JP7213549B2 - 抗体、結合性断片、および使用の方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年8月22日に出願された米国仮出願番号第62/378,102号に基づく優先権の利益を主張しており、その内容は、その全体が参考として援用される。
本開示は、がんを含む増殖性障害の処置における免疫療法のための抗体および結合性断片、ならびにその診断の方法を対象とする。具体的には、本開示は、免疫原性オリゴ糖SSEA4に対する抗体および/または結合性断片、ならびに医薬組成物を含む、炭水化物関連の免疫療法に関する。さらに、本開示は、過剰増殖性状態、および異常な細胞に発現される腫瘍学関連または特異的な炭水化物の検出および/または診断に関する。
ステージ特異的胎児抗原4(SSEA4)は、グロボ系列スフィンゴ糖脂質(GSL)に属する六糖であり、Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1の構造を含む。SSEA4は、1983年に、ヒト奇形癌腫細胞から初めて単離され(Kannagi Rら、1983年)、現在のところ、ヒト胚性幹細胞(hESC)を定義するための表面マーカーとして広く使用されている。過去数十年間で、ますます多くの研究が、中核的な構造Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1(SSEA3)がSSEA4と共通しているGSLであるGloboHが、卵巣がん、胃がん、前立腺がん、肺がん、乳がん、および膵臓がんを含む、多数の上皮がんにおいて過剰発現されることを示している(Zhang Sら、1997年)。高いレベルのSSEA4の発現は、腎細胞癌(Saito Sら、1997年)および多型膠芽細胞腫(Lou YWら、2014年)において観察されている。さらに興味深いことに、SSEA3およびGloboHとともに、SSEA4の発現は、***腫瘍細胞だけでなく、乳がん幹細胞においても見出されている(Chang WWら、2008年、Huang YLら、2013年)。
前述の点を考慮すると、ワクチン接種の代わりに、受動免疫を適応するように、がん炭水化物エピトープに対する治療用抗体を開発する必要性が存在する。
本開示は、例示的な単離された抗SSEA4モノクローナル抗体、その結合性断片、それをコードする核酸、ならびにそのような抗体およびその断片を含む組成物、ならびに腫瘍成長を阻害および/または低減するため、ならびにがんの処置のためのそれらの使用方法を提供する。本明細書において提供される例示的なモノクローナル抗SSEA4抗体および結合性断片は、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性(ADCC)および/または補体依存性細胞毒性(CDC)活性を媒介して、SSEA4を発現する腫瘍細胞を標的とし、殺滅させることができる。加えて、本明細書において提供されるモノクローナル抗SSEA4抗体は、例示的な診断適用において、腫瘍試料および/または切片内のSSEA4を発現する腫瘍細胞を検出するために使用することができる。
(i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH-CDR1、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(ii)配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH-CDR2、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(iii)配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH-CDR3、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(iv)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL-CDR1、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(v)配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL-CDR2、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、ならびに
(vi)それぞれ、配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL-CDR3、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
(i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH-CDR1、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(ii)配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH-CDR2、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(iii)配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH-CDR3、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、ならびに
(iv)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL-CDR1、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(v)配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL-CDR2、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、ならびに
(vi)配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL-CDR3、またはその5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
a.キメラ抗体もしくはその断片であるか、または
b.ヒト化抗体もしくはその断片であるか、または
c.ヒト抗体もしくはその断片であるか、または
d.Fab、Fab’、Fv、scFv、dsFv、F(ab)2、Fd、およびダイアボディからなる群から選択される抗原結合性断片である。
(a)それぞれ、配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL-CDR1、ならびに配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL-CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL-CDR3の配列を有する、3つのVLドメインCDRをコードする核酸を提供するステップと、
(b)それぞれ、配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH-CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH-CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH-CDR3の配列を有する、3つのVHドメインCDRをコードする核酸のレパートリーを、3つのVLドメインCDRをコードする核酸と組み合わせて、3つのVLドメインCDRをコードする核酸および3つのVHドメインCDRのレパートリーの産生物レパートリーを提供するステップと、
(c)産生物レパートリーの核酸を発現させるステップと、
(d)SSEA4に特異的に結合し、産生物レパートリーの核酸から発現される、可変ドメインを含む、抗原結合性断片を選択するステップと、
(e)抗原結合性断片を含む抗体を産生するステップと、
によって産生される、抗体を提供する。
したがって、広範なスペクトルのがんを診断および処置するときに使用するためのマーカーを対象とする抗体の方法および組成物が、提供される。抗SSEA4抗体を、開発し、本明細書において開示した。使用の方法としては、限定されないが、がんの治療および診断が含まれる。本明細書において記載される抗体は、SSEA4を発現する広範なスペクトルの腫瘍細胞に結合することができ、それによって、がんの診断および処置を促進することができる。抗体によって標的とされ得る細胞としては、癌腫、たとえば、脳、肺、***、口腔、食道、胃、肝臓、胆管、膵臓、結腸、腎臓、子宮頸、卵巣、前立腺などのがんにおけるものが含まれる。
定義
構造は、以下であり、
(X÷Y)×100%
(1)酸性:アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E)、
(2)塩基性:リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、
(3)非極性:グリシン(G)、アラニン(A)、バリン(V)、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、フェニルアラニン(F)、メチオニン(M)、トリプトファン(W)、ならびに
(4)非荷電極性:アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、システイン(C)、セリン(S)、スレオニン(T)、チロシン(Y)。
(3-1)脂肪族:アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン、
(3-2)芳香族:フェニルアラニン、トリプトファン、およびチロシン、
(4-1)脂肪族-ヒドロキシル:セリンおよびスレオニン、
(4-2)アミド含有:アスパラギンおよびグルタミン。
誘導体
操作および修飾された抗体
本発明の抗体をコードする核酸分子
表2A: 例示的な親抗体
本発明のモノクローナル抗体の産生
本発明のヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの生成
本発明のモノクローナル抗体を産生するトランスフェクトーマの生成
二重特異性分子
医薬組成物
投薬および投薬量
本発明の使用および方法
腫瘍成長を阻害する抗体
a)組換え抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体断片、二重特異性抗体、単一特異性抗体、一価抗体、IgG抗体、もしくは抗体の誘導体であること、
b)ヒト、マウス、ヒト化、もしくはキメラ抗体、抗体の抗原結合性断片、もしくは誘導体であること、
c)一本鎖抗体断片、マルチボディ、Fab断片、ならびに/またはIgG、IgM、IgA、IgE、IgDアイソタイプ、および/もしくはそのサブクラスの免疫グロブリンであること、
d)以下の特徴:(i)がん細胞のADCCおよび/もしくはCDCを媒介すること、(ii)がん細胞のアポトーシスを誘導および/もしくは促進すること、(iii)がん細胞の標的細胞の増殖を阻害すること、(iv)がん細胞のファゴサイトーシスを誘導および/もしくは促進すること、ならびに/または(v)細胞毒性剤の放出を誘導および/もしくは促進することのうちの1つまたは複数を有すること、
e)腫瘍特異的炭水化物抗原である、腫瘍関連炭水化物抗原に特異的に結合すること、
f)非がん細胞、非腫瘍細胞、良性がん細胞、および/もしくは良性腫瘍細胞に発現される抗原には結合しないこと、ならびに/または
g)がん幹細胞および通常のがん細胞に発現される腫瘍関連炭水化物抗原に特異的に結合すること、のうちの1つまたは複数の特徴を有する。
様々ながん細胞株におけるグロボ系列スフィンゴ糖脂質の発現の検出
脳腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、***腫瘍細胞、口腔腫瘍細胞、食道腫瘍細胞、胃腫瘍細胞、肝臓腫瘍細胞、胆管腫瘍細胞、膵臓腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、腎臓腫瘍細胞、子宮頸腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞を含む、様々ながん細胞株(表4)の細胞(1×105個)を、氷上で30分間、50μLのFACS緩衝液(1%FBSを含むPBS溶液)中、0.5μgのAlexa Flour 488にコンジュゲートした抗SSEA3 mAb抗体(MC-631)、抗SSEA4 mAb抗体(MC813-70)、またはアロフィコシアニン(APC)にコンジュゲートした抗GloboH mAb抗体(VK9、Philip O. Livingston、Memorial Sloan-Kettering Cancer Center、New Yorkより寄贈)で、染色した。レクチン染色のために、細胞を、氷上で30分間、ビオチン化したレクチンを含有するレクチン結合緩衝液[1%BSA、0.5×Carbo-Freeブロッキング緩衝液(Vector Laboratories)、2mM MgCl2、2mM CaCl2]中でインキュベートした。レクチン結合緩衝液で2回洗浄した後、細胞を、ストレプトアビジン-APC(FACS緩衝液中で1:500希釈、Biolegend)とともにインキュベートした。200μLのFACS緩衝液で2回洗浄した後、細胞を、1μg/mLのヨウ化プロピジウム(PI)を含有する200μLのFACS緩衝液中に再懸濁させ、分析に供した。データ取得は、FACSDivaソフトウェア(BD Biosciences)を用いてFACSCanto(BD Biosciences)で行い、データ分析は、FlowJoソフトウェア(TreeStar)を使用して行った。PI-生細胞を、分析のためにゲーティングした。メタノール洗浄のために、細胞を、室温で15分間、PBS中4%(重量/体積)パラホルムアルデヒドで洗浄し、固定した後、10分間メタノール中でインキュベートし、その後に特異的抗体で染色した。
(実施例2)
例示的なモノクローナル抗SSEA4抗体を生成および産生させるための代表的な手法
(実施例3)
ELISAによる、例示的な抗SSEA4抗体の、SSEA4への結合
例示的なキメラおよびヒト化抗SSEA4抗体のSSEA4への結合親和性を、ELISAによって判定した。簡単に述べると、抗体を、示されている濃度でPBS中に希釈し、次いで、96ウェルのアッセイプレートにおいて、室温で1時間、BSAにコンジュゲートしたSSEA4とともにインキュベートさせた。洗浄サイクルの後に、HRPにコンジュゲートしたヤギ抗ヒトIgG抗体(PBS中に1:10,000希釈、Jackson Immuno Research)を、ウェルに添加し、さらに1時間、室温でインキュベートした。洗浄サイクルの後に、TMB ELISA基質(Abcam)を、顕色のために添加し、等量の2N H2SO4を添加することによって反応を停止させた。光学密度450nmでの吸光度を読み取り、M5 ELISAリーダー(Molecular Device)によって記録した。(図6A~6D)
(実施例4)
chAb6の膵臓がん細胞株HPACへの結合親和性
(実施例5)
例示的な抗SSEA4抗体の結合特異性
(実施例6)
chAb6の、膵臓腫瘍細胞株HPACに対する抗体依存性細胞毒性(ADCC)活性
(実施例7)
chAb6の、膵臓腫瘍細胞株HPACに対する補体依存性細胞毒性(CDC)活性
(実施例8)
HPAC異種移植片モデルにおける例示的な抗SSEA4抗体のin vivo抗腫瘍効果
(実施例9)
例示的なchAb6を使用することによる、腫瘍組織に発現されるSSEA4の検出
(実施例10)
障害の処置
(実施例11)
表面プラズモン共鳴による例示的な抗SSEA4抗体の動態結合アッセイ
(実施例12)
フローサイトメトリー分析による、例示的な抗SSEA4抗体の、細胞への結合
(実施例13)
例示的なキメラおよびヒト化Ab6の、乳がん細胞株および膵臓がん細胞株に対する抗体依存性細胞毒性(ADCC)活性
(実施例14)
例示的なキメラおよびヒト化Ab6の、乳がん細胞株および膵臓がん細胞株に対する補体依存性細胞毒性(CDC)活性
(実施例15)
MDA-MB-231異種移植片モデルにおける抗SSEA4抗体のin vivo抗腫瘍効果
(実施例16)
MCF7異種移植片モデルにおける抗SSEA4抗体のin vivo抗腫瘍効果
(実施例17)
糖鎖操作hAb6-3.1の開発のための例示的な手法
糖鎖操作hAb6-3.1の産生
糖鎖操作hAb6-3.1のin vitro機能性アッセイ
Fcガンマ受容体IIIA結合
ADCCアッセイ
(実施例18)
抗体-薬物コンジュゲーション複合体の開発/形成のための代表的な手法
(実施例19)
フローサイトメトリーによる、hAb6-3.1-A01の、SSEA4を発現する細胞への結合能力
(実施例20)
乳がん細胞株におけるin vitro細胞毒性アッセイ
(実施例21)
卵巣がん細胞株におけるin vitro細胞毒性アッセイ
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
(i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH-CDR1、または(i)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(ii)配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH-CDR2、または(ii)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(iii)配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH-CDR3、または(iii)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(iv)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL-CDR1、または(iv)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、
(v)配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL-CDR2、または(v)の80%またはそれより高く保存された配列相同体、ならびに
(vi)配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL-CDR3、または(vi)の80%またはそれより高く保存された配列相同体
をそれぞれ含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目2)
(i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH-CDR1、または(i)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(ii)配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH-CDR2、または(ii)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(iii)配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH-CDR3、または(iii)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(iv)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL-CDR1、または(iv)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、
(v)配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL-CDR2、または(v)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、ならびに
(vi)配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL-CDR3、または(vi)の5個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体
をそれぞれ含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目3)
重鎖におけるA100R、N31S、T62Aのうちの1つもしくは複数、および/または軽鎖におけるS52Yから選択される、CDRにおけるアミノ酸置換をさらに含む、項目1または2に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目4)
重鎖におけるV50A、G53A、S35Tのうちの1つもしくは複数、および/または軽鎖におけるV30I/A、G91A、Y94Fのうちの1つもしくは複数から選択される、CDRにおけるアミノ酸置換をさらに含む、項目1または2に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目5)
(i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目6)
(i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目7)
(i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH-CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH-CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH-CDR3を含む、重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその80%またはそれより高く保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL-CDR1、配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL-CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL-CDR3を含む、軽鎖可変ドメイン
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目8)
(i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH-CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH-CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH-CDR3を含む、重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL-CDR1、配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL-CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL-CDR3を含む、軽鎖可変ドメインを含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目9)
(i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL-CDR1、配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL-CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL-CDR3を含む、軽鎖可変ドメインをさらに含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目10)
(i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、および173から選択される重鎖可変ドメイン、またはその10個未満のアミノ酸置換を含む保存された配列相同体であって、さらに、それぞれ、配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH-CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH-CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH-CDR3を含む、重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、および178から選択される軽鎖可変ドメイン
をさらに含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目11)
表2A~2Dにおいてそれぞれのバリアントで記載された、それぞれの対応するV H 、V L 、ならびにそれぞれのH-CDRおよびL-CDRを含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
(項目12)
前記抗体または抗原結合性断片が、
a)キメラ抗体もしくはその断片であるか、または
b)ヒト化抗体もしくはその断片であるか、または
c)ヒト抗体もしくはその断片であるか、または
d)Fab、Fab’、Fv、scFv、dsFv、F(ab) 2 、Fd、およびダイアボディからなる群から選択される抗原結合性断片である、項目1から11のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
(項目13)
前記抗体が、IgGである、項目1から12のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
(項目14)
前記抗体が結合する標的または前記結合性断片の標的が、構造Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1を有する炭水化物抗原SSEA4である、項目1から13のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目15)
前記抗体が、標的細胞に結合すると、CDCおよび/またはADCC誘導活性を有する、項目1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
(項目16)
項目1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目17)
1つまたは複数の治療剤をさらに含む、項目16に記載の医薬組成物。
(項目18)
前記治療剤が、治療用抗体、化学療法剤、またはサイトカインから選択される、項目17に記載の医薬組成物。
(項目19)
項目1から14のいずれか一項に記載の抗体と、細胞毒性剤とを含む、イムノコンジュゲート。
(項目20)
式AB-(L-D)pを有し、式中、
(a)ABが、項目1から14のいずれか一項に記載の抗体であり、
(b)Lが、リンカーであり、
(c)Dが、好適な細胞毒性薬物であり、
(d)pが、1から8の範囲である、項目19に記載のイムノコンジュゲート。
(項目21)
前記薬物が、MMAEまたはMMAFである、項目20に記載のイムノコンジュゲート(ADC)。
(項目22)
前記リンカーが、切断可能なリンカーである、項目20に記載のイムノコンジュゲート。
(項目23)
前記切断可能なリンカーが、アルコキシアミン切断性リンカーである、項目22に記載のADC。
(項目24)
項目に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
(項目25)
追加の治療剤をさらに含む、項目24に記載の医薬製剤。
(項目26)
項目1から14のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸(cDNA)。
(項目27)
項目26に記載の核酸を含む、宿主細胞。
(項目28)
抗体を産生する方法であって、前記抗体が産生されるように、項目27に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
(項目29)
(a)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、および175から選択されるL-CDR1、ならびに配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、および176から選択されるL-CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、および177から選択されるL-CDR3、またはそれぞれのL-CDRの5個またはそれより少ない保存されたアミノ酸置換を有する保存された配列相同体の配列を有する、3つのVLドメインCDRをコードする、核酸を提供するステップと、
(b)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、および170から選択されるH-CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、および171から選択されるH-CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、および172から選択されるH-CDR3、またはそれぞれのH-CDRの5個またはそれより少ない保存されたアミノ酸置換を有する保存された配列相同体の配列を有する、3つのVHドメインCDRをコードする核酸のレパートリーを、
前記3つのVLドメインCDRをコードする前記核酸と組み合わせて、前記3つのVLドメインCDRをコードする核酸および前記3つのVHドメインCDRのレパートリーの産生物レパートリーを提供するステップと、
(c)前記産生物レパートリーの核酸を発現させるステップと、
(d)SSEA4に特異的に結合し、前記産生物レパートリーの前記核酸から発現される、可変ドメインを含む、抗原結合性断片を選択するステップと、
(e)前記抗原結合性断片を含む抗体を産生するステップと
によって産生される、抗体。
(項目30)
SSEA4陽性がんを有する対象を処置する方法であって、それを必要とする前記対象に、有効量の、項目16、17、18、24、および25のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目31)
前記SSEA4陽性がんが、脳、肺、***、口腔、食道、胃、肝臓、胆管、膵臓、結腸、腎臓、子宮頸、卵巣、および前立腺のがんから選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
1つまたは複数の追加の治療モダリティまたは薬剤を組み合わせて、個体に投与することをさらに含む、項目30に記載の方法。
(項目33)
組み合わされた処置モダリティが、治療用抗体、細胞療法、放射線、サイトカイン、または化学療法剤から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
SSEA4陽性細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、項目16、17、18、24、および25のいずれか一項に記載の医薬製剤に、前記抗体/断片/ADCが、炭水化物抗原を発現する前記細胞の表面上のSSEA4に結合するのを許容する条件下において曝露し、それによって前記細胞の増殖を阻害することを含む、方法。
(項目35)
SSEA4陽性がんを有する対象を処置する方法であって、前記SSEA4陽性がんが、第1の治療剤に対して耐性であり、前記方法が、個体に、有効量の、項目16、17、18、24、および25のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、方法。
(項目36)
前記SSEA4陽性がんが、脳、肺、***、口腔、食道、胃、肝臓、胆管、膵臓、結腸、腎臓、子宮頸、卵巣、および/または前立腺のがんである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記第1の治療剤が、SSEA4以外の抗原に結合する第1の抗体/結合性断片/ADC、および/または放射線、および/または化学療法剤を含む、項目35に記載の方法。
(項目38)
生物学的試料においてSSEA4を検出する方法であって、前記生物学的試料を、項目1から14のいずれか一項に記載の抗SSEA4抗体と、前記抗SSEA4抗体が、天然に存在するSSEA4に結合するのを許容する条件下において接触させることと、前記生物学的試料において、前記抗SSEA4抗体と天然に存在するSSEA4との間で複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む、方法。
(項目39)
前記生物学的試料が、がん試料である、項目38に記載の方法。
(項目40)
SSEA4陽性がんを検出するための方法であって、(i)標識した抗SSEA4抗体を、炭水化物抗原を発現する腫瘍を有するかまたはそれを有する疑いのある対象に投与するステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体が、項目1から14のいずれか一項に記載の抗SSEA4抗体を含む、ステップと、(ii)前記対象において、前記標識した抗SSEA4抗体を検出するステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体の検出が、前記対象におけるSSEA4陽性がんを示す、ステップとを含む、方法。
(項目41)
SSEA4陽性がんを検出するための方法であって、(i)標識した抗SSEA4抗体を、炭水化物抗原を発現する腫瘍を有するかまたはそれを有する疑いのある対象に由来する試料と接触させるステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体が、項目1から14のいずれか一項に記載の抗SSEA4抗体を含む、ステップと、(ii)前記試料において、前記標識した抗SSEA4抗体を検出するステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体の検出が、前記試料におけるSSEA4陽性がんを示す、ステップとを含む、方法。
(項目42)
10 -7 Mより低い親和性定数で、SSEA4に特異的に結合する、項目1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目43)
IgG 1 、IgG 2 、IgG 3 、またはIgG 4 である、項目1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目44)
IgG 1λ またはIgG 1κ である、項目1から14のいずれか一項に記載の単離された抗体。
(項目45)
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分が、1×10 -7 Mまたはそれより低いK D で、SSEA4に結合し、前記K D が、表面プラズモン共鳴(Biacore)分析によって測定される、項目1から14のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
(項目46)
結合親和性が、50nMより低い、項目45に記載の単離された抗SSEA4抗体またはその結合性断片。
Claims (41)
- (i)置換されていない配列番号10の配列、または配列番号10において1位がSerに置換され、かつ/もしくは5位がThrに置換された配列を有する、H-CDR1、
(ii)置換されていない配列番号11の配列、または配列番号11において1位、4位および/もしくは13位がAlaに置換された配列を有する、H-CDR2、
(iii)置換されていない配列番号12の配列、または配列番号12において3位がArgに置換された配列を有する、H-CDR3、
(iv)置換されていない配列番号15の配列、または配列番号15において6位が、IleもしくはAlaに置換された配列を有する、L-CDR1、
(v)置換されていない配列番号16の配列、または配列番号16において3位がTyrに置換されている配列を有する、L-CDR2、ならびに
(vi)置換されていない配列番号17の配列、または配列番号17において3位がAlaに置換され、かつ/もしくは6位がPheに置換された配列を有する、L-CDR3を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体が結合する標的または前記結合性断片の標的が、構造Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1を有する炭水化物抗原SSEA4である、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - 重鎖におけるA100R、N31S、T62Aのうちの1つもしくは複数、および/または軽鎖におけるS52Yから選択される、CDRにおけるアミノ酸置換を含み、A100Rは配列番号13の100位のAlaのArgでの置換であり、N31Sは配列番号13の31位のAsnのSerでの置換であり、T62Aは配列番号13の62位のThrのAlaでの置換であり、S52Yは配列番号198の52位のSerのTyrでの置換である、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- 重鎖におけるV50A、G53A、S35Tのうちの1つもしくは複数、および/または軽鎖におけるV30I/A、G91A、Y94Fのうちの1つもしくは複数から選択される、CDRにおけるアミノ酸置換を含み、V50Aは配列番号13の50位のValのAlaでの置換であり、G53Aは配列番号13の53位のGlyのAlaでの置換であり、S35Tは35位のSerのThrでの置換であり、V30I/Aは配列番号198の30位のValのIleまたはAlaでの置換であり、G91Aは配列番号198の91位のGlyのAlaでの置換であり、Y94Fは配列番号198の94位のTyrのPheでの置換である、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
- (i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、または173を有する重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、または178を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体が結合する標的または前記結合性断片の標的が、構造Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1を有する炭水化物抗原SSEA4である、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、または170を有するH-CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、または171を有するH-CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、または172を有するH-CDR3を含む、重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、または175を有するL-CDR1、配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、または176を有するL-CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、または177を有するL-CDR3を含む、軽鎖可変ドメイン
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体が結合する標的または前記結合性断片の標的が、構造Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1を有する炭水化物抗原SSEA4である、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号13、23、33、43、53、63、73、83、103、123、133、143、153、または173を有する重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号15、45、55、65、75、85、105、125、135、145、155、または175を有するL-CDR1、配列番号16、46、56、66、76、86、106、126、136、146、156、または176を有するL-CDR2、ならびに配列番号17、47、57、67、77、87、107、127、137、147、157、または177を有するL-CDR3を含む、軽鎖可変ドメインを含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体が結合する標的または前記結合性断片の標的が、構造Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1を有する炭水化物抗原SSEA4である、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - (i)配列番号10、40、50、60、70、80、100、120、130、140、150、または170を有するH-CDR1、配列番号11、41、51、61、71、81、101、121、131、141、151、または171を有するH-CDR2、配列番号12、42、52、62、72、82、102、122、132、142、152、または172を有するH-CDR3を含む、重鎖可変ドメイン、ならびに
(ii)配列番号18、28、38、48、58、68、78、88、108、128、138、148、158、または178を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片であって、前記抗体が結合する標的または前記結合性断片の標的が、構造Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1を有する炭水化物抗原SSEA4である、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。 - 以下の(1)~(14)に規定される配列を含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片:
(1)配列番号10に記載のH-CDR1;
配列番号11に記載のH-CDR2;
配列番号12に記載のH-CDR3;
配列番号13に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号15に記載のL-CDR1;
配列番号16に記載のL-CDR2;
配列番号17に記載のL-CDR3;および
配列番号18に記載の軽鎖可変ドメイン;
(2)配列番号23に記載の重鎖可変ドメイン;および
配列番号28に記載の軽鎖可変ドメイン;
(3)配列番号33に記載の重鎖可変ドメイン;および
配列番号38に記載の軽鎖可変ドメイン;
(4)配列番号40に記載のH-CDR1;
配列番号41に記載のH-CDR2;
配列番号42に記載のH-CDR1;
配列番号43に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号45に記載のL-CDR1;
配列番号46に記載のL-CDR2;
配列番号47に記載のL-CDR3;および
配列番号48に記載の軽鎖可変ドメイン;
(5)配列番号50に記載のH-CDR1;
配列番号51に記載のH-CDR2;
配列番号52に記載のH-CDR1;
配列番号53に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号55に記載のL-CDR1;
配列番号56に記載のL-CDR2;
配列番号57に記載のL-CDR3;および
配列番号58に記載の軽鎖可変ドメイン;
(6)配列番号60に記載のH-CDR1;
配列番号61に記載のH-CDR2;
配列番号62に記載のH-CDR1;
配列番号63に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号65に記載のL-CDR1;
配列番号66に記載のL-CDR2;
配列番号67に記載のL-CDR3;および
配列番号68に記載の軽鎖可変ドメイン;
(7)配列番号70に記載のH-CDR1;
配列番号71に記載のH-CDR2;
配列番号72に記載のH-CDR1;
配列番号73に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号75に記載のL-CDR1;
配列番号76に記載のL-CDR2;
配列番号77に記載のL-CDR3;および
配列番号78に記載の軽鎖可変ドメイン;
(8)配列番号80に記載のH-CDR1;
配列番号81に記載のH-CDR2;
配列番号82に記載のH-CDR1;
配列番号83に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号85に記載のL-CDR1;
配列番号86に記載のL-CDR2;
配列番号87に記載のL-CDR3;および
配列番号88に記載の軽鎖可変ドメイン;
(9)配列番号100に記載のH-CDR1;
配列番号101に記載のH-CDR2;
配列番号102に記載のH-CDR1;
配列番号103に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号105に記載のL-CDR1;
配列番号106に記載のL-CDR2;
配列番号107に記載のL-CDR3;および
配列番号108に記載の軽鎖可変ドメイン;
(10)配列番号120に記載のH-CDR1;
配列番号121に記載のH-CDR2;
配列番号122に記載のH-CDR1;
配列番号123に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号125に記載のL-CDR1;
配列番号126に記載のL-CDR2;
配列番号127に記載のL-CDR3;および
配列番号128に記載の軽鎖可変ドメイン;
(11)配列番号130に記載のH-CDR1;
配列番号131に記載のH-CDR2;
配列番号132に記載のH-CDR1;
配列番号133に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号135に記載のL-CDR1;
配列番号136に記載のL-CDR2;
配列番号137に記載のL-CDR3;および
配列番号138に記載の軽鎖可変ドメイン;
(12)配列番号140に記載のH-CDR1;
配列番号141に記載のH-CDR2;
配列番号142に記載のH-CDR1;
配列番号143に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号145に記載のL-CDR1;
配列番号146に記載のL-CDR2;
配列番号147に記載のL-CDR3;および
配列番号148に記載の軽鎖可変ドメイン;
(13)配列番号150に記載のH-CDR1;
配列番号151に記載のH-CDR2;
配列番号152に記載のH-CDR1;
配列番号153に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号155に記載のL-CDR1;
配列番号156に記載のL-CDR2;
配列番号157に記載のL-CDR3;および
配列番号158に記載の軽鎖可変ドメイン;または
(14)配列番号170に記載のH-CDR1;
配列番号171に記載のH-CDR2;
配列番号172に記載のH-CDR1;
配列番号173に記載の重鎖可変ドメイン;
配列番号175に記載のL-CDR1;
配列番号176に記載のL-CDR2;
配列番号177に記載のL-CDR3;および
配列番号178に記載の軽鎖可変ドメイン。 - 前記抗体または抗原結合性断片が、
a)キメラ抗体もしくはその断片であるか、または
b)ヒト化抗体もしくはその断片であるか、または
c)ヒト抗体もしくはその断片であるか、または
d)Fab、Fab’、Fv、scFv、dsFv、F(ab)2、Fd、およびダイアボディからなる群から選択される抗原結合性断片である、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。 - 前記抗体が、IgGである、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 前記抗体が、標的細胞に結合すると、CDCおよび/またはADCC誘導活性を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離された抗体または抗原結合性断片。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 1つまたは複数の治療剤をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記治療剤が、治療用抗体、化学療法剤、またはサイトカインから選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体と、細胞毒性剤とを含む、イムノコンジュゲート。
- 式AB-(L-D)pを有し、式中、
(a)ABが、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体であり、
(b)Lが、リンカーであり、
(c)Dが、好適な細胞毒性薬物であり、
(d)pが、1から8の範囲である、請求項15に記載のイムノコンジュゲート。 - 前記薬物が、MMAEまたはMMAFである、請求項16に記載のイムノコンジュゲート(ADC)。
- 前記リンカーが、切断可能なリンカーである、請求項16に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記切断可能なリンカーが、アルコキシアミン切断性リンカーである、請求項18に記載のADC。
- 請求項15~19のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、医薬製剤。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項20に記載の医薬製剤。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体をコードする、単離された核酸(cDNA)。
- 請求項22に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 抗体を産生する方法であって、前記抗体が産生されるように、請求項23に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。
- SSEA4陽性がんを有する対象を処置するための、請求項12~14のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項20もしくは21に記載の医薬製剤。
- 前記SSEA4陽性がんが、脳、肺、***、口腔、食道、胃、肝臓、胆管、膵臓、結腸、腎臓、子宮頸、卵巣、および/または前立腺のがんである、請求項25に記載の医薬組成物または医薬製剤。
- 前記処置が1つまたは複数の追加の治療モダリティまたは薬剤を組み合わせて、個体に投与することをさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物または医薬製剤。
- 組み合わされた処置モダリティが、治療用抗体、細胞療法、放射線、サイトカイン、および/または化学療法剤である、請求項27に記載の医薬組成物または医薬製剤。
- SSEA4陽性細胞の増殖を阻害するための請求項12~14のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項20もしくは21に記載の医薬製剤であって、前記医薬組成物または医薬製剤は、前記細胞に、前記抗体/断片/ADCが、炭水化物抗原を発現する前記細胞の表面上のSSEA4に結合するのを許容する条件下において曝露され、それによって前記細胞の増殖を阻害する、医薬組成物または医薬製剤。
- SSEA4陽性がんを有する対象を処置するための請求項12~14のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項20もしくは21に記載の医薬製剤であって、前記SSEA4陽性がんが、第1の治療剤に対して耐性である、医薬組成物または医薬製剤。
- 前記SSEA4陽性がんが、脳、肺、***、口腔、食道、胃、肝臓、胆管、膵臓、結腸、腎臓、子宮頸、卵巣、および/または前立腺のがんである、請求項30に記載の医薬組成物または医薬製剤。
- 前記第1の治療剤が、SSEA4以外の抗原に結合する第1の抗体/結合性断片/ADC、および/または放射線、および/または化学療法剤を含む、請求項30に記載の医薬組成物または医薬製剤。
- 生物学的試料においてSSEA4を検出する方法であって、前記生物学的試料を、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗SSEA4抗体と、前記抗SSEA4抗体が、天然に存在するSSEA4に結合するのを許容する条件下において接触させることと、前記生物学的試料において、前記抗SSEA4抗体と天然に存在するSSEA4との間で複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む、方法。
- 前記生物学的試料が、がん試料である、請求項33に記載の方法。
- SSEA4陽性がんを検出するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗SSEA4抗体を含む医薬組成物であって、前記検出は(i)標識した抗SSEA4抗体を、炭水化物抗原を発現する腫瘍を有するかまたはそれを有する疑いのある対象に投与するステップと、(ii)前記対象において、前記標識した抗SSEA4抗体を検出するステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体の検出が、前記対象におけるSSEA4陽性がんを示す、ステップとを含む、医薬組成物。
- SSEA4陽性がんを検出するための方法であって、(i)標識した抗SSEA4抗体を、炭水化物抗原を発現する腫瘍を有するかまたはそれを有する疑いのある対象に由来する試料と接触させるステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体が、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗SSEA4抗体を含む、ステップと、(ii)前記試料において、前記標識した抗SSEA4抗体を検出するステップであって、前記標識した抗SSEA4抗体の検出が、前記試料におけるSSEA4陽性がんを示す、ステップとを含む、方法。
- 10-7Mより低い親和性定数で、SSEA4に特異的に結合する、請求項1から10のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である、請求項1から10のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- IgG1λまたはIgG1κである、請求項1から10のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 前記モノクローナル抗体またはその抗原結合性部分が、1×10-7Mまたはそれより低いKDで、SSEA4に結合し、前記KDが、表面プラズモン共鳴(Biacore)分析によって測定される、請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合性部分。
- 結合親和性が、50nMより低い、請求項40に記載の単離された抗SSEA4抗体またはその結合性断片。
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