CN101605561A - 通过至少一种表皮生长因子受体特异性抗体或其衍生物的糖尿病治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及至少一种表皮生长因子受体特异性抗体或其衍生物用于制备药物的用途，所述药物治疗人类以及动物的糖尿病、特别是1型和2型糖尿病的晚期胰岛素依赖性阶段。

Description

通过至少一种表皮生长因子受体特异性抗体或其衍生物的糖尿病治疗
技术领域
本发明涉及用于糖尿症(diabetes)、特别是糖尿病(diabetes mellitus)的治疗的手段和方法。
背景技术
糖尿病根据临床表现表征为两个大组，即，非胰岛素依赖性或成年人发作形式，也称为2型，以及胰岛素依赖性或青少年发作形式，也称为1型糖尿病。临床上，大多数2型成年人发作糖尿病患者是肥胖的，具有通常不在40岁之前出现的临床症状。相比之下，1型青少年发作的患者相对于他们的年龄和身高通常不是超重的，但是在年青时，通常在30岁之前，表现出疾病的快速发作。然而，在原理上，1型糖尿病可以在任何年龄发生。对1型糖尿病的当前的治疗方式包括对膳食的改变以最小化由天然胰岛素的缺乏所引起的高血糖，天然胰岛素的缺乏是胰腺β-细胞的胰岛素合成降低的结果。还针对胰岛素施用来修改膳食以对抗激素的低血糖效应。无论什么形式的治疗，胰岛素的施用是所有1型糖尿病(“胰岛素依赖性”糖尿病)所需的。
2型糖尿病的发病原理涉及与代偿性高胰岛素血症相关的胰岛素抗性的发生，随后是引起降低的胰岛素分泌和相随的高血糖的渐进性β细胞损伤。当前的疗法在3-5年后最终不能控制血糖水平。患有2型糖尿病的患者常常最初受益于用于改善胰岛素敏感性例如体重损失、饮食改变和运动的措施。以后，利用口服的胰岛素促分泌剂和胰岛素敏化剂作为单一治疗和组合治疗，帮助维持血糖持续不同的时期长度。最终，由于疾病的渐进性的性质以及胰腺β细胞功能的渐进性的降低，为实现理想的血糖生成目标，胰岛素疗法通常总是必须的。这是由于在疾病的进程期间对β-细胞的渐进性损害，在大多数2型糖尿病患者中在疾病的晚期最终需要胰岛素，其特征在于对胰岛素治疗的依赖性的发展。
饮食改变对于所有形式的糖尿病的长期治疗是重要的。对于1型糖尿病来说，在任何一餐都需要平衡碳水化物的数量和胰岛素剂量，其随后受到所进行的运动的量的影响。
当前，几种药物疗法被用于2型糖尿病的治疗。葡糖苷酶抑制物，例如阿卡波糖，可以帮助降低餐后的血糖高峰，但是具有较大的胃肠副作用。已经研究了可溶形式的普兰林肽(pramlintide)在1型糖尿病中对胃排空(并因而减慢葡萄糖吸收)的影响。例如胰脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)的试剂可以帮助降低肥胖。对于肥胖，二甲双胍或近来引入的PPARg激动剂噻唑烷二酮，例如罗格列酮(rosiglitazone)，可以帮助改善胰岛素抗性。一旦排除了可能的禁忌症，二甲双胍是2型糖尿病的口服治疗的首选药物。对于其他的代谢问题例如高脂血症，或对于通常伴随着2型糖尿病的全身性高血压的治疗，其他的治疗可能是需要的。附加的治疗因而也可以与EGFR抑制来组合。
正在开发专门的疗法来防止糖尿病的并发症。这些包括口服活性的醛糖还原酶的抑制物、非酶糖基化的抑制物例如氨基胍，或蛋白激酶C抑制物LY333531。雷尼司他(ranirestat)是开发中的可口服的醛糖还原酶抑制物。
然而，在常规的口服药物未能起效之后，胰岛素疗法仍然是治疗晚期的2型糖尿病的所选方法。替代性的胰岛素一般是皮下注射的。皮下施用的胰岛素的吸收是缓慢的、极其可变的并取决于多种因素，包括施用的位点、毛细管密度、温度、血流和用于降低其吸收速率的方法。迄今为止，大多数的胰岛素修饰涉及利用材料例如锌或蛋白质如鱼精蛋白来减缓吸收。
近来，利用定点诱变的胰岛素序列分子修饰已经被使用来产生人胰岛素(例如，人类赖脯胰岛素)，其具有降低的成寡聚体倾向的结构。这些新型胰岛素的吸收是更为快速的、较少可变的，结果改善了餐后的葡萄糖控制。
在糖尿病的治疗中，经常使用影响胰岛素产生和分泌的药物。例如，使用了各种各样的磺酰脲，其作用于K+ATPase通道的磺酰脲受体来提高胰岛素分泌。它们都强烈地结合白蛋白，在成本和作用的持续时间上不同，最好用于需要解决由于肥胖的胰岛素抗性的那些患者。它们具有严重的副作用，例如体重增加和低血糖。新型的磺酰脲具有更大的效力，但是没有证据表明它们对胰岛素分泌具有更好的最大效果和改善的临床效益。
在Costa DB et al.(Diabetes Care 29(7)(2006)：1711)中，描述了作为EGFR酪氨酸激酶活性抑制剂的埃罗替尼(erlotinib)的使用部分地改善了患有2型非胰岛素依赖型糖尿病的个体的状况，而埃罗替尼必需在四周内每天施用来实现临床效益。然而，这种效益仅仅是失去了对用于所描述患者的疾病的治疗的两种药物之一的依赖性。值得注意地，患者仍然必须继续服用30mg吡格列酮的每日剂量来保持他的糖尿病被控制。
US 2006/058341涉及用于抑制EGFR酪氨酸激酶的噻唑并吡啶。
US 6,706,721涉及用于抑制EGFR酪氨酸激酶的埃罗替尼甲磺酸盐。根基该美国专利，埃罗替尼甲磺酸盐可以用于治疗患有糖尿病的个体中发生的血管损伤。
在Behter IF et al.(Brit J Pharm 145(2005)：829-836)中，描述了使用染料木素来治疗糖尿病动物中的血管缺损。
发明内容
本发明的目的是提供新的药物制剂，其可以用于有效地且持续地治疗糖尿病，特别是胰岛素依赖性糖尿病。新的药物制剂可以单独地使用，或在常规的糖尿病治疗之外使用。
因而，本发明涉及至少一种表皮生长因子受体(EGFR)特异性抗体或其衍生物(例如，抗体片段)用于制备药物的用途，所述药物用于在人类以及动物中治疗或延缓糖尿病特别是1型和2型糖尿病的晚期胰岛素依赖性阶段的发展。此外，本发明涉及至少一种表皮生长因子受体特异性抗体或其衍生物用于制备药物的用途，所述药物用于在人类以及动物中糖尿病的非胰岛素依赖性阶段的治疗。令人惊讶的结果是，表皮生长因子受体(EGFR)特异性抗体或其衍生物的使用容许有效地治疗患有糖尿病的个体。最值得注意的，这种出乎意料的治疗构思在患有晚期胰岛素依赖性糖尿病的患者中通过仅1次、优选2次、更优选3次、进一步优选5次EGFR抗体施用来成功地采用，对于所述患者早先没有除胰岛素之外的治疗选择。
然而，根据本发明的药物也可以用于延缓糖尿病的发展。
表皮生长因子受体(EGFR，也称为ErbB1、HER或EGFR)是ErbB受体家族被鉴定的第一个受体。从那时起，ErbB家庭蛋白质增加到四个，包括EGFR-1本身(HER-1，ErbB1)、HER-2/neu(ErbB2)、HER-3(ErbB3)和HER-4(ErbB-4)。因此，在本发明的上下文中，术语“EGFR”和“表皮生长因子受体”总是指全部四个家族成员，即，EGFR-1(HER-1，ErbB1)、HER-2(ErbB2)、HER-3(ErbB3)和HER-4(ErbB-4)。在此使用的术语“抗体”是指属于多克隆、单克隆、嵌合和杂合免疫球蛋白(单克隆抗体是优选的)的类别的单链的、双链的和多链的蛋白质和糖蛋白；它还包括这些免疫球蛋白的合成的和遗传工程化的变体。它还包括通过利用EGFR特异性抗原肽片段、或能够引发特异性免疫反应的其他类型的分子，例如EGFR疫苗(Srikala S Sridhar et al，The Lancet Oncology(2003))的个体主动免疫过程产生的针对EGFR的抗体。“抗体衍生物”包括Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段，以及具有针对期望的目标表位的特异性的抗体的任何部分。根据本发明的抗体可以是人源化抗体，其来源于非人类抗体，一般是鼠的，其保持了或基本上保持了亲本抗体的抗原结合性质但是在人类中是较低免疫原性的。这可以通过各种方法实现，包括(a)仅将非人类CDR移植到有或者没有关键的框架残基存留的人类框架和恒定区上，或(b)移植全部非人类可变区，但是通过表面残基的替换用人类样的片段“掩盖”它们。在实施本发明中有用的这些方法包括在Jones et al.，Morrison et al.，Proc.Natl.Acad.Sci USA，81(1984)：6851-6855；Morrison and Oi，Adv.Immunol.44(1988)：65-92；Verhoeyen et al.，Science 239(1988)：1534-1536；Padlan，Molec.Immun.28(1991)：489-498；Padlan，Molec.Immun.31(3)(1994)：169-217中公开的那些。抗体或其衍生物的特异性可以通过本领域已知的方法来测定(例如，ELISA、免疫组织化学、免疫印迹(Western blotting))。
特别优选的是使用至少一种表皮生长因子受体(EGFR)特异性抗体或其衍生物作为能够治疗或延迟糖尿病发展的唯一的或单独的活性成分，或作为调节或抑制EGFR或阻止另一个配体与EGFR的结合因而作为“EGFR抑制物”的唯一的或单独的活性成分。
如在此使用的，术语“EGFR抑制物”是指能够直接结合EGFR的细胞外结构域从而抑制所述受体的活性的任何物质或任何分子。通过减量调节受体的数量或也通过其他机制如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，如抗体cetuximab和MDX-214所显示的，也可以降低(抑制)受体的活性。取决于配体和EGFR二聚化伴侣(dimerisation partner)的类型，可以有几种不同的信号转导途径。这些途径包括Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/PDK1/Akt途径，进一步的，包括PLC-γ和JAK/STAT途径。
已经显示的是，两种1型EGFR特异性抗体cetuximab和matuzumab的抗肿瘤活性是通过Akt和ERK信号转导的抑制作用来介导的，较少依赖于EGFR磷酸化本身的抑制(Yoshida et al.，Int J Cancer.2007 Nov 21)。利用抗体的EGFR抑制作用与利用酪氨酸激酶抑制物如埃罗替尼或吉非替尼(gefitinib)的EGFR抑制作用之间的作用方式差异，是EGFR的双试剂靶向的基础(Huang et al，Cancer Res 64(2004)：5355-62；Mukohara Tet al，Journal of the National Cancer Institute 97(16)(2005))。抗体特别是单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制物在目标受体水平上在它们的作用方式方面明显地不同(Fischel JL et.al，British Journal of Cancer 92(2005)：1063-1068)。例如嵌合单克隆抗体C225的原始作用机制是对EGFR的竞争性拮抗。独立于受体的磷酸化状态，EGFR-C225复合物随后被内在化。EGFR-C225复合物在内在化之后的结局没有被明确记载，特别是关于完整受体的降解和细胞膜再循环之间的阶段。酪氨酸激酶抑制物通过抑制EGFR自动磷酸化来作用于EGFR的细胞内的胞质ATP结合结构域。取决于酪氨酸激酶抑制物的性质，EGFR抑制作用可以是可逆的，例如用ZD839或OSI-774，或是不可逆的，例如用PD183805。抑制作用的不可逆性是由于药物在ATP结合位点的共价固着。与利用抗体的方法形成对照，酪氨酸激酶抑制物不是严格地特异于EGFR的ATP口袋；这可以由酪氨酸激酶抑制物全都是酪氨酸激酶的ATP结合位点处的ATP竞争剂的事实来说明。因而，对于酪氨酸激酶抑制物，某些可变的交叉反应性可能存在于EGFR和其他HER-B家族成员如HER-2之间(Fischel JL et al，British Journal ofCancer 92(2005)：1063-1068)。已经报导了在用cetuximab失败之后对酪氨酸激酶抑制物的临床反应(Raez LE，Lopes G，Lilenbaum R″Clinicalresponses to gefinitib after failure of treatment with cetuximab in advancednon-small-celllung cancer″，J Clin Oncol 23(2005)：4244-5)。结合起来，EGFR抑制作用的两种方法之间的机制差异明显地存在(参见以上参考文献和Rosell R et al，Clin Cancer Res(2006)：7222-31)，并且是优化酪氨酸激酶抑制物和抗体之间的治疗协同作用的基础，如Hui K.Gan et al.(JBiol Chem 282(5)(2007)：2840-50所显示的。
抑制物优选地能够抑制EGFR活性至少10％、优选至少30％、更优选至少50％、进一步优选至少70％、特别是至少90％。
EGFR的活性以及表达水平可以通过各种方法来测定，例如通过免疫组织化学、免疫印迹或通过评估EGFR以及与EGFR偶联的各种蛋白激酶例如Map激酶(MapKinase)、STAT或PI-3激酶的磷酸化状态来测定(Sordella Ret al.Science 305(2004)：1163-7；Sebastian S et al.Biochimica et BiophysicaActa-Reviews on Cancer 1766(2006)：120-139；Yoshida et al.，Int J Cancer.2007Nov 21)。
用于本发明的EGFR特异性抗体的适用性可以通过利用例如适合的糖尿病模型来检查。这些模型可以包括膳食诱导的肥胖(DIO)小鼠模型、zucker糖尿病脂肪大鼠(ZDF)、goto-Kakazaki大鼠(GK)和糖尿病(db/db)小鼠(例如Zhang B et al.Science 284(1999)：974-7；Unger RH et al.FASEB J.15(2001)：312-21；Thupari JN et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.287(2004)：E97-E104)以及糖尿病猴模型(Srinivasan K.et al.Indian J Med Res125，March 2007，pp 451-472)。
EGFR特异性抗体可以施用给患有或存在风险患有糖尿症(diabetes)、特别是糖尿病(diabetes mellitus)的个体，以每天1到1000mg的数量，优选至多3000或5000mg。本发明的药物可以施用至多每天三或四次，或至多每周一次。施用周期可以从1天到1个月甚至数年，取决于疾病的发展。特别优选的是以1到6个月的间隔每天施用四次持续1到14天施用本发明的药物(药物优选地包含EGFR特异性抗体或其衍生物和/或EGFR抑制物)。这意味着，对于某些时期可以施用某些剂量，之后，药物治疗被中断，当需要时或在规定的时间之后继续进行药物治疗。
表皮生长因子受体特异性抗体优选是I型EGFR、II型EGFR、III型EGFR和/或IV型EGFR特异性抗体，更优选选自以下抗体：cetuximab(Merck)、matuzumab(Merck)、panitumumab(Abgenix/Amgen)、pertuzumab(2C4)(Genentech/Roche)、trastazumab(Genentech)、MDX-447、MDX-H210、MDX214(Medarex)、TheraCIM hR-3(YM BioSciences/CIMYM Inc)、ABX-EGF、EMD72000、Y10、MAb528 plus Rnase和cetuximab/ricin A以及其组合。也可以使用针对突变的EGFRvIII的抗体，例如Mab806(Life SciencePharmaceuticals)、ICR62、YIO和Ua30：2。根据本发明的ErbB受体抑制物还包括单克隆抗体例如AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of TheWoodlands，USA)和2B-1(Chiron)以及在例如US 7,141,576；US 5,587,458；US 5,877,305和US 6,465,449中描述的那些ErbB抑制物。
表A：主要的抗EGFR I型和II型抗体在临床前或临床使用中的实例(在这个表格中，EGFR是指EGFR I型且EGFR II型相应于HER-2)来自SebastianS et al.Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 1766(2006)：120-139和来自Srikala S Sridhar et al，The Lancet Oncology(2003)。
单克隆抗体           性质
cetuximab            抗-EGFR
ABX-EGF              抗-EGFR
EMD72000             抗-EGFR
MAb ICR62            抗-EGFR
h-R3                 抗-EGFR
MDX-447              双特异性，抗-EGFR
MDX-H210             双特异性，抗-HER2
MDX-214              抗-EGFR
trastuzumab          抗-HER2
2C4                  抗-HER2
Y10                  抗-EGFRvIII
Ua30：2              抗-EGFRvIII
MAb806               抗-EGFRvIII
MAb528 plus Rnase    抗-EGFR
cetuximab/ricin A    抗-EGFR
EGFR抗体可以选自US 4,943,533中描述的来自鼠抗体225的嵌合的、人源化的、完全的人类和单链抗体。最优选使用的EGFR抗体是cetuximab，其作为Erbitux销售。EGFR抗体也可以选自US 6,235,883、US 5,558,864、US 5,891,996、US 7,132,511、US 5,844,093和US 5,969,107中描述的抗体。
能够结合EGFR受体的细胞外结构域的EGFR特异性抗体可以是任何类型，只要所述抗体能够与刺激受体的天然产生的配体(例如，表皮生长因子、转化生长因子α(TGFα)、神经调节蛋白(neuregulin，neu)等等)竞争即可。因此，与刺激所述受体的其他受体配体(例如，特别是天然产生的EGFR结合配体)相比，EGFR抗体优选地具有对所述受体的更高的亲和力。抗体与配体竞争并因而抑制受体的活化，这也可以通过在它结合并活化同源受体之前直接结合配体来发生。结果是，抗体特别适合于用来结合EGFR和阻断受体。在本发明的特别优选的实施方式中，EGFR抑制物是cetuximab。
EGFR作为无活性的单体存在于细胞表面，通过它的特异性配体的结合来活化它。在活化时，EGFR可以与另一个EGFR配对来形成活性的同二聚体，或EGF受体可以与ErbB受体或家族的另一个成员例如HER-2/neu配对来产生异二聚体。不同类型EGF受体之间的相互作用允许受体活性的交叉调节，这样，配体与一种受体类型的结合可以活化另一种类型的受体。配体例如EGF的结合，刺激了EGFR的内在性蛋白-酪氨酸激酶活性，其启动信号转导级联。
EGFR特异性主动免疫过程可以在糖尿病患者中使用，替代施加被动抗体治疗操作。靶向EGFR的主动免疫治疗的构思已经由Hu B et al.(JImmunother(1997)2005 May-Jun；28(3)：236-44)描述。要施加的EGFR特异性抗原或其衍生物的数量取决于施用的种类，对于本领域的技术人员是公知的。在文献Riemer AB et al，(J Natl Cancer Inst.2005 Nov 16；97(22)：1663-70)中提供了用于产生cetuximab模拟表位诱导的抗EGFR抗体的新近的实例。利用EGFRvIII特异性肽免疫策略、针对EGFR(EGFRvIII)的突变形式的疫苗接种已经由Heinerger et al(Clin Cancer Res.2003 Sep 15；9(11)：4247-54)所展现。
胰岛素和胰岛素衍生物及其类似物经常用于糖尿病的治疗。由于胰岛素的施用不用于患者的身体作为减量调节的或缺失的激素产生的替代，这种治疗的效力是不可靠的。然而，与根据本发明的EGFR特异性抗体或其衍生物组合使用的胰岛素具有几种优点。例如，在糖尿病治疗开始时，优选地通过外在胰岛素的添加来控制碳水化合物代谢。在治疗的过程中，药物中存在的胰岛素的数量可以被降低。与每天的胰岛素施用形成对照，例如，在三周内用cetuximab每周治疗一次，足以消除胰岛素的使用，并控制患者的糖尿病至少20周。优选地包含在本发明的药物中的胰岛素和胰岛素衍生物优选地选自：胰岛素(重组产生的人类胰岛素；例如Humulin)、赖脯胰岛素(Humalog；快速作用)、门冬胰岛素(insulin aspart)(Novolog；快速作用)、格鲁辛胰岛素(insulin glulisine)(Apidra；快速作用)、甘精胰岛素(insulinglargine)(Lantus；长效作用)、地特胰岛素(insulin detemir)(Levemir；中度作用)、NPH-胰岛素(Humulin N；中度作用)、NPL-胰岛素和其组合。还有优选的组合(参见，例如Mooradian AS Ann Intern Med 14 5(2006)：125-134)。
70％NPH-胰岛素，30％常规人类胰岛素
50％NPH-胰岛素，50％常规人类胰岛素
75％NPL-胰岛素，25％赖脯胰岛素
50％NPL-胰岛素，50％赖脯胰岛素
70％门冬胰岛素鱼精蛋白，30％门冬胰岛素
根据本发明的另一个优选的实施方式，所述药物被配制用于口服的、静脉内的、肌肉内的、皮下的或吸入的施用。
当配制本发明的药物时要使用的方法和添加剂是本领域的技术人员公知的(例如，″Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations″NiaziSK，CRC Press(2004)，ISBN：0849317525)。因此，药物可以优选地进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。
当胰岛素存在于药物中时，所述药物制剂优选地适合于静脉内地、肌内地、皮下地或吸入地施用。不像许多药物，胰岛素不能口服，因为如其他蛋白质一样，它将在胃肠道中被降解成它的氨基酸成分。
根据本发明的优选的实施方式，所述药物包含1到2000mg、优选1到1000mg、更优选10到1000mg、进一步优选100到1000mg的EGFR特异性抗体或其衍生物。
为了使根据本发明的药物制剂适用于上文所列的剂型，优选地，所述制剂可以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。
具体实施方式
通过以下实施例进一步示例本发明，然而，本发明不被限制于此。
实施例：Cetuximab的施用
具有胰岛素依赖性2型糖尿病的21年病史的65岁男性患者在用Cetuximab(Erbitux)和对局部发展的口咽癌症的放射治疗的组合治疗之后失去了胰岛素依赖性。患者患有糖尿病相关的长期并发症包括周围神经病和周围性血管疾病。在癌症的诊断之时，患者体重64kg(身高176cm)、空腹血糖水平224mg/dl，HbAlc 7.4％。Cetuximab在放疗期间每周地施用(加载剂量400mg/m2，随后250mg/m2每周)。患者在每次cetuximab施用之前接受100mg***和抗组胺剂。患者经历了3级粉刺样皮疹，其是cetuximab的典型副作用；放射治疗与10kg的体重损失相关。尽管有高热量肠内营养的支持，患者的血糖水平持续地降低，胰岛素被停止。在停止胰岛素疗法之后7周进行的口服葡萄糖耐受测试揭示了以下血浆葡萄糖水平：139mg(禁食)、192mg(1小时)和235mg(2小时)；HbAlc值跌至6.1％。cetuximab治疗后二十周，空腹血糖水平是120mg且HbAlc是6.1％。患者没有接受任何糖尿病药物治疗或膳食，他的体重稳定在57kg。

Claims (9)

1.至少一种表皮生长因子受体特异性抗体或其衍生物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗人类以及动物的糖尿病，特别是1型和2型糖尿病的晚期胰岛素依赖性阶段。
2.根据权利要求1的用途，用于治疗人类以及动物的糖尿病的非胰岛素依赖性阶段。
3.根据权利要求1或2的用途，特征在于所述至少一种表皮生长因子特异性抗体是EGFR I型、EGFR II型、EGFR III型和/或EGFR IV型特异性抗体。
4.根据权利要求1到3的任一项的用途，特征在于所述至少一种表皮生长因子受体特异性抗体I到IV型选自以下抗体：cetuximab、ABX-EGF、EMD72000、MAb ICR62、h-R3、MDX-447、MDX-H210、MDX-214、trastuzumab、2C4、Y10、Ua30:2、Mab806、MAb528 plus Rnase和cetuximab/ricinA。
5.根据权利要求1到4的任一项的用途，特征在于所述药物进一步包括胰岛素和/或胰岛素衍生物，所述胰岛素和/或胰岛素衍生物优选地选自：赖脯胰岛素、门冬胰岛素、格鲁辛胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH-胰岛素、NPL-胰岛素和其组合。
6.根据权利要求1到5的任一项的用途，特征在于所述药物被配制用于口服的、静脉内的、肌肉内的、皮下的或吸入的施用。
7.根据权利要求1到6的任一项的用途，特征在于所述药物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。
8.根据权利要求1到7的任一项的用途，特征在于所述药物包含1到2000mg，优选1到1000mg，更优选10到1000mg，进一步优选100到1000mg的EGFR特异性抗体或其衍生物。
9.根据权利要求1到8的任一项的用途，特征在于所述药物以1到6个月的间隔每天4次直到每周一次地施用1到14天。
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