UA115388C2 - 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань - Google Patents

2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань Download PDF

Info

Publication number
UA115388C2
UA115388C2 UAA201605505A UAA201605505A UA115388C2 UA 115388 C2 UA115388 C2 UA 115388C2 UA A201605505 A UAA201605505 A UA A201605505A UA A201605505 A UAA201605505 A UA A201605505A UA 115388 C2 UA115388 C2 UA 115388C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
formula
acceptable salt
hydrogen
Prior art date
Application number
UAA201605505A
Other languages
English (en)
Inventor
Дуглас Карл Біхенна
Хенгмяо Ченг
Сюджин Чо-Шульц
мол. Теодор Отто Джонсон
Джон Чарльз Кат
Асако Нагата
Саджів Крішнан Наір
Саймон Пол Планкін
Original Assignee
Пфайзер Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Інк. filed Critical Пфайзер Інк.
Publication of UA115388C2 publication Critical patent/UA115388C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

Представлений винахід стосується сполук формули (І) EMBED ISISServer (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, де Q, G, кільце А, кільце В, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 та m є визначеними в даному документі. Нові пуринові похідні є прийнятними в лікуванні ненормального клітинного росту, такого як рак, у ссавців. Додаткові варіанти здійснення стосуються фармацевтичних композицій, які містять сполуки, та способів застосування сполук та композицій в лікуванні ненормального клітинного росту у ссавців.

Description

або їх фармацевтично прийнятних солей, де СО), С, кільце А, кільце В, В", В2г, ВЗ, Не, І», Інга, НЄ,
В, АВ, А АТО, А, В, ВВ, ВТЯ В», ВТ, ВТ, ВВ, ВИЯВ, де, де, дез, де та т є визначеними в даному документі. Нові пуринові похідні є прийнятними в лікуванні ненормального клітинного росту, такого як рак, у ссавців. Додаткові варіанти здійснення стосуються фармацевтичних композицій, які містять сполуки, та способів застосування сполук та композицій в лікуванні ненормального клітинного росту у ссавців.
Галузь винаходу
Представлений винахід стосується нових пуринових похідних, які є корисними в лікуванні ненормального клітинного росту, такого як рак, у ссавців. Представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки, та способів застосування сполук та композицій в лікуванні ненормального клітинного росту у ссавців.
Передумови створення винаходу
Рак легенів є основною причиною смерті від раку в усьому світі, за оцінками, 1,2 мільйона нових випадків діагностується кожен рік При аденокарциномі легенів, яка є найбільш поширеною формою раку легенів, пацієнти, які несуть мутації в рецепторі епідермального фактора росту (ЕСЕК), складають 10-30 9о від загальної чисельності населення. Це становить саме той сегмент пацієнтів, для яких інгібітори ЕСЕК, такі як ерлотиніб або гефітиніб, можуть бути найбільш ефективними (Рає? еї аї!., Зсіепсе 2004; І упсі єї аІ., МЕОУОМ 2004; Рао еїг аІ.,, РМАБ5 2004). Найбільш поширені мутації, пов'язані з гарною реакцією на дані інгібітори, представляють собою делеції в межах екзона 19 (наприклад Е740-А750) та точкові мутації в петлі активації (екзон 21, зокрема, І 858К). Додаткові соматичні мутації, ідентифіковані на даний момент, але в меншій мірі, включають точкові мутації: (37195, (3719С, (3719А, І 861 та невеликі вставки в екзон (Зпідетаїви еї аї., УМСІ 2005; Рикиока еї а!., УСО 2003; Киїіз єї аІ., ЧАМА 2003 апа Зпернега єї а!., МЕОМ 2004).
У той час як, дані агенти можуть бути ефективними в лікуванні для субпопуляції ЕСЕ мутанта, у більшості пацієнтів, які спочатку реагують, розвивається резистентність. Основний механізм резистентності, який спостерігається приблизно у 50 95 пацієнтів, виникає завдяки другій мутації (Т790ОМ), яка відбувається на треоніновому залишку-привратнику (Козака еї аї.,
СС 2006; Ваїак єї аі., ССА 2006 апа Епдеїтап еї а!., 5сіепсе 2007).
Таким чином, існує необхідність в сполуках, які інгібують ЕСЕВ Т790М.
Суть винаходу
Кожен з варіантів здійснення, описаних нижче, може бути скомбінований з будь-яким іншим варіантом здійснення, описаним в даному документі, не є несумісним з варіантом здійснення, з яким він є скомбінованим. Більш того, кожен з варіантів здійснення, описаних в даному документі, передбачається в межах об'ємів фармацевтично прийнятних солей сполук, описаних в даному документі. Відповідно, вираз "або її фармацевтично прийнятна сіль" є передбаченим в описі всіх сполук, описаних в даному документі.
Варіанти здійснення, описані в даному документі стосуються сполуки формули (1): в!
Нет
М
І
А.
НМ М (в к 5 ро у
Ге во вод
В (). в якій
В' представляє собою водень, С1-Св алкіл, Сое-Свє алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Сє циклоалкіл, 4- б членний гетероциклоалкіл або 4-6 членний гетероарил, де Сі-Св алкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси та Сі-Сз алкокси, де додатково Сз-Сєвє циклоалкіл, 4-6 членний гетероциклоалкіл та 4-6 членний гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщеними одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з С:і-Сз алкілу, гідрокси та Сі-Сз алкокси; кільце А представляє собою Св-Сіо арил або 5-12 членний гетероарил;
В2 та КЕ» кожен незалежно або відсутній, або представляє собою, водень, галоген, ціано, дифторметил, трифторметил, Сі-Св алкіл, Со-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сі-Св алкокси, -
М(В'(ВА"), Сз-С5 циклоалкіл або 4-6 членний гетероциклоалкіл, де Сі-Сє алкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, Сі-Св алкокси та -М(В2)(ВА);
ВЗ відсутній або представляє собою водень, галоген, С1-Св алкіл, Со-Св алкініл, С1-Св6 алкокси, Сз-С7 циклоалкіл або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де Сі-Свє алкіл та Сі-Сє алкокси кожен є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома ЕК!" групами, та де додатково Сз-С7 циклоалкіл та 3-7 членний гетероциклоалкіл кожен є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома К"» групами;
В" відсутній або представляє собою водень, галоген, С1-Св алкіл або Сз-Сє циклоалкіл, де В? та ВЗ або КЗ та В" можуть утворювати С5-С7 циклоалкільне кільце або 5-7 членне гетероциклоалкільне кільце, де додатково С5-С7 циклоалкільне кільце та 5-7 членне гетероциклоалкільне кільце кожне незалежно є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома К"" групами;
О відсутній або представляє собою 0, 5 або МЕ?; кільце В відсутній або представляє собою Сз-Сіо циклоалкіл, 3-10 членний гетероциклоалкіл, Се-С1о арил або 5-12 членний гетероарил;
В та 28 кожен незалежно або відсутній, або представляє собою, водень, галоген, ціано, гідрокси, дифторметил, трифторметил, С1-Сз алкіл, С--Сз алкокси або Сз-С5 циклоалкіл, де Сі-
Сз алкіл є необов'язково заміщеним гідрокси, дифторметилом, трифторметилом, С1-Сз алкокси або Сз-С5 циклоалкілом;
В' представляє собою
СВ; д'я о н
І і НУ ?
СІ ШИ. в ще киш ай в -ч ві? 7 -а ет Ї Меч йо з о о я не а клени й ота і Же й М : т ; | ех ел б- і Ед хх. до і іх а аа а оди й 4 2? її Ш , й нн а
С відсутній, коли місце приєднання Р" в кільці В є атомом азоту, та С представляє собою -
МА"8-, коли кільце В відсутнє або коли місце приєднання В" в кільці В є атомом вуглецю;
ВУ, Ве та КЗ кожен незалежно представляють собою водень або С.-Сз алкіл;
ВО та КЕ" кожен незалежно представляють собою водень або С:і-Свє алкіл; або КО та В" разом з азотом, до якого вони є приєднаними, можуть утворювати 4-7 членне гетероциклоалкільне кільце, коли К'? та КК" кожен представляють собою С:-Сз алкіл, де утворене 4-7 членне гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним однією, двома, трьома або чотирма КК": групами; кожен В" незалежно представляє собою галоген, ціано, С1-Сз алкіл, гідрокси, Сі-Св алкокси, -Щ(8"2)(В29), -СОМ(А82)(В22) або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним однією, двома, трьома або чотирма В" групами; кожен В"? незалежно представляє собою галоген, С1-Сз алкіл, гідрокси, С1-Св алкокси, -МН», -МНеОН»з або -М(СНЗз)»2;
В'Є та В"" кожен незалежно представляють собою водень або Сі-Св алкіл, де Сі-Св алкіл є необов'язково заміщеним -М(Н2)(А2), за умови, що В'5 та В"7 можуть утворювати Сз-Сх5 циклоалкільне кільце;
В'З представляє собою водень або С.1-Сз алкіл; кожен К'!?, ІВго, Д2!, д22, Де та Кг? незалежно представляє собою водень або С:-Сз алкіл; та те 0, 1 або 2, за умови, що коли кільце В відсутнє, т є 2; або її рармацевтично прийнятна сіль.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де В' представляє собою С.і-Сє алкіл або Сз-Св циклоалкіл, де Сі-Св алкіл є необов'язково заміщеним гідрокси, де додатково Сз-Свє циклоалкіл є необов'язково заміщеним
С.-Сз алкілом.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де В' представляє собою метил, етил, ізопропіл, або трет-бутил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятнаої солі, де К' представляє собою циклобутил, необов'язково заміщений С1-Сз алкілом.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 представляє собою водень, метил, дифторметил або метокси.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де Р? представляє собою водень або метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де Е? представляє собою водень, С1-Св алкіл, або Сі-Св алкокси.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де Е? представляє собою водень, метил, або метокси.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 та КЕ? представляють собою водень.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою С1-Св алкіл або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де С1-
Св алкіл є необов'язково заміщеним однією або двома К"" групами, де додатково 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним С1-Сз алкілом.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою азетидин, піролідин, або піперидин, де азетидин, піролідин, та піперидин кожен є необов'язково заміщеним С:-Сз алкілом.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою 3-7 членний гетероциклоалкіл, де 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома К"» групами.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ВЗ представляє собою піперидин, необов'язково заміщений С1-Сз алкілом.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ВЗ представляє собою піперазин, необов'язково заміщений С:1-Сз алкілом.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою піперазин, необов'язково заміщені метилом.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою 4-метилпіперазин.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де В? представляє собою водень, галоген, трифторметил, С:і-Свє алкіл, або С1-
Св алкокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де В? представляє собою водень, фтор, трифторметил, метил, або метокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де В? представляє собою водень.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де 2" представляє собою водень.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де 2" представляє собою водень, галоген, або С:1-Сз алкіл.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де С) є відсутнім.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де О представляє собою 0.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ОО представляє собою МКУ.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де т є 0.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де т є 1.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кільце В представляє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де кільце В представляє собою
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (І), яка має формулу (Іа): в! / п
М
В Ї
А. п ни М М Ге
І Б
В ( че 5) Кк
Ге 3 в й (в) де пе, 1 або 2; та ре, 1 або 2.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, деп є 0.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де п є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де р є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, депє Ттарє1.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ та КЗ кожен незалежно представляють собою водень, галоген, С1-Сз алкіл, або Сі-Сз алкокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЯ представляє собою водень, фтор, метил, або метокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де Р5 представляє собою фтор.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де ВЗ представляє собою водень, фтор, або метил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою (о; в'я
КАК,
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (І), яка має формулу (ІБ):
в! / /
М
ЩІ ри
НМ М ую
Е2 во ше
МН
3 в
Кк - сно (ІБ).
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ та КЗ кожен незалежно представляють собою водень, галоген, С1-Сз алкіл, або Сі-Сз алкокси.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де Є представляє собою водень, фтор, метил, або метокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЄ представляє собою фтор.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ВУ представляє собою водень, фтор, або метил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де В? представляє собою метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (І), яка має формулу (Іс): в! / / п
М
ЩІ
А.
НИ М о 2 | ве? (СНо)т
ТЯ во- - ї-- в
А я й (б- м в/ (Іс) де у) представляє собою С або М; а є, 1, 2, або 3; та м єО0,1,2, або 3, за умови, що 4 та м обидва не можуть бути 0.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де / представляє собою С.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де представляє собою М.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де д є 2.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де д є 3.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дем є 1.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед' є 1 там є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дедє2тамевє1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед' є Зтам є 1.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЄ представляє собою водень, галоген, або С1-Сз алкокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де РУ представляє собою водень, фтор, або метокси.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЗ представляє собою водень або Сі-Сз алкіл.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЗ представляє собою водень або метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою
ГФ) Ге
Ж,
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (І), де т є 0, яка має формулу (Ід): в! / п
М
Х
НМ М о 7
Кк (Іа) де
О представляє собою О або МКУ.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ід), або її фармацевтично прийнятної солі, де Ке відсутній.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ід), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою (о; в'я
А в'в
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ід), або її фармацевтично прийнятної солі, де К'6, В!" та К"8 представляють собою водень.
Деякі варіанти здійснення описаний в даному документі стосуються сполуки формули (ІІ): в!
Но
М
ЩІ
НМ ак й во (СНао)т 8 тео уй х ве і в3 Кк (І) де
Х представляє собою СН або М;
МУ представляє собою СЕЗ або М, за умови, що один з Х та УМ представляє собою М та Х і М/ обидва не можуть бути М, крім того, за умови, що коли У представляє собою СЕ, щонайменше, один з ЕЗ та ЕЕ? представляє собою водень;
В' представляє собою водень, С1-Св алкіл, Сое-Свє алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Сє циклоалкіл, 4- б членний гетероциклоалкіл, або 4-6 членний гетероарил, де Сі-Свє алкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, та Сі-Сз алкокси, де додатково Сз-Свє циклоалкіл, 4-6 членний гетероциклоалкіл, та 4-6 членний гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-Сз алкілу, гідрокси та Сі-Сз алкокси;
В? та В? кожен незалежно представляє собою водень, галоген, ціано, дифторметил, трифторметил, Сі-Сє алкіл, С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сі-Св алкокси, -М(А'ХА"), Сз-С5 циклоалкіл, або 4-6 членний гетероциклоалкіл, де Сі-Сє алкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси,
Сі-Св алкокси та -МЖ(В"2)(В 3);
ВЗ відсутній, або представляє собою водень, галоген, Сі-Сє алкіл, С2-Св алкініл, С1-Св алкокси, Сз-С7 циклоалкіл, або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де Сі-Св алкіл та Сі-Св алкокси кожен є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома К"" групами, та де додатково Сз-С7 циклоалкіл та 3-7 членний гетероциклоалкіл кожен є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома К"» групами;
О відсутній, або представляє собою 0, 5, або МЕ; кільце В відсутнє, або представляє собою Сз-Сіо циклоалкіл, 3-10 членний гетероциклоалкіл, Се-С1о арил або 5-12 членний гетероарил;
В та 28 кожен незалежно або відсутній, або представляє собою, водень, галоген, ціано, гідрокси, дифторметил, трифторметил, С1-Сз алкіл, Сі-Сз алкокси, або Сз-С5 циклоалкіл, де Сі-
Сз алкіл є необов'язково заміщеним гідрокси, дифторметилом, трифторметилом, С1-Сз алкокси, або Сз-С5 циклоалкілом;
В' представляє собою я. в'є о Н - | | / Ка І й / - ж ни її ба Ї - я Шщ- о о т : р ее рак є Ше р зи З т-- 7 й
АХ я е я о ' ї лях й бат в Й я та р я . з ще .
С відсутній, коли місце приєднання К" в кільці В є атомом азоту, та С представляє собою -
МА"8-, коли кільце В відсутнє або коли місце приєднання ЕК" в кільці В є атомом вуглецю;
ВУ, Ве та КЗ кожен незалежно представляють собою водень або С.-Сз алкіл;
В'Є та К" кожен незалежно представляє собою водень або С1-Свє алкіл; або КО та ЕК" разом з азотом до якого вони є приєднаними, можуть утворювати 4-7 членне гетероциклоалкільне кільце, коли КК? та В" кожен представляє собою С:і-Сз алкіл, де утворене 4-7 членне гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним однією, двома, трьома або чотирма К'» групами; кожен В" незалежно представляє собою галоген, ціано, Сі-Сз алкіл, гідрокси, Сі-Св алкокси, -М(8"2)(829), -СОМ(В2)(В22), або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним однією, двома, трьома або чотирма В" групами; кожен К"» незалежно представляє собою галоген, С1-Сз алкіл, гідрокси, Сі-Св алкокси, -МН», -МНеН», або -М(СН3Зз)»2;
В'Є та КЕ!" кожен незалежно представляє собою водень або Сі-Св алкіл, де С:і-Св алкіл є необов'язково заміщеним -М(Н2)(А2), за умови, що К'5 та К"7 можуть утворювати Сз-Сх циклоалкільне кільце;
В'З представляє собою водень або С.1-Сз алкіл; кожен КУ, ІВ2о, ВД, де, 2 та КЕ?" незалежно представляє собою водень або С:-Сз алкіл; та тє 0, 1 або 2, за умови, що коли кільце В відсутнє, т є 2; або її рармацевтично прийнятна сіль.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, де В' представляє собою Сі-Сє алкіл або Сз-Св циклоалкіл, де Сі-Св алкіл є необов'язково заміщеним гідрокси, де додатково Сз-Свє циклоалкіл є необов'язково заміщеним
С.-Сз алкілом.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ! представляє собою метил, етил, ізопропіл, або трет-бутил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ! представляє собою циклобутил необов'язково заміщені Бу С:-Сз алкіл.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де 2 представляє собою водень, метил, дифторметил, або метокси.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де В? представляє собою водень або метил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де Е? представляє собою водень, С1-Св алкіл, або Сі-Св алкокси.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, де А» представляє собою водень, метил, або метокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 та КЕ? представляють собою водень.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою С1-Св алкіл або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де С1-
Св алкіл є необов'язково заміщеним однією або двома К"" групами, де додатково 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним С1-Сз алкілом.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою азетидин, піролідин, або піперидин, де азетидин, піролідин, та піперидин кожен є необов'язково заміщеним С1-Сз алкілом.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою 3-7 членний гетероциклоалкіл, де 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома В": групами.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою піперидин, необов'язково заміщений С1-Сз алкілом.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, де С) є відсутнім.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де О представляє собою 0.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де О представляє собою МЕ.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де т є 0.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де т є 1.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де кільце В представляє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ії), або її фармацевтично прийнятної солі, де кільце В представляє собою -гх
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (ІІ), яка має формулу (Іа): в! -т
М о
А а ни М М ро ду бу
М
Х / В ух в (Па). де пе0,1, або 2; та реб,1, або 2.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, деп є 0.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, де п є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, де р є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, депє 1тарєї1.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де К9 та КЗ кожен незалежно представляє собою водень, галоген, С1-Сз алкіл, або Сі-Сз алкокси.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЯ представляє собою водень, фтор, метил, або метокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, де Р5 представляє собою фтор.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ представляє собою водень, фтор, або метил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою
Ге! в кА
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (ІІ), яка має формулу (ПІБ): в! / п
М
Я во / дв
М
М МН
М-- х / (в) 3 (ПІБ) сно
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де З та КЗ кожен незалежно представляє собою водень, галоген, С1-Сз алкіл, або Сі-Сз алкокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЯ представляє собою водень, фтор, метил, або метокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ПІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЄ представляє собою фтор.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ представляє собою водень, фтор, або метил.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (Ії), де т є 0, яка має формулу (ІПІс):
у
ЛЕ
М
ЩІ
А
НМ М Ї й 5000 (СНодт що т80--4 )
М Й рб-- І дв
М- -Х І / (- М ві в (Пс) де у) представляє собою С або М; а є, 1, 2, або 3; та м єО0,1,2, або 3, за умови, що д та м обидва не можуть бути 0.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де / представляє собою С.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ПІІс), або її фармацевтично прийнятної солі, де / представляє собою М.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де д є 2.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де д є 3.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дем є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед' є 1 там є 1.
Мбудь-яким варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дедє2тамевє1.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед' є Зтам є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІс), або її фармацевтично прийнятної солі, де РУ представляє собою водень, галоген, або Сі-Сз алкокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де ВУЄ представляє собою водень, фтор, або метокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іс), або її фармацевтично прийнятної солі, де 28 представляє собою водень або Сі-Сз алкіл.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ПІІс), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ представляє собою водень або метил.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ПІІс), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою о) д'є
ЖК АК
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (Ії), де т є 0, яка має формулу (Па):
в! / /Е
М
Що
А.
НИ М о вро
Су У.
М- х в! / ща Ше: (па) 3 де
О представляє собою О або МР.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де Р відсутнє.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою о) в с ро
В
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Іа), або її фармацевтично прийнятної солі, де К'6, В!" та К"8 представляють собою водень.
Деякі варіанти здійснення описаний в даному документі стосуються сполуки формули (ІІ):
Е! / /
М
Що ра
НМ М (г. 2 5
М--МйМ (ві / Вод 7 вд3 Кк (1) де
В" представляє собою водень, С1-Св алкіл, Се-Сє алкеніл, С2-Свє алкініл, Сз-Св циклоалкіл, 4- б членний гетероциклоалкіл, або 4-6 членний гетероарил, де Сі-Свє алкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси та Сі-Сз алкокси, де додатково Сз-Сєвє циклоалкіл, 4-6 членний гетероциклоалкіл та 4-6 членний гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-Сз алкіл, гідрокси, та Сі-Сз алкокси;
В2 та К? кожен незалежно представляє собою водень, галоген, ціано, дифторметил, трифторметил, Сі-Сє алкіл, С2-Св алкеніл, С2-Св алкініл, Сі-Св алкокси, -М(А'ЄХА"), Сз-С5 циклоалкіл, або 4-6 членний гетероциклоалкіл, де Сі-Сє алкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси,
Сі-Св алкокси, та -Щ(А'2(В 3), за умови, що, щонайменше, один з РЕ? або Е? представляє собою водень;
ВЗ відсутній, або представляє собою водень, галоген, Сі-Сє алкіл, С2-Св алкініл, С1-Св алкокси, Сз-С7 циклоалкіл, або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де Сі-Св алкіл та Сі-Св алкокси кожен є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома В!" групами, та де додатково Сз-С7 циклоалкіл та 3-7 членний гетероциклоалкіл кожен є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома К"» групами;
О відсутній, або представляє собою О, 5 або МКУ; кільце В відсутнє, або представляє собою Сз-Сіо циклоалкіл, 3-10 членний гетероциклоалкіл, Се-С1о арил або 5-12 членний гетероарил;
В5 та КЗ кожен незалежно або відсутній, або представляє собою, водень, галоген, ціано, гідрокси, дифторметил, трифторметил, С1-Сз алкіл, Сі-Сз алкокси, або Сз-С5 циклоалкіл, де Сі-
Сз алкіл є необов'язково заміщеним гідрокси, дифторметилом, трифторметилом, С:і-Сз алкокси або Сз-С5 циклоалкілом;
В' представляє собою о ві о н -3 І / Її Ї / пиши я р Я ре каса та вк тв роя Н
І о о о і: Ї КУ Ї ка т но р Куй й бот а ще | б кв. ' чн
Кї о се - Ш
Ку | а Х Я або й х
ІФ ша рн | т зу де с р
С відсутній, коли місце приєднання В" в кільці В є атомом азоту, та С представляє собою -
МА"8-, коли кільце В відсутнє або коли місце приєднання В" в кільці В є атомом вуглецю;
ВУ, В"2 та КЗ кожен незалежно представляють собою водень або С.-Сз алкіл;
ВО та КЕ" кожен незалежно представляють собою водень або С:і-Свє алкіл; або КО та В" разом з азотом, до якого вони є приєднаними, можуть утворювати 4-7 членне гетероциклоалкільне кільце, коли К'? та КК" кожен представляють собою С:-Сз алкіл, де утворене 4-7 членне гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним однією, двома, трьома або чотирма К"» групами; кожен К"" незалежно представляє собою галоген, ціано, С1-Сз алкіл, гідрокси, Сі-Свє алкокси, -М(В"2)(829), -СОМ(А2 (822), або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним однією, двома, трьома або чотирма КК": групами; кожен ВЕ"? незалежно представляє собою галоген, Сі-Сз алкіл, гідрокси, Сі-Св алкокси, -МН», -МНеН», або -М(СН3Зз)»2;
В'Є та Е"" кожен незалежно представляють собою водень або Сі-Св алкіл, де Сі-Св алкіл є необов'язково заміщеним -М(Н23)(В2У), за умови, що ВБ'5 та В'7 можуть утворювати Сз-С5 циклоалкільне кільце;
В'З представляє собою водень або С.1-Сз алкіл; кожен К'!?, ІВго, Д2!, д22, Де та Кг? незалежно представляє собою водень або С:-Сз алкіл; та те 0, 1 або 2, за умови, що коли кільце В відсутнє, т є 2; або її рармацевтично прийнятної солі.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою Сі-Свє алкіл або Сз-Свє циклоалкіл, де Сі-Св алкіл є необов'язково заміщеним гідрокси, де додатково Сз-Свє циклоалкіл є необов'язково заміщеним
С:-Сз алкілом.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ! представляє собою метил, етил, ізопропіл, або трет-бутил.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де В' представляє собою циклобутил необов'язково заміщені С1-Сз алкілом.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де В? представляє собою водень, метил, дифторметил, або метокси.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де В? представляє собою водень або метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де Е5 представляє собою водень, С1-Св алкіл, або Сі-Св алкокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЕ» представляє собою водень, метил, або метокси.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 та КЕ? представляють собою водень.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою С:1-Св алкіл або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де С1-
Св алкіл є необов'язково заміщеним однією або двома К"" групами, де додатково 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним С1-Сз алкілом.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою азетидин, піролідин, або піперидин, де азетидин, піролідин, та піперидин кожен є необов'язково заміщеним С1-Сз алкілом.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою метил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою 3-7 членний гетероциклоалкіл, де 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома ЕК": групами.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою піперидин, необов'язково заміщений С.1-Сз алкілом.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де С) є відсутнім.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де О представляє собою 0.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі, де ОО представляє собою МКУ.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де т є 0.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де т є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де кільце В представляє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІІ), або її фармацевтично прийнятної солі, де кільце В представляє собою -гх
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (ІІІ), яка має формулу (Ша):
в!
ЛЕ
М
М
А. п
НМ М М ве 2 Б Я не й б» ве / в ут ві (Ша) де пе0,1, або 2; та реб,1, або 2.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, деп є 0.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, де п є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, де р є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, депє Ттарє1.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, де Б5 та КЗ кожен незалежно представляють собою водень, галоген, Сі-Сз алкіл, або Сі-Сз алкокси.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ представляє собою водень, фтор, метил, або метокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЄ представляє собою фтор.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, де 28 представляє собою водень, фтор, або метил.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, де З представляє собою метил.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, де В" представляє собою
Ге) Ге
ЖК,
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (ІІІ), яка має формулу (ПІБ):
в! /
М
ЩІ
АЖ.
НМ м ую / МН
М--- йй / в) в3 (ПІБ) сн.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ПШБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ та КУ кожен незалежно представляють собою водень, галоген, Сі-Сз алкіл, або Сі-Сз алкокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ППБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЯ представляє собою водень, фтор, метил, або метокси.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ППБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де Р5 представляє собою фтор.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ПІБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де З представляє собою водень, фтор, або метил.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ПШБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (Ії), яка має формулу (Пс): в! 4 /р
М
ЩІ
Ж
НМ М о / С в /т і (Б- і
М
3 ді (Ше) де
У) представляє собою С або М;
Яе0, 1, 2, або 3; та м є0,1,2, або 3, за умови, що 4 та м обидва не можуть бути 0.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, де / представляє собою С.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, де / представляє собою М.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, де д є 2.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, де д є 3.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, дем є 1.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед' є 1 там є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, дедє2тамевє1.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед' є Зтам є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, де РУ представляє собою водень, галоген, або Сі-Сз алкокси.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, де РУ представляє собою водень, фтор, або метокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЗ представляє собою водень або Сі-Сз алкіл.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ представляє собою водень або метил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Пс), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою
Ге) р
ЖК АК
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (ІІІ), де т є 0, яка має формулу (Ша):
Е!
Но
М
ЩІ
Нм А, и ут ї
МА- М КАХ- в / ре (Ша) ві де
О представляє собою О або МР.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, де Р є відсутнім.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ша), або її фармацевтично прийнятної солі, де В" представляє собою
(Ф) б
Ж, 8
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Па), або її фармацевтично прийнятної солі, де К'6, В!" та К"8 представляють собою водень.
Деякі варіанти здійснення описаний в даному документі стосуються сполуки формули (ІМ): в! / 7
М
Х
НМ М (е ;
В (СНа)я в
ДО 7 Кк с М й в. ве 7 й (М) 3 , де
У представляє собою СЕ" або М: 2 представляє собою СН або М, за умови, що У та 7 обидва не можуть бути М;
В' представляє собою водень, С1-Св алкіл, Сое-Свє алкеніл, С2-Св алкініл, Сз-Сє циклоалкіл, 4- б членний гетероциклоалкіл, або 4-6 членний гетероарил, де Сі-Свє алкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси та Сі-Сз алкокси, де додатково Сз-Сєвє циклоалкіл, 4-6 членний гетероциклоалкіл, та 4-6 членний гетероарил кожен незалежно є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-Сз алкілу, гідрокси та Сі-Сз алкокси;
В? представляє собою водень, галоген, ціано, дифторметил, трифторметил, С.1-Св алкіл, Со-
Св алкеніл, С2-Сє алкініл, Сі-Свє алкокси, -М(В'Є(АВ"), Сз-С5 циклоалкіл, або 4-6 членний гетероциклоалкіл, де Сі-Св алкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси, Сі-Св алкокси та -
М(В'2(В"З);
ВЗ представляє собою водень, галоген, С1-Сє алкіл, Сго-Св алкініл, Сі--Свє алкокси, Сз-С7 циклоалкіл, або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де Сі-Св алкіл та Сі--Св алкокси кожен є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома К'"" групами, та де додатково Сз3-С7 циклоалкіл та 3-7 членний гетероциклоалкіл кожен є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома КЕ": групами;
В" представляє собою водень, галоген, С1-Св алкіл або Сз-Св циклоалкіл, де КЗ та ВК" можуть утворювати С5-С7 циклоалкільне кільце або 5-7 членне гетероциклоалкільне кільце, де додатково С5-С7 циклоалкільне кільце та 5-7 членне гетероциклоалкільне кільце кожен незалежно є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома К"" групами;
О відсутній, або представляє собою О, 5 або МКУ; кільце В відсутній, або представляє собою Сз-Сіо циклоалкіл, 3-10 членний гетероциклоалкіл, Се-С1о арил або 5-12 членний гетероарил;
В5 та КЗ кожен незалежно або відсутній, або представляє собою, водень, галоген, ціано, гідрокси, дифторметил, трифторметил, С1-Сз алкіл, Сі-Сз алкокси, або Сз-С5 циклоалкіл, де Сі-
Сз алкіл є необов'язково заміщеним гідрокси, дифторметилом, трифторметилом, С1-Сз алкокси або Сз-С5 циклоалкілом;
В' представляє собою о д'я о Н є | і е і Й у рай дж я ри шен 7 и "Вії 5 ро н о о о г | с є т» шт -- с о аа чи
Ко Ше Тит ї5 Б х й в "н
Кі
З - з см | ЕЕ дж І х дн, ра в реа г. Ше т Й або і ре
Кей - о р я о - ;
С відсутній, коли місце приєднання В" в кільці В є атомом азоту, та С представляє собою -
МА"8-, коли кільце В відсутнє або коли місце приєднання В" в кільці В є атомом вуглецю;
ВУ, Ве та КЗ кожен незалежно представляють собою водень або С.-Сз алкіл;
ВО та А" кожен незалежно представляють собою водень або С:і-Свє алкіл; або КО та В" разом з азотом, до якого вони є оприєднаними, можуть утворювати 4-7 членне гетероциклоалкільне кільце, де 4-7 членне гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним однією, двома, трьома або чотирма К"» групами; кожен К"" незалежно представляє собою галоген, ціано, С1-Сз алкіл, гідрокси, Сі-Свє алкокси, -М(8"2)(829), -СОМ(В2)(В22), або 3-7 членний гетероциклоалкіл, де 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним однією, двома, трьома або чотирма В": групами; кожен ВЕ"? незалежно представляє собою галоген, С1-Сз алкіл, гідрокси, Сі-Св алкокси, -МН», -МНеН», або -М(СН3Зз)»2;
В'Є та Е"" кожен незалежно представляють собою водень або Сі-Св алкіл, де Сі-Св алкіл є необов'язково заміщеним -М(Н23)(В2У), за умови, що К'5 та К"7 можуть утворювати Сз-Сх циклоалкільне кільце;
В'З представляє собою водень або С.1-Сз алкіл; кожен К"!?, го, Д2!, д22, А23, та Кг? незалежно представляє собою водень або С:-Сз алкіл; та те 0, 1 або 2, за умови, що коли кільце В відсутнє, т є 2; або її рармацевтично прийнятної солі.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де Х представляє собою СЕ.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де 2 представляє собою СН.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де Х представляє собою СЕ", та 7 представляє собою СН.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де Х представляє собою СЕУ, та 7 представляє собою М.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де У представляє собою М, та 2 представляє собою СН.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою Сі-Свє алкіл або Сз-Свє циклоалкіл, де Сі-Св алкіл є необов'язково заміщеним гідрокси, де додатково Сз-Свє циклоалкіл є необов'язково заміщеним
С.-Сз алкілом.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де В' представляє собою метил, етил, ізопропіл, або трет-бутил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де В' представляє собою циклобутил, необов'язково заміщений С.1-Сз алкілом.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою 3-7 членний гетероциклоалкіл, де 3-7 членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома К"» групами.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою піперидин, необов'язково заміщений С1-Сз алкілом.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою піперазин, необов'язково заміщений С1-Сз алкілом.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою піперазин, необов'язково заміщений метилом.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ представляє собою 4-метилпіперазин.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де К- представляє собою водень, галоген, трифторметил, С1-Св алкіл, або С.-
Св алкокси.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 представляє собою водень, фтор, трифторметил, метил, або метокси.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де В? представляє собою водень.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де 2" представляє собою водень.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де 2" представляє собою водень, галоген, або С:1-Сз алкіл.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де С) є відсутнім.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де О представляє собою 0.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де ОО представляє собою МАУ.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де т є 0.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де т є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де кільце В представляє собою 3-10 членний гетероциклоалкіл.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, де кільце В представляє собою
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (ІМ), яка має формулу (ІМа): в! / п
М
В Ї
А. п ни М М ро 2 й ДО ( / дв 7 р : «(ав 4 й:
Кк (Ма) еЗ де пе0,1, або 2; та реб,1, або 2.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, деп є 0.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, де п є 1.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, де р є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, депє1, тар є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ та КЗ кожен незалежно представляють собою водень, галоген, С1-Сз алкіл, або Сі-Сз алкокси.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМа), або її фармацевтично прийнятної солі, де Є представляє собою водень, фтор, метил, або метокси.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, де Р5 представляє собою фтор.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМа), або її фармацевтично прийнятної солі, де 28 представляє собою водень, фтор, або метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЗ представляє собою метил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМа), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЕ" представляє собою (о; в'я
ЖАу
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (ІМ), яка має формулу (МБ): в! /
М
А
НМ М у -ю 2 ув
ДО 7
Мн с М й (в) 3 сно (МБ).
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (МБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де Б5 та КЗ кожен незалежно представляють собою водень, галоген, Сі-Сз алкіл, або Сі-Сз алкокси.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (МБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЯ представляє собою водень, фтор, метил, або метокси.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (МБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де Р представляє собою фтор.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ представляє собою водень, фтор, або метил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМБ), або її фармацевтично прийнятної солі, де КЗ представляє собою метил.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (ІМ), яка має формулу (ІМс):
Е!
ЛЕ
М її ре
НМ М Ї
2 ме а (Снадт
ГО хо в- Ц(-- (- М в (ІМс) 3 де
У) представляє собою С або М;
Яе0, 1, 2, або 3; та м є0,1,2, або 3, за умови, що 4 та м обидва не можуть бути 0.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де / представляє собою С.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де У представляє собою М.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де 4 є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де д є 2.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де д є 3.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, дем є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, деде1, там є 1.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед ' є2, там є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, дед' є З, там є 1.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де Ке представляє собою водень, галоген, або С1-Сз алкокси.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де КУ представляє собою водень, фтор, або метокси.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де З представляє собою водень або Сі1-Сз алкіл.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де РЗ представляє собою водень або метил.
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (ІМс), або її фармацевтично прийнятної солі, де В" представляє собою (в) в'я
Ж,
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки або фармацевтично прийнятної солі за будь- яким з варіантів здійснення сполук формули (ІМ), де т є 0, яка має формулу (ІМа):
в! /
М
ЩІ ри
НМ М о
Е2 7 жо й де Аа в (ма) еЗ де
О представляє собою О або МКУ.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, де Р відсутній.
Деякі варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, де В" представляє собою о) дб
Ж і
Наступні варіанти здійснення стосуються сполуки формули (Ма), або її фармацевтично прийнятної солі, де Б'Є, Д"" та КЗ представляють собою водень.
В деяких варіантах здійснення, сполуку вибирають з: (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду;
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9ЗН-пурин-2-іл)піролідин-
З-іл)акриламіду;
М-(3-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)окси)феніл)акриламіду трифторацетату; (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілламіно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду;
М-(З3А,48)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-(1-метилазетидин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-метил- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іліліакриламіду; 1-(3-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9УН-пурин-2-іл)піперидин-1-іл)упроп-2-ен- 1-ону;
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-метил-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду;
М-(1-(9-«трет-бутил)-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілламіно)-9Н-пурин-2-іл)-3-метилазетидин-3- іл)уакриламіду; (5)-М-(1-(9-«трет-бутил)-6-((4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду;
М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-3-метилпіролідин-
З-іл)акриламіду; (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іллуаміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду;
М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл/уфеніл)аміно)-УН-пурин-2-іл)-3-метилазетидин-
З-іл)акриламіду;
М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)-3-метилазетидин-3- іл)уакриламіду;
М-(транс)-3-((9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)аміно)-УН-пурин-2- іл)уокси)уциклобутил)акриламіду; (5)-М-(1-(9-циклобутил-6-((4-(4-(метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду; 1-(цис)-5-(9-етил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)гексагідропіроло!Ї3,4- с|Іпірол-2(1Н)-іл)проп-2-ен-1-ону; 1-(цис)-5-(6-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-УН-пурин-2- іл)угексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)упроп-2-ен-1-ону; 1-((цис)-5-(9-(трет-бутил)-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)угексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)упроп-2-ен-1-ону; 1-(транс)-3-фтор-4-((9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)уаміно)піролідин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; 1-(транс)-3-фтор-4-(9-метил-6-((4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)аміно)-УН-пурин-2- іл)уаміно)піролідин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; 1-((цис)-5-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)угексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)упроп-2-ен-1-ону;
М-(3-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)уокси)феніл)акриламіду;
М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-УН-пурин-2-іллуазетидин-3- іл)уакриламіду;
М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл/уфеніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)азетидин-3-іл)-М- метилакриламіду; 1-((цис)-5-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)гексагідропіроло!ї3,4- с|Іпірол-2(1Н)-іл)проп-2-ен-1-ону; (2!)-1-(3-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)окси)піролідин- 1-іл)упроп-2-ен-1-ону; (8)-1-(3-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9УН-пурин-2- іл)уаміно)піролідин-1-іл)проп-2-ен-1-ону;
М-(транс)-3-((9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)аміно)-УН-пурин-2- іл)аміно)уциклобутил)-М-метилакриламіду;
М-(транс)-3-((9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)аміно)-УН-пурин-2- іл)уокси)уциклобутил)-М-метилакриламіду; 1-(транс")-3-фтор-4-((9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)уаміно)піролідин-1-іл)проп-2-ен-1-ону;
М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)азетидин-3-іл)-М- метилакриламіду; 1-(3-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)ламіно)-З-метилазетидин- 1-іл)упроп-2-ен-1-ону; 1-(цис)-5-(9-метил-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9УН-пурин-2- іл)угексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)упроп-2-ен-1-ону; 1-(цис)-5-(9-метил-6-((1-метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)гексагідропіроло!|3,4- с|Іпірол-2(1Н)-іл)проп-2-ен-1-ону; (5)-М-(1-(9-етил-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду; (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду; (5)-М-(1-(6-(1,З-диметил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9УН-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду; (5)-М-(1-(9-метил-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду;
М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-3- метилазетидин-3-іллакриламіду; (5)-М-(1-(6-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9-ізопропіл-УН-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламіду; (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)яаміно)-УН-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду;
М-(1-(6-(1-(2-(диметиламіно)етил)-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-УН-пурин-2-іл)-3- метилазетидин-3-іллакриламіду; (5)-М-(1-(6-(1-(2-(диметиламіно)етил)-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-УН-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду;
М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-3- метилазетидин-3-іллакриламіду;
М-((35)-1-(9-ізопропіл-6-((1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іллуаміно)-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду; (5)-М-(1-(9-(2-гідроксиетил)-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду;
М-(транс)-1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- метоксипіролідин-3-іллакриламіду;
М-((35)-1-(9-(1-гідроксипропан-2-іл)-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду;
М-(3А,45)-1-(9-(трет-бутил)-6-((1-метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-((цис")-1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)-4- метоксипіролідин-3-іллакриламіду;
М-((35,48)-1-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- метилпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(9-(трет-бутил)-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл/уфеніл)аміно)-УН-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(9-(трет-бутил)-6-((3З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(З3А,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((З-метил-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4- іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)піролідин-3-іл)лакриламіду;
М-(1-(9-етил-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-3-метилазетидин-3- іл)уакриламіду; (4!)-1-(3-(9-ізопропіл-6-((1 -метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)окси)піперидин- 1- іл)упроп-2-ен-1-ону; 1-(транс)-3-фтор-4-((9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2- іл)уаміно)піролідин-1-іл)проп-2-ен-1-ону; (2!)-1-(3-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)окси)піролідин- 1- іл)упроп-2-ен-1-ону; (5)-М-(1-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-(1-метилциклопропіл)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-
З-іл)акриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(6-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-УН-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- метоксипіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)-4- метоксипіролідин-3-іллакриламіду; 1-((цис)-5-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-УН-пурин-2-іл)-За- метоксигексагідропіроло!|3,4-с|пірол-2(1Н)-іл)упроп-2-ен-1-ону;
М-(З3А,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((З-метил-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4- іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)піролідин-3-іл)лакриламіду; 1-(38,4НА)-3-((9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)окси)метил)-4- метоксипіролідин-1-іл)упроп-2-ен-1-ону;
М-((35,45)-1-(6-((1-(2-(диметиламіно)етил)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9УН-пурин-2-іл)- 4-фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(9-(трет-бутил)-6-((1-(2-(диметиламіно)етил)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)-4-фторпіролідин-3-іл)лакриламіду;
М-((5)-1-(9-ізопропіл-6-((1-((5)-1-метилпіролідин-З-іл)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(9-(трет-бутил)-6-((1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4-іллуаміно)-9Н-пурин-2- іл)-4-фторпіролідин-3-іл)лакриламіду;
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)/піролідин-3-іл)лакриламіду;
М-(З3А,4А)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((З-метокси-1-((Н)-1-метилпіролідин-З-іл)-1 Н-піразол-4- іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)піролідин-3-іл)лакриламіду; 1-(цис-За-фтор-5-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9УН-пурин-2- іл)угексагідропіроло!|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)упроп-2-ен-1-ону;
(8!)-М-(4,4-дифтор-1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-
З-іл)акриламіду;
М-(ЗА,4А)-1-(9-етил-6-((З-метокси-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(6-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-етил-9Н-пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-
З-іл)акриламіду;
М-(ЗА,4А)-1-(9-етил-6-((З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іллуаміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(6-(З-етил-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9УН-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(3А,48)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-ілламіно)-9-метил- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іліліакриламіду;
М-(ЗА,4А)-1-(9-етил-6-((З-метил-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іллуаміно)-9Н-пурин- 2-іл)-4-фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(З3А,48)-4-фтор-1-(9-метил-6-((З-метил-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4-іл)аміно)- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іліліакриламіду;
М-(ЗА,4Н8)-1-(6-(1,З-диметил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9У-метил-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(6-(1-(2-гідроксипропіл)-З-метокси-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-метил-У9Н- пурин-2-іл)/піролідин-3-іл)акриламіду;
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(6-(1-(2-гідроксипропіл)-З-метокси-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іліліакриламіду;
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((5-метил-1-((В)-1-метилпіролідин-З3-іл)-1Н-піразол-4- іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)піролідин-3-іл)лакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(9-етил-6-((1-(2-гідроксипропіл)-3-метокси-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2- іл)-4-фторпіролідин-3-іл)лакриламіду;
М-(3А8,4А)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((З-метокси-1-((5)-1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4- іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іл)лакриламіду;
М-(ЗА,4НА)-1-(6-(1-етил-З3-метокси-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-У-метил-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(6-(4-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)уфеніл)аміно)-9-ізопропіл-УН-пурин-2-іл)- 4-фторпіролідин-3-іл)лакриламіду; та
М-(ЗА,48)-1-(6-(4-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)-2-метоксифеніл)аміно)-9-ізопропіл-9Н- пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-3-іллакриламіду, або її рармацевтично прийнятної солі.
В певних варіантах здійснення, сполуку вибирають з:
М-(ЗА,4А)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-(1-метилазетидин-3-іл)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-метил- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іліліакриламіду;
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9-метил-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,4НА)-1-(9-етил-6-((З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іллуаміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(9-метил-6-((З-метил-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4-іл)аміно)- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іліліакриламіду;
М-(ЗА,4НА)-1-(6-(1,З-диметил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9У-метил-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,4А)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((З-метокси-1-((5)-1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4- іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)піролідин-3-іл)лакриламіду;
М-(ЗА,4НА)-1-(6-(1-етил-З3-метокси-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-У-метил-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламіду;
М-(ЗА,48)-1-(6-(4-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)уфеніл)аміно)-9-ізопропіл-УН-пурин-2-іл)- 4-фторпіролідин-3-іл)лакриламіду; та
М-(ЗА,48)-1-(6-(4-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)-2-метоксифеніл)аміно)-9-ізопропіл-9Н- пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-3-іллакриламіду, або її рармацевтично прийнятної солі.
Деякі варіанти здійснення стосуються фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за будь-яким з варіантів здійснення сполук формули (І), формули (Ії), формули (ІІІ) або формули
(ІМ), або їх фармацевтично прийнятних солей, та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
Інші варіанти здійснення стосуються комбінації сполуки за будь-яким з варіантів здійснення сполук формули (І), формули (Ії), формули (І) або формули (ІМ), або їх фармацевтично прийнятних солей, з протипухлинним агентом, для лікування раку.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються способу лікування ненормального клітинного росту у ссавців, який включає введення ссавцю такої кількості композиції за будь-яким з варіантів здійснення сполук формули (І), формули (І), формули (Ії) або формули (ІМ), або їх фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту.
Наступні варіанти здійснення стосуються способу лікування ненормального клітинного росту у ссавців, який включає введення ссавцю такої кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення сполук формули (І), формули (Ії), формули (І) або формули (ІМ), або їх фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту.
Додаткові варіанти здійснення стосуються способу лікування ненормального клітинного росту, де ненормальний клітинний ріст представляє собою рак.
Наступні варіанти здійснення стосуються способу лікування раку, де рак є вибраним з групи, яка складається з базально-клітинного раку, медуллобластомного раку, раку печінки, рабдоміосаркоми, раку легені, раку кістки, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку анальної області, раку шлунка, раку товстої кишки, раку молочної залози, раку матки, карциноми фаллопієвих труб, карциноми ендометрія, карциноми шийки матки, карциноми піхви, раку вульви, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитоподібної залози, раку паращитоподібної залози, раку надниркової залози, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку пеніса, раку передміхурової залози хронічного або гострого лейкозу, лімфоцитарних лімфом, раку сечового міхура, раку нирки або сечоводу, нирково- клітинної карциноми, карциноми ниркової миски, неоплазми центральної нервової система, лімфоми основної центральної нервової системи, пухлини хребта, гліоми стовбура мозку та аденоми гіпофізу або комбінації одного або більше з перерахованих вище видів раку.
Наступні варіанти здійснення стосуються способу лікування раку легені, де рак легені представляє собою недрібноклітинний рак легені.
Детальний опис винаходу
Наступні скорочення можуть використовуватися в даному документі: водн. (водний); Вос (трет-бутоксикарбоніл)у; ВосгО (ди-трет-бутилдикарбонат); прибл. (приблизно); СВ2-СЇ (карбобензилоксихлорид); рАЗТ ((діетиламіно)сульфуру трифторид); рвдор (дибензилазодикарбоксилат); ДХМ (дихлорметан); ДЕА (діетиламін); ДІЕА (діїізопропілетиламін);
ДІПЕА (М, М-діізопропілетиламін); ДМАП (4-диметиламінопіридин); ДМФ (диметилформамід);
ДМСО (диметилсульфоксид); аррі (1,1-бісбідифенілфосфонілуфероцен); ЕОС (1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїмід); е.н. (енантіомерний надлишок); екв. (еквівалент); Еї (етил);
ЕЮН (етанол); ЕІОАсС (етилацетат); ЕВ5 (фетальна бичача сировотка); НОАс (оцтова кислота);
НОВІ (гідроксибензотриазол); ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); год. (година або години); ІРГОН (ізопропіловий спирт); ІРгОАс (ізопропілацетат); Г АН (літію алюмогідрат); РХ-МС (рідинна хроматографія-мас-спектроскопія); МС з низькою роздільною здатністю (мас- спектрометрія з низькою роздільною здатністю); тСРВА (мета-хлорпероксибензойна кислота);
Ме (метил); МеОнН (метанол); хв. (хвилина або хвилини); МТБЕ (метил трет-бутиловий етер); М (нормальний); Н/Д (недоступний); пВиїі (н-бутиллітій); пВиОН (н-бутиловий спирт); Н/В (не визначали); МММ (М-метилморфолін); ЯМР (ядерно-магнітний резонанс); Ра/С (паладій на вугіллі); РА (феніл); РЕМІ (Козмжеї! Рагк Метогіа! Іпбійше); к.т. (кімнатна температура); нас. (насичений); ЗЕС (хроматографія з надкритичною рухомою фазою); ТЕА (триетиламін); трет-
РепОнН (трет-пентиловий спирт); ТФО (трифторацетат); ТГФ (тетрагідрофуран); ТШХ (тонкошарова хроматографія); Т5ОН (тозилова кислота)); та УЕРХ (ультраефективна рідинна хроматографія).
Термін "галоген", як використовується в даному документі, стосується атому фтору, хлору, брому або йоду або фтору, хлору, брому або йоду. Крім того, термін "галоген" стосується ЕК, СІ,
Вг або І. Мається на увазі, що терміни фтор, флуор та Е, наприклад, є еквівалентними в даному документі.
Термін "алкіл", як використовується в даному документі, стосується насиченого моновалентного вуглеводневого радикалу, який містить, в певних варіантах здійснення, від одного до шести, або від одного до трьох атомів вуглецю, який має лінійні або розгалужені фрагменти. Термін "С1-Свє алкіл" стосується алкільного радикалу, який містить від одного до шести атомів вуглецю, який має лінійні або розгалужені фрагменти. Термін "Сі-Св алкіл"
включає в межах свого визначення терміни "С1-Сз алкіл" та "Сі-Са алкіл". Приклади алкільних груп включають, але не обмежується цим, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор- бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, З-пентил, ізопентил, неопентил, (К)-2-метилбутил, (5)- 2-метилбутил, З-метилбутил, 2,3-диметилпропіл, 2,3-диметилбутил, гексил, тощо.
Термін "алкеніл", як використовується в даному документі, стосується насиченого моновалентного вуглеводневого радикала, який містить, в певних варіантах здійснення, від двох до шести атомів вуглецю, який має, щонайменше, один вуглець-вуглець подвійний зв'язок.
Алкенільні радикали включають як лінійні, так і розгалужені фрагменти. Термін "С2-Св алкеніл", стосується алкенільного радикалу, який містить від двох до шести атомів вуглецю, який має лінійні або розгалужені фрагменти. Подвійний зв'язок може або не може бути точкою приєднання до іншої групи. Алкенільні групи включають, але не обмежується цим, етеніл, 1- пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, бутеніл, пентеніл, З-гексеніл, тощо.
Термін "алкініл", як використовується в даному документі, стосується насиченого моновалентного вуглеводневого радикалу, який містить, в певних варіантах здійснення, від двох до шести атомів вуглецю, який має, щонайменше, один вуглець-вуглець потрійний зв'язок.
Алкініл радикали включають як лінійні, так і розгалужені фрагменти. Термін "С2-Св алкініл", стосується алкінільного радикала, який містить від двох до шести атомів вуглецю, який має лінійні або розгалужені фрагменти. Потрійний зв'язок може або не може бути точкою приєднання до іншої групи. Алкінільні групи включають, але не обмежується цим, етиніл, 1- пропініл, 2-пропініл, 2-метил-2-пропініл, бутиніл, пентиніл, З-гексиніл, тощо.
Термін "алкокси", як використовується в даному документі, стосується алкільного радикалу, який є з'єднаним простим зв'язком з атомом кисню. Точка приєднання алкокси радикала до молекули є через атом кисню. Алкокси радикал може зображуватись як алкіл-О-. Термін "С1-Св алкокси", стосується алкокси радикалу, який містить від одного до шести атомів вуглецю, який має лінійні або розгалужені фрагменти. Термін "Сі-Св алкокси" включає, в межах свого визначення, термін "Сі-Сз алкокси". Алкокси групи, включають, але не обмежується цим, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, гексилокси, тощо.
Термін "циклоалкіл", як використовується в даному документі, стосується неароматичної, моноциклічної, анельованої або місточкової біциклічної або трициклічної карбоциклічної кільцевої групи, яка містить, в певних варіантах здійснення, від трьох до десяти атомів вуглецю.
Як використовується в даному документі, циклоалкільна група може необов'язково містити один або два подвійні зв'язки. Термін "циклоалкіл" також включає спіро циклоалкільні групи, включаючи багатокільцеві системи, з'єднані одним атомом. Терміни "Сз-С:іо циклоалкіл", "Сз-С7 циклоалкіл", "Сз-Св циклоалкіл", "Сз-С5 циклоалкіл", "Сзе-С4 циклоалкіл" та "Св-С7 циклоалкіл" містять від трьох до десяти, від трьох до семи, від трьох до шести, від трьох до п'яти, від трьох до чотирьох, та від п'яти до семи атомів вуглецю, відповідно. Циклоалкільні групи включають, але не обмежується цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, октагідропенталеніл, октагідро-1Н-інденіл, біцикло|2.2.1|гептаніл, біциклоїЇ3.2 1|октаніл, біцикло/5.2.ФІнонаніл, адамантіл, тощо.
Термін "гетероциклоалкіл", як використовується в даному документі, стосується неароматичної, моноциклічної, анельованої або місточкової біциклічної або трициклічної, або спіроциклічної кільцевої групи, яка містить, в певних варіантах здійснення, загалом від трьох до десяти кільцевих атомів, в якій від одного до чотирьох кільцевих атомів є гетеро атомами, незалежно вибраними з азоту, кисню та сірки, та, де атом сірки необов'язково може бути окисненим одним або двома атомами кисню, де останні кільцеві атоми є вуглецем, за умови, що такі кільцеві системи не може містити два сусідніх атоми кисню або два сусідніх атоми сірки.
Гетероциклоалкільне кільце, крім того, може бути заміщеним оксо (50) групою на будь-якому доступному атомі вуглецю. Кільця, крім того, можуть мати один або більше подвійних зв'язків.
Більш того, такі групи можуть бути зв'язаними з залишком сполук за варіантами здійснення, розкритими в даному документі, через або атом вуглецю, або через гетероатом, якщо можливо.
Терміни "3-10 членний гетероциклоалкіл", "3-7 членний гетероциклоалкіл", та "4-6 членний гетероциклоалкіл" містить від трьох до десяти, від трьох до семи, та від трьох до шести атомів вуглецю, відповідно. Приклади гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежується цим:
і н В; а Б й го шк -М че; ; і В !
Ах д А нини шшшии м окрираж тірамо 0 азиридин о оксетам о 0 тістано о азетидино 0 тетрагідрофуран (зксиране) спіраній; (азиридиній; (окоєтаніт (тетаніт (азетидимій; (тетрагдровуваній) в я А Г й щ й т чо; з щ- тетрагідротіофев пірелндин тетрагідропірав тетрагідвотіопірни стетрагідротієкреніяй) кенролівиній (татрапдвоміраніл) стетрагідровотраніп
Н н й й З и Й и щк Як ня ці й ! ЩА 4 Зуд що шкі що ек й т 0 ке їз піперидин Та дюкеан Таокоатпан морфютін 1д-діківн (віперидиній (СБбдюкеаняи» 0 (боксатіаній) ісроютія (44-дтаніті і : с : ; й Зк 7 т о г з т йо їй Ї і у і | і у й Шо чи КИ. Б
Я піперазик Ї б-азатівн скоенан тівпан азепам іпіперазині 11 б-азатени (рхселаніг ієтканкму гержеланігі
Я л я з рон кт о й - -7 БІ бе ше ! ! й Ї і
А К ; іч у; ; й
Ка го. нн В шо вч 5 їж тТи-діоковечно і бсожовлісиви З А усвзавин Я дяцезан
Ст бдіаксетани їі Я-оксазієлваніл Й я-ексазенаніймі СЕадитЕвиані
Н 4
З ; ям ї | ре і / у й ! че ході «тех що
Н Н шт «2 я 1.8-певзепан 1.4-дівзепан біниелеЗ. Я. юктан Бідикище є. Цуейтан 7 б-тівазеланіл) Ст дівзелани (біциклорі ве поктанік вииклере а. Цеаптани т я для
СО ря не Ку Во х х / А МИ ДИ: я Я ; я МН вч щі Мч К н сктайдроциклопентасіпірся сктайдаотролоз-сівюЮе оютандро ТН-піропог жа сіпіридин: івиандроцикаопента сіро (октапдропролої З сілропій) (октагідро- 1 Непіровпо За сінридев)
шк, що Мод ще ЩІ Ї и З ей
З4-дигідро-2Н.піран В,б-дигідро-2Н-піран ЗН-піран (З.4-дигідро-2Н-піраніл) (5,б-дигідро-2Н-піранілі (2Н-піраніп)
Н ЦЕ
Кк. жк
СА щ 1,2,9.4-тетрайдропіридин 1.2,5.6б-тетрагідпопіридинм (1.2,5,4-тетрандропіридиній) (1,2.5.б-тетрагідроптридинія
Термін "арил", як використовується в даному документі, стосується групи, похідної ароматичного вуглеводню, який містить в певних варіантах здійснення, від шести до десяти атомів вуглецю. Термін "Св-Сіо арил" містить від шести до десяти атомів вуглецю. Приклади таких груп включають, але не обмежується цим, феніл та нафтил. Термін "арил", крім того, включає анельовані поліциклічні ароматичні кільцеві системи, в яких ароматичне кільце є анельоване з одним або більше кільцями. Приклади включають, але не обмежується цим, 1- нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил та 2-антрацил. Крім того, включеними в межі обсягу терміну "арил", як використовується в даному документі, є группа, в якій ароматичне кільце є анельованим з одним або більше неароматичними кільцями, такими як в |інданілі, фенантридинілі або тетрагідронафтилі, де радикал або точка приєднання знаходиться на ароматичному кільці.
Термін "гетероарил", як використовується в даному документі, стосується ароматичної моноциклічної або біциклічної гетероциклічної групи, яка всього має від 5 до 12 атомів в своєму кільці, та який містить від 2 до 9 атомів вуглецю та від одного до чотирьох гетероатомів, де кожен є незалежно вибраним з азоту, кисню та сірки, за умови, що кільце зазначеної групи не містить два сусідніх атоми кисню або два сусідніх атоми сірки. Терміни "5-12 членний гетероарил", "4-6 членний гетероарил", та "3-5 членний гетероарил" включає від п'яти до дванадцяти, від чотирьох до шести кільцевих атомів, та від трьох до п'яти кільцевих атомів, відповідно. Гетероарильні групи включають бензо-анельовані кільцеві системи. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежується цим, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, фуразаніл, тіадіазоліл, тіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, бензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензохазоліл, фурої3,2-
БІпіридиніл, бензотіазоліл, бензофуразаніл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, цинолініл, фталазиніл, піридо/3,4-4|Іпіримідиніл, птеридиніл, тощо.
Крім того, включеними в межі обсягу терміну "5-12 членний гетероарил", як використовується в даному документі, є бензо-анельований ненасичений азот-вмісні гетероцикли, які стосуються гетероциклічної групи, в якій гетероатомне кільце є анельованим з одним або більше ароматичними кільцями. Приклади включають, але не обмежується цим, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, тощо.
Термін "лікування", як використовується в даному документі, якщо не вказано інше, означає сприяння позитивній динаміці, полегшення, пригнічення розвитку або запобігання розладу або стану, до якого цей термін застосовується, або одного або декількох симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як використовується в даному документі, якщо не вказано інше, стосується акту лікування, як "лікування", що визначається безпосередньо вище.
Як використовується в даному документі, "ефективна" кількість стосується кількості речовини, агента, сполуки або композиції, яка є в достатній кількості, щоб в результаті призвести до зменшення вираженості симптомів захворювання, збільшення частоти та тривалості безсимптомних періодів захворювання, або попередження погіршення або інвалідності внаслідок хворобливого пошкодження - або у вигляді одиничної дози або відповідно до багатодозованої схеми прийому, самостійно або в комбінації з іншими агентами або речовинами. Кваліфікований фахівець в даній галузі буде здатний визначити такі кількості грунтуючись на таких чинниках, як розмір суб'єкта, вираженість симптомів захворювання у суб'єкта, та конкретна композиція або вибраний шлях введення. Суб'єкт може бути людиною або є ссавцем не людиною (наприклад, кролик, щур, миша, мавпа або інший нижчого порядку примат).
Зо
Варіанти здійснення, розкриті в даному документі, включають мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними тим, які описуються формулою (І), формулою (ІІ), формулою (ІІ) або формулою (ІМ), але за винятком того, що один або більше атомів є заміщеними на атом, який має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, що, як правило, зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки з варіантів здійснення, розкритих в даному документі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору та хлору, такі як, але не обмежуються цим, 2Н, ЗН, 790, 120, 15М, 180, 170, зр, 32р, 355, 18Е, та 36СІ, відповідно. Сполуки, описані в даному документі, та фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, які містять зазначені вище ізотопи та/або ізотопи інших атомів знаходяться в межах обсягу представлених варіантів здійснення. Деякі мічені ізотопами сполуки з варіантів здійснення, розкриті в даному документі, наприклад, ті, в яких радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та "С, що включені, є корисними в лікарському засобі та/або в аналізах розподілу субстрату в тканинах. Тритій, тобто, ЗН, та вуглець-14, тобто, 77С, ізотопи є особливо переважними внаслідок простоти їх отримання та здатності до виявлення. Крім того, заміщення на більш важкі ізотопи, такі як дейтерій, тобто, "Н, може надати деякі терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, підвищений іп мімо періоду напіввиведення або знижені необхідні дозування та, внаслідок цього, може бути переважним в деяких обставинах. Мічені ізотопами сполуки з варіантів здійснення, розкритих в даному документі, як правило, можуть бути отримані шляхом здійснення процедур, розкритих в схемах та/лабо в прикладах та отриманнях нижче, шляхом заміщення легкодоступними міченими ізотопами реагента на не мічений ізотопами реагент.
Деякі варіанти здійснення стосуються фармацевтично прийнятних солей сполук, описаних в даному документі. Фармацевтично прийнятні солі сполук, описані в даному документі, включають їх кислотно-адитивні та основно-адитивні солі.
Деякі варіанти здійснення також стосуються фармацевтично прийнятних кислотно- адитивних солей сполук, описаних в даному документі. Прийнятні кислотно-адитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Необмежуючі приклади прийнятних кислотно-адитивних солей, тобто, солей які містять фармакологічно прийнятні аніони, включають, але не обмежується цим, ацетатні, кислі цитратні, адипатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бікарбонат/карбонатні, бісульфат/сульфатні, бітартратні, боратні, камзілатні, цитратні, цикламатні, едисилатні, есилатні, етансульфонатні, форміатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гексафторфосфатні, гібензатні, гідрохлорид/хлоридні, гідробромід/бромідні, гідройодід/йодидні, ізетіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метансульфонатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфатні, піроглутаматні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, танатні, тартратні, п-толуолсульфонатні, тозилатні, трифторацетатні та ксинафоатні солі.
Додаткові варіанти здійснення стосуються основно-адитивних солей сполук, описаних в даному документі. Прийнятна основно-адитивні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Необмежуючі приклади прийнятних основних солей включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометамину та цинку.
Сполуки, описані в даному документі, які є основними за своєю природою, здатні утворювати велику різноманітність солей з різними неорганічними та органічними кислотами.
Кислоти, які можуть використовуватися для отримання фармацевтично прийнятних кислотно- адитивних солей таких основних сполук, описаних в даному документі, є тими, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодідні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кислі фосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліцилатні, цитратні, кислі цитратні, тартратні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, глюкуронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні
Їгобто, 1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоатні)| солі. Сполуки, описані в даному документі, які включають основний фрагмент, такий як аміногрупа, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами, на додаток до кислот, зазначених вище.
Хімічні основи, які можуть використовуватися як реагенти для отримання фармацевтично прийнятних основних солей даних сполук, описаних в даному документі, які є кислотними за своєю природою є такими, що утворюють нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, але не обмежується цим, солі, отримані з таких фармакологічно прийнятних катіонів, таких як катіони лужних металів (наприклад, калію та натрію) та катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцію та магнію), адитивні солі амонію або розчинних у воді амінів, таких як М-метилглюкамін-(меглумін), та нижчого алканоламонію та інші основні солі фармацевтично прийнятних органічних амінів.
Сполуки з варіантів здійснення, описаних в даному документі, включають всі стереоізомери (наприклад, цис- та транс- ізомери) та всі оптичні ізомери сполук, описаних в даному документі (наприклад, К та 5 енантіомери), а також рацемічні, діастереомерні та інші суміші таких ізомерів. У той час як всі стереоїзомери є включеними в обсяг нашої формули винаходу, кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що конкретні стереоїзомери можуть бути переважними.
В деяких варіантах здійснення, сполуки, описані в даному документі можуть існувати в декількох таутомерних формах, в тому числі енольній та імінній формі, та кето та енаміновій формі, та геометричних ізомерах та їх суміші. Всі такі таутомерні форми є включеними в межі обсягу представлених варіантів здійснення. Таутомери існують у вигляді сумішей таутомерного набору в розчині. У твердій формі, як правило, один таутомер превалює. Навіть якщо один таутомер може бути описаним, представлені варіанти здійснення включають всі таутомери представлених сполук.
Представлені варіанти здійснення також включають атропоіїзомери сполук описаний в даному документі. Атропізомери відносяться до сполук, які можуть бути розділені на ротаційно обмежені ізомери.
Крім того, можуть утворюватися напівсолі кислот та основ, наприклад, гемісульфатні та гемікальцієві солі.
Для огляду прийнятних солей, дивіться Напароок ої РПагтасешіса! зЗайв: Ргорегііє5, зЗеїІесіп, апа Ове Бу гай! апа М/ептшй (УМПеу-МСН, 2002). Способи отримання фармацевтично прийнятних солей сполук, описаних в даному документі, є відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Термін "сольват" використовується в даному документі для того, щоб описати молекулярний комплекс, який містить сполуку, описану в даному документі та одну або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу.
Сполуки, описані в даному документі можуть також існувати в несольватованих та сольватованих формах. Відповідно, деякі варіанти здійснення стосуються гідратів та сольватів сполук, описаних в даному документі.
Сполуки, описані в даному документі, які містять один або декілька асиметричних атомів вуглецю можуть існувати у вигляді двох або більше стереоізомерів. Коли сполука, описана в даному документі містить алкенільну або алкеніленову групу, можливими є геометричні цис/гтранс (або 2/Е) ізомери. Коли структурні ізомери є взаємоперетворюваними через низький енергетичний бар'єр, може відбуватися таутомерна ізомерія ("таутомерія"). Це може приймати форму протонної таутомерії в сполуках, описаних в даному документі, які містять, наприклад, іміно, кето або оксимну групу, або так званої валентної таутомерії в сполуках, які містять ароматичний фрагмент. Одна сполука може демонструвати більш ніж один тип ізомерії.
Включеними в межі обсягу представлених варіантів здійснення є всі стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні форми сполук, описаних в даному документі, в тому числі сполуки, які демонструють більше ніж один тип ізомерії, та суміші одного або більше з них. Крім того, включеними є кислотно-адитивні або основні солі, в яких противоіїон є оптично активним, наприклад, а-лактат або І-лізин, або рацемічним, наприклад, дІ-тартрат або а!-аргінін.
Цис/транс-ізомери можуть бути розділені застосовуючи звичайні способи, добре відомі кваліфікованим фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, хроматографію та фракційну кристалізацію.
Традиційні способи отримання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з відповідного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної з використанням, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) можуть піддавати взаємодії з відповідною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука, описана в даному документі, містить кислотний або основний фрагмент, основу або кислоту, таку як 1-фенілетиламін або винну кислоту. Отримана в результаті суміш діастереомерів може бути розділена з використанням хроматографії та/або фракційної кристалізації та один або обидва діастереоїзомери можуть бути перетворені у відповідний чистий енантіомер(и) за способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі. "Ненормальний клітинний ріст", як використовується в даному документі, якщо не вказано інше, стосується клітинного росту який не залежить від нормальних регуляторних механізмів
(наприклад, втрата контактного інгібування). Це включає ненормальний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлин), які проліферують за рахунок експресії мутантної тірозінкінази або надекспресії рецепторної тирозинкінази; (2) доброякісних та злоякісних клітин інших проліферативних захворювань, при яких відбувається активація аберрантної тирозинкінази; (3) будь-яких пухлин, які проліферують за рахунок рецепторних тирозинкіназ; (4) будь-яких пухлин, які проліферують за рахунок активації аберрантної серин/греонінкінази; та (5) доброякісних та злоякісних клітин інших проліферативних захворювань, при яких відбувається активація серин/греонінкінази.
Наступні варіанти здійснення стосуються способів лікування ненормального клітинного росту у ссавців. Додаткові варіанти здійснення стосуються способу лікування ненормального клітинного росту у ссавців, який включає введення ссавцю такої кількості сполуки, описаної в даному документі, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту.
В інших варіантах здійснення, ненормальний клітинний ріст представляє собою рак.
В деяких варіантах здійснення, рак вибирають з групи, яка складається з раку легенів, раку кістки, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку анальної області, раку шлунка, раку товстої кишки, раку молочної залози, раку матки, карциноми фаллопієвих труб, карциноми ендометрія, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, хвороби Ходжкіна, раку стравоходу, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитоподібної залози, раку паращитоподібної залози, раку надниркової залози, саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку пеніса, раку передміхурової залози, хронічного або гострого лейкозу, лімфоцитарної лімфоми, раку сечового міхура, раку нирки або сечоводу, нирково-клітинної карциноми, карциноми ниркової миски, неоплазми центральної нервової системи (ЦНС), первинної лімфоми ЦНС, пухлини хребта, гліоми стовбуру мозку, аденоми гіпофізу, або поєднання двох або більше із зазначених вище видів раку.
Додаткові варіанти здійснення стосуються способів лікування солідних ракових пухлин у ссавців. Деякі варіанти здійснення стосуються лікування солідних ракових пухлин у ссавців, що включає введення ссавцю такої кількості сполуки, описаної в даному документі, яка є ефективною в лікуванні зазначеної солідної ракової пухлини.
В інших варіантах здійснення, солідна ракова пухлина є раком молочної залози, легені, товстої кишки, мозку, передміхурової залози, шлунка, підшлункової залози, яєчників, шкіри (меланома), ендокринної системи, матки, сім'яників або сечового міхура.
Інші варіанти здійснення стосуються способу лікування раку легені. Наступні варіанти здійснення стосуються способу лікування недрібноклітинного раку легені. Ще наступні варіанти здійснення стосуються способу лікування недрібноклітинного раку легені, який є резистентним до лікування гефітинібом або ерлотинібом.
Наступні варіанти здійснення стосуються способів лікування ненормального клітинного росту у ссавців, які включають введення зазначеному ссавцю такої кількості сполуки, описаної в даному документі, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту в комбінації з протипухлинним агентом. Протипухлинний агент може бути вибраним з групи, яка складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалуючих антибіотиків, інгібіторів факторів росту, опромінення, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоіїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксичних агентів, антигормонів та антиандрогенів.
Інші варіанти здійснення стосуються комбінації сполуки формули (І), формули (І), формули (І) або формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятної солі з протипухлинним агентом, для лікування раку. Протипухлинний агент може бути вибраним з групи, яка складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалуючих антибіотиків, інгібіторів факторів росту, опромінення, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксичних агентів, антигормонів та антиандрогенів.
Більш важливі варіанти здійснення стосуються фармацевтичних композицій для лікування ненормального клітинного росту у ссавців, які містять таку кількість сполуки, описаної в даному документі, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту, та фармацевтично прийнятний носій.
Додаткові варіанти здійснення стосуються способу лікування ненормального клітинного росту у ссавців, включаючи людину, який включає введення введення зазначеному ссавцю такої кількості сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвата, гідрата або проліків, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту. В одному варіанті здійснення даного способу, ненормальний клітинний ріст представляє собою рак, включаючи, але не обмежуючись цим, рак легенів, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак уретри, рак пеніса, рак передміхурової залози, хронічний або гострий лейкоз, лімфоцитарну лімфому, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирково-клітинну карциному, карциному ниркової миски, неоплазму центральної нервової системи (ЦНе), первинну лімфому ЦНС, пухлину хребта, гліому стовбуру мозку, аденому гіпофізу або поєднання двох або більше із зазначених вище видів раку. В одному варіанті здійснення спосіб включає введення ссавцю такої кількості сполуки, описаної в даному документі, яка є ефективною в лікуванні зазначеної солідної ракової пухлини. В одному переважному варіанті здійснення солідна пухлина є раком молочної залози, легені, товстої кишки, мозку, передміхурової залози, шлунка, підшлункової залози, яєчників, шкіри (меланома), ендокринної системи, матки, сім'яників або сечового міхура.
В іншому варіанті здійснення зазначеного способу вказаний ненормальний клітинний ріст є доброякісним проліферативним захворюванням, включаючи, але не обмежуючись цим, псоріаз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози або рестеноз.
Деякі варіанти здійснення стосуються способу лікування ненормального клітинного росту у ссавців, який включає введення введення зазначеному ссавцю такої кількості сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвата, гідрата або проліків, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту в комбінації з протипухлинним агентом.
Протипухлинний агент може бути вибраним з групи, яка складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалуючих антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксичних агентів, антигормонів та антиандрогенів.
Додаткові варіанти здійснення стосуються фармацевтичних композицій для лікування ненормального клітинного росту у ссавців, включаючи людину, яка містить таку кількість сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвата, гідрата або проліків, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту, та фармацевтично прийнятний носій. В одному варіанті здійснення зазначеної композиції, зазначений ненормальний клітинний ріст представляє собою рак, включаючи, але не обмежуючись цим, рак легені, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу
Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак уретри, рак пеніса, рак передміхурової залози, хронічний або гострий лейкоз, лімфоцитарну лімфому, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирково-клітинну карциному, карциному ниркової миски, неоплазму центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, пухлини хребта, гліому стовбуру мозку, аденому гіпофізу або поєднання двох або більше із зазначених вище видів раку. В іншому варіанті здійснення зазначеної фармацевтичної композиції, вказаний ненормальний клітинний ріст є доброякісним проліферативним захворюванням, включаючи, але не обмежуючись цим, псоріаз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози або рестеноз.
Наступні варіанти здійснення стосуються способу лікування ненормального клітинного росту у ссавців, який включає введення введення зазначеному ссавцю такої кількості сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвата або гідрата, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту в комбінації з протипухлинним агентом.
Протипухлинний агент може бути вибраним з групи, яка складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалуючих антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоїзомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксичних агентів, антигормонів та антиандрогенів. Деякі варіанти здійснення розглядають фармацевтичну композицію для лікування ненормального клітинного росту, де композиція включає сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту, та інший протипухлинний агент. Протипухлинний агент може бути вибраним з групи, яка складається з інгібіторів мітозу, алкілуючих агентів, антиметаболітів, інтеркалуючих антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антитіл, цитотоксичних агентів, антигормонів та антиандрогенів.
Проте, більш важливі варіанти здійснення стосуються способу лікування розладу, пов'язаного з ангіогенезом у ссавців, включаючи людину, який включає введення зазначеному ссавцю такої кількості сполуки, описаної в даному документі, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвата, гідрата або проліків, яка є ефективною в лікуванні зазначеного розладу в комбінації з одним або більше протипухлинними агентами, наведеними вище. Такі розлади включають ракові пухлини, такі як меланома; очні розлади, такі як вікова дегенерація жовтої плями, синдром передбачуваного очного гістоплазмозу, та неоваскуляризацію сітківки через проліферативну діабетичну ретинопатію; ревматоїдний артрит; розлади втрати кісткової тканини, такі як остеопороз, хвороба Педжета, гуморальна гіперкальціємія при злоякісних новоутвореннях, гіперкальціємія через метастази пухлин в кістку, та остеопороз, індукований лікуванням глюкокортикоїдами; коронарний рестеноз; та деякі мікробні інфекції, включаючи ті, які пов'язані з мікробними патогенами, вибраними з аденовірусу, хантавірусів, Воїтеїйа ригдаотегі, Уегвіпіа 5рр., ВогаєїтеїПа регіи55і5, та зігеріососси5 групи А.
Деякі варіанти здійснення стосуються способу (та фармацевтичної композиції для) лікування ненормального клітинного росту у ссавців, який включає введення введення такої кількості сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвата або гідрата, в комбінація з такою кількістю однієї або декількох речовин, вибраних з анти- ангіогенезних агентів, інгібіторів сигнальної трансдукції (наприклад, способи інгібування, за якими регуляторні молекули, які регулюють основні процеси клітинного росту, диференціювання та виживання, що відбувається всередині клітини), та антипроліферативних агентів, кількості яких разом є ефективними в лікуванні зазначеного ненормального клітинного росту.
Протиангіогенезні агенти, такі як інгібітори ММР-2 (матриксної металопротеїнази 2), інгібітори ММР-9 (матриксної металопротеїнази 9), та інгібітори СОХ-ІЇ (циклооксигенази Ір), можуть використовувати в поєднанні зі сполукою, описаною в даному документі, в способах та фармацевтичних композиціях, описаних в даному документі. Приклади прийнятних інгібіторів
СОХ-Й включають СЕГЕВКЕХ'"М (целекоксиб), Вехіга (вальдекоксиб), паракоксиб, Міохх (рофекоксиб) та Агсохіа (еторикоксиб). Приклади прийнятних інгібіторів матриксної металопротеїнази є розкритими в УМО 96/33172 (опублікованій 24 жовтня 1996), МО 96/27583 (опублікованій 7 березня 1996), Європейській заявці на патент Мо. 97304971.1 (поданій 8 липня 1997), Європейській заявці на патент Мо. 99308617.2 (поданій 29 жовтня 1999), МО 98/07697 (опублікованій 26 лютого 1998), ММО 98/03516 (опублікованій 29 січня 1998), УМО 98/34918 (опублікованій 13 серпня 1998), МО 98/34915 (опублікованій 13 серпня 1998), УМО 98/33768 (опублікованій б серпня 1998), МО 98/30566 (опублікованій 16 липня 1998), Європейській патентній публікації 606,046 (опублікованій 13 липня 1994), Європейській патентній публікації 931,788 (опублікованій 28 липня 1999), ММО 90/05719 (опублікованій 31 травня 1990), УМО 99/52910 (опублікованій 21 жовтня 1999), ММО 99/52889 (опублікованій 21 жовтня 1999), МО 99/29667 (опублікованій червня 17 1999), міжнародній заявці РСТ Мо. РСТ/В98/01113 (поданій 21 липня 1998), Європейській заявці на патент Мо. 99302232.1 (поданій 25 березня 1999), заявці на патент Великобританії за номером 9912961.1 (поданій З червня 1999), попередній заявці
Сполучених Штатів Мо. 60/148,464 (поданій 12 серпня 1999), патенті Сполучених Штатів 5,863,949 (виданого 26 січня 1999), патенті Сполучених Штатів 5,861,510 (виданого 19 січня 1999), та Європейській патентній публікації 780,386 (опублікованій 25 червня 1997), всі з яких є включеними в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті. Переважні інгібітори
ММР-2 та ММР-9 є такими, що мають незначну або не мають активності ангібування ММР-1.
Більш переважними є ті, які селективно інгібують ММР-2 та/або ММР-9 в порівнянні з іншими матриксними металопротеїназами (тобто, ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-б6, ММР-7, ММР- 8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 та ММР-13).
Деякі конкретні приклади інгібіторів ММР, прийнятних в комбінації з сполуками, описаними в даному документі є АС-3340, ВО 32-3555, Н5 13-0830, та наступні сполуки: 3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонову кислоту; гідроксиамід 3-екзо-3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-8-оксабіцикло|3.2. Цоктан-
З-карбонової кислоти; гідроксиамід (22,3К)1-І(4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфоніл|-З-гідрокси-3- метилпіперидин-2-карбонової кислоти; гідроксиамід 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклобутил)аміно|пропіонову кислоту; гідроксиамід 4-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксиамід 3-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-3-карбонової кислоти; гідроксиамід (22,38)1-І4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфоніл|-З-гідрокси-3- метилпіперидин-2-карбонової кислоти; 3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно|пропіонову кислоту; 3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(4-гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4- іл)яаміно|Іпропіонову кислоту; гідроксиамід 3-екзо-3-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно |-8-оксабіциклоїЇ3.2.1|октан-3- карбонової кислоти; гідроксиамід З-ендо-3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-8-оксабіцикло|3.2. Цоктан-
З-карбонової кислоти; та гідроксиамід 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідрофуран-3-карбонової кислоти; та фармацевтично прийнятні солі та сольвати зазначених сполук.
Інгібітори МЕСЕ, наприклад, сутент та акситиніб, можуть також поєднувати зі сполуками, описаними в даному документі. Інгібітори МЕСЕ є описаними, наприклад, в заявці УМО 99/24440 (опублікованій 20 травня 1999), міжнародній заявці РСТ РСТ/ІВ99/00797 (поданій З травня 1999), в заявці М/ЛО 95/21613 (опублікованій 17 серпня 1995), МО 99/61422 (опублікованій 2 грудня 1999), патенті Сполучених Штатів 5,834,504 (виданого 10 листопада 1998), УМО 98/50356 (опублікованій 12 листопада 1998), патенті Сполучених Штатів 5,883,113 (виданого 16 березня 1999), патенті Сполучених Штатів 5,886,020 (виданого 23 березня 1999), патенті Сполучених
Штатів 5,792,783 (виданого 11 серпня 1998), патенті США Мо 5 6,653,308 (виданого 25 листопада 2003), УМО 99/10349 (опублікованій 4 березня 1999), УМО 97/32856 (опублікованій 12 вересня 1997), УМО 97/22596 (опублікованій 26 червня 1997), МО 98/54093 (опублікованій З грудня 1998), МО 98/02438 (опублікованій 22 січня 1998), УМО 99/16755 (опублікованій 8 квітня 1999), та УМО 98/02437 (опублікованій 22 січня 1998), всі з яких є включеними в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті. Іншими прикладами деяких специфічних інгібіторів
МЕСЕ є ІМ862 (Суїгап Іпс. ої КігКІапа, М/азпіпдіоп, ОА); авастин, анти-МЕСЕ моноклональне антитіло Сепепіесі, Іпс. ої боцій Зап Егапсізсо, Саїйогпіа; та ангіозим, синтетичний рібозим від
Вібогуте (Воцідег, Соіогадо) та Спігоп (ЄЕтегуміне, СаІШогпіа).
Інгібітори рецепторів ЕгоВ2, такі як СУУ-282974 (Сіахо МУейЙсоте ріс), та моноклональні антитіла АК-209 (Агопех Ріагтасеціїса5 Іпс. ої Тпе УМоодіапа5, Теха5, ОБА) та 28-1 (Спігоп), можуть вводитись в комбінації зі сполукою, описаною в даному документі. Такі інгібітори еговВ2 включають Негсеріїйп, 2С4, та пертузумаб. Такі інгібітори егоВ2 включають ті, які описані в УМО 98/02434 (опублікованій 22 січня 1998), МУО 99/35146 (опублікованій 15 липня 1999), М/О 99/35132 (опублікованій 15 липня 1999), МО 98/02437 (опублікованій 22 січня 1998), УМО 97/13760 (опублікованій 17 квітня 1997), УМО 95/19970 (опублікованій 27 липня 1995), патенті
Сполучених Штатів 5,587,458 (виданого грудня 24, 1996), та патенті Сполучених Штатів 5,877,305 (виданого 2 березня 1999), кожен з яких є включеним в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті. Інгібітори рецепторів ЕВ2 прийнятні в варіанті здійснення, описаному в даному документі, є також описаними в попередній заявці Сполучених Штатів Мо 60/117,341, поданій 27 січня 1999, та в попередній заявці Сполучених Штатів Ме 60/117,346, поданій 27 січня 1999, обидва з яких є включеними в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті. Інші інгібітори рецепторів егрб2 включають ТАК-165 (ТаКеда) та 5УУ-572016 (Спіахо-Меїсоте).
Різні інші сполуки, такі як похідні стиролу, також, як було показано, мають здатність інгібувати тирозинкінази, та деякі інгібітори тирозинкінази були ідентифіковані як інгібітори рецептора егоВ2. Зовсім недавно, п'ять європейських патентних публікаціях, а саме: ЕР 0 566 226 А1 (опублікованій 20 жовтня 1993), ЕР 0 602 851 А1 (опублікованій 22 червня 1994), ЕР 0 635 507 А1 (опублікованій 25 січня 1995), ЕР 0 635 498 А1 (опублікованій 25 січня 1995), та ЕР 0 520 722 А1 (опублікованій 30 грудня 1992), стосуються деяких біциклічних похідних, зокрема похідних хіназоліну, як мають протиракові властивості, які є результатом їх інгібуючих властивостей щодо тирозинкінази. Крім того, міжнародна заявка на патент УМО 92/20642 (опублікована 26 листопада 1992), стосується деяких біс-моно та біциклічних арильних та гетероарільних сполук як інгібіторів тирозинкінази, які є корисними в інгібуванні ненормальної клітинної проліферації. Міжнародні патентні заявки М/О96/16960 (опублікована 6 червня 1996),
УМО 96/09294 (опублікована 6 березня 1996), МО 97/30034 (опублікована 21 серпня 1997), УМО 98/02434 (опублікована 22 січня 1998), МО 98/02437 (опублікована 22 січня 1998) та МО 98/02438 (опублікована 22 січня 1998), також стосуються заміщених біциклічних гетероароматичних похідних, таких як інгібітори тирозинкінази, які є прийнятними для тієї самої цілі. Інші патентні заявки, які стосуються протиракових сполук, представляють собою міжнародні патентні заявки УУО00/44728 (опублікована З серпня 2000), ЕР 1029853А1 (опублікована 23 серпня 2000) та М/001/98277 (опублікованій 12 грудня 2001) всі з яких є включеними в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Інгібітори рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕК) можуть вводитись в комбінації зі сполукою за представленим винаходом. Такі інгібітори ЕСЕК включають гефинітиб, ерлотиніб, ікотиніб, афатиніб та дакомітиніб. Інгібітори моноклонального антитіла ЕСЕК, такі як цетуксимаб, також можуть комбінуватися зі сполукою за представленим винаходом.
Інгібітори с-Меї можуть вводитись в комбінації зі сполукою за представленим винаходом.
Такі інгібітори с-Меї включають кр изотиніб та АКО-197. Інгібітори моноклонального антитіла с-
Меї, такі як МЕТМАаБб, також можуть комбінуватися зі сполукою за представленим винаходом.
Інгібітори програмована загибель клітин 1 (РО-1) можуть вводитись в комбінації зі сполукою за представленим винаходом. Такі анти РО-1 імуно-онкологічні агенти включають анти-РО-1 моноклональні антитіла, ніволумаб та пембролізумаб.
Інші антипроліферативні агенти, які можуть використовуватися спільно зі сполуками, описаними в даному описі, включають інгібітори ферменту фарнезилпротеїнтрансферази та інгібітори рецепторної тирозинкінази РОСТ, включаючи сполуки, розкриті та заявлені в наступних заявках на патент Сполучених Штатів: 09/221946 (поданій 28 грудня 1998); 09/454058 (поданій 2 грудня 1999); 09/501163 (поданій 9 лютого 2000); 09/539930 (поданій 31 березня 2000); 09/202796 (поданій 22 травня 1997); 09/384339 (поданій 26 серпня 1999); та 09/383755 (поданій 26 серпня 1999); та сполуки, розкриті та заявлені в наступних попередніх заявках на патент Сполучених Штатів: 60/168207 (поданій ЗО листопада 1999); 60/170119 (поданій 10 грудня 1999); 60/177718 (поданій 21 січня 2000); 60/168217 (поданій 30 листопада 1999), та 60/200834 (поданій 1 травня 2000). Кожна із зазначених вище заявок на патент та попередніх заявок на патент є включеною в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Сполука, описана в даному документі, також може використовуватися з іншими агентами, застосовуваними в лікуванні ненормального клітинного росту або раку, включаючи, але не обмежуючись цим, агенти, здатні посилювати протипухлинні імунні відповіді, такі як антитіла
СТІ А4 (цитотоксичний лімфоцитарний антиген 4), та інші агенти, здатні блокувати СТІ А4; та антипроліферативні агенти, такі як інші інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази, наприклад інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази, описані в посиланнях, наведених в розділі "Передумови створення винаходу" вище. Специфічні антитіла СТІ А4, які можуть бути використані в представлених варіантах здійснення включають ті, які описані в попередній заявці
Сполучених Штатів 60/113,647 (поданій 23 грудня 1998), яка є включеною в даний документ у вигляді посилання у всій своїй повноті.
Сполуку, описану в даному документі, можуть застосовувати у вигляді самостійного способу терапії або може включати одну або більше інших протипухлинних речовин, наприклад, тих, які вибрані з, наприклад, інгібіторів мітозу, наприклад вінбластину; алкілуючих агентів, наприклад, цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину та циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад 5- фторурацилу, капецитабину, цитозинарабінозиду та гідроксисечовини, або, наприклад, одного з переважних антиметаболітів, розкритих в Європейській заявці на патент Мо. 239362, такого як
М-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-б-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І -глутамова кислота; інгібітори факторів росту; інгібіторів клітинного циклу; інтеркалуючих антибіотиків, наприклад адриаміцину та блеоміцину; ферментів, наприклад, інтерферону; та антигормонів, наприклад антіестрогенів, таких як МоЇмадех (тамоксифен) або, наприклад, антіандрогенів, таких як Сазодех (4-ціано-3-(4-рторфенілсулфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3'- (трифторметил)пропіонаніліду).
Сполуки, описані в даному документі, можуть використовуватися самостійно або в комбінації з одним або більше з різноманітності протиракових агентів або допоміжних засобів для догляду. Наприклад, сполуки, описані в даному документі, можуть використовуватися з цитотоксичними агентами, наприклад, одним або більше елементами, вибраними з групи, що складається з камптотецину, іринотекану НСІ (Камптозар), едотекарину, СУ-11248, епірубіцину (ЕПепсе), доцетакселу (Таксотер), паклітакселу, ритуксимабу (Ритуксан), бевацизумабу (Авастину), мезілату іматинібу (СіІеемас), ербітуксу, гефітинібу (Іге5за), а також їх комбінації.
Деякі варіанти здійснення також розглядають використання сполук, описаних в даному документі, разом з гормональною терапією, наприклад, екземестаном, (Аготавіп), лупроном, анастрозолом (Аримидекс), тамоксифену цитратом (Моїмадех), Тгеївіаг та їх комбінацією. Крім того, деякі варіанти здійснення передбачають сполуку, описану в даному документі, самостійно або в комбінації з одним або більше допоміжних засобів для догляду, наприклад, продукту, вибраного з групи, яка складається з філграстиму (Мепродеп), ондансетрону (Зофрану), фрагміну, Ргосгії, Аохі, Етепа, або їх комбінації. Таке комбіноване лікування може бути досягнуто шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних компонентів лікування.
Сполуки, описані в даному документі, можуть використовуватися з протипухлинними агентами, алкілуючими агентами, антиметаболітами, антибіотиками, рослинних похідніх протипухлинних агентів, похідних камптотецину, інгібіторів тирозинкінази, антитіл, інтерферонів, та/або модифікаторів біологічної відповіді. У зв'язку з цим, наступним є не обмежуючий перелік прикладів вторинних агентів, які можуть використовуватися зі сполуками, описаними в даному документі.
Алкілуючі агенти включають, але не обмежується цим, мустарген М-оксид, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан, бусульфан, мітобронітол, карбоквон, тіотепу, ранімустин, німустин, темозоломід, АМО-473, альтретамін, АР-5280, апазихон, бросталіцин, бендамустин, кармустин, естрамустин, фотемустин, глюфосфамід, іфосфамід, КМУ-2170, мафосфамід та мітолактол; координаційні платинові алкілуючі сполуки включають, але не обмежується цим, цисплатин, карбоплатин, ептаплатин, лобаплатин, недаплатин, оксаліплатин або сатрплатин.
Антиметаболіти включають але не обмежується цим, метотрексат, б-меркаптопурину рібозід, меркаптопурин, 5-фторурацил (5-ФУ) самостійно або в комбінації з лейковорином, тегафуром, ШЕТ, доксифлуридином, кармофуром, цитарабіном, окфосфатом цитарабіну, еноцитабіном, 5-1, гемцитабіном, флударабіном, 5-азацитидином, капецитабіном, кладрибіном, клофарабіном, децитабіном, ефлорнітином, етинілцитидином, цітозіну рабінозідом, гідроксисечовиною, Т5-1, мелфаланом, неларабіном, нолатрекседом, окфосфатом, динатрію преметрекседом, пентостатином, пелітрексолом, ралтитрекседом, триапіном, триметрексатом, відарабіном, вінкристином, винорелбином; або наприклад, одним з переважних антиметаболітів, описаних в Європейській заявці на патент Мо. 239362, таким як М-(5-(М-(3,4- дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І -глутамінова кислота.
Антибіотики включають але не обмежується цим: акларубіцин, актиноміцин 0, амрубіцин, аннаміцин, блеоміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, елсамітруцин, епірубіцин, галарурубіцин, ідарубіцин, мітоміцин С, неморубіцин, неокарциностатин, пепломіцин, пірарубіцин, ребеккаміцин, стималамер, стрептозоцин, вальрубіцин або зиностатин.
Агенти гормональної терапії, наприклад, екземестан (Аготабіп), лупрон, анастрозол (Аримидекс), доксеркальциферол, фадрозол, форместан, антіестрогени, такі як тамоксифену цитрат (Моїмадех) та фулвестрант, трелстар, тореміфен, ралоксифен лазофоксифен, летрозол (Фемара), або антіандрогени, такі як бікалутамід, флутамід, мифепристон, нілутамід, СазодехФ (4-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил)пропіонанілід) та їх комбінації.
Рослинного походження протипухлинні речовини включають, наприклад, ті, які вибрані з інгібіторів мітозу, наприклад винбластина, доцетакселу (Таксотер) та паклітакселу.
Інгібуючі агенти цитотоксичної топоїзомерази включають один або більше агентів, вибраних з групи, яка складається з акларубіцину, амонафіду, белотекану, камптотецину, 10- гідроксикамптотецину, 9-амінокамптотецину, дифломотекану, іринотекану НОСІ (Камптозар), едотекарину, епірубіцину (ЕПепсе), етопозиду, ексатекану, гіматекану, лутротекану, мітоксантрону, пірарубіцину, піксатрону, рубітекану, собузоксану, 5М-38, тафлупозиду та топотекану, та їх комбінацій.
Імунологічні агенти включають інтерферони та численні інші посилюючі імунітет агенти.
Інтерферони включають інтерферон альфа, інтерферон альфа-2а, інтерферон, альфа-2р, інтерферон бета, інтерферон гама-їа або інтерферон гама-пі1. Інші агенти включають
РЕ3512676, філграстим, лентинан, сизофілан, ТПпегаСух5, убенімекс, УМЕ-10, алдеслейкін, алемтузумаб, ВАМ-002, дакарбазин, даклізумаб, денілейкін, гемтузумабу озогаміцин, ібритумомаб, іміквімод, ленограстим, лентинан, вакцину проти меланома (Согіха), молграмостим, ОпсоМАХ-СІ, сарграмостим, тасонермін, теклейкін, тималазин, тозитумомаб, вірулизин, 2-100, епратузумаб, мітумомаб, ореговомаб, пемтумомаб, провенге.
Модифікатори біологічної відповіді представляють собою агенти, які модифікують захисні механізми живих організмів або біологічні відповіді, такі як виживання, ріст або диференціювання клітин тканини, щоб направити їх таким чином, щоб мати протипухлинну активність. Такі агенти включають хрестин, лентинан, сизофіран, піцибаніл або убенімекс.
Інші протипухлинні агенти включають алітретиноїн, ампліген, атрасентан, бексаротен, бортезоміб, бозентан, кальцитріол, ексисулінд, финастерид, фотемустин, ібандронову кислоту, мільтефозин, мітоксантрон, І-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пегаспаргазу, пентостатин, тазаротен, ТІ К-286, велкад, тарцеву або третіноін.
Інші антиангіогенні сполуки включають ацитретин, фенретинід, талідомід, золедронову кислоту, ангіостатін, аплідин, цилегтид, комбретастатин А-4, ендостатин, галофугінон, ребімастат, ремоваб, ревлімід, скваламін, україн та вітаксин.
Координаційні сполуки платини включають, але не обмежується цим, цисплатин, карбоплатин, недаплатін або оксаліплатин.
Похідні камптотецину включають, але не обмежується цим, камптотецин, 10- гідроксикамптотецин, 9-амінокамптотецин, іринотекан, 5-38, едотекарин та топотекан.
Інгібітори тирозинкінази включають, наприклад, Іге55а та 505416.
Антитіла включають, наприклад, герцептин, ербітукс, авастин та ритуксимаб.
Інтерферони включають, наприклад, інтерферон альфа, інтерферон альфа-га, інтерферон, альфа-2Б, інтерферон бета, інтерферон гама-1а та інтерферон гама-пі1.
Модифікатори біологічної відповіді, включають агенти, які модифікують захисні механізми живих організмів або біологічні відповіді, такі як виживання, ріст або диференціювання клітин тканини, щоб направити їх таким чином, щоб мати протипухлинну активність. Такі агенти включають хрестин, лентинан, сизофіран, піцибаніл або убенімекс.
Інші протипухлинні агенти включають, наприклад, мітоксантрон, І -аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гідроксикарбамід, пентостатин та третіноїн. Крім того, інгібітори РІЗК та КА5-орієнтовані способи лікування раку, можуть бути поєднаними зі сполуками, описаними в даному документі.
Деякі варіанти здійснення, крім того, стосуються фармацевтичної композиції яка містить сполуку формули (І), формули (Ії), формули (І) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як визначено в даному документі раніше, в поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Наступні варіанти здійснення стосуються фармацевтичної композиції, яка містить суміш сполуки формули (І), формули (І), формули (І) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в даному документі раніше, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм.
Для зазначених вище терапевтичних застосувань доза, яка вводиться, буде, звичайно, варіювати в залежності від використовуваної сполуки, способу введення, необхідного лікування та зазначеного розладу. Добова доза сполуки формули (І), формули (ІІ), формули (ІІІ) або формули (ІМ), або її фармацевтично прийнятної солі, може знаходитись в діапазоні від 1 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 250 мг, більш переважно, від 10 мг до 100 мг.
Представлені варіанти здійснення також включають композиції з пролонгованим вивільненням.
Введення сполук, описаний в даному документі (далі "активна(ї) сполука(и)) може бути здійснено будь-яким способом, , який забезпечує доставку сполук до місця дії. Дані способи включають пероральні способи, інтрадуоденальні способи, парентеральну ін'єкцію (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну ін'єкцію або інфузію), місцеве та ректальне введення.
Активну сполуку можуть застосовувати у вигляді самостійної терапії або можуть включати одну або більше інших протипухлинних речовин, наприклад, ті, які вибрані з, наприклад, інгібіторів мітозу, наприклад вінбластину; алкілуючих агентів, наприклад, цисплатину, оксаліплатину, карбоплатину та циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад 5-фторурацилу, цитозинарабінозиду та гідроксисечовини, або, наприклад, одного з переважних антиметаболітів, розкритих в Європейській заявці на патент Мо. 239362, такого як М-(5-(М-(3,4-дигідро-2-метил-4- оксохіназолін-б6-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-| --слутамова кислота; інгібіторів факторів росту; інгібіторів клітинного циклу; інтеркалуючих антибіотиків, наприклад адриаміцину та блеоміцину; ферментів, наприклад, інтерферону; та антигормонів, наприклад антиестрогенів, таких як МоїЇмадех (тамоксифен) або, наприклад, антіандрогенів, таких як Сазодех (4"-ціано-3-(4- фторфенілсулфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропіонаніліду). Такі комбіновані лікування можуть бути досягнуті шляхом одночасного, послідовного або роздільного введення індивідуальних компонентів лікування.
Фармацевтична композиція може, наприклад, бути у формі, прийнятній для перорального введення у вигляді таблетки, капсули, пігулки, порошку, препаратів з уповільненим вивільненням, розчину, суспензії для парентерального введення у вигляді стерильного розчину, суспензії або емульсії, для місцевого введення у вигляді мазі або крему, або для ректального введення у вигляді супозиторію. Фармацевтична композиція може бути в стандартних лікарських формах, придатних для одноразового введення точних доз.
Фармацевтична композиція буде включати загальноприйнятий фармацевтичний носій або ексципієнт та сполуку, описану в даному документі, у вигляді активного інгредієнта. Крім того, вона може включати інші медичні або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти, тощо.
Ілюстративні форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук в стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або глюкози. Такі лікарські форми можуть бути прийнятними буферними, якщо є необхідність.
Відповідні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду та різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть, якщо є необхідність, містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язуючі речовини, ексципієнти, тощо. Таким чином, для перорального введення таблетки, які містять різні ексципієнти, такі як лимонна кислота, можуть використовуватися разом з різними розпушувачами, такими як крохмаль, альгінова кислота та деякі комплексні силікати, та зі зв'язуючими агентами, такими як сахароза, желатин та аравійська камедь. Крім того, змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк, часто є потрібними в цілях таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також використовуватися в м'яких та твердих наповнених желатинових капсулах. Переважні матеріали для цього включають лактозу або молочний цукор та поліетиленгліколі з високою молекулярною масою. Коли водні суспензії або еліксири є потрібними для перорального введення, активна сполука в них може бути поєднана з різними підсолоджувачами або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами або барвниками та, якщо є необхідність, емульгуючими агентами або суспендуючими агентами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, або їх комбінаціями.
Приклади та отримання представлені нижче, додатково ілюструють та служать прикладами сполук, описаних в даному документі, та способів отримання таких сполук. Обсяг варіантів здійснення, описаних в даному документі, не обмежуються будь-яким чином наступними прикладами та отриманнями. В наступних прикладах, молекули з одним хіральних центром, якщо не вказано інше, існують у вигляді рацемічної суміші. Молекули з двома або більше хіральними центрами, якщо не вказано інше, існують у вигляді рацемічної суміші діастереомерів. Окремі енантіомери/діастереомери можуть бути отримані за способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі з рівня техніки.
В наведених прикладах сольові форми за необхідності виділяли як наслідок додавання рухомої фази підчас ВЕРХ при хроматографічної очистці. У цих випадках, солі, такі як форміат, трифтороацетат та ацетат виділяли та досліджували без подальшої обробки. Слід брати до уваги, що кваліфікований фахівець в даній галузі зможе отримати вільну основу використовуючи стандартну методологію (наприклад, з використанням іонообмінних колонок, або виконуючи прості основні екстракції з використанням м'якої водної основи).
Загалом, сполуки, описані в даному документі можуть отримувати за способами, відомими в хімічній галузі, зокрема, в світлі даного опису, який міститься в даному документі. Деякі способи виробництва сполук, описаних в даному документі, є передбаченими як додаткові ознаки варіантів здійснення, та є проілюстрованими в схемах реакцій, наведених нижче, та в експериментальній частині.
Якщо не вказано інакше, змінні в схемах А-Е мають ті ж значення, як визначено в даному описі.
Схема А:
1 1 ри ра ва у З М
М М М
АЖ ще нм ко
СІ МС 7 М Сі
ВІМАА А
ВІМИА А МВ ро
А-1 А-2 А-3 в' в' / 4
З КУ
-- - --- й не та не ко 18
ВІМЕА Я вімаА НМ
МАН з
А-4 А-5 о тн,
ВІМО А - В- т (СНО) 2 5 Е! у ой 6 в' в" й
Як проілюстровано на Схемі А, 2,6-дихлор-9УН-пуринову похідну А-1 піддають нуклеофільному ароматичному заміщенню, яке є визначеним як заміщення реакційноздатного ароматичного галогеніду на нуклеофіл, та, як правило, в даному документі називають як бпАг реакції. ЗпАг реакції є або опосередкованими кислотою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної кислоти, такої як ТФО або Неї, сіллю аміногетероциклу, в прийнятному розчиннику, такому як ІРГОН, або опосередкованими основою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної основи, такої як
ДІПЕА, в прийнятному розчиннику, такому як пВиОН, отримуючи 2-хлорпурин А-2. Наступне заміщення хлору, застосовуючи паладій опосередковану методику, або обробка в 5иАг умовах дає заміщений пурин А-3. Зняття захисту (видалення захисної групи) в стандартних умовах, відомих в даній галузі з рівня техніки, дає А-4. Ацилювання або ацилхлоридом або спосіб амідного сполучення з відповідною кислота дає А-5.
Схема В: 1 1 в! р ра
М Гл и ,' Й М М
М М в ря си М сої я Мт
ВІМО А ВІМО А с
А-1 А-2 В-1 МО, в' в'
Ж 4
ДМ мл
М М
- -- - нйчее | М - з» | М й - нії я Щі ма
ВІМЕ А с ВІМЕ А у
МН, МН в-2 в-3 м сн,
ВІМО А - в в"
Як проілюстровано на Схемі В, 2,6-дихлор-9Н-пуринову похідну А-1 піддають ЗрАг реакціям.
ЗпАг реакції є або опосередкованими кислотою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної кислоти, такої як ТФО або НОСІ, сіллю аміногетероциклу, в прийнятному розчиннику, такому як ІРГОН, або опосередкованими основою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної основи, такої як ДІПЕА, в прийнятному розчиннику, такому як пВиОН, отримуючи 2-хлорпурин А-2. Наступне заміщення хлору аніліном, застосовуючи паладій опосередковану методику, або феноксидом (утворюється з використанням прийнятної основи, такої як гідрид натрію в ТГФ) дає заміщений пурин В-1.
Нітровідновлення в стандартних умовах, відомих в даній галузі з рівня техніки, дає В-2.
Ацилювання або ацилхлоридом або за способом амідного сполучення з відповідною кислотою дає В-3.
Схема С:
1 1 и р ща
М у СД С
М М М
ЗШ КК
-
СИ ТМОТЕ ЩІ МО 7 м
ВІМОА А
ВІМО А ТУМвВ ро б-1 б-2 А-3 1 в 1
І В
ІМ ум
М М
- не та не кто 18
МАН з д-а д-5 ів) Тр,
ВІМО А - в- 00 (СНО) п 6 в в" А
Як проілюстровано на Схемі С, 2-фтор-б-хлор-УН-пуринову похідну С-1 піддають ЗпАг реакціям. ЗпАг реакції є або опосередкованими кислотою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної кислоти, такої як ТФО або Неї, сіллю аміногетероциклу, в прийнятному розчиннику, такому як ІРГОН, або опосередкованими основою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної основи, такої як
ДІПЕА, в прийнятному розчиннику, такому як пВиОнН, дає 2-фторпурин С-2. Наступна обробка в
ЗпАг умовах дає заміщений пурин А-3. Зняття захисту (видалення захисної групи) в стандартних умовах, відомих в даній галузі з рівня техніки, дає А-4. Ацилювання або ацилхлоридом або спосіб амідного сполучення з відповідною кислота дає А-5.
Схема 0:
в' в' А ще / у
М / лих м М данини А ех
Ж НМ Те Ним
СИ ОТМОсТЕ | | ів
ВІМОА НМА
ВІМБА А о /Ї
СА с-2 р-1 о 5-0 сн,
ВІМО А - в. в' в' /
М
ЩІ ке 18 в-000Т ВІМаА НМА (СН - 8 - о Ав Аз о сн, в?
Як проілюстровано на Схемі д, 2-фтор-6-хлор-ЗН-пуринову похідну С-1 піддають ЗпАг реакціям. ЗпАг реакції є або опосередкованими кислотою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної кислоти, такої як ТФО або Неї, сіллю аміногетероциклу, в прийнятному розчиннику, такому як ІРГОН, або опосередкованими основою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної основи, такої як
ДІПЕА, в прийнятному розчиннику, такому як ПВиИОН, отримуючи 2-фторпурин С-2. Подальше
ЗпАг із захищеним акриламідом у вигляді сульфону дає заміщений пурин 0-1. Альтернативно, кільце А з С-2 містить захищений амін або спирт, з яких знімають захист в стандартних умовах, відомих в даній галузі з рівня техніки, та, в деяких випадках, можуть бути модифікованими шляхом алкілування або відновного амінування перед другою стадією ЗпАг. Обробка прийнятною основою, такою як калію трет-бутоксид в результаті призводить до видалення сильфону, що дає А-5.
Схема Е:
1 в' в' у 7 7
М У З
Ж | Ж НМ М й сим тої 7 Мої
ВІМА А ВІМА А й д-1 д-2 ЕІ Ре в' !
І р
ЩІ; лк
М 4 М 1 ж Що, ж | М - -
Щі М НМ
ВІМО А й ВІМС А М ра
Е-2 Е-3 о сн,
ВІМО А -
ВУ. о В" в в"
Як проілюстровано на Схемі Е, 2,6-дихлор-9Н-пуринову похідну А-1 піддають ЗрАг реакціям.
ЗпАг реакції є або опосередкованими кислотою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної кислоти, такої як ТФО або НОСІ, сіллю аміногетероциклу, в прийнятному розчиннику, такому як ІРГОН, або опосередкованими основою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної основи, такої як ДІПЕА, в прийнятному розчиннику, такому як пВиОН, отримуючи 2-фторпурин А-2. Наступне заміщення хлору, застосовуючи паладій опосередковану методику, таку як взаємодія з відповідним бороновим складним ефіром або кислотою, дає заміщений пурин Е-1. Відновлення проміжної сполуки, застосовуючи стандартні умови, відомі в даній галузі з рівня техніки, дає карбоцикл Е-2, з наступним зняттям захисту (видалення захисної групи) в стандартних умовах, відомих в даній галузі з рівня техніки, та ацилювання або ацилхлоридом або за способом амідного сполучення з відповідною кислота, отримуючи Е-3.
Схема КЕ:
в'
Н /
Н Гл ле
З й М й | М
М | - - р НМ Ме НМ Ме
СИМ
ВІМО А ВІМО А
Е-1 Е-2 с-2 в' в' / / у; Де
М М
Фі ві ---- --- Я -т -ттз» --
Нм Мо Нм м о
І
А 18 | В 18
ВІМС А МА ВІМО А МА о) ої о сн р-1 в- А-5 2 пі о) сн, в- СТ в- в" (СНО) т в в
ВІМО А - зу
З
В в" ве
Як проілюстровано на Схемі Е, б-хлор-2-фтор-9Н-пурин Е-1 піддають 5иАг реакції. ЗиАг реакції є або опосередкованими кислотою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної кислоти, такої як ТФО або НС, сіллю аміногетероциклу, в прийнятному розчиннику, такому як ІРГОН, або опосередкованими основою, такі як обробка відповідним аміногетероциклом в присутності прийнятної основи, такої як ДІПЕА, в прийнятному розчиннику, такому як пВиИОН, отримуючи 2-фторпуринову похідну Е-2. Алкілування пуринового ядра або алкілгалогенідом або діалкілеоульфатом дає С-2. Подальше 5Аг із захищеним акриламідом у вигляді сульфону дає заміщений пурин 0-1. Альтернативно, кільце А з С-2 містить захищений амін або спирт, з яких знімають захист в стандартних умовах, відомих в даній галузі з рівня техніки, та, в деяких випадках, можуть бути модифікованими шляхом алкілування або відновного амінування перед другою стадією ЗиАг. Обробка прийнятною основою, такою як калію трет-бутоксид в результаті призводить до видалення сильфону, що дає А-5.
Приклади
Приклад 1 (Схема А) Отримання /(5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іллакриламіду н.с
А -сн, фути
М ві й
НМ М І;
МН
(о;
М й З сн,
Й сн,
Стадія 1: Отримання 2,6б-дихлор-9-ізопропіл-УН-пурину не
Л-сн, у
М ві ря
СІ М СІ
У 500 мл круглодонну колбу завантажували 2,6-дихлор-9Н-пурин (1,89 г, 10 ммоль), ізопропанол (3,1 мл, 40 ммоль, 4 мол. екв.), ТГФ (150 мл), та трифенілфосфін (полістирол- зв'язаний, 3 ммоль/г, 6,7 г, або приблизно 20 ммоль завантажують) та отриману в результаті суміш перемішували та охолоджували на водяній бані в атмосфері азоту. Розчин ОВАО (4,85 г, ммоль) в ТГФ (50 мл) додавали по краплям за допомогою крапельної воронки протягом 30 хв., та отриману в результаті реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 год. Смолу видаляли фільтруванням та добре промивали етилацетатом. Об'єднані фільтрати випаровували, отримуючи світло-жовту тверду речовину, яку чистили застосовуючи флеш колоночну хроматографію (завантажували сухий, застосовуючи систему діоксид кремнію/ДХМ) з градієнтом 0 - 50 96 етилацетату в гептанах, отримуючи: 1. Названий продукт: 2,6-дихлор-9-ізопропіл-УН-пурин (2,81 г, який містив ОВАЮО спів- продукт, 0,9 мол. екв. як визначено за "Н ЯМР). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 8,86 (с, 1 Н) 4,71-4,94 (м, 1 Н) 1,55 (д, У-6,85 Гц, 6 Н) з 1,39 (с, 16 Н для ОВАО спів-продукту). т/2 (АРСІж) для СВНВСІ2МА 231,1 (МН) з СІ ізотопним типом. 2. Інший основний регіоізомер: 2,6-дихлор-7-ізопропіл-7Н-пурин (229 мг, 10 95 вихід). 1Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 9,06 (с, 1 Н) 5,13 (дт, У-13,36, 6,71 Гц, 1 Н) 1,59 (д, 9У-6,72 Гц, 6
Н). т/2 (АРСІжк) для СВН8ЗСІ2МА 231,1 (МАН) з СІ ізотопним типом.
Стадія 2: Отримання 2-хлор-9-ізопропіл-М-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)-УН-пурин-6- аміну нс
А сн, у
М
НИ М СІ о ї сн.
До реакційної ємності додавали 2,6-дихлор-9-ізопропіл-УН-пурин (який містить 6,3 ммоль), 4- (4-метилпіперазин-1-іл)анілін (1,2 г, 6,3 ммоль), ізопропанол (32 мл, 0,2 М), та ТФО (1 мл, 13 ммоль). Реакційну ємність закривали, перемішували та нагрівали при 78 "С (температура блоку) протягом 20 год. Леткі речовини видаляли, отримуючи темний залишок. Додавали нас. водн. розчин Мансо»з (40 мл). Темна смолиста тверда речовина випадала в осад. Етилацетат (2 х 120 мл) та ДХМ (2 х 80 мл) використовували, щоб екстрагувати продукт. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»25О4 та випаровували, отримуючи темний залишок, який чистили на діоксиді кремнію з градієнтом від 100 906 етилацетату до 10 9о аміаку (7/7 М в метанолі) - 90 Фо етилацетату, отримуючи названий продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини (2,1 г, 86 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б м.ч. 10,04 (с, 1 Н) 8,38 (с, 1 Н) 7,61 (д, У-8,56 Гц, 2 Н) 6,93 (д, 9-8,93 Гц, 2 Н) 4,71 (дт, 9У-13,39, 6,63 Гц, 1 Н) 3,10 (ш с, 4 Н) 2,45 (м, 9У-4,16 Гц, 4 Н) 2,22 (с, З
Н) 1,52 (д, У-6,72 Гц, 6 Н). т/72 (АРСІжЖ) для СтіеНа«СІМ; 386,2 (МАН) з СІ ізотопним типом.
Регіохімія продукту також була підтверджена низькомолекулярною рентгенівською кристалографією.
Стадія З: Отримання (5)-трет-бутил (1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1- іл/феніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-ілукарбамату нс
А сн, у
М ві
НИ М г о
М о З сн, (в) м Є сн, й З сн, і сн.
Суміш 2-хлор-9-ізопропіл-М-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)-9ЗН-пурин-б-аміну (2,32 г, 6 ммоль), трет-бутилового складного ефіру (5)-піролідин-З3-іл-карбамінової кислоти (1,45 г, 7,8 ммоль, 1,3 мол. екв.), та С52СОз (7,82 г, 24 ммоль, 4 мол. екв.) в трет-пентиловому спирті (60 мл, 0,1 М) дегазували, застосовуючи азот. Додавали хлор(ди-2-норборнілфосфіно)(2- диметиламінометилфероцен-1-іл)упаладію(І!) (СА5 Ж 614753-51-4, 375 мг, 0,6 ммоль, 0,1 мол. екв.), та суміш дегазували протягом 1 додаткової хвилини. Ємність закривали, перемішували та нагрівали при 100 "С (температура блоку) протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли водою (25 мл) та етилацетатом (150 мл), та органічний шар відокремлювали.
Водний шар екстрагували додатковим етилацетатом (50 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Маг25054 та випаровували, отримуючи залишок, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію на діоксиді кремнію з градієнтом від 50 9о гептан-50 90 етилацетат до 100 95 етилацетату та потім до 10 9о аміаку (7 М в метанолі)-90 96 етилацетату, отримуючи названий продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини (3,20 г, 99 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО аб) б м.ч. 9,14 (с, 1 Н) 7,90 (с, 1 Н) 7,85 (д, У-9,05 Гц, 2 Н) 7,14 (д, 9У-5,01 Гц, 1Н) 6,87 (д, 9У-9,17
Гу, 2 Н) 4,61 (квін, У-6,72 Гц, 1 Н) 4,05-4,27 (м, 2 Н) 3,60-3,80 (м, 2 Н) 3,50 (дт, 9У-10,55, 7,08 Гц, 1
Н) 3,35 (дд, У-10,82, 4,83 Гц, 1 Н) 3,02-3,11 (м, 4 Н) 2,40-2,48 (м, 4 Н) 2,22 (с, З Н) 1,79-1,92 (м, 1
Н) 1,50 (д, У-6,85 Гц, 6 Н) 1,40 (с, 9 Н). т/2 (АРСІю для СгвНи МеО» 536,4 (М.Н).
Стадія 4: Отримання (5)-2-(3З-амінопіролідин-1-іл)-9-ізопропіл-М-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)/феніл)-9Н-пурин-6б-аміну нс сн, дл
М нм с
Со ї сн.
До розчину (5)-трет-бутил (1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-Ун- пурин-2-іл)піролідин-3-ілукарбамату (1,40 г, 2,61 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали ТФО (2,11 мл, 21 ммоль). Реакційну ємність закривали та перемішували протягом З годин. Леткі речовини потім видаляли та додавали метанол (50 мл) та водний ОН (2 М, 20 мл), та суміш перемішували протягом 16 год. Леткі речовини видаляли, отримуючи білий твердий залишок.
Додавали воду (30 мл) та суміш піддавали дії ультразвуку, отримуючи білу суспензію. Тверду речовину збирали фільтруванням та сушили, отримуючи названий продукт у вигляді білої твердої речовини (1,26 г, 111 95 вихід, 90 95 чистота). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 9,10 (ш с, 1 Н) 7,76-7,94 (м, З Н) 6,87 (д, У-8,80 Гц, 2 Н) 4,60 (дт, У-13,33, 6,66 Гц, 1 Н) 3,58-3,72 (м, 2
Н) 3,51 (дд, У-10,64, 5,99 Гц, 2 Н) 3,06 (ш с, 4 Н) 2,45 (ш с, 4 Н) 2,22 (с, З Н) 1,95-2,10 (м, 2 Н) 1,58-1,73 (м, З Н) 1,50 (д, У-6,72 Гц, 6 Н). т/2 (АРСІ жк) для СгзНазМе 436,4 (МАН).
Стадія 5: Отримання (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-іл/уфеніл)аміно)-Ун- пурин-2-іл)/піролідин-3-іл)яуакриламіду н.с ст, т
М ві нм М У
МН
(в) й й З сн, т сн, (5)-2-(3-Амінопіролідин-1-іл)-9-ізопропіл-М-(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)-9УН-пурин-6-амін (315 мг, 0,7 ммоль) розчиняли в ДХМ:трет-пентиловому спирті (15 мл:1,5 мл), та додавали нас. водн. розчин МансСоОз (6 мл) однією порцією. Двофазну суміш інтенсивно перемішували, та однією порцією додавали акрилоїлхлорид (90 мкл, 1,1 ммоль, 1,5 мол. екв.), та отриману в результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ (30 мл), та органічний шар відокремлювали, та продукт екстрагували додатковим ДХМ:трет-пентиловий спирт (9:11, 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25054 та випаровували, отримуючи залишок, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію на діоксиді кремнію з градієнтом від 100 956 етилацетату до 100 9о етанолу,
отримуючи сирий продукт чистотою --90 965. Даний сирий продукт розтирали з сумішшю етилацетатгептан (4:11, 15 мл). Отриману в результаті білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали сумшшю етилацетат:гептан (4:11, 10 мл) та сушили, отримуючи названий продукт у вигляді білої твердої речовини (118 мг, 33 95 вихід, «- 95 95 чистота). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 9,16 (с, 1 Н) 8,36 (д, У-6,72 Гц, 1 Н) 7,91 (с, 1 Н) 7,85 (д, У-8,80 Гц, 2
Н) 6,87 (д, У-8,93 Гц, 2 Н) 6,18-6,34 (м, 1 Н) 6,03-6,15 (м, 1 Н) 5,59 (дд, У-9,96, 2,02 Гц, 1 Н) 4,62 (дт, У-13,33, 6,54 Гц, 1 Н) 4,43 (д, 9У-5,14 Гц, 1 Н) 3,71-3,87 (м, 1 Н) 3,63 (дт, 9У-12,62, 6,46 Гц, 2
Н) 3,43 (дд, 9У-11,25, 3,30 Гу, 1 Н) 3,07 (м, 9У-4,65 Гц, 4 Н) 2,45 (м, У-4,40 Гц, 4 Н) 2,22 (с, 4 Н) 1,89 (дд, 9У-11,37, 5,87 Гц, 1 Н) 1,51 (д, У-6,72 Гц, 6 Н). т/72 (АРСІ жк) для СгвНз5МеО 490,2 (М.Н).
Альтернативне отримання (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)аміно)- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-ілліакриламіду (5)-2-(3-Амінопіролідин-1-іл)-9-ізопропіл-М-(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл)-9УН-пурин-6-амін (436 мг, 1 ммоль) суспендували в ДМФ (3,3 мл). Додавали ДІПЕА (0,53 мл, З ммоль, З мол. екв.) та акрилову кислоту (73 мкл, 1,05 ммоль, 1,05 мол. екв.), отримуючи суспензію.
Пропілфосфоновий ангідрид (СА5 68957-94-8, 50 95 в ДМФ, 0,7 мл, 1,2 ммоль, 1,2 мол. екв.) додавали однією порцією. Реакційну суміш трохи нагрівали, отримуючи розчин. Через 15 хв., додавали водний розчин Маг2бОз (1 М, 2 мл, 2 ммоль) та перемішували протягом 30 хв.
Додавали воду (10 мл) та етилацетат (50 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали водою (3 х 10 мл), сушили над Маг250О54 та випаровували, отримуючи світло-жовту піноподібну тверду речовину, яку чистили, застосовуючи ЕС (колонка 7утог5рпег НАОР 150 х 21,2 мм внутрішній діаметр, 5 мкм частинки. Модифікатор: етанол. Градієнт 21 95 (утримання 2 хв.) до 24 95 (утримання 1 хв.) при 1,595 на хв. Швидкість потоку (58 мл/хв.), отримуючи названий продукт (167 мг, 34 95 вихід, 295 95 чистота). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 9,17 (с, 1 Н) 8,36 (д, У-6,85 Гц, 1 Н) 7,91 (с, 1 Н) 7,85 (д, У-9,05 Гц, 2 Н) 6,87 (д, 9У-9,05 Гц, 2 Н) 6,19-6,32 (м, 1
Н) 6,05-6,16 (м, 1 Н) 5,59 (дд, У-10,09, 2,38 Гц, 1 Н) 4,62 (квін, 9У-6,72 Гц, 1 Н) 4,34-4,48 (м, 1 Н) 3,76 (дд, 9У-11,31, 6,30 Гц, 1 Н) 3,54-3,70 (м, 2 Н) 3,43 (дд, У-11,19, 3,85 Гц, 1 Н) 2,93-3,14 (м, 4 Н) 2,39-2,47 (м, 4 Н) 2,22 (с, З Н) 2,12-2,20 (м, 1 Н) 1,83-1,95 (м, 1 Н) 1,51 (д, У-6,72 Гц, 6 Н). т/27 (АРСІх) для СгвНзоМеО 490,4 (М.Н).
Приклад 2 (Схема А): Отримання М-(ЗА,4НА)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4- іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іллуакриламіду нс сн, ши
М у
НМ а
А о- й |; й м-М МН / нс як сн,
Стадія 1: Отримання 2-хлор-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н-пурин-6-аміну нс сн,
Мо
М р
НМ Є
7) л-м нс 2,6-Дихлор-9-ізопропіл-9Н-пурин (1,16 г, 5 ммоль), що отримували на стадії 1 з Прикладу 1, змішували з 4-аміно-1-метилпіразолом (1,02 г, 10 ммоль) та ДІПЕА (1,74 мл, 10 ммоль) в ПВООН (33 мл) та перемішували, та нагрівали при 100 С (температура блоку) протягом 1 год. 5О0
Реакційну суміш охолоджували, та леткі речовини видаляли в вакуумі, отримуючи темний залишок. Додавали етилацетат (120 мл), та суміш промивали нас. водн. розчином Мансоз (3 х мл), сушили над Маг25О4 та випаровували, отримуючи темний залишок. Даний залишок розчиняли в етилацетаті, пропускали через тонкий шар силікагелю, та елюювали сумішшю 90 95 етилацетат-10 95 аміак (7 М в метанолі). Елюент випаровували, отримуючи названу сполуку у вигляді темної твердої речовини (1,43 г, 98 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 10,41 (ш с, 1 Н) 8,38 (с, 1 Н) 8,00 (с, 1 Н) 7,68 (с, 1 Н) 4,71 (квін, 9У-6,72 Гц, 1 Н) 3,84 (с, З Н) 1,52 (д, уУ-6,72 Гц, 6 Н). т/72 (АРСІ кю) для С12Ні4СІМ» 292,1 з СІ ізотопним типом (М.Н).
Стадія 2: Отримання 2-(Ттранс)-3-аміно-4-фторпіролідин-1-іл)-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-9Н-пурин-б-аміну н.с сн, т
М ув ни су
Е л-мн МН, н.с
До розчину 2-хлор-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-ЗН-пурин-б-аміну (292 мг, 1,00 ммоль) та бензилу |(3,4-транс)-4-фторпіролідин-З-ілц!карбамату (357 мг, 1,5 ммоль) в трет- пентанолі (10 мл) додавали С5200Оз3 (1,32 г, 4 ммоль). Реакційну суміш дегазували, застосовуючи азот протягом 2 хв. та потім додавали каталізатор хлор(ди-2- норборнілфосфіно)(2-диметиламінометилфероцен-1-іл)паладію(І!) (СА Ж 614753-51-4, 60 мг, 0,1 ммоль). Реакційну ємність закривали, перемішували та нагрівали при 100 "С (температура блоку) протягом 20 год. Етанол (40 мл) додавали до реакційної суміші, та будь-які нерозчинні речовини видаляли фільтруванням. Фільтрат потім піддавали гідрогенуванню, застосовуючи 1095 Ра/С (120 мг) та водень з балону протягом 20 год. Каталізатор відфільтровували, та фільтрат випаровували, отримуючи темний залишок, який чистили застосовуючи флеш хроматографію (з градієнтом від 50 95 етилацетат-50 9о гептан до 100 95 етилацетат, та потім до 1095 аміак (7 М) в метанолі-909о етилацетат). Фракції, які містять названий продукт, випаровували, отримуючи сирий залишок, який використовували на наступній стадії.
Стадія 3: Отримання М-(ЗА,4НА)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)/піролідин-3-іл)яуакриламіду нс сн,
МЛ
М ув ни сту
Е р
М-М МН / нс як сн,
Сирий /2-(транс)-3-аміно-4-фторпіролідин-1-іл)-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н- пурин-6-амін (умовно 1 ммоль прибл.) розподіляли між ДХМ (30 мл) та нас. водн. розчином
Мансо:з (10 мл) та інтенсивно перемішували. Акрилоїлхлорид (121 мкл, 1,5 ммоль) додавали однією порцією, та суміш перемішували протягом 30 хв. Суміш потім розбавляли ДХМ (50 мл), та органічний шар відокремлювали, сушили над Маг25О54 та випаровували, отримуючи темний залишок, який піддавали хіральній 5ЕС очистці, щоб розділити два транс енантіомери (СпігаІрак
А0О-Н 21,2 х 250 мм 5 мкм колонка. Елюювали 3095 ЕН (200 міцність спирту) в СО» підтримуючи 38 "С при 100 барах, -60,0 мл/хв., УФ детектування на А-260 нм. Пік 1(-) елююється на 3,99-4,68 хв. Пік 2() елююється 5,80-6,38 хв.). Отримали:
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9ЗН-пурин-2-іл)піролідин-
З-іл)акриламід; (абсолютну стереохімію останнього визначали, застосовуючи низькомолекулярну кристалографію ключових інтермедіатів), 30,26 мг, 7 9о вихід (за З стадії), -99 965 е.н., 90 956 чистота. Оптичне обертання: (Ф|О22 - 28,92 (с 0,09, ЕН). "Н ЯМР (600 МГц,
ДМСО-17 мм) б м.ч. 9,65 (ш с, 1 Н) 8,50 (д, 9У-6,97 Гц, 1 Н) 8,00 (с, 1 Н) 7,92 (с, 1 Н) 7,69 (с, 1 Н) 6б,20-6,29 (м, 1 Н) 6,08-6,18 (м, 1 Н) 5,63 (д, 9-10,82 Гц, 1 Н) 5,03-5,25 (м, 1 Н) 4,43-4,70 (м, 2 Н) 3,88 (ш с, 2 Н) 3,82 (с, З Н) 3,70 (д, 9У-10,45 Гц, 2 Н) 1,50 (д, 9У-6,42 Гц, 6 Н). т/: (АРСІж) для
СіоНагаЕМеО 4141 (М.Н).
М-((35,45)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)піролідин-
З-іл)акриламіду, 36,7 мг, 9 95 вихід (за З стадії), 299 95 е.н., 95 95 чистота. Оптичне обертання:
І4О»2 - -19,062 (с 0,08, ЕН). "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-17мм) б м.ч. 9,65 (ш с, 1 Н) 8,50 (д, 3-6,42 Гц, 1 Н) 8,00 (с, 1 Н) 7,92 (с, 1 Н) 7,69 (с, 1 Н) 6,19-6,29 (м, 1 Н) 6,11-6,18 (м, 1 Н) 5,63 (д, 3У-11,92 Гц, 1 Н) 5,08-5,22 (м, 1 Н) 4,46-4,69 (м, 2 Н) 3,88 (ш с, 2 Н) 3,82 (с, З Н) 3,64-3,79 (м, 2 Н) 1,50 (д, У-6,79 Гц, 6 Н). т/2 (АРСІ жк) для СіоНгаЕМеО 4141 (МАН).
Альтернативний спосіб для прикладу 2 (Схема С) Отримання М-(З38,4А)-4-фтор-1-(9- ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9УН-пурин-2-іл)піролідин-3-іляуакриламіду
Стадія 1: Отримання 6б-хлор-2-фтор-9-ізопропіл-УН-пурину н.с сн, ил
М в.
Сі Є
Розчин 6б-хлор-2-фтор-9Н-пурину (616 мг, 3,57 ммоль) в ТГФф (18 мл) охолоджували на бані вода-крига в атмосфері азоту, та додавали ІРГОН (858 мг, 14,3 ммоль), трифенілфосфін, полімерзв'язаний (2,38 г, 7,14 ммоль, «3 ммоль/д), та ди-трет-бутил азодикарбоксилат (1,730 г, 7,14 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 16 год. Тверду смолисту речовину видаляли та добре промивали етилацетатом (50 мл). Фільтрат концентрували в вакуумі, отримуючи світло-жовтий твердий залишок. Це потім вивантажували на діоксид кремнію та чистили, застосовуючи флеш хроматографію (елюювання 30-50 90 етилацетатом в гептанах), отримуючи названий продукт у вигляді білої твердої речовини (445 мг, 58 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,83 (с, 1
Н) 4,72-4,92 (м, 1 Н) 1,57 (д, 9У-6,85 Гц, 6 Н). т/72 (АРСІ жк) для СеНавЕМаАСІ 217,10, 215,10 (МАН).
Стадія 2: Отримання 2-фтор-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н-пурин-6-аміну н.с
А -сн, ул
М у
НИ М с л-м нс
Суміш б-хлор-2-фтор-9-ізопропіл-9УН-пурину (215 мг, 1 ммоль), 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну (116 мг, 1,2 ммоль) в пВиОН (5 мл, 0,2 М) та ДІПЕА (0,7 мл, 4 ммоль) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. РХ-МС показав основний названий продукт М-1-276,2 ат. од. маси. Даний сирий продукт продукт використовували на наступній стадії без виділення.
Стадія 3: Отримання бензил ((38,4Н)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4- іллуаміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іл)укарбамату нс сн, ул
М у ни Мн й ов не щей
А
До зазначеного вище розчину сирого 2-фтор-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н- пурин-6-аміну додавали бензил (|(ЗЕ,4К)-4-фторпіролідин-З-іл|карбамат (238 мг, 1 ммоль).
Отриманий в результаті розчин нагрівали при 100 "С (температура блоку) та перемішували протягом 14 год. Після охолодження, леткі речовини видаляли, та залишок чистили, застосовуючи флеш хроматографію (елюювання з градієнтом від 100 9о гептану до 100 95 етилацетату та потім до 10 95 аміаку (7 М в метанолі-90 956 етилацетату), отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (402 мг, 82 95 вихід (за 2 стадії)). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 9,62 (с, 1 Н) 7,98 (с, 1 Н) 7,91 (с, 1 Н) 7,80 (д, 9У-5,75 Гц, 1 Н) 7,71 (с, 1 Н) 7,27-1,А1 (м, 5 Н) 4,98-5,30 (м, З Н) 4,55-4,68 (м, 1 Н) 4,16-4,34 (м, 1 Н) 3,76-3,96 (м, 6 Н) 3,64- 3,71 (м, 1 Н) 1,50 (д, 9У-6,72 Гц, 6 Н). "РЕ ЯМР (376 МГц, ДМСО-46) б м.ч. -178,93 (ш с, 1 Р). т/2 (АРСІЮ) для СгаНовЕМеО2 4942 (МАН). Хіральну чистоту визначали як зазначено нижче (використовуючи рацемічний зназок для порівняння):
Колонка СпПігаІсеІ О0-Н 4,6 х 100 мм з градієнтом 5-60 96 МеоОН/ДЕА в СО» протягом З хвилин при 120 бар, 4 мл/хв. Названий зразок показує співвідношення --88 (2,50 хв):12 (2,75 хв.), 76 90 е.н. (4О22 - 15,62 (с 0,17, ЕН).
Стадія 4: Отримання 2-(ЗН,4Н)-3-аміно-4-фторпіролідин-1-іл)-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-9Н-пурин-б-аміну нс
А-сн,
М
М в
НМ сту
Е м-м МН, не
Суміш бензил ((ЗК,4К)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іллуаміно)-9Н-пурин-2- іл)упіролідин-3-ілукарбамату (390 мг, 0,8 ммоль), амонію форміату (514 мг, 8 ммоль) в етанолі (20 мл) дегазували протягом З хв. та потім додавали 10 95-Ра/С (50 мг). Реакційну суміш перемішували та обережно нагрівали до кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 45 хв.
Каталізатор видаляли фільтруванням та добре промивали етанолом (40 мл). Об'єднані рідини концентрували, отримуючи залишок, до якого додавали воду (5 мл) та екстрагували сумішшю дхМ-ізопропанол (9:1, 2 х 70 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МанСОз (5 мл), сушили над Ма25О5 та випаровували, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (272 мг, 96 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 9,58 (с, 1 Н) 8,00 (с, 2
Н) 7,90 (с, 2 Н) 7,73 (с, 1 Н) 4,89-5,08 (м, 1 Н) 4,56-4,66 (м, 1 Н) 3,86-4,00 (м, 1 Н) 3,81-3,85 (м, З
Н) 3,58-3,80 (м, З Н) 3,53 (д, 9У-11,13 Гц, 1 Н) 1,51 (д, 9У-6,72 Гц, 6 Н). "Е ЯМР (376 МГц, ДМСО- аб) б м.ч. -177,42 (с, 1 Р). т/2 (АРСІю) для СівНа2ЕМое 360,2 (МАН). Хіральну чистоту визначали як зазначено нижче (використовуючи рацемічний зназок для порівняння):
Колонка СпігаІсе! О0Б-Н 4,6 х 100 мм з градієнтом 5-60 96 МеОН/ДЕА в СО» протягом З хв. при 120 бар, 4 мл/хв. Названий зразок показав співвідношення --86 (2,04 хв.):14 (2,21 хв.), 72 9о е.н. (4О22 - 4,52 (с 0,14, ЕН).
Стадія 5: Отримання М-(ЗА,4НА)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)/піролідин-3-іл)яуакриламіду нс сн,
Ло
М
НМ а 7) й 7 у :
М-м МН / н.с як сн,
Суміш 2-(З3Н8,48)-3-аміно-4-фторпіролідин-1-іл)-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н- пурин-6-аміну (260 мг, 85 95 чистота, скореговано 0,62 ммоль) в ДХМ:трет-РепібН (20 мл: 2 мл) та нас. водн. розчині МансСоО»з (6 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хв. Додавали акрилоїлхлорид (60 мкл, 0,74 ммоль, 1,2 мол. екв.) та продовжували перемішування протягом 30 хв. Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували переважно ДХМ:трет-РепіОн (2 х 20 мл: 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О54 та випаровували, отримуючи залишок; хіральну чистоту визначали як зазначено нижче:
Колонка СпігаІрак А0С-Н 4,6 х 250 мм, 30 95 ЕЮН при 140 бар, З мл/хв. (80 95 е.н., (4О22 - 17,12 (с 1,0, ЕЮН)).
Названий продукт додатково чистили, використовуючи хіральну ЗЕС (препаративний спосіб: колонка СпігаІрак АО-Н (5 мк) 21,2 х 250 мм, 36 "С, елюювали 30956 ЕН (клас ВЕРХ, 200 міцність) в СО» підтримували при 100 бар, 60,0 мл/хв.), отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (124 мг, 49 95 вихід) »99 95 е.н. з оптичним обертанням (422 - 47,89 (с 0,13 ЕЮН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а46) 5 м.ч. 9,65 (с, 1 Н) 8,48 (д, У-6,48 Гц, 1 Н) 8,00 (с, 1 Н) 7,93 (с, 1 Н) 7,71 (с, 1 Н) 6,09-6,30 (м, 2 Н) 5,59-5,66 (м, 1 Н) 5,06-5,25 (м, 1 Н) 4,63 (квін, уУ-6,76
Гц, 1 Н) 4,50 (дт, 9У-11,65, 5,85 Гц, 1 Н) 3,85-3,96 (м, 2 Н) 3,83 (с, З Н) 3,71 (д, 9У-11,86 Гц, 2 Н) 1,51 (д, 9У-6,72 Гц, 6 Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. -177,73 (с, 1 Р). т/2 (АРСІЖж) для
СіоНагаЕМеО 4141 (М.Н).
Приклад З (Схема В): Отримання М-(3-((9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)уокси)феніл)акриламіду трифторацетату н.с ст, ши
М
Що
Ж ни М (о)
ХО
7,
Л-м нс МН 7 сн, "Фо
Стадія 1: Отримання 9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-(З-нітрофенокси)-9Н-пурин-6- аміну:
нс сн, ул
М ни о м а
Л-м нс МО,
До розчину З-нітрофенолу (143 мг, 1,03 ммоль) в ДМФ (15 мл) повільно додавали гідрид натрію (56 мг, 1,4 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв. Повільно додавали 2- хлор-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н-пурин-б6-амін (200 мг, 0,69 ммоль), що отримували на стадії 1 Прикладу 2. Після додавання, суміш перемішували при 110 "С протягом ночі. Охолоджену реакційну суміш виливали у воду (100 мл) та екстрагували ЕІАс (2 х 30 мл).
Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»:4, концентрували, та залишок чистили, застосовуючи флеш колоночну хроматографію (МеонН: ЕЮАс-1:10), отримуючи названу сполуку (50 мг, 18 95 вихід) у вигляді світло-жовтої олії.
Стадія 2: Отримання 2-(3-амінофенокси)-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н-пурин- б-аміну нс сн,
М
М ув. ни мо й шві л-м нс МН,
Суміш 9-ізопропіл-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-(З-нітрофенокси)-9Н-пурин-б-аміну (50 мг, 0,14 ммоль), Ре (39 мг, 0,7 ммоль), МНАСІ (75 мг, 1,4 ммоль) в ЕІЮАс (10 мл) та воді (10 мл) перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш фільтрували, та фільтрат екстрагували ЕІЮАс (2 х мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували, отримуючи сирий продукт (46 мг, 100 95 вихід), який використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки.
Стадія 3: Отримання /- М-(3-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2- іл)уокси)феніл)акриламіду трифторацетату нс
Х-сн, ми
М
ЩО
Ж
НМ М (в) й 27)
Ж-м нс МН 7 сн, "Фо
До розчину 2-(3З-амінофенокси)-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-УН-пурин-6-аміну (46 мг, 0,14 ммоль) в ЕЮОАс (10 мл) додавали нас. водн. розсин МагСбОз (10 мл), та суміш перемішували при к.т. протягом 10 хв. Потім по краплям додавали акрилоїлхлорид (15,2 мг, 0,17 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш потім екстрагували ЕАс (2 х 10 мл), та об'єднані органічні шари промивали водою (10 мл), насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували. Сирий продукт чистили використовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи названу сполуку (15 мг, 26 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 10,38 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,62-7,63 (д, 2Н), 7,44-7,49 (т, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,94-6,96 (д, 1Н), 6,41-6,45 (т, 1Н), 6,23-6,27 (д, 1Н), 5,75-5,78 (д, 1Н), 4,67-4,70 (м, 1Н), 3,56 (с, ЗН), 1,53-1,54 (д, 6Н). т/72 для Сг/НггМвО» 419,0 (МАН).
Приклад 4 (Схема 0): Отримання (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іліакриламіду не
У сн,
МЛ
М ув ни же 5-й :
М-М МН ' н.с о- сн,
До розчину 6б-хлор-2-фтор-9-ізопропіл-УН-пурину (200 мг, 0,932 ммоль), що отримували на стадії 1 альтернативного способу Прикладу 2, в пВиОнН, (4,66 мл) додавали 1-метил-1Н-піразол- 4-амін (109 мг, 1,12 ммоль) та ДІПЕА (482 мг, 3,73 ммоль), та суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 6 год., одержуючи сирий 2-фтор-9-ізопропіл-
М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)у-9Н-пурин-6-амін. Потім до реакційної суміші додавали (5)-3- (метилсульфоніл)-М-(піролідин-3-іл)упропанамід гідрохлорид (289 мг, 1,12 ммоль) та нагрівали при 100 "С протягом 16 год. РХ-МС показав проміжну сполуку, яка не провзаємодіяла, тому реакційну суміш нагрівали при 110 "С протягом додаткових 24 год. Реакційну суміш потім охолоджували до температури навколишнього середовища та додавали калію трет-бутоксид (3,73 мл, 3,73 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Додавали воду, та реакційну суміш екстрагували
ДХМ (3 х 50 мл), потім водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250.5, концентрували, вивантажували на діоксид кремнію та чистили, застосовуючи флеш хроматографію, використовуючи 0-20 906 ЕІОН/ЕЮАс, отримуючи названу сполуку (290 мг, 78 95 вихід) у вигляді рожевої твердої речовини, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 9,56 (с, 1 Н) 8,38 (д, У-6,72 Гц, 1 Н) 7,97 (с, 1 Н) 7,89 (с, 1 Н) 7,75 (с, 1 Н) 6,20-6,34 (м, 1 Н) 6,05-6,18 (м, 1 Н) 5,60 (дд, 9У-10,03, 2,32 Гц, 1 Н) 4,56-4,73 (м, 1 Н) 4,43 (ш с, 1 Н) 3,76-3,92 (м, 4
Н) 3,68 (д, У-5,14 Гц, 2 Н) 3,43-3,51 (м, 1 Н) 2,15-2,28 (м, 1 Н) 1,87-1,99 (м, 1 Н) 1,51 (д, У-6,85
Гц, 6 Н). т/2 для С1іоНг25МеО 397,25 та 396,30 (М.Н) к.
Приклад 5 (Схема 0): Отримання М-(ЗНА,4Н8)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-(1-метилазетидин-3- іл)-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9-метил-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іллуакриламіду /СН,
М
М у;
Нм ою сш Ти , хх й нс | М з М-М нон, іш
М х сн.
ТФО (4 мл) додавали до розчину сирого трет-бутил 3-(4-((2-(38,48)-3-фтор-4-(3- (метилсульфоніл)пропанамідо)піролідин-1-іл)-У-метил-9УН-пурин-6-іл)аміно)-3-метокси-1 Н- піразол-1-іллазетидин-1-карбоксилату (теоретичний 0,3 ммоль, 1,00 екв.) (отримували, застосовуючи загальний спосіб, проілюстрований в Прикладі 4) в ДХМ (50 мл). Після перемішування протягом 1 год., реакційну суміш концентрували насухо та використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
До розчину аміну, утвореного вище в Мен (15 мл), додавали дііїзопропілетиламін (300 мкл, 1,81 ммоль, 2,87 екв.), та водний розчин формальдегіду (150 мкл, 2,02 ммоль, 3,21 екв., 37 9о за масою), та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища. Через хв., додавали МавВн»е (65,0 мг, 1,72 ммоль, 2,72 екв.), та реакційну суміш перемішували протягом 11 год. РХ-МС аналіз показав, що реакція не завершилась та додавали додаткові порції водного розчину формальдегіду (500 мкл, 6,73 ммоль, 10,7 екв., 37 9о за масою) та Мавна (250 мг, 6,61 ммоль, 10,5 екв.). Через додаткову 1 год., реакційну суміш концентрували та використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
До перемішуваного розчину сирого М-метилазетидину, утвореного вище, в ТГФ (25 мл) додавали розчин калію трет-бутоксиду (2,50 мл, 2,50 ммоль, 3,97 екв., 1 М). Через 2 год., реакційну суміш обробляли оцтовою кислотою (200 мкл) та концентрували. Залишок суспендували в ДМСО, чистили, застосовуючи хроматографію зі оберненою фазою, використовуючи колонку Хбгідде Ргер С18 (250 мм х 30 мм х 5 мкм), елююючи градієнтом 5 9о ацетонітрилу у воді (0,1 95 НОАс) до 25 95 ацетонітрилу у воді (0,1 96 НОАс), та ліофілізували, отримуючи названу сполуку (53,7 мг, 16 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 8,20 (ш с, 1Н) 8,14 (ш с, 1Н) 7,71 (ш с, 1Н) 6,24 (дд, У-10,0, 16,0 Гц, 1Н) 6,14 (д, 9У-16,0 Гц, 1Н) 5,60 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н) 5,16 (д, 9У-51,0 Гц, 1Н) 4,80 (ш с, 1Н) 4,58-4,41 (м, 1Н) 3,99-3,77 (м, 7Н) 3,72-3,55 (м, 6Н). т/7 (АРСІ жк) для СгіНгвЕМіоО» 471,2 (МАН).
Приклад 6 (Схема Е): Отримання (-)-1-(3-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)піперидин-1-іл)проп-2-ен-1-ону н.с
А сн, дл
М
М
ХА ни М й нс сн,
Стадія 1: Отримання трет-бутил 3-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9УН-пурин- 2-іл)-5,6-дигідропіридин-1 (2Н)-карбоксилату нс
Х он,
М
М ув нм о
М-М нс осо ніс- сн, сн.
Суміш 2-хлор-9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н-пурин-6-аміну (600 мг, 2 ммоль), що отримували на стадії 1 Прикладу 2, трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилату (700 мг, 2,3 ммоль, 1,1 мол. екв.), трикалію фосфату (1,11 г, 5,1 ммоль, 2,5 мол. екв.), РаСіхаррю (75 мг, 0,1 ммоль, 0,05 мол. екв.) в діоксані (10 мл) та воді (5 мл) дегазували, перемішували та нагрівали при 80 "С (використовуючи мікрохвильове випромінювання при нормальному рівні абсорбції) протягом 30 хв. Реакційну суміш потім розбавляли етилацетатом (120 мл), промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили над Ма»5О. та випаровували, отримуючи залишок, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію з градієнтами від 50 9о етилацетат-50 до гептан до 100 95 етилацетату та потім до 1095 аміак (/ М в метанолі)-909о етилацетат, отримуючи названий продукт у вигляді червоної твердої речовини (901 мг, 100 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 9,89 (с, 1
Н) 8,29 (с, 1 Н) 8,00 (ш с, 1 Н) 7,79 (ш с, 1 Н) 7,22 (ш с, 1 Н) 4,77 (дт, 9У-13,39, 6,76 Гц, 1 Н) 4,45 (ш с, 2 Н) 3,84 (с, З Н) 3,50 (т, У-5,38 Гц, 2 Н) 2,36 (д, 9У-3,18 Гц, 2 Н) 1,57 (д, 9У-6,72 Гц, 6 Н) 1,44 (с, 9 Н). т/2 (АРСІх) для СггНзоМвО» 439,3 (МН).
Стадія 2: Отримання трет-бутил 3-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9УН-пурин- 2-іл)піперидин-1-карбоксилату нс он, ди
М ув ря
НМ о 27) Ії
М-М А нс оо ве-ї- СН, сн,
Розчин трет-бутил 3-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9УН-пурин-2-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилате (821 мг, 1,87 ммоль) в етанолі (35 мл) дегазували, застосовуючи азот, та до нього додавали 10 55-Ра/С (150 мг), та амонію форміат (650 мг, 10 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували та нагрівали при 60 "С протягом З год.
Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, та каталізатор видаляли фільтруванням. Фільтрат випаровували, отримуючи залишок, до якого додавали етилацетат (100 мл), та розчин промивали водою (30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг25О054 та випаровували, отримуючи залишок, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію з градієнтом від 100 95 гептану до 100 95 етилацетату, отримуючи названу сполуку (620 мг), яку використовували на наступній стадії.
Стадія 3: Отримання 9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-(піперидин-3-іл)-УН-пурин-6- аміну н.с сн, ил
М ув й-- о й 7) ї
М-М ' нс
До орозчину трет-бутил 3-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату (620 мг) в ДХМ (15 мл) додавали ТФО (1,2 мл). Отриманий в результаті розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год.
Леткі речовини видаляли, отримуючи сиру названу сполуку, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 4: Отримання (-)-1-(3-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2- іл)упіперидин-1-іл)проп-2-ен-1-ону н.с сн,
МЛ
М в й--- нм о й 7) Й
Л-м о нс сн,
До 9-ізопропіл-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-(піперидин-3-іл)-ЗН-пурин-6б-аміну З попередньої реакції додавали нас. водн. розчин Мансо»з (12 мл) та етилацетат (30 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв., та додавали акрилоїлхлорид (148 мкл, 1,8 ммоль) та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв. Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували етилацетатом (30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4 та випаровували, отримуючи піноподібну тверду речовину (600 мг), яку піддавали хіральній 5ЕС очистці, щоб розділити два енантіомера (колонка СпігаІсеІ 0О-Н 4,6 х 250 мм, 20 95 ЕН, 140 бар, 3,0 мл/хв.). Пік 1(ю елюювали на 3,18 хв. Пік 2 (-), що є названим продуктом елюювали на 5,03 хв.) (86,4 мг, 798 95 е.н., 16 95 вихід за З стадії). (ЧЧО22 - -76,09 (с 0,14, ЕЮН). "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-17 мм) б м.ч. 9,87 (ш с, 1 Н) 8,28 (ш с, 1 Н) 7,96-8,13 (м, 1
Н) 7,74 (д, 9У-7,26 Гц, 1 Н) 6,76-6,91 (м, 1 Н) 5,99-6,17 (м, 1 Н) 5,53-5,75 (м, 1 Н) 4,69-4,84 (м, 2 Н) 4,03-4,30 (м, 2 Н) 3,84 (с, З Н) 2,74-3,02 (м, 2 Н) 2,11-2,28 (м, 1 Н) 1,75-2,01 (м, 2 Н) 1,54 (д, у-2,64 Гц, 7 Н). т/2 (АРСІЖк) для СгоНовМвО 395,1 (М--Н)Х.
Приклад 7 (Схема РЕ): Отримання М-(ЗН,48)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)аміно)-9-метил-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іллакриламіду ;/СН, мл
М р ни а
Е
/0 - н.с ( З Р
М-М МН х сн, о- сн,
Стадія 1: Отримання 2-фтор-М-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н-пурин-6-аміну
Нн ди
М ув ни Є /0 нс -х5
М-М х сн,
Суспензію б-хлор-2-фтор-9Н-пурину (5,49 г, 31,8 ммоль, 1,00 екв.), З-метокси-1-метил-1 Н- піразол-4-аміну гідрохлориду (6,60 г, 40,34 ммоль, 1,26 екв.), та М,М-діїізопропілетиламіну (16,6 мл, 95,5 ммоль, 3,00 екв.) в ДМСО (31,8 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 19 год. Реакційну суміш потім концентрували в вакуумі при 50сС, виливали у воду (250 мл), та інтенсивно перемішували при 0 "С протягом 1 год. Отримані в результаті тверді речовини відфільтровували, промивали крижаною водою (20 мл), та сушили протягом 16 год. при 50 "С, отримуючи названу сполуку (7,26 г, 87 95 вихід, 96 95 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 13,03 (ш с, 1 Н) 9,21
(шс, 1 Н) 8,18 (ш с, 1 Н) 7,74 (ш с, 1 Н) 3,81 (ш с, З Н) 3,71 (с, З Н). т/2 (АРСІ жк) для СтіоНі ЕМО 264,2 (МАН).
Стадія 2: Отримання 2-фтор-М-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9У-метил-9УН-пурин-6- аміну ;сНн,
М
М ув ни Є не
М-М хх сн,
До інтенсивно перемішуваної суспензії 2-фтор-М-(З-метокси-1-метил-1Н-піразол-4-іл)-9Н- пурин-6-аміну (7,25 г, 27,5 ммоль, 1,00 екв.) та калію карбонату (7,61 г, 55,1 ммоль, 2,00 екв.) в 1,4-діоксані (92,0 мл), по краплям додавали диметил сульфат (2,90 мл, 30,3 ммоль, 1,10 екв.) протягом З хв. Через 4 год., до реакційної суміші додавали додаткові порції 1,4-діоксану (50,0 мл), калію карбонату (3,80 г, 27,5 ммоль, 1,00 екв.) та диметилсульфату (1,00 мл, 10,4 ммоль, 0,30 екв.). Через додаткові 16 год. реакційну суміш концентрували в вакуумі, розбавляли водою (120 мл), та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год.
Отримані в результаті тверді речовини фільтрували, промивали водою (20 мл), та сушили протягом 16 год. при 60 "С, отримуючи названу сполуку (6,42 г, 84 95 вихід, 295 95 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 56 м.ч. 9,23 (ш с, 1 Н) 8,13 (ш с, 1 Н) 7,67 (с, 1 Н) 3,78 (с, З Н) 3,70 (с, З Н) 3,69 (ш с, З Н). т/2 (АРСІЖю) для С11НізЕМ?О 278,2 (МАН).
Стадія 3: Отримання М-(З3А,4Н8)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9- метил-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іллуакриламіду ;сн,
МЛ
М с ни сту
Е не :
М-М МН "сн, 9-5. і,
До перемішуваної суспензії 2-фтор-М-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9-метил-9Н- пурин-6-аміну (554 мг, 2,00 ммоль, 1,00 екв.) та М-(З38,4Н8)-4-фторпіролідин-3-іл)-3- (метилсульфоніл)пропанаміду (500 мг, 2,10 ммоль, 1,05 екв.) в ДМСО (4,2 мл) додавали М,М- діізопропілетиламін (0,83 мл, 5,00 ммоль, 2,50 екв.). Реакційну суміш потім нагрівали при 100 "С протягом 16 год., охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли ТГф (4 мл), та обробляли трет-бутоксидом калію (4,00 мл, 1 М в ТГФ, 2,00 екв.). Через 1 год., до реакційної суміші додавали додаткову порцію трет-бутоксиду калію (0,50 мл, 1 М в ТГФ, 0,25 екв.). Через додаткову 1 год., реакційну суміш виливали в фосфатний буфер (50 мл, рн-7) та воду (50 мл), та екстрагували етилацетатом (5 х 40 мл). Об'єднані органічні шари об'єднували, сушили (Маг5054), та концентрували при зниженому тиску. Даний сирий продукт потім розчиняли в етилацетаті (40 мл) при 60 "С та потім обробляли гептанами (20 мл), до точки, коли розчин ставав каламутним, та давали охолонути до температури навколишнього середовища та потім до 0 "С. Через 16 год. при 0 "С, отримані в результаті тверді речовини фільтрували та сушили при температурі навколишнього середовища, отримуючи названу сполуку (620,5 мг, 75 95 вихід) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 6 м.ч. 8,44 (д, 9У-6,5 Гц, 1 Н) 7,97 (с, 1 Н) 7,82 (с, 1 Н) 7,78 (с, 1 Н) 6,23 (дд, У-10,0, 17,0 Гц, 1 Н) 6,14 (дд, 9У-2,8, 17,0 Гц, 1 Н) 5,62 (дд, 92,6, 10,0 Гц, 1 Н) 5,12 (д, 9У-51,0 Гц, 1 Н) 4,46 (тд, 9У-6,0, 11,9 Гу, 1 Н) 3,88-3,6 (м, 4 Н) 3,82 (с, З
Н) 3,71 (с, З Н) 3,62 (с, З Н). т/2 (АРСІж) для СівНазЕМеО» 416,3 (М.Н).
Приклад 7А (Схема Е): Отримання М-(ЗНА,48)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)аміно)-9-метил-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іллакриламіду бо
;/СН, мл
М р ни а
Е
/0 - н.с ( З Р
М-М МН х сн, о- сн,
Стадія отримання 1А: Отримання (З3А8,4НА)-1-бензил-3,4-дигідроксипіролідин-2,5-діону но он
Суміш ксилолу, (1,2 л), бензиламіну (120 г, 1,10 моль, 1,0 екв.) та І -(--)-винної кислоти (173 г, 1,15 моль, 1,05 екв.) нагрівали при 135 "С протягом 12 год. (температура сорочки ємності). По завершенні реакції, суміш охолоджували до 65 "С та додавали Меон (120 мл, 1 об.). Отриману в результаті суміш перемішували протягом 1 год., та отриману в результаті суспензію охолоджували до 20 "С з наступним додаванням Е(ОАс (480 мл). Перемішування продовжували при 10 "С протягом 2 год. Сирий продукт виділяли фільтруванням та промивали ЕАс (120 мл) та сушили на фільтрі. Сирий продукт потім завантажували в МеонН (480 мл) та обережно нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 1 год., потім охолоджували до 7С та гранулювали протягом 1 год. Суспензію фільтрували та осад промивали МеонН (240 мл) та сушили, отримуючи названу сполуку (191 г, 864 ммоль, 7995) у вигляді білої гранульованої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 7,38-7,30 (м, 2 Н) 7,30-7,22 (м, З Н) 6,32 (ш с, 1 Н) 4,59 (д, 9У-14,8 Гц, 1 Н) 4,53 (д, У-14,8 Гц, 1 Н) 4,40 (ш д, 9-43 Гц, 2 Н). т/2 (ЕІ) для СН МО» 221,0 (М).
Стадія отримання 2А: Отримання (35,45)-1-бензилпіролідин-3,4-діолу но он
М
До суміші (З3К,4К)-1-бензил-3,4-дигідроксипіролідин-2,5-діону (44 г, 199 ммоль, 1,0 екв.) та
ТГФ (176 мл) при 20"С (температура сорочки ємності) додавали комплекс боран- тетрагідрофурану (1,0 моль/л) в ТГФ (800 мл, 800 ммоль, 1,0 моль/л, 4,0 екв.) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру від 20 "С до 25 "С. Протягом 1 год., температуру сорочки лінійно підвищували до 60 "С та потім підтримували протягом 1 год. По завершенню, реакційну суміш охолоджували до 30 "С та гасили шляхом по краплям повільного додавання до суміші МеонН (97 мл, 12 екв.) з такою швидкістю, щоб контролювати газовиділення. Реакційну суміш потім нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником та концентрували до невеликого об'єму перемішування. Розчинник реакційної суміші ТГФ потім замінювали на Меон з постійним зміщенням об'єму (всього 1,5 л). Після того як вміст ТГФ був зменшений до менше, ніж 1 мас. 95,
Меон замінювали на ЕІОАс з постійним зміщенням об'єму (всього 1,5 л), щоб зменшити вміст
Меон до менше, ніж 1 мас. 95. Загальний об'єм ЕОАс потім корегували до приблизно 250 мл (6 об.) та потім охолоджували до 5 "С, щоб кристалізувати продукт. Бажаний продукт виділяли фільтруванням, промивали холодним Е(Ас (88 мл) та сушили, отримуючи названу сполуку (27,0 г, 140 ммоль, 70 95). Другу порцію продукту виділяли шляхом концентрування об'єднаного фільтрату, та корж промивали до половини об'єму, який потім охолоджували до 5"сС, фільтрували та промивали холодним ЕІЮАс (50 мл), отримуючи додаткову кількість названої сполуки (4,5 г, 23 ммоль, 12 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 7,33-7,26 (м, 4 Н) 7,25-7,20 (м, 1 Н) 4,48 (д, У-4,8 Гц, 2 Н) 3,38-3,31 (м, 2 Н), 3,57 (д, 9У-13,0 Гц, 1 Н) 3,46 (д, 9У-13,0 Гц, 1 Н) 2,74 (дд, 9-94, 5,9 Гц, 2 Н) 2,30 (дд, 9-94, 4,4 Гц, 2 Н). т/2 (ЕІ для С11НіБМО» 194,2 (М.Н).
Стадія отримання ЗА: Отримання трет-бутилового складного ефіру (ЗаВ,баб5)-5-бензил-2,2- діоксотетрагідро-1-окса-2Аб-тіа-3-5-діазапентален-З-карбонової кислоти хе сн, о Ск о-і-сн, ж су
До 5 л реактора із сорочкою (Реактор 1) додавали 1,4-діоксан (1,8 л), (35, 45)-1- бензилпіролідин-3,4-діол (180 г, 0,932 моль, 1,0 екв.) та ТЕА (792 мл, 5,68 моль, 6,1 екв.), та отриману в результаті суміш перемішували при 10 "С.
До 2 л реактора із сорочкою (Реактор 2) додавали 1,4-діоксан (1,6 л) та хлорсульфонілізоціанат (596 г, 2,80 моль, 3,0 екв.), та отриманий в результаті розчин охолоджували до 10 "С. Розчин трет-бутанолу (211 г, 2,85 моль, 3,05 екв.) в 1,4-діоксані (180 мл) додавали протягом 45 хв., в той же час підтримуючи температуру від 10 "С до 20 С, та отриманий в результаті розчин потім перемішували протягом 15 хв. при 10 "С.
Розчин в Реакторі 2 переносили в Реактор 1 протягом 50 хв., в той же час контролюючи температуру в середині Реактору 1 від 10 "С до 20 "С. Після того, як додавання завершували, температуру сорочки підвищували до 20 "С, та отриману в результаті суміш перемішували протягом 16 год. Колм УЕРХ аналіз підтвердив, що біс-алкілований проміжний продукт повністю утворився (контрольний показник « З 95 моноалкілованої проміжної сполуки), всю партію фільтрували, та фільтрат переносили в чистий реактор. Залишковий ТЕА-НСІ корж промивали діоксаном (300 мл), та промивні рідини об'єднували з фільтратом. Отриманий в результаті діоксановий розчин потім нагрівали до 80 "С та витримували протягом З год. Після відбору проб щодо завершення реакції («1 96 залишку проміжної сполуки), партію дистилювали (температура дефлектора - 80 "С) при парціальному вакуумі (400 мбар) до менше ніж половини об'єму.
Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (2 л) та промивали двічі водою (2 х 2 л). Суміш потім промивали 0,5 М розчином бікарбонату натрію (2 л) та потім сушили над натрію сульфат (360 г, 2 мас. екв.) та фільтрували в чистий сухий реактор. ЕЮАс розчин концентрували при парціальному вакуумі до приблизно 400 мл загального об'єму, що в результаті призводить до утворення густої суспензії. Суміш охолоджували до 0 "С та перемішували протягом 1 год., та потім фільтрували та промивали холодним ЕОАс (200 мл) та потім сушили в вакуумній шафі при 40"С, отримуючи 173 г названої сполуки. Другу партію продукту виділяли шляхом концентрування фільтрату та потім охолодження, гранулювання та фільтрування, отримуючи додаткові 28,4 г бажаного продукту. Всього, названу сполуку виділяли з 61 95 виходом (201 г, 568 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 7,37-7,29 (м, 4 Н) 7,29-7,23 (м, 1 Н) 5,36 (дд, 9-7,3, 3,8 Гц, 1 Н) 4,79-4,73 (м, 1 Н) 4,48 (д, 9У-4,8 Гц, 2 Н) 3,38-3,31 (м, 2 Н), 3,70 (д, 9У-13,4 Гц, 1
Н) 3,62 (д, 9У-13,4 Гц, 1 Н) 3,13-2,99 (м, 2 Н) 2,48-2,40 (м, 2 Н) 1,46 (с, 9 Н). т/: (ЕІ) для
СівНггМ2О5о 355,2 (М.Н).
Стадія отримання 4А: Отримання (ЗК,4К)-1-бензил-4-фторпіролідин-3-аміну біс-тозилату і Мн,
М
2 рІЗОнН
Розчин 1М тетрабутиламонію фторид в ТГФ (1,27 л, 1,27 моль, 2,5 екв.) та трет-бутилового складного ефіру (ЗаВ,ба5)-5-бензил-2,2-діоксотетрагідро-1-окса-2А6-тіа-3-5-діазапентален-3- карбонової кислоти (180 г, 0,508 моль, 1,0 екв.) нагрівали при 60 "С (температура сорочки) протягом 2 год. По завершенні реакції, суміш частково дистилювали в вакуумі, щоб видалити
ТІ Ф. Після концентрування до невеликого перемішуваного об'єма, ТГФ заміщували на ЕІЮАс (2 х 500 мл). Знову після зменшення до невеликого перемішуваного об'єма, завантажували ЕЮАДс
(3,6 л) та п-толуолсульфонової кислоти моногідрат (396 г, 2,10 моль, 4,1 екв.) та нагрівали при 80 С протягом 2 год. Суміш охолоджували до 10 "С протягом 1,5 год., та потім гранулювали при 10 "С протягом 2 год. Твердий продукт фільтрували та промивали Е(Ас (2 х 900 мл), та сушили при 50 "С в вакуумній шафі протягом 12 год. Названу сполуку виділяли як стабільну на повітрі кристалічну тверду речовину з 83 95 виходом (231 г, 419 ммоль). "Н ЯМР (400 МГц, 020) б м.ч. 7,69-7,61 (м, 4 Н) 7,56-7,42 (м, 5 Н) 7,36-7,29 (м, 4 Н) 5,65-5,49 (м, 1 Н) 4,47 (ш с, 2 Н) 4,37- 4,23 (м, 1 Н) 4,15 (ддд, 9У-12,8, 8,2, 1,4 Гц, 1 Н) 3,688 (дд, 9-19,1, 1,2 Гу, 1 Н), 3,74 (ддд, 9У-33,2, 14,0, 5,5 Гц, 1 Н) 3,44 (дд, 9У-12,8, 8,2 Гц, 1 Н) 2,34 (с, 6 Н). т/72 (ЕІ для С11Ні5ЕМ» 194,8 (МаН)».
Стадія отримання 5А: М-(ЗА,48)-1-бензил-4-фторпіролідин-3-іл)-3- (метилсульфоніл)пропанаміду н 0
Е т й осн, с
Суспензію 1,1"-карбонілдіїімідазолу (73,0 г, 441 ммоль, 1,1 екв.) в ацетонітрилі (3,3 л) перемішували при 20"С до отримання прозорого розчину. Потім додавали 3- (метилсульфоніл)пропанову кислоту (67,0 г, 440 ммоль, 1,1 екв.), та суміш перемішували при 25"С протягом З год. Додавали (ЗК, 4К)-1-бензил-4-фторпіролідин-3-амін біс-тозилат (220 г, 400 ммоль, 1,0 екв.) та суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год., отримуючи в результаті тонку білу суспензію. Тверді речовини відфільтровували, та корж спів-продукту промивали ацетонітрилом (600 мл). Розчин ацетонітрилу потім концентрували до невеликого перемішуваного об'єма та потім завантажували в ЕОАс (2,0 л), та промивали 1 М водним розчином бікарбонату натрію (1,3 л). Водний шар знову екстрагували ЕЮАс (500 мл), та об'єднані ЕТОАс шари промивали водою (1,0 л). Отриманий в результаті ЕЮАс розчин дистилювали, щоб видалити приблизно 2,0 л дистиляту, та потім заміщували на 2-пропанол в атмосферних умовах допідвищення температури в середині до 78"С, в той же час, підтримуючи загальний об'єм 2 л. Партію потім охолоджували до 20 "С та гранулювали при 20"С протягом 12 год., отримуючи в результаті продукт кристалізації. Бажаний продукт виділяли фільтруванням та корж промивали 2-пропанолом (600 мл), потім сушили в сушильній шафі при 40 "С при зниженому тиску протягом 12 год. Названу сполуку (108 г, 308 ммоль) виділяли з 77 95 виходом. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 8,36 (ш д, 9У-7,0 Гц, 1 Н) 7,37-7,29 (м, 4 Н) 7,29-7,23 (м, 1 Н) 4,90 (ддт, 9У-53,4, 5,3,2 х 1,7 Гц, 1 Н) 4,25 (дддд, У-26,4, 13,9, 7,0, 1,4
Гц, 1 Н) 3,61 (д, 9У-13,2 Гц, 1 Н) 3,57 (д, 9У-13,2 Гц, 1 Н) 3,36-3,28 (м, 2 Н) 3,03 (дд, У-9,3, 7,5 Гц, 1
Н) 2,97 (с, З Н) 2,80 (дд, 9У-24,0, 11,6 Гц, 1 Н) 2,66 (ддд, У-30,6, 11,6, 5,3 Гц, 1 Н) 2,57 (тд, 2 х 7,7, 1,4 Гц, 2 Н) 2,18 (дд, 9У-9,4, 6,7 Гц, 1 Н). т/2 (ЕІ) для СіБНа ЕМ2Оз5 329,7 (МАН).
Стадія отримання бА: М-(ЗА,4НА)-4-фторпіролідин-3-іл)-3--сметилсульфоніл)пропанаміду н 0
Е у
Ф о-5- сн, н (о)
До реактора Парра додавали М-(ЗА,48)-1-бензил-4-фторпіролідин-3-іл)-3- (метилсульфоніл)пропанамід (86,5 г, 263 ммоль, 1,0 екв.), паладію гідроксид (20 95 на вугіллі, 2,59 г, 3,69 ммоль, З мабс./мас. 90) та МеонН (430 мл). Реактор продували три рази азотом (50 фунт/кв. дюйм) та потім продували три рази воднем (20 фунт/кв. дюйм). Реактор нагрівали при "С та потім підтримували тиск 50 фунт/кв. дюйм, в той же час перемішуючи на 1200 об./хв.
Речовину гідрогенували протягом 7 год., та потім охолоджували до 20 "С, та продували азотом.
Суміш фільтрували, щоб видалити каталізатор, та корж промивали Меон (173 мл). Об'єднаний фільтрат та промивні концентрували до приблизно 200 мл з наступним додаванням МТБЕ (200 мл) та потім концентрували до невеликого перемішуваного об'єма. Додавали додатковий МТ'БЕ (200 мл), та отриману в результаті густу суспензію гранулювали при 20 "С протягом 16 год.
Бажаний продукт виділяли фільтруванням, промивали МТБЕ (300 мл) та потім сушили в сушильній шафі при 40 "С протягом 12 год. Названу сполуку виділяли з 90 95 виходом (53,3 г, 224 ммоль) у вигляді білої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,15 (ш д, 9-6,8 Гц, 1 Н) 4,96-4,78 (м, 1 Н) 4,14-4,01 (м, 1 Н) 3,32 (дд, 9У-8,0, 7,3 Гц, 2 Н) 3,13 (дд,
911,8, 6,8 Гц, 1 Н) 3,01-2,93 (м, 1 Н) 2,98 (с, З Н) 2,88 (д, 9У-3,0 Гц, 1 Н) 2,60 (ш с, 1 Н) 2,5 7-2,52 (м, З Н). т/2 (ЕІ) для СвНі5ЕМ2Оз5 239,1 (М.Н).
Стадія 1: Отримання 2-фтор-М-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н-пурин-6-аміну
Н
МЛ
М ув
Ж ни М Е ре;
М-М х сн,
Суспензію з б-хлор-2-фтор-9Н-пурину (88 9о вміст речовини, 5,90 кг, 30,20 моль, 1,00 екв.),
З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-аміну гідрохлориду (98 95 вміст речовини, 5,55 кг, 33,22 моль, 1,10 екв.), та бікарбонату натрію (10,1 кг, 120,81 моль, 4,00 екв.) в ЕІОАс (106 л) перемішували при 50 С протягом 12 год. Реакційну суміш потім охолоджували до 20 "С, гранулювали протягом 1 год., фільтрували, та тверді речовини промивали ЕІОАс (18 л) та сушили на фільтрі.
Сирий продукт завантажували знову в реактор та суспендували у воді (106 л) та перемішували при 35 "С протягом 2 год. Отриману в результаті густу суспензію охолоджували до 20 "С, та бажаний продукт виділяли фільтруванням, та корж промивали водою (30 л) та потім ЕЮАс (30 л) та сушили протягом 16 год. при 50 "С, отримуючи названу сполуку (6,26 кг, 23,8 моль, 79 Фо вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 м.ч. 13,03 (ш с, 1
Н) 9,21 (ш с, 1 Н) 8,18 (ш с, 1 Н) 7,74 (ш с, 1 Н) 3,81 (ш с, З Н) 3,71 (с, З Н). т/2 (АРСІЖ) для
СіоНіТ ЕМО 264,2 (М.Н).
Стадія 2: Отримання 2-фтор-М-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9У-метил-9УН-пурин-6- аміну ,сн,
МО
М ув. нм Є ро) нс -У
М-М х сн.
До 100 д реактору, обладненого лужним скрубером, додавали 2-метилтетрагідрофуран (44,0 л), 2-фтор-М-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9Н-пурин-6-амін (2,20 кг, 8,36 моль, 1,00 екв.) та трьохосновний фосфат калію (7,10 кг, 33,43 ммоль, 4,00 екв.). Отриману в результаті суміш перемішували при 5 "С, та додавали диметилсульфат (1,42 кг, 11,28 моль, 1,35 екв.), та отриману в результаті суміш перемішували при 5 "С протягом 1 год. Реакційну суміш нагрівали від 5 "С до 15 "С протягом 2 год., та потім утримували при 15 "С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували до 5 "С та гасили водою (44,0 л), в той жечас підтримуючи температуру в середині нижче 10 "С. Суміш потім нагрівали при 50 "С протягом 2 год., та потім охолоджували до 10 "С та гранулювали протягом 2 год. Продукт виділяли фільтруванням та промивали водою (11,0 л) та потім 2-метилтетрагідрофураном (11,0 л). Корж сушили в вакуумі при 40 "С протягом 8 год., отримуючи названу сполуку (1,99 кг, 7,18 моль, 86 95 вихід) у вигляді майже білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 9,23 (ш с, 1 Н) 8,13 (ш с, 1 Н) 7,67 (с, 1 Н) 3,78 (с, З
Н) 3,70 (с, З Н) 3,69 (ш с, З Н). т/2 (АРСІж) для Си1НізеЕМ?О 278,2 (МАН).
Стадія 3: Отримання М-(ЗН,4Н)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9- метил-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іл)яуакриламіду
;сн,
МЛ
М у ню Се
Е ех г
М-М МН х сн, 9-5. їм,
До 200 л реактора Хастеллой, нагрітого до 40 "С додавали сульфолан (22,4 л) та М- (З3А48)-4-фторпіролідин-3-іл)-3--«метилсульфоніл)пропанамід (4,03 кг, 16,9 моль, 1,05 екв.) та перемішували отриману в результаті суміш доки всі тверді речовини не розчинились. До даного розчину додавали 2-фтор-М-(З-метокси-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-9-метил-9Н-пурин-6-амін (4,47 кг, 16,1 моль, 1,00 екв.) та М,М-дізопропілетиламін (8,50 л, 48,7 моль, 3,0 екв.) та суміш нагрівали при 115 С протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до 30 "С, та додавали розчин гідроксиду калію (2,26 кг, 40,3 моль, 2,5 екв.) у воді (44,7 л). Після перемішування протягом 4 год., реакційну суміш охолоджували до 20 "С, додавали воду (44,7 л), та отриману в результаті суміш гранулювали протягом 12 год. Сирий продукт виділяли на Нутч-фільтрі та промивали водою (27 л), та потім сушили в атмосфері азоту на фільтрі. Реактор чистили та потім завантажували воду (35,8 л) та ацетон (53,6 л). Корж сирого продукту завантажували знову в реактор та нагрівали до 60 "С доки всі тверді речовини не розчинилися. Партію потім охолоджували до 40 "С, та потім переносили в 100 л реактор без плям, застосовуючи в лінії 10 мкм фільтр. 200 л реактор, лінію та фільтр промивали ацетоном (5 л) та відправляли в 100 л реактор. Партію концентрували при температурі сорочки, встановленій на 70" при парціальному вакуумі до вмісту ацетону менше, ніж 5 мас. 95, як визначено застосовуючи газову хроматографію у вільному просторі над продуктом. Партію потім охолоджували до 20 "с та гранулювали протягом 4 год. Продукт фільтрували, промивали водою (18 л) та сушили в вакуумній шафі при 55 "С протягом 8 год. Названу сполуку (3,942 кг, 9,49 моль, 59 95) виділяли у вигляді білої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,44 (д, 9-6,5
Гц, 1 Н) 7,97 (с, 1 Н) 7,82 (с, 1 Н) 7,78 (с, 1 Н) 6,23 (дд, 9У-10,0, 17,0 Гц, 1 Н) 6,14 (дд, У-2,8, 17,0
Гу, 1 Н) 5,62 (дд, уУ-2,8, 10,0 Гу, 1 Н) 5,12 (д, 9У-51,0 Гц, 1 Н) 4,46 (тд, У-6,0, 11,9 Гц, 1 Н) 3,88-3,6 (м, 4 Н) 3,82 (с, З Н), 3,71 (с, З Н), 3,62 (с, З Н). т/72 (АРСІю) для СівНозЕМеО» 416,3 (МАН).
Альтернативні умови для зазначених вище загальних схем:
Схема А: Опосередкована кислотою ЗАГ з НСІ сіллю. Отримання 2-хлор-М-(1,3-диметил-1 Н- піразол-4-іл)-9-ізопропіл-УН-пурин-6-аміну н.с сн, ул
М у
НИ а оре л-м нс
До розчину 2,6-дихлор-9-ізопропіл-УН-пурину (421 мг, 1,82 ммоль), що отримували на стадії 1 Прикладу 1, в ІРГОН (9 мл) в 20 мл мікрохвильовій ємності додавали 1,3-диметил-1Н-піразол- 4-аміну гідрохлорид (300 мг, 2,19 ммоль), та суміш нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 130 "С протягом 1,5 год. Білий осад, що утворився в реакційній ємності збирали, отримуючи названу сполуку (424 мг, 72 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 м.ч. 9,87 (ш с, 1 Н) 8,65 (ш с, 1 Н) 7,82 (с, 1 Н) 4,62-4,85 (м, 1 Н) 3,79 (с, З Н) 2,12 (с, З Н) 1,53 (д, 9У-6,72 Гц, 6 Н). т/27 (АРСІ-) для СізНівСІМ7 306,2 (М.Н).
Схема А: Опосередкована основою 5пАг. Отримання (5)-трет-бутил (1-(9-ізопропіл-6-((4-(4- метилпіперазин-1-ілуфеніл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3-іл)укарбамату нс сн, дл
М
НМ Є
"Мн
Ос (в)
М Ж, нс СНз
М З
! сн,
Суміш 2-хлор-9-ізопропіл-М-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/феніл)-9УН-пурин-6-аміну (200 мг, 0,52 ммоль), що отримували на стадії 2 Прикладу 1, та (5)-трет-бутил піролідин-3-ілкарбамат (290 г, 1,56 ммоль) в пВиснН (10 мл) в запаяній пробірці перемішували при 120 "С протягом 48 год.
ТШХ (СНоСІЗ/МеонН-10/1) показала, що деяка кількість вихідної речовини залишилася.
Реакційну суміш концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію (СНгСІг/Меон-50/1 о 10/1), отримуючи названу сполуку (250 мг, 90 95 вихід) у вигляді коричневої смоли.
Отримання 1: Отримання 2,6-дихлор-9-циклобутил-9Н-пурину
СІ мМ у и сім
Стадія 1: Отримання 2,6-дихлор-М-циклобутил-5-нітропіримідин-4-аміну
СІ м» МО,
ДЖ 4
СІ М МН
Циклобутанамін (0,485 мл, 5,68 ммоль) в ІРГОН (20 мл) додавали до розчину 2,4,6-трихлор-
Б-нітропіримідину (1,29 г, 5,65 ммоль) в іРГОН (40 мл) при -78 "С по краплям, застосовуючи крапельну воронку. Після завершення додавання, суміші давали нагрітися до к.т. протягом 30 хв., потім додавали ДІЕА (0,940 мл, 5,66 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 10 хв.
Розчинник видаляли при зниженому тиску та сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої олії, яку використовували без очистки.
Стадія 2: Отримання 2,6-дихлор-М'-циклобутилпіримідин-4,5-діаміну сі м» МН, ра 4
СІ М МН
Порошок Ре (631 мг, 11,3 ммоль) додавали до розчину 2,6б-дихлор-М-циклобутил-5- нітропіримідин-4-амін (сирий, 5,65 ммоль) в НОАс (5 мл), та суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв. Суміш фільтрували через Сеїйег-, та леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Отриманий в результаті залишок розбавляли ЕОАс (80 мл) та промивали водою (80 мл), нас. розчином МансСОз (80 мл) та насиченим сольовим розчином (80 мл). Органічний шар сушили над Ма»5Ох та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої олії, яку використовували без очистки. Іп/2 (АРСІж) для СвНіоСі2Ми 233,15/235,10 (М.Н).
Стадія 3: Отримання 2,6-дихлор-9-циклобутил-9Н-пурину
СІ мМ їх и сім 2,6-Дихлор-М"-циклобутилпіримідин-4,5-діамін (сирий, 5,65 ммоль) в діетоксиметилацетат (8 мл) перемішували та нагрівали при 80 "С протягом 16 год. Суміш охолоджували до к.т., розбавляли ЕМАс (80 мл) та промивали водою (80 мл), нас. розчином МансСоз (80 мл) та насиченим сольовим розчином (80 мл). Органічний шар сушили над Маг5О54 та концентрували.
Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елююючи 20-50 90 ЕІАс/гептани, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (727 мг, 53 95 вихід). "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 8,95 (1 Н, с) 5,07 (1 Н, квін, У-8,56 Гу) 2,59-2,77 (2 Н, м) 2,42- 2,50 (2 Н, м) 1,71-1,96 (2 Н, м); т/2 (АРСІжю для СоНвСі2Ма 243,10 (МАН).
Отримання 2: Отримання 9-(трет-бутил)-2,6-дихлор-9Н-пурину
СІ мМ,
Ж й ) о м сн не з сн,
До суспензії 2,6-дихлор-9Н-пурину (8,00 г, 40 ммоль, 1,00 екв.) та Маг25О54 (96,2 г, 677 ммоль, 16,0 екв.) в трет-бутанолі (380 мл) додавали концентровану Н25Ох (11,3 мл, 211 ммоль, 5 екв.).
Реакційну суміш нагрівали при 120 "С з інтенсивним перемішування при кип'ятінні зі зворотним холодильником (Обережно: Виділення газу). Протягом наступних 10 год., до реакційної суміші додавали декількома порціями додаткові Не5О4 (26 мл), Маг5О54 (75 9), та трет-бутанол (350 мл). Після додаткових б год. нагрівання, реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, гасили МаНсСоОз(нас.), який додавали порціями (Обережно:
Виділення газу), та розбавляли водою (300 мл) та ЕІОАс (300 мл). Шари розділяли, та водний шар додатково екстрагували ЕОАсС (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари промивали нас. водн. розчином Мансоз та насиченим сольовим розчином, сушили (Маг50О4), та концентрували при зниженому тиску. Сиру реакційну суміш чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елююючи градієнтом 0 - 50 96 ЕОАсС в гептані, отримуючи названу сполуку (4,09 г, 40 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,73 (с, 1Н) 1,73 (с, 9Н). т/2 (АРСІю) для СоНіоСі2Маи 245,1/247 1 (МАН)-.
Отримання 3: Отримання бензил |(3,4-транс)-4-фторпіролідин-3-ілікарбамату
Н що
Е. М- / | се)
М
Н
Стадія 1: Отримання трет-бутил б-окса-3-азабіциклоїЇ3,1 ,ФІгексан-3-карбоксилату іо)
М ніс осн н.с З
До перемішуваного розчину трет-бутил 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-карбоксилату (130 г, 0,77 моль) в СНесСі» (0,8 л) додавали порціями тсРВА (233 г, 1,15 моль) при 5 "С. Після додавання, отриману в результаті суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом ночі. Отриману в результаті тверду речовину відфільтровували, та фільтрат промивали нас. водн. розчином
Ма»5О»з до рне7-8, потім промивали нас. водн. розчином МансСоз (3 х 200 мл) та насиченим сольовим розчином (0,2 л). Органічний шар концентрували, та залишок дистилювали при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (110 г, 77 905 вихід) у вигляді світло-жовтої рідини.
Використовували як є на наступній стадії.
Стадія 2: Отримання (транс)-трет-бутил 3-азидо-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату
З «М
М охо нс-Х
До перемішуваного розчину трет-бутил б-окса-3-азабіциклоїЇ3,1,0|гексан-3-карбоксилату (110 г, 0,595 моль) в суміші МеОН/вода (1200 мл/200 мл) додавали МаМз (77,6 г, 1,19 моль) та МНАСІ (32 г, 0,598 моль). Отриману в результаті суміш перемішували при 60 "С протягом ночі.
Додавали Маон (0,5 М, 200 мл), та суміш концентрували, щоб видалити МеоН. Залишок екстрагували СНеосСі» (З х 400 мл), та об'єднані органічні екстракти промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»50О5, та потім концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої рідини (кількісний вихід). Використовували як є на наступній стадії.
Стадія 3: Отримання (транс)-трет-бутил 3-азидо-4-фторпіролідин-1-карбоксилату
Її «М
М оте не нс сн,
До розчину (транс)-трет-бутил 3-азидо-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (120 г, 0,44 моль, 5/6 чистота, який містить ДХМ) в ДХМ (1,2 л) при -78 "С додавали по краплям ОСА5ЗТ (141 г, 0,88 моль) в ДХМ (200 мл). Після додавання, суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., потім нагрівали до к.т. та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш повільно виливали в нас. розчин МагСОз (2 л), потім фазу ДХМ промивали водою (1 л), нас. розчином Масі та сушили над
Маг5О.. Концентрували та чистили, застосовуючи флеш хроматографію (петролейний ефір/шЕеАс 20/1-10/1), отримуючи названу сполуку (48 г, 48 95 вихід) у вигляді світло-жовтої олії.
Стадія 4: Отримання трет-бутил (3,4-транс)-3-аміно-4-фторпіролідин-1-карбоксилату
Ь Мн,
М нс нс сн,
До перемішуваного розчину (транс)-трет-бутил 3-азидо-4-фторпіролідин-1-карбоксилату (45 г, 0,196 моль) в ТГФ (0,5 л) порціями додавали РРІз (67,5 г, 0,25 моль) при 0-5 "С. Отриману в результаті суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом 2 год. Додавали 50 мл води, та отриману в результаті суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш потім охолоджували та концентрували, щоб видалити леткі речовини.
Залишок розбавляли ЕІЮАс (0,2 л), та промивали нас. розчином лимонної кислоти (200 мл).
Водний шар промивали ЕОАс (2 х 50 мл), потім регулювали рН до 7-8 нас. водн. розчином
К»СО», та екстрагували ЕОАс (5 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О54, концентрували, потім сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку (22,28 г, 56 95 вихід) у вигляді світло-жовтої олії, яка ставала твердою речовиною при стоянні. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 4,65-4,45 (д, 1Н), 3,65-3,49 (м, 1Н), 3,48-3,35 (м, ЗН), 3,21-3,12 (д, 1Н), 1,73 (ш с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). т/72 (АРСІк) для
СеНіІ?ЕМ2О» 149,07 (М--Н-56) к.
Стадія 5: Отримання трет-бутил (3,4-транс)-3--(бензилокси)карбоніл|аміно)-4- фторпіролідин-1-карбоксилату но 0-
Е М- / | )
М шс-і-сн, сн,
Розчин трет-бутил (3,4-транс)-3-аміно-4-фторпіролідин-1-карбоксилату (408 мг, 2 ммоль) в
ДХМ (20 мл) охолоджували на бані крига/вода. Додавали ДІПЕА (0,38 мл, 2,2 ммоль) та СВ2-СІ (0,3 мл, 2 ммоль), та отриманий в результаті розчин закривали, перемішували на холодній бані та поступово давали нагрітися до к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (30 мл) та додавали нас. водн. розчин МансСоОз (20 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали нас. водн. розчином МанНСОз (20 мл), сушили над Ма»5О»:, та випаровували, отримуючи безбарвний залишок, який чистили застосовуючи флеш хроматографію (градієнт від 100 95 гептану до 50 95 етилацетату-50 95 гептану), отримуючи названий продукт у вигляді безбарвної олії (635 мг, 94 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,27-7,47 (м, 5 Н) 5,12 (шс, 2 Н) 4,28 (ш с, 1 Н) 3,31-3,79 (м, З Н) 1,47 (с, 9 Н). т/2 (АРСІЖю) для С17НгзЕМ2Ох 239,2 (МАН): (вихідна мол. маса мінус Вос група).
Стадія 6: Отримання бензил ((транс)-4-фторпіролідин-3-іл|ікарбамату
Н що
Е. М- / | се)
М
Н
До розчину трет-бутил (3,4-транс)-3-«(бензилокси)карбоніліаміно)-4-фторпіролідин-1- карбоксилату (630 мг, 1,9 ммоль) в ДХМ (19 мл) додавали ТФО (0,56 мл, 5,6 ммоль, З мол. екв.) та отриману в результаті реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Леткі речовини видаляли, отримуючи безбарвний залишок, який потім розподіляли в ДХМ (80 мл) та нас. водн. розчином МансСоз (15 мл). Органічний шар відокремлювали, та продукт екстрагували ще ДХМ (30 мл), сушили над Маг5О4 та випаровували, отримуючи названий продукт у вигляді безбарвної олії (427 мг, 96 95 вихід). "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,30-7,42 (м, 5 Н) 4,92-5,19 (м, З Н) 4,06-4,34 (м, 1 Н) 3,46 (дд, У-11,68, 6,54 Гц, 1 Н) 3,04-3,30 (м, 2 Н) 2,80 (д, У-10,88 Гц, 1 Н) 2,33 (ш с, 2 Н). РЕ ЯМР (376
МГц, хлороформ-4) 5 м.ч. -75,62 (с, 1 Р). т/2 (АРСІж) для Сі2НіІ5ЕМ2О» 239,1 (МАН).
Отримання 4: Отримання трет-бутил (З3Е,4К)-4-фторпіролідин-3-ілукарбамату сн но о-К з
Е мМ н вал
М
Н
Стадія 1: Отримання (транс)-3-азидо-4-фторпіролідину
; «Ме
М
Н
До розчину (транс)-трет-бутил 3-азидо-4-фторпіролідин-1-карбоксилату (25 г, 109 ммоль), що отримували на стадії З Отримання 3, в Е(Ас (100 мл) додавали НСІ/ЕЮАс (50 мл) при 0-5 об. Потім суміш перемішували при к.т. протягом 4 год. Тверду речовину фільтрували та промивали петролейним ефіром /Е(ОАс (2:1, 40 мл), отримуючи названу сполуку (18 г) у вигляді сірої твердої речовини, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 2: Отримання (транс)-бензил 3-азидо-4-фторпіролідин-1-карбоксилату
Е М
; Кк
М
Сутет»
До перемішуваної суміші з (транс)-3-азидо-4-фторпіролідину (18 г) в СНоСі» (120 мл) додавали ДІПЕА (35 г, 0,27 моль, 2,5 екв.), потім по краплям додавали СВ2-СІ (22 г, 0,13 моль) при 0-5 "С. Після додавання, отриману в результаті суміш перемішували при к.т. протягом ночі.
Суміш промивали нас. водн. розчином МНАСІ (150 мл), нас. водн. розчином Мансо»з (3 х 40 мл) та насиченим сольовим розчином (40 мл). Органічний шар концентрували та чистили на колонці (петролейний ефір/ЕАс-10:1-5:1), отримуючи названу сполуку (30 г, 100 95 вихід за дві стадії, яка містить залишкові ЕІЮАс та ДХМ) у вигляді світло-жовтої олії.
Стадія 3: Отримання (транс)-бензил 3-аміно-4-фторпіролідин-1-карбоксилату ; «Мн,
М
Сет»
До перемішуваного розчину (транс)-бензил З-азидо-4-фторпіролідин-1-карбоксилату (30 г, 0,114 моль) в ТГФ (0,3 л) порціями додавали РРІз (33 г, 0,126 моль) при 0-5 "С. Отриману в результаті суміш потім нагрівали до к.т. та перемішували протягом 2 год. Потім додавали 30 мл води, та отриману в результаті суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, та залишок розбавляли ЕМОАс (0,2 л) та екстрагували нас. розчином лимонної кислоти (4 х 100 мл). Об'єднані водні екстракти промивали ЕТОАс (3 х 50 мл), потім регулювали рН до 8 нас. водн. розчином КеСОз, та екстрагували ДХМ (4 х 100 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг50О5, концентрували, потім сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої олії, яка ставала твердою речовиною при стоянні, отримуючи майже білу тверду речовину (16 г, 59 95 вихід).
Стадія 4: Отримання (З3К,4К)-бензил 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-фторпіролідин-1- карбоксилату нн о6
Е М сн р (в)
М
Сет
До розчину (транс)-бензил З3-аміно-4-фторпіролідин-1-карбоксилату (16 г, 0,067 моль) в ДХМ (0,15 л) додавали ДІПЕА (16 г, 0,124 моль) та ВосгО (18 г, 0,083 моль) при 0-5 "С, та отриману в результаті суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш потім промивали нас. розчином
МНАСІ (3 х 50 мл), нас. розчином Масі, сушили над Маг25О4, концентрували та чистили,
застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі (петролейний ефір/ЕОАс-3:1), отримуючи рацемічний продукт (19,40 г, 86 95 вихід) у вигляді світло-жовтої олії (яка ставала твердою речовиною при стоянні, даючи білу тверду рочовину). т/2 (АРСІжЖ) для С17Н2зЕМ2О4 361,01 (М--23)7. Енантіомери розділяли, використовуючи колонку спігаЇсе! 0О-Н 21,2 х 250 мм 5 мкм (36 92) Елюент 14 95 МеонН в СО» підтримуючи 100 бар, швидкість потоку 60 мл/хв., зразок 35 мг/мл в Меон, 1,0 мл/впор.; (ЗА.4А)-бензил 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-фторпіролідин-1-карбоксилат; »99 95 е.н. (5); "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,30-7,43 (м, 5 Н) 5,15 (с, 2 Н) 4,91-5,12 (м, 1 Н) 4,10- 4,72 (м, 2 Н) 3,57-3,84 (м, З Н) 3,38-3,55 (м, 1 Н) 1,45 (с, 9 Н); ФО - 22,32 (с 0,26, МеОН). (35,45)-бензил 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-фторпіролідин-1-карбоксилат; 799 95 е.н. (- );"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,30-7,43 (м, 5 Н) 5,15 (с, 2 Н) 4,92-5,13 (м, 1 Н) 4,12- 4,62 (м, 2 Н) 3,57-3,86 (м, З Н) 3,38-3,54 (м, 1 Н) 1,45 (с, 9 Н). |ФЧО - -29,49 (с 0,16, МеОнН).
Стадія 5: Отримання трет-бутил ((ЗК, 4К)-4-фторпіролідин-3-ілукарбамату сн, сни
Е сн вил
М
Н
До розчину (ЗА,48)-бензил 3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-фторпіролідин-1-карбоксилату (3,0 г, 8,8 ммоль) в Меон (50 мл) додавали вологий Ра/С (0,3 г, 10 95) в атмосфері азоту.
Суспензію дегазували в вакуумі та продували воднем три рази. Отриману в результаті суміш перемішували при к.т. в атмосфері водень з балону протягом 3 год. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат концентрували, отримуючи названу сполуку (1,6 г, 88 95 вихід) у вигляді світло-жовтої олії, яка ставала твердою при стоянні.
Отримання 5: Отримання бензил ((ЗК,4К)-4-фторпіролідин-3-ілікарбамату ве о
М
Н
Стадія 1: Отримання (25)-2-фенілбутандіонової кислоти - трет-бутил (ЗЕ, 4Е)-3-аміно-4- фторпіролідин-1-карбоксилату (1:1) но о нм; ; х (о; М о уко
М і но от» сн,
Суміш з трет-бутил (3,4-транс)-3-аміно-4-фторпіролідин-1-карбоксилату (транс-рацемічний, 500 мг, 2,45 ммоль) та (5)-(--)-фенілбурштинової кислоти (» 99 95 (СА 4036-30-00, 480 мг, 2,45 ммоль) в етанолі (24,5 мл, 0,1 м) перемішували та нагрівали при 80 "С (температура блоку) протягом 30 хв. Отриманий в результаті розчин видаляли з гарячої плити та давали постояти при температурі навколишнього середовища. Через 16 год. отримані в результаті кристали збирали фільтруванням, промивали етанолом (2 мл) та сушили, отримуючи названий продукт (500 мг, 51 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини з е.н. 95 95 (колонка СпігаІрак АМ-Н 4,6 х 250 мм, 6 95 ізопропанол при 140 бар, 4 мл/хв.). Даний продукт, як визначали, є (К, К) енантіомером, грунтуючись на рентгенівській структурі протилежного енантіомера (5, 5), який був відокремлений від (К)-(-)-фенілбурштинової кислоти. (Ф4О22 - ж 96,52 (с 0,08, ЕН). Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 7,50 (ш с, 2 Н) 7,19-7,36 (м, 5 Н) 4,76-4,95 (м, 1 Н) 3,86 (дд, 9У-9,90, 4,89 Гц, 1 Н) 3,32-3,71 (м, 4 Н) 3,15 (д, 9У-10,88 Гц, 1 Н) 2,91 (дд, У-16,75, 9,90 Гц, 1 Н) 2,54 (дд,
У-16,75, 4,89 Гц, 1 Н) 1,40 (с, 9 Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. -178,71-178,28 (м, 1 Б). т/2 (АРСІю) для СіоН27ЕМ2Обв 105,3 для вихідного аміну (МеН)».
Стадія 2: Отримання трет-бутил (ЗК,4К)-3-/((бензилокси)карбоніл|аміно)-4-фторпіролідин- 1- карбоксилату но 0-
Е М- д (в
М
Н с
З сн
Розчин (25)-2-фенілбутандіонової кислоти - трет-бутил (ЗК, 4К)-3-аміно-4-фторпіролідин-1- карбоксилату (1:1) (500 мг, 1,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) охолоджували на бані крига/вода.
Додавали ДІПЕА (0,69 мл, 4 ммоль, 3,3 мол. екв.), потім СВ2-СІ (185 мкл, 1,26 ммоль, 1,05 мол. екв.). Отриманий в результаті реакційний розчин закривали, перемішували на холодній бані та давали нагрітися до к.т. та перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (30 мл) та промивали нас. водн. розчином МанНсСОз (10 мл). Органічний шар відокремлювали, сушили над Ма»5О:, та випаровували, отримуючи безбарвний залишок, який чистили, застосовуючи флеш хроматографію (елюювання з градієнтом від 100 95 гептану до 5095 етилацетату-50 95 гептану), отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвний олії (388 мг, 96 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б м.ч. 7,30-7,42 (м, 5 Н) 5,12 (ш с, 2 Н) 4,74-5,04 (м, 1 Н) 4,28 (ш с, 1 Н) 3,28-3,80 (м, 4 Н) 1,47 (с, 9 Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) б м.ч. -180,76 - - 178,52 (м, 1 Р). т/2 (АРСІЮ для Сі17НазЕМ2О4 239,2 (МАН. Хіральну чистоту визначали як зазначено нижче (використовуючи рацемічну речовину для порівняння):
Колонка СпігаЇсеІ! ФО-Н 4,6 х 250 мм; 10 95 МеонН при 140 бар, З мл/хв. -- 76 95 е.н.; |(ЧОго - 14,39 (50,4, ЕН).
Стадія 3: Отримання бензил ((З3А,48)-4-фторпіролідин-3-іл|ікарбамату
Н що
Е - ш г)
М
Н
До розчину трет-бутил (3К,4К)-3-4(бензилокси)карбоніл|іаміно)-4-фторпіролідин-1- карбоксилату (380 мг, 1,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали ТФО (0,34 мл, 3,4 ммоль, З мол. екв.).
Отриману в результаті реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Додавали ще ТФО (0,34 мл, 3, ммоль, З мол. екв.) та продовжували перемішування при температурі навколишнього середовища протягом додаткових 2 год. Леткі речовини видаляли, отримуючи безбарвний залишок. Додавали ДХМ (30 мл) та водний розчин КгСОз (1 М, 5 мл). Органічний шар відокремлювали, екстрагували далі
ДХМ (30 мл), сушили над Маг2505 та випаровували, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної смоли (246 мг, 92 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,29-7,43 (м, 5 Н) 4,80-5,21 (м, 4 Н) 4,07-4,28 (м, 1 Н) 3,46 (ш с, 1 Н) 2,96-3,30 (м, 2 Н) 2,74 (ш с, 1 Н). Є ЯМР (376
МГц, хлороформ-а) б м.ч. -72,38 (с, 1 Р). т/2 (АРСІж) для Сі2Ні5ЕМ2О» 239,2 (МАН). Хіральну чистоту визначали як зазначено нижче (використовуючи рацемічний зразок для порівняння):
Колонка СпігаІрак АС-Н 4,6 х 100 мм; 40 95 МеОнН/ДЕА при 120 бар, 4мл/хв. «75 95 е.н. (| Ого -- 3,35 (50,24, МеОнН).
Отримання 6: Отримання М-(ЗНА,4А8)-4-фторпіролідин-3-іл)-3-(метилсульфоніл)пропанаміду
(в) їй
Н 55-сн,
Е я у | г)
М
Н
Стадія 1: Отримання (ЗА,48))-бензил 3-фтор-4-(3-(метилсульфоніл)пропанамідо)піролідин- 1-карбоксилату о
Н охв-сн,
Е я у | (в;
М оо
До розчину (ЗК,4К)-бензил 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)-4-фторпіролідин-1-карбоксилату, що отримували на стадії 4 Отримання 4, (2,00 г, 5,91 ммоль, 1,00 екв.) в дихлорметані (30 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1,4 мл, 18,3 ммоль, 3,10 екв.). Через 2,5 год., додавали додаткову порцію трифтороцтової кислоти (3,0 мл, 39,2 ммоль, 6,63 екв.). Через додаткові З год., реакційну суміш концентрували в вакуумі (1 мм Но) до сиропу, та даний сирий продукт у вигляді трифторацетатної солі використовували без додаткової очистки.
Отриману вище речовину розчиняли в дихлорметані (20 мл) та обробляли 4- метилморфоліном (3,0 мл, 27,2 ммоль, 4,61 екв.), З3--«метилсульфонілупропановою кислотою (1,20 г, 7,89 ммоль, 1,34 екв.), та гідрохлоридом М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду (1,30 г, 6,78 ммоль, 1,15 екв.). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 20 год., реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (50 мл) та нас. водн. розчином МанНсоз (50 мл). Шари розділяли, та водний шар екстрагували дихлорметаном (З х 30 мл). Об'єднані органічні шари об'єднували, сушили (Маг5054), та концентрували при зниженому тиску. Сиру реакційну суміш чистили, застосовуючи флеш хроматографію, елююючи градієнтом 3-10 95 ЕЮН в ЕІФАс, отримуючи названу сполуку (1,56 г, 70,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б м.ч. 8,43 (д, 9-6,2 Гц, 1 Н) 7,38 (д, 9У-4,4 Гц, 4 Н) 7,37- 7,28 (м, 1 Н) 5,10 (с, 2 Н) 5,08-4,91 (м, 1 Н) 4,29 (ш с, 1 Н) 3,72-3,50 (м, З Н) 3,40 (дд, У-5,2, 11,6
Гц, 1 Н) 3,36-3,30 (м, 2 Н) 2,97 (с, З Н) 2,60-2,53 (м, 2 Н). т/72 (АРСІЖю) для СівбНа2гЕМ2О55 373,2 (МАН).
Стадія 2: Отримання М-(ЗН,48))-4-фторпіролідин-3-іл)-3-(метилсульфоніл)пропанаміду де)
Н огв-сн,
Е я у | г)
М
Н
Барботовану азотом суспензію (ЗА,48)-бензил З-фтор-4-(3- (метилсульфоніл)пропанамідо)піролідин-1-карбоксилату (2,80 г, 7,52 ммоль, 1,00 екв.) та 10 95
Ра/с (300 мг) в етанолі (250 мл) перемішували в атмосфері водню (1 атм) протягом 16 год.
Реакційну суміш потім барботували азотом та фільтрували через шар Сеїйе?. Сеїйе? мав промивали додатковою кількістю етанолу (50 мл). Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку (1,75 г, 98 95 вихід, 95 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б м.ч. 8,13 (д, 9У-6,7 Гц, 1 Н) 4,73-5,02 (м, 1 Н) 3,99-4,20 (м, 1 Н) 3,32 (т, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,14 (дд, 9У-11,7, 6,8 Гц, 2 Н) 2,94-3,01 (м, 4 Н) 2,87-2,91 (м, 1 Н) 2,52-2,59 (м, З Н). т/72 (АРСІ жк) для СвНієЕМ2гОз5 239,2 (МН).
Отримання 7: Отримання З3-метил-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-аміну нс МН,
Що
М с сн,
Стадія 1: Отримання трет-бутил-3-(3З-метил-4-нітро-1Н-піразол-1-іл)піролідин-1- карбоксилату н.с МО,
М
М о у-о о
Ж-сн, нс сн,
До розчину З-метил-4-нітро-!Н-піразолу (3,0 г, 23,6 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутил-3- гідроксипіролідин-1-карбоксилату (4,42 г, 23,6 ммоль, 1,00 екв.), та трифенілфосфіну (6,19 г, 23,6 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (60 мл) по краплям додавали розчин діетилазодикарбоксилату (4,34 мл, 23,6 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (10 мл) протягом 30 хв. Реакційній суміші давали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 20 год. та потім концентрували. Сиру реакційну суміш чистили, застосовуючи повторювану флеш хроматографію на силікагелі, елююючи градієнтом 0-35 96 ЕОАсС в гептані, отримуючи названу сполуку (2,48 г, 35 95 вихід) у вигляді безбарвної олії, яка легко елюювалась на два структурні ізомери. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,15 (с, 1 Н) 4,80 (квін, У-5,7 Гц, 1 Н) 3,83 (дд, 9-6,0, 12,0 Гу, 1 Н) 3,79-3,45 (м, З Н) 2,52 (с, З Н) 2,38 (кв, У-7,0 Гц, 2 Н) 1,46 (с, 9 Н). т/72 (АРСІ Кк) для
СізНа МаОх 197,2 (МАН).
Стадія 2: Отримання 3З-метил-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-аміну н.с МН,
КОД
М с сн,
В продуту сильним струменем азоту круглодонну колбу завантажували трет-бутил-3-(3- метил-4-нітро-1 Н-піразол-1-іл)піролідин-1-карбоксилат (980 мг, 3,31 ммоль, 1,00 екв.), 10 95
Ра/С (400 мг) та метанол (35 мл). Реакційну суміш продували воднем протягом 5 хв. потім інтенсивно перемішували в атмосфері водню протягом 12 год. Реакційну суміш потім продували азотом, фільтрували через Сеїйе?, концентрували, та піддавали азеотропній перегонці з толуолом(2 х 20 мл), отримуючи світло-червону олію, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
До розчину отриманого вище аміну в ТГФ (13 мл) по краплям додавали розчин ГАН (13,0 мл, 13,0 ммоль, 4,00 екв., 1 М в ТГФ) протягом 5 хв. Через 15 хв., додавали додаткову кількість ТГФ (20 мл) для полегшення перемішування. Через 24 год., реакційну суміш розташовували на бані з температурою навколишнього середовища та обробляли послідовно водою (1 мл), 1 М водн.
Розчином Маон (1 мл) та водою (З мл). Після перемішування протягом 30 хв. реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (50 мл) та фільтрували. Отримані в результаті тверді речовини промивали додатковою порцією ЕЇОАс (20 мл) та об'єднані тверді речовини концентрували. Сиру реакційну суміш чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, елююючи градієнтом 0-5 95 7
М метанольного аміаку / ДХМ, отримуючи названу сполуку (113 мг, 19 95 вихід) у вигляді безбарвної олії. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 7,00 (с, 1 Н) 4,59 (тдд, 9У-4,8, 7,3, 9,5 Гц, 1 Н) 3,55 (ш с, 2 Н) 2,74-2,61 (м, 2 Н) 2,57 (дд, У-5,0, 9,5 Гц, 1 Н) 2,41 (дт, У-6,2, 8,4 Гц, 1 Н) 2,25 (с, З
Н) 2,24-2,17 (м, 1 Н) 1,97 (с, З Н) 1,96-1,85 (м, 1 Н). т/2 (АРСІжк) для СеНі7Ма 181,2 (МАН).
Отримання 8: Отримання М-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3-(метилсульфоніл)пропанаміду гідрохлориду
Н (е);
Ем годе
Н от5 сн, о не
Стадія 1: Отримання 2,2-дифторетеніл-4-метилбензолсульфонату і)
П й о752о і сн,
В 3-горлу колбу з якорем магнітної мішалки (висушені в сушильній шафі), холодильником, що охолоджується водою, та внутрішнім термометром додавали 2,2,2-трифторетил-4- метилбензолсульфонат (25,4 г, 100 ммоль), потім ТГФ (333 мл, 0,3 м). Суміш перемішували та охолоджували в бані ацетон/суха крига (температуру в середині -78 "С). додавали пВиї і (10 М в гексанах, 20 мл, 200 ммоль), застосовуючи шприць протягом 10 хв. з температурою в середині приблизно -65 "С. Реакційна суміш приймала темний колір та її перемішували при -787С протягом 20 хв. Суміш з води (50 мл) та ТГФ (50 мл) додавали по краплям за допомогою крапельної воронки, щоб погасити реакційну суміш (температуру в середині підтримували на приблизно -70 "С). Суміш нагрівали до температури навколишнього середовища, та додавали етилацетат (400 мл). Органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 80 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О54 та випаровували, отримуючи темну олію (29,3 г), яку чистили на діоксиді кремнію (220 г колонка, 60 мл/хв.) з градієнтами від 10095 гептану до 4095 етилацетату-60 95 гептану, отримуючи названий продукт у вигляді безбарвної олії (22,73 г, 97 о вихід). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 7,83 (д, уУ-8,31 Гц, 2 Н) 7,39 (д, У-8,19 Гц, 2 Н) 6,09 (дд, У-14,31, 3,91 Гц, 1 Н) 2,48 (с, З Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б м.ч. -92,88 - - 88,40 (м, 1 Р) -110,58 - -107,12 (м, 1 Є). Названий продукт неіонізувався в РХ-МС.
Стадія 2: Отримання 1-бензил-4,4-дифторпіролідин-3-іл-4-метилбензолсульфонату о
Е 0-50 й ) су сн,
До 250 мл колби додавали 2,2-дифторетеніл-4-метилбензолсульфонат (14,0 г, 60 ммоль) та чистий М-бензил-1-метокси-М-Ктриметилсиліл)метил|метанамін (61 мл, 240 ммоль, 4 мол. екв.).
Колбу продували сильним струменем азоту, простір заповнювали атмосферою азоту, оснащували холодильником, що охолоджується водою, потім розташовували в попередньо нагрітій бані (при 130 "С) та перемішували протягом 5 хв. Обережно додавали ТФО (0,6 мл, 6 ммоль, 0,1 мол. екв.) протягом 75 хв. ОБЕРЕЖНО: утворювалися дим та леткі речовини під час додавання ТФО. Перемішування та нагрівання продовжували протягом 30 хв. Леткі речовини видаляли, отримуючи залишок. Додавали ТЕА (0,6 мл, 6 ммоль), щоб забезпечити вільну основу. Сиру речовину чистили на діоксиді кремнію (220 г, 60 мл/хв.) з градієнтами від 100 95 гептану до 20 95 етилацетату-80 9о гептану, отримуючи названий продукт у вигляді світло-жовтої олії (21,85 г, 100 95 вихід, 285 95 чистота). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,81 (д, 9-8,31
Гц, 2 Н) 7,29-7,36 (м, 5 Н) 7,23-7,26 (м, 2 Н) 4,76-4,92 (м, 1 Н) 3,61 (д, У-9,66 Гц, 2 Н) 3,20 (дд, 9У10,39, 6,72 Гц, 1 Н) 2,97-3,12 (м, 1 Н) 2,71-2,84 (м, 1 Н) 2,66 (ддд, 9-10,45, 6,30, 1,47 Гц, 1 Н) 2,45 (с, З Н). ГЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б м.ч. -100,41 - -97,15 (м, 1 Р) -111,60 - -107,32 (м, 1 Р). т/2 (АРСІю для СівНіеР2МОзе5 368,1 (М.Н) к.
Стадія 3: Отримання 1-бензил-4,4-дифторпіролідин-3-олу
КЕ он о с
До 250 мл З-горлої колби, оснащеної якорем магнітної мішалки, холодильником, що охолоджується водою, та внутрішнім термометром, додавали 1-бензил-4,4-дифторпіролідин-3- іл-4-метилбензолсульфонат (10,6 г, 25 ммоль після корегування щодо чистоти) та метанол (80 мл). Суміш перемішували в атмосфері азоту, та охолоджували на бані крига/вода (температура в середині приблизно 10 С). Магнієві ошурки (З г, 123 ммоль, 5 мол. екв.) додавали невеликими порціями. Після того як додали Мо, колбу видаляли з бані, щоб дати температурі в середині піднятися до 20 "С. РХ-МС реакційної суміші показав, що основні вихідні речовини все ще залишилися. Реакційну суміш залишали перемішуватися та через 1 год. температура в середині становила 30 "С (температуру в середині досягала 40 "С протягом короткого періоду часу, та потім реакційна суміш починала охолоджуватись). Через 4 год., температура в середині зменшувалась до приблизно 23 "С, та РХ-МС показала, що реакція завершилась з невеликою кількістю залишкового твердого Мо. Реакційну суміш охолоджували на водяній бані, та повільно додавали воду (5 мл). Температура в середині зростала до приблизно 30 "С протягом декількох хвилин. Суміш затвердівала. Повільно додавали водний НСІ (6 М, 30 мл всього). Тверда речовина ставала розчинною (рН становив приблизно 6). Леткі речовини видаляли до мінімального об'єму та додавали водний КОН, щоб регулювати рН до 8, та суміш екстрагували
ДХМ (3 х 200 мл). Органічний шар був каламутним та випаровували до залишку. Етилацетат (300 мл) додавали та давало тонку суспензію, яку перемішували при к.т. протягом ночі.
Нерозчинну речовину видаляли фільтруванням, та фільтрат випаровували, отримуючи коричневої олії (7,9 г). ТШХ показав КІ 0,6 (основний) в 50 9о гептані-50 96 етилацетаті. Сиру речовину чистили на діоксиді кремнію (120 г) з градієнтами від 100 95 гептану до 3095 етилацетату-70 96 гептану, отримуючи названий продукт у вигляді світло-жовтої олії (4,64 г, 89 95 вихід, 90 95 чистота). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 7,27-7,39 (м, 5 Н) 4,17-4,29 (м, 1 Н) 3,56-3,75 (м, 2 Н) 3,08 (ддд, У-10,15, 5,93, 0,79 Гц, 1 Н) 2,86-3,02 (м, 2 Н) 2,62 (ддд,
У-10,15, 4,89, 2,45 Гц, 1 Н) 2,31 (ш с, 1 Н). г ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б м.ч. -102,24 - - 98,98 (м, 1 Р) -115,46 - -111,80 (м, 1 Р). т/2 (АРСІ жк) для Си1Нізб25МО 214,3 (М.Н) к.
Стадія 4: Отримання трет-бутил 3,3-дифтор-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату
КЕ он 8
М оо осн, н.с сн,
До 500 мл колби додавали 1-бензил-4,4-дифторпіролідин-3-ол (4,6 г, 21,6 ммоль), етанол (200 мл) та Вос ангідрид (5,65 г, 26 ммоль, 1,2 мол. екв.). Отриманий в результаті розчин дегазували азотом протягом 5 хв. Додавали 20 95 РаА(ОН)» на вугіллі (500 мг), та отриману в результаті суміш перемішували в атмосфері водню (використовували 2 балони) при температурі навколишнього середовища протягом 20 год. Реакційну суміш дегазували азотом.
Каталізатор видаляли фільтруванням. Фільтрат випаровували, отримуючи безбарвну олію, яку чистили на діоксиді кремнію (40 г) з градієнтами від 100 95 гептану до 30 956 етилацетату-70 Фо гептану, отримуючи названий продукт у вигляді безбарвної олії (3,97 г, 82 95 вихід, 295 95 чистота). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 4,20-4,32 (м, 1 Н) 3,63-3,82 (м, З Н) 3,39-3,58 (м, 1 Н) 2,52 (д, 9-3,67 Гц, 1 Н) 1,47 (с, 9 Н). "є ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) б м.ч. -110,98 - - 107,93 (м, 1 Р) -125,43 - -121,77 (м, 1 Р). т/2 (АРСІ жк) для СеНіБР2МОз 124,3 (М.Н) к.
Стадія 5: Отримання трет-бутил 3,3-дифтор-4-Щтрифторметил)сульфоніл| окси)піролідин-1- карбоксилату і)
Е о-850
Е
7 До
ЕЕ
М оо
Дон, нес сн,
Розчин трет-бутил 3,3-дифтор-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (3,4 г, 15,2 ммоль) в ДХМ (152 мл) охолоджували до -10"С (температура бані, метанол/крига) в атмосфері азоту та додавали піридин (6,2 мл, 76 ммоль, 5 мол. екв.). трифторметансульфоновий ангідрид (1 М в
ДХМ, 38 мл, 38 ммоль, 2,5 мол. екв.) додавали за допомогою крапельної воронки протягом 30 хв. Розчин переходив з безбарвного до світло-коричневого /жовтого, та перемішували на холодній бані протягом наступних 30 хв. Реакційну суміш гасили водним розчином лимонно- кислотного буферу (0,5 М, використовували приблизно 30 мл), отримуючи рН 4,5. Органічний шар відокремлювали, екстрагували ще ДХМ (50 мл), та об'єднані органічні шари сушили над
Ма?5О.4 та випаровували, отримуючи названий продукт у вигляді червоної олії (5,56 г, 96 95 вихід, 95 95 чистота). "Н ЯМР показав присутність піридину (0,3 мол. екв.). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 5,18 (д, 9-1,96 Гц, 1 Н) 3,65-4,01 (м, 4 Н) 1,49 (с, 9 Н). РЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б м.ч. -75,59 - -72,94 (м, 2 РЕ) -78,39 (с, 1 Є) -109,56 - -105,09 (м, 1 є) -122,17 - - 117,49 (м, 1 Р). Названий продукт був недостатньо стабільним в умовах РХ-МС.
Стадія 6: Отримання трет-бутил 4-азидо-3,3-дифторпіролідин-1-карбоксилату
Е М, яв
М оо осн,
НС сн,
Трет-бутил. 3,3-дифтор-4-(трифторметил)сульфоніл|окси)піролідин-1-карбоксилат (5,56 г, 15,2 ммоль) розчиняли в ДМФ (20 мл) та охолоджували на крижаній бані в атмосфері азоту.
Повільно додавали тетрабутиламонію азид (ТВА-Мз, 4,8 г, 17 ммоль, 1,1 мол. екв.) в ДМФ (15 мл) протягом 15 хв. за допомогою крапельної воронки. Реакційну суміш перемішували на холодній бані та давали поступово нагрітися до температури навколишнього середовища.
Через 16 год., реакційну суміш розбавляли МТБЕ (300 мл), промивали нас. водн. розчином
Мансоз (2 х 30 мл), та насиченим сольовим розчином (2 х 30 мл), сушили над Маг5Ох4 та випаровували, отримуючи залишок. Даний сирий продукт чистили на діоксиді кремнію (40 г) з градієнтами від 100 95 гептану до 20 95 етилацетату-80 95 гептану, отримуючи названий продукт у вигляді безбарвної олії (3,02 г, 80 95 вихід, 295 95 чистота). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б м.ч. 4,06 (дтд, У-8,86, 5,41, 5,41, 3,91 Гц, 1 Н) 3,65-3,83 (м, З Н) 3,36-3,57 (м, 1 Н) 1,47 (с, 9 Н). 19Є ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б м.ч. -106,10 - -102,44 (м, 1 Р) -120,14 - -116,68 (м, 1 Р). т/7 (ЕБІ У для СеНіяР2МаО» 149(невеликий)/123 (МАН) к.
Стадія 7: Отримання трет-бутил 4-аміно-3,3-дифторпіролідин-1-карбоксилату мн, я
М оо осн,
НС сн,
Розчин трет-бутил 4-азидо-3,3-дифторпіролідин-1-карбоксилату (3,01 г, 12,1 ммоль) в етанолі (300 мл) дегазували азотом та додавали 20 95 Ра/сС (300 мг). Отриману в результаті суміш перемішували в атмосфері водню (балон) протягом 16 год. Каталізатор видаляли фільтруванням. Фільтрат випаровували, отримуючи названий продукт у вигляді олії (2,63 г, 98 95 вихід, »85 95 чистота). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б м.ч. 3,73-3,87 (м, 2 Н) 3,69 (д, 9У-10,64
Гц, 1 Н) 3,50-3,62 (м, 1 Н) 3,13 (д, У-6,85 Гц, 1 Н) 1,45-1,48 (м, 9 Н). г ЯМР (376 МГц,
хлороформ-а) б м.ч. -115,05 - -110,78 (м, 1 Р) -120,95 - -117,90 (м, 1 Р). т/2 (АРСІж) для
СеНівР2М2О» 123 (М.-Н)».
Стадія 8: Отримання трет-бутил 3,3-дифтор-4-ІЗ-(метилсульфоніл)пропаноїл) аміно)зпіролідин-1-карбоксилат
Н |)
Ем
Гой
М о-5-сн,
А (є) і) і) нс- сн,
СН,
До реакційної колби додавали трет-бутил 4-аміно-3,З-дифторпіролідин-1-карбоксилат (1,36 г, 6,12 ммоль), 3З-(метилсульфоніл)пропанову кислоту (1,02 г, 6,73 ммоль, 1,1 мол. екв.), ДХМ (31 мл, 0,4 м), МММ (1,35 мл, 12,2 ммоль, 2 мол. екв.), НОВІ (1,31 г, 9,2 ммоль, 1,5 мол. екв.) та
ЕОС-НСЇІ (1,85 г, 9,2 ммоль, 1,5 мол. екв.). Отриману в результаті суспензію перемішували при температурі навколишнього середовища в атмосфері азоту протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (80 мл), промивали водним розчином Мансоз (2 х 30 мл), та органічний шар сушили над Ма»5О54 та випаровували, отримуючи залишок, який чистили застосовуючи флеш хроматографію на діоксиді кремнію, елююючи градієнтами від 10095 гептану до 100 95 етилацетату, отримуючи названий продукт у вигляді білої піноподібної твердої речовини (1,65 г, 76 95 вихід, 295 95 чистота). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) б м.ч. 6,45 (ш с, 1 Н) 4,68-4,89 (м, 1
Н) 3,94 (дд, 9У-10,70, 8,62 Гц, 1 Н) 3,62-3,86 (м, 2 Н) 3,43 (т, 957,15 Гц, 2 Н) 3,18 (ш с, 1 Н) 2,97 (с,
З Н) 2,84 (тд, 9У-7,15, 1,96 Гц, 2 Н) 1,47 (с, 9 Н). "Е ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б м.ч. -112,79 - -110,52 (м, 1 Р) -114,51 - -113,30 (м, 1 Р). т/25 (АРСІжю) для СізНогБ2М2О55 257,1 (М.Н) кю.
Стадія 9: Отримання ІМ-(4,4-дифторпіролідин-3-іл)-3--сметилсульфоніл)пропанаміду гідрохлориду
Н (о)
Ем го
М отр онь "НОЇ
До розчину трет-бутил 3,3-дифтор-4-Ї3-(метилсульфоніл)пропаноїл|аміно)-піролідин-1- карбоксилат (1,60 г, 4,5 ммоль) в ацетонітрилі (45 мл) додавали НСІ (4 М в діоксані, 4,5 мл, 18 ммоль, 4 мол. екв.). Отриманий в результаті розчин переходив у білу суспензію через 1 год., та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год. Леткі речовини видаляли насухо, отримуючи білу тверду речовину, яку суспендували в етиловому ефірі (100 мл). Білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали ефіром (20 мл) та сушили, отримуючи названий продукт у вигляді білої твердої речовини (1,26 г, 96 95 вихід, »95 95 чистота, припускається 1 НСІ сіль). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 9,99 (ш с, 2 Н) 8,75 (Шш с, 1 Н) 4,71-4,95 (м, 1 Н) 3,58-3,89 (м, З Н) 3,28-3,43 (м, 2 Н) 3,16 (т, У-10,88 Гц, 2 Н) 2,99 (с, З Н) 2,67 (т, у9-7,58 Гц, 2 Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, ДМСОСО-аб) б м.ч. -108,27 - -107,26 (м, 1 Р) -109,70 - - 108,82 (м, 1 Р). т/2 (АРСІж) для СвНі«Р2М2Оз5 257,2 (МАН) кю.
Отримання 9: Отримання трет-бутил (ж/-)-цис-За-метоксигексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)- карбоксилату і (о) сов сн, й о-ї-сн, нс СН,
Стадія 1: Отримання 3,3-диметоксипіролідин-2,5-діону ів) а і) МН і) сну о
Бром (24,8 г, 154 ммоль) додавали по краплям до розчину малеїіміду (10 г, 103 ммоль) в
Меон (400 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 год., та потім концентрували в вакуумі. Додавали натрій (9,6 г, 412 ммоль) до Меон (400 мл) при 0 "С. Після того, як натрій розчинився, сиру речовину в Меон (200 мл) додавали по краплям. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш нейтралізували шляхом повільного додавання 6 М НСІ, та потім розподіляли між водою та ЕІЮАс (100 мл). Водний шар промивали
ЕАс (2 х 100 мл), та потім об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Мд5О» та концентрували, отримуючи названу сполуку (12,3 г, 75 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: Отримання 3-метокси-1 Н-пірол-2,5-діону )
Мн
Нас о і)
До розчину З,З-диметоксипіролідин-2,5-діону (12,3 г, 77 ммоль) в толуолі (500 мл) додавали
Т5ОН:воду (1,46 г, 7,7 ммоль). Насадку Діна-Старка під'єднували та реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі. ТШХ (петролейний ефір/ЕАс-1/1) показав, що реакція завершилась. Суміш концентрували та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (від петролейного ефіру/ ЕЮАсС-2/1 до петролейного ефіру/ ЕАСсС-1/1), отримуючи З-метокси-1Н-пірол-2,5-діон (6,9 г, 70 95 вихід) у вигляді оранжевої твердої речовини.
Стадія 3: Отримання (/-)-цис-5-бензил-За-метокситетрагідропіроло|З3,4-с|Іпірол-1,3(2Н,Зан)- діону о ц а; не о
Примітка: отримання виконували в 5 паралельних партіях.
До розчину З-метокси-1Н-пірол-2,5-діону (З г, 24 ммоль) та ТФО (0,34 г, З ммоль) в СНоСі» (300 мл) повільно додавали розчин М-(метоксиметил)-М-(триметилсилілметил)бензиламіну (14,2 г, 48 ммоль) в СНаСіг (100 мл) з такою швидкістю, щобпідтримувати температуру реакції в середині « 2"С. Отриманий в результаті розчин повільно нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом ночі ТШХ (петролейний ефір/гОАс-1/1) показала, що реакція суміш завершилась. Об'єднані п'ять партій реакційної суміші розбавляли насиченим розчином бікарбонату натрію (100 мл), та органічні фази сушили над МоБзО», концентрували та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (від петролейного ефіру/ ЕТАсС-10/1 до петролейного ефіру/ ЕЮАсС-1/1), отримуючи названий продукт (18 г, для 5 партій, 58 95 вихід) у вигляді світло-жовтої олії, яку додатково чистили, використовуючи препаративну ВЕРХ, отримуючи чистий названий продукт (4,5 г, 14,6 95 вихід) у вигляді олії.
Стадія 4: Отримання (/-)-цис-2-бензил-За-метоксіоктагідропіроло!|З,4-с|піролу
О з 0; ре) нс
До розчину (-/-)-цис-5-бензил-За-метокситетрагідропіроло|3,4-с|Іпірол-1,3(2Н,ЗанН)-діону (4,5 г, 17 ммоль) в ТГФ (200 мл) додавали розчин ГАН (35 мл, 35 ммоль, 1 М в ТГФ) при 0 с.
Отриману в результаті суміш перемішували при 45 "С протягом ночі. ТШХ (петролейний ефір/шгеОАс-1/1) показала, що реакція завершилась. Суміш гасили водою (З мл) та фільтрували.
Фільтрат концентрували, отримуючи сиру названу сполуку (3,7 г, сирого), яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Стадія 5: Отримання (ч/-)-цис-трет-бутил 5-бензил-За-метоксигексагідропіроло ІЗ,4-с|пірол- 2(1Н)-карбоксилату
Ох,
Ср 6 о-ї-сн, н.с сн,
До розчину (-/-)-цис-2-бензил-За-метоксіоктагідропіроло|3,4-с|піролу (3,7 г, сирого) в СНІЗСМ (150 мл) додавали ВосгО (7,63 г, 35 ммоль), ЕїзМ (7,07 г, 70 ммоль) та ДМАП (0,43 г, 3,5 ммоль).
Отриману в результаті суміш перемішували при 45"С протягом трьох днів. Суміш концентрували та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (від петролейного ефіру/
ЕЮАс-20/1 до петролейного ефіру/ ЕЮАс-2/1), отримуючи названу сполуку (1,5 г, 26 95 вихід за дві стадії) у вигляді червоної олії.
Стадія 6: Отримання (/-)-цис-трет-бутил За-метоксигексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)- карбоксилату
Н
(о) «Ір й о-ї-сн, нс СН,
До розчину (4/-)-цис-трет-бутил 5-бензил-За-метоксигексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)- карбоксилату (1,5 г, 4,5 ммоль) в Меон (100 мл) додавали РЯА(ОН)2г/С (300 мг) в атмосфері азоту. Суспензію дегазували в вакуумі та продували воднем три рази. Суміш перемішували при 40-50"С в атмосфері водню (45 фунт/кв. дюйм) протягом ночі. ТШХ (петролейний ефір/ЕАс-2/1) показала, що реакція завершилась. Суміш фільтрували, концентрували та чистили, застосовуючи колоночну хроматографію (СНеСіг/МеонН-15/1), отримуючи названу сполуку (454 мг, 41 95 вихід) у вигляді жовтої смоли. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 3,95 (ше, 2 Н), 3,51-3,78 (м, З Н), 3,36-3,50 (м, 2 Н), 3,14-3,35 (м, 4 Н), 2,83-3,08 (м, 2 Н), 2,75 (шс, 1 Н), 1,45 (с, 9 Н). т/2 (АРСІ жк) для С12Нг2М2Оз (М-56--НІ.
Отримання 10: Отримання (ч/-)-цис-2-бензил-За-фтороктагідропіроло|3,4-с|Іпіролу
Н ша
Стадія 1: Отримання 4-(бензиламіно)-3,3-дифтор-4-оксобутанової кислоти в.
Н о
До розчину 2,2-дифторбурштинової кислоти (2,15 г, 14,0 ммоль) в ІРгОАс (23 мл) додавали трифтороцтовий ангідрид (2,34 мл, 16,7 ммоль) однією порцією при температурі навколишнього середовища. Реакційний розчин перемішували при 50 "С протягом 2 год. Реакційному розчину давали охолонути до 5 "С на крижаній бані. Бензиламін (2,29 мл, 20,9 ммоль) додавали по краплям, в той же час температуру реакційної суміші підтримували нижче 20 "С. Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Реакційну суміш гасили водою (10 мл), потім насичений розчином МагСбОз до рН 8-9. Відокремлену органічну фазу відкидали. Водну фазу підкислювали 6 М НСЇІ до рН 1 та екстрагували ЕІОАсС (2 х 100 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали 2 М НСЇІ, насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над М95О:5 фільтрували та концентрували. Проміжну сполуку переносили без додаткової очистки (2,89 г, 56,8 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б м.ч. 7,28-7,42 (м, 5 Н) 7,14-7,21 (м, 1 Н) 6,77 (ш с, 1 Н) 4,54 (д, 9У-5,87 Гц, 2 Н) 3,39 (т, У-14,18 Гц, 2 Н).
Стадія 2: Отримання 1-бензил-3,3-дифторпіролідин-2,5-діону )
М йта
До розчину сирого 4-(бензиламіно)-3,3-дифтор-4-оксобутанової кислоти в іРгОАс (40 мл),
ЗОСІ2 (2,04 мл, 27,9 ммоль, 2 екв.) додавали при температурі навколишнього середовища.
Реакційний розчин перемішували при 55 "С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до 0-5 "С. Напів насичений сольовий розчин (50 мл) повільно додавали, щоб загасити надлишок
ЗОСІ2. органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (70 мл) та 2 М МагбОз (приблизно 50 мл) до рН.-8-9, екстрагували двічі ЕТОАс. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), органічну фазу сушили над Мо5О»4, фільтрували та концентрували. Сирий залишок розбавляли СНоСі» та фільтрували, щоб видалити осад.
Концентруваний фільтрат чистили, застосовуючи колоночну хроматографію та елюювали сумішшю 2-20 95 ЕІЮАс/гептан, отримубчи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (1,74 г, 65 95) "Н ЯМР (400 МГц, СОСІіз») б м.ч. 7,30-7,43 (м, 5 Н) 4,76 (с, 2 Н) 3,18 (т, 9-12,53 Гц, 2 Н).
Стадія З: Отримання (1У-)-цис-2,5-дибензил-За-фтортетрагідропіроло!|З3,4-с|пірол- 1,3(2Н.Зан)-діону
Ом за
До розчину 1-бензил-3,3-дифторпіролідин-2,5-діону (325 мг, 1,44 ммоль) в ацетонітрилі (3,6 мл), додавали ГЕ (56 мг, 1,50 екв.) та якір магнітної мішалки. Реакційну суміш піддавали дії ультразвуку протягом 2,5 год. при Кт. додавали М-(Метоксиметил)-М- (триметилсилілметил)бензиламін (0,4 мл, 1,59 ммоль, 1,10 екв.) та ГЕ (37 мг, 1,44 ммоль, 1 екв.) та продовжували обробку ультразвуком протягом 0,5 год. Реакційну суміш концентрували, та сіль видаляли фільтруванням. Сирий залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію, та елюювали сумішшю 2-20 90 ЕАс/гептан та додатково чистили 2-10 95
ЕОАс/гептан. Бажані фракції мали слабку ультрафіолетову активність, але візуалізувались при фарбуванні КММО». Названу сполуку виділяли у вигляді жовтої олії (196 мг, 40 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,10-7,43 (м, 10 Н) 4,57-4,75 (м, 2 Н) 3,63 (с, 2 Н) 3,56-3,65 (м, 1 Н) 3,33-3,41 (м, 1 Н) 3,13 (д, 9У-9,29 Гц, 1 Н) 2,74 (дд, У-9,35, 7,03 Гц, 1 Н) 2,57-2,70 (м, 1 Н). т/7 (АРСІ-) для СгоНгоє МгО»2 339,20 (МАН).
Стадія 4: Отримання (ч/-)-цис-трет-бутил 5-бензил-За-фтор-4,6б-діоксогексагідропіроло!|З3,4- с|Іпірол-2(1Н)-карбоксилату нс но нІс--о н.с жо; і) за
До продутого азотом розчину (/-)-цис-2,5-дибензил-За-фтортетрагідропіроло!|З3,4-с|пірол- 1,3(2Н, ЗанН)-діону (195 мг, 0,576 ммоль) в ЕН (3 мл) додавали 2095 РаЯА(ОН)»/С (60 мг").
Реакційну суміш вивантажували та заповнювали воднем три рази, потім додавали ВосгО (151 мг, 0,691 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш вивантажували та заповнювали знову воднем, потім пропускали водень (балонний). Через 1,5 год. додавали додаткові 20 95 РаА(ОН)г/С (40 мг) та перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш фільтрували та промивали Меон. Фільтрат концентрували та завантажували в колонку, елююючи 2-25 96 ЕІЮАс/гептан, отримуючи названу сполуку (160 мг, 80 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 5 м.ч. 7,25-7,39 (м, З Н) 7,21 (д, 9У-7,34
Гц, 2 Н) 4,62 (с, 2 Н) 3,89-4,08 (м, 2 Н) 3,60-3,83 (м, З Н) 1,37 (с, 9 Н). т/72 (АРСІЖ) для
СівНат1 ЕМ204-С2НеОз 249,20 (М.-Н-Вос)».
Стадія 5: Отримання (/-)-цис-2-бензил-За-фтороктагідропіроло!|З 4-с|піролу
Нн со;
Ша; (/-)-цис-трет-бутил-5-бензил-За-фтор-4,6-діоксогексагідропіроло|3,4-с|пірол-2(1Н)- карбоксилат (160 мг, 0,459 ммоль) розчиняли в ТГФ (4,5 мл), та додавали ВНз:Мег5 (0,174 мл, 1,4 ммоль, 4,00 екв.) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1,5 год. Легка суспензія утворювалась під час реакції.
Реакційну суміш потім охолоджували до 0 "С та гасили по краплям сухим Меон (2 мл), потім концентрованою НСІ до рН-4. Реакційний розчин перемішували при 0-10 "С протягом 1 год.
Температуру підвищували до 55"С протягом 1,5 год., потім охолоджували до кт. та перемішували протягом 20 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли Меон, нейтралізували шляхом пропускання через 5СХ колонку з МеОнН та потім 7
М МНз/Меон та отримували вільний амін. Названий продукт використовували без додаткової очистки (100 мг, сирого) т/2 (АРСІ жк) для СізН7еМ» 221,25 (МАН).
Отримання трет-бутил 3-(4-аміно-3-метокси-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-1-карбоксилату нс-о Мн, /
М. у
М оо ніс- сн, сн,
Стадія 1: Отримання трет-бутил 3-(З-метокси-4-нітро-1Н-піразол-1-іл)азетидин-1- карбоксилату н-о МО, / у
М Х
5,
М оо
Нн сн
З сн, З
До охолодженої (0 "С) суспензії З-метокси-4-нітро-1 Н-піразолу (1,00 г, 6,99 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутил-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (2,12 г, 12,2 ммоль, 1,75 екв.), та зв'язаного з полістиролом трифенілфосфіну (4,06 г, 12,2 ммоль, 1,75 екв., З ммоль/грам) в ТГФ (45 мл) по краплям додавали діеєтилазодикарбоксилат (2,42 мл, 13,0 ммоль, 1,90 екв.) протягом З хв.
Реакційній суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 15 год. Реакційну суміш потім розбавляли ЕОАс (60 мл), фільтрували та фільтрат концентрували. Сиру реакційну суміш чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, елююючи градієнтом 0 - 60 956 ЕАс в гептані, отримуючи названу сполуку (1,52 г, 72,9 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,12 (с, 1Н) 4,87 (тт, У-5,6, 7,5 Гц, 1Н) 4,40-4,28 (м, 4Н) 4,09 (с, ЗН) 1,48 (с, 9Н). т/: (АРСІю) для С7НіїМаОз 198,9 (М-Вос--Н) 7.
Стадія 2: Отримання трет-бутил 3-(4-аміно-3-метокси-1Н-піразол-1-іл)уазетидин-1- карбоксилат не-о Мн, у 5
М оо нс-Т- сн, сн.
В круглодонну колбу, продуту сильним струменем азоту, завантажували трет-бутил 3-(3- метокси-4-нітро-1 Н-піразол-1-іл)уазетидин-1-карбоксилат (188 мг, 0,63 ммоль, 1,00 екв.), 10 95
Ра/С (100 мг) та метанол (10 мл). Реакційну суміш барботували воднем протягом 5 хв., потім інтенсивно перемішували в атмосфері водню протягом 18 год. Реакційну суміш потім барботували азотом, фільтрували через Сеїйе?, концентрували, та піддавали азеотропній перегонці з толуолом (2 х 20 мл), отримуючи олію, яку використовували без додаткової очистки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б м.ч. 7,04 (с, 1Н), 4,82 (тт, 9У-5,4, 7,9 Гц, 1Н), 4,15 (т, 9-83 Гц, 2Н), 4,04-3,95 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,44 (ш с, 2Н), 1,40 (с, 9Н). т/2 (АРСІюЮ для С7НізіМ«О 169,2 (М-
Вос--Н)".
Отримання 11: Отримання 1-(3-метокси-4-аміно-1 Н-піразол-1-ілупропан-2-олу н.с-о Мн, / у
М Х
М сон
СН,
Стадія 1: Отримання 1-(3-метокси-4-нітро-1Н-піразол-1-іл)упропан-2-олу н.с-о МО, / у
М Х
М суо сн,
До суспензії З-метокси-4-нітро-1Н-піразолу (2,00 г, 14,0 ммоль, 1,00 екв.) та карбонату цезію (13,7 г, 41,9 ммоль, 3,0 екв.) додавали 1-бром-2-пропанол (2,70 мл, 22,4 ммоль, 1,60 екв., 70 95 чистота), та реакційну суміш нагрівали при 60 "С. Через 3,5 год., додавали додаткову порцію 1- бром-2-пропанолу (2,70 мл, 22,4 ммоль, 1,60 екв., 70 95 чистота). Після додаткових 12 год., реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та розбавляли водою (100 мл) та Е(ОАс (50 мл). Шари розділяли, та водну фазу екстрагували ЕІАс (4 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (50 мл) та насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (Маг25О04), концентрували, та чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, елююючи градієнтом 0 - 50 96 ЕАс в гептані, отримуючи названу сполуку (945 мг, 34 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б м.ч. 8,09 (с, 1Н), 4,32- 4,22 (м, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 4,05 (дд, 9У-5,0, 13,0 Гц, 1Н), 3,87 (дд, уУ-8,0, 13,0 Гц, 1Н), 2,60 (ш с, 1Н), 1,29 (д, У-6,4 Гц, ЗН). т/2 (АРСІж) для С7Ні25МзОх 201,9 (МАН).
Стадія 2: Отримання 1-(3-метоксі-4-аміно-1 Н-піразол-1-іл/упропан-2-олу н.с-о Мн, /
М Х
М що сн,
В круглодонну колбу, продуту сильним струменем азоту, завантажували 1-(3-метокси-4- нітро-1Н-піразол-1-іл)упропан-2-ол (345 мг, 1,72 ммоль, 1,00 екв.), 10 95 Ра/С (200 мг) та метанол (20 мл). Реакційну суміш барботували воднем протягом 10 хв., потім інтенсивно перемішували в атмосфері водню протягом 14 год. Реакційну суміш потім барботували азотом, фільтрували через Сеїйе?, та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді олії, яку використовували без додаткової очистки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 м.ч. 6,92 (с, 1Н) 4,70 (д, 9-49 Гц, 1Н) 3,89-3,77 (м, 1Н) 3,74 (с, ЗН) 3,73-3,55 (м, 2Н) 0,97 (д, У-6,2 Гц, ЗН). т/72 (АРСІ жк) для С7НіаМзО» 172,3 (М-А-Н)».
Отримання 12: Отримання (5)-3-метокси-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4-аміну н.с-о МН, / у
М Х
М су х сн,
Стадія 1: Отримання (5)-3-метокси-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-4-нітро-1 Н-піразолу нс-о МО, у
М су сн,
До суспензії З-метокси-4-нітро-1Н-піразолу (2,00 г, 14,0 ммоль, 1,00 екв.), (К)-1-метил- піролідин-3-олу (1,56 г, 15,4 ммоль, 1,10 екв.), та зв'язаного з полістиролом трифенілфосфіну (6,53 г, 19,6 ммоль, 1,40 екв., З ммоль/грам) в ТГФ (140 мл) по краплям додавали розчин ди- трет-бутилазодикарбоксилату (4,51 г, 19,6 ммоль, 1,40 екв.) в ТГФ (25 мл) протягом 5 хв.
Реакційній суміші давали перемішуватись протягом 18 год. Реакційну суміш потім розбавляли
ЕТАс (100 мл), фільтрували, та фільтрат концентрували. Сиру реакційну суміш чистили застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі, елююючи градієнтом 50 - 100 96 ЕЮАс в гептані потім до 10 95 7 М метанольного аміаку / ЕІОАс, отримуючи названу сполуку (2,39 г, 80 Фо вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 8,69 (с, 1Н), 4,84- 4,72 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,86-2,75 (м, 2Н), 2,72 (дд, 927,0, 10,0 Гу, 1Н), 2,40 (дт, 9У-6,2, 8,4 Гу, 1Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 2,16-2,06 (м, 1Н). т/72 (АРСІ жк) для СоНі5МаОз 227,2 (М.Н).
Стадія 2: Отримання (5)-3-метокси-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4-аміну н.с-о Мн, /
М су сн.
В круглодонну колбу, продуту сильним струменем азоту, завантажували (5)-3-метокси-1-(1- метилпіролідин-3-іл)-4-нітро-1Н-піразол (300 мг, 1,33 ммоль, 1,00 екв.), 10 96 Ра/С (200 мг) та метанол (20 мл). Реакційну суміш барботували воднем протягом 10 хв., потім інтенсивно перемішували в атмосфері водню протягом 16 год. Реакційну суміш потім барботували азотом, фільтрували через СеїЇйе?, та концентрували, отримуючи олію, яку використовували без додаткової очистки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 6,99 (с, 1Н), 4,51 (тдд, У-4,8, 7,3, 9,3 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,36 (ш с, 2Н), 2,71-2,61 (м, 2Н), 2,57 (дд, 9У-4,8, 9,5 Гц, 1Н), 2,40 (дт, 9У-6,5, 8,3
Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,23-2,14 (м, 1Н), 1,94-1,84 (м, 1Н). т/72 (АРСІ жк) для СеНі7МаО 197,3 (М.-Н).
Наступні приклади здійснювали з некритичними змінами або замінами в проілюстрованих процедурах, які будуть зрозумілими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 в у СН» "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6)
М б м.ч. 9,16 (с, 1 Н) 8,36 (д, у 9-6,72 Гц, 1 Н) 7,91 (с, 1 Н) 7,85 (д, У-8,80 Гц, 2 Н) 6,87
НМ мм (д, У-8,93 Гц, 2 Н) 6,18-6,34 б, (м, 1 Н) 6,03-6,15 (м, 1 Н) 5,59 і (дд, У-9,96, 2,02 Гц, 1 Н) 4,62 1 МН 490,2 (дт, У-13,33, 6,54 Гц, 1 Н) (Схема А) (в) ІМАНІ: 4,4З (д, 9-5,14 Гц, 1 Н) 3,71-
Ві 3,87 (м, 1 Н) 3,63 (дт, 9У-12,62,
С не 6,46 Гц, 2 Н) 3,43 (дд, 2 911,25, 3,30 Гц, 1 Н) 3,07 (м,
М 9-4,65 Гц, 4 Н) 2,45 (м, уУ-4,40
Гц, 4 Н) 2,22 (с, 4 Н) 1,89 (дд, сн, У-11,37, 5,87 Гц, 1 Н) 1,51 (д, (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4- У-6,72 Гц, 6 Н) метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)піролідин-3-іл)уакриламід нс
А -сн, ду
М с І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-
М 17мм) 5 м.ч. 9,65 (ше, 1 Н)
Ж 8,50 (д, У-6,97 Гц, 1 Н) 8,00 ? НМ м ЇЇ х-я (с, 1 Н) 7,92 (с, 1 Н) 7,69 (с, 1 (схеми й 141 Н) 6,20-6,29 (м, 1 Н) 6,08-6,18
А та С) / В ІМАНІ: (м, 1 Н) 5,63 (д, У-10,82 Гц, 1
М-М о МН Н) 5,03-5,25 (м, 1 Н) 4,43-4,70 не ВІ (м, 2 Н) 3,88 (ш с, 2 Н) 3,82 (с, р З Н) 3,70 (д, 9У-10,45 Гц, 2 Н) н.с 1,50 (д, 9-6,42 Гц, 6 Н)
М-(ЗА8,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((1- метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)піролідин-3-іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 нс
А -сн,
МЛ.
М
М у І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) нм М (с) б м.ч. 10,38 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,62-7,63 (д,
З х х 4190 2Н), 7,44-7,49 (т, 2Н), 7,33 (с,
Шо що 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,94-6,96 (д, (Схема В) м-ц МН ІМЕН Он), ват -6,45 (д, 1Н), 6,23-
СН, 6,27 (д, 1Н), 5,75-5,78 (д, 1Н),
Ге! 4,67-4,70 (м, 1Н), 3,56 (с, ЗН),
Ін 1,53-1,54 (д, 6Н) 2.тФОо
М-(3-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н- піразол-4-іляуаміно)-9Н-пурин-2- іл)уокси)феніл)акриламіду трифторацетат пе сн, ри ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
М сх б м.ч. 9,56 (с, 1 Н) 8,38 (д,
М 96,72 Гц, 1 Н) 7,97 (с, 1 Н)
Ж 7,89 (с, 1 Н) 7,75 (с, 1 Н) 6,20-
НМ Мом 6,34 (м, 1 Н) 6,05-6,18 (м, 1 Н) 4 396,3 5,60 (дд, уУ-10,03, 2,32 Гц, 1 (Схема 0) 4 / й ІМАНГ Н) 4,56-4,73 (м, 1 Н) 4,43 (ш с, д-м о Мн 1 Н) 3,76-3,92 (м, 4 Н) 3,68 (д, нс 95,14 Гц, 2 Н) 3,43-3,51 (м, 1 х Н) 2,15-2,28 (м, 1 Н) 1,87-1,99 нс (м, 1 Н) 1,51 (д, 9У-6,85 Гц, 6 (8)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-ї Н- М) піразол-4-іляуаміно)-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллуакриламід
Ж - СН І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
Мом б м.ч. 8,20 (ше, 1Н), 8,14 (ш
Н - с, 1Н), 7,71 (ш с, 1Н), 6,24 не-о М-кК І (дд, У-10,0, 16,0 Гц, 1Н), 6,14
М-Х (д, 4-16,0 Гц, 1Н), 5,60 (д,
Кк. М 4-99 ГЦ, 1Н), 5,16 (д, 4-51,0 "М С Гц, 1Н), 4,80 (ш с, 1Н), 4,58- 9 У 4,41 (м, 1Н), 3,99-3,77 (м, 7Н), (схема 0) Х не 471,2 ІМЕНІ| 372.3 55 (м, 6Н)
М х-Е
СН» в) "сн,
М-(З8,48)-4-фтор-1-(6-(З-метокси-1- (1-метилазетидин-3-іл)-1Н-піразол-4- іл)аміно)-9-метил-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллуакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 по; сн, ул
М с ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-
М 17мм) б м.ч. 9,87 (ше, 1 Н) - 8,28 (ш с, 1 Н) 7,96-8,13 (м, 1
НМ м Н) 7,74 (д, 9-7,26 Гц, 1 Н) 6 6,76-6,91 (м, 1 Н) 5,99-6,17 (схема Е) С» М Мене (м, 1 Н) 5,53-5,75 (М, 1 Н)
МАМ, 7 4,69-4,84 (м, 2 Н) 4,03-4,30 сн, | (м, 2 Н) 3,84 (с, З Н) 2,74-3,02 сн, (м, 2 Н) 2,11-2,28 (м, 1 Н) 1-(3-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н- 1,75-2,01 (м, 2 Н) 1,54 (д, піразол-4-іл)аміно)-9УН-пурин-2- у-2,64 Гц, 7 Н) іл)упіперидин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (один енантіомер з невідомою абсолютною стереохімією) ;сН,
МЛ
М е
М "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб
НМ ех б м.ч. 8,44 (д, 9У-6,5 Гц, 1 Н) я 7,97 (с, 1 Н) 7,82 (с, 1 Н) 7,78 лі у (с, 1 Н) 6,23 (дд, У-10,0, 17,0 7 нс у 5 Гц, 1 Н) 6,14 (дд, У-2,8, 17,0 (схема Є) М-М, Мн Я16И1 ІМУНІ ру, 4 н) 5,62 (дд, 7-28, 10,0 сн, 9-5. Гц, 1 Н) 5,12 (д, 9-51,0 Гц, 1
Ї Н) 4,46 (тд, У-6,0, 11,9 Гц, 1 сн, Н) 3,88-3,6 (м, 4 Н) 3,82 (с, З
М-(38,48)-4-фтор-1-(6-((З-метокси-1- Н) 8,71 (с, З Н) 3,62 (с, З Н) метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9-метил- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламід
НЄ сн,
Ж сн, ул
М ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-
М 17мм) б м.ч. 9,66 (с, 1 Н) 8,56
Ж (с, 1 Н) 7,96 (с, 1 Н) 7,85 (с, 1
В НМ М М 4102 Н) 7,70 (с, 1 Н) 6,15-6,25 (м, 1 (схема А) сн, Мане Н) 6,04-6,13 (м, 1 Н) 5,54-5,64 й |; М о (м, 1 Н) 4,12 (д, У-8,44 Гц, 2
МАМ Н Н) 3,94 (д, У-7,52 Гц, 2 Н) не й 3,81 (с, З Н) 1,68 (с, 9 Н) 1,60
З не (с, З н
М-(1-(9-«трет-бутил)-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-3- метилазетидин-3-іл)лакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/г нс сн,
Ж. сн, с у І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- 17мм) 6 м.ч. 9,17 (с, 1 Н) 8,40
НМ м (д, 9У-6,60 Гц, 1 Н) 7,85 (д, щ; 3-8,25 Гц, 2 Н) 7,83 (с, 1 Н) г 6,88 (д, У-8,99 Гц, 2 Н) 6,19- 9 ГТ 5042 6,29 (м, 1 Н) 6,06-6,15 (м, 1 Н) (Схема А) (о) ІМААНІ" 5,53-5,64 (м, 1 Н) 4,44 (д,
М 3-4,77 Гц, 1 Н) 3,76 (дд,
Н є 9У-11,28, 6,51 Гц, 1 Н) 3,57-
З 2 3,68 (м, 2 Н) 3,07 (шс, 4 Н)
М 2,45 (ше, 4 Н) 2,22 (с, 4 Н)
Сн 1,85-1,95 (м, 1 Н) 1,70 (с, 9 Н)
З
(5)-М-(1-(9-(трет-бутил)-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)піролідин-3-іл)уакриламід нс
А -св, с у І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- 17мм) 6 м.ч. 9,19 (с, 1 Н)
НМ м 8,05-8,21 (м, 1 Н) 7,92 (с, 1 Н) 7,87 (д, 5-8,62 Гу, 2 Н) 6,89 сн, (д, 9-8,99 Гц, 2 Н) 6,21-6,36
МН (м, 1 Н) 6,09 (д, 9У-1,83 Гц, 1 (схема А) (в) 5042 Н) 5,47-5,62 (м, 1 Н) 4,55-4,70
М ІМАНІ" (м, 1 Н) 3,84-4,00 (м, 1 Н)
Н є 3,54-3,69 (м, 2 Н) 3,47-3,52 2 (м, 1 Н) 3,08 (ш с, 4 Н) 2,46 (т,
М у-4,58 Гц, 4 Н) 2,38-2,43 (м, 1
СН Н) 2,23 (с, З Н) 1,92-2,00 (м, 1 13. Н) 1,51 (д, У-6,79 Гц, 6 Н)
М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4- | 1,49 (с, З Н) метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)-З-метилпіролідин-3- іл)яакриламід ("один енантіомер з невідомою абсолютною стереохімією)
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/г нс
Л сн, фути "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-
М 17мм) б м.ч. 8,35-8,43 (м, 1 Н) у 7,87-7,94 (м, 2 Н) 7,75-7,84
Ж (м, 1 Н) 6,21-6,31 (м, 1 Н) нс НМ м І; 6,06-6,16 (м, 1Н) 5,55-5,63 (м, 11 5-5 ) 426,1 1 Н) 4,55-4,67 (м, 1 Н) 4,32- (Схема А) х : (МАНІ | 4,46 (м, 1 Н) 3,83 (с, З Н)
МАМ о Мн 3,71-3,76 (м, 1 Н) 3,70 (с, З Н) сн, В 3,56-3,64 (м, 2 Н) 3,44-3,48(м, у 1Н) 2,13-2,22 (м, 1 Н) 1,83- нс 1,93 (м, 1Н) 1,50 (д, 9У-6,79 (8)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((3-метокси-1- Гц, 6 Н) метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)піролідин-3-іл)уакриламід не сн,
Ка с "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-
НК и 17мм) б м.ч. 9,31 (с, 1 Н) 8,57
Соеь (с, 1 Н) 7,99 (с, 1 Н) 7,82 (д,
М 70 4-8,99 Гц, 2 Н) 6,88 (д, У-8,99 12 я 490 2 Гц, 2 Н) 6,18-6,26 (м, 1 Н) (схема А) не Ман 6,03-6,13 (м, 1 Н) 5,55-5,63
М 2 (м, 1 Н) 4,57-4,66 (м, 1 Н) 4,11 (С З (д, 9-8,44 Гц, 2 Н) 3,91 (с, 2
М Н) 3,05-3,11 (м, 4 Н) 2,42-2,48 сн, (м, 4 Н) 2,22 (с, З Н) 1,58 (с, З
М-(1-(9-ізопропіл-б-((4-(4- НО 1,50 (д, 376,79 Гц, 6 М) метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)-3-метилазетидин-3- іл)уакриламід н.с сн,
Мо "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-
М с 17мм) б м.ч. 9,61-9,78 (м, 1 Н)
Ж 8,21-8,38 (м, 1 Н) 7,97 (д, пана у-4,95 Гц, 2 Н) 7,71 (с, 1 Н) 13 осн, 396,1 6,17-6,30 (м, 1 Н) 6,11 (д, (Схема А) ех (в; (МАНІ (|9-2,02 Гц, 1 Н) 5,55-5,66 (м, 1
М М Н) 4,50-4,68 (м, 1 Н) 4,15 (д, мМ, у 9-8,07 Гц, 2 Н) 3,91-4,02 (м, 2 сн, не Н) 3,82 (с, З Н) 1,60 (с, З Н)
М-(1-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1Н- 1,3-1,52 (м, в Н) піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-3- метилазетидин-3-іл)лакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 пе
А -сн,
М
М с ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
Ж б м.ч. 9,61 (с, 1 Н) 8,51 (д, нм о 35-6,60 Гц, 1 Н) 8,13 (с, 1 Н) 7,70 (д, 9-8,80 Гц, 2 Н) 6,88 14 5 (д, У-8,93 Гц, 2 Н) 6,18-6,32 і 491,6 (м, 1 Н) 6,05-6,14 (м, 1 Н) 5,61 (Схема д) : (Ман | (дд, 910,03, 1,83 Гц, 1 Н) ц НМ. до 5,17-5,31 (м, 1 Н) 4,57-4,71 й З а (м, 1 Н) 4,27-4,40 (м, 1 Н) сн, 3,02-3,12 (м, 4 Н) 2,37-2,48 і (м, 8 Н) 2,22 (с, З Н) 1,52 (д, сн, У-6,72 Гц, 6 Н)
М-«транс)-3-(9-ізопропіл-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл/уфеніл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)окси)циклобутил)акриламід ри "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
КД м.4-.9,28(1Н, с) 8,40(1 Н, д, м 9-6,97 Гц) 8,03 (1 Н, с) 7,90 (2
Сх Н, д, --8,93 Гц) 6,93 (2 Н, д,
НМ М М 99,05 Гц) 6,19-6,34 (1 Н, м) що; 6,05-6,17 (1 Н, м) 5,60 (1 Н, " дд, у-9,90, 2,32 Гц) 4,88 (1 Н, г 5022 т, 98,44 Гц) 444 (1 НН, д, (Схема д) о Мане 925,01 Гц) 3,77 (1 Н, дд,
М В! 911,25, 6,24 Гу) 3,54-3,71 (2 ( ) Н ис Н, м) 3,45 (1 Н, дд, 9-11,00, 2 3,30 Гц) 3,27-3,38 (7 Н, м) 3,22
М (2Н, ше) 2,67 (2 Н, т, У-10,33
СН Гц) 2,56-2,63 (2 Н, м) 2,36-2,47
З (2 Н, м) 2,11-2,27 (1 Н, м) 1,67- (5)-М-(1-(9-циклобутил-6-((4-(4- 1,99 (3 Н, м) (метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)піролідин-3-іл)уакриламід щі
Мк м м "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
Ж м.ч. 9,62 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н),
НМ М М 7,85 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 6,56- мю| 050 г Рон ото вд (Схема А) Х -М о ІМУНГО ум, 2н), 3,82-3,86 (м, ОН), 3,69-
М-М ГТ 3,75 (М, 1Н), 3,55-3,59 (м, 1Н), сн, не 3,33-3,47 (м, ЗН), 2,99-3,08 (м, 2 2Н), 1,37-1,41 (т, ЗН) 1-(цис)-5-(9-етил-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іляуаміно)-9Н-пурин-2- іл)угексагідропіроло!|3,4-с|пірол-2(1Н)- іл)проп-2-ен-1-он
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 не сн,
М
М м
Сх ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б
НМ М М м.ч. 7,96 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), тю б ев Ран ов 7 й Ма ха, гу (м, ;З,95-3,85 (м, (Схема 4) М м І -кМ 2о ІМ Н) 7Н), 3,67-6,54 (м, 4Н), 3,11- сн й 3,04 (м, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 1,59-
З що 1,55 (м, 6Н) 1-(цис)-5-(6-(1,5-диметил-1 Н-піразол- 4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9УН-пурин-2- іл)угексагідропіроло!|3,4-с|пірол-2(1Н)- іл)проп-2-ен-1-он нс сн.
ХМ сн, и "Н 'ЯМР (400МГуц, ДМСО-а46) б м с м.ч. 9,15 (с, 1Н) 7,86 (д, У-8,8
Ж Гц, 2Н) 7,83 (с, 1Н) 6,89 (д, м лайт У-8,7 Гц, 2Н) 6,58 (дд, 9У-10,4,
С 16,8 Гц, 1Н) 6,12 (д, 9-16,8 -ч о Гц, 1Н) 5,65 (д, У-10,3 Гц, 1Н) 18 йо 530,4 3,74-3,91 (м, ЗН) 3,68 (дд, (Схема А) М не ІМ-АНІ" 9-7,6, 12,5 Гц, 1Н) 3,55 (дд,
С З й 4-46, 10,4 Гц, 1Н) 3,33-3,49 (м, 4Н) 3,09 (ш с, 5Н) 2,91- ї 3,02 (м, 1Н) 2,27 (ш с, ЗН) сн, 1,70 (с, 9Н). 1-((цис)-5-(9-(трет-бутил)-6-((4-(4- (примітка: деякі піки сховані метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-УН- за розчинником) пурин-2-іл)гексагідропіроло!Ї3,4- сІпірол-2(1Н)-ілупроп-2-ен-1-он по) сн, фу І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-
М с 17мм) 6 м.ч. 9,27 (ш с, 1 Н) у 7,95 (с, 1 Н) 7,79 (т, У-8,99
НМ «У мн Гц, 2 Н) 6,93-7,06 (м, 1 Н) : 6,85 (д, У-8,80 Гц, 2 Н) 6,58 о й, (дт, У-16,78, 10,68 Гц, 1 Н) 6,16 (ддд, уУ-16,74, 4,81, 2,48 19 М 509,2 т Гц, 1 Н) 5,64-5,74 (м, 1 Н) (Схема 4) М у; Мен ІМУНГО56-5,37 (м, 1 Н) 4,55-4,66 й З ? (м, 1 Н) 4,37-4,52 (м, 1 Н)
М 3,88-4,00 (м, 1 Н) 3,79-3,87 ! (м, 1 Н) 3,61-3,76 (м, 2 Н)
СН» 3,01-3,08 (м, 4 Н) 2,39-2,47 1-Ктранс)-З-фтор-4-((9-ізопропіл-6-((4- (м, 4 Н) 2,21 (с, З Н) 1,51 (д, (4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)- У-6,42 Гц, 6 Н) 9Н-пурин-2-іл)аміно)піролідин-1- іл)проп-2-ен-1-он
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 ;сН, ру р І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-
Ж 17мм) б м.ч. 9,29 (ш с, 1 Н)
НМ М МН 7,85 (с, 1 Н) 7,81 (дд, у-8,99, : 7,34 Гц, 2 Н) 6,95-7,20 (м, 1
М, Н) 6,86 (д, У-8,99 Гц, 2 Н)
М 6,59 (дт, у-16,69, 10,18 Гц, 1 у; 480,1 Н) 6,18 (ддд, У-16,78, 4,86, (Схема А) М о Усн ІМАНІ" 2,38 Гц, 1 Н) 5,71 (ддд, й З ? 9-10,22, 5,27, 2,48 ГЦ, 1 Н)
М 5,20-5,36 (м, 1 Н) 4,41-4,59 (м, 1 Н) 3,80-4,01 (м, 2 Н)
СН; 3,66-3,76 (м, 2 Н) 3,62 (с, З Н) 1-(«(транс)-З-фтор-4-((З-метил-6-((4-(4- 3,02-3,11 (м, 4 Н) 2,42-2,48 метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9Н- (м, 4 Н) 2,22 (с, З Н) пурин-2-іл)аміно)піролідин-1-іл)проп-2- ен-1-он нс сн,
КД "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
Б м.ч. 9,16 (с, 1 Н) 7,91 (с, 1 Н)
С 7,85 (д, У-9,05 Гц, 2 Н) 6,88 (д,
НМТ М см уУ-9,17 Гц, 2 Н) 6,58 (дд,
З б У-16,87, 10,39 Гц, 1 Н) 6,12 -Кк о (дд, 9У-16,75, 2,45 ГЦ, 1 Н) 5,65 21 й 516,4 |(дд, У-10,27, 2,32 Гц, 1 Н) 4,61 (Схема А) М нс ІМАНГ (дт, 9-13,48,6,77 Гц, 1 Н) й З,74-3,89 (м, 4 Н) 3,68 (дд,
С у 9-12,72, 7,70 Гц, 1 Н) 3,54 (дд,
М 4-10,33, 5,44 Гц, 1 Н) 3,34-
СН, 3,46 (м, 4 Н) 3,03-3,14 (м, 4 Н) 1-((цис)-5-(9-ізопропіл-6-((4-(4- 2,40-2,47 (м, 4 Н) 2,23 (с, З Н) метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н- 1,50 (д, У-6,72 Гц, 6 Н) пурин-2-іл)гексагідропіроло!Ї3,4- сІпірол-2(1Н)-ілупроп-2-ен-1-он
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 нас
Х сн, ду
М ув "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ни о м.ч. 10,33 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 8,21-8,24 (д, 2Н), 7,58-7,62 (т, 2Н), 7,44-7,47 (д, 2Н), 7,39- 7,А1 (т, 1Н), 6,89-6,91 (м, 1Н), 22 МН 513,3 6,63-6,65 (д, 2Н), 6,41-6,43 (м, (Схема В) М ІМАНІ" 1Н), 6,27-6,28 (д, 1Н), 5,75- (С З о | 5,77 (д, 1Н), 4,65-4,70 (м, 1Н),
М сн, 3,00 (с, АН), 2,45 (с, АН), 2,23 ! (с, ЗН), 1,51-1,53 (д, 6Н). сн, (виділяли у вигляді солі
М-(3-((9-ізопропіл-6-((4-(4- мурашиної кислоти) метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)уокси)феніл)акриламід (виділяли у вигляді солі мурашиної кислоти) нас сн,
Мо
М а ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол- с 44) б м.ч. 8,41 (мурашина
НМ м кислота, залишок), 7,87 (с,
М 1Н), 7,84-7,82 (д, 2Н), 7,04-
МН 7,02 (д, 2Н), 6,30-6,28 (м, 2Н), 23 шк 476,3 5,70-5,67 (м, 1Н), 4,76-4,71 (Схема А) о | ІМ-АНІ" (м, 1Н), 4,55-4,54 (м, 1Н),
М сн, 3,93-3,92 (м, 1Н), 3,77-3,72
С З (м, 2Н), 3,59-3,55 (м, 1Н),
М 3,37-3,34 (м, 8Н), 2,90 (с, ЗН), ! 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,06-2,01
СН; (м, 1Н), 1,59-1,58 (д, 6Н)
М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)азетидин-3-іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 нас сн, ру
М
М с ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-
НМ см М 94) б м.ч. 7,94 (с, 1Н), 7,77- м з 7,75 (д, 2Н), 7,00-6,97 (а 2Н), 6,80-6,73 (м, 1Н), 6,29-6,18 (м, 24 о 490,3 1Н), 5,80-5,75 (м, 1Н), 5,28- (Схема А) Мн ІМ-АНІ" 5,13 (м, 1Н), 4,77-4,71 (м, 1Н), м ? 442-434 (м, 2Н), 4,24-4.16 (м, (С у 2Н), 3,24-3,17 (м, 7Н), 2,63-
М 2,61 (м, 4Н), 2,35 (с, ЗН), 1,59- сн, 1,57 (м, 6Н)
М-(1-(9-ізопропіл-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл/уфеніл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)азетидин-З-іл)-М- метилакриламід по сн,
СД "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб) б зм м.ч. 9,43 (с, 1 Н) 7,96 (с, 1 Н) у 7,85 (с, 1 Н) 7,65 (с, 1 Н) 6,48-
НМ М М 6,59 (м, 1 Н) 6,07-6,15 (м, 1 Н)
С» Її. 4222 5,63-5,70 (м, 1 Що 4,52-4,62 (м, хх | у МН) 3,83 (дд, У-10,82, 7,70 ГЦ, (Схема А) М М -кКМ. 20 ІМУНГО 2 н) 3,78 (с, з Н) 3,62-3,70 (м, сн й 1 Н) 3,47-3,54 (м, 1 Н) 3,42 (рі. з о 5, 1 Н) 3,29-3,36 (м, 1 Н) 3,03- 1-((цис)-5-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1Н- За й й (до ебт и, в " піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2- ! ! ! ! іл)угексагідропіроло!|3,4-с|пірол-2(1Н)- іл)упроп-2-ен-1-он нас сн, мл
М
М с І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
НМ М б м.ч. 9,69 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,70-7,66 (м, 2Н), 6,94- 6,92 (д, 2Н), 6,66-6,51 (м, 1Н), 26 М 491,0 6,16-6,12 (м, 1Н), 5,70-5,64 (Схема А) - ІМАНІ" (м, 1Н), 5,48-5,42 (д, 1Н),
М (о) сн, 4,67-6,63 (м, 1Н), 3,92-3,47
С З (м, 4Н), 3,14 (с, 4Н), 2,63 (с,
М АН), 2,34-2,16 (м, 5Н), 1,53- сн, 1,51 (д, 6Н) (8)-1-(3-(9-ізопропіл-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)окси)піролідин-1-іл)упроп-2- ен-1-он
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 нс сн, с
М І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
АЖ 5 м.ч. 9,24 (ше, 1Н), 8,17 (с,
НМ м МН 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,78-7,82 (м, 2Н), 6,83-6,89 (м, ЗН), 6,49- 6,60 (м, 1Н), 6,10-6,16 (м, 1Н),
М 5,62-5,67 (м, 1Н), 4,57-4,60 27 490,3 - й (м, 1Н), 4,34-4,42(м, 1Н), 3,90- (Схема д) м ФО сн, ІМУНІ 13,91 (м, 0,5Н), 3,42-3,74 (м, й З 3,5Н), 3,12 (ш с, 4Н), 2,66 (ш
М с, 4Н), 2,36 (с, ЗН),1,97-
СН 2,23(м, 2Н),1,49-1,51(м, 6Н).
З (виділяли у вигляді біс- (8)-1-(3-((9-ізопропіл-6-((4-(4- форміатної солі) метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)аміно)піролідин-1-іл)проп-2- ен-1-он (виділяли у вигляді біс- форміатної солі не сн,
ПЛ.
М а І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
АЖ б мч. 9,15 (с, 1Н), 7,92 (с,
НМ М Мн 1Н), 7,81-7,83 (д, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,88-6,90 (д, 2Н), 6,71- 6,78 (м, 1Н), 6,05-6,09 (м, 1Н), 28 ї 504,3 5,65-5,67 (с, 1Н), 5,20 (с, (Схема А) й о ІМ-АНІ" 0,5Н), 4,85 (с, 0,5Н), 4,55-4,61
М нс (м, 1Н), 4,22 (с, 1Н), 2,95-3,10 й З ру (м, 7Н), 2,74-2,65 (м, 6Н), 2,28
М не (с, 5Н), 1,49-1,51 (д, 6Н).
Ї (деякі піки сховані за сн, розчинником)
М-(«транс)-3-((9-ізопропіл-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)аміно)циклобутил)-М- метилакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 нс
Х сн,
Мо
М
М у І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
НМ см б м.ч. 9,65 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,68-7,70 (д, 2Н), 6,90- 6,93 (д, 2Н), 6,70-6,76 (м, 1Н), 29 Н 505,2 6,05 (м, 1Н), 5,65 (м, 1Н), 5,15 (Схема А) Ак о ІМАНІ" (м, 1,5Н), 4,83 (м, 0,5Н), 4,62-
М. Не Т 4,67 (м, 1Н), 2,95-3,09 (м, 7Н), й З не 2,67 (м, 2Н), 2,47 (м, 4Н),
М й 2,25-2,42 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), сн, 1,50-1,52 (д, 6Н)
М-(«транс)-3-((9-ізопропіл-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)уокси)уциклобутил)-М- метилакриламід ке;
А -сн,
С в І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-
Ж 17мм) 5 м.ч. 9,65 (Ше, 1 Н)
НМ М МН 8,05-8,17 (м, 1 Н) 7,93 (с, 1 Н) 7,72 (с, 1 Н) 6,95-7,12 (м, 1 Н) х У Ов 6,53-6,65 (м, 1 Н) 6,18 (дт, 4141 (М-ААНІ--| 9У-16,69, 2,93 Гц, 1 Н) 5,71 (Схема д) " сн М со (дд, 4-10,27, 2,20 ГЦ, 1 Н)
З а 5,16-5,41 (м, 1 Н) 4,41-4,65 хх (м, 2 Н) 3,82-4,04 (м, 2 Н) 3,79 сн, (с, З Н) 3,64-3,76 (м, 2 Н) 1,51 1-(транс")-3-фтор-4-((9-ізопропіл-б- (д, У-6,60 Гц, 6 Н) ((1-метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)аміно)піролідин-1-іл)проп-2- ен-1-он (один енантіомер з невідомою абсолютною стереохімією не
А -сн,
КД І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- зм 17мм) 6 м.ч. 9,65 (ш с, 1 Н) с 7,95 (с, 1 Н) 7,91 (с, 1 Н) 7,60 з Мо ав (м, 1 Н) 5575, 5,97-6,16 (м, ,57-5,75 (схема А) С» моз 396 ТМЖНІК (м, 1 Н) 4,93-5,29 (М, 1 Н)
М 4,47-4,64 (м, 1 Н) 4,17-4,35 мМ, 077 (м, 2 Н) 3,92-4,12 (м, 2 Н) 3,74
СН; сн, (с, З Н) 3,10 (ш с, З Н) 1,42 (д,
М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н- -6,73 гц, вн) піразол-4-іляуаміно)-9Н-пурин-2- іл)уазетидин-3-іл)-М-метилакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 не сн, ут
М ві р
НИ М МН с 32 Ех
М 396,2 (М--НІ-- н/Д (Схема А) м-М, М сн, шк сн, 1-(3-((9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н- піразол-4-іляуаміно)-9Н-пурин-2- іл)аміно)-3-метилазетидин-1-іл)проп- 2-ен-1-он ;СН,;
МЛ
М
М у І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
НМ М М б м.ч. 9,26 (с, 1Н), 7,87-7,89 (д, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 6,90-6,92
М. ло (д, 2Н), 6,55-6,62 (д, 1Н), 33 ї 6,10-6,15 (дд, 1Н), 5,64-5,67 х 488,0 (М--НІ--| (дд, 1Н), 3,78-3,84 (м, ЗН), (Схема д) м сн, 3,76-3,77 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), й З 3,45-3,50 (м, 1Н), 3,41-3,44
М (м, ЗН), 3,08-3,14 (м, 4Н),
Сн 2,98-3,08 (м, 2Н), 2,68 (м, 4Н), з 2,38 (м, ЗН) 1-(цис)-5-(9-метил-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)гексагідропіроло!Ї3,4- сІпірол-2(1Н)-ілупроп-2-ен-1-он ;СН,
СД
М І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) ра б мч. 9,61 (с, 1Н), 7,98 (м, нм С 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 6,55-6,62 (ад, 1Н), 6,10-6,15 (схема д) 2, М. о 394,0 (МН (дд, 1Н), 5,65-5,68 (дд, 1Н), л-м ї 3,82-3,85 (м, 6Н), 3,67-3,69 нс зон (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,53-3,56 2 (м, 1Н), 3,48-3,53 (м, ЗН), 1-((цис)-5-(9-метил-6-((1-метил-1 Н- 3,00-3,10 (м, 2Н) піразол-4-іляуаміно)-9Н-пурин-2- іл)угексагідропіроло|З,4-с|пірол-2(1Н)- іл)проп-2-ен-1-он
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 тен,
МЛ
М
М
Сх І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
НМ М І; б м.ч. 9,24 (с, 1Н), 8,40-8,42 (д, 1Н), 7,85-7,87 (м, ЗН), - (в) 6,87-6,90 (м, 2Н), 6,09-6,28 о 476,0 (Ме НІ та. 113 НН ов 4 - 76, ЯНІнНІ 4,42-4, М, ; 4,05-4, (Схема д) і сн, (м, 2Н), 3,62-3,75 (М, 1Н), 3,40-3,43 (м, 1Н), 3,06-3,09 (м, 4Н), 2,47-2,50 (м, 4Н),
М 2,20-2,23 (м, 4Н), 1,89-1,90 сн, (м, 1Н), 1,37-1,41 (м, ЗН) (5)-М-(1-(9-етил-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)піролідин-3-іл)уакриламід нс сн, ка І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
М б м.ч. 9,23 (с, 1Н), 844-842
Ж (д, 1Н), 7. 93 (с, 1Н), 7,87-7,85
Нм м І; (д, 2Н), 6,89-6,86 (м, 2Н), о /Ї о 6,29-6,22 (м, 1Н), 6,14-6,09 о (м, 1Н), 5,61-5,58 (м, 1Н), 36 - 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,43-4,42 (схема А) і сн, 518 МУНІК (м, ІН), 3,78-3,74 (м, 1Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 3,51 (м, 1Н), й З 3,06-3,05 (ш с, 4Н), 2,70-2,68
М (м, 1Н), 2,58 (ш с, 4Н), 2,20-
Н ен 2,17 (м, 1Н), 1,92-1,89 (м, 1Н), з З 1,51-1,50 (д, 6Н), 1,02-1,00 (д, (5)-М-(1-(9-ізопропіл-б-((4-(4- 6н) ізопропілпіперазин-1-іл)феніл)аміно)- 9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)луакриламід не сн,
КД І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-
М 17мм) б м.ч. 8,59-8,74 (м, 1 Н) у 8,37 (д, У-6,73 Гц, 1 Н) 7,90
НМ М М (с, 2 Н) 6,20-6,31 (м, 1 Н) 6,12 37 щ, (дд, 9У-17,12, 2,19 Гц, 1 Н) (схема А) нс хх г 410,2 (М--НІ-| 5,55-5,65 (м, 1 Н) 4,61 (с, 1 Н) хм ГТ 4,33-4,46 (м, 1 Н) 3,75 (с, 4 Н) х (9) 3,52-3,66 (м, 2 Н) 3,42-3,47 сн, Ві (м, 1 Н) 2,16 (с, 4 Н) 1,83-1,96
Н є (м, 1Н) 1,50 (д, 9У-6,73 Гц, 6 2 Н (5)-М-(1-(6-(1,3-диметил-1Н-піразол- 4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9УН-пурин-2- іл)піролідин-3-іллуакриламід
Таблиця 1
МС з низькою
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/г сн, ду
М -З-
С І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
НМ М М б м.ч. 9,24 (с, 1Н), 8,39-8,41 г» (д, 1Н), 7,81-7,88 (м, ЗН), о Ге! 6,87-6,89 (м, 2Н), 6,09-6,28 38 о (м, 2Н), 5,58-5,61 (м, 1Н), - 4621 (М-АНІ--| 4,42-4,43 (м, 1Н), 3,74-3,78 сн (Схема А) М ; (м, 1Н), 3,62-3,66 (М, 5Н), й З 3,40-3,50 (м, 1Н), 3,06-3,08
М (м, 4Н), 2,44-2,46 (м, 4Н), 2,17-2,43 (м, 4Н), 1,89-1,90 сн, (м. тн) (5)-М-(1-(9-метил-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)піролідин-3-ілл'акриламід нс
Л--сн,
М
М в с І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
НМ М М б м.ч. 9,72 (с, 1 Н), 8,58 (с, 1
СН, Н), 8,05 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 39 Ех НМ о 7,75 (с, 1 Н), 6,22-6,12(м,2 (схема А) хм ве 479,2 М-АНІ--| Н), 5,63-5,59 (м, 1 Н), 4,61 (м,
СН 1 Н), 4,17-3,94 (м, 5 Н), 2,88- 2 2,84 (м,2 Н), 2,22 (с, З Н), 2,10-1,98 (м, 6 Н), 1,61 (с, З
М Н).1,51-1,49 (д, 6 Н) сн,
М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-(1- метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4- іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-3- метилазетидин-3-іл)лакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 не ден, /
М ч І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
М б м.ч. 9,21 (с, 1Н), 8,41-8,40 нм М (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,86-7,84
І; (д, 2Н), 6,88-6,86 (д. 2Н), й о 6б,27-6,20 (м, 1Н), 6,11-6,08
М (м, 1Н), 5,59-5,56 (м, 1Н), (схема А) Хх. 504,3 (М.-АНІ | 4,62-4,58 (м, 1Н), 4,42-4 41 і сн, (м, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 3,63-3,60 (м, 2Н), 3,43-3,41 (м, 1Н), 3,10 (с, 4Н), 2,57 (м,
М АН), 2,44-2,43 (м, 2Н), 1,89-
С 1,687(м, 1Н), 1,49-1,48 (м, 6Н),
СН, 1,05-1,02 (м, ЗН) (5)-М-(1-(6-((4-(4-етилпіперазин- 1- іл)/феніл)аміно)-9-ізопропіл-УН-пурин- 2-іл)/піролідин-3-іллуакриламід не
А -сн,
М
М Зх
М
Сх І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) нм см М б м.ч. 9,63 (с, 1 Н), 8,44 (д, 1
Н), 8,11 (с, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), дл с ); ій (в) 7,176 (с, 1 Н), 6,26-6,11 (м, 2 - М 479,2 М-АНІ--| Н), 5,64-5,60 (м, 1 Н), 4,62-
М М з з з 1 1 1 1 (Схема А) в 444 (М, 2 Н), 4,07 (м, 2 Н), ? 3,83-3,69 (м, З Н), 2,88-2,84
М (м, 2 Н), 2,22 (с, 4 Н), 2,08- не 1,92 (м, 7 Н), 1,52-1,5 (м, 6Н) (5)-М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-(1- метилпіперидин-4-іл)-1Н-піразол-4- іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 нс
АХ сн, ло
М
М с ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО) б
НМ М М сн м.ч. 9,71 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), о 8,10 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,70 42 З нм (с, 1Н), 6,28-6,07 (м, 2Н), (схема А) М-М ве 453,1 ІМ-АНІ--| 5,63-5,58 (м, 1Н), 4,66-4,57 он, (м, 1Н), 4,18-4,15 (м, 4Н), 3,97-3,95 (м, 2Н), 2,65-2,61 (т, у тв те (с, а 1,61 (с, ЗН), нс з Щі 1 (д, )
М-(1-(6-(1-(2-(диметиламіно)етил)-1 Н- піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9Н- пурин-2-іл)-3-метилазетидин-3- іл)уакриламід нс
Х-сн,
М
М хх ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО) б й м.ч. 9,62 (с, 1Н), 8,45-8,43 (д,
НМ м 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), , 7,70 (с, 1Н), 6,31-6,10 (м, 2Н), 43 Є» ї о 5,62-5,59 (м, 1Н), 4,67-4,58 (схема А) М М 453,2 |М--НІ | (м, 1Н), 4,47-4,46 (м, 1Н), мм НУ... 4,18-4,14 (т, 2Н), 3,83-3,68 (м, / сн, ЗН), 3,49-3,45 (м, 1Н), 2,64- 2,60 (т, 2Н), 2,28-2,17 (м, 7Н),
ДСН; 1,96-1,93 (м, 1Н), 1,52-1,50 (д, не бН) (5)-М-(1-(6-(1-(2-(диметиламіно)етил)- 1Н-піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9Н- пурин-2-іл)піролідин-3-іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 не
А -сн,
М
М
М
Сх ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО) б
НМ М М м.ч. 9,74 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н),
КА сн, 8,31 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,63 й З - двуї 00, 1Н), 6,29-6,07 (м, 2Н),
М-М ' 5,62-5,59 (м, 1Н), 4,85 (м, 1Н), (Схема А) «сн, (Мема!є |двв-4,57 (м, 1Н), 418-415 (д, 2Н), 3,97-3,94 (д, 2Н), 2,89-
М 2,73 (м, ЗН), 2,43-2,33 (м, 5Н), ! 1,96 (м, 1Н), 1,51-1,49 (д, 9Н) сн,
М-(1-(9-ізопропіл-6-((1-(1- метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4- іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-3- метилазетидин-З3-іл)іуакриламід не
А -сн, р
М
М т ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО) б
Нм СМ М м.ч. 9,66 (с, 1Н), 8,45-8,43 (д,
С» 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), й: й (в) 7,62 (с, 1Н), 6,32-6,09 (м, 2Н)
М я 487,1 ' | що ' ' '
МАМ Н 5,63-5,59 (м, 1Н), 4,84 (м, 1Н), (Схема д) --сн, (Мама) 467-458 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 3,83-3,45 (м, 4Н), 2,84-2,71
М (м, ЗН), 2,38-2,20 (м, 6Н), 1,94 сн, (м, 2Н), 1,52-1,50 (д, 6Н)
М-((35)-1-(9-ізопропіл-6-((1-(1- метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4- іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 рив
Мо І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб)
М б м.ч. 9,22 (с, 1 Н) 8,38 (д, тм У-6,82 Гц, 1 Н) 7,86 (д, 9У-9,02
Ж гц, 2 Н) 7,79 (с, 1 Н) 6,88 (д,
Нм і; 4-9,24 ГЦ, 2 Н) 6,24 (дд, / о уУ-17,06, 10,23 Гц, 1 Н) 6,11 46 М (дд, 9У-17,06, 2,31 Гц, 1 Н) (схема А) о 492,2 |М--НІ-| 5,53-5,64 (м, 1 Н) 5,07 (т, і сн, 9-5,28 Гц, 1 Н) 4,36-4,47 (м, 1
Н) 4,08 (т, 9-5,50 Гц, 2 Н)
З,70-3,80 (м, З Н) 3,65 (ш с, 1 і Н) 3,56-3,62 (м, 1 Н) 3,39-3,46
СН, (м, 1 Н) 3,08 (ш с, 4 Н) 2,47 (ш (8)-М-(1-(9-(2-тідроксиетил)-6-((4-(4- С пут вв З вм т метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- ' ' ' ' пурин-2-іл)піролідин-3-іл)уакриламід пе сн,
КД І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) в б м.ч. 9,07-9,28 (м, 1 Н) 8,14-
Ж сн 8,28 (м, 1 Н) 7,84-7,94 (м, 1 Н) нм7ом 7-9 " 7,70-7,80 (м, 2 Н) 6,76-6,96 (м, 2 Н) 6,27-6,38 (м, 1 Н) її о 6,00-6,11 (м, 1 Н) 5,44-5,58 47 о (м, 1 Н) 4,53-4,60 (м, 1 Н) (схема С) «сн, 520,1 МНК 4 47-4 53 (м, 1 Н) 3,90-3,95
М (м, 1 Н) 3,69-3,75 (м, 1 Н)
С З 3,62-3,68 (м, 1 Н) 3,55-3,62
М (м, 1 Н) 3,24 (с, З Н) 3,15-3,20
СН (м, 1 Н) 2,97-3,03 (м, 4 Н) в. . 2,34-2,40 (м, 4 Н) 2,15 (с, З Н)
М-(транс)-1-(9-ізопропіл-6-((4-(4- 1,42-1,46 (м, 6 Н) метилпіперазин-1-ілуфеніл)аміно)-9Н- ! ! ! пурин-2-іл)-4-метоксипіролідин-3- іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/г
НС оон "Н ЯМР (700 Мгц, ДМСО-аб) ря б м.ч. 9,21 (с, 1 Н) 8,39 (д,
М 9-6,82 Гц, 1 Н) 7,81-7,88 (м, З
М и Н) 6,88 (д, У-9,24 Гц, 2 Н)
Ж 6,24 (дд, 9-17,17, 10,12 Гц, 1
Нм Н) 6,11 (дд, 9-17,17, 2,20 Гу, о, 1 Н) 5,54-5,64 (м, 1 Н) 5,10 (т, о 9-5,50 ГЦ, 1 Н) 4,49 (д, 9-5,28 48 М Гц, 1 Н) 4,35-4,44 (м, 1 Н) (Схема А) в 506,2 Ме НІк| з 83 (дт, /-11,44, 5,94 ГЦ, 1
М 2 Н) 3,75 (дд, 3-11,11,6,27 Гу, й З 1 Н) 3,69 (дт, У-10,73, 5,09
ГЦ, 1 Н) 3,64 (ш с, 1 Н) 3,56-
М 3,61 (м, 1 Н) 3,07 (ше, 4 Н)
СН, 2,47 (ше, 4 Н) 2,23 (с, З Н)
М-((35)-1-(9-(1-гідроксипропан-2-іл)-6- 2.16-2,20 (м, 1 Н) 1,84-1,94 ((4-(4-метилпіперазин-1- (м, 1 Н) 1,46 (д, У-7,04 Гц, З ілуфеніл)аміно)-9Н-пурин-2- н) іл)піролідин-3-іллуакриламід н.с сн,
М. сн, ди
М у ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-96) щ м б м.ч. 9,67 (с, 1Н), 8,57-8,56 43 б- 4281 Ме НІ То 7 св тв, Ки / ; в ; с, «б,29-0, М, (Схема д) с» и 2Н), 5,66-5,62 (м, 1 Н), 5,23- м-К, "в 5,10 (м, 1Н), 4,55-4,49 (м, 1Н),
СН, сн, 3,91-3,66 (м, 7Н), 1,71 (с, 9Н)
М-((38,45)-1-(9-(трет-бутил)-6-((1- метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-3- іл)уакриламід нс сн, ти
МА ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-96) у б м.ч. 9,52-9,68 (м, 1 Н) 8,18-
Ж сн, 8,36 (м, 1 Н) 7,92-8,00 (м, 1 Н)
Нм м їх "о 7,90 (с, 1 Н) 7,76 (с, 1 Н) 6,33-
БО и 6,46 (м, 1 Н) 6,09-6,20 (м, 1 Н) (схема С) С» чи 42671 ІМУННІ в вв-5,67 (м, 1 Н) 4,45-4,70
МАМ, о (м, 2 Н) 3,98-4,07 (м, 1 Н) 3,81 сн, сн, (с, 4 Н) 3,69-3,79 (м, 2 Н)
М-((цис")-1-(9-ізопропіл-6-(1-метил- 3,40-3,47 (м, 1 М) 3,32 (с, З НМ) 1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)- 1,50 (д, 3-6,60 Гц, 6 Н) 4-метоксипіролідин-3-іл)яуакриламід
Содин енантіомер з невідомою абсолютною стереохімією)
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 не сн,
М
М р
Ж
-ї ню М -тон
З
(схема А) сь 410,2 (МАНІ н/д й (в) у М
МАМ, о сн. ен,
М-(35,48)-1-(9-ізопропіл-6-((1-метил- 1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)- 4-метилпіролідин-3-іл)уакриламід нас сн,
Жов, дл
М
М
С І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол-
НМ М я 94) б м.ч. 7,89 (с, 1 Н) 7,80 (д, 9У-9,03 Гц, 2 Н) 7,03 (д, 9У-9,03
М о Гц, 2 Н) 6,23-6,36 (м, 2 Н) 52 - 4 2,69 (дд, уУ-7,65, 4,39 Гц, 1 Н) (Схема А) сн, за4,2 |М'нма) 5,06-5,29 (м, 1 Н) 4,62 (дд,
М 9У-11,42, 5,40 Гц, 1 Н) 3,79-
С З 4,04 (м, 4 Н) 3,16-3,27 (м, 4 Н) м 2,63-2,75 (м, 4 Н) 2,39 (с, З Н) сн. 1,81 (с, 9 Н)
М-(ЗА,48)-1-(9-(трет-бутил)-6-((4-(4- метилпіперазин-1-іл)/феніл)аміно)-УН- пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-3- іл)акриламід не сн,
Ка зм І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб)
А б м.ч. 8,51-8,50 (д, 1Н), 8,03 нео НМ СМ я (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,83 (с, 53 щ 11Н) 6,28-6,13 (м, 2Н), 5,65- (схема А) 5. о 444,3 ІМУНГ | 5 62 (м, 1 Н), 5,19-5,06 (М,
М-М "й 1Н), 4,66-4,59 (м, 1Н), 4,48- сн. он, 4,47 (м, 1Н), 3,83-3,62 (м,
М-(38,4В8)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((3- 10Н), 1,51-1,50 (д, 6Н) метокси-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/г н.с сн,
ХМ сн,
МЛ
МА "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) у б м.ч. 8,47 (д, У-6,60 Гц, 1 Н)
Ж 7,90 (с, 1 Н) 7,76-7,85 (м, 2 Н) ва нс НМ я 6,20-6,34 (м, 1 Н) 5,98-6,19
Ге и 458,2 М--НІ | (м, 1 Н) 5,57-5,69 (м, 1 Н) (Схема 0) -5 я 4,98-5,26 (м, 1 Н) 4,38-4,64 мМ о (м, 1 Н) 3,84 (с, 4 Н) 3,73-3,83 сн, сн, (м, 2 Н) 3,72 (с, З Н) 3,63 (д,
М-(38,48)-1-(9-(трет-бутил)-6-((3- 9-12,10 Гц, 1 Н) 1,72 (с, 9 Н) метокси-1-метил-1 Н-піразол-4- іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллуакриламід нс сн, ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) б
Мо м.ч. 8,75 (ш с, 1 Н) 8,47 (д,
М с 9-6,5 ГЦ, 1 Н) 8,22 (д, У-4,8
Ж ГЦ, 1 Н) 7,94 (ше, 1 Н) 6,23 нм м (дд, У-10,0, 17,0 Гц, 1 Н) 6,14 -я (дд, 4-2,0, 17,0 Гц, 1 Н) 5,62 ех / о (дд, 9-24, 9,8 Гц, 1 Н) 5,23-
М М 5,04 (м, 1 Н) 4,77 (ше, 1 Н)
ММ о 497,3 МАНІ 4,63 (тд, 4-6,8, 13,5 Гц, 1 Н) (Схема С) З сн, 4,48 (тд, 4-5,9, 11,9 Гц, 1 Н) 3,87-3,62 (м, 4 Н) 2,87-2,61
М (м, З Н) 2,34 (д, 9-61 Гц, 2 Н) сн, 2,26 (ш с, З Н) 2,19 (с, З Н)
М-(3В,4В)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((3- 1.95 (ш с, З Н) 1,51 (д, 9-67 метил-1-(1-метилпіролідин-3З-іл)-1 Н- Гу, 6 Н). й й піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2- (виділяли у вигляді ацетатної іл)піролідин-3-іллакриламіду солі) (виділяли у вигляді ацетатної солі) "5,
МО. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6)
М и б м.ч. 9,74 (Бг. 5, 1 Н, ) 8,55 (с,
М 1) 7,97 (с, 1 Н) 7,93 (с, 1 Н)
АЖ 7,71 (с, 1 Н) 6,20 (д, уУ-9,90 56 НМ м це Гц, 1Н) 6,12 (д, 9У-2,08 Гц, 1Н) сн, 382,3 (М--Н)- й (Схема А) С» о 5,60 (д, У-11,98 Гц, 1Н) 4,17 х шк (д, У-8,68 Гц, 2Н) 4,02-4,11
М-М (м, 2Н) 3,97 (д, У-8,19 Гц, 2Н) "сн, он, 3,82 (с, ЗН) 1,60 (с, З Н) 1,39
М-(1-(9-етил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4- (т -т21 Гц, ЗН) іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-3- метилазетидин-3-іл)лакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/г н.с
АХ сен "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) фу З б 9,34-9,57 (м, 1Н), 7,94 (с,
М 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), в 6,39-6,64 (м, 1Н), 5,94 (дд,
У-2,14, 16,81 Гц, 1Н), 5,46 (д, 57 НМ о и-9,29 ГЦ, 1Н), 4,90 (тд, (схема А) 411,3 (МАН) 3-3,65, 7,24 ГЦ, 1Н), 4,58 (тд,
С 4-6,74, 13,54 Гц, 1Н), 3,97 (ш і с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,59 (дд,
М-М, М сх 4-4,95, 11,80 Гц, 1Н), 3,46 (ш сн, осн, с, 1Н), 3,28-3,42 (м, 1Н), 2,03
Ге! (тд, 4-4,49, 8,62 Гц, 1Н), 1,66- (8)-1-(3-((9-ізопропіл-6-((1-метил-1 Н- 1,81 (м, ЗН), 1,39-1,51 (м, 6Н) піразол-4-іляуаміно)-9Н-пурин-2- іл)окси)піперидин-1-іл)проп-2-ен-1-он нс сн, дл "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 оф 9,53 (д, У-3,67 Гц, 1Н), 8,04-
М 8,23 (м, 1Н), 7,86 (д, 9-1,71
Ж Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,82 (д,
НМ мо мн 4-6,97 Гц, 1Н), 6,53 (тд, 58 Е.. У ч-10,85, 16,81 Гц, 1Н), 6,12 (схема А) С» О 414,2 (МЕН тд, у-2,63, 16,75 Гц, 1Н), 5,65
ММ М (тд, У-3,04, 9,93 Гц, 1Н), 5,18 сн, - (с, 1Н), 4,55 (дт, 4-2,20, 6,72 о сн, Гц, 2Н), 4,07 (с, 1Н), 3,82-3,98 1-«(транс)-З-фтор-4-((9-ізопропіл-б-((1- (м, 2Н), 3,64-3,78 (м, 4Н), 1,43 метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- (д, У-6,48 Гц, 6Н) пурин-2-іл)аміно)піролідин-1-іл)проп-2- ен-1-он нс сн, уко
МИ "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5
М м.ч. 9,46 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н),
Ж 7,84 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,38-
Ба Нм о 6,62 (м, 1Н), 6,07 (д, 4-2,32 : 397,2 (МАН): | Гц, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 5,38-5,50 (Схема А) С» ЧО, (м, 1Н), 4,51-4,69 (м, 1Н), 3,82-
М-М М 3,94 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,64 сн, - (ш с, ЗН), 2,05-2,31 (м, 2Н), о сн, 1,46 (д, 9У-6,85 Гц, 6Н) (2)-1-(3-(9-ізопропіл-6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іляуаміно)-9Н-пурин-2- іл)окси)піролідин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 не р "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б ут м.ч. 9,13 (с, 1 Н) 8,06-8,19 (м,
М 1 Н) 7,94 (с, 1 Н) 7,75 (с, 1 Н) зм 7,14 (с, 1 Н) 6,21-6,35 (м, 1 Н)
Сх 6,15 (д, 9-2,32 Гц, 1Н) 5,58 60 ний й І; 408,3 (МАННУ (дд, У-10,21, 2,26 Гц, 1Н) 4,31- (Схема А) ' 4,53 (м, 1 Н) 3,88 (с, 1 Н) 3,82
С» й (9) (с, З Н) 3,72-3,79 (м, 1 Н) 3,62- хм о 3,71 (м, 1 Н) 3,44-3,53 (м, 1Н) "сн СН 2,17-2,32 (м, 1 Н) 1,82-2,05 (м,
З 2 1 Н) 1,59 (с, З Н) 1,21 (с,2 Н) (5)-М-(1-(6-((1-метил-1 Н-піразол-4- 0,95 (д, У-1,47 Гц, 2Н) іл)аміно)-9-(1-метилциклопропіл)-9Н- пурин-2-іл)піролідин-3-іл)уакриламід не
А -сн
М
М
М у "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
НМ М М м.ч. 8,77 (с, 1Н), 8,51-8,49 (д, 7У- (я 1Н), 7,95-7,91 (д, 2Н), 6,28- 61 й сн і 6,13 (м, 2Н), 5,65-5,62 (м, 1Н), (схема А) ие 428,2 ІМУННІ 20-5,07 (м, 1Н), 4,67-4,62 (М,
М-Мм є) 1 Н), 4,51-4,44 (м, 1Н), 3,84- нс Ві 3,66 (м, 7Н), 2,17 (с, ЗН), 1,53- б 1,51 (д, 6Н) не
М-(3А,48)-1-(6-(1,З-диметил-1 Н- піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9Н- пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-3- іл)акриламід не мон
М "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) б
М м.ч. 9,24 (с, 1Н), 8,43 (д, а ч-7,15 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н),
Нім М М 7,86 (д, У-8,99 Гц, 2Н), 6,90 (д,
Со у-8,99 Гц, 2Н), 6,20-6,33 (м, : ін 1Н), 6,10-6,19 (м, 1Н), 5,47- 62 о) МН З 5,69 (м, 1Н), 4,57-4,72 (м, 1Н), (схема А) 520,3 ГІМН 41 (т, у-6,51 ГЦ, ТН), 3,84. (д,
М - у-2,02 Гц, 1Н), 3,70-3,80 (м, й З не 2Н), 3,64 (д, 9-1210 Гц, 1Н),
М 3,54 (д, 9-11,74 Гц, 1Н), 3,37 (с, ЗН), 3,01-3,12 (м, 4Н), 2,40- сн, 2,48 (м, АН), 2,22 (с, ЗН), 1,52
М-(ЗА,48)-1-(9-ізопропіл-6-((4-(4- (д, У-6,79 Гц, 6Н) метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)-4-метоксипіролідин-3- іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 не сн,
М "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б
М м.ч. 9,60 (с, 1Н), 8,42 (д,
А У-7,09 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н),
НМ М М 7,91 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 6,24
З я С (д, 4-10,03 Гц, 1Н), 6.16 (д, хх і 9) 426,1 (МАНІ! 9У-2,32 Гц, 1Н), 5,61 (дд, (Схема д) Ці : Сн, 4-2,38, 9,96 Гц, 1Н), 4,82 (с, що Ок МН 1Н), 4,32-4,47 (м, 1Н), 3,71- сн, Т 3,97 (м, 6Н), 3,68 (с, 1Н), 3,48-
Н с 3,61 (м, 1Н), 3,34-3,42 (м, ЗН), 2 1,51 (д, У-6,72 Гц, 6Н)
М-(ЗА,48)-1-(9-ізопропіл-6-((1-метил- 1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)- 4-метоксипіролідин-3-іл)уакриламід
Не
У сн, шт
М
М
І"Н ЯМР (400 МГЦ, метанол- ще
НМ 2 М Оо-сН, а4) б м.ч. 7,90 (с, 1 Н) 7,78 (д, 9У-9,03 Гц, 2 Н) 7,02 (д, У-9,03 і: Гц, 2 Н) 6,64 (ддд, У-16,81,
З М
Н Зроссн, 10,42, 2,38 Гц, 1 Н) 6,24-6,36 ва о 5БбВ.? (м, 1 Н) 5,73-5,82 (м, 1 Н) 4,76 (схема А) М Мама). (дт, У-13,49, 6,68 Гц, 1 Н) 3,85-4,06 (м, 5 Н) 3,64-3,72 (м, 1 Н) 3,47-3,62 (м, 2 Н) 3,43 (д,
М 9У-1,76 Гц, З Н) 3,16-3,24 (м, 4
СН, Н) 3,03-3,15 (м, 1 Н) 2,66 (дд, . . 5-9,66, 4,64 Гц, 4 Н) 2,37 (с, З 1-((цис)-5-(9-ізопропіл-6-((4-(4- Ну во (д в Ба и в у; метилпіперазин-1-іл)уфеніл)аміно)-9Н- ' ' ' ' пурин-2-іл)-За- метоксигексагідропіролоїЇЗ,4-с|пірол- 2(1Н)-іл)упроп-2-ен-1-он (один енантіомер з невідомою АВ5)
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/г з "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) б
Ц, - тата м.ч. 8,97 (ш с, 1Н), 8,53 (д, т з у-6,7 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,21 (дд, 9У-9,7,
Не 6 17,0 Гц, 1Н), 6,14 (дд, 4-25, 7 ) 17,0 Гц, 1Н), 5,63 (дд, 9-22,
М Су 10,0 Гц, 1Н), 5,13 (д, 9-51,0 65 Гц, 1Н), 4,79-4,73 (м, 1Н), 4,62 (Схема С) 0 УТ 497,3 ІМЕНІ. (тд, у-6,8, 13,5 Гц, 1Н), 449
НМ (тд, 9-61, 12,3 Гц, 1Н), 3,87-
М у 3,76 (м, 2Н), 3,67-3,57 (м, 2Н), "сн їх 2,83-2,77 (м, 1Н), 2,73 (дд, з о сн, 9-31, 9,7 Гц, 1Н), 2,65 (дд,
М-(ЗА8,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((3- у-7,0,10,0 Гц, 1Н), 2,40-2,28 метил-1-(1-метилпіролідин-З-іл)-1 Н- (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,19 (с, піразол-4-іляуаміно)-9Н-пурин-2- ЗН), 1,93 (ш с, 1Н), 1,49 (д, іл)упіролідин-3-ілляакриламід О-6,7 Гц, б6Н щи у СН» "Н ЯМР (400 МГуц, ДМСО-96) б
М м.ч. 9,56 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н),
М 7,96 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,57 с (дд, 9У-10,39, 16,87 Гц, 1Н),
НМ М о 6,12 (дд, 9У-2,38, 16,81 Гц, 1Н), 66 С» о 441,2... 5,64 (дд, У-2,26, 10,33 Гц, 1Н), (Схема А) хх ІМаАНІ.- |4,62-4,85 (м, 1Н), 4,37-4,50 (м,
М м во 1Н), 4,27-4,36 (м, 1Н), 3,98- х Нед 2 3,98 (м, 1Н), 3,93-4,02 (м, 1Н),
СН 3,84 (с, 4Н), 3,38-3,62 (м, 2Н), 1-(38,48)-3-((9-ізопропіл-6-((1-метил- 3,32 (с, ЗН), 2,70-2,89 (м, 1Н), 1Н-піразол-4-іл)аміно)-9УН-пурин-2- 1,55 (д, У-6,85 Гц, 6Н) іл)уокси)метил)-4-метоксипіролідин- 1- іл)проп-2-ен-1-он не
А -сн, у
М
М ж "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б
НМ М М м.ч. 8,00 (с, 1 Н), 7,63-7,56 (м,
НЕ З Н), 6,37-6,33 (м, 1 Н), 6,13- 67 й 7 6,06 (м, 2 Н), 5,70-5,67 (м, 1 471,1 |МАНІяЇ НН), 5,29-5,17 (м, 1 Н), 4,71- (Схема А) ММ о-и 4 66 (М, 2 Н), 422-419 (т, 2 Н), , В 3,97-3,86 (м, 4Н), 2,78-2,73 (м, нос--м не 2 Н), 2,27 (с, сн 1,57-1,56 (д,
СН,
М-(35,45)-1-(6-((1-(2- (диметиламіно)етил)-1Н-піразол-4- іл)аміно)-9-ізопропіл-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іл)луакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2
Не Сну
Хв,
М
М
М
С ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б
НМ М М м.ч. 8,00 (с, 1 Н), 7,61-7,58 (д, (я З Н), 6,38-6,34 (м, 1 Н), 6,22 8 й 7 ї (ш с, 1 Н), 6,14-6,08 (м, 1 Н),
Шо МН 485,2 МАНІ 5,69-5,66 (м, 1 Н), 5,29-5,17 (Схема д) м-М є) (м, 1 Н), 4,72 (м, 1 НУ, 4,22- о 4,19 (т, 2 Н), 3,99-3,86 (м, 4Н), нем Н с 2,78-2,75 (т, 2 Н), 2,27 (с, 6Н), у 2 1,74 (с, 9Н)
СН.
М-(3А,48)-1-(9-(трет-бутил)-6-((1-(2- (диметиламіно)етил)-1Н-піразол-4- іл)яаміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іл)луакриламід не
АХ сн, с
М І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б
Ж м.ч. 9,65 (с, 1Н), 8,42-8,44 (д,
НМ М м 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,23-6,30 (м, 1Н), во й | 6,10-6,15 (м, 1Н), 5,59-5,62 (м,
М МН 465,1 (МАНІ| 1), 4,82-4,84 (м, 1Н), 4,60- (Схема 0) М о 464 (м, 1Н), 447-448 (м, 1Н), 3,67-3,83 (м, ЗН), 3,46-3,48 (м,
Н є 1Н), 2,71-2,85 (м, ЗН), 2,29- ;/М 2 2,37 (м, 6Н), 1,93-1,96 (м, 2Н),
Не 1,50-1,52 (д, 6Н)
М-((5)-1-(9-ізопропіл-б-((1-((5)-1- метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4- іл)яаміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2
НС сн,
Хо сн,
М
М
Фі ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б
Ж м.ч. 8,04 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н),
Нм Ся 7,65 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,38- 70 2 г 5331 6,34 (д, 1Н), 6,17-6,10 (м, 2Н), : ' 5,70-5,67 (м, 1Н), 5,32-5,20 (м, (Схема А) МАМО оши ІМема!н урну, 473 (м, 1Н), 4,20-4 16 (М, в! Ві 1Н), 4,01-3,83 (м, 4Н), 3,12-
Н с не 3,09 (м, 2Н), 2,46-2,21 (м, 9Н),
З 1,75 (с, 9Н)
М-(3А,48)-1-(9-(трет-бутил)-6-((1-(1- метилпіперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)аміно)-УН-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллуакриламід нс сн,
Іл
Мем "Н ЯМР (400 МГу, СОСІз) б
АЖ м.ч. 7,99 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н),
НМТ 7,64 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,38- я 6,33 (м, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 6,16- 71 й у; В 4971 6,10 (м, 1 Н), 5,69-5,67 (м, 1Н), (Схема А) М-М о МН ІЇМаАНІ.- /|5,31-5,18 (м, 1Н), 4,72-4,66 (м, 2Н), 4,15-4,13 (м, 1Н), 3,98-
І В! 3,83 (м, 4Н), 3,06-3,03 (м, 2Н), нс" не 2,38 (с, ЗН), 2,25-2,10 (м, 6Н),
М-((ЗВ,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((1- 1,57-1,55 (д, 6Н) (1-метилпіперидин-4-іл)-1 Н-піразол-4- іл)яаміно)-9Н-пурин-2-іл)піролідин-3- іл)уакриламід
СНУ тата "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б но /- Й м.ч. 8,48 (д, 9-6,72 Гц, 1 Н) не-о М-К Й 8,13 (с, 1 Н) 7,98 (с, 1 Н) 7,92 г М-Х (с, 1 Н) 6,19-6,30 (м, 1 Н) 6,09-
М у М 6,17 (м, 1 Н) 5,57-5,68 (м, 1 Н) 79 "м ча 5132 5,03-5,25 (м, 1 Н) 4,66-4,76 (м, (схема 0) о : мані 1 Н) 4,62 (квін, У-6,72 Гц, 1 Н)
НК 4,43-4,54 (м, 1 Н) 3,84 (с, 4 Н)
М -о 3,59-3,83 (м, З Н) 2,72-2,88 (м, сн, о сн 2 Н) 2,57-2,68 (м, 1 Н) 2,30-
І ше 2,36 (м, 2 Н) 2,26 (с, З Н) 1,87-
М-(ЗА,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((3- 2,01 (м, 1 н 1,50 (д, уУ6,85 метокси-1-(В)-1-метилпіролідин-З-іл)- гц, 6 Н) 1Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2- іл)піролідин-3-іллуакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 не я СН» "Н ЯМР (600 МГуц, ДМСО-96) б
М м.ч. 9,27 (ш с, 1 Н) 7,92 (с, 1
М Н) 7,84 (с, 1 Н) 7,64 (с, 1 Н)
Ж Е 6,41-6,57 (м, 1 Н) 6,13 (ддд,
НМ М М у-16,68, 3,80, 1,32 Гц, 1 Н) 73 440,2 5,66-5,79 (м, 1 Н) 4,51-4,62 (м, (Схема 0) х 5 М. 20 ІМ--НІ-- 1 Н) 3,80-4,08 (м, 5 Н) 3,76 (с, ях Н Т З Н) 3,56 (дд, 4-11,34, 5,05 Гц, "сн Н - 1 Н) 3,40 (дт, 9-11,23, 5,43 Гц, з ни 1 Н) 3,34 (дд, У-13,02, 5,27 Г , , "г, ю, Ц, 1-«(цис-За-фтор-5-(9-ізопропіл-6-(1- 1 Н) 3,07-3,27 (м, 1 Н) 1,42 (д, метил-1 Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- у-6,73 Гц, 6 Н) пурин-2-іл)гексагідропіролоїЇЗ,4-с|пірол- 2(1Н)-іл)проп-2-ен-1-он не сн,
Ді "Н' ЯМР -
М (600 МГц, ДМСО-аб) б
М м.ч. 9,73 (с, 1 Н) 8,67 (д,
Ж 2-8,62 Гц, 1 Н) 7,92-8,00 (м, 2 п вх Е Н) 7,70 (с, 1 Н) 6,34 (дд, 7А 2; ща 4321 -175, 10,18 Гц, 1 Н) 6,20 й / (дд, 917,15, 2,11 Гц, 1 Н) (Схема 0) їй чн ІМУНІЄ |в65-5,74 (м, 1 Н) 4,89-5,05 (м, / (о) 1 Н) 4,63 (квін, У-6,79 Гц, 1 Н)
Нас Ві 3,97-4,18 (м, З Н) 3,82 (с, З Н) ц с 3,49-3,60 (м, 1 Н) 1,51 (д, 2 У-6,79 Гц, 6 Н) (п)-Мм-(4,4-дифтор-1-(9-ізопропіл-6-((1- метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)піролідин-3-ілля'акриламід /бНа ти
М "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-аб6) б у м.ч. 8,49 (д, 4-6,60 Гц, 1 Н)
ЖЖ 8,14 (шс, 1 Н) 8,04 (с, 1 Н) не НМ - 7,86 (ш с, 1 Н) 6,17-6,31 (м, 1
Ь и Н) 6,03-6,17 (м, 1 Н) 5,53-5,69 х 5 - о (м, 1 Н) 5,02-5,24 (м, 1 Н) 4,63- 75 М--М 1 499,3 4,77 (м, 1 Н) 4,38-4,55 (м, 1 Н) (Схема С) у у ІМеАНІ-ї- (4,07 (д, 97,15 Гц, 2 Н) 3,84 (с, не 6 Н) 3,67 (д, 9У-11,74 Гц, 1 Н)
М 2,81 (дт, У-8,44, 4,03 Гц, 1 Н) 2,76 (дд, 9У-9,81, 3,03 Гц, 1 Н)
СН» 2,59-2,66 (м, 1 Н) 2,29-2,37 (м,
М-(ЗА8,48)-1-(9-етил-6-((З-метокси-1- 2 Н) 2,26 (с, З Н) 1,89-1,99 (м, (1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н-піразол-4- 1 Н) 1,39 (т, У-7,24 Гц, З Н) іл)яаміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іл)луакриламід
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2 тон, у
М У с ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б
НМ Ж м.ч. 7,85 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н),
М Ся 7,12 (с, 1Н), 6,90 (ш с, 1Н), сн у 6,42-6,37 (м, 1Н), 6,25-6,18 (м, схеа о У ше мон | 1Н),5.70-5,67 (м, 1Н), 5,29- (Схема 5) М-м о-/ЙН Мама)! 516 (м, 1н), 4,75-4,74 (м, 1Н), не Ві 4,07-4,02 (м, 2Н), 3,93-3,79 (м, ї ТН), 2,28 (с, ЗН), 1,48-1,44 (т, не зн)
М-(ЗА8,48)-1-(6-(1 ,З-диметил-1 Н- піразол-4-іл)аміно)-9-етил-9УН-пурин-2- іл)-4-фторпіролідин-3-іл)уакриламід /т сн.
М
М в нм с 'НЯМР
М (400 МГц, СОС») б 75 Е м.ч. 7,92 (ш с, 1Н), 7,58 (с, й о г 1Н), 7,38 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), схетао М й СН кН мем; |Б,Аб'6,32 (м, 2Н), 5,68-5,65 (м, (Схема 0) / о Мама). |Н), 535-5,23 (м, 1Н), 4,72 (М,
Не у 1Н), 3,97-3,75 (м, 9Н), 3,66 (с, не ЗН), 1,43-1,39 (т, ЗН)
М-(ЗА,48)-1-(9-етил-6-((З-метокси-1- метил-1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н- пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-3- іл)акриламід не
У сн,
З
М ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б
А м.ч. 7,92 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), ді ми М є 7,27 (с, 1Н), 6,39-6,35 (д, 1Н), 78 й | 6,24 (ш с, 1Н), 6,17-6,10 (м, (схема 0) / Сн. : 442,1 (МАНІ 1), 5,71-5,68 (д, 1Н), 5,29-
А-км о- МН 5,16 (м, 1Н), 4,72-4,64 (м, 2Н), не Ві 4,02-3,80 (м, 7Н), 2,72-2,67 (м, 2 2Н), 1,57-1,55 (д, 6Н), 1,31-
Не 1,27 (т, ЗН)
М-((ЗА,4НА)-1-(6-((3-етил-1-метил-1 Н- піразол-4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9Н- пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-3- іл)уакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 м м-н» сн -- "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-а6) б о З н М м.ч. 8,49 (д, У-5,72 Гц, 1 Н) х-ї 8,15 (ш с, 1 Н) 8,07-8,13 (м, 1
ЛИХ Н) 7,80 (с, 1 Н) 6,19-6,29 (м, 1 їду Су Н) 6,09-6,17 (м, 1 Н) 5,63 (дд, 910,12, 1,98 Гц, 1 Н) 5,06- (Схема о) о КОТе Мені 5,24 (м, 1 Н) 4,69 (шс, 1 Н)
НМ 4,41-4,54 (м, 1 Н) 3,82-3,85 (м,
М - З Н) 3,73-3,90 (м, З Н) 3,68 (д, сн, о сн, 911,66 Гу, 1 Н) 3,62 (с, З Н)
М-((З8,48)-4-фтор-1-(6-((3-метокси-1- во ї я тот Є (1-метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4- у 2 26 (с з н) 190 (ш с н) іл)аміно)-9-метил-9Н-пурин-2- ' ' ' ' іл)піролідин-3-іллуакриламід
Кт оНнУ мл
М р "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-аб) б
НМ м м.ч. 8,82 (ш с, 1 Н) 8,49 (ш с, 1 я Н) 8,25 (ше, 1 Н) 7,88 (ш с, 1 но- КУ / Н) 6.22 (д, У-9,90 Гц, 1 Н)
М м МН 6,08-6,17 (м, 1 Н) 5,63 (д, 80 (о) 483,4 У-9,90 Гц, 1 Н) 5,05-5,22 (м, 1 (Схема 0) ) ) в! ІМ--НІ-- Н) 4,77 (ше, 1 Н) 4,48 (ШшС, 1
М не Н) 4,07 (д, У-6,60 Гц, З Н) 3,82 (д, У5-12,32 Гц, З Н) 2,65-2,85
СН (м, З Н) 2,34 (ше, 2 Н) 2,26 (ш
М-(ЗА8,48)-1-(9-етил-6-((З-метил-1-(1- с, З Н) 2,19 (ш с, З Н) 1,95 (ш метилпіролідин-3-іл)-1Н-піразол-4- с, 1 Н) 1,35-1,42 (м, З Н). іл)яаміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іллакриламід (один діастереозомер з невідомою АВ5)
М м-н» (і "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-а6) б
Н що м.ч. 8,83 (ш с, 1 Н) 8,49 (д, меча их 4-5,94 ГЦ, 1 Н) 8,26 (д, 4-9,02
Л Х м- Гц, 1 Н) 7,82 (с, 1 Н) 6,20-6,29
М І (м, 1 Н) 6,11-6,18 (м, 1 Н) 5,63
С (дд, У-10,12, 2,20 Гц, 1 Н) 81 : 469,2 5,05-5,21 (м, 1 Н) 4,71-4,83 (м, (Схема 0) С НМ ІМАНІ.- 1 Н) 4,48 (дт, 9-12,05, 5,97 Гц,
М - 1 Н) 3,74-3,91 (м, З Н) 3,69 (д,
СНз (в) сн, 911,66 Гц, 1 Н) 3,63 (с, З Н)
М-((3А,48)-4-фтор-1-(9-метил-6-((3- 2,73-2,90 (м, 2 Н) 2,62-2,69 (м, метил-1-(1-метилпіролідин-3-іл)-1 Н- 1 Н) 2,29-2,А41 (м, 2 Н) 2,26 (д, піразол-4-іл)аміно)-9УН-пурин-2- У-3,96 Гу, З Н) 2,19 (с, З Н) іл)піролідин-3-іллакриламід (один 1,90-2,00 (м, 1 Н) діастереозомер з невідомою АВ5)
Таблиця 1
МС з низькою)
Мо приклада роздільною 4 (Схема) Структурна формула та назва сполуки здатністю НЯяЯМР т/2
АН» ло
М
М
С "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б
НМ Ся м.ч. 7,92 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), й сн / 7,12 (м, 1Н), 6,34-6,39 (д, 1Н), (схема в) 2 ! МН мама 6,08-6,15 (м, 2Н), 5,68-5,71 (м, ,/ (о) 1Н), 5,17-5,30 (м, 1Н), 4,72 (м,
Не Ві 1Н), 3,82-3,95 (м, 7Н), 3,68 (с, не ЗН), 2,30 (с, ЗН)
М-(ЗА8,48)-1-(6-(1 ,З-диметил-1 Н- піразол-4-іл)аміно)-9-метил-9Н-пурин- 2-іл)-4-фторпіролідин-3-іл)уакриламід
Мам он, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б м.ч. 8,45 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,97 жк (с, 1Н), 7,90 (ш с, 1Н), 7,78 (с, не-о МУ 1Н), 6,29-6,19 (м, 1Н), 6,18-
І ) - 6,10 (м, 1Н), 5,65-5,59 (м, 1Н),
ММ СУ 5,11 (д, 9-51,0 Гц, 1Н), 4,82 (д, 94,9 Гц, 1Н), 4,45 (тд, 95,9, с 83 о хо КО М 11,9 ГЦ, 1Н), 3,98-3,89 (м, 1Н), (Схема 0) нм ІМеНІК 13,85 (д, 2-75 ГЦ, 2Н), 3,83 (с,
СН» Х- ЗН), 3,79 (м, 1Н), 3,66 (д, о сн, уУ-12,0, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 2,54
М-(ЗА8,48)-4-фтор-1-(6-(1-(2- (с, 2Н), 1,04 (д, 9-61 Гц, ЗН) гідроксипропіл)-3-метокси-1 Н-піразол- 4-іл)аміно)-9У-метил-9Н-пурин-2- іл)піролідин-3-іллуакриламід
СН» "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б б м.ч. 8,46 (д, 4-6,6 Гц, 1Н), 7,96 (і СН» (с, 1Н), 7,90 (с, 2Н), 6,24 (дд, «У уУ-10,0, 16,5 Гц, 1Н), 6,14 (дд, ното 6 9-30, 16,5 Гц, 1Н), 5,62 (дд, ї; у М уУ-2,9,10,0 Гц, 1Н), 5,11 (д, о С уУ-51,0 Гц, 1Н), 4,82 (д, 9-4,9 84 Е Гц, 1Н), 4,62 (квін, 9У-6,7 Гц
І 4 2 М Н 1 1 1 1 1 з (Схема 0) со ще 98,2 МУК ун), 446 (тд, 2-5,9, 11,7 ГЦ,
Сн» у 1Н), 3,99-3,90 (м, 1Н), 3,89- о Уон 3,67 (м, 5Н), 3,83 (с, ЗН), 3,63 ? (д, 9-11,9 Гц, 1Н), 1,50 (д,
М-(зА,48)-4-фтор-1-(6-(1-(2- 4-6,7 Гц, 6Н), 1,05 (д, 9-6,1 гідроксипропіл)-3-метокси-1 Н-піразол- гц, ЗН) 4-іл)аміно)-9-ізопропіл-9УН-пурин-2- іл)піролідин-3-іллуакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 не
Л--сн, лк Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-46) б
М м.ч. 8,79 (ш с, 1 Н) 8,43 (д,
М У-6,60 Гц, 1 Н) 7,91 (с, 1 Н)
Ж 7,70 (ш с, 1 Н) 6,18-6,27 (м, 1 нм М М Н) 6,09-6,16 (м, 1 Н) 5,62 (дд, (я У-9,90, 2,38 Гц, 1 Н) 5,02-5,20
НЄ у ї (м, 1 Н) 4,79-4,90 (м, 1 Н) 4,62 85 мА-М о МН 497,2 (дт, У-13,57, 6,79 Гц, 1 Н) (Схема 0) у ІМАНІ- 14,38-4,52 (м, 1 Н) 3,66-3,80 (м,
В! З Н) 3,58 (д, 9-11,55 Гц, 1 Н)
М не 3,00 (т, У-8,34 Гц, 1 Н) 2,69 (тд, У-8,12, 5,04 Гц, 1 Н) 2,53- сн
З 2,61 (м, 2 Н) 2,28 (с, З Н) 2,24-
М-(ЗА8,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-6-((5- 2,26 (м, 1 Н) 2,23 (с, З Н) 2,17- метил-1-(Н)-1-метилпіролідин-3-іл)- 2,22 (м, 1 Н) 1,50 (д, У-6,60 1Н-піразол-4-іл)аміно)-УН-пурин-2- Гц, 6 Н) іл)піролідин-З3-іллакриламід -х, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б
МОМ сен, м.ч. 8,46 (д, 9-6,5 Гц, 1Н), 7,96
Н - (с, 1Н), 7,90 (ш с, 1Н), 7,84 (с, нс-о М-К / 1Н), 6,24 (дд, 9У-9,8, 16,5 Гц, м-Х 1Н), 6,14 (дд, 9-3,0, 17,0 Гц, о; у М 1Н), 5,62 (дд, У-3,0, 10,0 Гу,
УМ а 1Н), 5,11 (д, 9-51,0 Гц, 1Н), 86 і Е 4742 4,82 (ш с, 1Н), 4,46 (тд, 9У-5,8, (схема 0) сон : (Манн (111,6 Гу, 1Н), 4,06 (д, 9-73 Гу,
НМ 2Н), 3,94 (ш с, 1Н), 3,87-3,69
СН. -е (м, 5Н), 3,83 (с, ЗН), 3,64 (д, (в) сн, уУ-12,0 Гц, 1Н), 1,39 (т, 9-73
М-(ЗА,48)-1-(9-етил-6-(1-(2- Гц, ЗНУ), 1,04 (д, 9-61 Гц, ЗН) гідроксипропіл)-3-метокси-1 Н-піразол- 4-іл)аміно)-9Н-пурин-2-іл)-4- фторпіролідин-3-іл)луакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/г сн. ба
СНУ "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5
Н - м.ч. 8,48 (д, У-6,5 Гц, 1Н), не-о М-Ж 8,15-8,07 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), у М- 7,92 (с, 1Н), 6,29-6,19 (м, 1Н),
В; М 618-610 (м, 1Н), 5,63 (дд,
М С 5132 У-2,7, 10,0 Гц, 1Н), 5,13 (д, 87 : ; Е Мені: У-51,0 Гц, 1Н), 4,76 (ш с, 1Н), (Схема 0) В, ни 4,62 (тд, 9-6,7, 13,4 Гц, 1Н),
М 4,48 (тд, 9-5,9, 11,6 ГЦ, 1Н), "єн - 3,91-3,79 (м, ЗН), 3,85 (с, ЗН), з о сн, 3,79-3,59 (м, ЗН), 2,98-2,70 (м,
М-(38,48)-4-фтор-1-(9-ізопропіл-б-((3- ЗН), 2,36-2,28 (м, .)-4,4 Гу, метокси-1-((5)-1-метилпіролідин-З-іл)- 2Н), 1,98 (ш с, 1Н), 1,50 (д, 1Н-піразол-4-іл)аміно)-9Н-пурин-2- 3-6,7 Гц, 6Н) іл)піролідин-3-іллакриламід
АН» и: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 о м.ч. 8,44 (д, У-6,5 Гц, 1 Н) 7,98
Ж (с, 1 Н) 7,87 (с, 1 Н) 7,78 (с, 1 неоНм ММ Н) 6,23 (дд, У-9,7, 17,0 Гц, 1 3 (я Н) 6,14 (дд, 9У-3,0, 17,0 Гц, 1 88 5.5 ї 430,2 Н) 5,62 (дд, У-3,0, 9,7 Гц, 1 Н) (Схема 0) М м о МН (ІМ--НІ-- 5,13 (д, У-51,0 Гц, 1 Н) 4,45 у В! (тд, 25,7, 11,7 Гц, 1 Н) 3,99 но у (а, 4-7,2 Гц, 2 Н) 3,83 (с, З Н) з не 3,84-3,69 (м, З Н) 3,66 (д,
М-(38,48)-1-(6-((1-етил-3-метокси-1 Н- У-11,9 Гу, 1 Н) 5,62 (с, З Н) піразол-4-іл)аміно)-9-метил-9Н-пурин- 1,33 (т, 9У-7,2 Гц, З Н) 2-іл)-4-фторпіролідин-3-іл)уакриламід не сн,
М
М
М ув ІН ЯМР (400 МГц, МеОб) б "М лак м.ч. 8,50 (ш с, 1 Н) 7,91 (с, 1
Ге Н) 7,81-7,79 (д, 2 Н) 7,06-7,04 (д, 2 Н) 6,29-6,27 (м, 2 Н) 5,71-
МН 5,68 (м, 1 Н) 5,24-5,11 (д, 1 Н) (схема 0) у меНро (278-475 (м, 1 Н) 4,63-4,61 (м,
М у 1 Н) 3,98-3,80 (м, 6 Н) 3,25- не 3,20 (м, 1 Н) 2,87 (с, 6 Н) 2,82- 2,76 (т, 2 Н) 2,19-2,16 (д, 2 Н) 1,89-1,86 (м, 2 Н) 1,62-1,60 (м, ню сн 6 Н)
З З
М-(38,48)-1-(6-((4-(4- (диметиламіно)піперидин- 1- ілуфеніл)аміно)-9-ізопропіл-"УН-пурин- 2-іл)-4-фторпіролідин-3-іл)яуакриламід
Таблиця 1
МС з низькою) схема Структурна формула та назва сполуки здатністю. ІН ЯМР т/2 не
Х-сн,
ГЛ
М
М
Сх І"Н ЯМР (400 МГц, М
НМ ТММ ( ц, меоб) 5 (я м.ч. 8,60-8,57 (д, 1 Н) 8,52 (ш
Н ст? / с, 1 Н) 7,93 (с, 1 Н) 6,74 (д, 1 з МН Н) 6,67-6,64 (м, 1 Н) 6,29-6,27 (9) (м, 2 Н) 5,71-5,68 (м, 1 Н) (Схема о) / В! Мені 524-511 (д, 1 Н) 4,78-4,75 (м, н.е 1 Н) 4,63-4,61 (м, 1 Н) 4,00- 7 3,83 (м, 9 Н) 3,25-3,23 (м, 1 Н)
Си 2,87-2,77 (м, 8 Н) 2,19-2,16
АХ (м, 2 Н) 1,89-1,85 (м, 2 Н)
НУЄ ен,» 1,62-1,60 (м, 6 Н)
М-(ЗА,48)-1-(6-(4-(4- (диметиламіно)піперидин-1-іл)-2- метоксифеніл)аміно)-9-ізопропіл-9Н- пурин-2-іл)-4-фторпіролідин-3- іл)уакриламід
Твердофазний аналіз ІФА РЕСЕВ У1068:
Для того, щоб визначити ефективність інгібіторів ЕСЕК Т790М в клітинах з різним ЕСЕК мутаційним статусом, визначали інгібування фосфорилвання ЕСЕК на Туг1068 (1068) в клітинах з не мутантним типом ЕСЕК або різними ЕСЕК мутаціями - або ЕСЕК одиничний мутант (1858, Е746-А750 делеція) або ЕСЕК подвійний мутант ((858К-17790М, делеція-Т790М).
Фосфорилювання ЕСЕРБ на У1068 вимірювали за допомогою РаїйбЗсап? фосфо-ЕСЕ рецепторного (Тгу1068) набору для "сендвіч" ІФА (Ж 7240, СеїІ Бідпаїпуд Тесппоїоду?, Рапмегв,
МА). Раїйбсапе фосфо-ЕСЕ рецепторний (Туг1068) набір для "сендвіч" ІФА представляє собою твердофазний сендвіч фермент-зв'язаний імуносорбентний аналіз (ІФА), який виявляє ендогенні рівні протеїну фосфо-ЕСЕ рецептору (Туг1068). Наступні клітинні лінії не дрібноклітинного раку легенів (МС С) оцінювали в даному аналізі: АБ549 (ЕСЕВ немутантний тип, ендогенний), МСІ-НІ1975 (ЕСЕВ І 8588--1790М, ендогенний), МСІ-НЗ255 (ЕСЕВ І 8588), РОЗУ (ЕСЕВ де), та РСЗ-ОВН (ЕСЕВ аеТ790М). Клітини А549 та МСІ-Н1І975 були придбані у
Атегісап Туре Сийшите СоПесіоп (Мапабзза5, МА). Клітини РСО були придбані у КІКЕМ
Віовезоисе Сепіег (дарап). Клітини МСІ-НЗ3255 були ліцензовані у МС. Клітини РСЗ-ОВН були сформовані шляхом довгострокового витримування в присутності дакомітинібу, щоб досягти резистентності до дакомітинібу та отримати мутацію Т790М. Всі клітини культивували відповідно до АТСОС рекомендацій. Клітини Аб49, МСІ-НІ1975, РСОЯ, та МСІ-НЗ255 вирощували в
РАМІ середовищі (Іпийтодеп, Сагізрад, СА), доповненому 10 95 ЕВ5 (бідта, 51 І оці5, МО), та з 1 95 пеніцилін/стрептоміцином (Іпийгодеп). Клітини РСЗ9-ОВН вирощували в РЕАМІ середовищі з 95 ЕВ5 та 1 мкМ дакомітинібу.
Клітини висівали по 40 000/лунку в повне культуральне середовище (50 мкл/лунку) на дно чистої тканинної культури, оброблених планшетів для мікротитрування (23595, Сотіпа Іпс,
Согпіпд, МУ) та давли приклеїтись протягом ночі при 37 "С, 595 СО». На наступний день, планшети з розбавленою сполукою отримували в 96 лункових, з прозорим М-подібним дном, 0,5 мл поліпропіленових блок-планшетах (23956, Согпіпод, Іпс). Кожну сполуку отримували у вигляді вихідного ДМСО розчину (10 мМ). Сполуки досліджували в повторі на кожен планшет, з 11- точковими кривими серійного розбавлення (розбавлення 1:3). Сполуку для обробки (50 мкл) додавали з планшету розбавлення сполуки до планшету з клітинами. Найбільш висока концентрація сполуки становила 1 або 10 мкМ (кінцева), з 0,3 95 кінцевою концентрацією ДМСО (20-5879, Зідта). Планшети потім інкубували протягом 2 год. при 37 "С, 5 95 СО». Для аналізу
А549 (ЕСЕК немутантний тип), клітини висівали в повних сироваткових (10 95) середовищах протягом 24 год. перед обробкою сполукою; клітини обробляли в повних сироваткових середовищах, як описано, та потім стимулювали протягом 10 хвилин ЕСЕ (40 нг/мл/мінімальне середовище, Іпмігодеп). Безпосередньо перед завершенням інкубування, отримували крижаний буфер для лізису (їх буфер для лізису клітин (29803, СеїЇ бідпаїйпуд Тесппоіоду), 1 мМ ортованадат натрію (МазуОх, 296508, Зідта), 1 мМ фенілметансульфонілфторид (РМ5Е, 52332,
СаІВіоспет/ЕМО СНетіса!5), повнокомплектну міні таблетку суміші інгібіторів протеази, що не містить ЕДТО (1 таблетка/10 мл, Ж11836170001, Коспе, Іпаіапароїї5, ІМ), та таблетку суміші інгібіторів фосфатази РіпОо55ТОР (1 таблетка/10 мл, 204906837001, Коспе) в чистотій воді. В кінці 2 години, середовище зливали, та клітини промивали один раз крижаним їмММ МазмОх в
РВЗ (100 мкл/лунку, Іпмігодеп). Промивні рідини потім зливали та крижаний буфер для лізису додавали до клітин (50 мкл/лунку). Планшети струшували протягом 20-30 хвилин при 4 "С щоб клітини повністю лізували. Розріджувач для зразків (50 мкл / лунку) додавали до планшету ІФА, та лізат (50 мкл) розбавляли в розріджувачі для зразків в кожній лунці планшету ІФА. Планшети герметично закривали та інкубували протягом ночі при 4 "С зі струшуванням. На наступний день, лунки промивали чотири рази їх буфером для промивання; планшети похлопували безворсовою бумагою після кінцевого промивання перед додаванням додаткового детекторного антитіла (зелений, 100 мкл /лунку) в кожну лунку та інкубуванням протягом 1 години при 37 оС.
Після інкубування, лунки промивали, як описано. НЕР-зв'язане вторинне антитіло (червоний, 100 мкл/лунку) додавали в кожну лунку та інкубували протягом 30 хвилин при 37 "С. Після інкубування, лунки промивали, як описано. Субстрат ТМВ (100 мкл/лунку) додавали в кожну лунку та планшет інкубували протягом 10 хвилин при 37 "С або протягом максимум 30 хвилин при к.т. Розчин для зупинення (100 мкл/лунку) додавали в кожну лунку в кінці інкубування, та планшети обережно струшували протягом декількох секунд. Абсорбцію зчитували на 450 нм в межах 30 хвилин після додавання розчину для зупинення застосовуючи спосіб зчитування на
РегкіпЕІтег Епмізіоп Ехсйе Миййаре! для абсорбції або на рідері МоіІесшаг Оемісе5
ЗресігаМах38: для абсорбції. Дані аналізували, використовуючи вирівнювання за чотирьма параметрами в Місгозої Ехсеї.
Результати аналізу ІФА рРЕСЕВ МУ1068 для досліджуваних сполук представлені в таблиці 2.
Таблиця 2 прикладу НМ ІСво (НМ НМ ІСво (НМ ІСво (НМ 22811177 1111119 | 2 | 2 | 7178 778.20 | нв' | нв' | 8 | 16 | 17 | внв' | нв' | 8 | 546 7761 ло | нв | нв | нво/ | ло00о 778.97 | внв'| нв' | 37 | 4479 87117721 Нв 1 Нв 17010126... 2735. 77712. .| 6 | нв' | нв' | ло | 40 723777177201124011801251 2442 е1111111711417177111181711111781117177111111817 17111810 7722 | 6 | нв' | нв' ! 9 | з
Таблиця 2 прикладу НМ ІСво (НМ НМ ІСво (НМ ІСво (НМ 7725... | 49 | нв' | нв' | 6 | 805 62717781 нв/ | нв//155781 25 88 | 15. | внв' | внв' | 6 | 25 ( 891166 1771120 | Нв ло | 28480 740 | 8 177 нв/ | нв'ї 5 | 74 11111164 | 38 | щю9 | ющюз | зо пе 7250011 7780113121 7 5017111261711181 17111334 175870 в 77772707 нв | нв/ | 61 00007 55111119 13 | 2 | з | 2 5227717789711 вв | нв// 15 4 | з те | 7737331 нв | нв/ 1 нв/ | зв 61111116 3 | 1 1 2 1 3 64 | 8 | нв' | нв'б її 8 1 727 65111114 | м | нв' | 9 | 7255 те 2 5 | яв | в | нв/ 1-5 яв | нв 7767 | 8 | нв' | нв' | нв' | 9 7768 | 18 | нв' | нв' | нв' | 707 7769 | 37 | нв' | нв' | нв' | ле
Таблиця 2
Номер НІ1Т975 ІСво РОЗ НзЗ255 ІСво РСЗ-ОВН АБ549 прикладу НМ ІСво (НМ НМ ІСво (НМ ІСво (НМ 770.7... .ЮюЮюЮЙ29 | внв' | нв' | нв' | 609 ( 72 1111117161111171211111115 | з | 142 77773..1717171717198 ЇЇ нв' | нв' | нв' | 9 7 11111178 нів 17117120 | 2 | в 7798 17111176 111171311177111173 11111117 |1л00 778077777177171711122 | Нв | нв | 10 | 425 811 1111119111121 111115 |711118111575ШЩ 3452 77784 7177711115. Її 45 (ДМ 9 | з | 1198 78677 17771732 | Нв | нв' | внв' | 17218 788717711117161Ї111171611171111712|111 | 14 77789. 1.77 нв | нв' | нв' | з | нв ( 77790 11 щнв' ї!Ї внв' | нв' | 9 | нв /

Claims (24)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (Іа): в! / / п М ЩІ
ХК. п НМ М М веб 2 | 5 Кк ( р в р Кк в А ві Кк (Іа). в якій АВ' являє собою, С.і-Свалкіл або Сз-Сециклоалкіл, де Сі-Свалкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, гідрокси та Сі-Сзалкокси, та де додатково Сз-Сециклоалкіл є незалежно необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з С.-Сзалкілу, гідрокси та Сі-Сзалкокси; кільце А являє собою феніл піразоліл; В2 та ЕЕ» кожен незалежно або відсутній, або являє собою, водень, Сі-Свалкіл, Сі--Свалкокси, де Сі-Свалкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, Сі-Свалкокси та -М(В'2)(В 3);
ВЗ або відсутній, або являє собою водень, Сі-Свалкіл, Сі-Свалкокси або 4-6-членне гетероциклоалкільне кільце, яке містить один або два атоми азоту як кільцьові атоми, де останні атоми є атомами вуглецю, де Сі-Свалкіл та С--Свалкокси кожен є необов'язково заміщеним однією, двома або трьома К'"-групами, та де додатково 4-6б-членне гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним однією, двома або трьома К'"-групами; В" або відсутній, або являє собою водень, С:-Свалкіл, Ве та 28 кожен незалежно або відсутній, або являє собою, водень, галоген, гідрокси, Сі-Сзалкіл або Сі-Сзалкокси; В" являє собою о Ге) о кр чи С являє собою -МВ8-; В" та ВЗ кожен незалежно являє собою водень або Сі-Сзалкіл; кожен К!" незалежно являє собою гідрокси, Сі-Свалкокси або -М(В'2)(В2о); кожен К!» незалежно являє собою Сі-Сзалкіл, -МНег, -МНОН»з або -М(СНЗз)»; В! та В"7 кожен незалежно являє собою водень або Сі-Свалкіл; В!З являє собою водень або Сі-Сзалкіл; кожен В!» та 220 незалежно являє собою водень або Сі-Сзалкіл; п-0, 1 або 2; та р-0,1, 2; або її рармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука або її сіль за пунктом 1, де Е" являє собою С:-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, де Сі- Свалкіл є необов'язково заміщеним гідрокси, та де додатково Сз-Свциклоалкіл є необов'язково заміщеним С:-Сзалкілом.
3. Сполука або її сіль за пунктом 1, де ЕК! являє собою метил, етил, ізопропіл або трет-бутил.
4. Сполука або її сіль за будь-яким одним з пунктів 1-3, де К2 являє собою водень, метил або метокси.
5. Сполука або її сіль за будь-яким одним з пунктів 1-3, де К? являє собою водень, Сі-Свалкіл або Сі-Свалкокси. Ко)
6. Сполука або її сіль за будь-яким одним з пунктів 1-3, де ЕЕ? являє собою водень, метил або метокси.
7. Сполука або її сіль за будь-яким одним з пунктів 1-3, де ЕЗ являє собою Сі-Свалкіл або 4-6- членне гетероциклоалкільне кільце, де Сі-Свалкіл є необов'язково заміщеним однією або двома В'""-групами, де додатково 4-6--ленне гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним С:-Сзалкілом.
8. Сполука або її сіль за будь-яким одним з пунктів 1-3, де КЗ являє собою метил.
9. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-3, яка має формулу (Па): в! Нет М ЩІ А ша НМ М М ро й в бу МІ Х / в! ух 3 (Па) або її фармацевтично прийнятна сіль,
в якій Х являє собою СН або М; М/ являє собою СЕ: або М, за умови, що один з Х або М/ являє собою М та Х і МУ не можуть одночасно бути М, додатково, за умови, що, коли МУ являє собою СЕ2, щонайменше один з Е2 та Е? являє собою водень; В2 та В? кожен незалежно являє собою водень, С1і-Свалкіл або Сі-Свалкокси, де Сі-Свалкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, Сі-Свалкокси та -М(В2)(В'3); та ВЗ являє собою водень, С.і-Свалкіл, Сі--Свалкокси або 4-6--ленне гетероциклоалкільне кільце, яке містить один або два атоми азоту як кільцьові атоми, де останні атоми є атомами вуглецю, де С:і-Свалкіл та С--Свалкокси кожен є необов'язково заміщеним однією, двома або трьома К"-- групами, та де додатково 4-б--ленне гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним однією, двома або трьома К"»-групами.
10. Сполука за будь-яким одним з пунктів 1-3, яка має формулу (Ша): в! -Н-т М ЩІ А а нм М М во в й во бі Й В М- -»Мм, / в3 (Ша), її рармацевтично прийнятна сіль, де В2 та 5 кожен незалежно являє собою водень, С1і-Свалкіл або Сі-Свалкокси, де Сі-Свалкіл є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, Сі-Свалкокси та -М(В2у(В 3), за умови, що щонайменше один з КЕ? та ЕЕ? являє собою водень; та ВЗ являє собою водень, С:і-Свалкіл, Сі--Свалкокси або 4-б--ленне гетероциклоалкільне кільце, яке містить один або два атоми азоту як кільцьові атоми, де останні атоми є атомами вуглецю, де Сі-Свалкіл та С--Свалкокси кожен є необов'язково заміщеним однією, двома або трьома К/"- групами, та де додатково 4-б--ленне гетероциклоалкільне кільце є необов'язково заміщеним однією, двома або трьома К'"-групами.
11. Сполука або її сіль за пунктом 1, 9 або 10, де п дорівнює 0.
12. Сполука або її сіль за пунктом 1, 9 або 10, де п дорівнює 1.
13. Сполука або її сіль за пунктом 1, 9 або 10, де р дорівнює 1. Ко)
14. Сполука або її сіль за пунктом 1, 9 або 10, де п дорівнює 1 та р дорівнює 1.
15. Сполука або її сіль за пунктом 1, 9 або 10, де М та КЗ кожен незалежно являє собою водень, галоген, Сі-Сзалкіл або Сі-Сзалкокси.
16. Сполука або її сіль за пунктом 1, 9 або 10, де КУ являє собою водень, фтор, метил або метокси.
17. Сполука або її сіль за пунктом 1, 9 або 10, де 5 являє собою фтор.
18. Сполука або її сіль за пунктом 1, 9 або 10, де КЕ? являє собою водень, фтор або метил.
19. Сполука за пунктом 1, 9 або 10, яка має формулу (ПІБ):
в! УЛ М її А нм м у в: й во Се Й МН М- -М / о в (ШЬ)
Сн.» або її фармацевтично прийнятна сіль.
20. Сполука, яка являє собою сн, М М Що Ж ни М М Е Ф) / не з - М-М МН х сн, 9-5. сн, або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким одним з попередніх пунктів або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
22. Фармацевтична композиція за пунктом 21, яка містить сполуку СН, рути М Що Ж НМ М М Е (в) / нс : М-М МН х сн, 9-5. сн, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
23. Комбінація сполуки за будь-яким з пунктів 1-20 або її фармацевтично прийнятної солі з протипухлинним агентом для лікування раку.
24. Спосіб лікування ненормального клітинного росту у ссавців, який включає введення ссавцю такої кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-20 або її фармацевтично прийнятної солі, яка є ефективною в лікуванні ненормального клітинного росту.
UAA201605505A 2013-11-21 2014-10-11 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань UA115388C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361907322P 2013-11-21 2013-11-21
PCT/IB2014/065935 WO2015075598A1 (en) 2013-11-21 2014-11-10 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115388C2 true UA115388C2 (uk) 2017-10-25

Family

ID=52004011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201605505A UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2014-10-11 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань

Country Status (39)

Country Link
US (1) US9290496B2 (uk)
EP (1) EP3071570B1 (uk)
JP (2) JP6166845B2 (uk)
KR (1) KR101919672B1 (uk)
CN (1) CN105916853B (uk)
AP (1) AP2016009219A0 (uk)
AR (1) AR098492A1 (uk)
AU (1) AU2014351433B2 (uk)
CA (1) CA2931034C (uk)
CL (1) CL2016001151A1 (uk)
CR (1) CR20160236A (uk)
CU (1) CU24402B1 (uk)
CY (1) CY1120478T1 (uk)
DK (1) DK3071570T3 (uk)
DO (1) DOP2016000115A (uk)
EA (1) EA029842B1 (uk)
ES (1) ES2681799T3 (uk)
GE (1) GEP20186878B (uk)
GT (1) GT201600091A (uk)
HR (1) HRP20181036T1 (uk)
HU (1) HUE039858T2 (uk)
IL (1) IL245698B (uk)
LT (1) LT3071570T (uk)
MA (1) MA39043B1 (uk)
MD (1) MD20160053A2 (uk)
MX (1) MX2016006397A (uk)
MY (1) MY184433A (uk)
NI (1) NI201600072A (uk)
PE (1) PE20160885A1 (uk)
PH (1) PH12016500911A1 (uk)
PL (1) PL3071570T3 (uk)
PT (1) PT3071570T (uk)
RS (1) RS57537B1 (uk)
SI (1) SI3071570T1 (uk)
TN (1) TN2016000188A1 (uk)
TW (1) TWI538913B (uk)
UA (1) UA115388C2 (uk)
UY (1) UY35845A (uk)
WO (1) WO2015075598A1 (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
CN104311573B (zh) 2013-09-18 2017-12-15 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
RU2017139771A (ru) * 2015-05-12 2019-06-13 Зено Роялтис Энд Майлстоунс, Ллс Бициклические соединения
CN114149432A (zh) * 2016-09-30 2022-03-08 斯坦福国际研究院 用于癌症治疗的双重clk/cdk1抑制剂
EP3541389A1 (en) 2016-11-16 2019-09-25 Pfizer Inc Combination of an egfr t790m inhibitor and a cdk inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
BR112019012682A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-17 Arvinas Operations Inc moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso
WO2018163030A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Pfizer Inc. Cyclic substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
CA3056030A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Pfizer Inc. Novel imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as lrrk2 inhibitors
US20210171524A1 (en) * 2018-06-22 2021-06-10 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Purine compounds and method for the treatment of cancer
KR20200105631A (ko) * 2019-02-28 2020-09-08 보로노이바이오 주식회사 N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
CA3179612A1 (en) * 2020-05-20 2021-11-25 Tyk Medicines, Inc. Compound used as ret kinase inhibitor and application thereof
US20230131465A1 (en) 2021-09-14 2023-04-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-phenoxyazetidin-1-yl-heteroaryl pyrrolidine derivatives and the use thereof as medicament

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP0625200B1 (en) 1992-02-06 2005-05-11 Chiron Corporation Biosynthetic binding protein for cancer marker
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PT885198E (pt) 1996-03-05 2002-06-28 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ID19430A (id) 1996-07-13 1998-07-09 Glaxo Group Ltd Senyawa senyawa heterosiklik
TR199900066T2 (xx) 1996-07-18 1999-04-21 Pfizer Inc. Matriks metalloproteazlar�n fosfinat bazl� inhibit�rleri
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6794390B2 (en) 1996-08-02 2004-09-21 Cv Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha
US6790958B2 (en) 1996-08-02 2004-09-14 Robert T. Lum Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & IKBA
IL128189A0 (en) 1996-08-23 1999-11-30 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6077864A (en) 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
PL335027A1 (en) 1997-02-03 2000-03-27 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulphonylamino hydroxamic acid
CA2279863A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
EP0984930B1 (en) 1997-05-07 2005-04-06 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
WO1998054093A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6255485B1 (en) 1997-08-07 2001-07-03 The Regents Of The University Of California Purine inhibitors of protein kinases, G proteins and polymerases
AU8816298A (en) 1997-08-22 1999-03-16 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO1999016755A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
SK6652000A3 (en) 1997-11-11 2002-05-09 Pfizer Prod Inc Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
IL139934A (en) 1998-05-29 2007-10-31 Sugen Inc History 2 - Indulinone converted to pyrrole and pharmaceutical preparations containing them
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
HUP0301120A2 (hu) 2000-06-22 2003-08-28 Pfizer Products Inc. Szubsztituált fenilamino-kinazolin-származékok, alkalmazásuk rendellenes sejtnövekedés kezelésére és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2422380C (en) 2000-09-15 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
US6951848B2 (en) 2001-03-12 2005-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
WO2003009852A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2005512972A (ja) 2001-10-12 2005-05-12 アイアールエム エルエルシー キナーゼ阻害剤足場およびそれらの調製方法
US20060009642A1 (en) 2001-10-12 2006-01-12 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Methods for the synthesis of substituted purines
US6949644B2 (en) 2001-10-12 2005-09-27 Irm Llc Methods for the synthesis of substituted purines
AU2003270701B2 (en) 2002-10-31 2009-11-12 Amgen Inc. Antiinflammation agents
WO2005020892A2 (en) 2003-08-08 2005-03-10 Mitochroma Research, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
WO2005016268A2 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Mitochroma Research, Inc. Alimentary compositions and methods for metabolic modulation
CA2535620A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
US20060029642A1 (en) 2004-08-03 2006-02-09 Dusan Miljkovic Methods and compositions for improved chromium complexes
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
FR2876583B1 (fr) 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de purines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
GB0502573D0 (en) 2005-02-08 2005-03-16 Topotarget As Therapeutic compounds
GB0526246D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2012791A4 (en) 2006-02-07 2010-09-22 Conforma Therapeutics Corp 7,9-DIHYDRO-PURIN-8-ONE AND RELATED ANALOGUES AS INHIBITORS OF HSP90
CN101438288A (zh) 2006-03-15 2009-05-20 Csir公司 谷氨酰胺合成酶的磷酰基转移酶活性的调节
PT2076268E (pt) 2006-10-19 2013-03-07 Genzyme Corp Roscovitina para o tratamento de certas doenças císticas
WO2008057402A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Cytovia, Inc. N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
MX2009007944A (es) 2007-01-26 2009-08-07 Irm Llc Compuestos y composiciones de purina como inhibidores de quinasa para el tratamiento de enfermedades relacionadas con plasmodium.
EP2134723B1 (en) * 2007-03-07 2017-07-12 Boehringer Ingelheim International GmbH 2,6 diamino-9h-purine derivatives and their use in the treatment of proliferative diseases
MX2010001650A (es) 2007-08-10 2010-08-02 Glaxosmithkline Llc Entidades quimicas biciclicas que contienen nitrogeno para el tratamiento de infecciones virales.
KR20100068286A (ko) 2007-10-17 2010-06-22 노파르티스 아게 아데노신 ａ1 수용체 리간드로서의 퓨린 유도체
US9089572B2 (en) 2008-01-17 2015-07-28 California Institute Of Technology Inhibitors of p97
WO2010019392A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine derivatives for treatment of alzheimer's disease
WO2010034740A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 Palau Pharma, S.A. (r)-3-(n,n-dimethylamino)pyrrolidine derivatives
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
US8426428B2 (en) * 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
KR101705158B1 (ko) * 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
FR2945747A1 (fr) * 2009-05-25 2010-11-26 Centre Nat Rech Scient Composition pharmaceutique antitumorale comprenant un inhibiteur de cdks et un inhibiteur de la croissance cellulaire
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
US9139592B2 (en) 2010-06-14 2015-09-22 Trt Pharma Inc. Modulators of Nrf2 and uses thereof
WO2011163424A2 (en) 2010-06-22 2011-12-29 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Substituted 2-(9h-purin-9-yl) acetic acid analogues as inhibitors of stat3
CN103153064B (zh) * 2010-10-14 2015-04-22 阿里亚德医药股份有限公司 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法
JP5956999B2 (ja) * 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
ES2665013T3 (es) * 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
KR101884010B1 (ko) * 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
US8762299B1 (en) 2011-06-27 2014-06-24 Google Inc. Customized predictive analytical model training
CA2847540C (en) * 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
JP6353788B2 (ja) 2012-01-13 2018-07-04 エイシア バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 抗がん剤としての複素環式化合物およびその使用
CN105073116A (zh) 2013-03-14 2015-11-18 辉瑞大药厂 治疗非小细胞肺癌的egfr t790m 抑制剂与egfr 抑制剂的组合
US10884952B2 (en) 2016-09-30 2021-01-05 Intel Corporation Enforcing memory operand types using protection keys

Also Published As

Publication number Publication date
MA39043A1 (fr) 2018-01-31
HRP20181036T1 (hr) 2018-08-24
CA2931034C (en) 2019-01-08
DOP2016000115A (es) 2016-07-15
US20150141402A1 (en) 2015-05-21
GT201600091A (es) 2017-11-09
MA39043B1 (fr) 2018-09-28
PL3071570T3 (pl) 2018-10-31
TWI538913B (zh) 2016-06-21
KR101919672B1 (ko) 2018-11-16
AP2016009219A0 (en) 2016-05-31
IL245698B (en) 2019-11-28
PE20160885A1 (es) 2016-09-11
AU2014351433A1 (en) 2016-06-02
EA201600337A1 (ru) 2016-10-31
TN2016000188A1 (fr) 2017-10-06
JP2016537382A (ja) 2016-12-01
NI201600072A (es) 2016-08-09
PT3071570T (pt) 2018-08-01
EP3071570A1 (en) 2016-09-28
SI3071570T1 (sl) 2018-12-31
TW201524979A (zh) 2015-07-01
CA2931034A1 (en) 2015-05-28
KR20160077217A (ko) 2016-07-01
AR098492A1 (es) 2016-06-01
RS57537B1 (sr) 2018-10-31
CU20160073A7 (es) 2016-10-28
GEP20186878B (en) 2018-07-10
AU2014351433B2 (en) 2017-08-24
CR20160236A (es) 2016-07-22
CL2016001151A1 (es) 2017-01-06
EA029842B1 (ru) 2018-05-31
DK3071570T3 (en) 2018-08-13
WO2015075598A1 (en) 2015-05-28
JP2017214390A (ja) 2017-12-07
PH12016500911A1 (en) 2016-06-20
ES2681799T3 (es) 2018-09-17
MY184433A (en) 2021-04-01
HUE039858T2 (hu) 2019-02-28
EP3071570B1 (en) 2018-06-20
CY1120478T1 (el) 2019-07-10
CN105916853B (zh) 2018-07-27
JP6166845B2 (ja) 2017-07-19
CN105916853A (zh) 2016-08-31
IL245698A0 (en) 2016-08-02
UY35845A (es) 2015-06-30
CU24402B1 (es) 2019-05-03
MX2016006397A (es) 2016-08-01
US9290496B2 (en) 2016-03-22
LT3071570T (lt) 2018-08-10
MD20160053A2 (ro) 2016-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA115388C2 (uk) 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
ES2944573T3 (es) Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
US11352340B2 (en) Pyridine and pyridimine compounds as PI3K-gamma inhibitors
EP2758402B1 (en) Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
CA2833296C (en) Ido inhibitors
CN109153665B (zh) 新的2-取代的吲唑、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途
EP3768660A1 (en) Modulators of eukaryotic initiation factor 2
TWI827641B (zh) Tlr7/8拮抗劑及其用途
AU2012226890A1 (en) Dispiropyrrolidine derivative
MX2013005603A (es) Derivados de pirrolopiridina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de janus cinasas (jak).
TW201904959A (zh) 雜環化合物
JP2016520115A (ja) ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤としての複素環化合物
CA2677365A1 (en) 2-amino-5, 7-dihydro-6h-pyrrolo [3, 4-d] pyrimidine derivatives as hsp- 90 inhibitors for treating cancer
WO2015001348A1 (en) Pyridazine derivatives as hedgehog pathway inhibitors
US11530193B2 (en) Kinase inhibitors
WO2024032702A1 (en) Heterocyclic compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
OA17768A (en) 2,6-Substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders