JP2003284577A - 癌マーカー用生物合成結合蛋白質 - Google Patents
癌マーカー用生物合成結合蛋白質Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅｒｂＢ−２関
連腫瘍抗原に結合する免疫グロブリンの免疫学結合特性
を示す結合部位を特定する一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポリペ
プチドを提供すること。 【解決手段】 ｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅｒｂＢ−
２関連腫瘍抗原に結合する免疫グロブリンの免疫学結合
特性を示す結合部位を特定する一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポ
リペプチドを開示する。ｓＦｖは、１つのドメインのＣ
末端と他のドメインのＮ末端の間の距離をつなぐポリペ
プチドリンカーによって結合されている少なくとも２つ
のポリペプチドドメインを含む。ポリペプチドドメイン
のそれぞれのアミノ酸配列はフレームワーク領域の間の
挿入された一組の相補的決定領域（ＣＤＲｓ）を含み、
そのＣＤＲｓはｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅｒｂＢ−
２関連腫瘍抗原に免疫学結合に関与する。
連腫瘍抗原に結合する免疫グロブリンの免疫学結合特性
を示す結合部位を特定する一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポリペ
プチドを提供すること。 【解決手段】 ｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅｒｂＢ−
２関連腫瘍抗原に結合する免疫グロブリンの免疫学結合
特性を示す結合部位を特定する一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポ
リペプチドを開示する。ｓＦｖは、１つのドメインのＣ
末端と他のドメインのＮ末端の間の距離をつなぐポリペ
プチドリンカーによって結合されている少なくとも２つ
のポリペプチドドメインを含む。ポリペプチドドメイン
のそれぞれのアミノ酸配列はフレームワーク領域の間の
挿入された一組の相補的決定領域（ＣＤＲｓ）を含み、
そのＣＤＲｓはｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅｒｂＢ−
２関連腫瘍抗原に免疫学結合に関与する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】（癌マーカー用生物合成結合
蛋白質） （発明の分野）本発明は、一般的には、新規な生物合成
組成物に関し、特に生物合成抗体結合部位（ＢＡＢＳ）
の蛋白質とそれらの融合体に関する。本発明の組成物
は、例えば薬剤や毒物を用いた種々の癌の免疫学的治療
やターゲッティング、イメージングに有用であり、さら
に特異的なバインディングアッセイ、アフィニティーに
よる精製法および生体触媒として有用である。
蛋白質） （発明の分野）本発明は、一般的には、新規な生物合成
組成物に関し、特に生物合成抗体結合部位（ＢＡＢＳ）
の蛋白質とそれらの融合体に関する。本発明の組成物
は、例えば薬剤や毒物を用いた種々の癌の免疫学的治療
やターゲッティング、イメージングに有用であり、さら
に特異的なバインディングアッセイ、アフィニティーに
よる精製法および生体触媒として有用である。
【０００２】
【従来の技術】（発明の背景）乳癌は、北米では女性の
最も多い悪性疾患であり、１９８７年には１３０，００
０人の新患者が発生している。おおよそ女性は１１人に
１人の割合での一生の間に、乳癌が発生し、米国の女性
にとっては、肺癌に次いで第２位の癌による死亡の原因
となっている。乳癌女性の大多数は完全に切除可能疾患
であったにもかかわらず、転移病巣が残存しており、完
治させるためには障害となる。補助化学療法やホルモン
療法は、病巣のない場合の延命と、完全切除の乳癌女性
の特定の群の全体的な延命に対して明らかな有効性を示
が、一般的な女性の場合は、未だに転移病巣によって悪
い状態のままである（Ｆｉｓｈｅｒ他，１９８６、Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，４：９２９−９４１；”Ｔｈ
ｅ Ｓｃｏｔｔｉｓｈ ｔｒｉａｌ”，Ｌａｎｃｅｔ，
１９８７，２：１７１−１７５）。適切に選定された患
者に対する化学療法やホルモン療法によって、正しく誘
導性の目的とする応答が起こったとしても、転移性乳癌
の完治は達成されない（Ａｉｓｎｅｒ他，１９８７、
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，５：１５２３−１５３
３）。この目的のために、新しい薬剤の使用、薬剤の併
用、高容量療法（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ他同上）や投与量
増強療法（Ｋｅｒｎａｎ他、１９８８、Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．２５９ ：３１５４−３１５７）を含む革新
的な治療計画が多用されている。改善は認められてはい
るが、完治への最初のステップである転移病巣の完全な
寛解の一般的な達成は未だ得られていない。治療のため
の新しいアプローチが求められている。
最も多い悪性疾患であり、１９８７年には１３０，００
０人の新患者が発生している。おおよそ女性は１１人に
１人の割合での一生の間に、乳癌が発生し、米国の女性
にとっては、肺癌に次いで第２位の癌による死亡の原因
となっている。乳癌女性の大多数は完全に切除可能疾患
であったにもかかわらず、転移病巣が残存しており、完
治させるためには障害となる。補助化学療法やホルモン
療法は、病巣のない場合の延命と、完全切除の乳癌女性
の特定の群の全体的な延命に対して明らかな有効性を示
が、一般的な女性の場合は、未だに転移病巣によって悪
い状態のままである（Ｆｉｓｈｅｒ他，１９８６、Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，４：９２９−９４１；”Ｔｈ
ｅ Ｓｃｏｔｔｉｓｈ ｔｒｉａｌ”，Ｌａｎｃｅｔ，
１９８７，２：１７１−１７５）。適切に選定された患
者に対する化学療法やホルモン療法によって、正しく誘
導性の目的とする応答が起こったとしても、転移性乳癌
の完治は達成されない（Ａｉｓｎｅｒ他，１９８７、
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，５：１５２３−１５３
３）。この目的のために、新しい薬剤の使用、薬剤の併
用、高容量療法（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ他同上）や投与量
増強療法（Ｋｅｒｎａｎ他、１９８８、Ｃｌｉｎ．Ｉｎ
ｖｅｓｔ．２５９ ：３１５４−３１５７）を含む革新
的な治療計画が多用されている。改善は認められてはい
るが、完治への最初のステップである転移病巣の完全な
寛解の一般的な達成は未だ得られていない。治療のため
の新しいアプローチが求められている。
【０００３】免疫グロブリンのＦｖフラグメント分子は
ＩｇＭおよびまれな場合にはＩｇＧあるいはＩｇＡなど
から蛋白分解によって調製できる。さらにこのＦｖフラ
グメントは通常の抗原結合部位に存在する非共有結合し
たＶＨ−ＶＬヘテロダイマーを有している。一本鎖Ｆｖ
（ｓＦｖ）ポリペプチドは、ペプチドをコードするリン
カーによって結合したＶＨとＶＬをコードする遺伝子を
含む融合遺伝子の発現される共有的に結合したＶＨ−Ｖ
Ｌヘテロダイマーである。引用により本発明と一体とな
っているＨｕｓｔｏｎ他、１９８８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａ．Ｓｃｉ．８５：５８７９の文献を参照のこ
と。
ＩｇＭおよびまれな場合にはＩｇＧあるいはＩｇＡなど
から蛋白分解によって調製できる。さらにこのＦｖフラ
グメントは通常の抗原結合部位に存在する非共有結合し
たＶＨ−ＶＬヘテロダイマーを有している。一本鎖Ｆｖ
（ｓＦｖ）ポリペプチドは、ペプチドをコードするリン
カーによって結合したＶＨとＶＬをコードする遺伝子を
含む融合遺伝子の発現される共有的に結合したＶＨ−Ｖ
Ｌヘテロダイマーである。引用により本発明と一体とな
っているＨｕｓｔｏｎ他、１９８８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａ．Ｓｃｉ．８５：５８７９の文献を参照のこ
と。
【０００４】米国特許４，７５３，８９４号公報にはヒ
ト乳癌細胞に特異的に結合するマウスモノクローナル抗
体が開示されており、リシンＡ鎖との融合体は、１０ｎ
Ｍ以下でＭＣＦ−７，ＣＡＭＡ−１，ＳＫＢＲ−３，Ｂ
Ｔ−２０等の細胞の少なくとも１種に対して５０％のＴ
ＣＩＤを示す。モノクローナル抗体５２０Ｃ９はＳＫＢ
Ｒ−３細胞を特異的に認識する。５２０Ｃ９の名称で特
定された抗体はマウスハイブリドーマから分泌され、さ
らにｃ−ｅｒｂＢ−２を認識することが知られている
（Ｒｉｎｇ他、１９９１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ２８：９１５）。
ト乳癌細胞に特異的に結合するマウスモノクローナル抗
体が開示されており、リシンＡ鎖との融合体は、１０ｎ
Ｍ以下でＭＣＦ−７，ＣＡＭＡ−１，ＳＫＢＲ−３，Ｂ
Ｔ−２０等の細胞の少なくとも１種に対して５０％のＴ
ＣＩＤを示す。モノクローナル抗体５２０Ｃ９はＳＫＢ
Ｒ−３細胞を特異的に認識する。５２０Ｃ９の名称で特
定された抗体はマウスハイブリドーマから分泌され、さ
らにｃ−ｅｒｂＢ−２を認識することが知られている
（Ｒｉｎｇ他、１９９１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ２８：９１５）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】（発明の概要）本発明
は、一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポリペプチドとして公知であ
った蛋白質のクラスの新規合成物を特徴としている。こ
のポリペプチドは、生物合成一本鎖ポリペプチドの結合
部位（ＢＡＢＳ）を含み、ｃ−ｅｒｂＢ−２あるいはｃ
−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原に結合する免疫グロブリン
分子の免疫学的結合特性を示す結合部位を特定してい
る。
は、一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポリペプチドとして公知であ
った蛋白質のクラスの新規合成物を特徴としている。こ
のポリペプチドは、生物合成一本鎖ポリペプチドの結合
部位（ＢＡＢＳ）を含み、ｃ−ｅｒｂＢ−２あるいはｃ
−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原に結合する免疫グロブリン
分子の免疫学的結合特性を示す結合部位を特定してい
る。
【０００６】ｓＦｖは、ポリペプチドリンカーによって
連結された少なくとも２つのポリペプチドからなり、一
つのドメインのカルボキシ（Ｃ）末端と他のドメインの
アミノ（Ｎ）末端をリンカーがつないでおり、それぞれ
のポリペプチドドメインのアミノ酸配列は、一セットの
フレームワーク部位（ＦＲｓ）の間に挟まれている一セ
ットの相補性決定部位（ＣＤＲｓ）を含み、ＣＤＲｓは
ｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原
に対する免疫学的結合に関与している。
連結された少なくとも２つのポリペプチドからなり、一
つのドメインのカルボキシ（Ｃ）末端と他のドメインの
アミノ（Ｎ）末端をリンカーがつないでおり、それぞれ
のポリペプチドドメインのアミノ酸配列は、一セットの
フレームワーク部位（ＦＲｓ）の間に挟まれている一セ
ットの相補性決定部位（ＣＤＲｓ）を含み、ＣＤＲｓは
ｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原
に対する免疫学的結合に関与している。
【０００７】その広範な目的において、本発明は、生物
合成性抗体の結合部位を含む一本鎖Ｆｖポリペプチドを
特徴としており、さらにはこれらのポリペプチドを含
み、且つこれらのポリペプチドをコードするＤＮＡを発
現することが可能である、組換えＤＮＡ技術によって調
製された複製可能な発現ベクターにあり、さらにまた、
これらのポリペプチドの生産方法、ｃ−ｅｒｂＢ−２あ
るいはｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原を発現している腫
瘍をイメージングする方法およびこれらのポリペプチド
を用いて、結合蛋白質や融合物の作用によるターゲッテ
ィング可能な治療剤を使用して腫瘍を治療する方法にあ
る。
合成性抗体の結合部位を含む一本鎖Ｆｖポリペプチドを
特徴としており、さらにはこれらのポリペプチドを含
み、且つこれらのポリペプチドをコードするＤＮＡを発
現することが可能である、組換えＤＮＡ技術によって調
製された複製可能な発現ベクターにあり、さらにまた、
これらのポリペプチドの生産方法、ｃ−ｅｒｂＢ−２あ
るいはｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原を発現している腫
瘍をイメージングする方法およびこれらのポリペプチド
を用いて、結合蛋白質や融合物の作用によるターゲッテ
ィング可能な治療剤を使用して腫瘍を治療する方法にあ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、ｃ−ｅｒｂＢ
−２またはｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原に結合する免
疫グロブリン分子の免疫学的結合機能を有する結合部位
で特定される一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポリペプチドであっ
て、該ｓＦｖが、一つのドメインのＣ末端と他の１つの
Ｎ末端の間の距離をつなぐポリペプチドリンカーでつな
がっている少なくとも２つのポリペプチドドメインから
なり、上記のポリペプチドドメインのそれぞれのアミノ
酸配列が一組のフレームワーク領域（ＦＲｓ）の間に挿
入された相補的決定領域（ＣＤＲｓ）からなり、該ＣＤ
Ｒｓが上記ｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅｒｂＢ−２関
連腫瘍抗原への免疫学的結合性を与えるＣＤＲｓであ
る、一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポリペプチド、に関する。
−２またはｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原に結合する免
疫グロブリン分子の免疫学的結合機能を有する結合部位
で特定される一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポリペプチドであっ
て、該ｓＦｖが、一つのドメインのＣ末端と他の１つの
Ｎ末端の間の距離をつなぐポリペプチドリンカーでつな
がっている少なくとも２つのポリペプチドドメインから
なり、上記のポリペプチドドメインのそれぞれのアミノ
酸配列が一組のフレームワーク領域（ＦＲｓ）の間に挿
入された相補的決定領域（ＣＤＲｓ）からなり、該ＣＤ
Ｒｓが上記ｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅｒｂＢ−２関
連腫瘍抗原への免疫学的結合性を与えるＣＤＲｓであ
る、一本鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）ポリペプチド、に関する。
【０００９】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、上記ＣＤＲｓは、５２０Ｃ９、７４
１Ｆ８、４５４Ｃ１１モノクローナル抗体からなる群か
ら選択されるｃ−ｅｒｂＢ−２結合免疫グロブリン分子
のＣＤＲｓと実質的にホモローガスである。
実施形態において、上記ＣＤＲｓは、５２０Ｃ９、７４
１Ｆ８、４５４Ｃ１１モノクローナル抗体からなる群か
ら選択されるｃ−ｅｒｂＢ−２結合免疫グロブリン分子
のＣＤＲｓと実質的にホモローガスである。
【００１０】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、上記ｓＦｖの各ＣＤＲｓおよび各Ｆ
Ｒｓのアミノ酸配列は、５２０Ｃ９抗体の可変領域のＣ
ＤＲｓおよびＦＲｓのアミノ酸配列と実質的にホモロー
ガスである。
実施形態において、上記ｓＦｖの各ＣＤＲｓおよび各Ｆ
Ｒｓのアミノ酸配列は、５２０Ｃ９抗体の可変領域のＣ
ＤＲｓおよびＦＲｓのアミノ酸配列と実質的にホモロー
ガスである。
【００１１】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、上記ポリペプチドリンカーは、配列
表配列番号４のアミノ酸残基番号１１８−１３３として
配列表に示されているアミノ酸配列からなる。
実施形態において、上記ポリペプチドリンカーは、配列
表配列番号４のアミノ酸残基番号１１８−１３３として
配列表に示されているアミノ酸配列からなる。
【００１２】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、上記ポリペプチドリンカーは、配列
表配列番号６のアミノ酸残基１１６−１３５または配列
表配列番号１５のアミノ酸残基１２２−１３５、および
アミノ酸配列配列表配列番号１２および配列表配列番号
１４に示されているアミノ酸配列からなる群から選択さ
れたアミノ酸配列からなる。
実施形態において、上記ポリペプチドリンカーは、配列
表配列番号６のアミノ酸残基１１６−１３５または配列
表配列番号１５のアミノ酸残基１２２−１３５、および
アミノ酸配列配列表配列番号１２および配列表配列番号
１４に示されているアミノ酸配列からなる群から選択さ
れたアミノ酸配列からなる。
【００１３】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、一本鎖Ｆｖポリペプチドは、上記ｃ
−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原を有する細胞のイメージン
グを可能にするために遠隔的に検出可能な成分が結合し
ている。
実施形態において、一本鎖Ｆｖポリペプチドは、上記ｃ
−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原を有する細胞のイメージン
グを可能にするために遠隔的に検出可能な成分が結合し
ている。
【００１４】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、上記の遠隔的に検出可能な成分は放
射性原子である。
実施形態において、上記の遠隔的に検出可能な成分は放
射性原子である。
【００１５】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、上記結合ドメインのＮまたはＣ末端
に結合する第３のドメインは、ＦＲｓの間に挿入された
とＣＤＲｓを特定しかつ第二の免疫学的に活性な部位を
特定するアミノ酸配列からなる。
実施形態において、上記結合ドメインのＮまたはＣ末端
に結合する第３のドメインは、ＦＲｓの間に挿入された
とＣＤＲｓを特定しかつ第二の免疫学的に活性な部位を
特定するアミノ酸配列からなる。
【００１６】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、一本鎖Ｆｖポリペプチドは、さらに
第四のポリペプチドドメインを含み、上記第三のドメイ
ンと第四のドメインがともに、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫
瘍抗原に免疫学的に結合する第二の部位からなる。
実施形態において、一本鎖Ｆｖポリペプチドは、さらに
第四のポリペプチドドメインを含み、上記第三のドメイ
ンと第四のドメインがともに、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫
瘍抗原に免疫学的に結合する第二の部位からなる。
【００１７】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、一本鎖Ｆｖポリペプチドは、上記の
結合したドメインのＮまたはＣ末端に結合した毒素をさ
らに含む。
実施形態において、一本鎖Ｆｖポリペプチドは、上記の
結合したドメインのＮまたはＣ末端に結合した毒素をさ
らに含む。
【００１８】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、上記毒素は、シュードモナス エン
ドトキシン、リシン、リシンＡ鎖、フィトラシンおよび
ジフテリアトキシンからなる群から選択された毒性部分
からなる。
実施形態において、上記毒素は、シュードモナス エン
ドトキシン、リシン、リシンＡ鎖、フィトラシンおよび
ジフテリアトキシンからなる群から選択された毒性部分
からなる。
【００１９】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドの一つの
実施形態において、上記毒素は少なくともリシンＡ鎖の
一部分からなる。
実施形態において、上記毒素は少なくともリシンＡ鎖の
一部分からなる。
【００２０】さらに本発明は、上記ポリペプチド鎖をコ
ードするＤＮＡ配列、に関する。
ードするＤＮＡ配列、に関する。
【００２１】さらに本発明は、次のステップからなるｃ
−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原に特異性を有する一本鎖ポ
リペプチドを生産する方法、に関する： （ａ）上記ＤＮＡを宿主細胞にトランスフェクトして形
質転換体を生産し、（ｂ）上記形質転換体を培養して上
記一本鎖ポリペプチドを生産する。
−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原に特異性を有する一本鎖ポ
リペプチドを生産する方法、に関する： （ａ）上記ＤＮＡを宿主細胞にトランスフェクトして形
質転換体を生産し、（ｂ）上記形質転換体を培養して上
記一本鎖ポリペプチドを生産する。
【００２２】さらに本発明は、次のステップからなるｃ
−ｅｒｂＢ−２関連抗原を発現する腫瘍をイメージング
する方法、に関する： （ａ）上記ポリペプチドからなるイメージング剤を準備
し、（ｂ）イメージング剤が腫瘍に結合した後に上記腫
瘍の体外検出を充分に可能にする量の上記イメージング
剤を生理学的に受容可能なキャリアーとともに上記腫瘍
をもつ哺乳動物に投与する、（ｃ）上記対象における遠
隔的に検出可能な成分の位置を検出して上記腫瘍の像を
得る。
−ｅｒｂＢ−２関連抗原を発現する腫瘍をイメージング
する方法、に関する： （ａ）上記ポリペプチドからなるイメージング剤を準備
し、（ｂ）イメージング剤が腫瘍に結合した後に上記腫
瘍の体外検出を充分に可能にする量の上記イメージング
剤を生理学的に受容可能なキャリアーとともに上記腫瘍
をもつ哺乳動物に投与する、（ｃ）上記対象における遠
隔的に検出可能な成分の位置を検出して上記腫瘍の像を
得る。
【００２３】さらに本発明は、上記ＤＮＡをトランスフ
ェクトした宿主細胞、に関する。
ェクトした宿主細胞、に関する。
【００２４】さらに本発明は、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗
原発現腫瘍の成長をインビボで阻害する方法であって、
上記一本鎖Ｆｖと少なくともそれに結合した第一の成分
ペプチドからなり、該ペプチドが腫瘍細胞の増殖を抑制
することのできるからなる治療剤を腫瘍を阻害する量投
与することからなる方法、に関する。
原発現腫瘍の成長をインビボで阻害する方法であって、
上記一本鎖Ｆｖと少なくともそれに結合した第一の成分
ペプチドからなり、該ペプチドが腫瘍細胞の増殖を抑制
することのできるからなる治療剤を腫瘍を阻害する量投
与することからなる方法、に関する。
【００２５】本発明の上記方法の一つの実施形態におい
て、上記第一の成分は細胞毒素またはその毒性フラグメ
ントからなる。
て、上記第一の成分は細胞毒素またはその毒性フラグメ
ントからなる。
【００２６】本発明の上記方法の一つの実施形態におい
て、上記第一の成分は上記腫瘍細胞の増殖を阻害するた
めに充分な放射能活性をもつラジオアイソトープからな
る。
て、上記第一の成分は上記腫瘍細胞の増殖を阻害するた
めに充分な放射能活性をもつラジオアイソトープからな
る。
【００２７】さらに本発明は、上記ポリペプチド鎖をコ
ードするＤＮＡ配列、に関する。
ードするＤＮＡ配列、に関する。
【００２８】
【発明の実施の形態】本発明の用語は以下に示すもので
ある。”免疫学的結合”あるいは”免疫学的な反応性”
とは免疫グロブリン分子とその免疫グロブリンが特異的
である抗原の間に起こる非共有性結合を意味する。”ｃ
−ｅｒｂＢ−２”とは乳癌および卵巣癌細胞のような腫
瘍細胞の表面に発現している蛋白抗原であって、等電点
約５．３、分子量２００，０００の酸性糖蛋白質であ
り、配列表配列番号１および２に示したアミノ酸配列を
含んでいるものを意味する。”ｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫
瘍抗原”とは、乳癌および卵巣癌細胞のような腫瘍細胞
の表面に存在している蛋白質であって、ｃ−ｅｒｂＢ−
２抗原と抗原特性的に関連したものである。即ちｃ−ｅ
ｒｂＢ−２抗原に結合可能な免疫グロブリンであって、
例えば５２０Ｃ９，７４１Ｆ８，４５４Ｃ１１抗体のよ
うな免疫グロブリンと結合する蛋白質、あるいはｃ−ｅ
ｒｂＢ−２のアミノ酸配列と８０％以上のホモロジーを
持ち、特に好ましくは９０％以上のホモロジーを持つ蛋
白質である。ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原として上皮成長
因子のレセプターを例示する。
ある。”免疫学的結合”あるいは”免疫学的な反応性”
とは免疫グロブリン分子とその免疫グロブリンが特異的
である抗原の間に起こる非共有性結合を意味する。”ｃ
−ｅｒｂＢ−２”とは乳癌および卵巣癌細胞のような腫
瘍細胞の表面に発現している蛋白抗原であって、等電点
約５．３、分子量２００，０００の酸性糖蛋白質であ
り、配列表配列番号１および２に示したアミノ酸配列を
含んでいるものを意味する。”ｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫
瘍抗原”とは、乳癌および卵巣癌細胞のような腫瘍細胞
の表面に存在している蛋白質であって、ｃ−ｅｒｂＢ−
２抗原と抗原特性的に関連したものである。即ちｃ−ｅ
ｒｂＢ−２抗原に結合可能な免疫グロブリンであって、
例えば５２０Ｃ９，７４１Ｆ８，４５４Ｃ１１抗体のよ
うな免疫グロブリンと結合する蛋白質、あるいはｃ−ｅ
ｒｂＢ−２のアミノ酸配列と８０％以上のホモロジーを
持ち、特に好ましくは９０％以上のホモロジーを持つ蛋
白質である。ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原として上皮成長
因子のレセプターを例示する。
【００２９】免疫グロブリンＣＤＲに”実質的にホモー
ローガス”であるｓＦｖＣＤＲは、少なくとも免疫グロ
ブリンＣＤＲのアミノ酸配列の少なくとも７０％好まし
くは８０％または９０％が残存しており、免疫グロブリ
ンの免疫学的な結合能を有しているものである。
ローガス”であるｓＦｖＣＤＲは、少なくとも免疫グロ
ブリンＣＤＲのアミノ酸配列の少なくとも７０％好まし
くは８０％または９０％が残存しており、免疫グロブリ
ンの免疫学的な結合能を有しているものである。
【００３０】”ドメイン（領域）”の用語は、天然のコ
ンフォメーションでは単一な球状部分に折り畳まれたポ
リペプチドの配列を意味しており、個別の結合能あるい
は機能特性であっても良い。ここで使用する”ＣＤＲ”
あるいは相補的決定部位とは、結合親和性と天然の免疫
グロブリン結合部位のナチュラルなＦｖ部分の特異性の
両方で特定されるアミノ酸配列を意味しており、あるい
はこの機能を模倣した合成ポリペプチドであっても良
い。ＣＤＲｓは通常、ナチュラルなＦｖの高度可変領域
に対しては全くホモロジーがない。しかし特異的なアミ
ノ酸またはアミノ酸配列を含んでいても良い。このアミ
ノ酸配列は高度可変領域の側面にあり、これまで相補性
に直接係わらないフレームワークと考えられていた。”
ＦＲ”またはフレームワーク部位（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ
ｒｅｇｉｏｎ）の用語は、ここでは免疫グロブリンの
ＣＤＲｓの中に通常認められるアミノ酸配列を意味す
る。
ンフォメーションでは単一な球状部分に折り畳まれたポ
リペプチドの配列を意味しており、個別の結合能あるい
は機能特性であっても良い。ここで使用する”ＣＤＲ”
あるいは相補的決定部位とは、結合親和性と天然の免疫
グロブリン結合部位のナチュラルなＦｖ部分の特異性の
両方で特定されるアミノ酸配列を意味しており、あるい
はこの機能を模倣した合成ポリペプチドであっても良
い。ＣＤＲｓは通常、ナチュラルなＦｖの高度可変領域
に対しては全くホモロジーがない。しかし特異的なアミ
ノ酸またはアミノ酸配列を含んでいても良い。このアミ
ノ酸配列は高度可変領域の側面にあり、これまで相補性
に直接係わらないフレームワークと考えられていた。”
ＦＲ”またはフレームワーク部位（ｆｒａｍｅｗｏｒｋ
ｒｅｇｉｏｎ）の用語は、ここでは免疫グロブリンの
ＣＤＲｓの中に通常認められるアミノ酸配列を意味す
る。
【００３１】本発明に従って調製された一本鎖のＦｖポ
リペプチドは、あらかじめ選択されたｃ−ｅｒｂＢ−２
あるいはその関連抗原性物質に結合するためにデザイン
された、ポリペプチドを定義付けている、生物合成的に
調製されたアミノ酸の新規な配列を含んでいる。この合
成ポリペプチドの構造は、天然に得られる抗体、そのフ
ラグメント、公知の合成ポリペプチドの構造とは異なっ
ており、また、結合の親和性と特異性に関与している一
本鎖Ｆｖの部位（天然の抗体の可変領域（ＶＨ／ＶＬ）
に対する変異体）を持つ”キメラ抗体”はそれ自身、キ
メラであっても良いが、この場合例えば同一か又は異な
る種由来の、少なくとも２つの異なった抗体分子の一部
とホモローガスかあるいは由来するアミノ酸配列を含む
キメラ体である。この変異ＶＨとＶＬ領域は、生物合成
性リンカーペプチドに結合したぺプチドを介して、一方
のＮ末端から他方のＣ末端に結合している。
リペプチドは、あらかじめ選択されたｃ−ｅｒｂＢ−２
あるいはその関連抗原性物質に結合するためにデザイン
された、ポリペプチドを定義付けている、生物合成的に
調製されたアミノ酸の新規な配列を含んでいる。この合
成ポリペプチドの構造は、天然に得られる抗体、そのフ
ラグメント、公知の合成ポリペプチドの構造とは異なっ
ており、また、結合の親和性と特異性に関与している一
本鎖Ｆｖの部位（天然の抗体の可変領域（ＶＨ／ＶＬ）
に対する変異体）を持つ”キメラ抗体”はそれ自身、キ
メラであっても良いが、この場合例えば同一か又は異な
る種由来の、少なくとも２つの異なった抗体分子の一部
とホモローガスかあるいは由来するアミノ酸配列を含む
キメラ体である。この変異ＶＨとＶＬ領域は、生物合成
性リンカーペプチドに結合したぺプチドを介して、一方
のＮ末端から他方のＣ末端に結合している。
【００３２】本発明は、ｃ−ｅｒｂＢ−２またはｃ−ｅ
ｒｂＢ−２関連腫瘍抗原に結合可能な、少なくとも一つ
の完全な結合部位で特徴づけられた一本鎖のＦｖポリペ
プチドを提供するものである。一つの完全な結合部位
は、二つのポリペプチドドメイン、例えば一つのアミノ
酸リンカー領域によって連結したＶＨとＶＬを有するア
ミノ酸の単一の連続した鎖を含むものである。２つの結
合部位のようなｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原に結合できる
一つ以上の完全な結合部分を含んでいるｓＦｖは、４つ
のポリペプチドドメインを有する１本の連続したアミノ
酸鎖であり、このドメインはそれぞれ相互にＶＨ１−リ
ンカー−ＶＬ１−リンカー−ＶＨ２−リンカー−ＶＬ２
のようにアミノ酸のリンカー部分を介して共有結合的に
つながっている。本発明のｓＦｖは、（ＶＨｎ−リンカ
ー−ＶＬｎ）ｎで表すことのできる複数の結合部位を含
むことができる（ここでｎはｎ＞１）。さらに、このド
メインはｎ個の抗原結合部位とｎ×２個のポリペプチド
ドメインを有する連続したアミノ酸の一本鎖とすること
もできる。
ｒｂＢ−２関連腫瘍抗原に結合可能な、少なくとも一つ
の完全な結合部位で特徴づけられた一本鎖のＦｖポリペ
プチドを提供するものである。一つの完全な結合部位
は、二つのポリペプチドドメイン、例えば一つのアミノ
酸リンカー領域によって連結したＶＨとＶＬを有するア
ミノ酸の単一の連続した鎖を含むものである。２つの結
合部位のようなｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原に結合できる
一つ以上の完全な結合部分を含んでいるｓＦｖは、４つ
のポリペプチドドメインを有する１本の連続したアミノ
酸鎖であり、このドメインはそれぞれ相互にＶＨ１−リ
ンカー−ＶＬ１−リンカー−ＶＨ２−リンカー−ＶＬ２
のようにアミノ酸のリンカー部分を介して共有結合的に
つながっている。本発明のｓＦｖは、（ＶＨｎ−リンカ
ー−ＶＬｎ）ｎで表すことのできる複数の結合部位を含
むことができる（ここでｎはｎ＞１）。さらに、このド
メインはｎ個の抗原結合部位とｎ×２個のポリペプチド
ドメインを有する連続したアミノ酸の一本鎖とすること
もできる。
【００３３】本発明の好ましい実例において、一本鎖Ｆ
ｖポリペプチドは第一の種由来の免疫グロブリン分子の
可変部分のＣＤＲｓのアミノ酸配列の少なくとも一部分
と基本的にホモローガスであるＣＤＲｓを含んでおり、
さらに第二の種由来の免疫グロブリン分子の可変部分の
ＦＲｓのアミノ酸配列の少なくとも一部分と実質的にホ
モローガスであるＦＲｓを含んでいる。好ましくは、第
一の種はマウスであり、第二の種はヒトである。
ｖポリペプチドは第一の種由来の免疫グロブリン分子の
可変部分のＣＤＲｓのアミノ酸配列の少なくとも一部分
と基本的にホモローガスであるＣＤＲｓを含んでおり、
さらに第二の種由来の免疫グロブリン分子の可変部分の
ＦＲｓのアミノ酸配列の少なくとも一部分と実質的にホ
モローガスであるＦＲｓを含んでいる。好ましくは、第
一の種はマウスであり、第二の種はヒトである。
【００３４】それぞれのポリペプチドドメインのアミノ
酸配列は、一組のＦＲｓ間に挿入されている一組のＣＤ
Ｒｓを含んでいる。本発明においては、”ＣＤＲｓの組
み合わせ”の一組は各ドメインの３ ＣＤＲｓを意味
し、”ＦＲｓの組み合わせ”の一組は各ドメインの４
ＦＲｓを意味している。構造の検討のために、免疫グロ
ブリン由来のＣＤＲｓの完全な一つの組み合わせが使用
できるが、特定の残基の置換が生物学的活性を促進する
ためには好ましい。この生物学的活性はｃ−ｅｒｂＢ−
２関連抗原を結合する免疫グロブリンの種のＣＤＲｓ中
に保存されている残基の観察に基づいている。
酸配列は、一組のＦＲｓ間に挿入されている一組のＣＤ
Ｒｓを含んでいる。本発明においては、”ＣＤＲｓの組
み合わせ”の一組は各ドメインの３ ＣＤＲｓを意味
し、”ＦＲｓの組み合わせ”の一組は各ドメインの４
ＦＲｓを意味している。構造の検討のために、免疫グロ
ブリン由来のＣＤＲｓの完全な一つの組み合わせが使用
できるが、特定の残基の置換が生物学的活性を促進する
ためには好ましい。この生物学的活性はｃ−ｅｒｂＢ−
２関連抗原を結合する免疫グロブリンの種のＣＤＲｓ中
に保存されている残基の観察に基づいている。
【００３５】本発明の好ましいその他の実例において
は、ポリペプチド鎖のＣＤＲｓは５２０Ｃ９，７４１Ｆ
８，４５４Ｃ１１のモノクローナル抗体のいずれか一つ
の可変領域のＣＤＲｓに実質的にホモロ−ガスなアミノ
酸配列を有している。５２０Ｃ９抗体のＣＤＲｓは配列
表に示しており、配列表配列番号３および４のアミノ酸
残基番号３１−３５、５０−６６、９９−１０４、１５
９−１６９、１８５−１９１、２２４−２３２が対応し
ている。
は、ポリペプチド鎖のＣＤＲｓは５２０Ｃ９，７４１Ｆ
８，４５４Ｃ１１のモノクローナル抗体のいずれか一つ
の可変領域のＣＤＲｓに実質的にホモロ−ガスなアミノ
酸配列を有している。５２０Ｃ９抗体のＣＤＲｓは配列
表に示しており、配列表配列番号３および４のアミノ酸
残基番号３１−３５、５０−６６、９９−１０４、１５
９−１６９、１８５−１９１、２２４−２３２が対応し
ている。
【００３６】一つの実例ではｓＦｖはヒト型ハイブリッ
ド分子であって、１またはそれ以上のヒト免疫グロブリ
ン分子由来のＦＲｓの間に挿入されたマウス５２０Ｃ９
抗体のＣＤＲｓを含んでいる。このハイブリッドｓＦｖ
は、このように、ヒトＦＲのアミノ酸配列によって適切
な免疫化学的結合性コンフォメーションを保持してい
る、ｃ−ｅｒｂＢ−２抗原またはｃ−ｅｒｂＢ−２関連
抗原に高い特異性のある結合部分を含んでいる。さらに
また、このハイブリッドｓＦｖは、ヒトの生体では異物
として認識されないことが好ましい。
ド分子であって、１またはそれ以上のヒト免疫グロブリ
ン分子由来のＦＲｓの間に挿入されたマウス５２０Ｃ９
抗体のＣＤＲｓを含んでいる。このハイブリッドｓＦｖ
は、このように、ヒトＦＲのアミノ酸配列によって適切
な免疫化学的結合性コンフォメーションを保持してい
る、ｃ−ｅｒｂＢ−２抗原またはｃ−ｅｒｂＢ−２関連
抗原に高い特異性のある結合部分を含んでいる。さらに
また、このハイブリッドｓＦｖは、ヒトの生体では異物
として認識されないことが好ましい。
【００３７】別の実例においては、ポリペプチドリンカ
ー部分は、配列表配列番号３と４にアミノ酸残基番号１
２３−１３７として配列を示しているアミノ酸配列、お
よび配列表配列番号１１と１２にアミノ酸残基番号１−
１６として配列を示しているアミノ酸配列を含んでい
る。別の実例では、リンカー配列は、配列表配列番号９
と１０にアミノ酸残基番号４１０−４２４として配列を
示しているアミノ酸配列、および配列表配列番号１３と
１４にアミノ酸残基番号１−１５として配列を示してい
るアミノ酸配列を含んでいる。
ー部分は、配列表配列番号３と４にアミノ酸残基番号１
２３−１３７として配列を示しているアミノ酸配列、お
よび配列表配列番号１１と１２にアミノ酸残基番号１−
１６として配列を示しているアミノ酸配列を含んでい
る。別の実例では、リンカー配列は、配列表配列番号９
と１０にアミノ酸残基番号４１０−４２４として配列を
示しているアミノ酸配列、および配列表配列番号１３と
１４にアミノ酸残基番号１−１５として配列を示してい
るアミノ酸配列を含んでいる。
【００３８】さらに上記の一本鎖ポリペプチドは、それ
らに結合した遠隔的に検出可能な、ｃ−ｅｒｂＢ−２あ
るいはｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原を持った腫瘍のイ
メージングや放射化免疫療法に採用することのできる成
分を含んでいることがある。“遠隔的に検出可能”な成
分とは、ｓＦｖに結合した成分が外部およびその成分の
部位から離れている場合でも検出できることを意味して
いる。イメージングのために遠隔的に検出可能な成分と
して好ましくは、９９ｍテクネチュウム（９９ ｍＴｃ）
のようなガンマー線源である放射性原子を含むものを上
げることができる。高容量の放射化免疫療法のための好
ましいヌクレオチドとしては、９０イットリウム（９０
Ｙｔ）、１３１ヨウ素（１３１Ｉ）、１１１インジュウ
ム（１１ １Ｉｎ）を含むものを上げることができる。
らに結合した遠隔的に検出可能な、ｃ−ｅｒｂＢ−２あ
るいはｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗原を持った腫瘍のイ
メージングや放射化免疫療法に採用することのできる成
分を含んでいることがある。“遠隔的に検出可能”な成
分とは、ｓＦｖに結合した成分が外部およびその成分の
部位から離れている場合でも検出できることを意味して
いる。イメージングのために遠隔的に検出可能な成分と
して好ましくは、９９ｍテクネチュウム（９９ ｍＴｃ）
のようなガンマー線源である放射性原子を含むものを上
げることができる。高容量の放射化免疫療法のための好
ましいヌクレオチドとしては、９０イットリウム（９０
Ｙｔ）、１３１ヨウ素（１３１Ｉ）、１１１インジュウ
ム（１１ １Ｉｎ）を含むものを上げることができる。
【００３９】さらに、ｓＦｖは融合遺伝子に由来する融
合蛋白質を含んでいることがある。この場合発現ｓＦｖ
融合蛋白質は結合性部位のポリペプチドにペプチド結合
している補助的なポリペプチドを含んでいる。好ましい
実例として、補助的ポリペプチドセグメントは、さらに
またｃ−ｅｒｂＢ−２あるいは関連抗原に結合親和性を
有しており、三番目あるいはさらに四番目のポリペプチ
ドドメインを含んでいてもよい。これらのポリペプチド
ドメインはＦＲｓの間に挿入されたＣＤＲｓを特定する
アミノ酸配列から構成されており、そして上記の第一の
ポリペプチドに対すると同様な第二の一本鎖ポリペプチ
ドの生物合成結合部位を一緒に形成する。
合蛋白質を含んでいることがある。この場合発現ｓＦｖ
融合蛋白質は結合性部位のポリペプチドにペプチド結合
している補助的なポリペプチドを含んでいる。好ましい
実例として、補助的ポリペプチドセグメントは、さらに
またｃ−ｅｒｂＢ−２あるいは関連抗原に結合親和性を
有しており、三番目あるいはさらに四番目のポリペプチ
ドドメインを含んでいてもよい。これらのポリペプチド
ドメインはＦＲｓの間に挿入されたＣＤＲｓを特定する
アミノ酸配列から構成されており、そして上記の第一の
ポリペプチドに対すると同様な第二の一本鎖ポリペプチ
ドの生物合成結合部位を一緒に形成する。
【００４０】別の実例において、補助的なポリペプチド
配列は、ｓＦｖのＮ末端またはＣ末端に対して結合した
毒素を構成する。この毒素として、シュードモナスのエ
ンドトキシンの毒素部分、フィトラシン、リシン、リシ
ンＡ鎖、ジフテリア毒素あるいはリシンＡ鎖様のリボゾ
ーム性蛋白質阻害物として公知の蛋白質を上げることが
できる。リボゾームのレベルで蛋白質合成を阻害する蛋
白質としては、ポークウイードの抗ウイルス性蛋白質、
ゲロニン、大麦リボゾーム蛋白質阻害物などがある。そ
の他の実例では、ｓＦｖは、ｓＦｖの内部組み込みを促
進する、少なくとも第二のポリペプチドあるいは成分を
含むことができる。
配列は、ｓＦｖのＮ末端またはＣ末端に対して結合した
毒素を構成する。この毒素として、シュードモナスのエ
ンドトキシンの毒素部分、フィトラシン、リシン、リシ
ンＡ鎖、ジフテリア毒素あるいはリシンＡ鎖様のリボゾ
ーム性蛋白質阻害物として公知の蛋白質を上げることが
できる。リボゾームのレベルで蛋白質合成を阻害する蛋
白質としては、ポークウイードの抗ウイルス性蛋白質、
ゲロニン、大麦リボゾーム蛋白質阻害物などがある。そ
の他の実例では、ｓＦｖは、ｓＦｖの内部組み込みを促
進する、少なくとも第二のポリペプチドあるいは成分を
含むことができる。
【００４１】本発明は、さらにまたｓＦｖを調製するた
めの方法を含み、この方法は、一本鎖のポリペプチドを
コードするＤＮＡを含み、かつ、発現させる複製可能な
発現ベクターを得るためのステップ、宿主細胞に発現ベ
クターをトランスフェクトし形質転換体を得、形質転換
体を培養してｓＦｖポリペプチドを生産する方法からな
っている。
めの方法を含み、この方法は、一本鎖のポリペプチドを
コードするＤＮＡを含み、かつ、発現させる複製可能な
発現ベクターを得るためのステップ、宿主細胞に発現ベ
クターをトランスフェクトし形質転換体を得、形質転換
体を培養してｓＦｖポリペプチドを生産する方法からな
っている。
【００４２】本発明はさらにまた、ｃ−ｅｒｂＢ−２ま
たは関連腫瘍抗原を発現している腫瘍をイメージングす
る方法を含む。この方法は、上記の一本鎖Ｆｖポリペプ
チドを含有するイメージング剤を投与するステップと遠
隔的に検出可能な成分を結合させることからなる。この
方法は、体外での腫瘍の検出を可能にするに充分な、製
剤学的に許容されたキャリアーを用いたイメージング剤
の、一定量を使用して、腫瘍のひそむ臓器にイメージン
グ剤を投与し、薬剤が腫瘍に結合したことを確認して、
そして腫瘍像の視覚化を行うために非結合剤を充分に排
出させた後、患者における成分の分布を検出することか
らなる。
たは関連腫瘍抗原を発現している腫瘍をイメージングす
る方法を含む。この方法は、上記の一本鎖Ｆｖポリペプ
チドを含有するイメージング剤を投与するステップと遠
隔的に検出可能な成分を結合させることからなる。この
方法は、体外での腫瘍の検出を可能にするに充分な、製
剤学的に許容されたキャリアーを用いたイメージング剤
の、一定量を使用して、腫瘍のひそむ臓器にイメージン
グ剤を投与し、薬剤が腫瘍に結合したことを確認して、
そして腫瘍像の視覚化を行うために非結合剤を充分に排
出させた後、患者における成分の分布を検出することか
らなる。
【００４３】本発明は、さらにまたｃ−ｅｒｂＢ−２あ
るいは関連抗原の発現している腫瘍の増殖をインビボで
抑制することによって癌を治療する方法を含む。この方
法は、発明のｓＦｖを含む治療剤の腫瘍抑制量を癌患者
に投与し、さらにすくなくとも最初のペプチド成分が腫
瘍に結合し、腫瘍細胞の増殖を抑制させることを含む。
るいは関連抗原の発現している腫瘍の増殖をインビボで
抑制することによって癌を治療する方法を含む。この方
法は、発明のｓＦｖを含む治療剤の腫瘍抑制量を癌患者
に投与し、さらにすくなくとも最初のペプチド成分が腫
瘍に結合し、腫瘍細胞の増殖を抑制させることを含む。
【００４４】好ましくは最初の成分は毒素またはリシン
Ａのような毒素のフラグメントを含んでいる。さらにま
た９０イットリウム（９０Ｙｔ）、１１１インジュウム
（１ １１Ｉｎ）、１３１ヨウ素（１３１Ｉ）のような腫
瘍細胞の増殖を阻害するに充分な放射能活性を有する放
射性同位元素を含んでいる。治療剤はさらにその有効性
を促進するような第二の成分を少なくとも含んでいても
良い。
Ａのような毒素のフラグメントを含んでいる。さらにま
た９０イットリウム（９０Ｙｔ）、１１１インジュウム
（１ １１Ｉｎ）、１３１ヨウ素（１３１Ｉ）のような腫
瘍細胞の増殖を阻害するに充分な放射能活性を有する放
射性同位元素を含んでいる。治療剤はさらにその有効性
を促進するような第二の成分を少なくとも含んでいても
良い。
【００４５】本発明である天然型の活性を有し、対応す
る免疫グロブリンのＦｖよりも相対的に小さな、一本鎖
のＦｖあるいは適切なｓＦｖ融合蛋白質の臨床的な投与
は、より大きななフラグメントあるいは完全な抗体分子
の使用と比較して多くの利点がある。本発明の一本鎖Ｆ
ｖおよびｓＦｖの融合蛋白質は、循環する蛋白分解酵素
によって切断される部位を殆ど有していないため、非常
に安定である。標的臓器に速やかに到達し、そして生体
から速やかに排出されるため、腫瘍を検出するための理
想的なイメージング剤であり、腫瘍を殺すための理想的
な放射化免疫治療剤となる。
る免疫グロブリンのＦｖよりも相対的に小さな、一本鎖
のＦｖあるいは適切なｓＦｖ融合蛋白質の臨床的な投与
は、より大きななフラグメントあるいは完全な抗体分子
の使用と比較して多くの利点がある。本発明の一本鎖Ｆ
ｖおよびｓＦｖの融合蛋白質は、循環する蛋白分解酵素
によって切断される部位を殆ど有していないため、非常
に安定である。標的臓器に速やかに到達し、そして生体
から速やかに排出されるため、腫瘍を検出するための理
想的なイメージング剤であり、腫瘍を殺すための理想的
な放射化免疫治療剤となる。
【００４６】さらにまた、これらは非特異的な結合性が
なく、マウス抗体に比べて抗原性が殆どない。さらに、
単一の遺伝子からの発現は、その他の分子や薬剤と特異
的にカップリングさせるその他の毒素蛋白質あるいはペ
プチド配列との融合によってターゲッティングへの応用
が容易になる。さらに、本発明の幾つかのｓＦｖ誘導体
または融合蛋白質は、細胞の表面にｃ−ｅｒｂＢ−２あ
るいはその関連抗原と共通に結合した場合、腫瘍細胞の
表面に発現したｃ−ｅｒｂＢ−２あるいはその関連抗原
の内在化を促進する作用を持つ。この方法は、適切なデ
ザインの一本鎖−Ｆｖ−毒素の融合体を用いてこのよう
な抗原の発現した細胞の選択的な死滅を可能にする。本
発明のｓＦｖ −毒素融合蛋白質は、抗体全体あるいは
Ｆａｂと化学的に交差結合させた毒素を含む共有結合体
と比べて１５−２００倍以上も高い殺腫瘍細胞活性を有
している。
なく、マウス抗体に比べて抗原性が殆どない。さらに、
単一の遺伝子からの発現は、その他の分子や薬剤と特異
的にカップリングさせるその他の毒素蛋白質あるいはペ
プチド配列との融合によってターゲッティングへの応用
が容易になる。さらに、本発明の幾つかのｓＦｖ誘導体
または融合蛋白質は、細胞の表面にｃ−ｅｒｂＢ−２あ
るいはその関連抗原と共通に結合した場合、腫瘍細胞の
表面に発現したｃ−ｅｒｂＢ−２あるいはその関連抗原
の内在化を促進する作用を持つ。この方法は、適切なデ
ザインの一本鎖−Ｆｖ−毒素の融合体を用いてこのよう
な抗原の発現した細胞の選択的な死滅を可能にする。本
発明のｓＦｖ −毒素融合蛋白質は、抗体全体あるいは
Ｆａｂと化学的に交差結合させた毒素を含む共有結合体
と比べて１５−２００倍以上も高い殺腫瘍細胞活性を有
している。
【００４７】悪性化した細胞でのｃ−ｅｒｂＢ−２ある
いは関連レセプター過剰発現は、腫瘍が良性な局所型で
あるか転移性であるか、腫瘍細胞のｓＦｖの種のターゲ
ッティングを可能にする。上記の場合、ｓＦｖ−毒素融
合蛋白質の内在化が、ｃ−ｅｒｂＢ−２または関連抗原
が過剰に発現した腫瘍細胞の特異的な破壊をさせる。別
の例では、感染細胞、悪性化の特性、あるいは患者個々
の治療上の因子に依存して同じｃ−ｅｒｂＢ−２または
その関連レセプターが殆ど内在化しなかったり、安定な
腫瘍抗原の個体群である場合がある。このような時、毒
素融合物の内在化を利用可能にする目的以外に異なった
状態で、一本鎖のＦｖとその融合蛋白質が生産的に使用
することができる。ｃ−ｅｒｂＢ−２レセプター／ｓＦ
ｖまたはｓＦｖ融合蛋白質複合体が殆ど内在化しない場
合、リボゾームの不活性化によって細胞質的に機能する
リシンＡ鎖のような毒素は殺細胞には有効性を示さな
い。それにも関わらず、一本鎖非融合Ｆｖは有用であ
る。例えばイメージング、放射化免疫療法があげられ
る。同じポリペプチド鎖上の二つの異なった結合部位を
有するような、種々のデザインの二特異性一本鎖Ｆｖ融
合蛋白質は、その分子が特異性を示す二つの抗原に対す
るターゲッティングに使用可能である。例えば、二特異
的一本鎖抗体として、ｃ−ｅｒｂＢ−２とサイトトキシ
ックリンフォサイト（ＣＴＬｓ）上に存在していること
が最近明らかになったＣＤ３抗原の両方に特異性を有し
ているものを上げることができる。この二特異的分子
は、腫瘍細胞のＣＴＬ依存性溶解をもたらす、抗体依存
性殺細胞活性（ＡＤＣＣ）を引き起こすことができる。
同様な結果がｃ−ｅｒｂＢ−２とＦｃγレセプタータイ
プＩまたはＩＩに特異的な二特異的一本鎖Ｆｖを用いて
得ることができる。その他の二特異的ｓＦｖの構成とし
て、ｃ−ｅｒｂＢ−２特異的なドメインとトランスフェ
リンまたは上皮成長因子（ＥＧＦ）のレセプターのよう
なホルモンや成長因子レセプターに特異的な成長因子ド
メインの組み合わせによるものを上げることができる。
いは関連レセプター過剰発現は、腫瘍が良性な局所型で
あるか転移性であるか、腫瘍細胞のｓＦｖの種のターゲ
ッティングを可能にする。上記の場合、ｓＦｖ−毒素融
合蛋白質の内在化が、ｃ−ｅｒｂＢ−２または関連抗原
が過剰に発現した腫瘍細胞の特異的な破壊をさせる。別
の例では、感染細胞、悪性化の特性、あるいは患者個々
の治療上の因子に依存して同じｃ−ｅｒｂＢ−２または
その関連レセプターが殆ど内在化しなかったり、安定な
腫瘍抗原の個体群である場合がある。このような時、毒
素融合物の内在化を利用可能にする目的以外に異なった
状態で、一本鎖のＦｖとその融合蛋白質が生産的に使用
することができる。ｃ−ｅｒｂＢ−２レセプター／ｓＦ
ｖまたはｓＦｖ融合蛋白質複合体が殆ど内在化しない場
合、リボゾームの不活性化によって細胞質的に機能する
リシンＡ鎖のような毒素は殺細胞には有効性を示さな
い。それにも関わらず、一本鎖非融合Ｆｖは有用であ
る。例えばイメージング、放射化免疫療法があげられ
る。同じポリペプチド鎖上の二つの異なった結合部位を
有するような、種々のデザインの二特異性一本鎖Ｆｖ融
合蛋白質は、その分子が特異性を示す二つの抗原に対す
るターゲッティングに使用可能である。例えば、二特異
的一本鎖抗体として、ｃ−ｅｒｂＢ−２とサイトトキシ
ックリンフォサイト（ＣＴＬｓ）上に存在していること
が最近明らかになったＣＤ３抗原の両方に特異性を有し
ているものを上げることができる。この二特異的分子
は、腫瘍細胞のＣＴＬ依存性溶解をもたらす、抗体依存
性殺細胞活性（ＡＤＣＣ）を引き起こすことができる。
同様な結果がｃ−ｅｒｂＢ−２とＦｃγレセプタータイ
プＩまたはＩＩに特異的な二特異的一本鎖Ｆｖを用いて
得ることができる。その他の二特異的ｓＦｖの構成とし
て、ｃ−ｅｒｂＢ−２特異的なドメインとトランスフェ
リンまたは上皮成長因子（ＥＧＦ）のレセプターのよう
なホルモンや成長因子レセプターに特異的な成長因子ド
メインの組み合わせによるものを上げることができる。
【００４８】（発明の詳細な説明）乳癌および卵巣癌細
胞、さらには癌の形態が明らかに類似している腫瘍細胞
に高いレベルで発現している、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗
原への親和性を有する一本鎖のＦｖとｓＦｖの融合蛋白
質が本発明で開示される。このポリペプチドは、生物合
成した抗体結合部位として挙動する領域を構成する一つ
またはそれ以上のアミノ酸配列によって特徴付けられ
る。図１に示したように、この部位は重鎖の可変領域
（ＶＨ）１０、軽鎖の可変領域（ＶＬ）１４の一本鎖か
らなっている。ここでＶＨ １０とＶＬ １４はポリペ
プチドリンカー１２により結合されている。結合ドメイ
ンは、分離した免疫グロブリンから得ることができるＦ
Ｒｓ３２、３４、３６、３８および３２’、３４’、３
６’、３８’に結合した、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗
原に結合することのできる免疫グロブリン分子由来のＣ
ＤＲｓ ２、４、６と２’、４’、６’を含む。図２
Ａ、図２Ｂ、図２Ｃに示したようにＢＡＢＳの一本鎖ポ
リペプチド（ＶＨ １０、ＶＬ １４、リンカー１２）
は遠隔的に検出可能な成分および／またはその他のポリ
ペプチド配列１６、１８又は２２を含むことができ、こ
れは酵素、毒素、結合部位、固定化マトリックスあるい
は放射能活性原子に結合する部位などの機能を持ってい
る。本発明は蛋白質の生産方法およびその使用方法を開
示する。
胞、さらには癌の形態が明らかに類似している腫瘍細胞
に高いレベルで発現している、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗
原への親和性を有する一本鎖のＦｖとｓＦｖの融合蛋白
質が本発明で開示される。このポリペプチドは、生物合
成した抗体結合部位として挙動する領域を構成する一つ
またはそれ以上のアミノ酸配列によって特徴付けられ
る。図１に示したように、この部位は重鎖の可変領域
（ＶＨ）１０、軽鎖の可変領域（ＶＬ）１４の一本鎖か
らなっている。ここでＶＨ １０とＶＬ １４はポリペ
プチドリンカー１２により結合されている。結合ドメイ
ンは、分離した免疫グロブリンから得ることができるＦ
Ｒｓ３２、３４、３６、３８および３２’、３４’、３
６’、３８’に結合した、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連腫瘍抗
原に結合することのできる免疫グロブリン分子由来のＣ
ＤＲｓ ２、４、６と２’、４’、６’を含む。図２
Ａ、図２Ｂ、図２Ｃに示したようにＢＡＢＳの一本鎖ポ
リペプチド（ＶＨ １０、ＶＬ １４、リンカー１２）
は遠隔的に検出可能な成分および／またはその他のポリ
ペプチド配列１６、１８又は２２を含むことができ、こ
れは酵素、毒素、結合部位、固定化マトリックスあるい
は放射能活性原子に結合する部位などの機能を持ってい
る。本発明は蛋白質の生産方法およびその使用方法を開
示する。
【００４９】本発明の一本鎖Ｆｖポリペプチドは、合成
ＤＮＡ、即ち複数の化学的に合成され再クロ−ン化され
たオリゴヌクレオチドのライゲ−ションからなるまたは
ハイブリド−マのゲノム由来のフラグメントのライゲ−
ションによる組み換えＤＮＡ、成熟Ｂ細胞クロ−ンまた
は天然材料由来のｃＤＮＡライブラリ−、に一部基づい
た遺伝子配列を含むプラスミドによってコ−ドされた蛋
白質を発現させる宿主細胞中で合成され、再クロ−ン化
されるという意味で生物合成される。
ＤＮＡ、即ち複数の化学的に合成され再クロ−ン化され
たオリゴヌクレオチドのライゲ−ションからなるまたは
ハイブリド−マのゲノム由来のフラグメントのライゲ−
ションによる組み換えＤＮＡ、成熟Ｂ細胞クロ−ンまた
は天然材料由来のｃＤＮＡライブラリ−、に一部基づい
た遺伝子配列を含むプラスミドによってコ−ドされた蛋
白質を発現させる宿主細胞中で合成され、再クロ−ン化
されるという意味で生物合成される。
【００５０】発明の蛋白質は、これら合成一本鎖ポリペ
プチドは、あらかじめ選択されたｃ−ｅｒｂＢ−２また
はその関連腫瘍抗原への親和性を保持させるために、特
異的にデザインされた３次元コンフォメーションにリフ
ォールディングさせることができる“抗体結合部位”と
して正しく特徴づけられる。一本鎖Ｆｖポリペプチド
は、ＰＣＴ出願ＵＳ８８／０１７３７に開示されたよう
にして調製可能である。このＰＣＴ出願ＵＳ８８／０１
７３７は、１９８９年２月６日づけで出願されたＵＳＳ
Ｎ ３４２，４４９の対応出願であり１９８７年５月２
１日付け出願されたＵＳＳＮ ０５２，８００を優先権
主張しており、Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＢｉｏＭｏｌｅｃｕ
ｌｅｓＩｎｃ．が出願人であり、引用により本発明と一
体となっている。本発明のポリペプチドは、その構造が
ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識するために、反応性を
有していることが公知の天然型抗体の部分に続けて模倣
されている点で抗体様であると言える。
プチドは、あらかじめ選択されたｃ−ｅｒｂＢ−２また
はその関連腫瘍抗原への親和性を保持させるために、特
異的にデザインされた３次元コンフォメーションにリフ
ォールディングさせることができる“抗体結合部位”と
して正しく特徴づけられる。一本鎖Ｆｖポリペプチド
は、ＰＣＴ出願ＵＳ８８／０１７３７に開示されたよう
にして調製可能である。このＰＣＴ出願ＵＳ８８／０１
７３７は、１９８９年２月６日づけで出願されたＵＳＳ
Ｎ ３４２，４４９の対応出願であり１９８７年５月２
１日付け出願されたＵＳＳＮ ０５２，８００を優先権
主張しており、Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＢｉｏＭｏｌｅｃｕ
ｌｅｓＩｎｃ．が出願人であり、引用により本発明と一
体となっている。本発明のポリペプチドは、その構造が
ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識するために、反応性を
有していることが公知の天然型抗体の部分に続けて模倣
されている点で抗体様であると言える。
【００５１】さらに特徴的なこととして、蛋白質に対す
る結合能を付与する部分でのこれらの生物合成抗体の結
合部位（ＢＡＢＳ）の構造は、ｃ−ｅｒｂＢ−２または
その関連抗原に対する天然型抗体のＦｖ部分に類似して
いる。親和性と結合性に必要な三次元分子構造を形成す
る、少なくとも３つのポリペプチドセグメントを特定し
ているアミノ酸配列からなっている一連の領域を含んで
いる。ＣＤＲｓは、天然型抗体のＦｖフラグメントのフ
レームワーク部位に類似するポリペプチドセグメントに
より、適切なコンフォメーションを保持している。
る結合能を付与する部分でのこれらの生物合成抗体の結
合部位（ＢＡＢＳ）の構造は、ｃ−ｅｒｂＢ−２または
その関連抗原に対する天然型抗体のＦｖ部分に類似して
いる。親和性と結合性に必要な三次元分子構造を形成す
る、少なくとも３つのポリペプチドセグメントを特定し
ているアミノ酸配列からなっている一連の領域を含んで
いる。ＣＤＲｓは、天然型抗体のＦｖフラグメントのフ
レームワーク部位に類似するポリペプチドセグメントに
より、適切なコンフォメーションを保持している。
【００５２】ＣＤＲとＦＲポリペプチドセグメントは、
米国特許第４，７５３，８９４号に記載され引用により
本発明と一体となっている、すでに存在する抗体のＦｖ
部分の配列分析またはこの抗体をコードするＤＮＡ配列
に基づいて、経験的にデザインされている。
米国特許第４，７５３，８９４号に記載され引用により
本発明と一体となっている、すでに存在する抗体のＦｖ
部分の配列分析またはこの抗体をコードするＤＮＡ配列
に基づいて、経験的にデザインされている。
【００５３】このような抗体の一つとしての５２０Ｃ９
はマウスモノクローナル抗体であり、ヒト乳癌細胞株Ｓ
Ｋ−Ｂｒ−３（米国特許第４，７５３，８９４号）によ
り発現されている抗原に反応性を有していることが知ら
れている。抗原は約２００ＫＤの酸性の糖蛋白質であ
り、等電点５．３であり、細胞あたり５００万コピーが
存在する。放射化ラベル抗体を用いて測定したた結合定
数はおよそ４．６×１０ ８ Ｍ −１である。
はマウスモノクローナル抗体であり、ヒト乳癌細胞株Ｓ
Ｋ−Ｂｒ−３（米国特許第４，７５３，８９４号）によ
り発現されている抗原に反応性を有していることが知ら
れている。抗原は約２００ＫＤの酸性の糖蛋白質であ
り、等電点５．３であり、細胞あたり５００万コピーが
存在する。放射化ラベル抗体を用いて測定したた結合定
数はおよそ４．６×１０ ８ Ｍ −１である。
【００５４】一つの実例において、一本鎖ポリペプチド
のＦＲｓを構成するアミノ酸配列は、例えばヒトＩｇＧ
のような、第一の既に存在する抗体のＦＲ配列の類似体
である。ＣＤＲｓを構成するアミノ酸配列は、卵巣癌お
よび乳癌細胞の表面に発現しているｃ−ｅｒｂＢ−２ま
たはその関連抗原を認識する、齧歯類またはヒトＩｇＧ
のＣＤＲｓのような第二の異なった既に存在する抗体の
アミノ酸配列に類似している。さらにまた、ＣＤＲｓと
ＦＲｓは、セルラインからの単一の既存抗体から完全に
複製しても良い。セルラインとしては、培養が困難で、
不安定であっても良い。例えばマウス、マウス／ヒト、
ヒトモノクローナル抗体分泌細胞株に基づいたｓＦｖ生
産セルラインを上げることができる。
のＦＲｓを構成するアミノ酸配列は、例えばヒトＩｇＧ
のような、第一の既に存在する抗体のＦＲ配列の類似体
である。ＣＤＲｓを構成するアミノ酸配列は、卵巣癌お
よび乳癌細胞の表面に発現しているｃ−ｅｒｂＢ−２ま
たはその関連抗原を認識する、齧歯類またはヒトＩｇＧ
のＣＤＲｓのような第二の異なった既に存在する抗体の
アミノ酸配列に類似している。さらにまた、ＣＤＲｓと
ＦＲｓは、セルラインからの単一の既存抗体から完全に
複製しても良い。セルラインとしては、培養が困難で、
不安定であっても良い。例えばマウス、マウス／ヒト、
ヒトモノクローナル抗体分泌細胞株に基づいたｓＦｖ生
産セルラインを上げることができる。
【００５５】本発明の実施は種々の試薬のデザインと生
物合成を可能とする。これらの全てが、あらかじめ選択
されたｃ−ｅｒｂＢ−２またはその関連抗原に対する親
和性を有する領域によって特徴づけられている。生物合
成蛋白質のその他の領域は、思いつく蛋白質の利用を特
に計画する場合にデザインされるものである。このよう
に、仮に試薬が哺乳類に静脈投与するようにデザインさ
れるならば、ＦＲｓは、哺乳動物の種の天然型抗体のＦ
Ｒのアミノ酸の少なくとも一部分と同一かまたは類似し
たアミノ酸配列を含んでいても良い。一方、ＣＤＲｓを
含むアミノ酸配列は、超可変領域由来のアミノ酸配列
（そして明らかなフランキングアミノ酸配列）の一部分
に類似する。この超可変領域はマウスまたはラット由来
のｃ−ｅｒｂＢ−２または関連抗原に対する抗体、ある
いは特異的ヒト抗体または免疫グロブリンなどの公知の
親和性と特異性を有する抗体のもので良い。
物合成を可能とする。これらの全てが、あらかじめ選択
されたｃ−ｅｒｂＢ−２またはその関連抗原に対する親
和性を有する領域によって特徴づけられている。生物合
成蛋白質のその他の領域は、思いつく蛋白質の利用を特
に計画する場合にデザインされるものである。このよう
に、仮に試薬が哺乳類に静脈投与するようにデザインさ
れるならば、ＦＲｓは、哺乳動物の種の天然型抗体のＦ
Ｒのアミノ酸の少なくとも一部分と同一かまたは類似し
たアミノ酸配列を含んでいても良い。一方、ＣＤＲｓを
含むアミノ酸配列は、超可変領域由来のアミノ酸配列
（そして明らかなフランキングアミノ酸配列）の一部分
に類似する。この超可変領域はマウスまたはラット由来
のｃ−ｅｒｂＢ−２または関連抗原に対する抗体、ある
いは特異的ヒト抗体または免疫グロブリンなどの公知の
親和性と特異性を有する抗体のもので良い。
【００５６】ＣＨおよびＣＬのような天然型免疫グロブ
リン蛋白質の構造のその他の部分は、本発明には必要な
く、本発明の生物合成蛋白質をからは、通常意図的に除
去しておく。しかし、本発明の一本鎖ポリペプチドはリ
ーダー配列や第二のポリペプチド鎖を特定している付加
的なポリペプチド領域を含んでいても良い。第二のポリ
ペプチド鎖としてはサイトカイン、毒素、リガンド、ホ
ルモン、免疫グロブリンドメイン、酵素などの生物活性
物や、毒素、薬剤、放射性核種のような遠隔的に検出可
能成分を結合させる部位である。
リン蛋白質の構造のその他の部分は、本発明には必要な
く、本発明の生物合成蛋白質をからは、通常意図的に除
去しておく。しかし、本発明の一本鎖ポリペプチドはリ
ーダー配列や第二のポリペプチド鎖を特定している付加
的なポリペプチド領域を含んでいても良い。第二のポリ
ペプチド鎖としてはサイトカイン、毒素、リガンド、ホ
ルモン、免疫グロブリンドメイン、酵素などの生物活性
物や、毒素、薬剤、放射性核種のような遠隔的に検出可
能成分を結合させる部位である。
【００５７】有用な毒素であるリシンはヒマの実からと
れる酵素であり、高い毒性を有している。リシンは１
ｎｇ／ｍｌのような低濃度で培養細胞の増殖を阻害す
る。リシンＡ鎖は分子量３０，０００で糖鎖が結合して
いる。リシンＢ鎖は分子量が大きく（３４，０００）、
同様に糖鎖が結合している。Ｂ鎖は２つのガラクトース
結合部位を持ち、折り畳みサブユニットを構成する２つ
のドメインからなる。リシンの結晶学的構造はＡ鎖のト
レーシングが骨格となっている。恐らく活性部位である
割れ目が存在しており、分子を斜めに走っている。さら
に分子内にはα−螺旋とβ−構造が存在し、不規則な構
造である。
れる酵素であり、高い毒性を有している。リシンは１
ｎｇ／ｍｌのような低濃度で培養細胞の増殖を阻害す
る。リシンＡ鎖は分子量３０，０００で糖鎖が結合して
いる。リシンＢ鎖は分子量が大きく（３４，０００）、
同様に糖鎖が結合している。Ｂ鎖は２つのガラクトース
結合部位を持ち、折り畳みサブユニットを構成する２つ
のドメインからなる。リシンの結晶学的構造はＡ鎖のト
レーシングが骨格となっている。恐らく活性部位である
割れ目が存在しており、分子を斜めに走っている。さら
に分子内にはα−螺旋とβ−構造が存在し、不規則な構
造である。
【００５８】Ａ鎖は真核細胞のリボゾームの６０ｓリボ
ゾームサブユニットを酵素的に不活性化する。Ｂ鎖は細
胞表面に存在するガラクトース基の炭化水素残基に結合
する。その糖は細胞表面へ毒素が結合するためには必要
であると考えられ、細胞内への毒素侵入のメカニズムを
容易にし、かつ関与する。全ての細胞はガラクトースを
含む細胞表面のレセプターを有しており、リシンは全て
のタイプの哺乳動物細胞殆ど同じ有効性をもって阻害す
る。
ゾームサブユニットを酵素的に不活性化する。Ｂ鎖は細
胞表面に存在するガラクトース基の炭化水素残基に結合
する。その糖は細胞表面へ毒素が結合するためには必要
であると考えられ、細胞内への毒素侵入のメカニズムを
容易にし、かつ関与する。全ての細胞はガラクトースを
含む細胞表面のレセプターを有しており、リシンは全て
のタイプの哺乳動物細胞殆ど同じ有効性をもって阻害す
る。
【００５９】リシンＡ鎖とリシンＢ鎖は、ＡおよびＢ鎖
共に特徴付ける遺伝子によってコードされている。遺伝
子から転写されたｍＲＮＡで合成されたポリペプチド
は、’Ｊ’（結合のため）ペプチドによってＢ鎖に結合
したＡ鎖を含んでいる。ＪペプチドフラグメントはＡ鎖
とＢ鎖を放出するために、翻訳後修飾によって除去され
る。しかしＡ鎖とＢ鎖は鎖間のＳＳ結合によりまだ両方
とも保持されている。好ましいリシンの形状はＢ鎖が全
てはずれた遺伝子組換えＡ鎖であって、大腸菌で発現さ
せるとき、糖鎖を持たず、糖鎖を持つものよりも血液中
からゆっくりと消失する。リボゾームに対する遺伝子組
換えリシンＡ鎖の特異的な活性とヒマの実リシンから単
離した天然型リシンＡ鎖の活性は同じである。リシンＡ
鎖のアミノ酸配列と対応する核酸配列は配列表配列番号
７と８として示した。
共に特徴付ける遺伝子によってコードされている。遺伝
子から転写されたｍＲＮＡで合成されたポリペプチド
は、’Ｊ’（結合のため）ペプチドによってＢ鎖に結合
したＡ鎖を含んでいる。ＪペプチドフラグメントはＡ鎖
とＢ鎖を放出するために、翻訳後修飾によって除去され
る。しかしＡ鎖とＢ鎖は鎖間のＳＳ結合によりまだ両方
とも保持されている。好ましいリシンの形状はＢ鎖が全
てはずれた遺伝子組換えＡ鎖であって、大腸菌で発現さ
せるとき、糖鎖を持たず、糖鎖を持つものよりも血液中
からゆっくりと消失する。リボゾームに対する遺伝子組
換えリシンＡ鎖の特異的な活性とヒマの実リシンから単
離した天然型リシンＡ鎖の活性は同じである。リシンＡ
鎖のアミノ酸配列と対応する核酸配列は配列表配列番号
７と８として示した。
【００６０】遺伝子組み換えリシンＡ鎖、植物由来リシ
ンＡ鎖、脱糖鎖リシンＡまたはこれらの誘導体は、本発
明の一本鎖Ｆｖポリペプチドにより、ｃ−ｅｒｂＢ−２
またはその関連抗原を発現している細胞に対するターゲ
ット剤とすることができる。これを行う場合、ｓＦｖは
リシンＡ鎖またはそれらの活性な類似体に化学的に交差
結合させることができる。また好ましい実施例において
は、一本鎖Ｆｖ− リシンＡ鎖イムノトキシンが、相応
する遺伝子融合を通して一本鎖Ｆｖポリペプチドと１ま
たはそれ以上のリシンＡ鎖を融合させることによって形
成させることができる。リシンＢ鎖に置き換えてｃ−ｅ
ｒｂＢ−２または関連抗原への抗体結合部位を備えたＡ
鎖は、細胞の表面のこのような抗原部位へ誘導されてゆ
く。この方法では、これらの抗原を発現している腫瘍細
胞の選択的な死滅を可能にする。この選択性は、培養中
の細胞増殖対して起きる多くの例で示されている。この
細胞増殖に対する効果は、イムノトキシンが直接作用す
る細胞の表面に抗原が存在するか否かに依存している。
ンＡ鎖、脱糖鎖リシンＡまたはこれらの誘導体は、本発
明の一本鎖Ｆｖポリペプチドにより、ｃ−ｅｒｂＢ−２
またはその関連抗原を発現している細胞に対するターゲ
ット剤とすることができる。これを行う場合、ｓＦｖは
リシンＡ鎖またはそれらの活性な類似体に化学的に交差
結合させることができる。また好ましい実施例において
は、一本鎖Ｆｖ− リシンＡ鎖イムノトキシンが、相応
する遺伝子融合を通して一本鎖Ｆｖポリペプチドと１ま
たはそれ以上のリシンＡ鎖を融合させることによって形
成させることができる。リシンＢ鎖に置き換えてｃ−ｅ
ｒｂＢ−２または関連抗原への抗体結合部位を備えたＡ
鎖は、細胞の表面のこのような抗原部位へ誘導されてゆ
く。この方法では、これらの抗原を発現している腫瘍細
胞の選択的な死滅を可能にする。この選択性は、培養中
の細胞増殖対して起きる多くの例で示されている。この
細胞増殖に対する効果は、イムノトキシンが直接作用す
る細胞の表面に抗原が存在するか否かに依存している。
【００６１】本発明は、イメージング法および腫瘍治療
の一部として、ヒト型化した一本鎖Ｆｖ結合部位の使用
をも含んでいる。蛋白質は経静脈または筋肉注射で投与
することができる。抗腫瘍療法または有効な腫瘍イメー
ジングに一本鎖Ｆｖの構成物の有効な投与は治療の対象
の状態を保持しているようなルーチン化した試験によっ
て決定できる。
の一部として、ヒト型化した一本鎖Ｆｖ結合部位の使用
をも含んでいる。蛋白質は経静脈または筋肉注射で投与
することができる。抗腫瘍療法または有効な腫瘍イメー
ジングに一本鎖Ｆｖの構成物の有効な投与は治療の対象
の状態を保持しているようなルーチン化した試験によっ
て決定できる。
【００６２】注射可能な用法に適した製剤の形態は滅菌
液剤または分散剤の形態を含んでいる。全てのケース
で、剤形は滅菌されていなければならないし、注射器に
よって投与が容易なように液状でなければならない。薬
剤は、生産および保存の条件で安定でなければならない
し、微生物汚染のないようにしなければならない。これ
は、例えば、０．２２μｍのフィルターによる濾過滅菌
および／またはガンマー線による殺菌後の凍結乾燥によ
って行うことができる。滅菌した注射溶液は、フィルタ
ー滅菌したリン酸ナトリウム緩衝生理食塩水のような、
適切な溶媒に必要な量の本発明の一本鎖構成物溶解させ
て調製する。ここに示したように、”製剤学的に許容可
能なキャリアー”はヒトに対して毒性を示さない全ての
溶媒、分散剤、抗菌剤、抗カビ剤およびこれらの類似物
を含む。この媒体や薬剤は、一本鎖ポリペプチドの適切
なコンフォメーションの保持に適合していなければなら
ない。そしてそれを治療組成物に使用する。補助的な活
性成分も組成物に加えることができる。
液剤または分散剤の形態を含んでいる。全てのケース
で、剤形は滅菌されていなければならないし、注射器に
よって投与が容易なように液状でなければならない。薬
剤は、生産および保存の条件で安定でなければならない
し、微生物汚染のないようにしなければならない。これ
は、例えば、０．２２μｍのフィルターによる濾過滅菌
および／またはガンマー線による殺菌後の凍結乾燥によ
って行うことができる。滅菌した注射溶液は、フィルタ
ー滅菌したリン酸ナトリウム緩衝生理食塩水のような、
適切な溶媒に必要な量の本発明の一本鎖構成物溶解させ
て調製する。ここに示したように、”製剤学的に許容可
能なキャリアー”はヒトに対して毒性を示さない全ての
溶媒、分散剤、抗菌剤、抗カビ剤およびこれらの類似物
を含む。この媒体や薬剤は、一本鎖ポリペプチドの適切
なコンフォメーションの保持に適合していなければなら
ない。そしてそれを治療組成物に使用する。補助的な活
性成分も組成物に加えることができる。
【００６３】二特異性一本鎖Ｆｖは毒素と融合させるこ
とができる。例えばｃ−ｅｒｂＢ−２と速やかに内在化
されるターゲットであるトランスフェリンレセプターに
特異性を持つ二特異的ｓＦｖ構成物は、トランスフェリ
ンレセプター／ ｓＦｖ −毒素コンプレックスの内在
化を誘導する有効な殺細胞剤となるであろう。ｓＦｖ融
合蛋白質は、例えばＥＧＦ−ｓＦｖ − リシンＡのよ
うに、同一のポリペプチド鎖上に複数の蛋白質ドメイン
を含むことができる。ここではＥＧＦドメインはＥＧＦ
レセプターにインターラクションしたｓＦｖに結合して
いる毒素の内在化を促進する。
とができる。例えばｃ−ｅｒｂＢ−２と速やかに内在化
されるターゲットであるトランスフェリンレセプターに
特異性を持つ二特異的ｓＦｖ構成物は、トランスフェリ
ンレセプター／ ｓＦｖ −毒素コンプレックスの内在
化を誘導する有効な殺細胞剤となるであろう。ｓＦｖ融
合蛋白質は、例えばＥＧＦ−ｓＦｖ − リシンＡのよ
うに、同一のポリペプチド鎖上に複数の蛋白質ドメイン
を含むことができる。ここではＥＧＦドメインはＥＧＦ
レセプターにインターラクションしたｓＦｖに結合して
いる毒素の内在化を促進する。
【００６４】本発明の一本鎖ポリペプチドは、例えばヨ
ウ素１３１、インジュウム１１１、テクネチウム９９ｍ
などの放射性同位元素でラベル化することができる。テ
クネチウム９９ｍやインジュウム１１１のようなβ線源
が好ましい。それは、インビボのイメージングにγカメ
ラを用いて検出を行うためであり、半減期が適している
ためである。一本鎖ポリペプチドは、例えばイットリウ
ム９０、テクネチウム９９ｍ、インジュウム１１１のよ
うな放射性同位元素でラベル化する際に、複合金属キレ
ートを用いる（Ｋｈａｗ他、１９８０、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２０９ ：２９５； Ｇａｎｓｏｗ 他、米国特許第
４，４７２，５０９； Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ，米国特許
第４，４７９，９３０）。また先行技術によって公知と
なっているアイソトープ結合のための標準的な方法であ
っても良い。
ウ素１３１、インジュウム１１１、テクネチウム９９ｍ
などの放射性同位元素でラベル化することができる。テ
クネチウム９９ｍやインジュウム１１１のようなβ線源
が好ましい。それは、インビボのイメージングにγカメ
ラを用いて検出を行うためであり、半減期が適している
ためである。一本鎖ポリペプチドは、例えばイットリウ
ム９０、テクネチウム９９ｍ、インジュウム１１１のよ
うな放射性同位元素でラベル化する際に、複合金属キレ
ートを用いる（Ｋｈａｗ他、１９８０、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２０９ ：２９５； Ｇａｎｓｏｗ 他、米国特許第
４，４７２，５０９； Ｈｎａｔｏｗｉｃｈ，米国特許
第４，４７９，９３０）。また先行技術によって公知と
なっているアイソトープ結合のための標準的な方法であ
っても良い。
【００６５】本発明はｃ−ｅｒｂＢ−２または関連抗原
への完全な結合部位を提供する。これは複合体である
（ＶＨ − リンカー− ＶＬ）ｎまたは（ＶＬ− リ
ンカー− ＶＨ）ｎ構造のポリペプチドを構成するポリ
ペプチド配列によって結合したＶＨ − ＶＬ二量体の
類似体である。ここでｎは１またはそれ以上の数であ
る。ポリペプチドは抗体分子の認識には基本的に必須で
あり、さらに検出可能な成分あるいは、ＶＨまたはＶＬ
に結合した第三のポリペプチド配列を含んでいても良
い。
への完全な結合部位を提供する。これは複合体である
（ＶＨ − リンカー− ＶＬ）ｎまたは（ＶＬ− リ
ンカー− ＶＨ）ｎ構造のポリペプチドを構成するポリ
ペプチド配列によって結合したＶＨ − ＶＬ二量体の
類似体である。ここでｎは１またはそれ以上の数であ
る。ポリペプチドは抗体分子の認識には基本的に必須で
あり、さらに検出可能な成分あるいは、ＶＨまたはＶＬ
に結合した第三のポリペプチド配列を含んでいても良
い。
【００６６】ここに開示された技術を用いて調製でき
る、本発明の実施物である蛋白質の構造の例を図２Ａ−
２Ｅは示している。全ての構造図は、すくなくとも一つ
の、結合部位を特定する生物合成ｓＦｖ 一本鎖セグメ
ントによって特徴づけられており、異なる免疫グロブリ
ン由来のＣＤＲｓとＦＲｓを包含するアミノ酸配列から
なっており、また異なる免疫グロブリンのＣＤＲｓとＦ
Ｒｓの一部とホモローガスな配列からなっている。
る、本発明の実施物である蛋白質の構造の例を図２Ａ−
２Ｅは示している。全ての構造図は、すくなくとも一つ
の、結合部位を特定する生物合成ｓＦｖ 一本鎖セグメ
ントによって特徴づけられており、異なる免疫グロブリ
ン由来のＣＤＲｓとＦＲｓを包含するアミノ酸配列から
なっており、また異なる免疫グロブリンのＣＤＲｓとＦ
Ｒｓの一部とホモローガスな配列からなっている。
【００６７】図２Ａは、与えられた抗ｃ−ｅｒｂＢ−２
モノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）に類似のア
ミノ酸配列を持つポリペプチド１０からなる一本鎖ｓＦ
ｖ１００を図で説明している。抗体はポリペプチドリン
カー１２ヘカルボキシル末端を介して結合しており、そ
して抗ｃ−ｅｒｂＢ−２モノクローナル抗体の軽鎖可変
領域（ＶＬ）に類似のアミノ酸配列を有するポリペプチ
ド１４にリンカーが結合している。
モノクローナル抗体の重鎖可変領域（ＶＨ）に類似のア
ミノ酸配列を持つポリペプチド１０からなる一本鎖ｓＦ
ｖ１００を図で説明している。抗体はポリペプチドリン
カー１２ヘカルボキシル末端を介して結合しており、そ
して抗ｃ−ｅｒｂＢ−２モノクローナル抗体の軽鎖可変
領域（ＶＬ）に類似のアミノ酸配列を有するポリペプチ
ド１４にリンカーが結合している。
【００６８】当然のことであるが、軽鎖と重鎖のドメイ
ンは逆に配置することもできる。リンカー１２は少なく
とも、鎖１０と１４が正しいコンフォメーションとドメ
イン内の相互関係を取るために充分長くなっている（１
０ないし１５アミノ酸また４０Å）。
ンは逆に配置することもできる。リンカー１２は少なく
とも、鎖１０と１４が正しいコンフォメーションとドメ
イン内の相互関係を取るために充分長くなっている（１
０ないし１５アミノ酸また４０Å）。
【００６９】薬剤の使用を目的とした場合、リンカー１
２は、それが導入される種によって”自身”として認識
される配列のホモローガスなアミノ酸配列を含むことが
できる。不構造性の場合には、親水性アミノ酸配列が好
ましい。このようなリンカー配列は、配列表配列番号
３、４の配列のアミノ酸残基数１１６−１３５として配
列を示した。この配列は配列表配列番号１２および１４
に示した１５アミノ酸のリンカー配列を含んでいる。
２は、それが導入される種によって”自身”として認識
される配列のホモローガスなアミノ酸配列を含むことが
できる。不構造性の場合には、親水性アミノ酸配列が好
ましい。このようなリンカー配列は、配列表配列番号
３、４の配列のアミノ酸残基数１１６−１３５として配
列を示した。この配列は配列表配列番号１２および１４
に示した１５アミノ酸のリンカー配列を含んでいる。
【００７０】その他の蛋白質またはポリペプチドは図２
Ａに示したタイプの蛋白質のアミノまたはカルボキシ末
端のいずれかに結合している。実施例のように、リーダ
配列１６はＶＨドメイン１０のアミノ末端から延長して
いることを示している。
Ａに示したタイプの蛋白質のアミノまたはカルボキシ末
端のいずれかに結合している。実施例のように、リーダ
配列１６はＶＨドメイン１０のアミノ末端から延長して
いることを示している。
【００７１】図２Ｂは一本鎖ポリペプチド１００とペン
ダント蛋白質１８を含む試薬２００の別のタイプを図示
したものである。ポリペプチド鎖１００（免疫グロブリ
ン結合部位からなるＦＲとＣＤＲ配列を含む）のカルボ
キシル末端に結合したものはペンダント蛋白質１８であ
り、例えば毒素や毒素のフラグメント、結合蛋白質、酵
素、酵素活性フラグメント、イメージング剤のための結
合部位（インジュウム１１１のような放射活性イオンを
キレートしている）からなる。
ダント蛋白質１８を含む試薬２００の別のタイプを図示
したものである。ポリペプチド鎖１００（免疫グロブリ
ン結合部位からなるＦＲとＣＤＲ配列を含む）のカルボ
キシル末端に結合したものはペンダント蛋白質１８であ
り、例えば毒素や毒素のフラグメント、結合蛋白質、酵
素、酵素活性フラグメント、イメージング剤のための結
合部位（インジュウム１１１のような放射活性イオンを
キレートしている）からなる。
【００７２】図２Ｃは、同一または異なる特異性を持
ち、そして最初の一本鎖ポリペプチド１００にリンカー
２２を介して結合した発明の第二の一本鎖ポリペプチド
１１０を含む一本鎖ポリペプチド３００を図示してい
る。
ち、そして最初の一本鎖ポリペプチド１００にリンカー
２２を介して結合した発明の第二の一本鎖ポリペプチド
１１０を含む一本鎖ポリペプチド３００を図示してい
る。
【００７３】図２Ｄは、リンカー２２により結合した一
本鎖ポリペプチド１１０と１００および、１１０のカル
ボキシル末端に結合したペンダント蛋白質１８を含む一
本鎖ポリペプチド４００を図示している。
本鎖ポリペプチド１１０と１００および、１１０のカル
ボキシル末端に結合したペンダント蛋白質１８を含む一
本鎖ポリペプチド４００を図示している。
【００７４】図２Ｅは図２Ｄの鎖４００と鎖４００のア
ミノ末端に結合したぺンダント蛋白質２０（ＥＧＦ）を
含む一本鎖ポリペプチド５００を図示している。
ミノ末端に結合したぺンダント蛋白質２０（ＥＧＦ）を
含む一本鎖ポリペプチド５００を図示している。
【００７５】図２Ａ−２Ｅに示したように、発明の一本
鎖蛋白質は、複数の生物合成結合部位を含むことによっ
て、紐の上のビーズに似た形状となる。それぞれの結合
部位は、特徴的な特異性かまたは蛋白質の親和性を促進
させるために同一の特異性の繰り返し部位を有する。先
に示した事実から、本発明は、可変領域またはｃ−ｅｒ
ｂＢ−２または関連抗原に対する免疫グロブリン領域の
後に形成された結合部位を特定している、少なくとも一
部分の蛋白質から構成される試薬の大きなファミリーを
提供するものである。
鎖蛋白質は、複数の生物合成結合部位を含むことによっ
て、紐の上のビーズに似た形状となる。それぞれの結合
部位は、特徴的な特異性かまたは蛋白質の親和性を促進
させるために同一の特異性の繰り返し部位を有する。先
に示した事実から、本発明は、可変領域またはｃ−ｅｒ
ｂＢ−２または関連抗原に対する免疫グロブリン領域の
後に形成された結合部位を特定している、少なくとも一
部分の蛋白質から構成される試薬の大きなファミリーを
提供するものである。
【００７６】本発明の一本鎖のポリペプチドはＤＮＡの
レベルでデザインされている。合成ＤＮＡｓは適切な宿
主系で発現されて、必要に応じて発現蛋白質は回収され
て再生化される。
レベルでデザインされている。合成ＤＮＡｓは適切な宿
主系で発現されて、必要に応じて発現蛋白質は回収され
て再生化される。
【００７７】本発明の一本鎖ポリペプチドをデザインす
るための能力は、目的のモノクローナル抗体を特定し、
この抗体の可変領域のアミノ酸配列を決定するかまたは
それらをコードするＤＮＡ配列を決定する能力に依存し
ている。ハイブリドーマ技術は、免疫反応を誘発するた
めに必要な物質に対して必然的に抗体を分泌する細胞株
の調製を可能にする。例えば米国特許第４，７５３，８
９４号には、乳癌細胞上のｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を
認識するモノクローナル抗体が開示されており、いかに
してこの抗体を得るか説明されている。この目的に特に
有用なモノクローナル抗体は５２０Ｃ９である（Ｂｊｏ
ｎ他、１９８５，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４５ ：１
２４−１２２１；米国特許第４，７５３，８９４号）。
この抗体は特異的に、種々の腫瘍セルラインの表面に発
現しているｃ−ｅｒｂＢ−２抗原を認識する。そして正
常組織に結合することは非常にまれである。必要とする
特異性を持つｓＦｖ配列の別の資源としては、ファージ
抗体とコンビネーショナルライブラリーの進歩を利用で
きる。このような配列は、腫瘍細胞膜、ｃ−ｅｒｂＢ−
２、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原フラグメントまたはペプ
チドによって予備免疫したマウスから得たｃＤＮＡに基
づいて得られる（Ｃｌａｃｋｓｏｎ他、Ｎａｔｕｒｅ
３５２ ６２４−６２８（１９９１））。
るための能力は、目的のモノクローナル抗体を特定し、
この抗体の可変領域のアミノ酸配列を決定するかまたは
それらをコードするＤＮＡ配列を決定する能力に依存し
ている。ハイブリドーマ技術は、免疫反応を誘発するた
めに必要な物質に対して必然的に抗体を分泌する細胞株
の調製を可能にする。例えば米国特許第４，７５３，８
９４号には、乳癌細胞上のｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を
認識するモノクローナル抗体が開示されており、いかに
してこの抗体を得るか説明されている。この目的に特に
有用なモノクローナル抗体は５２０Ｃ９である（Ｂｊｏ
ｎ他、１９８５，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４５ ：１
２４−１２２１；米国特許第４，７５３，８９４号）。
この抗体は特異的に、種々の腫瘍セルラインの表面に発
現しているｃ−ｅｒｂＢ−２抗原を認識する。そして正
常組織に結合することは非常にまれである。必要とする
特異性を持つｓＦｖ配列の別の資源としては、ファージ
抗体とコンビネーショナルライブラリーの進歩を利用で
きる。このような配列は、腫瘍細胞膜、ｃ−ｅｒｂＢ−
２、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原フラグメントまたはペプ
チドによって予備免疫したマウスから得たｃＤＮＡに基
づいて得られる（Ｃｌａｃｋｓｏｎ他、Ｎａｔｕｒｅ
３５２ ６２４−６２８（１９９１））。
【００７８】目的の一本鎖ポリペプチドをコードするＤ
ＮＡをデザインする工程は、以下のようにして達成する
ことができる。必要な免疫グロブリンの軽鎖と重鎖をコ
ードするＲＮＡは、免疫グロブリンを生産するハイブリ
ドーマの細胞質から得ることができる。ｍＲＮＡは、先
行技術で公知のＰＣＲ法（Ｓａｍｂｒｏｏｋ他 編集、
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，１９８９，Ｃｏ
ｌｄ ＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）によってＶＨとＶＬ遺伝子
を続けて単離するためにｃＤＮＡを調製する目的で使用
することができる。Ｈ鎖、Ｌ鎖のＮ末端アミノ酸配列
は、自動エドマン分析によって独自に決定することがで
きる。必要に応じて、ＣＤＲｓとフランキングＦＲｓの
延長は、ＨとＬ鎖のＶ領域のフラグメントのアミノ酸配
列分析によって決定することができる。このような配列
分析は、現在ではルーチンに行うことができる。このよ
うな情報は、ｃ−ｅｒｂＢ−２またはその関連抗原に結
合する公知のモノクローナル抗体を生産するハイブリド
ーマ細胞からＶＨとＶＬ遺伝子の単離に必要な合成プラ
イマーをデザインするために利用する。これらのＶ遺伝
子は、もととなった抗体中に存在している、ｃ−ｅｒｂ
Ｂ−２に結合するＦｖ部分をコードしている。
ＮＡをデザインする工程は、以下のようにして達成する
ことができる。必要な免疫グロブリンの軽鎖と重鎖をコ
ードするＲＮＡは、免疫グロブリンを生産するハイブリ
ドーマの細胞質から得ることができる。ｍＲＮＡは、先
行技術で公知のＰＣＲ法（Ｓａｍｂｒｏｏｋ他 編集、
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，１９８９，Ｃｏ
ｌｄ ＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）によってＶＨとＶＬ遺伝子
を続けて単離するためにｃＤＮＡを調製する目的で使用
することができる。Ｈ鎖、Ｌ鎖のＮ末端アミノ酸配列
は、自動エドマン分析によって独自に決定することがで
きる。必要に応じて、ＣＤＲｓとフランキングＦＲｓの
延長は、ＨとＬ鎖のＶ領域のフラグメントのアミノ酸配
列分析によって決定することができる。このような配列
分析は、現在ではルーチンに行うことができる。このよ
うな情報は、ｃ−ｅｒｂＢ−２またはその関連抗原に結
合する公知のモノクローナル抗体を生産するハイブリド
ーマ細胞からＶＨとＶＬ遺伝子の単離に必要な合成プラ
イマーをデザインするために利用する。これらのＶ遺伝
子は、もととなった抗体中に存在している、ｃ−ｅｒｂ
Ｂ−２に結合するＦｖ部分をコードしている。
【００７９】ｃ−ｅｒｂＢ−２または関連レセプターに
特異的なＦｖ結合部位をコードする合成Ｖ遺伝子のデザ
インと構築を、別のアプローチによって達成できる。例
えばＣｏｍｐｕｇｅｎのようなコンピュータプログラム
と公知の可変領域のＤＮＡ配列を使用して、最初の抗体
分子由来の天然または天然型に近似したＦＲ配列と、第
二の抗体分子由来のＣＤＲ配列をデザインし、直接合成
する。上記のＶＨとＶ Ｌ配列は、一つのアミノ酸鎖また
は、その他のＮ末端を有している一本鎖のＣ末端に結合
したリンカーを介して直接結合させる。
特異的なＦｖ結合部位をコードする合成Ｖ遺伝子のデザ
インと構築を、別のアプローチによって達成できる。例
えばＣｏｍｐｕｇｅｎのようなコンピュータプログラム
と公知の可変領域のＤＮＡ配列を使用して、最初の抗体
分子由来の天然または天然型に近似したＦＲ配列と、第
二の抗体分子由来のＣＤＲ配列をデザインし、直接合成
する。上記のＶＨとＶ Ｌ配列は、一つのアミノ酸鎖また
は、その他のＮ末端を有している一本鎖のＣ末端に結合
したリンカーを介して直接結合させる。
【００８０】一度合成したこれらの遺伝子は、リーダー
ペプチドをコードしているＤＮＡのような付加部分を有
しているか、または有していない状態でクローン化する
ことができる。この付加部分としては、分泌を促進する
リーダーペプチド、融合ポリペプチドの細胞内安定化、
第二のポリペプチドをコードするリーダーまたはトレイ
ル配列などがある。遺伝子は次いで、適切な宿主細胞中
で直接発現させることができる。
ペプチドをコードしているＤＮＡのような付加部分を有
しているか、または有していない状態でクローン化する
ことができる。この付加部分としては、分泌を促進する
リーダーペプチド、融合ポリペプチドの細胞内安定化、
第二のポリペプチドをコードするリーダーまたはトレイ
ル配列などがある。遺伝子は次いで、適切な宿主細胞中
で直接発現させることができる。
【００８１】ｃ−ｅｒｂＢ−２または関連抗原に対する
抗体を直接配列分析するか、文献から配列を得るかし
て、これらの開示を考慮し、先行技術を使用すること
で、必要なＣＤＲとＦＲからなる一本鎖のＦｖを生産す
ることができる。例えば、配列表配列番号３に配列を示
した５２０Ｃ９モノクローナル抗体のＤＮＡ配列を使用
して、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原に結合親和性を有する
一本鎖ポリペプチドを生産することができる。発現させ
た配列は、結合性を試験し、アミノ酸配列データおよび
／またはコンピュータモデリング技術による傾向の観察
に基づいて、相対的に保存されている領域のアミノ酸を
選定して交換することによって経験的に改良を行う。
抗体を直接配列分析するか、文献から配列を得るかし
て、これらの開示を考慮し、先行技術を使用すること
で、必要なＣＤＲとＦＲからなる一本鎖のＦｖを生産す
ることができる。例えば、配列表配列番号３に配列を示
した５２０Ｃ９モノクローナル抗体のＤＮＡ配列を使用
して、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原に結合親和性を有する
一本鎖ポリペプチドを生産することができる。発現させ
た配列は、結合性を試験し、アミノ酸配列データおよび
／またはコンピュータモデリング技術による傾向の観察
に基づいて、相対的に保存されている領域のアミノ酸を
選定して交換することによって経験的に改良を行う。
【００８２】ＶＨとＶＬのデザイン中の有意なフレキシ
ビリティは、ＤＮＡレベルにおいてアミノ酸配列の変更
をもたらしているため可能である。
ビリティは、ＤＮＡレベルにおいてアミノ酸配列の変更
をもたらしているため可能である。
【００８３】従って、本発明の一本鎖のＦｖとｓＦｖ融
合蛋白質をコードするＤＮＡの構築は、種々の制限酵素
の使用を含む公知の技術を使用して行われる。この技術
には、制限酵素技術、平滑末端または接続末端を調製す
るＤＮＡの配列特異的切断、ＤＮＡリガーゼ、平滑末端
ＤＮＡにスティッキエンドを酵素的に付加する技術、短
いかあるいは中間の長さのオリゴヌクレオチドの集合に
よる合成ＤＮＡｓの構築、ｃＤＮＡ合成技術、免疫グロ
ブリン遺伝子を単離するための合成プローブなどがあ
る。種々のプロモータ配列と発現を行うために使用され
るその他の調節ＲＮＡ配列および種々のタイプの宿主細
胞も公知であり使用可能である。従来のトランスフェク
ション技術および同様にＤＮＡのクローニングとサブク
ローニングのための従来の技術は本発明の実施に有用で
あり、当業者に知られている。種々のタイプのベクター
がプラスミドと動物ウイルスおよびバクテリオファージ
を含むウイルスベクターとして使用できる。ベクター
は、充分にトランスフェクト細胞に伝達され、表現型の
特性が検出でき、さらにベクターの組換えＤＮＡが完全
にクローンに組み込まれて、クローンのファミリーを特
定するために使用できる種々のマーカー遺伝子が使用で
きる。
合蛋白質をコードするＤＮＡの構築は、種々の制限酵素
の使用を含む公知の技術を使用して行われる。この技術
には、制限酵素技術、平滑末端または接続末端を調製す
るＤＮＡの配列特異的切断、ＤＮＡリガーゼ、平滑末端
ＤＮＡにスティッキエンドを酵素的に付加する技術、短
いかあるいは中間の長さのオリゴヌクレオチドの集合に
よる合成ＤＮＡｓの構築、ｃＤＮＡ合成技術、免疫グロ
ブリン遺伝子を単離するための合成プローブなどがあ
る。種々のプロモータ配列と発現を行うために使用され
るその他の調節ＲＮＡ配列および種々のタイプの宿主細
胞も公知であり使用可能である。従来のトランスフェク
ション技術および同様にＤＮＡのクローニングとサブク
ローニングのための従来の技術は本発明の実施に有用で
あり、当業者に知られている。種々のタイプのベクター
がプラスミドと動物ウイルスおよびバクテリオファージ
を含むウイルスベクターとして使用できる。ベクター
は、充分にトランスフェクト細胞に伝達され、表現型の
特性が検出でき、さらにベクターの組換えＤＮＡが完全
にクローンに組み込まれて、クローンのファミリーを特
定するために使用できる種々のマーカー遺伝子が使用で
きる。
【００８４】もちろん操作や増幅の方法、目的のアミノ
酸配列をコードする組換えＤＮＡが一般的に良く知られ
ており、従ってここでは詳細に説明を行わない。目的の
抗体のＦｖ領域をコードする単離したＶ遺伝子を特定す
る方法は、良く知られており、特許及びその他の文献に
開示されている。一般的に方法は、アミノ酸配列をコー
ドする遺伝子材料を選択することを含んでおり、アミノ
酸配列は、遺伝子コードに従って逆転写で目的のＣＤＲ
ｓとＦＲｓを特定している。
酸配列をコードする組換えＤＮＡが一般的に良く知られ
ており、従ってここでは詳細に説明を行わない。目的の
抗体のＦｖ領域をコードする単離したＶ遺伝子を特定す
る方法は、良く知られており、特許及びその他の文献に
開示されている。一般的に方法は、アミノ酸配列をコー
ドする遺伝子材料を選択することを含んでおり、アミノ
酸配列は、遺伝子コードに従って逆転写で目的のＣＤＲ
ｓとＦＲｓを特定している。
【００８５】ここに開示された一本鎖Ｆｖをコードする
ＤＮＡを得る方法は、適切なリガーゼを用いてライゲー
ションによって、従来法の自動化ポリヌクレオチドシン
セサイザーで調製した合成オリゴヌクレオチドをつなげ
ることである。例えば、１５塩基からなる共通の部分が
あり、相補的なＤＮＡフラグメントがリン酸化アミド化
学により半手作業的に、ライゲーションのあいだの重合
を抑制するために、リン酸化されていない残りの末端セ
グメントを用いて合成する。合成ＤＮＡの一方の末端は
特定の制限エンドヌクレアーゼの作用部位に対応する゛
“スティッキ−エンド”として残り、他方の末端は他の
制限エンドヌクレアーゼの作用部位にそ対応する末端を
持って残る。従って、この方法十分に自動化が可能であ
る。一本鎖ポリペプチドをコードするＤＮＡは長い一本
鎖フラグメント（例えば、５０−１００ヌクレオチド
長）を例えば、バイオサーチ製オリゴヌクレオチドシン
セサイザーを使って合成し、そしてフラグメントをライ
ゲーションすることによって調製できる。
ＤＮＡを得る方法は、適切なリガーゼを用いてライゲー
ションによって、従来法の自動化ポリヌクレオチドシン
セサイザーで調製した合成オリゴヌクレオチドをつなげ
ることである。例えば、１５塩基からなる共通の部分が
あり、相補的なＤＮＡフラグメントがリン酸化アミド化
学により半手作業的に、ライゲーションのあいだの重合
を抑制するために、リン酸化されていない残りの末端セ
グメントを用いて合成する。合成ＤＮＡの一方の末端は
特定の制限エンドヌクレアーゼの作用部位に対応する゛
“スティッキ−エンド”として残り、他方の末端は他の
制限エンドヌクレアーゼの作用部位にそ対応する末端を
持って残る。従って、この方法十分に自動化が可能であ
る。一本鎖ポリペプチドをコードするＤＮＡは長い一本
鎖フラグメント（例えば、５０−１００ヌクレオチド
長）を例えば、バイオサーチ製オリゴヌクレオチドシン
セサイザーを使って合成し、そしてフラグメントをライ
ゲーションすることによって調製できる。
【００８６】一定領域のアミノ酸または生物活性分子を
コードする付加的なヌクレオチド配列は、その遺伝子配
列に結合させて二機能蛋白質を生産することができる。
コードする付加的なヌクレオチド配列は、その遺伝子配
列に結合させて二機能蛋白質を生産することができる。
【００８７】例えば、上記のようにデザインされた合成
遺伝子およびＤＮＡフラグメントは化学的に合成したオ
リゴヌクレオチドを集積して製造できる。１５―１００
ｍｅｒのオリゴヌクレオチドはバイオサーチ製ＤＮＡ
Ｍｏｄｅｌ ８６００シンセサイザーで合成でき、トリ
ス―ホウ酸―ＥＤＴＡ緩衝液（ＴＢＥ）中でポリアクリ
ルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）で精製する。次いで
ＤＮＡをゲルから電気泳動して溶出させる。オーバーラ
ッピングしたオリゴマーはＴ４ポリヌクレオチドキナー
ゼでリン酸化し、ＰＡＧＥによって精製したより大きい
ブロックにライゲートさせる。
遺伝子およびＤＮＡフラグメントは化学的に合成したオ
リゴヌクレオチドを集積して製造できる。１５―１００
ｍｅｒのオリゴヌクレオチドはバイオサーチ製ＤＮＡ
Ｍｏｄｅｌ ８６００シンセサイザーで合成でき、トリ
ス―ホウ酸―ＥＤＴＡ緩衝液（ＴＢＥ）中でポリアクリ
ルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）で精製する。次いで
ＤＮＡをゲルから電気泳動して溶出させる。オーバーラ
ッピングしたオリゴマーはＴ４ポリヌクレオチドキナー
ゼでリン酸化し、ＰＡＧＥによって精製したより大きい
ブロックにライゲートさせる。
【００８８】そのブロックあるいはより長いオリゴヌク
レオチドのぺアーは、適切なクローニングベクター（例
えばｐＵＣ）を使用して大腸菌でクローン化する。最初
に、このベクターは、部位を変化させて残基６塩基を除
去するために、一本鎖の突然変異誘発を行う。例えばＶ
Ｈを合成し、次の制限酵素切断部位またがる５つのプラ
イマリーなブロックとしてｐＵＣでクローニングする。
（１）ＥｃｏＲＩ−第一のＮａｒＩ、（２）第一のＮａ
ｒＩ−ＸｂａＩ （３）ＸｂａＩ−ＳａｌＩ（４）Ｓａ
ｌＩ−ＮｃｏＩ （５）ＮｃｏＩ−ＢａｍＨＩ。これら
のクローン化フラグメントは単離し、３フラグメントの
ライゲーション体を複数を集め、ｐＵＣ８プラスミド中
にクローニングする。ＰＡＧＥで選別した必要なライゲ
ーション体でＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ８を形質転換させ、標
準方法に従ってＬＢアンピシリン＋Ｘｇａｌプレートで
培養する。遺伝子配列はサンガーのジデオキシ法（Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，１９８９，Ｓａｍｂ
ｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．，
Ｖｏｌ．２， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）に従っ
て、Ｍ１３にクローニングするかサブクローニング後ス
ーパーコイルシーケンシングによって確認する。
レオチドのぺアーは、適切なクローニングベクター（例
えばｐＵＣ）を使用して大腸菌でクローン化する。最初
に、このベクターは、部位を変化させて残基６塩基を除
去するために、一本鎖の突然変異誘発を行う。例えばＶ
Ｈを合成し、次の制限酵素切断部位またがる５つのプラ
イマリーなブロックとしてｐＵＣでクローニングする。
（１）ＥｃｏＲＩ−第一のＮａｒＩ、（２）第一のＮａ
ｒＩ−ＸｂａＩ （３）ＸｂａＩ−ＳａｌＩ（４）Ｓａ
ｌＩ−ＮｃｏＩ （５）ＮｃｏＩ−ＢａｍＨＩ。これら
のクローン化フラグメントは単離し、３フラグメントの
ライゲーション体を複数を集め、ｐＵＣ８プラスミド中
にクローニングする。ＰＡＧＥで選別した必要なライゲ
ーション体でＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ８を形質転換させ、標
準方法に従ってＬＢアンピシリン＋Ｘｇａｌプレートで
培養する。遺伝子配列はサンガーのジデオキシ法（Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，１９８９，Ｓａｍｂ
ｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，２ｄ ｅｄ．，
Ｖｏｌ．２， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）に従っ
て、Ｍ１３にクローニングするかサブクローニング後ス
ーパーコイルシーケンシングによって確認する。
【００８９】操作した遺伝子は、Ｅ．ｃｏｌｉの変異株
などの適切な原核細胞宿主か、あるいはチャイニーズハ
ムスター卵母細胞（ＣＨＯ）、マウスミエローマ、ハイ
ブリドーマ、トランスフェクトーマ、ヒトミエローマ細
胞のような真核細胞宿主で発現させる。
などの適切な原核細胞宿主か、あるいはチャイニーズハ
ムスター卵母細胞（ＣＨＯ）、マウスミエローマ、ハイ
ブリドーマ、トランスフェクトーマ、ヒトミエローマ細
胞のような真核細胞宿主で発現させる。
【００９０】遺伝子をＥ．ｃｏｌｉ中で発現させると、
それは最初に発現ベクターをクローン化する。Ｔｒｐや
Ｔａｃのようなプロモータ配列下流に操作遺伝子および
スタフィロコッカスのプロテインＡのフラグメントＢ
（ＦＢ）のようなリーダーポリペプチドのための遺伝子
コーディングを配置することによりクローン化が達成さ
れる。その結果発現した融合蛋白質は細胞の細胞質中の
屈折体中に蓄積し、フレンチプレスや超音波によって細
胞を破壊して回収できる。屈折体は溶解させ、発現した
融合蛋白質は、いくつかの他の組換え蛋白質のために、
すでに確立させた方法（Ｈｕｓｔｏｎ他 前述）で切断
し、リフォールディングさせる。また直接発現法では、
リーダー配列がなく、封入体が切断されずにリフォール
ディングされている（Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１
９９１，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ，Ｖｏｌ．２０３，ｐｐ４６−８８）。
それは最初に発現ベクターをクローン化する。Ｔｒｐや
Ｔａｃのようなプロモータ配列下流に操作遺伝子および
スタフィロコッカスのプロテインＡのフラグメントＢ
（ＦＢ）のようなリーダーポリペプチドのための遺伝子
コーディングを配置することによりクローン化が達成さ
れる。その結果発現した融合蛋白質は細胞の細胞質中の
屈折体中に蓄積し、フレンチプレスや超音波によって細
胞を破壊して回収できる。屈折体は溶解させ、発現した
融合蛋白質は、いくつかの他の組換え蛋白質のために、
すでに確立させた方法（Ｈｕｓｔｏｎ他 前述）で切断
し、リフォールディングさせる。また直接発現法では、
リーダー配列がなく、封入体が切断されずにリフォール
ディングされている（Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１
９９１，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇ
ｙ，Ｖｏｌ．２０３，ｐｐ４６−８８）。
【００９１】リーダー配列の融合物から単離したｓＦｖ
を引き続いて蛋白分解性切断をして、フリーのｓＦｖを
回収する。フリーのｓＦｖは、完全な生物合成性ハイブ
リッド抗体結合部位を得るために再生化させることがで
きる。この切断部位は、好ましくはｓＦｖポリペプチド
に隣接しており、一本鎖ポリペプチドのアミノ酸構造中
に確認されるアミノ酸またはアミノ酸配列の幾つかを除
いたアミノ酸またはアミノ酸配列を含んでいる。
を引き続いて蛋白分解性切断をして、フリーのｓＦｖを
回収する。フリーのｓＦｖは、完全な生物合成性ハイブ
リッド抗体結合部位を得るために再生化させることがで
きる。この切断部位は、好ましくはｓＦｖポリペプチド
に隣接しており、一本鎖ポリペプチドのアミノ酸構造中
に確認されるアミノ酸またはアミノ酸配列の幾つかを除
いたアミノ酸またはアミノ酸配列を含んでいる。
【００９２】切断部位は好ましくは、特定の物質で特異
的に切断されるようにデザインされている。エンドペプ
チダーゼが好ましいが、非酵素的（化学的）切断剤も使
用可能である。例えば有用な切断剤としては、固有の切
断部位を優先的あるいは特異的に認識し切断するシアン
化ブロマイド、希酸、トリプシン、スタフィロコッカス
アウレウスのＶ８ポロテアーゼ、ポストプロリン開裂
酵素（ｐｏｓｔ−ｐｒｏｌｉｎｅ ｃｌｅａｖｉｎｇ
ｅｎｚｙｍｅ）、血液凝固因子ファクターＸａ、エンテ
ロキナーゼ、レニンなどが上げられる。特に好ましいペ
プチド配列切断剤としては、Ｖ８プロテアーゼが上げら
れる。特に好ましい切断部位はＧｌｕ残基である。その
他の有用な酵素は、切断部位として複数の残基を認識す
るものがある。これにはファクターＸａ（Ｉｌｅ−Ｇｌ
ｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）あるいはエンテロキナーゼ（Ａｓ
ｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ）がある。希酸は
Ａｓｐ−Ｐｒｏ残基の間を優先的に切断し、酸性ＣＮＢ
ｒは、Ｔｙｒが続いている以外のＭｅｔの後ろを切断す
る。
的に切断されるようにデザインされている。エンドペプ
チダーゼが好ましいが、非酵素的（化学的）切断剤も使
用可能である。例えば有用な切断剤としては、固有の切
断部位を優先的あるいは特異的に認識し切断するシアン
化ブロマイド、希酸、トリプシン、スタフィロコッカス
アウレウスのＶ８ポロテアーゼ、ポストプロリン開裂
酵素（ｐｏｓｔ−ｐｒｏｌｉｎｅ ｃｌｅａｖｉｎｇ
ｅｎｚｙｍｅ）、血液凝固因子ファクターＸａ、エンテ
ロキナーゼ、レニンなどが上げられる。特に好ましいペ
プチド配列切断剤としては、Ｖ８プロテアーゼが上げら
れる。特に好ましい切断部位はＧｌｕ残基である。その
他の有用な酵素は、切断部位として複数の残基を認識す
るものがある。これにはファクターＸａ（Ｉｌｅ−Ｇｌ
ｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ）あるいはエンテロキナーゼ（Ａｓ
ｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ）がある。希酸は
Ａｓｐ−Ｐｒｏ残基の間を優先的に切断し、酸性ＣＮＢ
ｒは、Ｔｙｒが続いている以外のＭｅｔの後ろを切断す
る。
【００９３】仮に操作遺伝子が、従来の免疫グロブリン
発現系である真核ハイブリドーマ細胞中で発現すると、
免疫グロブリンプロモータ、分泌シグナル、免疫グロブ
リンエンハンサー、および種々のイントロンを含む発現
ベクター中に、その遺伝子は組み込まれる。このプラス
ミドはまた、安定領域の一部または全部、発現させる重
鎖または軽鎖の完全部分、さらにまた毒素、酵素、サイ
トカイン、ホルモンなどの少なくとも一部分のような別
のポリペプチドをコードする配列もまた含んでいる。遺
伝子は既に確立された電気融合法またはプロトプラスト
融合法でミエローマ細胞にトランスフェクトする。トラ
ンフェクト細胞はＶＨ− リンカー−ＶＬまたはＶＬ
− リンカー− ＶＨの一本鎖Ｆｖポリぺプチドを発現
する。それぞれのポリペプチドは上記の種々の方法で別
の機能を有する蛋白質ドメイン（細胞毒性物など）を結
合している。
発現系である真核ハイブリドーマ細胞中で発現すると、
免疫グロブリンプロモータ、分泌シグナル、免疫グロブ
リンエンハンサー、および種々のイントロンを含む発現
ベクター中に、その遺伝子は組み込まれる。このプラス
ミドはまた、安定領域の一部または全部、発現させる重
鎖または軽鎖の完全部分、さらにまた毒素、酵素、サイ
トカイン、ホルモンなどの少なくとも一部分のような別
のポリペプチドをコードする配列もまた含んでいる。遺
伝子は既に確立された電気融合法またはプロトプラスト
融合法でミエローマ細胞にトランスフェクトする。トラ
ンフェクト細胞はＶＨ− リンカー−ＶＬまたはＶＬ
− リンカー− ＶＨの一本鎖Ｆｖポリぺプチドを発現
する。それぞれのポリペプチドは上記の種々の方法で別
の機能を有する蛋白質ドメイン（細胞毒性物など）を結
合している。
【００９４】もしもこの配列が存在しない場合に、明ら
かな複数の結合部位のあるアミノ酸配列の、単一の連続
した鎖を構築するために、単一の結合部位（即ちＶＨ
−リンカー− ＶＬ ）をコードしているＤＮＡの境界
部位における切断部位が利用され、もしなければ創造さ
れる。発現プラスミドに集め、クローン化した遺伝子か
らさらに、単一の結合部位をコードするＤＮＡをシャト
ルプラスミドにライゲーションし、クローン化する。目
的のドメインは、多様化させ、そしてドメインの間のス
ペーサーは、ドメインのフォールディングを独立させる
ために必要なフレキシビリティー付与している。発現レ
ベル、リフォールディング、機能活性に関する最適技術
は経験的に決定される。二機能ｓＦｖを創造するために
は、例えば、最初の結合部位をコードする遺伝子のスト
ップコドンはオープンリーディングフレームに変え、そ
してＢａｍＨＩ（Ｇｌｙ−Ｓｅｒをコード）またはＸｈ
ｏＩ（Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒをコード）のような制限
酵素切断部位になる、いくつかのグリシンにセリンを結
合させるコドンは、他のコドン置き換える。第二のｓＦ
ｖ遺伝子は、同じリーディングフレームの同じ制限酵素
切断部位を確認して、その５’末端側を同様に改変す
る。遺伝子は、二機能性ｓＦｖ遺伝子を調製するため
に、この部位に結合させる。
かな複数の結合部位のあるアミノ酸配列の、単一の連続
した鎖を構築するために、単一の結合部位（即ちＶＨ
−リンカー− ＶＬ ）をコードしているＤＮＡの境界
部位における切断部位が利用され、もしなければ創造さ
れる。発現プラスミドに集め、クローン化した遺伝子か
らさらに、単一の結合部位をコードするＤＮＡをシャト
ルプラスミドにライゲーションし、クローン化する。目
的のドメインは、多様化させ、そしてドメインの間のス
ペーサーは、ドメインのフォールディングを独立させる
ために必要なフレキシビリティー付与している。発現レ
ベル、リフォールディング、機能活性に関する最適技術
は経験的に決定される。二機能ｓＦｖを創造するために
は、例えば、最初の結合部位をコードする遺伝子のスト
ップコドンはオープンリーディングフレームに変え、そ
してＢａｍＨＩ（Ｇｌｙ−Ｓｅｒをコード）またはＸｈ
ｏＩ（Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒをコード）のような制限
酵素切断部位になる、いくつかのグリシンにセリンを結
合させるコドンは、他のコドン置き換える。第二のｓＦ
ｖ遺伝子は、同じリーディングフレームの同じ制限酵素
切断部位を確認して、その５’末端側を同様に改変す
る。遺伝子は、二機能性ｓＦｖ遺伝子を調製するため
に、この部位に結合させる。
【００９５】一つのドメインのＣ 末端を次のドメイン
のＮ 末端に結合するリンカーは、通常親水性アミノ酸
からなる。この親水性アミノ酸は生理学的な溶液中で
は、不構造性の状態を呈しており、ＶＨ、ＶＬまたはペ
ンダント鎖のフォールディング作用を阻害する大きな側
鎖基を持たないことが好ましい。利用可能なリンカーの
一つは、［（Ｇｌｙ）４Ｓｅｒ］３のアミノ酸配列を有
する（配列表配列番号９および１０のアミノ酸残基番号
４１０−４２４）。特に好ましいリンカーは、［（Ｓｅ
ｒ）４Ｇｌｙ］２及び［（Ｓｅｒ）４Ｇｌｙ］３のよう
な配列（配列表配列番号３および４）であって、［（Ｓ
ｅｒ）４Ｇｌｙ］ の２ないし３回の繰り返し配列を有
している。
のＮ 末端に結合するリンカーは、通常親水性アミノ酸
からなる。この親水性アミノ酸は生理学的な溶液中で
は、不構造性の状態を呈しており、ＶＨ、ＶＬまたはペ
ンダント鎖のフォールディング作用を阻害する大きな側
鎖基を持たないことが好ましい。利用可能なリンカーの
一つは、［（Ｇｌｙ）４Ｓｅｒ］３のアミノ酸配列を有
する（配列表配列番号９および１０のアミノ酸残基番号
４１０−４２４）。特に好ましいリンカーは、［（Ｓｅ
ｒ）４Ｇｌｙ］２及び［（Ｓｅｒ）４Ｇｌｙ］３のよう
な配列（配列表配列番号３および４）であって、［（Ｓ
ｅｒ）４Ｇｌｙ］ の２ないし３回の繰り返し配列を有
している。
【００９６】本発明を以下に示す実施例により限定する
ことなくさらに説明する。
ことなくさらに説明する。
【００９７】
【実施例】（実施例）
１．ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原に対する抗体
乳癌に対するモノクローナル抗体は、ヒト乳癌細胞また
はマウスに免疫して得た細胞の膜抽出物を用いて、Ｆｒ
ａｎｋｅｌ他の示した方法によって（Ｆｒａｎｋｅｌ
ｅｔ ａｌ．，１９８５， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓｐ．
Ｍｏｄｉｆ．，４：２７３−２８６） 得た。文献は引
用により発明と一体化している。ハイブリドーマを調製
し、正常および乳癌細胞のパネルを用いて、抗体生産を
選別した。８つの正常組織膜のパネル、線維芽細胞株、
および乳癌細胞の凍結切片をスクリーニングに用いた。
最初のスクリーニングを通過した候補は、さらに、１６
の正常組織切片、５つの正常血球タイプ、１１の乳癌以
外の腫瘍切片、２１の乳癌切片、１４の乳癌細胞株を用
いて試験を行った。このセレクションにより１２７の抗
体が選択された。不適切な抗体および乳癌以外の癌細胞
株をコントロール実験に使用した。
はマウスに免疫して得た細胞の膜抽出物を用いて、Ｆｒ
ａｎｋｅｌ他の示した方法によって（Ｆｒａｎｋｅｌ
ｅｔ ａｌ．，１９８５， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓｐ．
Ｍｏｄｉｆ．，４：２７３−２８６） 得た。文献は引
用により発明と一体化している。ハイブリドーマを調製
し、正常および乳癌細胞のパネルを用いて、抗体生産を
選別した。８つの正常組織膜のパネル、線維芽細胞株、
および乳癌細胞の凍結切片をスクリーニングに用いた。
最初のスクリーニングを通過した候補は、さらに、１６
の正常組織切片、５つの正常血球タイプ、１１の乳癌以
外の腫瘍切片、２１の乳癌切片、１４の乳癌細胞株を用
いて試験を行った。このセレクションにより１２７の抗
体が選択された。不適切な抗体および乳癌以外の癌細胞
株をコントロール実験に使用した。
【００９８】有用なモノクローナル抗体として５２０Ｃ
９、４５４Ｃ１１（Ａ．Ｔ．Ｃ．Ｃ．番号ＨＢ８６９６
およびＨＢ８４８４）、７４１Ｆ８が見出された。抗体
は、５種の異なった抗原に対して反応させるスクリーニ
ングで、乳癌を選択することを確認した。抗体が認識す
る抗原のサイズは以下のとおりである。２００ＫＤ；２
００ＫＤの分子サイズの分解物である一連の蛋白質、９
３ＫＤ、６０ＫＤ、３７ＫＤ；１８０ＫＤ（トランスフ
ェリンレセプター）；４２ＫＤ；および５５ＫＤ。抗原
の５つのクラスに対して結合した抗体の最大の特異性
は、２００ＫＤの物質に対するものであった。その抗原
のクラスに代表的な抗体は５２０Ｃ９であった。５２０
Ｃ９は少数の乳癌組織に反応する（分析条件に依存する
が２０−７０％）。そして極わずかな正常組織に反応す
る。５２０Ｃ９は腎臓の細管に反応する（多くのモノク
ロナール抗体がそうであるように）。しかし、膵臓、食
道、肺、大腸、胃、脳、扁桃、肝臓、心臓、卵巣、皮
膚、骨、子宮、膀胱、正常な***組織には試験を行った
が反応しなかった。
９、４５４Ｃ１１（Ａ．Ｔ．Ｃ．Ｃ．番号ＨＢ８６９６
およびＨＢ８４８４）、７４１Ｆ８が見出された。抗体
は、５種の異なった抗原に対して反応させるスクリーニ
ングで、乳癌を選択することを確認した。抗体が認識す
る抗原のサイズは以下のとおりである。２００ＫＤ；２
００ＫＤの分子サイズの分解物である一連の蛋白質、９
３ＫＤ、６０ＫＤ、３７ＫＤ；１８０ＫＤ（トランスフ
ェリンレセプター）；４２ＫＤ；および５５ＫＤ。抗原
の５つのクラスに対して結合した抗体の最大の特異性
は、２００ＫＤの物質に対するものであった。その抗原
のクラスに代表的な抗体は５２０Ｃ９であった。５２０
Ｃ９は少数の乳癌組織に反応する（分析条件に依存する
が２０−７０％）。そして極わずかな正常組織に反応す
る。５２０Ｃ９は腎臓の細管に反応する（多くのモノク
ロナール抗体がそうであるように）。しかし、膵臓、食
道、肺、大腸、胃、脳、扁桃、肝臓、心臓、卵巣、皮
膚、骨、子宮、膀胱、正常な***組織には試験を行った
が反応しなかった。
【００９９】２．５２０Ｃ９抗体をコードするｃＤＮＡ
の調製 ポリアデニレートＲＮＡをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（サン
ディエゴ、カリフォルニア）の”ＦＡＳＴ ＴＲＡＣ
Ｋ”ｍＲＮＡアイソレーションキットを使用して、約１
×１０８個の細胞（５２０Ｃ９ハイブリドーマ）から分
離した。免疫グロブリン重鎖ＲＮＡの存在は、重鎖の染
色体ＤＮＡの種々のＪ領域を含む組換えプローブを使用
して、ノーザン分析で確認した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ，１９８９，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ
ａｌ．，ｅｄｓ．，２ｄｅｄ．，Ｖｏｌ．２， Ｃｏｌ
ｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙＰｒｅｓｓ， ＮＹ）。それぞれ６μｇのＲＮＡを用
いて、ｃＤＮＡをインビトロージェンｃＤＮＡ合成シス
テムとランダムおよびオリゴｄＴプライマーの両方を使
用して調製した。合成に引き続き、ｃＤＮＡはアガロー
スゲル電気泳動で０．５−３．０キロベース（Ｋｂ）フ
ラグメントを単離してサイズセレクションを行った。ｃ
ＤＮＡとベクターの比率の最適化を行ってこのフラグメ
ントをインビトロージェン クローニング ベクターｐ
ＣＤＮＡ ＩＩにライゲーションした。
の調製 ポリアデニレートＲＮＡをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（サン
ディエゴ、カリフォルニア）の”ＦＡＳＴ ＴＲＡＣ
Ｋ”ｍＲＮＡアイソレーションキットを使用して、約１
×１０８個の細胞（５２０Ｃ９ハイブリドーマ）から分
離した。免疫グロブリン重鎖ＲＮＡの存在は、重鎖の染
色体ＤＮＡの種々のＪ領域を含む組換えプローブを使用
して、ノーザン分析で確認した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｃｌｏｎｉｎｇ，１９８９，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ
ａｌ．，ｅｄｓ．，２ｄｅｄ．，Ｖｏｌ．２， Ｃｏｌ
ｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙＰｒｅｓｓ， ＮＹ）。それぞれ６μｇのＲＮＡを用
いて、ｃＤＮＡをインビトロージェンｃＤＮＡ合成シス
テムとランダムおよびオリゴｄＴプライマーの両方を使
用して調製した。合成に引き続き、ｃＤＮＡはアガロー
スゲル電気泳動で０．５−３．０キロベース（Ｋｂ）フ
ラグメントを単離してサイズセレクションを行った。ｃ
ＤＮＡとベクターの比率の最適化を行ってこのフラグメ
ントをインビトロージェン クローニング ベクターｐ
ＣＤＮＡ ＩＩにライゲーションした。
【０１００】３．ＶＨおよびＶＬドメインの単離
プラスミドライブラリーＤＮＡを用いて細菌の形質転換
後、コロニーハイブリダイゼションを、軽鎖または重鎖
遺伝子のどちらかについて、抗体の定常（Ｃ）領域と結
合（Ｊ）領域のプローブを使用して実施した。なおＯｒ
ｌａｎｄ ｅｔａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａ．Ｓｃｉ．８６：３８３３を参照のこと。抗体定
常領域のプローブは、公知の方法で免疫グロブリン遺伝
子の重鎖または軽鎖のヌクレオチド配列から得ることが
できる。いくつかの可能性の高いクローンを重鎖および
軽鎖遺伝子ともに特定し、精製後に第二のスクリーニン
グを行なって、この配列を決定した。一つのクローン
（Ｍ２０７）は、保存されたシステインに代えてチロシ
ンを有する非機能性κ鎖の配列を含んでおり、そしてさ
らに、これは可変Ｊ領域のジャンクションにはフレーム
シフトミューテーシヨンを誘導する４塩基の欠失がある
ために早期に終了している。第二の軽鎖のクローン（Ｍ
２３０）は定常領域の最後の１８残基のアミノ酸とシグ
ナル配列の約半分を除いては、完全な５２０Ｃ９軽鎖の
遺伝子を実質的含んでいた。５２０Ｃ９の重鎖の可変領
域は、ＣＨ２ ドメインの末端付近で終了しているとこ
ろの、約１１００塩基対（Ｆ３２０）のクローン上に存
在していた。
後、コロニーハイブリダイゼションを、軽鎖または重鎖
遺伝子のどちらかについて、抗体の定常（Ｃ）領域と結
合（Ｊ）領域のプローブを使用して実施した。なおＯｒ
ｌａｎｄ ｅｔａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａ．Ｓｃｉ．８６：３８３３を参照のこと。抗体定
常領域のプローブは、公知の方法で免疫グロブリン遺伝
子の重鎖または軽鎖のヌクレオチド配列から得ることが
できる。いくつかの可能性の高いクローンを重鎖および
軽鎖遺伝子ともに特定し、精製後に第二のスクリーニン
グを行なって、この配列を決定した。一つのクローン
（Ｍ２０７）は、保存されたシステインに代えてチロシ
ンを有する非機能性κ鎖の配列を含んでおり、そしてさ
らに、これは可変Ｊ領域のジャンクションにはフレーム
シフトミューテーシヨンを誘導する４塩基の欠失がある
ために早期に終了している。第二の軽鎖のクローン（Ｍ
２３０）は定常領域の最後の１８残基のアミノ酸とシグ
ナル配列の約半分を除いては、完全な５２０Ｃ９軽鎖の
遺伝子を実質的含んでいた。５２０Ｃ９の重鎖の可変領
域は、ＣＨ２ ドメインの末端付近で終了しているとこ
ろの、約１１００塩基対（Ｆ３２０）のクローン上に存
在していた。
【０１０１】４．ＶＨおよびＶＬ ドメインの変異化
ｓＦｖを構築する目的で、重鎖と軽鎖両方の可変領域に
適切な制限酵素切断部位を挿入するため変異させた（Ｋ
ｕｎｋｅｌ，Ｔ．Ａ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１３７３）。重鎖ク
ローン（Ｆ３２０）には、ＶＨ（Ｆ３２１）の５’末端
にＢａｍＨＩを挿入して変異を起こした。軽鎖にもまた
５’末端にＥｃｏＲＶと可変部位（Ｍ２３１）の３’末
端に翻訳ストップコドンを含むＰｓｔＩサイトを挿入し
て同時変異を起こさせた。
適切な制限酵素切断部位を挿入するため変異させた（Ｋ
ｕｎｋｅｌ，Ｔ．Ａ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１３７３）。重鎖ク
ローン（Ｆ３２０）には、ＶＨ（Ｆ３２１）の５’末端
にＢａｍＨＩを挿入して変異を起こした。軽鎖にもまた
５’末端にＥｃｏＲＶと可変部位（Ｍ２３１）の３’末
端に翻訳ストップコドンを含むＰｓｔＩサイトを挿入し
て同時変異を起こさせた。
【０１０２】５．スクリーニング
軽および重鎖をコードするｃＤＮＡクローンは、外来の
標準ｐＵＣプライマーと複数の特異的内部プライマーを
用いてシーケンシングを行なった。
標準ｐＵＣプライマーと複数の特異的内部プライマーを
用いてシーケンシングを行なった。
【０１０３】プライマーは得られた配列に基づいて重鎖
用に調製した。ヌクレオチド配列は、内在性免疫グロブ
リン遺伝子を除くためにジーンバンクホモロジーサーチ
（ＤＮＡ−ｓｔａｒ のＮｕｓｃａｎ プログラム）で
分析を行なった。アミノ酸への翻訳はＥ．Ｋａｂａｔ編
集のＮＩＨアトラスのアミノ酸配列でチェックした。
用に調製した。ヌクレオチド配列は、内在性免疫グロブ
リン遺伝子を除くためにジーンバンクホモロジーサーチ
（ＤＮＡ−ｓｔａｒ のＮｕｓｃａｎ プログラム）で
分析を行なった。アミノ酸への翻訳はＥ．Ｋａｂａｔ編
集のＮＩＨアトラスのアミノ酸配列でチェックした。
【０１０４】５２０Ｃ９免疫グロブリン由来のアミノ酸
配列から、ＶＨおよびＶＬ ｃＤＮＡクローンの特性を
確認した。重鎖クローンｐＦ３２０は最初のＡＴＧコド
ンの６塩基上流から始まり、ＣＨ２コード部分まで延長
していた。しかし３’側非翻訳領域とポリＡ末端鎖と同
様ＣＨ３コード領域の全部とＣＨ２定常ドメインの最後
の９アミノ酸は欠けていた。ＣＨ２とＣＨ３コード領域
のみを含む別の短い重鎖クローンとポリＡ末端は重鎖５
２０Ｃ９の欠落部分にはじめから存在していた。しかし
どちらのクローンもオーバーラップはせず独立してい
た。５２０Ｃ９クローン（ｐＦ３２０）はマウスＩｇＧ
１のＣＨ１とＣＨ２をコードしているが、一方短いクロ
ーンｐＦ３１５はＩｇＧ２ｂのＣＨ２とＣＨ３をコード
していた。
配列から、ＶＨおよびＶＬ ｃＤＮＡクローンの特性を
確認した。重鎖クローンｐＦ３２０は最初のＡＴＧコド
ンの６塩基上流から始まり、ＣＨ２コード部分まで延長
していた。しかし３’側非翻訳領域とポリＡ末端鎖と同
様ＣＨ３コード領域の全部とＣＨ２定常ドメインの最後
の９アミノ酸は欠けていた。ＣＨ２とＣＨ３コード領域
のみを含む別の短い重鎖クローンとポリＡ末端は重鎖５
２０Ｃ９の欠落部分にはじめから存在していた。しかし
どちらのクローンもオーバーラップはせず独立してい
た。５２０Ｃ９クローン（ｐＦ３２０）はマウスＩｇＧ
１のＣＨ１とＣＨ２をコードしているが、一方短いクロ
ーンｐＦ３１５はＩｇＧ２ｂのＣＨ２とＣＨ３をコード
していた。
【０１０５】６．遺伝子デザイン
ｃ−ｅｒｂ−２関連腫瘍抗原を認識する一本鎖のＦｖ結
合部位を含む合成５２０Ｃ９ ｓＦｖ領域をコードする
核酸配列はＣｏｍｐｕｇｅｎソフトウェアーの手助けに
よってデザインした。その遺伝子は５２０Ｃ９抗体のＶ
ＨおよびＶＬ領域をコードする核酸配列を含んでおり、
配列表配列番号３および４のアミノ酸残基番号１１６−
１３３として配列を示したアミノ酸配列を持ったペプチ
ドをコードする２本鎖の合成オリゴヌクレオチドが同時
に結合している。このリンカーオリゴヌクレオチドはヘ
ルパークローニングサイトＥｃｏＲＩとＢａｍＨＩを含
んでいる。そしてそれぞれその５’と３’近傍のアセン
ブリーサイトＳａｃＩとＥｃｏＲＶを含むようにデザイ
ンされている。これらのサイトはそれぞれ５２０Ｃ９の
ＶＨおよびＶＬの５’と３’末端をマッチアップしライ
ゲーションすることを可能にしている。これらはまた、
（ＶＨ − リンカー− ＶＬ）サイトを含んでいる。
しかしオリゴヌクレオチドのリンケージの順序は、この
例や発明のどのｓＦｖでも（ＶＬ −リンカー−ＶＨ）
のように逆転できることである。その他の制限酵素切断
部位は、選択的なアッセンブリーサイトを提供できるよ
うにデザインされている。プロテインＡのフラグメント
をコードする配列をリーダーとして使用した。
合部位を含む合成５２０Ｃ９ ｓＦｖ領域をコードする
核酸配列はＣｏｍｐｕｇｅｎソフトウェアーの手助けに
よってデザインした。その遺伝子は５２０Ｃ９抗体のＶ
ＨおよびＶＬ領域をコードする核酸配列を含んでおり、
配列表配列番号３および４のアミノ酸残基番号１１６−
１３３として配列を示したアミノ酸配列を持ったペプチ
ドをコードする２本鎖の合成オリゴヌクレオチドが同時
に結合している。このリンカーオリゴヌクレオチドはヘ
ルパークローニングサイトＥｃｏＲＩとＢａｍＨＩを含
んでいる。そしてそれぞれその５’と３’近傍のアセン
ブリーサイトＳａｃＩとＥｃｏＲＶを含むようにデザイ
ンされている。これらのサイトはそれぞれ５２０Ｃ９の
ＶＨおよびＶＬの５’と３’末端をマッチアップしライ
ゲーションすることを可能にしている。これらはまた、
（ＶＨ − リンカー− ＶＬ）サイトを含んでいる。
しかしオリゴヌクレオチドのリンケージの順序は、この
例や発明のどのｓＦｖでも（ＶＬ −リンカー−ＶＨ）
のように逆転できることである。その他の制限酵素切断
部位は、選択的なアッセンブリーサイトを提供できるよ
うにデザインされている。プロテインＡのフラグメント
をコードする配列をリーダーとして使用した。
【０１０６】本発明は、ヒトフレームワーク配列を含む
ヒト型一本鎖Ｆｖおよび５２０Ｃ９抗体のＣＤＲｓ様の
ｃ−ｅｒｂ−２結合を特定するＣＤＲを包含する。
ヒト型一本鎖Ｆｖおよび５２０Ｃ９抗体のＣＤＲｓ様の
ｃ−ｅｒｂ−２結合を特定するＣＤＲを包含する。
【０１０７】本発明の実施は、５２０Ｃ９抗体のＣＤＲ
ｓ様のｃ−ｅｒｂ−２結合を特定する、ヒトフレームワ
ーク配列とＣＤＲ配列を含む、ヒト型一本鎖Ｆｖを提供
するものである。ヒト型Ｆｖは、患者に投与した時、免
疫反応が極わずかか或いはないにも関わらずｃ−ｅｒｂ
−２には結合できる。ヒト化ｓＦｖをコードする核酸配
列は、以下のようにデザインし構築することができる。
ｓＦｖをデザインするためには二つのストラテジーが特
に有用である。最も関連するヒトフレームワーク（Ｆ
Ｒ）領域をＧｅｎＢａｎｋデータベースでホモロジーサ
ーチして、対応するヒト配列を再生産するために、ｓＦ
ｖのＦＲ領域をサーチで特定した配列に従って変異させ
る。さらにモデルのＦａｂフラグメントのＸ線解析構造
に基づくコンピュータモデル情報を用いた（Ａｍｉｔ
ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：
７４７−７５３；Ｃｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８
７，Ｎａｔｕｒｅ ３２６：３５８−３６３；Ｓｈｅｉ
ｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａ
ｃａ．Ｓｃｉ．，８４：８０７５−８０７９：Ｓａｔｏ
ｗ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ
．１９０：５９３−６０４全ての文献は引用によって
発明と一体化している）。好ましい例として、最もホモ
ローガスなＶＨおよびＶＬ配列はＰＣＲクローン化ヒト
Ｖ領域のコレクションから選択される。完全なヒト化Ｖ
ＨおよびＶＬを完成させるまで、ＦＲを合成し、ＰＣＲ
−に基づいたリゲーションにより完全なＶ領域を連続的
に調製するためにＣＤＲに融合させる。例えば、マウス
５２０Ｃ９抗体ＣＤＲｓとヒトミエローマ蛋白質ＮＥＷ
ＦＲｓのハイブリッドであるヒト化ｓＦｖは、ヒトフ
レームワーク （ＦＲ１−ＣＤＲ−ＦＲ２−ＣＤＲ２−
ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４）のマウス結合部位をそれぞ
れの可変領域が保持するようにデザインされている。Ｆ
ａｂ ＮＥＷの結晶構造は（Ｓａｕｌ ｅｔａｌ．，１
９７８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３：５８５−５
９７）は可変領域のＦＲｓの配置を予測するために使用
できる。すでにこれらの領域は予測されており、領域の
アミノ酸配列または対応する塩基配列が決定されてお
り、配列は合成されて、シャトルプラスミドにクローン
化されている。それらは集合させて、発現プラスミドで
もクローン化されている。従って、５２０Ｃ９のｓＦｖ
のＦＲ配列は直接突然変異させて、変化は内部プライマ
ーを使用してスーパーコイルシーケンシングで確認した
（Ｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，１９８５，ＤＮＡ ４：１６
５−１７０）。
ｓ様のｃ−ｅｒｂ−２結合を特定する、ヒトフレームワ
ーク配列とＣＤＲ配列を含む、ヒト型一本鎖Ｆｖを提供
するものである。ヒト型Ｆｖは、患者に投与した時、免
疫反応が極わずかか或いはないにも関わらずｃ−ｅｒｂ
−２には結合できる。ヒト化ｓＦｖをコードする核酸配
列は、以下のようにデザインし構築することができる。
ｓＦｖをデザインするためには二つのストラテジーが特
に有用である。最も関連するヒトフレームワーク（Ｆ
Ｒ）領域をＧｅｎＢａｎｋデータベースでホモロジーサ
ーチして、対応するヒト配列を再生産するために、ｓＦ
ｖのＦＲ領域をサーチで特定した配列に従って変異させ
る。さらにモデルのＦａｂフラグメントのＸ線解析構造
に基づくコンピュータモデル情報を用いた（Ａｍｉｔ
ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：
７４７−７５３；Ｃｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８
７，Ｎａｔｕｒｅ ３２６：３５８−３６３；Ｓｈｅｉ
ｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａ
ｃａ．Ｓｃｉ．，８４：８０７５−８０７９：Ｓａｔｏ
ｗ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ
．１９０：５９３−６０４全ての文献は引用によって
発明と一体化している）。好ましい例として、最もホモ
ローガスなＶＨおよびＶＬ配列はＰＣＲクローン化ヒト
Ｖ領域のコレクションから選択される。完全なヒト化Ｖ
ＨおよびＶＬを完成させるまで、ＦＲを合成し、ＰＣＲ
−に基づいたリゲーションにより完全なＶ領域を連続的
に調製するためにＣＤＲに融合させる。例えば、マウス
５２０Ｃ９抗体ＣＤＲｓとヒトミエローマ蛋白質ＮＥＷ
ＦＲｓのハイブリッドであるヒト化ｓＦｖは、ヒトフ
レームワーク （ＦＲ１−ＣＤＲ−ＦＲ２−ＣＤＲ２−
ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４）のマウス結合部位をそれぞ
れの可変領域が保持するようにデザインされている。Ｆ
ａｂ ＮＥＷの結晶構造は（Ｓａｕｌ ｅｔａｌ．，１
９７８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３：５８５−５
９７）は可変領域のＦＲｓの配置を予測するために使用
できる。すでにこれらの領域は予測されており、領域の
アミノ酸配列または対応する塩基配列が決定されてお
り、配列は合成されて、シャトルプラスミドにクローン
化されている。それらは集合させて、発現プラスミドで
もクローン化されている。従って、５２０Ｃ９のｓＦｖ
のＦＲ配列は直接突然変異させて、変化は内部プライマ
ーを使用してスーパーコイルシーケンシングで確認した
（Ｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，１９８５，ＤＮＡ ４：１６
５−１７０）。
【０１０８】７．５２０９Ｃ ｓＦｖの調製と精製
Ａ．インクルージョンボディーの溶解化
Ｔ７プロモータとベクターに基づいた５２０Ｃ９ ｓＦ
ｖプラスミドの、配列表配列番号３として配列表を示し
た融合遺伝子をＥ．ｃｏｌｉ中で直接発現させた。２．
０１の培養液から得たインクルージョンボディー（１
５．８ｇ）を２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、ｐＨ８．０（ＴＥ）に１Ｍグアニジン塩酸塩（Ｇｕ
ＨＣｌ）加えて洗浄した。インクルーションボディーは
ＴＥ、６ＭＧｕＨＣｌ、１０ｍＭ ジチオスレイトール
（ＤＴＴ）、ｐＨ９．０に溶解させ、３８２５ Ａ
２８０ユニットの物質を回収した。この物質はエタノー
ル沈澱、ＴＥ、３Ｍ尿素洗浄、次いでＴＥ、８Ｍ尿素、
１０ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ８．０に再分散させた。この沈
澱操作で、変成ｓＦｖのイオン交換の精製のための蛋白
質を調製した。
ｖプラスミドの、配列表配列番号３として配列表を示し
た融合遺伝子をＥ．ｃｏｌｉ中で直接発現させた。２．
０１の培養液から得たインクルージョンボディー（１
５．８ｇ）を２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、ｐＨ８．０（ＴＥ）に１Ｍグアニジン塩酸塩（Ｇｕ
ＨＣｌ）加えて洗浄した。インクルーションボディーは
ＴＥ、６ＭＧｕＨＣｌ、１０ｍＭ ジチオスレイトール
（ＤＴＴ）、ｐＨ９．０に溶解させ、３８２５ Ａ
２８０ユニットの物質を回収した。この物質はエタノー
ル沈澱、ＴＥ、３Ｍ尿素洗浄、次いでＴＥ、８Ｍ尿素、
１０ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ８．０に再分散させた。この沈
澱操作で、変成ｓＦｖのイオン交換の精製のための蛋白
質を調製した。
【０１０９】Ｂ．イオン交換クロマトグラフィー
ｓＦｖを再生する前に混入している核酸とＥ．ｃｏｌｉ
蛋白質を除去するために、溶解したインクルージョンボ
ディーをイオン交換クロマトグラフィにより処理した。
８Ｍ尿素に溶解させたインクルージョンボディーをＴＥ
で希釈して、最終尿素濃度を６Ｍとして、ついでラジア
ル フロー カラム中のＤＥＡＥ− セファロース フ
ァースト フロー（１００ｍｌ）を通過させた。ｓＦｖ
は、非結合画分に回収された（出発サンプルの６９
％）。
蛋白質を除去するために、溶解したインクルージョンボ
ディーをイオン交換クロマトグラフィにより処理した。
８Ｍ尿素に溶解させたインクルージョンボディーをＴＥ
で希釈して、最終尿素濃度を６Ｍとして、ついでラジア
ル フロー カラム中のＤＥＡＥ− セファロース フ
ァースト フロー（１００ｍｌ）を通過させた。ｓＦｖ
は、非結合画分に回収された（出発サンプルの６９
％）。
【０１１０】Ｓ−セファロース ファースト フローカ
ラムに通す前に、このｓＦｖ溶液（Ａ２８０＝５．７；
２９０ｍｌ）のｐＨは１Ｍ酢酸で５．５に調整した。し
かしｐＨが６．０になると沈澱が出現した。サンプルは
清浄化させた。サンプルの６０％はペレット中に、４０
％が上清に存在した。上清を１００ｍｌのｓ−セファロ
ース ファースト フローカラムを通し、ｓＦｖを非吸
着画分として回収した。ペレットはＴＥ、６ＭＧｕＨＣ
ｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ９．０再溶解させ、２８０
ｎｍで吸光度を測定して、４５ｍｌのプール中に２０吸
光度単位の一次のｓＦｖを含有していることを確認し
た。この回収したｓＦｖプールは次の精製のステップに
回した。
ラムに通す前に、このｓＦｖ溶液（Ａ２８０＝５．７；
２９０ｍｌ）のｐＨは１Ｍ酢酸で５．５に調整した。し
かしｐＨが６．０になると沈澱が出現した。サンプルは
清浄化させた。サンプルの６０％はペレット中に、４０
％が上清に存在した。上清を１００ｍｌのｓ−セファロ
ース ファースト フローカラムを通し、ｓＦｖを非吸
着画分として回収した。ペレットはＴＥ、６ＭＧｕＨＣ
ｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ９．０再溶解させ、２８０
ｎｍで吸光度を測定して、４５ｍｌのプール中に２０吸
光度単位の一次のｓＦｖを含有していることを確認し
た。この回収したｓＦｖプールは次の精製のステップに
回した。
【０１１１】Ｃ．ｓＦｖの再生
ｓＦｖの再生はジスルフィド開裂リフォールディングア
プローチで行った。この方法では、ｓＦｖが完全に変成
しているため、ジスルフィドを酸化して、変成を除去し
次いでリフォールディングさせる。ｓＦｖサンプルの酸
化はＴＥ、６ＭＧｕＨＣｌ、１ｍＭ 酸化グルタチオン
（ＧＳＳＧ）、０．１ｍＭ還元グルタチオン（ＧＳ
Ｈ）、ｐＨ９．０で行った。ｓＦｖは酸化緩衝液で希釈
して４０００ｍｌの容量で、最終蛋白質濃度がＡ２８０
＝０．０７５にし、室温で一晩インキュベートした。
プローチで行った。この方法では、ｓＦｖが完全に変成
しているため、ジスルフィドを酸化して、変成を除去し
次いでリフォールディングさせる。ｓＦｖサンプルの酸
化はＴＥ、６ＭＧｕＨＣｌ、１ｍＭ 酸化グルタチオン
（ＧＳＳＧ）、０．１ｍＭ還元グルタチオン（ＧＳ
Ｈ）、ｐＨ９．０で行った。ｓＦｖは酸化緩衝液で希釈
して４０００ｍｌの容量で、最終蛋白質濃度がＡ２８０
＝０．０７５にし、室温で一晩インキュベートした。
【０１１２】一晩酸化した後、溶液は１０ｍＭリン酸ナ
トリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、
５００ｍＭ尿素、ｐＨ ８．０（ＰＮＥＵ）の溶液に対
して一晩透析を行った［４×（２０１×２４時間）］。
活性の低いものはリフォールディングサンプルに検出さ
れた。
トリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、
５００ｍＭ尿素、ｐＨ ８．０（ＰＮＥＵ）の溶液に対
して一晩透析を行った［４×（２０１×２４時間）］。
活性の低いものはリフォールディングサンプルに検出さ
れた。
【０１１３】Ｄ．膜分画と活性ｓＦｖの濃縮
濃縮ステップに入る前に凝集したミスフォールディング
物を除去する目的で、透析終了リフォールド５２０Ｃ９
ｓＦｖ（５０５０ｍｌ）をミニタン ウルトラフィル
トレーション 装置（ミリポア）を使用して１００Ｋ
ＭＷＣＯ膜（１００，０００ｍｏｌ．ｗｔ．カットオ
フ）（４ ｘ ６０ｃｍ２）を通して濾過した。このス
テップはかなりの長時間（９時間）が必要があったが、
これは主として膜処理物中の沈澱形成と処理物中の蛋白
質濃度の増加に伴う膜の汚れのためである。リフォール
ドしたサンプル中の蛋白質の９５％は１００Ｋの膜に不
溶物の形の７５％とともにと不溶解物の状態の７９％は
１００Ｋの膜に保持された。１００Ｋでの保持物は非常
に低い活性であり、廃棄した。１００Ｋの濾過液は、ｃ
−ｅｒｂＢ−２に結合する活性を有して可溶性ｓＦｖの
大部分を含んでいた。次にミニタンに取りつけた１０Ｋ
のＭＷＣＯ膜（１０，０００ ｍｏｌ．ｗｔ．カットオ
フ）（４×６０ｃｍ２）を使って１００ｍｌの容量（５
０×）に濃縮した。この物質は、さらに５０ｍｌのアミ
コンスティアードセルのＹＭ１０ １０Ｋ ＭＷＣＯ膜
を使用して、最終容量５．２ｍｌまで濃縮した（１００
０×）。極わずかな沈澱が２回の１０Ｋ濃縮操作で発生
しただけだった。この濃縮物の比活性は、最初の透析リ
フォールディング物に対して相対的にみて有意に増加し
ていた。
物を除去する目的で、透析終了リフォールド５２０Ｃ９
ｓＦｖ（５０５０ｍｌ）をミニタン ウルトラフィル
トレーション 装置（ミリポア）を使用して１００Ｋ
ＭＷＣＯ膜（１００，０００ｍｏｌ．ｗｔ．カットオ
フ）（４ ｘ ６０ｃｍ２）を通して濾過した。このス
テップはかなりの長時間（９時間）が必要があったが、
これは主として膜処理物中の沈澱形成と処理物中の蛋白
質濃度の増加に伴う膜の汚れのためである。リフォール
ドしたサンプル中の蛋白質の９５％は１００Ｋの膜に不
溶物の形の７５％とともにと不溶解物の状態の７９％は
１００Ｋの膜に保持された。１００Ｋでの保持物は非常
に低い活性であり、廃棄した。１００Ｋの濾過液は、ｃ
−ｅｒｂＢ−２に結合する活性を有して可溶性ｓＦｖの
大部分を含んでいた。次にミニタンに取りつけた１０Ｋ
のＭＷＣＯ膜（１０，０００ ｍｏｌ．ｗｔ．カットオ
フ）（４×６０ｃｍ２）を使って１００ｍｌの容量（５
０×）に濃縮した。この物質は、さらに５０ｍｌのアミ
コンスティアードセルのＹＭ１０ １０Ｋ ＭＷＣＯ膜
を使用して、最終容量５．２ｍｌまで濃縮した（１００
０×）。極わずかな沈澱が２回の１０Ｋ濃縮操作で発生
しただけだった。この濃縮物の比活性は、最初の透析リ
フォールディング物に対して相対的にみて有意に増加し
ていた。
【０１１４】Ｅ．濃縮ｓＦｖのサイズ排除クロマトグラ
フィー 折り畳まれたｓＦｖはサイズ排除クロマトグラフィーに
よって分画した時に、全ての５２０Ｃ９ ｓＦｖ活性
は、折り畳まれたモノマーの位置に溶出することが確認
された。活性なモノマーを多く得るために、１０００倍
濃縮ｓＦｖ試料を、０．５Ｍ尿素を加えたＰＢＳＡ
（２．７ｍＭ ＫＣＩ，１．１ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，１
３８ｍＭ ＮａＣｌ，８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４・
７Ｈ２Ｏ，０．０２％ＮａＮ３）中で、セファクリルＳ
−２００ ＨＲカラム（２．５×４０ｃｍ）で分画し
た。カラムからの溶出パターンとフラクションのＳＤＳ
−ＰＡＧＥ分析は、二つのｓＦｖモノマーのピークを示
した。二つのｓＦｖモノマーピークフラクションはプー
ルして（全１０ｍｌ）、ｃ−ｅｒｂＢ−２結合活性を拮
抗分析で表示した。
フィー 折り畳まれたｓＦｖはサイズ排除クロマトグラフィーに
よって分画した時に、全ての５２０Ｃ９ ｓＦｖ活性
は、折り畳まれたモノマーの位置に溶出することが確認
された。活性なモノマーを多く得るために、１０００倍
濃縮ｓＦｖ試料を、０．５Ｍ尿素を加えたＰＢＳＡ
（２．７ｍＭ ＫＣＩ，１．１ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，１
３８ｍＭ ＮａＣｌ，８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４・
７Ｈ２Ｏ，０．０２％ＮａＮ３）中で、セファクリルＳ
−２００ ＨＲカラム（２．５×４０ｃｍ）で分画し
た。カラムからの溶出パターンとフラクションのＳＤＳ
−ＰＡＧＥ分析は、二つのｓＦｖモノマーのピークを示
した。二つのｓＦｖモノマーピークフラクションはプー
ルして（全１０ｍｌ）、ｃ−ｅｒｂＢ−２結合活性を拮
抗分析で表示した。
【０１１５】Ｆ．５２０Ｃ９ ｓＦｖのアフィニティー
精製 ｃ−ｅｒｂＢ−２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）はバキュ
ラウイルス感染昆虫細胞で発現させた。この蛋白質（Ｅ
ＣＤ ｃ−ｅｒｂＢ−２）はアガロースアフィニティー
マトリックスに固定化させた。ｓＦｖモノマーのピーク
は尿素を除くためにＰＢＳＡに対して透析を行った。そ
して次いで、ＰＢＳＡで０．７×４．５ｃｍ ＥＣＤ
ｃ−ｅｒｂＢ−２−アガロースアフィニティカラムに適
用した。カラムはＡ２８０がベースラインになるまで洗
浄し、ＰＢＳＡ＋３Ｍ ＬｉＣｌ，ｐＨ＝６．１で溶出
した。ピークのフラクションを集め（４ｍｌ）、そして
ＰＢＳＡに対して透析を行ってＬｉＣｌを除去した。精
製ｓＦｖ ７２μｇが７５０μｇのＳ−２００モノマー
フラクションから得られた。カラムフラクションでの活
性測定は拮抗分析によって行った。簡潔に言えば、ｓＦ
ｖアフィニティ精製フラクションとＨＲＰ−複合５２０
Ｃ９ＦａｂフラグンメントはＳＫ−ＢＲ−３の膜に対す
る結合に拮抗することが確認された。ｓＦｖ調製物の充
分な結合は、ＨＲＰ−５２０Ｃ９Ｆａｂフラグメントの
膜への結合を抑制した。さらにＨＲＰ基質の抑制と減少
を行ったが色沢は変化しなかった（拮抗分析の詳細は以
下を参照のこと）。その結果は、実際にはｓＦｖ活性の
全てがカラムに結合し、溶出ピークに回収された（図
４）。期待したように、溶出したピークの比活性はカラ
ムのサンプルに対して相対的に増加していた。そしてこ
れらの測定の実験誤差の範囲内で、コントロールのペア
レントＦａｂと、必然的に同じ結果を示した。
精製 ｃ−ｅｒｂＢ−２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）はバキュ
ラウイルス感染昆虫細胞で発現させた。この蛋白質（Ｅ
ＣＤ ｃ−ｅｒｂＢ−２）はアガロースアフィニティー
マトリックスに固定化させた。ｓＦｖモノマーのピーク
は尿素を除くためにＰＢＳＡに対して透析を行った。そ
して次いで、ＰＢＳＡで０．７×４．５ｃｍ ＥＣＤ
ｃ−ｅｒｂＢ−２−アガロースアフィニティカラムに適
用した。カラムはＡ２８０がベースラインになるまで洗
浄し、ＰＢＳＡ＋３Ｍ ＬｉＣｌ，ｐＨ＝６．１で溶出
した。ピークのフラクションを集め（４ｍｌ）、そして
ＰＢＳＡに対して透析を行ってＬｉＣｌを除去した。精
製ｓＦｖ ７２μｇが７５０μｇのＳ−２００モノマー
フラクションから得られた。カラムフラクションでの活
性測定は拮抗分析によって行った。簡潔に言えば、ｓＦ
ｖアフィニティ精製フラクションとＨＲＰ−複合５２０
Ｃ９ＦａｂフラグンメントはＳＫ−ＢＲ−３の膜に対す
る結合に拮抗することが確認された。ｓＦｖ調製物の充
分な結合は、ＨＲＰ−５２０Ｃ９Ｆａｂフラグメントの
膜への結合を抑制した。さらにＨＲＰ基質の抑制と減少
を行ったが色沢は変化しなかった（拮抗分析の詳細は以
下を参照のこと）。その結果は、実際にはｓＦｖ活性の
全てがカラムに結合し、溶出ピークに回収された（図
４）。期待したように、溶出したピークの比活性はカラ
ムのサンプルに対して相対的に増加していた。そしてこ
れらの測定の実験誤差の範囲内で、コントロールのペア
レントＦａｂと、必然的に同じ結果を示した。
【０１１６】９．精製後の収量
表Ｉに精製工程中の種々の５２０Ｃ９調製物の回収率を
示した。蛋白質濃度（μｇ／ｍｌ）はバイオラッド プ
ロテインアッセイで測定した。”全収量”の下の３００
ＡＵは、０．４１の培養液から３．１５ｇのインクルー
ジョンボディーが含まれている保有ｓＦｖを変成させた
ものである。酸化緩衝液は２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ、６ＭＧｕＨＣｌ、１ ｍＭＧＳＳＧ、
０．１ｍＭＧＳＨ、ｐＨ９．０を使用した。酸化は室温
で一夜行った。酸化後のサンプルは、１０ｍＭ リン酸
ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、５００ｍＭ尿素、ｐＨ ８．０の溶液に対して透析
を行った。アフィニティクロマトグラフィーはＰＢＳＡ
で行ったが、それ以外の工程全ての緩衝液はこれを使用
した。
示した。蛋白質濃度（μｇ／ｍｌ）はバイオラッド プ
ロテインアッセイで測定した。”全収量”の下の３００
ＡＵは、０．４１の培養液から３．１５ｇのインクルー
ジョンボディーが含まれている保有ｓＦｖを変成させた
ものである。酸化緩衝液は２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ、６ＭＧｕＨＣｌ、１ ｍＭＧＳＳＧ、
０．１ｍＭＧＳＨ、ｐＨ９．０を使用した。酸化は室温
で一夜行った。酸化後のサンプルは、１０ｍＭ リン酸
ナトリウム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＮａＣ
ｌ、５００ｍＭ尿素、ｐＨ ８．０の溶液に対して透析
を行った。アフィニティクロマトグラフィーはＰＢＳＡ
で行ったが、それ以外の工程全ての緩衝液はこれを使用
した。
【０１１７】
【表１】
１０．イムノトキシンの構築
リシンＡ−５２０Ｃ９ 一本鎖融合イムノトキシン（配
列表配列番号７）をコードする遺伝子は、ｐＰＬ２２９
（シータース エメリービル カリフォルニア）からＨ
ｉｎｄＩＩＩ−ＢａｍＨＩ上のリシンＡ鎖をコードする
遺伝子を単離し、図３に示したようにｐＨ７７７の５２
０Ｃ９の上流を使用して構築した。融合体はリシンのＡ
ドメインとＢドメインの間に１２２アミノ酸の天然のリ
ンカーを有している。しかし、オリジナルなｐＲＡＰ２
９９発現ベクター中を、リシンのアミノ酸２６８のコド
ンが、翻訳停止コドンＴＡＡに変換していたため、得ら
れた遺伝子の発現は、リシンＡのみを生産していた。そ
れ故、翻訳停止コドンを除去する目的で、部位直接突然
変異を行ってＴＡＡを除去し、天然型のセリンコドンに
置き換えた。次いで完全なイムノトキシン遺伝子を連続
させて、この遺伝子を翻訳させた。
列表配列番号７）をコードする遺伝子は、ｐＰＬ２２９
（シータース エメリービル カリフォルニア）からＨ
ｉｎｄＩＩＩ−ＢａｍＨＩ上のリシンＡ鎖をコードする
遺伝子を単離し、図３に示したようにｐＨ７７７の５２
０Ｃ９の上流を使用して構築した。融合体はリシンのＡ
ドメインとＢドメインの間に１２２アミノ酸の天然のリ
ンカーを有している。しかし、オリジナルなｐＲＡＰ２
９９発現ベクター中を、リシンのアミノ酸２６８のコド
ンが、翻訳停止コドンＴＡＡに変換していたため、得ら
れた遺伝子の発現は、リシンＡのみを生産していた。そ
れ故、翻訳停止コドンを除去する目的で、部位直接突然
変異を行ってＴＡＡを除去し、天然型のセリンコドンに
置き換えた。次いで完全なイムノトキシン遺伝子を連続
させて、この遺伝子を翻訳させた。
【０１１８】ｐＰＬ２２９およびｐＲＡ２２９発現ベク
ターにイムノトキシンのバックを挿入するため、イムノ
トキシン遺伝子の末端のＰｓｔＩ部位をベクターのＢａ
ｍＨＩと両立した配列に変換する必要がある。ＰｓｔＩ
と末端の間にＢｃｌＩ部位を含んでいる合成オリゴヌク
レオチドアダプターが挿入された。ＢｃｌＩとＢａｍＨ
Ｉ末端は両立しており、ハイブリッドＢｃｌＩ／Ｂａｍ
ＨＩ部位に重ねあわせることができた。ＢｃｌＩヌクレ
アーゼは、ｄａｍメチレーションに感受性が高いため、
構築にあたって最初に、プラスミドＤＮＡをＢｃｌＩ
（およびＨｉｎｄＩＩＩ）で消化する目的で、ｄａｍ
（−）Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｇｍ４８に形質転換させた。次い
でＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｃｌＩフラグメントバック上の完
全なイムノトキシン遺伝子を、発現ベクターのＨｉｎｄ
ＩＩＩ／ＢｃｌＩ分解位置に挿入した。
ターにイムノトキシンのバックを挿入するため、イムノ
トキシン遺伝子の末端のＰｓｔＩ部位をベクターのＢａ
ｍＨＩと両立した配列に変換する必要がある。ＰｓｔＩ
と末端の間にＢｃｌＩ部位を含んでいる合成オリゴヌク
レオチドアダプターが挿入された。ＢｃｌＩとＢａｍＨ
Ｉ末端は両立しており、ハイブリッドＢｃｌＩ／Ｂａｍ
ＨＩ部位に重ねあわせることができた。ＢｃｌＩヌクレ
アーゼは、ｄａｍメチレーションに感受性が高いため、
構築にあたって最初に、プラスミドＤＮＡをＢｃｌＩ
（およびＨｉｎｄＩＩＩ）で消化する目的で、ｄａｍ
（−）Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｇｍ４８に形質転換させた。次い
でＨｉｎｄＩＩＩ／ＢｃｌＩフラグメントバック上の完
全なイムノトキシン遺伝子を、発現ベクターのＨｉｎｄ
ＩＩＩ／ＢｃｌＩ分解位置に挿入した。
【０１１９】天然型５２０Ｃ９ ＩｇＧを天然また組換
えリシンＡ鎖と結合させた時、得られたイムノトキシン
は、０．４×１０−９Ｍの濃度でＳＫ−Ｂｒ−３細胞の
蛋白質合成の５０％を阻害できる。さらにＳＫ−Ｂｒ−
３乳癌細胞の反応に加えて、天然の５２０Ｃ９ ＩｇＧ
１イムノトキシンは、卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ−３を阻
害し、そのＩＤ５０は２．０×１０−９Ｍであった。
えリシンＡ鎖と結合させた時、得られたイムノトキシン
は、０．４×１０−９Ｍの濃度でＳＫ−Ｂｒ−３細胞の
蛋白質合成の５０％を阻害できる。さらにＳＫ−Ｂｒ−
３乳癌細胞の反応に加えて、天然の５２０Ｃ９ ＩｇＧ
１イムノトキシンは、卵巣癌細胞株ＯＶＣＡＲ−３を阻
害し、そのＩＤ５０は２．０×１０−９Ｍであった。
【０１２０】上記のリシンＡ − ｓＦｖ融合蛋白質で
は、リシンは発現のリーダとして作用する、即ちｓＦｖ
のアミノ末端に融合している。ダイレクトエクスプレッ
ションに従うと、溶解蛋白質は天然５２０Ｃ９のＦａｂ
に対して抗体として反応し、リシンＡ鎖の酵素活性作用
を有している。
は、リシンは発現のリーダとして作用する、即ちｓＦｖ
のアミノ末端に融合している。ダイレクトエクスプレッ
ションに従うと、溶解蛋白質は天然５２０Ｃ９のＦａｂ
に対して抗体として反応し、リシンＡ鎖の酵素活性作用
を有している。
【０１２１】別のデザインでは、リシンＡ鎖はｓＦｖの
カルボキシ末端に融合している。５２０Ｃ９ ｓＦｖ
は、ｓＦｖのＣ末端に結合したリシンＡ鎖と一緒に、Ｐ
ｅ１Ｂシグナル配列を介して分泌される。これを構築す
るためには、ＰｅｌＢ−シグナル配列、ｓＦｖ、リシン
をコードする配列をｓＦｖ （発現プラスミド中の）の
すぐ後のＨｉｎｄＩＩＩ部位を介してブルースクリプト
プラスミドに結合させる。さらにＨｉｎｄＩＩＩ部位
は、３つの部分の集まり（ＲＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ−Ｂａ
ｍＨＩ）においてルシン遺伝子より先行する。リシン遺
伝子に続く新しいＰｓｔＩサイトは、ブルースクリプト
ポリリンカーを介して得ることができる。このＤＮＡ
変異は、ｓＦｖの末端でストップコドンとオリジナルの
ＰｓｔＩサイトを除去し、幾つかのセリン残基をｓＦｖ
とリシン遺伝子の間に置くところにある。この新しい融
合遺伝子Ｐｅ１Ｂシグナル配列／ ｓＦｖ ／リシンＡ
は発現ベクターのＥｃｏＲＩ／ＰｓｔＩフラグメントに
挿入できる。
カルボキシ末端に融合している。５２０Ｃ９ ｓＦｖ
は、ｓＦｖのＣ末端に結合したリシンＡ鎖と一緒に、Ｐ
ｅ１Ｂシグナル配列を介して分泌される。これを構築す
るためには、ＰｅｌＢ−シグナル配列、ｓＦｖ、リシン
をコードする配列をｓＦｖ （発現プラスミド中の）の
すぐ後のＨｉｎｄＩＩＩ部位を介してブルースクリプト
プラスミドに結合させる。さらにＨｉｎｄＩＩＩ部位
は、３つの部分の集まり（ＲＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ−Ｂａ
ｍＨＩ）においてルシン遺伝子より先行する。リシン遺
伝子に続く新しいＰｓｔＩサイトは、ブルースクリプト
ポリリンカーを介して得ることができる。このＤＮＡ
変異は、ｓＦｖの末端でストップコドンとオリジナルの
ＰｓｔＩサイトを除去し、幾つかのセリン残基をｓＦｖ
とリシン遺伝子の間に置くところにある。この新しい融
合遺伝子Ｐｅ１Ｂシグナル配列／ ｓＦｖ ／リシンＡ
は発現ベクターのＥｃｏＲＩ／ＰｓｔＩフラグメントに
挿入できる。
【０１２２】別のデザインでは、リシンＡ鎖のアナログ
であるシュードモナスエキソトキシンフラグメントＰＥ
４０を抗ｃ−ｅｒｂＢ−２ ７４１８ ｓＦｖ（配列表
配列番号１５および１６）のカルボキシ末端に融合させ
ている。得られた７４１Ｆ８ｓＦｖ −ＰＥ４０は一本
鎖Ｆｖ− トキシン融合蛋白質であり、蛋白質に最初か
ら存在している１８残基短いＦＢリーダーで構築する。
この蛋白質のＥ．ｃｏｌｉでの発現は、３Ｍ尿素 グル
タチオン／レドックス緩衝液中でリフォールディングし
たインクルージョンボディーを生産した。得られたｓＦ
ｖ −ＰＥ４０は、対応する架橋イムノトキシンと比べ
て、ｃ−ｅｒｂＢ−２保持細胞をより完全にかつ明らか
により強い細胞障害作用で、特異的に殺すことができ
た。７４１Ｆ８ ｓＦｖと同様に、ｓＦｖ −毒素蛋白
質は、この方法で効率良く調製できる。乳癌や卵巣癌な
どのｃ−ｅｒｂＢ−２または関連抗原を保持する腫瘍に
対する治療剤、診断剤として使用できる。
であるシュードモナスエキソトキシンフラグメントＰＥ
４０を抗ｃ−ｅｒｂＢ−２ ７４１８ ｓＦｖ（配列表
配列番号１５および１６）のカルボキシ末端に融合させ
ている。得られた７４１Ｆ８ｓＦｖ −ＰＥ４０は一本
鎖Ｆｖ− トキシン融合蛋白質であり、蛋白質に最初か
ら存在している１８残基短いＦＢリーダーで構築する。
この蛋白質のＥ．ｃｏｌｉでの発現は、３Ｍ尿素 グル
タチオン／レドックス緩衝液中でリフォールディングし
たインクルージョンボディーを生産した。得られたｓＦ
ｖ −ＰＥ４０は、対応する架橋イムノトキシンと比べ
て、ｃ−ｅｒｂＢ−２保持細胞をより完全にかつ明らか
により強い細胞障害作用で、特異的に殺すことができ
た。７４１Ｆ８ ｓＦｖと同様に、ｓＦｖ −毒素蛋白
質は、この方法で効率良く調製できる。乳癌や卵巣癌な
どのｃ−ｅｒｂＢ−２または関連抗原を保持する腫瘍に
対する治療剤、診断剤として使用できる。
【０１２３】１１．分析
Ａ．拮抗ＥＬＩＳＡ
ＳＫ−Ｂｒ−３抽出物を以下のようなｃ−ｅｒｂＢ−２
抗原のソースとして調製した。ＳＫ−Ｂｒ−３乳癌細胞
（Ｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９， Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４９：３０７０− ３０８０）
は、５％ウシ胎児血清と２ｍＭグルタミン添加イソコブ
の培地（ギブコＢＲＬゲイタースバーグＭＤ）でコンフ
ルエンスに近い状態まで培養した。培地を吸引除去し
て、細胞をカルシウムとマグネシウムを添加した１０ｍ
ｌのウシ胎児血清（ＦＢＳ）ですすぎ洗い、ゴムの付い
たガラス棒でカルシウムとマグネシウムを添加したＦＢ
Ｓに取り出した。培養容器は新しいこの緩衝液５ｍｌで
すすいだ。１００ｒｐｍの遠心分離で細胞を回収した。
上清を吸引除去し、細胞を１０ｍＭＮａＣｌ、０．５％
ＮＰ４０、ｐＨ８の緩衝液（ＴＮＮ緩衝液）１０ｍＭを
用いて１０７細胞／ｍｌの密度になるように再分散させ
た。そしてピペッティングでアップダウンを行い、ペレ
ットを溶解させた。溶液は１０００ｒｐｍで遠心し、細
胞核とその他の不溶解残渣を除去した。抽出物は０．４
５のマイレックスＨＡと０．２のマイレックスＧｖフィ
ルターで濾過した。ＴＮＮ抽出物はアリコートとして、
ホエートン凍結用バイアルに入れて−７０℃で保存し
た。
抗原のソースとして調製した。ＳＫ−Ｂｒ−３乳癌細胞
（Ｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９， Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４９：３０７０− ３０８０）
は、５％ウシ胎児血清と２ｍＭグルタミン添加イソコブ
の培地（ギブコＢＲＬゲイタースバーグＭＤ）でコンフ
ルエンスに近い状態まで培養した。培地を吸引除去し
て、細胞をカルシウムとマグネシウムを添加した１０ｍ
ｌのウシ胎児血清（ＦＢＳ）ですすぎ洗い、ゴムの付い
たガラス棒でカルシウムとマグネシウムを添加したＦＢ
Ｓに取り出した。培養容器は新しいこの緩衝液５ｍｌで
すすいだ。１００ｒｐｍの遠心分離で細胞を回収した。
上清を吸引除去し、細胞を１０ｍＭＮａＣｌ、０．５％
ＮＰ４０、ｐＨ８の緩衝液（ＴＮＮ緩衝液）１０ｍＭを
用いて１０７細胞／ｍｌの密度になるように再分散させ
た。そしてピペッティングでアップダウンを行い、ペレ
ットを溶解させた。溶液は１０００ｒｐｍで遠心し、細
胞核とその他の不溶解残渣を除去した。抽出物は０．４
５のマイレックスＨＡと０．２のマイレックスＧｖフィ
ルターで濾過した。ＴＮＮ抽出物はアリコートとして、
ホエートン凍結用バイアルに入れて−７０℃で保存し
た。
【０１２４】ＳＫ−Ｂｒ−３ ＴＮＮ抽出物の新鮮なバ
イアルは解凍し、そして脱イオン水で２００倍に希釈し
た。その後直ちに、ダイナテックＰＶＣ９６ウエルプレ
ートに、１ウエル当たり４０μｇを入れ、３７℃の乾燥
インキュベータで一晩保持した。プレートはリン酸緩衝
食塩水（ＰＢＳ）、１％脱脂乳、０．０５％ツイーン２
０の溶液で４回洗浄した。
イアルは解凍し、そして脱イオン水で２００倍に希釈し
た。その後直ちに、ダイナテックＰＶＣ９６ウエルプレ
ートに、１ウエル当たり４０μｇを入れ、３７℃の乾燥
インキュベータで一晩保持した。プレートはリン酸緩衝
食塩水（ＰＢＳ）、１％脱脂乳、０．０５％ツイーン２
０の溶液で４回洗浄した。
【０１２５】非特異的な結合部位は以下のようにしてブ
ロックした。プレートが乾燥後、１％脱脂乳を含むＰＢ
Ｓ １００μｇを各ウエルに加え、１時間室温でインキ
ュベートして反応を進行させた。
ロックした。プレートが乾燥後、１％脱脂乳を含むＰＢ
Ｓ １００μｇを各ウエルに加え、１時間室温でインキ
ュベートして反応を進行させた。
【０１２６】一本鎖Ｆｖ試験サンプルと標準５２０Ｃ９
ホール抗体希釈物を以下のように加えた。５２０Ｃ９抗
体と試験サンプルは、２倍希釈法により希釈緩衝液（Ｐ
ＢＳ＋１％ 脱脂乳）で希釈した。最初に５０μｇ／ｍ
ｌにし、最後に標準５２０Ｃ９を少なくとも１０回希釈
する。希釈緩衝液のみを含むコントロールも調製する。
希釈サンプル、標準とも５０μｌをウエルに加え室温で
３０分間インキュベートした。
ホール抗体希釈物を以下のように加えた。５２０Ｃ９抗
体と試験サンプルは、２倍希釈法により希釈緩衝液（Ｐ
ＢＳ＋１％ 脱脂乳）で希釈した。最初に５０μｇ／ｍ
ｌにし、最後に標準５２０Ｃ９を少なくとも１０回希釈
する。希釈緩衝液のみを含むコントロールも調製する。
希釈サンプル、標準とも５０μｌをウエルに加え室温で
３０分間インキュベートした。
【０１２７】５２０Ｃ９ −ホースラディッシュペルオ
キシダーゼ（ＨＲＰ）プローブを次のように加えた。５
２０Ｃ９−ＨＲＰ複合体（ザイムド ラボ、サウスサン
フランシスコ、カリフォルニア）は１％脱脂乳を含む希
釈緩衝液で１４μｇ／ｍｌに希釈した。最適の希釈は、
前のステップを省くことなしに、ペルオキシダーゼ複合
体の新しいバッチごとに決定する。２０μｌのプローブ
を各ウエルに加え、室温で１時間インキュベートした。
プレートはＰＢＳで４回洗浄した。ペルオキシダーゼの
基質をさらに添加した。基質溶液は、希釈テトラメチル
ベンジジンストック（ＴＭＢ；２ｍｇ／ｍｌ １００％
エタノール）１：２０と基質緩衝液（１０ｍＭ酢酸ナト
リウム、１０ｍＭ Ｎａ ＥＤＴＡ，ｐＨ５．０）中の
３％過酸化水素ストック１：２２００を使用する都度調
製する。これを室温で３０分間インキュベートする。ウ
エルに０．８Ｍ硫酸を１００μｌ加え、酵素反応を止
め、１５０ｎｍで吸収を測定した。
キシダーゼ（ＨＲＰ）プローブを次のように加えた。５
２０Ｃ９−ＨＲＰ複合体（ザイムド ラボ、サウスサン
フランシスコ、カリフォルニア）は１％脱脂乳を含む希
釈緩衝液で１４μｇ／ｍｌに希釈した。最適の希釈は、
前のステップを省くことなしに、ペルオキシダーゼ複合
体の新しいバッチごとに決定する。２０μｌのプローブ
を各ウエルに加え、室温で１時間インキュベートした。
プレートはＰＢＳで４回洗浄した。ペルオキシダーゼの
基質をさらに添加した。基質溶液は、希釈テトラメチル
ベンジジンストック（ＴＭＢ；２ｍｇ／ｍｌ １００％
エタノール）１：２０と基質緩衝液（１０ｍＭ酢酸ナト
リウム、１０ｍＭ Ｎａ ＥＤＴＡ，ｐＨ５．０）中の
３％過酸化水素ストック１：２２００を使用する都度調
製する。これを室温で３０分間インキュベートする。ウ
エルに０．８Ｍ硫酸を１００μｌ加え、酵素反応を止
め、１５０ｎｍで吸収を測定した。
【０１２８】図４は、ペアレントのリフォールドしてい
るが未精製５２０Ｃ９モノクローナル抗体、５２０Ｃ９
Ｆａｂフラグメント、および結合後アフィニティーカ
ラムからの溶出（溶出）、または非結合通過フラクショ
ン（通過）５２０Ｃ９ ｓＦｖ一本鎖結合部位の結合能
を比較した。図４には完全に精製した５２０Ｃ９ ｓＦ
ｖは測定蛋白質濃度の誤差範囲でペアレントなモノクロ
ーナル抗体と区別が困難であるｃ−ｅｒｂＢ−２に親和
性を有することを示している。
るが未精製５２０Ｃ９モノクローナル抗体、５２０Ｃ９
Ｆａｂフラグメント、および結合後アフィニティーカ
ラムからの溶出（溶出）、または非結合通過フラクショ
ン（通過）５２０Ｃ９ ｓＦｖ一本鎖結合部位の結合能
を比較した。図４には完全に精製した５２０Ｃ９ ｓＦ
ｖは測定蛋白質濃度の誤差範囲でペアレントなモノクロ
ーナル抗体と区別が困難であるｃ−ｅｒｂＢ−２に親和
性を有することを示している。
【０１２９】Ｂ．インビボ試験
培養増殖する乳癌細胞に対して、強い蛋白質合成阻害を
示すイムノトキシンは、インビボでその有効性を試験で
きる。インビボ分析は、ヒト乳癌細胞株ＭＸ−１を移植
したヌードマウスモデルを使用して一般的に行うことが
できる。マウスにはＰＢＳ（コントロール）、種々の濃
度のｓＦｖ −毒素のイムノトキシンを注射し、濃度依
存的に腫瘍の増殖が抑制されることが観察される。より
高い濃度のイムノトキシンの投与がより効果を示すこと
が予測される。
示すイムノトキシンは、インビボでその有効性を試験で
きる。インビボ分析は、ヒト乳癌細胞株ＭＸ−１を移植
したヌードマウスモデルを使用して一般的に行うことが
できる。マウスにはＰＢＳ（コントロール）、種々の濃
度のｓＦｖ −毒素のイムノトキシンを注射し、濃度依
存的に腫瘍の増殖が抑制されることが観察される。より
高い濃度のイムノトキシンの投与がより効果を示すこと
が予測される。
【０１３０】本発明はその精神と範囲から離れることな
しに、その他の特徴的な形態を実施することが可能であ
る。従って本発明の実施は、説明されているように、そ
して限定なしに、全てに関して考慮されている。発明の
範囲は、記載の説明よりむしろ付属のクレームによって
示されており、クレームが意味し均等の範囲からくる全
ての変更は、それらを包含するものである。
しに、その他の特徴的な形態を実施することが可能であ
る。従って本発明の実施は、説明されているように、そ
して限定なしに、全てに関して考慮されている。発明の
範囲は、記載の説明よりむしろ付属のクレームによって
示されており、クレームが意味し均等の範囲からくる全
ての変更は、それらを包含するものである。
【０１３１】
【０１３２】
【化１】
本発明の先に示した内容、さらにその他の目的に関する
種々の特徴は、本発明と同様に、図面とともに説明を熟
読して、以下に示す説明を充分に理解されるものであ
る。
種々の特徴は、本発明と同様に、図面とともに説明を熟
読して、以下に示す説明を充分に理解されるものであ
る。
【図１Ａ】図１Ａは本発明のｓＦｖをコードするＤＮＡ
の構築を模式図で示したものである。ドメインをコード
するＶＨおよびＶＬとリンカー部分を示している。
の構築を模式図で示したものである。ドメインをコード
するＶＨおよびＶＬとリンカー部分を示している。
【図１Ｂ】図１ＢはＶＨとＶＬドメインを表しているＦ
ｖの構造を模式図で示した。３つの相補的決定部分（Ｃ
ＤＲｓ）と公知の特徴付けられたモノクローナル５２０
Ｃ９の４つのフレームワーク部分（ＦＲｓ）からなって
おり、ｃ−ｅｒｂＢ−２に特異的なマウスモノクローナ
ル抗体である。
ｖの構造を模式図で示した。３つの相補的決定部分（Ｃ
ＤＲｓ）と公知の特徴付けられたモノクローナル５２０
Ｃ９の４つのフレームワーク部分（ＦＲｓ）からなって
おり、ｃ−ｅｒｂＢ−２に特異的なマウスモノクローナ
ル抗体である。
【図２Ａ】図２Ａ−２Ｅは本発明の実例を模式図で示
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ａは
ぺンダントリーダー配列を有するｓＦｖである。
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ａは
ぺンダントリーダー配列を有するｓＦｖである。
【図２Ｂ】図２Ａ−２Ｅは本発明の実例を模式図で示
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ｂは
ｓＦｖ −毒素（あるいはその他の補助蛋白質）の構成
である。
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ｂは
ｓＦｖ −毒素（あるいはその他の補助蛋白質）の構成
である。
【図２Ｃ】図２Ａ−２Ｅは本発明の実例を模式図で示
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ｃは
二価あるいは二特異性ｓＦｖの構成を示す。
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ｃは
二価あるいは二特異性ｓＦｖの構成を示す。
【図２Ｄ】図２Ａ−２Ｅは本発明の実例を模式図で示
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ｄは
カルボキシ末端にペンダント蛋白質が結合した二価ｓＦ
ｖを示す。
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ｄは
カルボキシ末端にペンダント蛋白質が結合した二価ｓＦ
ｖを示す。
【図２Ｅ】図２Ａ−２Ｅは本発明の実例を模式図で示
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ｅは
アミノ末端とカルボキシ末端両方にぺンダント蛋白質を
持つ二価ｓＦｖを示す。
す。それぞれ生物合成した一本鎖Ｆｖポリペプチドから
なり、ｃ−ｅｒｂＢ−２関連抗原を認識する。図２Ｅは
アミノ末端とカルボキシ末端両方にぺンダント蛋白質を
持つ二価ｓＦｖを示す。
【図３】図３は、５２０Ｃ９ ｓＦｖ − リシンＡの
融合した免疫毒素遺伝子をコードするプラスミドの構築
を図式化して示す。
融合した免疫毒素遺伝子をコードするプラスミドの構築
を図式化して示す。
【図４】図４は５２０９モノクローナル抗体（ｃ−ｅｒ
ｂＢ−２特異的）のｃ−ｅｒｂＢ−２結合活性を比較す
る拮抗分析の結果をグラフ化して示したものである。モ
ノクローナル抗体のＦａｂフラグメント（黒点）と５２
０Ｃ９モノクローナル抗体の可変領域から構築したｃ−
ｅｒｂＢ−２に一本鎖−Ｆｖ結合部の異なる親和性で精
製したフラクション（ｓＦｖ全サンプル（＋）、ｓＦｖ
に結合しｃ−ｅｒｂＢ−２の細胞外ドメイン固定化カラ
ムから溶出したもの（四角）、ｓＦｖ溶出（未結合、
＊）を表す。
ｂＢ−２特異的）のｃ−ｅｒｂＢ−２結合活性を比較す
る拮抗分析の結果をグラフ化して示したものである。モ
ノクローナル抗体のＦａｂフラグメント（黒点）と５２
０Ｃ９モノクローナル抗体の可変領域から構築したｃ−
ｅｒｂＢ−２に一本鎖−Ｆｖ結合部の異なる親和性で精
製したフラクション（ｓＦｖ全サンプル（＋）、ｓＦｖ
に結合しｃ−ｅｒｂＢ−２の細胞外ドメイン固定化カラ
ムから溶出したもの（四角）、ｓＦｖ溶出（未結合、
＊）を表す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/19
1/19 1/21
1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ
5/10 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ
Ｃ１２Ｐ 21/02 5/00 Ａ
(72)発明者 ジェームズ エス． ハストン
アメリカ合衆国 02167 マサチューセッ
ツ，チェスナット ヒル，ドゥリュー ロ
ード ファイブ
(72)発明者 エル．エル． ヒューストン
アメリカ合衆国 94602 カリフォルニア,
オークランド，オーククレスト ドライブ
1901
(72)発明者 デイヴィッド ビー リング
アメリカ合衆国 94061 カリフォルニア,
レッドウッド シティ，トルーマン スト
リート 1248
(72)発明者 ハーマン オパーマン
アメリカ合衆国 02053 マサチューセッ
ツ，メドウェイ，サマー ヒル ロード
23
Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA12 BA38 BA45 BA61
CA01 CA05 CA06 CA07 CA09
CA10 CA11 DA02 DA06 EA02
EA04 FA10 GA11 GA13 GA19
HA01 HA04 HA11
4B064 AG01 AG26 AG30 CA02 CA19
CC24 CE06 CE07 CE10 CE12
DA01 DA05 DA13
4B065 AA26X AA41Y AA88Y AA90Y
AB01 AC14 BA02 CA24 CA25
CA44 CA46
4H045 AA10 AA20 BA10 BA41 BA72
CA11 CA40 DA75 DA76 DA83
EA20 EA28 EA50 EA51 FA73
FA74
Claims (20)
- 【請求項１】 ポリペプチドをコードするコード配列を
含む単離されたＤＮＡ分子であって、該ポリペプチド
は、以下：フレームワーク領域（ＦＲ）の間に挿入され
た、順序付けられた配置の３つの相補性決定領域（ＣＤ
Ｒ）を含むアミノ酸配列であって、ここで、該順序付け
られた配置の３つのＣＤＲのアミノ酸配列は、配列番号
４のアミノ酸残基番号３１〜３５、５０〜６６、９９〜
１０４、および配列番号４のアミノ酸残基番号１５７〜
１６７、１８３〜１８９、２２２〜２３０からなる群よ
り選択される順序付けられた配置の３つのＣＤＲのアミ
ノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有す
るアミノ酸配列、を含む、単離されたＤＮＡ分子。 - 【請求項２】 前記ＦＲの配列は、ヒト免疫グロブリン
フレームワーク領域配列である、請求項１に記載のＤＮ
Ａ分子。 - 【請求項３】 請求項１に記載のＤＮＡ分子であって、
前記アミノ酸配列は、一般式ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２
−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４を有し、ここ
で、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４は、フレーム
ワーク領域であり、そして、ＣＤＲ１が、配列番号４の
アミノ酸３１〜３５位で見出されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列
であり、ＣＤＲ２が、配列番号４のアミノ酸５０〜６６
位で見出されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％
の配列同一性を有するアミノ酸配列であり、かつ、ＣＤ
Ｒ３が、配列番号４のアミノ酸９９〜１０４位で見出さ
れるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一
性を有するアミノ酸配列であるか；または、ＣＤＲ１
が、配列番号４のアミノ酸１５７〜１６７位で見出され
るアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性
を有するアミノ酸配列であり、ＣＤＲ２が、配列番号４
のアミノ酸１８３〜１８９位で見出されるアミノ酸配列
に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ
酸配列であり、かつ、ＣＤＲ３が、配列番号４のアミノ
酸２２２〜２３０位で見出されるアミノ酸配列に対して
少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列で
ある、ＤＮＡ分子。 - 【請求項４】 請求項３に記載のＤＮＡ分子であって、
ここで、ＣＤＲ１が、配列番号４のアミノ酸３１〜３５
位で見出されるアミノ酸配列であり、ＣＤＲ２が、配列
番号４のアミノ酸５０〜６６位で見出されるアミノ酸配
列であり、かつ、ＣＤＲ３が、配列番号４のアミノ酸９
９〜１０４位で見出されるアミノ酸配列であるか；また
は、ＣＤＲ１が、配列番号４のアミノ酸１５７〜１６７
位で見出されるアミノ酸配列であり、ＣＤＲ２が、配列
番号４のアミノ酸１８３〜１８９位で見出されるアミノ
酸配列であり、かつ、ＣＤＲ３が、配列番号４のアミノ
酸２２２〜２３０位で見出されるアミノ酸配列であり、 さらにここで、前記ポリペプチドが、ｃ−ｅｒｂＢ−２
を結合し得る、ＤＮＡ分子。 - 【請求項５】 請求項１に記載のＤＮＡ分子であって、
前記コード配列は、一般式ＦＲ１−ＣＤＲ１−ＦＲ２−
ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４の第一のアミノ酸
配列を含む第一のポリペプチド、および一般式ＦＲ１’
−ＣＤＲ１’−ＦＲ２’−ＣＤＲ２’−ＦＲ３’−ＣＤ
Ｒ３’−ＦＲ４’の第二のアミノ酸配列を含む第二のポ
リペプチドをコードし、ここで、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ
３、ＦＲ４、ＦＲ１’、ＦＲ２’、ＦＲ３’およびＦＲ
４’は、フレームワーク領域であり、そして、ＣＤＲ
１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’およ
びＣＤＲ３’の各々は、それぞれ配列番号４のアミノ酸
３１〜３５位で見出されるアミノ酸配列に対して少なく
とも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番
号４のアミノ酸５０〜６６位で見出されるアミノ酸配列
に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ
酸配列、配列番号４のアミノ酸９９〜１０４位で見出さ
れるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一
性を有するアミノ酸配列、配列番号４のアミノ酸１５７
〜１６７位で見出されるアミノ酸配列に対して少なくと
も９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号
４のアミノ酸１８３〜１８９位で見出されるアミノ酸配
列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミ
ノ酸配列、および配列番号４のアミノ酸２２２〜２３０
位で見出されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％
の配列同一性を有するアミノ酸配列である、ＤＮＡ分
子。 - 【請求項６】 前記第一のポリペプチドおよび第二のポ
リペプチドは共に、ｃ−ｅｒｂＢ−２に対する結合部位
を形成し得る、請求項５に記載のＤＮＡ分子。 - 【請求項７】 請求項６に記載のＤＮＡ分子であって、
ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１’、
ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’の各々は、それぞれ配列番
号４のアミノ酸３１〜３５位で見出されるアミノ酸配
列、配列番号４のアミノ酸５０〜６６位で見出されるア
ミノ酸配列、配列番号４のアミノ酸９９〜１０４位で見
出されるアミノ酸配列、配列番号４のアミノ酸１５７〜
１６７位で見出されるアミノ酸配列、配列番号４のアミ
ノ酸１８３〜１８９位で見出されるアミノ酸配列、およ
び配列番号４のアミノ酸２２２〜２３０位で見出される
アミノ酸配列であって、 さらにここで、前記第一のポリペプチドおよび前記第二
のポリペプチドは共に、ｃ−ｅｒｂＢ−２と免疫学的に
反応する抗体を形成し得る、ＤＮＡ分子。 - 【請求項８】 前記第一のポリペプチドおよび前記第二
のポリペプチドは共に、ヒト化抗体を形成し得る、請求
項７に記載のＤＮＡ分子。 - 【請求項９】 前記ＦＲの配列は、ヒト骨髄腫抗体のヒ
ト免疫グロブリンフレームワーク領域の配列である、請
求項８に記載のＤＮＡ分子。 - 【請求項１０】 制御エレメントに作動可能に連結され
ている請求項１〜９のいずれか１項に記載のＤＮＡ分子
を含む組換えベクターであって、前記ポリペプチドをコ
ードするコード配列は、宿主細胞内で転写および翻訳さ
れ得る、組換えベクター。 - 【請求項１１】 請求項１０に記載の組換えベクターを
含む、宿主細胞。 - 【請求項１２】 組換えポリペプチドを生成する方法で
あって、以下の工程： （ａ）請求項１１に記載の宿主細胞の集団を提供する工
程；および（ｂ）前記組換えベクター中に存在するコー
ド配列によってコードされるポリペプチドが発現される
条件下で、該細胞の集団を培養する工程、を包含する、
方法。 - 【請求項１３】 単離されたポリペプチドであって、以
下：フレームワーク領域（ＦＲ）の間に挿入された、順
序付けられた配置の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を
含むアミノ酸配列であって、該ＦＲは、ヒト免疫グロブ
リン由来であり、ここで、該順序付けられた配置の３つ
のＣＤＲのアミノ酸配列は、配列番号４のアミノ酸残基
番号３１〜３５、５０〜６６、９９〜１０４、および配
列番号４のアミノ酸残基番号１５７〜１６７、１８３〜
１８９、２２２〜２３０からなる群より選択される順序
付けられた配置の３つのＣＤＲのアミノ酸配列に対して
少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列、
を含む、単離されたポリペプチド。 - 【請求項１４】 請求項１３に記載のポリペプチドであ
って、ここで、前記アミノ酸配列は、一般式ＦＲ１−Ｃ
ＤＲ１−ＦＲ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４
を有し、ここで、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３およびＦＲ４
は、フレームワーク領域であり、そして、ＣＤＲ１が、
配列番号４のアミノ酸３１〜３５位で見出されるアミノ
酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する
アミノ酸配列であり、ＣＤＲ２が、配列番号４のアミノ
酸５０〜６６位で見出されるアミノ酸配列に対して少な
くとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であ
り、かつ、ＣＤＲ３が、配列番号４のアミノ酸９９〜１
０４位で見出されるアミノ酸配列に対して少なくとも９
０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であるか；また
は、ＣＤＲ１が、配列番号４のアミノ酸１５７〜１６７
位で見出されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％
の配列同一性を有するアミノ酸配列であり、ＣＤＲ２
が、配列番号４のアミノ酸１８３〜１８９位で見出され
るアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性
を有するアミノ酸配列であり、かつ、ＣＤＲ３が、配列
番号４のアミノ酸２２２〜２３０位で見出されるアミノ
酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する
アミノ酸配列である、ポリペプチド。 - 【請求項１５】 請求項１４に記載のポリペプチドであ
って、ここで、ＣＤＲ１が、配列番号４のアミノ酸３１
〜３５位で見出されるアミノ酸配列であり、ＣＤＲ２
が、配列番号４のアミノ酸５０〜６６位で見出されるア
ミノ酸配列であり、かつ、ＣＤＲ３が、配列番号４のア
ミノ酸９９〜１０４位で見出されるアミノ酸配列である
か；または、ＣＤＲ１が、配列番号４のアミノ酸１５７
〜１６７位で見出されるアミノ酸配列であり、ＣＤＲ２
が、配列番号４のアミノ酸１８３〜１８９位で見出され
るアミノ酸配列であり、かつ、ＣＤＲ３が、配列番号４
のアミノ酸２２２〜２３０位で見出されるアミノ酸配列
であって、 さらにここで、該ポリペプチドは、ｃ−ｅｒｂＢ−２を
結合し得る、ポリペプチド。 - 【請求項１６】 請求項１３に記載のポリペプチドであ
って、前記コード配列は、一般式ＦＲ１−ＣＤＲ１−Ｆ
Ｒ２−ＣＤＲ２−ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４の第一のア
ミノ酸配列を含む第一のポリペプチド、および一般式Ｆ
Ｒ１’−ＣＤＲ１’−ＦＲ２’−ＣＤＲ２’−ＦＲ３’
−ＣＤＲ３’−ＦＲ４’の第二のアミノ酸配列を含む第
二のポリペプチドをコードし、ここで、ＦＲ１、ＦＲ
２、ＦＲ３、ＦＲ４、ＦＲ１’、ＦＲ２’、ＦＲ３’お
よびＦＲ４’は、フレームワーク領域であり、そして、
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１’、ＣＤＲ
２’およびＣＤＲ３’の各々は、それぞれ配列番号４の
アミノ酸３１〜３５位で見出されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配
列、配列番号４のアミノ酸５０〜６６位で見出されるア
ミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有
するアミノ酸配列、配列番号４のアミノ酸９９〜１０４
位で見出されるアミノ酸配列に対して少なくとも９０％
の配列同一性を有するアミノ酸配列、配列番号４のアミ
ノ酸１５７〜１６７位で見出されるアミノ酸配列に対し
て少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配
列、配列番号４のアミノ酸１８３〜１８９位で見出され
るアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性
を有するアミノ酸配列、および配列番号４のアミノ酸２
２２〜２３０位で見出されるアミノ酸配列に対して少な
くとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列であ
る、ポリペプチド。 - 【請求項１７】 前記第一のポリペプチドおよび前記第
二のポリペプチドは共に、ｃ−ｅｒｂＢ−２に対する結
合部位を形成し得る、請求項１６に記載のポリペプチ
ド。 - 【請求項１８】 請求項１７に記載のポリペプチドであ
って、ここで、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ
１’、ＣＤＲ２’およびＣＤＲ３’の各々は、それぞれ
配列番号４のアミノ酸３１〜３５位で見出されるアミノ
酸配列、配列番号４のアミノ酸５０〜６６位で見出され
るアミノ酸配列、配列番号４のアミノ酸９９〜１０４位
で見出されるアミノ酸配列、配列番号４のアミノ酸１５
７〜１６７位で見出されるアミノ酸配列、配列番号４の
アミノ酸１８３〜１８９位で見出されるアミノ酸配列、
および配列番号４のアミノ酸２２２〜２３０位で見出さ
れるアミノ酸配列であって、 さらにここで、前記第一のポリペプチドおよび第二のポ
リペプチドは共に、ｃ−ｅｒｂＢ−２と免疫学的に反応
する抗体を形成し得る、ポリペプチド。 - 【請求項１９】 前記第一のポリペプチドおよび前記第
二のポリペプチドは共に、ヒト化抗体を形成し得る、請
求項１８に記載のポリペプチド。 - 【請求項２０】 前記ＦＲの配列は、ヒト骨髄腫抗体の
ヒト免疫グロブリンフレームワーク領域の配列である、
請求項１９に記載のポリペプチド。
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