KR20210146290A

KR20210146290A - 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제

Info

Publication number: KR20210146290A
Application number: KR1020217029157A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 엘. 워너; 아담 시디퀴-자인; 폴 플린
Original assignee: 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크.
Priority date: 2019-02-12
Filing date: 2020-02-12
Publication date: 2021-12-03
Also published as: CN113412262A; MX2021009371A; EP3924351A4; AU2020221247A1; US20230233557A1; WO2020167990A1; US11471456B2; EP3924351A1; US20200338076A1; JP2022520361A; CA3127502A1

Abstract

폴리글리콜화 글리세리드 및 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태가 제공된다. 또한, 그의 제조 방법 및 암, 자가면역, 염증성 및 다른 Pim 키나제-연관 질환, 장애 또는 상태의 치료에서의 그의 사용 방법이 개시된다.

Description

헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제

관련 출원

본 출원은 2020년 1월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/962,833, 2019년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 62/925,153 및 2019년 2월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 62/804,556을 우선권 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 본원에 참조로 포함된다.

분야

본 개시내용은 화합물을 포함하는 조성물 및 Pim-키나제 매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

뮤린 내 프로바이러스 삽입 (Pim) 키나제 (예를 들어, Pim-1 키나제, Pim-2 키나제, Pim-3 키나제)는 종양원성 세린/트레오닌 키나제의 패밀리이다. 발현은 전립선 및 구강 상피 세포에서 관찰된다. Pim-1 키나제는 특히 버킷 림프종, 전립선암, 구강암 및 미만성 대세포 림프종을 포함한 악성종양으로 이어지는 악성 형질전환의 개시 또는 진행에 관여하는 것으로 여겨진다. Pim 키나제는 또한 면역 조절에서 소정 역할을 한다. 예를 들어, 증진된 Pim 키나제 발현은 다양한 염증성 상태에서 관찰되었다. Pim-2 키나제는 또한 시토카인 유도된 T-세포 성장 및 생존에 연루된다.

본 발명의 다양한 비제한적 측면 및 실시양태가 하기 기재된다.

뮤린 (Pim)-키나제 관련 장애 또는 질환에서의 프로바이러스 삽입을 위한 새로운 치료 및 요법에 대한 필요가 남아있다. 본 개시내용은 이러한 필요를 충족하는 결정질 형태 및 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 추가로 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 개시내용의 결정질 형태 및/또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 폴리글리콜화 글리세리드; 및 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다:

특정 실시양태는 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 결정질 형태 I 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

특정 실시양태는 폴리글리콜화 글리세리드를 약 560 mg 내지 약 600 mg의 양으로; 및 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 115 mg 내지 약 125 mg의 양으로 포함하는 조성물을 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태는 겔루시르(GELUCIRE)® 44/14를 약 589 mg의 양으로; 및 하기 구조 (I)을 갖는 화합물의 히드로클로라이드 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 130 mg의 양으로 포함하는 조성물을 포함하는 캡슐을 제공한다.

특정 실시양태는 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태를 제공한다.

특정 실시양태는 광범위한 치료 용도에 걸쳐 유용성을 갖는 결정질 형태 및/또는 조성물을 제공하고, 적어도 부분적으로 단백질 키나제 활성에 의해 매개되는 질환, 예컨대 암, 자가면역 질환 및 다양한 염증성 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 추가의 실시양태는 암 (예를 들어, 전립선암, 결장직장암 또는 골수섬유증), 단백질 키나제-매개 질환, 골수증식성 신생물, 또는 섬유화 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 조성물 또는 단위 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 암 (예를 들어, 전립선암, 결장직장암 또는 골수섬유증), 단백질 키나제-매개 질환, 골수증식성 신생물, 또는 섬유화 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태는 중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 골수섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 결정질 형태 및/또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 받았거나; 또는 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 받기에 부적격인, 상기 대상체에서 중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 본원에 기재된 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 결정질 형태 및/또는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)이 제공되며, 여기서 결정질 형태 및/또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같다. 또한, 본원에 기재된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 결정질 형태 및/또는 조성물의 용도가 제공된다.

한 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이다:

(i) 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시켜

하기 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계

; 및

(ii) 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계.

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

팔라듐 촉매, 알콕시드 및 용매의 존재 하에 반응시키는 단계.

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

플루오린화칼륨의 존재 하에 반응시키는 단계.

한 실시양태는 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 금속 스캐빈징 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제 방법을 제공한다.

한 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계.

한 실시양태는 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 비-수성 매질을 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 본원에 기재된 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 결정질 형태의 제조 방법을 제공한다.

도 1은 결정질 형태 I의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 2는 결정질 형태 I의 DSC 온도기록도의 그래프 표현이다.
도 3은 결정질 형태 I의 TGA 온도기록도의 그래프 표현이다.
도 4는 결정질 형태 I의 편광 현미경검사 영상의 그래프 표현이다.
도 5는 결정질 형태 II의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 6은 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 7은 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 8은 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 9는 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 10은 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 11은 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 12는 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 13은 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 14는 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 15는 실시예 10에 기재된 슬러리 실험에서 수득된 고체의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 16은 실시예 11에 기재된 용매-열 가열/냉각 실험에서 수득된 고체의 그래프 표현이다.
도 17은 실시예 12에 기재된 느린 증발 실험에서 수득된 고체의 그래프 표현이다.
도 18은 실시예 12에 기재된 느린 증발 실험에서 수득된 고체의 그래프 표현이다.
도 19a는 실시예 14에서 수득된 구조 (I)의 화합물의 말레산 염의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 19b는 실시예 14에서 수득된 구조 (I)의 화합물의 말레산 염의 결정질 형태의 DSC 온도기록도의 그래프 표현이다.
도 19c는 실시예 14에서 수득된 구조 (I)의 화합물의 말레산 염의 결정질 형태의 TGA 온도기록도의 그래프 표현이다.
도 20a는 실시예 14에서 수득된 구조 (I)의 화합물의 메탄술폰산 염의 결정질 형태의 X선 분말 회절 패턴의 그래프 표현이다.
도 20b는 실시예 14에서 수득된 구조 (I)의 화합물의 메탄술폰산 염의 결정질 형태의 DSC 온도기록도의 그래프 표현이다.
도 20c는 실시예 14에서 수득된 구조 (I)의 화합물의 메탄술폰산 염의 결정질 형태의 TGA 온도기록도의 그래프 표현이다.
상세한 설명
본 개시내용의 다양한 (열거된) 실시양태가 본원에 기재된다. 각각의 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 개시내용의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
실시양태 1. 폴리글리콜화 글리세리드; 및
하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 조성물.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 30℃ 내지 약 50℃ 범위의 융점을 갖는 것인 조성물.
실시양태 3. 상기 실시양태 중 어느 것에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 37℃ 내지 약 48℃ 범위의 융점을 갖는 것인 조성물.
실시양태 4. 상기 실시양태 중 어느 것에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 44℃의 융점을 갖는 것인 조성물.
실시양태 5. 상기 실시양태 중 어느 것에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 8 내지 약 18 범위의 친수성/친지성 평형 (HLB) 값을 갖는 것인 조성물.
실시양태 6. 상기 실시양태 중 어느 것에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 10 내지 약 16 범위의 친수성/친지성 평형 값을 갖는 것인 조성물.
실시양태 7. 상기 실시양태 중 어느 것에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 14의 친수성/친지성 평형 값을 갖는 것인 조성물.
실시양태 8. 상기 실시양태 중 어느 것에 있어서, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 디베헤네이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 또는 그의 조합을 포함하는 제제화 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 제제화 작용제가 폴리소르베이트 20인 조성물.
실시양태 10. 실시양태 8에 있어서, 제제화 작용제가 글리세릴 모노카프릴레이트인 조성물.
실시양태 11. 실시양태 8-10 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드 및 제제화 작용제가 2:1 내지 1:1 범위의 중량비로 존재하는 것인 조성물.
실시양태 12. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 본질적으로 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드로 이루어진 조성물.
실시양태 13. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 현탁액인 조성물.
실시양태 14. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 겔루시르® 44/14인 조성물.
실시양태 15. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 히드로클로라이드 염인 조성물.
실시양태 16. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 300 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 17. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 150 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 18. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 115 mg 내지 약 125 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 19. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 20. 실시양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 160 mg 내지 약 200 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 175 mg 내지 약 185 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 22. 실시양태 21에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 180 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 23. 실시양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 220 mg 내지 약 260 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 230 mg 내지 약 250 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 240 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 26. 실시양태 15에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 160 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 27. 실시양태 15에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg 내지 약 140 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 28. 실시양태 15에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 130.44 mg의 구조 (I)의 화합물을 포함하는 조성물.
실시양태 29. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 10 wt% 내지 약 40 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 30. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 14 wt% 내지 약 22 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 31. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18 wt% 내지 약 19 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 32. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.12 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 33. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.38 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 34. 실시양태 1-25 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 15 wt% 내지 약 35 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 구조 (I)의 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 20 wt% 내지 약 30 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 25 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 37. 실시양태 1-25 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 23.3 wt% 내지 약 43.3 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 구조 (I)의 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 28.3 wt% 내지 약 38.3 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 화합물을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 33.3 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 40. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 500 mg 내지 약 700 mg 범위의 양으로 포함하는 조성물.
실시양태 41. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 550 mg 내지 약 650 mg 범위의 양으로 포함하는 조성물.
실시양태 42. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 560 mg 내지 약 600 mg 범위의 양으로 포함하는 조성물.
실시양태 43. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 585 mg 내지 약 590 mg 범위의 양으로 포함하는 조성물.
실시양태 44. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 587.7 mg의 양으로 포함하는 조성물.
실시양태 45. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 589.56 mg의 양으로 포함하는 조성물.
실시양태 46. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 50 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 47. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 75 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 78 wt% 내지 약 84 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 49. 실시양태 48에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81 wt% 내지 약 82 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.62 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 51. 실시양태 49에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.88 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 52. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 65 wt% 내지 약 85 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 53. 실시양태 52에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 70 wt% 내지 약 80 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 75 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 55. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 56.7 wt% 내지 약 76.7 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 61.7 wt% 내지 약 71.7 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 66.7 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
실시양태 58. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여용 캡슐의 형태인 조성물.
실시양태 59. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 60. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4 내지 약 1:6 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 61. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:5의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 62. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4.9의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 63. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4 내지 약 1:6 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 64. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4.5의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 65. 실시양태 1-59 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.6 내지 약 1:3.6 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 66. 실시양태 65에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:2.1 내지 약 1:3.1 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 67. 실시양태 66에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:2.6의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 68. 실시양태 1-59 중 어느 하나에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1 내지 약 1:2.5 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 69. 실시양태 68에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.25 내지 약 1:2 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 70. 실시양태 69에 있어서, 구조 (I)의 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.76의 중량비로 포함하는 조성물.
실시양태 71. 실시양태 1-70 중 어느 하나의 조성물을 치료 유효량으로 포함하는 단위 투여 형태.
실시양태 72. 폴리글리콜화 글리세리드를 약 560 mg 내지 약 600 mg의 양으로; 및
하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 115 mg 내지 약 125 mg의 양으로
포함하는 조성물을 포함하는 단위 투여 형태.

실시양태 73. 실시양태 72에 있어서, 캡슐인 단위 투여 형태.
실시양태 74. 실시양태 72 또는 73에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 히드로클로라이드 염으로서 존재하는 것인 단위 투여 형태.
실시양태 75. 실시양태 72에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 589.56 mg의 양으로 존재하는 겔루시르® 44/14인 단위 투여 형태.
실시양태 76. 실시양태 72에 있어서, 구조 (I)의 화합물이 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 존재하는 것인 단위 투여 형태.
실시양태 77. 겔루시르® 44/14를 약 589.56 mg 양으로, 및
하기 구조 (I)을 갖는 화합물의 히드로클로라이드 염을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 130.44 mg의 양으로
포함하는 조성물을 포함하는 캡슐.

실시양태 78. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계

를 포함하는, 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.

실시양태 79. 실시양태 78에 있어서, 염기 및 촉매를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 80. 실시양태 78 또는 79에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 81. 실시양태 78-80 중 어느 하나에 있어서, 하기 구조를 갖는 제1 화합물 또는 그의 염을

염기 및 벤질 할라이드 시약과 반응시켜 제1 화합물을 하기 구조를 갖는 제2 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 82. 실시양태 81에 있어서, 염기가 K₂CO₃인 방법.
실시양태 83. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

플루오린화칼륨 및 하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계

실시양태 84. 하기 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 금속 스캐빈징 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제 방법.

실시양태 85. 실시양태 84에 있어서, 금속 스캐빈징 시약이 티올인 방법.
실시양태 86. 실시양태 84에 있어서, 금속 스캐빈징 시약이 티올-관능화 실리카인 방법.
실시양태 87. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-70 중 어느 하나의 조성물 또는 실시양태 71-76 중 어느 하나의 단위 투여 형태 또는 실시양태 77의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
실시양태 88. 실시양태 87에 있어서, 암이 Pim 키나제-발현 암인 방법.
실시양태 89. 실시양태 87 또는 88에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
실시양태 90. 실시양태 87 또는 88에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
실시양태 91. 실시양태 87 또는 88에 있어서, 암이 섬유화 암인 방법.
실시양태 92. 실시양태 87 또는 88에 있어서, 암이 골수섬유증인 방법.
실시양태 93. 실시양태 87 또는 88에 있어서, 암이 방광암인 방법.
실시양태 94. 실시양태 87 또는 88에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 방법.
실시양태 95. 실시양태 94에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병인 방법.
실시양태 96. 실시양태 87-95 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 제2 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 97. 실시양태 87-96 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 룩솔리티닙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 98. 섬유화 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-70 중 어느 하나의 조성물 또는 실시양태 71-76 중 어느 하나의 단위 투여 형태 또는 실시양태 77의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유화 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 99. 실시양태 98에 있어서, 섬유화 질환 또는 장애가 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 위장 섬유증, 관절섬유증, 듀피트렌 구축, 종격 섬유증, 페이로니병, 복막후 섬유증, 전신 경화증 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 100. 섬유증의 형성 또는 침착의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-70 중 어느 하나의 조성물 또는 실시양태 71-76 중 어느 하나의 단위 투여 형태 또는 실시양태 77의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증의 형성 또는 침착을 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 101. 바이러스 감염 또는 바이러스 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-70 중 어느 하나의 조성물 또는 실시양태 71-76 중 어느 하나의 단위 투여 형태 또는 실시양태 77의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스 복제를 억제하는 방법.
실시양태 102. 골수증식성 신생물의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-70 중 어느 하나의 조성물 또는 실시양태 중 어느 하나의 단위 투여 형태 또는 실시양태 77의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 골수증식성 신생물을 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 103. 실시양태 102에 있어서, 골수증식성 신생물이 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 104. 염증성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-70 중 어느 하나의 조성물 또는 실시양태 중 어느 하나의 단위 투여 형태 또는 실시양태 77의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 105. 실시양태 104에 있어서, 염증성 질환 또는 장애가 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 알콜성 지방간염 (ASH), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 자가면역 간염, 피부 염증, 건선 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 106. 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-70 중 어느 하나의 조성물 또는 실시양태 중 어느 하나의 단위 투여 형태 또는 실시양태 77의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 107. 실시양태 106에 있어서, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애가 골관절염, 류마티스 관절염, 통증, 염증성 장 질환, 호흡기 장애, 피부 장애 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 108. 실시양태 87-107 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
실시양태 109. 실시양태 87-108 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 등을 필요로 하는 대상체에게 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 360 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 약 480 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 약 720 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 약 1080 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 약 1440 mg의 구조 (I)의 화합물의 용량이 투여되는 것인 방법.
실시양태 110. 실시양태 109에 있어서, 용량이 1일 용량인 방법.
실시양태 111. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계

실시양태 112. 실시양태 111에 있어서, 제1 염기 및 촉매를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 113. 실시양태 111 또는 112에 있어서, 제1 염기가 아민 염기인 방법.
실시양태 114. 실시양태 111-113 중 어느 하나에 있어서, 제1 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
실시양태 115. 실시양태 111-114 중 어느 하나에 있어서, 촉매가 플루오린화세슘인 방법.
실시양태 116. 실시양태 111-115 중 어느 하나에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

실시양태 117. 실시양태 116에 있어서, 팔라듐 촉매 및 제2 염기를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 118. 실시양태 117에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(PPh₃)₂Cl₂인 방법.
실시양태 119. 실시양태 117 또는 118에 있어서, 제2 염기가 NaHCO₃인 방법.
실시양태 120. 화합물 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염의 결정질 형태.
실시양태 121. 실시양태 120에 있어서, 형태 I을 포함하는 결정질 형태.
실시양태 122. 실시양태 120 또는 실시양태 121에 있어서, 본질적으로 형태 I로 이루어진 결정질 형태.
실시양태 123. 실시양태 121에 있어서, 형태 I이 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태.
실시양태 124. 실시양태 120-123 중 어느 하나에 있어서, 2-세타로 21.5±0.2°, 19.9±0.2° 및 17.8±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
실시양태 125. 실시양태 124에 있어서, 2-세타로 16.3±0.2°, 19.3±0.2° 및 24.4±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
실시양태 126. 실시양태 124 또는 실시양태 125에 있어서, 2-세타로 10.1±0.2°, 11.7±0.2°, 14.4±0.2° 및 16.7±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
실시양태 127. 실시양태 120-126 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
실시양태 128. 실시양태 120-127 중 어느 하나에 있어서, 226.9±3℃에서의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
실시양태 129. 실시양태 120-128 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
실시양태 130. 실시양태 120-129 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 열중량측정 분석 다이어그램을 갖는 결정질 형태.
실시양태 131. 실시양태 120에 있어서, 형태 II를 포함하는 결정질 형태.
실시양태 132. 실시양태 120 또는 실시양태 131에 있어서, 2-세타로 15.7±0.2° 및 17.0±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
실시양태 133. 실시양태 131 또는 실시양태 132에 있어서, 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
실시양태 134. 실시양태 120-133 중 어느 하나의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 135. 형태 I 또는 형태 II로부터 선택된 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 136. 실시양태 134에 있어서, 결정질 형태가 형태 I인 제약 조성물.
실시양태 137. 실시양태 136에 있어서, 형태 I이 실질적으로 순수한 것인 제약 조성물.
실시양태 138. 실시양태 134-137 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 디베헤네이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 또는 그의 조합을 포함하는 제제화 작용제를 포함하는 것인 제약 조성물.
실시양태 139. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 120-133 중 어느 하나의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
실시양태 140. 실시양태 139에 있어서, 암이 Pim 키나제-발현 암인 방법.
실시양태 141. 실시양태 139 또는 140에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
실시양태 142. 실시양태 139 또는 140에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
실시양태 143. 실시양태 139 또는 140에 있어서, 암이 섬유화 암인 방법.
실시양태 144. 실시양태 139 또는 140에 있어서, 암이 골수섬유증인 방법.
실시양태 145. 실시양태 139 또는 140에 있어서, 암이 방광암인 방법.
실시양태 146. 실시양태 139 또는 140에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 방법.
실시양태 147. 실시양태 146에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병인 방법.
실시양태 148. 실시양태 139-147 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 제2 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 149. 실시양태 139-148 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량의 룩솔리티닙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 150. 섬유화 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 120-133 중 어느 하나의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 섬유화 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 151. 실시양태 150에 있어서, 섬유화 질환 또는 장애가 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 위장 섬유증, 관절섬유증, 듀피트렌 구축, 종격 섬유증, 페이로니병, 복막후 섬유증, 전신 경화증 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 152. 섬유증의 형성 또는 침착의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 120-133 중 어느 하나의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증의 형성 또는 침착을 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 153. 바이러스 감염 또는 바이러스 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 120-133 중 어느 하나의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스 복제를 억제하는 방법.
실시양태 154. 골수증식성 신생물의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 120-133 중 어느 하나의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 골수증식성 신생물을 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 155. 실시양태 154에 있어서, 골수증식성 신생물이 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 156. 염증성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 120-133 중 어느 하나의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 157. 실시양태 156에 있어서, 염증성 질환 또는 장애가 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 알콜성 지방간염 (ASH), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 자가면역 간염, 피부 염증, 건선 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 158. 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 120-133 중 어느 하나의 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
실시양태 159. 실시양태 158에 있어서, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애가 골관절염, 류마티스 관절염, 통증, 염증성 장 질환, 호흡기 장애, 피부 장애 또는 그의 조합인 방법.
실시양태 160. 실시양태 139-159 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간 대상체인 방법.
실시양태 161. 화합물 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염, 메탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는 용액으로부터 실시양태 120-130 중 어느 하나의 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함하는, 실시양태 120-130 중 어느 하나의 결정질 형태의 제조 방법.
실시양태 162. 실시양태 161에 있어서, 침전이 용액을 24시간 동안 진탕시켜 슬러리를 형성하는 단계를 수반하는 것인 방법.
실시양태 163. 실시양태 161 또는 실시양태 162에 있어서, 용액을 결정질 형태의 시드 결정과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 164. 실시양태 161-163 중 어느 하나의 방법에 의해 제조된 화합물 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염의 결정질 형태.
실시양태 165. 화합물 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 물을 포함하는 용액으로부터 실시양태 131-133 중 어느 하나의 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함하는, 실시양태 131-133 중 어느 하나의 결정질 형태의 제조 방법.
실시양태 166. 실시양태 165에 있어서, 용액을 24시간 동안 진탕시켜 슬러리를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 167. 실시양태 165 또는 실시양태 166의 방법에 의해 제조된 화합물 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염의 결정질 형태.

본 발명의 상세한 실시양태가 본원에 개시되지만; 개시된 실시양태는 단지 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 발명의 예시인 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 본 발명의 다양한 실시양태와 관련하여 주어진 각각의 실시예는 예시적인 것이며, 제한적인 것이 아닌 것으로 의도된다. 따라서, 본원에 개시된 구체적인 구조적 및 기능적 세부사항은 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 본 발명을 다양하게 사용하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 교시하기 위한 대표적인 기초로서 해석되어야 한다.

정의

본 명세서를 해석하기 위한 목적으로, 하기 정의를 적용할 것이며, 적절할 경우, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 포함할 것이다. 본 명세서에 사용된 용어는 문맥이 달리 명확하게 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다.

본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 달리 명확하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 개시내용을 보다 잘 예시하기 위한 것으로 의도되며, 달리 청구된 본 개시내용의 범주에 대해 제한을 제기하지 않는다.

본 개시내용의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명확하게 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.

"폴리글리콜화 글리세리드"는 약 200 내지 6000의 평균 상대 분자 질량을 갖는 글리세롤의 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물을 지칭한다. 폴리글리콜화 글리세리드는 트리글리세리드의 폴리에틸렌 글리콜과의 부분 에스테르교환에 의해 또는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산과의 에스테르화에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지방산 성분은 8-22개의 탄소 원자, 예를 들어 10-18개의 탄소 원자를 함유한다. 폴리글리콜화 글리세리드가 유도될 수 있는 천연 식물성 오일의 예는 팜핵 오일 및 팜 오일을 포함한다. 적합한 폴리올 화합물은 일반적으로 약 200 내지 약 6000 g/mol 범위의 분자량을 갖고, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지만, 다른 폴리올, 예컨대 폴리글리세롤 또는 소르비톨이 사용될 수 있다. 폴리글리콜화 글리세리드는 상표명 겔루시르® 하에 시판되어 입수가능하다. 다양한 실시양태에서 유용한 폴리글리콜화 글리세리드의 예는 WL 2514CS, 라브라솔, 라브라필, 겔루시르® 44/14 (라우로일 폴리옥시-32 글리세리드), 겔루시르® 33/01, 겔루시르® 35/10, 겔루시르® 37/02, 겔루시르® 50/13, 겔루시르® 44/11 및 그의 혼합물을 포함한다.

"겔루시르® 44/14" 또는 "겔루시르 44/14"는 PEG화 지방산 에스테르 및 글리세리드의 혼합물을 포함하는, 가테포세 코포레이션(Gattefosse Corporation) (뉴저지주 웨스트우드)에 의해 제조된 지질-기재 부형제이다. 숫자 44는 화합물의 융점을 나타내고, 14는 친수성/친지성 평형 (HLB) 값을 나타낸다. 다른 겔루시르® 부형제도 유사하게 융점 및 HLB 값에 대한 값을 나타낸다. 예를 들어, 겔루시르® 33/01, 겔루시르® 35/10, 겔루시르® 37/02, 겔루시르® 50/13 및 겔루시르® 44/11.

친수성/친지성 평형 (HLB) 값은 그리핀(Griffin) 방법에 의해 결정될 수 있다. HLB 값은 하기 식에 따라 결정된다:

HLB = 20 x (M_h/M)

여기서 M_h는 분자의 친수성 부분의 분자 질량이고, M은 전체 분자의 분자 질량이다. 따라서, HLB의 값은 0 내지 20 범위이며, 여기서 0의 값은 친지성 (즉, 소수성) 분자에 상응하고, 20의 값은 친수성 (즉, 소지성) 분자에 상응한다.

어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 그로 치료될 대상체 (예를 들어, 포유동물)와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다는 것을 나타낸다.

공정 조건에 따라, 본 개시내용의 최종 생성물은 유리 (염기) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 개시내용의 범주 내에 있다. 원하는 경우, 화합물의 하나의 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기는 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 형태 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있다.

제약상 허용되는 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 개시내용의 범주 내에서 고려된다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트/히드록시말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.

제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.

본 개시내용의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 발견되며, 이의 관련 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본원에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I를 포함한다. 본 개시내용은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 및 ¹⁴C가 존재하는 것, 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 ²H 및 ¹³C가 존재하는 것을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (¹⁴C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, ²H 또는 ³H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정, 또는 대상체의 방사성 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F-표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다.

추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, ²H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 개시내용의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 개시내용의 화합물에서의 치환기가 나타낸 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.

본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 하기 기재된 반응식, 실시예 및 제조예에 개시된 방법에 의해 (또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해), 달리 사용된 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 또는 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정하는데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 개시내용의 화합물을 영상화하기 위한 것으로서, 다양한 잠재적 용도를 갖는다.

"암"으로도 불리는 용어 "악성종양"은 비정상적 세포가 제어 없이 분열하고 근처 조직을 침습할 수 있는 질환을 지칭한다. 악성 세포는 또한 혈액 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 여러 주요 유형의 악성종양이 존재한다. 암종은 피부에서 또는 내부 기관을 감싸거나 덮는 조직에서 시작되는 악성종양이다. 육종은 골, 연골, 지방, 근육, 혈관 또는 다른 결합 또는 지지 조직에서 시작되는 악성종양이다. 백혈병은 혈액-형성 조직, 예컨대 골수에서 시작되고, 다수의 비정상적 혈액 세포가 생성되도록 하여 혈액에 들어가도록 하는 악성종양이다. 림프종 및 다발성 골수종은 면역계의 세포에서 시작되는 악성종양이다. 중추 신경계 암은 뇌 및 척수의 조직에서 시작되는 악성종양이다.

용어 "고형 종양"은 통상적으로 낭 또는 액상 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 덩어리로 형성된 악성종양/암을 지칭한다. 고형 종양은 기원 조직/세포에 따라 명명/분류된다. 예는 육종 및 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "백혈병"은 혈액-형성 조직, 예컨대 골수에서 시작되는 혈액 또는 혈액 세포 악성종양/암을 지칭한다. 예는 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "림프종"은 면역계의 세포에서 시작되는 림프 세포 악성종양/암을 지칭한다. 예는 비-호지킨 림프종 및 다발성 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 예시적인 대상체는 암에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다" (바람직하게는, 인간).

본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 유의한 감소를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 임의의 질환/장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 대상체 (예를 들어, 포유동물), 특히 인간에서의 질환/장애의 치료를 지칭하며, (a) 질환/장애를 억제하는 것 (예를 들어, 질환/장애 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생을 둔화 또는 정지 또는 감소시키는 것); (b) 질환/장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 완화시키는 것 (예를 들어, 질환/장애 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 퇴행을 유발하는 것); (c) 대상체에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터를 완화 또는 호전시키는 것; 및/또는 (d) 대상체 (예를 들어, 포유동물)에서, 특히 이러한 대상체 (예를 들어, 포유동물)가 질환 또는 장애에 대한 소인이 있지만 아직 이를 갖는 것으로 진단되지는 않은 경우에, 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행이 발생하는 것을 예방 또는 지연시키는 것을 포함한다.

용어 (예를 들어, 본 개시내용의 조성물의) "치료 유효량"은 대상체, 예컨대 인간에게 투여되는 경우에 치료를 실시하기에 충분한 (예를 들어, 본 개시내용의 조성물의) 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) Pim-키나제에 의해 매개되는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키는데 유효하거나; 또는 (2) Pim-키나제의 활성을 감소 또는 억제하는데 유효한 (예를 들어, 본 개시내용의 조성물의) 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 Pim-키나제의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 유효하거나; 또는 Pim-키나제의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 유효한 (예를 들어, 본 개시내용의 조성물의) 양을 지칭한다.

치료 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형 또는 본 개시내용의 특정한 조성물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 함유된 인자를 연구하고 과도한 실험 없이 (예를 들어, 본 개시내용의 조성물의) 치료 유효량에 관한 결정을 내릴 수 있을 것이다.

투여 요법은 치료 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 본 개시내용의 결정질 형태 또는 조성물은 Pim-키나제 매개 질환, 장애 또는 상태의 발병 전 또는 후 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 여러 분할 투여량뿐만 아니라 시차 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량이 연속적으로 주입될 수 있거나 또는 볼루스 주사일 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 결정질 형태(들) 및/또는 조성물(들)의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 위급성에 의해 나타나는 바에 따라 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.

"방사선 요법"은 진료의에게 공지된 상용 방법 및 조성물을 사용하여 대상체를 방사선 방출체, 예컨대 알파-입자 방출 방사성핵종 (예를 들어, 악티늄 및 토륨 방사성핵종), 낮은 선형 에너지 전달 (LET) 방사선 방출체 (즉, 베타 방출체), 전환 전자 방출체 (예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP), 또는 X선, 감마선 및 중성자를 포함하나 이에 제한되지는 않는 고-에너지 방사선에 노출시키는 것을 의미한다.

"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본원에 기재된 조성물에 사용되는 생물학적 활성 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 일부 측면에서, 전구약물은 대상체에게 투여되는 경우에 불활성이지만, 예를 들어 가수분해에 의해 본원에 기재된 (예를 들어, 조성물의) 실시양태에 사용된 활성 화합물로 생체내에서 전환된다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (예를 들어, 문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물의 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 용어 "전구약물"은 또한 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 바와 같은 (예를 들어, 조성물의) 활성 화합물의 전구약물은 전형적으로, (예를 들어, 조성물의) 활성 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키되 변형이 상용 조작으로 또는 생체내에서 모 활성 화합물로 절단되도록 하는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가 임의의 기에 결합되고 이러한 기는 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성하는 것인 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 활성 화합물 내의 히드록시 관능기의 아세테이트, 포르메이트, 포스페이트 및 벤조에이트 유도체 또는 아민 관능기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "생체내"는 대상체의 신체에서 일어나는 사건을 지칭한다.

"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것 및 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 사건이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있다는 것 및 이러한 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 "결정질"은 구성 부분 사이에 고정된 거리를 갖는 원자, 이온 또는 분자의 반복되는 3차원 패턴에 의해 형성된 균질한 고체를 지칭한다. 단위 셀은 이 패턴에서 가장 간단한 반복 단위이다. 이상적인 결정의 균질한 성질에도 불구하고, 완벽한 결정은 있다 하더라도 거의 존재하지 않는다. 본원에 사용된 "결정질"은 결정질 결함, 예를 들어 본원에 기재된 결정질 형태를 조작 (예를 들어, 제조, 정제)함으로써 통상적으로 형성되는 결정질 결함을 포함하는 결정질 형태를 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물의 샘플이 이러한 결함의 존재에도 불구하고 결정질인지 여부를 결정할 수 있다.

용어 "다형체"는 동일한 화학적 조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다. 다형체는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 분석 방법, 예컨대 X선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 열중량측정 분석 (TGA)에 의해 특징화될 수 있다.

본원에 사용된 "용매화물"은 결정질 격자 구조 내로 혼입된 용매 또는 용매들의 분자를 추가로 포함하는 분자, 원자 및/또는 이온의 결정질 형태를 지칭한다. 용매화물 중 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비화학량론적 양의 용매 분자를 갖는 용매화물은 용매화물로부터의 용매의 부분적 손실로부터 생성될 수 있다. 용매화물은 결정질 격자 구조 내에 1개 초과의 분자 또는 화합물을 포함하는 이량체 또는 올리고머로서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물 (예를 들어, 수화물)일 수 있다.

본원에 사용된 "무정형"은 결정질이 아닌 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 확정적인 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은, 구조 (I)의 화합물의 결정질 형태에 관하여 사용되는 경우에, 화합물의 중량을 기준으로 하여 약 90 중량% 초과, 예컨대 약 91 중량%, 약 92 중량%, 약 93 중량%, 약 94 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량% 및 약 99 중량% 초과 및 또한 예컨대 약 100 중량%까지의 순도를 갖는 결정질 형태를 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들), 및/또는 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태는 관련 기술분야에서 현재 공지되어 있고 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정시 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있으며, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 순도는 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여, 예를 들어 본원에 기재된 HPLC 검정을 사용하여 평가될 수 있다.

각각 XRPD 패턴 또는 회절도 또는 DSC 온도기록도 또는 TGA 스펙트럼을 보여주는 본원의 1개 이상의 도면에 "실질적으로 따르는" XRPD 패턴, DSC 온도기록도 또는 TGA 스펙트럼은, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 본원에 제공된 1개 이상의 도면의 패턴 또는 회절도 또는 온도기록도 또는 스펙트럼을 제공한 화합물의 샘플과 동일한 화합물의 단일 결정질 형태를 나타내는 것으로 간주될 것이다. 따라서, 실질적으로 따르는 XRPD 패턴 또는 DSC 온도기록도 또는 TGA 스펙트럼은 도면 중 1개의 것과 동일할 수 있거나 또는 보다 가능하게는 도면 중 1개 이상과 다소 상이할 수 있다. 예를 들어, 도면 중 1개 이상과 다소 상이한 XRPD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴의 각각의 선을 반드시 보여주지 않을 수 있고/거나 선의 외관 또는 강도의 약간의 변화 또는 선의 위치의 이동을 보여줄 수 있다. 이들 차이는 전형적으로 데이터를 수득하는데 수반된 조건에서의 차이 또는 데이터를 수득하는데 사용된 샘플의 순도에서의 차이로부터 비롯된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 샘플의 XRPD 패턴 또는 DSC 온도기록도 또는 TGA 스펙트럼과 본원에 개시된 상응하는 XRPD 패턴 또는 DSC 온도기록도 또는 TGA 스펙트럼의 비교에 의해 결정질 화합물의 샘플이 본원에 개시된 형태와 동일한 형태인지 또는 상이한 형태인지를 결정할 수 있다.

이를 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 XRPD 패턴에서 특정한 2-세타 각에서의 피크가 "실질적으로 결여"되어 있는 경우를 결정할 수 있다. 따라서, 패턴이 특정한 2-세타 각에서의 피크를 보여줄 수 있지만, 패턴은 여전히 그 각도에서의 피크가 "실질적으로 결여"되어 있을 수 있으며, 이는, 예를 들어 이러한 피크가 샘플 중 불순물의 결과일 수 있거나 또는 예를 들어 강도가 검출 한계 미만이고/거나 배경 신호 내에 있는 피크로서 유의하지 않을 수 있기 때문이다. 일부 실시양태에서, XRPD 패턴은 확인된 2-세타 각에서의 피크의 상대 강도가 20% 이하, 예를 들어 15% 이하, 10% 이하, 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하 또는 1% 이하인 경우에, 확인된 2-세타 각에서의 피크가 실질적으로 결여되어 있다.

달리 나타내지 않는 한, 표 1 또는 2, 도면 또는 실시예에서의 XRPD 피크를 제외하고, 본원에 명시된 임의의 XRPD 피크는 명시된 값 ± 0.2 이하를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 달리 나타내지 않는 한, 실시양태 또는 청구범위가 2-세타로 20.0에서의 피크를 명시하는 경우에, 이는 20.0° ± 0.2° 이하, 즉 19.8° 내지 20.2°의 2-세타 각을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 실시양태에서, 2-세타 각은 명시된 값 ± 0.1° 이하, 보다 바람직한 실시양태에서, ± 0.05° 이하이다.

본원에 제공된 결정질 형태는 또한 시차 주사 열량측정 (DSC) 및/또는 열중량측정 분석 (TGA)을 기초로 하여 확인될 수 있다. DSC는 샘플의 온도를 증가시키는데 요구되는 열의 양의 차이를 온도의 함수로서 측정하는 것인 열분석 기술이다. DSC는 샘플의 물리적 변형, 예컨대 상 전이를 검출하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, DSC는 샘플이 결정화, 용융 또는 유리 전이를 겪는 온도(들)를 검출하는데 사용될 수 있다. 도면 또는 실시예에서의 DSC 온도를 제외하고, 본원에 명시된 DSC와 연관된 임의의 온도는 명시된 값 ± 5℃ 이하를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 실시양태 또는 청구범위가 264℃에서의 흡열 피크를 명시하는 경우에, 이는 264℃ ± 5℃ 이하, 즉 259℃ 내지 269℃의 온도를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 실시양태에서, DSC는 명시된 값 ± 3℃ 이하, 보다 바람직한 실시양태에서, ± 2℃ 이하이다.

본원에 사용된 화학적 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 ACD/네임 버전 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 켐드로우 울트라 버전 11.0.1 소프트웨어 명명 프로그램 (캠브리지소프트(CambridgeSoft))을 사용하는 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이다. 본원에 사용된 복잡한 화학 명칭의 경우, 치환기는 전형적으로 이것이 부착된 기 앞에 명명된다. 예를 들어, "시클로프로필에틸"은 시클로프로필 치환기를 갖는 에틸 백본을 포함한다. 원자가를 완성하기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 추정되는 일부 탄소 원자 상의 모든 결합을 제외하고, 모든 결합이 본원의 화학 구조 다이어그램에서 확인된다.

구조 (I)의 화합물의 제조

본 개시내용의 화합물 및 조성물은 본원에 제공된 신규 방법, 반응식 및 실시예를 고려하여 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이 그에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실시하기에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 일치해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 개시내용의 목적 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 공정 반응식에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 요구할 것이다.

출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 상업적 판매업체로부터 입수가능하거나, 또는 본 개시내용에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2^nd-ed., Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin (증보 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 입수가능함)]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).

구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에서, 중간체의 원격 관능기의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명에 대해서는, 문헌 [Greene, T.W., et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)]을 참조한다. 보호기, 예컨대 벤질 보호기가 본 개시내용의 화합물의 제조에 혼입될 수 있다.

본원의 예가 보여주는 바와 같이, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 새로운 방법에 따라 제조될 수 있는 것으로 발견되었다.

한 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다:

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계.

이러한 실시양태의 측면은 염기 및 촉매를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 촉매는 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(OAc)₂)이다. 일부 실시양태에서, 염기는 K₂CO₃이다. 일부 실시양태에서, 방법은 포스핀 시약 (예를 들어, 트리시클로헥실포스핀)을 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.

한 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:

(i) 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시켜

(예를 들어, 염기, 예를 들어 무기 염기, 예컨대 K₂CO₃, 및 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)₂의 존재 하에) 하기 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계

; 및

(ii) 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계.

특정 실시양태에서, 방법은 하기 구조를 갖는 제1 화합물 또는 그의 염을

제2 염기 (예를 들어, K₂CO₃) 및 벤질 할라이드 시약 (예를 들어, 벤질 브로마이드)과 반응시켜 제1 화합물을 하기 구조를 갖는 제2 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함한다.

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

플루오린화칼륨의 존재 하에 반응시키는 단계. 보다 구체적인 실시양태에서, 방법은 염기를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 염기는 아민 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민)이다.

또 다른 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

팔라듐 촉매, 알콕시드 및 용매의 존재 하에 반응시키는 단계. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이다. 일부 실시양태에서, 알콕시드는 tert-부톡시드 (예를 들어, 소듐 tert-부톡시드)이다. 일부 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 일부 실시양태에서, 반응은 포스핀 리간드 (예를 들어, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) (BINAP), 예컨대 (R)-BINAP)의 추가의 존재 하에 수행된다.

또 다른 실시양태는 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 금속 스캐빈징 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제 방법을 제공한다.

일부 보다 구체적인 실시양태에서, 금속 스캐빈징 시약은 팔라듐 스캐빈징 시약 (예를 들어, 실리카 티올)이다. 일부 실시양태에서, 방법은 용매 (예를 들어, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 에테르 또는 테트라히드로푸란)를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 가열하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 화합물을 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 접촉 단계를 (예를 들어, 총 2-5회) 반복하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다:

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계.

일부 실시양태에서, 방법은 제1 염기 및 촉매를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 염기는 아민 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)이다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 촉매는 플루오라이드 (예를 들어, 플루오린화세슘)를 포함한다.

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh₃)₂Cl₂ 또는 Pd(PPh₃)₄, 및 제1 염기, 예컨대 NaHCO₃ 또는 Na₂CO₃의 존재 하에) 반응시키는 단계. 일부 실시양태에서, 방법은 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 또는 Pd(PPh₃)₄) 및 제1 염기 (예를 들어, NaHCO₃ 또는 Na₂CO₃)를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 방법은 구조 (I)의 화합물을 염산과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 구조 (I)의 화합물을 시드 결정 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 HCl 염의 시드 결정)과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

(예를 들어, 제2 염기, 예를 들어 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 및 촉매, 예컨대 플루오린화세슘의 존재 하에) 반응시키는 단계를 추가로 포함한다.

본원에 개시된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하기 위한 임의의 방법 및/또는 공정은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태를 제조하는 방법, 예컨대 본원에 기재된 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태를 제조하기 위한 본원에 기재된 방법을 추가로 포함할 수 있다.

조성물, 조합물 및 투여 형태

"제약상 허용되는 담체 (희석제 또는 부형제)"는 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭하며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 일반적으로 안전한 것으로 인정되는 (GRAS) 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 완충제 (예를 들어, 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨 등), 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)] 참조).

본 개시내용의 실시양태는 Pim 키나제 억제제를 포함하는 특정 제제가 예상외로 다른 제제를 능가한다는 사실에 부분적으로 기초한다. 구체적으로, 폴리글리콜화 글리세리드 및 Pim 키나제 억제제를 포함하는 조성물의 실시양태는 다른 제제화 작용제가 폴리글리콜화 글리세리드에 추가로 또는 그 대신에 사용되는 조성물과 비교하여 더 높은 전체 노출을 제공한다.

따라서, 실시양태는 일반적으로 폴리글리콜화 글리세리드 및 Pim 키나제 억제제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)에 관한 것이다. 특정 실시양태는 폴리글리콜화 글리세리드 및 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염, 구조 (I)의 화합물의 결정질 형태 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I)을 포함하는 조성물을 제공한다.

조성물의 목적하는 적용 및 전달과 관련하여, 폴리글리콜화 글리세리드의 융점은 조성물의 치료 유효성이 최적화되도록 선택될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 약 30 내지 약 50℃ 범위의 융점을 갖는다. 관련 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 약 31 내지 약 49℃, 약 32 내지 약 48℃, 약 33 내지 약 48℃, 약 34 내지 약 48℃, 약 35 내지 약 48℃, 약 36 내지 약 48℃, 약 37 내지 약 48℃, 약 38 내지 약 47℃, 약 39 내지 약 46℃, 약 40 내지 약 45℃, 약 41 내지 약 45℃, 약 42 내지 약 45℃, 또는 약 43 내지 약 45℃ 범위의 융점을 갖는다. 특정의 구체적 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 약 44℃의 융점을 갖는다.

이와 관련하여, 폴리글리콜화 글리세리드의 친수성/친지성 평형이 또한 조성물의 실시양태를 최적화하도록 선택될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 약 8 내지 약 18, 약 9 내지 약 17, 약 9 내지 약 16, 약 10 내지 약 16, 약 11 내지 약 15, 약 11 내지 약 15, 약 12 내지 약 15, 또는 약 13 내지 약 15 범위의 친수성/친지성 평형 (HLB) 값을 갖는다. 특정의 구체적 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 약 14의 친수성/친지성 평형 값을 갖는다.

또한, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)이 본원에 제공된다.

본 개시내용의 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 제약 조성물은 고체 형태 (캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다. 일부 측면에서, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:

a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;

b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한

c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에

d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및

e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.

정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 또한 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지, 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액), 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태를 포함한다. 경구 사용에 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제 (예를 들어, 폴리글리콜화 글리세리드에 추가로)와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 추가의 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 제제화 작용제, 예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 디베헤네이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 또는 그의 조합을 포함하는 제제화 작용제를 추가로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제제화 작용제는 폴리소르베이트 20이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 제제화 작용제는 글리세릴 모노카프릴레이트이다.

폴리글리콜화 글리세리드 대 제제화 작용제의 비 (예를 들어, 중량비)는 조성물의 유효성을 보장하도록 최적화될 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드 및 제제화 작용제는 2:1 내지 1:1 범위의 중량비로 존재한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드 (예를 들어, 겔루시르® 44/14)로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본질적으로 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드 (예를 들어, 겔루시르® 44/14)로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드 이외의 다른 제제화 작용제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드 이외의 다른 제제화 작용제를 포함하지 않고, 다른 성분 (예를 들어, 실란트, 예컨대 HPMC, 물, 에탄올 등)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량 (즉, 419.92의 분자량)을 사용하여 결정시 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 중량비로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.25 내지 약 1:10, 약 1:1.5 내지 약 1:10, 약 1:1.75 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:9, 약 1:2.5 내지 약 1:8; 약 1:3 내지 약 1:7, 약 1:4 내지 약 1:6 범위의 중량비로 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:5의 중량비로 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4.9의 중량비로 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:2.6의 중량비로 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:3, 1:4, 1:4.5, 1:4.9, 1:5.5 또는 1:6의 중량비로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.6 내지 약 1:3.6 범위의 중량비로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:2.1 내지 약 1:3.1 범위의 중량비로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:2.6의 중량비로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1 내지 약 1:2.5 범위의 중량비로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.25 내지 약 1:2 범위의 중량비로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.76의 중량비로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량 (즉, 454.92의 분자량)을 사용하여 결정시 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 중량비로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.25 내지 약 1:10, 약 1:1.5 내지 약 1:10, 약 1:1.75 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:10, 약 1:2 내지 약 1:9, 약 1:2.5 내지 약 1:8; 약 1:3 내지 약 1:7, 약 1:4 내지 약 1:6 범위의 중량비로 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4.5의 중량비로 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:3, 1:4, 1:4.5, 1:5.5 또는 1:6의 중량비로 포함한다.

추가로, 제약상 허용되는 담체(들) (예를 들어, 폴리글리콜화 글리세리드)의 농도는 다양한 적용에 적합하도록 변화될 수 있다. 일부 실시양태에서 제약상 허용되는 담체(들) (예를 들어, 폴리글리콜화 글리세리드)는 v/v, w/w, v/w 또는 w/v 기준으로 조성물의 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%로 포함된다. 특정의 구체적 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 v/v, w/w, v/w 또는 w/v 기준으로 조성물의 20%로 포함된다.

하나의 특정한 실시양태는 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 조성물 (예를 들어, 본원에 개시된 실시양태 중 어느 하나에 따른 치료 유효량의 조성물)을 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다.

하나의 특정한 실시양태는 하기를 포함하는 조성물을 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다:

폴리글리콜화 글리세리드 (예를 들어, 겔루시르® 44/14)를 약 560 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 589 mg)의 양으로; 및

하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 115 mg 내지 약 125 mg (예를 들어, 약 120 mg)의 양으로:

한 실시양태에서, 상기 기재된 단위 투여 형태는 캡슐이다. 한 실시양태에서, 상기 기재된 단위 투여 형태는 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I)을 포함한다. 상기 기재된 단위 투여 형태의 한 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 약 589.56 mg의 양으로 존재하는 겔루시르® 44/14이다. 한 실시양태에서, 상기 기재된 단위 투여 형태는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 포함한다.

하나의 특정한 실시양태는 하기를 포함하는 조성물을 포함하는 캡슐을 제공한다:

겔루시르® 44/14를 약 589 mg 양으로, 및

하기 구조 (I)을 갖는 화합물의 히드로클로라이드 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I)을 히드로클로라이드 염으로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 130 mg의 양으로.

폴리글리콜화 글리세리드는 조성물의 목적하는 특징 및 적용에 기초하여 선택될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 WL 2514CS, 라브라솔, 라브라필, 겔루시르® 44/14, 겔루시르® 33/01, 겔루시르® 35/10, 겔루시르® 37/02, 겔루시르® 50/13, 겔루시르® 44/11 및 그의 혼합물을 포함한다. 관련 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 겔루시르® 33/01, 겔루시르® 35/10, 겔루시르® 37/02, 겔루시르® 50/13, 겔루시르® 44/11 또는 그의 혼합물을 포함한다. 특정의 구체적 실시양태에서, 폴리글리콜화 글리세리드는 겔루시르® 44/14이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 추가의 치료제 (예를 들어, 항암제)를 추가로 포함한다. 이러한 치료제의 비제한적 예는 본원 하기에 기재된다.

하나의 특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 포함하는 조성물을 포함하는 단위 투여 형태를 투여하는 것을 기재한다. 한 실시양태에서, 이러한 단위 투여 형태는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 포함하는 조성물을 포함하는 캡슐이다.

특정 실시양태에서, 조성물은 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 수용액으로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 수용액은 단지 예로서, 생리학상 상용성인 완충제, 예컨대 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 염수 완충제로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 조성물은 경점막 투여용으로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 경점막 투여용으로 제제화된 조성물은 투과될 장벽에 적절한 침투제를 포함한다. 본원에 기재된 조성물이 다른 비경구 주사 방법용으로 제제화되는 또 다른 실시양태에서, 적절한 제제는 수성 또는 비-수성 용액을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 이러한 조성물은 생리학상 상용성인 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은, 단지 예로서, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등을 포함하는 경구 투여 형태로 제제화된다.

한 실시양태에서, 투여 형태, 예컨대 당의정 코어 및 정제에는 1종 이상의 적합한 코팅이 제공된다. 구체적 실시양태에서, 농축 당 용액이 투여 형태를 코팅하는데 사용된다. 당 용액은 임의로 추가의 성분, 예컨대, 단지 예로서, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유한다. 염료 및/또는 안료가 또한 식별 목적을 위해 코팅에 임의로 첨가된다. 추가적으로, 염료 및/또는 안료는 활성 조성물 용량의 상이한 조합을 특징화하기 위해 임의로 이용된다.

특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 조성물은 다른 경구 투여 형태로 제제화된다. 경구 투여 형태는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 푸시-피트 캡슐은 활성 성분을 1종 이상의 충전제와 혼합하여 함유한다. 충전제는, 단지 예로서, 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 연질 캡슐은 적합한 액체 중에 용해 또는 현탁화된 1종 이상의 조성물을 함유한다. 적합한 액체는, 단지 예로서, 1종 이상의 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 안정화제가 임의로 첨가된다.

한 실시양태에서, 조성물은 경구 투여용 캡슐의 형태로 제제화된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체(들) (예를 들어, 폴리글리콜화 글리세리드)는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 사용하여 캡슐로 제제화된다. 일부 구체적 실시양태에서, 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 1:5의 중량비 (유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 계산시)로 사용하여 캡슐로 제제화된다.

캡슐은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)를 에탄올 중에 용해시키고, 실란트로서 적용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 실란트 (예를 들어, HPMC)를 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 캡슐은 약 5.0 ± 0.5 wt%의 실란트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 약 5.0 ± 0.5 mg의 실란트를 포함한다.

조성물은 또한 경구 이외의 다른 투여 경로용으로 제제화될 수 있다. 다른 적합한 투여 경로는 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안과용, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함한다. 추가로, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사, 뿐만 아니라 척수강내, 직접 뇌실내, 복강내, 림프내 및 비강내 주사를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 전신 방식보다는 국부로, 예를 들어 종종 데포 제제 또는 지속 방출 제제로 기관 내로 직접 조성물의 주사를 통해 투여된다. 구체적 실시양태에서, 장기-작용 제제는 이식에 의해 (예를 들어 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 추가로, 다른 실시양태에서, 조성물은 표적화 약물 전달 시스템, 예를 들어 기관-특이적 항체로 코팅된 리포솜의 형태로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 리포솜은 기관에 표적화되고, 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 급속 방출 제제의 형태, 연장 방출 제제의 형태 또는 중간 방출 제제의 형태로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 국소로 투여된다.

다른 실시양태에서, 조성물은 경점막 투여용으로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 경점막 제제는 투과될 장벽에 적절한 침투제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 다른 비경구 주사용으로 제제화되고; 적절한 제제는 수성 또는 비-수성 용액을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 이러한 용액은 생리학상 상용성인 완충제 및/또는 부형제를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 협측 또는 설하 투여용으로 제제화된다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 제제는, 단지 예로서, 정제, 로젠지 또는 겔을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함한 비경구 주사용으로 제제화된다. 구체적 실시양태에서, 주사용 제제는 단위 투여 형태 (예를 들어, 앰플)로 또는 다중-용량 용기로 제공된다. 보존제가 임의로 주사 제제에 첨가된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제제화된다. 비경구 주사 제제는 임의로 제제화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 추가의 실시양태에서, 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다. 본원에 기재된 제약 조성물에 사용하기에 적합한 친지성 용매 또는 비히클은, 단지 예로서, 지방 오일, 예컨대 참깨 오일 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 특정의 구체적 실시양태에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 임의로, 현탁액은 활성제의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유한다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한 분말 형태이다.

특정 실시양태에서, 유용한 수성 현탁액은 현탁화제로서 1종 이상의 중합체를 함유한다. 유용한 중합체는 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수불용성 중합체, 예컨대 가교된 카르복실-함유 중합체를 포함한다. 본원에 기재된 특정 조성물은, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막부착성 중합체를 포함한다.

유용한 조성물은 또한 임의로 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용해도에 보조하는 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 화합물의 미셀 용액 또는 참용액을 형성시키는 작용제를 포함한다. 특정 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80이 가용화제로서 유용하며, 안과용으로 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르도 유용할 수 있다.

추가적으로, 일부 실시양태에서, 조성물은 임의로 조성물의 오스몰랄농도를 허용되는 범위로 가져오는데 요구되는 양으로 1종 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카르보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 비술파이트 음이온을 갖는 것을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.

조성물의 또 다른 실시양태는 물리적 안정성을 증진시키기 위한 또는 다른 목적을 위한 1종 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자 오일; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 1종 이상의 항산화제, 금속 킬레이트화제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적 안정화제를 포함한다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 조성물 중 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.

일부 실시양태에서, 조성물 중 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 초과이다.

일부 실시양태에서, 조성물 중 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v 범위이다.

일부 구체적 실시양태에서, 조성물 중 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 10 wt% 내지 약 40 wt% 범위이다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물 중 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 10 wt% 내지 약 25 wt% 범위이다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 14 wt% 내지 약 22 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18 wt% 내지 약 19 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.38 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.38 ± 0.2 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.38 ± 0.4 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.38 ± 0.8 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.12 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.12 ± 0.2 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.12 ± 0.4 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.12 ± 0.8 wt%의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 50 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 75 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 78 wt% 내지 약 84 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81 wt% 내지 약 82 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.62 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.62 ± 0.5 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.62 ± 1 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.62 ± 2 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.88 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.88 ± 0.5 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.88 ± 1 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.88 ± 2 wt%의 농도로 포함한다.

일부 구체적 실시양태에서, 조성물 중 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 15 wt% 내지 약 35 wt% 범위이다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 20 wt% 내지 약 30 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 25 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 25 ± 0.2 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 25 ± 0.4 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 25 ± 0.8 wt%의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 65 wt% 내지 약 85 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 70 wt% 내지 약 80 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 75 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 75 ± 0.5 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 75 ± 1 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 75 ± 2 wt%의 농도로 포함한다.

일부 구체적 실시양태에서, 조성물 중 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 농도는 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 23.3 wt% 내지 약 43.3 wt% 범위이다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 28.3 wt% 내지 약 38.3 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 다른 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 33.3 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 33.3 ± 0.2 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 33.3 ± 0.4 wt%의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 33.3 ± 0.8 wt%의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 56.7 wt% 내지 약 76.7 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 61.7 wt% 내지 약 71.7 wt% 범위의 농도로 포함한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 66.7 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 66.7 ± 0.5 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 66.7 ± 1 wt%의 농도로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 폴리글리콜화 글리세리드를 약 66.7 ± 2 wt%의 농도로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 300 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 160 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg 내지 약 140 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 분자량을 사용하여 결정시 약 130.44 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 분자량을 사용하여 결정시 약 130.44 ± 0.5 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 분자량을 사용하여 결정시 약 130.44 ± 1 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 분자량을 사용하여 결정시 약 130.44 ± 3 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 300 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 150 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 115 mg 내지 약 125 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 ± 0.5 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 ± 1 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 ± 3 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 500 mg 내지 약 700 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 550 mg 내지 약 650 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 560 mg 내지 약 600 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 585 mg 내지 약 590 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 587.7 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 587.7 ± 1 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 587.7 ± 2 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 587.7 ± 5 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 589.56 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 589.56 ± 1 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 589.56 ± 2 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 589.56 ± 5 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 160 mg 내지 약 200 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 175 mg 내지 약 185 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 180 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 180 ± 0.5 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 180 ± 1 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 180 ± 3 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 520 mg 내지 약 560 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 535 mg 내지 약 545 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 540 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 540 ± 1 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 540 ± 2 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 540 ± 5 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 220 mg 내지 약 260 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 235 mg 내지 약 245 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 240 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 240 ± 0.5 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 240 ± 1 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 240 ± 3 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 약 440 mg 내지 약 500 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 475 mg 내지 약 485 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 480 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 480 ± 1 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 480 ± 2 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 480 ± 5 mg의 폴리글리콜화 글리세리드를 포함한다.

본원에 기재된 조성물에 사용되는 구조 (I)의 화합물은 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태 또는 결정질 형태 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 유리 염기로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 히드로클로라이드 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 결정질 염 형태로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물은 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I로서 존재한다.

결정질 형태

구조 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 상이한 결정질 형태가 발견되었다. 따라서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 그의 히드로클로라이드 염)의 결정질 형태가 본원에 제공된다.

결정화가 종종 유기 화합물에 대해 수행되지만, 어느 조건이 특정한 결정질 형태의 형성을 유도하기에 적합한 조건을 제공할 것인지에 관해서는 미리 예측가능하지 않다. 추가로, 어느 특정한 결정질 형태가 제제화시에 바람직한 약물 투여 형태를 수득하기 위해 필요한 물리적 특성의 혼합을 제공할 것인지에 관해서도 예측가능하지 않다.

선택된 용매 중 및 선택된 조건 하에서의 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정화는 뚜렷한 물리적 거동을 갖는 결정질 형태 I 및 II의 발견을 가져왔다.

실험 기기 및 조건:

X선 분말 회절을 리가쿠(Rigaku) D/MAS 2200 X선 분말 회절계로 수행하였다. 표준 측정 조건은 다음과 같았다: X선 발생기: Cu, kα, (λ=1.54056Å); 튜브 전압: 40 kV, 튜브 전류: 20 mA; DivSlit: 1도; DivH.L.Slit: 10 mm; SctSlit: 1도; RecSlit: 0.15 mm; 고정된 단색기; 스캐닝 범주: 4-40도; 스캐닝 단계: 10도/분. 따라서, 본원에 기재된 결정질 형태가 그의 X선 분말 회절 패턴에 의해, 예를 들어 선택된 피크를 열거함으로써 특징화되는 경우에, 패턴 및/또는 피크는 일부 실시양태에서 1.5406 Å의 X선 파장을 사용하는 X선 분말 회절에 의해 측정된 바와 같다.

편광 현미경검사를 5 메가픽셀 CCD 및 10X의 대안 렌즈 및 20X의 대물 렌즈가 장착된 니콘(Nikon) LV100 편광 현미경 상에서 수행하였다.

시차 주사 열량측정 (DSC)을 30℃ 내지 300℃ 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도로 TA Q2000 DSC로 수행하였다. 따라서, 본원에 기재된 결정질 형태가 DSC 온도기록도에 의해, 예를 들어 다양한 사건과 연관된 온도를 열거함으로써 특징화되는 경우에, 온도 및/또는 온도기록도는 일부 실시양태에서 30℃ 내지 300℃ 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도를 사용하는 DSC에 의해 측정된 바와 같다.

열중량측정 분석 (TGA)을 30℃ 내지 300℃ 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도로 TA Q5000 IR TGA로 수행하였다. 따라서, 본원에 기재된 결정질 형태가 TGA 스펙트럼을 특징으로 하는 경우에, 스펙트럼은 일부 실시양태에서 30℃ 내지 300℃ 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도를 사용하는 TGA에 의해 측정된 바와 같다.

무정형 형태:

구조 (I)의 화합물의 염산 염의 무정형 고체 형태를, 예를 들어 실시예 12에 기재된 느린 증발 방법을 사용하여 메탄올 중 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 용액을 천천히 증발하도록 함으로써 수득하였다. 이렇게 수득된 생성물은 피크가 없는 X선 분말 회절 패턴을 가졌고 (도 18), 따라서 반응 생성물이 무정형 형태인 것으로 드러났다. 따라서, 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 히드로클로라이드 염)은 무정형 형태이다. 구조 (I)의 화합물은 또한 본원에서 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올로 지칭된다.

결정질 형태 I:

본 발명의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태는 형태 I을 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 본질적으로 그로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태는 형태 I이다. 형태 I은 일반적으로 구조 (I)의 화합물의 염산 염을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 용액 중에 현탁시키고, 임의로 생성된 혼합물을 교반함으로써 제조될 수 있다.

결정질 형태 I은 도 1에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 포함한다. 결정질 형태 I에 대한 회절 패턴에 상응하는 피크 할당 및 그의 상대 강도는 표 1에 열거되어 있다.

표 1. 결정질 형태 I에 대한 XRPD 패턴의 피크 할당 및 강도.

일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 2-세타로 21.5±0.2°, 19.9±0.2° 및 17.8±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 2-세타로 16.3±0.2°, 19.3±0.2° 및 24.4±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절을 추가의 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 2-세타로 10.1±0.2°, 11.7±0.2°, 14.4±0.2° 및 16.7±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 2-세타로 19.3±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 2-세타로 24.4±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 2-세타로 16.3±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 24.4±0.2°, 21.5±0.2°, 19.9±0.2°, 19.3±0.2°, 17.8±0.2° 및 16.3±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타 각에서의 적어도 3개의 피크 (예를 들어, 3개의 피크, 적어도 4개의 피크, 4개의 피크, 적어도 5개의 피크, 5개의 피크, 6개의 피크)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

본원에 기재된 결정질 형태 I의 임의의 실시양태에서, 결정질 형태 I은 2-세타로 15.7±0.2°에서의 피크가 실질적으로 결여된 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다. 본원에 기재된 결정질 형태 I의 임의의 실시양태에서, 결정질 형태 I은 2-세타로 17.0±0.2°에서의 피크가 실질적으로 결여된 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다. 본원에 기재된 결정질 형태 I의 임의의 실시양태에서, 결정질 형태 I은 2-세타로 19.0±0.2°에서의 피크가 실질적으로 결여된 X선 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 실질적으로 도 1에 제시된 것에 따른 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

30℃에서 300℃로 가열하면서 10℃/분의 속도로 수행된 결정질 형태 I의 시차 주사 열량측정의 그래프가 도 2에 제시된다. 피크는 약 226.9℃에서 관찰되고, 흡열 사건과 상관관계가 있다. 피크 개시는 226.2℃에서 관찰되고, 결정질 형태 I의 용융 온도와 상관관계가 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 226.9±3℃에서의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은, 예를 들어 시차 주사 열량측정법에 의해 측정시 226±3℃ (예를 들어, 226.2±3℃)의 용융 온도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 실질적으로 도 2에 제시된 것에 따른 DSC 온도기록도를 갖는다.

형태 I의 열중량측정 분석 그래프가 도 3에 제시된다. 30℃ 내지 118℃에서 약 0.4%의 질량 손실이 관찰된다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 I은 실질적으로 도 3에 제시된 것에 따른 TGA 다이어그램을 갖는다.

결정질 형태 I의 편광 현미경검사 (PLM) 영상이 도 4에 제시된다.

형태 I은 XRPD에 의한 우수한 결정화도 및 PLM에 의한 복굴절을 나타낸다.

결정질 형태 I은 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 비-수성 매질을 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 상기 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-수성 매질은 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소프로필 알콜 (IPA), 1-부탄올, 아세토니트릴 (ACN), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 이소프로필 아세테이트 (iPrOAc), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디클로로메탄 (DCM), 1,4-디옥산, 톨루엔, 헵탄, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 아세톤 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-수성 매질은 MeOH와 EtOAc의 혼합물이다.

결정질 형태 I의 제조 방법의 일부 실시양태는 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 비-수성 매질을 포함하는 용액 (예를 들어, 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염, 메탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는 용액)으로부터 상기 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태는 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 비-수성 매질을 포함하는 현탁액으로부터 상기 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태는 용액 또는 현탁액을 약 4℃로 냉각시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태는 용액 또는 현탁액을 (예를 들어, 용액 또는 현탁액을 냉각시키기 전에), 예를 들어 약 50℃ 내지 약 75℃로 가열하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태는 용액 또는 현탁액을 결정질 형태의 시드 결정과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태는 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 유리 염기 및 비-수성 매질을 포함하는 용액 또는 현탁액을 염산과 접촉시켜 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 비-수성 매질을 포함하는 용액 또는 현탁액을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.

결정질 형태 II:

본 발명의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태는 형태 II를 포함하거나, 그로 이루어지거나 또는 본질적으로 그로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태는 형태 II이다. 형태 II는 일반적으로 구조 (I)의 화합물의 염산 염을 용매, 예컨대 물과 합하고, 임의로 생성된 혼합물을 교반함으로써 제조될 수 있다.

결정질 형태 II는 도 5에 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 포함한다. 결정질 형태 II에 대한 회절 패턴에 상응하는 피크 할당 및 그의 상대 강도가 표 2에 열거되어 있다.

표 2. 결정질 형태 II에 대한 XRPD 패턴의 피크 할당 및 강도.

일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 2-세타로 21.5±0.2°, 19.9±0.2° 및 17.7±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 2-세타로 15.7±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 2-세타로 17.0±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 2-세타로 19.0±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 2-세타로 24.3±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 24.3±0.2°, 21.5±0.2°, 19.9±0.2°, 19.0±0.2°, 17.7±0.2°, 17.0±0.2° 및 15.7±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타 각에서의 적어도 3개의 피크 (예를 들어, 3개의 피크, 적어도 4개의 피크, 4개의 피크, 적어도 5개의 피크, 5개의 피크, 6개의 피크)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

일부 실시양태에서, 결정질 형태 II는 실질적으로 도 5에 제시된 것에 따른 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.

결정질 형태 II는 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 물을 포함하는 현탁액으로부터 상기 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 침전은 실온에서 수행된다. 일부 실시양태는 현탁액을 결정질 형태의 시드 결정과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태는 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 유리 염기를 포함하는 용액 또는 현탁액을 염산과 접촉시켜 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.

상기 방법은 결정질 형태 I 및 II 및 무정형 형태를 제조하는데 사용될 수 있다. 각각의 결정질 형태 I 및 II 및 무정형 형태의 제조가 특정 용매계 및 결정화 조건을 사용하여 예시되었지만, 각각의 형태는 상이한 용매 또는 용매의 조합 및/또는 상이한 결정화 조건에 의해 수득될 수 있는 것으로 고려된다. 추가로, 임의의 결정질 형태 I 및 II의 결정을 무정형 형태의 용액 또는 슬러리에 첨가하여 그 특정 형태의 결정화를 시딩할 수 있다. 따라서, 상기 기재는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

추가적으로, 임의의 결정질 형태 I 및 II를 처리하여 무정형 형태를 재생시킬 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 보다 높은 수준의 순도의 형태 I 및 II의 사용이 바람직할 수 있지만, 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물의 염산 염을 전달하기 위해 제제 안에 무정형 형태를 이용하는 것이 또한 바람직하다.

유용한 용매의 일부 목록은, 예를 들어 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소프로필 알콜 (IPA), 1-부탄올, 아세토니트릴 (ACN), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 이소프로필 아세테이트 (iPrOAc), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디클로로메탄 (DCM), 1,4-디옥산, 톨루엔, 헵탄, 테트라히드로푸란 (THF), 아세톤 및 물, 및 그의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 결정질 형태는 실질적으로 순수하다 (예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정시).

본 발명의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 무정형 형태의 순도 (예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정시)는 약 90%, 약 90.5%, 약 91.0%, 약 91.5%, 약 92.0%, 약 92.5%, 약 93.0%, 약 93.5%, 약 94.0%, 약 94.5%, 약 95.0%, 약 95.5%, 약 96.0%, 약 96.5%, 약 97.0%, 약 97.5%, 약 98.0%, 약 98.5%, 약 99.0%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 초과 (예를 들어, 약 220 nm에서 관찰된 바와 같은 곡선하 총 면적)이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 무정형 형태는 약 100.0 순수하다 (예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정시 약 220 nm에서 관찰된 바와 같은 곡선하 면적으로서).

본 발명의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태 I의 순도 (예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정시)는 약 90%, 약 90.5%, 약 91.0%, 약 91.5%, 약 92.0%, 약 92.5%, 약 93.0%, 약 93.5%, 약 94.0%, 약 94.5%, 약 95.0%, 약 95.5%, 약 96.0%, 약 96.5%, 약 97.0%, 약 97.5%, 약 98.0%, 약 98.5%, 약 99.0%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 초과 (예를 들어, 약 220 nm에서 관찰된 바와 같은 곡선하 총 면적)이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태 I은 약 100.0 순수하다 (예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정시 약 220 nm에서 관찰된 바와 같은 곡선하 면적으로서).

본 발명의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태 II의 순도 (예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정시)는 약 90%, 약 90.5%, 약 91.0%, 약 91.5%, 약 92.0%, 약 92.5%, 약 93.0%, 약 93.5%, 약 94.0%, 약 94.5%, 약 95.0%, 약 95.5%, 약 96.0%, 약 96.5%, 약 97.0%, 약 97.5%, 약 98.0%, 약 98.5%, 약 99.0%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 초과 (약 220 nm에서 관찰된 바와 같은 곡선하 총 면적)이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태 II는 약 100.0 순수하다 (예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피에 의해 측정시 약 220 nm에서 관찰된 바와 같은 곡선하 면적으로서).

본 발명의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 무정형 형태의 키랄 순도 (예를 들어, 키랄 크로마토그래피에 의해, 예를 들어 220 nm 및/또는 260 nm에서 측정시)는 약 75.0%, 약 75.5%, 약 76.0%, 약 76.5%, 약 77.0%, 약 77.5%, 약 78.0%, 약 78.5%, 약 79.0%, 약 79.5%, 약 80.0%, 약 80.5%, 약 81.0%, 약 81.5%, 약 82.0%, 약 82.5%, 약 83.0%, 약 83.5%, 약 84.0%, 약 84.5%, 약 85.0%, 약 85.5%, 약 86.0%, 약 86.5%, 약 87.0%, 약 87.5%, 약 88.0%, 약 88.5%, 약 89.0%, 약 89.5%, 약 90.0%, 약 90.5%, 약 91.0%, 약 91.5%, 약 92.0%, 약 92.5%, 약 93.0%, 약 93.5%, 약 94.0%, 약 94.5%, 약 95.0%, 약 95.5%, 약 96.0%, 약 96.5%, 약 97.0%, 약 97.5%, 약 98.0%, 약 98.5%, 약 99.0%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도이다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 무정형 형태의 키랄 순도 (예를 들어, 220 nm 및/또는 260 nm에서 측정시)는 약 100%이다.

본 발명의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 I의 키랄 순도 (예를 들어, 220 nm 및/또는 260 nm에서 키랄 크로마토그래피에 의해 측정시)는 약 75.0%, 약 75.5%, 약 76.0%, 약 76.5%, 약 77.0%, 약 77.5%, 약 78.0%, 약 78.5%, 약 79.0%, 약 79.5%, 약 80.0%, 약 80.5%, 약 81.0%, 약 81.5%, 약 82.0%, 약 82.5%, 약 83.0%, 약 83.5%, 약 84.0%, 약 84.5%, 약 85.0%, 약 85.5%, 약 86.0%, 약 86.5%, 약 87.0%, 약 87.5%, 약 88.0%, 약 88.5%, 약 89.0%, 약 89.5%, 약 90.0%, 약 90.5%, 약 91.0%, 약 91.5%, 약 92.0%, 약 92.5%, 약 93.0%, 약 93.5%, 약 94.0%, 약 94.5%, 약 95.0%, 약 95.5%, 약 96.0%, 약 96.5%, 약 97.0%, 약 97.5%, 약 98.0%, 약 98.5%, 약 99.0%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도이다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 I의 키랄 순도 (예를 들어, 220 nm 및/또는 260 nm에서 측정시)는 약 100%이다.

본 발명의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 II의 키랄 순도 (예를 들어, 220 nm 및/또는 260 nm에서 키랄 크로마토그래피에 의해 측정시)는 약 75.0%, 약 75.5%, 약 76.0%, 약 76.5%, 약 77.0%, 약 77.5%, 약 78.0%, 약 78.5%, 약 79.0%, 약 79.5%, 약 80.0%, 약 80.5%, 약 81.0%, 약 81.5%, 약 82.0%, 약 82.5%, 약 83.0%, 약 83.5%, 약 84.0%, 약 84.5%, 약 85.0%, 약 85.5%, 약 86.0%, 약 86.5%, 약 87.0%, 약 87.5%, 약 88.0%, 약 88.5%, 약 89.0%, 약 89.5%, 약 90.0%, 약 90.5%, 약 91.0%, 약 91.5%, 약 92.0%, 약 92.5%, 약 93.0%, 약 93.5%, 약 94.0%, 약 94.5%, 약 95.0%, 약 95.5%, 약 96.0%, 약 96.5%, 약 97.0%, 약 97.5%, 약 98.0%, 약 98.5%, 약 99.0%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 초과의 키랄 순도이다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 II의 키랄 순도 (예를 들어, 220 nm 및/또는 260 nm에서 측정시)는 약 100%이다.

본 발명의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 무정형 형태는 약 2.0%, 약 1.9%, 약 1.8%, 약 1.7%, 약 1.6%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1.0%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01% 또는 약 0.009% 미만의, 화학적 합성의 결과로서 도입, 수득 또는 생성된 임의의 1종의 불순물을 갖는다 (예를 들어, 약 220 nm에서 크로마토그래피에 의해 측정시). 일부 실시양태에서, 불순물은 합성의 부산물이다.

본 발명의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 I은 약 2.0%, 약 1.9%, 약 1.8%, 약 1.7%, 약 1.6%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1.0%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01% 또는 약 0.009% 미만의, 화학적 합성의 결과로서 도입, 수득 또는 생성된 임의의 1종의 불순물을 갖는다 (예를 들어, 약 220 nm에서 크로마토그래피에 의해 측정시). 일부 실시양태에서, 불순물은 합성의 부산물이다.

본 발명의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 II는 약 2.0%, 약 1.9%, 약 1.8%, 약 1.7%, 약 1.6%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1.0%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01% 또는 약 0.009% 미만의, 화학적 합성의 결과로서 도입, 수득 또는 생성된 임의의 1종의 불순물을 갖는다 (예를 들어, 약 220 nm에서 크로마토그래피에 의해 측정시). 일부 실시양태에서, 불순물은 합성의 부산물이다.

본 발명의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 무정형 형태는 약 3.0%, 약 2.9%, 약 2.8%, 약 2.7%, 약 2.6%, 약 2.5%, 약 2.4%, 약 2.3%, 약 2.2%, 약 2.1%, 약 2.0%, 약 1.9%, 약 1.8%, 약 1.7%, 약 1.6%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1.0%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09% 미만의, 화학적 합성의 결과로서 도입, 수득 또는 생성된 총 불순물을 갖는다 (예를 들어, 약 220 nm에서 크로마토그래피에 의해 측정시). 일부 실시양태에서, 불순물은 합성의 부산물이다.

본 발명의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 I은 약 3.0%, 약 2.9%, 약 2.8%, 약 2.7%, 약 2.6%, 약 2.5%, 약 2.4%, 약 2.3%, 약 2.2%, 약 2.1%, 약 2.0%, 약 1.9%, 약 1.8%, 약 1.7%, 약 1.6%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1.0%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09% 미만의, 화학적 합성의 결과로서 도입, 수득 또는 생성된 총 불순물을 갖는다 (예를 들어, 약 220 nm에서 크로마토그래피에 의해 측정시). 일부 실시양태에서, 불순물은 합성의 부산물이다.

본 발명의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 II는 약 3.0%, 약 2.9%, 약 2.8%, 약 2.7%, 약 2.6%, 약 2.5%, 약 2.4%, 약 2.3%, 약 2.2%, 약 2.1%, 약 2.0%, 약 1.9%, 약 1.8%, 약 1.7%, 약 1.6%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1.0%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09% 미만의, 화학적 합성의 결과로서 도입, 수득 또는 생성된 총 불순물을 갖는다 (예를 들어, 약 220 nm에서 크로마토그래피에 의해 측정시). 일부 실시양태에서, 불순물은 합성의 부산물이다.

약리학 및 유용성

특정 실시양태에서, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태, 예컨대 본원에 개시된 결정질 형태 또는 조성물 또는 단위 투여 형태)을 투여하는 단계를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 결정질 형태 또는 조성물 또는 단위 투여 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

일부 실시양태에서, 암은 방광암, 전립선암, 결장직장암, 혈액 악성종양 또는 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 Pim 키나제-매개 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 섬유화 암 (예를 들어, 골수섬유증)이다.

본원에 사용된 "섬유화 암"은 섬유증과 연관된 암이다. 섬유화 암의 예는 골수섬유증, 췌장암 (예를 들어, 췌장관 선암종), 신장암, 간암, 폐암 (예를 들어, 대세포 폐암, 예컨대 편평 세포 암종), 유방암 (예를 들어, 염증성 유방암), 난소암 (예를 들어, 고등급의 심각한 난소 암종), 자궁내막암, 자궁암, 자궁 육종 (예를 들어, 자궁 평활근육종), 신세포암, 육종 (예를 들어, 연부 조직 육종), 악성 섬유성 조직구종, 섬유육종 (예를 들어, 융기성 피부섬유육종) 및 간세포성 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 치료되는 암은 혈액암이다. 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있는 혈액암은 백혈병 및 림프종 (예를 들어, B-세포 림프종, T-세포 림프종)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 급성 골수 백혈병 (AML), 여포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 외투 세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 림프구성 림프종, 균상 식육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 다발성 골수종 (MM) 및 비-호지킨 림프종 (예를 들어, AML, 여포성 림프종, ALL, CLL 및 비-호지킨 림프종)으로부터 선택된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 혈액암은 AML이다. 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 혈액암은 CLL이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 혈액암은 MM이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 혈액암은 골수이형성 증후군 (MDS)이다.

다른 실시양태에서, 암은 고형 종양을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암이다. 다양한 실시양태에서, 고형 종양 암은 유방암, 방광암, 간암, 췌장암, 폐암, 결장직장암, 난소암, 전립선암 또는 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)이다. 다른 실시양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시양태에서, 암은 육종, 방광암 또는 신암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암 (예를 들어, 거세-저항성 전립선암, 거세-감수성 전립선암)이다. 다른 실시양태에서, 암은 방광암, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 비소세포 폐 암종, 전립선암, 육종, 피부암, 갑상선암, 고환암 또는 외음부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막암, 췌장암, 고환암, 신암, 흑색종, 결장직장암, 갑상선암, 방광암, 췌장암, 외음부암, 육종, 전립선암, 폐암 또는 항문암이다. 일부 실시양태에서, 암은 육종이다. 일부 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다.

본원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 암의 추가의 예는 폐암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 귀리-세포암, 골암, 췌장암, 피부암, 융기성 피부섬유육종, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양 (예를 들어, 자궁 육종, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종 또는 외음부 암종), 호지킨병, 간세포성암, 식도암, 소장암, 내분비계암 (예를 들어, 갑상선암, 췌장암, 부갑상선암 또는 부신암), 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암 (예를 들어, 거세-저항성 전립선암), 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 과다호산구증가증, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암 (예를 들어, 신세포 암종, 신우 암종), 소아 악성종양, 중추 신경계 신생물 (예를 들어, 원발성 CNS 림프종, 척수축 종양, 수모세포종, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종), 바렛 식도 (예를 들어, 전암성 증후군), 및 균상 식육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 방법에 따라 치료가능한 암의 추가의 예는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수성 백혈병 (AML); 부신피질 암종; 부신피질 암종, 소아기; AIDS-관련 암 (예를 들어, 카포시 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종); 항문암; 충수암; 성상세포종, 소아기; 비정형 기형/횡문근양 종양, 소아기, 중추 신경계; 피부의 기저 세포 암종; 담관암; 방광암; 방광암, 소아기; 골암 (유잉 육종, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종 포함); 뇌 종양/암; 유방암; 버킷 림프종; 카르시노이드 종양 (위장); 카르시노이드 종양, 소아기; 심장의 (심장) 종양, 소아기; 배아성 종양, 소아기; 배세포 종양, 소아기; 원발성 CNS 림프종; 자궁경부암; 소아기 자궁경부암; 담관암종; 척삭종, 소아기; 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수 백혈병 (CML); 만성 골수증식성 신생물; 결장직장암; 소아기 결장직장암; 두개인두종, 소아기; 피부 T-세포 림프종 (예를 들어, 균상 식육종 및 세자리 증후군); 관 상피내 암종 (DCIS); 배아성 종양, 중추 신경계, 소아기; 자궁내막암 (자궁암); 상의세포종, 소아기; 식도암; 소아기 식도암; 감각신경모세포종; 유잉 육종; 두개외 배세포 종양, 소아기; 생식선외 배세포 종양; 안암; 소아기 안내 흑색종; 안내 흑색종; 망막모세포종; 난관암; 골의 섬유성 조직구종, 악성 및 골육종; 담낭암; 위의 (위) 암; 소아기 위의 (위) 암; 위장 카르시노이드 종양; 위장 기질 종양 (GIST); 소아기 위장 기질 종양; 배세포 종양; 소아기 중추 신경계 배세포 종양 (예를 들어, 소아기 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 난소 배세포 종양, 고환암); 임신성 영양막 질환; 모발상 세포 백혈병; 두경부암; 심장 종양, 소아기; 간세포 (간) 암; 조직구증, 랑게르한스 세포; 호지킨 림프종; 하인두암; 안내 흑색종; 소아기 안내 흑색종; 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양; 카포시 육종; 신장 (신세포) 암; 랑게르한스 세포 조직구증; 후두암; 백혈병; 구순암 및 구강암; 간암; 폐암 (비소세포 및 소세포); 소아기 폐암; 림프종; 남성 유방암; 골의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종; 흑색종; 소아기 흑색종; 흑색종, 안내 (눈); 소아기 안내 흑색종; 메르켈 세포 암종; 중피종, 악성; 소아기 중피종; 전이성 암; 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암; NUT 유전자 변화를 동반한 중앙선 관 암종; 구강암; 다발성 내분비 신생물 증후군; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물; 골수 백혈병, 만성 (CML); 골수성 백혈병, 급성 (AML); 골수증식성 신생물, 만성; 비강암 및 부비동암; 비인두암; 신경모세포종; 비-호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 구강암, 구순암 및 구강암 및 구인두암; 골육종 및 골의 악성 섬유성 조직구종; 난소암; 소아기 난소암; 췌장암; 소아기 췌장암; 췌장 신경내분비 종양; 유두종증 (소아기 후두); 부신경절종; 소아기 부신경절종; 부비동암 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 인두암; 크롬친화세포종; 소아기 크롬친화세포종; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐 모세포종; 임신시 유방암; 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 원발성 복막암; 전립선암; 직장암; 재발성 암; 신세포 (신장) 암; 망막모세포종; 횡문근육종, 소아기; 타액선암; 육종 (예를 들어, 소아기 횡문근육종, 소아기 혈관 종양, 유잉 육종, 카포시 육종, 골육종 (골암), 연부 조직 육종, 자궁 육종); 세자리 증후군; 피부암; 소아기 피부암; 소세포 폐암; 소장암; 연부 조직 육종; 피부 편평 세포 암종; 잠재성 원발성인 편평 경부암, 전이성; 위의 (위) 암; 소아기 위의 (위) 암; T-세포 림프종, 피부 (예를 들어, 균상 식육종 및 세자리 증후군); 고환암; 소아기 고환암; 인후암 (예를 들어, 비인두암, 구인두암, 하인두암); 흉선종 및 흉선 암종; 갑상선암; 신우 및 요관의 이행 세포암; 요관 및 신우, 이행 세포암; 요도암; 자궁암, 자궁내막; 자궁 육종; 질암; 소아기 질암; 혈관 종양; 외음부암; 및 윌름스 종양 및 다른 소아기 신장 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

상기 언급된 암의 전이가 또한 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 수 있다.

골수증식성 신생물은 또한 본원에 개시된 치료 방법에 적용가능하다. 골수증식성 신생물 (MPN)은 골수 줄기 세포가 성장하고 비정상적으로 재생하는 장애의 군을 지칭한다. MPN 비정상적 줄기 세포는 과다한 수의 1종 이상의 유형의 혈액 세포 (예를 들어, 적혈구, 백혈구 및/또는 혈소판)를 생성한다. 본원에 개시된 바와 같이, 골수증식성 신생물은 진성 다혈구혈증 (PV), 원발성 또는 본태성 혈소판혈증 (ET), 원발성 또는 특발성 골수섬유증 (MF), 속발성 골수섬유증 (예를 들어, 진성 다혈구혈증 또는 본태성 혈소판혈증에 속발성인 골수섬유증), 만성 골수 (골수구성) 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JML), 전신 비만세포증 및 만성 호산구성 백혈병 (CEL)/과다 호산구성 증후군 (HES)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 실시양태에 따른 골수증식성 신생물에 대해 치료되는 포유동물의 골수증식성 신생물은 JAK2 돌연변이, 트롬보포이에틴 수용체 (MPL) 돌연변이 또는 칼레티쿨린 (CALR) 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, JAK2 돌연변이는 JAK2 V617 돌연변이를 포함한다. JAK2 V617F는 인간 야생형 JAK2 (유니프롯(UniProt). 060674)에 대한 위치 617에서의 V→F 아미노산 치환을 보유하는 돌연변이된 JAK2를 지칭한다. 일부 실시양태에서, MPL 돌연변이는 MPL W515L 돌연변이를 포함한다. MPL W515L은 인간 야생형 MPL (유니프롯. P40238)에 대한 위치 515에서의 W→L 치환을 보유하는 돌연변이된 트롬보포이에틴 수용체 (MPL)를 지칭한다. 일부 실시양태에서, CALR에서의 돌연변이는 CALR 엑손 9 indel을 포함한다.

국제 예후 점수화 시스템 (IPSS) 점수는 골수섬유증 환자를 계층화하는 주요 방식이다. IPSS 사용시 위험 인자는 연령, 체질 증상 (예를 들어, 체중 감소, 열 또는 과도한 발한), 백혈구 수, 헤모글로빈, 말초 모세포, 복합 또는 비정상적 핵형, 수혈 의존성 및 혈소판 수를 포함한다. 저-위험 골수섬유증을 갖는 환자는 0의 IPSS 점수를 갖는다. 0의 IPSS 점수는 전형적으로 약 180개월의 중앙 생존기간과 연관된다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 저-위험 골수섬유증이다.

중간-위험 골수섬유증을 갖는 환자는 1, 2 또는 3의 IPSS 점수를 갖는다. 1의 IPSS 점수는 또한 중간-1 위험으로 지칭되고, 전형적으로 약 80개월의 중앙 생존기간과 연관된다. 2 또는 3의 IPSS 점수는 또한 중간-2 위험으로 지칭되고, 전형적으로 약 35개월의 중앙 생존기간과 연관된다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 중간-위험 골수섬유증 (예를 들어, 중간-1 위험 골수섬유증, 중간-2 위험 골수섬유증)이다.

고-위험 골수섬유증을 갖는 환자는 4 이상의 IPSS 점수를 갖는다. 4 이상의 IPSS 점수는 전형적으로 약 16개월의 중앙 생존기간과 연관된다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 고-위험 골수섬유증이다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 치료 방법에 따라 치료되는 질환 또는 장애 (예를 들어, 암, MPN)는 골수섬유증이다. 일부 실시양태에서, 골수섬유증은 중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 MF이다.

일부 실시양태에서, MPN은 JAK 억제제-저항성 MPN (예를 들어, 룩솔리티닙-저항성 및/또는 페드라티닙-저항성 MPN, 예컨대 룩솔리티닙-저항성 골수섬유증, 페드라티닙-저항성 골수섬유증)이다. 일부 실시양태에서, MPN (예를 들어, 골수섬유증)은 이전에, 예를 들어 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 부재 하에 JAK 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙 및/또는 페드라티닙)로 치료되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 JAK 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙 및/또는 페드라티닙)로 치료되었고, JAK 억제제에 대해 불내성, 저항성, 불응성 또는 반응 상실이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 JAK 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙 및/또는 페드라티닙)를 받기에 부적격이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 JAK 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙 및/또는 페드라티닙)로 치료되었거나 또는 JAK 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙 및/또는 페드라티닙)를 받기에 부적격이다. 일부 측면에서, 이전에 JAK 억제제로 치료된 대상체는 JAK 억제제에 대해 불내성, 저항성, 불응성 또는 반응 상실이다.

일부 실시양태는 중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 골수섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태, 예컨대 본원에 개시된 결정질 형태 또는 조성물 또는 단위 투여 형태)을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 받았거나; 또는 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 받기에 부적격인, 상기 대상체에서 중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 MPN 또는 암을 치료하는 것은 대상체에서 완전 완화를 가져온다. MPN, 예컨대 골수섬유증을 갖는 대상체를 지칭하는데 사용되는 경우에, "완전 완화"는 대상체가 ≥12주 동안 하기 기준을 충족하는 것을 의미한다:

(i) 골수는 연령-조정된 정상세포성, <5% 모세포 및 유럽 분류에 따른 ≤등급 1 골수섬유증을 나타냄;

(ii) 말초 혈액에서 헤모글로빈 ≥100 g/L 및 <UNL 및 호중구 수 ≥ 1 x 10⁹개/L 및 <UNL;

(iii) 혈소판 수 ≥100 x 10⁹개/L 및 <UNL, 및 <2% 미성숙 골수 세포, 예외로 비장절제된 환자에서 <5% 미성숙 골수 세포가 허용됨; 및

(iv) 질환 증상의 해소, 비-촉지성 비장 및 간, 및 EMH의 증거 부재.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 MPN 또는 암을 치료하는 것은 포유동물이 측정가능한 잔류 질환 (MRD)-음성이 되도록 한다.

골수증식성 신생물, 예컨대 MF와 관련하여, 측정가능한 잔류 질환, 최소 잔류 질환 및 MRD는 골수증식성 신생물, 예컨대 MF를 갖는 대상체의 JAK2, CALR 및 MPL 유전자 내에 획득 돌연변이를 보유하는 세포의 존재를 지칭한다. JAK2 내의 통상의 돌연변이는 V617F 돌연변이 및 엑손 12의 돌연변이 (예를 들어, 치환, 결실, 삽입, 중복)를 포함한다. CALR 내의 통상의 돌연변이는 엑손 9 돌연변이를 포함한다. MPL 내의 통상의 돌연변이는 엑손 10 돌연변이 (예를 들어, W515L 및 W515K)를 포함한다. MRD는 골수증식성 신생물과 관련하여 진단적으로 사용되지만, 또한 치료적 개입에 대한 반응의 깊이를 나타내기 위해 정량적으로 사용될 수 있다. 골수증식성 신생물, 예컨대 MF에 대한 MRD 시험은 전형적으로 대립유전자-특이적 정량적 PCR (qPCR), 디지털 PCR 또는 차세대 서열분석을 사용하여 수행된다. 상기 방법은 문헌 [Haslam, K. and Langabeer, S.E., "Monitoring Residual Disease in the Myeloproliferative Neoplasms: Current Applications and Emerging Approaches," Biomed. Res. Intl. 2016:7241591]에서 검토되며, 이의 관련 교시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, MPN, 예컨대 MF를 갖는 대상체는, 예를 들어 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후에 측정가능한 잔류 질환 음성이다. 골수증식성 신생물, 예컨대 MF를 갖는 대상체가 "측정가능한 잔류 질환 음성", "최소 잔류 질환 음성", "MRD-음성" 또는 "MRD^-"인 것으로 본원에 기재된 경우에, 대상체는 JAK2, CALR 또는 MPL 중 적어도 1종 내에 골수증식성 신생물과 연관된 획득 돌연변이 (예를 들어, JAK2 V617F 돌연변이, JAK2 엑손 12 돌연변이, CALR 엑손 9 돌연변이, MPL W515K/L 돌연변이)를 갖는 세포가 결여되어 있거나 또는 측정가능한 정도로 결여되어 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, MRD-음성 대상체는 JAK2 V617F 돌연변이를 갖는 세포가 결여되어 있거나 또는 측정가능한 정도로 결여되어 있다. 일부 실시양태에서, MRD-음성 대상체는 CALR 엑손 9 돌연변이를 갖는 세포가 결여되어 있거나 또는 측정가능한 정도로 결여되어 있다. 일부 실시양태에서, MRD-음성 대상체는 MPL 엑손 10 돌연변이를 갖는 세포가 결여되어 있거나 또는 측정가능한 정도로 결여되어 있다. 골수증식성 신생물과 연관된 획득 돌연변이는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 문헌 [Haslam, K. and Langabeer, S.E., "Monitoring Residual Disease in the Myeloproliferative Neoplasms: Current Applications and Emerging Approaches," Biomed. Res. Intl. 2016:7241591]에 기재되어 있으며, 이의 관련 교시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일부 실시양태에서, 암은 골수섬유증이다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 방법은 제2 치료제 (예를 들어, 룩솔리티닙)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 골수섬유증이고, 방법은 룩솔리티닙을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

전형적으로, 룩솔리티닙의 출발 용량은 200 X 10⁹개/L 초과의 혈소판 수를 갖는 환자의 경우 1일 2회 경구로 주어지는 20 mg 및 100 X 10⁹개/L 내지 200 X 10⁹개/L의 혈소판 수를 갖는 환자의 경우 1일 2회 15 mg이다. 룩솔리티닙의 용량은 환자 반응에 기초하여 1일 2회 최대 25 mg까지 증가될 수 있다. 6개월 동안 이들 조건 하에 룩솔리티닙을 받는 환자가 비장 감소 또는 증상 개선을 갖지 않는 경우에, 룩솔리티닙 치료는 전형적으로 중단된다.

룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 수반하는 실시양태에서, 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 1일에 약 1 mg 내지 약 100 mg, 1일에 약 2.5 mg 내지 약 60 mg, 1일에 약 5 mg 내지 약 60 mg, 또는 1일에 약 10 mg 내지 약 50 mg 범위이다. 일부 실시양태에서, 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 약 5 mg 내지 약 100 mg, 또는 1일에 약 10 mg 내지 약 50 mg의 투여량으로 투여된다. 룩솔리티닙은, 예를 들어 전형적으로 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg 또는 약 30 mg의 개별 용량으로 1일 2회 경구 제제로서 주어진다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 이전에 JAK 억제제 (예를 들어, 룩솔리티닙 또는 페드라티닙)로 치료되었고 그에 대해 불내성, 저항성, 불응성 또는 부적격이 된 골수섬유증을 갖는 환자의 치료 및/또는 혈소판감소증을 동반한 골수섬유증 (즉, 혈소판 수가 < 50K이고 룩솔리티닙이 사용될 수 없는 경우)의 치료에 특히 유용하다. 적합한 환자는 또한 하기 특징 중 1종 이상을 나타낼 수 있다: 동적 국제 예후 점수화 시스템 (DIPSS) 점수 중간-2 또는 고위험; 골수 섬유증 등급 ≥ 2; 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1 x 10⁹개/L (과립구 성장 인자 부재 하); 혈소판 수 > 50 x 10⁹개/L (성장 인자 또는 혈소판 수혈 부재 하); 헤모글로빈 ≥ 8 g/dL; 말초 혈액 모세포 수 < 10%; MFSAF (v 4.0)를 사용시 적어도 2종의 측정가능한 (점수 ≥ 1) 증상을 나타냄; 및/또는 촉진에 의한 비장 길이 ≥ 5 cm 또는 MRI 또는 CT 스캔에 의한 비장 부피 ≥ 450 cm³에 의해 입증된 바와 같은 비장비대.

골수섬유증을 갖는 환자에 대한 개별화된 치료는 현행 임상 점수화 시스템을 사용한 예후의 평가 및 질환 부담의 추정을 포함할 수 있다. 골수섬유증 치료에 유용한 바이오마커 평가는 하기에 요약된다:

일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 섬유화 질환 또는 장애이다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 질환 또는 장애는 폐 섬유증 (예를 들어, 특발성 폐 섬유증 (IPF), IPF의 급성 악화 및 가족성 폐 섬유증), 간 섬유증 (예를 들어, 간 경변증 및 담즙성 간경변증), 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 위장 섬유증, 관절섬유증, 듀피트렌 구축, 종격 섬유증, 페이로니병, 복막후 섬유증, 전신 경화증 또는 그의 조합이다.

한 실시양태는 조직 내 또는 조직 주위에서의 섬유증의 형성 또는 침착 (즉, 조직 섬유증)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태, 예컨대 본원에 개시된 결정질 형태 또는 조성물 또는 단위 투여 형태)을 투여하는 단계를 포함하는, 조직 내 또는 조직 주위에서의 섬유증의 형성 또는 침착 (즉, 조직 섬유증)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 바이러스 감염 또는 바이러스 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태, 예컨대 본원에 개시된 결정질 형태 또는 조성물 또는 단위 투여 형태)을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스 복제를 억제하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 골수증식성 신생물 (예를 들어, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증 또는 그의 조합)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태, 예컨대 본원에 개시된 결정질 형태 또는 조성물 또는 단위 투여 형태)을 투여하는 단계를 포함하는, 골수증식성 신생물 (예를 들어, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증 또는 그의 조합)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 골수증식성 신생물은 진성 다혈구혈증이다. 일부 실시양태에서, 골수증식성 신생물은 본태성 혈소판혈증이다.

일부 실시양태는 염증성 질환(들) 또는 장애(들)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태, 예컨대 본원에 개시된 결정질 형태 또는 조성물 또는 단위 투여 형태)을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환(들) 또는 장애(들)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환 또는 장애는 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 알콜성 지방간염 (ASH), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 자가면역 간염, 피부 염증, 건선 또는 그의 조합이다.

특정 실시양태는 자가면역 및/또는 염증성 질환(들) 또는 장애(들)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 형태 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물 또는 단위 투여 형태, 예컨대 본원에 개시된 결정질 형태 또는 조성물 또는 단위 투여 형태)을 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 및/또는 염증성 질환(들) 또는 장애(들)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 보다 구체적인 실시양태에서, 자가면역 및/또는 염증성 질환(들) 또는 장애(들)는 적어도 부분적으로 단백질 키나제 활성 (예를 들어, Pim 키나제 활성)에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 자가면역 및/또는 염증성 질환(들) 또는 장애(들)는 골관절염, 류마티스 관절염, 통증, 염증성 장 질환, 호흡기 장애, 피부 장애 또는 그의 조합을 포함한다.

"치료 유효량"은 치료를 실시하기에 충분한 조성물의 양 (예를 들어, 질환의 증상을 예방, 완화 또는 호전시키거나 또는 치료될 대상체의 생존을 연장하기에 유효한 양)을 의미한다. 치료 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에서 잘 이루어진다.

예를 들어, 본원에 기재된 임의의 조성물에 대해, 치료 유효량 또는 용량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 이어서, 투여량이 세포 배양물에서 결정된 IC₅₀ (즉, 단백질 키나제 활성의 반수-최대 억제를 달성하는 시험 조성물의 농도)을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 사용하기 위해 수립될 수 있다. 이어서, 이러한 정보가 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다.

본원에 기재된 조성물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해, 예를 들어 IC₅₀ 및 LD₅₀을 결정함으로써 결정될 수 있다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 수립하는데 사용될 수 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 대상체의 질환 또는 장애를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 3, 9^th ed., Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46] 참조.)

투여량 및 간격은 키나제 조정 효과를 유지하기에 충분한 활성 종의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 이들 혈장 수준은 최소 유효 농도 (MEC)로 지칭된다. MEC는 각각의 조성물에 대해 달라질 것이지만, 시험관내 데이터, 예를 들어 키나제의 50-90% 억제를 달성하는데 필요한 농도로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별 특징 및 투여 경로에 좌우될 것이다. HPLC 검정 또는 생물검정이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다.

투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 시간의 약 10 내지 90%, 바람직하게는 시간의 약 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 시간의 약 50 내지 90% 동안 혈장 수준을 MEC 초과로 유지하는 요법을 사용하여 투여되어야 한다.

물론, 투여되는 조성물의 양은, 예를 들어 치료될 대상체, 고통의 중증도, 투여 방식, 처방 의사의 판단 등에 좌우될 것이다.

일부 실시양태에서, 결정질 형태 및/또는 조성물 및/또는 단위 투여 형태는 다중 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 1일에 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 초과로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 투여는 약 1개월 1회, 2주마다 1회, 1주 1회 또는 격일 1회로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 또 다른 작용제를 추가로 포함하는 조성물은 1일에 약 1회 내지 1일에 약 6회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 또 다른 작용제를 추가로 포함하는 조성물의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요로 하는 한 달성되고 유지된다.

결정질 형태 및/또는 조성물 및/또는 단위 투여 형태 (예를 들어, 조성물)의 투여는 필요로 하는 한 계속될 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 및/또는 조성물 및/또는 단위 투여 형태 (예를 들어, 조성물)는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 및/또는 조성물 (예를 들어, 조성물)은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태 및/또는 조성물 및/또는 단위 투여 형태 (예를 들어, 조성물)는, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위해 장기적으로 만성적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 250 mg 내지 약 2.5 g, 약 300 mg 내지 약 1.5 g, 약 350 mg 내지 약 2.5 g, 또는 약 450 mg 내지 약 1.5 g의 투여량 (예를 들어, 1일 투여량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 360 mg 또는 약 480 mg 또는 약 720 mg 또는 약 1,080 mg 또는 약 1,440 mg의 용량 (예를 들어, 1일 용량)의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 360 mg의 용량 (예를 들어, 1일 용량)의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 480 mg의 용량 (예를 들어, 1일 용량)의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 720 mg의 용량 (예를 들어, 1일 용량)의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1,080 mg의 용량 (예를 들어, 1일 용량)의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1,440 mg의 용량 (예를 들어, 1일 용량)의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체게 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 포함하는 조성물을 각각 포함하는 2개 캡슐 또는 3개 캡슐 또는 4개 캡슐 또는 5개 캡슐 또는 6개 캡슐 또는 7개 캡슐 또는 8개 캡슐 또는 9개 캡슐 또는 10개 캡슐 또는 11개 캡슐 또는 12개 캡슐 또는 13개 캡슐 또는 14개 캡슐의 용량이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 포함하는 조성물을 각각 포함하는 3개 캡슐의 용량이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 포함하는 조성물을 각각 포함하는 4개 캡슐의 용량이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 포함하는 조성물을 각각 포함하는 6개 캡슐의 용량이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 포함하는 조성물을 각각 포함하는 9개 캡슐의 용량이 투여된다.

한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 포함하는 조성물을 각각 포함하는 12개 캡슐의 용량이 투여된다.

한 실시양태에서, 결정질 형태 및/또는 조성물 및/또는 단위 투여 형태 (예를 들어, 단위 투여 형태)의 투여는 매일 투여 (예를 들어, 1일 1회 투여)이다. 한 실시양태에서, 캡슐의 투여는 매일 투여 (예를 들어, 1일 1회 투여)이다. 이와 관련하여, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들어 캡슐에 의해 투여받는 대상체는, 각각 상당히 클 수 있는 (예를 들어, 크기 00) 1개 초과의 캡슐을 한 번에 투여받을 가능성이 있을 것으로 이해된다. 따라서, 투여는 일정 기간 (예를 들어, 1-시간 기간)에 걸쳐 연장될 수 있다. 캡슐의 수 또는 연장된 투여 기간에도 불구하고, 1일에 1회 투여되는, 완료되는데, 예를 들어 1시간이 요구되는 용량도 1일 1회 투여인 것으로 이해될 것이다.

약동학에 관한 대상체간 가변성으로 인해, 투여 요법의 개별화가 최적 요법을 위해 필요하다는 것이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 조성물의 투여는 본 개시내용에 비추어 상용 실험에 의해 발견될 수 있다.

조성물은, 원하는 경우에, 활성 성분 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염)을 함유하는 1종 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치, 예컨대 FDA 승인된 키트로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치에는 투여에 대한 지침서가 동반될 수 있다. 팩 또는 분배기에는 또한 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 회합되어 있는 안내문이 동반될 수 있으며, 이 안내문은 조성물의 형태 또는 인간 또는 수의학적 투여에 대한 기관의 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들어 처방 약물에 대해 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 라벨링 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 특정 실시양태에서 임의로 상용성 제약 담체 중에 제제화된 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되며, 나타낸 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 것으로 라벨링될 수 있다. 라벨 상에 나타낸 적합한 질환, 장애 또는 상태는 본원에 기재된 것 (예를 들어, 암, 골수증식성 신생물, 섬유화 질환 또는 장애, 자가면역 질환 또는 장애, 염증성 질환 또는 장애 등)을 포함할 수 있다.

특정 경우에, 본 개시내용의 결정질 형태 및/또는 조성물 (예를 들어, 조성물)을 항암제 (예를 들어, 화학요법제), 항알레르기제, 항구토제, 통증 완화제, 면역조정제 및 세포보호제로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 치료 활성제와 조합하여 투여하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 치료 방법은 대상체에게 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제 (예를 들어, 항암제, 예컨대 화학요법제, 항알레르기제, 항구토제, 통증 완화제, 면역조정제 및/또는 세포보호제)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

용어 "조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 이러한 투여는 치료제를 실질적으로 동시 방식으로, 예컨대 고정 비의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로 공-투여하는 것을 포괄한다. 대안적으로, 이러한 투여는 각각의 활성 성분에 대해 다중 또는 개별 용기 (예를 들어, 캡슐, 분말 및 액체)로 공-투여하는 것을 포괄한다. 본 개시내용의 결정질 형태 또는 조성물 및 추가의 치료제는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 목적하는 용량으로 재구성 또는 희석될 수 있다. 추가로, 이러한 투여는 또한 각각의 유형의 치료제를 개별 조성물로 순차적 방식으로, 대략 동시에 또는 상이한 시간에 사용하는 것을 포괄한다.

조합 요법에 사용하기 위해 고려되는 일반적 화학요법제는 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®), 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-유(Cytosar-U)®), 시타라빈 리포솜 주사 (데포사이트(DepoCyt)®), 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(ELSPAR)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex)®), 펜토스타틴, 6-티오구아닌, 티오테파 및 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄틴(Hycamptin)®)를 포함한다.

본 개시내용의 조성물과의 조합물에 특히 관심있는 항암제는 하기를 포함한다:

퓨린 항대사물 및/또는 신생 퓨린 합성의 억제제: 페메트렉세드 (알림타(Alimta)®), 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 카락(Carac)® 및 에푸덱스(Efudex)®), 메토트렉세이트 (트렉살(Trexall)®), 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), 플록수리딘(FUDR®), 데시타빈 (다코겐(Dacogen)®), 아자시티딘 (비다자(Vidaza)® 및 아자딘(Azadine)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®, 리탁(Litak)® 및 모벡트로(Movectro)®), 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®), 펜토스타틴 (니펜트(Nipent)®), 넬라라빈 (아라논(Arranon)®), 클로파라빈 (클로라르(Clolar)® 및 에볼트라(Evoltra)®) 및 시타라빈 (시토사르(Cytosar)®).

MTAP 억제제: (3R,4S)-1-((4-아미노-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-7-일)메틸)-4-((메틸티오)메틸)피롤리딘-3-올 (MT-DADMe-이뮤실린-A, CAS 653592-04-2).

메틸티오아데노신: ((2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-5-((메틸티오)메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올, CAS 2457-80-9).

표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제: 에를로티닙 히드로클로라이드 (타르세바(Tarceva)®) 및 게피티닙 (이레사(Iressa)®).

EGFR 항체: 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®).

MET 억제제: 캅마티닙 (INC280, CAS 1029712-80-8).

혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체 억제제: 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®); 리니파닙 (N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, ABT 869로도 공지됨, 제넨테크(Genentech)로부터 입수가능함); 수니티닙 말레이트 (수텐트(Sutent)®); 퀴자르티닙 (AC220, CAS 950769-58-1); 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®); 악시티닙 (인리타(Inlyta)®); 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 바르가테프 (BIBF1120, CAS 928326-83-4); 텔라티닙 (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787, CAS 212141-51-0); 및 모테사닙 디포스페이트 (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재됨).

포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제: 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노 [3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (GDC 0941로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 기재됨); 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 (BKM120 또는 NVP-BKM120으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2007/084786에 기재됨); 알펠리십 (BYL719): (5Z)-5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온 (GSK1059615, CAS 958852-01-2); 5-[8-메틸-9-(1-메틸에틸)-2-(4-모르폴리닐)-9H-퓨린-6-일]-2-피리미딘아민 (VS-5584, CAS 1246560-33-7) 및 에베롤리무스 (아피니토르(AFINITOR)®).

시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제: 리보시클립 (LEE011, CAS 1211441-98-3); 알로이신 A; 알보시딥 (플라보피리돌 또는 HMR-1275, 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3S,4R)-3-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4-크로메논으로도 공지되고, 미국 특허 번호 5,621,002에 기재됨); 크리조티닙 (PF-02341066, CAS 877399-52-5); 2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(2R,3S)-2-(히드록시메틸)-1-메틸-3-피롤리디닐]-4H-1-벤조피란-4-온, 히드로클로라이드 (P276-00, CAS 920113-03-7); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265, CAS 927880-90-8); 인디술람 (E7070); 로스코비틴 (CYC202); 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 히드로클로라이드 (PD0332991); 디나시클립 (SCH727965); N-[5-[[(5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸]티오]티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복스아미드 (BMS 387032, CAS 345627-80-7); 4-[[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀-2-일]아미노]-벤조산 (MLN8054, CAS 869363-13-3); 5-[3-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1H-인다졸-5-일]-N-에틸-4-메틸-3-피리딘메탄아민 (AG-024322, CAS 837364-57-5); 4-(2,6-디클로로벤조일아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 N-(피페리딘-4-일)아미드 (AT7519, CAS 844442-38-2); 4-[2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-이미다졸-5-일]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-피리미딘아민 (AZD5438, CAS 602306-29-6); 팔보시클립 (PD-0332991); 및 (2R,3R)-3-[[2-[[3-[[S(R)]-S-시클로프로필술폰이미도일]-페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)-4-피리미디닐]옥시]-2-부탄올 (BAY 10000394).

p53-MDM2 억제제: (S)-1-(4-클로로-페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}-페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3-온, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온, [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시페닐)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4,5-디메틸이미다졸-1-일]-[4-(3-메틸술포닐프로필)피페라진-1-일]메타논 (RG7112), 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-시아노-5-(2,2-디메틸프로필)피롤리딘-2-카르보닐]아미노]-3-메톡시벤조산 (RG7388), SAR299155, 2-((3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-((S)-1-(이소프로필술포닐)-3-메틸부탄-2-일)-3-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)아세트산 (AMG232), {(3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-1-[(2S,3S)-2-히드록시-3-펜타닐]-3-메틸-2-옥소-3-피페리디닐}아세트산 (AM-8553), (±)-4-[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 (누틀린-3), 2-메틸-7-[페닐(페닐아미노)메틸]-8-퀴놀리놀 (NSC 66811), 1-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-4-N-피리딘-4-일벤젠-1,4-디아민 (JNJ-26854165), 4-[4,5-비스(3,4-클로로페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실]-피페라진-2-온 (케일린-1), 4-[4,5-비스(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실]-피페라진-2-온 (케일린-2), 5-[[3-디메틸아미노)프로필]아미노]-3,10-디메틸피리미도[4,5-b]퀴놀린-2,4(3H,10H)-디온 디히드로클로라이드 (HLI373) 및 트랜스-4-아이오도-4'-보라닐-칼콘 (SC204072).

미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제: XL-518 (GDC-0973으로도 공지됨, Cas 번호 1029872-29-4, ACC 코포레이션(ACC Corp.)으로부터 입수가능함); 셀루메티닙 (5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드, AZD6244 또는 ARRY 142886으로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO2003077914에 기재됨); 2-[(2-클로로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (CI-1040 또는 PD184352로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2000035436에 기재됨); N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드 (PD0325901로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2002006213에 기재됨); 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴 (U0126으로도 공지되고, 미국 특허 번호 2,779,780에 기재됨); N-[3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐]-1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-시클로프로판술폰아미드 (RDEA119 또는 BAY869766으로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2007014011에 기재됨); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리히드록시-3,4-디메틸-3,4,9, 19-테트라히드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온] (E6201로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2003076424에 기재됨); 2'-아미노-3'-메톡시플라본 (독일 소재 비아핀 게엠베하 운트 코., 카게(Biaffin GmbH & Co., KG)로부터 입수가능한 PD98059로도 공지됨); (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁 (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 트라메티닙 디메틸 술폭시드 (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80); 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (AZD 8330); 3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시에톡시)-5-[(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드 (CH 4987655 또는 Ro 4987655); 및 5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드 (MEK162).

B-RAF 억제제: 레고라페닙 (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 티보자닙 (AV951, CAS 475108-18-0); 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®, PLX-4032, CAS 918504-65-1); 엔코라페닙 (LGX818로도 공지됨); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265, CAS 927880-90-8); 5-[1-(2-히드록시에틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (GDC-0879, CAS 905281-76-7); 5-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심 (GSK2118436 또는 SB590885); (+/-)-메틸 (5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-히드록시-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트 (XL-281 및 BMS908662로도 공지됨), 다브라페닙 (타핀라(Tafinlar)®), 및 N-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (PLX4720으로도 공지됨).

ALK 억제제: 크리조티닙 (잘코리(Xalkori)®).

BRD 억제제: JQ-1 (Nature 2010 Dec 23;468(7327):1067-73), BI2536 (ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71; 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), TG101209 (ACS Chem. Biol. 2014 May 16;9(5):1160-71), OTX015 (Mol. Cancer Ther. November 201312; C244; 온코에틱스(Oncoethix)), IBET762 (J Med Chem. 2013 Oct 10;56(19):7498-500; 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), IBET151 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 Apr 15;22(8):2968-72; 글락소스미스클라인), PFI-1 (J. Med. Chem. 2012 Nov 26;55(22):9831-7; Cancer Res. 2013 Jun 1;73(11):3336-46; 스트럭쳐럴 게노믹스 컨소시엄(Structural Genomics Consortium)) 또는 CPI-0610 (콘스텔레이션 파마슈티칼스(Constellation Pharmaceuticals)). 다른 실시양태에서, BRD 억제제는 IBET 762 (GSK525762), TEN-010 (텐샤 테라퓨틱스(Tensha Therapeutics)), CPI-203 (Leukemia. 28 (10): 2049-59, 2014), RVX-208 (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (49): 19754-9, 2013), LY294002 (ACS Chemical Biology. 9 (2): 495-502, 2014), AZD5153 (Journal of Medicinal Chemistry. 59 (17): 7801-17, 2016), MT-1 (Nature Chemical Biology. 12 (12): 1089-1096 2016) 또는 MS645 (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (31): 7949-7954, 2018)이다.

히스톤 메틸트랜스퍼라제 억제제: DOT1-유사 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (DOT1L) 억제제. DOT1L은 모노-, 디- 또는 트리메틸화를 위해 히스톤 H3의 구형 도메인 내의 리신 79를 표적화하는 히스톤 메틸트랜스퍼라제 효소이다. 이들 중 일부 실시양태, 추가의 치료제는 EPZ004777, EPZ-5676 (Blood. 2013 Aug 8;122(6):1017-25) 또는 SGC0946 (Nat. Commun. 2012;3:1288), 예를 들어 EPZ-5676이다.

히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제. HDAC 단백질은 효모 HDAC 단백질에 대한 상동성을 기초로 HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8로 구성된 부류 I; HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC9로 구성된 부류 IIa; HDAC6 및 HDAC10으로 구성된 부류 IIb; 및 HDAC11로 구성된 부류 IV인 부류들로 분류될 수 있다. 이들 중 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 트리코스타틴 A, 보리노스타트 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998 Mar 17;95(6):3003-7), 기비노스타트, 아벡시노스타트 (Mol. Cancer Ther. 2006 May;5(5):1309-17), 벨리노스타트 (Mol. Cancer Ther. 2003 Aug;2(8):721-8), 파노비노스타트 (Clin. Cancer Res. 2006 Aug 1;12(15):4628-35), 레스미노스타트 (Clin. Cancer Res. 2013 Oct 1;19(19):5494-504), 퀴시노스타트 (Clin. Cancer Res. 2013 Aug 1;19(15):4262-72), 뎁시펩티드 (Blood. 2001 Nov 1;98(9):2865-8), 엔티노스타트 (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999 Apr 13;96(8):4592-7), 모세티노스타트 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008 Feb 1;18(3):1067-71) 또는 발프로산 (EMBO J. 2001 Dec 17;20(24):6969-78)이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 파노비노스타트이다. 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 파노비노스타트 또는 SAHA이다.

히스톤 데메틸라제 억제제. 특정한 실시양태에서, 히스톤 데메틸라제 억제제는 리신-특이적 데메틸라제 1A (Lsd1) 억제제이다. 이들 중 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCl-2509 (BMC Cancer. 2014 Oct 9;14:752), 트라닐시프로민 또는 ORY-1001 (J. Clin. Oncol 31, 2013 (suppl; abstr e13543)이다. 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 HCl-2509이다.

MLL-메닌 억제제: MI-453, M-525 및 MI-503.

면역조정제: 아푸투주맙 (로슈(ROCHE)®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(NEULASTA)®); 레날리도미드 (CC-5013, 레블리미드(REVLIMID)®); 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)®); 악티미드 (CC4047); 및 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2 및 인터페론 γ를 포함한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, 아이알엑스 테라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 입수가능함).

키메라 항원 수용체 T-세포 (CAR-T) 요법: 티사젠렉류셀 (노파르티스(Novartis)), 악시캅타진 실로류셀 (카이트(Kite)), 및 토실리주맙 및 아틀리주맙 (로슈).

면역 체크포인트 억제제. 모든 실시양태의 특정 측면에서, 추가의 치료제는 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙; PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 두르발루맙; CTLA-4 억제제; LAG-3 억제제; 또는 Tim-3 억제제)이다. 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 관심있는 다른 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, 예컨대 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®), 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®), 세미플리맙 (리브타요(LIBTAYO)®), 스파르탈리주맙 (PDR001), 피딜리주맙 (큐어테크(CureTech)), MEDI0680 (메드이뮨(Medimmune)), 세미플리맙 (REGN2810), 도스탈리맙 (TSR-042), PF-06801591 (화이자(Pfizer)), 티슬렐리주맙 (BGB-A317), 캄렐리주맙 (INCSHR1210, SHR-1210) 및 AMP-224 (암플리뮨(Amplimmune)); PD-L1 억제제, 예컨대 아테졸리주맙 (테센트릭(TECENTRIQ)®), 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)®), 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)®), FAZ053 (노파르티스) 및 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)); 및 CTLA-4를 표적화하는 약물, 예컨대 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)을 포함한다.

다양한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 구체적 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙 또는 그의 조합이다. 특정한 실시양태에서, PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 키트루다®로도 공지됨)이다. 펨브롤리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌 [Hamid, O., et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509 및 WO 2009/114335 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정한 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙 (MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 또는 옵디보®로도 공지됨)이다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 다른 항-PD-1 항체는 US 8,008,449 및 WO 2006/121168 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 일부 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (암플리뮨), CBT-501 (CBT 파마슈티칼스(CBT Pharmaceuticals)), CBT-502 (CBT 파마슈티칼스), JS001 (준쉬 바이오사이언시스(Junshi Biosciences)), IBI308 (이노벤트 바이올로직스(Innovent Biologics)), SHR-1210 (헹루이 메디신(Hengrui Medicine))으로도 공지된 INCSHR1210 (인사이트(Incyte)), BGBA317 (베이진(Beigene)), BGB-108 (베이진), BAT-I306 (바이오-테라 솔루션즈(Bio-Thera Solutions)), GLS-010 (글로리아 파마슈티칼스(Gloria Pharmaceuticals); 욱시 바이올로직스(WuXi Biologics)), AK103, AK104, AK105 (아케시오 바이오파마(Akesio Biopharma); 항조우 한시 바이올로직스(Hangzhou Hansi Biologics); 한종 바이올로직스(Hanzhong Biologics)), LZM009 (리브존(Livzon)), HLX-10 (헨리우스 바이오테크(Henlius Biotech)), MEDI0680 (메드이뮨), PDF001 (노파르티스), PF-06801591 (화이자), 피딜리주맙 (큐어테크), REGN2810 (레게네론(Regeneron)), ANB011로도 공지된 TSR-042 (테사로(Tesaro)), 또는 CS1003 (씨스톤 파마슈티칼스(CStone Pharmaceuticals))이다. MEDI0680 (메드이뮨)은 AMP-514로도 공지되어 있다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 US 9,205,148 및 WO 2012/145493 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 피딜리주맙은 CT-011로도 공지되어 있다. 피딜리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 [Rosenblatt, J., et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18], US 7,695,715, US 7,332,582 및 US 8,686,119 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 세미플리맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 신틸리맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 토리팔리맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 캄렐리주맙이다.

추가의 공지된 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8,735,553, US 7,488,802, US 8,927,697, US 8,993,731 및 US 9,102,727 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.

한 실시양태에서, PD-1 억제제는 US 2015/0210769에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 US 2015/0210769에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다. 본원에 기재된 항체 분자는 US 2015/0210769 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 벡터, 숙주 세포 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

한 실시양태에서, PD-1 억제제는, 예를 들어 US 8,907,053 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은, PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩티드이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (예를 들어, WO 2010/027827 및 WO 2011/066342 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 B7-DCIg (암플리뮨))이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 일부 이러한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 그의 조합이다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70 또는 테센트릭(TECENTRIQ)™으로도 공지된 아테졸리주맙이다. 아테졸리주맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 8,217,149 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MSB0010718C로도 공지된 아벨루맙이다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 WO 2013/079174 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MEDI4736으로도 공지된 두르발루맙이다. 두르발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 8,779,108 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 KN035 (알파맙(Alphamab); 3DMed), BMS 936559 (브리스톨-마이어스 스큅), CS1001 (씨스톤 파마슈티칼스), FAZ053 (노파르티스), SHR-1316 (헹루이 메디신), TQB2450 (키아타이 티안킹(Chiatai Tianqing)), STI-A1014 (자호크 팜(Zhaoke Pharm); 리즈 팜(Lee's Pharm)), BGB-A333 (베이진), MSB2311 (맙스페이스 바이오사이언시스(Mabspace Biosciences)), 또는 HLX-20 (헨리우스 바이오테크)이다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MDX-1105 또는 12A4로도 공지된 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅)이다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 7,943,743 및 WO 2015/081158 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 모노클로날 항체 (예를 들어, 히순 팜(Hisun Pharm)에 의해 제조되고 임상 시험에 적용됨)이다.

한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 US 2016/0108123 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123에 개시된 BAP058-클론 O 또는 BAP058-클론 N의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다.

추가의 공지된 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8,168,179, US 8,552,154, US 8,460,927 및 US 9,175,082 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 특정 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙이다. 다른 실시양태에서, CTLA4 억제제는 트레멜리무맙이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525 (노파르티스), BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅) 또는 TSR-033 (테사로)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 US 2015/0259420 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420에 개시된 BAP050-클론 I 또는 BAP050-클론 J의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다.

한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS986016으로도 공지된 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅)이다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2015/116539 및 US 9,505,839 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033 (테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781 (GSK 및 프리마 바이오메드(Prima BioMed))이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2008/132601 및 US 9,244,059 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761 (프리마 바이오메드)이다.

추가의 공지된 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9,244,059, US 9,505,839 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-LAG-3 억제제는 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 WO 2009/044273 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은, 예를 들어 IMP321 (프리마 바이오메드)이다.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM-3 억제제이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MGB453 (노파르티스) 또는 TSR-022 (테사로)이다.

한 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, TIM-3 억제제는 US 2015/0218274 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 CDR, 가변 영역, 중쇄 및/또는 경쇄를 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022 (아납티스바이오(AnaptysBio)/테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121 및 다른 항-TIM-3 항체는 WO 2016/161270 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다.

추가의 공지된 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8,552,156, US 8,841,418 및 US 9,163,087 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.

일부 대상체는 투여 동안 또는 후에 본 개시내용의 조성물 및/또는 다른 항암제(들)에 대한 알레르기 반응을 경험할 수 있고; 따라서, 항알레르기제가 알레르기 반응의 위험을 최소화하기 위해 종종 투여된다. 적합한 항알레르기제는 코르티코스테로이드 (Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014)), 예컨대 덱사메타손 (예를 들어, 데카드론(Decadron)®), 베클로메타손 (예를 들어, 베클로벤트(Beclovent)®), 히드로코르티손 (코르티손, 히드로코르티손 숙신산나트륨, 히드로코르티손 인산나트륨으로도 공지되고, 상표명 알라-코르트(Ala-Cort)®, 히드로코르티손 포스페이트, 솔루-코르테프(Solu-Cortef)®, 히드로코르트 아세테이트(Hydrocort Acetate)® 및 라나코르트(Lanacort)® 하에 판매됨), 프레드니솔론 (상표명 델타-코르텔(Delta-Cortel)®, 오라프레드(Orapred)®, 페디아프레드(Pediapred)® 및 프렐론(Prelone)® 하에 판매됨), 프레드니손 (상표명 델타손(Deltasone)®, 리퀴드 레드(Liquid Red)®, 메티코르텐(Meticorten)® 및 오라손(Orasone)® 하에 판매됨), 메틸프레드니솔론 (6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨으로도 공지됨, 상표명 듀랄론(Duralone)®, 메드랄론(Medralone)®, 메드롤(Medrol)®, M-프레드니솔(M-Prednisol)® 및 솔루-메드롤(Solu-Medrol)® 하에 판매됨); 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민 (예를 들어, 베나드릴(Benadryl)®), 히드록시진 및 시프로헵타딘; 및 기관지확장제, 예컨대 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 알부테롤 (예를 들어, 프로벤틸(Proventil)®) 및 테르부탈린 (브레틴(Brethine)®)을 포함한다.

일부 대상체는 본 개시내용의 조성물 및/또는 다른 항암제(들)의 투여 동안 및 후에 오심을 경험할 수 있고; 따라서, 항구토제는 오심 (상부 위) 및 구토를 예방하는데 사용된다. 적합한 항구토제는 아프레피탄트 (에멘드(Emend)®), 온단세트론 (조프란(Zofran)®), 그라니세트론 HCl (키트릴(Kytril)®), 로라제팜 (아티반(Ativan)®), 덱사메타손 (데카드론(Decadron)®), 프로클로르페라진 (콤파진(Compazine)®), 카소피탄트 (레조닉(Rezonic)® 및 준리사(Zunrisa)®), 및 그의 조합을 포함한다.

치료 기간 동안 경험한 통증을 완화시키기 위한 의약은 종종 대상체를 보다 편안하게 하기 위해 처방된다. 일반의약품 진통제, 예컨대 타이레놀(Tylenol)®이 종종 사용된다. 그러나, 오피오이드 진통제 약물, 예컨대 히드로코돈/파라세타몰 또는 히드로코돈/아세트아미노펜 (예를 들어, 비코딘(Vicodin)®), 모르핀 (예를 들어, 아스트라모르프(Astramorph)® 또는 아빈자(Avinza)®), 옥시코돈 (예를 들어, 옥시콘틴(OxyContin)® 또는 페르코세트(Percocet)®), 옥시모르폰 히드로클로라이드 (오파나(Opana)®) 및 펜타닐 (예를 들어, 두라게식(Duragesic)®)은 또한 중등도 또는 중증 통증에 유용하다.

본 개시내용의 조성물과의 조합물에 특히 관심있는 면역조정제는 아푸투주맙 (로슈(Roche)®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 레날리도미드 (CC-5013, 레블리미드(Revlimid)®); 탈리도미드 (탈로미드(Thalomid)®), 악티미드 (CC4047); 및 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2 및 인터페론 γ를 포함한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, 아이알엑스 테라퓨틱스로부터 입수가능함)를 포함한다.

정상 세포를 치료 독성으로부터 보호하고 기관 독성을 제한하기 위한 노력으로, 세포보호제 (예컨대 신경보호제, 자유-라디칼 스캐빈저, 심장보호제, 안트라시클린 혈관외유출 중화제, 영양소 등)가 본 개시내용의 화합물과 조합되어 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 적합한 세포보호제는 아미포스틴 (에티올(ETHYOL)®), 글루타민, 디메스나 (타보셉트(TAVOCEPT)®), 메스나 (메스넥스(MESNEX)®), 덱스라족산 (지네카드(ZINECARD)® 또는 토텍트(TOTECT)®), 크살리프로덴 (크사프릴라(XAPRILA)®) 및 류코보린 (칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 공지됨)을 포함한다.

일부 환자는 투여 동안 또는 후에 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))에 대한 알레르기 반응을 경험할 수 있다. 따라서, 항알레르기제가 알레르기 반응의 위험을 최소화하기 위해 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))와 조합되어 투여될 수 있다. 적합한 항알레르기제는 코르티코스테로이드 (Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014)), 예컨대 덱사메타손 (예를 들어, 데카드론(DECADRON)®), 베클로메타손 (예를 들어, 베클로벤트(BECLOVENT)®), 히드로코르티손 (코르티손, 히드로코르티손 숙신산나트륨, 히드로코르티손 인산나트륨으로도 공지됨, 상표명 알라-코르트(ALA-CORT)®, 히드로코르티손 포스페이트, 솔루-코르테프(SOLU-CORTEF)®, 히드로코르트 아세테이트(HYDROCORT ACETATE)® 및 라나코르트(LANACORT)® 하에 판매됨), 프레드니솔론 (상표명 델타-코르텔(DELTA-CORTEL)®, 오라프레드(ORAPRED)®, 페디아프레드(PEDIAPRED)® 및 프렐론(PRELONE)® 하에 판매됨), 프레드니손 (상표명 델타손(DELTASONE)®, 리퀴드 레드(LIQUID RED)®, 메티코르텐(METICORTEN)® 및 오라손(ORASONE)® 하에 판매됨), 메틸프레드니솔론 (6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨으로도 공지됨, 상표명 듀랄론(DURALONE)®, 메드랄론(MEDRALONE)®, 메드롤(MEDROL)®, M-프레드니솔(M-PREDNISOL)® 및 솔루-메드롤(SOLU-MEDROL)® 하에 판매됨); 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민 (예를 들어, 베나드릴(BENADRYL)®), 히드록시진 및 시프로헵타딘; 및 기관지확장제, 예컨대 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 알부테롤 (예를 들어, 프로벤틸(PROVENTIL)®) 및 테르부탈린 (브레틴(BRETHINE)®)을 포함한다.

일부 환자는 본원에 기재된 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))의 투여 동안 및 후에 오심을 경험할 수 있다. 따라서, 항구토제는 오심 (상부 위) 및 구토를 예방하기 위해 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))와 조합되어 사용될 수 있다. 적합한 항구토제는 아프레피탄트 (에멘드(EMEND)®), 온단세트론 (조프란(ZOFRAN)®), 그라니세트론 HCl (키트릴(KYTRIL)®), 로라제팜 (아티반(ATIVAN)®, 덱사메타손 (데카드론(DECADRON)®), 프로클로르페라진 (콤파진(COMPAZINE)®), 카소피탄트 (레조닉(REZONIC)® 및 준리사(ZUNRISA)®), 및 그의 조합을 포함한다.

치료 동안 경험한 통증을 완화시키기 위한 의약은 종종 환자를 보다 편안하게 하기 위해 처방된다. 일반의약품 진통제, 예컨대 타이레놀(TYLENOL)®이 또한 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))와 조합되어 사용될 수 있다. 오피오이드 진통제 약물, 예컨대 히드로코돈/파라세타몰 또는 히드로코돈/아세트아미노펜 (예를 들어, 비코딘(VICODIN)®), 모르핀 (예를 들어, 아스트라모르프(ASTRAMORPH)® 또는 아빈자(AVINZA)®), 옥시코돈 (예를 들어, 옥시콘틴(OXYCONTIN)® 또는 퍼코세트(PERCOCET)®), 옥시모르폰 히드로클로라이드 (오파나(OPANA)®) 및 펜타닐 (예를 들어, 두라게식(DURAGESIC)®)은 중등도 또는 중증 통증에 유용할 수 있고, 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들) (예를 들어, 항암제(들))와 조합되어 사용될 수 있다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인된 활성 조성물의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다.

한 실시양태에서, 본 개시내용은 제약 조성물을 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 제공한다.

한 실시양태에서, 추가의 치료제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 예컨대 캄프토사르 (이리노테칸), 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 항혈관신생제, 예컨대 MMP-2, MMP-9 및 COX-2 억제제, 항안드로겐, 백금 배위 착물 (시스플라틴 등), 치환된 우레아, 예컨대 히드록시우레아; 메틸히드라진 유도체, 예를 들어 프로카르바진; 부신피질 억제제, 예를 들어 미토탄, 아미노글루테티미드, 호르몬 및 호르몬 길항제, 예컨대 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스테롤), 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 안드로겐, 예를 들어 테스토스테론 프로피오네이트 및 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸 및 아로마신 (엑세메스탄)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가로, 본원에 기재된 조성물 및 투여 방법은 1종 이상의 JAK 억제제와 조합되어 사용될 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, PF-04965842, 우파다시티닙, 퍼피시티닙, 페드라티닙, 쿠쿠르비타신 I, CHZ868, 데세르노티닙, CEP-33779, R348, 피보티닙 또는 ABT-494이며, 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 BMS-911543, ASN002, 이타시티닙, NS-018, AZD1480, 간도티닙 및 그의 조합이다.

일부 실시양태에서, JAK 억제제는 JAK1, JAK2 억제제 또는 둘 다이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 JAK 억제제는 룩솔리티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙 및 페드라티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 구체적인 실시양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙이다. 이들 중 일부 실시양태에서, JAK 억제제는 임의로 Pim 키나제 억제제 및 추가의 치료제(들)와 조합되어 투여될 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서, 방법은 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 히드록시우레아, 인터페론 알파, 클라드리빈, 탈리도미드 (그의 유도체, 예를 들어 포말리도미드, 레날리도미드 포함), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 에베롤리무스, 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론) 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 Pim 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 Pim 키나제 억제제는 PIM447 또는 INCB053914이다.

일부 실시양태에서, 방법은 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자는 CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1이다. 일부 실시양태에서, 방법은 CTLA-4 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 이필리무맙이다. 다른 실시양태에서, CTLA-4 억제제는 트레멜리무맙이다.

일부 실시양태에서, 방법은 PD-1 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예시적인 PD-1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, CBT-501 (CBT 파마슈티칼스), CBT-502 (CBT 파마슈티칼스), JS001 (준쉬 바이오사이언시스), IBI308 (이노벤트 바이올로직스), SHR-1210 (헹루이 메디신), BGB-A317 (베이진), BAT-I306 (바이오-테라 솔루션즈), GLS-010 (글로리아 파마슈티칼스; 욱시 바이올로직스), AK103, AK104, AK105 (아케시오 바이오파마; 항조우 한시 바이올로직스; 한종 바이올로직스), LZM009 (리브존), HLX-10 (헨리우스 바이오테크), CS1003 (씨스톤 파마슈티칼스) 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 모노클로날 항체이다 (예를 들어, 제노르 바이오파마(Genor Biopharma)에 의해 제조되고 본 출원 당시 임상 시험의 I상에 적용됨; 쉔조우 공쳉(Shenzhou Gongcheng)에 의해 제조되고 본 출원 당시 임상 시험에 적용됨; 루난 호프 파마슈티칼스(Lunan Hope Pharmaceuticals)에 의해 제조되고 본 출원 당시 임상 시험에 적용됨).

일부 실시양태에서, 방법은 PD-L1 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 예시적인 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 KN035 (알파맙; 3DMed), CS1001 (씨스톤 파마슈티칼스), SHR-1316 (헹루이 메디신), TQB2450 (키아타이 티안킹), STI-A1014 (자호크 팜; 리즈 팜), BGB-A333 (베이진), MSB2311 (맙스페이스 바이오사이언시스), HLX-20 (헨리우스 바이오테크) 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 모노클로날 항체이다 (예를 들어, 히순 팜에 의해 제조되고 본 출원 당시 임상 시험에 적용됨).

일부 실시양태에서, 방법은 FLT3 억제제, 카스파제 3 활성화제, BET 억제제, LSD1 억제제, PI3K 억제제, PLK 억제제, 시클릭 AMP 포스포디에스테라제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, mTOR 억제제, 철 킬레이트화제, SYK 억제제, SMO 길항제 또는 억제제, 헤지호그 신호전달 경로 억제제, BCR-ABL/Kit 억제제, BCR-ABL 억제제, DNA 메틸화 억제제, SMAC 모방체, ACVR2a 융합 단백질, 트롬보포이에틴 수용체 효능제, PI3K 델타 억제제, 티로신 키나제 억제제, 재조합 아밀로이드 P/펜트락신 2 단백질, CDK4/6 억제제, 텔로머라제 억제제, TGF-β 슈퍼패밀리 억제제, LOXL2 억제제 (예를 들어, 항체), BCL-2 억제제, WNT 신호 억제제, PD-L1 항체, PD-1 항체, VEGF1/2 억제제, 튜불린 중합 억제제, 오로라 키나제 억제제, PNP 억제제, AKT 억제제 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 브로모-이소포스포르아미드 머스타드 (Br-IPM)의 저산소증 활성화된 전구약물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 방법은 알보시딥, 플리티뎁신, INCB054329, INCB057643, INCB053914, INCB059872, 리고세르팁, 아나그렐리드, 기비노스타트, 리다포롤리무스, 데페라시록스, ASN002, LDE225/소니데깁, 글리벡, 다사티닙, RAD001, 아자시티딘, 프라시노스타트, CPI-0610, LCL-161, 소타테르셉트, 엘트롬보팍, INCB050465, 비스모데깁, 레스타우르티닙 (및 다른 스타우로스포린 유사체), PRM-151, PIM447, 리보시클립, 이메텔스타트, 루스파터셉트, 사리데깁, 심투주맙, 오바토클락스, 나비토클락스, 부파를리십, 이델라리십, 파노비노스타트, IMG-7289, 루이트폴드 아자시티딘, CWP232291, 두르발루맙, 바탈라닙, MKC-1, TAK-901, 에보포스파미드, TXA127, 글라스데깁, AC220, 포로데신 (및 관련 퓨린 유사체), 트리시리빈 또는 그의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

추가로, 상기 방법은 방사선 요법과 조합되어 수행될 수 있으며, 여기서 방사선 요법과 조합된 조성물의 양은 상기 질환을 치료하는데 효과적이다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이들 기술은 본원에 기재된 조합 요법에 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I)은 치료 주기, 예를 들어 28-일 치료 주기로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 치료 주기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회 등의 주기)의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I)이 투여된다. 일부 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I)은 28-일 주기로 28일 동안 1일에 1회 또는 2회 (예를 들어, 1일에 1회) 투여된다.

본 발명은 구체적 실시예에 의해 보다 상세히 기재될 것이다. 하기 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본질적으로 동일한 결과를 생성하도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비-결정적 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.

실시예

특정 실시예에서, 예를 들어 하기 기재된 다형체 합성 및 스크리닝 실험에서 하기 용매를 사용하였다:

아세토니트릴, HPLC 등급, 머크(Merck), 로트 번호 1L1IF61732;

에탄올, HPLC 등급, 시그마(Sigma), 로트 번호 11085CH;

메탄올, HPLC 등급, 머크, 로트 번호 SF1SF61609;

이소프로판올, AR, SCRC, 로트 번호 T20110623;

1-부탄올, AR, 지앙수 에녹스 리에이전트 캄파니(Jiangsu Enox Reagent Company), 로트 번호 20110318;

이소프로필 아세테이트, AR, SCRC, 로트 번호 T20110217;

아세톤, AR, 지앙수 에녹스 리에이전트 캄파니, 로트 번호 20110315;

MIBK, AR, 지앙수 에녹스 리에이전트 캄파니, 로트 번호 20110216;

MEK, AR, SCRC, 로트 번호 T20090724;

디클로로메탄, AR, 상하이 링펭 리에이전트 캄파니(Shanghai Lingfeng Reagent Company), 로트 번호 20111020;

테트라히드로푸란, AR, 상하이 링펭 리에이전트 캄파니, 로트 번호 20110901;

2-MeTHF, AR, 상하이 지아첸 케미칼 리에이전트 캄파니 리미티드(Shanghai Jiachen Chemical Reagent Co. Ltd), 로트 번호 100411;

N-메틸피롤리돈, AR, 상하이 룬지 리에이전트 캄파니(Shanghai Runjie Reagent Company), 로트 번호 20120116;

MTBE, HPLC 등급, 샬라우(Scharlau), 로트 번호 12670903;

1,4-디옥산, AR, 지앙수 에녹스 리에이전트 캄파니, 로트 번호 20110701;

DMSO, HPLC 등급, 머크, 로트 번호 SBOS600084;

DMF, AR, 지앙수 에녹스 리에이전트 캄파니, 로트 번호 20110801;

톨루엔, AR, SCRC, 로트 번호 T20100303;

헵탄, HPLC 등급, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 로트 번호 05442LH; 및

에틸 아세테이트, AR, 지앙수 키앙쉥 리에이전트 캄파니(Jiangsu Qiangsheng Reagent Company), 로트 번호 20120201.

실시예 1

약동학적 연구 1

4종의 상이한 제제 비히클 (PO1, PO2, PO3 및 PO4)을 사용하여 공복 수컷 스프라그-돌리 래트를 시험하였다. 각각의 제제의 함량이 하기 표 3a에 요약되어 있다.

표 3a. 예시적인 제제

각각의 제제는 21.7 mg/kg의 공칭 투여량의 구조 (I)의 화합물을 포함하였다. 각각의 상이한 제제에 대한 약동학적 프로파일의 요약이 하기 표 3b에 요약되어 있다:

표 3b. PK 연구 1로부터의 파라미터

ND = 결정되지 않음

데이터는 겔루시르® 44/14 단독의 조성물에 대한 생체이용률이 다른 제제화 작용제와 조합된 겔루시르® 44/14 또는 겔루시르® 44/14를 함유하지 않는 조성물보다 약 1.5배 내지 3.7배 더 높다는 것을 나타낸다.

실시예 2

약동학적 연구 2

4종의 상이한 제제 비히클 (PO5, PO6, PO7 및 PO8)을 사용하여 공복 수컷 스프라그-돌리 래트를 시험하였다. 각각의 제제의 함량이 하기 표 4에 요약되어 있다:

표 4. 예시적인 제제

각각의 제제 유형 (즉, 겔루시르® 현탁액 또는 카프물/겔루시르® 조합물)에 대해, 200 또는 400 mg/kg 투여량의 구조 (I)의 화합물을 시험하였다. 각각의 제제에 대한 약동학적 프로파일의 요약이 하기 표 5에 제공되어 있다:

표 5. PK 연구 2로부터의 파라미터

ND = 결정되지 않음

데이터가 나타내는 바와 같이, 겔루시르® 단독을 갖는 제제 조성물 (즉, PO5 및 PO6)은 겔루시르®를 카프물 MCM C8과 함께 1:1 비로 갖는 제제 조성물 (즉, PO7 및 PO8)보다 훨씬 더 우수한 생체이용률을 나타낸다. 200 mg/kg의 투여량에서, PO5는 PO7보다 1.5배 초과 더 우수한 생체이용률을 나타낸다. 추가적으로, PO6은 400 mg/kg의 투여량에서 PO8에 비해 25% 초과의 생체이용률의 증가를 나타낸다.

실시예 3

약동학적 연구 3

4종의 상이한 제제 비히클 (PO9, PO10, PO11 및 PO12)을 사용하여 공복 수컷 스프라그-돌리 래트를 시험하였다. 각각의 제제의 함량이 하기 표 6에 요약되어 있다:

표 6. 예시적인 제제

각각의 조성물을 21.7 mg/kg의 투여량의 구조 (I)의 화합물로 제제화하였다. 상이한 제제에 대한 약동학적 프로파일의 요약이 하기 표 7에 있다:

표 7. PK 연구 3으로부터의 파라미터

ND = 결정되지 않음

표 7로부터의 데이터가 나타내는 바와 같이, 겔루시르® 44/14를 단독으로 함유하는 제제는 시험된 모든 조성물 중에서 최상의 생체이용률을 갖는다. 구체적으로, 겔루시르® 44/14 단독을 갖는 제제는 다른 제제화 작용제 (예를 들어, 트윈 20 또는 카프물)와 조합된 겔루시르® 또는 겔루시르®를 갖지 않는 조성물보다 2.2배 내지 4.4배 더 큰 생체이용률을 나타낸다.

실시예 4

생체이용률 연구

제제 연구는 하기 표 8에서 구조 (I)의 화합물이 단독으로 투여되었을 때 불량한 생체이용률 ("건조 분말 (캡슐)"로 나타냄)을 갖는 것으로 나타냈다.

표 8. 상이한 부형제를 사용한 래트에서의 구조 (I)의 화합물의 경구 생체이용률

따라서, 구조 (I)의 화합물의 생체이용률에 대한 개선을 가져오기 위해 제제를 탐구하였다. 첫째로, 용해도 연구를 수행하여 어느 잠재적 부형제가 생체이용률을 개선시킬 것인지를 결정하였다. 이들 연구에서, 구조 (I)의 화합물 (HCl 염)을 다양한 지질 성분, 용매 및 공용매에 첨가하고, 24시간 동안 능동적으로 교반하였다. 모든 제제에 용해되지 않은 약물이 남아있을 때까지 모든 용액에 추가의 약물을 첨가하였다. 하기 표 9에 제시된 바와 같이 다중 및 단일 성분 부형제 스크린은 겔루시르® 44/14에 의해 개선된 포화 용해도를 나타냈다.

표 9. 단일 성분 부형제 스크리닝을 사용한 용해도 데이터

표 10에 제시된 바와 같이 겔루시르® 44/14 중 20 mg/kg의 구조 (I)의 화합물 (HCl 염)의 래트 약동학 (PK) 제제는 생체이용률 (%F)에 대한 유의한 개선을 나타냈다.

표 10: 상이한 제제롤 사용한 래트 PK 결과

이 데이터에 기초하여, 겔루시르® 44/14는 1차 및 유일한 부형제로서 사용될 경우에 최상의 성능을 나타낸다.

실시예 5

약동학적 연구 4

상이한 제제 비히클 (PO13 내지 PO20) 중 구조 (I)의 화합물의 다양한 제제를 래트에서 그의 약동학적 프로파일에 대해 시험하였다. 각각의 제제의 함량이 하기 표에 요약되어 있다:

표 11. 예시적인 제제

각각의 조성물을 21.7 mg/kg의 투여량의 구조 (I)의 화합물로 제제화하였다. 상이한 제제에 대한 약동학적 프로파일의 요약이 하기 표 12에 있다:

표 12. PK 연구 4로부터의 파라미터

표 12로부터의 데이터가 나타내는 바와 같이, 겔루시르® 44/14를 단독으로 함유하는 제제 (PO20)는 시험된 모든 조성물보다 우수하다. 구체적으로, 겔루시르® 단독을 갖는 제제 (PO20)는 모든 다른 시험된 제제와 비교하여 우수한 AUC, 정규화된 AUC, 최고 Cmax 및 생체이용률 (%F)을 나타낸다.

실시예 6

구조 (I)의 화합물의 합성

2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올을 상기 도시된 반응 단계에 따라 및 반응 조건 하에 합성하였다. 2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올은 또한 국제 공개 번호 WO 2013/013188 (이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다.

병행하여, 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진, 탄산칼륨 (K₂CO₃), 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠 및 톨루엔을 반응기 내로 충전하고, 질소로 탈기하였다. 이어서, 아세트산팔라듐 (Pd(OAc)₂) 및 트리시클로헥실포스핀을 또한 반응기 내로 충전하였다. 혼합물을 질소로 탈기하고, 가열하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 냉각시키고, 실리카 티올을 반응기 내로 충전하였다. 혼합물을 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하였다.

여과물을 반응기 내로 다시 옮기고, 유기 상을 물로 세척하고, 농축시켰다. n-헵탄을 혼합물에 교반하면서 적가한 다음, 이를 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄으로 헹구고, 감압 하에 건조시켰다. 이 단계의 대표적인 수율은 65.6%였고, HPLC 순도는 91.4% (검정 76.8%)였다.

6-클로로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 및 2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올을 플루오린화칼륨 (KF), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 디메틸술폭시드 (DMSO)와 함께 반응기 내로 충전하고, 질소로 탈기하였다. 혼합물을 가열하고, 그 시간 동안 추가의 2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올, KF 및 DIPEA를 첨가하여 반응을 완료하였다. 혼합물을 냉각시키고, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DMSO로 세척하였다.

이어서, 목적 생성물을 포함하는 여과물을 새로운 반응기로 옮기고, 물을 적가하였다. 혼합물을 교반한 다음, 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하였다. 이 습윤 케이크에, 실리카 티올 및 테트라히드로푸란 (THF)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 교반하고, 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 이 실리카 티올 처리를 총 3회 처리 동안 2회 반복하였다.

여과물을 농축시킨 다음, n-헵탄을 적가하고, 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 n-헵탄으로 세척하였다.

새로운 반응기에서, 여과물 및 필터 케이크를 첨가하고, 메탄올을 충전하였다. 이어서, 이것을 가열하고, 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 이 단계의 대표적인 수율은 60.8%였고, HPLC 순도는 99.3% (검정 96.4%)였다.

2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올, 실리카 티올 및 THF를 반응기 내로 충전하고, 교반하면서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 THF로 세척하였다. 이를 총 3회 주기 동안 2회 반복하였다.

THF에서 MeOH로의 용매 교체를 반복 농축시키면서 수행하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 염산의 에틸 아세테이트 용액을 혼합물에 적가하였다. 구조 (I)의 화합물의 HCl 염의 시드 결정을 첨가하고, 생성된 슬러리를 교반한 다음, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올 히드로클로라이드 염의 형태 I (즉, 구조 (I) HCl 염의 화합물의 형태 I)을 수득하였다. 이 단계의 대표적인 수율은 82.6%였고, HPLC 순도는 99.9%였다.

KF, DIPEA 및 DMSO로의 처리를 포함하는 단계를 t-BuONa, (R)-BINAP, Pd₂(dba)₃ 및 톨루엔으로의 처리를 포함하는 단계로 대체한 것을 제외하고는 상기 실시예 6에 도시된 반응 단계 및 반응 조건에 따라 구조 (I)의 화합물을 또한 합성하였다. 이 절차에서, 6-클로로-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 및 2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올을 t-BuONa, (R)-BINAP, Pd₂(dba)₃ 및 톨루엔과 함께 반응기 내로 충전하였다. 이어서, 반응을 수행하고, 생성된 슬러리를 반응의 완료 후에 여과하였다. 여과된 고체를 반응기 내로 충전하고, DMSO를 첨가하였다. 이어서, 물을 첨가하여 슬러리를 수득하였으며, 이를 여과하고, 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이 단계의 대표적인 수율은 71.5%였고, HPLC 순도는 97.9%였다.

실시예 7

구조 (I)의 화합물의 대안적 합성

2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올을 상기 도시된 반응식 및 조건에 따라 합성하였다.

6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 및 2-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)프로판-2-올을 플루오린화세슘 (CsF), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 함께 반응기 내로 충전하였다. 혼합물을 140℃에서 가열하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 여과한 다음, 물을 첨가하여 목적 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 여과하고, 건조시켜 2-((1R,4R)-4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올을 수득하였다. 단계의 대표적인 수율은 66.3-69.8%였고, HPLC 순도는 96.2-96.8%였다.

2-((1R,4R)-4-((3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올, 3-트리플루오로메틸 보론산, 탄산수소나트륨, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 및 용매 혼합물 (톨루엔-메탄올-물)을 첨가하고, 혼합물을 환류시켰다.

반응의 완료 후, 물을 충전하고, 냉각시켜 침전물을 형성하고, 형성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올을 수득하였다. 상기 단리된 생성물을 테트라히드로푸란 (THF)으로 용해시키고, 실리카 티올로 처리하여 잔류 팔라듐을 제거하였다. 단계의 대표적인 수율은 89.7%였고, HPLC 순도는 97.9%였다.

유리 염기를 2-프로판올 중 진한 염산을 사용하여 HCl 염으로 전환시켰다. 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올을 가열하면서 2-프로판올 중에 현탁시키고, 진한 염산을 첨가하였다. 이어서, 형성된 슬러리를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올 히드로클로라이드를 수득하였다. 단계의 대표적인 수율은 92%였고, HPLC 순도는 98.9%였다.

실시예 8

구조 (I)의 화합물의 염산 염 (형태 I 및 형태 II)의 제조

본 실시예에서, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태 (형태 I)를 하기 반응식에 따라 제조하였다:

형태 I을 X선 분말 회절 (XRPD) (도 1), 시차 주사 열량측정 (도 2), 열중량측정 분석 (도 3) 및 편광 현미경검사 (도 4)에 의해 특징화하였다. 형태 I은 XRPD에 의한 우수한 결정화도 및 편광 현미경검사에 의한 복굴절을 나타냈다. 염산 염의 융점은 226.2℃였고, TGA에 의해 30℃ 내지 118℃에서 0.43% 중량 손실이 검출되었다.

일련의 반응을 수행하여 구조 (I)의 화합물의 유리 염기 및 염산 염의 용해도에 기초하여 다양한 결정화 용매를 스크리닝하였다. 하기 상술된 바와 같이, 메탄올 (MeOH)/에틸 아세테이트 (EA)의 용매계가 형태 I을 형성하는 특히 바람직한 용매계로서 확인되었다.

표 13에 상술된 바와 같이, 1가지 반응을 2.0 g 규모로 수행하여 공정을 평가하였다. 1.8 g의 구조 (I)의 화합물의 염산 염을 98.75% HPLC 순도로 수득하였다.

표 13. THF를 사용한 형태 I의 합성.

결정화 시스템의 부피를 감소시키기 위해, 2가지 반응을 수행하여 60~65℃에서 4N의 HCl/EA를 첨가하면서 구조 (I)의 화합물의 염산 염을 제조하였다 (표 14). XRPD 데이터는 결정화 조건이 허용가능하다는 것을 나타냈다.

표 14. THF 부피 스크린.

1가지 반응을 30.0g 규모로 수행하여 염산 염의 표준 샘플을 제조하였다. 31g의 염산 염을 98.74% HPLC 순도로 담황색 생성물로서 수득하였다 (표 15). 그러나, TGA 데이터는 잔류 THF (1.05%)가 120℃에서도 완전히 제거될 수 없었다는 것을 나타냈다.

표 15. THF 중 형태 I의 규모 증대.

표 16에 제시된 바와 같이, 5가지 반응을 수행하여 반응 용매를 스크리닝하였다. 분석 데이터는 Me-THF 및 EA가 건조에 의해 매우 잘 제거될 수는 없다는 것을 나타냈다. 그러나, 잔류 MeOH는 허용가능하였고; MeOH 중 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 용해도는 50-100 mg/mL였다.

표 16. 결정화 용매 스크린.

2가지 반응을 각각 4.0 g 규모로 수행하여, 용매로서 EtOH를 사용하여 온도를 스크리닝하였다. 하기 제시된 바와 같이, 20-30℃에서의 HCl/EA 용액의 조건 (표 17)이 특히 유리하였다.

표 17. EtOH를 사용한 온도 스크린.

EtOH가 합성에 유리한 용매인 것으로 밝혀졌지만, 파일럿 연구는 잔류 EtOH가 용이하게 제거될 수 없다는 것을 나타냈다. 예를 들어, 표 18에 제시된 바와 같이, 2가지 후처리 절차를 각각 1.0 g 규모로 수행하여 물 중 슬러리에 의해 잔류 EtOH를 제거하려고 시도하였다. 잔류 EtOH는 이들 조건 하에 매우 잘 제거될 수는 없었고, 공정은 형태 I과 형태 II의 혼합물을 생성하였다.

표 18. ETOH 후처리 스크린.

표 19에 제시된 바와 같이, 5가지 반응을 수행하여 결정화 용매를 스크리닝하였다. 하기 제시된 바와 같이, MeOH는 결정화 용매로서 허용가능한 것으로 밝혀졌다.

표 19. 결정질 용매 스크리닝.

표 20에 제시된 바와 같이, 2가지 반응을 5.0 g 규모로 수행하여 결정화 조건을 최적화하였다. 데이터는 후처리를 위해 3 V의 EA를 첨가한 경우에 수율이 ~70%에서 ~90%로 증가한다는 것을 나타낸다.

표 20. 결정화 조건 최적화.

표 21에 제시된 바와 같이, 2가지 반응을 각각 1.0g 규모로 수행하여 잔류 Pd를 제거하였다. 분석 데이터는 잔류 Pd가 200ppm에서 17ppm으로 감소될 수 있다는 것을 나타냈다.

표 21. 잔류 팔라듐의 제거.

표 22에 제시된 바와 같이, 1가지 반응을 60.0 g 규모로 수행하여 형태 I의 결정 시드를 제조하였다. 59.35g의 형태 I을 99.95% HPLC 순도로 90.99% 수율로 수득하였다.

표 22. 결정 시드 제조.

요약하면, 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 결정질 형태 I은, 예를 들어 유리 염기의 THF 용액을 실리카 티올로 처리하고, 용액을 여과하고, 생성된 용액을 2-3X로 농축시킴으로써 제조될 수 있다. 용액을 MeOH에 3-4X로 옮길 수 있다. HCl/EA를 20-30℃에서 적가할 수 있다. 결정 시드를 첨가하고, 혼합물을 20-30℃에서 4-6시간 동안 교반할 수 있다. 이어서, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 0-5℃에서 10-15시간 동안 교반할 수 있다. EA를 0-5℃에서 적가할 수 있고, 생성된 혼합물을 4-6시간 동안 교반할 수 있다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 55-65℃에서 15-20시간 동안 건조시켜 형태 I을 수득할 수 있다.

실시예 9

구조 (I)의 화합물의 염산 염: 용해도

본 실시예에서, 수동 희석에 의해 실온에서 상이한 용매 중 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 용해도를 시각적 관찰과 조합하여 시험하였다. 용매는 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소프로필 알콜 (IPA), 1-부탄올, 아세토니트릴 (ACN), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 이소프로필 아세테이트 (iPrOAc), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디클로로메탄 (DCM), 1,4-디옥산, 톨루엔, 헵탄, 테트라히드로푸란 (THF), 아세톤 및 물을 포함하였다. 결과가 하기 표 23에 열거되어 있다.

표 23. 용해도 스크린.

실시예 10

구조 (I)의 화합물의 염산 염: 다형체 스크리닝 (슬러리 방법)

본 실험에서, 상이한 용매 또는 용매 혼합물 (표 24) 중 구조 (I)의 화합물의 염산 염 (형태 I)의 현탁액을 제조하고, 실온에서 24시간 동안 진탕을 유지하였다. 잔류물을 XRPD에 의해 특징화하였다. 결과가 도 6 내지 15 및 하기 표 24에 제시되어 있다. 형태 II를 본 실시예에 기재된 슬러리 방법에 의해 물 중에서 단리하였다.

표 24. 슬러리 방법에 사용된 용매의 목록

실시예 11

구조 (I)의 화합물의 염산 염: 용매-열 가열/냉각 스크린

본 실험에서, 상이한 용매 또는 용매 혼합물 (표 25) 중 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 포화 용액을 70℃에서 제조한 다음, -20℃에서 냉각시켜 침전시켰다. 침전물을 XRPD에 의해 특징화하였다. 결과가 표 25 및 도 16에 제시되어 있다.

표 25. 용매-열 가열/냉각 스크린.

실시예 12

구조 (I)의 화합물의 염산 염: 느린 증발 스크린

상이한 용매 또는 용매 혼합물 (표 26) 중 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 용액을 실온에서 제조한 다음, 용액을 실온에서 자발적으로 (즉, 약물 물질 용액이 공기에 개방된 채로 남겨지는 느린 증발에 의해) 증발시켰다. 수득된 고체를 XRPD에 의해 특징화하였다. 결과가 도 17, 도 18 및 표 26에 제시되어 있다. 용액으로부터의 느린 증발에 의해 MeOH 중에서 무정형 형태가 발견되었다.

표 26. 용매-열 가열/냉각 스크린.

실시예 13

약물 물질의 제조

구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 1을 하기 절차에 따라 제조하였다. 반응기에 6.00 kg의 구조 (I)의 화합물의 유리 염기 및 157 kg의 THF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대략 55-65℃로 가열하여 유리 염기를 용해시키고 균질 혼합물을 수득하고, 이를 후속적으로 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 용매를 메탄올로 교체하여 대략 12L의 부피를 수득하였다. 27 kg의 에틸 아세테이트를 메탄올 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하여 균질 용액을 수득하였다. 8.15 kg의 에틸 아세테이트 중 5 mol/L 염산 및 0.520 kg 시드 결정 (구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 1)에 이어서 24 kg 에틸 아세테이트를 균질 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 4℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과된 고체를 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 대략 60℃에서 건조시켜 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 1 5.56 kg을 수득하였다.

실시예 14

염 스크린

본 염 스크리닝 연구의 목적은 구조 (I)의 화합물의 유리 염기의 결정질 염의 형성의 실행가능성을 평가하는 것이었다.

XRPD 방법. X선 발생기: Cu, kα (λ - 1.54056 Å); 튜브 전압: 40 kV; 튜브 전류: 40 mA; DivSlit: 1도; DivH.L.Slit: 10 mm; SctSlit: 1도; RecSlit: 0.15 mm; 단색기: 고정; 스캐닝 범주 4-40도; 스캐닝 단계: 10도/분.

편광 현미경 방법. 5-메가픽셀 CCD; 대안 렌즈: 10X; 대물 렌즈: 10X 또는 20X가 장착된 니콘 LV100 POL.

DSC 및 TGA 방법. 30℃에서 300℃로 10℃/분으로 가열하였다.

HPLC 방법. HPLC에 대한 크로마토그래피 조건이 하기에 요약되어 있다. 이들 조건 하에 구조 (I)의 화합물의 전형적인 체류 시간은 4.08분이었다.

표 27a.

구조 (I)의 화합물의 유리 염기 (25 mg)를 개별적으로 11개의 유리 샘플 바이알에 넣어 칭량하였다. 샘플을 1.0 mL THF로 용해시켰다. 적절한 양의 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 글루탐산, 숙신산, 말산 또는 푸마르산을 구조 (I)의 화합물의 유리 염기에 대해 1:1 몰비에 따라 개별적으로 바이알 내에 첨가하고, 24시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 단리하였다. 침전되지 않은 바이알의 경우 N₂의 스트림에 의해 용매를 제거하였다. 수득된 고체를 XRPD에 의해 특징화하였다.

XRPD 결과에 기초하여, 9종의 고체는 구조 (I)의 화합물의 유리 염기와 상이한 XRPD 패턴을 나타냈다. 다른 2종의 샘플 (숙신산 및 말산으로부터 수득된 고체)은, 유리 염기의 XRPD 패턴과 동일한 그의 XRPD 패턴에 의해 입증된 바와 같이, 염을 형성하지 않았다. 4종의 샘플 (염산, 메탄술폰산, 말레산 및 글루탐산으로부터 수득된 고체)은 새로운 결정 형태를 생성하였고, 또 다른 5종의 샘플 (황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산으로부터 수득된 고체)은 무정형 고체 또는 무정형되려는 경향이 있는 고체를 생성하였다.

형성된 염이 침전된 고체 산 또는 유리 염기의 상이한 다형체 대신에 진정한 염이라는 것을 확인하기 위해, 형성된 고체를 XRPD에 의해 고체 산과 비교하고, 구조 (I)의 화합물의 유리 염기 또한 비교로서 THF 중에서 24시간 동안 슬러리화하거나 N₂ 퍼징에 의해 증발시켰다. 단지 글루탐산 및 말레산만이 고체 산이기 때문에 (다른 9종의 산은 액체 산임), 글루탐산 및 말레산을 XRPD에 의해 특징화하고, 글루탐산 및 말레산 처리로부터 수득된 고체와 비교하였다.

글루탐산으로부터 수득된 고체로부터 수득된 XRPD 패턴은 글루탐산의 XRPD 패턴과 동일하였다. 이는 글루탐산으로부터 수득된 고체가 염을 형성하지 않고, 글루탐산과 구조 (I)의 화합물의 유리 염기의 물리적 혼합물을 형성하였다는 것을 시사한다.

말레산으로부터 수득된 고체로부터 수득된 XRPD 패턴은 말레산의 XRPD 패턴과 상이하였으며, 이는 말레산으로부터 수득된 고체가 구조 (I)의 화합물의 결정질 말레산 염이었다는 것을 시사한다.

XRPD 패턴에 기초하여, 3종의 염 (염산, 메탄술폰산, 말레산으로부터 수득된 고체)은 유리 염기보다 비교적 더 우수한 결정화도를 나타냈고, 따라서 추가의 특징화를 위해 선택되었다. 3종의 염을 대략적인 용해도 및 PLM에 의해 특징화하였다. 용해도 시험의 결과가 표 27b에 제시되어 있다. 대략적인 용해도의 결과에 따르면, 3종의 염 (염산 염, 메탄술폰산 염 및 말레산으로부터 수득된 고체)은 물 중에서 유사한 용해도를 나타냈다.

표 27b. 물 중 3종의 염의 대략적인 용해도 결과

염산 염, 말레산 염 및 메탄술폰산 염을 규모 증대하고, XRPD, DSC, TGA, PLM 및 DVS에 의해 특징화하였다. 도 19a-19c는 각각 구조 (I)의 화합물의 말레산 염의 XRPD, DSC 및 TGA로부터 수득된 스펙트럼을 보여준다. 도 20a-20c는 각각 구조 (I)의 화합물의 메탄술폰산 염의 XRPD, DSC 및 TGA로부터 수득된 스펙트럼을 보여준다.

말레산 염 (0.08 mg/ml) 및 메탄술폰산 염 (0.04 mg/ml)의 DMSO 용액을 제조하였다. 말레산 염 및 메탄술폰산 염의 용액을 HPLC 내로 개별적으로 주입하고, 순도를 결정하였다. HPLC 방법을 용해도 시험의 목적 방법에 적합하게 사용하였다. 목적 방법에 대한 적합도를 기초로 한 참조 관찰 순도를 보고하였다. 말레산 염의 HPLC에 의한 순도는 99.35%였다. 메탄술폰산 염의 HPLC에 의한 순도는 99.28%였다.

구조 (I)의 화합물의 유리 염기, 염산 염, 말레산 염 및 메탄술폰산 염의 약 10 mg 고체 샘플을 각각 1.5 ml 시험 매질 (SGF, FaSSIF, FeSSIF) 내에 첨가하고, 37℃에서 0.5시간, 2시간 및 24시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 샘플을 원심분리하고, 여과하였다. 포화 용액을 MeOH:H₂O = 1:2 (v:v)로 희석하고, 농도를 HPLC에 의해 결정하였다. 포화 용액의 최종 pH를 시험하였다. 용해도 결과가 표 28에 열거되어 있다.

표 28. 관련 매질 중 선택된 염의 용해도 결과

*입자 크기는 제어되지 않았다.

구조 (I)의 화합물의 유리 염기 대 말레산 또는 메탄술폰산 염의 몰비는 ¹H NMR에 의해 1:1인 것으로 결정되었다.

구조 (I)의 화합물의 유리 염기, 염산 염, 말레산 염 및 메탄술폰산 염의 비교가 표 29에 열거되어 있다. DSC의 결과에 따르면, 염산 염은 유리 염기 및 다른 2종의 염 (말레산 염 및 메탄술폰산 염)과 비교하여 최고 융점을 나타냈다. 이는 더 우수한 열 안정성을 시사한다. DVS의 결과에 따르면, 염산 염, 유리 염기 및 말레산 염은 메탄술폰산 염과 비교하여 훨씬 더 낮은 흡습성을 나타냈다. 종합하면, 염산 염은 유리 염기 및 다른 2종의 염 (말레산 염 및 메탄술폰산 염)보다 더 우수한 고체-상태 특성을 나타냈다.

표 29.

용해도 시험의 결과에 따르면, 메탄술폰산 염은 유리 염기 및 다른 2종의 염보다 3종의 시험된 매질 (SGF, FaSSIF 및 FeSSIF) 중에서 비교적 더 우수한 용해도를 나타냈다. 말레산 염은 염산 염보다 SGF 중에서 비교적 더 우수한 용해도를 나타냈다. FaSSIF 및 FeSSIF 중에서 말레산 염과 히드로클로라이드 산 염 사이에 용해도의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

11종의 산을 본 염 스크리닝 연구에서 평가하였다. 2종의 염 (말레산 염, 메탄술폰산 염)은 ¹H NMR에 기초하여 유리 염기에 대해 1:1 몰비로 진정한 염을 형성하였다. 염산 염, 말레산 염, 메탄술폰산 염을 규모 증대하고, XRPD, PLM, DSC, TGA, DVS에 의해 특징화하였다. 말레산 염 및 메탄술폰산 염을 추가로 ¹H NMR에 의해 특징화하였다. 3종의 염의 특징화에 기초하여, 염산 염은 유리 염기 및 다른 2종의 염 (말레산 염 및 메탄술폰산 염)에 비해 더 우수한 물리적 특성, 예컨대 열 안정성, 결정화도 및 흡습성을 가졌다. 시험관내 용해도 연구 결과는 메탄술폰산 염이 염산 및 말레산 염보다 생체관련 매질 중에서 더 높은 용해도를 가졌다는 것을 시사하였지만, 이는 더 흡습성이었다.

실시예 15

임상 시험을 위한 약물 제품의 제조

구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 I을 120-mg 용량의 크기 00 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 백색 불투명 캡슐 내의 구조 (I)의 화합물의 유리 염기로 제제화하였다. 캡슐을 120 cc 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병에, 병당 50개의 캡슐로 포장하였다.

제제는 1:5 비의 구조 (I)의 화합물의 유리 염기 및 라우로일 폴리옥시-32 글리세리드 (겔루시르® 44/14)로 구성되었다. 겔루시르® 44/14는 제제에 사용된 유일한 부형제였다. 수성 에탄올 중에 용해된 메토셀(METHOCEL)™ E5 프리미엄 HPMC를 캡슐 실란트로서 적용하였다.

겔루시르® 44/14를 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 I와 블렌딩하기 전에 다음과 같이 처리하였다: 벌크 용기에 유지하면서 가열하고 격렬하게 혼합하였다. 이어서, 필요한 양의 겔루시르® 44/14를 가열된 제조 용기에 충전하고, 용해시켰다. 오버헤드 교반 하에, 미리 칭량된 양의 구조 (I)의 화합물의 염산 염의 형태 I을 35 메쉬 스크린을 통해 겔루시르® 44/14를 함유하는 제조 용기에 충전하였다. 이 약물 물질 블렌드를 캡슐 충전 공정의 개시 전에 교반하였다.

이어서, 약물 물질 블렌드를 사용하여 백색 불투명 크기 00 HPMC 캡슐을 충전하였다. 충전된 캡슐을 LDPE 백에 수집한 다음, 거즈 와이퍼 패드로 수동으로 폴리슁하고, 자동 SADE SP440 정제/캡슐 중량 분류기로 중량 분류하였다.

이어서, 캡슐을 BD3000 캡슐 밀봉 기계에 통과시켰다. 이 공정에서, HPMC 물질을 에탄올 중에 용해시키고, 충전된 캡슐 상에 "밴드"로 분무하고, 그를 밀봉하였다. 이어서, 밀봉된 캡슐을 파마트론(PHARMATRON) 5.1A 68/18 금속 검출기에 통과시켰다. 이어서, 캡슐을 우아성(elegance) 시험에 적용하였다.

완성된 약물 제품을 38 mm HDPE 캡이 있는 120cc HDPE 병에 수동으로 포장하였다. 각각의 병을 50개의 캡슐로 채웠다.

120-mg 용량 강도의 캡슐의 조성이 표 30에 제공된다. 캡슐화에 사용된 캡슐 밴딩 용액의 조성이 표 31에 제시되어 있다.

표 30. GMP 임상 배치를 위한 120-mg 캡슐의 조성

표 31. 캡슐 밴딩 용액, 120 mg 캡슐의 조성

실시예 16

중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 MF를 갖는 환자에서의 구조 (I)의 화합물의 경구 히드로클로라이드 염 (형태 1)의 1상, 개방-표지, 용량-증량, 안전성, 약동학 및 약역학 연구

본 연구는 중간-2 또는 고-위험 MF를 갖는 환자에서 구조 (I)의 화합물의 안전성, 내약성, 예비 활성, 약동학 및 약역학을 평가하기 위한 1상, 다기관, 용량-증량, 개방-표지 시험이다. 본 연구는 조사자의 판단으로 대략 21 내지 50명의 환자를 등록시킬 것이다. 1차 목적은 안전성 및 내약성을 평가하고, 구조 (I)의 화합물의 권장 2상 용량 (RP2D)을 결정하는 것이다.

환자는 단일 작용제로서 구조 (I)의 화합물을 사용한 치료를 받을 것이며, 이는 연속 4-주 치료 주기 동안 주기들 사이에 휴약 없이 매일 1일 1회 (qd) 480 mg의 출발 용량으로 경구로 투여될 것이다. 용량-증량은 2-파라미터 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM)을 사용하여 수행될 것이다. BLRM 방법의 동적 특색으로 인해, 환자의 정확한 수는 미리 결정될 수 없다.

연구에 등록된 환자는 치료가 질환의 진행 또는 허용되지 않는 독성, 동의 철회 또는 임의의 다른 이유로 인해 종결되지 않는 한, 최대 1년 (52주) 동안 치료를 계속할 것이다. 1년 이후의 치료는 요법에 의해 임상 이익이 유도되는 환자에 대해 고려될 것이다.

치료를 완료하였거나 치료를 영구적으로 중단한 환자는 안전성 및 AE 파라미터의 평가를 위해 30일 동안 추적될 것이다. '30-일 추적' 방문은 30-일 안전성 추적 기간의 종료 시에 및 구조 (I)의 화합물의 마지막 용량의 투여 후 7일 이하의 추가의 범위 (즉, 30 + <7) 내에 수행될 것이다.

용량 증량은 2-파라미터 BLRM에 기초하여 수행될 것이다. BLRM 방법은 환자를 독성 용량에 노출시킬 위험을 제어하기 위해 과용량 제어 하의 증량 (EWOC) 원리와 함께 적용될 것이다. BLRM 모델은 새로 증량된 코호트에 등록된 모든 환자가 용량-제한 독성 (DLT) 평가 기간을 완료하였을 때 업데이트될 것이다. 이러한 원리에 기초하여, 과도한 독성의 확률, 즉 33% 초과의 DLT 비율의 확률이 25% 이하인 경우 용량 수준이 안전한 것으로 간주될 것이다. 주어진 용량 코호트의 완료 후에, BLRM 방법을 사용한 위험 평가에 기초하여 시험될 다음 코호트에 대해 용량을 조정 (용량을 감량, 용량을 증량)하거나 또는 동일한 용량으로 유지하는 결정이 이루어질 것이다. BLRM 방법을 사용하여 권장되는 용량은 지침으로서의 역할을 할 것이고, 독성 정보의 임상 평가 및 다른 이용가능한 데이터의 검토와 통합되어 실제 치료 투여량을 결정할 것이다.

초기 용량 증량 계획은 480 mg의 출발 용량의 구조 (I)의 화합물을 사용한 치료 (qd, 28-일 주기)를 포함한다. 초기에 투여된 출발 용량이 예상외의 또는 허용되지 않는 독성과 연관된 경우에, 360 mg의 구조 (I)의 화합물 (qd, 28-일 주기)로의 출발 용량의 감소가 권장될 것이다. 용량 증량은 720 mg, 1080 mg 및 1440 mg의 구조 (I)의 화합물 (qd, 28-일 주기)을 포함한다. 임상적으로 지시되는 경우, 1440 mg/일 초과의 용량 수준이 조사될 수 있다. 4-주 치료 주기의 종료시 모든 이용가능한 데이터는 각각의 용량 코호트에 대해 검토될 것이다. 다음 용량 수준으로 진행하기 위한 결정은 이전 용량 수준에서 관찰된 결과에 좌우될 것이다.

용량 증량 설계를 위한 정확한 샘플 크기는 BLRM의 동적 특색 때문에 미리 명시될 수 없다. 연구는 대략 21 내지 50명의 환자를 등록시킬 것으로 고려된다. 용량 증량 평가에서 코호트당 1-6명의 DLT-평가가능한 환자가 있는 코호트에 의해 구조 (I)의 화합물의 5가지 용량 수준이 시험될 것이다. 특정 코호트 내 DLT-평가가능한 환자의 수는 그 코호트에서 DLT가 관찰되는 경우에 적어도 3명이어야 한다. 각각의 코호트에서 처음 2명의 환자들 사이에는 제2 환자에 대한 치료 개시 전 의무적인 1-주 지연이 있을 것이다. 각각의 코호트의 환자 2 및 3 및 후속 환자는 동시에 등록 및 치료될 수 있다. 치료 중 처음 4주는 DLT 평가 기간일 것이다. 그 간격에서 발생하는 DLT만이 MTD의 결정에서 고려될 것이다. 용량이 BLRM에 따라 시험에서 안전한 것이라면, 그 용량에 대한 추가의 풍부화 코호트를 등록시켜 그 용량에서의 안전성, PK 및 항종양 활성을 추가로 평가할 수 있다. 풍부화 코호트는 코호트당 대략 10명의 환자를 가질 수 있다. 풍부화 코호트에는 1-주 대기 기간이 요구되지 않는다.

하기 안전성 사건은 치료를 연구하기 위해 환자 등록의 일시적 보류를 촉발할 것이다: 임의의 시점에, 구조 (I)의 화합물-치료된 총 환자의 >33% (최소 3명의 환자)가 DLT를 경험한 경우. 안전성 검토에 기초하여, 의뢰자는 연구가 계속될 수 있는지 (프로토콜 수정과 함께 또는 없이) 또는 종결되어야 하는지 여부를 결정할 것이다. 보행 진정 12-리드 ECG 기록 장치 (예를 들어, 홀터 모니터)는 구조 (I)의 화합물 단독요법을 받은 환자를 연구하기 위해 공급될 것이다. 이들 장치는 연속 ECG를 포획하고 디지털로 기록할 것이다. 기록은 제1일 제1 약물 투여 및 제29일 약물 투여 대략 1시간 전에 시작되어야 한다. 기록은 이들 두 약물 투여 후 24시간에 걸쳐 계속될 것이다. 환자는 각각의 PK 혈액 채취에 선행되는 지정된 ECG 포획 범위 전 10분 및 그 후 10분 동안 휴식해야 한다. 이전 코호트에서 4-주 평가 기간 동안 다중 투여 (즉, 노출은 D1 및 D29에 동일함)에 반응한 약물 축적의 증거가 존재하지 않는 경우에, 이들 집중적 ECG는 제29일에 요구되지 않을 수 있다. 의뢰자는 이러한 결정이 이루어지는 경우에 조사자에게 공식적 의사전달을 제공할 것이다. 연속 디지털 ECG 데이터는 전자적으로 저장되고, 연구 현장에 의해 ECG 코어 랩으로 업로드될 것이다. PK 혈액 채취 전 5-분 시간 범위에서 ECG 코어 랩에 의해 디지털 기록으로부터 10개 이하의 ECG가 추출될 것이다. 조사자는 또한 근실시간 환자 안전성 모니터링을 위해 QTc (바람직하게는 QTcF)를 포함한 12-리드 ECG를 평가할 것이다.

추가적으로, 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 구조 (I)의 화합물 (실시예 15의 약물 제품의 형태로 제공됨)의 용량 수준을 증량시키는 것에 대해 탐구하는 1상, 최초 인간 연구가 진행중이다. 이러한 연구는 구조 (I)의 화합물의 유리 염기의 분자량을 기준으로 하여, 480 mg qd의 출발 용량으로 시험될 용량 수준의 범위를 확립하였다. 치료의 제1 주기 내 처음 2개의 코호트 480 mg qd (코호트 1에서 3명의 환자) 및 720 mg qd (코호트 2에서 3명의 환자)로부터의 예비 데이터는 혈소판, WBC 수 및 헤모글로빈을 포함한 혈액학적 파라미터에서 어떠한 현저한 변화도 나타내지 않았다. 이러한 제한된 수의 환자에서, 인과관계에 상관없이 2회 이상의 빈도로 발생하는 부작용은 설사, 오심 및 구토였다. 사건은 대부분 중증도가 경도였다 (등급 2인 1건의 사건을 제외하고, 모두 등급 1). 연구는 현재 1080 mg qd의 용량 수준의 코호트 3을 등록시키고 있다.

본 연구는 중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 MF를 갖는 환자, 사전치료되었고 실패한 환자 (JAK 억제제에 대해 불내성, 저항성, 불응성 또는 반응 상실인 환자) 또는 조사자의 판단으로 룩솔리티닙 또는 페드라티닙을 받기에 부적격인 환자에서 수행되고 있다.

환자는 적격이기 위해 하기 포함 기준 모두를 충족하여야 한다:

1. 성인 (연령 ≥ 18세)

2. WHO 진단 기준에 따른 원발성 골수섬유증 (PMF) 또는 PV후-MF/ET후-MF 및 동적 국제 예후 점수화 시스템 (DIPSS)에 기초한 중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 MF의 확인된 병리학적 진단

3. 이전에 JAKi로 치료되었고 JAKi에 대해 불내성, 저항성, 불응성 또는 반응 상실이거나 또는 조사자의 판단으로 룩솔리티닙 또는 페드라티닙으로 치료되기에 부적격임

4. 스크리닝 전 12주 내에 골수 생검에 의해 확인시 등급 ≥ 2 MF23

5. 하기 실험실 파라미터를 충족함:

a. 성장 인자 또는 혈소판 수혈의 보조 없이 혈소판 수 > 50 X 10⁹개/L

b. 과립구 성장 인자의 보조 없이 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1 x 10⁹개/L

c. 헤모글로빈 ≥ 8 g/dL

6. 말초 혈액 모세포 수 < 10%

7. 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 ≤2

8. 기대 수명 ≥ 3개월

9. 임상 실험실 시험에 의해 결정시 적절한 신장 기능 (혈청 크레아티닌 < 1.5 x 정상 상한치 (ULN) 및 계산된 크레아티닌 클리어런스 ≥60 mL/분) (콕크로프트-가울트)

10. 적절한 간 기능 (ALT/AST < 2.5 x ULN, 빌리루빈 <1.5 x ULN), 및 응고 ([PT 및 PTT] < 1.5 x ULN)

11. 연구 동안 3개의 골수 생검을 제공하는데 동의함: 기준선에서 또는 등록 전 12주 내에 및 치료 후 6개월마다.

12. 사전 동의서 양식 (ICF) 및 이 프로토콜에 열거된 요건 및 제한사항의 준수를 포함하는 서명된 사전 동의서를 제공할 수 있음

13. 비-가임이거나 또는 연구 중 및 연구 후 6개월 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 동의하고, (가임 여성의 경우) 임신 검사가 음성이고, 현재 수유 중이 아니고; 남성은 연구 중 및 연구 후 3개월 동안 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 동의함

14. 촉진에 의한 비장 길이 ≥ 5 cm 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 또는 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔에 의한 비장 부피 ≥ 450 cm³에 의해 입증된 바와 같은 스크리닝 기간 동안의 비장비대

15. MFSAF, v4.0을 사용하여 측정가능한 적어도 2종의 증상 (점수 ≥ 1)을 나타냄

16. 경구로 투여된 의약을 복용할 수 있음

이들 배제 기준 중 어느 하나를 충족시키는 환자는 본 연구에 참여하는 것이 금지될 것이다:

1. 이전 전신 항신생물 요법 (비접합된 치료 항체, 독소 면역접합체 및 알파-인터페론 포함) 또는 연구 치료의 제1 용량 전 14일 또는 5 반감기 (어느 쪽이든 더 짧은 쪽) 내에 임의의 실험 요법을 받았음.

2. 연구 약물의 제1 용량 전 2주 내에 대수술.

3. 스크리닝 또는 선행 비장절제술 전 6개월 내에 비장 방사선조사.

4. AML, MDS 또는 말초 모세포 ≥ 10%.

5. 임의의 시점에 선행 자가 또는 동종 줄기 세포 이식.

6. 동종 골수 또는 줄기 세포 이식에 적격임.

7. 치료 시작 적어도 1주 전에 중단될 수 없는 금지된 의약으로의 치료를 현재 받고 있음.

8. 스크리닝 동안 보정될 수 있고 조사자에 의해 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주되지 않는 한, NCI CTCAE 등급21 ≥ 2의 전해질 이상 (예를 들어, 혈청 칼륨, 마그네슘 및 칼슘)을 경험함.

9. 제1주기/제1일 전 과거 6개월 내에 울혈성 심부전, 심근경색의 병력; 심장초음파도 또는 MUGA에 의한 좌심실 박출 계수 < 45%, 불안정한 부정맥, 또는 제1주기/제1일 전 14일 내에 심전도 (ECG) 상의 허혈의 증거.

10. 남성에서 > 450 msec 및 여성에서 > 470 msec의 보정된 QT 간격 (프리데리시아 보정식을 사용함).

11. 중추 신경계 (CNS) 암 또는 전이, 수막 암종증, 악성 발작 또는 신경계 손상을 유발하거나 위협하는 질환 (예를 들어, 불안정한 척추 전이).

12. 비-흑색종 피부암 및 국부 치유된 전립선암 및 자궁경부암을 제외하고, 과거 3년 내에 다른 침습성 악성종양.

13. 문맥 고혈압 또는 그의 임의의 합병증 경험.

14. 전신 요법이 요구되는 활성, 비제어된 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염.

15. 알려진 출혈 소질 또는 양성 병인의 자기-제한적 원인 이외의 비제어된 활성 출혈의 징후 (혈뇨, GI 출혈)는 조사자의 판단으로 적절하게 조사되었음.

16. 1일 > 81mg의 아스피린을 사용한 항응고제, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린 (LMWH), 직접 항트롬빈 억제제 또는 비타민 K 길항제 (예를 들어, 와파린)를 요구함.

17. 저산소혈증을 동반한 중증 만성 폐쇄성 폐 질환 (< 90% 호흡실 공기의 휴지기 O₂ 포화로 정의됨).

18. 이 프로토콜에 요구되는 절차를 따를 의향이 없거나 따를 수 없음.

19. 인간 면역결핍 바이러스, B형 간염 또는 C형 간염의 알려진 감염. 현재 활성이 아닌 만성 간염의 병력을 갖는 환자는 적격임.

20. 조사자 및/또는 의뢰자의 견해에서 프로토콜 목적을 손상시킬 수 있는 심각한 비악성 질환 (예를 들어, 수신증, 간부전 또는 다른 상태).

21. 현재 임의의 다른 임상시험용 작용제를 받고 있음.

22. 유사한 구조 화합물, 생물학적 작용제 또는 제제에 대한 알레르기 반응을 나타냈음.

23. 의학적 상태, 또는 흡수를 손상시킬 수 있거나 흡수장애로 인한 설사를 동반한 단장 증후군을 유발할 수 있는 위장관에 대한 유의한 수술을 받았음.

연구에 등록된 환자는 각각의 연속 4-주 치료 주기 동안 주기들 사이에 휴약 없이 공복 상태에서 1일 1회 경구로 실시예 15에 기재된 약물 제품이 투여될 것이다. 투여되는 용량은 용량 증량 계획 및 환자가 등록되는 코호트에 따라 달라질 것이다. 구조 (I)의 경구 화합물의 출발 용량은 구조 (I)의 화합물의 유리 염기의 분자량에 기초하여 480 mg qd일 것이고, 투여는 BLRM에 따라 증량될 것이며; 구조 (I)의 화합물의 중간 용량은 각각의 코호트로부터의 데이터의 검토에 기초하여 적절한 것으로 간주되는 경우에 조사될 수 있다.

투여는 1일 1회로 계획된다. 그러나, 구조 (I)의 화합물의 캡슐은 매우 크고 (크기 00), 환자가 모든 캡슐을 한 번에 복용하는 것이 어려울 수 있다. 따라서, 용량 수준 2 후에, 환자 편안함 및 내성을 위해 필요한 경우에, 1-시간 기간에 걸친 투여 (짝수의 캡슐을 15분마다 복용)가 허용될 것이다.

연구 약물은 밤새 금식 (적어도 6시간) 후 오전에 임의의 식품 또는 다른 의약을 섭취하기 적어도 1시간 전에 물과 함께 복용될 것이다. 환자가 의약을 복용한 후 30분 내에 구토하는 경우에, 그/그녀는 용량을 재복용하려 시도하지 말고 그의 투여 일지에 용량이 누락된 것으로 기록하며 다음 날 규칙적 투여를 계속해야 한다.

더 낮은 용량이 BLRM 방법에 의해 권장되고 SRC에 의해 확인되면, 다음 더 낮은 용량 수준으로의 등록이 개시될 수 있고, 추가의 코호트가 개방되어 환자를 이전에 시험된 안전한 용량 수준으로 등록시킴으로써 용량-독성 관계의 평가를 용이하게 할 수 있다. 용량 증량은 MTD 또는 권장 2상 용량 (RP2D)에 적합한 용량이 확인될 때까지 계속될 것이다. 이는 하기 조건이 충족되는 경우에 발생할 것이다:

(1) 적어도 6명의 환자가 그 용량으로 치료되었음;

(2) 이 용량이 하기 조건 중 하나를 충족함:

(a) 이 용량에서 표적화 독성의 사후 확률은 50%를 초과하고, 잠재적 용량 중에서 가장 높음, 또는

(b) 최소 21명의 환자가 이 시험의 용량 증량 파트에서 이미 치료되었음; 및

(3) 이는 모델에 따라 또는 SRC 회의에서의 모든 이용가능한 임상 데이터의 검토에 의해 환자에 대해 권장되는 용량임.

안전성, PK 및 항암 활성을 추가로 평가하기 위해, 대략 10명의 환자가 풍부화 코호트에 등록될 수 있다.

부적절한 효능으로 인한 환자내 용량 증량은, 조사자의 전문적 견해로 적절한 개선이 아닌 것 (즉, 부적절한 비장 감소, 부적절한 증상 개선)이 관찰된 경우에 임의적이다. 환자내 용량 증량은 치료의 처음 3 주기 내 임의의 시간에는 허용되지 않는다. 제3 주기가 완료된 후, 개별 환자는 이들에게 초기에 할당된 용량보다 더 높은 용량의 구조 (I)의 화합물로의 치료를 위해 고려될 수 있다. 환자가 더 높은 용량의 구조 (I)의 화합물로 치료되기 위해, 환자는 적어도 2 주기의 요법 동안 더 낮은 용량에 대해 내약성이 있어야 한다 (즉, 그 또는 그녀는 원래 할당된 더 낮은 용량에서 구조 (I)의 임의의 화합물-관련 독성 CTCAE 등급 ≥ 2를 경험하지 않았어야 함). 더욱이, 환자를 치료할 새로운 더 높은 용량은 평가가 완료되었으며 MTD를 초과하지 않은 용량이어야 한다. 환자가 구조 (I)의 화합물의 용량을 증가시킬 수 있는 횟수에 대한 제한은 없다. 초기 환자내 용량 증량 후 임의의 추가의 증가에 대해, 하기 규칙이 적용된다: 환자는 더 낮은 용량의 적어도 마지막 2 주기의 요법에 걸쳐 CTCAE 등급 ≥ 2, 구조 (I)의 화합물-관련 독성을 경험하지 않았어야 하고, 고려되는 더 높은 용량은 완전히 평가되었으며 MTD를 초과하지 않는 것으로 나타났어야 한다. 의뢰자와의 상담 및 동의는 임의의 환자내 용량 증량이 발생하기 전에 이루어져야 한다. 환자내 용량 증량은 투여량 투여 기록 (DAR) 전자 사례 보고 양식 (eCRF) 상에 기록되어야 한다. 새로운 용량 수준의 치료의 제1 주기로부터의 데이터는 용량과 DLT의 발생 사이의 관계를 기재하는 BLRM 모델에 공식적으로 포함되지 않을 것이다. 그러나, 이 데이터는 용량 증량 원격회의 내에서 안전성의 임상 평가에 포함될 것이다.

RP2D는 통상적으로 허용가능한 독성을 갖는 최고 용량이며, 일반적으로 대략 16% 내지 33%의 DLT 비율을 생성하는 용량 수준으로서 정의된다. RP2D의 결정은 용량 및 노출 분석에 의한 효능 및 안전성의 평가, 이용가능한 비-임상, 약동학, 약역학, 효능 및 안전성 데이터를 풀링함으로써 통합된 용량-반응 및 노출-반응 분석을 포함할 것이다.

모든 용량 조절은 의료 모니터에 의해 논의되고 승인될 필요가 있을 것이다. 시험되는 다음 더 낮은 용량 수준으로의 용량 감소가 허용될 것이다. 새로운 감소된 용량 수준의 1회 이상의 주기 동안 추가의 독성이 발생하는 경우에, 추가의 감소는 허용되지 않을 것이고, 환자는 연구로부터 중단되어야 한다.

구조 (I)의 화합물의 제1 용량의 투여 후 초기 4-주 평가 기간 (제1주기) 동안 DLT 평가에 기초하여, 임의의 혈액학적 또는 비혈액학적 독성의 회복의 결여로 인해 ≥1주 치료의 지연을 갖는 환자에 대해 제2주기 및 그 이후에서 용량 감소가 요구될 것이다. ≥ 2-주 지연 후에 치료될 수 없는 환자 또는 등급 4 혈소판감소증을 경험하고 결국 회복되는 환자의 후속 재치료는 개별 환자에 대한 잠재적 이익/위험을 고려하여 조사자와 의료 모니터 사이에서 논의될 것이다. 추가로, 조사자와 의료 모니터 사이의 논의 후에, 이전 용량 수준의 구조 (I)의 화합물을 계속 받는 것이 환자에게 가장 유익한 것으로 결정된 경우에, DLT의 기준을 충족하지 않는 독성을 갖는 환자에 대해 용량 감소가 허용될 수 있다. 표 32는 치료 발현성 유해 사건 (AE)의 중증도 (예를 들어, 등급)에 기초한 용량 조정에 대한 지침이다.

표 32. 용량 조정에 대한 지침.

조사자 및 의료 모니터는 용량 감소를 계속하고 기준선 또는 ≤ 등급 1로의 독성의 회복 시에만 환자에게 가장 유익한 것으로 결정한다. 가능한 약물-유발 간 손상 (즉, 하이 법칙 기준을 충족하는 간 기능 시험 이상)을 시사하는 DLT를 경험하는 환자는 문헌 [FDA Guidance on Drug-induced Liver Injury 2009]에 따른 연구로부터 영구적으로 중단되어야 한다.

* * *

본 발명의 범주 및 취지로부터 벗어나지 않으면서 상기 기재된 대상에서 다양한 변화가 이루어질 수 있기 때문에, 상기 설명에 함유되거나 또는 첨부된 청구범위에 정의된 모든 대상은 본 발명의 설명 및 예시로서 해석되는 것으로 의도된다. 상기 교시에 비추어 본 발명의 많은 변형 및 변경이 가능하다. 따라서, 본 설명은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 모든 이러한 대안, 변형 및 변경을 포괄하는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공개, 시험 방법, 문헌 및 다른 물질은 물리적으로 본 명세서에 제시된 바와 같이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims

하기 구조 (I)을 갖는 화합물의 염산 염의 결정질 형태.
제1항에 있어서, 형태 I을 포함하는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 본질적으로 형태 I로 이루어진 결정질 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타로 21.5±0.2°, 19.9±0.2° 및 17.8±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
제4항에 있어서, 2-세타로 19.3±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
제4항 또는 제5항에 있어서, 2-세타로 24.4±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타로 16.3±0.2°에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 24.4±0.2°, 21.5±0.2°, 19.9±0.2°, 19.3±0.2°, 17.8±0.2° 및 16.3±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타 각에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타로 15.7±0.2°에서의 피크가 실질적으로 결여된 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타로 17.0±0.2°에서의 피크가 실질적으로 결여된 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 2-세타로 19.0±0.2°에서의 피크가 결여된 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1에 제시된 것에 따른 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 226.9±3℃에서의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 제시된 것에 따른 시차 주사 열량측정 온도기록도를 갖는 결정질 형태.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 3에 제시된 것에 따른 열중량측정 분석 다이어그램을 갖는 결정질 형태.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 226±3℃의 용융 온도를 갖는 결정질 형태.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 결정질 형태.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
폴리글리콜화 글리세리드; 및
하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 조성물.
제19항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 30℃ 내지 약 50℃ 범위의 융점을 갖는 것인 조성물.
제20항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 37℃ 내지 약 48℃ 범위의 융점을 갖는 것인 조성물.
제21항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 44℃의 융점을 갖는 것인 조성물.
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 8 내지 약 18 범위의 친수성/친지성 평형 (HLB) 값을 갖는 것인 조성물.
제23항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 10 내지 약 16 범위의 친수성/친지성 평형 값을 갖는 것인 조성물.
제24항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 약 14의 친수성/친지성 평형 값을 갖는 것인 조성물.
제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 디베헤네이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 또는 그의 조합을 포함하는 제제화 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
제26항에 있어서, 제제화 작용제가 폴리소르베이트 20인 조성물.
제26항에 있어서, 제제화 작용제가 글리세릴 모노카프릴레이트인 조성물.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드 및 제제화 작용제가 2:1 내지 1:1 범위의 중량비로 존재하는 것인 조성물.
제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 화합물 및 폴리글리콜화 글리세리드로 이루어진 조성물.
제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액인 조성물.
제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 겔루시르(GELUCIRE)® 44/14인 조성물.
제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염을 포함하는 조성물.
제19항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I을 포함하는 조성물.
제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 300 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제35항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 150 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제36항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 115 mg 내지 약 125 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제37항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 160 mg 내지 약 200 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제39항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 175 mg 내지 약 185 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제40항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 180 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 220 mg 내지 약 260 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제42항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 230 mg 내지 약 250 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제43항에 있어서, 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 240 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 100 mg 내지 약 160 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제45항에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg 내지 약 140 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제46항에 있어서, 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 130.44 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
제19항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 10 중량 퍼센트 (wt%) 내지 약 40 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제48항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 14 wt% 내지 약 22 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제49항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18 wt% 내지 약 19 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제50항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.12 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
제50항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 18.38 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 15 wt% 내지 약 35 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제53항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 20 wt% 내지 약 30 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제54항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 25 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 23.3 wt% 내지 약 43.3 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제56항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 28.3 wt% 내지 약 38.3 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제57항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 33.3 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 500 mg 내지 약 700 mg 범위의 양으로 포함하는 조성물.
제59항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 550 mg 내지 약 650 mg 범위의 양으로 포함하는 조성물.
제60항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 560 mg 내지 약 600 mg 범위의 양으로 포함하는 조성물.
제61항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 585 mg 내지 약 590 mg 범위의 양으로 포함하는 조성물.
제62항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 587.7 mg의 양으로 포함하는 조성물.
제62항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 589.56 mg의 양으로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 50 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제65항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 75 wt% 내지 약 90 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제66항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 78 wt% 내지 약 84 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제67항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81 wt% 내지 약 82 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
제68항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.62 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
제68항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 81.88 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 65 wt% 내지 약 85 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제71항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 70 wt% 내지 약 80 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제72항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 75 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 56.7 wt% 내지 약 76.7 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제74항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 61.7 wt% 내지 약 71.7 wt% 범위의 농도로 포함하는 조성물.
제75항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드를 약 66.7 wt%의 농도로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 캡슐의 형태인 조성물.
제19항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
제78항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4 내지 약 1:6 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
제79항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:5의 중량비로 포함하는 조성물.
제79항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4.9의 중량비로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4 내지 약 1:6 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
제82항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:4.5의 중량비로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.6 내지 약 1:3.6 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
제84항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:2.1 내지 약 1:3.1 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
제85항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:2.6의 중량비로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1 내지 약 1:2.5 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
제87항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.25 내지 약 1:2 범위의 중량비로 포함하는 조성물.
제88항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 폴리글리콜화 글리세리드를 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 1:1.76의 중량비로 포함하는 조성물.
제19항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물을 치료 유효량으로 포함하는 단위 투여 형태.
폴리글리콜화 글리세리드를 약 560 mg 내지 약 600 mg의 양으로; 및
하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 115 mg 내지 약 125 mg의 양으로
포함하는 조성물을 포함하는 단위 투여 형태.
제90항 또는 제91항에 있어서, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염을 포함하는 단위 투여 형태.
제90항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I을 포함하는 단위 투여 형태.
제90항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리글리콜화 글리세리드가 겔루시르® 44/14인 단위 투여 형태.
제94항에 있어서, 겔루시르® 44/14가 약 589 mg의 양으로 존재하는 것인 단위 투여 형태.
제90항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 120 mg의 양으로 존재하는 것인 단위 투여 형태.
겔루시르® 44/14를 약 589 mg 양으로, 및
하기 구조 (I)을 갖는 화합물의 히드로클로라이드 염을 히드로클로라이드 염으로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 130 mg의 양으로
포함하는 조성물을 포함하는 캡슐.
제97항에 있어서, 구조 (I)을 갖는 화합물의 히드로클로라이드 염의 형태 I을 포함하는 캡슐.
(i) 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시켜

하기 구조를 갖는 화합물을 수득하는 단계

; 및
(ii) 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계

를 포함하는, 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
제99항에 있어서, (i)이 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

염기 및 촉매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
제100항에 있어서, 염기가 무기 염기이고, 촉매가 팔라듐 촉매인 방법.
하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

팔라듐 촉매, 알콕시드 및 용매의 존재 하에 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
제102항에 있어서, 팔라듐 촉매가 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이고, 알콕시드가 tert-부톡시드이고, 용매가 톨루엔인 방법.
하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

플루오린화칼륨의 존재 하에 반응시키는 단계
를 포함하는, 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 금속 스캐빈징 시약과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정제 방법.
제105항에 있어서, 금속 스캐빈징 시약이 티올인 방법.
제106항에 있어서, 금속 스캐빈징 시약이 티올-관능화 실리카인 방법.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태 또는 제97항 또는 제98항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
제108항에 있어서, 암이 Pim 키나제-발현 암인 방법.
제108항 또는 제109항에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
제108항 또는 제109항에 있어서, 암이 결장직장암인 방법.
제108항 또는 제109항에 있어서, 암이 섬유화 암인 방법.
제108항 또는 제109항에 있어서, 암이 골수섬유증인 방법.
제113항에 있어서, 골수섬유증이 중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 골수섬유증인 방법.
제108항 또는 제109항에 있어서, 암이 방광암인 방법.
제108항 또는 제109항에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 방법.
제116항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병인 방법.
제108항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 제2 항암제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제108항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 룩솔리티닙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
섬유화 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태 또는 제97항 또는 제98항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유화 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
제120항에 있어서, 섬유화 질환 또는 장애가 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 혈관 섬유증, 신장 섬유증, 피부 섬유증, 위장 섬유증, 관절섬유증, 듀피트렌 구축, 종격 섬유증, 페이로니병, 복막후 섬유증, 전신 경화증 또는 그의 조합인 방법.
섬유증의 형성 또는 침착의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태 또는 제97항 또는 제98항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증의 형성 또는 침착을 치료 또는 예방하는 방법.
바이러스 감염 또는 바이러스 복제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태 또는 제97항 또는 제98항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스 복제를 억제하는 방법.
골수증식성 신생물의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태 또는 제97항 또는 제98항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 골수증식성 신생물을 치료 또는 예방하는 방법.
제124항에 있어서, 골수증식성 신생물이 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증 또는 그의 조합인 방법.
염증성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태 또는 제97항 또는 제98항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
제126항에 있어서, 염증성 질환 또는 장애가 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 알콜성 지방간염 (ASH), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 자가면역 간염, 피부 염증, 건선 또는 그의 조합인 방법.
자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태 또는 제97항 또는 제98항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법.
제128항에 있어서, 자가면역 또는 염증성 질환 또는 장애가 골관절염, 류마티스 관절염, 통증, 염증성 장 질환, 호흡기 장애, 피부 장애 또는 그의 조합인 방법.
제108항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제108항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태, 조성물, 단위 투여 형태 또는 캡슐이 상기 치료 등을 필요로 하는 대상체에게 매일 투여되는 것인 방법.
제131항에 있어서, 결정질 형태, 조성물, 단위 투여 형태 또는 캡슐이 상기 치료 등을 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 투여되는 것인 방법.
제108항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태, 조성물, 단위 투여 형태 또는 캡슐이 28-일 치료 주기로 투여되는 것인 방법.
제108항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 350 mg 내지 약 1.5 g의 1일 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제108항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 등을 필요로 하는 대상체에게 유리 염기로서의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 360 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 약 480 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 약 720 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 약 1080 mg의 구조 (I)의 화합물 또는 약 1440 mg의 구조 (I)의 화합물의 용량이 투여되는 것인 방법.
제135항에 있어서, 용량이 1일 용량인 방법.
제108항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 이전에 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 받은 것인 방법.
제137항에 있어서, 대상체가 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대해 불내성, 저항성, 불응성 또는 반응 상실인 방법.
제108항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 받기에 부적격인 방법.
중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 골수섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태 또는 제18항 내지 제89항 중 어느 한 항의 조성물 또는 제90항 내지 제96항 중 어느 한 항의 단위 투여 형태 또는 제97항 또는 제98항의 캡슐을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 이전에 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 받았거나; 또는 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 페드라티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 받기에 부적격인, 상기 대상체에서 중간-2 또는 고-위험의 원발성 또는 속발성 골수섬유증을 치료하는 방법.
제140항에 있어서, 구조 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리 염기로서의 구조 (I)의 화합물의 분자량을 사용하여 결정시 약 350 mg 내지 약 1.5 g의 1일 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제140항 또는 제141항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 룩솔리티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계

를 포함하는, 하기 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
제143항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

팔라듐 촉매 및 제1 염기의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
제144항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(PPh₃)₂Cl₂인 방법.
제144항 또는 제145항에 있어서, 제1 염기가 NaHCO₃인 방법.
제143항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제147항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염을

하기 구조를 갖는 화합물과

제2 염기 및 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
제148항에 있어서, 제2 염기가 아민 염기인 방법.
제149항에 있어서, 제2 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
제148항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매가 플루오린화세슘인 방법.
2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 비-수성 매질을 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 결정질 형태의 제조 방법.
제152항에 있어서, 비-수성 매질이 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소프로필 알콜 (IPA), 1-부탄올, 아세토니트릴 (ACN), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 이소프로필 아세테이트 (iPrOAc), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF), 디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디클로로메탄 (DCM), 1,4-디옥산, 톨루엔, 헵탄, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 아세톤 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
제153항에 있어서, 비-수성 매질이 MeOH와 EtOAc의 혼합물인 방법.
제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 비-수성 매질을 포함하는 용액으로부터 상기 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함하는 방법.
제155항에 있어서, 용액이 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염, 메탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
제152항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 비-수성 매질을 포함하는 현탁액으로부터 상기 결정질 형태를 침전시키는 단계를 포함하는 방법.
제152항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 용액 또는 현탁액을 약 4℃로 냉각시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제152항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 용액 또는 현탁액을 결정질 형태의 시드 결정과 접촉시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제152항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 유리 염기 및 비-수성 매질을 포함하는 용액 또는 현탁액을 염산과 접촉시켜 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염 및 비-수성 매질을 포함하는 용액 또는 현탁액을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제152항 내지 제160항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)아미노)시클로헥실)프로판-2-올의 염산 염의 결정질 형태.
제1항 내지 제17항 및 제161항 중 어느 한 항의 결정질 형태 및 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
제108항에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.
제163항에 있어서, 고형 종양이 폐암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 난소암, 위암, 소장암, 결장직장암, 췌장암, 식도암, 신암, 요관암, 방광암, 요도암, 유방암, 전립선암, 음경암, 간세포성암, 내분비계암 또는 중추 신경계 신생물인 방법.
제163항에 있어서, 고형암이 비소세포 폐암, 귀리-세포암, 융기성 피부섬유육종, 피부 흑색종, 신생물성 피부 질환, 안내 흑색종, 자궁 육종, 자궁내막 암종, 질 암종, 자궁경부 암종, 외음부 암종, 난관 암종, 결장암, 항문부암, 바렛 식도, 신세포 암종, 신우 암종, 양성 전립선 비대, 부갑상선암, 부신암, 갑상선암, 뇌하수체 선종, 원발성 중추 신경계 림프종, 뇌간 신경교종, 척수축 종양 또는 수모세포종인 방법.
제163항에 있어서, 고형 종양이 연부 조직 육종 또는 골암인 방법.
제108항에 있어서, 암이 폐암, 비소세포 폐암, 귀리-세포암, 골암, 췌장암, 피부암, 융기성 피부섬유육종, 두경부암, 피부 흑색종, 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 결장직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 부인과 종양, 호지킨병, 간세포성암, 식도암, 소장암, 내분비계암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 백혈병, 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 과다호산구증가증, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암, 요관암, 소아 악성종양 또는 중추 신경계 신생물인 방법.
제108항에 있어서, 암이 자궁 육종, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 갑상선암, 췌장암, 부갑상선암, 부신암, 신세포 암종, 신우 암종, 원발성 중추 신경계 림프종, 척수축 종양, 수모세포종, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종인 방법.