TW202304979A

TW202304979A - 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途

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Publication number: TW202304979A
Application number: TW111112789A
Authority: TW
Inventors: 麥爾克多斯泰萊克; 克萊爾法布爾; 法里巴坎珊; 馬克希爾克魯特; 馬修西蒙斯貴爾
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2021-04-07
Filing date: 2022-04-01
Publication date: 2023-02-01
Also published as: EP4320150A1; WO2022215011A1; JP2024513123A

Abstract

揭露了使用TGFβ抑制劑、PD-1抑制劑和/或化學治療劑的療法。該等藥物在一定的劑量（包括平穩給藥）和方案下可用於治療或預防增殖性疾病，例如實性瘤，包括胰臟癌或大腸直腸癌。還揭露了另外的組合及其用途。

Description

抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途

本揭露提供了使用TGFβ抑製劑、PD-1抑製劑和/或化療劑治療增殖性疾病之療法和給藥方案。

轉化生長因子β（TGFβ）蛋白家族由在哺乳動物中發現的三種不同的同種型（TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3）組成。TGFβ蛋白活化並調節影響疾病狀態（包括細胞增殖性病症、炎性病症和心血管病症）的多種基因反應。TGFβ係多功能細胞介素，最初以其將正常成纖維細胞轉化為能錨定非依賴性生長的細胞的能力而命名。TGFβ分子主要由造血和腫瘤細胞產生，並且可以調節（即刺激或抑制）來自多種正常和腫瘤組織來源的細胞的生長和分化（Sporn等人, Science [科學], 233: 532 (1986)），並且刺激各種基質細胞之形成和擴增。

已知TGFβ參與許多增殖性和非增殖性的細胞過程，如細胞增殖和分化、胚胎發育、細胞外基質形成、骨發育、傷口癒合、造血、以及免疫和炎性反應。參見例如，Pircher等人, Biochem. Biophys. Res. Commun.[生物化學與生物物理學研究通訊], 136: 30-37 (1986)；Wakefield等人, Growth Factors [生長因子], 1: 203-218 (1989)；Roberts和Sporn，在M. B. Sporn和A. B. Roberts（斯普林格，海德堡，1990）編輯的Handbook of Experimental Pharmacology [實驗藥理學手冊], 第419-472頁；Massague等人, Annual Rev. Cell Biol.[細胞生物學年鑒], 6: 597-646 (1990)；Singer和Clark, New Eng. J . Med.[新英格蘭醫學雜誌], 341: 738-745 (1999)。此外，TGFβ還用於治療和預防腸黏膜疾病（WO 2001/24813）。已知TGFβ還具有對各種免疫細胞類型的強烈的免疫抑制作用，包括細胞毒性T淋巴細胞（CTL）抑制（Ranges等人, J .Exp. Med.[實驗醫學雜誌], 166: 991, 1987；Espevik等人, J. Immunol.[免疫學雜誌], 140: 2312, 1988）、降低B細胞淋巴細胞生成和κ輕鏈表現（Lee等人, J. Exp. Med.[實驗醫學雜誌], 166: 1290, 1987）、造血的負調節（Sing等人, Blood [血液], 72: 1504, 1988）、腫瘤細胞上HLA-DR表現的下調（Czarniecki等人, J. Immunol.[免疫學雜誌], 140: 4217, 1988）、以及反應於B細胞生長因子的抗原活化B淋巴細胞增殖的抑制（Petit-Koskas等人, Eur. J . Immunol.[歐洲免疫學雜誌], 18: 111, 1988）。還參見美國專利7,527,791。

對於使用TGFβ抑制劑（如抗TGFβ抗體）來靶向各種疾病和醫學病症存在未滿足的需求。此外，存在以一定方式投與該等TGFβ抑制劑以有效治療各種疾病和醫學病症（包括增殖性疾病）同時保持給藥方便的需求。

本文揭露了一種治療有需要的受試者的增殖性疾病之方法，該方法包括向該受試者投與TGFβ抗體和至少一種另外的治療劑，其中該TGFβ抗體以約1400 mg至約2100 mg每兩週、三週或四週給藥一次。在一些實施方式中，該TGFβ抗體以約1400 mg每兩週給藥一次。在一些實施方式中，該TGFβ抗體以約2100 mg每兩週給藥一次。在一些實施方式中，該TGFβ抗體以約2100 mg每三週給藥一次。在一些實施方式中，該TGFβ抗體以約45 mg/kg每三週給藥一次。在一些實施方式中，該TGFβ抗體以約30 mg/kg每三週給藥一次。在一些實施方式中，該TGFβ抗體以約20 mg/kg每三週給藥一次。

該TGFβ抗體可以包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。該TGFβ抗體可以包含分別在胺基酸序列SEQ ID NO: 7和8中所示的重鏈可變區和輕鏈可變區。該TGFβ抗體可以包含分別在胺基酸序列SEQ ID NO: 9和10中所示的重鏈和輕鏈。

在一些實施方式中，該TGFβ抗體係單株抗體。在一些實施方式中，該TGFβ抗體係完全人抗體。

在一些實施方式中，經約30分鐘的時間段投與該TGFβ抑制劑。

在一些實施方式中，該另外的治療劑係以下中的一種或多種：PD-1抑制劑、吉西他濱（gemcitabine）、白蛋白結合型紫杉醇（nab-paclitaxel）、甲醯四氫葉酸（folinic acid）（亞葉酸鈣（leucovorin calcium）或左旋亞葉酸（levoleucovorin））、氟尿嘧啶（5-FU）、奧沙利鉑（oxaliplatin（eloxatin））、貝伐單抗（bevacizumab）、或伊立替康（irinotecan）。

例如，在一些實施方式中，該另外的治療劑包括PD-1抑制劑。該PD-1抑制劑可以是抗PD-1抗體。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體係PDR001（斯巴達珠單抗（spartalizumab））、BGB-A317（替雷利珠單抗（tislelizumab））、或BGB-108。例如，該抗PD-1抗體係替雷利珠單抗。替雷利珠單抗可以具有SEQ ID NO: 321的重鏈。替雷利珠單抗可以具有SEQ ID NO: 322的輕鏈。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體以100 mg每週給藥。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體係替雷利珠單抗並且以300 mg每28天（即，四週）週期（Q4W）給藥。在一些實施方式中，該抗PD-1抗體係替雷利珠單抗並且以200 mg每21天（即，三週）週期（Q3W）給藥。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括吉西他濱。如果使用吉西他濱，其能以約1000 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，吉西他濱在28天週期的第1天、第8天和第15天給藥。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括白蛋白結合型紫杉醇。如果使用白蛋白結合型紫杉醇，其能以約125 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，白蛋白結合型紫杉醇在28天週期的第1天、第8天和第15天給藥。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇。在一些實施方式中，該另外的治療劑包括PD-抑制劑、吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括貝伐單抗。如果使用貝伐單抗，其能以約5 mg/kg給藥。在一些實施方式中，貝伐單抗在28天週期的第1天和第15天給藥。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括5-氟尿嘧啶。如果使用5-氟尿嘧啶，其能以約400 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，5-氟尿嘧啶能以約2400 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，5-氟尿嘧啶在28天週期的第1天和第15天給藥。在一些實施方式中，5-氟尿嘧啶按靜脈內（IV）推注給藥。例如，5-氟尿嘧啶可以在每個28天週期的第1天和第15天以400 mg/m ²靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續靜脈內輸注給藥。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括亞葉酸。如果使用亞葉酸，其能以約400 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，亞葉酸在28天週期的第1天和第15天給藥。在一些情況下，亞葉酸可以被左旋亞葉酸替代。如果使用左旋亞葉酸，其能以200 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，左旋亞葉酸在28天週期的第1天和第15天給藥。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括奧沙利鉑。如果使用奧沙利鉑，其能以約85 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，奧沙利鉑在28天週期的第1天和第15天給藥。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括伊立替康。當使用伊立替康時，其能以約180 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，伊立替康在28天週期的第1天和第15天給藥。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和奧沙利鉑。在一些實施方式中，該另外的治療劑包括PD-1抑制劑、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和奧沙利鉑。在一些實施方式中，該另外的治療劑包括貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康。在一些實施方式中，該另外的治療劑包括PD-1抑制劑、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康。

在一些實施方式中，該TGFβ抗體和該一種或多種另外的治療劑在2個或更多個週期內投與於受試者。在一些實施方式中，週期可以為28天長。在一些情況下，週期可以為21天長。

可以用該TGFβ抗體和該一種或多種另外的治療劑治療的增殖性疾病可以是胰臟癌或大腸直腸癌。

本文進一步揭露了一種治療有需要的受試者的胰腺腺癌之方法，該方法包括向該受試者投與2100 mg的TGFβ抗體、1000 mg/m ²的吉西他濱、和125 mg/m ²的白蛋白結合型紫杉醇，其中該TGFβ抗體在28天週期的第1天和第15天投與，並且吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇在該週期的第1天、第8天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。

在一些實施方式中，該方法包括向患者投與PD-1抑制劑。該PD-1抑制劑可以是斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗。如果給藥斯巴達珠單抗，其能以400 mg每四（4）週給藥一次。如果使用替雷利珠單抗，其能以100 mg/每週的治療給藥。例如，替雷利珠單抗能以400 mg每四（4）週給藥一次。在一些實施方式中，該TGFβ抗體、吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇（以及視需要PD-1抑制劑）在2個或更多個週期內投與於該受試者。在一些實施方式中，該TGFβ抗體、吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇（以及視需要PD-1抑制劑）靜脈內投與於該受試者。

本文揭露了一種治療有需要的受試者的大腸直腸癌之方法，該方法包括向該受試者投與2100 mg 的TGFβ抗體、5 mg/kg的貝伐單抗、400至2400 mg/m ²的5-氟尿嘧啶、400 mg/m ²的亞葉酸、和85 mg/m ²的奧沙利鉑，其中該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和奧沙利鉑在28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。

在一些實施方式中，該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和奧沙利鉑在2個或更多個週期內投與於該受試者。在一些實施方式中，該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和奧沙利鉑靜脈內投與於該受試者。在一些實施方式中，5-氟尿嘧啶以400 mg/m2靜脈內推注接著以2400 mg/m2按46小時的連續靜脈內輸注投與。

在一些實施方式中，治療有需要的受試者的大腸直腸癌之方法包括向該受試者投與2100 mg的TGFβ抗體、5 mg/kg的貝伐單抗、400至2400 mg/m ²的5-氟尿嘧啶、400 mg/m ²的亞葉酸、和180 mg/m ²的伊立替康，其中該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康在28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。

在一些實施方式中，該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康在2個或更多個週期內投與於該受試者。在一些實施方式中，該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康靜脈內投與於該受試者。在一些實施方式中，5-氟尿嘧啶以400 mg/m2靜脈內推注接著以2400 mg/m2按46小時的連續靜脈內輸注投與。

在一些實施方式中，該TGFβ抑制劑與該一種或多種另外的治療劑同時投與。在一些實施方式中，該TGFβ抑制劑在該一種或多種另外的治療劑之前投與。在一些實施方式中，該TGFβ抑制劑在該一種或多種另外的治療劑之後投與。

在一些實施方式中，給予該TGFβ抑制劑和/或該一種或多種另外的治療劑直到緩解。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括環磷醯胺或拓撲替康（topotecan）。當使用環磷醯胺時，其能以250 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，環磷醯胺的給藥持續5天，例如連續的五天。在一些實施方式中，該另外的治療劑包括以0.75 mg/m ²給藥的拓撲替康。當使用拓撲替康時，其給藥能持續5天，例如連續的五天。在一些實施方式中，該增殖性疾病係神經母細胞瘤。

在一些實施方式中，該另外的治療劑包括吉西他濱。當使用吉西他濱時，其能以675 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，吉西他濱的給藥持續2天，例如在第1天和第8天。在一些實施方式中，該增殖性疾病係骨肉瘤。

在一些實施方式中，各種組合和劑量可以用於被視為係兒科患者（例如，年齡在18歲以下）的受試者。

本文揭露了一種治療有需要的受試者的胰腺腺癌或大腸直腸癌之方法，該方法包括向該受試者投與 (a) 2100 mg的TGFβ抗體、(b) 以500 mg/m ²靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續輸注的5-氟尿嘧啶、(c) 以400 mg/m ²靜脈內投與的亞葉酸（leucovorin）（甲醯四氫葉酸（folinic acid））或以200 mg/m ²靜脈內投與的左旋亞葉酸、(d) 以180 mg/m ²靜脈內投與的伊立替康、和 (e) 5 mg/kg的貝伐單抗，其中該TGFβ抗體在28天週期的第1天（和視需要在第15天）投與，並且其中該5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、伊立替康、和貝伐單抗在該28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。

本文揭露了一種治療有需要的受試者的胰腺腺癌或大腸直腸癌之方法，該方法包括向該受試者投與 (a) 2100 mg的TGFβ抗體、(b) 以400 mg/m ²靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續輸注的5-氟尿嘧啶、(c) 以400 mg/m ²靜脈內投與的亞葉酸（甲醯四氫葉酸）或以200 mg/m ²靜脈內投與的左旋亞葉酸、(d) 以180 mg/m ²靜脈內投與的伊立替康、和 (e) 5 mg/kg的貝伐單抗，其中該TGFβ抗體在28天週期的第1天（和視需要在第15天）投與，並且其中該5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、伊立替康、和貝伐單抗在該28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。

本文還揭露了一種治療有需要的受試者的胰腺腺癌或大腸直腸癌之方法，該方法包括向該受試者投與 (a) 2100 mg的TGFβ抗體、(b) 以500 mg/m ²靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續輸注的5-氟尿嘧啶、(c) 以400 mg/m ²靜脈內投與的亞葉酸（甲醯四氫葉酸）或以200 mg/m ²靜脈內投與的左旋亞葉酸、(d) 以85 mg/m ²靜脈內投與的奧沙利鉑、和 (e) 5 mg/kg的貝伐單抗，其中該TGFβ抗體在28天週期的第1天（和視需要在第15天）投與，並且其中該5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、奧沙利鉑、和貝伐單抗在該28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3。

本文還揭露了一種治療有需要的受試者的胰腺腺癌或大腸直腸癌之方法，該方法包括向該受試者投與 (a) 2100 mg的TGFβ抗體、(b) 以400 mg/m ²靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續輸注的5-氟尿嘧啶、(c) 以400 mg/m ²靜脈內投與的亞葉酸（甲醯四氫葉酸）或以200 mg/m ²靜脈內投與的左旋亞葉酸、(d) 以85 mg/m ²靜脈內投與的奧沙利鉑、和 (e) 5 mg/kg的貝伐單抗，其中該TGFβ抗體在28天週期的第1天（和視需要在第15天）投與，並且其中該5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、奧沙利鉑、和貝伐單抗在該28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3。

該等方法可以進一步包括向患者投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，該PD-1抑制劑係替雷利珠單抗。替雷利珠單抗可以具有SEQ ID NO: 321的重鏈和SEQ ID NO: 322的輕鏈。在一些實施方式中，替雷利珠單抗在每個28天週期的第1天以300 mg靜脈內給藥。

在一些實施方式中，該TGFβ抗體、5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗或PD-1抑制劑在2個或更多個週期內投與於受試者。

本文還揭露了一種治療有需要的受試者的胃癌之方法，該方法包括向該受試者投與 (a) 2100 mg的TGFβ抗體、和 (b) 以Q3W週期投與的200 mg的PD-1抑制劑、聯合 (c) 在第1天以130 mg/m ²靜脈內投與的奧沙利鉑、(d) 以Q3W週期以1000 mg/m ²每日兩次口服（第1-14天）的卡培他濱（capecitabine），其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。該PD-1抑制劑可以是替雷利珠單抗。在一些實施方式中，該TGFβ抗體以Q2W週期以1400 mg或2100 mg的劑量投與。在其他實施方式中，該PD-1抑制劑以Q4W週期以300 mg的劑量投與。

本文還揭露了一種治療有需要的受試者的胃癌之方法，該方法包括向該受試者投與 (a) 以Q3W週期投與的2100 mg的TGFβ抗體、和 (b) 以Q3W週期投與的200 mg的PD-1抑制劑、聯合 (c) 以85 mg/m ²靜脈內投與的奧沙利鉑（在第1天）、(d) 以400 mg/m2靜脈內投與的亞葉酸或以200 mg/m ²靜脈內投與的左旋亞葉酸（在第1天）、(e) 以400 mg/m ²靜脈內投與的5-氟尿嘧啶（在第1天）和 (f) 以Q2W週期以1200 mg/m ²每日靜脈內投與（在第1-2天），其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。該PD-1抑制劑可以是替雷利珠單抗。在一些實施方式中，該TGFβ抗體以Q2W週期以1400 mg或2100 mg的劑量投與。在其他實施方式中，該PD-1抑制劑以Q4W週期以300 mg的劑量投與。

根據說明書和附圖並且根據申請專利範圍，本發明之其他特徵、目標和優點將是顯而易見的。

藉由援引併入

本申請中引用的所有出版物、專利、專利申請和其他文獻出於所有目的藉由援引以其全文特此併入，其程度如同每個單獨的出版物、專利、專利申請或其他文獻出於所有目的被單獨指出以藉由援引併入。在本文併入的一個或多個參考文獻和本揭露之教導之間存在不一致的情況下，以本說明書之教導為准。序列表

本申請含有已經以ASCII格式電子遞交的序列表並且該序列表藉由援引以其全文特此併入。創建於2021年12月17日的ASCII副本名稱為PAT059084_SL.txt並且大小為350,107位元組。

免疫系統負責癌細胞的早期檢測和破壞。癌細胞可以藉由各種機制逃逸免疫監視，如免疫識別降低、對免疫細胞攻擊的抗性增強或由於免疫抑制性腫瘤微環境（Mittal等人，2014）。一些癌症產生TGFβ（有效的免疫抑制細胞介素），其拮抗細胞毒性淋巴細胞，並且促進抑制性免疫細胞的募集，從而有利於腫瘤生長和進展（Wojtowicz-Praga-2003，Teicher，2007，Yang等人，2010）。

TGFβ屬於結構相關的細胞介素的大家族，包括：骨成形性蛋白質（BMP）、生長和分化因子、活化素和抑制素。在哺乳動物中表現的TGFβ配位基有3種同種型，TGFβ1、2和3。在正常條件下，TGFβ維持體內平衡並限制上皮細胞、內皮細胞、神經細胞和造血細胞譜系的生長（藉由誘導抗增殖和凋亡反應）。因此，據信TGFβ傳訊途徑的改變與人類疾病（包括心血管疾病、纖維化、生殖障礙、傷口癒合和癌症）有關（Wakefield和Hill, 2013）。

NIS793係完全人IgG2、人/小鼠交叉反應性、TGFβ中和抗體。NIS793在配位基-受體水平起作用。與夫蘇木單抗（fresolimumab）（其係中和所有TGFβ同種型的泛TGFβ抑制劑）相比，NIS793更特異性地拮抗TGFβ1和2，並在較小程度上拮抗TGFβ3。

為了逃逸免疫監視，癌細胞可以另外利用嚴格調節T細胞活化的免疫檢查點途徑，如PD-1/PD-L1軸（Pardoll, 2012）。因此，TGFβ單獨或與免疫檢查點阻斷組合的拮抗作用可以刺激更有效的抗腫瘤免疫。定義

另外的術語在下面和整個申請中定義。

如本文所用，冠詞「一個/種（a和an）」係指該冠詞的一個/種或多於一個/種（例如，至少一個/種）語法賓語。

除非上下文另外明確指明，否則術語「或」在本文中意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。

「約」和「大約」意指在給定測量的性質或精度的情況下測量的量的可接受的誤差度。示例性誤差度在給定值或值範圍的20%內，典型地在10%內，並且更典型地，在5%內。在一些實施方式中，當數值引用術語「約」時，數字旨在還包括該數字的確切值。例如，「約10」包括但不限於值10。其還包括10 ± 2、10 ± 1或10 ± 0.5。

所謂「組合」或「與……組合」並不旨在暗示療法或治療劑必需同時投與和/或將該等療法或治療劑配製用於一起遞送，儘管該等遞送方法也在本文所述之範圍內。組合中的治療劑可以與一種或多種其他另外的療法或治療劑同時、在其之前或之後投與。該等治療劑或治療方案可以以任何順序投與。通常，每種藥劑將以針對該藥劑確定的劑量和/或日程表投與。還應理解，該組合中使用的另外的治療劑可以按單一組成物一起投與或按不同組成物分開投與。治療劑的投與可以是任何順序。第一藥劑和另外的藥劑（例如第二、第三藥劑）可以藉由相同的投與途徑或藉由不同的投與途徑投與。通常，預期組合中使用的另外的治療劑的以不超過它們單獨使用時的水平使用。在一些實施方式中，組合中使用的水平將低於單獨使用的水平。

在一些實施方式中，另外的治療劑以治療劑量或低於治療劑量投與。在某些實施方式中，當第二治療劑與第一治療劑（例如抗TGFβ抗體分子）組合投與時，實現抑制（例如，生長抑制）所需的第二治療劑的濃度比單獨投與第二治療劑（例如，抗PD1抗體分子）時低。在某些實施方式中，當第一治療劑與第二治療劑組合投與時，實現抑制（例如，生長抑制）所需的第一治療劑的濃度比單獨投與第一治療劑時低。在某些實施方式中，在組合療法中，實現抑制（例如，生長抑制）所需的第二治療劑的濃度比作為單一療法的第二治療劑的治療劑量低，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%、或80-90%。在某些實施方式中，在組合療法中，實現抑制（例如，生長抑制）所需的第一治療劑的濃度比作為單一療法的第一治療劑的治療劑量低，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%、或80-90%。

術語「抑制」、「抑制劑」或「拮抗劑」包括給定分子（例如免疫檢查點抑制劑或TGFβ抑制劑）的某些參數（例如活性）的降低。例如，該術語包括抑制至少5%、10%、20%、30%、40%或更多的活性（例如TGFβ、PD-1或PD-L1活性）。因此，抑制不必是100%。

術語「活化」、「活化劑」或「促効劑」包括給定分子（例如共刺激分子）的某些參數（例如活性）的增加。例如，該術語包括至少5%、10%、25%、50%、75%或更多的活性（例如共刺激活性）的增加。

術語「抗癌作用」係指可以藉由各種手段顯現的生物學作用，包括但不限於例如腫瘤體積減小、癌細胞數量減少、轉移數量減少、預期壽命延長、癌細胞增殖減少、癌細胞存活率降低、或與癌症相關的各種生理症狀的改善。「抗癌作用」還可以藉由肽、多核苷酸、細胞和抗體首先預防癌症發生的能力來顯現。

術語「抗腫瘤作用」係指可以藉由各種手段顯現的生物學作用，包括但不限於例如腫瘤體積減小、腫瘤細胞數量減少、腫瘤細胞增殖減少、或腫瘤細胞存活率降低。

術語「癌症」係指以異常細胞的快速和不受控制的生長為特徵的疾病（例如，增殖性疾病）。癌細胞可以局部或藉由血流和淋巴系統擴散到身體的其他部位。本文描述了各種癌症的實例並且該等實例包括但不限於實性瘤（例如，肺癌、乳癌、***癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌、胰臟癌、大腸直腸癌、腎癌、肝癌、和腦癌）和血液惡性腫瘤（例如，淋巴瘤和白血病等）。術語「腫瘤」和「癌症」在本文中可互換使用，例如，這兩個術語涵蓋實體和液體瘤，例如，彌散或循環腫瘤。如本文所用，該術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前以及惡性癌症和腫瘤。

術語「抗原呈遞細胞」或「APC」係指免疫系統細胞如輔助細胞（例如，B細胞、樹突細胞等），該免疫系統細胞在其表面上展示與主要組織相容性複合物（MHC）複合的外來抗原。T細胞可以使用它們的T細胞受體（TCR）識別該等複合物。APC處理抗原並將它們呈遞給T細胞。

術語「共刺激分子」係指T細胞上的同源結合配偶體，該同源結合配偶體與共刺激配位基特異性地結合，從而介導T細胞的共刺激反應，如但不限於增殖。共刺激分子係有效免疫反應所需的除抗原受體或其配位基之外的細胞表面分子。共刺激分子包括但不限於MHC I類分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白樣蛋白、細胞介素受體、整聯蛋白、傳訊淋巴細胞性活化分子（SLAM蛋白）、活化NK細胞受體、BTLA、Toll配位基受體、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM-1、LFA-1（CD11a/CD18）、4-1BB（CD137）、B7-H3、CDS、ICAM-1、ICOS（CD278）、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM（LIGHTR）、KIRDS2、SLAMF7、NKp80（KLRF1）、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8 α、CD8 β、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1（CD226）、SLAMF4（CD244、2B4）、CD84、CD96（Tactile）、CEACAM1、CRTAM、Ly9（CD229）、CD160（BY55）、PSGL1、CD100（SEMA4D）、CD69、SLAMF6（NTB-A、Ly108）、SLAM（SLAMF1、CD150、IPO-3）、BLAME（SLAMF8）、SELPLG（CD162）、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、和與CD83特異性結合的配位基。

當該術語在本文中使用時，「免疫效應細胞」或「效應細胞」係指參與免疫反應（例如促進免疫效應子反應）的細胞。免疫效應細胞的實例包括T細胞，例如α/β T細胞和γ/δ T細胞、B細胞、天然殺傷（NK）細胞、天然殺傷T（NKT）細胞、肥大細胞、和骨髓源性吞噬細胞。

當該術語在本文中使用時，「免疫效應子」或「效應子」「功能」或「反應」係指例如免疫效應細胞的增強或促進靶細胞的免疫攻擊的功能或反應。例如，免疫效應子功能或反應係指促進靶細胞的殺傷或抑制生長或增殖的T或NK細胞的特性。在T細胞的情況下，初級刺激和共刺激係免疫效應子功能或反應的實例。

術語「效應子功能」係指細胞的特化功能。例如，T細胞的效應子功能可以是細胞溶解活性或輔助活性（包括分泌細胞介素）。

如本文所用，術語「治療（treat、treatment和treating）」係指減少或改善由投與一種或多種療法引起的障礙（例如增殖性障礙）的進展、嚴重程度和/或持續時間，或者改善該障礙的一種或多種症狀（較佳的是，一種或多種可辨別的症狀）。在具體實施方式中，術語「治療（treat、treatment和treating）」係指增殖性障礙的至少一種可測量的物理參數（諸如腫瘤的生長）的改善，但該物理參數不一定係患者可辨別的。在其他實施方式中，術語「治療（treat、treatment和treating）」係指藉由例如穩定可辨別的症狀來物理地，或藉由例如穩定物理參數來生理地，或藉由兩者，抑制增殖性障礙的進展。在其他實施方式中，術語「治療（treat、treatment和treating）」係指減少或穩定腫瘤大小或癌細胞計數。

本發明之組成物、配製物和方法涵蓋具有指定序列，或具有與指定序列基本上相同或相似的序列（例如與指定序列至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%相同或更高地相同的序列）的多肽和核酸。在胺基酸序列的語境中，術語「基本上相同」在本文中用於指這樣的第一胺基酸：它含有i) 與第二胺基酸序列中的比對胺基酸殘基相同的，或ii) 為第二胺基酸序列中的比對胺基酸殘基的保守取代的足夠或最小數量的胺基酸殘基，以使得第一胺基酸序列和第二胺基酸序列可以具有共同結構域和/或共同功能活性。例如含有與參考序列（例如，本文提供的序列）具有至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性的共同結構域的胺基酸序列。

在核苷酸序列的語境中，術語「基本上相同」在本文中用於指這樣的第一核酸序列：它含有與第二核酸序列中比對的核苷酸相同的足夠或最小數量的核苷酸，以使得第一核苷酸序列和第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性的多肽，或編碼共同結構多肽結構域或具有共同功能多肽活性。例如與參考序列（例如，本文提供的序列）具有至少約80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性的核苷酸序列。

術語「功能變體」係指與天然存在的序列具有基本上相同的胺基酸序列的多肽，或由基本上相同的核苷酸序列編碼並且能夠具有天然存在的序列的一種或多種活性的多肽。

如下所述進行序列之間的同源性或序列同一性（該等術語在本文中可互換地使用）的計算。

為了確定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列的同一性百分比，出於最佳比較目的對序列進行比對（例如，在第一胺基酸和第二胺基酸或第一核酸序列和第二核酸序列的一者或兩者中引入空位以用於最佳比對，並且出於比較目的，非同源序列可以忽略）。在較佳的實施方式中，出於比較目的而比對的參考序列的長度為參考序列的長度的至少30%、較佳的是至少40%、更較佳的是至少50%、60%、並且甚至更較佳的是至少70%、80%、90%、100%。然後比較對應的胺基酸位置或核苷酸位置處的胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中的位置被與第二序列中的對應位置相同的胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則該等分子在該位置係相同的（如本文所用，胺基酸或核酸「同一性」等同於胺基酸或核酸「同源性」）。

將空位的數量和每個空位的長度考慮在內,兩個序列之間的同一性百分比係該等序列共有的相同位置的數量的函數，需要引入該等空位以進行兩個序列的最佳比對。

兩個序列之間的序列比較和同一性百分比確定可以使用數學演算法來完成。在較佳的實施方式中，使用Needleman和Wunsch（(1970) J. Mol. Biol.[分子生物學雜誌] 48:444-453）演算法（該演算法已併入GCG套裝軟體中的GAP程式中（可從www.gcg.com獲取）），使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣以及16、14、12、10、8、6或4的空位權重和1、2、3、4、5或6的長度權重來確定兩個胺基酸序列之間的同一性百分比。在又另一個較佳的實施方式中，使用GCG套裝軟體中的GAP程式（可從www.gcg.com獲取），使用NWSgapdna.CMP矩陣以及40、50、60、70、或80的空位權重和1、2、3、4、5、或6的長度權重來確定兩個核苷酸序列之間的同一性百分比。一組特別較佳的參數（以及除非另外指明否則應該使用的參數）係Blossum 62評分矩陣，其中空位罰分為12，空位延伸罰分為4，並且移碼空位罰分為5。

可以使用E. Meyers和W. Miller（(1989) CABIOS [生物科學中的電腦應用] 4:11-17）的演算法（該演算法已併入ALIGN程式（版本2.0）中），使用PAM120權重殘基表、12的空位長度罰分和4的空位罰分來確定兩個胺基酸序列或核苷酸序列之間的同一性百分比。

本文所述之核酸序列和蛋白序列可以用作「查詢序列」來對公共數據庫進行搜索，從而例如鑒定其他家族成員或相關序列。可以使用Altschul等人(1990) J. Mol. Biol. [分子生物學雜誌] 215:403-10的NBLAST和XBLAST程式（版本2.0）來進行該等搜索。可以用NBLAST程式（得分 = 100，字長 = 12）來進行BLAST核苷酸搜索，以獲得與本發明之核酸分子同源的核苷酸序列。可以用XBLAST程式（得分 = 50，字長 = 3）來進行BLAST蛋白搜索，以獲得與本發明之蛋白分子同源的胺基酸序列。為了獲得用於比較目的的空位比對，可以如Altschul等人, (1997) Nucleic Acids Res.[核酸研究] 25:3389-3402中所述使用空位BLAST（Gapped BLAST）。當使用BLAST和空位BLAST程式時，可以使用相應程式（例如，XBLAST和NBLAST）的預設參數。參見www.ncbi.nlm.nih.gov。

如本文所用，術語「在低嚴格性、中等嚴格性、高嚴格性或非常高嚴格性條件下雜交」描述了雜交和洗滌的條件。用於進行雜交反應的指導可見於 Current Protocols in Molecular Biology[分子生物學實驗指南], John Wiley & Sons, N.Y. [約翰•威立父子出版公司，紐約] (1989), 6.3.1-6.3.6。在該參考文獻中描述了水性和非水性方法，並且可以使用任一種。本文涉及的特定雜交條件如下：1) 低嚴格性雜交條件：在6X氯化鈉/檸檬酸鈉（SSC）中約45°C下雜交，然後在0.2X SSC、0.1% SDS中至少50°C下洗滌兩次（對於低嚴格性條件，洗滌的溫度可以增加至55°C）；2) 中等嚴格性雜交條件：在6X SSC中約45°C下雜交，然後在0.2X SSC、0.1% SDS中60°C下洗滌一次或多次；3) 高嚴格性雜交條件：在6X SSC中約45°C下雜交，然後在0.2X SSC、0.1% SDS中65°C下洗滌一次或多次；以及較佳的是，4) 非常高嚴格性雜交條件係0.5M磷酸鈉、7% SDS，65°C下，然後在0.2X SSC、1% SDS中65°C下洗滌一次或多次。非常高嚴格性條件 (4) 係較佳的條件以及除非另外指明否則應該使用的條件。

應當理解，本發明之分子可以具有另外的保守或非必需胺基酸取代，該等取代對分子的功能沒有實質性影響。

術語「胺基酸」旨在包括所有無論是天然的還是合成的分子，該等分子包括胺基官能基和酸官能基兩者，並且能夠包括在天然存在的胺基酸的聚合物中。示例性胺基酸包括天然存在的胺基酸；它們的類似物、衍生物和同類物；具有變體側鏈的胺基酸類似物；以及前述中任一項的所有立體異構物。如本文所用，術語「胺基酸」包括D-光學異構物或L-光學異構物和肽模擬物。

「保守胺基酸取代」係其中胺基酸殘基被具有類似側鏈的胺基酸殘基替換的取代。具有相似側鏈的胺基酸殘基的家族已在本領域中進行了定義。該等家族包括具有鹼性側鏈的胺基酸（例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸）、具有酸性側鏈的胺基酸（例如，天冬胺酸、麩胺酸）、具有不帶電荷的極性側鏈的胺基酸（例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸）、具有非極性側鏈的胺基酸（例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、***酸、甲硫胺酸、色胺酸）、具有β-分支側鏈的胺基酸（例如，蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸）、以及具有芳香族側鏈的胺基酸（例如，酪胺酸、***酸、色胺酸、組胺酸）。

術語「多肽」、「肽」和「蛋白質」（如果係單鏈的）在本文中可互換使用，係指任何長度的胺基酸的聚合物。該聚合物可以是直鏈或支鏈的，它可以包含經修飾的胺基酸，並且它可以被非胺基酸中斷。該等術語還涵蓋已經修飾的胺基酸聚合物；例如，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操作，諸如與標記性組分軛合。多肽可以從天然來源分離，可以藉由重組技術從宿主真核或原核宿主產生，或者可以是合成程序的產物。

術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「多核苷酸序列」和「多核苷酸」可互換使用。它們係指任何長度的聚合形式的核苷酸，即去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸，或它們的類似物。多核苷酸可以是單股的或雙股的，並且如果係單股的，多核苷酸可以是編碼股或非編碼（反義）股。多核苷酸可以包括經修飾的核苷酸，諸如甲基化的核苷酸和核苷酸的類似物。核苷酸的序列可以被非核苷酸組分中斷。多核苷酸可以在聚合後進一步修飾，如藉由與標記性組分軛合來修飾。核酸可以是重組多核苷酸，或基因組、cDNA、半合成或合成來源的多核苷酸，它們在自然界中不存在或以非天然排列連接至另一個多核苷酸。

如本文所用，術語「分離的」係指從其原始或天然環境（例如其天然存在的天然環境）中移除的材料。例如，存在於活動物中的天然存在的多核苷酸或多肽不是分離的，但是藉由人為干預從天然系統中的一些或全部共存材料分離的相同多核苷酸或多肽係分離的。此類多核苷酸可以是載體的一部分和/或此類多核苷酸或多肽可以是組成物的一部分，並且仍然是分離的，因為這種載體或組成物不是其天然存在的環境的一部分。

下面進一步詳細描述了本發明之各個方面。另外的定義在整個申請書中陳述。 TGFβ 抑制劑

TGFβ屬於結構相關的細胞介素的大家族，包括例如骨成形性蛋白質（BMP）、生長和分化因子、活化素和抑制素。在一些實施方式中，本文所述之TGFβ抑制劑可以結合和/或抑制TGFβ的一種或多種同種型（例如，TGFβ1、TGFβ2、或TGFβ3中的一種、兩種或全部）。

全文描述了轉化生長因子β（也稱為TGFβ、TGFβ、TGFb、或TGF-β，在本文中可互換使用）抑制劑（例如，抗TGFβ抗體分子），並且可用於全文所述之方法。

在一些實施方式中，TGFβ抑制劑係NIS793、夫蘇木單抗、PF-06952229、或AVID200。

在一些實施方式中，TGFβ抑制劑包含NIS973或國際申請公開案號WO 2012/167143中所揭露的化合物。NIS793還被稱為XOMA 089或XPA.42.089。NIS793係完全人單株抗體，其特異性結合並中和TGF-β 1和2配位基。

NIS793的重鏈CDR1、CDR2和CDR3分別具有以下胺基序列：GGTFSSYAIS（SEQ ID NO: 1）；GIIPIFGTANYAQKFQG（SEQ ID NO: 2）；和GLWEVRALPSVY（SEQ ID NO: 3）。

NIS793的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3分別具有以下胺基序列：GANDIGSKSVH（SEQ ID NO: 4）；EDIIRPS（SEQ ID NO: 5）；QVWDRDSDQYV（SEQ ID NO: 6）。

NIS793的重鏈可變區具有以下胺基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 7）（揭露為WO 2012/167143中的SEQ ID NO: 6）。NIS793的輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG（SEQ ID NO: 8）（在WO 2012/167143中揭露為SEQ ID NO: 8）。

NIS793的重鏈具有以下胺基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVTSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGMEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO: 9）。NIS793的輕鏈具有以下胺基酸序列：SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS（SEQ ID NO: 10）。

NIS793以高親和力結合人TGFβ同種型。通常，NIS793以高親和力結合TGFβ1和TGFβ2，並且在較小程度上結合TGFβ3。在Biacore測定中，人TGFβ上的NIS793的K _D係14.6 pM（對於TGFβ1）、67.3 pM（對於TGFβ2）、和948 pM（對於TGFβ3）。鑒於與所有三種TGFβ同種型的高親和力結合，在某些實施方式中，預期NIS793以如本文所述之NIS793的劑量結合TGFβ1、2和3。NIS793與齧齒動物和石蟹獼猴TGFβ交叉反應，並在體外和體內顯示出功能活性，從而使齧齒動物和石蟹獼猴成為用於毒理學研究的相關物種。

在某些實施方式中，TGFβ抑制劑用於治療癌症（例如，胰臟癌（如PDAC）或胃腸癌（如大腸直腸癌））。在一些實施方式中，將該TGFβ抑制劑與檢查點抑制劑（例如，本文所述之PD1的抑制劑）組合使用，用於治療癌症。

在一些實施方式中，以大於15 mg/kg的劑量投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。例如，以介於15.1 mg/kg與約50 mg/kg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約16 mg/kg與約50 mg/kg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於16 mg/kg與約50 mg/kg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約20 mg/kg與約40 mg/kg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約25 mg/kg與約35 mg/kg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約20 mg/kg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約30 mg/kg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約45 mg/kg的劑量投與TGFβ抑制劑。

在一些實施方式中，以固定劑量投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。例如，在一些實施方式中，以介於約1000 mg至約1600 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1100 mg至約1500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1200至約1400 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1300 mg至約1400 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1300 mg至約1500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1300 mg至約1600 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1200 mg至約1500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1200 mg至約1600 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1400 mg至約1500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1400 mg至約1600 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1100 mg至約1600 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於1100 mg至約1400 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1100 mg至約1300 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1100 mg至約1200 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於或約1000 mg至約1500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於或約1000 mg至約1400 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於或約1000 mg至約1300 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於或約1000 mg至約1200 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於或約1000 mg至約1100 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約1000 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約1100 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約1200 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約1300 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約1400 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約1500 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約1600 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1200 mg至約2100 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。

在一些實施方式中，以介於約2000 mg至約2500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2000 mg至約2400 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1900 mg至約2300 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約1900 mg至約2200之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2000 mg至約2100 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2100 mg至約2500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2100至約2400 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2100至約2300 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2100至約2200 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2200至約2500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2200至約2400 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2200至約2300 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2300 mg至約2500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2300 mg至約2400 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以介於約2400 mg至約2500 mg之間的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約2000 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約2100 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約2200 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約2300 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約2400 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，以約2500 mg的劑量投與TGFβ抑制劑。

在一些實施方式中，每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，每週一次投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，每兩週一次投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，每三週一次投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，每四三週一次投與TGFβ抑制劑。

在一些實施方式中，靜脈內投與TGFβ抑制劑。

在一些實施方式中，經約20分鐘至約40分鐘的時間段來投與TGFβ抑制劑。例如，經約30分鐘的時間段來投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，經約一小時的時間段來投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，經約兩小時的時間段來投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，經約三小時的時間段來投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，經約四小時的時間段來投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，經約五小時的時間段來投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，經約六小時的時間段來投與TGFβ抑制劑。

在一些實施方式中，以介於約1300 mg至約1500 mg（例如，約1400 mg）之間的劑量，每兩週一次，靜脈內投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。在一些實施方式中，以介於約2000 mg至約2200 mg（例如，約2100 mg）之間的劑量，每兩週一次，靜脈內投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。在一些實施方式中，以介於約2000 mg至約2200 mg（例如，約2100 mg）之間的劑量，每三週一次，靜脈內投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。

在一些實施方式中，以介於約1300 mg至約1500 mg（例如，約1400 mg）之間的劑量，經約20分鐘至約40分鐘（例如，約30分鐘）的時間段，每兩週一次，靜脈內投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。在一些實施方式中，以介於約2000 mg至約2200 mg（例如，約2100 mg）之間的劑量，經約20分鐘至約40分鐘（例如，約30分鐘）的時間段，每兩週一次，靜脈內投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。在一些實施方式中，以介於約2000 mg至約2200 mg（例如，約2100 mg）之間的劑量，經約20分鐘至約40分鐘（例如，約30分鐘）的時間段，每三週一次，靜脈內投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。

在一些實施方式中，以介於約40 mg/kg至約50 mg/kg（例如，約45 mg/kg）之間的劑量，每三週一次，靜脈內投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。在一些實施方式中，以介於約25 mg/kg至約35 mg/kg（例如，約30 mg/kg）之間的劑量，每三週一次，靜脈內投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。在一些實施方式中，以介於約15 mg/kg至約25 mg/kg（例如，約20 mg/kg）之間的劑量，每三週一次，靜脈內投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。

在一些實施方式中，本文所述之方法可進一步包括一種或多種其他治療劑、程序或模式。在一些實施方式中，將TGFβ抑制劑（例如，NIS793）與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子）和/或PD-L抑制劑（PD-L1和/或PD-L2）組合投與。在一個實施方式中，本文所述之方法包括投與抑制性（或免疫檢查點）分子PD-1、PD-L1、PD-L2和/或TGFβ的抑制劑。在一個實施方式中，該抑制劑係與PD-1、PD-L1、PD-L2和/或TGFβ結合的抗體或抗體片段。

可替代地，或與前述方法組合，本文所述之方法可與以下中的一種或多種投與或使用：免疫調節劑（例如共刺激分子的活化劑或抑制分子的抑制劑，例如免疫檢查點分子）；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或其他形式的細胞免疫療法。

在某些實施方式中，本文所述之方法與共刺激分子或抑制性分子（例如共抑制性配位基或受體）的調節子投與或使用。 其他示例性 TGFβ 抑制劑

在一些實施方式中，TGFβ抑制劑包含夫蘇木單抗（CAS登記號：948564-73-6）。夫蘇木單抗也稱為GC1008。夫蘇木單抗係結合和抑制TGF-β同種型1、2和3的人單株抗體。

夫蘇木單抗的重鏈具有以下胺基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK（SEQ ID NO: 11）。

夫蘇木單抗的輕鏈具有以下胺基酸序列：ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO: 12）。

夫蘇木單抗揭露於例如國際申請公開案號WO 2006/086469、和美國專利案號8,383,780和8,591,901中。

在一些實施方式中，該TGFβ抑制劑係PF-06952229。PF-06952229係TGFβR1的抑制劑，預防藉由受體的傳訊和TGF- βR1介導的免疫抑制，從而增強抗腫瘤免疫反應。PF-06952229揭露於例如，Yano 等人 . Immunology[免疫學] 2019; 157(3) 232-47中。

在一些實施方式中，該TGFβ抑制劑係AVID200。AVID200係TGFβ受體胞外結構域-IgG Fc融合蛋白，其選擇性地靶向並中和TGFβ同種型1和3。AVID200揭露於，例如O’Connor-McCourt, MD 等人 . Can.Res.[癌症研究] 2018. 78(13)中。 PD-1 抑制劑

PD-1係CD28/CTLA-4家族成員，其在例如活化的CD4+和CD8+ T細胞、Treg、和B細胞上表現。它負調節效應T細胞傳訊和功能。PD-1在腫瘤浸潤性T細胞上被誘導，並且可導致功能性衰竭或功能障礙（Keir等人 (2008) Annu. Rev. Immunol.[免疫學年評] 26:677-704；Pardoll等人 (2012) Nat Rev Cancer [癌症自然評論] 12(4):252-64）。PD-1在與其兩種配位基（計劃性死亡 - 配位基1（PD-L1）或計劃性死亡 - 配位基2（PD-L2））之一結合時遞送共抑制信號。PD-L1在許多細胞類型（包括T細胞、天然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、樹突細胞（DC）、B細胞、上皮細胞、血管內皮細胞）以及許多類型的腫瘤上表現。PD-L1在鼠和人腫瘤上的高表現與多種癌症中的不良臨床結果相關（Keir等人 (2008) Annu. Rev. Immunol.[免疫學年評] 26:677-704；Pardoll等人 (2012) Nat Rev Cancer [癌症自然評論] 12(4):252-64）。PD-L2在樹突細胞、巨噬細胞和一些腫瘤上表現。已經針對癌症免疫療法在臨床前和臨床上驗證了阻斷PD-1途徑。臨床前和臨床研究都證明，抗PD-1阻斷可以恢復效應T細胞的活性，並產生強大的抗腫瘤反應。例如，阻斷PD-1途徑可以恢復衰竭/功能障礙的效應T細胞功能（例如，增殖、IFN-γ分泌或細胞溶解功能）和/或抑制Treg細胞功能（Keir等人 (2008) Annu. Rev. Immunol.[免疫學年評] 26:677-704；Pardoll等人 (2012) Nat Rev Cancer [癌症自然評論] 12(4):252-64）。PD-1途徑的阻斷可以用抗體，其抗原結合片段，免疫黏附素，融合蛋白，或PD-1、PD-L1和/或PD-L2的寡肽實現。

如本文所用，術語「計劃性死亡1」或「PD-1」包括同種型、哺乳動物（例如人PD-1）、人PD-1的物種同源物、以及包含至少一個與PD-1共同表位的類似物。PD-1（例如人PD-1）的胺基酸序列係本領域已知的，例如，Shinohara T等人 (1994) Genomics [基因組學] 23(3):704-6；Finger LR等人 Gene [基因] (1997) 197(1-2):177-87。

在某些實施方式中，將如本文所述之TGFβ抑制劑與PD-1抑制劑組合投與。在一些實施方式中，該PD-1抑制劑係斯巴達珠單抗（PDR001，諾華股份有限公司（Novartis））、納武單抗（百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb））、派姆單抗（默克公司（Merck & Co））、匹地利珠單抗（醫好科技公司（CureTech））、MEDI0680（英商梅迪繆思有限公司（Medimmune））、REGN2810（再生元公司（Regeneron））、TSR-042（泰薩羅公司（Tesaro））、PF-06801591（輝瑞公司（Pfizer））、BGB-A317（也稱為替雷利珠單抗）（百濟神州公司（Beigene））、BGB-108（百濟神州公司）、INCSHR1210（因賽特公司（Incyte））、或AMP-224（安普利公司（Amplimmun））。 示例性 PD-1 抑制劑

在一個實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子。在一個實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子，如題為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof [PD-1的抗體分子及其用途]」的2015年7月30日公開的US 2015/0210769中所述之。在一個實施方式中，抗PD-1抑制劑係斯巴達珠單抗，也稱為PDR001。在另一個實施方式中，抗PD-1抑制劑係替雷利珠單抗，也稱為BGB-A317。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表 1（例如，來自表 1中揭露的BAP049-植株-E或BAP049-植株-B的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列，或由表 1中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特（Kabat）定義（例如，如表 1中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞（Chothia）定義（例如，如表 1中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義（例如，如表 1中所列出的）。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GYTFTTYWMH（SEQ ID NO: 13）。在一個實施方式中，相對於表 1中所示的胺基酸序列，或由表 1中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一個或多個（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 14的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 15的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 16的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 23的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 24的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 25的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表1中。

在一個實施方式中，抗體分子包含：含有由SEQ ID NO: 37的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 38的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO: 39的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO: 42的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 43的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO: 44的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表 1中。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 19的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 19具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 33的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 33具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 29的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 29具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 33的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 19的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 33的胺基酸序列的VL。

在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 20的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 20具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 34或30的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 34或30具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 20的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 34或30的核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含重鏈，該重鏈含有SEQ ID NO: 21的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 21具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 35的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 35具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 31的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 31具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 35的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 21的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 31的胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 22的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 22具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 36或32的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 36或32具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 22的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 36或32的核苷酸序列編碼的輕鏈。

在另一個實施方式中，抗PD-1抗體分子（例如，替雷利珠單抗）包含以下的重鏈和/或輕鏈、VH、VL、HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、和LCDR3：

	胺基酸序列
重鏈	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWIRQPPGKGLEWIGVIYADGSTNYNPSLKSRVTISKDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARAYGNYWYIDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPPVAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	SEQ ID NO: 321
輕鏈	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVSNDVAWYQQKPGQPPKLLINYAFHRFTGVPDRFSGSGYGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQAYSSPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	SEQ ID NO: 322
可變重鏈	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTSYGVHWIRQPPGKGLEWIGVIYADGSTNYNPSLKSRVTISKDTSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCARAYGNYWYIDVWGQGTTVTVSS	SEQ ID NO: 323
可變輕鏈	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSESVSNDVAWYQQKPGQPPKLLINYAFHRFTGVPDRFSGSGYGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCHQAYSSPYTFGQGTKLEIK	SEQ ID NO: 324
HCDR1	GFSLTSYGVH	SEQ ID NO: 325
HCDR2	VIYADGSTNYNPSLKS	SEQ ID NO: 326
HCDR3	ARAYGNYWYIDV	SEQ ID NO: 327
LCDR1	KSSESVSNDVA	SEQ ID NO: 328
LCDR2	YAFHRFT	SEQ ID NO: 329
LCDR3	HQAYSSPYT	SEQ ID NO: 330

在一些實施方式中，PD-1抑制劑係包含SEQ ID NO: 321的抗PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抑制劑係包含SEQ ID NO: 322的抗PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抑制劑係包含SEQ ID NO: 321和322的抗PD-1抗體。在一些實施方式中，PD-1抑制劑包含如SEQ ID NO: 325-330中所闡述的替雷利珠單抗的HCDR和LCDR。

本文所述之抗體分子可以藉由載體、宿主細胞、和在US 2015/0210769中描述之方法製得。

在一些實施方式中，以介於約100 mg至約600 mg之間的平穩劑量投與PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。在一些實施方式中，以介於約100 mg至約500 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約100 mg至約400 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約100 mg至約300 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約100 mg至約200 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約200 mg至約600 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約200 mg至約500 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約200 mg至約400 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約200 mg至約300 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約300 mg至約600 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約300 mg至約500 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約300 mg至約400 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約400 mg至約600 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約400 mg至約500 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約500 mg至約600 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約600 mg至約700 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約700 mg至約800 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約800 mg至約900 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約900 mg至約1000 mg之間的劑量投與PD-1抑制劑。

在一些實施方式中，以約100 mg的平穩劑量投與PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。在一些實施方式中，以約200 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約300 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約400 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約500 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約600 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約700 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約800 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約900 mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以約1000 mg的劑量投與PD-1抑制劑。

在一些實施方式中，每十週一次投與PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。在一些實施方式中，每九週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每八週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每七週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每六週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每五週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每四週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每三週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每兩週一次投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，每週一次投與PD-1抑制劑。

在一些實施方式中，靜脈內投與PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，經約20分鐘至40分鐘（例如，約30分鐘）的時間段來投與PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。在一些實施方式中，經約30分鐘的時間段來投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約一小時的時間段來投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約兩小時的時間段來投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約三小時的時間段來投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約四小時的時間段來投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約五小時的時間段來投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，經約六小時的時間段來投與PD-1抑制劑。

在一些實施方式中，以介於約300 mg至約500 mg（例如，約400 mg）之間的劑量，每四週一次，靜脈內投與PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。在一些實施方式中，以介於約200 mg至約400 mg（例如，約300 mg）之間的劑量，每三週一次，靜脈內投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以400 mg的劑量，每四週一次，投與斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗。在一些實施方式中，以300 mg的劑量，每四週一次，投與斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗。在一些實施方式中，以300 mg的劑量，每三週一次，投與斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗。在一些實施方式中，以200 mg的劑量，每三週一次，投與斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗。

在一些實施方式中，以介於約300 mg至約500 mg（例如，約400 mg）之間的劑量，經約20分鐘至約40分鐘（例如，約30分鐘）的時間段，每兩週一次，靜脈內投與PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。在一些實施方式中，以介於約200 mg至約400 mg（例如，約300 mg）之間的劑量，經約20分鐘至約40分鐘（例如，約30分鐘）的時間段，每三週一次，靜脈內投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約200 mg至約400 mg（例如，約300 mg）之間的劑量，經約20分鐘至約40分鐘（例如，約30分鐘）的時間段，每四週一次，靜脈內投與PD-1抑制劑。在一些實施方式中，以介於約100 mg至約300 mg（例如，約200 mg）之間的劑量，經約20分鐘至約40分鐘（例如，約30分鐘）的時間段，每三週一次，靜脈內投與PD-1抑制劑。

在一些實施方式中，以約100 mg的劑量每週投與PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。例如，如果向患者給予10週的劑量，那麼能以1000 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。如果給予9週的劑量，那麼能以900 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。如果給予8週的劑量，那麼能以800 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。如果給予7週的劑量，那麼能以700 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。如果給予6週的劑量，那麼能以600 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。如果給予5週的劑量，那麼能以500 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。如果給予4週的劑量，那麼能以400 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。如果給予3週的劑量，那麼能以300 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。如果給予2週的劑量，那麼能以200 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。如果給予1週的劑量，那麼能以100 mg給予PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

例如，如果使用抗PD-1抗體（如替雷利珠單抗），則其能以200 mg的劑量每三週一次靜脈內輸注投與。可替代地，替雷利珠單抗能以300 mg的劑量每四週一次靜脈內輸注投與。如果使用抗PD-1抗體（如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗），則其能以300 mg的劑量每三週一次靜脈內輸注投與。可替代地，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗能以400 mg的劑量每四週一次靜脈內輸注投與。

在一些實施方式中，將PD-1抑制劑（例如，斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）組合投與。 [ 表 1].示例性抗PD-1抗體分子的胺基酸和核苷酸序列

BAP049- 植株 -B HC
SEQ ID NO: 14（卡巴特）	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 15（卡巴特）	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 16（卡巴特）	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 17（喬西亞）	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 18（喬西亞）	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 16（喬西亞）	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 19	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 20	DNA VH	GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 21	重鏈	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 22	DNA重鏈	GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP049- 植株 -B LC
SEQ ID NO: 23（卡巴特）	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 24（卡巴特）	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 25（卡巴特）	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 26（喬西亞）	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 27（喬西亞）	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 28（喬西亞）	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 29	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 30	DNA VL	GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 31	輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 32	DNA輕鏈	GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP049- 植株 -E HC
SEQ ID NO: 14（卡巴特）	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 15（卡巴特）	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 16（卡巴特）	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 17（喬西亞）	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 18（喬西亞）	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 16（喬西亞）	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 19	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 20	DNA VH	GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 21	重鏈	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 22	DNA重鏈	GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP049- 植株 -E LC
SEQ ID NO: 23（卡巴特）	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 24（卡巴特）	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 25（卡巴特）	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 26（喬西亞）	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 27（喬西亞）	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 28（喬西亞）	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 33	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 34	DNA VL	GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 35	輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 36	DNA輕鏈	GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP049- 植株 -B HC
SEQ ID NO: 37（卡巴特）	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 38（卡巴特）	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 39（卡巴特）	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 40（喬西亞）	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 41（喬西亞）	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 39（喬西亞）	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
BAP049- 植株 -B LC
SEQ ID NO: 42（卡巴特）	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 43（卡巴特）	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 44（卡巴特）	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 45（喬西亞）	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 46（喬西亞）	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 47（喬西亞）	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC
BAP049- 植株 -E HC
SEQ ID NO: 37（卡巴特）	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 38（卡巴特）	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 39（卡巴特）	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 40（喬西亞）	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 41（喬西亞）	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 39（喬西亞）	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
BAP049- 植株 -E LC
SEQ ID NO: 42（卡巴特）	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 43（卡巴特）	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 44（卡巴特）	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 45（喬西亞）	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 46（喬西亞）	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 47（喬西亞）	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC

替雷利珠單抗係針對人類計劃性細胞死亡受體1（PD-1）的人源化IgG單株抗體，已獲中國食品藥品監督管理局（China’s Food and Drug Administration，CFDA）批准用於不同適應證，包括何杰金氏淋巴瘤，尿路上皮癌，肝細胞癌和鱗狀、非鱗狀非小細胞肺癌，並且針對食道鱗狀細胞癌（ESCC）的BLA被FDA接受。

在具體實施方式中，替雷利珠單抗可以與TGFβ抗體（例如，NIS793）和/或與所揭露的任何化學治療劑組合投與。替雷利珠單抗的胺基酸序列在上文揭露，並且包括SEQ ID NO: 321至330。

在一些實施方式中，以全文所揭露的劑量向（有需要的）患者投與替雷利珠單抗。例如，替雷利珠單抗能以約200 mg至400 mg的平穩劑量投與。更具體地，在該等具體實施方式中，替雷利珠單抗能以300 mg的劑量投與於患者。

當使用替雷利珠單抗時，給藥的頻率可以是如全文所述之。例如，可以使用每三週一次（Q3W）或每四週一次（Q4W）的頻率。

在一個具體實例中，替雷利珠單抗能以300 mg的劑量每四週一次投與於受試者。在另一個具體實例中，替雷利珠單抗能以200 mg的劑量每三週一次投與於受試者。 其他示例性 PD-1 抑制劑

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係納武單抗（Bristol-Myers Squibb），也稱為MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、或OPDIVO®。納武單抗（植株5C4）和其他抗PD-1抗體揭露在US 8,008,449和WO 2006/121168中。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：納武單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表2中所揭露的。

在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係派姆單抗（默克公司（Merck & Co）），也稱為Lambrolizumab、MK-3475、MK03475、SCH-900475、或KEYTRUDA®。派姆單抗和其他抗PD-1抗體揭露於Hamid, O.等人 (2013) New England Journal of Medicine[新英格蘭醫學雜誌] 369 (2): 134-44、US 8,354,509、和WO 2009/114335中。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下的一種或多種：派姆單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表2中所揭露的。

在一個實施方式中，該抗PD-1抗體分子係匹地利珠單抗（醫好科技公司），也稱為CT-011。匹地利珠單抗和其他抗PD-1抗體揭露於Rosenblatt, J.等人, (2011) J Immunotherapy[免疫療法雜誌] 34(5): 409-18；US 7,695,715；US 7,332,582；和US 8,686,119中。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一種或多種：匹地利珠單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表2中所揭露的。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係MEDI0680（英商梅迪繆思有限公司），也稱為AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗體揭露於US 9,205,148和WO 2012/145493中。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：MEDI0680的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係REGN2810（再生元公司）。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：REGN2810的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係PF-06801591（輝瑞公司）。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：PF-06801591的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係BGB-A317或BGB-108（百濟神州公司）。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：BGB-A317或BGB-108的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係INCSHR1210（因賽特公司），也稱為INCSHR01210或SHR-1210。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：INCSHR1210的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係TSR-042（泰薩羅公司），也稱為ANB011。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：TSR-042的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

其他已知的抗PD-1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體係與本文所述之抗PD-1抗體之一競爭與PD-1上的相同表位結合和/或結合PD-1上的相同表位的抗體。

在一個實施方式中，該PD-1抑制劑係例如如美國8,907,053中所述抑制PD-1傳訊途徑的肽。在一個實施方式中，PD-1抑制劑係免疫黏附素（例如包含融合到恒定區（例如免疫球蛋白序列的Fc區）的PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素）。在一個實施方式中，PD-1抑制劑係AMP-224（B7-DCIg（安普利公司），例如揭露於WO 2010/027827和WO 2011/066342中）。 [ 表 2].其他示例性抗PD-1抗體分子的胺基酸序列

納武單抗
SEQ ID NO: 48	重鏈	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 49	輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
派姆單抗
SEQ ID NO: 50	重鏈	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 51	輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
匹地利珠單抗
SEQ ID NO: 52	重鏈	QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 53	輕鏈	EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

PD-L1 抑制劑

在某些實施方式中，描述之方法進一步包括投與PD-L1抑制劑。在一些實施方式中，PD-L1抑制劑係FAZ053（諾華股份有限公司）、阿特珠單抗（Atezolizumab）（基因泰克公司/羅氏公司（Genentech/Roche））、阿維魯單抗（Avelumab）（默克雪蘭諾公司（Merck Serono）和輝瑞公司）、德瓦魯單抗（Durvalumab）（英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司（AstraZeneca））、或BMS-936559（百時美施貴寶公司）。 示例性 PD-L1 抑制劑

在一個實施方式中，該PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一個實施方式中，PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子，如題為「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof [PD-L1的抗體分子及其用途]」的2016年4月21日公開的US 2016/0108123中揭露的。

在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表 3（例如，來自表 3中揭露的BAP058-植株O、或BAP058-植株N的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列、或由表 3中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特定義（例如，如表 3中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞定義（例如，如表 3中所列出的）。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義（例如，如表 3中所列出的）。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GYTFTSYWMY（SEQ ID NO: 100）。在一個實施方式中，相對於表 3中所示的胺基酸序列，或由表 3中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一個或多個（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。

在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 54的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 55的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 56的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 62的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 63的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 64的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表3中。

在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有由SEQ ID NO: 81的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 82的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO: 83的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO: 86的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 87的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO: 88的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表 3中。

在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 59的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 59具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 69的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 69具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 73的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 73具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 77的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 77具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 59的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 69的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 73的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 77的胺基酸序列的VL。

在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 60的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 60具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 70的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 70具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 74的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 74具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 78的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 78具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 60的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 70的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 72的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 78的核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 61的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 61具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 71的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 71具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 75的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 75具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 79的胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 79具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 61的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 71的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 75的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 79的胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 68的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 68具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 72的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 72具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 76的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 76具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 80的核苷酸序列、或與SEQ ID NO: 80具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 68的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 72的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，該抗體分子包含：由SEQ ID NO: 76的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 80的核苷酸序列編碼的輕鏈。

本文所述之抗體分子可以藉由載體、宿主細胞、和在US 2016/0108123中描述之方法製得。 [ 表 3].示例性抗PD-L1抗體分子的胺基酸和核苷酸序列

BAP058- 植株 O HC
SEQ ID NO: 54（卡巴特）	HCDR1	SYWMY
SEQ ID NO: 55（卡巴特）	HCDR2	RIDPNSGSTKYNEKFKN
SEQ ID NO: 56（卡巴特）	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 57（喬西亞）	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 58（喬西亞）	HCDR2	DPNSGS
SEQ ID NO: 56（喬西亞）	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 59	VH	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 60	DNA VH	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA
SEQ ID NO: 61	重鏈	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 68	DNA重鏈	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTAGAGGGCAAAGACTGGAGTGGATCGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGGTTCACTATTAGTAGGGATAACTCTAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP058- 植株 O LC
SEQ ID NO: 62（卡巴特）	LCDR1	KASQDVGTAVA
SEQ ID NO: 63（卡巴特）	LCDR2	WASTRHT
SEQ ID NO: 64（卡巴特）	LCDR3	QQYNSYPLT
SEQ ID NO: 65（喬西亞）	LCDR1	SQDVGTA
SEQ ID NO: 66（喬西亞）	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 67（喬西亞）	LCDR3	YNSYPL
SEQ ID NO: 69	VL	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 70	DNA VL	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 71	輕鏈	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 72	DNA輕鏈	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCTGCAGAAGCCTGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTTCACTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP058- 植株 N HC
SEQ ID NO: 54（卡巴特）	HCDR1	SYWMY
SEQ ID NO: 55（卡巴特）	HCDR2	RIDPNSGSTKYNEKFKN
SEQ ID NO: 56（卡巴特）	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 57（喬西亞）	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 58（喬西亞）	HCDR2	DPNSGS
SEQ ID NO: 56（喬西亞）	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO: 73	VH	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 74	DNA VH	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCA
SEQ ID NO: 75	重鏈	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 76	DNA重鏈	GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTACCGTGAAGATTAGCTGTAAAGTCTCAGGCTACACCTTCACTAGCTACTGGATGTACTGGGTCCGACAGGCTACCGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGTAGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTTCAGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP058- 植株 N LC
SEQ ID NO: 62（卡巴特）	LCDR1	KASQDVGTAVA
SEQ ID NO: 63（卡巴特）	LCDR2	WASTRHT
SEQ ID NO: 64（卡巴特）	LCDR3	QQYNSYPLT
SEQ ID NO: 65（喬西亞）	LCDR1	SQDVGTA
SEQ ID NO: 66（喬西亞）	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 67（喬西亞）	LCDR3	YNSYPL
SEQ ID NO: 77	VL	DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 78	DNA VL	GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 79	輕鏈	DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 80	DNA輕鏈	GACGTCGTGATGACTCAGTCACCCCTGAGCCTGCCCGTGACCCTGGGGCAGCCCGCCTCTATTAGCTGTAAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGACACACCGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTTCACTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP058- 植株 O HC
SEQ ID NO: 81（卡巴特）	HCDR1	AGCTACTGGATGTAC
SEQ ID NO: 82（卡巴特）	HCDR2	AGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 83（卡巴特）	HCDR3	GACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTAC
SEQ ID NO: 84（喬西亞）	HCDR1	GGCTACACCTTCACTAGCTAC
SEQ ID NO: 85（喬西亞）	HCDR2	GACCCTAATAGCGGCTCT
SEQ ID NO: 83（喬西亞）	HCDR3	GACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTAC
BAP058- 植株 O LC
SEQ ID NO: 86（卡巴特）	LCDR1	AAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCC
SEQ ID NO: 87（卡巴特）	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGACACACC
SEQ ID NO: 88（卡巴特）	LCDR3	CAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACC
SEQ ID NO: 89（喬西亞）	LCDR1	TCTCAGGACGTGGGCACCGCC
SEQ ID NO: 90（喬西亞）	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 91（喬西亞）	LCDR3	TATAATAGCTACCCCCTG
BAP058- 植株 N HC
SEQ ID NO: 81（卡巴特）	HCDR1	AGCTACTGGATGTAC
SEQ ID NO: 82（卡巴特）	HCDR2	AGAATCGACCCTAATAGCGGCTCTACTAAGTATAACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 83（卡巴特）	HCDR3	GACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTAC
SEQ ID NO: 84（喬西亞）	HCDR1	GGCTACACCTTCACTAGCTAC
SEQ ID NO: 85（喬西亞）	HCDR2	GACCCTAATAGCGGCTCT
SEQ ID NO: 83（喬西亞）	HCDR3	GACTATAGAAAGGGCCTGTACGCTATGGACTAC
BAP058- 植株 N LC
SEQ ID NO: 86（卡巴特）	LCDR1	AAAGCCTCTCAGGACGTGGGCACCGCCGTGGCC
SEQ ID NO: 87（卡巴特）	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGACACACC
SEQ ID NO: 88（卡巴特）	LCDR3	CAGCAGTATAATAGCTACCCCCTGACC
SEQ ID NO: 89（喬西亞）	LCDR1	TCTCAGGACGTGGGCACCGCC
SEQ ID NO: 90（喬西亞）	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 91（喬西亞）	LCDR3	TATAATAGCTACCCCCTG

其他示例性 PD-L1 抑制劑

在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係阿特珠單抗（基因泰克公司/羅氏公司），也稱為MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQ™。阿特珠單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於US 8,217,149中。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：阿特珠單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表 4中所揭露的。

在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係阿維魯單抗（默克雪蘭諾公司和輝瑞公司），也稱為MSB0010718C。阿維魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於WO 2013/079174中。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：阿維魯單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表 4中所揭露的。

在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係德瓦魯單抗（英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司），也稱為MEDI4736。德瓦魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於US 8,779,108中。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：德瓦魯單抗的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表 4中所揭露的。

在一個實施方式中，該抗PD-L1抗體分子係BMS-936559（百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）），也稱為MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗體揭露於US 7,943,743和WO 2015/081158中。在一個實施方式中，抗PD-L1抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-936559的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表 4中所揭露的。

其他已知的抗PD-L1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082。

在一個實施方式中，抗PD-L1抗體係與本文所述之抗PD-L1抗體之一競爭與PD-L1上的相同表位結合和/或結合PD-L1上的相同表位的抗體。 [ 表 4].其他示例性抗PD-L1抗體分子的胺基酸序列

阿特珠單抗
SEQ ID NO: 92	重鏈	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 93	輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
阿維魯單抗
SEQ ID NO: 94	重鏈	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 95	輕鏈	QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
德瓦魯單抗
SEQ ID NO: 96	重鏈	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 97	輕鏈	EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
BMS-936559
SEQ ID NO: 98	VH	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKTSGDTFSTYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGKAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARKFHFVSGSPFGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 99	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPTFGQGTKVEIK

抗體和抗體樣分子

如本文所用，術語「抗體分子」係指包含至少一個免疫球蛋白可變結構域序列的蛋白質，例如免疫球蛋白鏈或其片段。術語「抗體分子」包括例如單株抗體（包括具有免疫球蛋白Fc區的全長抗體）。在實施方式中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈。在實施方式中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈的抗原結合或功能性片段。在實施方式中，抗體分子係多特異性抗體分子，例如其包含多個免疫球蛋白可變結構域序列，其中該多個中的第一免疫球蛋白可變結構域序列對第一表位（例如，第一靶標）具有結合特異性並且該多個中的第二免疫球蛋白可變結構域序列對第二表位（例如，第二靶標）具有結合特異性。在實施方式中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子。

在實施方式中，抗體分子係單特異性抗體分子並結合單一表位（例如，單一靶標（如TGFβ，像NIS793））。例如，單特異性抗體分子可具有多個免疫球蛋白可變結構域序列，每個免疫球蛋白可變結構域序列結合相同的表位。

在實施方式中，抗體分子係多特異性抗體分子，例如其包含多個免疫球蛋白可變結構域序列，其中該多個中的第一免疫球蛋白可變結構域序列對第一表位（例如，第一靶標）具有結合特異性並且該多個中的第二免疫球蛋白可變結構域序列對第二表位（例如，第二靶標）具有結合特異性。在實施方式中，第一和第二表位在相同的抗原（例如相同的蛋白質（或多聚體蛋白質的亞基））上。在實施方式中，第一表位和第二表位重疊。在實施方式中，第一表位和第二表位不重疊。在實施方式中，第一和第二表位在不同的抗原（例如不同的蛋白質（或多聚體蛋白質的不同亞基））上。在實施方式中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變結構域。在實施方式中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子或四特異性抗體分子。

在實施方式中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對不多於兩種抗原具有特異性。雙特異性抗體分子的特徵在於具有對第一表位的結合特異性的第一免疫球蛋白可變結構域序列、和具有對第二表位的結合特異性的第二免疫球蛋白可變結構域序列。在實施方式中，第一和第二表位在相同的抗原（例如相同的蛋白質（或多聚體蛋白質的亞基））上。在實施方式中，第一表位和第二表位重疊。在實施方式中，第一表位和第二表位不重疊。在實施方式中，第一和第二表位在不同的抗原（例如不同的蛋白質（或多聚體蛋白質的不同亞基））上。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的重鏈可變結構域序列和輕鏈可變結構域序列，以及對第二表位具有結合特異性的重鏈可變結構域序列和輕鏈可變結構域序列。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的半抗體和對第二表位具有結合特異性的半抗體。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的半抗體、或其片段，以及對第二表位具有結合特異性的半抗體、或其片段。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的scFv、或其片段，以及對第二表位具有結合特異性的scFv、或其片段。在實施方式中，該第一表位位於TGFβ（1、2和/或3）上並且該第二表位位於PD-1（或PD-L1、或PD-L2）上。

用於產生多特異性（例如，雙特異性或三特異性）或異二聚體的抗體分子的方案在本領域中是已知的；該等方案包括但不限於：「杵臼結構（knob in a hole）」途徑，例如在US 5,731,168中所述；靜電導向Fc配對，如例如在WO 09/089004、WO 06/106905和WO 2010/129304中所述；股交換工程化結構域（SEED）異源二聚體形成，如例如在WO 07/110205中所述；Fab臂交換，如例如在WO 08/119353、WO 2011/131746和WO 2013/060867中所述；雙抗體軛合物，例如使用具有胺反應性基團和巰基反應性基團的異雙功能試劑，藉由抗體交聯以產生雙特異性結構，如例如在US 4,433,059中所述；藉由對兩條重鏈之間的二硫鍵進行還原和氧化的循環，藉由重組來自不同抗體的半抗體（重-輕鏈對或Fab）產生的雙特異性抗體決定簇，如例如在US 4,444,878中所述；三功能抗體，例如藉由巰基反應性基團交聯的三個Fab'片段，如例如在US 5,273,743中所述；生物合成結合蛋白，例如藉由C-末端尾較佳的是藉由二硫鍵或胺反應性化學交聯作用交聯的scFv對，如例如在US 5,534,254中所述；雙功能抗體，例如具有不同結合特異性的Fab片段，該等Fab片段藉由已經替代恒定結構域的白胺酸拉鍊（例如，c-fos和c-jun）二聚化，如例如在US 5,582,996中所述；雙特異性和寡特異性單價和寡價受體，例如兩個抗體（兩個Fab片段）的VH-CH1區，該等VH-CH1區藉由介於一個抗體的CH1區與另一個抗體的VH區（典型地具有相關聯的輕鏈）之間的多肽間隔區連接，如例如在US 5,591,828中所述；雙特異性DNA -抗體軛合物，例如抗體或Fab片段藉由DNA的雙股段交聯，如例如在US 5,635,602中所述；雙特異性融合蛋白，例如含有兩個scFv（它們之間具有親水性螺旋肽連接子（linker））和一個完全恒定區的表現構建體，如例如在US 5,637,481中所述；多價和多特異性結合蛋白，例如具有Ig重鏈可變區結合區的第一結構域和Ig輕鏈可變區結合區的第二結構域的多肽二聚體，通常稱為雙體抗體（還揭露了更高級結構，產生雙特異性、三特異性或四特異性分子），如例如在US 5,837,242中所述；具有連接的VL和VH鏈（它們進一步用肽間隔區連接至抗體鉸鏈區和CH3區）的微型抗體構建體，其可以二聚化以形成雙特異性/多價分子，如例如在US 5,837,821中所述；用短肽連接子（例如5或10個胺基酸）連接的或在任一取向上完全沒有連接子連接的VH和VL結構域，該等VH和VL結構域可以形成二聚體以形成雙特異性雙體抗體；三聚體和四聚體，如例如在US 5,844,094中所述；VH結構域（或家族成員中的VL結構域）的串，其藉由肽鍵與C-末端的可交聯基團連接，該等可交聯基團進一步與VL結構域相關聯以形成一系列FV（或scFv），如例如在US 5,864,019中所述；以及具有經肽連接子連接的VH和VL結構域兩者的單鏈結合多肽藉由非共價或化學交聯組合成多價結構，以使用scFv或雙體抗體類型形式形成例如同二價、異二價、三價和四價結構，如例如在US 5,869,620中所述。另外的示例性多特異性和雙特異性分子及其製備方法見於例如，US 5,910,573、US 5,932,448、US 5,959,083、US 5,989,830、US 6,005,079、US 6,239,259、US 6,294,353、US 6,333,396、US 6,476,198、US 6,511,663、US 6,670,453、US 6,743,896、US 6,809,185、US 6,833,441、US 7,129,330、US 7,183,076、US 7,521,056、US 7,527,787、US 7,534,866、US 7,612,181、US 2002/004587 A1、US 2002/076406 A1、US 2002/103345 A1、US 2003/207346 A1、US 2003/211078 A1、US 2004/219643 A1、US 2004/220388 A1、US 2004/242847 A1、US 2005/003403 A1、US 2005/004352 A1、US 2005/069552 A1、US 2005/079170 A1、US 2005/100543 A1、US 2005/136049 A1、US 2005/136051 A1、US 2005/163782 A1、US 2005/266425 A1、US 2006/083747 A1、US 2006/120960 A1、US 2006/204493 A1、US 2006/263367 A1、US 2007/004909 A1、US 2007/087381 A1、US 2007/128150 A1、US 2007/141049 A1、US 2007/154901 A1、US 2007/274985 A1、US 2008/050370 A1、US 2008/069820 A1、US 2008/152645 A1、US 2008/171855 A1、US 2008/241884 A1、US 2008/254512 A1、US 2008/260738 A1、US 2009/130106 A1、US 2009/148905 A1、US 2009/155275 A1、US 2009/162359 A1、US 2009/162360 A1、US 2009/175851 A1、US 2009/175867 A1、US 2009/232811 A1、US 2009/234105 A1、US 2009/263392 A1、US 2009/274649 A1、EP 346087 A2、WO 00/06605 A2、WO 02/072635 A2、WO 04/081051 A1、WO 06/020258 A2、WO 2007/044887 A2、WO 2007/095338 A2、WO 2007/137760 A2、WO 2008/119353 A1、WO 2009/021754 A2、WO 2009/068630 A1、WO 91/03493 A1、WO 93/23537 A1、WO 94/09131 A1、WO 94/12625 A2、WO 95/09917 A1、WO 96/37621 A2、WO 99/64460 A1。

「融合蛋白」和「融合多肽」係指具有至少兩個共價連接在一起的部分的多肽，其中每個部分係具有不同特性的多肽。該特性可以是生物學特性，例如體外或體內活性。該性質也可以是簡單的化學或物理性質，例如與靶分子的結合，反應的催化等。這兩個部分可以藉由單個肽鍵或藉由肽連接子直接連接，但彼此處於一個閱讀框中。

在實施方式中，抗體分子包括雙體抗體、和單鏈分子、以及抗體的抗原結合片段（例如，Fab、F(ab’) ₂、和Fv）。例如，抗體分子可以包含重（H）鏈可變結構域序列（在本文縮寫為VH）、和輕（L）鏈可變結構域序列（在本文縮寫為VL）。在實施方式中，抗體分子包含重鏈和輕鏈（在本文中稱為半抗體）或由其組成。在另一個實例中，抗體分子包括兩個重（H）鏈可變結構域序列和兩個輕（L）鏈可變結構域序列，從而形成兩個抗原結合位點，該抗體分子例如Fab、Fab’、F(ab’) ₂、Fc、Fd、Fd’、Fv、單鏈抗體（例如scFv）、單可變結構域抗體、雙體抗體（Dab）（二價和雙特異性）、以及嵌合（例如，人源化）抗體，它們可藉由修飾完整抗體而產生或可以是使用重組DNA技術從頭合成的那些。該等功能抗體片段保留了與其各自的抗原或受體選擇性結合的能力。抗體和抗體片段可以來自任何類別的抗體，包括但不限於IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，以及來自任何亞類的抗體（例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4）。抗體分子的製劑可以是單株或多株的。抗體分子也可以是人、人源化、CDR移植或體外產生的抗體。抗體可具有例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重鏈恒定區。抗體還可以具有例如κ或λ的輕鏈。術語「免疫球蛋白」（Ig）與術語「抗體」在本文中可互換地使用。

抗體分子的抗原結合片段的實例包括：(i) Fab片段，其係由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；(ii) F(ab')2片段，其係包含在鉸鏈區藉由二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；(iii) 由VH和CH1結構域組成的Fd片段；(iv) 由抗體單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段，(v) 由VH結構域組成的雙體抗體（dAb）片段；(vi) 駱駝科（camelid）或駱駝化（camelized）可變結構域；(vii) 單鏈Fv（scFv）（參見例如Bird等人 (1988) Science[科學] 242:423-426；和Huston等人 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA[美國國家科學院院刊] 85:5879-5883）；(viii) 單一結構域抗體。該等抗體片段係使用熟悉該項技術者已知的常規技術獲得的，並且以與完整抗體相同的方式針對效用來篩選該等片段。

術語「抗體」包括完整分子及其功能性片段。可以改變（例如突變）抗體的恒定區以修飾該抗體的性質（例如，以增加或減少以下中的一種或多種：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數、效應細胞功能或補體功能）。

抗體分子也可以是單結構域抗體。單結構域抗體可以包括其互補決定區係單結構域多肽的一部分的抗體。實例包括但不限於重鏈抗體、天然缺乏輕鏈的抗體、衍生自常規4-鏈抗體的單結構域抗體、工程化抗體和除衍生自抗體的那些以外的單結構域支架。單結構域抗體可以是任何本領域所述之抗體，或任何未來的單結構域抗體。單結構域抗體可以衍生自任何物種，包括但不限於小鼠、人、駱駝、美洲駝、魚、鯊魚、山羊、兔和牛。根據本發明之另一個方面，單結構域抗體係天然存在的單結構域抗體，稱為缺乏輕鏈的重鏈抗體。例如在WO 94/04678中揭露了這種單結構域抗體。出於清楚的原因，衍生自天然缺乏輕鏈的重鏈抗體的這種可變結構域在本文中稱為VHH或奈米抗體，以將其與四鏈免疫球蛋白的常規VH區分開。這種VHH分子可以衍生自駱駝科物種，例如駱駝、美洲駝、單峰駱駝、羊駝和原駝中產生的抗體。除駱駝科外的其他物種可產生天然缺乏輕鏈的重鏈抗體；此類VHH在本發明之範圍內。

VH和VL區可以細分為被稱為「互補決定區」（CDR）的高變區，其間***被稱為「框架區」（FR或FW）的更保守的區域。

框架區和CDR的範圍已經藉由許多方法精確定義（參見Kabat, E. A.等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學感興趣的蛋白質序列], 第5版, U.S. Department of Health and Human Services [美國衛生與公眾服務部], NIH公開案號91-3242；Chothia, C.等人 (1987) J. Mol. Biol.[分子生物學雜誌] 196:901-917；以及由牛津分子AbM抗體建模軟體（Oxford Molecular's AbM antibody modelling software）使用的AbM定義）。通常參見例如， Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains[抗體可變結構域的蛋白質序列和結構分析]該文獻載於：Antibody Engineering Lab Manual [抗體工程實驗室手冊]（編輯：Duebel, S.和Kontermann, R.，施普林格出版社（Springer-Verlag），海德爾堡）中。

如本文所用，術語「互補決定區」和「CDR」係指抗體可變區內的賦予抗原特異性和結合親和力的胺基酸序列。通常，每個重鏈可變區中存在三個CDR（HCDR1、HCDR2和HCDR3），並且每個輕鏈可變區中存在三個CDR（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。

給定CDR的精確胺基酸序列邊界可以使用許多熟知的方案中的任何一種來確定，該等方案包括描述於以下的那些：Kabat等人 (1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學目的蛋白質序列]」, 第5版，公共衛生署（Public Health Service），美國國立衛生研究院（National Institutes of Health），馬里蘭州貝塞斯達市（Bethesda, MD）（「卡巴特」編號方案）、Al-Lazikani等人, (1997) JMB273,927-948（「喬西亞」編號方案）。如本文所用，根據「喬西亞」編號方案定義的CDR有時也稱為「高變環」。

例如，根據卡巴特，將重鏈可變結構域（VH）中的CDR胺基酸殘基編號為31-35（HCDR1）、50-65（HCDR2）和95-102（HCDR3）；並將輕鏈可變結構域（VL）中的CDR胺基酸殘基編號為24-34（LCDR1）、50-56（LCDR2）和89-97（LCDR3）。根據喬西亞，將VH中的CDR胺基酸編號為26-32（HCDR1）、52-56（HCDR2）和95-102（HCDR3）；並將VL中的胺基酸殘基編號為26-32（LCDR1）、50-52（LCDR2）和91-96（LCDR3）。藉由結合卡巴特和喬西亞的CDR定義，CDR由人VH中的胺基酸殘基26-35（HCDR1）、50-65（HCDR2）和95-102（HCDR3）和人VL中的胺基酸殘基24-34（LCDR1）、50-56（LCDR2）和89-97（LCDR3）組成。

通常，除非特別指出，否則抗體分子可包括一種或多種卡巴特CDR和/或喬西亞高變環的任何組合。在一個實施方式中，以下定義用於表1中所述之抗體分子：HCDR1，根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義以及HCCDR 2-3和LCCDR 1-3，根據卡巴特的CDR定義。根據所有定義，每個VH和VL典型地包括三個CDR和四個FR，從胺基末端到羧基末端按照以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。

如本文所用，「免疫球蛋白可變結構域序列」係指可以形成免疫球蛋白可變結構域的結構的胺基酸序列。例如，該序列可包括天然存在的可變結構域的全部或部分胺基酸序列。例如，該序列可以包括或可以不包括一個、兩個或更多個N-或C-末端胺基酸，或者可以包括與蛋白質結構的形成相容的其他改變。

術語「抗原結合位點」係指抗體分子的一部分，其包含形成與靶標（例如，TGFβ）或其表位結合的介面的決定簇。關於蛋白質（或蛋白質模擬物），抗原結合位點典型地包括形成與靶多肽結合的介面的一個或多個環（具有至少四個胺基酸或胺基酸模擬物）。典型地，抗體分子的抗原結合位點包括至少一個或兩個CDR和/或高變環，或更典型地至少三個、四個、五個或六個CDR和/或高變環。

術語「競爭」或「交叉競爭」在本文可互換使用，係指抗體分子干擾另一抗體分子（例如，本文提供的抗TGFβ抗體分子）與靶標（例如TGFβ1、2或3）結合的能力。對結合的干擾可以是直接的或間接的（例如，藉由抗體分子或靶的變構調節）。抗體分子能夠干擾另一種抗體分子與靶標結合的程度以及因此是否可以稱為競爭，可以使用競爭結合測定法（例如FACS測定、ELISA或BIACORE測定）來確定。在一些實施方式中，競爭結合測定法係定量競爭測定法。在一些實施方式中，在競爭結合測定（例如，本文所述之競爭測定）中，當第一抗體分子與靶標的結合降低10%或更高，例如20%或更高、30%或更高、40%或更高、50%或更高、55%或更高、60%或更高、65%或更高、70%或更高、75%或更高、80%或更高、85%或更高、90%或更高、95%或更高、98%或更高、99%或更高時，第一抗TGFβ抗體分子被稱為與第二抗TGFβ抗體分子競爭結合靶標。

如本文所用，術語「單株抗體」或「單株抗體組成物」係指單一分子組成物的抗體分子的製品。單株抗體組成物表現出對特定表位的單一結合特異性和親和力。單株抗體可以藉由雜交瘤技術或不使用雜交瘤技術之方法（例如重組方法）製備。

「有效的人」蛋白係不引起中和抗體反應，例如人抗鼠抗體（HAMA）反應的蛋白。在許多情況下，例如，如果抗體分子被重複投與，例如在治療慢性或反復性疾病情況中，HAMA可能會成問題。由於增加的血清中抗體清除（參見例如，Saleh等人, Cancer Immunol. Immunother.[癌症免疫學，免疫療法], 32:180-190 (1990)），並且還由於潛在的過敏反應（參見例如，LoBuglio等人, Hybridoma[雜交瘤], 5:5117-5123 (1986)），HAMA反應可使重複的抗體投與可能無效。

全文所述之抗體分子可以是多株或單株抗體。在其他實施方式中，可以重組地產生抗體，例如藉由噬菌體展示或藉由組合方法產生。

用於產生抗體的噬菌體展示和組合方法係本領域已知的（如以下中所述，例如：Ladner等人, 美國專利案號5,223,409；Kang等人, 國際公開案號WO 92/18619；Dower等人, 國際公開案號WO 91/17271；Winter等人, 國際公開WO 92/20791；Markland等人, 國際公開案號WO 92/15679；Breitling等人, 國際公開WO 93/01288；McCafferty等人, 國際公開案號WO 92/01047；Garrard等人國際公開案號WO 92/09690；Ladner等人, 國際公開案號WO 90/02 809；Fuchs等人, (1991) Bio/Technology [生物/技術] 9:1370-1372；Hay等人, (1992) Hum Antibody Hybridomas [人抗體雜交瘤] 3:81-85；Huse等人, (1989) Science [科學] 246:1275-1281；Griffths等人, (1993) EMBO J [歐洲分子生物學學會會刊] 12:725-734；Hawkins等人, (1992) J Mol Biol [分子生物學雜誌] 226:889-896；Clackson等人, (1991) Nature[自然] 352:624-628；Gram等人, (1992) PNAS [美國國家科學院院刊] 89:3576-3580；Garrad等人 (1991) Bio/Technology [生物技術] 9:1373-1377；Hoogenboom等人, (1991) Nuc Acid Res[核酸研究] 19:4133-4137；以及Barbas等人 (1991) PNAS [美國國家科學院院刊] 88:7978-7982）。

在一個實施方式中，抗體係完全人抗體（例如，在已經基因工程化為從人免疫球蛋白序列產生抗體的小鼠中製備的抗體），或非人抗體，例如齧齒動物（小鼠或大鼠）、山羊、靈長類動物（例如，猴）、駱駝抗體。較佳的是，該非人抗體係齧齒動物（小鼠或大鼠）抗體。用於生產齧齒動物抗體之方法係已知的。

可以使用攜帶人免疫球蛋白基因而不是小鼠系統的轉基因小鼠產生人單株抗體。使用來自用目標抗原免疫的該等轉基因小鼠的脾細胞產生分泌人mAb的雜交瘤，該等人mAb對來自人蛋白質的表位具有特異性親和力（參見例如：Wood等人, 國際申請WO 91/00906；Kucherlapati等人, PCT公開WO 91/10741；Lonberg等人, 國際申請WO 92/03918；Kay等人, 國際申請 92/03917；Lonberg, N.等人, 1994 Nature[自然] 368:856-859；Green, L.L.等人, 1994 Nature Genet.[自然遺傳學] 7:13-21; Morrison, S.L.等人, 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA[美國國家科學院院刊] 81:6851-6855；Bruggeman等人, 1993 Year Immunol[免疫學年評] 7:33-40；Tuaillon等人, 1993 PNAS90:3720-3724；Bruggeman等人, 1991 Eur J Immunol[歐洲免疫學雜誌] 21:1323-1326）。

抗體可以是可變區或其一部分（例如，CDR）在非人生物（例如，大鼠或小鼠）中產生的抗體分子。嵌合抗體、CDR移植的抗體、和人源化抗體屬於本發明。在非人生物（例如，大鼠或小鼠）中產生並且然後在例如可變框架或恒定區中修飾以降低在人中的抗原性的抗體屬於本發明。

嵌合抗體可以藉由本領域已知的重組DNA技術來產生（參見：Robinson等人, 國際專利公開PCT/US86/02269；Akira等人, 歐洲專利申請184,187；Taniguchi, M., 歐洲專利申請 171,496；Morrison 等人 ,歐洲專利申請 173,494；Neuberger 等人, 國際申請 WO 86/01533；Cabilly 等人美國專利案號 4,816,567；Cabilly 等人, 歐洲專利申請 125,023；Better 等人(1988 Science[科學] 240:1041-1043)；Liu 等人(1987) PNAS84:3439-3443；Liu 等人, 1987, J. Immunol.[免疫學雜誌] 139:3521-3526；Sun 等人(1987) PNAS84:214-218；Nishimura 等人, 1987, Canc.Res.[癌症研究] 47:999-1005；Wood 等人(1985) Nature[自然]314:446-449；以及Shaw 等人, 1988, J. Natl Cancer Inst.[美國國立癌症研究所雜誌]80:1553-1559）。

人源化抗體或CDR移植抗體的至少一個或兩個但通常所有三個（重和/或輕免疫球蛋白鏈的）受體CDR被供體CDR替換。抗體可以被至少一部分非人CDR替換，或者僅一些CDR可以被非人CDR替換。僅需要替換人源化抗體與其靶標（例如，TGFβ）結合所需的CDR的數量。較佳的是，供體係齧齒動物抗體，例如大鼠或小鼠抗體，並且受體將是人框架或人共有框架。典型地，提供CDR的免疫球蛋白稱為「供體」，並且提供框架的免疫球蛋白稱為「受體」。在一個實施方式中，供體免疫球蛋白係非人（例如齧齒動物）。受體框架係天然存在的（例如人類）框架或共有框架，或與其具有約85%或更高、較佳的是90%、95%、99%或更高同一性的序列。

如本文所用，術語「共有序列」係指由相關序列家族中最常出現的胺基酸（或核苷酸）形成的序列（參見例如Winnaker, From Genes to Clones [從基因到植株]（德國魏因海姆出版社(Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany) 1987）。在蛋白質家族中，共有序列中的每個位置被在該家族中該位置上最頻繁出現的胺基酸佔據。如果兩個胺基酸同樣頻繁出現，則任一個均可以包括在共有序列中。「共有框架」係指共有免疫球蛋白序列中的框架區。

抗體可以藉由本領域已知之方法人源化（參見例如Morrison, S. L., 1985, Science[科學] 229:1202-1207、Oi 等人 ,1986, BioTechniques[生物技術] 4:214、以及Queen 等人US 5,585,089、US 5,693,761和US 5,693,762）。

可以藉由CDR移植或CDR取代產生人源化抗體或CDR移植抗體，其中免疫球蛋白鏈的一個、兩個或所有CDR可以被替換。參見例如，美國專利5,225,539；Jones 等人1986 Nature[自然] 321:552-525；Verhoeyan 等人1988 Science[科學] 239:1534；Beidler 等人1988 J. Immunol.[免疫學雜誌] 141:4053-4060；Winter US 5,225,539。Winter描述了CDR移植方法，其可用於製備本發明之人源化抗體（1987年3月26日提交的英國專利申請GB 2188638A；Winter US 5,225,539）。

人源化抗體也在本發明之範圍內，其中特定胺基酸已被取代、缺失或添加。從供體中選擇胺基酸的標準描述於US 5,585,089，例如US 5,585,089的第12-16欄中，例如US 5,585,089的第12-16欄中。用於人源化抗體的其他技術描述於1992年12月23日公開的Padlan等人, EP 519596 A1中。

抗體分子可以是單鏈抗體。可以對單鏈抗體（scFv）進行工程化（參見例如，Colcher, D. 等人(1999) Ann N Y Acad Sci[紐約科學院年鑒] 880:263-80；和Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res[臨床癌症研究] 2:245-52）。可以將單鏈抗體二聚化或多聚化以產生對相同靶蛋白的不同表位具有特異性的多價抗體。

在又其他實施方式中，抗體分子具有重鏈恒定區，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、和IgE的重鏈恒定區；具體地，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的（人）重鏈恒定區。在另一個實施方式中，抗體分子具有輕鏈恒定區，例如κ或λ的（人）輕鏈恒定區。可以改變（例如突變）恒定區以修飾抗體的性質（例如，以增加或減少以下中的一種或多種：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數、效應細胞功能和/或補體功能）。在一個實施方式中，該抗體具有：效應子功能；並且可以固定補體。在其他實施方式中，該抗體不會：募集效應細胞；或固定補體。在另一個實施方式中，抗體具有降低的結合Fc受體的能力或沒有該能力。例如，它係同種型或亞型、片段或其他突變體，其不支持與Fc受體結合，例如，它具有誘變或缺失的Fc受體結合區。

用於改變抗體恒定區之方法係本領域已知的。具有改變功能（例如，改變的對效應配位基（如細胞上的FcR）或補體的C1組分的親和力）的抗體可以藉由用不同的殘基替換抗體恒定部分中的至少一個胺基酸殘基而產生（參見例如EP 388,151 A1、美國專利案號5,624,821和美國專利案號5,648,260）。可以描述類似類型的改變，該等改變如果應用於鼠或其他物種免疫球蛋白將減少或消除該等功能。

抗體分子可以被衍生化或連接至另一功能分子（例如，另一種肽或蛋白質）。如本文所用，「衍生的」抗體分子係已被修飾的抗體分子。衍生化方法包括但不限於添加螢光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或親和配位基例如生物素。因此，本發明之抗體分子旨在包括本文所述之抗體的衍生形式和其他修飾形式，包括免疫黏附分子。例如，抗體分子可以功能性地連接（藉由化學偶聯、遺傳融合、非共價締合或其他方式）至一個或多個其他分子實體，例如另一種抗體（例如，雙特異性抗體或雙體抗體）、可檢測的試劑、細胞毒性劑、藥劑和/或可以介導抗體或抗體部分與另一個分子（例如鏈黴親和素核心區域或多組胺酸標籤）締合的蛋白質或肽。

一種類型的衍生抗體分子係藉由交聯兩種或更多種抗體（相同類型或不同類型的，例如以生成雙特異性抗體）而產生的。合適的交聯劑包括為異雙功能（具有兩個被適當的間隔區（例如，間馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯）隔開的明顯不同的反應性基團）或同雙功能（例如，辛二酸二琥珀醯亞胺酯）的那些。此類連接子可從伊利諾州羅克福德的皮爾斯化學公司（Pierce Chemical Company, Rockford, Ill）獲得。

可用本發明之抗體分子衍生（或標記）的有用的可檢測劑包括螢光化合物、各種酶、輔基、發光材料、生物發光材料、發射螢光的金屬原子（例如銪（Eu））和其他鑭系元素以及放射性材料（如下所述）。示例性螢光可檢測劑包括螢光素、異硫氰酸螢光素、羅丹明、5二甲胺-1-萘磺醯氯、藻紅蛋白等。抗體也可以用可檢測的酶衍生，例如鹼性磷酸酶、辣根過氧化物酶、β-半乳糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡萄糖氧化酶等。用可檢測的酶衍生抗體時，可藉由添加酶使用其產生可檢測的反應產物的其他試劑進行檢測。例如，當存在可檢測劑辣根過氧化物酶時，過氧化氫和二胺基聯苯胺的添加導致可檢測的有色反應產物。抗體分子也可以用輔基（例如，鏈黴親和素/生物素和抗生物素蛋白/生物素）衍生化。例如，抗體可以用生物素衍生化，並藉由抗生物素蛋白或鏈黴親和素結合的間接測量來檢測。合適的螢光材料的實例包括傘形酮、螢光素、異硫氰酸螢光素、羅丹明、二氯三𠯤胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅蛋白；發光材料的實例包括魯米諾（luminol）；以及生物發光材料的實例包括螢光素酶、螢光素和水母發光蛋白。

標記的抗體分子可以在多種情況下例如在診斷和/或實驗中使用，包括 (i) 藉由諸如親和層析或免疫沈澱等標準技術分離預定抗原；(ii) 檢測預定抗原（例如在細胞裂解液或細胞上清液中），以評估蛋白質的豐度和表現模式；(iii) 作為臨床測試程序的一部分，監視組織中的蛋白質水平，例如，來確定給定治療方案的療效。

抗體分子可以與另一分子實體（典型地是標記物或治療劑（例如，細胞毒性劑或細胞抑制劑）或部分）軛合。放射性同位素可用於診斷或治療應用。

本發明提供了放射性標記的抗體分子及其標記方法。在一個實施方式中，揭露了標記抗體分子之方法。該方法包括使抗體分子與螯合劑接觸，從而產生軛合的抗體。

如上所述，抗體分子可以與治療劑軛合。已經提到了治療活性的放射性同位素。其他治療劑的實例包括紫杉醇、細胞鬆弛素B、短桿菌肽D、溴化乙錠、依米丁、絲裂黴素、依託泊苷、替諾泊苷、長春新鹼、長春鹼、秋水仙鹼、多柔比星、柔紅黴素、二羥基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神黴素、放線菌素D、1-去氫睾酮、糖皮質激素、普魯卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛爾、嘌呤黴素、美登木素生物鹼例如美登醇（參見，例如美國專利案號5,208,020）、CC-1065（參見，例如美國專利案號5,475,092、5,585,499、5,846, 545）及其類似物或同源物。治療劑包括但不限於抗代謝物（例如胺甲喋呤、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶胺烯咪胺）、烷基化劑（例如氮芥、苯丁酸氮芥、CC-1065、美法侖、卡莫司汀（BSNU）和洛莫司汀（CCNU）、環磷醯胺、白消安、二溴甘露醇、鏈脲黴素、絲裂黴素C和順-二氯二胺鉑 (II)（DDP）順鉑）、蒽環類（例如柔紅黴素（舊稱道諾黴素）和多柔比星）、抗生素（例如更生黴素（舊稱放線菌素）、博來黴素、光神黴素和安麯黴素（AMC））以及抗有絲***劑（例如長春新鹼、長春鹼、紫杉醇和美登木素生物鹼）。

在一方面，本揭露提供了一種提供特異性結合貫穿本揭露之靶標的靶結合分子之方法。例如，靶結合分子係抗體分子。該方法包括：提供包含非人蛋白的至少一部分的靶蛋白，該部分與人靶蛋白的相應部分同源（至少70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%相同），但相差至少一個胺基酸（例如，至少一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或九個胺基酸）；獲得結合抗原的抗體分子；並評估結合劑在調節靶蛋白活性中的功效。該方法可以進一步包括向人受試者投與結合劑（例如抗體分子）或衍生物（例如人源化抗體分子）。

本揭露提供了編碼全文所述之任何抗體分子的分離的核酸分子（即，多核苷酸）。還揭露了包含核酸分子的載體及其宿主細胞。核酸分子包括但不限於RNA、基因組DNA和cDNA。組合

本文所述之治療方法可包括組合投與的兩種或更多種其他治療劑、程序或模式。

在一些實施方式中，將TGFβ抑制劑（例如，NIS793）與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子）組合投與。在一些實施方式中，將TGFβ抑制劑與PD1抑制劑在同一天投與。在一些實施方式中，在PD1抑制劑的投與開始後，投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，在PD1抑制劑的投與完成後一小時，投與TGFβ抑制劑。

在一些實施方式中，以介於1300 mg與1500 mg之間（例如，約1400 mg）的劑量，例如每兩週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於300 mg至500 mg之間（例如，400 mg）的劑量，例如每四週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於1300 mg與1500 mg之間（例如，約1400 mg）的劑量，例如每兩週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於200 mg至400 mg之間（例如，300 mg）的劑量，例如每四週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於1300 mg與1500 mg之間（例如，約1400 mg）的劑量，例如每兩週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於200 mg至400 mg之間（例如，300 mg）的劑量，例如每三週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於1300 mg與1500 mg之間（例如，約1400 mg）的劑量，例如每兩週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於100 mg至300 mg之間（例如，200 mg）的劑量，例如每三週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於1300 mg與1500 mg之間（例如，約1400 mg）的劑量，例如每三週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於100 mg至300 mg之間（例如，200 mg）的劑量，例如每三週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於1300 mg與1500 mg之間（例如，約1400 mg）的劑量，例如每三週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於200 mg至400 mg之間（例如，300 mg）的劑量，例如每四週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每兩週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於300 mg至500 mg之間（例如，400 mg）的劑量，例如每四週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每兩週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於200 mg至400 mg之間（例如，300 mg）的劑量，例如每四週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每兩週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於200 mg至400 mg之間（例如，300 mg）的劑量，例如每三週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每兩週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於100 mg至300 mg之間（例如，200 mg）的劑量，例如每三週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每三週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於100 mg至300 mg之間（例如，200 mg）的劑量，例如每三週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每三週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於300 mg至500 mg之間（例如，400 mg）的劑量，例如每四週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每三週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於200 mg至400 mg之間（例如，300 mg）的劑量，例如每四週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每三週一次，投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於200 mg至400 mg之間（例如，300 mg）的劑量，例如每三週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每四週一次（例如，在28天週期的第1天），投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於200 mg至400 mg之間（例如，300 mg）的劑量，例如每四週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如替雷利珠單抗）。

在一些實施方式中，以介於2000 mg與2200 mg之間（例如，約2100 mg）的劑量，例如每四週兩次（例如，在28天週期的第1天和第15天），投與TGFβ抑制劑（例如，NIS793），並且以介於200 mg至400 mg之間（例如，300 mg）的劑量，例如每四週一次，投與PD1抑制劑（例如，抗PD1抗體分子，例如替雷利珠單抗）。

在某些實施方式中，可以將本文所述之方法與其他治療劑（包括抗體分子、化學治療劑）、其他抗癌療法（例如，靶向抗癌療法、基因療法、病毒療法、RNA療法骨髓移植、奈米療法或溶瘤藥）、細胞毒性劑、基於免疫的療法（例如，細胞介素或基於細胞的免疫療法）、外科手術（例如，***腫瘤切除術或***切除術）或放射程序、或前述中任何的組合中的一種或多種組合投與。另外的療法可以是輔助療法或新輔助療法的形式。在一些實施方式中，另外的療法係酶抑制劑（例如，小分子酶抑制劑）或轉移抑制劑。可以組合投與的示例性細胞毒性劑包括抗微管劑、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝物、有絲***抑制劑、烷基化劑、蒽環類藥物、長春花生物鹼、嵌入劑、能夠干擾訊息傳遞途徑的藥劑、促進細胞凋亡的藥劑、蛋白酶體抑制劑和放射（例如局部或全身輻照（例如γ輻照））。在其他實施方式中，另外的療法係手術或放射，或它們的組合。在其他實施方式中，另外的療法係靶向PI3K/AKT/mTOR途徑、HSP90抑制劑或微管蛋白抑制劑中的一者或多者的療法。

可替代地，或與前述組合，本文所述之方法可與以下中的一種或多種投與或使用：免疫調節劑（例如共刺激分子的活化劑或抑制分子的抑制劑，例如免疫檢查點分子）；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或其他形式的細胞免疫療法。

在某些實施方式中，本文所述之組合與共刺激分子或抑制性分子（例如共抑制性配位基或受體）的調節子投與或使用。

在一個實施方式中，本文所述之組合與抑制性（或免疫檢查點）分子PD-1、PD-L1、PD-L2和/或TGFβ的抑制劑組合投與或使用。在一個實施方式中，該抑制劑係與PD-1、PD-L1、PD-L2或TGFβ結合的抗體或抗體片段。

對於組合治療，在一些實施方式中，將TGFβ抑制劑與檢查點抑制劑在同一天投與。在其他實施方式中，在檢查點抑制劑的投與完成之前投與TGFβ抑制劑。在另外的實施方式中，在檢查點抑制劑的投與完成之後投與TGFβ抑制劑。在一些實施方式中，將TGFβ抑制劑與檢查點抑制劑同時投與。在一些實施方式中，給予TGFβ抑制劑直至（部分或完全）緩解。在一些實施方式中，給予檢查點抑制劑直至（部分或完全）緩解。

本揭露之化合物可以在與一種或多種治療劑（藥物組合）或模式（例如，非藥物療法）的組合療法中以治療有效量投與。例如，其他癌症藥劑可以發生協同效應。當本申請的化合物與其他療法聯合投與時，共同投與的化合物的劑量當然將根據所用的聯合藥物的類型、所用的特定藥物、所治療的病症等而變化。

化合物可以與其他藥物療法或治療模式同時地（作為單個製劑或單獨製劑）順序地、分開地或在一段時間投與。一般而言，組合療法設想在單個週期或療程期間投與兩種或更多種藥物。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，當將該治療劑與本揭露之化合物組合投與至患者時，該治療劑具有治療活性或增強治療活性。

在一方面，可以將TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與其他治療劑（如其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑（或抗嘔劑）、止痛劑、細胞保護劑、及其組合）組合。

在一些實施方式中，將TGFβ抑制劑與一種或多種第二藥劑（選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、LAG-3抑制劑、細胞介素、A2A拮抗劑、GITR促効劑、TIM-3抑制劑、STING促効劑、和TLR7促効劑）組合投與，以治療疾病（例如癌症）。

在另一個實施方式中，將一種或多種化學治療劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症），其中該等化學治療劑包括但不限於阿那曲唑（Arimidex®）、比卡魯胺（Casodex®）、硫酸博來黴素（Blenoxane®）、白消安（Myleran®）、白消安注射液（Busulfex®）、卡培他濱（Xeloda®）、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑（Paraplatin®）、卡莫司汀（BiCNU®）、苯丁酸氮芥（Leukeran®）、順鉑（Platinol®）、克拉屈濱（Leustatin®）、環磷醯胺（Cytoxan®或Neosar®）、阿糖胞苷、胞嘧啶***糖苷（Cytosar-U®）、阿糖胞苷脂質體注射液（DepoCyt®）、達卡巴𠯤（DTIC-Dome®）、更生黴素（放線菌素D，Cosmegan）、鹽酸柔紅黴素（Cerubidine®）、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射液（DaunoXome®）、***、多西他賽（Taxotere®）、鹽酸多柔比星（Adriamycin®，Rubex®）、依託泊苷（Vepesid®）、磷酸氟達拉濱（Fludara®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®，Efudex®）、氟他胺（Eulexin®）、替紮他濱（tezacitibine）、吉西他濱（二氟去氧胞苷（difluorodeoxycitidine））、羥基脲（Hydrea®）、伊達比星（Idamycin®）、異環磷醯胺（IFEX®）、伊立替康（Camptosar®）、L-天冬醯胺酶（ELSPAR®）、亞葉酸鈣、美法侖（Alkeran®）、6-巰基嘌呤（Purinethol®）、胺甲喋呤（Folex®）、米托蒽醌（Novantrone®）、吉妥珠單抗（mylotarg）、紫杉醇（Taxol®）、phoenix（Yttrium90/MX-DTPA）、噴司他汀、聚苯丙生（polifeprosan）20與卡莫司汀的植入物（Gliadel®）、檸檬酸他莫昔芬（Nolvadex®）、替尼泊苷（Vumon®）、6-硫鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明（Tirazone®）、注射用鹽酸拓撲替康（Hycamptin®）、長春鹼（Velban®）、長春新鹼（Oncovin®）、長春瑞濱（Navelbine®）、表柔比星（Ellence®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、依西美坦（Aromasin®）、來曲唑（Femara®）、和氟維司群（Faslodex®）。例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與吉西他濱組合。在另一個實例中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與白蛋白結合型紫杉醇組合。TGFβ抑制劑（例如，NIS793）還可以與吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇兩者組合。在另外的實例中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與環磷醯胺組合。TGFβ抑制劑（例如，NIS793）還可以與拓撲替康組合。在一些情況下，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與環磷醯胺或拓撲替康兩者組合。在一些情況下，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、伊立替康、貝伐單抗、和視需要替雷利珠單抗組合。在一些情況下，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、奧沙利鉑、貝伐單抗、和視需要替雷利珠單抗組合。在一些情況下，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與奧沙利鉑和卡培他濱組合。在一些情況下，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與奧沙利鉑、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、和5-氟尿嘧啶組合。

在其他實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種其他抗HER2抗體（例如，上文所述之曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、瑪格妥昔單抗（margetuximab）、或HT-19）或與其他抗HER2軛合物（例如，ado-曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（emtansine）（也稱為Kadcyla®，或T-DM1））組合使用。

在其他實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種酪胺酸激酶抑制劑（包括但不限於EGFR抑制劑、Her3抑制劑、IGFR抑制劑、和Met抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。

例如，酪胺酸激酶抑制劑包括但不限於鹽酸埃羅替尼（erlotinib）（Tarceva®）；利尼法尼（Linifanib）（N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可購自基因泰克公司）；蘋果酸舒尼替尼（Sutent®）；柏舒替尼（Bosutinib）（4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也稱為SKI-606，並且描述於美國專利案號6,780,996中）；達沙替尼（Sprycel®）；帕唑帕尼（Votrient®）；索拉非尼（Nexavar®）；凡德他尼（ZD6474）；和伊馬替尼或甲磺酸伊馬替尼（Gilvec®和Gleevec®）。

表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑包括但不限於鹽酸埃羅替尼（erlotinib）（Tarceva®）、吉非替尼（Iressa®）；N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3''S'')-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺，Tovok®)；凡德他尼（Vandetanib）（Caprelsa®）；拉帕替尼（Tykerb®）；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-5-基)甲基)哌啶-3-醇（BMS690514）；二鹽酸卡奈替尼（CI-1033）；6-[4-[(4-乙基-1-哌𠯤基)甲基]苯基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（AEE788，CAS 497839-62-0）；木利替尼（Mubritinib）（TAK165）；培立替尼（EKB569）；阿法替尼（Afatinib）（Gilotrif®）；來那替尼（Neratinib）（HKI-272）；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-6-基]-胺基甲酸，(3S)-3-𠰌啉基甲酯（BMS599626）；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺（XL647，CAS 781613-23-8）；和4-[4-[[(1R)-1-苯基乙基]胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚（PKI166，CAS187724-61-4）。

EGFR抗體包括但不限於西妥昔單抗（Erbitux®）；帕尼單抗（Vectibix®）；馬妥珠單抗（EMD-72000）；尼妥珠單抗（Nimotuzumab）（hR3）；紮妥木單抗（Zalutumumab）；TheraCIM h-R3；MDX0447（CAS 339151-96-1）；和ch806（mAb-806，CAS 946414-09-1）。

其他HER2抑制劑包括但不限於來那替尼（Neratinib）（HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺，並且描述於PCT公開案號WO 05/028443）；拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼（Tykerb®）；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-5-基)甲基)哌啶-3-醇（BMS690514）；(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺（BIBW-2992，CAS 850140-72-6）；N-[4-[[1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吲唑-5-基]胺基]-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-6-基]-胺基甲酸、(3S)-3-𠰌啉基甲酯（BMS 599626，CAS 714971-09-2）；二鹽酸卡奈替尼（PD183805或CI-1033）；和N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺（XL647，CAS 781613-23-8）。

HER3抑制劑包括但不限於LJM716、MM-121、AMG-888、RG7116、REGN-1400、AV-203、MP-RM-1、MM-111、和MEHD-7945A。

MET抑制劑包括但不限於卡博替尼（Cabozantinib）（XL184，CAS 849217-68-1）；氟列替布（Foretinib）（GSK1363089，以前稱為XL880，CAS 849217-64-7）；替萬替尼（Tivantinib）（ARQ197，CAS 1000873-98-2）；1-(2-羥基-2-甲基丙基)- N-(5-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-側氧基-2-苯基-2,3-二氫-1 H-吡唑-4-甲醯胺（AMG 458）；克唑替尼（Xalkori®，PF-02341066）；(3Z)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮（SU11271）；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-({3,5-二甲基-4-[(4-甲基哌𠯤-1-基)羰基]-1H-吡咯-2-基}亞甲基)-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺（SU11274）；(3Z)-N-(3-氯苯基)-3-{[3,5-二甲基-4-(3-𠰌啉-4-基丙基)-1H-吡咯-2-基]亞甲基}-N-甲基-2-側氧基吲哚啉-5-磺醯胺（SU11606）；6-[二氟[6-(1-甲基-1H吡唑-4-基)-1,2,4-***并[4,3-b]嗒𠯤-3-基]甲基]-喹啉（JNJ38877605，CAS 943540-75-8）；2-[4-[1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡𠯤-6-基]-1H-吡唑-1-基]乙醇（PF04217903，CAS 956905-27-4）；N-((2R)-1,4-二㗁𠮿-2-基甲基)-N-甲基-N'-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-側氧基-5H-苯并[4,5]環庚并[1,2-b]吡啶-7-基]磺醯胺（MK2461，CAS 917879-39-1）；6-[[6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-1,2,4-***并[4,3- b]嗒𠯤3-基]硫代]-喹啉（SGX523，CAS 1022150-57-7）；和 (3 Z)-5-[[(2,6-二氯苯基)甲基]磺醯基]-3-[[3,5-二甲基-4-[[(2 R)-2-(1-吡咯啶基甲基)-1-吡咯啶基]羰基]-1 H-吡咯-2-基]亞甲基]-1,3-二氫-2 H-吲哚-2-酮（PHA665752，CAS 477575-56-7）。

IGFR抑制劑包括但不限於BMS-754807、XL-228、OSI-906、GSK0904529A、A-928605、AXL1717、KW-2450、MK0646、AMG479、IMCA12、MEDI-573、和BI836845。參見例如，Yee, JNCI [國家癌症研究所雜誌], 104；975 (2012)的綜述。

在另一個實施方式中，將TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種增殖傳訊途徑抑制劑（包括但不限於MEK抑制劑、BRAF抑制劑、PI3K/Akt抑制劑、SHP2抑制劑、以及還有mTOR抑制劑和CDK抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。

例如，促***原活化蛋白激酶（MEK）抑制劑包括但不限於XL-518（也稱為GDC-0973、CAS號1029872-29-4，可從ACC集團（ACC Corp.）獲得）；2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺（也稱為CI-1040或PD184352，並描述於PCT公開案號WO 2000035436）；N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺（也稱為PD0325901，並描述於PCT公開案號WO 2002006213）；2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈（也稱為U0126，並描述於美國專利案號2,779,780）；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6-甲氧基苯基]-1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]- 環丙烷磺醯胺（也稱為RDEA119或BAY869766，並描述於PCT公開案號WO 2007014011）；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氫-1H-2-苯并氧雜環四癸炔-1,7(8H)-二酮]（也稱為E6201，並描述於PCT公開案號WO 2003076424）；2'-胺基-3'-甲氧基黃酮（也稱為PD98059，可從德國比亞芬股份有限公司（Biaffin GmbH & Co., KG）獲得）；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮（TAK-733，CAS 1035555-63-5）；匹瑪舍替（Pimasertib）（AS-703026，CAS 1204531-26-9）；和二甲亞碸曲美替尼（GSK-1120212，CAS 1204531-25-80）。

BRAF抑制劑包括但不限於維莫非尼（Vemurafenib）（或Zelboraf®，PLX-4032，CAS 918504-65-1）、GDC-0879、PLX-4720（可從賽門斯公司（Symansis）獲得）、達拉菲尼（或GSK2118436）、LGX 818、CEP-32496、UI-152、RAF 265、瑞戈非尼（Regorafenib）（BAY 73-4506）、CCT239065、或索拉非尼（或甲苯磺酸索拉非尼或Nexavar®）。

磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑包括但不限於4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌𠯤-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]𠰌啉（也稱為GDC0941、RG7321、GNE0941、皮特裡昔布（Pictrelisib）、或匹替利司（Pictilisib）；並描述於PCT公開案號WO 09/036082和WO 09/055730）；托紮舍替（Tozasertib）（VX680或MK-0457，CAS 639089-54-6）；(5Z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亞甲基]-2,4-四氫噻唑二酮（GSK1059615，CAS 958852-01-2）；(1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(乙醯基氧基)-1-[(二-2-丙烯基胺基)亞甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氫-11-羥基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基環戊[5,6]萘并[1,2-c]哌喃-2,7,10(1H)-三酮（PX866，CAS 502632-66-8）；8-苯基-2-(𠰌啉-4-基)-色原烯-4-酮（LY294002，CAS 154447-36-6）；(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺（也稱為BYL719或阿培利司）；2-(4-(2-(1-異丙基-3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮呯-9-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺（也稱為GDC0032、RG7604、或他塞利司（Taselisib））。

mTOR抑制劑包括但不限於坦羅莫司（Torisel®）；地磷莫司（ridaforolimus）（正式地稱為deferolimus，(1 R,2 R,4 S)-4-[(2 R)-2 [(1 R,9 S,12 S,15 R,16 E,18 R,19 R,21 R,23 S,24 E,26 E,28 Z,30 S,32 S,35 R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23, 29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04,9] 三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲基次膦酸酯，也稱為AP23573和MK8669，並描述於PCT公開案號WO 03/064383）；依維莫司（Afinitor®或RAD001）；雷帕黴素（AY22989，Sirolimus®）；塞馬莫德（simapimod）（CAS 164301-51-3）；(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基𠰌啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇（AZD8055）；2-胺基-8-[ 反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3- d]嘧啶-7(8 H)-酮（PF04691502，CAS 1013101-36-4）；和 N ² -[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4 H-1-苯并哌喃-2-基)𠰌啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯-L-α-天冬胺醯L-絲胺酸-，內鹽（SF1126，CAS 936487-67-1）。

CDK抑制劑包括但不限於帕柏西利（也稱為PD-0332991，Ibrance®，6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌𠯤基)-2-吡啶基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8 H)-酮）。

在又另一個實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種促凋亡劑（pro-apoptotics）（包括但不限於IAP抑制劑、BCL2抑制劑、MCL1抑制劑、TRAIL藥劑、CHK抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。

例如，IAP抑制劑包括但不限於LCL161、GDC-0917、AEG-35156、AT406、和TL32711。IAP抑制劑的其他實例包括但不限於WO 04/005284、WO 04/007529、WO 05/097791、WO 05/069894、WO 05/069888、WO 05/094818、US 2006/0014700、US 2006/0025347、WO 06/069063、WO 06/010118、WO 06/017295、和WO 08/134679中揭露的那些。

BCL-2抑制劑包括但不限於4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-哌𠯤基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-𠰌啉基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺（也稱為ABT-263，並描述於PCT公開案號WO 09/155386）；四制癌素A；抗黴素；棉酚（(-)BL-193）；奧巴妥拉（Obatoclax）；乙基-2-胺基-6-環戊基-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4H色酮-3-甲酸酯（HA14 -1）；奧利默森（Oblimersen）（G3139，Genasense®）；Bak BH3肽；(-)-棉酚乙酸（AT-101）；4-[4-[(4'-氯[1,1'-聯苯基]-2-基)甲基]-1-哌𠯤基]-N-[[4-[[(1R)-3-(二甲基胺基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基]-苯甲醯胺（ABT-737，CAS 852808-04-9）；和那維托克萊克斯（Navitoclax）（ABT-263，CAS 923564-51-6）。

促凋亡受體促効劑（PARA）包括DR4（TRAILR1）和DR5（TRAILR2），包括但不限於杜拉樂明（Dulanermin）（AMG-951，RhApo2L/TRAIL）；瑪帕妥木單抗（Mapatumumab）（HRS-ETR1，CAS 658052-09-6）；來沙木單抗（Lexatumumab）（HGS-ETR2，CAS 845816-02-6）；Apomab（Apomab®）；西他土珠（Conatumumab）（AMG655，CAS 896731-82-1）；和替加妥珠單抗（Tigatuzumab）（CS1008，CAS 946415-34-5，可從第一三共株式會社（Daiichi Sankyo）獲得）。

檢查點激酶（CHK）抑制劑包括但不限於7-羥基星形孢菌素（UCN-01）；6-溴-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5-(3 R)-3-哌啶基吡唑并[1,5- a]嘧啶-7-胺（SCH900776，CAS 891494-63-6）；5-(3-氟苯基)-3-脲基噻吩-2-羧酸 N-[(S)-哌啶-3-基]醯胺（AZD7762，CAS 860352-01-8）；4-[((3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)胺基]-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯喹啉-2(1H)-酮（CHIR 124，CAS 405168-58-3）；7-胺基更生黴素（7-AAD）、Isogranulatimide、debromohymenialdisine；N-[5-溴-4-甲基-2-[(2S)-2-𠰌啉基甲氧基]-苯基]-N'-(5-甲基-2-吡𠯤基)脲（LY2603618，CAS 911222-45-2）；蘿蔔硫素（CAS 4478-93-7、4-甲基亞磺醯基丁基異硫氰酸鹽）；9,10,11,12-四氫-9,12-環氧-1 H-二吲哚[1,2,3- fg: 3',2',1'- kl]吡咯并[3,4- i][1,6]苯并二氮芳辛-1,3(2 H)-二酮（SB-218078，CAS 135897-06-2）；和TAT-S216A（YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL（SEQ ID NO: 318））、和CBP501（(d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr）。

在另外的實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種免疫調節劑（例如，共刺激分子的活化劑或免疫檢查點分子的抑制劑中的一種或多種）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。

在某些實施方式中，免疫調節劑係共刺激分子的活化劑。在一個實施方式中，共刺激分子的促効劑選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1（CD11a/CD18）、ICOS（CD278）、4-1BB（CD137）、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位基的促効劑（例如，激動性抗體或其抗原結合片段、或可溶性融合物）。 GITR 促効劑

在一些實施方式中，將GITR促効劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，GITR促効劑係GWN323（諾華股份有限公司）、BMS-986156、MK-4166或MK-1248（默克公司）、TRX518（利普治療公司（Leap Therapeutics））、INCAGN1876（因賽特公司（Incyte）/艾吉納斯公司（Agenus））、AMG 228（美商安進公司（Amgen））或INBRX-110（印希彼公司（Inhibrx））。 示例性 GITR 促効劑

在一個實施方式中，該GITR促効劑係抗GITR抗體分子。在一個實施方式中，GITR促効劑係抗GITR抗體分子，如題為「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy [用於增強免疫反應和癌症治療的組成物和方法]」的2016年4月14日公開的WO 2016/057846中所述之。

在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個、或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表5（例如，來自表5中揭露的MAB7的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列、或由表5中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特定義。在一些實施方式中，該等CDR根據喬西亞定義。在一個實施方式中，相對於胺基酸序列，或由核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一個或多個（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。

在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 109的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 111的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 113的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 114的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 116的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 118的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表5中。

在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含VH，該VH含有SEQ ID NO: 101的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 101具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含VL，該VL含有SEQ ID NO: 102的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 102具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 101的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 102的胺基酸序列的VL。

在一個實施方式中，抗體分子包含VH，該VH由SEQ ID NO: 105的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 105具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含VL，該VH由SEQ ID NO: 106的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 106具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 105的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 106的核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含重鏈，該重鏈含有SEQ ID NO: 103的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 103具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含輕鏈，該輕鏈含有SEQ ID NO: 104的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 104具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗GITR抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 103的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 104的胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施方式中，抗體分子包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO: 107的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 107具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO: 108的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 108具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 107的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 108的核苷酸序列編碼的輕鏈。

本文所述之抗體分子可以藉由載體、宿主細胞、和在WO 2016/057846中描述之方法製得。 [ 表 5] ：示例性抗GITR抗體分子的胺基酸和核苷酸序列

MAB7
SEQ ID NO: 101	VH	EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 102	VL	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 103	重鏈	EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 104	輕鏈	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 105	DNA VH	GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCC
SEQ ID NO: 106	DNA VL	GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 107	DNA重鏈	GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 108	DNA輕鏈	GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
SEQ ID NO: 109（卡巴特）	HCDR1	SYGVD
SEQ ID NO: 110（喬西亞）	HCDR1	GFSLSSY
SEQ ID NO: 111（卡巴特）	HCDR2	VIWGGGGTYYASSLMG
SEQ ID NO: 112（喬西亞）	HCDR2	WGGGG
SEQ ID NO: 113（卡巴特）	HCDR3	HAYGHDGGFAMDY
SEQ ID NO: 113（喬西亞）	HCDR3	HAYGHDGGFAMDY
SEQ ID NO: 114（卡巴特）	LCDR1	RASESVSSNVA
SEQ ID NO: 115（喬西亞）	LCDR1	SESVSSN
SEQ ID NO: 116（卡巴特）	LCDR2	GASNRAT
SEQ ID NO: 117（喬西亞）	LCDR2	GAS
SEQ ID NO: 118（卡巴特）	LCDR3	GQSYSYPFT
SEQ ID NO: 119（喬西亞）	LCDR3	SYSYPF

其他示例性 GITR 促効劑

在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係BMS-986156（百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）），也稱為BMS 986156或BMS986156。BMS-986156和其他抗GITR抗體揭露於例如，US 9,228,016和WO 2016/196792中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下的一種或多種：BMS-986156的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，在表6中所揭露的。

在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係MK-4166或MK-1248（默克公司（Merck））。MK-4166、MK-1248、和其他抗GITR抗體揭露於例如，US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684、和Mahne等人, Cancer Res.[癌症研究]2017；77(5):1108-1118。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：MK-4166或MK-1248的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係TRX518（利普治療公司（Leap Therapeutics））。TRX518和其他抗GITR抗體揭露在例如，US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021、和Ponte J等人, (2010) Clinical Immunology[臨床免疫學]；135: S96。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：TRX518的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係INCAGN1876（因賽特公司/艾吉納斯公司）。INCAGN1876和其他抗GITR抗體揭露於例如，US 2015/0368349和WO 2015/184099中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：INCAGN1876的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係AMG 228（美商安進公司（Amgen））。AMG 228和其他抗GITR抗體揭露於例如，US 9,464,139和WO 2015/031667中。在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子包含以下中的一種或多種：AMG 228的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，該抗GITR抗體分子係INBRX-110（Inhibrx）。INBRX-110和其他抗GITR抗體揭露於例如，US 2017/0022284和WO 2017/015623中。在一個實施方式中，該GITR促効劑包含以下中的一種或多種：INBRX-110的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，該GITR促効劑（例如，融合蛋白）係MEDI 1873（英商梅迪繆思有限公司），也稱為MEDI1873。MEDI 1873和其他GITR促効劑揭露在 例如，US 2017/0073386、WO 2017/025610、和Ross等人, Cancer Res[癌症研究]2016；76(14增刊): 摘要 nr 561。在一個實施方式中，該GITR促効劑包含MEDI 1873的IgG Fc結構域、功能性多聚化結構域、和糖皮質激素誘導的TNF受體配位基（GITRL）的受體結合結構域中的一種或多種。

另外的已知GITR促効劑（例如，抗GITR抗體）包括例如在WO 2016/054638中描述的那些。

在一個實施方式中，該抗GITR抗體係與本文所述之抗GITR抗體之一競爭與GITR上的相同表位結合和/或結合GITR上的相同表位的抗體。

在一個實施方式中，該GITR促効劑係活化GITR傳訊途徑的肽。在一個實施方式中，該GITR促効劑係與恒定區（例如，免疫球蛋白序列的Fc區）融合的免疫黏附素結合片段（例如，包含GITRL的細胞外或GITR的結合部分的免疫黏附素結合片段）。 [ 表 6]：其他示例性抗GITR抗體分子的胺基酸序列

BMS-986156
SEQ ID NO: 120	VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGSMVRGDYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 121	VL	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK

在某些實施方式中，該免疫調節劑係免疫檢查點分子的抑制劑。在一個實施方式中，該免疫調節劑係PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制劑。在一個實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4、或其任何組合。

抑制性分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白水平進行。在一些實施方式中，抑制性核酸（例如，dsRNA、siRNA或shRNA）可以用於對抑制性分子的表現進行抑制。在其他實施方式中，抑制信號的抑制劑係多肽，例如，可溶性配位基（例如，PD-1-Ig或CTLA-4 Ig）或與抑制性分子結合的抗體或其抗原結合片段；例如，與PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR β、或其組合結合的抗體或其片段（在本文中也稱為「抗體分子」）。

在一個實施方式中，該抗體分子係完全抗體或其片段（例如，Fab、F(ab')2、Fv、或單鏈Fv片段（scFv））。在又其他實施方式中，該抗體分子具有重鏈恒定區（Fc），該重鏈恒定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、和IgE的重鏈恒定區；特別地，選自例如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4的重鏈恒定區，更特別地，IgG1或IgG4（例如，人IgG1或IgG4）的重鏈恒定區。在一個實施方式中，該重鏈恒定區係人IgG1或人IgG4。在一個實施方式中，將恒定區改變（例如突變）以修飾抗體分子的特性（例如，以增加或減少Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數目、效應細胞功能、或補體功能中的一種或多種）。

在某些實施方式中，該抗體分子處於雙特異性或多特異性抗體分子的形式。在一個實施方式中，該雙特異性抗體分子具有針對PD-1或PD-L1的第一結合特異性，和第二結合特異性，例如針對TGFβ、TIM-3、LAG-3、或PD-L2的第二結合特異性。在一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1或PD-L1和TIM-3結合。在另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1或PD-L1和TGFβ結合。在另一個實施方式中，該雙特異性抗體分子與PD-1和TGFβ結合。前述分子的任何組合可以在多特異性抗體分子（例如，包括針對PD-1或PD-1的第一結合特異性，以及針對TGFβ、TIM-3、LAG-3、或PD-L2中的兩種或更多種的第二和第三結合特異性的三特異性抗體）中製備。

在某些實施方式中，免疫調節劑係PD-1（例如，人PD-1）的抑制劑。在另一個實施方式中，免疫調節劑係PD-L1（例如，人PD-L1）的抑制劑。在一個實施方式中，PD-1或PD-L1的抑制劑係PD-1或PD-L1的抗體分子。PD-1或PD-L1抑制劑可以單獨投與、或與其他免疫調節劑組合投與，例如與TGFβ、LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制劑組合投與。在示例性實施方式中，將PD-1或PD-L1的抑制劑（例如，抗TGFβ、或抗PD-1或PD-L1抗體分子）與LAG-3抑制劑（例如，抗LAG-3抗體分子）組合投與。在另一個實施方式中，將TGFβ、PD-1或PD-L1的抑制劑（例如，抗TGFβ、或抗PD-1或PD-L1抗體分子）與TIM-3抑制劑（例如，抗TIM-3抗體分子）組合投與。在又其他實施方式中，將TGFβ、PD-1或PD-L1的抑制劑（例如，抗TGFβ或抗PD-L1抗體分子）與LAG-3抑制劑（例如，抗LAG-3抗體分子）和TIM-3抑制劑（例如，抗TIM-3抗體分子）組合投與。

免疫調節劑與PD-1抑制劑（例如，PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中的一種或多種）的其他組合也包含在本揭露內。本領域已知的或本文揭露的任何抗體分子均可用於上述檢查點分子抑制劑的組合中。 CTLA-4 抑制劑

在一些實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與CTLA-4抑制劑組合使用以治療疾病（例如，癌症）。在一些實施方式中，PD-1抑制劑選自伊匹單抗（Ipilimumab）（MDX-010、MDX-101、或Yervoy，百時美施貴寶公司）、曲美利木單抗（tremelilumab）（替西木單抗（ticilimumab），輝瑞公司/阿斯利康公司）、AGEN1181（艾吉納斯公司）、澤弗利單抗（Zalifrelimab）（AGEN1884，艾吉納斯公司）、IBI310（信達生物公司（Innovent Biologics））， LAG-3 抑制劑

在一些實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與LAG-3抑制劑組合使用以治療疾病（例如，癌症）。在一些實施方式中，該LAG-3抑制劑選自LAG525（諾華股份有限公司）、BMS-986016（百時美施貴寶公司）或TSR-033（泰薩羅公司）。示例性LAG-3抑制劑

在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中，LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子，如題為「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof[LAG-3的抗體分子及其用途]」的2015年9月17日公開的US 2015/0259420中揭露的。

在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表7（例如，來自表7中揭露的BAP050-植株I或BAP050-植株J的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列，或由表7中所示的核苷酸序列編碼。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特定義（例如，如表7中所列出的）。在一些實施方式中，該等CDR根據喬西亞定義（例如，如表7中所列出的）。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特和喬西亞二者的組合CDR定義（例如，如表7中所列出的）。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GFTLTNYGMN（SEQ ID NO: 122）。在一個實施方式中，相對於表7中所示的胺基酸序列，或由表7中所示的核苷酸序列編碼的，CDR中的一個或多個（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。

在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 123的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 124的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 125的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 132的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 133的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 134的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表7中。

在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有由SEQ ID NO: 158或159的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 160或161的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO: 162或163的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO: 168或169的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 170或171的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO: 172或173的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表7中。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有由SEQ ID NO: 180或159的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 181或161的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO: 182或163的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO: 168或169的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 170或171的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO: 172或173的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表7中。

在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含VH，該VH含有SEQ ID NO: 128的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 128具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含VL，該VL含有SEQ ID NO: 140的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 140具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含VH，該VH含有SEQ ID NO: 146的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 146具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含VL，該VL含有SEQ ID NO: 152的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 152具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 128的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 140的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 146的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 152的胺基酸序列的VL。

在一個實施方式中，抗體分子包含VH，該VH由SEQ ID NO: 129或130的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 129或130具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含VL，該VL由SEQ ID NO: 141或142的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 141或142具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列。在一個實施方式中，抗體分子包含VH，該VH由SEQ ID NO: 147或148的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 147或148具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含VL，該VL由SEQ ID NO: 153或154的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 153或154具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 129或130的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 141或142的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO: 147或148的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 153或154的核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含重鏈，該重鏈含有SEQ ID NO: 131的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 131具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含輕鏈，該輕鏈含有SEQ ID NO: 143的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 143具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含重鏈，該重鏈含有SEQ ID NO: 149的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 149具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含輕鏈，該輕鏈含有SEQ ID NO: 155的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 155具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 131的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 143的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗LAG-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 149的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 155的胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施方式中，抗體分子包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO: 138或139的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 138或139具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO: 144或145的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 144或145具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列。在一個實施方式中，抗體分子包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO: 150或151的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 150或151具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO: 156或157的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 156或157具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 138或139的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 144或145的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 150或151的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 156或157的核苷酸序列編碼的輕鏈。

本文所述之抗體分子可以藉由載體、宿主細胞、和在US 2015/0259420中描述之方法製得。表 7.示例性抗LAG-3抗體分子的胺基酸和核苷酸序列

BAP050- 植株 I HC
SEQ ID NO: 123（卡巴特）	HCDR1	NYGMN
SEQ ID NO: 124（卡巴特）	HCDR2	WINTDTGEPTYADDFKG
SEQ ID NO: 125（卡巴特）	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 126（喬西亞）	HCDR1	GFTLTNY
SEQ ID NO: 127（喬西亞）	HCDR2	NTDTGE
SEQ ID NO: 125（喬西亞）	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 128	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
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SEQ ID NO: 139	DNA重鏈	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC
BAP050- 植株 I LC
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SEQ ID NO: 136（喬西亞）	LCDR2	YTS
SEQ ID NO: 137（喬西亞）	LCDR3	YYNLPW
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SEQ ID NO: 144	DNA輕鏈	GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
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BAP050- 植株 J HC
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SEQ ID NO: 124（卡巴特）	HCDR2	WINTDTGEPTYADDFKG
SEQ ID NO: 125（卡巴特）	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
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SEQ ID NO: 125（喬西亞）	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 146	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
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SEQ ID NO: 148	DNA VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 149	重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 150	DNA重鏈	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGCTAGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCCTGGACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
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BAP050- 植株 J LC
SEQ ID NO: 132（卡巴特）	LCDR1	SSSQDISNYLN
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SEQ ID NO: 135（喬西亞）	LCDR1	SQDISNY
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BAP050- 植株 I HC
SEQ ID NO: 158（卡巴特）	HCDR1	AATTACGGGATGAAC
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SEQ ID NO: 160（卡巴特）	HCDR2	TGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGA
SEQ ID NO: 161（卡巴特）	HCDR2	TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC
SEQ ID NO: 162（卡巴特）	HCDR3	AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC
SEQ ID NO: 163（卡巴特）	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
SEQ ID NO: 164（喬西亞）	HCDR1	GGATTCACCCTCACCAATTAC
SEQ ID NO: 165（喬西亞）	HCDR1	GGCTTCACCCTGACCAACTAC
SEQ ID NO: 166（喬西亞）	HCDR2	AACACCGACACCGGGGAG
SEQ ID NO: 167（喬西亞）	HCDR2	AACACCGACACCGGCGAG
SEQ ID NO: 162（喬西亞）	HCDR3	AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC
SEQ ID NO: 163（喬西亞）	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
BAP050- 植株 I LC
SEQ ID NO: 168（卡巴特）	LCDR1	AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 169（卡巴特）	LCDR1	TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 170（卡巴特）	LCDR2	TACACTAGCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 171（卡巴特）	LCDR2	TACACCTCCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 172（卡巴特）	LCDR3	CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 173（卡巴特）	LCDR3	CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 174（喬西亞）	LCDR1	AGTCAGGATATCTCTAACTAC
SEQ ID NO: 175（喬西亞）	LCDR1	AGCCAGGACATCTCCAACTAC
SEQ ID NO: 176（喬西亞）	LCDR2	TACACTAGC
SEQ ID NO: 177（喬西亞）	LCDR2	TACACCTCC
SEQ ID NO: 178（喬西亞）	LCDR3	TACTATAACCTGCCCTGG
SEQ ID NO: 179（喬西亞）	LCDR3	TACTACAACCTGCCCTGG
BAP050- 植株 J HC
SEQ ID NO: 180（卡巴特）	HCDR1	AACTACGGGATGAAC
SEQ ID NO: 159（卡巴特）	HCDR1	AACTACGGCATGAAC
SEQ ID NO: 181（卡巴特）	HCDR2	TGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGC
SEQ ID NO: 161（卡巴特）	HCDR2	TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC
SEQ ID NO: 182（卡巴特）	HCDR3	AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC
SEQ ID NO: 163（卡巴特）	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
SEQ ID NO: 183（喬西亞）	HCDR1	GGCTTCACCCTGACTAACTAC
SEQ ID NO: 165（喬西亞）	HCDR1	GGCTTCACCCTGACCAACTAC
SEQ ID NO: 166（喬西亞）	HCDR2	AACACCGACACCGGGGAG
SEQ ID NO: 167（喬西亞）	HCDR2	AACACCGACACCGGCGAG
SEQ ID NO: 182（喬西亞）	HCDR3	AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC
SEQ ID NO: 163（喬西亞）	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
BAP050- 植株 J LC
SEQ ID NO: 168（卡巴特）	LCDR1	AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 169（卡巴特）	LCDR1	TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC
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SEQ ID NO: 171（卡巴特）	LCDR2	TACACCTCCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 172（卡巴特）	LCDR3	CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 173（卡巴特）	LCDR3	CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 174（喬西亞）	LCDR1	AGTCAGGATATCTCTAACTAC
SEQ ID NO: 175（喬西亞）	LCDR1	AGCCAGGACATCTCCAACTAC
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SEQ ID NO: 177（喬西亞）	LCDR2	TACACCTCC
SEQ ID NO: 178（喬西亞）	LCDR3	TACTATAACCTGCCCTGG
SEQ ID NO: 179（喬西亞）	LCDR3	TACTACAACCTGCCCTGG

其他示例性 LAG-3 抑制劑

在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中，該LAG-3抑制劑係BMS-986016（百時美施貴寶公司），也稱為BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2015/116539和US 9,505,839中。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-986016的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，在表8中所揭露的。

在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子係TSR-033（泰薩羅公司）。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：TSR-033的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子係IMP731或GSK2831781（GSK和普瑞馬生物醫藥公司（Prima BioMed））。IMP731和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2008/132601和US 9,244,059中。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：IMP731的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，在表8中所揭露的。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：GSK2831781的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子係IMP761（普瑞馬生物醫藥公司）。在一個實施方式中，該抗LAG-3抗體分子包含以下中的一種或多種：IMP761的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

其他已知的抗LAG-3抗體包括例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839中描述的那些。

在一個實施方式中，抗LAG-3抗體係與本文所述之抗LAG-3抗體之一競爭與LAG-3上的相同表位結合和/或結合LAG-3上的相同表位的抗體。

在一個實施方式中，該抗LAG-3抑制劑係可溶性LAG-3蛋白質，例如，IMP321（普瑞馬生物醫藥公司），例如，如揭露於WO 2009/044273中。 [ 表 8] .其他示例性抗LAG-3抗體分子的胺基酸序列

BMS-986016
SEQ ID NO: 184	重鏈	QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 185	輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
IMP731
SEQ ID NO: 186	重鏈	QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLTAYGVNWVRQPPGKGLEWLGMIWDDGSTDYNSALKSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTARYYCAREGDVAFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 187	輕鏈	DIVMTQSPSSLAVSVGQKVTMSCKSSQSLLNGSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLVYFASTRDSGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCLQHFGTPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

TIM-3 抑制劑

在某些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係TIM-3的抑制劑。在一些實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與TIM-3抑制劑組合使用以治療疾病（例如，癌症）。在一些實施方式中，TIM-3抑制劑係MGB453（諾華股份有限公司）、LY3321367（禮來公司（Eli Lilly））、Sym023（Symphogen公司）、BGB-A425（百濟神州公司）、INCAGN-2390（艾吉納斯公司/因賽特公司）、MBS-986258（BMS/五柱公司（Five Prime））、RO-7121661（羅氏公司）、LY-3415244（禮來公司）、或TSR-022（泰薩羅公司）。示例性TIM-3抑制劑

在一個實施方式中，該TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子。在一個實施方式中，TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子，如題為「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof[TIM-3的抗體分子及其用途]」的2015年8月6日公開的US 2015/0218274中揭露的。

在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區（CDR）（或總體上全部CDR），該重鏈和輕鏈可變區包含表9（例如，來自表9中揭露的ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03的重鏈和輕鏈可變區序列）中所示的胺基酸序列，或由表9中所示的核苷酸序列編碼。在一些實施方式中，該等CDR根據卡巴特定義（例如，如表9中所列出的）。在一些實施方式中，該等CDR根據喬西亞定義（例如，如表9中所列出的）。在一個實施方式中，相對於表9中所示的胺基酸序列，或由表9中所示的核苷酸序列編碼的，CDR中的一個或多個（或總體上全部CDR）具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代（例如，保守胺基酸取代）或缺失。

在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 189的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 190的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 191的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 198的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 199的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 200的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表9中。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 189的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 208的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 191的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區（VH）；以及含有SEQ ID NO: 198的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 199的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO: 200的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區（VL），各自揭露於表9中。

在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含VH，該VL含有SEQ ID NO: 194的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 194具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含VL，該VL含有SEQ ID NO: 204的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 204具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含VH，該VL含有SEQ ID NO: 210的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 210具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含VL，該VL含有SEQ ID NO: 214的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 214具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 194的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 204的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 210的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO: 214的胺基酸序列的VL。

在一個實施方式中，抗體分子包含VH，該VH由SEQ ID NO: 195的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 195具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含VL，該VH由SEQ ID NO: 205的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 205具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含VH，該VH由SEQ ID NO: 211的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 211具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含VL，該VH由SEQ ID NO: 215的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 215具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 195的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 205的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 211的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO: 215的核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含重鏈，該重鏈含有SEQ ID NO: 196的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 196具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含輕鏈，該輕鏈含有SEQ ID NO: 206的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 206具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含重鏈，該重鏈含有SEQ ID NO: 212的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 212具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含輕鏈，該輕鏈含有SEQ ID NO: 216的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 216具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的胺基酸序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 196的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 206的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含：含有SEQ ID NO: 212的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 216的胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施方式中，抗體分子包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO: 197的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 197具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO: 207的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 207具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含重鏈，該重鏈由SEQ ID NO: 213的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 213具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含輕鏈，該輕鏈由SEQ ID NO: 217的核苷酸序列，或與SEQ ID NO: 217具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 197的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 207的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 213的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO: 217的核苷酸序列編碼的輕鏈。

本文所述之抗體分子可以藉由載體、宿主細胞、和在US 2015/0218274中描述之方法製得。 [ 表 9].示例性抗TIM-3抗體分子的胺基酸和核苷酸序列

ABTIM3-hum11
SEQ ID NO: 189（卡巴特）	HCDR1	SYNMH
SEQ ID NO: 190（卡巴特）	HCDR2	DIYPGNGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 191（卡巴特）	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 192（喬西亞）	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 193（喬西亞）	HCDR2	YPGNGD
SEQ ID NO: 191（喬西亞）	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 194	VH	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 195	DNA VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 196	重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 197	DNA重鏈	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 198（卡巴特）	LCDR1	RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 199（卡巴特）	LCDR2	AASNVES
SEQ ID NO: 200（卡巴特）	LCDR3	QQSRKDPST
SEQ ID NO: 201（喬西亞）	LCDR1	SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 202（喬西亞）	LCDR2	AAS
SEQ ID NO: 203（喬西亞）	LCDR3	SRKDPS
SEQ ID NO: 204	VL	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 205	DNA VL	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 206	輕鏈	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 207	DNA輕鏈	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
ABTIM3-hum03
SEQ ID NO: 189（卡巴特）	HCDR1	SYNMH
SEQ ID NO: 208（卡巴特）	HCDR2	DIYPGQGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 191（卡巴特）	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 192（喬西亞）	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 209（喬西亞）	HCDR2	YPGQGD
SEQ ID NO: 191（喬西亞）	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 210	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 211	DNA VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 212	重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 213	DNA重鏈	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 198（卡巴特）	LCDR1	RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 199（卡巴特）	LCDR2	AASNVES
SEQ ID NO: 200（卡巴特）	LCDR3	QQSRKDPST
SEQ ID NO: 201（喬西亞）	LCDR1	SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 202（喬西亞）	LCDR2	AAS
SEQ ID NO: 203（喬西亞）	LCDR3	SRKDPS
SEQ ID NO: 214	VL	DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 215	DNA VL	GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 216	輕鏈	DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 217	DNA輕鏈	GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC

其他示例性 TIM-3 抑制劑

在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子係TSR-022（安奈普泰斯生物有限公司（AnaptysBio）/泰薩羅公司）。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：TSR-022的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一個或多個：APE5137或APE5121的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表10中所揭露的。APE5137、APE5121、和其他抗TIM-3抗體揭露於WO 2016/161270中。

在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子係抗體植株F38-2E2。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：F38-2E2的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子係LY3321367（禮來公司）。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：LY3321367的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係Sym023（Symphogen公司）。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：Sym023的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係BGB-A425（百濟神州公司（Beigene））。在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：BGB-A425的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係INCAGN-2390（艾吉納斯公司/因賽特公司（Agenus/Incyte））。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：INCAGN-2390的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子係BMS-986258（BMS/五柱公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：BMS-986258的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗TIM-3抗體或抑制劑分子係RO-7121661（羅氏公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：RO-7121661的TIM-3結合臂的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。

在一個實施方式中，抗TIM-3抗體或抑制劑分子係LY-3415244（禮來公司）。在一個實施方式中，抗TIM-3抗體分子包含以下中的一種或多種：LY-3415244的TIM-3結合臂的CDR序列（或總體上全部CDR序列）、重鏈可變區序列和/或輕鏈可變區序列、或重鏈序列和/或輕鏈序列。

其他已知的抗TIM-3抗體包括例如，在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087中描述的那些。

在一個實施方式中，該抗TIM-3抗體係與本文所述之抗TIM-3抗體之一競爭與TIM-3上的相同表位結合和/或結合至TIM-3上的相同表位的抗體。 [ 表 10] .其他示例性抗TIM-3抗體分子的胺基酸序列

APE5137
SEQ ID NO: 218	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAASGFTFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVSTISGGGTYTYYQDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASMDYWGQGTTVTVSSA
SEQ ID NO: 219	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRRYLNWYHQKPGKAPKLLIYGASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQSHSAPLTFGGGTKVEIKR
APE5121
SEQ ID NO: 220	VH	EVQVLESGGGLVQPGGSLRLYCVASGFTFSGSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKKYYVGPADYWGQGTLVTVSSG
SEQ ID NO: 221	VL	DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQHKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSSPLTFGGGTKIEVK

細胞介素

在又另一個實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種細胞介素（包括但不限於干擾素、IL-2、IL-15、IL-7、或IL21）組合使用。在某些實施方式中，將TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與IL-15/IL-15Ra複合物組合投與。在一些實施方式中，該IL-15/IL-15Ra複合物選自NIZ985（諾華股份有限公司）、ATL-803（亞拉斯托公司（Altor））或CYP0150（賽騰製藥公司（Cytune））。 示例性 IL-15/IL-15Ra 複合物

在一個實施方式中，該細胞介素係與可溶形式的IL-15受體α（IL-15Ra）複合的IL-15。該IL-15/IL-15Ra複合物可以包含共價或非共價結合至IL-15Ra的可溶形式的IL-15。在一個具體的實施方式中，人IL-15非共價地與可溶形式的IL-15Ra結合。在特定實施方式中，配製物的人IL-15包含表11中的SEQ ID NO: 222的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 222具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列，並且可溶形式的人IL-15Ra包含表11中的SEQ ID NO: 223的胺基酸序列或與SEQ ID NO: 223具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列，如WO 2014/066527中所述。本文所述之分子可以藉由載體、宿主細胞、和在WO 2007084342中描述之方法製得。 [ 表 11] .示例性IL-15/IL-15Ra複合物的胺基酸和核苷酸序列

NIZ985
SEQ ID NO: 222	人IL-15	NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
SEQ ID NO: 223	人可溶性IL-15Ra	ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQG

其他示例性 IL-15/IL-15Ra 複合物

在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra複合物係ALT-803，IL-15/IL-15Ra Fc 融合蛋白（IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性複合物）。ALT-803描述於WO 2008/143794中。在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表12中揭露的序列。

在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra複合物包含與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15（CYP0150，賽騰製藥公司）。IL-15Ra的sushi結構域係指在IL-15Ra的訊息肽之後的第一半胱胺酸殘基處開始並且在該訊息肽之後的第四個半胱胺酸殘基處結束的結構域。與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15的複合物描述於WO 2007/04606和WO 2012/175222中。在一個實施方式中，該IL-15/IL-15Ra sushi結構域融合物包含如在表12中揭露的序列。 [ 表 12] .其他示例性IL-15/IL-15Ra複合物的胺基酸序列

ALT-803
SEQ ID NO: 224	IL-15N72D	NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS
SEQ ID NO: 225	IL-15RaSu/ Fc	ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
IL-15/IL-15Ra sushi 結構域融合物（ CYP0150 ）
SEQ ID NO: 226	人IL-15	NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEXKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS 其中X係E或K
SEQ ID NO: 227	人IL-15Ra sushi和鉸鏈結構域	ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP

在又另一個實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種toll樣受體（TLR，例如TLR7、TLR8、TLR9）的促効劑組合使用以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，將本揭露之化合物可以與TLR7促効劑或TLR7促効劑軛合物組合使用。

在一些實施方式中，TLR7促効劑包含國際申請公開案號WO2011/049677中所揭露的化合物。在一些實施方式中，該TLR7促効劑包含3-(5-胺基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦醯基丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]口奈啶-8-基)丙酸。在一些實施方式中，該TLR7促効劑包含具有以下式的化合物：

在另一個實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種血管生成抑制劑組合使用以治療癌症，例如：貝伐珠單抗（Avastin®）、阿西替尼（axitinib）（Inlyta®）；丙胺酸布立尼布（Brivanib alaninate）（BMS-582664，( S)-(( R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1 H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1- f][1,2,4]三𠯤-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸）；索拉非尼（Nexavar®）；帕唑帕尼（Votrient®）；蘋果酸舒尼替尼（Sutent®）；西地尼布（Cediranib）（AZD2171，CAS 288383-20-1）；維加特（Vargatef）（BIBF1120，CAS 928326-83-4）；福瑞替尼（Foretinib）（GSK1363089）；替拉替尼（Telatinib）（BAY57-9352，CAS 332012-40-5）；阿帕替尼（Apatinib）（YN968D1，CAS 811803-05-1）；伊馬替尼（Imatinib）（Gleevec®）；普納替尼（Ponatinib）（AP24534，CAS 943319-70-8）；替沃紮尼（Tivozanib）（AV951，CAS 475108-18-0）；瑞戈非尼（Regorafenib）（BAY73-4506，CAS 755037-03-7）；瓦他拉尼二鹽酸鹽（Vatalanib dihydrochloride）（PTK787，CAS 212141-51-0）；布立尼布（Brivanib）（BMS-540215，CAS 649735-46-6）；凡德他尼（Caprelsa®或AZD6474）；莫特塞尼二磷酸鹽（Motesanib diphosphate）（AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，描述於PCT公開案號WO 02/066470中）；多韋替尼二乳酸（Dovitinib dilactic acid）（TKI258，CAS 852433-84-2）；林夫尼（Linfanib）（ABT869，CAS 796967-16-3）；卡博替尼（XL184，CAS 849217-68-1）；來他替尼（Lestaurtinib）（CAS 111358-88-4）；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-㗁唑基]甲基]硫代]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺（BMS38703，CAS 345627-80-7）；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧基苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-5-基)甲基)哌啶-3-醇（BMS690514）； N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[ c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺（XL647，CAS 781613-23-8）；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-基]胺基]- N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲醯胺（BHG712，CAS 940310-85-0）；或阿蒲賽柏（Eylea®）。

當貝伐單抗與其他治療劑（如TGFβ抑制劑和/或PD-1抑制劑）組合使用時，可以將其靜脈內給予至患者。例如，貝伐單抗能以5 mg/kg的劑量靜脈內投與於患者。也可以每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次投與貝伐單抗，持續給定的時間段。例如，在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以5 mg/kg的劑量投與貝伐單抗。

在另一個實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種熱休克蛋白抑制劑組合使用以治療癌症，例如：坦螺旋黴素（Tanespimycin）（17-烯丙胺基-17-去甲氧基格爾德黴素，也稱為KOS-953和17-AAG，可從西格瑪公司（SIGMA）獲得，並描述於美國專利案號4,261,989中）；瑞他黴素（Retaspimycin）（IPI504）、加特司匹（Ganetespib）（STA-9090）；[6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-基]胺（BIIB021或-CNF2024，CAS 848695-25-0）；反式-4-[[2-(胺基羰基)-5-[4,5,6,7-四氫-6,6-二甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1 H-吲唑-1-基]苯基]胺基]環己基甘胺酸酯（SNX5422或PF04929113，CAS 908115-27-5）；5-[2,4-二羥基-5-(1-甲基乙基)苯基]- N-乙基-4-[4-(4-𠰌啉基甲基)苯基]- 3-異㗁唑甲醯胺（AUY922，CAS 747412-49-3）；或17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素（17-DMAG）。

在又另一個實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與一種或多種HDAC抑制劑或其他表觀遺傳修飾劑組合使用。示例性HDAC抑制劑包括但不限於伏立諾他（Voninostat）（Zolinza®）；洛米迪星（Romidepsin）（Istodax®）；曲古抑菌素A（Treichostatin A）（TSA）；Oxamflatin；伏立諾他（Vorinostat）（Zolinza®，辛二醯苯胺異羥肟酸）；Pyroxamide（syberoyl-3-胺基吡啶醯胺異羥肟酸）；Trapoxin A（RF-1023A）；Trapoxin B（RF-10238）；環[(α S,2 S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基- O-甲基-D-酪胺醯-L-異亮胺醯基-L-脯胺醯]（Cyl-1）；環[(α S,2 S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基- O-甲基-D-酪胺醯-L-異亮胺醯基-(2 S)-2-哌啶羰基]（Cyl-2）；環[L-丙胺醯-D-丙胺醯-(2S)-η-側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基-D-脯胺醯]（HC-毒素）；環[(α S,2 S)-α-胺基-η-側氧基-2-環氧乙烷辛醯基-D-苯基丙胺醯-L-亮胺醯基-(2 S)-2-哌啶羰基]（WF-3161）；氯潔黴素（Chlamydocin）（(S)-環(2-甲基丙胺醯-L-苯基丙胺醯-D-脯胺醯-η-側氧基-L-α-胺基環氧乙烷辛醯基）；組蛋白脫乙醯酶抑制劑（Apicidin）（環(8-側氧基-L-2-胺基癸醯基-1-甲氧基-L-色胺醯基-L-異亮胺醯基-D-2-哌啶羰基）；洛米迪星（Istodax®，FR-901228）；4-苯基丁酸酯；Spiruchostatin A；Mylproin（丙戊酸）；恩諾司他（Entinostat）（MS-275，N-(2-胺基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基-甲氧基羰基)-胺基-甲基]-苯甲醯胺）；Depudecin（4,5:8,9-雙酐-1,2,6,7,11-五去氧- D- 蘇式 -D- ido-十一-1,6-二烯醇）；4-(乙醯基胺基)-N-(2-胺基苯基)-苯甲醯胺（也稱為CI-994）；N1-(2-胺基苯基)-N8-苯基-辛二醯胺（也稱為BML-210）；4-(二甲基胺基)-N-(7-(羥基胺基)-7-側氧基庚基)苯甲醯胺（也稱為M344）；(E)-3-(4-(((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)(2-羥基乙基)胺基)-甲基)苯基)-N-羥基丙烯醯胺；帕比司他（Farydak®）；莫諾司他（Mocetinostat）和貝利司他（也稱為PXD101、Beleodaq®、或(2 E)- N-羥基-3-[3-(苯基胺磺醯基)苯基]丙-2-烯醯胺）或西達本胺（chidamide）（也稱為CS055或HBI-8000，(E)-N-(2-胺基-5-氟苯基)-4-((3-(吡啶-3-基)丙烯醯胺基)甲基)苯甲醯胺）。其他表觀修飾劑包括但不限於EZH2的抑制劑（zeste同源物2的增強劑）、EED（胚胎外胚層發育）或LSD1（離胺酸特異性組蛋白去甲基化酶1A或KDM1A）。

在又另一個實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與吲哚胺-吡咯 2,3-雙加氧酶（IDO）（例如，英多莫德（Indoximod）（也稱為NLG-8189）、α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇（也稱為NLG919）或(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-㗁二唑-3-胺（也稱為INCB024360））的一種或多種抑制劑組合使用，以治療癌症。 嵌合抗原受體

本揭露提供TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑），用於在與過繼免疫療法方法和試劑（如嵌合抗原受體（CAR）免疫效應細胞（例如T細胞）、或嵌合TCR轉導的免疫效應細胞（例如，T細胞）組合中使用。本節描述了通常用於與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合的CAR技術，並且描述了CAR試劑（例如，細胞和組成物）和方法。

一般而言，本揭露之方面關於或包括編碼嵌合抗原受體（CAR）的分離的核酸分子，其中該CAR包含與如本文所述之腫瘤抗原結合的抗原結合結構域（例如，抗體或抗體片段、TCR或TCR片段）、跨膜結構域（例如，本文所述之跨膜結構域）、和細胞內傳訊結構域（例如，本文所述之細胞內傳訊結構域）（例如，包含共刺激結構域（例如，本文所述之共刺激結構域）的細胞內傳訊結構域和/或初級傳訊結構域（例如，本文所述之初級傳訊結構域）。在其他方面，本揭露包括：含有上述核酸和由此類核酸分子編碼的分離的蛋白質的宿主細胞。與本揭露有關的CAR核酸構建體、編碼的蛋白質、含有的載體、宿主細胞、藥物組成物以及投與和治療之方法在國際專利申請公開案號WO 2015142675中詳細地揭露。

在一方面，本揭露關於編碼嵌合抗原受體（CAR）的分離的核酸分子，其中該CAR包含與支持腫瘤的抗原（例如，如本文所述之支持腫瘤的抗原）結合的抗原結合結構域（例如，抗體或抗體片段、TCR或TCR片段）、跨膜結構域（例如，本文所述之跨膜結構域）、和細胞內傳訊結構域（例如，本文所述之細胞內傳訊結構域）（例如，包含共刺激結構域（例如，本文所述之共刺激結構域）的細胞內傳訊結構域和/或初級傳訊結構域（例如，本文所述之級傳訊結構域）。在一些實施方式中，支持腫瘤的抗原係存在於基質細胞或骨髓源性遏制細胞（MDSC）上的抗原。在其他方面，本揭露之特徵在於由此類核酸編碼的多肽以及含有此類核酸和/或多肽的宿主細胞。

可替代地，本揭露之方面關於編碼嵌合T細胞受體（TCR）（包含TCR α和/或TCR β可變結構域，針對本文所述之癌症抗原具有特異性）的分離的核酸。參見例如，Dembic等人, Nature [自然], 320, 232-238 (1986)，Schumacher, Nat. Rev. Immunol.[免疫學自然綜述] ,2, 512-519 (2002)，Kershaw等人, Nat. Rev. Immunol.[免疫學自然綜述] ,5, 928-940 (2005)，Xue等人, Clin. Exp. Immunol.[臨床與實驗免疫學] ,139, 167-172 (2005)，Rossig等人, Mol. Ther.[分子療法] ,10, 5-18 (2004)，以及Murphy等人, Immunity[免疫學] ,22, 403-414 (2005)；（Morgan等人 J. Immunol.[免疫學雜誌] ,171, 3287-3295 (2003), Hughes等人, Hum.Gene Ther.[人類基因治療] ,16, 1-16 (2005)，Zhao等人, J. Immunol.[免疫學雜誌] ,174, 4415-4423 (2005)，Roszkowski等人, Cancer Res.[癌症研究] ,65, 1570-1576 (2005)，以及Engels等人, Hum.Gene Ther.[人類基因治療] ,16, 799-810 (2005)；US2009/03046557。此類嵌合TCR可以識別例如癌症抗原，如MART-1、gp-100、p53、和NY-ESO-1、MAGE A3/A6、MAGEA3、SSX2、HPV-16 E6或HPV-16 E7。在其他方面，本揭露之特徵在於由此類核酸編碼的多肽以及含有此類核酸和/或多肽的宿主細胞。

可以是CAR的一部分的不同組分的非限制性實例的序列在表11a中列出，其中「aa」代表胺基酸，並且「na」代表編碼相應肽的核酸。

表 11a. CAR 的不同組分的序列（ aa - 胺基酸序列， na - 核酸序列）。

SEQ ID NO:	說明	序列
SEQ ID NO: 285	EF-1啟動子（na）	CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA
SEQ ID NO: 283	前導序列（aa）	MALPVTALLLPLALLLHAARP
SEQ ID NO: 299	前導序列（na）	ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCC
SEQ ID NO: 300	前導序列（na）	ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCC
SEQ ID NO: 265	CD8鉸鏈（aa）	TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
SEQ ID NO: 269	CD8鉸鏈（na）	ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT
SEQ ID NO: 268	IgG4鉸鏈（aa）	ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM
SEQ ID NO: 270	IgG4鉸鏈（na）	GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG
SEQ ID NO: 271	IgD鉸鏈（aa）	RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH
SEQ ID NO: 272	IgD鉸鏈（na）	AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT
SEQ ID NO: 273	GS鉸鏈/連接子（aa）	GGGGSGGGGS
SEQ ID NO: 274	GS鉸鏈/連接子（na）	GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC
SEQ ID NO: 266	CD8跨膜（aa）	IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
SEQ ID NO: 267	CD8跨膜（na）	ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC
SEQ ID NO: 301	CD8跨膜（na）	ATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGT
SEQ ID NO: 279	4-1BB細胞內結構域（aa）	KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
SEQ ID NO: 281	4-1BB細胞內結構域（na）	AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
SEQ ID NO: 302	4-1BB細胞內結構域（na）	AAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTG
SEQ ID NO: 280	CD27（aa）	QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP
SEQ ID NO: 282	CD27（na）	CAACGAAGGAAATATAGATCAAACAAAGGAGAAAGTCCTGTGGAGCCTGCAGAGCCTTGTCGTTACAGCTGCCCCAGGGAGGAGGAGGGCAGCACCATCCCCATCCAGGAGGATTACCGAAAACCGGAGCCTGCCTGCTCCCCC
SEQ ID NO: 275	CD3-ζ（aa）	RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 277	CD3-ζ（na）	AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
SEQ ID NO: 303	CD3-ζ（na）	CGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG
SEQ ID NO: 276	CD3-ζ（aa）	RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 278	CD3-ζ（na）	AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
SEQ ID NO: 304	連接子（aa）	GGGGS
SEQ ID NO: 305	PD-1細胞外結構域（aa）	PGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLV
SEQ ID NO: 306	PD-1細胞外結構域（na）	CCCGGATGGTTTCTGGACTCTCCGGATCGCCCGTGGAATCCCCCAACCTTCTCACCGGCACTCTTGGTTGTGACTGAGGGCGATAATGCGACCTTCACGTGCTCGTTCTCCAACACCTCCGAATCATTCGTGCTGAACTGGTACCGCATGAGCCCGTCAAACCAGACCGACAAGCTCGCCGCGTTTCCGGAAGATCGGTCGCAACCGGGACAGGATTGTCGGTTCCGCGTGACTCAACTGCCGAATGGCAGAGACTTCCACATGAGCGTGGTCCGCGCTAGGCGAAACGACTCCGGGACCTACCTGTGCGGAGCCATCTCGCTGGCGCCTAAGGCCCAAATCAAAGAGAGCTTGAGGGCCGAACTGAGAGTGACCGAGCGCAGAGCTGAGGTGCCAACTGCACATCCATCCCCATCGCCTCGGCCTGCGGGGCAGTTTCAGACCCTGGTC
SEQ ID NO: 307	具有信號的PD-1 CAR（aa）	MALPVTALLLPLALLLHAARPPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 308	PD-1 CAR（na）	ATGGCCCTCCCTGTCACTGCCCTGCTTCTCCCCCTCGCACTCCTGCTCCACGCCGCTAGACCACCCGGATGGTTTCTGGACTCTCCGGATCGCCCGTGGAATCCCCCAACCTTCTCACCGGCACTCTTGGTTGTGACTGAGGGCGATAATGCGACCTTCACGTGCTCGTTCTCCAACACCTCCGAATCATTCGTGCTGAACTGGTACCGCATGAGCCCGTCAAACCAGACCGACAAGCTCGCCGCGTTTCCGGAAGATCGGTCGCAACCGGGACAGGATTGTCGGTTCCGCGTGACTCAACTGCCGAATGGCAGAGACTTCCACATGAGCGTGGTCCGCGCTAGGCGAAACGACTCCGGGACCTACCTGTGCGGAGCCATCTCGCTGGCGCCTAAGGCCCAAATCAAAGAGAGCTTGAGGGCCGAACTGAGAGTGACCGAGCGCAGAGCTGAGGTGCCAACTGCACATCCATCCCCATCGCCTCGGCCTGCGGGGCAGTTTCAGACCCTGGTCACGACCACTCCGGCGCCGCGCCCACCGACTCCGGCCCCAACTATCGCGAGCCAGCCCCTGTCGCTGAGGCCGGAAGCATGCCGCCCTGCCGCCGGAGGTGCTGTGCATACCCGGGGATTGGACTTCGCATGCGACATCTACATTTGGGCTCCTCTCGCCGGAACTTGTGGCGTGCTCCTTCTGTCCCTGGTCATCACCCTGTACTGCAAGCGGGGTCGGAAAAAGCTTCTGTACATTTTCAAGCAGCCCTTCATGAGGCCCGTGCAAACCACCCAGGAGGAGGACGGTTGCTCCTGCCGGTTCCCCGAAGAGGAAGAAGGAGGTTGCGAGCTGCGCGTGAAGTTCTCCCGGAGCGCCGACGCCCCCGCCTATAAGCAGGGCCAGAACCAGCTGTACAACGAACTGAACCTGGGACGGCGGGAAGAGTACGATGTGCTGGACAAGCGGCGCGGCCGGGACCCCGAAATGGGCGGGAAGCCTAGAAGAAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTATAACGAGCTGCAGAAGGACAAGATGGCCGAGGCCTACTCCGAAATTGGGATGAAGGGAGAGCGGCGGAGGGGAAAGGGGCACGACGGCCTGTACCAAGGACTGTCCACCGCCACCAAGGACACATACGATGCCCTGCACATGCAGGCCCTTCCCCCTCGC
SEQ ID NO: 232	連接子（aa）	(Gly-Gly-Gly-Ser)n，其中n = 1-10
SEQ ID NO: 230	連接子（aa）	(Gly4 Ser)4
SEQ ID NO: 231	連接子（aa）	(Gly4 Ser)3
SEQ ID NO: 309	連接子（aa）	（Gly3Ser）
SEQ ID NO: 310	聚A（na）	[a] _50-5000
SEQ ID NO: 311	PD1 CAR（aa）	PGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 312	ICOS細胞內結構域（aa）	TKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL
SEQ ID NO: 313	ICOS細胞內結構域（na）	ACAAAAAAGAAGTATTCATCCAGTGTGCACGACCCTAACGGTGAATACATGTTCATGAGAGCAGTGAACACAGCCAAAAAATCCAGACTCACAGATGTGACCCTA
SEQ ID NO: 314	ICOS TM結構域（aa）	TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDFWLPIGCAAFVVVCILGCILICWL
SEQ ID NO: 315	ICOS TM結構域（na）	ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGATTTCTGGTTACCCATAGGATGTGCAGCCTTTGTTGTAGTCTGCATTTTGGGATGCATACTTATTTGTTGGCTT
SEQ ID NO: 316	CD28細胞內結構域（aa）	RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
SEQ ID NO: 317	CD28細胞內結構域（na）	AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC

靶標

本揭露提供細胞，例如包含或在任何時間包含如本文所述之gRNA分子或CRISPR系統的免疫效應細胞（例如，T細胞、NK細胞），將該等免疫效應細胞進一步工程化以含有將免疫效應細胞導向不希望的細胞（例如，癌細胞）的一個或多個CAR。這藉由CAR上的抗原結合結構域實現，該抗原結合結構域對癌症相關抗原具有特異性。存在兩類可以藉由本揭露之CAR靶向的癌症相關抗原（腫瘤抗原）：(1) 在癌細胞表面上表現的癌症相關抗原；和 (2) 本身在細胞內的癌症相關抗原，然而，這種抗原（肽）的片段藉由MHC（主要組織相容性複合物）呈遞在癌細胞的表面上。

在一些實施方式中，該腫瘤抗原選自以下中的一種或多種：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1（也稱為CD2亞群1、CRACC、SLAMF7、CD319、以及19A24）；C型凝集素樣分子-1（CLL-1或CLECL1）；CD33；表皮生長因子受體變體III（EGFRvIII）；神經節苷脂G2（GD2）；神經節苷脂GD3（aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer）；TNF受體家族成員B細胞成熟（BCMA）；Tn抗原（（Tn Ag）或（GalNAcα-Ser/Thr））；***特異性膜抗原（PSMA）；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）；Fms樣酪胺酸激酶3（FLT3）；腫瘤相關糖蛋白72（TAG72）；CD38；CD44v6；癌胚抗原（CEA）；上皮細胞黏附分子（EPCAM）；B7H3（CD276）；KIT（CD117）；白細胞介素-13受體亞基α-2（IL-13Ra2或CD213A2）；間皮素；白細胞介素11受體α（IL-11Ra）；***幹細胞抗原（PSCA）；蛋白酶絲胺酸21（睾蛋白或PRSS21）；血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生的生長因子受體β（PDGFR-β）；階段特異性胚胎抗原-4（SSEA-4）；CD20；葉酸受體α；受體酪胺酸蛋白激酶ERBB2（Her2/neu）；黏蛋白1，細胞表面相關的（MUC1）；表皮生長因子受體（EGFR）；神經細胞黏附分子（NCAM）；***酶；***酸性磷酸酶（PAP）；突變的延伸因子2（ELF2M）；肝配蛋白B2；成纖維細胞活化蛋白α（FAP）；胰島素樣生長因子1受體（IGF-I受體），碳酸酐酶IX（CAIX）；蛋白酶體（Prosome，Macropain）亞基，β型，9（LMP2）；糖蛋白100（gp100）；由斷裂點簇集區（BCR）和Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1（Abl）組成的致癌基因融合蛋白（bcr-abl）；酪胺酸酶；肝配蛋白A型受體2（EphA2）；岩藻糖基GM1；唾液酸Lewis黏附分子（sLe）；神經節苷脂GM3（aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer）；轉麩醯胺酸酶5（TGS5）；高分子量-黑素瘤相關抗原（HMWMAA）；o-乙醯基-GD2神經節苷脂（OAcGD2）；葉酸受體β；腫瘤內皮標誌物1（TEM1/CD248）；腫瘤內皮標誌物7相關的（TEM7R）；密封蛋白6（CLDN6）；促甲狀腺激素受體（TSHR）；G蛋白偶聯受體C類5組，成員D（GPRC5D）；染色體X可讀框61（CXORF61）；CD97；CD179a；間變性淋巴瘤激酶（ALK）；聚唾液酸；胎盤特異性1（PLAC1）；globoH糖基神經醯胺（GloboH）的六糖部分；乳腺分化抗原（NY-BR-1）；尿溶蛋白2（UPK2）；A型肝炎病毒細胞受體1（HAVCR1）；腎上腺素受體β 3（ADRB3）；泛連接蛋白3（PANX3）；G蛋白偶聯受體20（GPR20）；淋巴細胞抗原6複合物，基因座K 9（LY6K）；嗅覺受體51E2（OR51E2）；TCR γ替代性閱讀框蛋白（TARP）；腎母細胞瘤蛋白（WT1）；癌/睾丸抗原1（NY-ESO-1）；癌/睾丸抗原2（LAGE-1a）；黑素瘤相關抗原1（MAGE-A1）；ETS易位變異基因6，位於染色體12p上（ETV6-AML）；***蛋白17（SPA17）；X抗原家族，成員1A（XAGE1）；血管生成素結合細胞表面受體2（Tie 2）；黑素瘤癌睾丸抗原-1（MAD-CT-1）；黑素瘤癌睾丸抗原-2（MAD-CT-2）；Fos相關的抗原1；腫瘤蛋白p53（p53）；p53突變體；***特異性蛋白（prostein）；存活蛋白（surviving）；端粒酶；***癌腫瘤抗原-1（PCTA-1或半乳凝素8）、T細胞1識別的黑素瘤抗原（MelanA或MART1）；大鼠肉瘤（Ras）突變體；人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）；肉瘤易位中斷點；黑素瘤細胞凋亡抑制劑（ML-IAP）；ERG（跨膜蛋白酶、絲胺酸2（TMPRSS2）ETS融合基因）；N-乙醯葡糖胺基轉移酶V（NA17）；配對盒蛋白Pax-3（PAX3）；雄激素受體；週期蛋白B1；v-myc禽類骨髓細胞瘤病毒致癌基因神經母細胞瘤來源同源物（MYCN）；Ras同源物家族成員C（RhoC）；酪胺酸酶相關蛋白2（TRP-2）；細胞色素P450 1B1（CYP1B1）；CCCTC-結合因子（鋅指蛋白）樣（BORIS或印記位點調節因子樣蛋白（Brother of the Regulator of Imprinted Sites）），T細胞3識別的鱗狀細胞癌抗原（SART3）；配對盒蛋白Pax-5（PAX5）；前頂體蛋白結合蛋白sp32（OY-TES1）；淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶（LCK）；激酶錨蛋白4（AKAP-4）；滑膜肉瘤，X中斷點2（SSX2）；晚期糖基化終產物受體（RAGE-1）；腎遍在蛋白1（RU1）；腎遍在蛋白2（RU2）；豆莢蛋白；人乳頭狀瘤病毒E6（HPV E6）；人乳頭狀瘤病毒E7（HPV E7）；腸羧酸酯酶；突變的熱休克蛋白70-2（mut hsp70-2）；CD79a；CD79b；CD72；白血球相關的免疫球蛋白樣受體1（LAIR1）；IgA受體的Fc片段（FCAR或CD89）；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2（LILRA2）；CD300分子樣家族成員f（CD300LF）；C型凝集素結構域家族12成員A（CLEC12A）；骨髓基質細胞抗原2（BST2）；含EGF樣模組的黏蛋白樣激素受體樣2（EMR2）；淋巴細胞抗原75（LY75）；磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）；Fc受體樣5（FCRL5）；以及免疫球蛋白λ樣多肽1（IGLL1）。

本文所述之CAR可以包含與支持腫瘤的抗原（例如，如本文所述之支持腫瘤的抗原）結合的抗原結合結構域（例如，抗體或抗體片段，TCR或TCR片段）。在一些實施方式中，支持腫瘤的抗原係存在於基質細胞或骨髓源性遏制細胞（MDSC）上的抗原。基質細胞可以分泌生長因子以促進微環境中的細胞***。MDSC細胞可以抑制T細胞增殖和活化。不希望受理論束縛，在一些實施方式中，表現CAR的細胞破壞支持腫瘤的細胞，從而間接地抑制腫瘤生長或存活。

在實施方式中，該基質細胞抗原選自以下中的一種或多種：骨髓基質細胞抗原2（BST2）、成纖維細胞活化蛋白（FAP）和腱生蛋白。在實施方式中，FAP特異性抗體係西羅珠單抗，與西羅珠單抗競爭結合、或具有與西羅珠單抗相同的CDR。在實施方式中，MDSC抗原選自以下中的一種或多種：CD33、CD11b、C14、CD15、和CD66b。因此，在一些實施方式中，該支持腫瘤的抗原選自以下中的一種或多種：骨髓基質細胞抗原2（BST2）、成纖維細胞活化蛋白（FAP）或腱生蛋白、CD33、CD11b、C14、CD15、以及CD66b。 抗原結合結構域結構

在一些實施方式中，編碼的CAR分子的抗原結合結構域包含抗體、抗體片段、scFv、Fv、Fab、(Fab’)2、單結構域抗體（SDAB）、VH或VL結構域、駱駝科VHH結構域或雙功能（例如雙特異性）雜合抗體（例如，Lanzavecchia等人, Eur。J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 17, 105 (1987)）。

在一些情況下，可以根據本領域已知之方法製備scFv（參見例如，Bird等人, (1988) Science [科學] 242:423-426和Huston等人, (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 85:5879-5883）。可以藉由使用柔性多肽連接子將VH和VL區連接在一起來產生ScFv分子。scFv分子包含具有優化的長度和/或胺基酸組成的連接子（例如，Ser-Gly連接子）。連接子長度可以極大地影響scFv的可變區如何折疊和相互作用。事實上，如果採用短多肽連接子（例如，在5-10個胺基酸之間），則可以防止鏈內折疊。還需要鏈間折疊以將兩個可變區組合在一起以形成功能性表位結合位點。對於連接子取向和大小的實例，參見例如，Hollinger等人 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A.[美國國家科學院院刊] 90:6444-6448，美國專利申請公開案號2005/0100543、2005/0175606、2007/0014794，以及PCT公開案號WO 2006/020258和WO 2007/024715。

scFv可以在其VL與VH區之間包含具有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、或更多個胺基酸殘基的連接子。連接子序列可以包含任何天然存在的胺基酸。在一些實施方式中，連接子序列包含胺基酸甘胺酸和絲胺酸。在另一個實施方式中，該連接子序列包含甘胺酸和絲胺酸重複序列組，如(Gly ₄Ser)n，其中n為等於或大於1的正整數（SEQ ID NO: 232）。在一個實施方式中，該連接子可以是(Gly ₄Ser) ₄（SEQ ID NO: 230）或(Gly ₄Ser) ₃（SEQ ID NO: 231）。連接子長度的變化可以保留或增強活性，從而在活性研究中產生優異的功效。

在另一方面，抗原結合結構域係T細胞受體（「TCR」）或其片段，例如單鏈TCR（scTCR）。用於製備此類TCR之方法係本領域中已知的。參見例如Willemsen RA等人, Gene Therapy [基因療法] 7: 1369-1377 (2000)；Zhang T等人, Cancer Gene Ther [癌症基因療法] 11: 487-496 (2004)；Aggen等人, Gene Ther.[基因療法] 19(4): 365-74 (2012)。例如，scTCR可以工程化為含有來自藉由連接子（例如柔性肽）連接的T細胞植株的Vα和Vβ基因。此途徑對於本身在細胞內的與癌症相關的靶標非常有用，然而，這種抗原（肽）的片段藉由MHC呈遞在癌細胞的表面上。

在某些實施方式中，編碼的抗原結合結構域具有10 ^-4M至10 ^-8M的結合親和力KD。

在一個實施方式中，編碼的CAR分子包含如下抗原結合結構域，所述抗原結合結構域對靶抗原的結合親和力KD為10 ^-4M至10 ^-8M，例如10 ^-5M至10 ^-7M，例如10 ^-6M或10 ^-7M。在一個實施方式中，抗原結合結構域的結合親和力比參考抗體（例如本文所述之抗體）的結合親和力低至少5倍、10倍、20倍、30倍、50倍、100倍或1,000倍。在一個實施方式中，編碼的抗原結合結構域的結合親和力比參考抗體（例如，該抗原結合結構域所衍生的抗體）的結合親和力低至少5倍。在一方面，此類抗體片段係功能性的，因為它們提供生物學反應，該生物學反應可以包括但不限於免疫反應的活化、起源於其靶抗原的訊息傳遞的抑制、激酶活性的抑制等，如熟練技術人員所理解的那樣。

在一方面，CAR的抗原結合結構域係scFv抗體片段，該scFv抗體片段與它所衍生的scFv的鼠序列相比係人源化的。

在一方面，本揭露之CAR的抗原結合結構域（例如，scFv）由核酸分子編碼，該核酸分子的序列已進行密碼子優化以在哺乳動物細胞中表現。在一方面，本揭露之整個CAR構建體由核酸分子編碼，該核酸分子的整個序列已進行密碼子優化以在哺乳動物細胞中表現。密碼子優化係指如下發現：在編碼DNA中同義密碼子（即編碼相同胺基酸的密碼子）的出現頻率在不同物種中有偏差。這種密碼子簡並性允許相同的多肽由各種核苷酸序列編碼。多種密碼子優化方法係本領域中已知的，並且包括例如在至少美國專利案號5,786,464和6,114,148中揭露之方法。 抗原結合結構域（和靶向抗原）

在一個實施方式中，針對CD19的抗原結合結構域係描述於例如以下中的CAR、抗體或其抗原結合片段的抗原結合部分（例如CDR）：PCT公開WO 2012/079000；PCT公開WO 2014/153270；Kochenderfer, J.N.等人, J. Immunother.[免疫療法雜誌] 32 (7), 689-702 (2009)；Kochenderfer, J.N.,等人, Blood [血液], 116 (20), 4099-4102 (2010)；PCT公開WO 2014/031687；Bejcek, Cancer Research [癌症研究], 55, 2346-2351, 1995；或美國專利案號7,446,190。

在一個實施方式中，針對間皮素的抗原結合結構域係描述於例如PCT公開WO 2015/090230中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。在一個實施方式中，針對間皮素的抗原結合結構域係描述於例如PCT公開WO 1997/025068、WO 1999/028471、WO 2005/014652、WO 2006/099141、WO 2009/045957、WO 2009/068204、WO 2013/142034、WO 2013/040557、或WO 2013/063419中的抗體、抗原結合片段、或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。在一個實施方式中，針對間皮素的抗原結合結構域係描述於WO/2015/090230中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對CD123的抗原結合結構域係描述於例如PCT公開WO 2014/130635中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。在一個實施方式中，針對CD123的抗原結合結構域係描述於例如PCT公開WO 2014/138805、WO 2014/138819、WO 2013/173820、WO 2014/144622、WO 2001/66139、WO 2010/126066、WO 2014/144622、或US2009/0252742中的抗體、抗原結合片段、或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。在一個實施方式中，針對CD123的抗原結合結構域係描述於WO/2016/028896中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對EGFRvIII的抗原結合結構域係描述於例如WO/2014/130657中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對CD22的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Haso等人, Blood [血液], 121(7): 1165-1174 (2013)；Wayne等人, Clin Cancer Res [臨床癌症研究] 16(6): 1894-1903 (2010)；Kato等人, Leuk Res [白血病研究] 37(1):83-88 (2013)；Creative BioMart [創意生物公司]（creativebiomart.net）: MOM-18047-S(P)。

在一個實施方式中，針對CS-1的抗原結合結構域係埃洛妥珠單抗（BMS）的CDR抗原結合部分（例如CDR），參見例如，Tai等人, 2008, Blood [血液] 112(4):1329-37；Tai等人, 2007, Blood. [血液] 110(5):1656-63。

在一個實施方式中，針對CLL-1的抗原結合結構域係可從R＆D公司、電子生物科學公司（ebiosciences）、艾博抗公司（Abcam）獲得的抗體的抗原結合部分（例如CDR），該抗體為例如PE-CLL1-hu目錄號353604（百進生物科技公司（BioLegend））；和PE-CLL1（CLEC12A）目錄號562566（BD）。在一個實施方式中，針對CLL-1的抗原結合結構域係描述於WO/2016/014535中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對CD33的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Bross等人, Clin Cancer Res [臨床癌症研究] 7(6):1490-1496 (2001)（吉妥珠單抗奧佐米星, hP67.6）；Caron等人, Cancer Res [癌症研究] 52(24):6761-6767 (1992)（林妥珠單抗，HuM195）；Lapusan等人, Invest New Drugs [新藥物研究] 30(3):1121-1131 (2012)（AVE9633）；Aigner等人, Leukemia [白血病] 27(5): 1107-1115 (2013)（AMG330，CD33 BiTE）；Dutour等人, Adv hematol [血液學進展] 2012:683065 (2012)；以及Pizzitola等人, Leukemia [白血病] doi: 10.1038/Lue.2014.62 (2014)。在一個實施方式中，針對CD33的抗原結合結構域係描述於WO/2016/014576中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對GD2的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Mujoo等人, Cancer Res [癌症研究] 47(4):1098-1104 (1987)；Cheung等人, Cancer Res [癌症研究] 45(6):2642-2649 (1985)；Cheung等人, J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌] 5(9):1430-1440 (1987)；Cheung等人, J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌] 16(9):3053-3060 (1998)；Handgretinger等人, Cancer Immunol Immunother [癌症免疫學和免疫療法] 35(3):199-204 (1992)。在一些實施方式中，針對GD2的抗原結合結構域係選自以下的抗體的抗原結合部分：mAb 14.18、14G2a、ch14.18、hu14.18、3F8、hu3F8、3G6、8B6、60C3、10B8、ME36.1、和8H9，參見例如WO 2012033885、WO 2013040371、WO 2013192294、WO 2013061273、WO 2013123061、WO 2013074916、和WO 201385552。在一些實施方式中，針對GD2的抗原結合結構域係描述於以下中的抗體的抗原結合部分，美國公開案號：20100150910或PCT公開案號：WO 2011160119。

在一個實施方式中，針對BCMA的抗原結合結構域係描述於例如WO 2012163805、WO200112812、和WO 2003062401中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。在一個實施方式中，針對BCMA的抗原結合結構域係描述於WO/2016/014565中的抗體、抗原結合片段或CAR的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對Tn抗原的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：US 8,440,798；Brooks等人, PNAS [美國國家科學院院刊] 107(22):10056-10061 (2010)；以及Stone等人, OncoImmunology [腫瘤免疫學] 1(6):863-873(2012)。

在一個實施方式中，針對PSMA的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Parker等人, Protein Expr Purif [蛋白表現與純化] 89(2):136-145 (2013), US 20110268656（J591 ScFv）；Frigerio等人, European J Cancer [歐洲癌症雜誌] 49(9):2223-2232 (2013)（scFvD2B）；WO 2006125481（mAbs 3/A12，3/E7和3/F11）和單鏈抗體片段（scFv A5和D7）。

在一個實施方式中，針對ROR1的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Hudecek等人, Clin Cancer Res [臨床癌症研究] 19(12):3153-3164 (2013)；WO 2011159847；和US 20130101607。

在一個實施方式中，針對FLT3的抗原結合結構域係描述於例如WO 2011076922、US 5777084、EP 0754230、US 20090297529中的抗體以及若干種商業目錄抗體（R&D公司、電子生物科學公司、艾博抗公司）的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對TAG72的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：描述於例如Hombach等人, Gastroenterology [腸胃病學] 113(4):1163-1170 (1997)中的抗體；和Abcam ab691。

在一個實施方式中，針對FAP的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：描述於例如Ostermann等人, Clinical Cancer Research [臨床癌症研究] 14:4584-4592 (2008)（FAP5），美國專利公開案號2009/0304718中的抗體；西羅珠單抗（參見例如，Hofheinz等人,Oncology Research and Treatment [腫瘤學研究和治療] 26(1), 2003）；和Tran等人, J Exp Med [實驗醫學雜誌] 210(6):1125-1135 (2013)。

在一個實施方式中，針對CD38的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：達雷木單抗（daratumumab）（參見例如，Groen等人, Blood [血液] 116(21):1261-1262 (2010)；MOR202（參見例如，US 8,263,746）；或描述於US 8,362,211中的抗體。

在一個實施方式中，針對CD44v6的抗原結合結構域係描述於例如Casucci等人, Blood [血液] 122(20):3461-3472 (2013)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對CEA的抗原結合結構域係描述於例如Chmielewski等人, Gastoenterology [腸胃病學] 143(4):1095-1107 (2012)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對EPCAM的抗原結合結構域係選自以下的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：MT110、EpCAM-CD3雙特異性Ab（參見例如clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596）；依決洛單抗；3622W94；ING-1；和阿德木單抗（MT201）。

在一個實施方式中，針對PRSS21的抗原結合結構域係描述於以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：美國專利案號：8,080,650.

在一個實施方式中，針對B7H3的抗原結合結構域係抗體MGA271（宏觀基因公司（Macrogenics））的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對KIT的抗原結合結構域係描述於例如US 7915391、US 20120288506中的抗體和若干種商業目錄抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對IL-13Ra2的抗原結合結構域係描述於例如WO 2008/146911、WO 2004087758中的抗體、若干種商業目錄抗體和WO 2004087758中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對CD30的抗原結合結構域係描述於例如US 7090843 B1和EP 0805871中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對GD3的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：US 7253263；US 8,207,308；US 20120276046；EP 1013761；WO 2005035577；以及US 6437098。

在一個實施方式中，針對CD171的抗原結合結構域係描述於例如Hong等人, J Immunother [免疫療法雜誌] 37(2):93-104 (2014)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對IL-11Ra的抗原結合結構域係可從艾博抗公司（目錄號ab55262）或羅福斯生物製劑公司（Novus Biologicals）（目錄號EPR5446）獲得的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。在另一個實施方式中，針對IL-11Ra的抗原結合結構域係肽，參見例如Huang等人, Cancer Res [癌症研究] 72(1):271-281 (2012)。

在一個實施方式中，針對PSCA的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Morgenroth等人, Prostate [***] 67(10):1121-1131 (2007)（scFv 7F5）；Nejatollahi等人, J of Oncology [腫瘤學雜誌] 2013(2013)，文章ID 839831（scFv C5-II）；和美國專利公開案號20090311181。

在一個實施方式中，針對VEGFR2的抗原結合結構域係描述於例如Chinnasamy等人, J Clin Invest [臨床研究雜誌] 120(11):3953-3968 (2010)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對LewisY的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Kelly等人, Cancer Biother Radiopharm [癌症生物治療和放射性藥物] 23(4):411-423 (2008)（hu3S193 Ab（scFvs））；Dolezal等人, Protein Engineering [蛋白質工程] 16(1):47-56 (2003)（NC10 scFv）。

在一個實施方式中，針對CD24的抗原結合結構域係描述於例如Maliar等人, Gastroenterology [腸胃病學] 143(5):1375-1384 (2012)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對PDGFR-β的抗原結合結構域係抗體Abcam ab32570的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對SSEA-4的抗原結合結構域係抗體MC813（細胞傳訊公司（Cell Signalling））、或其他可商購的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對CD20的抗原結合結構域係抗體利妥昔單抗、奧法木單抗、奧瑞珠單抗、維妥珠單抗、或GA101的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對葉酸受體α的抗原結合結構域係抗體IMGN853或描述於以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：US 20120009181；US 4851332；LK26: US5952484。

在一個實施方式中，針對ERBB2（Her2/neu）的抗原結合結構域係抗體曲妥珠單抗、或帕妥珠單抗的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對MUC1的抗原結合結構域係抗體SAR566658的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對EGFR的抗原結合結構域係抗體西妥昔單抗、帕尼單抗、紮妥木單抗、尼妥珠單抗、或馬妥珠單抗的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對NCAM的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：抗體植株2-2B：MAB5324（EMD密理博公司（EMD Millipore））。

在一個實施方式中，針對肝配蛋白B2的抗原結合結構域係描述於例如Abengozar等人, Blood [血液] 119(19):4565-4576 (2012)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對IGF-I受體的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：US 8344112 B2；EP 2322550 A1；WO 2006/138315、或PCT/US2006/022995。

在一個實施方式中，針對CAIX的抗原結合結構域係抗體植株303123（R&D系統公司（R&D Systems）的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對LMP2的抗原結合結構域係描述於例如US 7,410,640、或US 20050129701中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對gp100的抗原結合結構域係抗體HMB45、NKIβB、或描述於WO 2013165940或US 20130295007中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對酪胺酸酶的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：US 5843674；或US 19950504048。

在一個實施方式中，針對EphA2的抗原結合結構域係描述於例如Yu等人, Mol Ther [分子療法] 22(1):102-111 (2014)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對GD3的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：US 7253263；US 8,207,308；US 20120276046；EP 1013761 A3；20120276046；WO 2005035577；或US 6437098。

在一個實施方式中，針對岩藻糖基GM1的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：US 20100297138；或WO 2007/067992。

在一個實施方式中，針對sLe的抗原結合結構域係抗體G193（對於lewis Y）的抗原結合部分（例如CDR），參見Scott AM等人, Cancer Res [癌症研究] 60: 3254-61 (2000)，也如Neeson等人, J Immunol [免疫學雜誌] 2013年5月 190 (會議摘要補充) 177.10中所述之。

在一個實施方式中，針對GM3的抗原結合結構域係抗體CA 2523449（mAb 14F7）的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對HMWMAA的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Kmiecik等人, Oncoimmunology [腫瘤免疫學]3(1): e27185 (2014) (PMID: 24575382)（mAb9.2.27）；US 6528481；WO 2010033866；或US 20140004124。

在一個實施方式中，針對o-乙醯基-GD2的抗原結合結構域係抗體8B6的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對TEM1/CD248的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Marty等人, Cancer Lett [癌症快報] 235(2):298-308 (2006)；Zhao等人, J Immunol Methods [免疫法雜誌] 363(2):221-232 (2011)。

在一個實施方式中，針對CLDN6的抗原結合結構域係抗體IMAB027（咖尼米德製藥公司（Ganymed Pharmaceuticals））的抗原結合部分（例如CDR），參見例如clinicaltrial.gov/show/NCT02054351。

在一個實施方式中，針對TSHR的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：US 8,603,466；US 8,501,415；或US 8,309,693。

在一個實施方式中，針對GPRC5D的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：抗體FAB6300A（R&D系統公司）；或LS-A4180（萊仕邦生物科技公司（Lifespan Biosciences））。

在一個實施方式中，針對CD97的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：US 6,846,911；de Groot等人, J Immunol [免疫學雜誌] 183(6):4127-4134 (2009)；或來自R&D: MAB3734的抗體。

在一個實施方式中，針對ALK的抗原結合結構域係描述於例如Mino-Kenudson等人, Clin Cancer Res [臨床癌症研究] 16(5):1561-1571 (2010)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對聚唾液酸的抗原結合結構域係描述於例如Nagae等人, J Biol Chem [生物化學雜誌] 288(47):33784-33796 (2013)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對PLAC1的抗原結合結構域係描述於以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：例如Ghods等人, Biotechnol Appl Biochem [生物化學生物技術應用] 2013 doi: 10.1002/bab.1177。

在一個實施方式中，針對GloboH的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分：抗體VK9；或描述於例如Kudryashov V等人, Glycoconj J.[糖軛合物雜誌] 15(3):243-9 (1998)，Lou等人, Proc Natl Acad Sci USA [美國國家科學院院刊] 111(7):2482-2487 (2014) 中的抗體；MBr1: Bremer E-G等人 J Biol Chem [生物化學雜誌] 259:14773-14777 (1984)。

在一個實施方式中，針對NY-BR-1的抗原結合結構域係描述於例如Jager等人, Appl Immunohistochem Mol Morphol [應用免疫組織化學分子形態學] 15(1):77-83 (2007)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對WT-1的抗原結合結構域係描述於以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：例如Dao等人, Sci Transl Med [科學轉化醫學] 5(176):176ra33 (2013)；或WO 2012/135854。

在一個實施方式中，針對MAGE-A1的抗原結合結構域係描述於例如Willemsen等人, J Immunol [免疫學雜誌] 174(12):7853-7858 (2005)（TCR樣 scFv）中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對sperm蛋白17的抗原結合結構域係描述於例如以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Song等人, Target Oncol [靶標腫瘤學] 2013年8月14日（PMID: 23943313）；Song等人, Med Oncol [醫學腫瘤學] 29(4):2923-2931 (2012)。

在一個實施方式中，針對Tie 2的抗原結合結構域係抗體AB33（細胞傳訊技術公司（Cell Signaling Technology））的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對MAD-CT-2的抗原結合結構域係描述於例如PMID: 2450952、US 7635753中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對Fos相關抗原1的抗原結合結構域係抗體12F9（羅福斯生物製劑公司）的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對MelanA/MART1的抗原結合結構域係描述於以下中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）：EP 2514766 A2；或US 7,749,719。

在一個實施方式中，針對肉瘤易位中斷點的抗原結合結構域係描述於例如Luo等人, EMBO Mol. Med.[EMBO分子醫學] 4(6):453-461 (2012)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對TRP-2的抗原結合結構域係描述於例如Wang等人, J Exp Med.[實驗醫學雜誌] 184(6):2207-16 (1996)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對CYP1B1的抗原結合結構域係描述於例如Maecker等人, Blood [血液] 102 (9): 3287-3294 (2003)中的抗體的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對RAGE-1的抗原結合結構域係抗體MAB5328（EMD密理博公司）的抗原結合部分（例如CDR）。在一個實施方式中，針對人端粒酶逆轉錄酶的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：抗體目錄號：LS-B95-100（萊仕邦生物科技公司）

在一個實施方式中，針對腸道羧基酯酶的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：抗體4F12：目錄號：LS-B6190-50（萊仕邦生物科技公司））。

在一個實施方式中，針對mut hsp70-2的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：抗體（萊仕邦生物科技公司：單株: 目錄號：LS-C133261-100（萊仕邦生物科技公司））。

在一個實施方式中，針對CD79a的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：可從艾博抗公司獲得的抗體抗CD79a抗體[HM47/A9]（ab3121）；可從細胞傳訊技術公司獲得的抗體CD79A抗體號3351；或產生自兔的、可從西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich）獲得的抗體HPA017748 - 抗CD79A抗體。

在一個實施方式中，針對CD79b的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：抗體維汀-珀拉妥珠單抗（polatuzumab vedotin）（抗CD79b）（描述於Dornan等人, 「Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma [抗CD79b抗體-藥物軛合物抗CD79b-vc-MMAE用於治療非何杰金氏淋巴瘤的治療潛力]」Blood. [血液] 2009年9月24日; 114(13):2721-9. doi: 10.1182/blood-2009-02-205500.Epub 2009年7月24日中），或雙特異性抗體抗CD79b/CD3（描述於「4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies [4507 T細胞依賴性雙特異性抗體抗CD79b/CD3的臨床前表徵作為B細胞惡性腫瘤的潛在療法]」 Abstracts of 56 ^thASH Annual Meeting and Exposition [第56屆ASH年會和博覽會摘要], 加利福尼亞州三藩市 2014年12月6日至9日中）。

在一個實施方式中，針對CD72的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：抗體J3-109（描述於Myers和Uckun, 「An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia [抗CD72免疫毒素抗治療難治性B譜系急性淋巴球性白血病]」Leuk Lymphoma.[白血病淋巴瘤]1995年6月；18(1-2):119-22中）或抗CD72（10D6.8.1，mIgG1）（描述於 Polson等人, 「Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection [用於治療非何杰金氏淋巴瘤的抗體 - 藥物軛合物：靶標和連接子 - 藥物選擇]」 Cancer Res [癌症研究] 2009年3月15日 69; 2358。

在一個實施方式中，針對LAIR1的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：可從ProSpec公司獲得的抗體ANT-301 LAIR1抗體；或可從百進生物科技公司獲得的抗人CD305（LAIR1）抗體。

在一個實施方式中，針對FCAR的抗原結合結構域係可從Sino Biological公司獲得的抗體CD89/FCAR抗體（目錄號10414-H08H）的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對LILRA2的抗原結合結構域係可從亞諾法公司（Abnova）獲得的抗體LILRA2單株抗體（M17）（植株3C7），或可從萊仕邦生物科技公司獲得的小鼠抗LILRA2抗體（單株（2D7））的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對CD300LF的抗原結合結構域係可從百進生物科技公司獲得的抗體小鼠抗CMRF35樣分子1抗體（單株[UP-D2]）；或可從R＆D系統公司獲得的大鼠抗CMRF35樣分子1抗體（單株[234903]）的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對CLEC12A的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：抗體雙特異性T細胞銜接器（BiTE）scFv-抗體和ADC（描述於Noordhuis等人, 「Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody [藉由抗體-藥物-軛合物和雙特異性CLL-1xCD3 BiTE抗體靶向急性骨髓性白血病中的CLEC12A]」 53 ^rdASH Annual Meeting and Exposition [第53屆ASH年會和博覽會], 2011年12月10日至13日中），以及MCLA-117（梅魯斯公司（Merus））。

在一個實施方式中，針對BST2（也稱為CD317）的抗原結合結構域係可從抗體線上（Antibodies-Online）獲得的抗體小鼠抗CD317抗體（單株[3H4]）或可從R＆D系統公司獲得的小鼠抗CD317抗體（單株[696739]）的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對EMR2（也稱為CD312）的抗原結合結構域係可從萊仕邦生物科技公司獲得的抗體小鼠抗CD312抗體（單株[LS-B8033]）或可從R＆D系統公司獲得的小鼠抗CD312抗體（單株[494025]）的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對LY75的抗原結合結構域係可從EMD密理博公司獲得的抗體小鼠抗淋巴細胞抗原75抗體（單株[HD30]）或可從生命科技公司（Life Technologies）獲得的小鼠抗淋巴細胞抗原75抗體（單株[A15797]）的抗原結合部分（例如CDR）。

在一個實施方式中，針對GPC3的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：抗體hGC33（描述於Nakano K, Ishiguro T, Konishi H等人. Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization.[藉由CDR移植和穩定性優化產生人源化抗磷脂醯肌醇蛋白聚糖3抗體]Anticancer Drugs.[抗癌藥物]2010年11月; 21(10):907-916），或MDX-1414、HN3或YP7（這三種抗體都描述於Feng等人, 「Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer.[磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3抗體：肝癌的新治療靶標]」FEBS Lett.[歐洲生化學會聯合會快報]2014年1月21日; 588(2):377-82）。

在一個實施方式中，針對FCRL5的抗原結合結構域係描述於以下中的抗FcRL5抗體的抗原結合部分（例如CDR）：Elkins等人, 「FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma [FcRL5作為抗體 - 藥物軛合物的靶標用於治療多發性骨髓瘤]」 Mol Cancer Ther.[分子癌症治療學]2012年10月; 11(10):2222-32。在一個實施方式中，針對FCRL5的抗原結合結構域係描述於以下中的抗FcRL5抗體的抗原結合部分（例如CDR）：例如，WO 2001/038490、WO/2005/117986、WO 2006/039238、WO 2006/076691、WO 2010/114940、WO 2010/120561、或WO 2014/210064。

在一個實施方式中，針對IGLL1的抗原結合結構域係以下抗體的抗原結合部分（例如CDR）：可從萊仕邦生物科技公司獲得的抗體小鼠抗免疫球蛋白λ樣多肽1（單株[AT1G4]），可從百進生物科技公司獲得的小鼠抗免疫球蛋白λ樣多肽1抗體（單株[HSL11]）。

在一個實施方式中，抗原結合結構域包含來自上文列出的抗體的一個、兩個、三個（例如全部三個）重鏈CDR（HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3），和/或來自上文列出的抗體的一個、兩個、三個（例如全部三個）輕鏈CDR（LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3）。在一個實施方式中，抗原結合結構域包含上文列出抗體的重鏈可變區和/或可變輕鏈區。

在另一方面，抗原結合結構域包含人源化抗體或抗體片段。在一些方面，非人抗體係人源化的，其中抗體的特定序列或區域被修飾以增加與在人中天然產生的抗體或其片段的相似度。在一方面，抗原結合結構域係人源化的。

在實施方式中，CAR（例如由本揭露之細胞表現的CAR）的抗原結合結構域結合CD19。在從前/祖B細胞階段直到終末分化的漿細胞階段的整個譜系分化中，在B細胞上發現CD19。在實施方式中，該抗原結合結構域係結合人CD19的鼠scFv結構域，例如CTL019的抗原結合結構域（例如SEQ ID NO: 252）。在實施方式中，該抗原結合結構域係衍生自鼠CTL019 scFv的人源化抗體或抗體片段（例如scFv結構域）。在實施方式中，該抗原結合結構域係與人CD19結合的人抗體或抗體片段。表12a中提供了結合CD19的示例性scFv結構域（及其序列，例如CDR、VL和VH序列）。表12a中提供的scFv結構域序列包括輕鏈可變區（VL）和重鏈可變區（VH）。VL和VH藉由包含序列GGGGSGGGGSGGGGS（SEQ ID NO: 231）的連接子附接，例如，處於以下取向：VL-連接子-VH。 [ 表 12a] .結合CD19的抗原結合結構域

抗原	名稱	胺基酸序列	SEQ ID NO:
CD19	muCTL019	DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSS	233
CD19	huscFv1	EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS	234
CD19	huscFv2	EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS	235
CD19	huscFv3	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK	236
CD19	huscFv4	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK	237
CD19	huscFv5	EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS	238
CD19	huscFv6	EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS	239
CD19	huscFv7	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK	240
CD19	huscFv8	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK	241
CD19	huscFv9	EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS	242
CD19	Hu scFv10	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK	243
CD19	Hu scFv11	EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS	244
CD19	Hu scFv12	QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIK	245

表12a中提供的CD19抗原結合結構域的scFv結構域的CDR序列的序列示於表12b（針對重鏈可變結構域）和表12c中（針對輕鏈可變結構域）。「ID」代表針對每個CDR的相應SEQ ID NO。 [ 表 12b] .重鏈可變結構域CDR

說明	FW	HCDR1	ID	HCDR2	ID	HCDR3	ID
鼠_CART19		GVSLPDYGVS	319	VIWGSETTYYNSALKS	320	HYYYGGSYAMDY	246
人源化_CART19 a	VH4	GVSLPDYGVS	319	VIWGSETTYY S S S LKS	296	HYYYGGSYAMDY	246
人源化_CART19 b	VH4	GVSLPDYGVS	319	VIWGSETTYY Q S S LKS	295	HYYYGGSYAMDY	246
人源化_CART19 c	VH4	GVSLPDYGVS	319	VIWGSETTYYNS S LKS	284	HYYYGGSYAMDY	246

[ 表 12c] .輕鏈可變結構域CDR

說明	FW	LCDR1	ID	LCDR2	ID	LCDR3	ID
鼠_CART19		RASQDISKYLN	251	HTSRLHS	250	QQGNTLPYT	247
人源化_CART19 a	VK3	RASQDISKYLN	251	HTSRLHS	250	QQGNTLPYT	247
人源化_CART19 b	VK3	RASQDISKYLN	251	HTSRLHS	250	QQGNTLPYT	247
人源化_CART19 c	VK3	RASQDISKYLN	251	HTSRLHS	250	QQGNTLPYT	247

在實施方式中，抗原結合結構域包含抗CD19抗體或其片段（例如scFv）。例如，抗原結合結構域包含表12d中列出的可變重鏈和可變輕鏈。連接可變重鏈和可變輕鏈的連接子序列可以是本文所述之連接子序列中的任一個、或可替代地可以是GSTSGSGKPGSGEGSTKG（SEQ ID NO: 248）。scFv的輕鏈可變區和重鏈可變區可以是例如處於以下取向中的任一個：輕鏈可變區-連接子-重鏈可變區或重鏈可變區-連接子-輕鏈可變區。 [ 表 12d] .另外的抗CD19抗體結合結構域

Ab 名稱	VH 序列	VL 序列
SJ25-C1	QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYSCARKTISSVVDFYFDYWGQGTTVT（SEQ ID NO: 249）	ELVLTQSPKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLIYSATYRNSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFYFCQYNRYPYTSGGGTKLEIKRRS（SEQ ID NO: 229）
	ScFv 序列
SJ25-C1 scFv	QVQLLESGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGQATLTADKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYSCARKTISSVVDFYFDYWGQGTTVTGSTSGSGKPGSGEGSTKGELVLTQSPKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLIYSATYRNSGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSKDLADYFYFCQYNRYPYTSGGGTKLEIKRRS (SEQ ID NO: 228)

在一個實施方式中，CD19結合結構域包含本文所述之CD19結合結構域（例如在表12a或15中提供的）的一個或多個（例如全部三個）輕鏈互補決定區1（LC CDR1）、輕鏈互補決定區2（LC CDR2）和輕鏈互補決定區3（LC CDR3），和/或本文所述之CD19結合結構域（例如在表12a或16中提供的）的一個或多個（例如全部三個）重鏈互補決定區1（HC CDR1）、重鏈互補決定區2（HC CDR2）和重鏈互補決定區3（HC CDR3）。在一個實施方式中，CD19結合結構域包含具有如表12c中提供的任何胺基酸序列的LC CDR1、LC CDR2和LC CDR3中的一個、兩個或全部；以及具有如表12b中提供的任何胺基酸序列的HC CDR1、HC CDR2和HC CDR3中的一個、兩個或全部。

可以根據本揭露使用本領域中任何已知的CD19 CAR，例如任何已知CD19 CAR的CD19抗原結合結構域來構建CAR。例如，LG-740；CD19 CAR描述於以下中：美國專利案號8,399,645；美國專利案號7,446,190；Xu等人, Leuk Lymphoma.[白血病淋巴瘤] 2013 54(2):255-260 (2012)；Cruz等人, Blood [血液] 122(17):2965-2973 (2013)；Brentjens等人, Blood [血液] 118(18):4817-4828 (2011)；Kochenderfer等人, Blood [血液] 116(20):4099-102 (2010)；Kochenderfer等人, Blood [血液] 122 (25):4129-39 (2013)；以及16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT)[美國基因與細胞治療學會（ASGCT）第16屆年度會議]（5月15-18日，鹽湖城）2013, 文摘10。在一個實施方式中，針對CD19的抗原結合結構域係描述於例如以下中的CAR、抗體或其抗原結合片段的抗原結合部分（例如CDR）：PCT公開WO 2012/079000；PCT公開WO 2014/153270；Kochenderfer, J.N.等人, J. Immunother.[免疫療法雜誌] 32 (7), 689-702 (2009)；Kochenderfer, J.N.,等人, Blood [血液], 116 (20), 4099-4102 (2010)；PCT公開WO 2014/031687；Bejcek, Cancer Research [癌症研究], 55, 2346-2351, 1995；或美國專利案號7,446,190。

在實施方式中，CAR（例如由本揭露之細胞表現的CAR）的抗原結合結構域結合BCMA。發現BCMA優先地在成熟B淋巴細胞中表現。在實施方式中，抗原結合結構域係與人BCMA結合的鼠scFv結構域。在實施方式中，抗原結合結構域係結合人BCMA的人源化抗體或抗體片段（例如scFv結構域）。在實施方式中，抗原結合結構域係與人BCMA結合的人抗體或抗體片段。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2012/0163805的VH和VL序列產生的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2016/014565的VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2014/122144的VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2016/014789的CAR分子、和/或VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2014/089335的CAR分子、和/或VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。在實施方式中，使用來自PCT公開WO 2014/140248的CAR分子、和/或VH和VL序列產生另外的示例性BCMA CAR構建體。

可以根據本揭露使用本領域中任何已知的BCMA CAR，例如任何已知BCMA CAR的BMCA抗原結合結構域。例如，本文所述之那些。 示例性 CAR 分子

在一方面，CAR（例如由本揭露之細胞表現的CAR）包含CAR分子，該分子含有與B細胞抗原（例如，如本文所述之例如CD19或BCMA）結合的抗原結合結構域。

在一個實施方式中，該CAR包含CAR分子，該分子包含CD19抗原結合結構域（例如，特異性結合CD19的鼠、人或人源化抗體或抗體片段）、跨膜結構域、和細胞內傳訊結構域（例如，包含共刺激結構域和/或初級傳訊結構域的細胞內傳訊結構域）。

表12e中提供了本文所述之示例性CAR分子。表12e中的CAR分子包含CD19抗原結合結構域，例如表12a中提供的任何CD19抗原結合結構域的胺基酸序列。 [ 表 12e] .示例性CD19 CAR分子

抗原	名稱	胺基酸序列	SEQ ID NO:
CD19	CTL019	MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTIIKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	252
CD19	CAR 1	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	253
CD19	CAR 2	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	254
CD19	CAR 3	MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	255
CD19	CAR 4	MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	256
CD19	CAR 5	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	257
CD19	CAR 6	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	258
CD19	CAR 7	MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYSSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	259
CD19	CAR 8	MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	260
CD19	CAR 9	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	261
CD19	CAR 10	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	262
CD19	CAR 11	MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	263
CD19	CAR 12	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYNSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR	264

在一方面，CAR（例如由本揭露之細胞表現的CAR）包含CAR分子，該分子包含與BCMA結合的抗原結合結構域，例如包含BCMA抗原結合結構域（例如，特異性結合BCMA（例如，人BCMA）的鼠、人或人源化抗體或抗體片段）、跨膜結構域、和細胞內傳訊結構域（例如，包含共刺激結構域和/或初級傳訊結構域的細胞內傳訊結構域）。

WO 2016/014565的表1中提供了本文所描述的CAR的示例性CAR分子。 跨膜結構域

關於跨膜結構域，在各種實施方式中，CAR可以設計為包含附接至CAR的細胞外結構域的跨膜結構域。跨膜結構域可以包括與跨膜區相鄰的一個或多個另外的胺基酸，例如與跨膜來源的蛋白質的細胞外區域相關的一個或多個胺基酸（例如該細胞外區域的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10至15個胺基酸）和/或與跨膜蛋白來源的蛋白質的細胞內區域相關的一個或多個另外的胺基酸（例如該細胞內區域的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10多至15個胺基酸）。在一方面，跨膜結構域係與CAR的其他結構域之一相關的結構域，例如，在一個實施方式中，跨膜結構域可以來自衍生出傳訊結構域、共刺激結構域或鉸鏈結構域的相同蛋白質。在另一方面，跨膜結構域不衍生自衍生出CAR的任何其他結構域的相同蛋白質。在一些情況下，可以選擇或藉由胺基酸取代修飾跨膜結構域，以避免此類結構域與相同或不同表面膜蛋白的跨膜結構域結合，例如以最小化與受體複合物的其他成員的相互作用。在一方面，跨膜結構域能夠與表現CAR的細胞的細胞表面上的另一種CAR同源二聚化。在不同的方面，可以修飾或取代跨膜結構域的胺基酸序列，以便最小化與存在於相同表現CAR的細胞中的天然結合配偶體的結合結構域的相互作用。

跨膜結構域可以源自天然來源或來自重組來源。在來源係天然的情況下，該結構域可以源自任何膜結合或跨膜蛋白。在一方面，每當CAR結合靶標時，跨膜結構域能夠將傳訊至一個或多個細胞內結構域。在本揭露中特別使用的跨膜結構域可以至少包括例如T細胞受體的α、β或ζ鏈、CD28、CD27、CD3 ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154的一個或多個跨膜區。在一些實施方式中，跨膜結構域可至少包括例如KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1（CD11a、CD18）、ICOS（CD278）、4-1BB（CD137）、GITR、CD40、BAFFR、HVEM（LIGHTR）、SLAMF7、NKp80（KLRF1）、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R α、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1（CD226）、SLAMF4（CD244、2B4）、CD84、CD96（Tactile）、CEACAM1、CRTAM、Ly9（CD229）、CD160（BY55）、PSGL1、CD100（SEMA4D）、SLAMF6（NTB-A、Ly108）、SLAM（SLAMF1、CD150、IPO-3）、BLAME（SLAMF8）、SELPLG（CD162）、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D、NKG2C的一個或多個跨膜區。

在一些情況下，跨膜結構域可以藉由鉸鏈（例如來自人蛋白質的鉸鏈）附接到CAR的細胞外區域（例如CAR的抗原結合結構域）。例如，在一個實施方式中，該鉸鏈可以是人Ig（免疫球蛋白）鉸鏈（例如IgG4鉸鏈、IgD鉸鏈）、GS連接子（例如本文描述的GS連接子）、KIR2DS2鉸鏈或CD8a鉸鏈。在一個實施方式中，該鉸鏈或間隔區包含SEQ ID NO: 265的胺基酸序列（例如由其組成）。在一方面，跨膜結構域包含SEQ ID NO: 266的跨膜結構域（例如由其組成）。

在某些實施方式中，編碼的跨膜結構域包含具有SEQ ID NO: 266的胺基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾、但不超過20、10或5個修飾的CD8跨膜結構域的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 266的胺基酸序列具有至少95%同一性的序列。在一個實施方式中，編碼的跨膜結構域包含SEQ ID NO: 266的序列。

在其他實施方式中，編碼CAR的核酸分子包含CD8跨膜結構域的核苷酸序列，例如包含SEQ ID NO: 267或SEQ ID NO: 304的序列，或其具有至少95%同一性的序列。

在某些實施方式中，編碼的抗原結合結構域藉由鉸鏈區與跨膜結構域連接。在一個實施方式中，編碼的鉸鏈區包含CD8鉸鏈的胺基酸序列，例如SEQ ID NO: 265；或IgG4鉸鏈的胺基酸序列，例如SEQ ID NO: 268，或與SEQ ID NO: 265或SEQ ID NO: 268具有至少95%同一性的序列。在其他實施方式中，編碼鉸鏈區的核酸序列包含分別對應於CD8鉸鏈或IgG4鉸鏈的SEQ ID NO: 269或SEQ ID NO: 270的序列，或與SEQ ID NO: 269或270具有至少95%同一性的序列。

在一方面，鉸鏈或間隔區包含IgG4鉸鏈。例如，在一個實施方式中，該鉸鏈或間隔區包含胺基酸序列ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM（SEQ ID NO: 268）的鉸鏈。在一些實施方式中，該鉸鏈或間隔區包含由GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG（SEQ ID NO: 270）的核苷酸序列編碼的鉸鏈。

在一方面，鉸鏈或間隔區包含IgD鉸鏈。例如，在一個實施方式中，該鉸鏈或間隔區包含RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH的胺基酸序列（SEQ ID NO: 271）的鉸鏈。在一些實施方式中，該鉸鏈或間隔區包含由AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT（SEQ ID NO: 272）的核苷酸序列編碼的鉸鏈。

在一方面，跨膜結構域可以是重組的，在這種情況下其將主要包含疏水性殘基，如白胺酸和纈胺酸。在一方面，可以在重組跨膜結構域的每個末端處發現***酸、色胺酸和纈胺酸的三聯體。

視需要，長度在2與10個胺基酸之間的短的寡肽或多肽連接子可以在CAR的跨膜結構域與胞質區域之間形成鍵聯。甘胺酸-絲胺酸雙聯體提供特別適合的連接子。例如，在一方面，該連接子包含GGGGSGGGGS（SEQ ID NO: 273）的胺基酸序列。在一些實施方式中，連接子由GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC（SEQ ID NO: 274）的核苷酸序列編碼。

在一方面，鉸鏈或間隔區包含KIR2DS2鉸鏈。 傳訊結構域

在具有細胞內傳訊結構域的本揭露之實施方式中，這種結構域可以含有例如初級傳訊結構域和/或共刺激傳訊結構域中的一個或多個。在一些實施方式中，細胞內傳訊結構域包含編碼初級傳訊結構域的序列。在一些實施方式中，細胞內傳訊結構域包含共刺激傳訊結構域。在一些實施方式中，細胞內傳訊結構域包含初級傳訊結構域和共刺激傳訊結構域。

本揭露之CAR的胞質部分內的細胞內傳訊序列可以按隨機或指定的順序彼此連接。視需要，短的寡肽或多肽連接子，例如，長度在2與10個胺基酸之間（例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸）可以形成細胞內傳訊序列之間的鍵聯。在一個實施方式中，甘胺酸-絲胺酸雙聯體可以用作適合的連接子。在一個實施方式中，單個胺基酸（例如丙胺酸、甘胺酸）可以用作適合的連接子。

在一方面，細胞內傳訊結構域被設計成包含兩個或更多個（例如2、3、4、5、或更多個）共刺激傳訊結構域。在實施方式中，兩個或更多個（例如2、3、4、5、或更多個）共刺激傳訊結構域藉由連接子分子（例如本文描述的連接子分子）分開。在一個實施方式中，細胞內傳訊結構域包含兩個共刺激傳訊結構域。在一些實施方式中，連接子分子係甘胺酸殘基。在一些實施方式中，連接子係丙胺酸殘基。 初級傳訊結構域

初級傳訊結構域以刺激方式或以抑制性方式調控TCR複合物的初級活化。以刺激方式起作用的初級細胞內傳訊結構域可以含有被稱為基於免疫受體酪胺酸的活化模體或ITAM的傳訊模體。

含有在本揭露中特別使用的初級細胞內傳訊結構域的ITAM的實例包括以下的那些：CD3 ζ、常見FcR γ（FCER1G）、Fc γ RIIa、FcR β（Fc ε R1b）、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、CD79a、CD79b、DAP10、以及DAP12。在一個實施方式中，本揭露之CAR包含細胞內傳訊結構域，例如CD3-ζ的初級傳訊結構域。

在一個實施方式中，編碼的初級傳訊結構域包含CD3 ζ的功能性傳訊結構域。編碼的CD3 ζ初級傳訊結構域可以包含具有SEQ ID NO: 275或SEQ ID NO: 276的胺基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾、但不超過20、10或5個修飾的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 275或SEQ ID NO: 276的胺基酸序列具有至少95%同一性的序列。在一些實施方式中，編碼的初級傳訊結構域包含SEQ ID NO: 275或SEQ ID NO: 276的序列。在其他實施方式中，編碼初級傳訊結構域的核酸序列包含SEQ ID NO: 277、SEQ ID NO: 303、或SEQ ID NO: 278的序列，或其具有至少95%同一性的序列。 共刺激傳訊結構域

在一些實施方式中，編碼的細胞內傳訊結構域包含共刺激傳訊結構域。例如，細胞內傳訊結構域可以包含初級傳訊結構域和共刺激傳訊結構域。在一些實施方式中，該編碼的共刺激傳訊結構域包含選自以下中的一種或多種的蛋白質的功能性傳訊結構域：CD27、CD28、4-1BB（CD137）、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴細胞功能相關抗原-1（LFA-1）、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、與CD83特異性地結合的配位基、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM（LIGHTR）、SLAMF7、NKp80（KLRF1）、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1（CD226）、SLAMF4（CD244、2B4）、CD84、CD96（Tactile）、CEACAM1、CRTAM、Ly9（CD229）、CD160（BY55）、PSGL1、CD100（SEMA4D）、CD69、SLAMF6（NTB-A、Ly108）、SLAM（SLAMF1、CD150、IPO-3）、BLAME（SLAMF8）、SELPLG（CD162）、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、或NKG2D。

在某些實施方式中，該編碼的共刺激傳訊結構域包含具有SEQ ID NO: 279或SEQ ID NO: 280的胺基酸序列的至少一個、兩個或三個修飾、但不超過20、10或5個修飾的胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 279或SEQ ID NO: 280的胺基酸序列具有至少95%同一性的序列。在一個實施方式中，編碼的共刺激傳訊結構域包含SEQ ID NO: 279或SEQ ID NO: 280的序列。在其他實施方式中，編碼該共刺激傳訊結構域的核酸序列包含SEQ ID NO: 281、SEQ ID NO: 305、或SEQ ID NO: 282的序列，或其具有至少95%同一性的序列。

在其他實施方式中，該編碼的細胞內結構域包含SEQ ID NO: 279或SEQ ID NO: 280的序列，和SEQ ID NO: 275或SEQ ID NO: 276的序列，其中包含細胞內傳訊結構域的序列在同一框架中表現並且表現為單個多肽鏈。

在某些實施方式中，編碼該細胞內傳訊結構域的核酸序列包含SEQ ID NO: 281、SEQ ID NO: 305、或SEQ ID NO: 282的序列，和與其具有至少95%同一性的序列，以及SEQ ID NO: 277、SEQ ID NO: 306、或SEQ ID NO: 278的序列或與其具有至少95%同一性的序列。

在一些實施方式中，該核酸分子進一步編碼前導序列。在一個實施方式中，該前導序列包含SEQ ID NO: 283的序列。

在一方面，細胞內傳訊結構域被設計成包含CD3-ζ的傳訊結構域和CD28的傳訊結構域。在一方面，細胞內傳訊結構域被設計成包含CD3-ζ的傳訊結構域和4-1BB的傳訊結構域。在一方面，4-1BB的傳訊結構域係SEQ ID NO: 279的傳訊結構域。在一方面，CD3-ζ的傳訊結構域係SEQ ID NO: 275的傳訊結構域。

在一方面，細胞內傳訊結構域被設計成包含CD3-ζ的傳訊結構域和CD27的傳訊結構域。在一方面，CD27的傳訊結構域包含QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP（SEQ ID NO: 280）的胺基酸序列。在一方面，CD27的傳訊結構域由CAACGAAGGAAATATAGATCAAACAAAGGAGAAAGTCCTGTGGAGCCTGCAGAGCCTTGTCGTTACAGCTGCCCCAGGGAGGAGGAGGGCAGCACCATCCCCATCCAGGAGGATTACCGAAAACCGGAGCCTGCCTGCTCCCCC的核酸序列（SEQ ID NO: 282）編碼。 運載體

在另一方面，本揭露關於包含編碼本文所述之CAR的核酸序列的運載體。在一個實施方式中，該載體選自DNA載體、RNA載體、質體、慢病毒載體、腺病毒載體或逆轉錄病毒載體。在一個實施方式中，該載體係慢病毒載體。該等載體或其部分除其他之外可以用於產生模板核酸，如本文所述之用於與本文所述之CRISPR系統一起使用。可替代地，該等載體可以用於將核酸直接遞送至細胞，例如免疫效應細胞，例如T細胞，例如同種異體T細胞（獨立於CRISPR系統）。

本揭露還提供了***本揭露之DNA的運載體。衍生自逆轉錄病毒如慢病毒的運載體係實現長期基因轉移的合適工具，因為它們允許轉基因的長期穩定整合及其在子細胞中的繁殖。慢病毒運載體相對於衍生自腫瘤逆轉錄病毒如鼠白血病病毒的運載體具有附加優點，因為它們可以轉導非增殖性細胞，例如肝細胞。它們還具有低免疫原性的附加優點。逆轉錄病毒運載體還可以是例如γ逆轉錄病毒運載體。γ逆轉錄病毒運載體可以包括例如啟動子、包裝信號（ψ）、引物結合位點（PBS）、一個或多個（例如兩個）長末端重複序列（LTR）、和感興趣的轉基因（例如編碼CAR的基因）。γ逆轉錄病毒運載體可能缺少病毒結構基因（如gag、pol、和env）。示例性γ逆轉錄病毒運載體包括鼠白血病病毒（MLV）、形成脾臟病灶病毒（SFFV）、和骨髓增殖性肉瘤病毒（MPSV），以及由其衍生的運載體。其他γ逆轉錄病毒載體描述於例如Tobias Maetzig等人, 「Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application [γ逆轉錄病毒載體：生物學/技術和應用]」 Viruses. [病毒]2011年6月；3(6): 677-713。

在另一個實施方式中，包含編碼本揭露所希望CAR的核酸的運載體係腺病毒運載體（A5/35）。在另一個實施方式中，編碼CAR的核酸的表現可以使用轉座子如睡美人系統、crisper、CAS9和鋅指核酸酶完成。參見June等人 2009 Nature Reviews Immunology[自然免疫學綜述] 9.10: 704-716。

可以將核酸選殖至許多類型的運載體中。例如，可以將核酸選殖到載體中，該載體包括但不限於質體、噬菌粒、噬菌體衍生物、動物病毒和黏粒。特別感興趣的運載體包括表現運載體、複製運載體、探針生成運載體和定序運載體。

本文揭露了用於產生體外轉錄的RNA CAR之方法。本揭露還包括CAR編碼RNA構建體，其可以直接轉染到細胞中。產生用於在轉染中使用的mRNA之方法可以包括用特別設計的引物對模板進行體外轉錄（IVT），隨後添加polyA，以產生含有3'和5'非翻譯序列（「UTR」）、5'帽和/或內部核糖體進入位點（IRES）、有待表現的核酸、和polyA尾的構建體，典型地長度為50-2000個鹼基（SEQ ID NO: 310）。這樣產生的RNA可以有效地轉染不同類型的細胞。在一方面，模板包括CAR的序列。 非病毒遞送方法

在一些方面，可以使用非病毒方法將編碼本文所述之CAR的核酸遞送至細胞或組織或受試者中。

在一些實施方式中，非病毒方法包括使用轉座子（也稱為轉座元件）。在一些實施方式中，轉座子係可以將自身***基因組中一位置的一條DNA，例如，能夠自我複製並將其拷貝***基因組的一條DNA，或者係可以從較長的核酸中剪接出並***基因組中的另一個位置的一條DNA。例如，轉座子包含由側接基因的用於轉座的反向重複序列構成的DNA序列。

在一些實施方式中，藉由使用基因***（使用SBTS）和基因編輯（使用核酸酶（例如，鋅指核酸酶（ZFN）、轉錄活化子樣效應子核酸酶（TALEN）、CRISPR/Cas系統、或工程化大範圍核酸酶重新工程化的歸巢內切核酸酶））的組合產生表現本文所述之CAR的細胞，例如T細胞或NK細胞。

在一些實施方式中，藉由使該等細胞與 (a) 包含（例如，如本文所述之）一個或多個gRNA分子和（例如，如本文所述之）一個或多個Cas分子（例如，Cas9分子）的組成物，和 (b) 包含編碼（例如，本文所述之）CAR序列的核酸（例如，如本文所述之模板核酸分子）接觸，產生本揭露之細胞，例如T細胞或NK細胞，例如同種異體T細胞（例如，本文所述之）（例如，表現本文所述之CAR）。不受理論束縛，上述 (a) 的組成物將在一個或多個gRNA分子的靶向結構域靶向的基因組DNA處或附近誘導斷裂，並且 (b) 的核酸將在該斷裂處或附近摻入（例如，部分或全部地）基因組中，使得在整合時，表現編碼的CAR分子。在實施方式中，CAR的表現將由基因組內源的啟動子或其他調節性元件（例如，控制來自*** (b) 的核酸的基因的表現的啟動子）控制。在其他實施方式中，(b) 的核酸進一步包含（例如，如本文所述之）啟動子和/或其他調節性元件（例如EF1-α啟動子），其可操作地連接至編碼CAR的序列），使得在整合時CAR的表現受該啟動子和/或其他調節元件的控制。關於使用（例如，如本文所述之）CRISPR/Cas9系統以指導編碼（例如，如本文所述之）CAR的核酸序列的摻入，本揭露之另外的特徵描述於本申請的其他地方，例如在關於基因***和同源重組的部分中。在實施方式中，上述a) 的組成物係包含RNP（含有一個或多個gRNA分子）的組成物。在實施方式中，將包含靶向獨特靶序列的gRNA的RNP同時地引入細胞中，例如，作為包含一個或多個gRNA的RNP的混合物。在實施方式中，將包含靶向獨特靶序列的gRNA的RNP順序地引入細胞中。

在一些實施方式中，使用非病毒遞送方法允許細胞例如T細胞或NK細胞的重程式設計，並且將該等細胞直接輸注到受試者體內。非病毒運載體的優點包括但不限於容易且相對低成本地產生滿足患者群體所需的足夠量、儲存期間的穩定性和缺乏免疫原性。 啟動子

在一個實施方式中，運載體進一步包含啟動子。在一些實施方式中，該啟動子選自EF-1啟動子、CMV IE基因啟動子、EF-1α啟動子、泛素C啟動子、或磷酸甘油酸激酶（PGK）啟動子。在一個實施方式中，該啟動子係EF-1啟動子。在一個實施方式中，該EF-1啟動子包含SEQ ID NO: 285的序列。用於 CAR 表現的宿主細胞

如上所述之，在一些方面，本揭露關於細胞，例如免疫效應細胞（例如，細胞群體，例如免疫效應細胞群體），該細胞包含如本文所述之核酸分子、CAR多肽分子或運載體。

在本揭露之某些方面，可以使用任何數量的熟悉該項技術者已知的技術（如Ficoll™分離）從自受試者收集的血液單位獲得免疫效應細胞，例如T細胞。在一個較佳的方面，藉由單採血液成分術獲得來自個體的循環血液的細胞。單採血液成分術產物典型地含有淋巴細胞，包括T細胞、單核細胞、粒細胞、B細胞、其他有核白血球、紅血球、和血小板。在一方面，可以洗滌藉由單採血液成分術收集的細胞以除去血漿部分並且視需要將細胞置於適當的緩衝液或培養基中用於後續加工步驟。在本發明之一個實施方式中，使用磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）洗滌該等細胞。在替代性實施方式中，洗滌溶液缺少鈣並且可能缺少鎂，或者可能缺少許多（如果不是全部）二價陽離子。

在不存在鈣的情況下的初始活化步驟可以導致放大的活化。如熟悉該項技術者將容易理解的，洗滌步驟可以藉由熟悉該項技術者已知之方法完成，如藉由根據製造商的說明使用半自動「流通」離心機（例如，Cobe 2991細胞處理器、Baxter CytoMate、或Haemonetics Cell Saver 5）。在洗滌後，可以將細胞重懸於多種生物相容性緩衝液中，例如像無Ca、無Mg的PBS、勃脈力A、或者含有或不含緩衝液的其他鹽水溶液。可替代地，可以除去單採血液成分術樣本中不希望的組分，並將細胞直接重懸於培養基中。

應當認識到，本申請之方法可利用包含5%或更少（例如2%）的人AB血清的培養基條件，並使用已知的培養基條件和組成物，例如描述於以下的那些：Smith等人, 「Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement [使用新型無Xeno CTS免疫細胞血清替代物進行過繼免疫治療的人T細胞的離體擴增]」 Clinical & Translational Immunology[臨床和移植免疫學] (2015) 4, e31；doi: 10.1038/cti.2014.31。

在一方面，藉由例如藉由PERCOLL ^TM梯度離心或藉由逆流離心淘洗來裂解紅血球和耗減單核細胞，從外周血淋巴細胞分離T細胞。

本文所述之方法可以包括，例如使用例如（例如本文所述之）陰性選擇技術選擇免疫效應細胞（例如T細胞）的特定亞群，該亞群係T調節性細胞耗減的群體，CD25+耗減的細胞。較佳的是，T調節性耗減的細胞群體含有少於30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%的CD25+細胞。

在一個實施方式中，使用抗CD25抗體或其片段、或CD25結合配位基IL-2從該群體除去T調節性細胞（例如CD25+ T細胞）。在一個實施方式中，將抗CD25抗體或其片段、或CD25結合配位基與底物（例如珠）軛合、或以其他方式包被在底物（例如珠）上。在一個實施方式中，將抗CD25抗體或其片段與如本文所述之底物軛合。

在一個實施方式中，使用來自Miltenyi ^TM的CD25耗減藥劑從該群體除去T調節性細胞（例如CD25+ T細胞）。在一個實施方式中，細胞與CD25耗減藥劑的比率係1e7個細胞至20 uL、或1e7個細胞至15 uL、或1e7個細胞至10 uL、或1e7個細胞至5 uL、或1e7個細胞至2.5 uL、或1e7個細胞至1.25 uL。在一個實施方式中，例如對於T調節性細胞（例如CD25+）耗減，使用大於5億個細胞/ml。在另外的方面，使用600、700、800、或900百萬個細胞/ml的細胞濃度。

在一個實施方式中，有待耗減的免疫效應細胞群體包括約6 x 10 ⁹個CD25+ T細胞。在其他方面，有待耗減的免疫效應細胞群體包括約1 x 10 ⁹至1 x 10 ¹⁰個CD25+ T細胞，以及其間的任何整數值。在一個實施方式中，所得群體T調節性耗減的細胞具有2 x 10 ⁹個T調節性細胞（例如，CD25+細胞）或更少（例如，1 x 10 ⁹個、5 x 10 ⁸個、1 x 10 ⁸個、5 x 10 ⁷個、1 x 10 ⁷個或更少的CD25+細胞）。

在一個實施方式中，使用具有耗減管組（例如像管162-01）的CliniMAC系統從該群體除去T調節性細胞（例如CD25+細胞）。在一個實施方式中，將CliniMAC系統在耗減設置（例如像DEPLETION2.1）上運行。

不希望受特定理論的束縛，在單採血液成分術之前或在製造表現CAR的細胞產物期間降低受試者中免疫細胞的陰性調節劑水平（例如，減少不需要的免疫細胞（例如T _REG細胞）的數量）可以降低受試者復發的風險。例如，耗減T _REG細胞之方法係本領域已知的。減少T _REG細胞之方法包括但不限於環磷醯胺、抗GITR抗體（本文所述之抗GITR抗體）、CD25耗減、及其組合。

在一些實施方式中，製造方法包括在製造表現CAR的細胞之前降低（例如，耗減）T _REG細胞的數量。例如，製造方法包括使樣本（例如單採血液成分術樣本）與抗GITR抗體和/或抗CD25抗體（或其片段、或CD25結合配位基）接觸，例如以在製造表現CAR的細胞（例如T細胞、NK細胞）產物之前耗減T _REG細胞。

在實施方式中，在收集用於表現CAR的細胞產物製造的細胞之前，用一種或多種減少T _REG細胞的療法預先治療受試者，從而降低受試者對表現CAR的細胞治療復發的風險。在實施方式中，減少T _REG細胞之方法包括但不限於向受試者投與環磷醯胺、抗GITR抗體、CD25耗減、或其組合中的一種或多種。投與環磷醯胺、抗GITR抗體、CD25耗減、或其組合中的一種或多種可以在輸注表現CAR的細胞產物之前、期間、或之後發生。

在實施方式中，在收集用於表現CAR的細胞產物製造的細胞之前，用環磷醯胺預先治療受試者，從而降低受試者對表現CAR的細胞治療復發的風險。在實施方式中，在收集用於表現CAR的細胞產物製造的細胞之前，用抗GITR抗體預先治療受試者，從而降低受試者對表現CAR的細胞治療復發的風險。

在一個實施方式中，有待除去的細胞群體既不是調節性T細胞、或腫瘤細胞，也不是以其他方式對CART細胞的擴增和/或功能產生負面影響的細胞（例如表現CD14、CD11b、CD33、CD15、或由潛在免疫遏制性細胞表現的其他標誌物的細胞）。在一個實施方式中，設想將此類細胞與調節性T細胞和/或腫瘤細胞並行除去、或者在耗減之後、或以另一種順序除去。

本文所述之方法可以包括多於一個的選擇步驟，例如多於一個的耗減步驟。可以例如用針對陰性選擇的細胞特有的表面標誌物的抗體組合來完成藉由陰性選擇富集T細胞群體。一種方法係藉由負磁性免疫吸附或流動式細胞測量術進行細胞分選和/或選擇，該負磁性免疫吸附或流動式細胞測量術使用針對存在於陰性選擇的細胞上的細胞表面標誌物的單株抗體的混合物。例如，為了藉由陰性選擇富集CD4+細胞，單株抗體混合物可以包括針對CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR、和CD8的抗體。

本文所述之方法可以進一步包括從表現腫瘤抗原（例如不包含CD25的腫瘤抗原，例如CD19、CD30、CD38、CD123、CD20、CD14或CD11b）的群體除去細胞，從而提供T調節性耗減的（例如CD25+耗減的）和腫瘤抗原耗減的細胞群體，該細胞群體適於表現CAR（例如本文所述之CAR）。在一個實施方式中，將表現腫瘤抗原的細胞與T調節性例如CD25+細胞同時除去。例如，抗CD25抗體或其片段、和抗腫瘤抗原抗體或其片段可以附接至可以用於除去細胞、或抗CD25抗體或其片段、或抗腫瘤抗原抗體或其片段的同一底物（例如珠），可以附接至分開的珠（其混合物可以用於除去細胞）。在其他實施方式中，T調節性細胞（例如CD25+細胞）的除去和表現腫瘤抗原的細胞的除去係連續的，並且可以例如以任何順序發生。

還提供了包括以下之方法：從表現檢查點抑制劑（例如本文所述之檢查點抑制劑）的群體除去細胞（例如PD1+細胞、LAG3+細胞、和TIM3+細胞中的一種或多種），從而提供T調節性耗減的（例如CD25+耗減的）細胞和檢查點抑制劑耗減的細胞（例如PD1+、LAG3+和/或TIM3+耗減的細胞）的群體。示例性檢查點抑制劑包括B7-H1、B7-1、CD160、P1H、2B4、PD1、TIM3、CEACAM（例如CEACAM-1、CEACAM-3和/或CEACAM-5）、LAG3、TIGIT、CTLA-4、BTLA和LAIR1。在一個實施方式中，將表現檢查點抑制劑的細胞與T調節性例如CD25+細胞同時除去。例如，抗CD25抗體或其片段、和抗檢查點抑制劑抗體或其片段可以附接至可以用於除去細胞、或抗CD25抗體或其片段、和抗檢查點抑制劑抗體或其片段的同一珠，可以附接至分開的珠（其混合物可以用於除去細胞）。在其他實施方式中，T調節性細胞（例如CD25+細胞）的除去和表現檢查點抑制劑的細胞的除去係連續的，並且可以例如以任何順序發生。

本文所述之方法可以包括陽性選擇步驟。例如，可以藉由與抗CD3/抗CD28（例如3 x 28）軛合的珠（如DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T）孵育足以陽性選擇所希望的T細胞的時間段來分離T細胞。在一個實施方式中，該時間段係約30分鐘。在另外的實施方式中，該時間段的範圍為從30分鐘至36小時或更長以及其間的所有整數值。在另外的實施方式中，該時間段係至少1、2、3、4、5、或6小時。在又另一個實施方式中，該時間段係10至24小時，例如24小時。與其他細胞類型相比，在存在較少T細胞的任何情況下，如從腫瘤組織或免疫受損個體分離腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），可以使用更長的孵育時間來分離T細胞。此外，使用更長的孵育時間可以提高CD8+ T細胞捕獲的效率。因此，藉由簡單地縮短或延長使T細胞與CD3/CD28珠結合的時間和/或藉由增加或減少珠與T細胞的比率（如本文進一步描述的），可以在培養起始時或在該過程期間的其他時間點優先地選擇或針對T細胞亞群。另外，藉由增加或減少抗CD3和/或抗CD28抗體在珠或其他表面上的比率，可以在培養起始時或在其他希望的時間點優先地選擇或針對T細胞亞群。

在一個實施方式中，可以選擇表現以下中的一種或多種的T細胞群體：IFN-γ、TNFα、IL-17A、IL-2、IL-3、IL-4、GM-CSF、IL-10、IL-13、顆粒酶B、和穿孔素、或其他適當的分子（例如，其他細胞介素）。篩選細胞表現之方法可以藉由例如PCT公開案號WO 2013/126712。

為了藉由陽性或陰性選擇分離希望的細胞群體，可以改變細胞和表面（例如顆粒（如珠））的濃度。在某些方面，可能希望顯著減小其中珠和細胞混合在一起的體積（例如，增加細胞的濃度），以確保細胞和珠的最大接觸。例如，在一方面，使用100億個細胞/ml、90億/ml、80億/ml、70億/ml、60億/ml、或50億/ml的濃度。在一方面，使用10億個細胞/ml的濃度。在又一個方面，使用75、80、85、90、95、或100百萬個細胞/ml的細胞濃度。在另外的方面，可以使用125或150百萬個細胞/ml的濃度。

使用高濃度可以導致細胞產量增加、細胞活化、和細胞擴增。此外，使用高細胞濃度允許更有效地捕獲可能弱表現感興趣的靶抗原的細胞（如CD28陰性T細胞），或來自存在許多腫瘤細胞的樣本（例如白血病的血、腫瘤組織等）的細胞。此類細胞群體可能具有治療價值，並且是希望獲得的。例如，使用高濃度的細胞允許更有效地選擇通常具有較弱CD28表現的CD8+T細胞。

在相關方面，可能希望使用較低的細胞濃度。藉由顯著稀釋T細胞和表面的混合物（例如顆粒（如珠）），使顆粒與細胞之間的相互作用最小化。這選擇了表現大量有待結合顆粒的所希望抗原的細胞。例如，CD4+ T細胞表現較高水平的CD28，並且在稀釋濃度下比CD8+ T細胞更有效地捕獲。在一方面，所使用的細胞的濃度係5 x 10 ⁶/ml。在其他方面，所使用的濃度可以是從約1 x 10 ⁵/ml至1 x 10 ⁶/ml，以及其間的任何整數值。

在其他方面，可以將該等細胞在旋轉器上以不同的速度在2°C-10°C或室溫下孵育不同的時間長度。

用於刺激的T細胞也可以在洗滌步驟後冷凍。不希望受理論束縛，冷凍和隨後的解凍步驟藉由在細胞群體中去除粒細胞及在一定程度上去除單核細胞提供更均勻的產物。在除去血漿和血小板的洗滌步驟之後，可以將細胞懸浮在冷凍溶液中。雖然許多冷凍溶液和參數係本領域已知的並且在這種情況下將是有用的，但一種方法涉及使用含有20% DMSO和8%人血清白蛋白的PBS，或含有10%葡聚糖40和5%葡萄糖、20%人血清白蛋白和7.5% DMSO的培養基，或含有31.25%勃脈力-A、31.25%葡萄糖5%、0.45% NaCl、10%葡聚糖40和5%葡萄糖、20%人血清白蛋白和7.5% DMSO的培養基，或含有例如Hespan和勃脈力-A的其他適合的細胞冷凍培養基，然後將細胞以每分鐘1°的速率冷凍至-80°C並儲存在液氮儲罐的氣相中。可以使用其他控制冷凍之方法以及在-20°C或液氮中立即不受控制的冷凍。

在某些方面，如本文所述之將冷凍保存的細胞解凍並洗滌，並在使用本揭露之方法活化之前將其在室溫下靜置一小時。

在本揭露之上下文中還考慮了在可能需要如本文所述之擴增細胞之前的時間段從受試者收集血液樣本或單採血液成分術產物。因此，可以在任何必要的時間點收集待擴增細胞的來源，並且分離和冷凍所需的細胞（如T細胞）以便後續用於免疫效應細胞療法中，以用於將受益於免疫效應細胞療法的任意數目的疾病或病症，如本文所述之那些。在一方面，血液樣本或單採血液成分術取自基本健康的受試者。在某些方面，血液樣本或單採血液成分術取自基本健康的受試者，該受試者處於發展疾病的風險中，但尚未患發展疾病，並且將感興趣的細胞分離並冷凍供以後使用。在某些方面，T細胞可以擴增、冷凍，並在以後使用。在某些方面，在診斷如本文所述之特定疾病之後但在任何治療之前不久從患者收集樣本。在另外的方面，在任何數量的相關治療模式之前，從受試者的血液樣本或單採血液成分術分離細胞，該等相關治療模式包括但不限於用以下進行治療：藥劑（如那他珠單抗（natalizumab）、依法珠單抗、抗病毒劑）、化學療法、放射、免疫遏制劑（如環孢素、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、黴酚酸酯、和FK506）、抗體或其他免疫清除劑（如CAMPATH、抗CD3抗體、環磷醯胺、氟達拉濱（fludarabine）、環孢素、FK506、雷帕黴素、黴酚酸、類固醇、FR901228）、和輻照。

在本揭露之另外的方面，在使受試者離開功能性T細胞的治療之後直接從患者獲得T細胞。在這點上，已觀察到在某些癌症治療（特別是使用破壞免疫系統的藥物的治療）之後，在患者通常將從治療恢復期間治療後不久，所獲得的T細胞的品質因其離體擴增的能力可能是最佳或改善的。同樣地，在使用本文所述之方法進行離體操作之後，該等細胞可以處於較佳的狀態以增強植入和體內擴增。因此，在本揭露之上下文中考慮了在該恢復階段期間收集血細胞，包括T細胞、樹突細胞、或造血譜系的其他細胞。此外，在某些方面，動員（例如，用GM-CSF動員）和調整方案可以用於在受試者中產生病狀，其中特定細胞類型的再增殖、再循環、再生、和/或擴增係有利的，尤其是在治療後確定的時間窗口。說明性細胞類型包括免疫系統的T細胞、B細胞、樹突細胞、和其他細胞。

在一個實施方式中，表現CAR分子（例如，本文所述之CAR分子）的免疫效應細胞獲自已接受低免疫增強劑量的mTOR抑制劑的受試者。在實施方式中，在足夠的時間後（或在足夠劑量的低免疫增強劑量的mTOR抑制劑後）收穫被工程化以表現CAR的免疫效應細胞（例如T細胞）的群體，使得受試者中或從受試者收穫的PD1陰性免疫效應細胞（例如T細胞）的水平、或PD1陰性免疫效應細胞（例如T細胞）/PD1陽性免疫效應細胞（例如T細胞）的比率已經至少係短暫的增加了。

在其他實施方式中，已經被、或將被工程化以表現CAR的免疫效應細胞（例如T細胞）的群體可以藉由接觸一定量的mTOR抑制劑離體進行處理，該mTOR抑制劑增加PD1陰性免疫效應子細胞（例如T細胞）的數量、或增加PD1陰性免疫效應細胞（例如T細胞）/PD1陽性免疫效應細胞（例如T細胞）的比率。

在一個實施方式中，T細胞群體係二醯基甘油激酶（DGK）缺陷型。DGK缺陷型細胞包括不表現DGK RNA、或蛋白質、或具有降低、或抑制的DGK活性的細胞。DGK缺陷型細胞可以藉由遺傳方法產生，例如投與RNA干擾劑（例如siRNA、shRNA、miRNA）以降低或預防DGK表現。可替代地，可以藉由用本文所述之DGK抑制劑處理產生DGK缺陷型細胞。

在一個實施方式中，T細胞群體係Ikaros缺陷型。Ikaros缺陷型細胞包括不表現Ikaros RNA、或蛋白質、或具有降低或抑制的Ikaros活性的細胞，Ikaros缺陷型細胞可以藉由遺傳方法產生，例如投與RNA干擾劑（例如siRNA、shRNA、miRNA）以減少或預防Ikaros表現。可替代地，可以藉由用Ikaros抑制劑（例如，來那度胺（lenalidomide））處理產生Ikaros缺陷型細胞。

在實施方式中，T細胞群體係DGK缺陷型且Ikaros缺陷型的，例如不表現DGK和Ikaros，或者具有降低或抑制的DGK和Ikaros活性。可以藉由本文所述之任何方法產生此類DGK和Ikaros缺陷型細胞。

在實施方式中，從受試者獲得NK細胞。在另一個實施方式中，NK細胞係NK細胞系，例如NK-92細胞系（Conkwest公司）。

在一些方面，本揭露之細胞（例如，本揭露之免疫效應細胞，例如，本揭露之CAR-表現細胞）係誘導的多能幹細胞（「iPSC」）或胚胎幹細胞（ESC），或係從iPSC和/或ESC（例如，區別於其）產生的T細胞。例如，可以藉由本領域已知之方法從外周血T淋巴細胞（例如從健康志願者分離的外周血T淋巴細胞）產生iPSC。同樣，此類細胞可以藉由本領域已知之方法分化成T細胞。參見例如，Themeli M.等人, Nat. Biotechnol.[自然生物技術], 31, 928-933頁 (2013); doi: 10.1038/nbt.2678；WO 2014/165707。

在另一個實施方式中，將本揭露之TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）與表13中列出的或表13中引用的專利和專利申請中列出的治療劑中的一種或多種組合使用，以治療癌症。表13中列出了每個出版物（包括其中的所有結構式）。表 13.

第二藥劑編號	通用名商品名	化合物結構	專利 / 專利申請出版物
A1	索曲滔林（Sotrastaurin）		EP 1682103 US 2007/142401 WO 2005/039549
A2	尼祿替尼HCl一水合物 TASIGNA®	HCl • H ₂O	WO 2004/005281 US 7,169,791
A3			WO 2011/023773
A4			WO 2012/149413
A6			WO 2010/029082
A7			WO 2015/107493
A8			WO 2015/107495
A9			WO 2011/076786
A10	地拉羅司 EXJADE®		WO 1997/049395
A11	來曲唑 FEMARA®		US 4,978,672
A12			WO 2013/124826 US 2013/0225574
A13			WO 2013/111105
A14			WO2007/121484
A15	甲磺酸伊馬替尼 GLEEVEC®	甲磺酸鹽	WO 1999/003854
A16	卡瑪替尼（capmatinib）	二鹽酸鹽	EP 2099447 US 7,767,675 US 8,420,645
A17	磷酸盧梭替尼 JAKAFI®	H ₃PO ₄	WO 2007/070514； EP 2474545 US 7,598,257；WO 2014/018632
A18	帕比司他		WO 2014/072493 WO 2002/022577 EP 1870399
A20			WO 2008/016893 EP 2051990 US 8,552,003
A21			WO2015/022662
A22	色瑞替尼（ceritinib） ZYKADIA™		WO 2008/073687 US 8,039,479
A23	瑞博西尼（Ribociclib） KISQALI®		US 8,415,355 US 8,685,980
A24			WO 2010/007120
A26			WO 2011/101409
A27		HER3的人單株抗體	WO 2012/022814 EP 2606070 US 8,735,551
A28		抗體藥物軛合物（ADC）	WO 2014/160160
A29		單株抗體或Fab至M-CSF	WO 2004/045532
A30	米哚妥林（Midostaurin）		WO 2003/037347 EP 1441737 US 2012/252785
A31	依維莫司AFINITOR®		WO 1994/009010 WO 2014/085318
A32			WO 2007/030377 US 7,482,367
A34			WO 2006/122806
A35			WO 2008/073687 US 8,372,858
A36	戊司泊達 AMDRAY™		EP 296122
A37	伐他拉尼（Vatalanib）琥珀酸鹽	琥珀酸鹽	WO 98/35958
A38			WO 2014/141104
A39	Asciminib		WO 2013/171639 WO 2013/171640 WO 2013/171641 WO2013/171642
A42		或其膽鹼鹽	WO 2010/015613 WO 2013030803 US 7,989,497,
A43			WO 2017/025918 WO 2011/121418 US 8,796,284
A44			WO 2010/101849
A45			WO 2014/130310
A46	曲美替尼		WO 2005/121142 US 7,378,423
A47	達拉菲尼		WO 2009/137391 US 7,994,185
A49	奧曲肽		US 4,395,403 EP 0 029 579
A50			WO 2016/103155 US 9580437 EP 3237418
A51			US 9,512,084 WO/2015/079417
A52			WO 2010/002655 US 8,519,129
A53			WO 2010/002655 US 8,519,129
A54			WO 2010/002655

***受體拮抗劑

在一些實施方式中，將***受體（ER）拮抗劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，該***受體拮抗劑係選擇性***受體降解劑（SERD）。SERD係與受體結合並導致例如受體的降解或下調的***受體拮抗劑（Boer K.等人, (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology [腫瘤醫學治療進展] 9(7): 465-479）。ER係激素活化的轉錄因子，其對於例如人生殖系統的生長、發育和生理學係重要的。ER被例如激素***（17β***）活化。ER表現和傳訊涉及癌症（例如，乳癌），例如ER陽性（ER+）乳癌。在一些實施方式中，SERD選自LSZ102、氟維司群、布利司群（brilanestrant）、或依拉司群（elacestrant）。 示例性***受體拮抗劑

在一些實施方式中，SERD包含國際申請公開案號WO 2014/130310中所揭露的化合物。在一些實施方式中，該SERD包含LSZ102。LSZ102具有化學名稱：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸。 其他示例性***受體拮抗劑

在一些實施方式中，SERD包含氟維司群（CAS登記號：129453-61-8）或國際申請公開案號WO 2001/051056中所揭露的化合物。氟維司群也稱為ICI 182780、ZM 182780、FASLODEX®、或(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亞磺醯基]壬基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。氟維司群係具有0.29 nM的IC50的高親和力的***受體拮抗劑。

在一些實施方式中，SERD包含依拉司群（CAS登記號：722533-56-4）或美國專利案號7,612,114中所揭露的化合物。依拉司群也稱為RAD1901、ER-306323或(6R)-6-{2-[乙基({4-[2-(乙基胺基)乙基]苯基}甲基)胺基]-4-甲氧基苯基}-5,6,7,8-四氫萘-2-醇。依拉司群係口服生物可利用的、非甾體結合選擇性***受體調節劑（SERM）和SERD。依拉司群還揭露於例如Garner F等人, (2015) Anticancer Drugs [抗癌藥物] 26(9):948-56中。

在一些實施方式中，SERD係布利司群（CAS登記號：1365888-06-7）或國際申請公開案號WO 2015/136017中所揭露的化合物。布利司群也稱為GDC-0810、ARN810、RG-6046、RO-7056118或(2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基}丙-2-烯酸。布利司群係具有0.7 nM的IC50的下一代口服生物可利用的選擇性SERD。布利司群係還揭露於例如Lai A.等人 (2015) Journal of Medicinal Chemistry [醫藥化學雜誌] 58 (12): 4888-4904中。

在一些實施方式中，SERD選自RU 58668、GW7604、AZD9496、巴多昔芬、哌噴昔芬（pipendoxifene）、阿佐昔芬、OP-1074、或阿考比芬，例如，如McDonell等人 (2015) Journal of Medicinal Chemistry [醫藥化學雜誌] 58(12) 4883-4887中所揭露的。其他示例性***受體拮抗劑揭露於，例如WO 2011/156518、WO 2011/159769、WO 2012/037410、WO 2012/037411、和US 2012/0071535中。 CDK4/6 抑制劑

在一些實施方式中，將週期蛋白依賴性激酶4或6（CDK4/6）的抑制劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑選自瑞博西尼、阿貝西利（abemaciclib）（禮來公司）或帕柏西利。 示例性 CDK4/6 抑制劑

在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑包含瑞博西尼（CAS登記號：1211441-98-3）或美國專利案號8,415,355和8,685,980中所揭露的化合物。

在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑包含國際申請公開案號WO 2010/020675，以及美國專利案號8,415,355和8,685,980（中所揭露的化合物。

在一些實施方式中，該CDK4/6抑制劑包含瑞博西尼（CAS登記號：1211441-98-3）。瑞博西尼也稱為LEE011、KISQALI®、或7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺。 其他示例性 CDK4/6 抑制劑

在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑包含阿貝西利（CAS登記號：1231929-97-7）。阿貝西利也稱為LY835219或N-[5-[(4-乙基-1-哌𠯤基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺。阿貝西利係對CDK4和CDK6具有選擇性的CDK抑制劑，並揭露於例如Torres-Guzman R等人(2017) Oncotarget[腫瘤靶標] 10.18632/oncotarget.17778中。

在一些實施方式中，CDK4/6抑制劑包含帕柏西利（CAS登記號：571190-30-2）。帕柏西利也稱為PD-0332991、IBRANCE®或6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌𠯤基)-2-吡啶基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕柏西利抑制CDK4（具有11 nM的IC50）和抑制CDK6（具有16 nM的IC50），並揭露於例如Finn等人(2009) Breast Cancer Research[乳癌研究] 11(5): R77。 CXCR2 抑制劑

在一些實施方式中，將趨化因子（C-X-C模體）受體2（CXCR2）的抑制劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，CXCR2抑制劑選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺、達尼利星（danirixin）、瑞帕利星（reparixin）、或那伐利星（navarixin）。 示例性 CXCR2 抑制劑

在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含美國專利案號7989497、8288588、8329754、8722925、9115087，美國申請公開案號US 2010/0152205、US 2011/0251205和US 2011/0251206，以及國際申請公開案號WO 2008/061740、WO 2008/061741、WO 2008/062026、WO 2009/106539、WO 2010/063802、WO 2012/062713、WO 2013/168108、WO 2010/015613和WO 2013/030803中所揭露的化合物。在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽。在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑係2-羥基-N,N,N-三甲基乙-1-銨 3-氯-6-({3,4-二側氧基-2-[(戊烷-3-基)胺基]環丁-1-烯-1-基}胺基)-2-(N-甲氧基-N-甲基胺磺醯基)苯酚酯（即，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊烷-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽）並具有以下化學結構：

。 其他示例性 CXCR2 抑制劑

在一些實施方式中，CXCR2抑制劑包含達尼利星（CAS登記號：954126-98-8）。達尼利星也稱為GSK1325756或1-(4-氯-2-羥基-3-哌啶-3-基磺醯基苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)脲。達尼利星揭露於例如Miller等人 Eur J Drug Metab Pharmacokinet[歐洲藥物代謝和藥物動力學雜誌] (2014) 39:173-181；和Miller等人 BMC Pharmacology and Toxicology[BMC藥理學和毒理學] (2015), 16:18。

在一些實施方式中，CXCR2抑制劑包含瑞帕利星（CAS登記號：266359-83-5）。瑞帕利星也稱為repertaxin或(2R)-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-N-甲基磺醯基丙醯胺。瑞帕利星係CXCR1/2的非競爭性變構抑制劑。瑞帕利星揭露於例如Zarbock等人 Br J Pharmacol.[英國藥理學雜誌] 2008; 155(3):357-64。

在一些實施方式中，該CXCR2抑制劑包含那伐利星。那伐利星也稱為MK-7123、SCH 527123、PS291822、或2-羥基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基]-3,4-二側氧基環丁烯-1-基]胺基]苯甲醯胺。那伐利星揭露於例如Ning等人 Mol Cancer Ther.[分子癌症治療學] 2012; 11(6):1353-64。 CSF-1/1R 結合劑

在一些實施方式中，將CSF-1/1R結合劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑選自巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF）的抑制劑，例如，M-CSF的單株抗體或Fab（例如，MCS110），CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑（例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺或BLZ945），受體酪胺酸激酶抑制劑（RTK）（例如，培達替尼（pexidartinib））或靶向CSF-1R的抗體（例如，依米妥珠單抗（emactuzumab）或FPA008）。在一些實施方式中，該CSF-1/1R抑制劑係BLZ945。在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑係MCS110。在其他實施方式中，該CSF-1/1R結合劑係培達替尼。 示例性 CSF-1 結合劑

在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑包含巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF）的抑制劑。M-CSF有時也稱為CSF-1。在某些實施方式中，CSF-1/1R結合劑係CSF-1的抗體（例如，MCS110）。在其他實施方式中，CSF-1/1R結合劑係CSF-1R的抑制劑（例如，BLZ945）。

在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑包含M-CSF的單株抗體或Fab（例如，MCS110/H-RX1）或CSF-1的結合劑，揭露於國際申請公開案號WO 2004/045532和WO 2005/068503（包括H-RX1或5H4，例如，針對M-CSF的抗體分子或Fab片段）和US 9079956中。 [ 表 13a].示例性抗M-CSF抗體分子（MCS110）的胺基酸和核苷酸序列

(H-RX1) HC	QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSDYSITSDYAWNWIRQFPGKGLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRITISRDTSKNQFSLQLNSVTAADTAVYYCASFDYAHAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO: 286）
(H-RX1) LC	DIVLTQSPAFLSVTPGEKVTFTCQASQSIGTSIHWYQQKTDQAPKLLIKYASESISGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSVEAEDAADYYCQQINSWPTTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO: 287）
重鏈 CDR1（卡巴特）	SDYAWN（SEQ ID NO: 288）
重鏈 CDR2（卡巴特）	YISYSGSTSYNPSLKS（SEQ ID NO: 289）
重鏈 CDR3（卡巴特）	FDYAHAMDY（SEQ ID NO: 290）
輕鏈 CDR1（卡巴特）	QASQSIGTSIH（SEQ ID NO: 291）
輕鏈 CDR2（卡巴特）	YASESIS（SEQ ID NO: 292）
輕鏈 CDR3（卡巴特）	QQINSWPTT（SEQ ID NO: 293）

在另一個實施方式中，CSF-1/1R結合劑包含CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑、4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺（BLZ945）、或國際申請公開案號WO 2007/121484和美國專利案號7,553,854、8,173,689和8,710,048中所揭露的化合物。 其他示例性 CSF-1/1R 結合劑

在一些實施方式中，CSF-1/1R結合劑包含培達替尼（CAS登記號1029044-16-3）。培達替尼也稱為PLX3397或5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺。培達替尼係KIT、CSF1R和FLT3的小分子受體酪胺酸激酶（RTK）抑制劑。FLT3、CSF1R和FLT3在許多癌細胞類型中過表現或突變，並且在腫瘤細胞增殖和轉移中起主要作用。PLX3397可以結合並抑制幹細胞因子受體（KIT）、群落刺激因子-1受體（CSF1R）和FMS樣酪胺酸激酶3（FLT3）的磷酸化，這可能導致抑制腫瘤細胞增殖和下調參與溶骨性轉移性疾病的巨噬細胞、破骨細胞和肥大細胞。

在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑係依米妥珠單抗（emactuzumab）。依米妥珠單抗也稱為RG7155或RO5509554。依米妥珠單抗係人源化IgG1 mAb靶向的CSF1R。在一些實施方式中，該CSF-1/1R結合劑係FPA008。FPA008係抑制CSF1R的人源化mAb。 A2aR 拮抗劑

在一些實施方式中，將腺苷A2a受體（A2aR）拮抗劑（例如，A2aR途徑的抑制劑，例如腺苷抑制劑，例如A2aR或CD-73的抑制劑）與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，A2aR拮抗劑選自PBF509/NIR178（帕羅生物製藥公司（Palobiofarma）/諾華股份有限公司）、CPI444/V81444（卡沃斯公司（Corvus）/基因泰克公司）、AZD4635/HTL-1071（阿斯利康公司/海普泰公司（Heptares））、維帕迪南（Vipadenant）（雷達思公司/朱諾公司（Redox/Juno））、GBV-2034（Globavir公司）、AB928（阿克斯生物科學公司（Arcus Biosciences））、茶鹼、伊曲茶鹼（協和發酵工業株式會社（Kyowa Hakko Kogyo））、托紮迪南/SYN-115（阿索爾公司（Acorda））、KW-6356（協和發酵工業株式會社）、ST-4206（理地安生物科學公司（Leadiant Biosciences））、和普瑞迪南/SCH 420814（默克公司/謝林公司（Merck/Schering））。 示例性 A2aR 拮抗劑

在一些實施方式中，A2aR拮抗劑包含PBF509（NIR178）或美國專利案號8,796,284或國際申請公開案號WO 2017/025918中所揭露的化合物。PBF509（NIR178）也稱為NIR178。 其他示例性 A2aR 拮抗劑

在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑包含CPI444/V81444。CPI-444和其他A2aR拮抗劑揭露於國際申請公開案號WO 2009/156737中。在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係(R)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-5-胺，或其外消旋物。在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-5-胺。

在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係AZD4635/HTL-1071。A2aR拮抗劑揭露於國際申請公開案號WO 2011/095625中。在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三𠯤-3-胺。

在某些實施方式中，該A2aR拮抗劑係ST-4206（理地安生物科學公司）。在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係描述於美國專利案號9,133,197中的A2aR拮抗劑。

在某些實施方式中，A2aR拮抗劑係描述於美國專利案號8,114,845和9,029,393、美國申請公開案號2017/0015758和2016/0129108中的A2aR拮抗劑。

在一些實施方式中，該A2aR拮抗劑係伊曲茶鹼（CAS登記號：155270-99-8）。伊曲茶鹼也稱為KW-6002或8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。例如，在LeWitt等人, (2008) Annals of Neurology[神經病學年鑒] 63 (3): 295-302)中揭露了伊曲茶鹼。

在一些實施方式中，A2aR拮抗劑係托紮迪南（Biotie公司）。托紮迪南也稱為SYN115或4-羥基-N-(4-甲氧基-7-𠰌啉-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。托紮迪南阻斷在A2a受體上的內源性腺苷的作用，導致多巴胺對D2受體的作用增強，並抑制mGluR5受體上的麩胺酸的作用。在一些實施方式中，該A2aR拮抗劑係普瑞迪南（CAS登記號：377727-87-2）。普瑞迪南也稱為SCH 420814或2-(2-呋喃基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-哌𠯤基]乙基]7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5-胺。普瑞迪南被開發為一種藥物，可作為腺苷A2A受體的有效和選擇性拮抗劑。

在一些實施方式中，A2aR拮抗劑係維帕迪南。維帕迪南也稱為BIIB014、V2006、或3-[(4-胺基-3-甲基苯基)甲基]-7-(呋喃-2-基)***并[4,5-d]嘧啶-5-胺。其他示例性A2aR拮抗劑包括，例如ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、和ZM-241,385。

在一些實施方式中，A2aR拮抗劑係A2aR途徑拮抗劑（例如，CD-73抑制劑，例如抗CD73抗體）係MEDI9447。MEDI9447係對CD73具有特異性的單株抗體。藉由CD73靶向腺苷的細胞外產生可降低腺苷的免疫抑制作用。MEDI9447報導為具有一系列活性，例如，抑制CD73外核苷酸酶活性、減輕AMP介導的淋巴細胞遏制、以及抑制同基因腫瘤生長。MEDI9447可以驅動腫瘤微環境中骨髓和淋巴浸潤性白血球群體兩者的變化。該等變化包括例如CD8效應細胞和活化的巨噬細胞的增加，以及髓源性抑制細胞（MDSC）和調節性T淋巴細胞的比例的減少。 IDO 抑制劑

在一些實施方式中，將吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）和/或色胺酸2,3-雙加氧酶（TDO）的抑制劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，IDO抑制劑選自(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-㗁二唑-3-胺（也稱為依多司他（epacadostat）或INCB24360）、英多莫德（）、(1-甲基-D-色胺酸)、α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇（也稱為NLG919）、英多莫德、和BMS-986205（以前稱為F001287）。 示例性 IDO 抑制劑

在一些實施方式中，IDO/TDO抑制劑係英多莫德（紐琳基因公司（New Link Genetics））。英多莫德，1-甲基-色胺酸的D異構物，係一種口服投與的小分子吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）途徑抑制劑，該抑制劑破壞了由腫瘤逃避免疫介導的破壞的機制。

在一些實施方式中，IDO/TDO抑制劑係NLG919（紐琳基因公司）。NLG919係有效的IDO（吲哚胺-(2,3)-雙加氧酶）途徑抑制劑，在無細胞測定中具有7 nM/75 nM的Ki/EC50。

在一些實施方式中，IDO/TDO抑制劑係依多司他（CAS登記號：1204669-58-8）。依多司他也稱為INCB24360或INCB024360（因賽特公司）。依多司他係有效的和選擇性的吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO1）抑制劑，具有10 nM的IC50，對其他相關酶（例如IDO2或色胺酸2,3-雙加氧酶（TDO））具有高選擇性。

在一些實施方式中，IDO/TDO抑制劑係F001287（福克斯公司/BMS公司（Flexus/BMS））。F001287係吲哚胺2,3-雙加氧酶 1（IDO1）的小分子抑制劑。 STING 促効劑

在一些實施方式中，將STING促効劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，STING促効劑係環二核苷酸，例如包含嘌呤或嘧啶核鹼基（例如，腺苷、鳥嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、或胞嘧啶核鹼基）的環二核苷酸。在一些實施方式中，環二核苷酸的核鹼基包含相同核鹼基或不同核鹼基。

在一些實施方式中，STING促効劑包含腺苷或鳥苷核鹼基。在一些實施方式中，STING促効劑包含一個腺苷核鹼基和一個鳥苷核鹼基。在一些實施方式中，STING促効劑包含兩個腺苷核鹼基或兩個鳥苷核鹼基。

在一些實施方式中，STING促効劑包含修飾的環二核苷酸，例如包含修飾的核鹼基、修飾的核糖、或修飾的磷酸酯鍵。在一些實施方式中，該修飾的環二核苷酸包含修飾的磷酸酯鍵，例如硫代磷酸鍵。

在一些實施方式中，該STING促効劑包含具有2’,5’或3’,5’磷酸酯鍵的環二核苷酸（例如，修飾的環二核苷酸）。在一些實施方式中，該STING促効劑包含在磷酸酯鍵周圍具有Rp或Sp立體化學的環二核苷酸（例如，修飾的環二核苷酸）。

在一些實施方式中，該STING促効劑係MK-1454（默克公司）。MK-1454係活化STING途徑的干擾素基因（STING）促効劑的環二核苷酸刺激劑。示例性STING促効劑揭露於例如PCT公開案號WO 2017/027645中。 半乳凝素抑制劑

在一些實施方式中，將半乳凝素（例如，半乳凝素-1或半乳凝素-3）抑制劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，該組合包含半乳凝素-1抑制劑和半乳凝素-3抑制劑。在一些實施方式中，該組合包含靶向半乳凝素-1和半乳凝素-3兩者的雙特異性抑制劑（例如，雙特異性抗體分子）。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑選自抗半乳凝素抗體分子、GR-MD-02（半乳凝素治療學公司（Galectin Therapeutics））、半乳凝素-3C（曼德勒醫學院（Mandal Med））、Anginex、或OTX-008（翁科埃斯克斯公司（OncoEthix），默克公司）。半乳凝素係與β-半乳糖苷酶糖結合的蛋白質家族。

蛋白質的半乳凝素家族包含至少半乳凝素-1、半乳凝素-2、半乳凝素-3、半乳凝素-4、半乳凝素-7、和半乳凝素-8。半乳凝素也稱為S型凝集素，並且是具有例如細胞內和細胞外功能的可溶性蛋白質。

半乳凝素-1和半乳凝素-3在不同腫瘤類型中高度表現。半乳凝素-1和半乳凝素-3可以促進血管生成和/或將骨髓細胞重程式設計為前腫瘤表型，例如增強骨髓細胞的免疫抑制。可溶性半乳凝素-3也可以結合和/或滅活浸潤性T細胞。 示例性半乳凝素抑制劑

在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係抗體分子。在實施方式中，抗體分子係單特異性抗體分子並結合單一表位。例如，具有多個免疫球蛋白可變結構域序列的單特異性抗體分子，每個免疫球蛋白可變結構域序列結合相同的表位。在實施方式中，半乳凝素抑制劑係抗半乳凝素（例如抗半乳凝素-1或抗半乳凝素-3）抗體分子。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係抗半乳凝素-1抗體分子。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係抗半乳凝素-3抗體分子。

在實施方式中，抗體分子係多特異性抗體分子，例如它包含多個免疫球蛋白可變結構域序列，其中該多個中的第一免疫球蛋白可變結構域序列對第一表位具有結合特異性並且該多個中的第二免疫球蛋白可變結構域序列對第二表位具有結合特異性。在實施方式中，第一和第二表位在相同的抗原（例如相同的蛋白質（或多聚體蛋白質的亞基））上。在實施方式中，第一表位和第二表位重疊。在實施方式中，第一表位和第二表位不重疊。在實施方式中，第一和第二表位在不同的抗原（例如不同的蛋白質（或多聚體蛋白質的不同亞基））上。在實施方式中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變結構域。在實施方式中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子、或四特異性抗體分子。

在實施方式中，該半乳凝素抑制劑係多特異性抗體分子。在實施方式中，多特異性抗體分子係雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對不多於兩種抗原具有特異性。雙特異性抗體分子的特徵在於具有對第一表位的結合特異性的第一免疫球蛋白可變結構域序列、和具有對第二表位的結合特異性的第二免疫球蛋白可變結構域序列。在實施方式中，第一和第二表位在相同的抗原（例如相同的蛋白質（或多聚體蛋白質的亞基））上。在實施方式中，第一表位和第二表位重疊。在實施方式中，第一表位和第二表位不重疊。在實施方式中，第一和第二表位在不同的抗原（例如不同的蛋白質（或多聚體蛋白質的不同亞基））上。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的重鏈可變結構域序列和輕鏈可變結構域序列以及對第二表位具有結合特異性的重鏈可變結構域序列和輕鏈可變結構域序列。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的半抗體和對第二表位具有結合特異性的半抗體。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的半抗體、或其片段，以及對第二表位具有結合特異性的半抗體、或其片段。在實施方式中，雙特異性抗體分子包含對第一表位具有結合特異性的scFv、或其片段，以及對第二表位具有結合特異性的scFv、或其片段。在實施方式中，該半乳凝素抑制劑係雙特異性抗體分子。在實施方式中，第一表位位於半乳凝素-1上，並且第二表位位於半乳凝素-3上。

用於產生雙特異性或異源二聚體抗體分子的方案在本領域中是已知的；該等方案包括但不限於：「杵臼結構（knob in a hole）」途徑，例如在US 5731168中所述；靜電導向Fc配對，如例如在WO 09/089004、WO 06/106905和WO 2010/129304中所述；股交換工程化結構域（SEED）異源二聚體形成，如例如在WO 07/110205中所述；Fab臂交換，如例如在WO 08/119353、WO 2011/131746和WO 2013/060867中所述；雙抗體軛合物，例如使用具有胺反應性基團和巰基反應性基團的異雙功能試劑，藉由抗體交聯以產生雙特異性結構，如例如在US 4433059中所述；藉由對兩條重鏈之間的二硫鍵進行還原和氧化的循環，藉由重組來自不同抗體的半抗體（重-輕鏈對或Fab）產生的雙特異性抗體決定簇，如例如在US 4444878中所述；三功能抗體，例如藉由巰基反應性基團交聯的三個Fab'片段，如例如在US 5273743中所述；生物合成結合蛋白，例如藉由C-末端尾較佳的是藉由二硫鍵或胺反應性化學交聯作用交聯的scFv對，如例如在US 5534254中所述；雙功能抗體，例如具有不同結合特異性的Fab片段，該等Fab片段藉由已經替代恒定結構域的白胺酸拉鍊（例如，c-fos和c-jun）二聚化，如例如在US 5582996中所述；雙特異性和寡特異性單價和寡價受體，例如兩個抗體（兩個Fab片段）的VH-CH1區，該等VH-CH1區藉由介於一個抗體的CH1區與另一個抗體的VH區（典型地具有相關聯的輕鏈）之間的多肽間隔區連接，如例如在US 5591828中所述；雙特異性DNA -抗體軛合物，例如抗體或Fab片段藉由DNA的雙股段交聯，如例如在US 5635602中所述；雙特異性融合蛋白，例如含有兩個scFv（它們之間具有親水性螺旋肽連接子）和一個完全恒定區的表現構建體，如例如在US 5637481中所述；多價和多特異性結合蛋白，例如具有Ig重鏈可變區結合區的第一結構域和Ig輕鏈可變區結合區的第二結構域的多肽二聚體，通常稱為雙體抗體（還揭露了更高級結構，產生雙特異性、三特異性或四特異性分子），如例如在US 5837242中所述；具有連接的VL和VH鏈（它們進一步用肽間隔區連接至抗體鉸鏈區和CH3區）的微型抗體構建體，其可以二聚化以形成雙特異性/多價分子，如例如在US5837821中所述；用短肽連接子（例如5或10個胺基酸）連接的或在任一取向上完全沒有連接子連接的VH和VL結構域，該等VH和VL結構域可以形成二聚體以形成雙特異性雙體抗體；三聚體和四聚體，如例如在US 5844094中所述；VH結構域（或家族成員中的VL結構域）的串，其藉由肽鍵與C-末端的可交聯基團連接，該等可交聯基團進一步與VL結構域相關聯以形成一系列FV（或scFv），如例如在US 5864019中所述；以及具有經肽連接子連接的VH和VL結構域兩者的單鏈結合多肽藉由非共價或化學交聯組合成多價結構，以使用scFV或雙體抗體類型形式形成例如同二價、異二價、三價和四價結構，如例如在US 5869620中所述。另外的示例性多特異性和雙特異性分子及其製備方法見於例如US 5910573、US 5932448、US 5959083、US 5989830、US 6005079、US 6239259、US 6294353、US 6333396、US 6476198、US 6511663、US 6670453、US 6743896、US 6809185、US 6833441、US 7129330、US 7183076、US 7521056、US 7527787、US 7534866、US 7612181、US 2002/004587 A1、US 2002/076406 A1、US 2002/103345 A1、US 2003/207346 A1、US 2003/211078 A1、US 2004/219643 A1、US 2004/220388 A1、US 2004/242847 A1、US 2005/003403 A1、US 2005/004352 A1、US 2005/069552 A1、US 2005/079170 A1、US 2005/100543 A1、US 2005/136049 A1、US 2005/136051 A1、US 2005/163782 A1、US 2005/266425 A1、US 2006/083747 A1、US 2006/120960 A1、US 2006/204493 A1、US 2006/263367 A1、US 2007/004909 A1、US 2007/087381 A1、US 2007/128150 A1、US 2007/141049 A1、US 2007/154901 A1、US 2007/274985 A1、US 2008/050370 A1、US 2008/069820 A1、US 2008/152645 A1、US 2008/171855 A1、US 2008/241884 A1、US 2008/254512 A1、US 2008/260738 A1、US 2009/130106 A1、US 2009/148905 A1、US 2009/155275 A1、US 2009/162359 A1、US 2009/162360 A1、US 2009/175851 A1、US 2009/175867 A1、US 2009/232811 A1、US 2009/234105 A1、US 2009/263392 A1、US 2009/274649 A1、EP 346087 A2、WO 00/06605 A2、WO 02/072635 A2、WO 04/081051 A1、WO06/020258 A2、WO 2007/044887 A2、WO 2007/095338 A2、WO 2007/137760 A2、WO 2008/119353 A1、WO 2009/021754 A2、WO 2009/068630 A1、WO 91/03493 A1、WO 93/23537 A1、WO 94/09131 A1、WO 94/12625 A2、WO 95/09917 A1、WO 96/37621 A2、WO 99/64460 A1。

在其他實施方式中，該抗半乳凝素（例如抗半乳凝素-1或抗半乳凝素-3）抗體分子（例如，單特異性、雙特異性、或多特異性抗體分子）與另一個配偶體（蛋白質，例如作為融合分子，如融合蛋白）共價地連接（例如融合）。在一個實施方式中，雙特異性抗體分子對第一靶標（例如，針對半乳凝素-1）具有第一結合特異性，對第二靶標（例如，半乳凝素-3）具有第二結合特異性。

本發明提供了分離的核酸分子，該分離的核酸分子編碼上述抗體分子、其運載體和宿主細胞。核酸分子包括但不限於RNA、基因組DNA和cDNA。

在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係可以結合和抑制半乳凝素（例如半乳凝素-1或半乳凝素-3）功能的肽，例如蛋白質。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係可以結合和抑制半乳凝素-3功能的肽。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係肽半乳凝素-3C。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係揭露於美國專利6,770,622中的半乳凝素-3。

半乳凝素-3C係半乳凝素-3的N-末端截短的蛋白質，並且例如作為半乳凝素-3的競爭性抑制劑起作用。半乳凝素-3C預防內源性半乳凝素-3與例如癌細胞（例如表面上的層黏連蛋白）和細胞外基質（ECM）上的其他β-半乳糖苷酶的糖軛合物結合。半乳凝素-3C和其他示例性半乳凝素抑制肽揭露於美國專利6,770,622中。

在一些實施方式中，半乳凝素-3C包含SEQ ID NO: 294或與其基本相同（例如，90%、95%或99%同一性）的胺基酸的胺基酸序列。 GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI（SEQ ID NO: 294）。

在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係可以結合並抑制半乳凝素-1功能的肽。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係肽Anginex：Anginex係結合半乳凝素-1的抗血管生成肽（Salomonsson E,等人, (2011) Journal of Biological Chemistry [生物化學雜誌], 286(16):13801-13804。Anginex與半乳凝素-1的結合可以干擾例如半乳凝素-1的促血管生成作用。

在一些實施方式中，半乳凝素（例如半乳凝素-1或半乳凝素-3）抑制劑係非肽的拓撲模擬（topomimetic）分子。在一些實施方式中，該非肽的拓撲模擬（topomimetic）半乳凝素抑制劑係OTX-008（OncoEthix）。在一些實施方式中，該非肽的拓撲模擬係揭露於美國專利8,207,228中的非肽的拓撲模擬。OTX-008（也稱為PTX-008或Calixarene 0118）係半乳凝素-1的選擇性變構抑制劑。OTX-008具有化學名稱：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-{[26,27,28-三({[2-(二甲基胺基)乙基]胺基甲醯基}甲氧基)五環[19.3.1.1,7.1,.15,]二十八-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-十二烯-25-基]氧基}乙醯胺。

在一些實施方式中，半乳凝素（例如半乳凝素-1或半乳凝素-3）抑制劑係基於碳水化合物的化合物。在一些實施方式中，半乳凝素抑制劑係GR-MD-02（半乳凝素治療學公司（Galectin Therapeutics））。

在一些實施方式中，GR-MD-02係半乳凝素-3抑制劑。GR-MD-02係半乳糖-叉狀多糖，也稱為例如半乳糖***-鼠李半乳糖醛酸酯。GR-MD-02和其他半乳糖-叉狀多糖聚合物（例如，如半乳糖***-鼠李半乳糖醛酸酯）揭露於美國專利案號：8,236,780和美國公開2014/0086932中。 MEK 抑制劑

在一些實施方式中，將MEK抑制劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，MEK抑制劑選自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963、或G02443714。在一些實施方式中，該MEK抑制劑係曲美替尼。 示例性 MEK 抑制劑

在一些實施方式中，該MEK抑制劑係曲美替尼。曲美替尼也稱為JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙醯胺、或Mekinist（CAS號871700-17-3）。 其他示例性 MEK 抑制劑

在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含司美替尼，其具有化學名稱：(5-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑e-6-甲醯胺。司美替尼也稱為AZD6244或ARRY 142886，例如，如PCT公開案號WO 2003077914中所述。

在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含AS703026、BIX 02189或BIX 02188。

在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺（也稱為CI-1040或PD184352)，例如，如PCT公開案號WO 2000035436中所述）。

在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺（也稱為PD0325901），例如，如PCT公開案號WO 2002006213中所述）。

在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含2’-胺基-3’-甲氧基黃酮（也稱為PD98059），其可從德國比亞芬股份有限公司（Biaffin GmbH & Co., KG）獲得。

在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈（也稱為U0126），例如，如美國專利案號2,779,780中所述）。

在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含XL-518（也稱為GDC-0973），其具有CAS號1029872-29-4，並且可從ACC集團（ACC Corp.）獲得。

在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含G-38963。

在一些實施方式中，該MEK抑制劑包含G02443714（也稱為AS703206）。

MEK抑制劑的另外的實例揭露於WO 2013/019906、WO 03/077914、WO 2005/121142、WO 2007/04415、WO 2008/024725和WO 2009/085983中。MEK抑制劑另外的實例包括但不限於2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫代]亞甲基]-丁二腈（也稱為U0126，並描述於美國專利案號2,779,780中）；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9, 19-四氫-1H-2-苯并氧雜環四癸炔-1,7(8H)-二酮]（也稱為E6201，描述於PCT公開案號WO 2003076424中）；威羅菲尼（PLX-4032，CAS 918504-65-1）；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮（TAK-733，CAS 1035555-63-5）；匹瑪舍替（pimasertib）（AS-703026，CAS 1204531-26-9）；2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺（AZD 8330）；和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-N-(2-羥基乙氧基)-5-[(3-側氧基-[1,2]㗁𠯤烷-2-基)甲基]苯甲醯胺（CH 4987655或Ro 4987655）。 c-MET 抑制劑

在一些實施方式中，將c-MET抑制劑與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。c-MET（在許多腫瘤細胞類型中過表現或突變的受體酪胺酸激酶）在腫瘤細胞增殖、存活、侵襲、轉移和腫瘤血管生成中起關鍵作用。c-MET的抑制可以在過表現c-MET蛋白或表現組成型活化的c-MET蛋白的腫瘤細胞中誘導細胞死亡。

在一些實施方式中，c-MET抑制劑選自卡瑪替尼（INC280）、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克唑替尼（crizotinib）、替萬替尼、或戈伐替尼（golvatinib）。 示例性 c-MET 抑制劑

在一些實施方式中，c-MET抑制劑包含卡瑪替尼（INC280）或美國專利案號7,767,675和US 8,461,330中描述的化合物。 其他示例性 c-MET 抑制劑

在一些實施方式中，c-MET抑制劑包含JNJ-38877605。JNJ-38877605係口服可用的c-Met的小分子抑制劑。JNJ-38877605選擇性結合c-MET，從而抑制c-MET磷酸化並破壞c-Met訊息傳遞途徑。

在一些實施方式中，該c-Met抑制劑係AMG 208。AMG 208係c-MET的選擇性小分子抑制劑。AMG 208抑制c-MET的配位基依賴性和配位基非依賴性活化，抑制其酪胺酸激酶活性，這可能導致過表現c-Met的腫瘤中的細胞生長抑制。

在一些實施方式中，c-Met抑制劑包含AMG 337。AMG 337係c-Met的口服生物可利用的抑制劑。AMG 337選擇性結合c-MET，從而破壞c-MET訊息傳遞途徑。

在一些實施方式中，c-Met抑制劑包含LY2801653。LY2801653係口服可用的c-Met的小分子抑制劑。LY2801653選擇性結合c-MET，從而抑制c-MET磷酸化作用並破壞c-Met訊息傳遞途徑。

在一些實施方式中，c-Met抑制劑包含MSC2156119J。MSC2156119J係口服生物可利用的c-Met抑制劑。MSC2156119J選擇性結合c-MET，抑制c-MET磷酸化作用並破壞c-Met介導的訊息傳遞途徑。

在一些實施方式中，該c-MET抑制劑係卡瑪替尼（capmatinib）。卡瑪替尼也稱為INCB028060。卡瑪替尼係口服生物可利用的c-MET抑制劑。卡瑪替尼選擇性結合c-Met，從而抑制c-Met磷酸化作用並破壞c-Met訊息傳遞途徑。

在一些實施方式中，c-MET抑制劑包含克唑替尼。克唑替尼也稱為PF-02341066。克唑替尼係口服可用的受體酪胺酸激酶間變性淋巴瘤激酶（ALK）和c-Met/肝細胞生長因子受體（HGFR）的基於胺基吡啶的抑制劑。克唑替尼以ATP競爭方式結合並抑制ALK激酶和ALK融合蛋白。此外，克唑替尼抑制c-Met激酶，並破壞c-Met傳訊途徑。總之，該藥劑抑制腫瘤細胞生長。

在一些實施方式中，該c-MET抑制劑包含戈伐替尼。戈伐替尼係口服生物可利用的c-MET和VEGFR-2的雙激酶抑制劑，該抑制劑具有潛在的抗腫瘤活性。戈伐替尼結合並抑制c-MET和VEGFR-2的活性，這可能抑制腫瘤細胞生長和過表現該等受體酪胺酸激酶的腫瘤細胞的存活。

在一些實施方式中，該c-MET抑制劑係替萬替尼（tivantinib）。替萬替尼也稱為ARQ 197。替萬替尼係口服生物可利用的c-MET小分子抑制劑。替萬替尼結合c-MET蛋白並破壞c-Met訊息傳遞途徑，可在過表現c-MET蛋白或表現組成型活化的c-Met蛋白的腫瘤細胞中誘導細胞死亡。 IL-1β 抑制劑

白細胞介素-1（IL-1）細胞介素家族係一組分泌型多效性細胞介素，在炎症和免疫反應中起重要作用。在包括癌症的多種臨床背景中觀察到IL-1的增加（Apte等人 (2006) Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述] 387-408頁；Dinarello (2010) Eur.J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 599-606頁）。IL-1家族尤其包含IL-1 β（IL-1b）和IL-1α（IL-1a）。IL-1b在肺癌、乳癌和大腸直腸癌中升高（Voronov等人 (2014) Front Physiol.[生物學前沿] 114頁）並且與預後不良相關（Apte等人 (2000) Adv.Exp. Med. Biol.[實驗醫學與生物學進展] 277-88頁）。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，衍生自腫瘤微環境和藉由惡性細胞的分泌型IL-1b促進腫瘤細胞增殖、增加侵襲性並抑制抗腫瘤免疫反應（部分藉由招募抑制性嗜中性粒細胞）（Apte等人 (2006) Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述] 387-408頁；Miller等人 (2007) J. Immunol.[免疫學雜誌] 6933-42頁）。實驗數據指示IL-1b的抑制導致腫瘤負荷和轉移的減少（Voronov等人 (2003) Proc. Natl. Acad. Sci.[美國國家科學院院刊] U.S.A.2645-50頁）。

在一些實施方式中，將白細胞介素-1β（IL-1β）與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。在一些實施方式中，IL-1β抑制劑選自卡那單抗（canakinumab）、格沃吉珠單抗（gevokizumab）、阿那白滯素、或利納西普（Rilonacept）。在一些實施方式中，該IL-1β抑制劑係卡那單抗。 示例性 IL-1β 抑制劑

在一些實施方式中，該IL-1β抑制劑係卡那單抗。卡那單抗也稱為ACZ885或ILARIS®。卡那單抗係人單株IgG1/κ抗體，其中和人IL-1β的生物活性。

卡那單抗揭露於例如WO 2002/16436、US 7,446,175、和EP 1313769中。卡那單抗的重鏈可變區具有以下胺基酸序列：MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO: 297）（在US 7,446,175中揭露為SEQ ID NO: 1）。卡那單抗的輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK（SEQ ID NO: 298）（在US 7,446,175中揭露為SEQ ID NO: 2）。

卡那單抗已被用於例如成人和兒童中的Cryopyrin蛋白相關週期綜合症（CAPS）的治療、用於系統性幼年型特發性關節炎（SJIA）的治療、用於成人中急性痛風性關節炎發作的對症治療、和用於其他IL-1β驅動的炎性疾病。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，IL-1β抑制性劑（例如，卡那單抗）可以增加抗腫瘤免疫反應，例如藉由阻斷IL-1b的一種或多種功能，包括例如募集免疫遏制性中性粒細胞對腫瘤微環境的影響、刺激腫瘤血管生成和/或促進轉移（Dinarello (2010) Eur.J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 599-606頁）。

在一些實施方式中，本文所述之組合包括IL-1β抑制劑、卡那單抗或WO 2002/16436中所揭露的化合物、以及免疫檢查點分子的抑制劑（例如，PD-1的抑制劑（例如，抗PD-1抗體分子））。IL-1係分泌型多效性細胞介素，在炎症和免疫反應中起重要作用。在包括癌症的多種臨床背景中觀察到IL-1的增加（Apte等人 (2006) Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述] 387-408頁；Dinarello (2010) Eur.J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 599-606頁）。IL-1b在肺癌、乳癌和大腸直腸癌中升高（Voronov等人 (2014) Front Physiol.[生物學前沿] 114頁）並且與預後不良相關（Apte等人 (2000) Adv.Exp. Med. Biol.[實驗醫學與生物學進展] 277-88頁）。不希望受理論束縛，據信在一些實施方式中，衍生自腫瘤微環境和藉由惡性細胞的分泌型IL-1b促進腫瘤細胞增殖、增加侵襲性並抑制抗腫瘤免疫反應（部分藉由招募抑制性嗜中性粒細胞）（Apte等人 (2006) Cancer Metastasis Rev.[癌症和轉移綜述] 387-408頁；Miller等人 (2007) J. Immunol.[免疫學雜誌] 6933-42頁）。實驗數據指示IL-1b的抑制導致腫瘤負荷和轉移的減少（Voronov等人 (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.[美國國家科學院院刊] 2645-50頁）。卡那單抗可以結合IL-1b並抑制IL-1介導的傳訊。因此，在某些實施方式中，IL-1β抑制劑（例如，卡那單抗）增強或用於增強PD-1抑制劑（例如，抗PD-1抗體分子）的免疫介導的抗腫瘤作用。

在一些實施方式中，該IL-1β抑制劑、卡那單抗或WO 2002/16436中所揭露的化合物、以及免疫檢查點分子的抑制劑（例如，PD-1的抑制劑（例如，抗PD-1抗體分子））各自以劑量和/或時間表投與，組合以實現所希望的抗腫瘤活性。 MDM2 抑制劑

在一些實施方式中，將小鼠雙微體2同源物（MDM2）與TGFβ抑制劑（和/或PD1、PD-L1、或PD-L2抑制劑）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。MDM2的人同源物也稱為HDM2。在一些實施方式中，本文所述之MDM2抑制劑也稱為HDM2抑制劑。在一些實施方式中，MDM2抑制劑選自HDM201或CGM097。

在實施方式中，MDM2抑制劑包含(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌𠯤-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮（也稱為CGM097）或PCT公開案號WO 2011/076786中所揭露的化合物，以治療障礙，例如本文所述之障礙）。在一個實施方式中，將本文揭露的治療劑與CGM097組合使用。

在實施方式中，MDM2抑制劑包含p53和/或p53/Mdm2相互作用的抑制劑。在實施方式中，MDM2抑制劑包含(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮（也稱為HDM201）或PCT公開案號WO 2013/111105中所揭露的化合物，以治療障礙，例如本文所述之障礙。在一個實施方式中，將本文揭露的治療劑與HDM201組合使用。在一些實施方式中，口服投與HDM201。

在一個實施方式中，本文揭露的組合適用於體內癌症的治療。例如，該組合可用於抑制癌性腫瘤的生長。該組合還可以與以下中的一種或多種組合使用：護理標準治療（standard of care treatment）（例如，用於癌症或感染性障礙）、疫苗（例如治療性癌症疫苗）、細胞療法、放射療法、手術或任何其他治療劑或方式，以治療本文的障礙。例如，為了實現免疫的抗原特異性增強，可以將該組合與感興趣的抗原一起投與。 藥物組成物、配製物和套組

在另一方面，本揭露提供了組成物，例如藥學上可接受的組成物，其包括與藥學上可接受的載劑一起配製的本文所述之組合。如本文所用，「藥學上可接受的載劑」包括生理學上相容的任何和所有溶劑、分散介質、等滲劑和吸收延遲劑等。載劑可適用於靜脈內、肌肉內、皮下、腸胃外、直腸、脊柱或表皮投與（例如藉由注射或輸注）。

本文所述之組成物可以呈多種形式。該等包括例如液體、半固體和固體劑型，如液體溶液（例如，可注射和可輸注溶液），分散體或懸浮液，脂質體和栓劑。較佳的形式取決於預期的投與方式和治療應用。該等抑制劑（包括抗體抑制劑）可以呈可注射或可輸注溶液的形式。投與方式係腸胃外（例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內）。在實施方式中，將抗體藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一個實施方式中，將抗體藉由肌肉內或皮下注射投與。

如本文所用，短語「腸胃外投與」和「經腸胃外投與」意指除了腸道和局部投與以外的投與方式，通常藉由注射投與，並且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬腦膜外以及胸骨內注射和輸注。

治療組成物在製造和貯藏條件下典型地應該係無菌和穩定的。該組成物可以被配製成溶液、微乳劑、分散體、脂質體或其他適合於高抗體濃度的有序結構。可以藉由以下來製備無菌可注射溶液：將活性化合物（例如，抗體或抗體部分）以所需的量，根據需要，與一種以上列舉的成分或該等成分的組合併入適當的溶劑中，然後進行過濾滅菌。總體上，藉由將活性化合物摻入無菌媒介物來製備分散體，該無菌媒介物含有基礎分散介質以及來自以上列舉的所需其他成分。就用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末而言，較佳的製備方法係真空乾燥和冷凍乾燥，該等方法產生活性成分的粉末以及來自其以前的無菌過濾溶液的任何其他所需成分。例如，可以藉由使用包衣（如卵磷脂）、藉由在分散體的情況下維持所需粒度以及藉由使用表面活性劑來維持溶液的適當流動性。可以藉由在組成物中包括延遲吸收的試劑（例如，單硬脂酸鹽和明膠）來延長可注射組成物的吸收。

可以將本文所述之組合或組成物配製成適合於向本文所述之受試者投與（例如靜脈內投與）的配製物（例如，劑量配製物或劑型）。本文所述之配製物可以是液體配製物、凍乾配製物、或重構的配製物。

在某些實施方式中，該配製物係液體配製物。在一些實施方式中，該配製物（例如，液體配製物）包含TGFβ抑制劑（例如，如本文所述之抗TGFβ抗體分子）和緩衝劑。在一些實施方式中，該配製物（例如，液體配製物）包含PD-1抑制劑（例如，本文所述之抗PD-1抗體分子）和緩衝劑。在一些實施方式中，該配製物（例如，液體配製物）包含PD-L1抑制劑（例如，本文所述之抗PD-L1抗體分子）和緩衝劑。在一些實施方式中，該配製物（例如，液體配製物）包含PD-L2抑制劑（例如，抗PD-L2抗體）和緩衝劑。

在一些實施方式中，該配製物（例如，液體配製物）包含如本文揭露的抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子以約25 mg/mL至約250 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約50 mg/mL至約200 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約60 mg/mL至約180 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約70 mg/mL至約150 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約80 mg/mL至約120 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約90 mg/mL至約110 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約50 mg/mL至約150 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約50 mg/mL至約100 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約150 mg/mL至約200 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約100 mg/mL至約200 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約50 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約60 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約70 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約80 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約90 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約100 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約110 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約120 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約130 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約140 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約150 mg/mL。在一些實施方式中，該配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/L2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約80 mg/mL至約120 mg/mL（例如，約100 mg/mL）。

在一些實施方式中，該配製物（例如，液體配製物）包含含有組胺酸的緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）。在某些實施方式中，緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）以以下濃度存在：約1 mM至約100 mM，例如約2 mM至約50 mM、約5 mM至約40 mM、約10 mM至約30 mM、約15至約25 mM、約5 mM至約40 mM、約5 mM至約30 mM、約5 mM至約20 mM、約5 mM至約10 mM、約40 mM至約50 mM、約30 mM至約50 mM、約20 mM至約50 mM、約10 mM至約50 mM，或約5 mM至約50 mM，例如約2 mM、約5 mM、約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM或約50 mM。在一些實施方式中，緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）以約15 mM至約25 mM（例如，約20 mM）的濃度存在。在其他實施方式中，緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）具有約4至約7（例如，約5至約6（例如，約5、約5.5或約6））的pH。在一些實施方式中，緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）具有約5至約6（例如，約5.5）的pH。在某些實施方式中，緩衝劑包含組胺酸緩衝液，該緩衝劑的濃度為約15 mM至約25 mM（例如，20 mM），並且具有約5至約6（例如，5.5）的pH。在某些實施方式中，緩衝劑包含組胺酸和組胺酸-HCl。

在一些實施方式中，配製物（例如，液體配製物）包含：如本文揭露的抗體分子，該抗體分子以80至120 mg/mL（例如，100 mg/mL）的濃度存在；以及含有組胺酸緩衝液的緩衝劑，該緩衝劑的濃度為15 mM至25 mM（例如，20 mM），並且具有5至6（例如，5.5）的pH。

在一些實施方式中，配製物（例如，液體配製物）進一步包含碳水化合物。在某些實施方式中，碳水化合物係蔗糖。在一些實施方式中，碳水化合物（例如，蔗糖）以以下濃度存在：約50 mM至約500 mM，例如約100 mM至約400 mM、約150 mM至約300 mM、約180 mM至約250 mM、約200 mM至約240 mM、約210 mM至約230 mM、約100 mM至約300 mM、約100 mM至約250 mM、約100 mM至約200 mM、約100 mM至約150 mM、約300 mM至約400 mM、約200 mM至約400 mM，或約100 mM至約400 mM，例如約100 mM、約150 mM、約180 mM、約200 mM、約220 mM、約250 mM、約300 mM、約350 mM或約400 mM。在一些實施方式中，配製物包含碳水化合物或蔗糖，該碳水化合物或蔗糖以約200 mM至約250 mM（例如，約220 mM）的濃度存在。

在一些實施方式中，配製物（例如，液體配製物）包含：如本文揭露的抗體分子，該抗體分子以80 mg/mL至120 mg/mL（例如，100 mg/mL）的濃度存在；含有組胺酸緩衝液的緩衝劑，該緩衝劑的濃度為15 mM至25 mM（例如，20 mM），並且具有5至6（例如，5.5）的pH；以及以200 mM至250 mM（例如220 mM）的濃度存在的碳水化合物或蔗糖。

在一些實施方式中，配製物（例如，液體配製物）進一步包含表面活性劑。在某些實施方式中，表面活性劑係聚山梨酯20。在一些實施方式中，表面活性劑或聚山梨酯20以以下濃度存在：約0.005%至約0.1%（w/w），例如約0.01%至約0.08%、約0.02%至約0.06%、約0.03%至約0.05%、約0.01%至約0.06%、約0.01%至約0.05%、約0.01%至約0.03%、約0.06%至約0.08%、約0.04%至約0.08%，或約0.02%至約0.08%（w/w），例如約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%或約0.1%（w/w）。在一些實施方式中，配製物包含表面活性劑或聚山梨酯20，該表面活性劑或聚山梨酯20以約0.03%至約0.05%（例如，約0.04%）（w/w）的濃度存在。

在一些實施方式中，該配製物（例如，液體配製物）包含：如本文揭露的抗體分子，該抗體分子以約80至120 mg/mL（例如，100 mg/mL）的濃度存在；緩衝劑，該緩衝劑包含濃度為15 mM至25 mM（例如，20 mM）且pH為5至6（例如，5.5）的組胺酸緩衝液；以200 mM至250 mM（例如，220 mM）的濃度存在的碳水化合物或蔗糖；以及以0.03%至0.05%（例如0.04%）（w/w）的濃度存在的表面活性劑或聚山梨酯20。

在一些實施方式中，該配製物（例如，液體配製物）包含：如本文揭露的抗體分子，該抗體分子以100 mg/mL的濃度存在；緩衝劑，該緩衝劑包含濃度為20 mM且pH為5.5的組胺酸緩衝液（例如，組胺酸/組胺酸-HCL）；以220 mM的濃度存在的碳水化合物或蔗糖；以及表面活性劑或聚山梨酯20，其以0.04%（w/w）的濃度存在。

在一些實施方式中，藉由稀釋包含本文所述抗體分子的配製物，製備液體配製物。例如，可以將藥物物質配製物用包含一種或多種賦形劑（例如，濃賦形劑）的溶液稀釋。在一些實施方式中，該溶液包含組胺酸、蔗糖或聚山梨酯20中的一種、兩種或全部。在某些實施方式中，該溶液包含與藥物物質配製物相同的一種或多種賦形劑。示例性賦形劑包括但不限於，胺基酸（例如，組胺酸）、碳水化合物（例如，蔗糖）、或表面活性劑（例如，聚山梨酯20）。在某些實施方式中，液體配製物不是重構的凍乾配製物。在其他實施方式中，液體配製物係重構的凍乾配製物。在一些實施方式中，將配製物作為液體儲存。在其他實施方式中，將配製物製備為液體，然後在儲存前乾燥（例如，藉由凍乾或噴霧乾燥）。

在某些實施方式中，每個容器（例如，小瓶）填充有約0.5 mL至約10 mL（例如，約0.5 mL至約8 mL、約1 mL至約6 mL，或約2 mL至約5 mL，例如約1 mL、約1.2 mL、約1.5 mL、約2 mL、約3 mL、約4 mL、約4.5 mL、約5 mL、約5.5 mL、約6 mL、約6.5 mL、約7 mL、約7.5 mL、約8 mL、約8.5 mL、約9 mL、約9.5 mL、或約10 mL）的液體配製物。在其他實施方式中，將液體配製物填充到容器（例如，小瓶）中，使得每個容器（例如，小瓶）可抽出的液體配製物的可提取體積為至少1 mL（例如，至少1.2 mL、至少1.5 mL、至少2 mL、至少3 mL、至少4 mL、或至少 5 mL）。在某些實施方式中，將液體配製物從容器（例如，小瓶）中提取，不在臨床地點稀釋。在某些實施方式中，將液體配製物從藥物物質配製物稀釋，並且在臨床地點從容器（例如，小瓶）中提取。在某些實施方式中，在向患者輸注開始前的1小時內（例如，在45分鐘、30分鐘、或15分鐘內），將配製物（例如，液體配製物）注射到輸注袋中。

可以將本文所述之配製物儲存在容器中。用於本文所述之任何一種配製物的容器可以包括例如小瓶以及視需要塞子、蓋、或兩者。在某些實施方式中，該小瓶係玻璃小瓶，例如，6R白色玻璃小瓶。在其他實施方式中，該塞子係橡膠塞，例如，灰色橡膠塞。在其他實施方式中，該蓋係翻蓋，例如，鋁製翻蓋。在一些實施方式中，容器包含6R白色玻璃小瓶，灰色橡膠塞，和鋁製翻蓋。在一些實施方式中，該容器（例如，小瓶）係用於一次性使用的容器。在某些實施方式中，在該容器中存在約250 mg至約1500 mg如本文所述之抗體分子。在一些實施方式中，該容器包含約300 mg至約1250 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約350 mg至約1200 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約400 mg至約1100 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約450 mg至約1000 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約500 mg至約900 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約600 mg至約800 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約300 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約400 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約500 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約600 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約700 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約800 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約900 mg抗體。在一些實施方式中，該容器包含約1000 mg抗體。

在一些實施方式中，配製物係凍乾配製物。在某些實施方式中，凍乾配製物從包含本文所述之抗體分子的液體配製物凍乾或乾燥。每個容器（例如，小瓶）可以填充例如，約1 mL至約10 mL，例如約6 mL至約8 mL的液體配製物，並將其凍乾。

在一些實施方式中，配製物係重構的配製物。在某些實施方式中，重構的配製物從包含本文所述之抗體分子的凍乾配製物重構。例如，藉由溶解凍乾配製物於稀釋劑中來製備重構的配製物，使得蛋白質分散在重構的配製物中。在一些實施方式中，將凍乾配製物用約1 mL至約15 mL，例如，約5 mL至約9 mL或約7 mL的注射用水或緩衝液重構。在某些實施方式中，例如在臨床地點，將凍乾配製物用約6 mL至約8 mL的注射用水重構。

在一些實施方式中，重構的配製物包含抗體分子（例如，如本文揭露的抗TGFβ或抗PD-1（或抗PD-L1/2）抗體分子）和緩衝劑。

在一些實施方式中，重構的配製物包含包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約25 mg/mL至約250 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約50 mg/mL至約200 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約60 mg/mL至約180 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約70 mg/mL至約150 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約80 mg/mL至約120 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約90 mg/mL至約110 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約50 mg/mL至約150 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約50 mg/mL至約100 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約150 mg/mL至約200 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約100 mg/mL至約200 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約50 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約60 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約70 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約80 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約90 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約100 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約110 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約120 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約130 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約140 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約150 mg/mL。在一些實施方式中，重構的配製物包含抗TGFβ或抗PD1（或抗PD-L1/2）抗體分子，該抗體分子的濃度為約80 mg/mL至約120 mg/mL（例如，約100 mg/mL）。

在一些實施方式中，重構的配製物包含含有組胺酸的緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）。在某些實施方式中，緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）以以下濃度存在：約1 mM至約100 mM，例如約2 mM至約50 mM、約5 mM至約40 mM、約10 mM至約30 mM、約15至約25 mM、約5 mM至約40 mM、約5 mM至約30 mM、約5 mM至約20 mM、約5 mM至約10 mM、約40 mM至約50 mM、約30 mM至約50 mM、約20 mM至約50 mM、約10 mM至約50 mM，或約5 mM至約50 mM，例如約2 mM、約5 mM、約10 mM、約15 mM、約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM、約45 mM或約50 mM。在一些實施方式中，緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）以約15 mM至約25 mM（例如，約20 mM）的濃度存在。在其他實施方式中，緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）具有約4至約7（例如，約5至約6（例如，約5、約5.5或約6））的pH。在一些實施方式中，緩衝劑（例如，組胺酸緩衝液）具有約5至約6（例如，約5.5）的pH。在某些實施方式中，緩衝劑包含組胺酸緩衝液，該緩衝劑的濃度為約15 mM至約25 mM（例如，20 mM），並且具有約5至約6（例如，5.5）的pH。在某些實施方式中，緩衝劑包含組胺酸和組胺酸-HCl。

在一些實施方式中，重構的配製物包含：如本文揭露的抗體分子，該抗體分子以約80至約120 mg/mL（例如，100 mg/mL）的濃度存在；和緩衝劑，該緩衝劑包含濃度為約15 mM至約25 mM（例如，20 mM）且pH為5至6（例如，5.5）的組胺酸緩衝液。

在一些實施方式中，重構的配製物進一步包含碳水化合物。在某些實施方式中，碳水化合物係蔗糖。在一些實施方式中，碳水化合物（例如，蔗糖）以以下濃度存在：50 mM至約500 mM，例如約100 mM至約400 mM、約150 mM至約300 mM、約180 mM至約250 mM、約200 mM至約240 mM、約210 mM至約230 mM、約100 mM至約300 mM、約100 mM至約250 mM、約100 mM至約200 mM、約100 mM至約150 mM、約300 mM至約400 mM、約200 mM至約400 mM，或約100 mM至約400 mM，例如約100 mM、約150 mM、約180 mM、約200 mM、約220 mM、約250 mM、約300 mM、約350 mM或約400 mM。在一些實施方式中，配製物包含碳水化合物或蔗糖，該碳水化合物或蔗糖以約200 mM至約250 mM（例如，約220 mM）的濃度存在。

在一些實施方式中，重構的配製物包含：本文揭露的抗體分子，該抗體分子以約80至約120 mg/mL（例如，100 mg/mL）的濃度存在；緩衝劑，該緩衝劑包含濃度為約15 mM至約25 mM（例如，20 mM）且pH為約5至約6（例如，5.5）的組胺酸緩衝液；以及以約200 mM至約250 mM（例如，220 mM）的濃度存在的碳水化合物或蔗糖。

在一些實施方式中，重構的配製物進一步包含表面活性劑。在某些實施方式中，表面活性劑係聚山梨酯20。在一些實施方式中，表面活性劑或聚山梨酯20以以下濃度存在：約0.005%至約0.1%（w/w），例如約0.01%至約0.08%、約0.02%至約0.06%、約0.03%至約0.05%、約0.01%至約0.06%、約0.01%至約0.05%、約0.01%至約0.03%、約0.06%至約0.08%、約0.04%至約0.08%，或約0.02%至約0.08%（w/w），例如約0.01%、約0.02%、約0.03%、約0.04%、約0.05%、約0.06%、約0.07%、約0.08%、約0.09%或約0.1%（w/w）。在一些實施方式中，配製物包含表面活性劑或聚山梨酯20，該表面活性劑或聚山梨酯20以約0.03%至約0.05%（例如，約0.04%）（w/w）的濃度存在。

在一些實施方式中，重構的配製物包含：如本文揭露的抗體分子，該抗體分子以約80至約120 mg/mL（例如，100 mg/mL）的濃度存在；緩衝劑，該緩衝劑包含濃度為約15 mM至約25 mM（例如，20 mM）且pH為約5至約6（例如，5.5）的組胺酸緩衝液；以約200 mM至約250 mM（例如，220 mM）的濃度存在的碳水化合物或蔗糖；以及以約0.03%至約0.05%（例如0.04%）（w/w）的濃度存在的表面活性劑或聚山梨酯20。

在一些實施方式中，重構的配製物包含：如本文揭露的抗體分子，該抗體分子以100 mg/mL的濃度存在；緩衝劑，該緩衝劑包含濃度為20 mM且pH為5.5的組胺酸緩衝液（例如，組胺酸/組胺酸-HCL）；以220 mM的濃度存在的碳水化合物或蔗糖；以及表面活性劑或聚山梨酯20，其以0.04%（w/w）的濃度存在。

在一些實施方式中，配製物係重構的，使得可從含有重構的配製物的容器（例如，小瓶）中抽出的重構的配製物的可提取體積為至少1 mL（例如，至少1.2 mL、1.5 mL、2 mL、2.5 mL、3 mL、3.5 mL、4 mL、4.5 mL、5 mL、5.5 mL、6 mL、6.5 mL、7 mL、7.5 mL、8 mL、8.5 mL、9 mL、9.5 mL或10 mL）。在某些實施方式中，在臨床地點，將配製物重構和/或從容器（例如，小瓶）中提取。在某些實施方式中，在向患者輸注開始前的1小時內（例如，在45分鐘、30分鐘、或15分鐘內），將配製物（例如，重構的配製物）注射到輸注袋中。

在一些實施方式中，重構的配製物具有約1 mL至約5 mL的填充體積。在某些實施方式中，重構的配製物具有約2 mL至約4 mL的填充體積。在一些實施方式中，重構的配製物具有約3 mL的填充體積。在一些實施方式中，重構的配製物具有約3.2 mL的填充體積。在一些實施方式中，重構的配製物具有約3.4 mL的填充體積。在一些實施方式中，重構的配製物具有約3.6 mL的填充體積。在一些實施方式中，重構的配製物具有約3.8 mL的填充體積。

可用於本文所述之配製物中的其他示例性緩衝劑包括但不限於，精胺酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、或磷酸鹽緩衝液。可用於本文所述之配製物中的其他示例性碳水化合物包括但不限於，海藻糖、甘露醇、山梨糖醇、或其組合。本文所述之配製物還可以含有張度劑（例如，氯化鈉）和/或穩定劑（例如，胺基酸（例如，甘胺酸、精胺酸、甲硫胺酸、或其組合））。

抗體分子可以藉由本領域已知的多種方法投與，但是對於許多治療性應用，較佳的投與途徑/方式係靜脈內注射或輸注。例如，可以藉由靜脈內輸注以超過20 mg/min，例如20-40 mg/min，並且典型地大於或等於40 mg/min的速率投與抗體分子，以達到約35至440 mg/m ²，典型地約70 mg/m ²至約310 mg/m ²並且更典型地約110 mg/m ²至約130 mg/m ²的劑量。在實施方式中，抗體分子可以藉由靜脈內輸注以小於10 mg/min的速率投與；較佳的是小於或等於5 mg/min，以達到約1 mg/m ²至約100 mg/m ²，較佳的是約5 mg/m ²至約50 mg/m ²，約7 mg/m ²至約25 mg/m ²並且更較佳的是約10 mg/m ²的劑量。如熟悉該項技術者將理解的，投與途經和/或模式將根據所希望結果而變化。在某些實施方式中，活性化合物可與將保護該化合物避免快速釋放的載劑一起製備，如控釋配製物，包括植入物、經皮貼片和微膠囊化遞送系統。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯類和聚乳酸。用於製備此類配製物的許多方法係獲得專利權的或係熟悉該項技術者通常已知的。參見例如 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems[緩控釋藥物遞送系統], J. R. Robinson編輯, 馬塞爾德克爾公司（Marcel Dekker, Inc.）, 紐約, 1978。

在某些實施方式中，抗體分子可以口服投與，例如，與惰性稀釋劑或可同化的可食用載劑一起。化合物（和其他成分，如果希望的話）也可以包封在硬殼或軟殼明膠膠囊中、壓製成片劑、或直接摻入受試者的飲食中。對於口服治療投與，化合物可與賦形劑混合並以可攝入的片劑、***片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑（wafer）等形式使用。為了藉由除腸胃外投與以外的其他方式投與本發明化合物，可能需要用材料包被該化合物或將該化合物與材料共同投與以防止其失活。治療組成物還可以用本領域已知的醫療裝置投與。

調節劑量方案以提供最佳的希望反應（例如，治療反應）。例如，如由治療情況的緊急狀態所指示的，可以投與單次推注，可以隨著時間投與若干個分次劑量，或可以按比例減少或增加劑量。可以特別有利地以單位劑型配製腸胃外組成物以易於投與和實現劑量均勻性。如本文所用，單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療受試者的物理上離散的單位；每個單位含有經計算產生期望治療效果的預定量的活性化合物以及所需藥物載劑。本發明劑量單位形式的規格係藉由以下指定並且直接取決於以下：(a) 活性化合物的獨特特徵和有待實現的具體治療效果，以及 (b) 在混配這種活性化合物用於治療個體的敏感性的領域中的固有限制。

可以藉由靜脈內輸注以超過20 mg/min，例如20-40 mg/min，並且典型地大於或等於40 mg/min的速率投與抗體分子，以達到約35 mg/m ²至約440 mg/m ²，典型地約70 mg/m ²至約310 mg/m ²，並且更典型地約110 mg/m ²至約130 mg/m ²的劑量。在實施方式中，約110 mg/m ²至約130 mg/m ²的輸注速率達到約3 mg/kg的水平。在其他實施方式中，可以藉由靜脈內輸注以小於10 mg/min，例如小於或等於5 mg/min的速率投與抗體分子，以達到約1 mg/m ²至約100 mg/m ²，例如約5 mg/m ²至約50 mg/m ²、約7 mg/m ²至約25 mg/m ²，或約10 mg/m ²的劑量。在一些實施方式中，抗體在約30 min的時間內輸注。應注意，劑量值可隨待緩解的病症的類型和嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任何特定受試者，應根據個體需要和使用或監督組成物投與的人的專業判斷隨時間調整特定劑量方案，並且本文所述之劑量範圍僅是示例性的，並不旨在限制所要求保護的組成物的範圍或實踐。

本發明之藥物組成物可包括「治療有效量」或「預防有效量」的本發明之抗體或抗體部分。「治療有效量」係指以必要的劑量和在必要的時間段內有效實現所需治療結果的量。治療有效量的經修飾抗體或抗體片段可根據諸如疾病狀態、年齡、性別和個體體重等因素以及抗體或抗體部分在個體中引發所希望反應的能力而變化。治療有效量也是其中治療有益效果超過經修飾抗體或抗體片段的任何毒性或有害作用的量。「治療有效劑量」較佳的是抑制可測量的參數，例如相對於未治療的受試者，腫瘤生長速率抑制至少約20%，更較佳的是至少約40%、甚至更較佳的是至少約60%，並且仍更較佳的是至少約80%。可以在預測人腫瘤功效的動物模型系統中評估化合物抑制可測量參數（例如癌症）的能力。可替代地，組成物的這種特性可以藉由檢查化合物抑制的能力來評估，這種抑制在體外藉由熟悉該項技術者已知的測定進行。

「預防有效量」係指以劑量計並且持續所需的時間段以實現所希望的預防結果的有效的量。典型地，因為預防的劑量係在疾病之前或早期在受試者體內使用的，所以這種預防有效量將小於治療有效量。

包含本文所述組合、組成物或配製物的套組(kit)也在本揭露之範圍內。該套組可包括一種或多種其他要素，包括：使用說明說（例如，根據本文所述之劑量方案）；其他試劑，例如標記物、治療劑、或用於螯合或以其他方式偶聯抗體與標記物或治療劑或輻射防護組成物的試劑；用於製備用於投與的抗體的裝置或其他材料；藥學上可接受的載體；和用於對受試者投與的裝置或其他材料。 化學治療劑

全文揭露的化合物（例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）或PD-1抑制劑（例如，替雷利珠單抗））可以與化學治療劑組合使用。治療劑可以包括但不限於阿那曲唑（Arimidex®）、比卡魯胺（Casodex®）、硫酸博來黴素（Blenoxane®）、白消安（Myleran®）、白消安注射液（Busulfex®）、卡培他濱（Xeloda®）、N4-戊氧羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑（Paraplatin®）、卡莫司汀（BiCNU®）、苯丁酸氮芥（Leukeran®）、順鉑（Platinol®）、克拉屈濱（Leustatin®）、環磷醯胺（Cytoxan®或Neosar®）、阿糖胞苷、胞嘧啶***糖苷（Cytosar-U®）、阿糖胞苷脂質體注射液（DepoCyt®）、達卡巴𠯤（DTIC-Dome®）、更生黴素（放線菌素D、Cosmegan）、鹽酸柔紅黴素（Cerubidine®）、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射液（DaunoXome®）、***、多西他賽（Taxotere®）、鹽酸多柔比星（Adriamycin®、Rubex®）、依託泊苷（Vepesid®）、磷酸氟達拉濱（Fludara®）、5-氟尿嘧啶（Adrucil®、Efudex®）、氟他胺（Eulexin®）、tezacitibine、吉西他濱（二氟去氧胞苷）、羥基脲（Hydrea®）、伊達比星（Idamycin®）、異環磷醯胺（IFEX®）、伊立替康（Camptosar®）、L-天冬醯胺酶（ELSPAR®）、亞葉酸鈣、美法侖（Alkeran®）、6-巰基嘌呤（Purinethol®）、胺甲喋呤（Folex®）、米托蒽醌（Novantrone®）、麥羅塔、紫杉醇（Taxol®）或白蛋白結合型紫杉醇、phoenix（Yttrium90/MX-DTPA）、噴司他丁、具有卡莫司汀植入物的polifeprosan 20（Gliadel®）、枸櫞酸他莫昔芬（Nolvadex®）、替尼泊苷（Vumon®）、6-硫代鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明（Tirazone®）、注射用鹽酸鹽托泊替康（Hycamptin®）、長春鹼（Velban®）、長春新鹼（Oncovin®）、長春瑞濱（Navelbine®）、表柔比星（Ellence®）、奧沙利鉑（Eloxatin®）、依西美坦（Aromasin®）、來曲唑（Femara®）、和氟維司群（Faslodex®）。

在一些實施方式中，吉西他濱可與全文揭露的治療性分子中的任一種組合使用。例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）與吉西他濱組合可用於治療患者。PD-1抑制劑（例如，PDR001、BGB-A317、或BGB-108）可與吉西他濱或吉西他濱和TGFβ抑制劑組合使用。

在一些實施方式中，白蛋白結合型紫杉醇可與全文揭露的治療性分子中的任一種組合使用。例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）與白蛋白結合型紫杉醇組合可用於治療患者。PD-1抑制劑（例如，PDR001、BGB-A317、或BGB-108）可與白蛋白結合型紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇和TGFβ抑制劑（例如，NIS793）組合使用。在一些組合中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇組合使用。在一些組合中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與PD-1抑制劑（例如，PDR001、BGB-A317、或BGB-108）、吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇組合使用。

當吉西他濱與其他治療劑組合使用時，可以將其靜脈內給予至患者。例如，吉西他濱能以1000 mg/m ²的劑量靜脈內投與於患者。也可以每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次投與吉西他濱，持續給定的時間段。例如，在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天、第8天和第15天以1000 mg/m ²的劑量投與吉西他濱。在一些情況下，吉西他濱能以675 mg/m ²的劑量靜脈內投與於患者。例如，在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第8天以675 mg/m ²的劑量投與吉西他濱。

當白蛋白結合型紫杉醇與其他治療劑組合使用時，可以將其靜脈內給予至患者。例如，白蛋白結合型紫杉醇能以125 mg/m ²的劑量靜脈內投與於患者。也可以每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次投與白蛋白結合型紫杉醇，持續給定的時間段。例如，在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天、第8天和第15天以125 mg/m ²的劑量投與白蛋白結合型紫杉醇。

在一些實施方式中，5-氟尿嘧啶可與全文揭露的治療性分子中的任一種組合使用。例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）與5-氟尿嘧啶組合可用於治療患者。

當5-氟尿嘧啶與其他治療劑組合使用時，可以將其靜脈內給予至患者。例如，5-氟尿嘧啶能以400 mg/m ²至2400 mg/m ²的劑量靜脈內投與（例如，使用靜脈內推注來投與）於患者。也可以每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次投與5-氟尿嘧啶，持續給定的時間段。例如，5-氟尿嘧啶在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以400 mg/m ²的劑量靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續靜脈內輸注投與。

在一些實施方式中，亞葉酸可與全文揭露的治療性分子中的任一種組合使用。例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）與亞葉酸組合可用於治療患者。

當亞葉酸與其他治療劑組合使用時，可以將其靜脈內給予至患者。例如，亞葉酸能以400 mg/m ²的劑量靜脈內投與於患者。也可以每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次投與亞葉酸，持續給定的時間段。例如，在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以400 mg/m ²的劑量投與亞葉酸。

在一些實施方式中，可以將左旋亞葉酸用作亞葉酸的替代品。在那些情況下，左旋亞葉酸能以200 mg/mg ²給藥。進一步地，左旋亞葉酸可以在28天週期的第1天和第15天投與。

在一些實施方式中，奧沙利鉑可與全文揭露的治療性分子中的任一種組合使用。例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）與奧沙利鉑組合可用於治療患者。

當奧沙利鉑與其他治療劑組合使用時，可以將其靜脈內給予至患者。例如，奧沙利鉑能以85 mg/m ²的劑量靜脈內投與於患者。也可以每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次投與奧沙利鉑，持續給定的時間段。例如，在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以85 mg/m ²的劑量投與奧沙利鉑。

在一些實施方式中，伊立替康可與全文揭露的治療性分子中的任一種組合使用。例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）與伊立替康組合可用於治療患者。

當伊立替康與其他治療劑組合使用時，可以將其靜脈內給予至患者。例如，伊立替康能以180 mg/m ²的劑量靜脈內投與於患者。也可以每週一次、每兩週一次、每三週一次、或每四週一次投與伊立替康，持續給定的時間段。例如，在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以180 mg/m ²的劑量投與伊立替康。

在一些實施方式中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇組合。在一些實施方式中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與PD-1抑制劑（例如，PDR001、BGB-A317、或BGB-108）、吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇組合。在一些實施方式中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑組合。在一些實施方式中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與PD-1抑制劑（例如，PDR001、BGB-A317、或BGB-108）、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑組合。在一些實施方式中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康組合。在一些實施方式中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與PD-1抑制劑（例如，PDR001、BGB-A317、或BGB-108）、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康組合。

在一些實施方式中，環磷醯胺可以與全文揭露的治療性分子中的任一種例如TGFβ抑制劑（例如，NIS793）組合使用以治療患者。當環磷醯胺與其他治療劑（例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793））組合使用時，可以將其靜脈內給予至患者或作為口服藥物給予。例如，環磷醯胺能以250 mg/m ²的劑量靜脈內投與於患者。還可以每日投與環磷醯胺，持續一定量的時間。例如，可以持續5天例如連續的五天投與環磷醯胺。例如，連續五天以250 mg/m ²的劑量投與環磷醯胺。

在一些實施方式中，拓撲替康可以與全文揭露的治療性分子中的任一種例如TGFβ抑制劑（例如，NIS793）組合使用以治療患者。當拓撲替康與其他治療劑（例如，TGFβ抑制劑（例如，NIS793））組合使用時，可以將其靜脈內給予至患者。例如，拓撲替康能以0.75 mg/m ²的劑量靜脈內投與於患者。還可以經一定量的時間過程例如30分鐘投與拓撲替康。還可以持續5天例如連續的五天投與拓撲替康。例如，連續五天以0.75 mg/m ²的劑量投與拓撲替康。 進一步的示例性組合和劑量方案

全文揭露的化合物和/或治療劑能以任何組合使用。此外，每種治療劑能以不會有過度毒性但對其預期目的有效的方式使用。以下組合和/或劑量方案僅用於說明目的，並不完全涵蓋所有預期的組合和/或劑量方案。熟悉該項技術者可以進一步設想在整個說明書中揭露的不同組合和/或劑量方案。

在組合中，NIS793與吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇一起投與於患者。將該三組分組合靜脈內投與於患者。在該三組分組合中NIS793在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以2100 mg的劑量投與於患者。在該三組分組合中吉西他濱在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天、第8天和第15天以1000 mg/m ²的劑量投與於患者。在該三組分組合中白蛋白結合型紫杉醇在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天、第8天和第15天以125 mg/m ²的劑量投與於患者。在該組合中，治療的是胰臟癌，例如，轉移性胰腺腺癌。

在組合中，NIS793與貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑一起投與於患者。將該五組分組合靜脈內（在一些情況下，靜脈內推注或連續靜脈內輸注）投與於患者。在該五組分組合中NIS793在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以2100 mg的劑量投與於患者。在該五組分組合中貝伐單抗在每個週期（例如21天或28天週期）的第1天和第15天以5 mg/kg的劑量投與於患者。例如，在該五組分組合中5-氟尿嘧啶在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以400 mg/m ²的劑量靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續靜脈內輸注投與於患者。在該五組分組合中亞葉酸在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以400 mg/m ²的劑量投與於患者。在該五組分組合中奧沙利鉑在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以85 mg/m ²的劑量投與於患者。在該組合中，治療的是大腸直腸癌，例如，轉移性大腸直腸癌。

在組合中，NIS793與貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康一起投與於患者。將該五組分組合靜脈內（在一些情況下，靜脈內推注或連續靜脈內輸注）投與於患者。在該五組分組合中NIS793在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以2100 mg的劑量投與於患者。在該五組分組合中貝伐單抗在每個週期（例如21天或28天週期）的第1天和第15天以5 mg/kg的劑量投與於患者。例如，在該五組分組合中5-氟尿嘧啶在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以400 mg/m ²的劑量靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續靜脈內輸注投與於患者。在該五組分組合中亞葉酸在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以400 mg/m ²的劑量投與於患者。在該五組分組合中伊立替康在每個週期（例如，21天或28天週期）的第1天和第15天以180 mg/m ²的劑量投與於患者。在該組合中，治療的是大腸直腸癌，例如，轉移性大腸直腸癌。

在組合中，NIS793與奧沙利鉑和卡培他濱一起投與於患者。將該三組分組合靜脈內（在一些情況下，靜脈內推注或連續靜脈內輸注）投與於患者。在該三組分組合中NIS793以2100 mg的劑量每三週（Q3W）投與於患者。在該三組分組合中奧沙利鉑在Q3W週期的第1天以130 mg/m ²的劑量靜脈內施用於患者。在該三組分組合中卡培他濱在Q3W週期中以1000 mg/m ²的劑量每日兩次（第1-14天）口服投與於患者。替雷利珠單抗以200 mg的劑量每三週一次（Q3W）視需要投與於患者。在該組合中，治療的是胃癌。

在組合中，NIS793與奧沙利鉑、亞葉酸（或左旋亞葉酸）和5-氟尿嘧啶一起投與於患者。將該組合靜脈內（在一些情況下，靜脈內推注或連續靜脈內輸注）投與於患者。在該四組分組合中NIS793以2100 mg的劑量每三週（Q3W）投與於患者。奧沙利鉑在Q2W週期的第1天以85 mg/m ²的劑量投與於患者。亞葉酸在Q2W週期的第1天以400 mg/m ²的劑量投與（或者左旋亞葉酸以200 mg/m ²的劑量投與）。5-氟尿嘧啶在Q2W週期的第1天以400 mg/m ²接著在第1-2天以1200 mg/m ²靜脈內投與。替雷利珠單抗以300 mg的劑量每四週一次（Q4W）視需要投與。在該組合中，治療的是胃癌。

在組合中，NIS793與奧沙利鉑和卡培他濱一起投與於患者。將該組合靜脈內（在一些情況下，靜脈內推注或連續靜脈內輸注）投與於患者。在該三組分組合中NIS793以2100 mg的劑量每兩週一次（Q2W）投與於患者。在該三組分組合中奧沙利鉑在Q3W週期的第1天以130 mg/m ²的劑量靜脈內施用。在該三組分組合中卡培他濱在Q3W週期中以1000 mg/m ²的劑量每日兩次（第1-14天）口服投與。替雷利珠單抗以200 mg的劑量每三週一次（Q3W）投與。在該組合中，治療的是胃癌。

在組合中，NIS793與奧沙利鉑、亞葉酸（或左旋亞葉酸）和5-氟尿嘧啶一起投與於患者。將該組合靜脈內（在一些情況下，靜脈內推注或連續靜脈內輸注）投與於患者。在該四組分組合中NIS793以2100 mg的劑量每兩週一次（Q2W）投與於患者。奧沙利鉑在Q2W週期的第1天以85 mg/m ²的劑量投與於患者。亞葉酸在Q2W週期的第1天以400 mg/m ²的劑量投與（或者左旋亞葉酸以200 mg/m ²的劑量投與）。5-氟尿嘧啶在Q2W週期的第1天以400 mg/m ²接著在第1-2天以1200 mg/m ²靜脈內投與。替雷利珠單抗以300 mg的劑量每四週一次（Q4W）視需要投與。在該組合中，治療的是胃癌。

在組合中，NIS793與環磷醯胺或拓撲替康一起投與於患者。將該三組分組合靜脈內投與於患者。在該三組分組合中將NIS793基於患者的體重投與於患者：(a) 對於體重小於20 kg的患者，以45 mg/kg的劑量施用；(b) 對於體重介於20-40 kg之間的患者，以30 mg/kg的劑量施用；並且 (c) 對於體重大於40 kg的患者，以20 mg/kg的劑量施用。在該三組分組合中環磷醯胺以250 mg/m ²的劑量連續5天（在第1-5天）靜脈內投與於患者。在該三組分組合中拓撲替康以0.75 mg/m ²的劑量連續5天（在第1-5天）靜脈內投與於患者。在一些情況下，該三組分組合可用於治療神經母細胞瘤。在一些情況下，患者群體係兒科患者群體（例如，年齡在18歲以下）。

在組合中，NIS793與吉西他濱一起投與於患者。將該組合靜脈內投與於患者。在該組合中將NIS793基於患者的體重投與於患者：(a) 對於體重小於20 kg的患者，以45 mg/kg的劑量施用；(b) 對於體重介於20-40 kg之間的患者，以30 mg/kg的劑量施用；並且 (c) 對於體重大於40 kg的患者，以20 mg/kg的劑量施用。在該組合中吉西他濱以675 mg/m ²的劑量每週一次（例如，在第1天和第8天）靜脈內投與於患者。在一些情況下，該組合可用於治療骨肉瘤。在一些情況下，患者群體係兒科患者群體（例如，年齡在18歲以下）。 診斷受試者和治療受試者

如本文所用，術語「受試者」意在包括人和非人動物。在一些實施方式中，該受試者係人受試者。術語「非人動物」包括哺乳動物和非哺乳動物，例如非人靈長類動物。在一些實施方式中，受試者係人。在一些實施方式中，該受試者係需要增強免疫反應的人患者。本文所述之組合適用於治療患有可藉由調節（例如，增強或抑制）免疫反應來治療的障礙的人患者。在某些實施方式中，患者患有本文所述障礙，例如，本文所述之癌症，或處於其風險中。

在一些情況下，使用本文公開之方法治療的受試者知道他們患有疾病或病症，在一些情況下，該疾病或病症將受益於在此所述之方法。例如，在一些情況下，受試者已被檢測和/或診斷出疾病。該檢測和/或診斷可來自醫師或其他合格的醫療人員。在一些情況下，可以基於一種或多種症狀（如凸起的團塊、腫塊等）自行進行檢測和/或診斷。因此，在一些實施方式中，受試者可能需要本文所述之方法以治療其疾病或病症。術語「有需要」意指說明受試者（或治療該受試者的人）瞭解病症或疾病（例如，增殖性疾病，如癌症）的存在。

在某些實施方式中，受試者已經被鑒定為在其一個或多個腫瘤（或腫瘤微環境）中具有TGFβ（1、2、或3）表現。在某些實施方式中，受試者已經被鑒定為在其一個或多個腫瘤（或腫瘤微環境）中具有PD-1表現。在某些實施方式中，受試者已經被鑒定為在其一個或多個腫瘤（或腫瘤微環境）中具有PD-L1表現。在某些實施方式中，受試者已經被鑒定為在其一個或多個腫瘤（或腫瘤微環境）中具有PD-L2表現。在一些實施方式中，受試者已經被鑒定為在其一個或多個腫瘤（或腫瘤微環境）中同時具有TGFβ（1、2、或3）和PD-1表現。在一些實施方式中，受試者已經被鑒定為在其一個或多個腫瘤（或腫瘤微環境）中同時具有TGFβ（1、2、或3）和PD-L1表現。在一些實施方式中，受試者已經被鑒定為在其一個或多個腫瘤（或腫瘤微環境）中同時具有TGFβ（1、2、或3）和PD-L2表現。一旦發現該等生物標誌物，就可以使用所描述之方法進行治療。

在一些實施方式中，受試者介於約5 kg至約500 kg之間。在一些實施方式中，受試者介於約10 kg至約400 kg之間。在一些實施方式中，受試者介於約15 kg至約300 kg之間。在一些實施方式中，受試者介於約20 kg至約200 kg之間。在一些實施方式中，受試者介於約25 kg至約150 kg之間。在一些實施方式中，受試者介於約40 kg至約125 kg之間。在一些實施方式中，受試者介於約50 kg至約100 kg之間。在一些實施方式中，受試者介於約65 kg至約85 kg之間。在一些實施方式中，受試者係約40 kg。在一些實施方式中，受試者係約45 kg。在一些實施方式中，受試者係約50 kg。在一些實施方式中，受試者係約55 kg。在一些實施方式中，受試者係約60 kg。在一些實施方式中，受試者係約65 kg。在一些實施方式中，受試者係約70 kg。在一些實施方式中，受試者係約75 kg。在一些實施方式中，受試者係約80 kg。在一些實施方式中，受試者係約85 kg。在一些實施方式中，受試者係約90 kg。在一些實施方式中，受試者係約95 kg。在一些實施方式中，受試者係約100 kg。在一些實施方式中，受試者係約110 kg。在一些實施方式中，受試者係約120 kg。在一些實施方式中，受試者係約130 kg。在一些實施方式中，受試者係約140 kg。在一些實施方式中，受試者係約150 kg。癌症

在一些實施方式中，該等方法用於治療癌症，如骨髓纖維化（例如，原發性骨髓纖維化（PMF）、原發性血小板增多症後骨髓纖維化（PET-MF）、真性紅血球增多症後骨髓纖維化（PPV-MF））、白血病（例如，急性髓性白血病（AML），例如復發性或難治性AML或初發AML；或慢性淋巴細胞性白血病（CLL））、淋巴瘤（例如，T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、或小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL））、骨髓瘤（例如，多發性骨髓瘤）、肺癌（例如，非小細胞肺癌（NSCLC）（例如，鱗狀和/或非鱗狀組織學的NSCLC、或NSCLC腺癌）、或小細胞肺癌（SCLC）、皮膚癌（例如，梅克爾細胞癌或黑素瘤（例如，晚期黑素瘤））、卵巢癌、間皮瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤（例如，血管外皮細胞瘤（HPC））、骨癌（骨肉瘤）、腎癌（kidney cancer）（例如，腎癌（renal cancer）（例如，腎細胞癌））、肝癌（例如，肝細胞癌）、膽管癌、肉瘤、骨髓發育不良症候群（MDS）（例如，低風險MDS）、***癌、乳癌（例如，不表現***受體、孕酮受體、或Her2/neu中的一種、兩種或所有的乳癌，例如，三陰性乳癌）、大腸直腸癌、鼻咽癌、十二指腸癌、子宮內膜癌、胰臟癌（例如，胰腺導管腺癌（PDAC））、頭頸部癌（例如，頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC））、肛門癌、胃食道癌、甲狀腺癌（例如，甲狀腺未分化癌）、宮頸癌、或神經內分泌腫瘤（NET）（例如，非典型肺類癌）。

在某些實施方式中，患者不適合於在患有本文所述之一種或多種癌症的患者中具有既定益處的標準治療方案。在一些實施方式中，受試者不適合化學療法。在一些實施方式中，該等化學療法係強化誘導化學療法。例如，本文所述之方法可用於治療患有如所述之一種或多種癌症的成人患者。在某些實施方式中，將抑制劑（TGFβ和/或PD1）以治療癌症或其症狀的有效量投與。

本文所述之組成物、配製物、或方法可用於抑制癌性腫瘤的生長。可替代地，本文所述之組成物、配製物、或方法可與以下中的一種或多種組合使用：針對癌症的標準護理治療、另一種抗體或其抗原結合片段、免疫調節劑（例如，共刺激性分子的活化劑或抑制性分子的抑制劑）；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或如本文所述之其他形式的細胞免疫療法。在一個實施方式中，方法適用於體內癌症的治療。

在另一方面，提供了一種治療受試者，例如減輕或改善受試者的過度增殖性病症或障礙（例如，癌症）、例如實性瘤、血液癌、軟組織腫瘤或轉移性病灶之方法。該方法包括根據本文所述之劑量方案進行本文所述之方法、或本文所述之組成物或配製物。

如本文所用，術語「癌症」意指包括所有類型的癌性生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉化的細胞、組織或器官，而不考慮組織病理學類型或侵襲的階段。癌症障礙的實例包括，但不限於血液癌、實性瘤，軟組織腫瘤、和轉移性病變。

實性瘤的實例包括但不限於，各種器官系統的惡性腫瘤（例如肉瘤）和癌（包括腺癌和鱗狀細胞癌），如影響肝、肺、乳腺、淋巴、胃腸（例如，結腸）、肛門、生殖器和泌尿生殖道（例如，腎、尿路上皮、膀胱）、***、CNS（例如，腦、神經或神經膠質細胞）、頭頸部、皮膚、胰腺和咽部的那些。腺癌包括惡性腫瘤，例如大多數大腸癌、直腸癌、腎癌（例如，腎細胞癌（例如，透明細胞或非透明細胞腎細胞癌））、肝癌、肺癌（例如非小細胞肺癌（例如，鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌））、小腸癌和食道癌。鱗狀細胞癌包括例如肺、食管、皮膚、頭頸部區域、口腔、肛門和子宮頸中的惡性腫瘤。在一個實施方式中，癌症係黑素瘤，例如晚期黑素瘤。癌症可以處於早期、中期、晚期或可以是轉移性癌症。還可以使用本文所述之組合來治療或預防上述癌症的轉移性病變。

在某些實施方式中，癌症係實性瘤。在一些實施方式中，癌症係卵巢癌。在其他實施方式中，癌症係肺癌，例如小細胞肺癌（SCLC）或非小細胞肺癌（NSCLC）。在其他實施方式中，癌症係間皮瘤。在其他實施方式中，癌症係皮膚癌，例如梅克爾細胞癌或黑素瘤。在其他實施方式中，癌症係腎癌，例如腎細胞癌（RCC）。在其他實施方式中，癌症係膀胱癌。在其他實施方式中，癌症係軟組織肉瘤，例如血管外皮細胞瘤（HPC）。在其他實施方式中，癌症係骨癌，例如骨肉瘤。在其他實施方式中，癌症係大腸直腸癌。在其他實施方式中，癌症係胰臟癌（例如，PDAC）。在其他實施方式中，癌症係鼻咽癌。在其他實施方式中，癌症係乳癌。在其他實施方式中，癌症係十二指腸癌。在其他實施方式中，癌症係子宮內膜癌。在其他實施方式中，癌症係腺癌，例如未知腺癌。在其它實施方式中，癌症係肝癌，例如肝細胞癌。在其它實施方式中，該癌症係膽管癌。在其它實施方式中，癌症係肉瘤。在某些實施方式中，癌症係骨髓發育不良症候群（MDS）（例如，高風險MDS或低風險MDS）。在一些實施方式中，癌症係神經母細胞瘤。在某些實施方式中，癌症係骨肉瘤。

在另一個實施方式中，癌症係癌（例如，晚期或轉移性癌）、黑素瘤或肺癌（例如，非小細胞肺癌）。在一個實施方式中，癌症係肺癌，例如非小細胞肺癌或小細胞肺癌。在一些實施方式中，非小細胞肺癌係I期（例如，Ia期或Ib期）、II期（例如，IIa期或IIb期）、III期（例如，IIIa期或IIIb）、或IV期非小細胞肺癌。在一個實施方式中，癌症係黑素瘤，例如晚期黑素瘤。在一個實施方式中，癌症係對其他療法無反應的晚期或不可切除的黑素瘤。在其他實施方式中，癌症係具有BRAF突變（例如，BRAF V600突變）的黑素瘤。在另一個實施方式中，癌症係伴有或不伴有病毒感染（例如，慢性病毒性肝炎）的肝癌（例如，晚期肝癌）。在另一個實施方式中，癌症係***癌，例如晚期***癌。在又另一個實施方式中，癌症係骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。在又另一個實施方式中，癌症係腎癌，例如腎細胞癌（RCC）（例如，轉移性RCC、非透明細胞腎細胞癌（nccRCC）、或透明細胞腎細胞癌（CCRCC））。

在一些實施方式中，癌症係高MSI的癌症。在一些實施方式中，癌症係轉移性癌症。在其他實施方式中，癌症係晚期癌症。在其他實施方式中，癌症係復發性或難治性癌症。

可以使用本文揭露之方法、組成物或配製物抑制其生長的示例性癌症包括通常對免疫療法有反應的癌症。另外，可以使用本文描述的組合來治療難治性或反復性惡性腫瘤。

可以治療的其他癌症的實例包括但不限於，基底細胞癌、膽道癌；膀胱癌；骨癌；腦和CNS癌；原發性CNS淋巴瘤；中樞神經系統（CNS）腫瘤；乳癌；宮頸癌；絨毛膜癌；結腸直腸癌；結締組織癌；消化系統癌症；子宮內膜癌；食道癌；眼癌；頭頸部癌；胃癌；上皮內腫瘤；腎癌；喉癌；白血病（包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性或急性白血病）；肝癌；肺癌（例如，小細胞和非小細胞）；淋巴瘤（包括霍奇金和非何杰金氏淋巴瘤）；淋巴細胞性淋巴瘤；黑素瘤，例如，皮膚或眼內惡性黑素瘤；骨髓瘤；神經母細胞瘤；口腔癌（例如，唇、舌、嘴和咽部）；卵巢癌；胰臟癌；***癌；視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤；直腸癌；呼吸系統癌症；肉瘤；皮膚癌；胃癌；睾丸癌；甲狀腺癌；子宮癌；泌尿系統癌症、肝癌、肛區癌、輸卵管癌、***癌、外陰癌、小腸癌、內分泌系統癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、兒童實性瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導的癌症（包括石棉誘導的那些）、以及其他癌和肉瘤、以及該等癌症的組合。

本文所述之方法和治療劑可包括與一種或多種治療劑（例如，一種或多種抗癌劑、細胞毒性劑或細胞抑制劑、激素治療、疫苗和/或其他免疫療法）共同配製和/或共同投與的組成物。在其他實施方式中，抗體分子與其他治療性治療方式組合投與，包括手術、放射、冷凍手術和/或熱療。此類組合療法可以有利地使用較低劑量的所投與的治療劑，從而避免與各種單一療法相關的可能的毒性或併發症。

當組合投與時，可以將TGFβ抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、或PD-L2抑制劑、一種或多種另外的藥劑、或全部以比單獨使用（例如，作為單一療法）的每種藥劑的量或劑量更高、更低或相同的量或劑量投與。在某些實施方式中，TGFβ抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、或PD-L2抑制劑、一種或多種另外的藥劑、或全部的投與量或劑量比單獨使用（例如，作為單一療法）的每種藥劑的量或劑量低（例如，至少20%、至少30%、至少40%、或至少50%）。在其他實施方式中，導致所希望的效果（例如，癌症的治療）的TGFβ抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、或PD-L2抑制劑、一種或多種另外的藥劑、或全部的量或劑量更低（例如，低至少20%、至少30%、至少40%、或至少50%）。

在其他實施方式中，另外的治療劑來自於WO 2017/019897的表6中列出的藥劑。在一些實施方式中，另外的治療劑係以下中的一種或多種：1) 蛋白激酶C（PKC）抑制劑；2) 熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑；3) 磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和/或雷帕黴素靶蛋白（mTOR）的抑制劑；4) 細胞色素P450的抑制劑（例如，CYP17抑制劑或17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑）；5) 鐵螯合劑；6) 芳香酶抑制劑；7) p53抑制劑，例如，p53/Mdm2相互作用的抑制劑；8) 細胞凋亡誘導劑；9) 血管生成抑制劑；10) 醛固酮合酶抑制劑；11) 平滑（SMO）受體抑制劑；12) 催乳素受體（PRLR）抑制劑；13) Wnt傳訊抑制劑；14) CDK4/6抑制劑；15) 成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）/成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）抑制劑；16) 巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF）的抑制劑；17) c-KIT、組胺釋放、Flt3（例如FLK2/STK1）或PKC中的一種或多種的抑制劑；18) VEGFR-2（例如FLK-1/KDR）、PDGFRβ、c-KIT或Raf激酶C中一種或多種的抑制劑；19) 生長激素抑制素促効劑和/或生長激素釋放抑制劑；20) 間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑；21) 胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）抑制劑；22) P-糖蛋白1抑制劑；23) 血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑；24) BCR-ABL激酶抑制劑；25) FGFR抑制劑；26) CYP11B2的抑制劑；27) HDM2抑制劑，例如HDM2-p53相互作用的抑制劑；28) 酪胺酸激酶的抑制劑；29) c-MET的抑制劑；30) JAK的抑制劑；31) DAC的抑制劑；32) 11β-羥化酶的抑制劑；33) IAP的抑制劑；34) PIM激酶的抑制劑；35) 博庫派恩的抑制劑；36) BRAF（例如BRAF V600E或野生型BRAF）的抑制劑；37) HER3的抑制劑；38) MEK的抑制劑；或 39) 脂質激酶（例如，如描述於WO 2017/019897的表6中）的抑制劑。 兒科患者

在一些情況下，患者群體可以是成人群體或兒科群體。對於兒科患者，NIS793可用於治療患有反復性或難治性實性瘤的兒童。單一藥劑和/或組合治療可用於治療患有反復性或難治性實性瘤的兒科患者。

在一些實施方式中，NIS793（或其他TGFβ抑制劑）、環磷醯胺和拓撲替康可用於治療患有神經母細胞瘤（例如反復性或難治性神經母細胞瘤）的患者，例如兒科患者。

在一些實施方式中，NIS793（或其他TGFβ抑制劑）和吉西他濱可用於治療患有骨肉瘤（例如反復性可測量骨肉瘤）的患者，例如兒科患者。

在一些實施方式中，患者群體年齡大於12個月且小於21歲。例如，在治療神經母細胞瘤時，患者群體年齡可以大於12個月且小於21歲。在一些實施方式中，患者群體年齡可以大於或等於12個月並且患者群體涵蓋年齡小於39歲（年齡在 ≥ 12個月和 ≤ 39歲之間）的成人患者。

接受全文所述之各種療法（和組合）治療的患者必須在最初診斷或復發時對惡性腫瘤進行了組織學驗證。患有反復性或難治性實性瘤的患者可以用全文所述之各種療法（和組合）進行治療。在一些實施方式中，患有反復性或難治性神經母細胞瘤的患者可以用全文所述之各種療法（和組合）進行治療。在一些實施方式中，患有反復性或難治性骨肉瘤的患者可以用全文所述之各種療法（和組合）進行治療。

在一些實施方式中，對於體重小於20 kg的那些患者，可以向他們給予劑量為45 mg/kg的TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。在一些實施方式中，對於體重介於20 kg與40 kg之間的那些患者，可以向他們給予劑量為30 mg/kg的TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。在一些實施方式中，對於體重大於40 kg的那些患者，可以向他們給予劑量為20 mg/kg的TGFβ抑制劑（例如，NIS793）。每個組的給藥可以為每3週一次，可以認為這係單個週期。在一些情況下，對患者的治療可以持續多達35個週期。

對於一些患者（例如，患有神經母細胞瘤並因此「有需要」的那些患者），環磷醯胺和/或拓撲替康可以與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）組合投與。對於一些患者（例如，患有骨肉瘤並因此「有需要」的那些患者），吉西他濱可以與TGFβ抑制劑（例如，NIS793）組合投與。

在一些實施方式中，TGFβ抑制劑（例如，NIS793）可以與另外的治療劑組合使用。在一些情況下，該另外的治療劑包括環磷醯胺或拓撲替康。當使用環磷醯胺時，其能以250 mg/m ²給藥。在一些實施方式中，環磷醯胺的給藥持續5天，例如連續的五天。在一些實施方式中，該另外的治療劑包括以0.75 mg/m ²給藥的拓撲替康。當使用拓撲替康時，其給藥能持續5天，例如連續的五天。在一些實施方式中，該增殖性疾病係神經母細胞瘤。

在一些情況下，每個週期為21天長。對患者的治療可以持續約2年。實例實例 1 ：藥物產品

將稱為NIS793的TGFβ抑制劑製成粉末，其可以用作輸注溶液。該粉末在帶有橡膠塞的玻璃小瓶中提供，該等玻璃小瓶用翻蓋密封。每個小瓶含有100 mg的NIS793凍乾物。使用標準無菌製程生產藥物產品。除NIS793外，該藥物產品含有以下藥物賦形劑：L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物、聚山梨酯20和蔗糖。該小瓶具有20%的過量灌裝以允許抽出整個劑量。

該藥物產品被設計為在投與前用1 mL無菌注射用水重構，以得到100 mg/mL的NIS793溶液。

用於輸注溶液的NIS793濃縮物在帶有橡膠塞的玻璃小瓶中提供，該等玻璃小瓶用翻蓋密封。每個小瓶在7 mL溶液中含有700 mg NIS793。藥物產品溶液含有與NIS793粉末（用於在無菌水中重構後的輸注溶液）相同的定量和定性的賦形劑。類似地，提供7%的過量灌裝以允許抽出整個劑量。實例 2 ：人研究

將如在實例1中所述之含有NIS793的藥物產品用於臨床試驗。下表5提供了正在進行的人試驗的概述。 [ 表 5] 正在進行的人研究

研究	群體（入組受試者的數量）	暴露於NIS793 的受試者的數量	研究標題	NIS793 劑量/ 頻率/ 配製物
患者研究
CNIS793X2101	晚期實性瘤（120）	120	NIS793與PDR001組合在患有晚期惡性腫瘤的成人患者中的階段I/Ib、開放標籤、多中心劑量遞增研究	0.3-30 mg/kg Q3W 20-30 mg/kg Q2W 2100 mg Q3W 作為單一藥劑或與用於輸注溶液的PDR001 濃縮物組合（液體在小瓶中；25 mg NIS793在0.25 mL中）。在初始2個群組的治療後，該藥物產品已被用於輸注溶液的粉末代替。用於輸注溶液的粉末（凍乾物在小瓶中；100 mg NIS793）

一項人研究已經開始，並且正在進行：首次人中研究，CNIS793X2101，「NIS793與PDR001組合在患有晚期惡性腫瘤的成人患者中的階段I/Ib、開放標籤、多中心劑量遞增研究」。共120個患者使用NIS793作為單一藥劑或與PDR001組合治療（表5）。 人中的藥物動力學、代謝和藥效學

表徵了來自CNIS793X2101研究的NIS793的PK數據（75個患者，截止日期為2020年5月4日）。在遞增群組中，針對NIS793作為單一藥劑（NIS793：0.3-1 mg/kg Q3W）以及與PDR001組合（NIS793/PDR001：0.3 mg/kg/100 mg Q3W、0.3-30 mg/kg/300 mg Q3W和20-30 mg/kg Q2W/400 mg Q4W）衍生的PK參數估計的概述呈現於表 6（週期1）和表 7（週期3）中。另外，在MSS-CRC和NSCLC的擴展群組中，針對NIS793與PDR001組合（NIS793/PDR001：2100 mg/300 mg Q3W）衍生的PK參數估計的概述呈現於表 8中。NIS793的每個劑量群組的平均濃度-時間曲線繪製在圖 1（週期1）和圖 2（週期3）中。

在經過30分鐘靜脈內輸注投與NIS793後，觀察到在NIS793暴露（即，週期1 Cmax和AUClast）方面的大約劑量比例從0.3 mg/kg增加至30 mg/kg。基於在週期3時相比於在週期1時的AUClast和Cmax的比例，觀察到NIS793的中度積累（大約高達2.0倍）。如受試者之間變異性（CV%）所示，PK變異性為低至中度（如Cmax為12.1%至73.3%）。

以三種劑量和兩種給藥方案，將PDR001與NIS793組合投與（100或300 mg Q3W和400 mg Q4W）。PDR001與NIS793組合的PK與來自PDR001臨床試驗研究的單一藥劑數據類似。 [ 表 6] 藉由在單一藥劑和組合研究（遞增）中週期 1 治療的 NIS793 的 PK 參數的概述

	週期1
治療	統計	*AUClast (hng/mL)**	Clast （ng/mL ）	Cmax （ng/mL ）
NIS793 0.3 mg/kg Q3W液體（N = 3）	N	3	3	3
平均值（SD）	1140000 (439000)	1060 (358)	7180 (923)
CV%平均值	38.7	33.7	12.9
NIS793 1 mg/kg Q3W液體（N = 4）	N	4	4	4
平均值（SD）	4170000 (478000)	4320 (814)	24900 (3580)
CV%平均值	11.5	18.9	14.4
NIS793 1 mg/kg Q3W凍乾物（N = 4）	N	4	4	4
平均值（SD）	4770000 (1460000)	4780 (1640)	27600.0 (10400)
CV%平均值	30.6	34.4	37.8
NIS793 0.3 mg/kg Q3W + PDR 100 mg Q3W（N = 4）	N	5	5	5
平均值（SD）	1360000 (339000)	1400 (498)	6440 (1560)
CV%平均值	24.9	39.7	24.2
NIS793 0.3 mg/kg Q3W + PDR 300 mg Q3W（N = 5）	N	5	5	5
平均值（SD）	1700000 (539000)	1530 (722)	11200 (6530)
CV%平均值	31.6	47.0	58.3
NIS793 1 mg/kg Q3W + PDR 300 mg Q3W（N = 5）	N	5	5	5
平均值（SD）	5850000 (1510000)	8790 (8440)	30800 (6040)
CV%平均值	25.7	96.1	19.6
NIS793 3 mg/kg Q3W + PDR 300 mg Q3W（N = 5）	N	5	5	5
平均值（SD）	11400000 (2330000)	14300 (4830)	58400 (7750)
CV%平均值	20.4	33.8	13.3
NIS793 10 mg/kg Q3W + PDR 300 mg Q3W（N = 5）	N	5	5	5
平均值（SD）	3750000 (10200000)	44800 (9630)	181000 (41500)
CV%平均值	27.2	21.5	22.9
NIS793 30 mg/kg Q3W + PDR 300 mg Q3W（N = 7）	N	6	6	6
平均值（SD）	90900000 (25200000)	133000 (336900)	519000 (100000)
CV%平均值	27.1	27.7	19.3
NIS793 20 mg/kg Q2W + PDR 400	N	6	6	6
mg Q4W（N = 11）	平均值（SD）	54500000 (15600000)	107000 (29400)	333000 (85600)
	CV%平均值	28.7	27.5	25.7
NIS793 30 mg/kg Q2W + PDR 400	N	4	4	4
mg Q4W（N = 11）	平均值（SD）	69100000 (18100000)	154000（37700）	439000（96900）
	CV%平均值	26.2	24.5	23.4

N：具有初步PK的患者數量；n：具有可獲得PK參數值的患者數量；「-」：不適用；CV%：變異係數（%）= sd/平均值*100。 [ 表 7] 藉由在單一藥劑和組合研究（遞增）中週期 3 治療的 NIS793 的 PK 參數的概述

	週期 3
治療	統計	*AUClast (hng/mL)**	Clast （ ng/mL ）	Cmax （ ng/mL ）
NIS793 0.3 mg/kg Q3W液體（N=3）	N	2	2	2
平均值（SD）	1820000（467000）	1900 (735)	8750 (2340)
CV%平均值	25.7	38.7	26.8
NIS793 1 mg/kg Q3W液體（N=4）	N	3	3	3
平均值（SD）	2910000 (877000)	4290 (2480)	9830 (3500)
CV%平均值	30.2	57.8	35.6
NIS793 1 mg/kg Q3W凍乾物（N=4）	N	3	3	3
平均值（SD）	4090000 (2200000)	6350 (2860)	13800 (4970)
CV%平均值	54.0	45.1	36.1
NIS793 0.3 mg/kg Q3W + PDR 100 mg Q3W（N=4）	N	2	2	2
平均值（SD）	2530000 (441000)	2960 (750)	8990 (2990)
CV%平均值	17.4	25.3	33.3
NIS793 0.3 mg/kg Q3W + PDR 300 mg Q3W（N=5）	N	4	4	4
平均值（SD）	2960000 (753000)	3330 (1540)	11600 (3530)
CV%平均值	25.4	46.2	30.3
NIS793 1 mg/kg Q3W + PDR 300 mg Q3W（N=5）	N	3	3	3
平均值（SD）	5630000 (1500000)	9710 (2780)	31300 (5070)
CV%平均值	26.6	28.6	16.2
NIS793 3 mg/kg Q3W + PDR 300 mg Q3W（N=5）	N	3	3	3
平均值（SD）	13900000（5910000）	16100 (8810)	55200 (11300)
CV%平均值	42.5	54.8	20.5
NIS793 10 mg/kg Q3W + PDR 300 mg Q3W（N=5）	N	4	4	4
平均值（SD）	69200000（9110000）	95900（36800）	220000（48600）
CV%平均值	13.2	38.4	22.1
NIS793 30 mg/kg Q3W + PDR 300	N	2	3	3
mg Q3W（N=7）	平均值（SD）	242000000（24000000）	228000（80800）	713000（522000）
	CV%平均值	9.93	35.5	73.3
NIS793 20 mg/kg Q2W + PDR 400	N	3	3	3
mg Q4W（N=6）	平均值（SD）	149000000（138000000）	154000（45200）	524000（155000）
	CV%平均值	92.7	29.3	29.6
NIS793 30 mg/kg Q2W + PDR 400	N	0	0	0
mg Q4W（N=11）	平均值（SD）	-	-	-
	CV%平均值	-	-	-

N：具有初步PK的患者數量；n：具有可獲得PK參數值的患者數量；「-」：不適用；CV%：變異係數（%）= sd/平均值*100。 [ 表 8] 在組合研究（擴展）中在週期 1 和 3 的 NIS793 2100 mg Q3W 的 PK 參數的概述

	週期 1
治療	統計	*AUClast (hng/mL)**	Clast （ ng/mL ）	Cmax （ ng/mL ）
NIS793 2100 mg Q3W + PDR 300 mg Q3W, MSS-CRC（N = 40）	N	21	21	21
平均值（SD）	94700000（51500000）	206000（150000）	547000（121000）
CV%平均值	54.4	72.7	22.2
NIS793 2100 mg Q3W + PDR 300 mg Q3W，NSCLC（N = 20）	N	2	2	2
	平均值（SD）	140000000（59900000）	180000 (50200)	743000 (79200)
	CV%平均值	42.9	28.0	10.7
	週期 3
治療	統計	*AUClast (hng/mL)**	Clast （ ng/mL ）	Cmax （ ng/mL ）
NIS793 2100 mg Q3W + PDR 300 mg Q3W, MSS-CRC（N=40）	N	3	3	3
平均值（SD）	95500000（88500000）	341000（313000）	590000（319000）
CV%平均值	92.6	91.7	54.0

N：具有初步PK的患者數量；n：具有可獲得PK參數值的患者數量；「-」：不適用；CV%：變異係數（%）= sd/平均值*100。

使用來自研究CNIS793X2101的劑量遞增階段的濃度數據進行的群體PK分析來描述NIS793的藥物動力學特徵，包括體重作為協變數對清除率和分佈體積的影響。分析表明，使用具有從中央隔室一級消除的二室模型可以很好地描述NIS793的藥物動力學。這與基於非隔室分析的NIS793 PK呈劑量比例性和時間依賴性的觀察結果一致。

雖然體重（BW）係群體PK模型中清除率的協變數，冪模型的估計指數為0.55（CV% = 40%），基於體重的給藥方案和固定給藥方案之間的預測暴露量和穩態下的穀濃度跨不同的BW類別具有可比性。該分析支持在mg基礎上使用固定或平穩給藥，而不考慮患者體重，因為基於體重的給藥不會減少個體間變異性。基於模型的模擬表明2100 mg的劑量將與在30 mg/kg觀察到的暴露量相匹配。此外，1400 mg的劑量將與在20 mg/kg觀察到的暴露量相匹配。實例 3 ：兒科研究設計

目的 主要目的：1) 對NIS793作為單一藥劑在患有反復性或難治性實性瘤的兒童中的階段2推薦劑量（RP2D）進行估計。 2) 對NIS793單獨和與化學療法組合時的毒性進行定義和描述。 3) 對NIS793單獨和與化學療法組合時在患有反復性或難治性實性瘤的兒童中的藥物動力學進行表徵。 次要目的：4) 對單獨NIS793在患有反復性難治性實性瘤的患者中的初步抗腫瘤活性進行定義。 5) 獲得關於NIS793與環磷醯胺和拓撲替康組合在患有反復性或難治性神經母細胞瘤的兒科患者中的抗腫瘤活性的初始階段2功效數據。 6) 對24週時無事件（%EF）的接受NIS793與吉西他濱組合治療的患有反復性可測量骨肉瘤的患者的比例進行估計 探索性目的：7) 探索NIS793在該群體中的免疫原性。 8) 探索NIS793活性的生物標誌物，包括ctDNA，用於TGFβ特徵測定的RNA定序（RNAseq）的腫瘤樣本

所要求的簡要資格標準：納入標準：年齡： ● 階段I群組：患者在研究入組時年齡必須＞ 12個月且 ≤ 21歲。 ● 神經母細胞瘤擴展群組：患者在研究入組時年齡必須＞ 12個月且 ≤ 21歲。 ● 骨肉瘤擴展群組：患者在研究入組時年齡必須 ≥ 12個月且 ≤ 39歲。診斷：患者必須在最初診斷或復發時對惡性腫瘤進行了組織學驗證。 ● 階段I部分：患有反復性或難治性實性瘤的患者符合資格，患有原發性CNS腫瘤的患者被排除。 ● 神經母細胞瘤擴展：患有復發性或難治性神經母細胞瘤的患者 ● 骨肉瘤擴展：患有反復性或難治性骨肉瘤的患者疾病狀態： ● 階段1部分：患者必須患有可測量或可評估的疾病。 ● 神經母細胞瘤：患者在入組時必須患有可測量的疾病或MIBG可評估的疾病。 ● 骨肉瘤群組：患者在入組時必須患有可測量的疾病。 ● 患有已知未經治療的腦實質中樞神經系統轉移性疾病的患者不符合資格。表現水平：對於年齡＞ 16歲的患者，卡諾夫斯基（Karnofsky）≥ 50%；且對於年齡 ≤ 16歲的患者，蘭斯基（Lansky）≥ 50。 [ 注：出於評估表現得分的目的，因癱瘓而無法行走但坐在輪椅上的患者將被視為能夠行走]。先前療法： ● 患者必須已經從所有先前抗癌療法的急性毒性作用中完全恢復，並在入組前滿足距先前抗癌療法的最短持續時間。 ● 患者必須先前沒有接受過對特定抗TGFβ療法的暴露。 ● 入組擴展群組的神經母細胞瘤患者先前可能已經接受過環磷醯胺和拓撲替康。 ● 骨肉瘤患者先前可能已經接受過吉西他濱。器官功能要求：足夠的骨髓功能，定義為：對於無已知骨髓受累的實性瘤患者： ● 外周絕對嗜中性粒細胞計數（ANC）≥ 1000/mm3 ● 血小板計數 ≥ 100,000/mm3（不依賴輸注，定義為入組前至少7天未接受血小板輸注）患有已知骨髓轉移性疾病的患者將有資格參加研究，條件係他們符合血液計數（可接受輸注，條件係已知他們並非難於進行紅血球或血小板輸注）。該等患者的血液學毒性將是不可評估的。在該研究的劑量遞增部分，每個群組3名患者中的至少2名的血液學毒性必須是可評估的。如果在劑量遞增中觀察到劑量限制性血液學毒性，則入組劑量遞增部分的隨後所有患者的血液學毒性必須是可評估的。足夠的腎功能，定義為： ● 肌酸酐清除率或放射性同位素GFR ≥ 70 ml/min/1.73 m ²或如下基於年齡/性別的血清肌酸酐：

該表中的肌酸酐閾值源自利用CDC公開的兒童長度和身高數據估算GFR的Schwartz公式（Schwartz等人. J. Peds [兒科學雜誌], 106:522, 1985）。足夠的肝功能，定義為： ● 膽紅素（軛合的膽紅素 + 非軛合的膽紅素的總和）≤ 1.5 x 年齡的正常上限（ULN）。 ● ALT（SGPT）≤ 135 U/L。出於本研究的目的，ALT的ULN為45 U/L。 ● 血清白蛋白 ≥ 2 g/dL。足夠的心功能，定義為： ● 縮短分數＞ 27%，且左心室射血分數＞ 50%。 ● 入組前6個月內無臨床上顯著的心律不整、中風或心肌梗死 ● QTc ≤ 480 ms ● 高血壓必須藉由穩定劑量的藥物得到良好的控制，持續至少2週知情同意書：所有患者和/或其父母或合法授權的代表必須簽署書面知情同意書。在適當的時候，將根據機構的指導方針獲得同意。 排除標準：妊娠或哺乳：由於尚無有關人類胎兒或致畸毒性的可用資訊，因此不會將孕婦或哺乳期婦女納入本研究。月經初潮後的女孩必須進行妊娠測試。對於具有生殖潛力的男性或女性，除非他們同意在該研究期間使用兩種有效的節育方法，包括醫學上接受的屏障或避孕方法（例如，男用或女用避孕套），否則不得參與。禁欲係可接受的節育方法。伴隨用藥皮質類固醇：在入組前至少7天未使用穩定或減少劑量的皮質類固醇的接受皮質類固醇的患者不符合資格。如果用於修改與先前療法有關的 免疫不良事件，則自最後一劑皮質類固醇以來必須已經過去了 ≥ 14天。研究性的：當前正在接受另一種研究藥物的患者不符合資格。抗癌劑：當前正在接受其他抗癌劑的患者不符合資格 [接受羥基脲的白血病患者除外，這可能會持續到方案療法開始前24小時]。移植後抗GVHD劑：正在接受環孢素、他克莫司或其他藥劑以預防骨髓移植後移植物抗宿主病的患者不符合參加該試驗的資格。感染：感染不受控制的患者不符合資格。先前接受過實體器官移植的患者不符合資格。研究者認為可能無法遵守該研究的安全監測要求的患者不符合資格。帶有嚴重不癒合性傷口的患者（CTCAE ≥ 3 級傷口併發症、裂開或傷口感染）在研究治療開始後3個月內發生中風或短暫性缺血性發作或其他缺血性事件或血栓栓塞事件的患者

提出的研究設計： 研究階段：這係一項單一藥劑NIS793在反復性/難治性實性瘤中，以及連同組合療法的NIS793的擴展群組在復發性/難治性神經母細胞瘤或骨肉瘤中的研究。該研究的階段I係使用滾動6設計的單一藥劑劑量發現階段。將對多達6名患者進行PK擴展，以獲得至少6名年齡＜ 12歲的患者和6名年齡 ≥ 12歲的患者的PK。階段I的主要終點係治療的第一治療週期期間劑量限制性毒性（DLT）的發生率。一個治療週期定義為21天（3個日曆週）。將使用劑量限制性毒性的標準PEP-CTN定義來定義MTD或RP2D。簡而言之，DLT將被定義為疑似與NIS793療法有關的AE或異常實驗室值（即，評估為與疾病進展、間發性疾病或伴隨用藥無關），包括那些導致不能滿足重新治療的標準，或不能在新週期預定開始日期的7天內開始新週期的療法的AE和異常實驗室值。儘管DLT可以在NIS793治療的任何週期期間發生，但出於劑量遞增和確定RP2D的目的，只有在前3週期間發生的DLT才會被考慮用於有關劑量降級的決定。劑量發現階段的第一群組將以每3週45 mg/kg（BW ＜ 20 kg）、30 mg/kg（BW 20-40 kg）和20 mg/kg（BW ＞ 40 kg）的起始劑量進行治療。該劑量係藉由對針對接受推薦劑量的成人的暴露進行藥物動力學建模確定的。如果NIS793的該起始劑量水平超過MTD（在劑量確認和PK群組中＞ 2/6的患者或＞ 33%的患者具有DLT），將對劑量水平-1（30%劑量減少）進行評估。如果劑量水平1未超過MTD，會將其宣佈為R2PD，並且不會進行進一步的劑量遞增。如果劑量水平-1超過MTD，該研究將暫停以評估藥物動力學並審查所有毒性，以確定是否應藉由方案修正來採用替代性的給藥或時間表。患者將繼續治療直至出現不可接受的毒性、確認的疾病進展死亡或因任何其他原因（即失訪、受試者/父母/監護人決定或撤回同意）終止該研究治療，繼續治療持續最多35個週期（約2年）。然後在擴展群組中將推薦劑量的NIS793與環磷醯胺和拓撲替康組合用於神經母細胞瘤患者或與吉西他濱組合用於骨肉瘤患者。擴展階段將由兩個群組組成：反復性難治性骨肉瘤和反復性/難治性神經母細胞瘤。將使用BOIN設計在每個群組中分別監測耐受性。神經母細胞瘤患者將使用來自階段1部分的RP2D的NIS793與環磷醯胺和拓撲替康組合進行治療。主要終點將是使用RECIST v1.1在可測量疾病患者中確定的客觀反應或使用MIBG Curie評分在MIBG可評估疾病患者中確定的客觀反應。客觀反應將是完全或部分反應。將使用西蒙（Simon）2階段設計（10+10）。骨肉瘤患者將接受NIS793與吉西他濱的組合。我們將使用9+15的西蒙最優兩階段設計。將針對單側替代方案，對真實EFS率為0.12的零假設進行檢驗。在第一階段，將累計9名患者。如果如11.4節中所定義的在9名可評估患者中有1名或更少的患者在24週（8個週期）後無事件，則將停止該研究並得出結論，該藥劑不會引起臨床上顯著的反應。如果至少2名患者在24週後無事件，則將另外的15名患者累計，獲得總共24名反應可評估的患者。直到至少2名反應可評估的患者持續24週無事件，第2階段才會開始。步驟1的入組將暫停，直到所有患者都達到24週無事件評估或直到至少2名患者達到他們的24週無事件評估。每名患者的無事件狀態將由患者開始療法後24週的狀態定義。患者將繼續組合治療直至出現不可接受的毒性、確認的疾病進展死亡或因任何其他原因（即失訪、受試者/父母/監護人決定或撤回同意）終止該研究治療，繼續組合治療持續最多35個週期（約2年）。 研究方案

估計的樣本量（含對估計的解釋）：該研究的單一藥劑劑量確定部分將對最少4名患者和最多18名患者（6名劑量水平1、6名劑量水平-1、6名PK擴展）進行，以確定NIS793的RP2D和藥物動力學。將內置單一劑量降級。可能會入組另外10-20名神經母細胞瘤患者，以確定NIS793與環磷醯胺和拓撲替康組合的活性。最少9名和最多24名骨肉瘤患者可能接受NIS793與吉西他濱的組合。（最多62名患者）

治療計畫：在階段I劑量發現期間，NIS793劑量將以劑量水平1開始，並將在需要時降級。 ● 每3週NIS793 45 mg/kg（BW ＜ 20 kg）、30 mg/kg（BW 20-40 kg）和20 mg/kg（BW ＞ 40 kg）（可探索另外的/中間的劑量水平或更低頻率的投與）一旦確定了NIS793的RP2D，將激活擴展群組。神經母細胞瘤群組中的患者將接受： ● RP2D的NIS793 ● 環磷醯胺：250 mg/m ²/靜脈內劑量 x 5天，第1-5天 ● 拓撲替康：0.75 mg/m ²/靜脈內劑量 x 5天，第1-5天骨肉瘤患者將接受： ● RP2D的NIS793 ● 吉西他濱：675 mg/m2/劑量，第1天和第8天一個單治療週期將定義為21天。將每2個週期 x 5，然後每4個週期進行疾病評估。最大週期數為35（大約2年）。

相關性研究和 PK/PD 研究所要求的生物標誌物測定 * （包括基因組學）

生物標誌物名稱	測定	該所提出研究的測定目的	所測試的組織/ 體液和測定的時間	強制性的還是視需要的？	CLIA? （是/** 否）
TGFβ特徵	RNA定序	基因表現特徵-對反應的預測	腫瘤樣本	根據HCP判斷	否
ctDNA	NGS小組	探索持久的反應並鑒定復發的風險理解ctDNA在該部分中的臨床效用	血液	視需要的	否
骨髓	NGS和RNA定序小組	鑒定與骨髓轉移風險相關的新生物標誌物	骨髓	根據HCP判斷	否
腫瘤樣本	NGS和RNA定序小組	預測的分子突變和分子預後得分和抗性的潛在分子驅動因素	腫瘤樣本	根據HCP判斷	否
PK（NIS793）、PD（總TGFβ-1）和ADA（抗NIS793）。	ELISA	進行PK和免疫原性評估，並與基於成人數據和暴露-反應/安全性和免疫原性/暴露/安全性分析的預測進行比較（探索性）	血液	強制性的	NA

* PK/PD：藥物動力學/藥效學 ** 如果測定結果將在任何時候（無論在進行研究或停止研究時）報告給患者/患者家屬或患者的醫師，則測定必須在經CLIA批准的實驗室進行。 等同物

雖然已經討論了本發明之特定實施方式，但上述說明係說明性而非限制性的。在綜述本說明書和以下申請專利範圍之後，本發明之許多修改對於熟悉該項技術者將是顯而易見的。應當藉由參考申請專利範圍及其等同物的全範圍以及說明書連同此類變化來確定本發明之全範圍。

無

[ 圖 1]示出了週期1中NIS793的每個劑量群組之平均濃度-時間曲線。

[ 圖 2]示出了週期3中NIS793的每個劑量群組之平均濃度-時間曲線。

[ 圖 3]示出了NIS793、斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗、吉西他濱、和/或白蛋白結合型紫杉醇的不同組合之劑量和投與。向患者每2週給予一次NIS793（2100 mg），每4週給予一次斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗（400 mg），在第1天、第8天和第15天給予吉西他濱（1000 mg/m ²），並且在第1天、第8天和第15天給予白蛋白結合型紫杉醇（125 mg/m ²）（圖2）。一個週期係28天。

無


          <![CDATA[<110>  瑞士商諾華公司（NOVARTIS AG）]]>
          <![CDATA[<120>  抗TGFb抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途]]>
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              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Leu Trp Glu Val Arg Ala Leu Pro Ser Val Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Thr Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys 
              210                 215                 220                 
          Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Met Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Ala Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Ile Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Ile Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Asp Ser Asp Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 
                  115                 120                 125             
          Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  447]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Val Ile Pro Ile Val Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Thr Leu Gly Leu Val Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ser Pro 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Thr Tyr Trp Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Asn 
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Tyr Pro Gly Thr Gly Gly 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  351]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt       60
          agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct      120
          accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc      180
          gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat      240
          atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact      300
          accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c               351
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  443]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440             
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  1329]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt       60
          agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct      120
          accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc      180
          gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat      240
          atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact      300
          accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact      360
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          ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac      540
          tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc      600
          aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc      660
          ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc      720
          ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc      780
          gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag      840
          gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg      900
          tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg      960
          tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc     1020
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          tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc     1140
          aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc     1200
          ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc     1260
          agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc     1320
          tccctggga                                                             1329
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          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu 
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          Thr 
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              50                  55                  60                  
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          Lys 
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          Lys 
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          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
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          gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca       60
          ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc      120
          tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga      180
          gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact      240
          atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac      300
          ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc      360
          gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc      420
          ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg      480
          cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc      540
          ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc      600
          gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc      660
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          <![CDATA[<400>  37]]>
          acctactgga tgcac                                                        15
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          <![CDATA[<400>  38]]>
          aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t                51
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<400>  39]]>
          tggactaccg gcacaggcgc ctac                                              24
          <![CDATA[<210>  40]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  40]]>
          ggctacacct tcactaccta c                                                 21
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          <![CDATA[<400>  41]]>
          taccccggca ccggcggc                                                     18
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          <![CDATA[<212>]]>  DNA
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  42]]>
          aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c                51
          <![CDATA[<210>  43]]>
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          <![CDATA[<400>  43]]>
          tgggcctcta ctagagaatc a                                                 21
          <![CDATA[<210>  44]]>
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          cagaacgact atagctaccc ctacacc                                           27
          <![CDATA[<210>  45]]>
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          agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc                              39
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          gactatagct acccctac                                                     18
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          <![CDATA[<400>  48]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 
                  115                 120                 125             
          Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
              130                 135                 140                 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 
                      180                 185                 190         
          Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                  195                 200                 205             
          Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
              210                 215                 220                 
          Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                          245                 250                 255     
          Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 
                      260                 265                 270         
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
                  275                 280                 285             
          Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
              290                 295                 300                 
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 
                      340                 345                 350         
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
              370                 375                 380                 
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 
                          405                 410                 415     
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                      420                 425                 430         
          Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440 
          <![CDATA[<210>  49]]>
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          <![CDATA[<400>  49]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
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          <![CDATA[<400>  50]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210>  51]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  52]]>
          <![CDATA[<211>  447]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  52]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445         
          <![CDATA[<210>  53]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Cys Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
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          1               5                   10                  15      
          Asn 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt       60
          agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct      120
          agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat      180
          aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac      240
          ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat      300
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
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          Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala 
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          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg His Thr 
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          Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 
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          Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
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          Trp Ala Ser 
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt       60
          agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct      120
          agagggcaaa gactggagtg gatcggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat      180
          aacgagaagt ttaagaatag gttcactatt agtagggata actctaagaa caccctgtac      240
          ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat      300
          agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca      360
          gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa      420
          tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc      480
          tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc      540
          gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc      600
          tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg      660
          aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc      720
          tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca      780
          tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat      840
          ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac      900
          cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag      960
          tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag     1020
          ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag     1080
          aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa     1140
          tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca     1200
          gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga     1260
          aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc     1320
          ctgtccctct ccctggga                                                   1338
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct      120
          ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgac ttcaccttca ctatctcttc actggaagcc      240
          gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa g                                                321
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatct gcagaagcct      120
          ggtcaatcac ctcagctgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct      180
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          gaggacgccg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt       60
          agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct      120
          accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat      180
          aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat      240
          atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat      300
          agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca      360
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  446]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  1338]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          gaagtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctac cgtgaagatt       60
          agctgtaaag tctcaggcta caccttcact agctactgga tgtactgggt ccgacaggct      120
          accggtcaag gcctggagtg gatgggtaga atcgacccta atagcggctc tactaagtat      180
          aacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat      240
          atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagagactat      300
          agaaagggcc tgtacgctat ggactactgg ggtcaaggca ctaccgtgac cgtgtcttca      360
          gctagcacta agggcccgtc cgtgttcccc ctggcacctt gtagccggag cactagcgaa      420
          tccaccgctg ccctcggctg cctggtcaag gattacttcc cggagcccgt gaccgtgtcc      480
          tggaacagcg gagccctgac ctccggagtg cacaccttcc ccgctgtgct gcagagctcc      540
          gggctgtact cgctgtcgtc ggtggtcacg gtgccttcat ctagcctggg taccaagacc      600
          tacacttgca acgtggacca caagccttcc aacactaagg tggacaagcg cgtcgaatcg      660
          aagtacggcc caccgtgccc gccttgtccc gcgccggagt tcctcggcgg tccctcggtc      720
          tttctgttcc caccgaagcc caaggacact ttgatgattt cccgcacccc tgaagtgaca      780
          tgcgtggtcg tggacgtgtc acaggaagat ccggaggtgc agttcaattg gtacgtggat      840
          ggcgtcgagg tgcacaacgc caaaaccaag ccgagggagg agcagttcaa ctccacttac      900
          cgcgtcgtgt ccgtgctgac ggtgctgcat caggactggc tgaacgggaa ggagtacaag      960
          tgcaaagtgt ccaacaaggg acttcctagc tcaatcgaaa agaccatctc gaaagccaag     1020
          ggacagcccc gggaacccca agtgtatacc ctgccaccga gccaggaaga aatgactaag     1080
          aaccaagtct cattgacttg ccttgtgaag ggcttctacc catcggatat cgccgtggaa     1140
          tgggagtcca acggccagcc ggaaaacaac tacaagacca cccctccggt gctggactca     1200
          gacggatcct tcttcctcta ctcgcggctg accgtggata agagcagatg gcaggaggga     1260
          aatgtgttca gctgttctgt gatgcatgaa gccctgcaca accactacac tcagaagtcc     1320
          ctgtccctct ccctggga                                                   1338
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct       60
          attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca      120
          gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc      240
          gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa g                                                321
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          gacgtcgtga tgactcagtc acccctgagc ctgcccgtga ccctggggca gcccgcctct       60
          attagctgta aagcctctca ggacgtgggc accgccgtgg cctggtatca gcagaagcca      120
          gggcaagccc ctagactgct gatctactgg gcctctacta gacacaccgg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctcttc actgcagccc      240
          gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tataatagct accccctgac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          agctactgga tgtac                                                        15
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  51]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          agaatcgacc ctaatagcgg ctctactaag tataacgaga agtttaagaa t                51
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          <![CDATA[<211>  33]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          gactatagaa agggcctgta cgctatggac tac                                    33
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          ggctacacct tcactagcta c                                                 21
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  85]]>
          gaccctaata gcggctct                                                     18
          <![CDATA[<210>  86]]>
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          aaagcctctc aggacgtggg caccgccgtg gcc                                    33
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          tgggcctcta ctagacacac c                                                 21
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          <![CDATA[<211>  27]]>
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          <![CDATA[<400>  88]]>
          cagcagtata atagctaccc cctgacc                                           27
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          tctcaggacg tgggcaccgc c                                                 21
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          tgggcctct                                                                9
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          tataatagct accccctg                                                     18
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
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          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
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          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
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          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
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          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
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                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys 
              450 
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          <![CDATA[<400>  95]]>
          Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
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          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
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          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys 
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          Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
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              210                 215     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Glu Gly Gly Trp Phe Gly Glu Leu Ala Phe Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
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          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
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          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
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          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
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          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile 
                          325                 330                 335     
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          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
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          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
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          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Leu Pro 
                          85                  90                  95      
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
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              50                  55                  60                  
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          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105     
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<400>  103]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Arg His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 
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          Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 
                  195                 200                 205             
          Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 
              210                 215                 220                 
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                      260                 265                 270         
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
                  275                 280                 285             
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
              290                 295                 300                 
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                      340                 345                 350         
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                          405                 410                 415     
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                      420                 425                 430         
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Pro Gly Lys 
              450     
          <![CDATA[<210>  104]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
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          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
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          gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg       60
          tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc      120
          cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc      180
          tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg      240
          cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac      300
          ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc      360
          tcc                                                                    363
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          <![CDATA[<400>  106]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc       60
          ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct      120
          ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc      180
          agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc      240
          gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag      300
          ggcaccaagc tggaaatcaa g                                                321
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  1353]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          gaggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtgcagt ccggcggctc tctgagactg       60
          tcttgcgctg cctccggctt ctccctgtcc tcttacggcg tggactgggt gcgacaggcc      120
          cctggcaagg gcctggaatg ggtgggagtg atctggggcg gaggcggcac ctactacgcc      180
          tcttccctga tgggccggtt caccatctcc cgggacaact ccaagaacac cctgtacctg      240
          cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccgtgtact actgcgccag acacgcctac      300
          ggccacgacg gcggcttcgc catggattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtcc      360
          tccgctagca ccaagggccc aagtgtgttt cccctggccc ccagcagcaa gtctacttcc      420
          ggcggaactg ctgccctggg ttgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgacagtg      480
          tcctggaact ctggggctct gacttccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagagc      540
          agcggcctgt acagcctgag cagcgtggtg acagtgccct ccagctctct gggaacccag      600
          acctatatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagtggag      660
          cccaagagct gcgacaagac ccacacctgc cccccctgcc cagctccaga actgctggga      720
          gggccttccg tgttcctgtt cccccccaag cccaaggaca ccctgatgat cagcaggacc      780
          cccgaggtga cctgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg acccagaggt gaagttcaac      840
          tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggagcagtac      900
          aacagcacct acagggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc      960
          aaagaataca agtgcaaagt ctccaacaag gccctgccag ccccaatcga aaagacaatc     1020
          agcaaggcca agggccagcc acgggagccc caggtgtaca ccctgccccc cagccgggag     1080
          gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtga agggcttcta ccccagcgat     1140
          atcgccgtgg agtgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccca     1200
          gtgctggaca gcgacggcag cttcttcctg tacagcaagc tgaccgtgga caagtccagg     1260
          tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgcagc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac     1320
          acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag                                  1353
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          gagatcgtga tgacccagtc ccccgccacc ctgtctgtgt ctcccggcga gagagccacc       60
          ctgagctgca gagcctccga gtccgtgtcc tccaacgtgg cctggtatca gcagagacct      120
          ggtcaggccc ctcggctgct gatctacggc gcctctaacc gggccaccgg catccctgcc      180
          agattctccg gctccggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatctcccg gctggaaccc      240
          gaggacttcg ccgtgtacta ctgcggccag tcctactcat accccttcac cttcggccag      300
          ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  109]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Ser Tyr Gly Val Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Val Ile Trp Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Met Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Trp Gly Gly Gly Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          His Ala Tyr Gly His Asp Gly Gly Phe Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Ser Glu Ser Val Ser Ser Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Gly Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  118]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe Thr 
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          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Tyr Glu Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Ser Met Val Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  125]]>
          Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  127]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Asn Thr Asp Thr Gly Glu 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  375]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg       60
          tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc      120
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          gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg      300
          ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact      360
          gtgactgtgt ccagc                                                       375
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  375]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc      120
          aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
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          gtgaccgtgt cctct                                                       375
          <![CDATA[<210>  131]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Gly 
              450     
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> ]]> 生物學的
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Tyr Thr Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  137]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  138]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          caagtgcagc tggtgcagtc gggagccgaa gtgaagaagc ctggagcctc ggtgaaggtg       60
          tcgtgcaagg catccggatt caccctcacc aattacggga tgaactgggt cagacaggcc      120
          cggggtcaac ggctggagtg gatcggatgg attaacaccg acaccgggga gcctacctac      180
          gcggacgatt tcaagggacg gttcgtgttc tccctcgaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctccaaatct cctcactgaa agcggaggac accgccgtgt actattgcgc gaggaacccg      300
          ccctactact acggaaccaa caacgccgaa gccatggact actggggcca gggcaccact      360
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          cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag      480
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          gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc      600
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          aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag      900
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          atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag     1080
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          <![CDATA[<210>  139]]>
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          <![CDATA[<400>  139]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc      120
          aggggccagc ggctggaatg gatcggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc      300
          ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc      360
          gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc      420
          agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag      480
          cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc      540
          gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc      600
          ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac      660
          aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg      720
          ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga      780
          acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc      840
          aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag      900
          tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac      960
          ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc     1020
          atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa     1080
          gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc     1140
          gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc     1200
          ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc     1260
          agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac     1320
          tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc                                  1353
          <![CDATA[<210>  140]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  140]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  141]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc      120
          ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc      240
          gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa g                                                321
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  142]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc      120
          ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc      180
          agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc      240
          gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggaaatcaa g                                                321
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatct gcagaagccc      120
          ggtcaatcac ctcagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg cgtgccctct      180
          aggtttagcg gtagcggtag tggcaccgag ttcaccctga ctatctctag cctgcagccc      240
          gacgacttcg ctacctacta ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatct gcagaagccc      120
          ggccagtccc ctcagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg cgtgccctcc      180
          agattttccg gctctggctc tggcaccgag tttaccctga ccatcagctc cctgcagccc      240
          gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac      420
          cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  125]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  146]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125 
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  375]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc       60
          agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc      120
          ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac      240
          ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc      300
          ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc      360
          gtgaccgtgt ctagc                                                       375
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  375]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc      300
          ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc      360
          gtgaccgtgt cctct                                                       375
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Trp Ile Asn Thr Asp Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asn Pro Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Asn Ala Glu Ala Met 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 
              130                 135                 140                 
          Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                          245                 250                 255     
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                      260                 265                 270         
          Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
              290                 295                 300                 
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 
                          325                 330                 335     
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
              370                 375                 380                 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                      420                 425                 430         
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Gly 
              450     
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  1353]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  150]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc       60
          agctgtaaag ctagtggctt caccctgact aactacggga tgaactgggt ccgccaggcc      120
          ccaggtcaag gcctcgagtg gatgggctgg attaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact ttaagggcag attcgtgttt agcctggaca ctagtgtgtc taccgcctac      240
          ctgcagatct ctagcctgaa ggccgaggac accgccgtct actactgcgc tagaaacccc      300
          ccctactact acggcactaa caacgccgag gctatggact actggggtca aggcactacc      360
          gtgaccgtgt ctagcgctag cactaagggc ccgtccgtgt tccccctggc accttgtagc      420
          cggagcacta gcgaatccac cgctgccctc ggctgcctgg tcaaggatta cttcccggag      480
          cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgacctccg gagtgcacac cttccccgct      540
          gtgctgcaga gctccgggct gtactcgctg tcgtcggtgg tcacggtgcc ttcatctagc      600
          ctgggtacca agacctacac ttgcaacgtg gaccacaagc cttccaacac taaggtggac      660
          aagcgcgtcg aatcgaagta cggcccaccg tgcccgcctt gtcccgcgcc ggagttcctc      720
          ggcggtccct cggtctttct gttcccaccg aagcccaagg acactttgat gatttcccgc      780
          acccctgaag tgacatgcgt ggtcgtggac gtgtcacagg aagatccgga ggtgcagttc      840
          aattggtacg tggatggcgt cgaggtgcac aacgccaaaa ccaagccgag ggaggagcag      900
          ttcaactcca cttaccgcgt cgtgtccgtg ctgacggtgc tgcatcagga ctggctgaac      960
          gggaaggagt acaagtgcaa agtgtccaac aagggacttc ctagctcaat cgaaaagacc     1020
          atctcgaaag ccaagggaca gccccgggaa ccccaagtgt ataccctgcc accgagccag     1080
          gaagaaatga ctaagaacca agtctcattg acttgccttg tgaagggctt ctacccatcg     1140
          gatatcgccg tggaatggga gtccaacggc cagccggaaa acaactacaa gaccacccct     1200
          ccggtgctgg actcagacgg atccttcttc ctctactcgc ggctgaccgt ggataagagc     1260
          agatggcagg agggaaatgt gttcagctgt tctgtgatgc atgaagccct gcacaaccac     1320
          tacactcaga agtccctgtc cctctccctg gga                                  1353
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  1353]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg cctctggctt caccctgacc aactacggca tgaactgggt gcgacaggcc      120
          cctggacagg gcctggaatg gatgggctgg atcaacaccg acaccggcga gcctacctac      180
          gccgacgact tcaagggcag attcgtgttc tccctggaca cctccgtgtc caccgcctac      240
          ctgcagatct ccagcctgaa ggccgaggat accgccgtgt actactgcgc ccggaacccc      300
          ccttactact acggcaccaa caacgccgag gccatggact attggggcca gggcaccacc      360
          gtgaccgtgt cctctgcttc taccaagggg cccagcgtgt tccccctggc cccctgctcc      420
          agaagcacca gcgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tgaaggacta cttccccgag      480
          cccgtgaccg tgtcctggaa cagcggagcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttccccgcc      540
          gtgctgcaga gcagcggcct gtacagcctg agcagcgtgg tgaccgtgcc cagcagcagc      600
          ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac      660
          aagagggtgg agagcaagta cggcccaccc tgccccccct gcccagcccc cgagttcctg      720
          ggcggaccca gcgtgttcct gttccccccc aagcccaagg acaccctgat gatcagcaga      780
          acccccgagg tgacctgtgt ggtggtggac gtgtcccagg aggaccccga ggtccagttc      840
          aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggagcag      900
          tttaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac      960
          ggcaaagagt acaagtgtaa ggtctccaac aagggcctgc caagcagcat cgaaaagacc     1020
          atcagcaagg ccaagggcca gcctagagag ccccaggtct acaccctgcc acccagccaa     1080
          gaggagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tgaagggctt ctacccaagc     1140
          gacatcgccg tggagtggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc     1200
          ccagtgctgg acagcgacgg cagcttcttc ctgtacagca ggctgaccgt ggacaagtcc     1260
          agatggcagg agggcaacgt ctttagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac     1320
          tacacccaga agagcctgag cctgtccctg ggc                                  1353
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc      120
          ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct      180
          aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca      240
          gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa g                                                321
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc      120
          ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct      180
          agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc      240
          gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggaaatcaa g                                                321
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Thr Leu His Leu Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          gatattcaga tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gctctagtca ggatatctct aactacctga actggtatca gcagaagccc      120
          ggtaaagccc ctaagctgct gatctactac actagcaccc tgcacctggg aatcccccct      180
          aggtttagcg gtagcggcta cggcaccgac ttcaccctga ctattaacaa tatcgagtca      240
          gaggacgccg cctactactt ctgtcagcag tactataacc tgccctggac cttcggtcaa      300
          ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac      420
          ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  642]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgctt ccgtgggcga cagagtgacc       60
          atcacctgtt cctccagcca ggacatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc      120
          ggcaaggccc ccaagctgct gatctactac acctccaccc tgcacctggg catcccccct      180
          agattctccg gctctggcta cggcaccgac ttcaccctga ccatcaacaa catcgagtcc      240
          gaggacgccg cctactactt ctgccagcag tactacaacc tgccctggac cttcggccag      300
          ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccccca      360
          agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac      420
          cccagggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag      480
          gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc      540
          ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc      600
          ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc                         642
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          aattacggga tgaac                                                        15
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          aactacggca tgaac                                                        15
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  51]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          tggattaaca ccgacaccgg ggagcctacc tacgcggacg atttcaaggg a                51
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  51]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          tggatcaaca ccgacaccgg cgagcctacc tacgccgacg acttcaaggg c                51
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  48]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          aacccgccct actactacgg aaccaacaac gccgaagcca tggactac                    48
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  48]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          aacccccctt actactacgg caccaacaac gccgaggcca tggactat                    48
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          ggattcaccc tcaccaatta c                                                 21
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  165]]>
          ggcttcaccc tgaccaacta c                                                 21
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          aacaccgaca ccggggag                                                     18
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          aacaccgaca ccggcgag                                                     18
          <![CDATA[<210>  168]]>
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          <![CDATA[<400>  168]]>
          agctctagtc aggatatctc taactacctg aac                                    33
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          <![CDATA[<211>  21]]>
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          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<400>  182]]>
          aaccccccct actactacgg cactaacaac gccgaggcta tggactac                    48
          <![CDATA[<210>  183]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  183]]>
          ggcttcaccc tgactaacta c                                                 21
          <![CDATA[<210>  184]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Glu Tyr Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445         
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Asn Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  186]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ala Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Met Ile Trp Asp Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Glu Gly Asp Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445     
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Gly 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Val Tyr Phe Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          His Phe Gly Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Gly Phe Thr Leu Thr Asn Tyr Gly Met Asn 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  189]]>
          Ser Tyr Asn Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  192]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Tyr Pro Gly Asn Gly Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  194]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  194]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  195]]>
          <![CDATA[<211>  354]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  195]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt       60
          tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc      120
          ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat      180
          aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat      240
          atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc      300
          ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagc            354
          <![CDATA[<210>  196]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  196]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  1332]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  197]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggctctag cgtgaaagtt       60
          tcttgtaaag ctagtggcta caccttcact agctataata tgcactgggt tcgccaggcc      120
          ccagggcaag gcctcgagtg gatgggcgat atctaccccg ggaacggcga cactagttat      180
          aatcagaagt ttaagggtag agtcactatc accgccgata agtctactag caccgtctat      240
          atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc      300
          ggagccttcc ctatggacta ctggggtcaa ggcactaccg tgaccgtgtc tagcgctagc      360
          actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc      420
          gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac      480
          agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg      540
          tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact      600
          tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac      660
          ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg      720
          ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg      780
          gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc      840
          gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc      900
          gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa      960
          gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag     1020
          ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa     1080
          gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag     1140
          tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga     1200
          tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg     1260
          ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc     1320
          ctctccctgg ga                                                         1332
          <![CDATA[<210>  198]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  198]]>
          Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu Met Gln 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  199]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  199]]>
          Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  200]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  200]]>
          Gln Gln Ser Arg Lys Asp Pro Ser Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  201]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  201]]>
          Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  202]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  202]]>
          Ala Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  203]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  203]]>
          Ser Arg Lys Asp Pro Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  204]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  204]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  205]]>
          <![CDATA[<211>  333]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  205]]>
          gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat      120
          cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca      180
          ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct      240
          agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc      300
          accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag                                   333
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  654]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          gctattcagc tgactcagtc acctagtagc ctgagcgcta gtgtgggcga tagagtgact       60
          atcacctgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat      120
          cagcagaagc ccgggaaagc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca      180
          ggcgtgccct ctaggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactatctct      240
          agcctgcagc ccgaggactt cgctacctac ttctgtcagc agtctaggaa ggaccctagc      300
          accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc      360
          atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg      420
          aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc      480
          ggcaacagcc aggagagcgt caccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc      540
          agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcata aggtgtacgc ctgcgaggtg      600
          acccaccagg gcctgtccag ccccgtgacc aagagcttca acaggggcga gtgc            654
          <![CDATA[<210>  208]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          Tyr Pro Gly Gln Gly Asp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  210]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  210]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  211]]>
          <![CDATA[<211>  354]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  211]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt       60
          agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc      120
          ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat      180
          aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat      240
          atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc      300
          ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagc            354
          <![CDATA[<210>  212]]>
          <![CDATA[<211>  444]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  212]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
                  435                 440                 
          <![CDATA[<210>  213]]>
          <![CDATA[<211>  1332]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  213]]>
          caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtt       60
          agctgtaaag ctagtggcta tactttcact tcttataata tgcactgggt ccgccaggcc      120
          ccaggtcaag gcctcgagtg gatcggcgat atctaccccg gtcaaggcga cacttcctat      180
          aatcagaagt ttaagggtag agctactatg accgccgata agtctacttc taccgtctat      240
          atggaactga gttccctgag gtctgaggac accgccgtct actactgcgc tagagtgggc      300
          ggagccttcc caatggacta ctggggtcaa ggcaccctgg tcaccgtgtc tagcgctagc      360
          actaagggcc cgtccgtgtt ccccctggca ccttgtagcc ggagcactag cgaatccacc      420
          gctgccctcg gctgcctggt caaggattac ttcccggagc ccgtgaccgt gtcctggaac      480
          agcggagccc tgacctccgg agtgcacacc ttccccgctg tgctgcagag ctccgggctg      540
          tactcgctgt cgtcggtggt cacggtgcct tcatctagcc tgggtaccaa gacctacact      600
          tgcaacgtgg accacaagcc ttccaacact aaggtggaca agcgcgtcga atcgaagtac      660
          ggcccaccgt gcccgccttg tcccgcgccg gagttcctcg gcggtccctc ggtctttctg      720
          ttcccaccga agcccaagga cactttgatg atttcccgca cccctgaagt gacatgcgtg      780
          gtcgtggacg tgtcacagga agatccggag gtgcagttca attggtacgt ggatggcgtc      840
          gaggtgcaca acgccaaaac caagccgagg gaggagcagt tcaactccac ttaccgcgtc      900
          gtgtccgtgc tgacggtgct gcatcaggac tggctgaacg ggaaggagta caagtgcaaa      960
          gtgtccaaca agggacttcc tagctcaatc gaaaagacca tctcgaaagc caagggacag     1020
          ccccgggaac cccaagtgta taccctgcca ccgagccagg aagaaatgac taagaaccaa     1080
          gtctcattga cttgccttgt gaagggcttc tacccatcgg atatcgccgt ggaatgggag     1140
          tccaacggcc agccggaaaa caactacaag accacccctc cggtgctgga ctcagacgga     1200
          tccttcttcc tctactcgcg gctgaccgtg gataagagca gatggcagga gggaaatgtg     1260
          ttcagctgtt ctgtgatgca tgaagccctg cacaaccact acactcagaa gtccctgtcc     1320
          ctctccctgg ga                                                         1332
          <![CDATA[<210>  214]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  214]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  215]]>
          <![CDATA[<211>  333]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  215]]>
          gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact       60
          attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat      120
          cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca      180
          ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt      240
          agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc      300
          accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aag                                   333
          <![CDATA[<210>  216]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  216]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
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          gatatcgtcc tgactcagtc acccgatagc ctggccgtca gcctgggcga gcgggctact       60
          attaactgta gagctagtga atcagtcgag tactacggca ctagcctgat gcagtggtat      120
          cagcagaagc ccggtcaacc ccctaagctg ctgatctacg ccgcctctaa cgtggaatca      180
          ggcgtgcccg ataggtttag cggtagcggt agtggcaccg acttcaccct gactattagt      240
          agcctgcagg ccgaggacgt ggccgtctac tactgtcagc agtctaggaa ggaccctagc      300
          accttcggcg gaggcactaa ggtcgagatt aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc      360
          atcttccccc ccagcgacga gcagctgaag agcggcaccg ccagcgtggt gtgcctgctg      420
          aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc      480
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          <![CDATA[<400>  218]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser Thr Ile Ser Gly Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Gln Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ala 
          <![CDATA[<210>  219]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  219]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Ala Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  220]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  220]]>
          Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Tyr Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Lys Lys Tyr Tyr Val Gly Pro Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  221]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  221]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Ile Glu Val 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  222]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  222]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210>  223]]>
          <![CDATA[<211>  170]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  223]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser 
          145                 150                 155                 160 
          His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly 
                          165                 170 
          <![CDATA[<210>  224]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  224]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asp Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210>  225]]>
          <![CDATA[<211>  297]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  225]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      100                 105                 110         
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  115                 120                 125             
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              130                 135                 140                 
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          165                 170                 175     
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      180                 185                 190         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              210                 215                 220                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      260                 265                 270         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  275                 280                 285             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              290                 295         
          <![CDATA[<210>  226]]>
          <![CDATA[<211>  114]]>
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          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
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          <![CDATA[<400>  227]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro 
          65                  70                  75          
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          <![CDATA[<400>  228]]>
          Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
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          Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys 
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          Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 
                          165                 170                 175     
          Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 
                  195                 200                 205             
          Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe 
              210                 215                 220                 
          Tyr Phe Cys Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Gly Gly Gly Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Leu Glu Ile Lys Arg Arg Ser 
                          245             
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          Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Tyr Phe Cys Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro 
                          85                  90                  95      
          Tyr Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Arg Ser 
                      100                 105                 110     
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          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  231]]>
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          <![CDATA[<400>  231]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<400>  232]]>
          Gly Gly Gly Ser 
          1               
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          <![CDATA[<211>  242]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  233]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile 
                      180                 185                 190         
          Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln 
                  195                 200                 205             
          Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val 
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          Ser Ser 
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met 
              130                 135                 140                 
          Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr 
                          165                 170                 175     
          Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                          245         
          <![CDATA[<210>  244]]>
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          <![CDATA[<400>  244]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser 
                          165                 170                 175     
          Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser 
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          <![CDATA[<211>  242]]>
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          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu 
                  195                 200                 205             
          Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln 
              210                 215                 220                 
          Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Lys 
          <![CDATA[<210>  246]]>
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          <![CDATA[<400>  246]]>
          His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10          
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          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<400>  247]]>
          Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr 
          1               5                   
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          <![CDATA[<400>  248]]>
          Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr 
          1               5                   10                  15      
          Lys Gly 
          <![CDATA[<210>  249]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  249]]>
          Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 
                  115                 
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          His Thr Ser Arg Leu His Ser 
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          <![CDATA[<400>  251]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  252]]>
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          <![CDATA[<400>  252]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly 
                      180                 185                 190         
          Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys 
              210                 215                 220                 
          Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys 
          225                 230                 235                 240 
          His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                          245                 250                 255     
          Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 
              290                 295                 300                 
          Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 
                          325                 330                 335     
          Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln 
                      340                 345                 350         
          Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 
              370                 375                 380                 
          Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 
                          405                 410                 415     
          Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu 
                      420                 425                 430         
          Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile 
                  435                 440                 445             
          Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 
              450                 455                 460                 
          Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485     
          <![CDATA[<210>  253]]>
          <![CDATA[<211>  486]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  253]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                      180                 185                 190         
          Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 
          225                 230                 235                 240 
          His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 
              290                 295                 300                 
          Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 
                          325                 330                 335     
          Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln 
                      340                 345                 350         
          Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 
              370                 375                 380                 
          Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 
                          405                 410                 415     
          Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu 
                      420                 425                 430         
          Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile 
                  435                 440                 445             
          Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 
              450                 455                 460                 
          Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485     
          <![CDATA[<210>  254]]>
          <![CDATA[<211>  486]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  254]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                      180                 185                 190         
          Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 
          225                 230                 235                 240 
          His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 
              290                 295                 300                 
          Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 
                          325                 330                 335     
          Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln 
                      340                 345                 350         
          Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 
              370                 375                 380                 
          Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 
                          405                 410                 415     
          Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu 
                      420                 425                 430         
          Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile 
                  435                 440                 445             
          Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 
              450                 455                 460                 
          Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485     
          <![CDATA[<21]]>0>  255]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt;  486]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  生物學的]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  255]]&gt;
          <br/>
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          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 
                      20                  25                  30          
          Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 
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          Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 
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          Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 
              290                 295                 300                 
          Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 
                          325                 330                 335     
          Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln 
                      340                 345                 350         
          Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 
              370                 375                 380                 
          Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 
                          405                 410                 415     
          Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu 
                      420                 425                 430         
          Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile 
                  435                 440                 445             
          Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 
              450                 455                 460                 
          Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485     
          <![CDATA[<210>  256]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  256]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 
                      20                  25                  30          
          Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 
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          Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 
                          325                 330                 335     
          Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln 
                      340                 345                 350         
          Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 
              370                 375                 380                 
          Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 
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          Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 
                          405                 410                 415     
          Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu 
                      420                 425                 430         
          Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile 
                  435                 440                 445             
          Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 
              450                 455                 460                 
          Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485     
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  257]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 
                      180                 185                 190         
          Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn 
              210                 215                 220                 
          Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp 
                          245                 250                 255     
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu 
                  275                 280                 285             
          Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His 
              290                 295                 300                 
          Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe 
                      340                 345                 350         
          Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg 
                  355                 360                 365             
          Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser 
              370                 375                 380                 
          Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn 
                      420                 425                 430         
          Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly 
              450                 455                 460                 
          His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485                 490     
          <![CDATA[<210>  258]]>
          <![CDATA[<211>  491]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  258]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 
                      180                 185                 190         
          Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn 
              210                 215                 220                 
          Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp 
                          245                 250                 255     
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu 
                  275                 280                 285             
          Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His 
              290                 295                 300                 
          Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe 
                      340                 345                 350         
          Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg 
                  355                 360                 365             
          Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser 
              370                 375                 380                 
          Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn 
                      420                 425                 430         
          Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly 
              450                 455                 460                 
          His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485                 490     
          <![CDATA[<210>  259]]>
          <![CDATA[<211>  491]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  259]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 
                      20                  25                  30          
          Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 
                          165                 170                 175     
          Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro 
                          245                 250                 255     
          Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu 
                  275                 280                 285             
          Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His 
              290                 295                 300                 
          Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe 
                      340                 345                 350         
          Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg 
                  355                 360                 365             
          Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser 
              370                 375                 380                 
          Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn 
                      420                 425                 430         
          Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly 
              450                 455                 460                 
          His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485                 490     
          <![CDATA[<210>  260]]>
          <![CDATA[<211>  491]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  260]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 
                      20                  25                  30          
          Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 
                          165                 170                 175     
          Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro 
                          245                 250                 255     
          Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu 
                  275                 280                 285             
          Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His 
              290                 295                 300                 
          Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe 
                      340                 345                 350         
          Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg 
                  355                 360                 365             
          Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser 
              370                 375                 380                 
          Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn 
                      420                 425                 430         
          Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly 
              450                 455                 460                 
          His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485                 490     
          <![CDATA[<210>  261]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  261]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 
                      180                 185                 190         
          Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn 
              210                 215                 220                 
          Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp 
                          245                 250                 255     
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu 
                  275                 280                 285             
          Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His 
              290                 295                 300                 
          Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe 
                      340                 345                 350         
          Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg 
                  355                 360                 365             
          Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser 
              370                 375                 380                 
          Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn 
                      420                 425                 430         
          Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly 
              450                 455                 460                 
          His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485                 490     
          <![CDATA[<210>  262]]>
          <![CDATA[<211>  491]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  262]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly 
                      180                 185                 190         
          Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn 
              210                 215                 220                 
          Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp 
                          245                 250                 255     
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu 
                  275                 280                 285             
          Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His 
              290                 295                 300                 
          Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe 
                      340                 345                 350         
          Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg 
                  355                 360                 365             
          Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser 
              370                 375                 380                 
          Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn 
                      420                 425                 430         
          Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly 
              450                 455                 460                 
          His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485                 490     
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          <![CDATA[<400>  263]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu 
                      20                  25                  30          
          Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met 
                  115                 120                 125             
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 
                          165                 170                 175     
          Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro 
                          245                 250                 255     
          Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu 
                  275                 280                 285             
          Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His 
              290                 295                 300                 
          Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe 
                      340                 345                 350         
          Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg 
                  355                 360                 365             
          Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser 
              370                 375                 380                 
          Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn 
                      420                 425                 430         
          Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu 
                  435                 440                 445             
          Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly 
              450                 455                 460                 
          His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485                 490     
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          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 
                      180                 185                 190         
          Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys 
          225                 230                 235                 240 
          His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu 
                  275                 280                 285             
          Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp 
              290                 295                 300                 
          Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg 
                          325                 330                 335     
          Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln 
                      340                 345                 350         
          Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala 
              370                 375                 380                 
          Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp 
                          405                 410                 415     
          Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu 
                      420                 425                 430         
          Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile 
                  435                 440                 445             
          Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr 
              450                 455                 460                 
          Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                          485     
          <![CDATA[<210>  265]]>
          <![CDATA[<211>  45]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  265]]>
          Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp 
                  35                  40                  45  
          <![CDATA[<210>  266]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  266]]>
          Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  267]]>
          <![CDATA[<211>  72]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  267]]>
          atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc       60
          accctttact gc                                                           72
          <![CDATA[<210>  268]]>
          <![CDATA[<211>  230]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  268]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Lys Met 
          225                 230 
          <![CDATA[<210>  269]]>
          <![CDATA[<211>  135]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  269]]>
          accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg       60
          tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg      120
          gacttcgcct gtgat                                                       135
          <![CDATA[<210>  270]]>
          <![CDATA[<211>  690]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  270]]>
          gagagcaagt acggccctcc ctgcccccct tgccctgccc ccgagttcct gggcggaccc       60
          agcgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccccgag      120
          gtgacctgtg tggtggtgga cgtgtcccag gaggaccccg aggtccagtt caactggtac      180
          gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagcccc gggaggagca gttcaatagc      240
          acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa      300
          tacaagtgta aggtgtccaa caagggcctg cccagcagca tcgagaaaac catcagcaag      360
          gccaagggcc agcctcggga gccccaggtg tacaccctgc cccctagcca agaggagatg      420
          accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc      480
          gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg      540
          gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc cggctgaccg tggacaagag ccggtggcag      600
          gagggcaacg tctttagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag      660
          aagagcctga gcctgtccct gggcaagatg                                       690
          <![CDATA[<210>  271]]>
          <![CDATA[<211>  282]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  271]]>
          Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys 
                  35                  40                  45              
          Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro 
              50                  55                  60                  
          Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val Gly 
                          85                  90                  95      
          Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys Val 
                      100                 105                 110         
          Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp Asn 
              130                 135                 140                 
          Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val Lys 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala Ser 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu Leu 
                  195                 200                 205             
          Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala Pro 
              210                 215                 220                 
          Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Gly Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His 
                  275                 280         
          <![CDATA[<210>  272]]>
          <![CDATA[<211>  847]]>
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          <![CDATA[<400>  272]]>
          aggtggcccg aaagtcccaa ggcccaggca tctagtgttc ctactgcaca gccccaggca       60
          gaaggcagcc tagccaaagc tactactgca cctgccacta cgcgcaatac tggccgtggc      120
          ggggaggaga agaaaaagga gaaagagaaa gaagaacagg aagagaggga gaccaagacc      180
          cctgaatgtc catcccatac ccagccgctg ggcgtctatc tcttgactcc cgcagtacag      240
          gacttgtggc ttagagataa ggccaccttt acatgtttcg tcgtgggctc tgacctgaag      300
          gatgcccatt tgacttggga ggttgccgga aaggtaccca cagggggggt tgaggaaggg      360
          ttgctggagc gccattccaa tggctctcag agccagcact caagactcac ccttccgaga      420
          tccctgtgga acgccgggac ctctgtcaca tgtactctaa atcatcctag cctgccccca      480
          cagcgtctga tggcccttag agagccagcc gcccaggcac cagttaagct tagcctgaat      540
          ctgctcgcca gtagtgatcc cccagaggcc gccagctggc tcttatgcga agtgtccggc      600
          tttagcccgc ccaacatctt gctcatgtgg ctggaggacc agcgagaagt gaacaccagc      660
          ggcttcgctc cagcccggcc cccaccccag ccgggttcta ccacattctg ggcctggagt      720
          gtcttaaggg tcccagcacc acctagcccc cagccagcca catacacctg tgttgtgtcc      780
          catgaagata gcaggaccct gctaaatgct tctaggagtc tggaggtttc ctacgtgact      840
          gaccatt                                                                847
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          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  273]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  274]]>
          ggtggcggag gttctggagg tggaggttcc                                        30
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          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學]]>的
          <![CDATA[<400>  275]]>
          Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 
              50                  55                  60                  
          Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  276]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  276]]>
          Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys 
                  35                  40                  45              
          Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys 
              50                  55                  60                  
          Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala 
                          85                  90                  95      
          Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
                      100                 105                 110         
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          agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc       60
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          gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc      240
          cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc      300
          tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc                                336
          <![CDATA[<210>  278]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  ]]>DNA
          <![CDATA[<213> ]]> 人工序列
          <![CDATA[<220>]]>
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          agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc       60
          tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc      120
          cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat      180
          gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc      240
          cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc      300
          tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc                                336
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          <![CDATA[<211>  42]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  279]]>
          Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met 
          1               5                   10                  15      
          Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 
                      20                  25                  30          
          Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu 
                  35                  40          
          <![CDATA[<210>  280]]>
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          Gln Arg Arg Lys Tyr Arg Ser Asn Lys Gly Glu Ser Pro Val Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Glu Pro Cys Arg Tyr Ser Cys Pro Arg Glu Glu Glu Gly Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Ile Pro Ile Gln Glu Asp Tyr Arg Lys Pro Glu Pro Ala Cys Ser Pro 
                  35                  40                  45              
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          aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa       60
          actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt      120
          gaactg                                                                 126
          <![CDATA[<210>  282]]>
          <![CDATA[<211>  144]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  282]]>
          caacgaagga aatatagatc aaacaaagga gaaagtcctg tggagcctgc agagccttgt       60
          cgttacagct gccccaggga ggaggagggc agcaccatcc ccatccagga ggattaccga      120
          aaaccggagc ctgcctgctc cccc                                             144
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          <![CDATA[<211>  21]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  283]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210>  284]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  284]]>
          Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  285]]>
          <![CDATA[<211>  1184]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  285]]>
          cgtgaggctc cggtgcccgt cagtgggcag agcgcacatc gcccacagtc cccgagaagt       60
          tggggggagg ggtcggcaat tgaaccggtg cctagagaag gtggcgcggg gtaaactggg      120
          aaagtgatgt cgtgtactgg ctccgccttt ttcccgaggg tgggggagaa ccgtatataa      180
          gtgcagtagt cgccgtgaac gttctttttc gcaacgggtt tgccgccaga acacaggtaa      240
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          tctggcaaga tagtcttgta aatgcgggcc aagatctgca cactggtatt tcggtttttg      600
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          tgcgagcgcg gccaccgaga atcggacggg ggtagtctca agctggccgg cctgctctgg      720
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          caccagttgc gtgagcggaa agatggccgc ttcccggccc tgctgcaggg agctcaaaat      840
          ggaggacgcg gcgctcggga gagcgggcgg gtgagtcacc cacacaaagg aaaagggcct      900
          ttccgtcctc agccgtcgct tcatgtgact ccacggagta ccgggcgccg tccaggcacc      960
          tcgattagtt ctcgagcttt tggagtacgt cgtctttagg ttggggggag gggttttatg     1020
          cgatggagtt tccccacact gagtgggtgg agactgaagt taggccagct tggcacttga     1080
          tgtaattctc cttggaattt gccctttttg agtttggatc ttggttcatt ctcaagcctc     1140
          agacagtggt tcaaagtttt tttcttccat ttcaggtgtc gtga                      1184
          <![CDATA[<210>  286]]>
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          <![CDATA[<400>  286]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Lys Ser Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ser Phe Asp Tyr Ala His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  435                 440                 445             
          <![CDATA[<210>  287]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  287]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Lys Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn Ser Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  288]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  288]]>
          Ser Asp Tyr Ala Trp Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  289]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  289]]>
          Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  290]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  290]]>
          Phe Asp Tyr Ala His Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  291]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  291]]>
          Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Ser Ile His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  292]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  292]]>
          Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  293]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  293]]>
          Gln Gln Ile Asn Ser Trp Pro Thr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  294]]>
          <![CDATA[<211>  143]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  294]]>
          Gly Ala Pro Ala Gly Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Val Val Pro Arg Met Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Pro Asn Ala Asn Arg Ile Ala Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Phe His Phe Asn Pro Arg Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile 
              50                  55                  60                  
          Val Cys Asn Thr Lys Leu Asp Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Val Phe Pro Phe Glu Ser Gly Lys Pro Phe Lys Ile Gln Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Val Glu Pro Asp His Phe Lys Val Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Tyr Asn His Arg Val Lys Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Gly Asp Ile Asp Ile Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile 
              130                 135                 140             
          <![CDATA[<210>  295]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  295]]>
          Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  296]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  296]]>
          Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  297]]>
          <![CDATA[<211>  137]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  297]]>
          Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln 
                      20                  25                  30          
          Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Gln Tyr Tyr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 
                          85                  90                  95      
          Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Arg Thr Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 
                  115                 120                 125             
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135         
          <![CDATA[<210>  298]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序]]>列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  298]]>
          Met Leu Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys 
              50                  55                  60                  
          Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  299]]>
          <![CDATA[<211>  63]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  299]]>
          atggccctgc ctgtgacagc cctgctgctg cctctggctc tgctgctgca tgccgctaga       60
          ccc                                                                     63
          <![CDATA[<210>  300]]>
          <![CDATA[<211>  63]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  300]]>
          atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg       60
          ccc                                                                     63
          <![CDATA[<210>  301]]>
          <![CDATA[<211>  72]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  301]]>
          atctacattt gggcccctct ggctggtact tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc       60
          actctttact gt                                                           72
          <![CDATA[<210>  302]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  302]]>
          aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag       60
          actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc cggttcccag aggaggagga aggcggctgc      120
          gaactg                                                                 126
          <![CDATA[<210>  303]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  303]]>
          cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc       60
          tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga      120
          cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac      180
          gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc      240
          agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc      300
          tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg                                336
          <![CDATA[<210>  304]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  304]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  305]]>
          <![CDATA[<211>  150]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  305]]>
          Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg 
                  115                 120                 125             
          Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly 
              130                 135                 140                 
          Gln Phe Gln Thr Leu Val 
          145                 150 
          <![CDATA[<210>  306]]>
          <![CDATA[<211>  450]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  306]]>
          cccggatggt ttctggactc tccggatcgc ccgtggaatc ccccaacctt ctcaccggca       60
          ctcttggttg tgactgaggg cgataatgcg accttcacgt gctcgttctc caacacctcc      120
          gaatcattcg tgctgaactg gtaccgcatg agcccgtcaa accagaccga caagctcgcc      180
          gcgtttccgg aagatcggtc gcaaccggga caggattgtc ggttccgcgt gactcaactg      240
          ccgaatggca gagacttcca catgagcgtg gtccgcgcta ggcgaaacga ctccgggacc      300
          tacctgtgcg gagccatctc gctggcgcct aaggcccaaa tcaaagagag cttgagggcc      360
          gaactgagag tgaccgagcg cagagctgag gtgccaactg cacatccatc cccatcgcct      420
          cggcctgcgg ggcagtttca gaccctggtc                                       450
          <![CDATA[<210>  307]]>
          <![CDATA[<211>  394]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  307]]>
          Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          His Ala Ala Arg Pro Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro 
                      20                  25                  30          
          Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly 
                  35                  40                  45              
          Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val 
                      100                 105                 110         
          Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg 
              130                 135                 140                 
          Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala 
                          165                 170                 175     
          Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr 
                  195                 200                 205             
          Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala 
              210                 215                 220                 
          Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met 
                          245                 250                 255     
          Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg 
                  275                 280                 285             
          Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro 
                          325                 330                 335     
          Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala 
                      340                 345                 350         
          Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His 
                  355                 360                 365             
          Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp 
              370                 375                 380                 
          Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg 
          385                 390                 
          <![CDATA[<210>  308]]>
          <![CDATA[<211>  1182]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  308]]>
          atggccctcc ctgtcactgc cctgcttctc cccctcgcac tcctgctcca cgccgctaga       60
          ccacccggat ggtttctgga ctctccggat cgcccgtgga atcccccaac cttctcaccg      120
          gcactcttgg ttgtgactga gggcgataat gcgaccttca cgtgctcgtt ctccaacacc      180
          tccgaatcat tcgtgctgaa ctggtaccgc atgagcccgt caaaccagac cgacaagctc      240
          gccgcgtttc cggaagatcg gtcgcaaccg ggacaggatt gtcggttccg cgtgactcaa      300
          ctgccgaatg gcagagactt ccacatgagc gtggtccgcg ctaggcgaaa cgactccggg      360
          acctacctgt gcggagccat ctcgctggcg cctaaggccc aaatcaaaga gagcttgagg      420
          gccgaactga gagtgaccga gcgcagagct gaggtgccaa ctgcacatcc atccccatcg      480
          cctcggcctg cggggcagtt tcagaccctg gtcacgacca ctccggcgcc gcgcccaccg      540
          actccggccc caactatcgc gagccagccc ctgtcgctga ggccggaagc atgccgccct      600
          gccgccggag gtgctgtgca tacccgggga ttggacttcg catgcgacat ctacatttgg      660
          gctcctctcg ccggaacttg tggcgtgctc cttctgtccc tggtcatcac cctgtactgc      720
          aagcggggtc ggaaaaagct tctgtacatt ttcaagcagc ccttcatgag gcccgtgcaa      780
          accacccagg aggaggacgg ttgctcctgc cggttccccg aagaggaaga aggaggttgc      840
          gagctgcgcg tgaagttctc ccggagcgcc gacgcccccg cctataagca gggccagaac      900
          cagctgtaca acgaactgaa cctgggacgg cgggaagagt acgatgtgct ggacaagcgg      960
          cgcggccggg accccgaaat gggcgggaag cctagaagaa agaaccctca ggaaggcctg     1020
          tataacgagc tgcagaagga caagatggcc gaggcctact ccgaaattgg gatgaaggga     1080
          gagcggcgga ggggaaaggg gcacgacggc ctgtaccaag gactgtccac cgccaccaag     1140
          gacacatacg atgccctgca catgcaggcc cttccccctc gc                        1182
          <![CDATA[<210>  309]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  309]]>
          Gly Gly Gly Ser 
          1               
          <![CDATA[<210>  310]]>
          <![CDATA[<211>  50]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  310]]>
          aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa                  50
          <![CDATA[<210>  311]]>
          <![CDATA[<211>  373]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  311]]>
          Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn 
                          85                  90                  95      
          Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg 
                  115                 120                 125             
          Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly 
              130                 135                 140                 
          Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val 
                  195                 200                 205             
          Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys 
              210                 215                 220                 
          Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu 
                          245                 250                 255     
          Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly 
                  275                 280                 285             
          Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro 
              290                 295                 300                 
          Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly 
                          325                 330                 335     
          Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln 
                      340                 345                 350         
          Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln 
                  355                 360                 365             
          Ala Leu Pro Pro Arg 
              370             
          <![CDATA[<210>  312]]>
          <![CDATA[<211>  35]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  312]]>
          Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp 
                      20                  25                  30          
          Val Thr Leu 
                  35  
          <![CDATA[<210>  313]]>
          <![CDATA[<211>  105]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  313]]>
          acaaaaaaga agtattcatc cagtgtgcac gaccctaacg gtgaatacat gttcatgaga       60
          gcagtgaaca cagccaaaaa atccagactc acagatgtga cccta                      105
          <![CDATA[<210>  314]]>
          <![CDATA[<211>  69]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  314]]>
          Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Pro Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Leu Ile Cys Trp Leu 
          65                  
          <![CDATA[<210>  315]]>
          <![CDATA[<211>  207]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>5
          accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg       60
          tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg      120
          gacttcgcct gtgatttctg gttacccata ggatgtgcag cctttgttgt agtctgcatt      180
          ttgggatgca tacttatttg ttggctt                                          207
          <![CDATA[<210>  316]]>
          <![CDATA[<211>  41]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  316]]>
          Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser 
                  35                  40      
          <![CDATA[<210>  317]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  317]]>
          aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc       60
          gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc      120
          tcc                                                                    123
          <![CDATA[<210>  318]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  318]]>
          Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Leu Tyr Arg Ser Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met Pro Glu Asn Leu 
                      20          
          <![CDATA[<210>  319]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  319]]>
          Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  320]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  生物學的]]>
          <![CDATA[<400>  320]]>
          Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  321]]>
          <![CDATA[<211>  445]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  321]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Tyr Ala Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Trp Tyr Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln 
                      260                 265                 270         
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
              370                 375                 380                 
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                          405                 410                 415     
          Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
                      420                 425                 430         
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210>  322]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  322]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Ala Phe His Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Ala Tyr Ser Ser Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  323]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  VHC]]>
          <![CDATA[<400>  323]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Tyr Ala Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Trp Tyr Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  324]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  替雷利珠單抗LHC]]>
          <![CDATA[<400>  324]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Ser Asn Asp 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Asn Tyr Ala Phe His Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Ala Tyr Ser Ser Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  325]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  325]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr Gly Val His 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  326]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  326]]>
          Val Ile Tyr Ala Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  327]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  327]]>
          Ala Arg Ala Tyr Gly Asn Tyr Trp Tyr Ile Asp Val 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  328]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  328]]>
          Lys Ser Ser Glu Ser Val Ser Asn Asp Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  329]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  329]]>
          Tyr Ala Phe His Arg Phe Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  330]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  330]]>
          His Gln Ala Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr 
          1               5

Claims

一種治療有需要的受試者的增殖性疾病之方法，該方法包括向該受試者投與TGFβ抗體和至少一種另外的治療劑，其中該TGFβ抗體以約1400 mg至約2100 mg或約20 mg/kg至約45 mg/kg每兩週或三週給藥一次。
如請求項1所述之方法，其中該TGFβ抗體以約1400 mg每兩週給藥一次。
如請求項1所述之方法，其中該TGFβ抗體以約30 mg/kg每兩週給藥一次。
如請求項1所述之方法，其中該TGFβ抗體以約2100 mg每兩週、三週或四週給藥一次。
如請求項1所述之方法，其中該TGFβ抗體以約20 mg/kg每三週給藥一次。
如請求項1所述之方法，其中該TGFβ抗體以約45 mg/kg每三週給藥一次。
如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
如請求項1至7中任一項所述之方法，其中該TGFβ抗體包含分別在胺基酸序列SEQ ID NO: 7和8中所示的重鏈可變區和輕鏈可變區。
如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該TGFβ抗體包含分別在胺基酸序列SEQ ID NO: 9和10中所示的重鏈和輕鏈。
如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該TGFβ抗體係單株抗體。
如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該TGFβ抗體係完全人抗體。
如請求項1至11中任一項所述之方法，其中經約30分鐘的時間段投與該TGFβ抑制劑。
如請求項1至12中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑係以下中的一種或多種：PD-1抑制劑、吉西他濱、白蛋白結合型紫杉醇、甲醯四氫葉酸（亞葉酸鈣）、左旋亞葉酸、氟尿嘧啶（5-FU）、奧沙利鉑（eloxatin）、貝伐單抗、伊立替康、環磷醯胺、卡培他濱或拓撲替康。
如請求項1-13中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括PD-1抑制劑。
如請求項14所述之方法，其中該PD-1抑制劑係抗PD-1抗體。
如請求項15所述之方法，其中該抗PD-1抗體係PDR001（斯巴達珠單抗）、BGB-A317（替雷利珠單抗）、或BGB-108。
如請求項16所述之方法，其中該抗PD-1抗體係替雷利珠單抗。
如請求項15-17中任一項所述之方法，其中該抗PD-1抗體以每28天週期300 mg或每21天週期200 mg給藥。
如請求項1-18中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括吉西他濱。
如請求項19所述之方法，其中吉西他濱以約1000 mg/m ²給藥。
如請求項20所述之方法，其中吉西他濱在28天週期的第1天、第8天和第15天給藥。
如請求項19所述之方法，其中吉西他濱以675 mg/m ²給藥。
如請求項19-22中任一項所述之方法，其中吉西他濱在21天週期的第1天和第8天給藥。
如請求項1-23中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括白蛋白結合型紫杉醇。
如請求項24所述之方法，其中白蛋白結合型紫杉醇以約125 mg/m ²給藥。
如請求項24或25所述之方法，其中白蛋白結合型紫杉醇在28天週期的第1天、第8天和第15天給藥。
如請求項1-26中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇。
如請求項1-27中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括PD-1抑制劑、吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇。
如請求項1-28中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括貝伐單抗。
如請求項29所述之方法，其中貝伐單抗以約5 mg/kg給藥。
如請求項29或30所述之方法，其中貝伐單抗在28天週期的第1天和第15天給藥。
如請求項1-31中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括5-氟尿嘧啶。
如請求項32所述之方法，其中5-氟尿嘧啶以約400 mg/m ²給藥。
如請求項32所述之方法，其中5-氟尿嘧啶以約2400 mg/m ²給藥。
如請求項32-34中任一項所述之方法，其中5-氟尿嘧啶在28天週期的第1天和第15天給藥。
如請求項32-35中任一項所述之方法，其中5-氟尿嘧啶按靜脈內推注給藥。
如請求項32-36中任一項所述之方法，其中5-氟尿嘧啶在每個28天週期的第1天和第15天以400 mg/m ²靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續靜脈內輸注給藥。
如請求項1-37中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括亞葉酸或左旋亞葉酸。
如請求項38所述之方法，其中亞葉酸或左旋亞葉酸分別以約400 mg/m ²或200 mg/m ²給藥。
如請求項38或39所述之方法，其中亞葉酸或左旋亞葉酸在28天週期的第1天和第15天給藥。
如請求項1-40中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括奧沙利鉑。
如請求項41所述之方法，其中奧沙利鉑以約85 mg/m ²給藥。
如請求項41或42所述之方法，其中奧沙利鉑在28天週期的第1天和第15天給藥。
如請求項1-43中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括伊立替康。
如請求項44所述之方法，其中伊立替康以約180 mg/m ²給藥。
如請求項44或45所述之方法，其中伊立替康在28天週期的第1天和第15天給藥。
如請求項1-46中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、和奧沙利鉑。
如請求項1-47中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括PD-1抑制劑、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、和奧沙利鉑。
如請求項1-46中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康。
如請求項1-46和49中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括PD-1抑制劑、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康。
如請求項1-50中任一項所述之方法，其中該TGFβ抗體和該一種或多種另外的治療劑在2個或更多個週期內投與於該受試者。
如請求項1-51中任一項所述之方法，其中該增殖性疾病係胰臟癌或大腸直腸癌。
如請求項1至52中任一項所述之方法，其中該另外的治療劑包括環磷醯胺和拓撲替康。
如請求項53所述之方法，其中環磷醯胺以250 mg/m ²給藥。
如請求項53或54所述之方法，其中給予環磷醯胺五（5）天。
如請求項55所述之方法，其中該五（5）天係連續的天數。
如請求項53-56中任一項所述之方法，其中拓撲替康以0.75 mg/m ²給藥。
如請求項53-57中任一項所述之方法，其中給予拓撲替康五（5）天。
如請求項58所述之方法，其中該五（5）天係連續的天數。
如請求項1-59中任一項所述之方法，其中該增殖性疾病係神經母細胞瘤或骨肉瘤。
如請求項1-60中任一項所述之方法，其中該受試者係兒科患者。
一種治療有需要的受試者的胰腺腺癌之方法，該方法包括向該受試者投與2100 mg的TGFβ抗體、1000 mg/m ²的吉西他濱、和125 mg/m ²的白蛋白結合型紫杉醇，其中該TGFβ抗體在28天週期的第1天和第15天投與，並且吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇在該週期的第1天、第8天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
如請求項62所述之方法，其進一步包括向該患者投與PD-1抑制劑。
如請求項63所述之方法，其中該PD-1抑制劑係斯巴達珠單抗或替雷利珠單抗。
如請求項64所述之方法，其中該PD-1抑制劑係斯巴達珠單抗並且以400 mg每四（4）週給藥一次。
如請求項64所述之方法，其中該PD-抑制劑係替雷利珠單抗並且以100 mg每週給藥。
如請求項66所述之方法，其中替雷利珠單抗以400 mg每四（4）週給藥一次。
如請求項62-67中任一項所述之方法，其中該TGFβ抗體、吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇（以及視需要PD-1抑制劑）在2個或更多個週期內投與於該受試者。
如請求項62-68中任一項所述之方法，其中該TGFβ抗體、吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇（以及視需要PD-1抑制劑）靜脈內投與於該受試者。
一種治療有需要的受試者的大腸直腸癌之方法，該方法包括向該受試者投與2100 mg的TGFβ抗體、5 mg/kg的貝伐單抗、400至2400 mg/m ²的5-氟尿嘧啶、400 mg/m ²的亞葉酸、和85 mg/m ²的奧沙利鉑，其中該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和奧沙利鉑在28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
如請求項70所述之方法，其中該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和奧沙利鉑在2個或更多個週期內投與於該受試者。
如請求項70或71所述之方法，其中該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和奧沙利鉑靜脈內投與於該受試者。
如請求項70-72中任一項所述之方法，其中5-氟尿嘧啶以400 mg/m2靜脈內推注接著以2400 mg/m2按46小時的連續靜脈內輸注投與。
一種治療有需要的受試者的大腸直腸癌之方法，該方法包括向該受試者投與2100 mg的TGFβ抗體、5 mg/kg的貝伐單抗、400至2400 mg/m ²的5-氟尿嘧啶、400 mg/m ²的亞葉酸、和180 mg/m ²的伊立替康，其中該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康在28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
如請求項74所述之方法，其中該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康在2個或更多個週期內投與於該受試者。
如請求項74或75所述之方法，其中該TGFβ抗體、貝伐單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、和伊立替康靜脈內投與於該受試者。
如請求項74-76中任一項所述之方法，其中5-氟尿嘧啶以400 mg/m ²靜脈內推注接著以2400 mg/m2按46小時的連續靜脈內輸注投與。
一種治療有需要的受試者的神經母細胞瘤之方法，該方法包括向該受試者投與20、30、或45 mg/kg的TGFβ抗體，250 mg/m ²的環磷醯胺，和0.75 mg/m ²的拓撲替康，其中該TGFβ抗體每3週投與並且環磷醯胺和拓撲替康在21天週期的第1天至第5天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
一種治療有需要的受試者的骨肉瘤之方法，該方法包括向該受試者投與20、30、或45 mg/kg的TGFβ抗體和675 mg/m ²的吉西他濱，其中該TGFβ抗體每3週投與並且吉西他濱在21天週期的第1天和第8天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
如請求項78或79所述之方法，其中該受試者具有20 kg以下的體重並且接受45 mg/kg的該TGFβ抗體的投與。
如請求項78或79所述之方法，其中該受試者具有20 kg與40 kg以及介於兩者之間的體重並且接受30 mg/kg的該TGFβ抗體的投與。
如請求項78或79所述之方法，其中該受試者具有40 kg以上的體重並且接受20 mg/kg的該TGFβ抗體的投與。
如請求項78或79所述之方法，其中該受試者的年齡在十八（18）歲以下。
如請求項1至83中任一項所述之方法，其中該TGFβ抑制劑與該一種或多種另外的治療劑同時投與。
如請求項1至83中任一項所述之方法，其中該TGFβ抑制劑在該一種或多種另外的治療劑之前投與。
如請求項1至83中任一項所述之方法，其中該TGFβ抑制劑在該一種或多種另外的治療劑之後投與。
如請求項1至83中任一項所述之方法，其中給予該TGFβ抑制劑和/或該一種或多種另外的治療劑直到緩解。
一種治療有需要的受試者的胰腺腺癌或大腸直腸癌之方法，該方法包括向該受試者投與： (a) 2100 mg的TGFβ抗體、 (b) 以500 mg/m ²靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續輸注的5-氟尿嘧啶、 (c) 以400 mg/m ²靜脈內施用的亞葉酸（甲醯四氫葉酸）或以200 mg/m ²靜脈內施用的左旋亞葉酸、 (d) 以180 mg/m ²靜脈內施用的伊立替康、和 (e) 5 mg/kg的貝伐單抗，其中該TGFβ抗體在28天週期的第1天（和視需要在第15天）投與，並且其中該5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、伊立替康、和貝伐單抗在該28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
一種治療有需要的受試者的胰腺腺癌或大腸直腸癌之方法，該方法包括向該受試者投與： (a) 2100 mg的TGFβ抗體、 (b) 以500 mg/m ²靜脈內推注接著以2400 mg/m ²按46小時的連續輸注的5-氟尿嘧啶、 (c) 以400 mg/m ²靜脈內施用的亞葉酸（甲醯四氫葉酸）或以200 mg/m ²靜脈內施用的左旋亞葉酸、 (d) 以85 mg/m ²靜脈內施用的奧沙利鉑、和 (e) 5 mg/kg的貝伐單抗，其中該TGFβ抗體在28天週期的第1天（和視需要在第15天）投與，並且其中該5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、奧沙利鉑、和貝伐單抗在該28天週期的第1天和第15天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3。
如請求項88或89所述之方法，其進一步包括向該患者投與PD-1抑制劑。
如請求項90所述之方法，其中該PD-1抑制劑係具有SEQ ID NO: 321的重鏈和SEQ ID NO: 322的輕鏈的替雷利珠單抗。
如請求項91所述之方法，其中替雷利珠單抗在每個28天週期的第1天以300 mg靜脈內給藥。
如請求項88-92中任一項所述之方法，其中該TGFβ抗體、5-氟尿嘧啶、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗或PD-1抑制劑在2個或更多個週期內投與於該受試者。
一種治療有需要的受試者的胃癌之方法，該方法包括向該受試者投與： (a) 2100 mg的TGFβ抗體、 (b) 以130 mg/m ²靜脈內施用的奧沙利鉑、和 (c) 以1000 mg/m ²口服的每日兩次的卡培他濱，其中該TGFβ抗體每三週投與一次，並且其中奧沙利鉑在Q3W週期的第1天投與，並且卡培他濱在該週期的第1-14天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
一種治療有需要的受試者的胃癌之方法，該方法包括向該受試者投與： (a) 2100 mg的TGFβ抗體、 (b) 以130 mg/m ²靜脈內施用的奧沙利鉑、和 (c) 以1000 mg/m ²口服的每日兩次的卡培他濱，其中該TGFβ抗體每兩週投與一次，並且並且其中奧沙利鉑在Q3W週期的第1天投與，並且卡培他濱在該週期的第1-14天投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
一種治療有需要的受試者的胃癌之方法，該方法包括向該受試者投與： (a) 2100 mg的TGFβ抗體、 (b) 以85 mg/m ²靜脈內施用的奧沙利鉑、 (c) 以400 mg/m ²靜脈內施用的亞葉酸（甲醯四氫葉酸）或以200 mg/m ²靜脈內施用的左旋亞葉酸、和 (d) 以400 mg/m ²靜脈內推注接著以1200 mg/m ²每日靜脈內施用的5-氟尿嘧啶，其中該TGFβ抗體每三週投與一次，並且其中該奧沙利鉑、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、5-氟尿嘧啶在Q2W週期的第1天投與，並且該1200 mg在該週期的第1-2天靜脈內投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
一種治療有需要的受試者的胃癌之方法，該方法包括向該受試者投與： (a) 2100 mg的TGFβ抗體、 (b) 以85 mg/m ²靜脈內施用的奧沙利鉑、 (c) 以400 mg/m ²靜脈內施用的亞葉酸（甲醯四氫葉酸）或以200 mg/m ²靜脈內施用的左旋亞葉酸、和 (d) 以400 mg/m ²靜脈內推注接著以1200 mg/m ²每日靜脈內施用的5-氟尿嘧啶，其中該TGFβ抗體每兩週投與一次，並且其中該奧沙利鉑、亞葉酸（或左旋亞葉酸）、5-氟尿嘧啶在Q2W週期的第1天投與，並且該1200 mg在該週期的第1-2天靜脈內投與，並且其中該TGFβ抗體包含分別是SEQ ID NO: 1、2和3的重鏈CDR1、CDR2和CDR3，以及分別是SEQ ID NO: 4、5和6的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
如請求項94或97所述之方法，其進一步包括向該患者投與PD-1抑制劑。
如請求項98所述之方法，其中該PD-1抑制劑係具有SEQ ID NO: 321的重鏈和SEQ ID NO: 322的輕鏈的替雷利珠單抗。
如請求項99所述之方法，其中替雷利珠單抗在每個28天週期的第1天以300 mg靜脈內給藥。
如請求項99所述之方法，其中替雷利珠單抗以200 mg每三週靜脈內給藥一次。