JP2018511557A - 2種以上の抗c5抗体の組み合わせおよび使用方法 - Google Patents
2種以上の抗c5抗体の組み合わせおよび使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[1]2種以上の単離または精製された抗C5抗体の組み合わせであって、該単離または精製された抗C5抗体が、C5のβ鎖(配列番号:1)内またはα鎖(配列番号:10)内のエピトープに結合し、組み合わされる該単離または精製された抗C5抗体が、該エピトープへの結合に関して互いに競合しない、組み合わせ。
[2]前記エピトープが、C5のβ鎖のMG1(配列番号:2)、MG2(配列番号:3)、MG3(配列番号:4)、MG4(配列番号:5)、MG5(配列番号:6)、MG6(配列番号:7)、MG1-MG2(配列番号:8)もしくはMG3-MG6(配列番号:9)ドメイン内のエピトープ、またはC5のα鎖のアナフィラトキシンドメイン(配列番号:11)もしくはC5-C345C/NTRドメイン(配列番号:12)内のエピトープから選択される、[1]の組み合わせ。
[3]前記エピトープが、C5のβ鎖(配列番号:1)のアミノ酸33〜124からなる断片内、またはC5のα鎖(配列番号:10)のアミノ酸1〜999からなる断片内から選択される、[1]または[2]の組み合わせ。
[4]前記抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、酸性pHにおいてよりも中性pHにおいて高いアフィニティでC5に結合する、[1]〜[3]のいずれかの組み合わせ。
[5]前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、表2]される参照抗体のうちのいずれか1つと同じエピトープに結合する、[1]〜[4]のいずれかの組み合わせ。
[6]前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、C5への結合に関して、表2に記載される参照抗体のうちのいずれか1つと競合する、[1]〜[5]のいずれかの組み合わせ。
[7]前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、表2]される抗体のうちのいずれか1つの6つのHVRを含む、[1]〜[5]のいずれかの組み合わせ。
[8]前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、C5の生物学的機能を調節、阻害、阻止、または中和する、[1]〜[7]のいずれかの組み合わせ。
[9]前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、モノクローナル抗体である、[1]〜[8]のいずれかの組み合わせ。
[10]前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、[1]〜[9]のいずれかの組み合わせ。
[11]前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、全長IgG1抗体または全長IgG4抗体である、[1]〜[10]のいずれかの組み合わせ。
[12]前記単離または精製された抗C5抗体の組み合わせが、単離または精製された多重特異性抗体である、[1]〜[11]のいずれかの組み合わせ。
[13][1]〜[12]のいずれかの組み合わせと薬学的に許容される担体とを含む薬学的製剤。
[14]医薬品として使用するための、[1]〜[11]のいずれかの組み合わせ。
[15]C5の過剰な活性化または制御されない活性化を伴う補体介在性の疾患または状態の治療において使用するための、[1]〜[11]のいずれかの組み合わせ。
[16]血漿からのC5のクリアランスの増強において使用するための、[1]〜[11]のいずれかの組み合わせ。
[17]C5の過剰な活性化または制御されない活性化を伴う補体介在性の疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、[1]〜[11]のいずれかの組み合わせの使用。
[18]血漿からのC5のクリアランスを増強するための医薬品の製造における、[1]〜[11]のいずれかの組み合わせの使用。
[19][1]〜[11]のいずれかの組み合わせの有効量を個体に投与する工程を含む、C5の過剰な活性化または制御されない活性化を伴う補体介在性の疾患または状態を有する個体を治療する方法。
[20]血漿からのC5のクリアランスを増強するために、[1]〜[11]のいずれかの組み合わせの有効量を個体に投与する工程を含む、個体における血漿からのC5のクリアランスを増強する方法。
本明細書に記載または引用される手法および手順は、概して充分に理解されており、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003));the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow and Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987));Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994);Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989);Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000);Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995);およびCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993)に記載された広範に利用されている技法などの従来の技法を用いて、当業者により一般的に使用される。
別途定義しない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed., J. Wiley & Sons (New York, N.Y. 1994)、およびMarch, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4th ed., John Wiley & Sons (New York, N.Y. 1992)は、本出願において使用される用語の多くに対する一般的指針を当業者に提供する。特許出願および刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書で用いられる用語「超可変領域」または「HVR」は、配列において超可変であり(「相補性決定領域」または「CDR」(complementarity determining region))、および/または構造的に定まったループ(「超可変ループ」)を形成し、および/または抗原接触残基(「抗原接触」)を含む、抗体の可変ドメインの各領域のことをいう。通常、抗体は6つのHVRを含む:VHに3つ(H1、H2、H3)、およびVLに3つ(L1、L2、L3)である。本明細書での例示的なHVRは、以下のものを含む:
(a) アミノ酸残基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)、および96-101 (H3)のところで生じる超可変ループ (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) アミノ酸残基24-34 (L1)、50-56 (L2)、89-97 (L3)、31-35b (H1)、50-65 (H2)、 および95-102 (H3)のところで生じるCDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) アミノ酸残基27c-36 (L1)、46-55 (L2)、89-96 (L3)、30-35b (H1)、47-58 (H2)、および93-101 (H3) のところで生じる抗原接触 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996));ならびに、
(d) HVRアミノ酸残基46-56 (L2)、47-56 (L2)、48-56 (L2)、49-56 (L2)、26-35 (H1)、26-35b (H1)、49-65 (H2)、93-102 (H3)、および94-102 (H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組み合わせ。
一局面において、本発明は、抗C5抗体およびその使用に一部基づくものである。特定の態様において、C5に結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば、C5の過剰な活性化または制御されない活性化を伴う補体介在性の疾患または状態の診断または治療のために、有用である。
一局面において、本発明は、C5に結合する単離された抗体を提供する。特定の態様において、本発明の抗C5抗体は、C5のβ鎖(配列番号:1)内またはα鎖(配列番号:10)内のエピトープに結合する。特定の態様において、抗C5抗体は、C5のβ鎖のMG1(配列番号:2)、MG2(配列番号:3)、MG3(配列番号:4)、MG4(配列番号:5)、MG5(配列番号:6)、MG6(配列番号:7)、MG1-MG2(配列番号:8)もしくはMG3-MG6(配列番号:9)ドメイン内、またはC5のα鎖のアナフィラトキシンドメイン(配列番号:11)もしくはC5-C345C/NTRドメイン(配列番号:12)内のエピトープに結合する。特定の態様において、抗C5抗体は、C5のβ鎖のアミノ酸19〜180からなる断片内、またはC5のα鎖(配列番号:10)のアミノ酸1〜999からなる断片内のエピトープに結合する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nMまたは≦0.001nM(例えば、10-8M以下、例えば10-8M〜10-13M、例えば10-9M〜10-13M)の解離定数 (Kd) を有する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、これらに限定されるものではないが、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、Fv、および scFv断片、ならびに、後述する他の断片を含む。特定の抗体断片についての総説として、Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003) を参照のこと。scFv断片の総説として、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp.269-315 (1994);加えて、WO93/16185;ならびに米国特許第5,571,894号および第5,587,458号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含みインビボ (in vivo) における半減期の長くなったFabおよびF(ab')2断片についての論説として、米国特許第5,869,046号を参照のこと。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号;および、Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984) に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)およびヒト定常領域を含む。さらなる例において、キメラ抗体は、親抗体のものからクラスまたはサブクラスが変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片も含む。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において知られる種々の手法によって製造され得る。ヒト抗体は、van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5:368-74 (2001) および Lonberg, Curr. Opin. Immunol., 20:450-459 (2008) に、概説されている。
本発明の抗体は、所望の1つまたは複数の活性を伴う抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離してもよい。例えば、ファージディスプレイライブラリの生成や、所望の結合特性を備える抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための、様々な方法が当該技術分野において知られている。そのような方法は、例えばHoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) において総説されており、さらに例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554;Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2):299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5):1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472 (2004);およびLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2):119-132(2004) に記載されている。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。特定の態様において、二重特異性抗体は、C5の異なる2つのエピトープに結合してもよい。二重特異性抗体は、全長抗体としてまたは抗体断片として調製され得る。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体も、考慮の内である。例えば、抗体の結合アフィニティおよび/または他の生物学的特性を改善することが、望ましいこともある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、または、ペプチド合成によって、調製されてもよい。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列からの欠失、および/または抗体のアミノ酸配列中への挿入、および/または抗体のアミノ酸配列中の残基の置換を含む。最終構築物が所望の特徴(例えば、抗原結合性)を備えることを前提に、欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせが、最終構築物に至るために行われ得る。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換的変異導入の目的部位は、HVRおよびFRを含む。保存的置換を、表1の「好ましい置換」の見出しの下に示す。より実質的な変更を、表1の「例示的な置換」の見出しの下に提供するとともに、アミノ酸側鎖のクラスに言及しつつ下で詳述する。アミノ酸置換は目的の抗体に導入されてもよく、産物は、例えば、保持/改善された抗原結合性、減少した免疫原性、または改善したADCCまたはCDCなどの、所望の活性についてスクリーニングされてもよい。
(1) 疎水性:ノルロイシン、メチオニン (Met)、アラニン (Ala)、バリン (Val)、ロイシン (Leu)、イソロイシン (Ile);
(2) 中性の親水性:システイン (Cys)、セリン (Ser)、トレオニン (Thr)、アスパラギン (Asn)、グルタミン (Gln);
(3) 酸性:アスパラギン酸 (Asp)、グルタミン酸 (Glu);
(4) 塩基性:ヒスチジン (His)、リジン (Lys)、アルギニン (Arg);
(5) 鎖配向に影響する残基:グリシン (Gly)、プロリン (Pro);
(6) 芳香族性:トリプトファン (Trp)、チロシン (Tyr)、フェニルアラニン (Phe)。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加させるまたは減少させるように改変されている。抗体へのグリコシル化部位の追加または削除は、1つまたは複数のグリコシル化部位を作り出すまたは取り除くようにアミノ酸配列を改変することにより、簡便に達成可能である。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体のFc領域に1つまたは複数のアミノ酸修飾を導入して、それによりFc領域変異体を生成してもよい。Fc領域変異体は、1つまたは複数のアミノ酸ポジションのところでアミノ酸修飾(例えば、置換)を含む、ヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域)を含んでもよい。
特定の態様において、抗体の1つまたは複数の残基がシステイン残基で置換された、システイン改変抗体(例えば、「thioMAb」)を作り出すことが望ましいだろう。特定の態様において、置換を受ける残基は、抗体の、アクセス可能な部位に生じる。それらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基が抗体のアクセス可能な部位に配置され、当該反応性のチオール基は、当該抗体を他の部分(薬剤部分またはリンカー‐薬剤部分など)にコンジュゲートして本明細書でさらに詳述するようにイムノコンジュゲートを作り出すのに使用されてもよい。特定の態様において、以下の残基の任意の1つまたは複数が、システインに置換されてよい:軽鎖のV205(Kabatナンバリング);重鎖のA118(EUナンバリング);および重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されるようにして生成されてもよい。
特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、当該技術分野において知られておりかつ容易に入手可能な追加の非タンパク質部分を含むように、さらに修飾されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分は、これに限定されるものではないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、これらに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール (PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ1,3-ジオキソラン、ポリ1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれでも)、および、デキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール類(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、および、これらの混合物を含む。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、その水に対する安定性のために、製造において有利であるだろう。ポリマーは、いかなる分子量でもよく、枝分かれしていてもしていなくてもよい。抗体に付加されるポリマーの数には幅があってよく、1つ以上のポリマーが付加されるならそれらは同じ分子であってもよいし、異なる分子であってもよい。一般的に、誘導体化に使用されるポリマーの数および/またはタイプは、これらに限定されるものではないが、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下での療法に使用されるか否か、などへの考慮に基づいて、決定することができる。
例えば、米国特許第4,816,567号に記載されるとおり、抗体は組み換えの方法や構成を用いて製造することができる。一態様において、本明細書に記載の抗C5抗体をコードする、単離された核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列および/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖および/または重鎖)をコードしてもよい。さらなる態様において、このような核酸を含む1つまたは複数のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる態様において、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。このような態様の1つでは、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または、(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一のベクターと抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第二のベクターを含む(例えば、形質転換されている)。一態様において、宿主細胞は、真核性である(例えば、チャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞)またはリンパ系の細胞(例えば、Y0、NS0、SP20細胞))。一態様において、抗C5抗体の発現に好適な条件下で、上述のとおり当該抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養すること、および任意で、当該抗体を宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から回収することを含む、抗C5抗体を作製する方法が提供される。
本明細書で提供される抗C5抗体は、当該技術分野において知られている種々の測定法によって、同定され、スクリーニングされ、または物理的/化学的特性および/または生物学的活性について明らかにされてもよい。
一局面において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロット、BIAcore等の公知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。
一局面において、生物学的活性を有する抗C5抗体のそれを同定するための測定法が提供される。生物学的活性は、例えば、C5の活性化を阻害すること、C5aおよびC5bを形成するためのC5の切断を防止すること、C5上の切断部位へのC5転換酵素の接近を阻止すること、C5の活性化によって引き起こされる溶血活性を阻止することなどを含んでよい。また、このような生物学的活性をインビボおよび/またはインビトロで有する抗体が、提供される。
特定の態様において、試験抗体がC5のC5aおよびC5bへの切断を阻害するかどうかを、例えば、Isenman et al. (1980) J Immunol. 124(1):326-331に記載される方法により判定する。別の態様において、これを、切断されたC5aおよび/またはC5bタンパク質を特異的に検出するための方法、例えばELISAまたはウエスタンブロットにより、判定する。C5の切断産物(すなわち、C5aおよび/またはC5b)の量の減少が試験抗体の存在下で(または該抗体との接触後に)検出される場合、該試験抗体は、C5の切断を阻害し得る抗体として同定される。特定の態様において、C5aの濃度および/または生理学的活性は、例えば走化性測定法、RIA、またはELISAなどの方法により測定することができる(例えば、Ward and Zvaifler (1971) J. Clin. Invest. 50(3):606-616を参照されたい)。
一局面において、本発明の2種以上の抗体の組み合わせは、該組み合わせをその抗原[例えばC5]と接触させたときに、該組み合わせが少なくとも2つ以上の抗体を含む抗原-抗体免疫複合体を形成する能力に関して試験される。当業者は、従来の技法を用いて、本発明の抗C5抗体の組み合わせとC5とを、それらが少なくとも2つ以上の抗体を含む抗原-抗体免疫複合体を形成することを可能にする条件下で接触させることができる(The Protein Protocols Handbook(Walker et al. eds.)3rd edition(2009)Humana Press)。
本発明はまた、1つまたは複数の細胞傷害剤(例えば化学療法剤または化学療法薬、増殖阻害剤、毒素(例えば細菌、真菌、植物もしくは動物起源のタンパク質毒素、酵素的に活性な毒素、もしくはそれらの断片)または放射性同位体)にコンジュゲートされた本明細書の抗C5抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
特定の態様において、本明細書で提供される抗C5抗体のいずれも、生物学的サンプルにおけるC5の存在を検出するのに有用である。本明細書で用いられる用語「検出」は、定量的または定性的な検出を包含する。特定の態様において、生物学的サンプルは、細胞または組織、例えば、血清、全血、血漿、生検サンプル、組織サンプル、細胞懸濁物、唾液、痰、口腔液、脳脊髄液、羊水、腹水、母乳、初乳、乳腺分泌物、リンパ液、尿、汗、涙液、胃液、滑液、腹水、眼用レンズ液、および粘液を含む。
本明細書に記載の抗C5抗体の薬学的製剤は、所望の純度を有する抗体を、1つまたは複数の任意の薬学的に許容される担体 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)) と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、調製される。薬学的に許容される担体は、概して、用いられる際の用量および濃度ではレシピエントに対して非毒性であり、これらに限定されるものではないが、以下のものを含む:リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む、抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む、単糖、二糖、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトールなどの、砂糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン類;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);および/またはポリエチレングリコール (PEG) などの非イオン系表面活性剤。本明細書の例示的な薬学的に許容される担体は、さらに、可溶性中性活性型ヒアルロニダーゼ糖タンパク質 (sHASEGP)(例えば、rHuPH20 (HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.) などのヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質)などの間質性薬剤分散剤を含む。特定の例示的sHASEGPおよびその使用方法は(rHuPH20を含む)、米国特許出願公開第2005/0260186号および第2006/0104968号に記載されている。一局面において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つまたは複数の追加的なグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書で提供される抗C5抗体の組み合わせのいずれも、治療的な方法において使用されてよい。
本発明の別の局面において、上述の障害の治療、予防、および/または診断に有用な器材を含んだ製品が、提供される。製品は、容器、および当該容器上のラベルまたは当該容器に付属する添付文書を含む。好ましい容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器類は、ガラスやプラスチックなどの、様々な材料から形成されていてよい。容器は組成物を単体で保持してもよいし、症状の治療、予防、および/または診断のために有効な別の組成物と組み合わせて保持してもよく、また、無菌的なアクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって突き通すことのできるストッパーを有する静脈内投与用溶液バッグまたはバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも1つの有効成分は、本発明の組み合わせに含まれる抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選ばれた症状を治療するために使用されるものであることを示す。ラベルまたは添付文書は、組成物が、選ばれた症状を治療するために、本発明の組み合わせに含まれる他の抗体である組成物中の他の有効成分との組み合わせとして使用されるものであることも示しうる。製品は、(a)第一の容器であって、その中に収められた本発明の組み合わせに含まれる抗体を含む組成物を伴う、第一の容器;および、 (b)第二の容器であって、その中に収められた本発明の組み合わせに含まれる別の抗体を含む組成物を伴う、第二の容器を含んでもよい。製品は、
その中に収められた本発明の組み合わせに含まれる第一、第二、および第三の抗体をそれぞれを含む組成物を伴う、第一、第二、および第三の容器を含んでもよい。さらに製品は、(a)第一の容器であって、その中に収められた本発明の抗体を含む組成物を伴う、第一の容器;および、(b)第二の容器であって、その中に収められたさらなる細胞傷害剤またはそれ以外での治療的な剤を含む組成物を伴う、第二の容器を含んでもよい。本発明のこの態様における製品は、さらに、組成物が特定の症状を治療するために使用され得ることを示す、添付文書を含んでもよい。あるいはまたは加えて、製品はさらに、注射用制菌水 (BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第二の(または第三の)容器を含んでもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジなどの、他の商業的観点またはユーザの立場から望ましい器材をさらに含んでもよい。
C5の調製
[組み換えヒトおよびカニクイザルC5の発現および精製]
組み換えヒトC5 (NCBI GenBankアクセッション番号: NP_001726.2、配列番号:13)を、FreeStyle293-F細胞株(Thermo Fisher, Carlsbad, CA, USA)を用いて一過性に発現させた。ヒトC5を発現する馴化培地を等量のmilliQ水で希釈し、次にQセファロースFFまたはQセファロースHPアニオン交換カラム(GE healthcare, Uppsala, スウェーデン)にアプライし、続いてNaCl勾配で溶出させた。ヒトC5を含む画分をプールし、その後塩濃度とpHをそれぞれ80mM NaClおよびpH6.4に調整した。得られたサンプルをSPセファロースHPカチオン交換カラム(GE healthcare, Uppsala, スウェーデン)にアプライして、NaCl勾配で溶出させた。ヒトC5を含む画分をプールし、CHTセラミックハイドロキシアパタイトカラム(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)に供した。その後、ヒトC5溶出物をSuperdex 200ゲル濾過カラム(GE healthcare, Uppsala, スウェーデン)にアプライした。ヒトC5を含む画分をプールして、-150℃で保存した。本研究では、自ら調製した組み換えヒトC5または血漿由来ヒトC5(CALBIOCHEM、カタログ番号204888)のいずれかを用いた。
組み換えカニクイザルC5(NCBI GenBankアクセッション番号: XP_005580972、配列番号:14)の発現および精製は、ヒト対応物と全く同じ方式で行った。
合成カルシウムライブラリーの調製
合成ヒト重鎖ライブラリーとして使用した抗体重鎖可変領域の遺伝子ライブラリーは、10個の重鎖ライブラリーからなる。このライブラリーのために、ヒトB細胞レパートリーにおける生殖細胞系頻度およびV遺伝子ファミリーの生物物理学的性質に基づいて、生殖細胞系フレームワークVH1-2、VH1-69、VH3-23、VH3-66、VH3-72、VH4-59、VH4-61、VH4-b、VH5-51、およびVH6-1を選択した。ヒトB細胞抗体レパートリーをまねて、この合成ヒト重鎖ライブラリーの抗体-結合部位を多様化した。
カルシウム依存的抗C5抗体の単離
最終濃度がそれぞれ4%および1.2mMのBSAおよびCaCl2を補足したTBSを用いて、ファージディスプレイライブラリーを希釈した。パニング法としては、一般的プロトコール(J. Immunol. Methods.(2008)332(1-2), 2-9、J. Immunol. Methods.(2001)247(1-2), 191-203、Biotechnol. Prog.(2002)18(2)212-20、Mol. Cell Proteomics(2003)2(2), 61-9)を参照して、従来の磁気ビーズ選択を利用した。磁気ビーズとしては、NeutrAvidinコートビーズ(Sera-Mag SpeedBeads NeutrAvidinコート)またはStreptavidinコートビーズ(Dynabeads M-280 Streptavidin)を利用した。ヒトC5(CALBIOCHEM、カタログ番号204888)を、EZ-Link NHS-PEG4-Biotin(PIERCE、カタログ番号21329)でラベルした。
多量体型の抗原-抗体免疫複合体(Ag-Ab IC)を形成することができる抗C5二重特異性抗体の同定
4.1.抗体発現ベクターの調製ならびに組換え抗体の発現および精製
実施例3で単離されたクローンから、さらなる分析のために、9つのpHまたはカルシウム依存的抗C5抗体クローンを選択した(CFP0008、0011、0015、0016、0017、0018、0019、0020、0021)。CFP0016重鎖可変領域には、物理化学的性質のような抗体の性質を改善するために、当業者に周知の方法によって、いくつかのアミノ酸置換を導入した。CFP0016の代わりに、このCFP0016変異体CFP0016H019を、さらなる分析に用いた。これら9つの抗体のVH領域およびVL領域のアミノ酸配列を表2に記載する。この表において括弧内に記載する名称は略称を表す。
表2に記載される2つの異なるクローンの組み合わせによって、C5の2つの異なるエピトープを認識する可能性のある二重特異性抗体を作製した。二重特異性抗体は、抗体の各結合部位に2つの異なるFabクローンを有するIgGフォーマットとして調製した。これらの二重特異性IgG抗体では、2つの重鎖のヘテロ二量体が効率よく形成されるように、2つの重鎖が互いに異なる重鎖定常領域(F760G4P1、配列番号:33およびF760G4N1、配列番号:34)を含む。表2に記載される9種のモノクローナル抗体(MAb)の重鎖および軽鎖を含む2つの結合部位の組み合わせによって構築された21種の二重特異性抗体である、潜在的な二重特異性抗体を、当業者に周知の方法を用いて調製した。抗C5MAb「X」の結合部位と抗C5MAb「Y」の結合部位を含む抗C5二重特異性抗体を「X//Y」と表す。
3つ以上の抗体またはFcを含有するAg-Ab ICは、多価アビディティ結合によってFc受容体(FcRnまたはFcγ受容体)に結合することができる。本明細書では、3つ以上の抗体またはFcを含むAg-Ab ICのことを、多量体型または大型のAg-Ab ICと記載した。多量体型のAg-Ab ICの形成によるアビディティ効果を評価するために、マウスFcRn(当業者に周知の方法によって生産された組換え体であり、本明細書では、以下、mFcRnという)を、Series S Sensor Chip CM5(GE Healthcare、カタログ番号BR-1005-30)上に、アミンカップリング法により固定化した。上で調製した抗C5 MAbまたは二重特異性抗体をヒトC5とおよそ1対1のモル濃度比で接触させ、室温で約30分間インキュベートした結果、Ag-Ab IC形成の平衡に達した。Biacore T200機器(GE Healthcare)またはBiacore 4000機器(GE Healthcare)を用いて、pH7.4、37℃における、固定化されたmFcRnに対するAg-Ab ICの結合を評価した。使用したランニング緩衝液は、1.2mM Caを含有するpH7.4 ACES緩衝液(20mM ACES、150mM NaCl、1.2mM CaCl2、0.05% Tween 20)であった。固定化されたmFcRnからのAg-Ab ICの解離速度を比較するために、ベースラインのレスポンスを差し引き(この工程で決定された値を、ベースラインでノーマライズされたレスポンス(baseline normalized response)という)、次にそのベースラインでノーマライズされたレスポンスを、結合相の最後の時点における値を100としてノーマライズすることによって決定される、結合でノーマライズされたレスポンス(binding normalized response)を用いた。得られた、結合でノーマライズされたレスポンスを、抗C5二重特異性抗体と、その二重特異性抗体の結合部位の起源となる2つの抗C5 MAbとを比較して、図2に示す。
軽鎖共通化
5.1.軽鎖変異体の作製および評価
実施例4において見いだしたC5のクリアランスを加速するのに適した抗C5二重特異性抗体は、互いに異なる2本の重鎖と2本の軽鎖を有する2つの結合部位を含んでいた。この態様において、共通軽鎖[例えば2つの結合部位の配列が同一である軽鎖]を含む結合部位を有する抗C5二重特異性抗体を提供する(PLoS One. 2013;8(2):e57479)。軽鎖共通化のために10個の抗C5二重特異性抗体クローン(15//11、15//17、15//18、15//19、15//21、20//11、20//17、20//18、20//19および20//21)を選択した。これらの抗C5二重特異性抗体のための共通軽鎖を同定するために、当業者に周知の方法を用いて軽鎖CDRにアミノ酸置換を導入することによって、いくつかの軽鎖変異体を作製した。アミノ酸置換は主に、二重特異性抗体の結合部位の起源となる2本の軽鎖の配列間でアミノ酸残基が相違している位置に導入した。2本の軽鎖間でのCDR配列の比較を図3に示す。この図において、*は、2つの軽鎖間で相違している残基を示している。Biacore T200機器(GE Healthcare)またはBiacore 4000機器(GE Healthcare)を用いて、軽鎖変異体を、pH7.4および37℃におけるC5への結合アフィニティについて試験した。プロテインA/G(Pierce、カタログ番号#21186)または抗ヒトIgG(Fc)抗体(Human Antibody Capture Kit(GE Healthcare、カタログ番号BR-1008-39)内)をSeries S CM4(GE Healthcare、カタログ番号BR-1005-34)上に、アミンカップリング法によって固定化した。固定化された分子上に抗C5抗体を捕捉させてから、ヒトC5を注入した。使用したランニング緩衝液は、1.2mM Caを含有するpH7.4 ACES緩衝液(20mM ACES、150mM NaCl、1.2mM CaCl2、0.05% Tween 20)であった。得られた結果を表3に示す。値(%結合)は、親軽鎖を含む抗体の結合レスポンスを100として結合レスポンスをノーマライズすることによって決定した。この置換研究から、どちらの軽鎖にも許容されうる同じ位置における同じアミノ酸への置き換えを同定することができた。
20//18二重特異性抗体の2本の軽鎖の配列を比較すると、位置53、92および96(Kabatナンバリングにしたがって表される)にある3つのアミノ酸残基が相違しており、これらの残基を共通化する必要があった。抗C5 Mab軽鎖変異体のC5への結合活性の分析から、位置53におけるHis、Asn、SerまたはThr、位置92におけるAsp、AsnまたはSer、および/または位置96におけるPhe、His、TrpまたはTyrが、C5結合アフィニティを維持する共通軽鎖にとって許容されうる残基として同定された。位置53、92および96にこれらの許容されうる残基の組み合わせを有する軽鎖20L065(配列番号:35)が、20//18用の共通軽鎖の一つとして同定された。次に、クローン20の重鎖および20L065の軽鎖と、クローン18の重鎖および20L065の軽鎖とを含む2つの抗体を前述のように調製した。共通軽鎖[例えば20L065]を含む2つの抗体の結合センサーグラムを、親軽鎖を含む抗体の結合センサーグラムと比較して、図4に示す。共通軽鎖20L065は、クローン20の重鎖でもクローン18の重鎖でもC5結合アフィニティを維持している。
同時注射モデルにおけるいくつかの抗C5二重特異性抗体のインビボ研究
それぞれ他の重鎖に由来する2つの相異なるヒト改変IgG1定常領域(F1684mnP17(配列番号:49)、およびF1684mnN17(配列番号:50))を含む抗C5二重特異性抗体(15//11、15//17、15//18、15//19、15//21、20//11、20//17、20//18、20//19および20//21)を前述のように調製した。10個の抗C5二重特異性抗体をマウス同時注射モデルにおいて試験することで、それらが血漿からのC5のクリアランスを加速する能力を評価した。同時注射モデルでは、ヒトFcRnトランスジェニックマウス(hFcRn-Tgm、B6.mFcRn-/-.hFcRn Tg系統276+/+マウス、Jackson Laboratories)に、単回静脈内注射により、C5のみ、または前もって抗C5二重特異性抗体と混合しておいたC5を投与した。第1群には1.34mg/kgのC5を与え、他の群にはさらに1.0mg/kgの抗C5二重特異性抗体も与えた。抗C5 ECLIAによって血漿中総C5濃度を決定した。まず、抗ヒトC5マウスIgGをECLプレートに分注し、4℃で一晩放置することで、抗ヒトC5マウスIgG固定化プレートを調製した。標準曲線用サンプルおよびサンプルを抗ヒトC5ウサギIgGと混合した。これらのサンプルを抗ヒトC5マウスIgG固定化プレートに加え、室温で1時間放置した。次に、これらのサンプルをHRPコンジュゲート抗ウサギIgG(Jackson Immuno Research)と反応させた。プレートを室温で1時間インキュベートした後、スルホタグコンジュゲート抗HRPを加えた。ECLシグナルをSector Imager 2400(Meso Scale discovery)で読み取った。SOFTmax PRO(Molecular Devices)を用いて標準曲線におけるECLシグナルからヒトC5の濃度を算出した。図5にヒトFcRnトランスジェニックマウスにおける血漿中総C5濃度の時間プロファイルを示す。
抗C5二重特異性抗体の結合特徴決定および最適化
7.1.抗C5二重特異性抗体の結合特徴決定
2つの異なる軽鎖を有する抗C5二重特異性抗体20//18、および共通軽鎖を有する抗C5二重特異性抗体20//18 cLリード(これらの抗体のアミノ酸配列を表4に記す)の、組換えヒトC5に対する反応速度パラメーターを、Biacore T200機器(GE Healthcare)を用いて、2つの異なる条件下(例えば、a)結合および解離がpH7.4、ならびにb)結合がpH7.4で解離がpH5.8)で37℃にて評価した。プロテインA/G(Pierce、カタログ番号21186)または抗ヒトIgG(Fc)抗体(Human Antibody Capture Kit(GE Healthcare、カタログ番号BR-1008-39)内)をSeries S CM4(GE Healthcare、カタログ番号BR-1005-34)上に、アミンカップリング法によって固定化した。固定化された分子に抗C5抗体を捕捉させた後、ヒトC5を注入した。使用したランニング緩衝液は、ACES pH7.4およびpH5.8(20mM ACES、150mM NaCl、1.2mM CaCl2、0.05% Tween 20)であった。Biacore T200評価ソフトウェアバージョン2.0(GE Healthcare)を用いて、1:1結合RI(バルク効果の補正なし)モデルでセンサーグラムをフィッティングすることによって、両pH条件における反応速度パラメーターを決定した。これらの抗体のセンサーグラムを図6に示す。反応速度パラメーター、すなわち、pH7.4における結合速度(ka)、解離速度(kd)、および結合アフィニティ(KD)、ならびに各pH条件における解離相の計算のみによって決定した解離速度(kd)を表5に記す。20//18 cLリードは相対的に20//18より遅いpH7.4における結合速度および解離速度を示した。
20//18 cLリードを、pH7.4におけるC5への結合アフィニティが改善され、かつpH依存性が改善される(pH5.8においてより迅速な解離を示す)ように、さらに最適化した。アミノ酸置換がVH領域とVL領域の両方に導入された変異体を当業者に周知の方法によって調製した。これらの変異体をヒトC5に対する結合について試験した。有効な置換を組み合わせて、最適化20//18を同定した(アミノ酸配列を表4に記載する)。最適化20//18を、実施例7.1で述べた方法と同じ方法で、ヒトC5に対する結合について試験した。最適化20//18のセンサーグラムおよび反応速度パラメーターを図6および表5に示す。
カニクイザルにおける最適化20//18二重特異性抗体のFc変異体のインビボ研究
最適化20//18二重特異性抗体のFc変異体、最適化20//18-hIgG1(最適化クローン20-hIgG1(20H261-G1dP1、配列番号:55)、最適化クローン18-hIgG1(18H012-G1dN1、配列番号:56)および最適化共通L鎖(20L233-k0、配列番号:57))、最適化20//18-FS156(最適化クローン20-FS156(20H261-FS156P1、配列番号:58)、最適化クローン18-FS156(18H012-FS156N1、配列番号:59)および最適化共通L鎖(20L233-k0, 配列番号:57))、ならびに最適化20//18-FS154(最適化クローン20-FS154(20H261-FS154P1、配列番号:60)、最適化クローン18-FS154(18H012-FS154N1、配列番号:61)および最適化共通L鎖(20L233-k0、配列番号:57))を前述のように調製した。
Claims (20)
- 2種以上の単離または精製された抗C5抗体の組み合わせであって、該単離または精製された抗C5抗体が、C5のβ鎖(配列番号:1)内またはα鎖(配列番号:10)内のエピトープに結合し、組み合わされる該単離または精製された抗C5抗体が、該エピトープへの結合に関して互いに競合しない、組み合わせ。
- 前記エピトープが、C5のβ鎖のMG1(配列番号:2)、MG2(配列番号:3)、MG3(配列番号:4)、MG4(配列番号:5)、MG5(配列番号:6)、MG6(配列番号:7)、MG1-MG2(配列番号:8)もしくはMG3-MG6(配列番号:9)ドメイン内のエピトープ、またはC5のα鎖のアナフィラトキシンドメイン(配列番号:11)もしくはC5-C345C/NTRドメイン(配列番号:12)内のエピトープから選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記エピトープが、C5のβ鎖(配列番号:1)のアミノ酸33〜124からなる断片内、またはC5のα鎖(配列番号:10)のアミノ酸1〜999からなる断片内から選択される、請求項1または2に記載の組み合わせ。
- 前記抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、酸性pHにおいてよりも中性pHにおいて高いアフィニティでC5に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、表2に記載される参照抗体のうちのいずれか1つと同じエピトープに結合する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、C5への結合に関して、表2に記載される参照抗体のうちのいずれか1つと競合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、表2に記載される抗体のうちのいずれか1つの6つのHVRを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、C5の生物学的機能を調節、阻害、阻止、または中和する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、モノクローナル抗体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記単離または精製された抗C5抗体のうちの1つまたは複数が、全長IgG1抗体または全長IgG4抗体である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記単離または精製された抗C5抗体の組み合わせが、単離または精製された多重特異性抗体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の組み合わせと薬学的に許容される担体とを含む薬学的製剤。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- C5の過剰な活性化または制御されない活性化を伴う補体介在性の疾患または状態の治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 血漿からのC5のクリアランスの増強において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- C5の過剰な活性化または制御されない活性化を伴う補体介在性の疾患または状態を治療するための医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
- 血漿からのC5のクリアランスを増強するための医薬品の製造における、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の組み合わせの有効量を個体に投与する工程を含む、C5の過剰な活性化または制御されない活性化を伴う補体介在性の疾患または状態を有する個体を治療する方法。
- 血漿からのC5のクリアランスを増強するために、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組み合わせの有効量を個体に投与する工程を含む、個体における血漿からのC5のクリアランスを増強する方法。
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