JP4864719B2 - Gsk−3インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
(A)場合により、独立して、1〜3個の(a)ハロゲン;(b)場合により、独立して、1〜3個の−(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(c)場合により、独立して、1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;−(C1−C6)アルキル;もしくは−C(O)(C1−C6)アルキルで置換されているアリール;(d)−OR5;(e)−(C3−C8)シクロアルキル;または(f)ヘテロシクロアルキル;で置換されている−(C1−C6)アルキル;
(B)場合により、独立して、1〜3個の(g)場合により、独立して1〜3個の−(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(h)場合により、独立して1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;−(C1−C6)アルキル;もしくは−C(O)(C1−C6)アルキルで置換されているアリール;(i)ヘテロシクロアルキル;(j)−OR5;または(k)場合により、1〜3個のハロゲンで置換されている−(C1−C6)アルキル;で置換されている、−(C3−C8)シクロアルキル;
(C)場合により、1〜3個の(l)場合により、独立して、1〜3個の−(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(m)場合により、独立して1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;−(C1−C6)アルキル;もしくは−C(O)(C1−C6)アルキルで置換されているアリール;(n)−(C3−C8)シクロアルキル;(o)ヘテロシクロアルキル;(p)−OR5;または(q)場合により、1〜3個のハロゲンで置換されている−(C1−C6)アルキル;で置換されている、ヘテロシクロアルキル;または
R2およびR3が、独立して、
(E)水素;
(F)場合により、独立して、1〜3個の(r)ハロゲン;(s)場合により、独立して1〜3個のハロゲン;トリフルオロメチル;−(C1−C6)アルキル、もしくは−(C1−C6)アルコキシ(場合により、1〜3個のフッ素原子で置換されている)で置換されているアリール;(t)場合により、独立して1〜3個のニトロ;−(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;ハロゲン;もしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(u)場合により、独立して、1〜3個の−(C1−C6)アルキル;オキソ;アリール;もしくはヘテロアリールで置換されているヘテロシクロアルキル;(v)場合により、独立して、1〜3個のシアノもしくはアリールで置換されている−(C3−C8)シクロアルキル;(w)−NHR4;(x)−OR5;(y)−N[(C1−C6)アルキル]2;または(z)シアノ;で置換されている、−(C1−C6)アルキル;
(G)場合により、独立して、1〜3個のシアノもしくはアリールで置換されている−(C3−C8)シクロアルキル;
(H)場合により、独立して、1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルキルで置換されている、アリール;
(I)場合により、独立して1〜3個の−(C1−C6)アルキルもしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されている、ヘテロアリール;または
(J)場合により、1〜3個の−(C1−C6)アルキル(場合により、アリールで置換されている)で置換されているヘテロシクロアルキルであるか;または
R2およびR3がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、独立して、(aa)場合により、−R4もしくは−OR5で置換されている−(C1−C6)アルキル;(bb)アリール;(cc)ヘテロアリール;(dd)−N[(C1−C6)アルキル]R4;(ee)−R4;または(ff)−(C1−C6)アルコキシ;で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し;
R5が、(Q)−(C1−C6)アルキル;(R)−C(O)(C1−C6)アルキル;(S)アリール;(T)ヘテロアリール;または(U)ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各(S)アリール、(T)ヘテロアリール、または(U)ヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、1〜3個の(ll)ハロゲン;(mm)ニトロ;(nn)トリフルオロメチル;(oo)−(C1−C6)アルキル;または(pp)−N[(C1−C6)アルキル][C(O)(C1−C6)アルキル]で置換されている。
R1が、以下:
(A)場合により、独立して、;(b)場合により、独立して、−(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(c)場合により、独立して、1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;−(C1−C6)アルキルで置換されているアリール;(d)−OR5;または(f)ヘテロシクロアルキル;で置換されている−(C1−C6)アルキル;
(B)場合により、独立して、(g)場合により、独立して1〜3個の−(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(h)場合により、独立して1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルキルで置換されているアリール;(i)ヘテロシクロアルキル;(j)−OR5;(k)場合により、1〜3個のハロゲンで置換されている−(C1−C6)アルキル;で置換されている、−(C3−C8)シクロアルキル;
(C)場合により、(l)場合により、独立して、1〜3個の−(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(m)場合により、独立して1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;−(C1−C6)アルキル;もしくは−C(O)(C1−C6)アルキルで置換されているアリール;(n)−(C3−C8)シクロアルキル;(o)ヘテロシクロアルキル;(p)−OR5;または(q)場合により、1〜3個のハロゲンで置換されている−(C1−C6)アルキル;で置換されている、ヘテロシクロアルキルであり;
R3が、以下;
(F)場合により、独立して、1〜3個の(r)ハロゲン;(s)場合により、独立して1〜3個のハロゲン;トリフルオロメチル;−(C1−C6)アルキル、もしくは−(C1−C6)アルコキシ(場合により、1〜3個のフッ素原子で置換されている)で置換されているアリール;(t)場合により、独立して1〜3個の−(C1−C6)アルキル;トリフルオロメチル;ハロゲン;もしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(u)場合により、独立して、1〜3個の−(C1−C6)アルキル;オキソ;アリール;もしくはヘテロアリールで置換されているヘテロシクロアルキル;(v)−(C3−C8)シクロアルキル;(w)−NHR4;(x)−OR5;(y)−N[(C1−C6)アルキル]2;または(z)シアノ;で置換されている、−(C1−C6)アルキル;
(G)場合により、独立して、1〜3個のシアノもしくはアリールで置換されている−(C3−C8)シクロアルキル;または
(J)場合により、1〜3個の−(C1−C6)アルキル(場合により、アリールで置換されている)で置換されているヘテロシクロアルキル;であるか;または
R2およびR3がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、独立して、(aa)場合により、−R4もしくは−OR5で置換されている−(C1−C6)アルキル;(bb)アリール;(cc)ヘテロアリール;または(ff)−(C1−C6)アルコキシ;で置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4が、(K)−(C1−C6)アルキル;(N)アリール;(O)ヘテロアリール;または(P)ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、1〜3個の(gg)ハロゲン;(ii)トリフルオロメチル;または(jj)−(C1−C6)アルキルで置換されており;そして
R5が、(Q)−(C1−C6)アルキル;(S)アリール;(T)ヘテロアリール;または(U)ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各(S)アリール、(T)ヘテロアリール、または(U)ヘテロシクロアルキルの基は、場合により、独立して、1〜3個の(ll)ハロゲン;(nn)トリフルオロメチル;または(oo)−(C1−C6)アルキルで置換されている。
R1が、以下:
(A)場合により、独立して、;(b)場合により、独立して、−(C1−C6)アルキルもしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(c)場合により、独立して、1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルキルで置換されているアリール;または(d)−OR5;で置換されている−(C1−C6)アルキル;
(B)場合により、独立して、(g)場合により、独立して1〜3個の−(C1−C6)アルキルもしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(h)場合により、独立して1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルキル;で置換されているアリール;(j)−OR5;(k)場合により、1〜3個のハロゲンで置換されている−(C1−C6)アルキル;で置換されている、−(C3−C8)シクロアルキル;または
(C)場合により、(l)場合により、独立して、1〜3個の−(C1−C6)アルキルもしくは−(C1−C6)アルコキシで置換されているヘテロアリール;(m)場合により、独立して1〜3個のハロゲン;−(C1−C6)アルコキシ;トリフルオロメチル;もしくは−(C1−C6)アルキルで置換されているアリール;(p)−OR5;または(q)場合により、1〜3個のハロゲンで置換されている−(C1−C6)アルキル;で置換されている、ヘテロシクロアルキルであり;
R2が水素または−(C1−C6)アルキルであり、
R3が、以下;
(F)場合により、独立して、(s)場合により、独立して1〜3個のハロゲン;トリフルオロメチル;−(C1−C6)アルキル、もしくは−(C1−C6)アルコキシ(場合により、1〜3個のフッ素原子で置換されている)で置換されているアリール;(t)場合により、独立して1〜3個の−(C1−C6)アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されているヘテロアリール;で置換されている、−(C1−C6)アルキルであり;そして
R5が、(S)場合により、ハロゲンで置換されているアリールである。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(R)−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
(R)−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル−アミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド。
他に記載されない限り、利用される全ての試薬は、市販のものを用いた。他に記載されない限り、以下の実施例の略記は、次に示される意味を有する:
DMF‐ジメチルホルムアミド
Et3SiH‐トリエチルシラン
HPLC‐高速液体クロマトグラフィー
h‐時間
M‐モル
MeOH‐メタノール
min‐分
IPA‐イソプロパノール
mL‐ミリリットル
mmol‐ミリモル
HPLC‐高速液体クロマトグラフィー
MS‐質量分析法
2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび2−ピリジン−2−イル−プロピオン酸エチルエステル
n−ブチルリチウムのヘキサン(2.5M、121mL)溶液を、−78℃のジイソプロピルアミン(42mL)のTHF(120mL)溶液にゆっくりと添加し、そしてこの得られた溶液を15分間撹拌した。次いで、ピリジン−2−イル−酢酸エチルエステル(9.2mL)を添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌し、ヨードメタン(18.9mL)を添加した。この反応混合物を−78℃にて15分間撹拌し、次いで、室温にて3時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そしてCH2Cl2(3×)で抽出した。濃縮後、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を別々に得た。2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオン酸エチルエステル:MS(M+H)+=194.1。2−ピリジン−2−イル−プロピオン酸エチルエステル:MS(M+H)+=180.1。
ベンジル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
工程A
トリメチルアルミニウムのヘプタン溶液(2.0M、19.5mL)を、室温にて、2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(8.98g)のCH2Cl2(60mL)溶液にゆっくりと添加した。15分後、2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオン酸エチルエステル(6.85g)のCH2Cl2(60mL)溶液を添加した。この反応混合物を一晩、還流状態にて加熱した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、そしてこの混合物をCH2Cl2(2×)で抽出した。この合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、油状物としてN−[2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−イソブチルアミド(isobutyramide)を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程Aの生成物(1.0g)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(50mg)の混合物を、水(0.7mL)およびアセトン(9mL)中で、7時間、還流状態にて加熱した。この溶液を冷却し、濃縮し、そしてこの得られた残留物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、生成物ケトンを得、これをさらに精製することなく使用した。
水素化ホウ素ナトリウム(118mg)を、−78℃の工程Bの生成物(1g)のTHF(9mL)とEtOH(1.3mL)との溶液に添加した。この反応混合物を15分間−78℃にて、次いで0℃にて撹拌し、そして飽和NH4Cl水溶液を添加し、過剰な水素化物をクエンチした。この混合物をCH2Cl2(3×)で抽出し、そしてこの合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。このアルコール生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
工程Cの生成物(50mg)の0℃のCH2Cl2(0.5mL)溶液に、トリホスゲン(29mg)のCH2Cl2(0.5mL)溶液およびピリジン(0.036mL)を連続して添加した。この混合物を室温にて1時間撹拌し、そしてベンジルアミン(45mg)を添加した。3時間後、飽和NH4Cl水溶液を添加し、そしてこの混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。この合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物カルバメートを得た。
工程Eの生成物(48mg)、Et3SiH(0.046mL)、およびTFA(1mL)の溶液を、12時間還流状態にて加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物を飽和NaHCO3水溶液とCH2Cl2との間で分配した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題の生成物を得た。MS(M+H)+=434.2。
シクロヘキシルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(3−ピラゾール−1−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
工程A
N−[2−tert−ブチル−5−(cis−3−ヒドロキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−3−ピラゾール−1−イル−プロピオンアミド(200mg、適切な出発物質を使用して、実施例1の工程Cの通りに製造した)およびCDI(100mg)のEtOAc(3mL)溶液を、室温にて撹拌した。45分後、シクロヘキシル−メチルアミン(0.12mL)を添加し、そしてこの溶液を一晩、還流状態にて加熱した。この溶液を冷却し、次いでEtOAcで希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、および飽和NaCl水溶液で数回連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として生成物カルバメートを得た。
工程Aからのシクロヘキシルメチル−カルバミン酸cis−3−[1−tert−ブチル−5−(3−ピラゾール−1−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル(122mg)のTFA(2mL)溶液を、マイクロ波装置中で120℃にて10分間加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物をEtOAcに溶解させた。この得られた溶液を、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で数回連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題生成物を得た。MS(M+H)+=415.5。
エチル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
工程A
水素化ホウ素ナトリウム(330mg)を、―60℃のN−[2−tert−ブチル−5−(3−オキソ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−フェニル−イソブチルアミド(2.8g)のTHF(100mL)とEtOH(10mL)との溶液に
添加した。この混合物を室温まで温め、そしてその温度で1.5時間維持する。MeOH(50mL)の添加によって、過剰な水素化物をクエンチした。この混合物を濃縮し、そしてこの得られた残留物をEtOAcに溶解した。この溶液は、飽和K2CO3水溶液(2×)および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、そして淡黄色固体として生成物アルコールを得、これをさらに精製することなく使用した。
工程Aの生成物(2.8g)のTFA(50mL)溶液を、還流状態にて48時間加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの得られた残留物をEtOAcに溶解した。この溶液を、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、残留物として生成物エステルを得、これをさらに精製することなく使用した。
工程Bの生成物(1.9g)、濃NH4OH水溶液(10mL)、およびMeOH(20mL)の溶液を、65℃まで90分間加熱した。この溶液を濃縮し、この得られた残留物をEtOAcで希釈し、そしてこの溶液を飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で数回連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、固体として生成物アルコールを得、さらに精製することなく使用した。
EtOAc(30mL)中の工程Cの生成物(1.1g)とCDI(714mg)との混合物を3時間撹拌した。この溶液をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で数回連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、固体として生成物イミダゾリドを得、これをさらに精製することなく使用した。
EtOAc(2mL)中の、工程Dの生成物(100mg)と、PS−DMAP樹脂(0.15mmol;Argonaut Technologies;Foster City,CA)とエチルアミンヒドロクロリド(27mg)との混合物を、35℃にて10時間加熱した。この樹脂を濾過によって除去し、そして濾液を濃縮した。この得られた残留物を分取用逆相HPLCによって精製し、白色固体として表題の生成物を得た。MS(M+H)+=371.2。
(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
イミダゾール−1−カルボン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル(200mg)およびC−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−メチルアミン(83mg)のEtOAc溶液を、70℃にて一晩撹拌した。冷却後、表題の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した。MS(M+H)+=379.3。
メチル−ピリジン−3−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
工程A
N−[2−tert−ブチル−5−(3−オキソ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(6.9g)のTFA(47mL)溶液を、還流状態にて29時間加熱した。この溶液を冷却し、濃縮し、そしてこの得られた残留物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、淡黄色固体として生成物を得、さらに精製することなく使用した。
CH2Cl2中の工程Aの生成物(2.7g)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(3.6g)、Et3N(2.85mL)、およびDMAP(63mg)との混合物を室温にて2時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてこの得られた残留物をEtOAcに溶解した。この溶液を、飽和NH4Cl水溶液、水、および飽和NaCl水溶液で、連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、カルバメート異性体の混合物を得、さらに精製することなく使用した。
水素化ホウ素ナトリウム(430mg)を、−78℃の工程Bの生成物(4.8g)のTHF(34mL)とEtOH(4.9mL)との溶液に添加した。10分後、この反応混合物を0℃まで15分かけて温めた。飽和NH4Cl水溶液の添加によって、過剰な水素化物をクエンチし、そしてこの混合物を濃縮した。この残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液(2×)、水、および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで、濃縮し、黄色発泡体として生成物を得、さらに精製することなく使用した。
工程Cの生成物(200mg)をCH2Cl2に溶解し、そしてこの得られた溶液を0℃まで冷却した。トリホスゲン(123mg)のCH2Cl2(0.5mL)溶液、次いでピリジン(0.125mL)を添加した。この反応溶液を室温まで温め、さらに1時間後、メチル−ピリジン−3−イルメチル−アミン(180mg)を添加した。さらに1時間後、この溶液を濃縮し、この得られた残留物をEtOAcに溶解させ、そしてこの溶液を、飽和NH4Cl水溶液および水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮し、異性体混合物として生成物カルバメートを得、これをさらに精製することなく使用した。
工程Dの生成物(230mg)のCH3CN溶液を、150℃にて、マイクロ波装置中で、5分間加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物を得た。MS(M−H)-=384.3。
(シクロプロピルメチル−カルバミン酸3−[5−(2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル)
5−(3−シクロプロピルメチルカルバモイルオキシ−シクロブチル)−3−(2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび3−(3−シクロプロピルメチルカルバモイルオキシ−シクロブチル)−5−(2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(120mg、適切な出発物質を使用して、実施例221の工程A〜Eに記載されるのと類似の手順によって製造した)の混合物を、室温のTFA(0.19mL)およびCH2Cl2(1.25mL)に溶解した。4時間後、この溶液をEtOAcで希釈し、そしてこの溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×)、水、および飽和NaCl水溶液で、連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、固体として表題化合物を得た。MS(M+H)+=398.3。
2−メチル−ピロリジン−1−カルボン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル工程A
5−(cis−3−ヒドロキシ−シクロブチル)−3−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび3−(cis−3−ヒドロキシ−シクロブチル)−5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(120mg、適切な出発物質を使用して、実施例221の工程B〜Cに記載されるのと類似の手順によって製造した)、トリホスゲン(69mg)、およびPS−DMAP樹脂(0.30mmol)の混合物を、0℃にてCH2Cl2(2mL)中で撹拌した。60分後、2−メチル−ピロリジン(0.10mL)を添加し、そしてこの得られた混合物を一晩撹拌した。この樹脂を濾過によって除去し、そしてこの濾液を濃縮し、生成物カルバメートを得、これをさらに精製することなく使用した。
工程Aの生成物(157mg)のDMSO溶液を、マイクロ波装置中で150℃にて7分間加熱した。次いで、この溶液を分取用逆相HPLCによって精製し、固体として表題生成物を得た。MS(M+H)+=377.2。
イソブチル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−p−トリル−アセチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
工程A
2−tert−ブチル−5−(3,3−ジメトキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(4.0g)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(10.4g)、Et3N(6.6mL)、およびDMAP(40mg)のCH2Cl2(60mL)溶液を、室温にて3日間撹拌した。この溶液を濃縮し、油状物としてビス−カルバモイル化生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程Aの生成物を、適切な出発物質を使用して、実施例1の工程B〜Cおよび実施例9の工程Aに記載されるのと類似の手順によって、[2−tert−ブチル−5−(cis−3−イソブチルカルバモイルオキシ−シクロブチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−イミドジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステルに変換した。
工程Bの生成物(4.5g)のTFA(40mL)溶液を、室温にて4時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物をCHCl3に溶解した。この溶液を、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、油状物としてアミン生成物を得た。
p−トリル−酢酸(0.18mmol)に、連続して:工程Cの生成物(1mL、EtOAc中0.16M溶液)、1−プロパンホスホン酸環状無水物(1mL、EtOAc中0.36M溶液)、およびEt3N(1mL、EtOAc中0.72M溶液)を添加した。この得られた溶液を一晩還流状態にて加熱し、そして濃縮し、残留物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程Dの生成物をTFA(2mL)に溶解し、そしてこの溶液を一晩還流状態にて加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物を分取用逆相HPLCによって精製し、表題生成物を得た。MS(M+H)+=385.4。
シクロブチル−カルバミン酸cis−3−[5−(3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
工程A
シクロブチル−カルバミン酸cis−3−(5−アミノ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル(100mg、適切な出発物質を使用して、実施例301の工程A〜Cに記載されるのと類似の手順によって製造した)、1−プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中50wt.%、407mg)、および3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸(60mg)のEtOAc(2mL)溶液を、一晩還流状態で加熱した。この混合物を濃縮し、そしてこの残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程Aの生成物のTFA(4mL)溶液を、80℃にて一晩加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、そしてこの残留物を分取用逆相HPLCによって精製し、表題生成物を得た。MS(M+H)+=384.4。
シクロブチル−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
工程A
シクロブチル−カルバミン酸cis−3−(5−アミノ−1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル(100mg、適切な出発物質を使用して、実施例301の工程A〜Cに記載されるのと類似の手順によって製造した)、トリメチルアセチルクロリド(46mg)、およびEt3N(50mg)のCH2Cl2溶液を、室温にて一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、残留物を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程Aの生成物のTFA(4mL)溶液を、80℃にて一晩加熱した。この溶液を濃縮し、そしてこの残留物を分取用逆相HPLCによって精製し、表題生成物を得た。MS(M+H)+=335.4。
Claims (3)
- 式(I)
の化合物(該化合物は、
ベンジル−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(3−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ベンジル−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(シクロヘプタンカルボニル−アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(3−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−フェニル−プロピル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(3−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(1−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(1−メチル−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ベンジル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−メチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(1−メチル−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ベンジル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(1−フェニル−シクロペンチル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−フェニルアミノ−エチル)−カルバミン酸cis−3−(5−イソブチリルアミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル、
(4−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−(5−イソブチリルアミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−(5−イソブチリルアミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル、
(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−メチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
チオフェン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−メチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(4−イソプロピル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(4−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(シクロペンタンカルボニル−アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−(5−イソブチリルアミノ−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル、
ベンジル−メチル−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ベンジル−メチル−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(1−フェニル−プロピル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
((S)−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、および
((R)−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
からなる群から選択される)またはその薬学的に受容可能な塩。 - ベンジル−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(3−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ベンジル−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(シクロヘプタンカルボニル−アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(3−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−フェニル−プロピル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(3−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(1−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(1−メチル−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ベンジル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−メチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(1−メチル−1−フェニル−エチル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−メトキシ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ベンジル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(1−フェニル−シクロペンチル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−ピリジン−2−イル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−フェニルアミノ−エチル)−カルバミン酸cis−3−(5−イソブチリルアミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル、
(4−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−(5−イソブチリルアミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−(5−イソブチリルアミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル、
(2,4,5−トリフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−メチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
チオフェン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−メチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(4−イソプロピル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(4−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(シクロペンタンカルボニル−アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−[5−(3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−(5−イソブチリルアミノ−1H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル、
ベンジル−メチル−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ピリジン−2−イルメチル−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、および
ベンジル−メチル−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル
ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - (2−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ベンジル−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2−フェニル−プロピル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−1H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル、
ベンジル−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−メチル−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−[5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−2H−ピラゾール−3−イル]−シクロブチルエステル、
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−(5−イソブチリルアミノ−2H−ピラゾール−3−イル)−シクロブチルエステル、および
(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−カルバミン酸cis−3−{5−[((R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−2H−ピラゾール−3−イル}−シクロブチルエステル
ならびにその薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
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