KR20190074300A - 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약 - Google Patents

항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분화 3 (CDS) 이중특이적 항체의 분화 20 (CD20)/항-클러스터의 항-클러스터에 의한, 암, 예컨대 B 세포 증식성 장애의 치료를 위한 투약 방법을 제공한다.

Description

항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
서열 목록
본원은 ASCII 포맷으로 전자 형식으로 제출되어, 그 전체가 참조로 본원에 편입된 서열 목록을 포함한다. 상기 ASCII 복사물 (2017년 11월 13일 제작)는 50474-150WO3_Sequence_Listing_11.13.17_ST25로 명명되고 그 크기는 21,101 바이트이다.
기술 분야
본 발명은 암, 예컨대 B 세포 증식성 장애의 치료에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 분화 3 (CD3) 이중특이적 항체의 분화 20 (CD20)/항-클러스터의 항-클러스터를 사용하여 B 세포 증식성 장애를 가지고 있는 인간 환자의 특정 치료에 관한 것이다.
암은 세포 부분모집단의 조절되지 않은 성장을 특징으로 한다. 암은 선진 세계에서 사망의 주된 원인이며 개발 도상국가에서 사망의 2번째 주된 원인으로, 매년 1,400만 건 이상의 새로운 암 사례가 진단되고 8백만 건 이상의 암 사망이 발생한다. 국립 암 연구소는 2016년에 50만 명이 넘는 미국인이 암으로 사망할 것으로 추정했으며, 이는 이 나라에서 거의 4명당 1명의 사망을 차지한다. 노인 인구가 증가함에 따라, 암이 진행할 개연성은 70세 이후에 2-배보다 더 높아지기 때문에 암의 발병률이 동반하여 높아졌다. 암 치료는 따라서 상당하고 지속적으로 증가하는 사회적 부담을 나타낸다.
특히 혈액성 암은 암-관련된 사망의 2번째 주된 원인이다. 혈액성 암은 B 세포 증식성 장애, 예컨대 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, 미만성-큰 B 세포 림프종 (DLBCL))을 포함하고, 이는 빠르게 진행하여 치료되지 않는 경우에 치명적이다. 단클론성 항-클러스터 분화 20 (CD20) 항체 리툭시맙으로의 치료가 보다 적게 재발한 DLBCL 환자를 초래했지만, 재발성 또는 난치성 DLBCL이 있는 환자를 치료하는 것은 어려워지고 있다. 그와 같은 환자의 경우, 대안적 또는 2차 치료 양식, 예컨대 이중특이적 항체-계 면역요법이 특히 유효할 수 있다. 이중특이적 항체는, 결합된 세포독성 세포가 결합된 암 세포를 파괴할 것이다라는 의도를 가지고, 세포독성 세포 (예를 들어, T 세포, 클러스터 분화 3 (CD3)에 결합을 통함) 및 암 세포 (예를 들어, B 세포, CD20에 결합을 통함) 상에 세포 표면 항원을 동시에 결합할 수 있다. 그러나, 그와 같은 항체-계 면역요법은 사이토카인-유도된 독성 (예를 들어, 사이토카인 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응 (IRR), 중증 종양 용해 증후군 (TLS), 및 중추 신경계 (CNS) 독성을 비롯한 원치 않는 효과에 의해 제한될 수 있다.
따라서, 보다 양호한 이점-위험 프로파일을 달성하는 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애)의 치료를 위한 치료적 이중특이적 항체 (예를 들어, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체)를 투약하는 유효한 방법의 개발에 대한 본 분야에서의 미충족 요구가 있다.
본 발명은 분화 3 (CD3) 이중특이적 항체의 분화 20 (CD20)/항-클러스터의 항-클러스터르르 사용하여 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애)을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애)를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 제1 투약 사이클 및 제2 투약 사이클을 적어도 포함하는 투약 레지멘에서 상기 대상체에게 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것으로 포함하되, (a) 상기 제1 투약 사이클은 상기 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2), 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 상기 C1D1 및 상기 C1D2 각각은 C1D3 이하이고, 그리고 (b) 상기 제2 투약 사이클은 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고, 상기 C2D1은 C1D3 이상이고, 상기 C1D1, C1D2, 및 C1D3은 비-분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 제1 투약 사이클에서 이중특이적 항체의 최고 제거 용량보다 약 50% 초과인 누적 용량을 가지며, 그리고 상기 최고 제거 용량은 약 0.2 mg 내지 약 30 mg이다. 일부 구현예에서, C1D3은 비-분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 제1 투약 사이클에서 이중특이적 항체의 최고 제거 용량과 같다. 일부 구현예에서, C1D2 및 C1D1은 같다. 일부 구현예에서, C1D2는 약 50% 내지 약 250%까지 C1D1보다 더 크다. 일부 구현예에서, C1D3은 약 150% 내지 약 300% 까지 C1D2보다 더 크다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 B 세포 증식성 장애를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하고, 상기 방법은 제1 투약 사이클 및 제2 투약 사이클을 적어도 포함하는 투약 레지멘에서 상기 대상체에게 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것으로 포함하되, (a) 상기 제1 투약 사이클은 상기 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2), 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 상기 C1D1 및 상기 C1D2 각각은 C1D3 이하이고, 그리고 상기 C1D1은 약 0.0056 mg 내지 약 12.50 mg이고, 상기 C1D2는 약 0.0125 mg 내지 약 20.00 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 0.0500 mg 내지 약 50.00 mg이고; 그리고 (b) 상기 제2 투약 사이클은 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하고, 상기 C2D1은 C1D3 이상이고, 그리고 약 0.0500 mg 내지 약 50.00 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 0.2 mg 내지 약 50.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 0.2 mg 내지 약 50.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.4 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.4 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg 내지 약 3.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg 내지 약 3.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg (예를 들어, C1D3은 약 6.0 mg)이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg (예를 들어, C2D1은 약 6.0 mg)이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 C1D3과 같다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 C1D3과 같다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 0.2 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.4 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg 내지 약 3.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg 내지 약 3.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 6.0 mg이다.
일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 4.2 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 4.2 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 6.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 6.0 mg이다. 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 제1 투약 사이클의 길이는 21 일이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 제1 투약 사이클의 1, 8, 및 15일째 또는 그 근처 각각에서 상기 대상체에게 상기 C1D1, 상기 C1D2, 및 상기 C1D3을 투여하는 것을 포함한다.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 제2 투약 사이클의 길이는 21 일이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 제2 투약 사이클의 1일째에 상기 대상체에게 상기 C2D1을 투여하는 것을 포함한다.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 투약 레지멘은 1개 이상의 추가 투약 사이클을 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 레지멘은 1 내지 14개의 추가 투약 사이클을 포함한다. 일부 구현예에서, 투약 레지멘은 1 내지 6개의 추가 투약 사이클을 포함한다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 각각의 길이는 7 일, 14 일, 21 일, 또는 28 일이다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 각각의 길이는 21 일이다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 각각은 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 1개 이상의 추가 투약 사이클의 1일째에 상기 대상체에게 상기 1개 이상의 추가 투약 사이클의 단일 용량을 투여하는 것을 포함한다.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 하기 6개의 초가변성 영역 (HVR)를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함한다: (a) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1: GYTFTSYNMH (서열번호:1); (b) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2: AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열번호:2); (c) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3: VVYYSNSYWYFDV (서열번호:3); (d) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1: RASSSVSYMH (서열번호:4); (e) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2: APSNLAS (서열번호:5); 및 (f) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3: QQWSFNPPT (서열번호:6.일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함한다: (a) 하기의 서열번호의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인:　7; (b) 하기의 서열번호의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인:8; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서의 같은 VL 도메인.일부 구현예에서, 제1 결합 도메인은 하기를 포함한다: 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:7 및 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:8.일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 하기 6개의 HVR을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 아암을 포함한다: (a) NYYIH (서열번호:9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열번호:10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) DSYSNYYFDY (서열번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) WASTRES (서열번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) TQSFILRT (서열번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 아암을 포함한다: (a) 하기의 서열번호의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:15; (b) 하기의 서열번호의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:16; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서의 같은 VL 도메인.일부 구현예에서, 제2 결합 도메인은 하기를 포함한다: 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:15 및 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:16.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 무당화 부위 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 무당화 부위 돌연변이는 상기 이중특이적 항체의 효과기 기능을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 무당화 부위 돌연변이는 치환 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 효과기 기능을 감소시키는 Fc 영역에서 치환 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297, L234, L235, 및/또는 D265 (EU 넘버링)에 있다. 일부 구현예에서, 치환 돌연변이는 N297G, N297A, L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297에 있다. 일부 구현예에서, 치환 돌연변이는 N297A이다.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 단클론성 항체이다. 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 인간화된 항체이다. 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 키메라성 항체이다. 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 CD20 및 CD3에 결합하는 항체 단편이다. 일부 구현예에서, 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 전장 항체이다. 상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 IgG 항체이다. 일부 구현예에서, IgG 항체는 IgG1 항체이다.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 1개 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함하되, 상기 1개 이상의 중쇄 불변 도메인은 제1 CH1 (CH1 1 ) 도메인, 제1 CH2 (CH2 1 ) 도메인, 제1 CH3 (CH3 1 ) 도메인, 제2 CH1 (CH1 2 ) 도메인, 제2 CH2 (CH2 2 ) 도메인, 및 제2 CH3 (CH3 2 ) 도메인으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 1개 이상의 중쇄 불변 도메인 중 적어도 하나는 또 다른 중쇄 불변 도메인과 쌍으로 되어 있다. 일부 구현예에서, CH31 및 CH32 도메인 각각은 돌출부 또는 공동을 포함하고, 여기에서 CH31 도메인에서 돌출부 또는 공동은 CH32 도메인에서 공동 또는 돌출부, 각각에서 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, CH31 및 CH32 도메인은 돌출부와 공동 사이의 계면에서 만난다. 일부 구현예에서, CH21 및 CH22 도메인 각각은 돌출부 또는 공동을 포함하고, 여기에서 CH21 도메인에서 돌출부 또는 공동은 CH22 도메인에서 공동 또는 돌출부, 각각에서 위치할 수 있다. 일부 구현예에서, CH21 및 CH22 도메인은 상기 돌출부 및 공동 사이의 계면에서 대면한다.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 단일요법으로서 상기 대상체에게 투여된다.
상기 양태 중 임의의 것의 다른 구현예에서, 이중특이적 항체는 병용 요법으로서 상기 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 추가 치료제와 동반하여 상기 대상체에게 투여된다 (예를 들어, 아테졸리주맙). 다른 구현예에서, 이중특이적 항체는 추가 치료제의 투여 전에 상기 대상체에게 투여된다 (예를 들어, 아테졸리주맙). 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 아테졸리주맙이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 제2 투약 사이클의 1일째에 이중특이적 항체의 C2D1과 동반하여, 상기 대상체에게 아테졸리주맙의 첫 번째 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 1일째에 1개 이상의 추가 투약 사이클의 이중특이적 항체의 단일 용량과 동반하여 상기 대상체에게 아테졸리주맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 아테졸리주맙은 이중특이적 항체와 동반하여 상기 대상체에게만 투여된다. 일부 구현예에서, 아테졸리주맙의 각 용량은 약 1200 mg이다.
또 다른 구현예에서, 이중특이적 항체는 추가 치료제의 투여에 후속하여 상기 대상체에게 투여된다 (예를 들어, 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)).
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, B 세포 증식성 장애는 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 만성 림프양 백혈병 (CLL)이다. 일부 구현예에서, NHL는 미만성-큰 B 세포 림프종 (DLBCL)이다. 일부 구현예에서, DLBCL은 재발성 또는 난치성 DLBCL이다. 일부 구현예에서, NHL는 여포성 림프종 (FL)이다. 일부 구현예에서, NHL는 원발성 종격동 (흉선) 큰 B 세포 림프종 (PMLBCL)이다.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 투여는 정맥내 주입에 의한다.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 투여는 피하에 의한 투여이다.
상기 양태 중 임의의 것의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 이벤트를 경험하고, 그리고 본 방법은 추가로, CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 유효량의 인터류킨-6 수용체 (IL-6R) 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®))을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg의 단일 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다.
다른 구현예에서, CRS 이벤트는 CRS 이벤트의 증상의 치료의 24시간 내에 해결되거나 악화되지 않고, 및 본 방법은 추가로, CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 1개 이상의 추가 용량 IL-6R 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, CRS 이벤트는 CRS 이벤트의 증상의 치료의 24시간 내에 해결되거나 악화되지 않고, 및 본 방법은 추가로, CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 토실리주맙의 1개 이상의 추가의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 토실리주맙의 1개 이상의 추가의 용량은 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 상기 대상체에게 유효량의 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 일부 구현예에서, 메틸프레드니솔론은 1일당 약 2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 덱사메타손은 의 용량으로 투여된다 약 10 mg이다.
I. 정의
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약"은 당해 기술 분야에서 숙련가에게 쉽게 알려진 각각의 값에 대한 통상적인 오차 범위를 지칭한다. 본 명세서에서 "약" 값 또는 파라미터 지칭은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 구현예를 포함한다 (그리고 기재한다).
본 명세서에서의 목적을 위한 "억셉터 인간 프레임워크"는 하기 정의된 바와 같은 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인(VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인(VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 "유래된" 억셉터 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 이것은 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 아미노산 변화의 수는 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 또는 2개 이하이다. 몇몇 실시형태에서, VL 억셉터 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열에 서열이 동일하다.
"친화도"는 분자의 단일 결합 부위(예를 들어, 항체)와 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총계의 강도를 의미한다. 달리 표시되지 않은 한, 본 명세서에 기재된 "결합 친화도"는 결합쌍(예를 들면, 항체 및 항원)의 구성원 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 의미한다. 분자 X의 이의 파트너 Y에 대한 친화도는 일반적으로 분해 상수(Kd)로 표시될 수 있다. 친화도는 본 명세서에 기재된 것을 포함하여 당해 분야에 공지된 흔한 방법에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화도를 측정하기 위한 특정한 예시적이고 전형적인 실시형태는 하기에 기재되어 있다.
"친화도 성숙된" 항체는 이러한 변경을 보유하지 않는(이러한 변경은 항원에 대한 항체의 친화도를 개선함) 모 항체와 비교하여 하나 이상의 초가변 영역(HVR)에서의 하나 이상의 변경을 갖는 항체를 의미한다.
용어들 "항-CD3 항체" 및 "CD3에 결합하는 항체"는 충분한 친화도로 CD3에 결합할 수 있는 항체를 지칭하되 이로써 항체는 표적화 CD3 에서 진단 및/또는 치료제로서 유용하다. 일 구현예에서, 항-CD3 항체의 관련없는, 비-CD3 단백질에의 결합의 정도는 예를 들어 방사선면역검정 (RIA)으로 측정시, 항체의 CD3에의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, CD3에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M) 의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-CD3 항체는 상이한 종으로부터 CD3 중에서 보존된 CD3의 에피토프에 결합한다.
용어들 "항-CD20 항체" 및 "CD20에 결합하는 항체"는 충분한 친화도로 CD20에 결합할 수 있는 항체를 지칭하되, 이로써 항체는 표적화 CD20에서 진단 및/또는 치료제로서 유용하다. 일 구현예에서, 항-CD20 항체의 관련없는, 비-CD20 단백질에의 결합의 정도는 예를 들어 방사선면역검정 (RIA)으로 측정시, 항체의 CD20에의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, CD20에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M) 의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-CD20 항체는 상이한 종으로부터 CD20 중에서 보존된 CD20의 에피토프에 결합한다.
용어들 "항-CD20/항-CD3 항체" 및 "CD20 및 CD3에 결합하는 항체," 또는 이의 변이체는, 충분한 친화도로 CD20 및 CD3에 결합할 수 있는 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체)를 지칭하되, 이로써 항체는 표적화 CD20 및/또는 CD3에서 진단 및/또는 치료제로서 유용하다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체의 관련없는, 비-CD3 단백질 및/또는 비-CD20 단백질에의 결합의 정도는 예를 들어 방사선면역검정 (RIA)으로 측정시 항체의 CD3 및/또는 CD20에의 결합의 약 10% 미만이다. 특정 구현예에서, CD20 및 CD3에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M) 의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체는 상이한 종으로부터 CD3 중에서 보존된 CD3의 에피토프 및/또는 상이한 종으로부터 CD20 중에서 보존된 CD20의 에피토프에 결합한다.
본 명세서에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미에서 사용되고, 이들이 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한, 비제한적으로 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포함하는, 다양한 항체 구조를 포괄한다.
"항체 단편"은 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 부분을 포함하는 온전한 항체 이외의 분자를 의미한다. 항체 단편의 예는 비제한적으로 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단일-사슬 항체 분자 (예를 들어 scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
"결합 도메인"이란, 표적 에피토프, 항원, 리간드, 또는 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물 또는 분자의 일부를 의미한다. 결합 도메인은 비제한적으로 항체 (예를 들어, 단클론성, 다클론성, 재조합, 인간화된, 및 키메라성 항체), 항체 단편 또는 이의 부분 (예를 들어, Fab 단편, Fab'2, scFv 항체, SMIP, 도메인 항체, 디아바디, 미니바디, scFv-Fc, 아피바디, 나노바디, 및 항체의 VH 및/또는 VL 도메인), 수용체, 리간드, 압타머, 및 확인된 결합 파트너를 가지고 있는 다른 분자를 포함한다.
"화학치료제"는 암의 치료에서 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 알킬화제 예컨대 티오테파 및 사이클로스포스파마이드 (CYTOXAN®); 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함함); 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콘; 콜히친; 베툴린산; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 (HYCAMTIN®), CPT-11 (이리노테칸, CAMPTOSAR®를 포함), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체를 포함함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 감마1I 및 칼리키아마이신 오메가Il (참고, 예를 들어, Nicolaou 등, Angew . Chem Intl . Ed. Engl ., 33: 183-186 (1994)); CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 다이네마이신 (다이네마이신 A를 포함함); 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (ADRIAMYCIN®, 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포좀 주사 (DOXIL®), 리포좀 독소루비신 TLC D-99 (MYOCET®), 페길화 리포좀 독소루비신 (CAELYX®), 및 데옥시독소루비신을 포함함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물 예컨대 메토트렉세이트, 젬시타빈 (GEMZAR®), 테가푸르 (UFTORAL®), 카페시타빈 (XELODA®), 에포틸론, 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 콤브레타스타틴; 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 라이족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2'-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신 (ELDISINE®, FILDESIN®); 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 파클리탁셀 (아브락산TM), 및 도세탁셀 (TAXOTERE®, Rhome-Poulene Rorer, Antony, France)의 알부민-조작된 나노입자 제형; 클로란부실; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 제제 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 (예를 들어, ELOXATIN®), 및 카보플라틴; 튜불린 중합이 미세소관을 형성하지 못하게 하는 빈카 (빈블라스틴 (VELBAN®), 빈크리스틴 (ONCOVIN®), 빈데신 (ELDISINE®, FILDESIN®), 및 비노렐빈 (NAVELBINE®)을 포함함); 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 류코보린; 노반트론; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레틴산 (벡사로텐 (TARGRETIN®)을 포함함); 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 팔미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리센드로네이트 (ACTONEL®); 트록사시타빈 (a 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식과 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어, PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R) (예를 들어, 에를로티닙 (TarcevaTM)); 및 세포 증식을 감소시키는 VEGF-A; 백신 예컨대 THERATOPE® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, LURTOTECAN®); rmRH (예를 들어, ABARELIX®); BAY439006 (소라페닙; Bayer); SU-11248 (수니티닙, SUTENT®, Pfizer); 페리포신, COX-2 억제제 (예를 들어 셀레콕십 또는 에토리콕십), 프로테오좀 억제제 (예를 들어 PS341); 보르테조밉 (VELCADE®); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제 예컨대 오블리메르센 나트륨 (GENASENSE®); 픽산트론; EGFR 억제제; 티로신 키나제 억제제; 세린-트레오닌 키나제 억제제 예컨대 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 파르네실전달효소 억제제 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, SARASARTM); 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합 예컨대 CHOP, 즉 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 병용 요법을 위한 약어; 및 FOLFOX, 즉 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (엘록사틴TM)를 갖는 치료 레지멘을 위한 약어, 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합.
본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학치료제는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 영향을 조절, 감소, 차단 또는 억제하도록 작용하는 "항-호르몬제" 또는 "내분비 치료제"를 포함한다. 하기를 비제한적으로 포함하는 호르몬 자체일 수 있다: 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERMs) (이는 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX® 타목시펜을 포함함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케녹시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤.cndot.토레미펜을 포함함); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 방향화효소를 억제하는 방향화효소 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN® 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® 보로졸, FEMARA® 레트로졸, 및 ARIMIDEX® 아나스트로졸; 및 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤라이드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (a 1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상 세포 증식과 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어, PKC-알파, Raf 및 H-Ras; 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, ANGIOZYME® 리보자임) 및 HER2 발현 억제제; 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® 토포이소머라제 1 억제제; ABARELIX® rmRH; 비노렐빈 및 에스페라마이신 (참고 U.S. 특허 번호 4,675,187), 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 2종 이상의 조합.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정한 소스 또는 종으로부터 유래되지만, 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지가 상이한 소스 또는 종으로부터 유래된 항체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "클러스터 분화 3" 또는 "CD3"은 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어, CD3ε, CD3γ, CD3α, 및 CD3β 사슬을 포함하여, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들어 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 비롯한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 고유한 CD3를 지칭한다. 본 용어는 "전장"의 미가공된 CD3 (예를 들어, 미가공되거나 또는 비변형된 CD3ε 또는 CD3γ), 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 유래한 임의의 형태의 CD3을 포괄한다. 본 용어는 또한 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한 CD3의 자연 발생 변이체를 포괄한다. CD3은, 예를 들어, 207개 길이의 아미노산인 인간 CD3ε 단백질 (NCBI 참조서열 번호 NP_000724), 및 182개 길이의 아미노산인 인간 CD3γ 단백질 (NCBI 참조서열 번호 NP_000064)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "클러스터 분화 20" 또는 "CD20"은 달리 나타내지 않는 한, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들어 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 비롯한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 고유한 CD20을 지칭한다. 본 용어는 "전장"의 미가공된 CD20, 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로부터 유래한 임의의 형태의 CD20을 포괄한다. 본 용어는 또한 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한 CD20의 자연 발생 변이체를 포괄한다. CD20은, 예를 들어, 297개 길이의 아미노산이고 그리고 예를 들어, 5' UTR의 부분을 결하는 변이체 mRNA 전사체 (예를 들어, NCBI 참조서열 번호 NM_021950.3 참고) 또는 더긴 변이체 mRNA 전사체 (예를 들어, NCBI 참조서열 번호 NM_152866.2 참고)로부터 생성될 수 있는 인간 CD20 단백질 (예를 들어, NCBI 참조서열 번호 NP_068769.2 및 NP_690605.1 참고)을 포함한다.
항체의 "클래스"는 이의 중쇄가 보유한 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 의미한다. 5개 주요 부류의 항체가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 및 이들 중 몇 개는 서브클래스 (아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 추가로 분할될 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 α, δ, ε, γ, 및 μ 각각으로 불린다.
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 구현예는 측면 및 구현예를 "포함하는", "구성되는," 및 "본질적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "세포독성제"는 세포성 기능을 억제 또는 예방하고/하거나 세포사 또는 파괴를 일으키는 물질을 지칭한다. 세포독성 약물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 방사성 동위원소 (예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 방사성 동위원소 of Lu); 화학치료제 또는 약물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알카로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로르암부실, 다우노루비신 또는 다른 개재 물질); 성장 억제성 제제; 효소 및 이의 단편 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소 예컨대 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소 (단편 및/또는 이의 변이체를 포함함); 및 아래에 개시된 다양한 항종양 또는 항암제.
"장애"는 하기를 비제한적으로 포함하는 치료로부터 이점을 얻을 임의의 병태이다: 포유동물이 문제 장애를 갖기 용이하게 만드는 병리적 상태를 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환.
용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 일정 정도의 비정상 B 세포 증식과 연관된 장애를 지칭한다. 일 구현예에서, 세포 증식성 장애는 암이다. 또 다른 구현예에서, 세포 증식성 장애는 종양이다.
용어들 "B 세포 증식성 장애" 또는 "B 세포 악성종양"은 어느 정도의 비정상 B 세포 증식과 관련된 장애를 지칭하고, 예를 들어, 림프종, 백혈병, 골수종, 및 골수이형성 증후군을 포함한다. 일 구현예에서, B 세포 증식성 장애는, 예를 들어, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL) (예를 들어, 재발성 또는 난치성 DLBCL)을 포함한 림프종, 예컨대 비-호지킨 림프종 (NHL)이다. 또 다른 구현예에서, B 세포 증식성 장애는 백혈병, 예컨대 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 조건을 지칭하거나 또는 이를 기술한다. 암의 예는, 비제한적으로, 호지킨 림프종은 배제하지만, 재발성 또는 난치성 DLBCL일 수 있는 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)과 같은 비-호지킨 림프종 (NHL)을 포함한, 혈액성 암, 예컨대 성숙한 B 세포 암을 포함한다. 암의 다른 특정 예는 또한 하기를 포함한다: 종자-중심 B 세포-유사 (GCB) 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B 세포-유사 (ABC) DLBCL, 여포성 림프종 (FL), 외투세포 림프종 (MCL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 림프양 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 소림프구성 백혈병 (SLL), 림프형질세포 림프종 (LL), 발덴스트롬 거대 글로불린혈증 (WM), 중추신경계 림프종 (CNSL), 버킷 림프종 (BL), B 세포 전림프구성 백혈병, 비장 변연부 림프종, 모발세포 백혈병, 비장 림프종/백혈병, 분류 불능, 비장 미만성 적색 속질 작은 B 세포 림프종, 모발세포 백혈병 변이체, 발덴스트룀 거대 글로불린혈증, 중쇄 질환, α 중쇄 질환, γ 중쇄 질환, μ 중쇄 질환, 형질세포 골수종, 뼈의 고립성형질 세포종, 골외형질 세포종, 점막-연관된 림프양 조직의 결절외변연부 림프종 (말트 림프종), 결절변연부 림프종, 소아결절 변연부 림프종, 소아여포성 림프종, 원발성 피부소낭중심 림프종, T 세포/조직구 풍부 큰 B 세포 림프종, CNS의 원발성 DLBCL, 원발성 피부 DLBCL, 레그(leg) 유형, 노인의 EBV-양성 DLBCL, 만성염증과 관련된 DLBCL, 림프종모양 육아종증, 원발성 종격동 (흉선) 큰 B 세포 림프종 (PMLBCL), 혈관내 큰 B 세포 림프종, ALK-양성 큰 B 세포 림프종, 혈질모세포 림프종, HHV8-관련된 다중심 캐슬만 질환에서 생기는 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종:DLBCL과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류불능 B 세포 림프종, 및, DLBCL과 고전적 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류불능 B 세포 림프종.암의 추가 예는 B 세포 림프종을 비롯하여, 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함한다. 그와 같은 암의 보다 특정한 예는, 비제한적으로, 다발성 골수종 (MM); 저등급/여포성 NHL; 소림프구성 (SL) NHL; 중간등급/여포성 NHL; 중간등급 확산 NHL; 고등급 면역아세포성 NHL; 고등급 림프아구성 NHL; 고등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 거대질환 NHL; AIDS-관련된 림프종; 및 급성 림프아구성 백혈병 (ALL); 만성 골수아세포 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD)를 포함한다.
본원에서 사용된 "종양"은 악성이든 양성이든, 모든 신생물성 세포 성장 및 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 나타낸다. 용어들 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애," 및 "종양"은 본 명세서에서 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "종양 항원"은 종양 세포 상에 제시된 이들 항원으로 이해될 수 있다. 이들 항원은 세포외 일부로 세포 표면 상에 제시될 수 있어, 분자의 막관통 및 세포질 일부와 종종 조합된다. 이들 항원은 때때로 결코 정상 세포에 의해서가 아니라 종양 세포에 의해서만 제시될 수 있다. 종양 항원은 독점적으로 종양 세포 상에서 발현될 수 있거나 또는 정상 세포에 비교하여 종양 특이적 돌연변이를 제시할 수 있다. 이 경우에, 이들은 종양 특이적 항원으로 지칭된다. 종양 세포 및 정상 세포에 의해 제시된 종양 항원이 보다 일반적이고, 그리고 이들은 종양-관련된 항원으로 지칭된다. 이들 종양-관련된 항원은 정상 세포에 비교하여 과발현될 수 있거나 또는 정상 조직에 비교하여 종양 조직의 보다 덜 밀집한 구조에 기인하여 종양 세포에서 결합하는 항체에 접근 가능하다. 일 양태에서 종양 항원은 CD20이다.
"효과기 기능"은 항체 아이소타입에 따라 변하는 항체의 Fc 영역에 기여 가능한 생물학적 활성을 의미한다. 항체 효과기 기능의 예는 하기를 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존적 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어 B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화.
화합물, 예를 들어, 이의 항-CD20/항-CD3 항체 또는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물)의"유효량"는 원하는 치료적 또는 예방적 결과, 예컨대 특정 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어, B 세포 증식성 장애, 예를 들어, NHL, 예를 들어, DLBCL)의 측정가능한 개선 또는 예방을 달성하도록 요구된 적어도 최소량이다. 본원의 유효량은 개체의 질환 단계, 연령, 성별 및 체중과 같은 요인, 및 환자에서의 목적 반응을 일으키는 항체의 능력에 따라 가변될 수 있다. 유효량은 또한 임의의 독성 또는 유해한 치료 효과가 치료적으로 유리한 효과보다 더 큰 양이다. 예방적 용도를 위해, 유리한 또는 목적으로 하는 결과는 질환의 발생 동안 제시되는 질환, 그의 합병증 및 중간 병리학적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 거동적 증상을 포함하는, 질환의 위험의 제거 또는 감소, 질환의 중증도의 감소 또는 질환 개시의 지연과 같은 결과를 포함한다. 치료적 용도를 위해, 유리한 또는 목적으로 하는 결과는 질환으로부터 초래되는 하나 이상의 증상의 감소, 질환으로 고통받는 것의 삶의 질 증가, 질환을 치료하는 데 필요한 다른 의약 용량의 감소, 예컨대 질환을 표적화, 진행의 지연 및/또는 생존 연장을 통해 다른 의약 효과의 향상과 같은 임상 결과를 포함한다. 암 또는 종양의 경우에, 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 주변 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고 (즉, 어느 정도까지 느리게 하거나 또는 바람직하게는 멈추고); 종양 전이를 억제하고 (즉, 어느 정도까지 느리게 하고 바람직하게는 멈추고); 어느 정도까지 종양 성장을 억제하고/거나; 및/또는 어느 정도까지 장애와 관련된 증상 중 하나 이상을 경감시키는 효과를 가질 수 있다. 유효량은 1종 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물, 또는 약제학적 조성물의 유효량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치료용 처치를 달성하는데 충분한 양이다. 임상 관련하여 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량은 다른 약물, 화합물 또는 약제학적 조성물과 함께 달성될 수도 있거나 또는 달성되지 않을 수도 있다. 따라서, "유효량"은 하나 이상의 치료제 투여의 맥락에서 고려될 수 있고, 그리고 만일 하나 이상의 다른 제제와 함께 바람직한 결과가 달성될 수 있거나 달성되면 단일 제제는 효과적인 양으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하도록 사용된다. 상기 용어는 네이티브 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226으로부터 또는 Pro230으로부터 중쇄의 카복실 말단으로 연장된다. 　그러나, Fc 영역의 C 말단 라이신(Lys447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체화되지 않는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 하기에 기재된 바와 같이 EU 넘버링 시스템, 또한 소위 EU 지수 에 따른 것이다: Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역(HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 의미한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4가지 FR 도메인으로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4.따라서 HVR과 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기 순서로 출현한다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
본 명세서에서 교환적으로 사용되는 용어들 "전장 항체," "온전한 항체," 및 "전체의 항체"는 원래의 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나 본 명세서에서 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
"인간 항체"는 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체 코딩 서열을 사용하는 비인간 소스로부터 유래되거나, 인간 또는 인간 세포에 의해 제조되거나 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 것이다. 인간 항체의 이 정의는 구체적으로 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체를 배제한다. 인간 항체는 파지-디스플레이 라이브러리를 포함하는 당업계에 공지된 다양한 기법을 이용하여 생성될 수 있다. Hoogenboom 및 Winter, J. Mol . Biol ., 227:381 (1991); Marks 등, J. Mol . Biol ., 222:581 (1991). 인간 단클론성 항체를 제조하는데 또한 이용가능한 방법은 하기에 기재되어 있는 방법이다: Cole 등, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner 등, J. Immunol ., 147(1): 86-95 (1991). 또한 하기를 참조한다: van Dijk 및 van de Winkel, Curr.Opin.Pharmacol., 5:368-74 (2001). 인간 항체는 항원성 도전에 대한 반응에서 그와 같은 항체를 생산하도록 변형되지만 그것의 내인성 유전자좌가 고장난 형질전환 동물, 예를 들어, 면역화된 제노마우스에게 항원을 투여함으로써 제조될 수 있다 (참고, 예를 들어, U.S.Pat. 번호 6,075,181 및 6,150,584 (이는 XENOMOUSETM 기술에 관한 것임)). 또한 하기를 참조한다: 예를 들어, Li 등, Proc . Natl . Acad . Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) (이는 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통해 생성된 인간 항체에 관한 것임).
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 공통으로 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위그룹 유래이다. 일반적으로, 서열의 하위그룹은 하기에서와 같은 하위그룹이다: Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3.일 구현예에서, VL에 대해, 하위그룹은 Kabat 등(상동)에서와 같은 하위그룹 카파 I 이다 . 일 구현예에서, VH에 대해, 하위그룹은 Kabat 등(상동)에서와 같은 하위그룹 III이다.
"인간화된" 항체는 비인간 HVR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 의미한다. 소정의 실시형태에서, 인간화된 항체는 모든 또는 실질적으로 모든 HVR(예를 들어, CDR)이 비인간 항체의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR이 인간 항체의 것에 상응하는 실질적으로 모든 적어도 1개 및 통상적으로 2개의 가변 도메인을 포함할 것이다. 인간화된 항체는 임의로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들어 비인간 항체의 "인간화된 형태"는 인간화를 겪는 항체를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "초가변성 영역" 또는 "HVR"은 초가변성 순차적으로 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDRs")이고/거나 구조적으로 정의된 루프 ("초가변성 루프")를 형성하고/거나 항원-접촉 잔기 ("항원 접촉")를 함유하는 항체 가변 도메인의 각 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR을 포함한다: VH 중 3개 (H1, H2, H3), 및 VL 중 3개 (L1, L2, L3). 본원에서 예시적인 HVR은 다음을 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 발생하는 초가변성 루프 (Chothia 및 Lesk, J. Mol . Biol. 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 및 95-102 (H3)에서 발생하는CDRs (Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 및 93-101 (H3)에서 발생하는 항원 (MacCallum 등 J. Mol . Biol . 262:732-745 (1996)); 및
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 및 94-102 (H3)을 포함하는, (a), (b), 및/또는 (c)의 조합.
다르게 명시되지 않으면, 가변 도메인 (예를 들면, FR 잔기)에서 HVR 잔기 및 다른 잔기는 Kabat 등, 상기에 따라 본원에서 넘버링된다.
"면역콘주게이트"는 세포독성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 이종성 분자(들)에 콘주게이트된 항체이다.
"대상체" 또는 "개체"는 포유동물이다. 포유류는 가축 동물(예를 들어, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류(예를 들어, 인간 및 비인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 상기 대상체 또는 개체는 인간.
"단리된" 항체는 이의 천연 환경의 성분으로부터 분리된 것이다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 예를 들어 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE, 등전점 맞춤(등전점 전기영동: IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 결정된 바대로 95% 초과 또는 99%의 순도로 정제된다. 항체 순도의 평가를 위한 방법의 검토에 대해, 참고, 예를 들어, Flatman 등, J. Chromatogr.B 848:79-87 (2007).
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "단클론성 항체(단클론성 항체)"는 실질적으로 동종 항체 집단으로부터 수득된 항체를 칭하고, 즉 집단을 포함하는 개별 항체는 동일하고/하거나, 예를 들어, 자연적으로 발생되는 돌연변이를 함유하거나 단클론성 항체 제제의 제조 도중 발생되는 가능한 변이체 항체, 예를 들어, 일반적으로 소량으로 존재하는 변이체를 제외하고, 동일한 에피토프에 결합된다. 상이한 결정부위(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 통상적으로 포함하는 다중클론 항체 제제와 반대로, 단일클론 항체 제제의 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정부위에 대해 지시된다. 따라서, 수식어 "단일클론"은 항체의 실질적으로 균일한 집단으로부터 생긴 항체의 특성을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 제조를 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단클론성 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파아지-디스플레이 방법, 및 인간 면역글로불린 유전자좌의 전부 또는 일부를 함유하는 형질전환 동물을 사용하는 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 기술들에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법 및 단클론성 항체를 제조하기 위한 기타의 예시적인 방법들이 본원에 기재되어 있다.
"네이키드 항체"는 비상동성 모이어티(예를 들어, 세포독성 모이어티) 또는 방사선라벨에 접합되지 않은 항체를 의미한다. 네이키드 항체는 약제학적 제제에 존재할 수 있다.
"네이티브 항체"는 변하는 구조를 갖는 천연 발생 면역글로불린 분자를 의미한다. 예를 들어, 네이티브 IgG 항체는 이황화 결합된 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 이루어진 약 150,000달톤의 이종사합체 당단백질이다. N 말단으로부터 C 말단으로, 각각의 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역(VH), 이어서 3개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N 말단으로부터 C 말단으로, 각각의 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역(VL), 이어서 불변 경쇄(CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파(κ) 및 람다(λ)라 불리는 2개의 유형 중 하나로 배정될 수 있다.
용어 "패키지 인서트"는 적응증, 용법, 투약량, 투여, 병용 치료, 금기 및/또는 이러한 치료학적 생성물의 사용에 관한 경고에 대한 정보를 함유하는 치료학적 생성물의 상업용 패키지에서 관례상 포함된 설명서를 의미하도록 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "단백질"은 달리 나타내지 않는 한, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들어 인간) 및 설치류 (예를 들어, 마우스 및 랫트)를 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 단백질을 지칭한다. 용어는 "전장," 미가공된 단백질 뿐만 아니라 세포에서의 가공으로 얻은 단백질의 임의의 형태를 포괄한다. 용어는 또한 단백질의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포괄한다.
기준 폴리펩타이드 서열과 관련하여 "백분율(%) 아미노산 서열 동일성"은, 서열 동일성의 부분으로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않고, 최대 백분율 서열 동일성을 달성하도록, 필요한 경우, 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후 기준 폴리펩타이드 서열에서 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 백분율 아미노산 서열 동일성의 결정의 목적을 위한 정렬은 예를 들어 공공으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 당해 분야의 지식 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 그러나, 본 명세서에서의 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 제조사 (Genentech, Inc.)에 의해 개발되었고, 소스 코드는 사용자 기록문서와 함께 하기와 같이 제출되었다: 미국저작권 청, 워싱턴 D.C., 20559 (미국저작권 등록 번호 TXU510087 하에서 등록됨)와 같이 제출되었다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc.(캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코)로부터 공공에게 이용 가능하거나, 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함하는 UNIX 조작 시스템에서 사용자에 대해 컴파일되어야 한다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되고 변하지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 사용되는 경우에, 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(대안적으로 소정의 아미노산 서열 B에 대한, 이것과, 또는 이에 대항한 소정의 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있음)은 하기한 바대로 계산된다:
분수 X/Y의 100배
여기서, X는 A 및 B의 프로그램 정렬에서 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의한 동일한 매치로서 스코어되는 아미노산 잔기의 수이고 Y는 B에서 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않는 경우, A 대 B의 % 아미노산 서열 동일성이 B 대 A의 % 아미노산 서열 동일성과 동일하지 않는 것으로 이해될 것이다. 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 즉시 이전의 문단에 기재된 바대로 얻어진다.
용어 "약제학적 제형"은 그안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하기 위한 그와 같은 형태인, 그리고 제형이 투여될 대상체에 허용불가능한 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 대상체에게 비독성인 활성 성분 이외의 약제학적 제제에서의 성분을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료" (및 이의 문법적 변이, 예컨대 "치료한다" 또는 "치료하는")은 치료되고 있는 개체의 자연스러운 과정을 변경하려는 시도에서 임상 개재를 지칭하고, 예방을 위해 또는 임상 병리학의 과정 동안에 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 호전, 질환의 임의의 직접 또는 간접 병리학적 결과의 감소, 전이의 예방, 질환 진행의 속도의 감소, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체는 질환의 발병을 지연시키거나 또는 질환의 진행을 느리게 하는데 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 장애 또는 질환"의 진행을 지연시키는"은, 질환 또는 장애 (예를 들어, B 세포 증식성 장애, 예를 들어, NHL, 예를 들어, DLBCL)의 발달을 미루고, 방해하고, 느리게 하고, 지연시키고, 안정화시키고/거나 연기하는 것을 의미한다. 상기 지연은 질환의 이력 및/또는 치료받는 개체에 따라 다양한 시간의 길이일 수 있다. 당해분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은, 사실상, 개체에서 질환이 발병하지 않는다는 점에서, 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 말기 암, 예컨대 전이의 발병이 지연될 수 있다.
"감소시킨다" 또는 "억제하다"란, 예를 들어, 20% 또는 그 초과, 50% 또는 그 초과, 또는 75%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 초과의 전반적인 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 특정 구현예에서, 감소시킨다 또는 억제한다란, 비-분획 투약 레지멘을 사용하는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 의한 치료에 대해 분별화된, 본 발명의 용량-단계적 확대 투약 레지멘을 사용하는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 의한 치료 다음에 바람직하지 않은 이벤트, 예컨대 사이토카인-유도된 독성 (예를 들어, 사이토카인 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응 (IRRs), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경 독성, 중증 종양 용해 증후군 (TLS), 호중구감소증, 혈소판감소증, 상승된 간 효소, 및/또는 중추신경계 (CNS) 독성의 감소 또는 억제를 지칭할 수 있다. 다른 구현예에서, 감소시킨다 또는 억제한다란, 항체 Fc 영역에 의해 매기된 항체의 효과기 기능을 지칭할 수 있되, 그와 같은 효과기 기능은 구체적으로 보체-의존적 세포독성 (CDC), 항체-의존적 세포 세포독성 (ADCC), 및 항체-의존적 세포 식균작용 (ADCP)을 구체적으로 유도한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항원에 대한 항체의 결합에 관여된 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 의미한다. 네이티브 항체 중쇄 및 경쇄(각각 VH 및 VL)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 갖고, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함한다. (참고, 예를 들어, Kindt 등 Kuby Immunology, 6th ed., W.H.Freeman 및 Co., page 91 (2007).)단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다. 더욱이, 특정한 항원에 결합하는 항체는 각각 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하도록 항원에 결합하는 항체로부터의 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 단리될 수 있다. 참고, 예를 들어, Portolano 등, J. Immunol . 150:880-887 (1993); Clarkson 등, Nature 352:624-628 (1991).
용어 "PD-1 축 결합 길항제"는 PD-1 축 결합 상대와 그것의 결합 상대 중 하나 이상과의 상호 작용을 억제하여, PD-1 신호 전달 축에 대한 신호전달로부터 유래하는 T-세포 기능이상을 제거하여, 그 결과로 T-세포 기능 (예를 들어, 증식, 사이토카인 생산, 표적 세포 살상)을 복원하거나 향상시키는 분자를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제, 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.
용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1과 그것의 결합 상대, 예컨대 PD-L1, PD-L2 중 하나 이상과의 상호작용으로 인한 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 이의 결합 상대 중 하나 이상에 대해 PD-1의 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1 및/또는 PD-L2로의 PD-1 결합을 억제한다. 예를 들어, PD-1 결합 길항제는 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로 인한 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 항-PD-1 항체, 이것의 항원-결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩타이드, 및 다른 분자를 포함한다. 일 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개된 음성 공통자극 신호를 감소시켜서 기능이상 T-세포에 기능이상을 덜게 한다 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 증진함). 일부 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 특정 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 MDX-1106 (니볼루맙) (본 명세서에서 기재됨)이다. 또 다른 특정 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 MK-3475 (람브롤리주맙) (본 명세서에서 기재됨)이다. 또 다른 특정 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 CT-011 (피딜리주맙) (본 명세서에서 기재됨)이다. 또 다른 특정 구현예에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224 (본 명세서에 기재됨)이다.
용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1과 그것의 결합 상대, 예컨대 PD-1 또는 B7-1 중 하나 이상과의 상호작용으로 인한 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 이의 결합 상대로의 PD-L1 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-1 및/또는 B7-1로의 PD-L1 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1과 그것의 결합 상대, 예컨대 PD-1 또는 B7-1 중 하나 이상과의 상호작용으로 인한 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 항-PD-L1 항체, 이것의 항원-결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩타이드, 및 다른 분자를 포함한다. 일 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통해 매개된 음성 공통자극 신호를 감소시켜서 기능이상 T-세포에 기능이상을 덜게 한다 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 증진함). 일부 구현예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 특정 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (CAS 등록번호: 1422185-06-5)이고, MPDL3280A로도 알려지고, 본 명세서에 기재되어 있다. 또 다른 특정 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 YW243.55.S70 (본 명세서에 기재됨)이다. 또 다른 특정 구현예에서, 항-PD-L1 항체는 MDX-1105 (본 명세서에 기재됨)이다. 또 다른 구체적인 양태에서, 항-PD-L1 항체는MEDI4736 (본명세서에기재됨)이다.
용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2와 그것의 결합 상대 중 하나 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로 인한 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 이의 결합 상대 중 하나 이상으로의 PD-L2 결합을 억제하는 분자이다. 특정 양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-1로의 PD-L2 결합을 억제한다. 일부 구현예에서, PD-L2 길항제는 PD-L2와 그것의 결합 상대 중 하나 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로 인한 신호 형질도입을 감소, 차단, 억제, 폐지 또는 방해하는 항-PD-L2 항체, 이것의 항원-결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩타이드, 및 다른 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2를 통해 신호전달을 매개하는 T 림프구에서 발현되는 세포 표면 단백질에 의해 또는 그를 통해 매개되는 음성적 공통자극 신호를 감소시켜 기능장애 T 세포의 기능장애를 줄여 준다 (예를 들어, 항원 인식에 대한 효과기 반응을 증진함). 일부 구현예에서, PD-L2 결합 길항제는 면역접합체이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "주"는 7일 ± 2일이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여하는"은 대상체에게 화합물 (예를 들어, 항-CD20/항-CD3 항체) 또는 조성물 (예를 들어, 약제학적 조성물, 예를 들어, 항-CD20/항-CD3 항체를 포함하는 약제학적 조성물)의 투약량을 제공하는 방법을 의미한다. 본 명세서에서 기재된 방법에서 이용된 화합물 및/또는 조성물은, 예를 들어, 정맥내로 (예를 들어, 정맥내 주입에 의해), 피하로, 근육내로, 진피내로, 경피로, 동맥내로, 복강내로, 병소내로, 두개내로, 관절내로, 전립선내로, 늑막내로, 기관내로, 비강내로, 유리체내로, 질내로, 직장내로, 국소적으로, 종양내로, 복막으로, 결막하로, 방광내로, 점막으로, 심막내로, 탯줄내로, 안구내로, 경구로, 국소적으로, 국소적으로, 흡입에 의해, 주사로, 주입에 의해, 연속적 주입에 의해, 국소화된 관류에 의해 수영표적 세포 직접적으로, 카테터에 의해, 세척에 의해, 크림으로, 또는 지질 조성물로 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자 (예를 들면, 투여될 화합물 또는 조성물 및 치료될 병태, 질환, 또는 장애의 중증도)에 따라 가변될 수 있다.
II.치료 방법
본 발명은 부분적으로 다음에 기초된다: 항-클러스터 분화 20 (CD20)/항-클러스터 분화 3 (CD3) 이중특이적 항체로 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘을 사용하여 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애)이 있는 대상체를 치료하는 방법.본 방법은 사이토카인-유도된 독성 (예를 들어, 사이토카인 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응 (IRRs), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경 독성, 중증 종양 용해 증후군 (TLS), 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 상승된 간 효소, 및/또는 중추신경계 (CNS) 독성을 포함한 원치 않는 치료 효과를 감소시키거나 억제할 것으로 기대된다. 따라서, 본 방법은 보다 양호한 이점-위험 프로파일을 달성하면서 대상체를 치료하는데 유용하다.
본 발명은 대상체에게 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘으로 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체 (즉, 항-CD20/항-CD3 항체)를 투여하는 것을 포함하는 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애, 예를 들어, 비-호지킨 림프종 (NHL), 예를 들어, 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL) (예를 들어, 재발성 또는 난치성 DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 또는 원발성 종격동 (흉선) 큰 B 세포 림프종 (PMLBCL))이 있는 대상체를 치료하는데 유용한 방법을 제공한다.
본 발명은 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애)을 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 제1 투약 사이클 및 제2 투약 사이클을 적어도 포함하는 투약 레지멘에서 상기 대상체에게 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것으로 포함하되, (a) 상기 제1 투약 사이클은 상기 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2), 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 상기 C1D1 및 상기 C1D2 각각은 C1D3 이하이고, 그리고 (b) 상기 제2 투약 사이클은 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고, 상기 C2D1은 C1D3 이상이고, 상기 C1D1, C1D2, 및 C1D3은 비-분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 제1 투약 사이클에서 이중특이적 항체의 최고 제거 용량 (즉, 환자에서 허용될 수 없는 독성을 유도하지 않는 용량) 보다 약 50% 초과인 누적 용량을 가지며, 상기 최고 제거 용량은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg (예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 25 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 20 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 13 mg, 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 13 mg, 예를 들어, 약 0.2 mg 내지 약 13 mg, 예를 들어, 약 0.2 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 0.2 mg 내지 약 7.5 mg, 예를 들어, 약 0.4 mg 내지 약 7.5 mg, 예를 들어, 약 0.4 mg 내지 약 6 mg, 예를 들어, 약 0.4 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.8 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 2.8 mg)이다. 일부 구현예에서, C1D3은 비-분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 제1 투약 사이클에서 이중특이적 항체의 최고 제거 용량과 같다. 일부 구현예에서, C1D2 및 C1D1은 같다. 일부 구현예에서, C1D2는 약 50% 내지 약 250%까지 C1D1보다 더 크다 (예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 225%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 200%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 175%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 150%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 125%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 100%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 75%까지 C1D1보다 더 크다). 일부 구현예에서, C1D3은 약 150% 내지 약 300%까지 C1D2보다 더 크고 (예를 들어, C1D3은 약 150% 내지 약 275%까지 C1D2보다 더 크고, 예를 들어, C1D3은 약 150% 내지 약 250% 까지 C1D2보다 더 크고, 예를 들어, C1D3은 약 150% 내지 약 233% 까지 C1D2보다 더 크고, 예를 들어, C1D3은 약 150% 내지 약 225% 까지 C1D2보다 더 크고, 예를 들어, C1D3은 약 150% 내지 약 200% 까지 C1D2보다 더 크고, 예를 들어, C1D3은 약 150% 내지 약 180% 까지 C1D2보다 더 크고, 예를 들어, C1D3은 약 150% 내지 약 175% 까지 C1D2보다 더 크고, 예를 들어, C1D3은 약 150% 내지 약 167% 까지 C1D2보다 더 크고, 예를 들어, C1D3은 약 150% 내지 약 157% 까지 C1D2보다 더 크다).
본 발명은 또한 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애)를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 방법은 제1 투약 사이클 및 제2 투약 사이클을 적어도 포함하는 투약 레지멘에서 상기 대상체에게 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것으로 포함하되, (a) 상기 제1 투약 사이클은 상기 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2), 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 상기 C1D1 및 상기 C1D2 각각은 C1D3 이하이고, 그리고 상기 C1D1은 약 0.0056 mg 내지 약 12.50 mg (예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 12.50 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 12 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 8 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 8 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 7 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 6 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 4 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.015 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 3.2 mg, 예를 들어, 약 0.8 mg 또는 약 1 mg), C1D2는 약 0.0125 mg 내지 약 20.00 mg (예를 들어, 약 0.0125 mg 내지 약 17.5 mg, 예를 들어, 약 0.0125 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.025 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.030 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.035 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.040 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.045 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 12.5 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 7.5 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 1 mg 또는 약 2 mg)이고, 그리고 the C1D3은 약 0.0500 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 0.10 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 1.0 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 3.0 mg 내지 약 6.0, 예를 들어, 약 3.0 mg, 4.2 mg, 또는 6 mg); 및 (b) 상기 제2 투약 사이클은 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고, 상기 C2D1은 C1D3 이상이고, 그리고 약 0.0500 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 0.0500 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 0.10 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 1.0 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 1.0 mg 내지 약 35 mg, 예를 들어, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 3.0 mg 내지 약 6.0 mg, 예를 들어, 약 3.0 mg, 4.2, mg 또는 6 mg)이다. 일부 사례에서, 예를 들어, (a) 상기 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 0.2 mg 내지 약 50.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg이다. 일부 사례에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.4 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 50.0 mg이다. 일부 사례에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg 내지 약 3.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg 내지 약 50.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 6.0 mg 내지 약 50.0 mg이다. 일부 사례에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg 내지 약 50.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 6.0 mg 내지 약 50.0 mg이다. 일부 사례에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg 내지 약 50.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 C1D3과 같다. 일부 사례에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 20.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 C1D3과 같다. 일부 사례에서, 예를 들어, (a) 상기 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 0.2 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 0.2 mg 내지 약 20.0 mg이다. 일부 사례에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.4 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이다. 다른 사례에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg 내지 약 3.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이다. 다른 사례에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg 내지 약 3.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 6.0 mg이다.
일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 4.2 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 4.2 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 6.0 mg이다. 일부 구현예에서, (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg이고, 그리고 (b) 상기 C2D1은 약 6.0 mg이다. 본 발명은 또한 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애)를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 제1 투약 사이클 및, 선택적으로, 제2 투약 사이클을 포함하는 투약 레지멘에서 상기 대상체에게 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것을 포함하되, (a) 상기 제1 투약 사이클은 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2)를 포함하되, 상기 C1D1은 C1D2 용량 이하이고, 및 선택적으로 (b) 상기 제2 투약 사이클은 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고, 상기 C2D1은 C1D2 이상이고, 상기 C1D1 및 C1D2은 비-분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 제1 투약 사이클에서 이중특이적 항체의 최고 제거 용량보다 약 50% 초과인 누적 용량을 가지며, 그리고 상기 최고 제거 용량은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg (예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 25 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 20 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 13 mg, 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 13 mg, 예를 들어, 약 0.2 mg 내지 약 13 mg, 예를 들어, 약 0.2 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 0.2 mg 내지 약 7.5 mg, 예를 들어, 약 0.4 mg 내지 약 7.5 mg, 예를 들어, 약 0.4 mg 내지 약 6 mg, 예를 들어, 약 0.4 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.8 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 2.8 mg)이다. 일부 구현예에서, C1D2는 비-분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 제1 투약 사이클에서 이중특이적 항체의 최고 제거 용량과 같다. 일부 사례에서, C1D2는 약 50% 내지 약 250%까지 C1D1보다 더 크다 (예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 225%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 200%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 175%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 150%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 125%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 100%까지 C1D1보다 더 크고, 예를 들어, C1D2는 약 50% 내지 약 75%까지 C1D1보다 더 크다).
일부 사례에서, C1D1은 약 0.0056 mg 내지 약 12.50 mg (예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 12.50 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 12 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 8 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 8 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 7 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 6 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 4 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.015 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 3.2 mg, 예를 들어, 약 0.8 mg 또는 약 1 mg)이다. 일부 사례에서, C1D2는 약 0.0125 mg 내지 약 19.44 mg (예를 들어, 약 0.0125 mg 내지 약 17.5 mg, 예를 들어, 약 0.0125 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.025 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.030 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.035 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.040 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.045 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 12.5 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 7.5 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 5 mg)이다. 일부 사례에서, C1D2는 약 0.0500 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 45 mg, 예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 40 mg, 예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 35 mg, 예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어, 약 0.10 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 25 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 20 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 17.5 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.20 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.20 mg 내지 약 12.8 mg, 예를 들어, 약 0.20 mg 내지 약 12.5 mg)이다.
일부 사례에서, C1D1은 약 0.0056 mg 내지 약 12.50 mg (예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 12.50 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 12 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 8 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 8 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 7 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 6 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 4 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.015 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 3.2 mg, 예를 들어, 약 1.6 mg) 및 C1D2는 약 0.0125 mg 내지 약 19.44 mg (예를 들어, 약 0.0125 mg 내지 약 17.5 mg, 예를 들어, 약 0.0125 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.025 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.030 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.035 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.040 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.045 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 12.5 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 7.5 mg, 예를 들어, 약 0.050 mg 내지 약 5 mg)이다. 일부 사례에서, C1D1은 약 0.0056 mg 내지 약 12.50 mg (예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 12.50 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 12 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 0.0075 mg 내지 약 8 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 8 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 7 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 6 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 4 mg, 예를 들어, 약 0.010 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.015 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 3.5 mg, 예를 들어, 약 0.020 mg 내지 약 3.2 mg, 예를 들어, 약 1.6 mg) 및 C1D2는 약 0.0500 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 45 mg, 예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 40 mg, 예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 35 mg, 예를 들어, 약 0.055 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어, 약 0.10 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 25 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 20 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 17.5 mg, 예를 들어, 약 0.15 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.20 mg 내지 약 15 mg, 예를 들어, 약 0.20 mg 내지 약 12.8 mg, 예를 들어, 약 0.20 mg 내지 약 12.5 mg)이다. 상기 사례 중 임의의 것에서, 투약 레지멘은 제1 투약 사이클 및, 선택적으로, 제2 투약 사이클을 포함할 수 있되, (a) 상기 제1 투약 사이클은 이중특이적 항체의 C1D1 및 C1D2로 구성되고, 그리고 선택적으로 (b) 상기 제2 투약 사이클은 이중특이적 항체의 C2D1을 포함한다. 상기 사례 중 임의의 것에서, 투약 레지멘은 적어도 제1 투약 사이클 및 제2 투약 사이클을 포함할 수 있되, (a) 상기 제1 투약 사이클은 이중특이적 항체의 C1D1 및 C1D2로 구성되고, 그리고 (b) 상기 제2 투약 사이클은 이중특이적 항체의 C2D1로 구성된다.
일부 사례에서, 상기에 기재된 방법은 3 주 또는 21 일의 제1 투약 사이클을 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 본 방법은 상기 제1 투약 사이클의 1, 8, 및 15일째 또는 그 근처 각각에서 상기 대상체에게 상기 C1D1, 상기 C1D2, 및 상기 C1D3을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 사례에서, 상기에 기재된 방법은 3 주 또는 21 일의 제2 투약 사이클을 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 본 방법은 administering 상기 대상체에게 C2D1을 제2 투약 사이클의 첫 번째 날에 또는 그 근처에서 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 사례에서, 상기에 기재된 방법은 1개 이상의 추가 투약 사이클을 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 투약 레지멘은 1 내지 14개의 추가 투약 사이클 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개의 추가 투약 사이클을 포함한다 (즉, 투약 레지멘은 추가 투약 사이클(들) C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, 및 C16 중 1개 이상을 포함한다). 일부 사례에서, 투약 레지멘은 1 내지 6개의 추가 투약 사이클을 포함한다 (즉, 투약 레지멘은 추가 투약 사이클(s) C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 중 1개 이상을 포함한다). 일부 구현예에서, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 각각의 길이는 7 일, 14 일, 21 일, 또는 28 일이다. 일부 사례에서, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 각각의 길이는 3 주 또는 21 일이다. 일부 사례에서, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 각각은 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 일부 사례에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 상기 1개 이상의 추가 투약 사이클의 단일 용량을 1개 이상의 추가 투약 사이클의 첫 번째 날에 또는 그 근처에서 투여하는 것을 포함한다.
일부 사례에서, 이중특이적 항체는 상기 대상체에게 피하로 투여된다. 이 구현예에서, 이중특이적 항체는 약 0.5 mg 내지 약 40 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 이중특이적 항체는 약 1.0 내지 약 20 mg, 약 1.0 내지 약 10 mg, 또는 약 1.0 내지 약 5 mg 의 용량으로 투여된다. 일 구현예에서, 이중특이적 항체는 1.6 mg의 용량으로 투여된다. 후속적인 용량은 초기 피하 용량과 같은 양으로 투여된다.
일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 단일요법으로서 상기 대상체에게 투여된다.
다른 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 상기 대상체에게 병용 요법으로 투여된다. 예를 들어, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 1개 이상의 추가의 치료제 와 공-투여될 수 있다. 일 사례에서, 치료제는 또 다른 항체 표적화 CD20이다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 키메라성 단클론성 CD20 항체 리툭시맙 (RITUXAN®) 또는 단클론성 CD20 항체 오비누투주맙 (GAZYVA®)로부터 선택된 1개 이상의 항체 표적화 CD20와 공-투여된다. 일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 리툭시맙 과 공-투여된다. 일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 과 공-투여된다. 일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 리툭시맙 과 공-투여된다. 다른 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®) 과 공-투여된다.
일부 사례에서, 상기에 기재된 방법은 CD20 단클론성 항체 유무에 따라, 추가 화학요법 제제 및/또는 항체-약물 콘주게이트 (ADC)와 함께 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론 (CHOP)로부터 선택된 1개 이상의 추가의 화학요법 제제와 공-투여된다. 일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 ADC 과 공-투여된다. 일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 CHOP 과 공-투여되고, 빈크리스틴은 ADC로 대체된다. 일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 항-CD79b 항체 약물 콘주게이트 (예컨대 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE 또는 항-CD79b 항체 약물 콘주게이트 (U.S. 8,088,378 및/또는 US 2014/0030280 중 임의의 하나에서 기재됨), 또는 폴라투주맙 베도틴), 항-CD19 항체 약물 콘주게이트, 항-CD22 항체 약물 콘주게이트, 항-CD45 항체 약물 콘주게이트, 및 항-CD32 약물 콘주게이트로부터 선택된 ADC와 공-투여된다.
일부 사례에서, 치료제는 생물학적 개질제이다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 하기로부터 선택된 1개 이상의 생물학적 개질제와 공-투여된다: BCL-2 억제제 (예컨대 GDC-0199/ABT-199), 레날리도마이드 (REVLIMID®), PI3K-델타 억제제 (예컨대 이델랄리십 (ZYDELIG®)), PD-1 축 결합 길항제, 효능제, 예를 들어, 활성화 공통자극 분자에 대항하여 지향된 효능제 항체, 예를 들어, CD40, CD226, CD28, OX40 (예를 들어, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예를 들어, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예를 들어, 억제성 공통자극 분자에 대항하여 지향된 길항제 항체, 예를 들어, CTLA-4 (CD152로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예를 들어, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, 마이카/B, GITR (예를 들어, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무맙 (MDX-010, MDX-101, 또는 YERVOY®로도 알려짐), 트레멜리무맙 (틸실리무맙 또는 CP-675,206 로도 알려짐, 우렐루맙 (BMS-663513로도 알려짐), TGF 베타에 대항하여 지향된 MGA271, 길항제, 예를 들어, 메텔리무맙 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라성 항원 수용체 (CAR)을 발현시키는 T 세포의 입양 전달 (예를 들어, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전달.
일부 사례에서, 예를 들어, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 상기 대상체에게, PD-1 축 결합 길항제를 포함하는 병용 요법으로 투여된다. PD-1 축 결합 길항제는 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 전에, 그것에 후속하여 및/또는 동반하여 투여될 수 있다. PD-1 축 결합 길항제는, 일부 사례에서, PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제, 또는 PD-L2 결합 길항제일 수 있다.
일부 사례에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 예를 들어, 일부 특정 사례에서, 항-PD-L1 항체는 하기이다 아테졸리주맙 (CAS 등록번호: 1422185-06-5). 아테졸리주맙 (Genentech)는 MPDL3280A 로도 알려지다.
아테졸리주맙은 하기를 포함한다: (a) 하기의 HVR-H1, HVR-H2, 및 HVR-H3 서열: GFTFSDSWIH (서열번호:33), AWISPYGGSTYYADSVKG (서열번호:34) 및 RHWPGGFDY (서열번호:35), 각각, 및 (b) 하기의 HVR-L1, HVR-L2, 및 HVR-L3 서열: RASQDVSTAVA (서열번호:36), SASFLYS (서열번호:37) 및 QQYLYHPAT (서열번호:38), 각각.
아테졸리주맙은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하되:(a) 상기 중쇄 가변 영역 서열은 하기의 아미노산 서열을 포함하고:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (서열번호:39), 그리고 (b) 상기 경쇄 가변 영역 서열은 하기의 아미노산 서열을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (서열번호:40).
아테졸리주맙은 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하되:(a) 상기 중쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함하고:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (서열번호:41), 그리고 (b) 상기 경쇄는 하기의 아미노산 서열을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열번호:42).
따라서, 일부 사례에서, 본 방법은 CD20 단클론성 항체 유무에 따라, 아테졸리주맙과 함께 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, 아테졸리주맙의 용량은 제2 투약 사이클의 1일째에 이중특이적 항체의 C2D1과 동반하여 투여된다. 일부 사례에서, 아테졸리주맙의 첫 번째 용량은 제2 투약 사이클의 1일째에 이중특이적 항체의 C2D1과 동반하여 투여된다 (즉, 상기 대상체는 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체의 C2D1와의 동반 투약 전에 투약 레지멘의 맥락에서 아테졸리주맙이 투여되지 않는다). 일부 사례에서, 본 방법은 추가로, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 1일째에 1개 이상의 추가 투약 사이클의 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체의 단일 용량과 동반하여 상기 대상체에게 아테졸리주맙을 투여하는 것을 포함한다 동반하여.일부 사례에서, 아테졸리주맙은 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 동반하여 상기 대상체에게만 투여된다. 상기 사례 중 임의의 것에서, 아테졸리주맙의 각 용량은 약 1200 mg일수있다.
따라서, 일부 사례에서, 본 발명은 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애)를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 제1 투약 사이클 및 제2 투약 사이클을 적어도 포함하는 투약 레지멘에서 상기 대상체에게 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것으로 포함하고, (a) 상기 제1 투약 사이클은 상기 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2), 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 상기 C1D1 및 상기 C1D2 각각은 C1D3 이하이고, 그리고 상기 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 4.0 mg (예를 들어, 약 0.8 또는 1.0 mg)이고, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 20.0 mg (예를 들어, 약 1 mg 또는 2 mg)이고, 그리고 상기 C1D3은 약 0.2 mg 내지 약 50.0 mg (예를 들어, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 3.0 mg, 4.2 mg, 또는 6.0 mg)이고, 그리고 (b) 상기 제2 투약 사이클은 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고, 상기 C2D1은 대략 C1D3 이상이고, 그리고 약 0.2 mg 내지 약 50.0 mg (예를 들어, 약 2 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어, 약 3.0 mg, 4.2 mg, 또는 6.0 mg)이고, 그리고 투약 레지멘의 각각의 투약 사이클의 길이는 21 일이고; 상기 C1D1, C1D2, 및 C1D3은 상기 제1 투약 사이클의 1, 8, 및 15일째 또는 그 근처 각각에서 투여되고; 이중특이적 항체의 C2D1는 제2 투약 사이클의 1일째에 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 첫 번째 용량과 동반하여 투여되고; 그리고 투약 레지멘은 선택적으로 각각의 21 일의 길이의 1 내지 6개의 추가 투약 사이클을 포함하고, 그리고 각각은 각각의 1 내지 6개의 추가 투약 사이클의 첫 번째 날에 약 1200 mg의 아테졸리주맙의 단일 용량과 동반하여 투여되는, 대략 C2D1와 같은 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함한다. 아테졸리주맙은 투약 레지멘에서 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 동반하여 상기 대상체에게만 투여될 수 있다. 그와 같은 사례에서, 본 방법은 투약 레지멘의 맥락에서 1개 이상의 추가의 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®) 와 공-투여될 수 있고, 상기 환자는 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)가 먼저 투여되고 및 그 다음 별도로 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체가 투여된다 (예를 들어, 환자는 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)로 전치료된다).
일부 사례에서, PD-1 결합 길항제는 또 다른 항-PD-1 항체, 예컨대 MDX-1106 (니볼루맙), MK-3475 (펨브롤리주맙), CT-011 (피딜리주맙), MEDI-0680 (AMP-514), PDR001, REGN2810, 및 BGB-108로 구성된 군으로부터 선택된 항-PD-1 항체이다. MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 니볼루맙으로도 알려진 MDX-1106은 하기에 기재된 항-PD-1 항체이다: PCT Pub.No. WO 2006/121168.펨브롤리주맙 또는 람브롤리주맙 로도 알려진 MK-3475는 하기에 기재된 항-PD-1 항체이다: PCT Pub.No. WO 2009/114335.hBAT, hBAT-1 또는 피딜리주맙으로도 알려진 CT-011은 하기에 기재된 항-PD-1 항체이다: PCT Pub.No. WO 2009/101611.다른 사례에서, PD-1 결합 길항제는 면역부착소 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합부를 포함하는 면역부착소이다. 다른 사례에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. B7-DCIg 로도 알려진 AMP-224는 하기에 기재된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다: PCT Pub.번호 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342.
다른 사례에서, 항-PD-L1 항체는 YW243.55.S70, MDX-1105, 및 MEDI4736 (더발루맙), 및 MSB0010718C (아벨루맙)으로부터 선택된다. 항체 YW243.55.S70는 하기에 기재된 항-PD-L1이다: PCT Pub.번호 WO 2010/077634.BMS-936559로도 알려진 MDX-1105는 하기에 기재된 항-PD-L1 항체이다: PCT Pub.번호 WO 2007/005874.MEDI4736 (더발루맙)는 하기에 기재된 항-PD-L1 단클론성 항체이다: PCT Pub.No. WO 2011/066389 및 U.S. 공보 번호 2013/034559.본 발명의 방법에서 유용한 항-PD-L1 항체, 및 이의 제조 방법의 예는 하기에 기재되어 있다: PCT Pub.번호 WO 2010/077634, WO 2007/005874, 및 WO 2011/066389, 및 또한 U.S. 특허 번호 8,217,149, 및 U.S. 공보 번호 2013/034559(이는 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
다른 사례에서, PD-L2 결합 길항제는 항-PD-L2 항체 (예를 들어, 인간, 인간화된, 또는 키메라성 항-PD-L2 항체)이다. 일부 경우에서, PD-L2 결합 길항제는 면역접합체이다.
일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 리툭시맙 및 1개 이상의 화학요법 제제와 공-투여된다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 리툭시맙 및 CHOP 과 공-투여된다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 리툭시맙 및 ADC 과 공-투여된다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 리툭시맙 및 CHOP 과 공-투여되고, 빈크리스틴은 ADC로 대체된다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 하기로부터 선택된 ADC와 공-투여된다: 항-CD79b 항체 약물 콘주게이트 (예컨대 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE 또는 항-CD79b 항체 약물 콘주게이트 (이는 U.S. 8,088,378 및/또는 US 2014/0030280 중 하나에 기재됨), 또는 폴라투주맙 베도틴), 항-CD19 항체 약물 콘주게이트, 항-CD22 항체 약물 콘주게이트, 항-CD45 항체 약물 콘주게이트, 및 항-CD32 약물 콘주게이트.
일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 리툭시맙 및 하기로부터 선택된 1개 이상의 생물학적 개질제와 공-투여된다: BCL-2 억제제 (예컨대 GDC-0199/ABT-199), 레날리도마이드 (REVLIMID®), PI3K-델타 억제제 (예컨대 이델랄리십 (ZYDELIG®)), PD-1 축 결합 길항제, 효능제, 예를 들어, 활성화 공통자극 분자에 대항하여 지향된 효능제 항체, 예를 들어, CD40, CD226, CD28, OX40 (예를 들어, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예를 들어, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예를 들어, 억제성 공통자극 분자에 대항하여 지향된 길항제 항체, 예를 들어, CTLA-4 (CD152)로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예를 들어, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, 마이카/B, GITR (예를 들어, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무맙 (MDX-010, MDX-101, 또는 YERVOY®로도 알려짐), 트레멜리무맙 (로도 알려지다 틸실리무맙 또는 CP-675,206, 우렐루맙 (BMS-663513로도 알려짐), TGF 베타에 대항하여 지향된 MGA271, 길항제, 예를 들어, 메텔리무맙 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라성 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전달 (예를 들어, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전달.
일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 리툭시맙, 1개 이상의 화학요법 제제, 및 하기로부터 선택된 1개 이상의 생물학적 개질제와 공-투여된다: BCL-2 억제제 (예컨대 GDC-0199/ABT-199), 레날리도마이드 (REVLIMID®), PI3K-델타 억제제 (예컨대 이델랄리십 (ZYDELIG®)), PD-1 축 결합 길항제, 효능제, 예를 들어, 활성화 공통자극 분자에 대항하여 지향된 효능제 항체, 예를 들어, CD40, CD226, CD28, OX40 (예를 들어, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예를 들어, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예를 들어, 억제성 공통자극 분자에 대항하여 지향된 길항제 항체, 예를 들어, CTLA-4 (CD152)로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예를 들어, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, 마이카/B, GITR (예를 들어, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무맙 (MDX-010, MDX-101, 또는 YERVOY®로도 알려짐), 트레멜리무맙 (로도 알려지다 틸실리무맙 또는 CP-675,206, 우렐루맙 (BMS-663513로도 알려짐), TGF 베타에 대항하여 지향된 MGA271, 길항제, 예를 들어, 메텔리무맙 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라성 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전달 (예를 들어, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전달.
일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 리툭시맙, ADC, 및 하기로부터 선택된 1개 이상의 생물학적 개질제와 공-투여된다: BCL-2 억제제 (예컨대 GDC-0199/ABT-199), 레날리도마이드 (REVLIMID®), PI3K-델타 억제제 (예컨대 이델랄리십 (ZYDELIG®)), PD-1 축 결합 길항제, 효능제, 예를 들어, 활성화 공통자극 분자에 대항하여 지향된 효능제 항체, 예를 들어, CD40, CD226, CD28, OX40 (예를 들어, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예를 들어, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예를 들어, 억제성 공통자극 분자에 대항하여 지향된 길항제 항체, 예를 들어, CTLA-4 (CD152)로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예를 들어, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, 마이카/B, GITR (예를 들어, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무맙 (MDX-010, MDX-101, 또는 YERVOY®로도 알려짐), 트레멜리무맙 (로도 알려지다 틸실리무맙 또는 CP-675,206, 우렐루맙 (BMS-663513로도 알려짐), TGF 베타에 대항하여 지향된 MGA271, 길항제, 예를 들어, 메텔리무맙 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라성 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전달 (예를 들어, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전달.
일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 1개 이상의 화학요법 제제와 공-투여된다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 CHOP와 공-투여된다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 ADC와 공-투여된다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 CHOP와 공-투여되고, 빈크리스틴은 ADC로 대체된다. 일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 하기로부터 선택된 ADC와 공-투여된다: 항-CD79b 항체 약물 콘주게이트 (예컨대 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE 또는 항-CD79b 항체 약물 콘주게이트 (이는 U.S. 8,088,378 및/또는 US 2014/0030280 중 하나에 기재됨), 또는 폴라투주맙 베도틴), 항-CD19 항체 약물 콘주게이트, 항-CD22 항체 약물 콘주게이트, 항-CD45 항체 약물 콘주게이트, 및 항-CD32 약물 콘주게이트.일 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 및 하기로부터 선택된 1개 이상의 생물학적 개질제와 공-투여된다: BCL-2 억제제 (예컨대 GDC-0199/ABT-199), 레날리도마이드 (REVLIMID®), PI3K-델타 억제제 (예컨대 이델랄리십 (ZYDELIG®)), PD-1 축 결합 길항제, 효능제, 예를 들어, 활성화 공통자극 분자에 대항하여 지향된 효능제 항체, 예를 들어, CD40, CD226, CD28, OX40 (예를 들어, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예를 들어, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예를 들어, 억제성 공통자극 분자에 대항하여 지향된 길항제 항체, 예를 들어, CTLA-4 (CD152)로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예를 들어, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, 마이카/B, GITR (예를 들어, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무맙 (MDX-010, MDX-101, 또는 YERVOY®로도 알려짐), 트레멜리무맙 (로도 알려지다 틸실리무맙 또는 CP-675,206, 우렐루맙 (BMS-663513로도 알려짐), TGF 베타에 대항하여 지향된 MGA271, 길항제, 예를 들어, 메텔리무맙 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라성 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전달 (예를 들어, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전달.
일부 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙, ADC, 및 하기로부터 선택된 1개 이상의 생물학적 개질제와 공-투여된다: BCL-2 억제제 (예컨대 GDC-0199/ABT-199), 레날리도마이드 (REVLIMID®), PI3K-델타 억제제 (예컨대 이델랄리십 (ZYDELIG®)), PD-1 축 결합 길항제, 효능제, 예를 들어, 활성화 공통자극 분자에 대항하여 지향된 효능제 항체, 예를 들어, CD40, CD226, CD28, OX40 (예를 들어, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예를 들어, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예를 들어, 억제성 공통자극 분자에 대항하여 지향된 길항제 항체, 예를 들어, CTLA-4 (CD152)로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예를 들어, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, 마이카/B, GITR (예를 들어, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무맙 (MDX-010, MDX-101, 또는 YERVOY®로도 알려짐), 트레멜리무맙 (로도 알려지다 틸실리무맙 또는 CP-675,206, 우렐루맙 (BMS-663513로도 알려짐), TGF 베타에 대항하여 지향된 MGA271, 길항제, 예를 들어, 메텔리무맙 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무맙 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라성 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포의 입양 전달 (예를 들어, 세포독성 T 세포 또는 CTL), 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 수용체, 예를 들어, 우세한-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 입양 전달.
일부 사례에서, 추가의 요법은 알킬화제를 포함한다. 일 사례에서, 알킬화제는 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤즈이미다졸-2-일]부탄산 및 이의 염이다. 일 사례에서, 알킬화제는 벤다무스틴이다.
일부 사례에서, 추가의 요법은 BCL-2 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, BCL-2 억제제는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드 및 이의 염이다. 일 사례에서, BCL-2 억제제는 하기이다: 베네토클락스 (CAS#:1257044-40-8).
일부 사례에서, 추가의 요법은 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제를 포함한다. 일 사례에서, PI3K 억제제는 델타 동형체 PI3K (즉, P110δ)를 억제한다. 일부 사례에서, PI3K 억제제는 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논 및 이의 염이다. 일부 사례에서, PI3K 억제제는 하기이다: 이델랄리십 (CAS#:870281-82-6). 일 사례에서, PI3K 억제제는 PI3K의 알파 및 델타 동형체를 억제한다. 일부 사례에서, PI3K 억제제는 2-{3-[2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2-4-트리아졸-5-일)-5,6-디하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로판아미드 및 이의 염이다.
본 발명의 추가 양태에서, 추가의 요법은 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제를 포함한다. 일 사례에서, BTK 억제제는 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 및 이의 염이다. 일 사례에서, BTK 억제제는 하기이다: 이브루티닙 (CAS#:936563-96-1).
일부 사례에서, 추가의 요법은 탈리도마이드 또는 이의 유도체를 포함한다. 일 사례에서, 탈리도마이드 또는 이의 유도체는 (RS)-3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌- 2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 염이다. 일 사례에서, 탈리도마이드 또는 이의 유도체는 하기이다: 레날리도마이드 (CAS#:191732-72-6).
본 명세서에서 기재된 방법이 병용 요법, 예컨대 상기에 언급된 특정 병용 요법을 수반하는 사례에서, 병용 요법은 1개 이상의 추가의 치료제와 함께 공-투여 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 포괄하고, 및 그와 같은 공-투여는 병용 투여 (2종 이상의 치료제는 동일 또는 개별 제형 내에 포함됨) 또는 별개의 투여일 수 있고, 이 경우에, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여는 추가의 치료제 또는 제제의 투여 전에, 동시에 및/또는 그 다음에 일어날 수 있다. 일 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여 및 추가의 치료제의 투여 또는 방사선요법에의 노출은 서로에 대해 약 1 개월 내에, 또는 약 1, 2 또는 3 주 내에, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 일 내에 일어날 수 있다. 특정 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 오비누투주맙 (GAZYVA®)과 공-투여될 수 있고, 상기 환자는 먼저 오비누투주맙 (GAZYVA®)와 함께 투여되고 및 그 다음 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 별도로 투여된다 (예를 들어, 환자는 오비누투주맙 (GAZYVA®)로 전치료된다). 또 다른 특정 사례에서, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®) 와 공-투여될 수 있고, 상기 환자는 먼저 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)에 함께 투여되고 및 그 다음 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체와 별도로 투여된다 (예를 들어, 환자는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)로 전치료된다).
본 명세서에 기재된 본 발명의 방법 중 임의의 것은 암, 예컨대 B 세포 증식성 장애/악성종양을 포함하는 혈액성 암을 치료하는데 유용할 수 있다. 특히, 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체에 의한 치료를 잘 받아들이는 B 세포 증식성 장애는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 재발성 또는 난치성 DLBCL일 수 있는 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL)을 포함하는 비-호지킨 림프종 (NHL), 뿐만 아니라 하기를 포함하는 다른 암: 종자-중심 B 세포-유사 (GCB) 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B 세포-유사 (ABC) DLBCL, 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 급성 골수 백혈병 (AML), 만성 림프양 백혈병 (CLL), 변연부 림프종 (MZL), 소림프구성 백혈병 (SLL), 림프형질세포 림프종 (LL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증 (WM), 중추신경계 림프종 (CNSL), 버킷 림프종 (BL), B 세포 전림프구성 백혈병, 비장 변연부 림프종, 모발 세포 백혈병, 비장 림프종/백혈병, 분류불능, 비장 미만성 적색 속질 작은 B 세포 림프종, 모발 세포 백혈병 변이체, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, α 중쇄 질환, γ 중쇄 질환, μ 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 뼈의 고립성 형질세포종, 골외 형질세포종, 점막-연관된 림프양 조직의 결절외 변연부 림프종 (맥아 림프종), 결절 변연부 림프종, 소아 결절 변연부 림프종, 소아 여포성 림프종, 원발성 피부 소낭 중심 림프종, T 세포/조직구 풍부 큰 B 세포 림프종, CNS의 원발성 DLBCL, 원발성 피부 DLBCL, 레그(leg) 유형, 노인의 EBV-양성 DLBCL, 만성 염증과 관련된 DLBCL, 림프종모양 육아종증, 원발성 종격동 (흉선) 큰 B 세포 림프종 (PMLBCL), 혈관내 큰 B 세포 림프종, ALK-양성 큰 B 세포 림프종, 혈질모세포 림프종, HHV8-관련된 다중심 캐슬만 질환에서 생기는 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종:DLBCL과 버킷 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류불능 B 세포 림프종, 및, DLBCL과 고전적 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는 분류불능 B 세포 림프종.B 세포 증식성 장애의 추가 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 다발성 골수종 (MM); 저등급/여포성 NHL; 소림프구성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 확산 NHL; 고등급 면역아세포성 NHL; 고등급 림프아구성 NHL; 고등급 작은 비-절단된 세포 NHL; 거대 질환 NHL; AIDS-관련된 림프종; 및 급성 림프아구성 백혈병 (ALL); 만성 골수아세포 백혈병; 및 이식후 림프증식성 장애 (PTLD). 특정 사례에서, B 세포 증식성 장애는 NHL (예를 들어, DLBCL (예를 들어, 재발성 또는 난치성 DLBCL), PMLBCL, 또는 FL) 또는 CLL일 수 있다.
본 명세서에서 기재된 방법은 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애, 예를 들어, NHL, (예를 들어, DLBCL (예를 들어, 재발성 또는 난치성 DLBCL), PMLBCL, 또는 FL) 또는 CLL)을 가지고 있는 환자에 대해 개선된 이점-위험 프로파일을 초래할 수 있고, 상기 암은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료된다. 일부 사례에서, 분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 맥락에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여를 초래하는 본 명세서에서 기재된 방법을 사용하는 치료는 비-분획 투약 레지멘을 사용하는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 의한 치료에 대해 분별화된, 본 발명의 용량-단계적 확대 투약 레지멘을 사용하는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 의한 치료 다음에 바람직하지 않은 이벤트, 예컨대 사이토카인-유도된 독성 (예를 들어, 사이토카인 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응 (IRRs), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경 독성, 중증 종양 용해 증후군 (TLS), 호중구감소증, 혈소판감소증, 상승된 간 효소, 및/또는 중추신경계 (CNS) 독성의 감소 (예를 들어, 20% 또는 그 초과, 25% 또는 그 초과, 30% 또는 그 초과, 35% 또는 그 초과, 40% 또는 그 초과, 45% 또는 그 초과, 50% 또는 그 초과, 55% 또는 그 초과, 60% 또는 그 초과, 65% 또는 그 초과, 70% 또는 그 초과, 75% 또는 그 초과, 80% 또는 그 초과, 85% 또는 그 초과, 90% 또는 그 초과, 95% 또는 그 초과, 96% 또는 그 초과, 97% 또는 그 초과, 98% 또는 그 초과, 또는 99% 또는 그 초과 까지) 또는 완전한 억제 (100% 감소)를 초래한다.
본 방법은 비경구, 폐내, 및 비강내, 및, 요망하는 경우 국소 치료를 위해, 병소내 투여를 포함하는 임의의 적당한 수단에 의해 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 (및/또는 임의의 추가의 치료제)를 투여하는 것을 수반할 수 있다. 비경구 주입은 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내, 및 복강내 투여 경로를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 사례에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 피하로 투여된다. 일부 사례에서, 정맥내 주사에 의해 투여된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 피하 주사에 의해 투여된 동일한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체보다 환자에서 더 적은 독성 반응 (즉, 더 적은 원치않는 효과)을 나타내거나 그 반대이다.
모든 본 명세서에서 기재된 방법에 대해, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 양호한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화, 투약, 및 투여된다. 본 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 동물, 개별적인 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 문제의 장애를 예방 또는 치료하기 위해 현재 사용된 1종 이상의 제제일 필요는 없지만, 선택적으로 제형화된다. 유효량의 그와 같은 다른 제제는 제형 내에 존재하는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기에 논의된 다른 인자에 좌우된다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 일련의 치료를 통해 환자에게 적합하게 투여될 수 있다.
상기 대상체가 상기에 기재된 방법 중 임의의 것의 개시 다음에 부정적인 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 이벤트를 가지고 있는 이벤트에서, 본 방법은 CRS 이벤트를 치료하기 위해 추가의 측정을 수반할 수 있다.
The National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0은 CRS에 대한 등급 체계를 포함하고, 이것은 후속으로 Lee 등에 의해 개정되었다 (Blood. 124(2): 188-95, 2014), 이는 인용된 제제와 무관하게 경도, 중간, 중증, 또는 생명 위협 CRS을 정의하기 위한 것이다. 이러한 개정된 CRS 등급 체계는 아래의 표 1에 나타나 있다.
Figure pct00001
표 1에 나타난 바와 같이, CRS는, 관리가 성공적이지 못하면 상당한 장애 또는 사망를 초래할 수 있다. 현행 임상 관리는 개별 징후 및 증상을 치료하고, 유지하는 치료를 제공하며, 고용량의 코르티코스테로이드를 사용하여 염증 반응을 약화시기 위한 시도에 초점을 두고 있다. 그러나, 이러한 접근법은 특히 늦은 개입의 경우에 항상 성공적인 것은 아니다. 이중-단계 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘 동안 환자에서 관측된 CRS는 대안적으로 관리될 수 있다.
CRS는 IFNγ, IL-6, 및 TNF-α 수준에서의 현저한 상승을 포함하여, 다수의 사이토카인에서의 상승과 관련된다. 특히 CRS의 중심 매체로서 IL-6이 관련 있다는 새로운 증거가 있다. IL-6은 다양한 세포 유형에 의해 생산된 전염증성, 다작용성 사이토카인으로, T 세포 활성화를 포함하여 다양한 생리 과정에 관여되는 것으로 밝혀졌다. 유발 제제와 무관하게, CRS는 높은 IL-6 수준과 관련된다 (Nagorsen 등 Cytokine .25(1): 31-5, 2004; Lee 등Blood.124(2): 188-95, 2014); Doesegger 등 Clin . Transl .Immunology.4(7): e39, 2015), 그리고 IL-6은 CRS를 경험하지 않았거나 또는 더 완만한 CRS를 경험한 환자 (등급 0-3)이 비교하여 훨씬 높은 IL-6 수준을 갖는 등급 4 또는 5 CRS 이벤트를 경험한 환자와 함께, CRS의 중증도와 관련되어 있다 (Chen 등J . Immunol . Methods.434:1-8, 2016). 따라서, 이중-단계 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘 동안 환자에서 관측된 CRS를 관리하기 위해 IL-6-매개된 신호전달을 억제하는 제제를 사용한 IL-6의 염증 작용의 차단은 B 세포 증식성 장애의 치료에서, 부정적으로 T 세포 기능에 영향을 주거나 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 요법의 효능 또는 임상 이득을 줄이는 것으로 기대되지 않는 스테로이드 치료의 대안이다.
토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)은 IL-6-매개된 신호전달을 억제하는 가용성이고 막-결합한 IL-6R에 지향된 재조합, 인간화된, 항-인간 단클론성 항체이다 (예를 들어, 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있는, WO 1992/019579 참고).
상기 대상체가 이중특이적 항체의 투여 다음에 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 이벤트를 갖는다면, 본 방법은 추가로, 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 유효량의 인터류킨-6 수용체 (IL-6R) 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®))를 투여하는 것을 수반할 수 있다. 일부 사례에서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg의 단일 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 토실리주맙 대신에, 또는 그것과 함께 사용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체는 사릴루맙, 보발릴리주맙 (ALX-0061), SA-237, 및 이의 변형을 포함한다.
상기 대상체가 CRS 이벤트의 증상을 치료하기 위해 IL-6R 길항제 의 투여 24시간 내에 해결되지 않거나 악화되는 CRS 이벤트를 갖는다면, 상기 방법은 추가로, CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 1개 이상의 추가 용량 IL-6R 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 대상체는, CRS 이벤트가 IL-6R 길항제의 투여를 통해 관리되지 않으면 코르티코스테로이드, 예컨대 메틸프레드니솔론 또는 덱사메타손이 투여될 수 있다.
CRS 이벤트의 관리는 CRS의 단계 및 동반이환의 존재를 기반으로 맞추어질 수 있다. 예를 들어, 상기 대상체가 이중특이적 항체의 투여 다음에 동반이환의 부재에서 또는 최소 동반이환의 존재에서 등급 2 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 이벤트를 갖는다면, 본 방법은 추가로, 이중특이적 항체에 의한 치료를 유지하면서 등급 2 CRS 이벤트의 증상을 치료하는 것을 포함할 수 있다. 등급 2 CRS 이벤트가 그 다음 적어도 3 연일 동안 등급 ≤ 1 CRS 이벤트로 해결되면, 본 방법은 추가로, 용량의 변경 없이 이중특이적 항체에 의한 치료를 재개하는 것을 포함할 수 있다. 다른 한편으로, 등급 2 CRS 이벤트가 등급 2 CRS 이벤트의 증상의 치료 24시간 내에 등급 ≥ 3 CRS 이벤트를 해결하지 않거나 그것으로 악화되면, 본 방법은 추가로, 등급 2 또는 등급 ≥ 3 CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 유효량의 인터류킨-6 수용체 (IL-6R) 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®))을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 일부 사례에서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg의 단일 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 토실리주맙 대신에, 또는 그것과 함께 사용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체는 사릴루맙, 보발릴리주맙 (ALX-0061), SA-237, 및 이의 변형을 포함한다.
상기 대상체가 이중특이적 항체의 투여 다음에 광범위한 동반이환의 존재에서 등급 2 CRS 이벤트를 갖는다면, 본 방법은 추가로, 이중특이적 항체에 의한 치료를 유지하면서 등급 2 CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 IL-6R 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®))의 첫 번째 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 토실리주맙의 첫 번째 용량은 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 토실리주맙 대신에, 또는 그것과 함께 사용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체는 사릴루맙, 보발릴리주맙 (ALX-0061), SA-237, 및 이의 변형을 포함한다. 일부 사례에서, 등급 2 CRS 이벤트가 2주 내에 등급 ≤ 1 CRS 이벤트에 해결되면, 본 방법은 추가로, 감소된 용량에서 이중특이적 항체에 의한 치료를 재개하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, 감소된 용량은 비-분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 제1 투약 사이클에서 이중특이적 항체의 다음의 최고 제거 용량이다. 다른 한편으로, 등급 2 CRS 이벤트가 등급 2 CRS 이벤트의 증상의 치료 24시간 내에 등급 ≥ 3 CRS 이벤트를 해결하지 않거나 그것으로 악화되면, 본 방법은 추가로, 등급 2 또는 등급 ≥ 3 CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5 또는 그 초과 개의) 추가 용량의 IL-6R 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 특정 사례에서, 등급 2 CRS 이벤트는 등급 2 CRS 이벤트의 증상의 치료 24시간 내에 등급 ≥ 3 CRS 이벤트를 해결하지 않거나 그것으로 악화되고, 그리고 본 방법은 추가로, 등급 2 또는 등급 ≥ 3 CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 토실리주맙의 1개 이상의 추가의 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 토실리주맙의 1개 이상의 추가의 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 사례에서, 본 방법은 추가로, 상기 대상체에게 유효량의 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 코르티코스테로이드는 토실리주맙 또는 다른 항-IL-6R 항체의 1개 이상의 추가의 용량 전에, 그 후에, 또는 그와 동반하여 투여될 수 있다. 일부 사례에서, 코르티코스테로이드는 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 사례에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 일부 사례에서, 메틸프레드니솔론은 약 1 mg/kg/1일 내지 약 5 mg/kg/1일, 예를 들어, 약 2 mg/kg/1일의 용량으로 투여된다. 일부 사례에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 사례에서, 덱사메타손은 약 10 mg의 용량 (예를 들어, 정맥내로 약 10 mg의 단일 용량)으로 투여된다.
상기 대상체가 이중특이적 항체의 투여 다음에 등급 3 CRS 이벤트를 갖는다면, 본 방법은 추가로, 등급 3 CRS 이벤트를 관리하기 위해 이중특이적 항체에 의한 치료를 유지하면서 상기 대상체에게 IL-6R 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®))의 첫 번째 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 토실리주맙의 첫 번째 용량은 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 토실리주맙 대신에, 또는 그것과 함께 사용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체는 사릴루맙, 보발릴리주맙 (ALX-0061), SA-237, 및 이의 변형을 포함한다. 일부 사례에서, 등급 3 CRS 이벤트가 2주 내에 등급 ≤ 1 CRS 이벤트으로 해결되면, 본 방법은 추가로, 감소된 용량으로 이중특이적 항체에 의한 치료를 재개하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, 감소된 용량은 비-분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 제1 투약 사이클에서 이중특이적 항체의 다음의 최고 제거 용량이다. 다른 사례에서, 등급 3 CRS 이벤트가 등급 3 CRS 이벤트의 증상의 치료 24시간 내에 등급 4 CRS 이벤트를 해결하지 못하거나 그것으로 악화되면, 본 방법은 추가로, 등급 3 또는 등급 4 CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5 또는 그 초과 개의) 추가 용량의 IL-6R 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙)을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 특정 사례에서, 등급 3 CRS 이벤트는 등급 3 CRS 이벤트의 증상의 치료 24시간 내에 등급 4 CRS 이벤트를 해결하거나 그것으로 악화되고, 그리고 상기 방법은 추가로, 등급 3 또는 등급 4 CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 토실리주맙의 1개 이상의 추가의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, 토실리주맙의 1개 이상의 추가의 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 사례에서, 본 방법은 추가로, 상기 대상체에게 유효량의 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 코르티코스테로이드는 토실리주맙 또는 다른 항-IL-6R 항체의 1개 이상의 추가의 용량 전에, 그 후에, 또는 그와 동반하여 투여될 수 있다. 일부 사례에서, 코르티코스테로이드는 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 사례에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 일부 사례에서, 메틸프레드니솔론은 약 1 mg/kg/1일 내지 약 5 mg/kg/1일, 예를 들어, 약 2 mg/kg/1일의 용량으로 투여된다. 일부 사례에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 사례에서, 덱사메타손은 약 10 mg의 용량 (예를 들어, 정맥내로 약 10 mg의 단일 용량)으로 투여된다.
상기 대상체가 이중특이적 항체의 투여 다음에 등급 4 CRS 이벤트을 갖는다면, 본 방법은 추가로, 등급 4 CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 IL-6R 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®))의 첫 번째 용량을 투여하고 이중특이적 항체에 의한 치료를 영구적으로 중단하는 것을 포함할 수 있다. 일부 사례에서, 토실리주맙의 첫 번째 용량은 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 토실리주맙 대신에, 또는 그것과 함께 사용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체는 사릴루맙, 보발릴리주맙 (ALX-0061), SA-237, 및 이의 변형을 포함한다. 등급 4 CRS 이벤트는, 일부 사례에서, 등급 4 CRS 이벤트의 증상의 치료 24시간 내에 해결될 수 있다. 다른 사례에서, 등급 4 CRS 이벤트가 등급 4 CRS 이벤트의 증상의 치료 24시간 내에 해결되지 않으면, 본 방법은 추가로, 등급 4 CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 1개 이상의 추가의 용량의 IL-6R 길항제 (예를 들어, 항-IL-6R 항체, 예를 들어, 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®))을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 특정 사례에서, 등급 4 CRS 이벤트는 등급 4 CRS 이벤트의 증상의 치료 24시간 내에 해결되지 않고, 그리고 상기 방법은 추가로, 등급 4 CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 토실리주맙의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5 또는 그 초과 개의) 추가의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 사례에서, 토실리주맙의 1개 이상의 추가의 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들어, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들어, 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 사례에서, 본 방법은 추가로, 상기 대상체에게 유효량의 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 코르티코스테로이드는 토실리주맙 또는 다른 항-IL-6R 항체의 1개 이상의 추가의 용량 전에, 그 후에, 또는 그와 동반하여 투여될 수 있다. 일부 사례에서, 코르티코스테로이드는 상기 대상체에게 정맥내로 투여된다. 일부 사례에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 일부 사례에서, 메틸프레드니솔론은 약 1 mg/kg/1일 내지 약 5 mg/kg/1일, 예를 들어, 약 2 mg/kg/1일의 용량으로 투여된다. 일부 사례에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 사례에서, 덱사메타손은 약 10 mg의 용량 (예를 들어, 정맥내로 약 10 mg의 단일 용량)으로 투여된다.
A. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체
본 명세서에서 기재된 방법은 암 (예를 들어, B 세포 증식성 장애, 예를 들어, 비-호지킨 림프종 (NHL), 예를 들어, 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어, 재발성 또는 난치성 DLBCL)을 가지고 있는 대상체에게 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체 (즉, 항-CD20/항-CD3 항체)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 사례에서, 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변성 영역 (HVR)을 포함하는 제1 결합 도메인을 가지고 있는 항-CD20 아암을 포함하는 이중특이적 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다: (a) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1: GYTFTSYNMH (서열번호:1); (b) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2: AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열번호:2); (c) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3: VVYYSNSYWYFDV (서열번호:3); (d) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1: RASSSVSYMH (서열번호:4); (e) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2: APSNLAS (서열번호:5); 및 (f) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3: QQWSFNPPT (서열번호:6.일부 사례에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열번호의 서열을 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4): 17-20, 각각, 및/또는 하기의 서열번호의 서열을 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4): 21-24, 각각.일부 사례에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함한다: (a) 하기의 서열번호 또는 이의 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인:7; (b) 하기의 서열번호 또는 이의 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인:8; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서의 같은 VL 도메인.따라서, 일부 사례에서, 제1 결합 도메인은 하기를 포함한다: 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:7 및 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:8.
일부 사례에서, 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 제2 결합 도메인을 갖는 항-CD3 아암을 포함하는 이중특이적 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다: (a) NYYIH (서열번호:9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1:; (b) WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열번호:10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) DSYSNYYFDY (서열번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) WASTRES (서열번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) TQSFILRT (서열번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 사례에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 하기를 포함한다: 하기의 서열번호의 서열을 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4): 25-28, 각각, 및/또는 하기의 서열번호의 서열을 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4): 29-32, 각각.일부 사례에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 아암을 포함한다: (a) 하기의 서열번호 또는 이의 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:15; (b) 하기의 서열번호 또는 이의 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:16; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서의 같은 VL 도메인.따라서, 일부 사례에서, 제2 결합 도메인은 하기를 포함한다: 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:15 및 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:16.
일부 사례에서, 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것은 하기를 포함하는 이중특이적 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다: (1) 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 제1 결합 도메인을 갖는 항-CD20 아암: (a) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1: GYTFTSYNMH (서열번호:1); (b) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2: AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열번호:2); (c) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3: VVYYSNSYWYFDV (서열번호:3); (d) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1: RASSSVSYMH (서열번호:4); (e) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2: APSNLAS (서열번호:5); 및 (f) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3: QQWSFNPPT (서열번호:6); 및 (2) 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVR을 포함하는 제2 결합 도메인을 갖는 항-CD3 아암: (a) NYYIH (서열번호:9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1:; (b) WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열번호:10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) DSYSNYYFDY (서열번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) WASTRES (서열번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) TQSFILRT (서열번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 사례에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 하기를 포함한다: (1) 하기의 서열번호의 서열을 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4): 17-20, 각각, 및/또는 하기의 서열번호의 서열을 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4): 21-24, 각각, 및 (2) 하기의 서열번호의 서열을 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4): 25-28, 각각, 및/또는 하기의 서열번호의 서열을 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4): 29-32, 각각.일부 사례에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 하기를 포함한다: (1) 하기를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암: (a) 하기의 서열번호 또는 이의 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:7; (b) 하기의 서열번호 또는 이의 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:8; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서의 같은 VL 도메인, 및 (2) 하기를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 아암: (a) 하기의 서열번호 또는 이의 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:15; (b) 하기의 서열번호 또는 이의 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:16; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서의 같은 VL 도메인.일부 사례에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 하기를 포함한다: (1) 하기를 포함하는 제1 결합 도메인: 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:7 및 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:8 및 (2) 하기를 포함하는 제2 결합 도메인: 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:15 및 하기의 서열번호의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:16.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 예를 들어 하기에 기재된 바와 같이 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생산될 수 있다: U.S. 특허 번호 4,816,567.
일부 사례에서, 상기에 기재된 구현예 중 임의의 것에 따른 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 하기 부문 1-5에 기재된 것과 같은 임의의 특징을 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다.
1. 항체 친화도
특정 구현예에서, 본 명세서에 제공된 이중특이적 항체는 하기를 가진다: CD20, CD3, 또는 둘 모두에 대한 해리상수 (Kd) ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어,10- 8 M 이하, 예를 들어, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어, 10-9 M 내지 10-13 M).
일 구현예에서, Kd는 방사표지된 항원 결합 검정(RIA)에 의해 측정된다. 일 구현예에서, RIA는 관심의 대상인 항체 및 이의 항원의 Fab 버젼으로 수행된다. 예를 들어, 항원에 대한 Fab의 용액 결합 친화도는 비표지된 항원의 적정 시리즈의 존재에서 (125I)-표지된 항원의 최소 농도로 Fab를 평형화시키고, 그런 다음 항-Fab 항체-코팅된 플레이트로 결합된 항원을 포획함에 의해 측정된다 (예를 들어, Chen 등, J. Mol . Biol . 293:865-881(1999) 참고). 검정에 대한 조건을 확립하기 위해, MICROTITER® 다중-웰 플레이트 (Thermo Scientific)를 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6)에서 5 μg/ml의 포획하는 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 밤새 코팅하고, 그리고 후속으로 2 내지 5시간 동안 실온 (대략 23 ℃)에서 PBS 내 2% (w/v) 소과 혈청 알부민으로 차단하였다. 비-흡착제 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원은 해당 Fab의 연속 희석으로 혼합된다 (예를 들면, 하기에서의 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일치함: Presta 등, Cancer Res.57:4593-4599 (1997)). 이후, 관심 대상의 Fab를 밤새 배양하지만, 항온처리는 평형이 도달된다는 것을 보장하도록 더 긴 기간 (예를 들어, 약 65시간) 동안 계속할 수 있다. 이후, 혼합물을 실온에서 (예를 들어, 1시간 동안) 항온처리를 위해 포획 플레이트로 옮긴다. 이어서, 상기 용액을 제거하고 플레이트는 PBS 중에서 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)으로 8회 세정하였다. 플레이트가 건조되었을 때, 150 μl/섬광기의 웰 (MICROSCINT-20 TM; Packard)를 첨가하고, 그리고 플레이트는 10분 동안 TOPCOUNT TM감마 계수기 (Packard) 상에서 카운트된다. 최대 결합의 20% 이하를 제공하는 각각의 Fab의 농도는 경쟁적 결합 검정에서의 사용을 위해 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, Kd는 BIACORE® 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 측정된다. 예를 들어, BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 사용한 검정은 ~10 반응 단위 (RU)에서 고정된 항원 CM5 칩으로 25°C에서 수행된다. 일 구현예에서, 카복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 공급자의 지침에 따라 N-에틸-N'- (3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC) 및 N-하이드록시석신이미드 (NHS)로 활성화된다. 항원은 5 μl/분의 유량으로 주입 전에 10 mM 아세트산나트륨, pH 4.8로 5μg/ml (~0.2 μM)로 희석하여 커플링된 단백질의 대략 10 반응 단위 (RU)를 달성한다. 항원의 주입 후, 1M 에탄올아민을 주입하여 비처리된 그룹을 차단한다. 동력학 측정을 위해, Fab의 2-배 연속 희석 (0.78 nM 내지 500 nM)은 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제 (PBST)를 갖는 PBS 내에 25°C에서 대략 25 μl/분의 유량으로 주입된다. 회합 속도 (kon) 및 해리 속도 (koff)는 회합 및 해리 센서그램을 동시에 적합화함에 의해 간단한 일-대-일 랑뮤어 결합 모델 (BIACORE ® 평가 소프트웨어 버전 3.2)을 사용하여 계산된다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비 koff/kon으로서 계산된다. 예를 들어, Chen 등, J. Mol . Biol . 293:865-881 (1999) 참고.만일 온-속도가 상기 표면 플라즈몬 공명 검정에 의해 106M-1s-1을 초과하면, 온-속도는 분광기, 예컨대 정지-유동 구비된 분광측정기 (Aviv Instruments) 또는 교반된 큐벳을 갖는 8000-시리즈 SLM-AMINCOTM 분광측정기 (ThermoSpectronic)에서 측정된 바와 같이 증가하는 항원 농도의 존재에서 pH 7.2인 PBS 중에서 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25℃에서 형광 방출 강도 (여기 = 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 대역통과)에서의 증가 또는 감소를 측정하는 형광 켄칭 기술을 사용함에 의해 결정될 수 있다.
2. 항체 단편
특정 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체 단편, 예를 들어, CD20 및 CD3에 결합하는 항체 단편이다. 항체 단편은, 비제한적으로, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 및 scFv 단편, 및 아래에 기재된 다른 단편을 포함한다. 특정 항체 단편의 검토에 대해, 참고 Hudson 등 Nat. Med . 9:129-134 (2003). ScFv 단편의 리뷰를 위해, 예로서 Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참조한다; 또한, WO 93/16185; 및 미국 특허 번호 5,571,894 및 5,587,458.에피토프 잔기를 결합하는 회수 수용체를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편의 논의를 위해, 참고 미국 특허 번호 5,869,046.
다이아바디는 2가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 예를 들면, 하기를 참조한다: EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson 등 Nat. Med . 9:129-134 (2003); 및 Hollinger 등 Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:6444-6448 (1993). 트리아바디 및 테트라바디는 또한 하기에 기재되어 있다: Hudson 등 Nat. Med. 9:129-134 (2003).
단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 특정 구현예에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참고, 예를 들면, 미국 특허 번호 6,248,516 B1).
항체 단편은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 온전한 항체의 단백질분해 소화 뿐만 아니라 재조합 숙주세포 (예를 들어 E. 콜리 또는 파아지)에 의한 생산을 비제한적으로 포함하는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
3. 키메라 및 인간화 항체
특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 사용되는 항-CD20/항-CD3 항체는 키메라성 항체이다. 특정 키메라성 항체는, 예를 들면 하기에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 81:6851-6855 (1984)). 일 예에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역(예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터, 토끼 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가의 실시예에서, 키메라 항체는 클래스 또는 하위클래스가 모 항체로부터 변한 "클래스 스위치 된" 항체이다. 키메라 항체는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, 키메라성 항체는 인간화된 항체이다. 통상적으로, 비인간 항체는 모 비인간 항체의 특이성 및 친화도를 보유하면서 인간에 대한 면역원성을 감소시키도록 인간화된다. 일반적으로, 인간화된 항체는 HVR, 예를 들어 CDR(또는 이의 일부)이 비인간 항체로부터 유래되고, FR(또는 이의 일부)이 인간 항체 서열로부터 유래된 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화된 항체는 임의로 또한 인간 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 것이다. 몇몇 실시형태에서, 인간화된 항체에서의 몇몇 FR 잔기는, 예를 들어 항체 특이성 또는 친화도를 복원하거나 개서하도록, 비인간 항체(예를 들어, HVR 잔기가 유래된 항체)로부터의 상응하는 잔기에 의해 치환된다.
인간화된 항체 및 이의 제조 방법은, 예를 들어, 하기에서 검토되고: Almagro 및 Fransson, Front. Biosci .13:1619-1633 (2008), 예를 들어, 하기에 추가로 기재된다: Riechmann 등, Nature 332:323-329 (1988); Queen 등, Proc . Nat'l Acad. Sci . USA 86:10029-10033 (1989); US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri 등, Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 그라프팅를 기재함); Padlan, Mol . Immunol . 28:489-498 (1991) ( "재표면화"를 기재함); Dall'Acqua 등, Methods 36:43-60 (2005) ( "FR 셔플링"을 기재함); 및 Osbourn 등, Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka 등, Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "유도된 선택" 접근법을 기재함).
인간화를 위해 사용될 수 있는 인간 프레임워크 영역에는 비제한적으로 하기를 포함한다: "최고 적합" 방법을 이용하여 선별된 프레임워크 영역 (가령, Sims 등 J. Immunol. 151:2296 (1993)을 참조한다); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (가령, Carter 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta 등 J. Immunol., 151:2623 (1993)을 참조한다); 인간 성숙 (체성으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (가령, Almagro 및 Fransson, Front.Biosci.13:1619-1633 (2008)을 참조한다); 및 선별검사 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (가령, Baca 등, J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok 등, J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)을 참조한다).
4. 놉-인-홀 이중특이적 항체 공학
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편으로서 제조될 수 있다. 이중특이적 항체를 제조하는 기술은, 비제한적으로, 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공-발현을 포함한다 (참고 Milstein 및 Cuello, Nature 305:537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker 등, EMBO J. 10:3655, 1991), 및 "놉-인-홀" 엔지니어링 (참고: 예를 들면, 미국 특허 번호 5,731,168). 이중특이적 항체의 "놉-인-홀" 엔지니어링는 놉을 함유하는 제1 아암 및 제1 아암의 놉이 결합하는 홀을 함유하는 제 2 아암을 생성하기 위해 이용될 수 있다. 이중특이적 항체의 놉은 일 구현예에서 항-CD3 아암 상에 있을 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 이중특이적 항체의 놉은 항-CD20 아암 상에 있을 수 있다. 본 발명의 이중특이적 항체의 홀은 일 구현예에서 항-CD3 아암 상에 있을 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 이중특이적 항체의 홀은 항-CD20 아암 상에 있을 수 있다. 일부 사례에서, 놉-인-홀 기술을 사용하여 생산된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 1개 이상의 중쇄 불변 도메인를 포함할 수 있되, 상기 1개 이상의 중쇄 불변 도메인은 제1 CH1 (CH1 1 ) 도메인, 제1 CH2 (CH2 1 ) 도메인, 제1 CH3 (CH3 1 ) 도메인, 제2 CH1 (CH1 2 ) 도메인, 제2 CH2 (CH2 2 ) 도메인, 및 제2 CH3 (CH3 2 ) 도메인으로부터 선택된다. 일부 사례에서, 상기 1개 이상의 중쇄 불변 도메인 중 적어도 하나는 또 다른 중쇄 불변 도메인과 쌍으로 되어 있다. 일부 사례에서, CH3 1 및 CH3 2 도메인 각각은 돌출부 또는 공동을 포함하고, 그리고 상기 CH3 1 도메인 중 돌출부 또는 공동은 CH3 2 도메인 중 공동 또는 돌출부 각각에서 배치가능하다. 일부 사례에서, CH3 1 및 CH3 2 도메인은 돌출부와 공동 사이의 계면에서 만난다. 일부 사례에서, CH2 1 및 CH2 2 도메인 각각은 돌출부 또는 공동을 포함하고, 그리고 상기 CH2 1 도메인 중의 돌출부 또는 공동은 상기 CH2 2 도메인 중 공동 또는 돌출부 각각에서 배치가능하다. 일부 사례에서, CH2 1 및 CH2 2 도메인은 상기 돌출부와 공동 사이의 계면에서 만난다.
이중특이적 항체는 또한, 면역글로불린 교차 (Fab 도메인 교환 또는 CrossMab 형식으로도 알려짐) 기술을 사용하여 조작될 수 있다 (참고 예를 들면, WO2009/080253; Schaefer 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 108:11187-11192 (2011)). 이중특이적 항체는 또한, 하기로 만들어질 수 있다: 항체 Fc-헤테로이량체성 분자를 제조하기 위해 정전기 조향 효과를 엔지니어링함 (WO 2009/089004A1); 2종 이상의 항체 또는 단편을 가교결합시킴 (참고, 예를 들어, US 특허 번호 4,676,980, 및 Brennan 등, Science, 229:81 (1985)); 이중특이적 항체를 생성하기 위해 류신 지퍼를 사용함 (참고, 예를 들어, Kostelny 등, J. Immunol ., 148(5): 1547-1553 (1992)); 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위해 "디아바디" 기술을 사용함 (참고, 예를 들어, Hollinger 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 90:6444-6448 (1993)); 및 단일-사슬 Fv (sFv) 이량체를 사용함 (참고,예를 들어 Gruber 등, J. Immunol ., 152:5368 (1994)); 및 기재된, 예를 들어 하기에 기재된 바와 같이 삼중특이적 항체를 제조함: Tutt 등 J. Immunol. 147: 60 (1991).
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 또는 이의 항체 단편은, 또한, CD3 뿐만 아니라 CD20에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF"를 포함할 수 있다 (참고, 예를 들어, U.S. 공보 번호　2008/0069820).
5. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체
일부 사례에서, 상기에 기재된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 아미노산 서열 변이체가 구상된다. 예를 들어, 이중특이적 항체의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체는 항체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열로 적절한 변형을 도입함으로써 또는 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어 항체의 아미노산 서열 내의 잔기로부터의 결실 및/또는 이것으로의 삽입 및/또는 이것의 치환을 포함한다. 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합은 최종 작제물이 원하는 특징, 예를 들어, 항원-결합을 보유하는 경우, 최종 작제물에 도달하도록 이뤄질 수 있다.
a. 치환, 삽입 및 결실 변이체
소정의 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발에 대한 관심 대상의 부위는 HVR 및 FR을 포함하다. 보존적 치환은 "바람직한 치환"이라는 제목 하에 표 2에 나타나 있다. 보다 실질적인 변화는 "예시적인 치환"이라는 제목 하에 표 2에 제공되어 있으며, 아미노산 측쇄 부류를 참조하여 하기에 추가로 기재되어 있다. 아미노산 치환이 관심 항체 내로 도입될 수 있고, 원하는 활성, 예를 들어, 유지된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대하여 스크리닝될 수 있다.
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아미노산은 공통 측쇄 특성에 따라 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성:노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성:Cys, Ser, Thr, Asn, Gin;
(3) 산성:Asp, Glu;
(4) 염기성:His, Lys, Arg;
(5) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기:Gly, Pro;
(6) 방향족:Trp, Tyr, Phe.
비보존적 치환은 또 다른 클래스에 대해 이 클래스의 하나의 구성원을 교환하는 것을 포함할 것이다.
치환형 변이체의 하나의 유형은 모체 항체 (예를 들면 인간화된 또는 인간 항체)의 1개 이상의 초가변성 영역 잔기를 대체하는 것을 수반한다. 일반적으로, 추가의 연구에 선택된 생성된 변이체(들)는 모 항체에 비해 소정의 생물학적 특성(예를 들어, 증가된 친화도, 감소된 면역원성)의 변형(예를 들어, 개선)을 갖고/갖거나, 모 항체의 실질적으로 보유된 소정의 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적인 치환 변이체는, 예를 들어 파지 디스플레이 기반 친화도 성숙 기법, 예컨대 본 명세서에 기재된 것을 이용하여, 편리하게 생성될 수 있는 친화도 성숙된 항체이다. 간단히, 하나 이상의 HVR 잔기는 돌연변이되고, 변이체 항체는 파지에서 디스플레이되고, 특정한 생물학적 활성(예를 들어, 결합 친화도)에 대해 스크리닝된다.
예를 들어, 항체 친화도를 개선하기 위해 HVR에서 변경(예를 들어, 치환)이 이루어질 수 있다. 상기 변경은 HVR "핫스팟," 즉, 체세포 성숙 공정 동안 높은 빈도로 돌연변이하는 코돈에 의해 암호화된 잔기 (참고: 예를 들면, Chowdhury, 방법 Mol. 207:179-196 (2008)), 및/또는 항원과 접촉하는 잔기에서 이루어질 수 있으며, 이때 생성된 변이체 VH 또는 VL가 결합 친화도에 대하여 시험된다. 이차 라이브러리를 구성하고 재선택함으로써 친화도 성숙이 예를 들어, 하기에 기재되었다: Hoogenboom 등 in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien 등, ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)친화도 성숙의 몇몇 실시형태에서, 다양성은 임의의 다양한 방법(예를 들어, 오차 발생이 쉬운 PCR, 사슬 셔플링 또는 올리고뉴클레오타이드 지시된 돌연변이유발)에 의해 성숙에 대해 선택된 가변 유전자로 도입된다. 이후, 2차 라이브러리가 생성된다. 이후, 라이브러리는 원하는 친화도를 갖는 임의의 항체 변이체를 확인하도록 스크리닝된다. 다양성을 도입하기 위한 또 다른 방법은 HVR 지시된 접근법을 수반하고, 여기서 몇몇 HVR 잔기(예를 들어, 한 번에 4개 내지 6개의 잔기)가 랜덤화된다. 항원 결합에 관여된 HVR 잔기는 구체적으로 예를 들어 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링을 이용하여 확인될 수 있다. CDR-H3 및 CDR-L3은 특히 자주 표적화된다.
소정의 실시형태에서, 이러한 변경이 항원에 결합하는 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한, 하나 이상의 HVR 내에 치환, 삽입 또는 결실이 발생할 수 있다. 예를 들어, 결합 친화도를 실질적으로 감소시키지 않는 보존적 변경(예를 들어, 본 명세서에 제공된 바와 같은 보존적 치환)은 HVR에서 이루어질 수 있다. 상기 변경은, 예를 들면, HVR에서 항원 접촉 잔기의 외부일 수 있다. 상기 제공된 변이체 VH 및 VL 서열의 소정의 실시형태에서, 각각의 HVR은 비변경되거나, 1개, 2개 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 함유한다.
돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 ?는 영역의 확인에 대한 유용한 방법은 하기에 의해 기재된 바와 같이 소위 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"이다: Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085.상기 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기들 그룹 (예를 들어, Arg, Asp, His, Lys, 및 Glu와 같은 하전된 잔기들)은 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(예를 들어, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 동정되고 대체되어 항체와 항원의 상호작용이 영향받는지를 계측한다. 추가의 치환은 아미노산 위치에서 도입될 수 있어서 초기 치환에 대한 작용기 민감도를 나타낸다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 항체와 항원 사이의 접촉 점을 확인하기 위한 항원-항체 복합체의 결정 구조.이러한 접촉 잔기 및 이웃하는 잔기는 치환에 대한 후보로서 표적화되거나 제거될 수 있다. 변이체는 이것이 원하는 특성을 함유하는지를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개의 잔기 내지 100개 이상의 잔기를 함유하는 폴리펩타이드의 길이의 범위의 아미노 및/또는 카복실 말단 융합, 및 단일 또는 다수의 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 N 말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 N- 또는 C-말단의, 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 (예를 들어 ADEPT에 대한) 또는 폴리펩타이드에의 융합을 포함한다.
b. 글라이코실화 변이체
일부 사례에서, 본 발명의 방법은 분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 맥락에서, 상기 대상체에게, 이중특이적 항체가 당화된 정도를 증가 또는 감소시키도록 변형된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체를 투여하는 것을 수반한다. 본 발명의 항-CD20/항-CD3 항체에 대한 당화 부위의 첨가 또는 첨가 또는 결실은 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편리하게 달성될 수 있고, 이로써 1개 이상의 당화 부위는 창출되거나 제거된다.
이중특이적 항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 그것에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유류 세포에 의해 제조된 네이티브 항체는 통상적으로 N 연결에 의해 일반적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 부착된 분지된 2안테나(바이안테너리) 올리고사카라이드를 포함한다. 참고, 예를 들어, Wright 등 TIBTECH 15:26-32 (1997). 올리고사카라이드는 다양한 탄수화물, 예를 들어 만노스, N-아세틸 글루코사민(GlcNAc), 갈락토스 및 시알산, 및 2안테나 올리고사카라이드 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 소정의 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하기 위해 본 발명의 항체에서의 올리고사카라이드의 변형이 이루어질 수 있다.
일부 사례에서, 본 방법은 Fc 영역에 (직접적으로 또는 간접적으로) 부착된 푸코스가 결여된 탄수화물 구조를 갖는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체를 투여하는 것을 수반한다. 예를 들어, 이러한 항체에서의 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은 MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 측정된 바와 같이, 예를 들어 WO 2008/077546에 기재된 바와 같이 Asn 297에 부착된 모든 당구조 (예를 들어 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조)의 합에 대해 Asn297에 있는 당 사슬 내의 푸코스의 평균 양을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역에서의 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 배치된 아스파라긴 잔기를 지칭하지만; 그러나, Asn297은, 항체내 작은 서열 변이로 인해, 위치 297의 약 ± 3 아미노산 업스트림 또는 다운스트림, 즉, 위치 294 와 300 사이에 또한 배치될 수 있다. 이러한 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 참고, 예를 들어, US 특허 공보 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). "탈푸코실화된" 또는 "푸코스-결핍" 항체 변이체와 관련된 공보의 예는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki 등 J. Mol . Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng. 87:614 (2004). 탈푸코실화 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예는 하기를 포함한다: 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포 (Ripka 등 Arch.BioChem. Biophys. 249:533-545 (1986); US Pat Appl No US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams 등, 특히 실시예 11에서), 및 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참고, 예를 들어, Yamane-Ohnuki 등 Biotech. Bioeng. 87:614 (2004); Kanda, Y. 등, Biotechnol . Bioeng ., 94(4): 680 -688 (2006); 및 WO2003/085107).
상기를 고려하여, 일부 사례에서, 본 발명의 방법은 분별화된, 용량-단계적 확대 투약 레지멘의 맥락에서 상기 대상체에게 무당화 부위 돌연변이를 포함하는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체를 투여하는 것을 수반한다. 일부 사례에서, 무당화 부위 돌연변이는 상기 이중특이적 항체의 효과기 기능을 감소시킨다. 일부 사례에서, 무당화 부위 돌연변이는 치환 돌연변이이다. 일부 사례에서, 이중특이적 항체는 효과기 기능을 감소시키는 Fc 영역에서 치환 돌연변이를 포함한다. 일부 사례에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297, L234, L235, 및/또는 D265 (EU 넘버링)에 있다. 일부 사례에서, 치환 돌연변이는 N297G, N297A, L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 사례에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297에 있다. 바람직한 구현예에서, 치환 돌연변이는 N297A이다.
다른 사례에서, 이등분한 올리고당을 가지고 있는 이중특이적 항체 변이체는 본 발명의 방법에 따라 사용되고, 예를 들어, 상기 방법에서, 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당은 GlcNAc에 의해 이등분된다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 상기 항체 변이체의 예는, 예를 들면, 하기에 기재되어 있다: WO 2003/011878 (Jean-Mairet 등); US 특허 번호 6,602,684 (Umana 등); 및 US 2005/0123546 (Umana 등). Fc 영역에 부착된 올리고사카라이드에서 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 항체 변이체가 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 그와 같은 항체 변이체는, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: WO 1997/30087 (Patel 등); WO 1998/58964 (Raju, S.); 및 WO 1999/22764 (Raju, S.).
c. Fc 영역 변이체
일부 사례에서, 이중특이적 항체의 Fc 영역 (즉, Fc 영역 변이체 (예를 들어, US 2012/0251531 참고)) 안으로 도입된 1개 이상의 아미노산 변형을 갖는 항-CD20/항-CD3 이중 특이적 항체 변이체가 본 발명의 방법에 따라 암 (예를 들어, B 세포 증식 장애)이 있는 대상체에 투여될 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형 (가령, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (가령, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
일부 사례에서, 이중특이적 Fc 영역 항체 변이체는 생체내 항체의 반감기가 불필요하거나 또는 유해한 특정 효과기 기능 (예컨대 보체 및 ADCC)에 여전히 중요한 적용에서 바람직한 후보로 하는, 효과기 기능을 전부가 아닌 일부를 보유한다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정은 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 검정은 항체가 FcγR 결합이 부재하지만 (따라서 유사하게 ADCC 활성 부재), FcRn 결합 능력을 보유하는 것을 확보하기 위해 수행될 수 있다. ADCC, NK 세포 매개용 1차 세포는 Fc(RIII 만을 발현하고, 한편 단핵구는 Fc(RI, Fc(RII 및 Fc(RIII을 발현한다. 조혈 세포에 대한 FcR 발현은 하기 문헌 464면의 표 3에 요약되어 있다: Ravetch and Kinet, Annu .Rev. Immunol . 9:457-492 (1991). 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 검정의 비-제한적인 예는 하기에 기재되어 있다: 미국 특허번호 5,500,362 (예를 들어 Hellstrom, I. 등Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 83:7059-7063 (1986) 참고) 및 Hellstrom, I 등, Proc . Nat'l Acad . Sci . USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (Bruggemann, M. 등, J . Exp . Med . 166:1351-1361 (1987) 참고). 대안적으로, 하기와 같은 비-방사능활성 검정 방법이 사용될 수 있다: 예를 들어, 유동 세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사능활성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc.Mountain View, CA; 및 CytoTox 96® 비-방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI). 이러한 검정에 유용한 효과기 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 천연 살해(NK) 세포를 포함한다. 대안적으로, 또는 추가로, 관심대상 분자의 ADCC 활성은, 예를 들어, Clynes 등Proc. Nat'l Acad. Sci. USA95:652-656 (1998)에서 개시된 바와 같은 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다. C1q 결합 검정은 항체가 C1q에 결합할 수 없고 그러므로 CDC 활성이 결여된다는 것을 확인하도록 또한 수행될 수 있다. 예를 들어, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402의 C1q 및 C3c 결합 ELISA 참고.보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (하기 참고; 예를 들어, Gazzano-Santoro 등 J. Immunol . Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 등 Blood.101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. 및 M.J. Glennie Blood.103:2738-2743 (2004)). FcRn 결합 및 생체내 청소능/반감기 결정이 또한 당해 분야에서 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다 (하기 참고; 예를 들어, Petkova, S.B. 등 Int'l. Immunol. 18(12): 1759-1769 (2006)).
감소된 효과기 기능을 가진 항체는 하나 이상의 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329의 치환을 갖는 것들을 포함한다 (미국 특허번호 6,737,056 및 8,219,149). 상기 Fc 돌연변이체는, 알라닌에 대하여 잔기 265 및 297의 치환을 갖는 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 포함하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2 또는 그 초과에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다 (미국 특허 번호 7,332,581 및 8,219,149).
특정 사례에서, 항체 내 야생형 인간 Fc 영역의 위치 329에서 프롤린은 Fc의 프롤린 329와 FcgRIII의 트립토판 잔기 Trp 87 및 Trp 110 사이에 형성된 Fc/Fcγ 수용체 계면 내의 프롤린 샌드위치를 파괴하기에 충분히 큰 아미노산 잔기 또는 글리신이나 아르기닌으로 치환된다 (Sondermann 등 Nature. 406, 267-273 (2000)). 특정 구현예에서, 이중특이적 항체는 적어도 하나의 추가 아미노산 치환을 포함한다. 일 구현예에서, 추가 아미노산 치환은 S228P, E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D, 또는 P331S이고, 그리고 여전히 또 다른 구현예에서 적어도 하나의 추가 아미노산 치환은 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A 또는 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L235E이고 (예를 들어, US 2012/0251531 참고), 그리고 여전히 또 다른 구현예에서 적어도 하나의 추가 아미노산 치환은 L234A 및 L235A 그리고 인간 IgG1 Fc 영역의 P329G이다.
FcR에 대해 개선 또는 감소된 결합을 갖는 소정의 항체 변이체가 기재되어 있다. (하기 참고: 예를 들어, 미국 특허번호 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields 등, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).)
특정 사례에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 ADCC를 개선하는 1개 이상의 아미노산 치환, 예를 들어, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334 (EU 잔기 넘버링)에서 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 사례에서, 변경은 Fc 영역에서 이루어져, 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같이, 변경된 (즉, 개선되거나 또는 줄어든) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 초래한다: 미국 특허 번호 6,194,551, WO 99/51642, 및 Idusogie 등 J. Immunol. 164:4178-4184 (2000).
모계 IgG에서 태아로의 전이의 원인이 되는, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 개선된 결합과 증가된 반감기를 갖는 항체 (Guyer 등, J . Immunol . 117:587 (1976) 및 Kim 등, J . Immunol . 24:249 (1994))가 US2005/0014934A1 (Hinton 등)에 기재되어 있다. 이 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선하는 그 내부에 하나 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이러한 Fc 변이체는 하기의 Fc 영역 잔기 중 하나 이상에서 치환을 갖는 것을 포함한다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434, 예를 들면, Fc 영역 잔기 434의 치환 (미국 특허 번호 7,371,826).
또한 하기를 참조한다: Duncan & Winter, Nature 322: 738-40 (1988); 미국 특허 번호 5,648,260; 미국 특허 번호 5,624,821; 및 WO 94/29351 (이는 Fc 영역 변이체의 다른 예에 관한 것이다).
d. 시스테인 조작된 항체 변이체
특정 구현예에서, 이중특이적 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된 시스테인 조작된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들어, "thioMAb"를 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 특정한 실시형태에서, 치환된 잔기는 항체의 접근가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함에 의해, 반응성 티올 기는 그것에 의해 이중특이적 항체의 접근가능한 부위에 배치되고, 면역접합체를 생성하기 위해 다른 모이어티, 예컨대 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 항체를 접합시키는데 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 하기의 잔기들 중 임의의 하나 이상은 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (카밧 넘버링); 중쇄의 A118 (EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다: U.S. 특허 번호 7,521,541.
따라서, 1개 이상의 세포독성 약물, 예컨대 화학치료제 또는 약물, 성장 억제성 제제, 독소 (예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물, 또는 동물 기원의 효소 활성 독소, 또는 이의 단편), 또는 방사성 동위원소에 접합된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 면역접합체가, 구체적으로 고려된다.
일부 사례에서, 면역접합체는, 이중특이적 항체가 하기를 비제한적으로 포함하는 1개 이상의 약물에 접합되는 항체-약물 콘주게이트 (ADC)이다: 메이탄시노이드 (참고 U.S. 특허 제5,208,020호, 제5,416,064호 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1); 아우리스타틴, 예컨대 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF(MMAE 및 MMAF)(미국 특허 번호 5,635,483 및 5,780,588, 및 7,498,298); 돌라스타틴; 칼리키아마이신 또는 이의 유도체 (참고 U.S. 특허 제5,712,374호, 제5,714,586호, 제5,739,116호, 제5,767,285호, 제5,770,701호, 제5,770,710호, 제5,773,001호, 및 제5,877,296호 참조; Hinman 등, Cancer Res.53:3336-3342 (1993); 및 Lode 등, Cancer Res.58:2925-2928 (1998)); 안트라사이클린, 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신(참고: Kratz 등, Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey 등, Bioorganic & Med . Chem . Letters 16:358-362 (2006); Torgov 등, Bioconj . Chem. 16:717-721 (2005); Nagy 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 97: 829-834 (2000); Dubowchik 등, Bioorg . & Med . Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King 등, J. Med . Chem. 45:4336-4343 (2002); 및 미국미국 특허 번호 6,630,579); 메토트렉세이트; 빈데신; 탁산 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065.
일부 사례에서, 면역접합체는 하기를 비제한적으로 포함하는 효소 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 이중특이적 항체를 포함한다: 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (슈도모나스 에어루기노사로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모덱신 A 사슬, 알파-사르신, 알류라이테스 포르디 단백질, 디안틴 단백질, 파이톨라카 아메리카나 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 차란티아 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 억제제, 젤로닌, 마이토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 및 트리코테센.
또 다른 구현예에서, 면역접합체는 방사성콘주게이트를 형성하기 위해 방사선 원자에 접합된 이중특이적 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사성콘주게이트의 생산을 위해 사용가능하다. 그 예는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사성콘주게이트가 검출을 위해 사용되는 경우, 이것은 신티그래프 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면 tc99m 또는 I123, 또는 핵자기 공명(NMR) 영상화(자기 공명 영상화, MRI 로도 공지됨)를 위한 스핀 표지, 예를 들면, 요오도-123, 요오도-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체와 세포독성 약물의 콘주게이트는 하기를 사용하여 제조될 수 있다: 다양한 이중작용성 단백질 커플링제 예컨대 N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이중작용성 유도체 of 이미도에스테르 (예컨대 디메틸 아디프이미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예컨대 디석신이미딜 우베레이트), 알데하이드 (예컨대 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물 (예컨대 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예컨대 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예컨대 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 및 비스-활성 불소 화합물 (예컨대 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠). 예를 들어, 리신 면역독소는 Vitetta 등, Science 238:1098 (1987)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지된 1-이소티오시아네이토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산(MX-DTPA)이 항체에의 방사성 뉴클레오티드의 콘주게이션을 위한 예시적인 킬레이트제이다. 참고: WO94/11026.상기 링커는 상기 세포에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "쪼개질 수 있는 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정 링커, 펩티다아제-민감성 링커, 광불안정성 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-함유 링커가 사용될 수 있다 (Chari 등, Cancer Res.52:127-131 (1992); 미국 특허 번호 5,208,020).
본 명세서의 면역콘주게이트 또는 ADC는, BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB, 및 SVSB (석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트) (이는 상업적으로 입수가능하고, 예를 들어, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A)를 비제한적으로 포함하는 가교결합제 시약으로 제조된 그와 같은 콘주게이트를 비제한적으로 명시적으로 고려한다.
e. 다른 항체 유도체
일부 사례에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 당해 기술에 공지되어 있고 및 쉽게 이용가능한 추가의 비단백질성 모이어티를 함유하도록 변형될 수 있고 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 상기 대상체에게 투여될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 수용성 폴리머의 비제한적 예에는, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 코폴리머, 폴리아미노산(호모폴리머 또는 랜덤 코폴리머), 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 호모폴리머, 프롤리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 코폴리머, 폴리옥시에틸화된 폴리올(예컨대, 글리세롤), 폴리비닐 알코올 및 이들의 혼합물이 포함된다. 폴리에틸렌 글라이콜 프로피온알데하이드는 물 중의 이의 안정성으로 인해 제조에서 이점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지 또는 비분지될 수 있다. 항체에 부착된 폴리머의 수는 다양할 수 있고, 만일 1 초과 폴리머가 부착되면, 이들은 동일 또는 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용된 중합체의 수 및/또는 유형은 개선하고자 하는 항체의 특정한 특성 또는 기능, 항체 유도체가 한정된 조건 하에 치료에 사용되는지 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 고려사항에 기초하여 결정될 수 있다.
일부 사례에서, 방사선에의 노출에의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체와 비단백질성 모이어티의 콘주게이트가 제공된다. 일 경우에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (참고: Kam 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있고, 보통의 세포에 해롭지 않지만, 항체-비단백질성 모이어티에 근위인 세포가 사멸되는 온도에서 비단백질성 모이어티를 가열시키는 파장을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
B. 약제학적 조성물 및 제형
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 약제학적 조성물 및 제형은 원하는 정도의 순도를 갖는 갖는 그와 같은 항체를 1개 이상의 선택적인 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 혼합함으로써 제조될 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A.Ed. (1980)), 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로.약제학적으로 허용가능한 캐리어는 이용된 투약량 및 농도에서 수령체에 대해 일반적으로 비독성이고, 비제한적으로 하기를 포함한다: : 완충액 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 염화물; 헥사메토늄 염화물; 벤즈알코늄 염화물; 벤즈에토늄 염화물; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜타놀; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당류 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본 명세서의 예시적인 약제학적으로 허용가능한 캐리어는 추가로, 하기를 포함한다: 사이질 약물 분산제 예컨대 가용성 중성-활성 하이알로니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들어, 인간 가용성 PH-20 하이알로니다제 당단백질, 예컨대 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.). rHuPH20을 포함하는 소정의 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법은 미국 특허 공보 제2005/0260186호 및 제2006/0104968호에 기재되어 있다. 일 양태에서, sHASEGP는 하나 이상의 추가적인 글라이코스아미노글라이카나제, 예컨대 콘드로이티나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 제제는 미국 특허 제6,267,958호에 기재되어 있다. 수성 항체 제형은 US 특허 번호 6,171,586 및 WO2006/044908에 기재된 것을 포함하고, 후자 제형은 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함한다.
본 명세서에서 제제는 치료되는 특정한 적응증에 필요한 하나 초과의 활성 성분, 바람직하게는 서로에 부정적으로 영향을 미치지 않는 상보성 활성을 갖는 것을 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제 (예를 들어, 화학치료제, 세포독성 약물, 성장 억제성 제제, 및/또는 항-호르몬제, 예컨대 본 명세서의 상기에 인용된 것들)을 추가로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 활성 성분은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합으로 적합하게 존재한다.
활성 성분은 콜리이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구, 마이크로에멀션, 나노입자 및 나노캡슐)에서 각각 예를 들어 코아세르베이션(코아세르베이션) 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에서 또는 또는 마크로에멀션에서 포획될 수 있다. 상기 기술은 하기에서 개시되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A.Ed. (1980).
서방출성(지속-방출) 제제를 제조할 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 폴리머 의 반투과성 매트릭스를 포함하되, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
생체내 투여를 위해 사용될 제형은 일반적으로 멸균이다. 무균성은 예를 들어 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
III. 제조 물품
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기에 기재된 장애의 치료, 예방, 및/또는 진단 에 유용한 물질을 수용하고 있는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기 및 상기 상에 또는 용기와 관련된 표지 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백, 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는, 그것만으로 또는 병태를 치료, 예방 및 또는 진단하는데 효과적인 또 다른 조성물과 조합되는 조성물을 수용하고 있고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어 상기 용기는 정맥내 용액 백(bag) 또는 바이알일 수 있고, 이는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 스토퍼를 가지고 있다). 본 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 본 명세서에 기재된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체이다. 표지 또는 포장 삽입물은, 본 조성물이 선택된 병태 (예를 들어, B 세포 증식 장애, 예를 들어, 비-호지킨 림프종 (NHL), 예를 들어, 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어, 재발성 또는 난치성 DLBCL)를 치료하기 위해 사용됨을 나타내고, 추가로, 본 명세서에 기재되어 있는 투야 레지멘 중 적어도 하나와 관련된 정보를 추가로 포함하고.또한, 제조 물품은 (a) 그것 내에 수용되어 있는 조성물을 가지고 있는 제1 용기로서, 본 조성물은 본 명세서에 기재된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는 제1 용기; 및 (b) 그것 내에 수용되어 있는 조성물을 가지고 있는 제2 용기로서, 본 조성물은 세포독성 또는 달리 치료제를 추가로 포함하는 상기 제2 용기를 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 제조 물품은 약제학적으로 허용가능한 완충제, 예컨대 정균 주사용수 (BWFI), 포스페이트-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 니들, 및 주사기를 포함하는, 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
IV. 실시예
하기는 본 발명의 방법의 예이다. 상기 제공된 일반적인 설명이 주어지면, 다양한 다른 구현예가 실시될 수 있다.
실시예 1. 항-클러스터 분화 20 (CD20)/항-클러스터 분화 3 (CD3) 이중특이적 항체로 B 세포 증식 장애의 치료를 위한 분별화된 , 용량- 단계적확대 투약 레지 멘
CD20 및 CD3 둘 모두에 결합하는 전장, IgG1 이중특이적 항체를 "놉-인-홀" 엔지니어링을 사용하여 생성하였다 (하기 참고; 예를 들어, 미국 특허 번호 5,731,168). 안전성 및 약력학 (PD)은 사이노몰구스 원숭이의 독성학 연구에서 그것의 제안된 작용기전과 일치했다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로의 치료와 관련된 독성은 사이토카인 수준에서의 PD 변화와 활성화된 T 세포 수에 의해 입증된 바와 같이, T 세포의 자극에 의해 주로 유도되었다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 사이노몰구스 원숭이에서 반복-용량 독성 연구에서, 사이토카인 수준의 증가, T-세포 활성화, 및 급성 투약후 관찰은 주로 첫 번째 용량에 제한되었고 이어지는 후속적인 용량에서는 감소하거나 또는 무시할만했다. 따라서, 임상 전략은 대안적인 투약 레지멘을 통한 T-세포 자극의 정도를 조절하도록 설계되었다.
이전의 투약 연구에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 사이클 1 동안 비-분별화된 방식으로 투약되었고, 전체 용량은 사이클 1에서, 1일째에 주어졌다(C1D1). 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로의 전임상 데이터는 이중-단계 분별화가 사이토카인-유도된 독성의 위험을 감소시킬 가능성이 있음을 나타냈다. 따라서, 본 발명자들은 사이클 1에서 이중-단계 분별화된, 용량-단계적확대 투약계획의 맥락에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 투여하도록 프로토콜을 수정했다.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 이 분별화된 투약 계획을 지지하기 위해, 비-호지킨 림프종 (NHL)이 있는 환자에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 다양한 투약 레지멘을 사용하여 단일 제제로서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여에 이어 사이클 1에서 전신 사이토카인 (IL6) 및 활성화된 T 세포 프로파일의 시간 경과를 시뮬레이션하기 위해 예비 정량적 시스템 약리학 (QSP) 모델을 사용하였다. 단일 제제로서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료의 2개 사이클에 따른 혈청 사이토카인 농도 및 활성화된 T 세포 시간 프로파일의 모델-기반 예측을 사용하여 비-분별화된 및 이중-단계 분별화된 용량 스케줄을 비교하였다. 본 모델링 및 모의실험은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 혈액성 암, 예컨대 B 세포 증식 장애 (예를 들어, NHL, 예를 들어, DLBCL)를 치료하기 위한 이중-단계 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘을 통한 보다 양호한 이점-위험 프로파일을 달성하는 것을 지지한다. 상기에 기초하여, 이중-단계 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘은 사이토카인-유도된 독성 (예를 들어, 사이토카인 방출 증후군 (CRS)), 주입-관련된 반응 (IRR), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경 독성, 중증 종양 용해 증후군 (TLS), 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 상승된 간 효소, 및/또는 중추신경계 (CNS) 독성을 감소시키거나 억제하는 것으로 기대된다.
이중-단계 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘은 용량- 상승하는 제1 투약 사이클 (C1)로 시작하여, 여기서 환자 사이클 1의 1, 8, 및 15일째 (각각 C1D1, C1D8, 및 C1D15)에 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 투여받는다. 사이클 2 및 그 이후의 경우, 이중특이적 항체는 C1D15 복용 대략 7일 후인 사이클 2의 1일째로, 각각의 21-일 주기 중 1일째에만 단일 용량으로 주어진다. 이중특이적 항체가 각각의 21-일 주기 중 1일째(C2D1)에만 단일 용량으로 주어진 사이클 2 및 그 이후의 경우, 이중특이적 항체는 각각의 21-일 주기 중 1일째에 아테졸리주맙과 동반하여 투여될 수 있다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 아테졸리주맙은 다음과 같이 최대로 주어질 수 있다: ± 로지스틱에 대한 계획된 날자로부터 2일 (즉, 용량 사이에서 최소 19일)/계획화 이유.
누적 사이클 1 용량은 비-분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘의 제1 사이클의 최고 제거 용량보다 약 50% 더 크며, 개시하는 C1D15 용량은 비-분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘의 제1 사이클의 최고 제거 용량에 상응한다. C1D15 용량은 (사이클 2에서 말단 투약 사이클까지) 후속적인 사이클의 1일째에 투여된 용량 수준이다. 이 용량 단계적확대는 표준 3 + 3 디자인을 사용한다.
실시예 2. 항- 인터류킨 -6 수용체 (IL-6R) 항체로 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 의 관리
CRS가 실시예 1에서 기재된 이중-단계 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘의 맥락에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 투여 받은 환자에서 관측되는 경우에, 관측된 CRS는 적절하게 관리되어야 한다.
성공적으로 관리되지 않으면 CRS가 심각한 장애 또는 사망을 초래할 수 있다. 현행 임상 관리는 개별 징후 및 증상을 치료하고, 유지하는 치료를 제공하며, 고용량의 코르티코스테로이드를 사용하여 염증 반응을 약화시기 위한 시도에 초점을 두고 있다. 그러나, 이러한 접근법은 특히 늦은 개입의 경우에 항상 성공적인 것은 아니다. 이중-단계 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘 동안 환자에서 관측된 CRS는 대안적으로 관리될 수 있다.
CRS는 IFNγ, IL-6, 및 TNF-α 수준에서의 현저한 상승을 포함하여, 다수의 사이토카인에서의 상승과 관련된다. 특히 CRS의 중심 매체로서 IL-6이 관련 있다는 새로운 증거가 있다. IL-6은 다양한 세포 유형에 의해 생산된 전염증성, 다작용성 사이토카인으로, T 세포 활성화를 포함하여 다양한 생리 과정에 관여되는 것으로 밝혀졌다. 유발 제제와 무관하게, CRS는 높은 IL-6 수준과 관련된다 (Nagorsen 등 Cytokine . 25(1): 31-5, 2004; Lee 등 Blood. 124(2): 188-95, 2014); Doesegger 등 Clin . Transl . Immunology. 4(7): e39, 2015), 그리고 IL-6은 CRS를 경험하지 않았거나 또는 더 완만한 CRS를 경험한 환자 (등급 0-3)이 비교하여 훨씬 높은 IL-6 수준을 갖는 등급 4 또는 5 CRS 이벤트를 경험한 환자와 함께, CRS의 중증도와 관련되어 있다 (Chen 등 J. Immunol . Methods. 434:1-8, 2016). 따라서, 이중-단계 분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘 동안 환자에서 관측된 CRS를 관리하기 위해 IL-6-매개된 신호전달을 억제하는 제제를 사용한 IL-6의 염증 작용의 차단은 B 세포 증식성 장애의 치료에서, 부정적으로 T 세포 기능에 영향을 주거나 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 요법의 효능 또는 임상 이득을 줄이는 것으로 기대되지 않는 스테로이드 치료의 대안이다.
토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)은 IL-6-매개된 신호전달을 억제하는 가용성이고 막-결합한 IL-6R에 지향된 재조합, 인간화된, 항-인간 단클론성 항체이다 (예를 들어, 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있는, WO 1992/019579 참고).
등급 1 CRS 이벤트의 이벤트 경우, 필요에 따라 예를 들어, 항히스타민제, 해열제, 및/또는 진통제를 사용하여 증상적으로 CRS 증상을 치료하는 관리가 토실리주맙 요법 없이 달성될 수 있다. 또한, 존재한다면 발열 및 호중구 감소증이 치료되고, 환자는 유체 균형이 관찰되어 임상적으로 지시된 바와 같이 정맥내로 유체 투여된다.
등급 2 CRS 이벤트는 등급 1 CRS 이벤트에 대한 관리 계획에 따라 그리고 CRS 증상이 3연일 동안 등급 ≤ 1로 해소될 때까지 일시적으로 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 치료를 즉시 중단 (즉, 투약 지연)에 의해 동반이환이 없는 (또는 최소) 환자에서 관리되어, 이 시점에서 환자는 의료 모니터의 승인을 받아 용량 감소 없이 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 다음 용량을 투여 받을 수 있다. 등급 2 CRS가 있는 환자에서 심장 및 다른 장기 기능은 주의하여 모니터링되고, 필요에 따라 저산소증에 대해 산소가 제공된다. 24시간 내에 임상적 개선이 없는 경우, 의료 모니터에 통보되어야 하며 토실리주맙이 환자에게 8 mg/kg의 단일 용량으로 정맥내로 투여될 수 있다. 등급 2 CRS 이벤트는 아래에 기재된 등급 3 CRS 이벤트에 대한 관리 계획에 따라 광범위한 동반이환이 있는 환자에서 관리된다.
등급 3 CRS 이벤트의 이벤트 경우, 의료 모니터에 즉시 통보된다. 심폐 및 장기 기능이 모니터링되고, 저산소증에 대해 산소가 제공되며, 필요에 따라 (예를 들어 발열 및/또는 호중구 감소증에 대해) 혈류역학 지지 및 기타 유지하는 치료가 제공된다. 또한, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 치료는 즉시 중단되고 환자에게 8 mg/kg으로 토실리주맙이 정맥내로 투여된다. 24시간 내에 임상적 개선이 없는 경우, 토실리주맙의 두 번째 용량이, 선택적으로 정맥내 코르티코스테로이드 치료 (예를 들어, 신경 증상에 대해 메틸프레드니솔론 2 mg/kg/1일 또는 덱사메타손 10 mg)의 개시와 조합하여, 8 mg/kg으로 환자에게 정맥내로 투여된다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투약은 환자가 CRS 독성으로부터 회복되도록 하기 위해 최대 2주 동안 지연될 수 있다. 토실리주맙 투여에 이어, CRS 증상이 2주 이내에 등급 ≤ 1로 해소되면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투약은 감소된 용량으로 계속된다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 감소된 용량은 용량 단계적확대 동안 (즉, 비-분별화된, 용량-단계적확대 투약 레지멘에서) 평가된 다음으로 높은 제거 용량 수준이다. 유사한 독성이 감소된 용량에서 관측되면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 치료는 중단된다. 또한, 감소된 용량이 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 약력학 활성 범위보다 낮으면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 치료는 또한 중단될 수 있다 (즉, 영구적으로 중단됨).
등급 4 CRS 이벤트는 등급 3 CRS 이벤트에 대해 상기에 기재된 바와 같이 관리되지만, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 치료는 즉시 중단된다 (즉, 영구적으로 중단됨).
기타 구현예
비록 전술한 발명이 이해의 명확함을 위해 설명 및 실시예로서 일부 상세히 기재되었지만, 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원에서 인용된 모든 특허 및 과학적 문헌의 개시내용은 명확히 그 전체가 참고로 편입된다.
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Claims (69)

  1. B 세포 증식성 장애를 가지고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1 투약 사이클 및 제2 투약 사이클을 적어도 포함하는 투약 레지멘에서 상기 대상체에게 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 것으로 포함하는, 방법:
    (a) 상기 제1 투약 사이클은 상기 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2), 및 세 번째 용량 (C1D3)을 포함하고, 상기 C1D1 및 상기 C1D2 각각은 C1D3 이하이고, 그리고 상기 C1D1은 약 0.02 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 0.05 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 0.2 mg 내지 약 20.0 mg이고; 그리고
    (b) 상기 제2 투약 사이클은 이중특이적 항체의 단일 용량 (C2D1)을 포함하고, 상기 C2D1은 C1D3 이상이고, 그리고 약 0.2 mg 내지 약 20 mg이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    (a) 상기 C1D1은 약 0.4 mg 내지 약 4.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 20.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg이고; 그리고
    (b) 상기 C2D1은 약 3.0 mg 내지 약 20.0 mg인, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg 내지 약 3.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg 내지 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 내지 약 6.0 mg이고; 그리고
    (b) 상기 C2D1은 약 3.0 내지 약 6.0 mg인, 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 C1D1은 약 0.8 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 4.2 mg이고, 그리고 상기 C2D1은 약 4.2 mg이거나; 또는
    (b) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 1.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 3.0 mg이고, 그리고 상기 C2D1은 약 3.0 mg이거나; 또는
    (c) 상기 C1D1은 약 1.0 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C2D1은 약 6.0 mg이거나; 또는
    (d) 상기 C1D1은 약 0.8 mg이고, 상기 C1D2는 약 2.0 mg이고, 그리고 상기 C1D3은 약 6.0 mg이고, 그리고 상기 C2D1은 약 6.0 mg인, 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 투약 사이클의 길이는 21 일인, 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 방법은 상기 제1 투약 사이클의 1, 8, 및 15일째 또는 그 근처 각각에서 상기 대상체에게 상기 C1D1, 상기 C1D2, 및 상기 C1D3을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 투약 사이클의 길이는 21 일인, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 방법은 상기 제2 투약 사이클의 1일째에 상기 대상체에게 상기 C2D1을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투약 레지멘은 1개 이상의 추가 투약 사이클을 포함하는, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 투약 레지멘은 1 내지 6개의 추가 투약 사이클을 포함하는, 방법.
  11. 청구항 9 또는 10에 있어서, 상기 1개 이상의 추가 투약 사이클의 각각의 길이는 21 일인, 방법.
  12. 청구항 9 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 각각은 이중특이적 항체의 단일 용량을 포함하는, 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 방법은 1개 이상의 추가 투약 사이클의 1일째에 상기 대상체에게 상기 1개 이상의 추가 투약 사이클의 단일 용량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 하기 6개의 초가변성 영역 (HVR)를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함하는, 방법:
    (a) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1: GYTFTSYNMH (서열번호:1);
    (b) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2: AIYPGNGDTSYNQKFKG (서열번호:2);
    (c) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3: VVYYSNSYWYFDV (서열번호:3);
    (d) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1: RASSSVSYMH (서열번호:4);
    (e) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2: APSNLAS (서열번호:5); 및
    (f) 하기의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3: QQWSFNPPT (서열번호:6).
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 하기를 포함하는 제1 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함하는, 방법: (a) 서열번호:7의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변성 (VH) 도메인; (b) 서열번호:8의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변성 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서의 같은 VL 도메인.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 하기를 포함하는, 방법: 서열번호:7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호:8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 하기 6개의 HVR을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 아암을 포함하는, 방법:
    (a) NYYIH (서열번호:9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1:;
    (b) WIYPGDGNTKYNEKFKG (서열번호:10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (c) DSYSNYYFDY (서열번호:11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
    (d) KSSQSLLNSRTRKNYLA (서열번호:12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (e) WASTRES (서열번호:13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (f) TQSFILRT (서열번호:14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 하기를 포함하는 제2 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 아암을 포함하는, 방법: (a) 하기의 서열번호의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인:15; (b) 하기의 서열번호의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인:16; 또는 (c) (a)에서와 같은 VH 도메인 및 (b)에서의 같은 VL 도메인.
  19. 청구항 20에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 하기를 포함하는, 방법: 서열번호:15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열번호:16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 무당화 부위 돌연변이를 포함하는, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 무당화 부위 돌연변이는 상기 이중특이적 항체의 효과기 기능을 감소시키는, 방법.
  22. 청구항 20 또는 21에 있어서, 상기 무당화 부위 돌연변이는 치환 돌연변이인, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 효과기 기능을 감소시키는 Fc 영역에서 치환 돌연변이를 포함하는, 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297, L234, L235, 및/또는 D265 (EU 넘버링)에 있는, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 N297G, N297A, L234A, L235A, D265A, 및 P329G로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  26. 청구항 24 또는 25에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297에 있는, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 N297A인, 방법.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 단클론성 항체인, 방법.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 인간화된 항체인, 방법.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 키메라성 항체인, 방법.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 CD20 및 CD3에 결합하는 항체 단편인, 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  33. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 전장 항체인, 방법.
  34. 청구항 1 내지 30 및 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 IgG 항체인, 방법.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 IgG 항체는 IgG1 항체인, 방법.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 1개 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함하되, 상기 1개 이상의 중쇄 불변 도메인은 제1 CH1 (CH1 1 ) 도메인, 제1 CH2 (CH2 1 ) 도메인, 제1 CH3 (CH3 1 ) 도메인, 제2 CH1 (CH1 2 ) 도메인, 제2 CH2 (CH2 2 ) 도메인, 및 제2 CH3 (CH3 2 ) 도메인으로부터 선택되는, 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 1개 이상의 중쇄 불변 도메인 중 적어도 하나는 또 다른 중쇄 불변 도메인과 쌍으로 되어 있는, 방법.
  38. 청구항 36 또는 37에 있어서, 상기 CH3 1 및 CH3 2 도메인 각각은 돌출부 또는 공동을 포함하고, 그리고 상기 CH3 1 도메인 중 돌출부 또는 공동은 CH3 2 도메인 중 공동 또는 돌출부 각각에서 배치가능한, 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 CH3 1 및 CH3 2 도메인은 돌출부와 공동 사이의 계면에서 만나는, 방법.
  40. 청구항 36 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CH2 1 및 CH2 2 도메인 각각은 돌출부 또는 공동을 포함하고, 그리고 상기 CH2 1 도메인 중의 돌출부 또는 공동은 상기 CH2 2 도메인 중 공동 또는 돌출부 각각에서 배치가능한, 방법.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 CH2 1 및 CH2 2 도메인은 상기 돌출부와 공동 사이의 계면에서 만나는, 방법.
  42. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 단일요법으로서 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  43. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 병용 요법으로서 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 추가 치료제와 동반하여 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  45. 청구항 43에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 추가 치료제의 투여 전에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  46. 청구항 44 또는 45에 있어서, 상기 추가의 치료제는 아테졸리주맙인, 방법.
  47. 청구항 13에 있어서, 제2 투약 사이클의 1일째에 이중특이적 항체의 C2D1과 동반하여 상기 대상체에게 첫 번째 용량의 아테졸리주맙을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  48. 청구항 47에 있어서, 1개 이상의 추가 투약 사이클의 1일째에 1개 이상의 추가 투약 사이클의 이중특이적 항체의 단일 용량과 동반하여 상기 대상체에게 아테졸리주맙을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  49. 청구항 48에 있어서, 아테졸리주맙은 이중특이적 항체와 동반하여 상기 대상체에게만 투여되는, 방법.
  50. 청구항 46 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 아테졸리주맙의 각 용량은 약 1200 mg인, 방법.
  51. 청구항 43에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 추가 치료제의 투여에 후속하여 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 추가의 치료제는 오비누투주맙 (GAZYVA®)인, 방법.
  53. 청구항 51에 있어서, 상기 추가의 치료제는 토실리주맙인, 방법.
  54. 청구항 1 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B 세포 증식성 장애는 비-호지킨 림프종 (NHL) 또는 만성 림프양 백혈병 (CLL)인, 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 NHL는 미만성-큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격동 (흉선) 큰 B 세포 림프종 (PMLBCL), 또는 여포성 림프종 (FL)인, 방법.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 DLBCL은 재발성 또는 난치성 DLBCL인, 방법.
  57. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 정맥내 주입에 의하는, 방법.
  58. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 피하에 의한 투여인, 방법.
  59. 청구항 1 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 이벤트를 가지고 잇고, 그리고 상기 방법은 추가로, 이중특이적 항체에 의한 치료를 유예하면서 CRS 이벤트의 증상을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 방법은 추가로, CRS 이벤트를 치료하기 위해 상기 대상체에게 유효량의 토실리주맙을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  61. 청구항 60에 있어서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg의 단일 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여되는, 방법.
  62. 청구항 61에 있어서, 상기 CRS 이벤트는 CRS 이벤트의 증상의 치료의 24시간 내에 해결되거나 악화되지 않고, 상기 방법은 추가로, CRS 이벤트를 관리하기 위해 상기 대상체에게 토실리주맙의 1개 이상의 추가의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 토실리주맙의 1개 이상의 추가의 용량은 약 8 mg/kg의 용량으로 상기 대상체에게 정맥내로 투여되는, 방법.
  64. 청구항 62 또는 63에 있어서, 상기 대상체에게 유효량의 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 상기 대상체에게 정맥내로 투여되는, 방법.
  66. 청구항 64 또는 65에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론인, 방법.
  67. 청구항 66에 있어서, 메틸프레드니솔론은 1일당 약 2 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  68. 청구항 64 또는 65에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손인, 방법.
  69. 청구항 68에 있어서, 덱사메타손은 약 10 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
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