KR20090091115A - 브루톤 티로신 키나제 억제제 - Google Patents

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Abstract

브루톤 티로신 키나제 (Btk)와 공유결합을 형성하는 화합물들이 개시된다. 또한 Btk의 비가역적 억제제가 기술디낟. 화합물 제조방법이 개시된다. 또한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 단독으로 또는 기타 치료학적 제제와 배합하여 자가면역 질환 또는 상태, 이종면역 질환 또는 상태, 림프종을 포함한 암 및 염증성 질환 또는 상태를 치료하기 위하여 Btk 억제제를 이용하는 방법이 개시된다

Description

브루톤 티로신 키나제 억제제{INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE}
관련 출원
본원은 본원에 참조로 인용된, 2006년 9월 22일자에 출원된 "브루톤 티로신 키나제 억제제"란 제목의 미국 가출원 제60/826,720호; 및 2006년 10월 6일자에 출원된 "브루톤 티로신 키나제 억제제"란 제목의 미국 가출원 제60/828,590호의 우선권을 주장한다.
본원에는 티로신 키나제의 활성을 억제하는 화합물, 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 약물, 및 티로신 키나제 활성을 억제하기 위한 이러한 화합물 및 조성물의 사용방법이 기술된다.
비-수용체 티로신 키나제의 Tec 군의 일원인 브루톤 티로신 키나제(Btk)는 T 림프구 및 자연 살해 세포를 제외한 모든 조혈 세포 타입에서 발현되는 핵심 신호화 효소이다. Btk는 세포 표면 B-세포 수용체(BCR) 자극을 하류 세포내 반응에 연결하는 B-세포 신호화 경로에서 본질적인 역할을 한다.
Btk는 B-세포 발생, 활성화, 신호화 및 생존의 핵심 조절자이다 (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288]. 또한, Btk는 다수의 기타 조혈 세포 신호화 경로, 예를 들어, 대식세포 에서 톨형 수용체(TLR) 및 사이토킨 수용체 매개된 TNF-α 생성, 비만 세포에서 IgE 수용체 (FcepsilonRI) 신호화, B-계통 임파성 세포에서 Fas/APO-1 괴사 신호화 억제 및 콜라겐 자극 혈소판 응집에서 역할을 한다. 참조: C. A. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264; N.J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48):40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3): 1646-1656, and Quek et al. (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140.
본원은 브루톤 티로신 키나제(Btk)의 억제제가 기술된다. 또한 본원에서는 Btk의 비가역적 억제제가 기재된다. 또한 Btk의 시스테인 잔기(residue)과 공유결합을 형성하는 Btk의 비가역적 억제제가 기재된다. 또한, 본원은 기타 티로신 키나제의 비가역적 억제제가 기술되며, 기타 티로신 키나제는 비가역적 억제제와 공유결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)을 가짐으로써 Btk와 동족성(homology)을 공유한다 (이러한 티로신 키나제는 이하 "Btk 티로신 키나제 시스테인 동족"이라 칭함). 또한, 이러한 비가역적 억제제 합성방법, 질환 (Btk의 비가역적 억제로 인하여 치료적 이점이 환자에게 제공되는 질환을 포함) 치료에서 이러한 비가역적 억제제의 사용방법이 기재된다. 또한, Btk의 비가역적 억제제를 포함한 약제학적 제형이 기술된다.
본원에 제공된 화합물은 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산 및 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 구조를 갖는 화합물의 이성체 및 화학적으로 보호된 형태도 또한 제공된다.
하나의 국면에서, 화학식 (D)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭이 제공된다.
화학식 (D)
Figure 112009024346709-PCT00001
상기 화학식 (D)에서,
La는 CH2, O, NH 또는 S;
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴;
Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택된 치환될 수 있는 그룹(즉, 기);
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)X, OS(=O)X, NHS(=O)X, 이때 x는 1 또는 2;
R7 및 R8은 H, 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-C6헤테로사이클로알킬, 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되고; 또는
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
임의의 양태 및 모든 양태에서, 치환체는 열거된 대안의 서브세트로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, La는 CH2, O 또는 NH이다. 다른 양태에서, La는 O 또는 NH이다. 또 다른 양태에서, La는 O이다.
일부 양태에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 또 다른 양태에서 Ar은 6-원 아릴이다. 일부 다른 양태에서, Ar은 페닐이다.
일부 양태에서, x는 2이다. 또 다른 양태에서, Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S(=O)X, OS(=O)X, 또는 NHS(=O)X이다. 일부 다른 양태에서, Z는 C(=O), NHC(=O), 또는 S(=O)2이다.
일부 양태에서, R7 및 R8 은 H, 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, 및 치환된 C1-C4헤테로알킬에서 독립적으로 선택되고; 또는 R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다. 또 다른 양태에서, R7 및 R8 각각은 H이고; 또는 R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다.
일부 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 또 일부 다른 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C2알킬-N(C1-C3알킬), C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), - CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐), 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 또 다른 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-(C1-C6알킬아미노), C1-C4알킬(페닐), 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 일부 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, - CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐), 또는 C1-C4알킬(1 또는 2개의 N 원자들을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴) 또는 C1-C4알킬(1 또는 2개의 N 원자들을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬)이다.
일부 양태에서, Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬에서 선택된 치환될 수 있는 그룹이다. 다른 양태에서, Y는 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬, 및 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬에서 선택된 치환될 수 있는 그룹이다. 또 다른 양태에서, Y는 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 N 원자들을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬에서 선택된 치환될 수 있는 그룹이다. 일부 다른 양태에서, Y는 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 또는 1 또는 2개의 N 원자들을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 양태에서 Y는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 환; 또는 Y는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 환이다.
각종 변수에 대하여 상기한 그룹의 임의의 조합이 본원에서 예상된다. 본원에 제공된 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당해 기술분야에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물 및 본원에 제시된 화합물을 제공하기 위해 당해 분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
한 국면에서, 다음으로부터 선택되는 화합물이 본원에서 제공된다:
1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 5); 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)설포닐에텐 (화합물 6); 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온 (화합물 8); 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 9); N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드 (화합물 10); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피로리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11); 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 12); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 13); 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-11H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 14); 및 (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 15).
추가의 국면에서, 본원의 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물 하나 이상의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 조성물은 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 결합제를 추가로 포함한다.
티로신 키나제 활성에 의해 매개되거나, 또는 이에 의해 영향받거나, 또는 티로신 키나제 활성이 관련되는 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키기에 유효한 양을 전달하는 유효한 농도의 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 유효한 유도체를 함유하는 약제학적 조성물이 적합한 경로 및 수단에 의해 투여되도록 제형화되어 제공된다. 유효한 양 및 농도는 본원에 기술된 질환, 장애 또는 상태의 증상을 경감시키기에 유효하다.
특정 양태에서, i) 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제 및 ii) 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
하나의 국면에서, 본원에서 제공되는 화합물을 투여하여 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 본원의 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물 하나 이상의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하여, Btk와 같은 티로신 키나제(들) 활성을 억제하는 방법, 또는 Btk와 같은 티로신 키나제(들) 억제에 따라 이점을 얻을 수 있는 질환, 장애 또는 상태의 치료방법이 제공된다.
다른 국면에서, 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성 억제, 또는 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성 억제에 따라 이점을 얻을 수 있는 질환, 장애 또는 상태의 치료에 있어서 본원 화합물의 용도가 제공된다.
일부 양태에서, 본원 화합물은 인간에게 투여된다.
일부 양태에서, 본원 화합물은 경구 투여된다.
일부 양태에서, 본원 화합물은 티로신 키나제 활성 억제 약물 제형화에 이용된다. 일부 기타 양태에서, 본원 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Btk) 활성 억제 약물 제형화에 이용된다.
패키징 재료, 패키징 재료 내의 특정 티로신 키나제(들), 예를 들어, Btk의 활성을 억제하기에 유효한 본원에 제공된 화합물 또는 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체, 및 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물이 티로신 키나제(들), 예를 들어, Btk의 활성을 억제하는데 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조품이 제공된다.
다른 국면에서 브루톤 티로신 키나제, 브루톤 티로신 키나제 동족, 또는 이의 Btk 티로신 키나제 시스테인 동족을 포함한 티로신 키나제는 다음과 같은 구조를 가지는 억제제에 공유 결합된다.
Figure 112009024346709-PCT00002
상기에서,
Figure 112009024346709-PCT00003
는 억제제 및 티로신 키나제 사이의 결합 점을 표시한다. 추가적인 양태에서, 억제제는 티로신 키나제상의 시스테인 잔기와 공유 결합된다.
추가의 국면에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C) 또는 화학식 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 대상의 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상은 자가면역 질환, 예를 들어, 염증성 장질환, 관절염, 낭창, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스씨병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안구 진탕-근간대성 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 굿파스튜어 증후군, 특발 혈소판감소자색반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 공피증 또는 외음통을 앓고 있다.
기타 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상은 이종면역 상태 또는 질환, 예를 들어, 이식체 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기, 타입 I 과민반응, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 또는 아토피성 피부염을 앓고 있다.
특정 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상은 염증성 질환, 예를 들어, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농 땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 정맥두염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염을 앓고 있다.
추가의 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상은 암을 앓고 있다. 하나의 양태에서, 암은 B-세포 증식성 장애, 예를 들어, 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 비장형 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 혈질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 덮개세포 림프종, 종격동 (가슴) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 육아종성 림프종증이다. 일부 양태에서, 대상이 암을 앓고 있는 경우, 상기 화합물 중의 하나 이외에, 항암제를 대상에게 투여한다. 하나의 양태에서, 항암제는 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호화 억제제, 예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 월트만닌(wortmannin) 또는 LY294002이다.
추가의 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상은 혈전색전증 장애, 예를 들어, 심근경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술후 재협착증, 심장동맥 바이패스 후 재폐색, 심장동맥 바이패스 후 재협착증, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전 또는 심 정맥 혈전증을 앓고 있다.
추가의 국면에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C) 또는 화학식 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 양태에서, 자가면역 질환은 관절염이다. 또 하나의 양태에서, 자가면역 질환은 낭창이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 염증성 장질환 (크론병 및 궤양성 대장염 포함), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 낭창, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스씨병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안구 진탕-근간대성 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 굿파스튜어 증후군, 특발 혈소판감소자색반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 공피증 또는 외음통이다.
추가의 국면에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C) 또는 화학식 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 이종면역 상태 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 이종면역 상태 또는 질환은 이식체 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기, 타입 I 과민반응, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 또는 아토피성 피부염이다.
추가의 국면에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C) 또는 화학식 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 염증성 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 양태에서, 염증성 질환은 천식, 염증성 장 질환(크론병 및 궤양성 대장염 포함), 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농 땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 정맥두염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 또는 외음염이다.
또 하나의 국면에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C) 또는 화학식 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 하나의 양태에서, 암은 B-세포 증식성 장애, 예를 들어, 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장형 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 덮개 세포 림프종, 종격동 (가슴) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 육아종성 림프종증이다. 일부 양태에서, 대상이 암을 앓고 있는 경우, 상기 화합물 중의 하나 이외에, 항암제를 대상에게 투여한다. 하나의 양태에서, 항암제는 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호화 억제제, 예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 월트만닌(wortmannin) 또는 LY294002이다.
또 하나의 국면에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C) 또는 화학식 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 혈전색전증 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 혈전색전증 장애는 심근경색, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술후 재협착, 심장동맥 바이패스 후 재폐색, 심장동맥 바이패스 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전 또는 심 정맥 혈전증이다.
추가의 국면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 활성 형태와 공유결합을 형성한다. 추가적인 또는 다른 양태에서, 화합물은 공유 결합된 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적 또는 기타 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다.
추가의 국면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 이종면역 상태 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 활성 형태와 공유결합을 형성한다. 추가적인 또는 다른 양태에서, 화합물은 공유 결합된 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적 또는 기타 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다.
추가의 국면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 염증성 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 하나의 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 활성 형태와 공유결합을 형성한다. 추가적인 또는 다른 양태에서, 화합물은 공유 결합된 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적 또는 기타 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다. 또 추가의 국면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 암을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 하나의 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 활성 형태와 공유결합을 형성한다. 추가적인 또는 다른 양태에서, 화합물은 공유 결합된 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적 또는 기타 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다. 또 다른 추가의 국면에서, 브루톤 티로신 키나제와 공유결합을 형성하는 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 조성물을 이를 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 혈전색전증 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제 활성 형태와 공유결합을 형성한다. 추가적인 또는 다른 양태에서, 화합물은 공유 결합된 브루톤 티로신 키나제를 비가역적으로 억제한다. 추가적 또는 기타 양태에서, 화합물은 브루톤 티로신 키나제상의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성한다.
다른 국면에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C) 또는 화학식 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 포유동물에서 Btk 또는 본원에서 기술된 최소한 하나의 비가역적 억제제와 공유결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)을 가짐으로써 Btk와 동족성을 공유하는 기타 티로신 키나제의 활성을 비가역적으로 억제하는 것을 포함한 조절방법이 제공된다. 또 다른 국면에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C) 또는 화학식 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여, Btk 활성을 비가역적으로 억제하는 것을 포함한 조절방법이 제공된다. 또 다른 국면에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C) 또는 화학식 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여, Btk-의존성 또는 Btk 매개 상태 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 국면에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 염증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 국면에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 암의 종류는 제한적이지는 않지만 췌장암 및 기타 고형 또는 혈액 종양을 포함할 수 있다.
또 다른 국면에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 호흡기 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 본 국면의 추가적 양태에서, 호흡기 질환은 천식이다. 본 국면의 추가적인 양태에서, 호흡기 질환은, 제한적이지는 않지만 성인성 호흡기 질환 증후군 및 알레르기 (외인성) 천식, 비-알레르기 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간성 천식, 알레르겐-유발성 천식, 아스피린-민감성 천식, 운동-유발성 천식, 등탄산성 과다호흡, 아동-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침성 천식, 직업성 천식, 스테로이드-저항성 천식, 계절성 천식을 포함한다.
또 다른 국면에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 류마티스 관절염을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 국면에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D) 구조를 가지는 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 피부 염증성 반응을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 피부 염증성 반응은, 예를들면, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 주사 및 흉터를 포함한다. 다른 국면에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D) 구조를 가지는 제1 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하여, 피부, 관절, 또는 기타 조직 또는 기관에서의 건선 병변 감소 방법이 제공된다.
다른 국면에서, Btk 또는 본원에서 기술된 최소한 하나의 비가역적 억제제와 공유결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기 포함)을 가짐으로써 Btk와 동족성을 공유하는 기타 티로신 키나제의 활성이 병리 및/또는 증상에 기여되는 동물에서의 염증성 질환 또는 상태 치료를 위한 약물 제조에 있어서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물 사용이 제공된다. 본 국면의 일 양태에서, 티로신 키나제 단백질은 Btk이다. 본 국면의 다른 또는 추가의 양태에서, 염증성 질환 또는 상태는 호흡기, 심장혈관 또는 증식성 질환이다.
상기 임의 국면의 추가적인 양태에서, 투여는 소화관내, 비경구적, 또는 양자로 이루어지며, (a) 포유동물에 화합물의 유효량이 전신적으로 투여되고; (b) 포유동물에 화합물의 유효량이 경구적으로 투여되고; (c) 포유동물에 화합물의 유효량이 정맥내 투여되고; (d) 포유동물에 화합물의 유효량이 흡입에 의해 투여되고; (e) 포유동물에 화합물의 유효량이 비강 투여에 의해 투여되고; 또는 (f) 포유동물에 화합물의 유효량이 주사에 의해 투여되고; (g) 포유동물에 화합물의 유효량이 국소적(피부)으로 투여되고; (h) 포유동물에 화합물의 유효량이 안구 투여되고; 또는 (i) 포유동물에 화합물의 유효량이 직장 투여된다.
상기 임의 국면의 추가적인 양태에서, 화합물의 유효량은 단일 투여되며, 추가적인 양태에서 (i) 화합물은 단 1회 투여되고; (ii) 화합물은 포유동물에 하루에 걸쳐 여러 회 투여되고; (iii) 반복하여; 또는 (iv) 연속하여 투여된다.
상기 임의 국면의 추가적인 양태에서, 화합물의 유효량은 다수 투여되며, 추가적인 양태에서 (i) 화합물은 단일 투여량으로 투여되고; (ii) 다수 투여간 시간은 매 6시간이며; (iii) 화합물은 포유동물에 매 8시간마다 투여된다. 추가적인 또는 다른 양태에서, 휴약기를 포함하며, 이때 화합물 투여는 일시 정지되거나 투여량이 일시 감소되고; 휴약기 마지막에, 화합물 투여가 재개된다. 휴약 기간은 2일 내지 1년일 수 있다.
암을 포함한 증식성 장애 치료와 관련된 상기 임의의 국면들에서, 추가적인 양태들은, 알레투주맙, 비상, 아스파라기나제 (페그화되거나 되지 않은), 베바시주맙, 세투시맙, 플라티늄-기초한 화합물들, 예를들면 시스플라틴, 클라드리빈, 다우노루비신/독소루비신/이다루비신, 이리노테칸, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬투주맙, 메토트렉세이트, 파클리탁셀TM, 탁솔, 테르노조로미드, 티오구아닌, 또는 호르몬을 포함한 약물군 (안티에스트로겐, 안티안트로겐, 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체, 인터페론 예를들면 알파 인터페론, 질소 머스터드 예를들면 부설판 또는 멜파란 또는 메클로타민, 리티노이드 예를들면 트레티노인, 토포이소머라제 억제제 예를들면 이리노테칸 또는 토포테칸, 티로신 키나제 억제제 예를들면 제피니티닙 또는 이마티닙, 또는 알로푸리놀, 필그라스팀, 그라니세트론/온단세트론/파로노세트론, 드로나비놀을 포함한 이러한 요법에 의해 유발되는 신호 또는 증상을 치료하기 위한 약제로 구성된 군에서 선택된 최소한 하나의 추가적인 약제의 투여를 포함한다.
Btk-의존성 또는 티로신 키나제 매개 질환 또는 상태 예방 또는 치료와 관련된 상기 임의의 국면들에서, 추가적인 양태는 티로신 키나제 유전자 일배체형 선별에 의한 환자 확인을 포함한다. 추가적인 또는 다른 양태에서, 티로신 키나제 유전자 일배체형은 티로신 키나제 경로 유전자이며, 또 추가적인 또는 다른 양태에서, 티로신 키나제 유전자 일배체형은 Btk 일배체형이다.
또 추가의 또는 다른 양태에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물은 브루톤 티로신 키나제(Btk)의 비가역적 억제제이고, 또 추가의 또는 다른 양태에서, 이러한 비가역적 억제제는 Btk에 대하여 선택적이다. 또 다른 추가의 또는 다른 양태에서, 이러한 억제제는 효소 검정에서 10 마이크로M 이하의 IC50을 가진다. 하나의 양태에서, Btk 비가역적 억제제는 1 마이크로M 이하의 IC50을 가지고, 다른 양태에서, 0.25 마이크로M 이하이다.
추가의 또는 다른 양태에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물은 Itk보다 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가적인 또는 다른 양태에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물은 Lck보다 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가적인 또는 다른 양태에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물은 ABL보다 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가적인 또는 다른 예에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물은 CMET보다 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가적인 또는 다른 예에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물은 EGFR보다 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다. 추가적인 또는 다른 예에서, 화학식 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물은 Lyn보다 Btk에 대한 선택적 비가역적 억제제이다.
추가적인 또는 다른 양태에서, 비가역적 Btk 억제제는 또한 EGFR의 억제제이다.
본원에 기술된 기타 목적, 특징 및 이점은 다음 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는, 본원 명세서의 취지 및 범주내의 각종 변화 및 변형이 상세한 설명으로부터 당해 기술 분야의 숙련가에게 자명해 질 것이기 때문에, 특정 양태를 지시하면서 단지 예시용으로 제공된다는 것을 이해하여야 한다. 본원에서의 각 부분 머리말은 단지 배열상의 목적이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 제한적이지는 않지만 특허, 특허출원, 기사, 서적, 매뉴얼 및 논문을 포함하여 본원에 인용된 모든 참조문헌은 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
특정용어
특별히 다르게 기술하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 의미와 동일하다. 본원에서 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우, 본 섹션의 것들이 우세하다. URL 또는 기타 이러한 식별자 또는 어드레스가 참조될 경우, 이러한 식별자는 변할 수 있고, 인터넷 상의 특별한 정보는 변천할 수 있지만, 동일한 정보는 인터넷을 검색함으로써 밝혀질 수 있다고 이해된다. 참조문헌은 이러한 정보의 유용성 및 대중 전파를 입증한다.
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본원에 사용된 표제 섹션은 단지 구성 목적일 뿐, 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 특허, 특허 출원, 논문, 서적, 매뉴얼 및 보고서를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본원에서 인용된 모든 문헌, 또는 문헌의 일부는 임의의 목적상 이들의 전문이 명백하게 참조 인용된다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌[참조: Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." VOIS. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하는 참조 서적에서 찾을 수 있다. 다르게 지시되지 않는 한, 당해 분야의 기술 내의 통상의 방법인 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학이 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약제 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 이의 실험 절차 및 기술은 당해 분야에 공지된 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제조, 제형화 및 전달 및 환자의 치료에는 표준 기술을 사용한다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성 및 조직 배양 및 형질전환(예: 전기천공, 리포펙션)에 표준 기술을 사용할 수 있다. 반응 및 정제 기술은, 예를 들어, 제조업자 지침의 키트를 사용하거나 당해 기술 분야에서 통상적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 당해 기술 분야에 익히 공지된 통상의 방법 및 본원 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 토의된 각종 일반적 및 보다 특이적인 참조문헌에서 기술된 바와 같은 상기한 기술 및 절차를 일반적으로 수행할 수 있다.
본원에서 기술된 방법 및 조성물들은 본원에 기재된 특정한 방법, 프로토콜, 세포주, 제조물 및 시약으로 제한되지 않으며 변경될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한 본원에 사용된 용어들은 단지 특정 양태를 기술하기 위한 목적이며, 단지 첨부된 청구범위에 의해 제한되는 본원에서 기재된 방법 및 조성물들 범위를 제한할 의도는 아니라는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 언급된 모든 공보 및 특허들은, 예를들면 본원의 방법, 조성물 및 화합물과 관련하여 이용될 수 있는 이에 기재된 제조물 및 방법을 기술하고 개시할 목적으로 전체가 참조로써 본원에 포함된다. 본원에서 논의된 공보들은 단지 본원 출원일 전의 개시를 목적으로 제공된다. 선행 발명 또는 임의의 기타 이유로 본원 발명자들이 이러한 개시에 선행되지 않는다고 인정되는 것으로 해석되지 않아야 한다.
"알킬" 그룹은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 잔기는 "포화된 알킬" 그룹일 수 있고, 이는 알켄 또는 알킨 잔기를 함유하지 않음을 의미한다. 알킬 잔기는 또한 "불포화 알킬" 잔기일 수도 있고, 이는 하나 이상의 알켄 또는 알킨 잔기를 함유함을 의미한다. "알켄" 잔기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 그룹을 의미하고, "알킨" 잔기는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 그룹을 의미한다. 알킬 잔기는 포화되든 불포화되든, 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 구조에 따라, 알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌 그룹)일 수 있다. 알킬 그룹은 또한 1 내지 6 탄소원자들을 가지는 "저급 알킬"일 수 있다.
본원에 사용된 C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다.
"알킬" 잔기는 1 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있다(알킬 잔기가 본원에 제시될 때마다, 수치 범위, 예를 들어, "1 내지 10"은 소정 범위 중의 각각의 정수를 의미하고, 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소원자"는 알킬 그룹이 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 등, 10개 이하의 탄소원자를 가질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 본원에 기술된 화합물의 알킬 그룹은 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은 알킬 쇄 중에 1 내지 4개의 탄소원자가 존재함을 나타내고, 즉, 알킬 쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로부터 선택된다. 따라서, C1-C4 알킬은 C1-2 알킬 및 C1-C3 알킬을 포함한다. 알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 통상의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "비사이클릭 알킬"은 사이클릭이 아닌 알킬(즉, 하나 이상의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄)을 의미한다. 비사이클릭 알킬은 완전히 포화되거나 비사이클릭 알켄 및/또는 알킨을 포함할 수 있다. 비사이클릭 알킬은 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 알킬 그룹의 제1의 2개의 원자가 방향족 그룹의 일부가 아닌 이중 결합을 형성하는 알킬 그룹 형태를 의미한다. 즉, 알케닐 그룹은 원자 -C(R)=C(R)-R로 시작하고, 여기서 R은 알케닐 그룹의 나머지 부분을 의미하고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 알케닐 잔기는 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭(이 경우, "사이클릭알케닐" 그룹으로서 공지되기도 한다)일 수 있다. 구조에 따라, 알케닐 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알케닐렌 그룹)일 수 있다. 알케닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 비제한적인 알케닐 그룹의 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -C(CH3)=CHCH3, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2- 및 -C(CH3)=CHCH2-를 포함한다. 알케닐 그룹은, 다르게 기술하지 않는 한, 2 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있다.
용어 "알키닐"은 알킬 그룹의 제1의 2개의 탄소원자가 삼중 결합을 형성하는 알킬 그룹 형태를 의미한다. 즉, 알키닐 그룹은 원자 -C ≡C-R로 시작하고, 여기서 R은 알키닐 그룹의 나머지 부분을 의미하고, 이는 동일하거나 상이할 수 있다. 알키닐 잔기의 "R" 부분은 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 구조에 따라, 알키닐 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알키닐렌 그룹)일 수 있다. 알키닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 비제한적인 알키닐 그룹의 예는 -C ≡CH, -C ≡CCH3, -C≡CCH2CH3, -C≡C- 및 -C ≡CCH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알키닐 그룹은, 다르게 기술하지 않는 한, 2 내지 10개의 탄소원자를 가질 수 있다.
"알콕시" 그룹은 (알킬)O- 그룹을 의미하고, 여기서 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 하이드록시알킬의 비제한적 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹으로 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"알케닐옥시" 그룹은 (알케닐)O- 그룹을 의미하고, 여기서 알케닐은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 그룹을 의미하고, 여기서, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0 중에서 선택된다. x가 2일 경우, 알킬 그룹은 이들이 결합된 N 원자와 함께 임의로 사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다.
"알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬아민으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬라디칼을 의미한다.
"아미드"는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R의 화학적 잔기이고, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로지환족으로부터 선택된다. 아미드 잔기는 아미드산 또는 펩티드 분자와 본원에 기술된 화합물 사이에 결합을 형성하여 프로드럭을 형성할 수 있다. 임의의 아민, 또는 본원에 기술된 화합물 상의 카복실 측쇄가 아미드화될 수 있다. 이러한 아미드를 제조하는 절차 및 특정 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 참조원, 예를 들어, 본원에 전문이 참조로 인용된 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd., John Wiley & Sons, New York, NY,1999]에서 용이하게 찾을 수 있다.
용어 "에스테르"는 화학식 -COOR의 화학적 잔기이고, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로지환족으로부터 선택된다. 임의의 하이드록시, 또는 본원에 기술된 화합물 상의 카복실 측쇄가 에스테르화될 수 있다. 이러한 에스테르를 제조하는 절차 및 특정 그룹은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 참조원, 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 인용된문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd., John Wiley & Sons, NewYork, NY, 1999]에서 용이하게 찾을 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "환"은 임의의 공유적으로 폐쇄된 구조를 의미한다. 환은, 예를 들어, 카보사이클(예: 아릴 및 사이클로알킬), 헤테로사이클(예: 헤테로아릴 및 비방향족 헤테로사이클), 방향족물(예: 아릴 및 헤테로아릴) 및 비방향족물(예: 사이클로알킬 및 비방향족 헤테로사이클)을 포함한다. 환은 임의로 치환될 수 있다. 환은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환 시스템"은 하나 또는 하나 이상의 환을 의미한다.
용어 "원(membered) 환"은 임의의 사이클릭 구조를 포함할 수 있다. 용어 "원"은 환을 구성하는 골격 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 사이클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6원 환이고, 사이클로펜틸, 피롤, 푸란 및 티오펜은 5원 환이다.
용어 "융합된"은 2개 이상의 환이 하나 이상의 결합을 공유하는 구조물을 의미한다.
용어 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 하나 이상의 공유적으로 폐쇄된 환 구조물을 함유하고 환의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소원자인 화합물을 의미한다. 따라서, 이 용어는 카보사이클릭을 환 골격이 탄소와 상이한 하나 이상의 원자 (즉, 헤테로원자)를 함유하는 헤테로사이클릭 환과 구별한다. 헤테로사이클은 헤테로알릴 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 카보사이클 및 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다.
용어 "방향족"은 4n+2π 전자를 함유하는 비편재 π-전자 시스템을 갖는 평면 환을 의미하고, 여기서 n은 정수이다. 방향족 환은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 방향족물은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 카보사이클릭 아릴(예: 페닐) 및 헤테로사이클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 그룹(예: 피리딘) 모두를 포함한다. 당해 용어는 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자의 인접 쌍을 공유하는 환) 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소원자인 방향족 환을 의미한다. 아릴 환은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 탄소원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프탈레닐, 펜안트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐 및 인데닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라서, 아릴 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌 그룹)일 수 있다.
"아릴옥시" 그룹은 (아릴)O- 그룹을 의미하고, 여기서 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 비제한적 아르알킬 그룹은 벤질, 펜에틸 등을 포함한다.
"아르알케닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소와 수소만을 함유하고 포화되고, 부분적으로 불포화되거나 완전 불포화될 수 있는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 3 내지 10개의 환 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 사이클로알킬 그룹의 실례는 다음 잔기들:
Figure 112009024346709-PCT00004
등을 포함한다. 구조에 따라서, 사이클로알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(예: 사이클로알킬렌 그룹)일수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 그룹으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 비제한적인 사이클로알킬알킬 그룹의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 및 헤테로지환족 그룹을 의미하고, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 그룹은 이의 환 시스템에 4개 내지 10개의 원자를 갖고, 단 상기 그룹의 환은 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 본원에서, 헤테로사이클 중의 탄소원자 수가 지시될 경우(예: C1-C6 헤테로사이클), 하나 이상의 기타 원자(헤테로원자)가 환에 존재해야 한다. "C1-C6 헤테로사이클"과 같은 명칭은 단지 환 중의 탄소원자수만을 의미하고, 환 중의 전체 원자 수를 의미하지 않는다. 헤테로사이클릭 환은 환에 추가의 헤테로원자를 가질 수 있다는 것이 이해된다. "4 내지 6원 헤테로사이클"과 같은 명칭은 환 중에 함유되는 전체 원자수(즉, 하나 이상의 원자가 탄소원자이고, 하나 이상의 원자가 헤테로원자이고 나머지 2개 내지 4개의 원자가 탄소원자 또는 헤테로원자인 4원, 5원 또는 6원 환)를 의미한다. 2개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클에서, 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클에 대한 결합은 헤테로원자에서 또는 탄소원자를 통해서 이루어질 수 있다. 비방향족 헤테로사이클릭 그룹은 이들의 환 시스템에 단지 4개의 원자만을 갖는 그룹을 포함하지만, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 이들의 환 시스템에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 그룹은 벤조-융합 환 시스템을 포함한다. 4원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 티아졸릴이다. 6원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피리딜이고, 10원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 나열된 그룹으로부터 유도된 바와 같은 상기한 그룹은 이들이 가능할 경우 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를들어, 피롤로부터 유도된 그룹은 피롤-1-일(N-부착됨) 또는 피롤-3-일(C-부착됨)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 그룹은 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-부착됨) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착됨)일 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹은 벤조-융합된 환 시스템 및 하나 또는 두개의 옥소(=O) 잔기로 치환된 환 시스템, 예를 들어, 피롤리딘-2-온을 포함한다. 구조에 따라서, 헤테로사이클 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로사이클렌 그룹)일 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하는 아릴 그룹을 의미한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 잔기는 환 골격 원자 중의 하나 이상이 질소원자인 방향족 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 실례는 다음 잔기들:
Figure 112009024346709-PCT00005
등을 포함한다. 구조에 따라, 헤테로아릴 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로아릴렌 그룹)일 수 있다.
본원에서 기술된 용어 "비방향족 헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로지환족"은 환을 형성하는 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 비방향족 환을 의미한다. "비방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 원자로 형성될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 치환될 수 있다. 특정 양태에서, 비방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 그룹, 예를 들어, 옥소- 및 티오-함유 그룹을 함유한다. 헤테로사이클로알킬의 예는 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-티티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 비방향족 헤테로사이클로서 언급되기도 하는 헤테로사이클로알킬 그룹의 실례는:
Figure 112009024346709-PCT00006
등을 포함한다. 용어 헤테로지환족은 또한, 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 탄수화물의 모든 환 형태를 포함한다. 구조에 따라서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로사이클로알킬렌 그룹)일 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 구조물을 포함한다. 2개 이상의 수소원자가 할로겐 원자로 치환되는 특정 양태에서, 할로겐 원자는 서로 모두 동일하다. 2개 이상의 수소원자가 할로겐 원자로 치환되는 기타 양태에서, 할로겐 원자는 서로 모두 동일하지 않다.
본원에서 사용되는 용어 "플루오로알킬"은 최소한 하나의 수소가 플루오로 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 플루오로알킬 그룹의 예로는, 제한적이지는 않지만 -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH2CH2CF3 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 골격 쇄 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 규소, 인 및 이의 조합으로부터 선택되는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다. 헤테로원자(들)은 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치에서 또는 헤테로알킬이 분자 나머지 부분에 부착되는 위치에서 치환될 수 있다. 예로는, 제한적이지는 않지만 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH- CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3) -CH2-S-CH2-CH3, - CH2-CH21-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH- N(CH3)-CH3을 포함한다. 또한, 헤테로원자들은 예를들면 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3 와 같이 2 개까지 연속적일 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 의미한다. 헤테로원자는 통상적으로 산소, 황, 질소, 규소 및 인으로부터 독립적으로 선택되지만, 이들 원자에 제한되지 않는다. 2개 이상의 헤테로원자가 존재하는 양태에서, 2개 이상의 헤테로원자는 모두 서로 동일할 수 있거나, 2개 이상의 헤테로원자 중의 일부 또는 모두가 서로 상이할 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 두 원자들, 또는 결합에 의해 연결된 원자들을 더 큰 구조의 일부로 고려할 때 두 잔기들 사이의 화학적 결합을 의미한다.
"이소시아네이토" 그룹은 -NCO 그룹을 의미한다.
"이소티오시아네이트" 그룹은 -NCS 그룹을 의미한다.
용어 "잔기"는 분자의 특정 단편 또는 관능성 그룹을 의미한다. 화학적 잔기는 흔히 분자 중에 내부에 있거나 분자에 달린 인지된 화학적 잔기이다.
"설피닐" 그룹은 -S(=O)-R을 의미한다.
"설포닐" 그룹은 -S(=O)2-R을 의미한다.
"티오알콕시" 또는 "알킬티오" 그룹은 -S-알킬 그룹을 의미한다.
"알킬티오알킬" 그룹은 -S-알킬 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 ""O-카복시" 또는 "아실옥시"는 화학식 RC(=O)O-의 그룹을 의미한다.
"카복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 "아세틸"은 -C(=O)CH3의 그룹을 의미한다.
"아실"은 그룹 -C(O)R을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "트리할로메탄설포닐"은 화학식 X3CS(=O)2-의 그룹을 의미하고, 여기서 X는 할로겐이다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 화학식 -CN의 그룹을 의미한다.
"시아노알킬"은 하나 이상의 시아노 그룹으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "N-설폰아미도" 또는 "설포닐아미노"는 화학식 RS(=O)2NH-의 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "O-카바밀"은 화학식 -OC(=O)NR2의 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "N-카바밀"은 화학식 ROC(=O)NH-의 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "O-티오카바밀"은 화학식 -OC(=S)NR2-의 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "N-티오카바밀"은 화학식 ROC(=S)NH-의 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C-아미도"는 화학식 -C(=O)NR2의 그룹을 의미한다.
"아미노카보닐"은 -CONH2 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "N-아미도"는 화학식 RC(=O)NH-의 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 수 지정 없이 그 자체로 나타나는 치환체 "R"은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (환 탄소를 통해 결합된) 비방향족 헤테로사이클로부터 선택된 치환체를 의미한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 참조된 그룹이 개별적이고 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, 아실, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 일- 및 이치환된 아미노 그룹을 포함하는 아미노, 및 보호된 이의 유도체로부터 선택된 하나 이상의 추가 그룹(들)으로 치환될 수 있음을 의미한다. 예로써, 임의의 치환체는 LSRS일 수 있고, 여기서 Ls는 각각 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(-O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, - (치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬) 및 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐)로부터 선택되고; Rs는 각각 독립적으로 H, (치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬), (치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬), 헤테로아릴 및 헤테로알킬로부터 선택된다. 상기한 치환체의 보호성 유도체를 형성할 수 있는 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있고, 상기한 문헌 [참조: Greene and Wuts]에서 찾을 수 있다.
용어 "마이클 수용체 잔기"는 마이클 반응에 참여할 수 있는 관능성 그룹을 의미하고, 이때 마이클 수용체 잔기 및 도너 잔기 사이에 새로운 공유결합이 형성된다. 마이클 수용체 잔기는 친전자성이며, "도너 잔기"는 친핵성이다. 식 (A), 식 (B), 또는 식 (C)에서 나타나는 "G"그룹은 "마이클 수용체 잔기"의 비-제한적인 예이다.
용어 "친핵성" 또는 "친핵적"은 전자가 풍부한 화합물 또는 이의 잔기를 의미한다. 친핵성의 예로는 제한적이지는 않지만 분자의 시스테인 잔기, 예를들면 Btk의 Cys 481를 포함한다.
용어 "친전자성" 또는 "친전자적"은 전자가 부족한 또는 전자가 결여된 분자 또는 이의 잔기를 의미한다. 친전자성의 예로는 제한적이지는 않지만 마이클 수용체 잔기를 포함한다.
본원에서 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여, 용어 "허용되는" 또는 "약제학적으로 허용되는"은 치료 개체의 일반적인 건강에 지속적인 유해 효과를 가지지 않거나 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 폐기하지 않고, 비교적 무독성인 것을 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "효능제"는 예를들면 Btk와 같은 단백질에 대한 자연 발생적 리간드가 존재하는 결과와 동일한 생물학적 활성에 이르게 할 수 있는 단백질의 생물학적 활성에 영향을 주는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "부분 효능제"는 단백질에 대한 자연 발생적 리간드가 존재하는 결과와 동일한 타입, 그러나 정도가 약한 생물학적 활성에 이르게 할 수 있는 단백질의 생물학적 활성에 영향을 주는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 "길항제"는 단백질의 생물학적 활성을 감소시키는 화합물을 의미한다. 특정 양태에서, 길항제가 존재하면 예를들면 Btk와 같은 단백질의 생물학적 활성은 완전히 억제된다. 특정 양태에서, 길항제는 억제제이다.
본원에 사용되는, 특정 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하여 특정 질환, 장애 또는 상태의 증상을 "경감"시키는 것은 중증도를 경감시키고, 발병을 늦추고, 진행을 늦추거나, 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련될 수 있는 지속적이거나 일시적인 지속 시간을, 지속적 또는 일시적이든지, 단축시킴을 의미한다.
"생체이용성"은 연구되는 동물 또는 사람의 일반적 순환으로 전달되는 투여된 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D)의 화합물과 같은 본원 화합물의 중량 비율을 의미한다. 정맥내로 투여시 약물의 총 노출량(AUC(0-∞))을 일반적으로 100% 생체이용성(F%)으로서 정의한다. "경구 생체이용성"은 정맥내 주입에 비하여 약제학적 조성물이 경구로 섭취될 경우 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D) 화합물과 같은 본원 화합물이 일반적 순환에 흡수되는 정도를 의미한다.
"혈장 농도"는 대상 혈액의 혈장 성분 중의 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D)의 화합물과 같은 본원에 제공된 화합물의 농도를 의미한다. 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D)의 화합물의 혈장 농도는 대상마다 상당히 가변적일 수 있는데, 이는 대사작용 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용에 관련한 변이성 때문인 것으로 이해된다. 본원에 기술된 하나의 양태에 따라서, 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D)의 화합물의 혈장농도는 대상마다 다를 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax) 또는 혈장 농도 시간 곡선하의 총 면적(AUC(0-∞))과 같은 값은 대상마다 다를 수 있다. 이러한 변이성에 기인하여, 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D) 화합물의 "치료학적 유효량"을 구성하는데 필요한 양은 대상마다 다를 수 있다.
본원에 사용된 용어 "브루톤 티로신 키나제"는, 예를 들어, 미국 특허 제6,326,469호(GenBank Accession No.NP_000052)에 기재된 바와 같이, 호모 사피엔스로부터의 브루톤 티로신 키나제를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "브루톤 티로신 키나제 동족체"는 브루톤 티로신 키나제의 오르토로그, 예를 들어, 마우스(GenBank Acession No. AAB47246), 개(GenBank Acession No. XP_549139.), 래트(GenBank Acession No. NP_001007799), 닭(GenBank Acession No. NP_989564) 또는 제브라피쉬(GenBank Acession No. XP_698117)로부터의 오르토로그, 및 하나 이상의 브루톤 티로신 키나제의 기질에 대해 키나제 활성을 나타내는 상기한 것들의 융합 단백질(예: 아미노산 서열 "AVLESEEELYSSARQ"를 갖는 펩티드 기질)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여함을 포함함을 의미하고 제제가 동일하거나 상이한 투여 경로로 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 치료 섭생을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 치료될 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 경감시키는 투여되는 제제 또는 화합물의 충분량을 의미한다. 결과는 질환의 신호, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감 또는 생물학적 시스템의 기타 목적하는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도용 "유효량"은 과도한 부작용 없이 질환 증상에서 임상적으로 상당한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 개개의 경우에 적합한 "유효량"은 기술, 예를 들어, 투여량 점증 연구를 사용하여 측정할 수 있다. 용어 "치료학적 유효량"은, 예를 들어, 예방학적 유효량을 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 "유효량"은 과도한 부작용 없이 목적하는 약리 효과 또는 치료학적 개선을 달성하기에 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 투여되는 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D) 화합물의 대사작용, 대상의 나이, 체중, 일반적 상태, 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도 및 주치의의 판단의 변동에 기인하여 대상마다 다를 수 있다. 단지 예시로써, 치료학적 유효량은 제한적이지는 않지마 투여량 점증 임상시험을 포함한 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 목적하는 효과의 잠재성 또는 지속성을 증가시키거나 연장시킴을 의미한다. 예를들면, 치료제 효과를 "향상시키는"이란 질환, 장애 또는 상태 치료에 있어 치료제 효과를 잠재성 또는 지속성에서 증가시키거나 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에 사용되는 "향상시키는-유효량"이란, 질환, 장애 또는 상태 치료에 있어 치료제 효과를 향상시키기에 적당한 양을 의미한다. 환자에게 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의 판단에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용되는 "동족성 시스테인"은 본원에서 정의되는 바와 같이 브루톤 티로신 키나제의 시스테인 481과 동족인 (homologous) 시스테인 잔기가 서열 위치에서 발견되는 시스테인 잔기를 의미한다. 예를들면, 시스테인 482는 브루톤 티로신 키나제의 래트 오르토로그의 동족성 시스테인이다; 시스테인 479는 브루톤 티로신 키나제의 닭 오르토로그의 동족성 시스테인이다; 및 시스테인 481은 제브라피쉬 오르토로그의 동족성 시스테인이다. 다른 예에서, 브루톤 티로신과 관련된 Tec 키나제 군의 일원인 TXK의 동족성 시스테인은 Cys 350이다. 기타 동족성 시스테인을 가지는 키나제의 예는 도 1에 보여진다. 또한 kinase.com/human/kinome/phylogeny.htrnl 웹에서 공개된 티로신 키나제 (TK)의 서열 정렬을 참조.
본원에서 사용되는 용어 "동일한"이란, 동일한 둘 또는 그 이상의 서열 또는 하부서열들을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 동일한"이란 비교알고리즘 또는 매뉴얼 정렬 및 육안 관찰법으로 측정되어 비교 윈도우 또는 지정 영역에서 최대 일치도(maximum correspondence)에 대하여 비교 및 정렬하였을 때, 동일한 서열 유닛 퍼센트를 가지는 둘 또는 그 이상의 서열들을 의미한다. 예를들면, 서열 유닛들이 특정 영역에서 약 60% 동일한, 약 65% 동일한, 약 70% 동일한, 약 75% 동일한, 약 80% 동일한, 약 85% 동일한, 약 90% 동일한, 약 95% 동일하다면, 둘 또는 그 이상의 서열들은 "실질적으로 동일하다". 이러한 퍼센트는 둘 또는 그 이상의 서열들의 "퍼센트 동일성"을 기술한다. 서열 동일성은 길이가 최소한 약 75-100 서열 유닛의 영역에 걸쳐서, 길이가 최소한 약 50 서열 유닛의 영역에 걸쳐서, 또는 특정되지 않은 경우 전 서열에 걸쳐서 존재한다. 본 정의는 또한 테스트 서열 (test sequence)의 보완(complement)을 의미한다. 예를들면, 둘 또는 그 이상의 폴리펩티드 서열은 아미노산 잔기들이 동일할 때에는 동일하며, 둘 또는 그 이상의 폴리펩티드 서열은 아미노산 잔기들이 특정 영역에서 약 60% 동일한, 약 65% 동일한, 약 70% 동일한, 약 75% 동일한, 약 80% 동일한, 약 85% 동일한, 약 90% 동일한, 약 95% 동일하다면, "실질적으로 동일하다". 동일성은 길이가 최소한 약 75-100 아미노산들 영역에 걸쳐서, 길이가 최소한 약 50 아미노산들 영역에 걸쳐서, 또는 특정되지 않은 경우 폴리펩티드 서열 전 서열에 걸쳐서 존재한다. 또한, 예를들면, 둘 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 핵산 잔기들이 동일할 때에는 동일하며, 둘 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열은 핵산 잔기들이 특정 영역에서 약 60% 동일한, 약 65% 동일한, 약 70% 동일한, 약 75% 동일한, 약 80% 동일한, 약 85% 동일한, 약 90% 동일한, 약 95% 동일하다면, "실질적으로 동일하다". 동일성은 길이가 최소한 약 75-100 핵산들 영역에 걸쳐서, 길이가 최소한 약 50 핵산들 영역에 걸쳐서, 또는 특정되지 않은 경우 폴리뉴클레오티드 서열 전 서열에 걸쳐서 존재한다.
본원에서 사용된 용어 키나제를 "억제하다", "억제하는" 또는 키나제의 "억제제"는 효소적 포스포트랜스퍼라제 활성의 억제를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "비가역적 억제제"는 표적 단백질(예, 키나제)과 접촉시 단백질과 함께 또는 단백질 내에서 새로운 공유 결합의 형성을 유발하여, 이후 비가역적 억제제의 존재 또는 부재와 무관하게 표적 단백질의 생물학적 활성(예, 포스포트랜스퍼라제 활성) 중 하나 이상의 활성을 감소시키거나 또는 제거하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "비가역적 Btk 억제제"는 Btk의 아미노산 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 Btk의 억제제를 의미한다. 일 양태에서, Btk의 비가역적 억제제는 Btk의 Cys 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있으며; 특정 양태에서, 도 1에 도시된 바와 같이, 비가역적 억제제는 Btk의 Cys481 잔기(또는 이의 동족) 또는 또 다른 티로신 키나제의 상응하는 상동성 부분의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단리된"이란, 무관심 성분들로부터 관심 성분을 분리하고 제거하는 것을 의미한다. 단리된 물질은 건조 또는 반건조 상태 또는 제한적이지는 않지만 수용액을 포함한 용액 상태일 수 있다. 단리된 성분은 균질상태일 수 있으며, 단리된 성분은 추가적인 약제학적 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 일부일 수 있다. 예를들면, 핵산 또는 단백질은, 자연상태에서 결합되어 있는 최소한 일부 세포 성분으로부터 떨어져 있고, 또는 생체 내외 생성물 농도보다 더 높은 수준으로 농축될 때 "단리된다". 또한, 유전자는 관심 유전자가 아닌 유전자를 플랭크하고 (flank) 단백질을 인코드시키는 열린 해독틀 (open reading frames)로부터 분리될 때 유전자는 단리된다.
본원에 기술된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 경우 형성되는 그 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 경우 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "대사된다"는 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 공정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매된 반응, 예를 들어, 산화 반응을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 개요를 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 대해 특이적인 구조 변화를 생성할 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 각종 산화 및 환원 반응을 촉매화하는 반면, 우리딘디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴 그룹으로의 이전을 촉매화한다. 대사작용에 대한 추가의 정보는 문헌[참조: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 대사산물은 화합물을 숙주에게 투여하여 숙주로부터 조직 샘플을 분석하거나, 화합물을 시험관내에서 간성상 세포로 배양하고 생성되는 화합물을 분석함으로써 동정할 수 있다. 두 방법 모두 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다. 일부 양태에서, 화합물은 약리학적으로 활성인 대사산물로 대사된다.
본원에 사용된 용어 "조절한다"는 단지 예로써, 표적물의 활성을 향상시키고, 표적물의 활성을 억제하고, 표적물의 활성을 제한하거나 표적물의 활성을 연장시킴을 포함하여 표적물의 활성을 변경시키기 위해 표적물과 직접또는 간접적으로 상호작용함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는 분자의 활성을 변경시키는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 조절제는 조절제의 부재하의 활성도에 비하여 분자의 특정 활성도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 조절제는 하나 이상의 분자 활성 정도를 감소시키는 억제제이다. 특정 양태에서, 억제제는 하나 이상의 분자의 활성을 완전히 억제한다. 특정 양태에서, 조절제는 하나 이상의 분자의 활성도를 증가시키는 활성화제이다. 특정 양태에서, 조절제의 존재로 조절제 부재하에 발생하지 않는 활성을 유도한다.
본원에 사용된 용어 "예방학적 유효량"은 치료될 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도로 경감시키는 환자에게 투여되는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 예방학적 적용에서, 이러한 양은 환자 건강 상태, 체중 등에 따라 다를 수 있다. 이러한 예방학적 유효량은 제한적이지는 않지마 투여량 점증 임상시험을 포함한 통상적인 실험에 의해 당업자들에 의해 결정될 수 있다는 것은 공지되어 있다.
본원에 사용된 "선택적 결합 화합물"은 하나 이상의 표적 단백질의 임의의 일부와 선택적으로 결합되는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 결합되는"이란 예를들면 Btk와 같은 표적 단백질에, 비-표적 단백질과 비교하여, 더 큰 친화력을 가지고 결합하는 선택적 결합 화합물의 능력을 의미한다. 소정 태양에서, 특정 결합은 비-표적물에 대한 친화력보다 최소한 10, 50, 100, 250, 500, 1000 또는 그 이상 배의 친화력을 가지고 표적물에 결합하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "선택적 조절제"는 비-표적물 활성과 비교하여 표적물 활성을 선택적으로 조절하는 화합물을 의미한다. 소정 태양에서, 특정 조절제는 비-표적물 활성보다 최소한 10, 50, 100, 250, 500, 1000배의 표적물 활성을 조절하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 정제된"이란, 정제 전에 통상 관심 성분과 동반되거나 상호 반응하는 기타 성분들이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 상태의 관심성분을 의미한다. 단지 예로써, 관심성분 제제가 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 0% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하 또는 1% 이하 (건조 중량)로 오염 성분들을 함유할 때 관심성분은 "실질적으로 정제되어 있다". 따라서, "실질적으로 정제된" 관심성분은 약 70&, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97, 약 98%, 약 99% 또는 이상의 순도를 가질 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험 대상을 의미한다. 단지 예로써, 대상은, 제한적이지는 않지만, 인간에게 한정되지 않는 포유동물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "목표 활성"이란, 선택적 조절제에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 의미한다. 소정의 예시적 목표 활성은, 제한적이지는 않지만, 결합친화력, 신호전달, 효소활성, 종양성장, 염증 또는 염증-관련 진행, 및 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상들 경감을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "표적 단백질"이란 선택적 결합화합물에 의해 결합될 수 있는 분자 또는 단백질 일부를 의미한다. 소정 양태에서, 표적단백질은 Btk이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태 증상을 경감시키고, 가라 앉히거나 개선시키고, 추가의 증상을 예방하고, 증상의 기초적 대사 원인을 경감시키거나 예방하고, 질환 또는 상태를 억제하는, 예를 들어, 질환 또는 상태의 전개를 저지하고, 질환 또는 상태를 경감시키고, 질환 또는 상태의 퇴화 유도, 질환 또는 상태가 원인이 되는 상태를 경감시키거나 질환 또는 상태의 증상을 정지시킴을 포함한다. 제한적이지는 않지만, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 제한적이지는 않지만 예방학적으로 및/또는 치료학적 치료를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 IC50은 이러한 반응을 측정하는 검정에서 예를 들어, Btk의 억제와 같은 최대 반응의 50% 억제율을 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 용량을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도되고, 일어나거나 효력이 더해지는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 투여량 의존성 반응을 유도하는 특정 시험 화합물의 용량, 농도 또는 양을 의미한다.
도 1은 Btk 및 기타 티로신 키나제 서열 비교를 도시한 것이다.
도 2는 화합물 4에 의한 B 세포 수용체 유도 포스포리파아제-C 인산화 억제와 관련된 세포 데이터를 보이는 것이다. 본 예에서, 무혈청배지 웰에 2E6 라모스 세포들이 있었다; 세포들은 화합물로 1.5시간 예비 처리되었다. B 세포 수용체는 안티-IgM으로 3분 자극되었다; DNAse를 함유한 10X 리시스 완충용액이 세포에 직접 첨가되었다. 샘플 완충용액이 젤에 첨가되고 직접 로딩되었다. 샘플은 서던 블럿으로- 인산화 Btk 및 PLCγ1 및 총 Btk 및 PLCγ1- 분석되었다. 블럿은 ChemiDoc CCD로 현상되었고 ImageQuant로 정량되었다. 인산화 밴드는 총 밴드에 대하여 정규화되었고 IC50이 계산되었다.
도 3은 화합물 4 및 화합물 15가 DHL-6 세포 성장을 억제하는 것을 보이는 세포 데이터를 보이는 것이다. 본 예에서, 완전배지 웰에 3E4 DHL-6 세포들이 있었다; 세포들은 화합물로 표기 시간 처리되었고, 최종 DMSO 농도는 0.1%이었다. 세포수는 표준 프로토콜에 따라 알라마 블루 검정(Alamar Blue assay)을 적용하여 측정되었다.
도 4는 화합물 4가 Btk를 공유결합적으로 변경시키는 것을 보이는 질량 스펙트럼이다. 본 예에서, 30uM의 화합물 4를 6-7uM의 재조합 BTK (Y->D 돌연변이, 키 나제 영역만)과 함께 실온에서 밤샘 배양하였다. 역상 HPLC로 단백질-억제제 복합체를 탈염하고 분자량 > 재조합 Btk 단백질의 99%이 화합물 4에 의해 공유결합적으로 변경된 것을 결정하기 위하여 직접 질량 스펙트럼으로 분석된다.
도 5는 화합물 4에 의한 마우스 모델에서의 관절염 발병 억제를 보이는 것이다.
도 6은 CAIA 모델에서의 류마티스인자 및 항 CCP항체 감소와 관련된 화합물 4의 효능을 보여주는 데이터를 도시한 것이다. 본 예들에서, *p<0.01; **p<0.001 비히클 또는 생리식염수 처리에 대한.
도 7은 화합물 13에 의한 마우스 모델에서의 관절염 발병 억제를 보이는 것이다. 화합물 4의 에난티오머는 10 내지 30 mg/kg 투여 수준에서 CAIA 모델에서 완전한 관절염 발명을 억제시켰다. 비교로써, 동일한 마우스 모델에 대한 관절염 발병 억제 관련 데이터가 덱사메타손에 대하여 제시된다.
참조 인용
본 명세서에서 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 마치 각각의 개별적 공보 또는 특허 출원이 본원에 참조로 인용되었음을 구체적이고 개별적으로 지시되는 정도로 참조 인용된다.
발명의 상세한 설명
본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 비가역적 Btk 억제제 화합물의 치료학적 유효량을 포함한 조성물을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구속됨이 없이 다양한 조혈세포 기능들, 예를들면 B-세포 수용체 활 성화에서 Btk 신호화에 의해 기능하는 다양한 역할들에 의하면 작은 분자 Btk 억제제들은 많은 조혈성 계통의 세포들에 의한 또는 영향을 주는, 예를들면 자가면역질환, 이종면역상태 또는 질환, 염증성 질환, 암 (예를들면 B-세포 증식성 장애) 및 혈정색전증 장애를 포함한 다양한 질환의 위험성을 감소시키거나 치료함에 유용하다는 것을 제안한다. 또한, 본원에 기재된 비가역적 Btk 억제제 화합물들은, 비가역적 억제제와 공유결합을 형성하는 시스테인 잔기 (Cys 481 잔기를 포함)를 가짐으로 Btk와 동족성을 공유하는 기타 티로신 키나제의 작은 서브세트(subset)을 억제하는데 이용될 수 있다. 참조. 예를들면, 도 1에서의 단백질 키나제. 따라서, Btk 외의 티로신 키나제 서브세트 또한 많은 건강적 상태에서 치료적 표적으로써 유용할 수 있다고 기대된다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은, 자가면역 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있고, 자가면역 질환은 제한적인지는 않지만, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 낭창, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오르드 갑상선염, 그레이브스씨병, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안구 진탕-근간대성 증후군, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 굿파스튜어 증후군, 특발 혈소판감소자색반병, 시신경염, 공피증, 원발성 담즙성 간경변증, 라이터 증후군, 타카야수 동맥염, 측두 동맥염, 상온 자가면역성 용혈성 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근 긴장증, 공피증 및 외음통을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법은, 이종면역 상태 또는 질환을 치료하기 위하여 이용될 수 있고, 이종면역 상태 또는 질환은 제한적이지는 않지만 이식체 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기 (예를들면 식물화분, 라텍스, 약물, 음식, 곤충독, 동물털, 동물비듬, 먼지진드기, 바퀴벌레 꽃받침에 대한 알레르기), 타입 I 과민반응, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 방법은, 염증성 질환을 치료하기 위하여 적용될 수 있으며, 염증성 질환은 제한적이지는 않지만 천식, 염증성 장 질환, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 점액낭염, 자궁경부염, 쓸개관염, 쓸개염, 대장염, 결막염, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심장내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 간염, 화농 땀샘염, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막주위염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 정맥두염, 구내염, 활액막염, 건염, 편도선염, 포도막염, 질염, 맥관염 및 외음염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에 기재된 방법은, 암, 예를들면 B-세포 증식성 장애를 치료하는데 적용될 수 있고, 암은, 제한적이지는 않지만 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종/왈덴스트롬 거대글로불린혈증, 비장형 변연부 림프종, 혈장 세포 골수종, 형질세포종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연 부 B 세포 림프종, 덮개 세포 림프종, 종격동 (가슴) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 및 육아종성 림프종증을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 방법은, 혈전색전증 장애를 치료함에 이용될 수 있고, 혈전색전증 장애는, 제한적이지는 않지만 심근경색, 협심증 (불안정협심증 포함), 혈관성형술 또는 심장동맥 바이패스 후 재폐색 또는 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐색 장애, 폐색전 및 심 정맥 혈전증을 포함한다.
상기한 상태 각각에 대한 증상, 진단 시험 및 예후 시험은 당해 분야에 공지되어 있다. 참조: Harrison's Principles of Internal Medicine®" 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), 및 the "Revised European American Lymphoma" (REAL) classification system (참조: 국가암협회에 의해 유지되는 웹 사이트 (the website maintained by the National Cancer Institute).
다수의 동물 모델이 상기한 임의의 질환을 치료하기 위한 비가역적 Btk 억제제 화합물의 치료학적 유효량 범위를 설정하는데 유용하다.
예를 들어, 자가면역 질환을 치료하기 위한 비가역적 Btk 억제제의 용량은 류마티스 관절염의 마우스 모델로 평가될 수 있다. 본 모델에서, 관절염은 항콜라겐 항체 및 리포 다당류를 투여함으로써 Balb/c 마우스에서 유도된다. 참조: Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163:1827-1837., L. Svensson, R. Holmdahl, Am. J. Pathol.2003, 163, 1827.
또하나의 예에서, B 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 비가역적 Btk 억제제의 용량은, 예를 들어, 사람 B 세포 림프종 세포(예: 라모스 세포)가, 예를 들어, 문헌[참조: Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res II(13): 4857-4866]에 기술된 바와 같이 면역결핍 마우스(예: 누드 마우스)에 이식된 사람-대-마우스 이종 이식편 모델에서 시험될 수 있다.
혈전색전증 장애 치료용 동물 모델도 또한 공지되어 있다.
상기한 임의의 질환을 치료하기 위한 화합물의 치료학적 효능은 치료 과정 동안 최적화될 수 있다. 예를 들어, 치료할 대상을 진단 평가하여 질환 증상 또는 병리학의 경감을 비가역적 Btk 억제제의 소정의 투여량을 투여함으로써 관련 티로신 키나제의 생체내 억제에 관련시킬 수 있다. 비가역적 Btk 억제제 존재 또는 부재하에서 생체내 Btk 활성을 측정하는 본 분야에서 공지된 세포상 검정을 이용할 수 있다. 예를 들어, 활성화 Btk가 티로신 223(Y223) 및 티로신 551(Y551)에서 인산화되기 때문에, P-Y223 또는 P-Y551-포지티브 세포의 포스포-특이적 면역세포화학 염색을 사용하여 세포 집단에서 Btk의 활성화를 검출하거나 정량화할 수 있다(예: 염색된 세포 대 비염색된 세포의 FACS 분석에 의해)[참조: Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96:2221-2226]. 따라서, 대상에게 투여되는 Btk 억제제 화합물의 양은 대상의 질환 상태를 치료하기에 최적인 Btk 억제 수준을 유지시키기 위해 필요에 따라 증가되거나 감소될 수 있다.
화합물
본원에서 기술된 방법에 사용하기에 적합한 비가역적 Btk 화합물의 하기 설 명에 있어서, 언급된-표준 화학 용어의 정의는 문헌[참조: Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." VOIS. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하는 참조 서적 (달리 본원에서 정의되지 않는다면)에서 찾을 수 있다. 다르게 지시되지 않는 한, 당해 분야의 기술 내의 통상적인 방법인 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학이 사용된다. 또한, Btk (예를들면 인간 Btk)에 대한 핵산 및 아미노산 서열들은 예를들면 미국특허번호 6,326,469에서 개시된 바와 같이 본 분야에서 공지된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약제 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 이의 실험 절차 및 기술은 당해 분야에 공지된 것들이다. 화학합성, 화학분석, 약제학적 제조, 제형화 및 전달 및 환자의 치료에는 표준 기술을 사용한다.
본원에 기재된 Btk 억제제 화합물은 Btk 및 티로신 키나제의 아미노산 서열에서 시스테인을 가지는, Btk의 아미노산 서열에서 시스테인 481의 동족성인 키나제에 선택적이다. 참조. 예를들면, 도 1에서의 키나제. 본원에 기재된 억제제 화합물은 마이클 수용체 잔기를 포함한다.
일반적으로, 본원에 기술된 방법에 사용된 화합물은 시험관내 검정, 예를 들어, 비세포 생화학적 검정 또는 세포상 기능적 검정으로 동정되거나 특성화된다. 이러한 검정은 비가역적 Btk 화합물의 시험관내 IC50을 측정하는데 유용하다.
예를 들어, 비세포 키나제 검정은, 예를 들어, 후보 비가역적 Btk 억제제 화합물의 농도 범위의 부재 또는 존재하에 키나제 항온배양 후 Btk 활성을 측정하는 데 사용될 수 있다. 후보 화합물이 비가역적 Btk 억제제이면, Btk 키나제 활성은 억제제가 없는 배지로 반복 세척에 의해서도 회복되지 않는다. 참조. 예를들면 J. B. Smaill, et al. (1999), J. Med. Chem, 42(10): 1803-1815. 또한, Btk 및 후보 비가역적 Btk 억제제와의 공유 복합체 형성은 Btk 의 비가역적 억제에 대한 유용한 지표가 될 수 있으며, 이것은 본 분야에서 공지된 다수의 방법 (예를들면 질량 분광)에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를들면, 일부 비가역적 Btk-억제제 화합물들은 Btk의 Cys 481과 (예를들면 마이클 반응을 통하여) 공유결합을 형성할 수 있다.
Btk 억제용 세포상 기능적 검정은 후보 비가역적 Btk 억제제 화합물의 농도 범위의 부재 또는 존재하에 세포주에서 Btk에 의해 매개되는 경로를 자극(예: 라모스 세포에서 BCR 활성화)하는 반응에서 하나 이상의 세포상 종점을 측정함을 포함한다. BCR 활성에 대한 반응을 결정하는 유용한 종점은, 예를 들어, Btk의 자동인산화, Btk 표적 단백질(예: PLC-γ)의 인산화 및 세포질 칼슘 유동을 포함한다.
많은 비세포 생화학적 검정(예: 키나제 검정) 및 세포상 기능적 검정(예: 칼슘 유동)에 대한 높은 처리량 검정은 본 분야의 기술자에게 널리 알려져 있다. 또한, 높은 처리량 스크리닝 시스템이 시판되고 있다[참조: 메사츄세츠주 홉킨턴 소재의 자이마크 코포레이션(Zymark Corp.); 오하이오주 멘토르 소재의 에어 테크니컬 인더스트리즈(Air Technical Industries); 캘리포니아주 풀러턴 소재의 벡크만 인스트루먼츠, 인코포레이티드(Beckman Instruments, Inc.); 메사추세츠주 나틱 소재의 프레시즌 시스템즈, 인코포레이티드(Precision Systems, Inc.) 등]. 이들 시 스템은 통상적으로 모든 샘플 및 시약 피펫팅, 액체 분배, 일정 시각 배양 및 검정에 적합한 검출기(들) 중의 마이크로 플레이트의 최종 판독을 포함하는 모든 절차를 자동화한다. 자동화 시스템은 이에 의해 과도한 노력없이 다수의 비가역적 Btk 화합물의 동정 및 특성화를 가능하게 한다.
비가역적 Btk 억제제 화합물은 상기 임의 상태들 (예를들면, 자가면역 질환, 염증성 질환, 알레르기 장애, B-세포 증식성 장애 또는 혈전색전증 장애) 치료용 약제 제조에 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 비가역적 Btk 억제제 화합물은 Btk 또는 Btk 동족 키나제 활성을 10 μM 이하 (예를들면, 1 μM 이하, 0.5 μM 이하, 0.4 μM 이하, 0.3 μM 이하, 0.1 이하, 0.08 μM 이하, 0.06 μM 이하, 0.05 μM 이하, 0.04 μM 이하, 0.03 μM 이하, 0.02 μM 이하, 0.01 이하, 0.008 μM 이하, 0.006 μM 이하, 0.005 μM 이하, 0.004 μM 이하, 0.003 μM 이하, 0.002 μM 이하, 0.001 이하, 0.00099 μM 이하, 0.00098 μM 이하, 0.00097 μM 이하, 0.00096 μM 이하, 0.00095 μM 이하, 0.00094 μM 이하, 0.00093 μM 이하, 0.00092 이하, 또는 0.00090 μM 이하)의 시험관내 IC50으로 억제시킨다.
일 양태에서, 비가역적 Btk 억제제 화합물은 표적 티로신 키나제의 활성 형태 (예를들면, 티로신 키나제 인산화 형태)를 선택적으로 및 비가역적으로 억제시킨다. 예를들면, 활성 Btk 는 티로신 551에서 인산 전이된다. 따라서, 본 양태들에서 비가역적 Btk 억제제는 표적 키나제가 신호화 이벤트에 의해 활성되기만 하면 세포에서 표적 키나제를 억제시킨다.
본원에서 임의의 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D)의 화합물이 기재된다. 또한, 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 활성인 대사산물 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭기 기재된다. 하나 이상의 이러한 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 활성인 대사산물 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 화합물이 산화성 질소원자를 함유할 경우, 질소원자는 당해 분야에 익히 공지된 방법에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 소정 양태에서, 임의의 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D)로 표기되는 구조를 가지는 화합물의 이성질체 및 화학적 보호 형태 또한 제공된다.
하나의 국면에서, 식 (A)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 대사산물 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭이 제공된다. 식 (A)는 다음과 같다:
Figure 112009024346709-PCT00007
화학식 (A)
여기서,
A 는 독립적으로 N 또는 CR5에서 선택되고;
R1은 H, L2-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬), L2-(치환되거나 치환되지 않은 알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클), L2-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 L2-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), 여기서, L2 는 결합, O, S, -S(=O), -S(=O)2, C(=O), -(치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬), 또는 -(치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알케닐);
R2 및 R3 는 독립적으로 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬에서 선택되고;
R4 는 L3-X-L4-G, 여기서,
L3 은 선택적이며, 존재할 때 결합, 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 임의로 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 임의로 치환되거나 치환되지 않은 알키닐;
X 는 선택적이며, 존재할 때 결합, O, -C(=O), S, -S(=O), -S(=O)2, -NH, -NR9, -NHC(O), -C(O)NH, -NR9C(O), -C(O)NR9, -SC=O)2NH, -NHSC=O)2, -SC=O)2NR9-, -NR9S(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -OC(O)NR9-, -NR9C(O)O-, -CH=NO-, -ON=CH-, -NR10C(O)NR10-, 헤테로아릴, 아릴, - NR10C(=NR11)NR10-, -NR10C(=NR11)-, -C(=NR11)NR1O-, -OC(=NR11)-, 또는 -C(=NR11)O-;
L4 선택적이며, 존재할 때 결합, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거 나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐;, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클; 또는 L3, X 및L4 은 함께 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
G는
Figure 112009024346709-PCT00008
이며, 여기서, R6, R7 및 R8 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는 치환된 저급 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 헤테로사이클로알킬에서 선택되고;
R5 는 H, 할로겐, -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C1-C3 알킬), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 C2-C4 알케닐), -L6-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -L6-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), 여기서, L6 은 결합, O, S, -S(=O), S(=O)2, NH, C(O)5 -NHC(O)O, -OC(O)NH, -NHC(O), 또는 -C(O)NH;
각각의 R9 는 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 사이클로알킬에서 선택되고;
각각의 R10 은 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 사이클로알킬; 또는
두R10 그룹들은 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 또는
R9 및 and R10 은 함께 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 또는
각각의 R11 은 독립적으로 H, -S(=O)2R8, -S(=O)2NH2, -C(O)R8, -CN, -NO2, 헤테로아릴, 또는 헤테로알킬에서 선택되며; 및
이의 약제학적으로 허용되는 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭이다.
또 다른 양태에서, 식 (A) 화합물은 다음 식(B) 구조를 가진다:
Figure 112009024346709-PCT00009
화학식 (B)
여기서:
Y 는 알킬 또는 치환된 알킬, 또는4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 환;
각각의 Ra 는 독립적으로 H, 할로겐, -CF3, -CN, -NO2, OH, NH2, -La-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -L3- (치환되거나 치환되지 않은 알케닐), -La-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), 또는 -La-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), 여기 서 La 는 결합, O, S, -S(=0), -S(=O)2, NH, C(O), CH2, -NHC(O)O, -NHC(O), 또는 -C(O)NH;
G는
Figure 112009024346709-PCT00010
이며, 여기서, R6, R7 및 R8 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는 치환된 저급 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 헤테로사이클로알킬에서 선택되고;
R12 는H 또는 저급 알킬; 또는
Y 및 R12 는 함께 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 및
이의 약제학적으로 허용되는 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭이다.
또 다른 양태에서, G는
Figure 112009024346709-PCT00011
Figure 112009024346709-PCT00012
, 및
Figure 112009024346709-PCT00013
에서 선택된다.
또 다른 양태에서,
Figure 112009024346709-PCT00014
은
Figure 112009024346709-PCT00015
및
Figure 112009024346709-PCT00016
에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 식 (B)의 화합물은 다음 식(C) 구조를 가진다:
Figure 112009024346709-PCT00017
화학식 (C)
Y 는 알킬 또는 치환된 알킬, 또는 4-, 5-, 또는 6-원 사이클로알킬 환;
R12 는 H 또는 저급 알킬; 또는
Y 및R12 는 함께 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하며;
G는
Figure 112009024346709-PCT00018
이며, 여기서, R6, R7 및 R8 은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬 또는 치환된 저급 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 저급 사이클로알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 저급 헤테로사이클로알킬에서 선택되고; 및
이의 약제학적으로 허용되는 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭이다.
또 다른 예에서, 임의의 식 (A), 식 (B), 식 (C), 또는 식 (D)의 "G" 그룹은 분자의 물성 및 생물학적 특성을 제단하기 위하여 사용되는 임의의 그룹이다. 이러한 제단/변경은 마이클 수용체 화학적 반응도, 산성도, 염기도, 친유도, 용해도, 및 기타 분자 물성을 조절하는 그룹을 이용하여 달성될 수 있다. 이러한 G 변경에 의해 조절되는 물성 및 생물학적 특성들은, 단지 예로써, 마이클 수용체 그룹의 화학 반응성, 용해성, 생체내 흡수성, 및 생체내 대사 개선을 포함한다. 또한, 생체내 대사는, 단지 예로써, 생체내 PK 특성, 표적외 활성, cypP450 반응과 관련된 잠재적 독성, 약물-약물 상호반응 등을 포함한다. 또한, G 변경에 따라, 예를들면 특정 및 비-특정 단백질과 혈장단백질 및 지질 및 생체내 분포 조직과의 결합 변경을 통하여 화합물의 생체내 유효성을 제단할 수 있다.
또 다른 양태에서 화합물은 식 (D)의 구조를 가진다:
Figure 112009024346709-PCT00019
화학식 (D)
여기서,
La는 CH2, O, NH 또는 S;
Ar은 임의로 치환된 방향족 카보사이클 또는 방향족 헤테로사이클;
Y는 임의로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 또는 이들의 조합;
Z는 C(O), OC(O), NHC(O), C(S), S(O)X, OS(O)X, NHS(O)X, 이때 x는 1 또는 2; 및
R6, R7 및 R8은 H, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 또는 이들의 조합에서 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, La는 O 이다.
또 다른 양태에서, Ar은 페닐이다.
또 다른 양태에서, Z는 C(O)이다.
또 다른 양태에서, R1, R2 및 R3 각각은 H이다.
다른 양태에서, 식 (D)의 화합물이 제공된다. 식 (D):
Figure 112009024346709-PCT00020
화학식 (D)
여기에서,
La는 CH2, O, NH 또는 S;
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴;
Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택된 치환될 수 있는 그룹;
Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)X, OS(=O)X, NHS(=O)X, 이때 x는 1 또는 2;
R7 및 R8은 H, 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-C6헤테로사이클로알킬, 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되고; 또는
R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이며; 및
이의 약제학적으로 허용되는 대사산물, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭이다.
임의의 양태 및 모든 양태에서, 치환체는 열거된 대안의 서브세트로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, La는 CH2, O 또는 NH이다. 다른 양태에 서, La는 O 또는 NH이다. 또 다른 양태에서, La는 O이다.
일부 양태에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 또 다른 양태에서 Ar은 6-원 아릴이다. 일부 다른 양태에서, Ar은 페닐이다.
일부 양태에서, x는 2이다. 또 다른 양태에서, Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), S(=O)X, OS(=O)X, 또는 NHS(=O)X이다. 일부 다른 양태에서, Z는 C(=O), NHC(=O), 또는 S(=O)2이다.
일부 양태에서, R7 및 R8 은 H, 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, 및 치환된 C1-C4헤테로알킬에서 독립적으로 선택되고; 또는 R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다. 또 다른 양태에서, R7 및 R8 각각은 H이고; 또는 R7 및 R8은 함께 결합을 형성한다.
일부 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 또 일부 다른 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C2알킬-N(C1-C3알 킬), C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다. 또 다른 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), - CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐), 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 또 다른 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, -CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-(C1-C6알킬아미노), C1-C4알킬(페닐), 또는 C1-C4알킬(5- 또는 6-원 헤테로아릴)이다. 일부 양태에서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, - CH2-O-(C1-C3알킬), -CH2-N(C1-C3알킬)2, C1-C4알킬(페닐), 또는 C1-C4알킬(1 또는 2개의 N 원자들을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴) 또는 C1-C4알킬(1 또는 2개의 N 원자들을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬)이다.
일부 양태에서, Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬에서 선택된 치환될 수 있는 그룹이다. 다른 양태에서, Y는 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬, 및 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬에서 선택된 치환될 수 있는 그룹이다. 또 다른 양태에서, Y는 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 N 원자들을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬에서 선택된 치환될 수 있는 그룹이다. 일부 다른 양태에서, Y는 5- 또는 6-원 사이클로알킬, 또는 1 또는 2개의 N 원자들을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 양태에서 Y는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 환; 또는 Y는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 환이다.
각종 변수에 대하여 상기한 그룹의 임의의 조합이 본원에서 예상된다. 본원에 제공된 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당해 기술분야에 공지된 기술로 합성될 수 있는 화합물 및 본원에 제시된 화합물을 제공하기 위해 당해 분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
다른 양태들의 식 (A), 식 (B), 식 (C), 식 (D)의 화합물들은 제한적이지는 않지만, 하기로 이루어지는 군에서 선택된 화합물을 포함한다:
Figure 112009024346709-PCT00021
Figure 112009024346709-PCT00022
및
Figure 112009024346709-PCT00023
.
또 다른 양태에서 하기에서 선택된 화합물들이 제공된다.
Figure 112009024346709-PCT00024
및
Figure 112009024346709-PCT00025
.
한 국면에서, 다음으로부터 선택되는 화합물이 본원에서 제공된다:
1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 5); 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)설포 닐에텐 (화합물 6); 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온 (화합물 8); 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 9); N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드 (화합물 10); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피로리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11); 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 12); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 13); 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-11H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 14); 및 (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 15).
명세서 전반에 걸쳐, 이의 그룹들 및 치환체들은 본 분야 숙련가에 의해 안정한 잔기 및 화합물이 제공되도록 선택될 수 있다.
임의의 식 (A), 또는 식 (B), 또는 식 (C), 또는 식 (D)의 화합물들은 비가역적으로 Btk를 억제할 수 있으며 제한적이지는 않지만 암, 자가면역 및 기타 염증성 질환을 포함한 브루톤 티로신 카나제-의존성 또는 브루톤 키나제-매체 상태 또는 질환을 가지는 환자들을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
화합물의 제조
임의의 식 (A), 또는 식 (B), 또는 식 (C), 또는 식 (D)의 화합물들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하거나, 당해 분야에 공지된 방법을 본원에 기술된 방법과 함께 사용하여 합성할 수 있다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 기타 반응조건들은 본 분야의 숙련가들에 따라 변경될 수 있다. 추가의 가이드로서, 다음 합성 방법이 또한 사용될 수 있다.
반응은 연속적으로 적용되어 본원에 기술된 화합물을 제공하거나, 이들을 사용하여 후속적으로 본원에 기술되고/되거나 당해 분야에 공지된 방법에 의해 결합되는 단편을 합성할 수 있다.
친전자체 및 친핵체와 반응에 의한 공유결합 형성
본원에 기술된 화합물들은 새로운 기능성 그룹 또는 치환체를 형성하기 위하여 여러 친전자체 또는 친핵체를 이용하여 변경될 수 있다. "공유결합 및 이의 전구체 예시"라는 제하의 표 1은 선택된 예시적 공유결합 및 잠재적 친전자체 및 친핵체의 다양한 결합을 생성하거나 가이드로 사용될 수 있는 전구 기능성 그룹들을 나열한다.
표 1: 공유결합 및 이의 전구체 예시
Figure 112009024346709-PCT00026
Figure 112009024346709-PCT00027
보호 그룹의 사용
본원에 기재된 반응에서, 원하지 않는 반응 참여을 피하여 최종 생성물에서 요청되는 반응성 관능 그룹, 예를들면 히드록시, 아미노, 이미노, 티올 또는 카복시 그룹을 보호하는 것이 필요하다. 보호 그룹은 반응성 잔기의 일부 또는 모두를 차단하여 보호 그룹이 제거될 때가지 이들 그룹이 화학 반응에 참여하지 않도록 사용된다. 일 양태에서, 각각의 보호 그룹이 상이한 수단으로 제거될 수 있다. 전체 개개 반응 조건하에 분열되는 보호 그룹은 상이한 제거 요건을 충족시킨다. 보호 그룹은 산, 염기 및 가수소분해에 의해 제거될 수 있다. 그룹, 예를 들어, 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 3급-부틸디메틸실릴은 산 불안정성이고, 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 Cbz 그룹 및 염기성 불안정성인 Fmoc 그룹으로 보호된 아미노 그룹의 존재하에 카복시 및 하이드록시 반응성 잔기를 보호하는데 사용될 수 있다. 카복실산 및 하이드록시 반응성 잔기는 산 불안정성 그룹, 예를 들어, 3급-부틸 카바메이트 또는 산 및 염기 안정성이지만 가수분해적으로 제거할 수 있는 카바메이트로 차단된 아민의 존재하에 염기 불안정성 그룹, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸 및 아세틸로 차단될 수 있다.
카복실산 및 하이드록시 반응성 잔기는 또한 가수분해적으로 제거할 수 있는 보호 그룹, 예를 들어, 벤질 그룹으로 차단될 수 있는 반면, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 그룹은 염기 불안정성 그룹, 예를 들어, Fmoc로 차단될 수 있다. 카복실산 반응성 잔기는 본원에 예시된 바와 같이 단순한 에스테르 유도체로 전환시킴으로써 보호될 수 있거나, 이들은 산화적으로 제거할 수 있는 보호 그룹, 예를 들어, 2,4-디메톡시벤질로 차단될 수 있고, 공존하는 아미노 그룹은 플루오라이드 불안정성 실릴 카바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단 그룹은 산-보호 그룹 및 염기-보호 그룹의 존재하에 유용한데, 이는 알릴 차단 그룹이 안정하고 금속 또는 π-산 촉매에 의해 후속적으로 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴 차단된 카복실산은 산 불안정성 3급-부틸 카바메이트 또는 염기 불안정성 아세테이트 아민 보호 그룹의 존재하에 Pd°-촉매된 반응으로 탈보호시킬 수 있다. 다른 형태의 보호 그룹은 화합물 또는 중간체가 결합될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 결합되어 있는 한, 그 작용성 그룹은 차단되어 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 방출되면, 작용성 그룹은 반응할 수 있다.
통상적인 차단/보호 그룹은 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112009024346709-PCT00028
기타 보호 그룹 및 보호 그룹의 생성 및 제거에 적용 가능한 기술에 대한 상세한 설명은 본원에 전문이 참조로 인용된 문헌 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994에 기술되어 있다.
화합물의 합성
특정 양태에서, 본원에 기술된 티로신 키나제 억제제 화합물의 제조방법 및 사용 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 화합물은 다음 합성 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 화합물은 적합한 대안의 출발 물질을 사용하여 하기 기술된 바와 유사한 방법론을 사용하여 합성할 수 있다.
티로신 키나제(들), 예를 들어, Btk의 활성을 억제하는 화합물, 및 이의 제조방법이 본원에 기술된다. 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 활성인 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 프로드럭도 또한 본원에 기술된다. 하나 이상의 이러한 화합물 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 활성인 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본원에 기술된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성할 수 있거나 통상의 공급원, 예를 들어, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (위스콘신주 밀워키), 바켐(Bachem)(캘리포니아주 토렌스) 또는 시그마케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)(미주리주 세인트 루이스)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기술된 화합물, 및 상이한 치환체를 갖는 기타 관련 화합물은, 예를 들어, 본원에 전문이 참조로 인용된 문헌 [참조: March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A 및 B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) (이들 모두는 전문이 참조로 인용됨)]에 기술된 바와 같은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 합성하기 위한 기타 방법은 국제특허공보 제01/01982901호, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690에 찾을 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 일반적 제조방법은 당해 분야에서 공지된 반응으로부터 유도될 수 있고, 당해 반응은 당해 분야의 숙련가에 의해 인지될 수 있듯이, 본원에 제공된 화학식에서 발견되는 각종 잔기를 도입하기 위한 적합한 시약 및 조건의 사용으로 변형될 수 있다. 가이드로서, 다음 합성 방법을 사용할 수 있다.
반응 생성물은, 경우에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 통상의 기술을 사용하여 단리하고 정제시킬 수 있다. 이러한 물질은 물리적 특성 및 스펙트럼 데이터를 포함하여, 통상의 수단을 사 용하여 특성화할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 본원에 기술된 합성 방법을 사용하여 단일 이성체 또는 이성체의 혼합물로서 제조될 수 있다.
임의의 식 (A), (B), (C) 또는 (D)의 화합물들 제조를 위한 합성방법의 비-제한적 예시는 반응식 I에 도시된다.
반응식 I
Figure 112009024346709-PCT00029
상업적으로 입수 가능한 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 할로겐화하여 식 (A), (B), (C) 및/또는 (D)의 화합물들 합성이 개시된다. 일 양태에서, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민은 N-아이오도숙신아미드로 처리되어 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 생성한다. 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민에 대하여 금속 촉매화 교차 커플링 반응이 수행된다. 일 양태에서, 염기조건하에서 적합하게 치환된 페닐 보론산과의 팔라듐 매개된 교차-커플링을 통하여 중간체 2를 생성한다. 중간체 2는 N-Boc-3-히드록시피페리딘 (비-제한적인 예)과의 미쯔노부 반응을 통하여 커플링되어 Boc (t-부틸옥시카보닐) 보호된 중간체 3을 생 성한다. 산으로 탈보호화 한 후, 제한적이지는 않지만 산 클로라이드, 제한적이지는 않지만 아크릴로일 클로라이드와 커플링시켜 화합물 4 로의 합성을 완료한다.
본원에 기술된 합성 방법뿐만 아니라 당해 분야에 공지된 합성 방법을 사용하여, 본원에 기술된 티로신 키나제 억제제를 우수한 수율 및 순도로 수득한다. 본원에 기술된 방법으로 제조된 화합물을 당해 기술 분야에 공지된 통상의 방법, 예를 들어, 여과, 재결정화, 크로마토그래피, 증류 및 이의 조합된 상태로 정제시킨다.
각종 변수에 대해 상기 기술된 그룹의 임의의 조합이 본원에서 예상된다. 본원에 제공된 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당해 기술 분야에 공지된 기술에 의해 합성될 수 있는 화합물뿐만 아니라 본원에 제시된 것들을 제공하도록 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
화합물의 다른 형태들
본원에 개시된 화합물들은 임의의 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D)의 구조를 가진다. 본원에 기술된 화합물들에 대한 참조가 이루어질 때, 달리 언급되지 않으면 이러한 포괄적 화학식 범위 내에 있는 특정 모든 화합물들뿐 아니라 임의의 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D) 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 포함할 수 있고, 각 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 모든 디아스테레오머, 에난티오머 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 적합한 혼합물을 포함한다. 입체이성체는, 경우에 따라, 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 키랄 크로마토그래 피 컬럼에 의한 입체이성체의 분리에 의해 수득될 수 있다.
디아스테레오머 혼합물은 공지된 방법, 예를들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 물리적 화학적 차이에 기초하여 분리될 수 있다. 일 양태에서, 에난티오머는 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의해 분리될 수 있다. 다른 양태에서, 에난티오머는 에난티오머 혼합물을 적합한 광학 활성 화합물 (예를들면 알코올) 디아스테레오머 혼합물로 전환시키고, 디아스테레오머로 분리하고 각각의 디아스테로오머를 상응되는 순수 에난티오머로 전화시켜 (예를들면 가수분해화) 분리될 수 있다. 디아스테레오머, 에난티오머 및 이의 혼합물을 포함한 이러한 모든 이성체들은 본원에 기술된 조성물의 일부로 고려된다.
본원에 기술된 방법 및 제형화는 본원에 기술된 화합물의 N-옥사이드, 결정성 형태(다형태로서 공지되기도 함)또는 약제학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 동일한 활성 형태를 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있다. 모든 토오토머는 본원에 제공된 화합물 범위내에 포함된다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 에탄올 등과의 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 용매화 형태도 또한 본원에 기술된 것으로 간주된다.
비산화 형태의 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D) 화합물은 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D) 화합물의 N-옥사이드로부터 환원제, 제한적이지는 않지만 예를들면 설퍼, 설퍼 디옥사이드, 트리페닐 포스핀, 리듐 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 또는 등을 유기용매, 제한적이지는 않지만 아세토니트릴, 에탄올, 수용성 디옥산 등에서 0 내지 800C로 처리하여 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 화합물들은 프로드럭으로 제조된다. "프로드럭"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 제제를 의미한다. 일부 상황에서, 프로드럭이 모 약물보다 투여하기가 더 쉽기 때문에 프로드럭이 흔히 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용성일 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭의 예로서는, 제한 없이, 본원에 기술된 화합물일 수 있고, 이는 수용해도가 이동성에 유해한 세포막을 교차하여 투과함을 촉진시키는 에스테르("프로드럭")로서 투여되지만, 일단 수용해도가 유리한 세포 내부에서는 활성체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 추가의 프로드럭의 예는, 펩티드가 산 잔기를 나타내도록 대사되는 산 그룹에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다. 특정 양태에서, 생체내 투여시, 프로드럭은 화합물의 생리학적, 약제학적 또는 치료학적으로 더욱 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 양태에서, 프로드럭은 하나 이상의 단계 또는 공정에 의해 화합물의 생물학적, 약제학적 또는 치료학적으로 활성인 형태로 효소적으로 대사된다. 프로드럭을 생성하기 위해, 약제학적 활성 화합물은, 활성 화합물이 생체내 투여시 재생되도록 변형된다. 프로드럭은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경하고, 부작용 또는 독성을 차폐시키고, 약물의 향미를 개 선시키거나 약물의 기타 특성 또는 성질을 변경하도록 고안될 수 있다. 약력학적 공정 및 생체내 약물 대사작용의 지식에 의해, 당해 분야의 숙련가들은, 일단 약제학적으로 활성인 화합물이 공지되면, 화합물의 프로드럭을 고안할 수 있다 [참조: Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985].
생체내에서 대사되어 본원에서 제공된 유도체를 생성하는 본원에서 기재된 화합물의 프로드럭 형태는 청구범위 내에 포함된다. 일부 경우에, 여기 본원에 기재된 화합물은 기타 유도체 또는 활성 화합물의 프로드럭일 수 있다.
프로드럭은 때로는 일부 상황에서 모 약물보다 더 용이하게 투여될 수 있으므로 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용성일 수 있지만, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭은 부위-특정 조직으로의 약물 수송을 개선하기 위한 변경제로 사용되기 위하여 가역적 약물 유도체로 설계될 수 있다. 일부 양태에서, 프로드럭 설계에 따라 수용해도를 개선시킨다. 참조. 예를들면, Fedorak et al., Am. J. Physiol, 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sd., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, the A.C.S. Symposium Series; 및 Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 이들 모두는 전문에 참조로 본원에 포함된다.
임의의 식 (A), 식 (B), 식 (C) 또는 식 (D) 화합물에서 방향족 환의 위치는 다양한 대사 반응을 받기 쉬우므로, 방향족 환 구조에 적합한 치환체, 단지 예로써, 할로겐을 결합시키면 이러한 대사적 경로를 줄이거나, 최소화하거나 또는 제거할 수 있다.
본원에서 기재된 화합물들은 동위원소-표지 화합물들을 포함하며, 이들은 본원에서 제시된 다양한 화학식들 및 구조들에서 언급된 것들과 동일하지만 천연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 가지는 하나 또는 그 이상의 원자들로 대체된 것이다. 본 화합물들에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소 동위원소들, 예를들면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl을 포함한다. 본원에서 기재된 소정의 동위원소-표지 화합물들, 예를들면 3H 및 14C 와 같은 방사성 동위원소들을 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 검정에 유용하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 동위원소로 대체되면 예를들면 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소와 같은 대사 안정성 증 가로 인한 소정의 치료학적 이점이 제공된다.
추가적인 또는 다른 양태에서, 본원에 기술된 화합물들은, 소망하는 치료적 효과를 포함한 소망 효과를 나타내는데 사용될 수 있는 대사산물을 생성할 필요가 있는 유기체에 투여되어 대사된다.
본원에서 기술된 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로 형성되고, 및/또는 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 종류로는, 제한적이지는 않지만: (1) 산부가염, 이는 화합물의 유리염기를 약제학적으로 허용되는: 무기산, 예를들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 또는 유기산, 예를들면 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 반응시켜 형성할 수 있고, (2) 염, 이는 모 화합물에 산성 프로톤이 존재할 때, 이것이 금속이온, 예를들면, 알카리금속이온 (예를들면, 리듐, 나트륨, 칼륨), 알카리토금속이온 (예를들면, 마그네슘 또는 칼슘), 또는 암모늄이온으로 대체되거나; 또는 유기염기와 배위될 때 형성된다. 허용되는 유기염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메탄아민, N- 메틸글루카민 등이다. 허용 가능한 무기염기는 암모늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 소듐 하이드록사이드 등이다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 상응 상대이온들은 제한적이지는 않지만 이온교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기영동, 유도결합플라즈마, 원자흡광분광법, 질량분광측정법 또는 이들의 조합을 포함한 다양한 방법으로 분석되고 확인될 수 있다.
염들은 최소한 다음 하나의 방법을 이용하여 회수된다: 여과, 비-용매로 침전 후 여과, 용매증발, 또는 수용액인 경우 동결건조.
약제학적으로 허용되는 염에는 용매부가형태 또는 결정형태, 특히 용매화물 또는 다형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 용매량을 함유할 수 있고, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 결정화하는 동안 형성될 수 있다. 용매가 물이면 수화물이 형성되고 알코올이면 알코올화물이 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 개재된 공정 동안 통상적으로 제조되거나 형성된다. 또한, 본원에 제공되는 화합물은 용매화 형태만이 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본원에 제공된 화합물들 및 방법들 목적을 위하여 비-용매화 형태와 균등하게 간주된다.
염에는 용매부가형태 또는 결정형태, 특히 용매화물 또는 다형태가 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 용매량을 함 유할 수 있고, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 결정화하는 동안 형성될 수 있다. 용매가 물이면 수화물이 형성되고 알코올이면 알코올화물이 형성된다. 다형태들은 화합물의 동일한 성분 조성물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형태들은 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 분광, 녹는점, 밀도, 경도, 결정형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정도 및 용해도를 가진다. 재결정용매, 결정속도 및 보관온도 등과 같은 여러 인자들로 인하여 단일 결정형태가 지배적일 수 있다.
본원에 기재된 화합물들은, 제한적이지는 않지만 무정형, 분쇄 형태 및 나노-입자 형태를 포함한 여러 형태일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 또는 다형태라고 알려진 결정형태를 포함한다. 다형태들은 화합물의 동일한 성분 조성물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형태들은 통상 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 분광, 융점, 밀도, 경도, 결정형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정도 및 용해도를 가진다. 재결정용매, 결정속도 및 보관온도 등과 같은 여러 인자들로 인하여 단결정형태가 지배적일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염, 다형태 및/또는 용매화물의 선별 및 특성화는 제한적이지는 않지만 열분석, x-선 회절, 분광, 증기 수착 및 현미경을 포함한 다양한 기술을 이용하여 달성될 수 있다. 열분석 방법은 제한적이지는 않지만 다형태 전이를 포함한 열 화학적 분해 또는 열 물리적 분해를 조사하는 것이고, 이러한 방법은 다형태들 사이의 관계를 분석, 중량 손실을 결정, 유리전이온도를 측정 또는 부형제 적합성 연구에 이용된다. 이러한 방법은 제한적이지는 않지만 시차주사열량 계(DSC), 온도 변조 시차주사열량계(MDSC), 열중량분석기(TGA) alc 열중량 및 적외선 분석기(TG/IR)을 포함한다. X-선 회절방법은 제한적이지는 않지만 단결정 및 파우더 회절계 및 싱크로트론 소스를 포함한다. 사용되는 다양한 분광학적 기술은 제한적이지는 않지만 라만, FTIR, UVIS 및 NMR (액상 및 고상)을 포함한다. 다양한 현미경 기술은 제한적이지는 않지만 편광현미경, 에너지 분산형 X-선 분석기(EDX)가 구비된 주사전자현미경(SEM), EDX가 구비된 환경주사현미경 (가스 또는 수증기 분위기에서), IR 현미경 및 라만 현미경을 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐 화합물 상의 그룹 및 치환체는 화학적으로 안정한 잔기 및 화합물들을 제공하도록 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
약제학적 조성물/제형
약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 처리 공정을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 적절한 제형화는 선택된 투여 경로에 좌우된다. 익히 공지된 기술, 담체 및 부형제가 적합하고 당해 분야에 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 조성물에 대한 개요는, 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 인용된 문헌 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins l999)에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 약제학적 조성물은 예를들면 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물과 같은 본원에 기재된 화합물의 기타 화학적 성분들, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 화합물의 유기체로의 투여를 촉진시킨다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 사용 방법을 실행함에 있어, 본원에 기술된 화합물의 치료학적 유효량은 치료할 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유동물에게 약제학적 조성물로 투여된다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다. 치료학적 유료량은 질환의 증중도, 대상의 나이 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 잠재성 및 기타 인자에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 당해 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 조성물은 또한 산, 이에 제한되지 않지만, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트 및 트리스-하이드록시메틸암모늄메탄; 및 완충제, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 시트레이트/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 포함하는 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함할 수 있다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용되는 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
기타 양태에서, 조성물은 조성물의 삼투질 농도가 허용되는 범위로 되도록 하기에 필요한 양으로 하나 이상의염을 또한 포함할 수 있다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설페이트 음이온을 갖는 염을 포함하고, 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적 배합물"은 하나 이상의 활성 성분을 혼합하거나 배합함으로써 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 불휘발성 및 휘발성 배합물을 모두 포함한다. 용어 "고정적 배합물"은 활성 성분, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 공-제제가 모두 단일 본체 또는 투여량 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정적 배합물"은 활성 성분, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 공-제제가 특별한 중재 시간 제한 없이 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 개별 본체로서 환자에게 투여되고, 이러한 투여는 환자의 신체에 2개의 화합물의 유효 수준을 제공함을 의미한다. 후자는 또한 칵테일 치료에, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 기술된 약제학적 제형은 경구, 비경구(예: 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 구강, 국소, 직장 또는 경피투여 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 투여 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 제형은 수성 액체 분산액, 자가 유화성 분산액, 고체 용액, 리포좀성 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 속방성 제형, 조절 방출성 제형, 신속 용융 제형, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다수 미립자 제형 및 혼합된 속방성 및 조절 방출성 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 방식, 예를 들어, 단지 예로써, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 성분으로서 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물과 같은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 유리 산 또는 유리 염기 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태로 포함할 것이다. 또한, 본원에 기술된 방법 및 약제학적 조성물은 N-옥사이드, 결정성 형태(또한 다형태로서 공지되기도 함)뿐만 아니라 동일한 형태의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있다. 모든 토오토머는 본원에 제공된 화합물의 범위내에 포함된다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 비용매화된 형태 또는 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본원에 기술된 것으로 간주된다.
"소포제"는 처리 동안 수성 분산액의 응집을 유도하거나 완성된 필름에서의 기포를 유도할 수 있는 발포성을 감소시키거나, 일반적으로 처리 공정을 손상시킨다. 예시적 소포제는 실리콘 유액 또는 소르비탄 세스쿠올레에이트를 포함한다.
"산화방지제"는, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 나트륨 아스코르베이트, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트 및 토코페롤을 포함한다. 특정 양태에서, 산화방지제는 필요할 경우 화학적 안정성을 향상시킨다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 적합한 방부제는 수은 함유 물질, 예를 들어, 머펜 및 티오머살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 암모늄 화합물, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
본원에 기술된 제형은 산화방지제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 기타 일반 안정화제로부터 유리할 수 있다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 내지 약 10mM EDTA, (e) 약 0.01 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001 내지 약 0.05%w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (1) 펜토산 폴리설페이트 및 기타 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 에를 들어, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"결합제"는 응집성을 부여하고, 예를 들어, 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예: 메토셀(Methocel®)), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 (예: 클루셀(Klucel®)), 에틸셀룰로스(예: 에토셀(Ethocel®)) 및 미세결정성 셀룰로스(예:아비셀(Avicel®)); 미세결정성 덱스트로스; 아밀로스; 규산마그네슘알루미늄; 폴리사카라이드 산; 벤토나이트;젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이 트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 예비젤라틴화 전분; 트라가간트, 덱스트린, 당, 예를 들어, 수크로스(예: 디펙(Dipac®)), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨,소르비톨, 크실리톨(예: 크실리탭(Xylitab®)) 및 락토스; 천연 또는 합성 고무, 예를 들어, 아카시아, 트라가간트, 가티 검(ghatti gum), 이사폴 피의 점액(mucilage of isapol husks), 폴리비닐피롤리돈(예: 폴리비돈(Polyvidone®) CL, 콜리돈(Kollidon®) CL, 폴리플라스돈(Polyplasdone®) XL-10), 낙엽송 아라비노갈락탄(larch arabogalactan), 비검(Veegum®), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트 등을 포함한다.
"담체 물질"은 약제에 통상 사용되는 부형제를 포함하고, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물과 같은 본원에 기재된 화학물들과의 적합성 및 목적하는 투여형태의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택되어야 한다. 예시적 담체 물질은, 예를 들어, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. "약제학적으로 상용성인 담체 물질"은 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 나트륨 카제이네이트, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼슘, 셀룰로스 및 셀룰로스 공액체, 당 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 예비젤라틴 전분 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다 참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
"분산제" 및/또는 "점도 조절제"는 액체 매질 또는 과립화 방법 또는 배합 방법을 통해 약물의 확산 및 균질성을 조절하는 물질을 포함한다. 일부 양태에서, 이들 제제는 또한 피복 또는 침식 매트릭스의 효능을 촉진시킨다. 예시적 확산 촉진제/분산제는, 예를 들어, 친수성 중합체, 전해질, 트윈(Tween®) 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 통상적으로 플라스돈(Plasdone®)으로 공지됨), 및 탄수화물계 분산제, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스(예: HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예: HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 비결정성 셀룰로스, 규산마그네슘알루미늄, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜(PVA), 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트공중합체(S630), 에틸렌 옥사이드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴로서 공지되기도 함), 폴록사머(예: 플루로닉스(Pluronics) F68® F88® 및 F108® 이는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다), 폴록사머(예: 테트로닉(Tetronic 908®), 폴록사 민(Poloxamine) 908®로서 공지되기도 함, 이는 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 에틸렌디아민으로의 순차적 부가로부터 유도되는 사작용성 블록 공중합체이다(제조원: 뉴저지주 파시파니 소재의 바스프 코포레이션(BASF Corporation)), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트공중합체(S-630), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 분자량이 약 300 내지 약 6000 또는 약 3350 내지 약 4000 또는 약 7000 내지 약 5400일 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 고무, 예를 들어, 트라가간트 고무, 아카시카 고무, 구아 검, 크산탄 고무를 포함하는 크산탄, 당, 섬유소, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐 알콜(PVA), 알기네이트, 키토산 및 이의 배합물을 포함한다. 가소제, 예를 들어, 셀룰로스 또는 트리에틸 셀룰로스가 또한 분산제로서 사용될 수 있다. 분산제는 리포좀성 분산액에 특히 유용하고, 자체 유화성 분산액은 디미리스토일 포스파티딜콜린, 달걀로부터의 천연 포스파티딜 콜린, 달걀로부터의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필미리스테이트이다.
하나 이상의 침식 촉진제와 하나 이상의 확산 촉진제의 조합이 또한 본 조성물에 사용될 수 있다.
용어 "희석제"는 목적하는 화합물을 전달 전에 희석하는데 사용되는 화학적 화합물을 의미한다. 희석제는 또한 이들이 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에, 화합물을 안정화시키는데 사용될 수 있다. 포스페이트 완충된 식염수를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 완충 용액에 용해된 염(이는 또한 pH를 조절하거나 유지시킬 수 있다)이 당해 분야에서 희석제로서 사용된다. 특정 양태에서, 희석제는 조성물의 벌크를 증가시켜 압축을 촉진시키거나 캡슐 충전용의 균질한 블렌드를 위한 충분한 벌크를 생성시킨다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀(Avicel®); 이염기성 인산칼슘, 인산이칼슘 이수화물; 인산삼칼슘, 인산칼슘; 무수 락토스, 분무 건조된 락토스; 예비젤라틴화 전분, 압축가능한 당, 예를 들어, 디-펙(Di-Pac®)(암스타(Amstar)); 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스계 희석제, 정제 당; 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물; 칼슘 락테이트 삼수화물; 덱스트레트; 가수분해된 시리얼 고형분, 아밀로스; 분말 셀룰로스, 탄산칼슘; 글리신, 카올린; 만니톨, 염화나트륨; 이노시톨, 벤토나이트 등을 포함한다.
용어 "붕해시키다"는 위장 유체와 접촉시 투여 형태의 용해 및 분산 둘 다를 포함한다. "붕해 제제 또는 붕해제"는 물질의 파괴 또는 붕괴를 촉진시킨다. 붕해제의 예는 전분, 예를 들어, 천연 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 예를 들어, 내셔널(National) 1551 또는 아미젤(Amijel®), 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들어, 프로모겔(Promogel®) 또는 엑스플로탭(Explotab®), 셀룰로스, 예를들어, 우드 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들 어, 아비셀(Avicel®), 아비셀® PH1O1, 아비셀® PH 102, 아비셀® PH 105, 엘세마(Elcema®) P100, 엠코셀(Emcocel®), 비바셀(Vivacel®), 밍 티아(Ming Tia®), 및 솔카-플록(Solka-Floc®), 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들어, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들어, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트, 점토, 예를 들어, 비검® HV(규산마그네슘알루미늄), 고무, 예를 들어, 한천, 구아 검, 로커스트 두, 카라야, 펙틴 또는 트라가간트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예를 들어, 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 전분과 배합된 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다.
"약물 흡수" 또는 "흡수"는 전형적으로 약물의 투여 위치로부터 장벽을 교차하여 혈관 또는 작용 위치로의 약물 이동 과정, 예를 들어, 위장관으로부터 문맥 또는 림프계로의 약물 이동을 의미한다.
"장용피"는 실질적으로 위에서는 순수하게 존재하지만 소장 또는 결장에서 약물을 용해시키고 방출시키는 물질이다. 일반적으로, 장용피는 위의 낮은 pH 환경에서의 방출을 억제하지만 높은 pH, 통상적으로 pH 6 내지 7에서 이온화하여 소장 또는 결장에서 충분히 용해되어 이에 활성 성분을 방출시키는 중합체성 물질을 포함한다.
"침식 촉진제"는 위장 유체 중에서 특정 물질의 침식을 억제하는 물질을 포함한다. 침식 촉진제는 일반적으로 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지되었다. 예시적 침식 촉진제는, 예를 들어, 친수성 중합체, 전해질, 단백질, 펩티드 및 아미노산을 포함한다.
"충전제"는 화합물, 예를 들어, 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화 전분, 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
본원에 기술된 제형에 유용한 "향미제" 및/또는 "감미제"는, 예를 들어, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 산머루, 버터스코치, 칼슘 시트레이트, 캄포어, 카라멜, 체리, 체리 크림, 쵸콜렛, 시나몬, 버블 검, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 사이클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프럭토스, 프루츠 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초(감초) 시럽, 그레이프, 그레이프프루츠, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리시리지네이트(마그나스위트(MagnaSweet®)), 말톨, 만니톨, 메이플, 마시멜로, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트(Prosweet®) 분말, 나무딸기, 사르사뿌리, 럼주, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스페아민트, 스페아민트 크림, 스트로베리, 스트로베리 크림, 스티비아, 수크랄로스, 수크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스 파탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 실리톨, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탄게린, 타우마틴, 튜티 후루티, 바닐라, 월넛, 수박, 와일드체리, 윈터그린, 크실리톨 또는 이들 향미 성분의 임의의 배합물, 예를 들어, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 쵸콜렛-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
"윤활제" 및 "활주제"는 물질의 접착 또는 마찰을 예방하고 감소시키거나 억제하는 화합물이다. 예시적 윤활제는, 예를 들어, 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탄화수소, 예를 들어, 광유, 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들어, 수소화 대두유(스테로텍스(Sterotex®)), 고급 지방산 및 이들의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤, 탈크, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet®), 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG-4000) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 카보왁스(Carbowax™), 나트륨 올레에이트, 나트륨 벤조에이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카, 예를 들어, 실로이드(Syloid™), Cab-O-Sil®) 전분, 예를 들어, 옥수수 전분, 실리콘 오일, 계면활성제 등을 포함한다.
"측정가능한 혈청 농도" 또는 "측정가능한 혈장 농도"는 통상적으로 투여후 혈류에 흡수된 혈액 혈장 mL, dl 또는 l당 치료제의 mg, ㎍ 또는 ng로 측정된 혈액 혈청 또는 혈액 혈장 농도를 기술한다. 본원에 사용된 바와 같이, 측정가능한 혈장 농도는 통상적으로 ng/ml 또는 ㎍/ml로 측정된다.
"약역학"이란 작용 부위에서 약물 농도에 대하여 관찰되는 생물학적 반응을 결정하는 인자들을 의미한다.
"약동학"이란 작용 부위에서 적합한 약물 농도의 도달 및 유지를 결정하는 인자들을 의미한다.
"가소제"는 미세캡슐화 물질 또는 필름 피복물을 연화시켜 이들을 보다 덜 취성이도록 하는데 사용되는 화합물이다. 적합한 가소제는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산, 트리에틸 셀룰로스 및 트리아세틴을 포함한다. 일부 양태에서, 가소제는 또한 분산제 또는 습윤제로서 작용할 수 있다.
"가용화제"는 화합물, 예를 들어, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알콜, 콜레스테롤, 담즙 염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드 등을 포함한다.
"안정화제"는 화합물, 예를 들어, 산화방지제, 완충제, 산, 방부제 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "항정상태"는 일 투여간격에서 투여 약물량이 제거 약물량과 동일한때, 이에 따라 정적 또는 일정한 혈장 약물 노출에 이르는 것을 의미한다.
"현탁화제"는 화합물, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 폴리에틸렌글리콜, 예를 들어, 분자량이 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400인 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 고무, 예를 들어, 트라가간트 고무, 아카시아 고무, 구아 검, 크산탄 고무를 포함하는 크산탄, 당, 섬유소, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함한다.
"계면활성제"는 화합물, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 트윈 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어, 플루로닉(Pluronic®)(제조원: 바스프) 등을 포함한다. 일부 기타 계면활성 제는 폴리옥시에틸렌 지방산글리세라이드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 일부 양태에서, 계면활성제가 물리적 안정성을 향상시키기 위해 또는 기타 목적으로 포함될 수 있다.
"점도 향상제"는, 예를 들어, 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 카보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이의 배합물을 포함한다.
"습윤제"는 화합물, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 트윈 80, 비타민 E TPGS, 암모늄 염 등을 포함한다.
투여 형태
본원에 기술된 조성물은 경구, 비경구(예: 정맥내, 피하내 또는 근육내), 구강, 비내, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 통상의 수단을 통해 대상에게 투여되도록 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 사람 또는 비-사람을 포함하는 포유동물을 의미하도록 사용된다. 용어 환자 및 대상은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
또한, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물은 치료될 환자가 경구 소화하기 위한 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액 등, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 조절 방출 제형, 신속 용융 제형, 비등성 제형, 냉동건조된 제형, 정제, 산제, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 맥동성 방출 제형, 다수미립자 제형 및 혼합된 즉시 방출 및 조절 방출 제형을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 적합한 투여 형태로 제형화될 수 있다.
경구용 약제학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기술된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 경우에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 충전제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가간트 고무, 메틸셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 또는 기타, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈((PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘을 포함한다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들어, 가교결합된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트를 첨가할 수 있다.
당의정 코어는 적합한 피복물을 갖는다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있고, 이는 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카보 폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료를 동정하기 위해 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 배합물을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 피복물에 첨가할 수 있다.
경구 투여용 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 원터치 피팅(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 연질 밀폐된 캡슐 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 원터치 피팅 캡슐은 충전제, 예를 들어, 락토스, 결합제, 예를 들어, 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들어, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로, 안정화제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 적합한 액체, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 용량으로 존재해야 한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 고체 투여 제형은 정제(현탁 정제, 신속 용융 정제, 묾(bite)-붕해성 정제, 신속 붕해성 정제, 비등성 정제 또는 캐플릿 포함), 환제, 산제(멸균 포장 산제, 분산성 산제 또는 비등성 산제 포함), 캡슐(연질 또는 경질 캡슐, 예를 들어, 동물 유래 젤라틴 또는 식물 유래 HPMC 또는 "살포 캡슐" 포함), 고체 분산액, 고체 용액, 생침식성 투여 형태, 조절 방출 제형, 맥동성 방출 투여 형태, 다수미립자 투여 형태, 펠릿, 과립 또는 에어로졸 형태로 존재할 수 있다. 기타 양태에서, 약제학적 제형은 분말 형태이다. 기타 양태에서, 약제학적 제형은 신속 용융 정제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 정제 형태로 존재한다. 추가로, 본 발명의 약제학적 제형은 단일 캡슐로서 또는 다수의 캡슐 투여 형태로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 제형은 2개, 3개 또는 4개의 캡슐 또는 정제로 투여된다.
일부 양태에서, 고체 투여 형태, 예를 들어, 정제, 비등성 정제 및 캡슐은 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 입자와 하나 이상의 약제학적 부형제를 혼합하여 벌키한 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 이들 벌키한 블렌드 조성물이 균질한 것으로 언급될 때, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물 입자가 조성물 전반에 균일하게 분산되어 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다는 것을 의미한다. 개별적 단위 용량은 또한 필름 피복물을 포함할 수 있고, 이는 경구 소화시 또는 희석제와 접촉시 붕해된다. 이들 제형은 통상적인 약리학적 기술에 의해 제조될 수 있다.
통상적인 약리학적 기술은, 예를 들어, 다음 방법 중의 하나 또는 조합을 포함한다: (1) 무수 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화 또는 (6) 용해. 참조: Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). 기타 방법은, 예를 들어, 분무 건조, 팬 피복, 용융 과립화, 과립화, 유동상 분무 건조 또는 피복(예: 우르스터 피복(wurster coating), 정접 피복, 탑 분무, 정제화, 압출 등을 포함한다.
본원에 기술된 약제학적 고체 투여 형태는 본원에 제공된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어, 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현 탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 향상제, 습윤제, 소포제, 산화방지제, 방부제 또는 이의 하나 이상의 배합물을 포함할 수 있다. 기타 국면에서, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 방법과 같은 표준 피복 절차를 사용하여, 필름 피복물을 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 제형 주위에 제공한다. 하나의 양태에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물 입자의 일부 또는 모두가 피복된다. 다른 양태에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물 입자의 일부 또는 모두가 미세캡슐화된다. 다른 양태에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 입자는 미세캡슐화되지 않고 피복되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 나트륨 카제이네이트, 대두 레시틴, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 셀룰로즈 분 말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로스, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
가능한 한 효율적으로 고체 투여 형태 매트릭스로부터 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 방출시키기 위해서, 특히 투여형태를 결합제로 압축시킬 경우, 붕해제가 흔히 제형에 사용된다. 붕해제는 수분이 투여 형태 속으로 흡수될 때 팽윤시키거나 모세관 작용에 의해 투여 형태 매트릭스를 파열시킴을 도와준다. 본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 붕해제는 천연 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 예를 들어, 내셔널 1551 또는 아미젤® 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들어, 프로모겔® 또는 엑스플로탭®, 셀룰로스, 예를 들어, 우드 제품, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH102, 아비셀® PH105, 엘세마® P100, 엠코셀®, 비바셀®, 밍 티아® 및 솔카-플록® 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들어, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스 또는 가교결합된 크로스카멜로스, 가교결합된 전분, 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 예를 들어, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트, 점토, 예를 들어, 비검® HV(규산마그네슘알루미늄), 고무, 예를 들어, 한천, 구아, 로커스트 두, 카라야, 펙틴 또는 트라가간트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 수지, 예를 들어, 양이온 교환 수지, 시트러스 펄프, 나트륨 라우릴 설페이트, 전분과 배합된 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
결합제는 고체 경구 투여 형태 제형에 응집성을 부여하고, 분말 충전제 캡슐 제형의 경우, 이들은 연질 또는 경질 쉘 캡슐에 충전될 수 있는 플러그 형성을 돕고, 정제 제형의 경우, 이들은 정제가 압축후 본래대로 잔류함을 보장하고, 압축 또는 충전 단계 이전에 블렌드 균일성을 보장하는데 도움을 준다. 본원에서 기술된 고체 투여 형태에 결합제로서 사용하기에 적합한 물질은 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예: 메토셀(Methocel®)), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(예: 하이드로멜로스 USP 파마코트-603), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(아코에이트(Aqoate) HS-LF 및 HS), 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예: 클루셀(Klucel®)), 에틸셀룰로스(예: 에토셀(Ethocel®)), 및 미세결정성 셀룰로스(예: 아비셀®, 미세결정성 덱스트로스, 아밀로스, 규산마그네슘알루미늄, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 예비젤라틴화 전분, 트라가간트, 덱스트린, 당, 예를 들어, 수크로스(예: 디팩®), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨(예: 크실리탭®), 락토스, 천연 또는 합성 고무, 예를 들어, 아카시아, 트라가간트, 가티 검, 이사폴 피의 점액, 전분, 폴리비닐피롤리돈(예: 폴리비돈® CL, 콜리돈® CL, 폴리플라스돈® XL-10 및 포비돈® K-12), 낙엽송 아라비노갈락탄, 비검®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일반적으로, 20 내지 70%의 결합제 수준이 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제형에 사용된다. 정제 제형 중의 결합제 사용 수준은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압착 또는 기타 부형제, 예를 들어, 자체가 완만한 결합제로서 작용할 수 있는 충전제의 사용에 따라 변한다. 당해 분야의 숙련된 제형업자는 제형을 위한 결합제 수준을 측정할 수 있고, 정제 제형 중의 70% 이하의 결합제 사용 수준이 통상적이다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 윤활제 또는 활주제는 스테아르산, 수산화칼슘, 활석, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸머레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 왁스, 스테아로웨트 (Stearowet®), 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 카보왁스(Carbowax™), PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 나트륨 올레에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 희석제는 당(락토스, 수크로스 및 덱스트로스 포함), 폴리사카라이드(덱스트레이트 및 말토덱스트린 포함), 폴리올(만니톨, 크실리톨 및 소르비톨 포함), 사이클로덱스트린 등을 포함하지 만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "비수용해성 희석제"는 통상적으로 약제 제형화에 사용되는 혼합물, 예를 들어, 인산칼슘, 황산칼슘, 전분, 변형된 전분 및 미세결정성 셀룰로스 및 마이크로셀룰로스(예: 밀도가 약 0.45g/cm3인 마이크로셀룰로스, 예를 들어, 아비셀, 분말화 셀룰로스) 및 탈크를 나타낸다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 습윤제는, 예를 들어, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄 화합물(예: 폴리쿼트(Polyquat) 10®, 나트륨 올레에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 계면활성제는, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어, 플루로닉®(제조원: 바스프) 등을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 현탁화제는 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 분자량이 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400일 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 고무, 예를 들어, 트라가간트 고무 및 아카시아 고무, 구아 검, 크산탄 검을 포함하는 크산탄, 당, 섬유소, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용하기에 적합한 산화방지제는, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 나트륨 아스코르베이트 및 토코페롤을 포함한다.
본원에 기술된 고체 투여 형태에 사용되는 첨가제 사이에는 상당한 중첩이 존재함을 이해해야 한다. 따라서, 상기 나열된 첨가제는 본 발명의 고체 투여 형태에 포함될 수 있는 첨가제의 종류의 예시로서만 간주되어야 하고, 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 이러한 첨가제의 양은 목적하는 특정 성질에 따라 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
기타 양태에서, 약제학적 제형의 하나 이상의 층이 가소화된다. 예시적으로, 가소제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 피복 조성물의 약 0.01 내지 약 50중량%(w/w)로 첨가할 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시 트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
압축 정제는 상기한 제형의 벌크 블렌드를 압축시킴으로써 제조되는 고체 투여 형태이다. 각종 양태에서, 입에서 용해되도록 고안된 압축 정제는 하나 이상의 향미제를 포함한다. 기타 양태에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함한다. 일부 양태에서, 필름 피복물은 제형으로부터 본원에 기술된 화합물을 지연 방출시킨다. 기타 양태에서, 필름 피복물은 환자 순응성에 도움을 준다(예: 오파드리(Opadry®) 피복물 또는 당 피복물). 오파드리®를 포함하는 필름 피복물은 통상적으로 정제 중량의 약 1 내지 약 3% 범위이다. 기타 양태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은, 예를 들어, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 제형의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 위치시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 양태에서, 제형(비수성 현탁액 및 용액)을 연질 젤라틴 캡슐에 위치시킨다. 기타 양태에서, 제형은 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예를 들어, HPMC를 포함하는 캡슐에 위치시킨다. 기타 양태에서, 제형은 살포 캡슐에 위치시키고, 여기서 캡슐은 전체적으로 팽윤될 수 있거나, 캡슐은 개방될 수 있고, 내용물은 먹기 직전에 음식물에 살포된다. 일부 양태에서, 치료학적 투여량은 다수(예: 2개, 3개 또는 4개)의 캡슐로 분배된다. 일부 양태에서, 제형의 전체 투여량은 캡슐 형태로 전달된다.
각종 양태에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 입자 및 하나 이상의 부형제를 건식 배합되고, 괴상, 예를 들어, 실질적으로 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만 또는 약 60분 미만 내에 붕해되어 제형을 위장 유체 내에 방출시키는 약제학적 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 정제로 압축된다.
다른 국면에서, 투여 형태는 미세캡슐화 제형을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 기타 상용성인 물질은 미세캡슐화 물질로 존재한다. 예시적 물질은, 예를 들어, pH 변형제, 침식 촉진제, 소포제, 산화방지제, 향미제 및 담체 물질, 예를 들어, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 미세캡슐화에 유용한 물질은 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물과 상용성인 물질을 포함하고, 이는 다른 비상용성 부형제로부터 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 충분히 분리한다. 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물과 상용성인 물질은 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 생체내 방출을 지연시키는 것들이다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 제형의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적 미세캡슐화 물질은 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC), 예를 들어, 클루 셀(Klucel®) 또는 니소(Nisso) HPC, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC), 예를 들어, 셉피필름(Seppifilm)-LC, 파마코트(Pharmacoat®), 메톨로스(Metolose) SR, 메토셀(Methocel®)-E, 오파드리 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예를 들어, 메토셀®-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아쿼트(Aqoat)(HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 메톨로스®, 에틸셀룰로스(EC) 및 이의 혼합물, 예를 들어, E461, 에토셀®, 아쿠알론(Aqualon®)-EC, 수렐리스(Surelease®), 폴리비닐 알콜(PVA), 예를 들어, 오파드리 AMB, 하이드록시에틸셀룰로스, 예를 들어, 나트로솔(Natrosol®), 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예를 들어, 아쿠알론®-CMC, 폴리비닐 알콜및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 예를 들어, 콜리코트(Kollicoat) IR®, 모노글리세라이드(마이베롤(Myverol)), 트리글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 식품 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예를 들어, 유드라지트®(Eudragit®) EPO, 유드라지트® L30D-55, 유드라지트® FS 3OD, 유드라지트® L100-55, 유드라지트® L100, 유드라지트® S100, 유드라지트® RD100, 유드라지트® E100, 유드라지트® L12.5, 유드라지트® S12.5, 유드라지트® NE30D 및 유드라지트® NE 4OD, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예를 들어, HPMC 및 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린 및 이들 물질의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
기타 양태에서, 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 올레산 및 트리아세틴이 미세캡슐화 물질에 도입된다. 기타 양태에서, 약제학적 조성물의 방출을 지연시키는데 유용한 미세캡슐화 물질은 USP 또는 국가 처방집(NF)에 기재되어 있다. 기타 양태에서, 미세캡슐화 물질은 클루셀이다. 기타 양태에서, 미세캡슐화 물질은 메토셀이다.
임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 미세캡술화 화합물은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제형화될 수 있다. 이러한 공지된 방법은, 예를 들어, 분무 건조 공정, 스피닝 디스크-용매 공정, 핫 멜트(hot melt) 공정, 분무 냉각법, 유동상, 정전기 침착, 원심분리 압출, 회전 현탁 분리, 액체-기체 또는 고체-기체 계면에서의 중합, 압력 압출 또는 분무 용매 압출욕을 포함한다. 이들 이외에, 다수의 화학적 기술, 예를 들어, 복합 코아세르베이션(complex coacervation), 용매 증발, 중합체-중합체 비상용성, 액체 매질 중의 계면 중합, 동일반응계 중합, 인-액체 건조 및 액체 매질 중의 탈용매화가 또한 사용될 수 있다. 또한, 기타 방법, 예를 들어, 롤러 압착, 압출/구형화, 코아세르베이션 또는 나노입자 피복이 또한 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 입자는 상기한 형태 중의 하나로 제형화되기 전에 미세캡슐화된다. 다른 양태에서, 일부 또는 대부분의 입자를 추가로 제형화하기 전에, 예를 들어, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 방법과 같은 표준 피복 절차로 피복시킨다.
기타 양태에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 고체 투여 제형은 하나 이상의 층으로 가소화된다(피복된다). 예시적으로, 가소화제는 일반적으로 고비점 고체 또는 액체이다. 적합한 가소제는 피복 조성물의 약 0.01 내지 약 50중량%(w/w)로 첨가될 수 있다. 가소제는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸화 글리세라이드, 트리아세틴, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 스테아르산, 스테아롤, 스테아레이트 및 피마자유를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
기타 양태에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 갖는 제형을 포함하는 산제는 하나 이상의 약제학적 부형제 및 향미제를 포함하도록 제형화될 수 있다. 이러한 산제는, 예를 들어, 제형 및 임의의 약제학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 추가의 양태는 또한 현탁화제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이 벌크 블렌드는 단일 용량 패키징 또는 다수 용량 패키징 단위로 균일하게 분배된다.
기타 양태에서, 비등성 산제가 또한 본 명세서에 따라 제조된다. 비등성 염은 경구 투여용 물에 의약을 분산시키는데 사용되어 왔다. 비등성 염은 일반적으로 중탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산으로 이루어진 무수 혼합물 중에 의약 제제를 함유하는 과립 또는 조악한 산제이다. 본 발명의 염이 물에 첨가될 경우, 산과 염기가 반응하여 이산화탄소 기체를 유리시킴으로써 "비등성"을 유도한다. 비등성 염의 예는, 예를 들어, 다음 성분을 포함한다: 중탄산나트륨 또는 중탄산나트 륨과 탄산나트륨, 시트르산 및/또는 타르타르산의 혼합물. 성분이 약제학적 사용에 적합하고, 약 6.0 이상의 pH를 유도하는 한, 이산화탄소를 유리시키는 산-염기 배합물을 중탄산나트륨과 시트르산 및 타르타르산의 배합물 대신 사용할 수 있다.
기타 양태에서, 본원에 기술된 화합물을 포함하는 본원에 기술된 제형은 고체 분산액이다. 이러한 고체 분산액을 제조방법은 당해 기술 분야에 공지되었고, 예를 들어, 구체적으로 각각 참조로 인용된 미국 특허 제4,343,789호, 제5,340,591호, 제5,456,923호, 제5,700,485호, 제5,723,269호 및 미국 공개출원 제2004/0013734호를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 양태에서, 본원에 기술된 제형은 고체 용액이다. 고체 용액은 활성제 및 기타 부형제와 함께 물질을 도입하여 혼합물의 가열에 의해 약물을 용해시킨 다음, 생성되는 조성물을 냉각시켜 추가로 제형화되거나 캡슐에 직접 첨가되거나 정제로 압축될 수 있는 고체 블렌드를 제공한다. 이러한 고체 용액의 제조방법은 당해 기술 분야에 공지되었고, 예를 들어, 각각이 구체적으로 참조로 인용된 미국특허 제4,151,273호, 제5,281,420호 및 제6,083,518호를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 제형을 포함하는 약제학적 고체 경구 투여 형태는 추가로 제형화되어 화학식 (A) 화합물을 조절 방출시킬 수 있다. 조절 방출은 연장된 시간 동안 목적하는 프로파일에 따라서 도입되는 투여 형태로부터 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 방출시킴을 의미한다. 조절 방출 프로파일은, 예를 들어, 서방출, 연장 방출, 맥동성 방출 및 지연 방출 프로 파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과 대조적으로, 조절 방출 조성물은 소정의 프로파일에 따라 연장된 시간 동안 대상에게 제제를 전달하게 한다. 이러한 방출 속도는 연장된 시간 동안 치료학적 유효 수준의 제제를 제공하여 통상의 신속 방출 투여 형태에 비해 부작용을 최소화하면서 약리학적 반응 기간을 더 길게 할 수 있다. 이러한 보다 긴 반응 기간은 상응하는 짧은 작용성 즉시 방출 제제로 달성되지 않는 다수의 고유 이점을 제공한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 고체 투여 형태는 장용피 지연 방출 경구 투여 형태로서, 즉 장용피를 사용하여 위장관의 소장에서의 방출에 영향을 미치는 본원에서 기술된 약제학적 조성물의 경구 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 장용피 투여 형태는 자체로 피복되거나 피복되지 않은 활성 성분 및/또는 기타 조성물 성분의 과립, 산제, 펠릿, 비드 또는 입자를 함유하는 압축되거나 성형되거나 압출된 정제/금형(피복되거나 피복되지 않은)일수 있다. 장용피 경구 투여 형태는 또한 자체로 피복되거나 피복되지 않은 고체 담체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐(피복되거나 피복되지 않은)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지연 방출"은 지연 방출 변경이 없을 경우 달성되었던 것보다 먼 장관에서 방출이 일부 일반적으로 예기된 위치에서 달성되도록 전달됨을 의미한다. 일부 양태에서, 지연 방출 방법은 피복이다. 임의의 피복물을 전체 피복물이 약 5 이하의 pH에서는 위장 유체에서 용해되지 않지만, 약 5 이상의 pH에서는 용해되도록 하기에 충분한 두께로 도포해야 한다. pH 의존성 용해도 프로파일을 나타내는 임의의 음이온성 중합체를 본 발명의 실행시 장용피로서 사용하여 하부 위 장관으로의 전달을 달성할 수 있을 것으로 기대된다. 일부 양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 중합체는 음이온성 카복실산 중합체이다. 기타 양태에서, 중합체 및 이의 상용성 혼합물, 및 이들 성질 중의 일부는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
벌레의 수지상 분비물로부터 수득된 정제된 제품인 정제 락(purified lac)으로도 칭명되는 셸락. 이 피복물은 pH 7 초과의 매질에 용해된다.
아크릴 중합체. 아크릴 중합체의 성능(주로 생물학적 유체에서의 이들의 용해도)은 치환 정도 및 형태에 따라 변할 수 있다. 적합한 아크릴 중합체의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체이다. 유드라지트 계열 E, L, S, RL, RS 및 NE(제조원: 룀 파마(Rohm Pharma))는 유기 용매, 수성 분산액 또는 무수분말에 가용화될 때 사용가능하다. 유드라지트 계열 RL, NE 및 RS는 위장관에는 불용성이지만, 침투성이고 주로 결장 표적화에 사용된다. 유드라지트 계열 E는 위에 용해된다. 유드라지트 계열 L, L-30D 및 S는 위에 불용성이고 장에 용해된다.
셀룰로스 유도체. 적합한 셀룰로스 유도체의 예는 에틸 셀룰로스; 셀룰로스의 부분 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물이다. 성능은 치환 정도 및 형태에 따라 변할 수 있다. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 pH 6 초과에서 용해된다. 아쿠아테릭(Aquateric; FMC)은 수성계 시스템이고, 입자가 1㎛ 미만인 분무 건조된 CAP 슈도라텍스이다. 아쿠아테릭 중의 기타 성분은 플루로닉, 트윈 및 아세틸화 모노글리세라이드를 포함한다. 기타 적합한 셀룰로스 유도체는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(제조원: 이스트만(Eastman)); 메틸셀룰로스(파마코트, 메토셀); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP); 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 석시네이트(HPMCS) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(예: AQOAT(제조원: 신 에쓰(Shin Etsu)))를 포함한다. 성능은 치환 정도 및 형태에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, HPMCP, 예를 들어, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급이 적합한다. 성능은 치환 정도 및 형태에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 적합한 등급의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트는 pH 5에서 용해되는 ASLG(LF), pH 5.5에서 용해되는 AS-MG(MF) 및 높은 pH에서 용해되는 AS-HG(HF)를 포함한다. 이들 중합체는 과립으로서 또는 수성 분산액용 미세 분말로서 제공된다.
폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP). PVAP는 pH 5 초과에서 용해되고, 이는 수증기 및 위액에 훨씬 덜 투과성이다.
일부 양태에서, 피복물은 일반적으로 가소제 및 당해 분야에 익히 공지된 가능한 기타 피복 부형제, 예를 들어, 착색제, 활석 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있다. 적합한 가소제는 트리에틸 시트레이트(시트로플렉스 2), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트), 아세틸 트리에틸 시트레이트(시트로플렉 A2), 카보왁스 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 디부틸 프탈레이트를 포함한다. 특히, 음이온성 카복실 아크릴 중합체는 일반적으로 가소제, 특히 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트리 아세틴을 10 내지 25중량% 함유한다. 통상의 피복 기술, 예를 들어, 분무 또는 팬 피복을 사용하여 피복물을 도포한다. 피복두께는 경구 투여 형태가 장관 내의 목적하는 국소 전달 위치에 도달할 때까지 순수하게 유지됨을 보장하기에 충분해야 한다.
착색제, 탈점착 부여제, 계면활성제, 소포제, 윤활제(예: 카나우바 왁스 또는 PEG)를 가소제 이외에 피복물에 첨가하여 피복 물질을 가용화시키거나 분산시키고 피복물 성능 및 피복된 제품을 개선시킬 수 있다.
기타 양태에서, 화학식 (A) 화합물을 포함하는 본원에 기술된 제형은 맥동성 투여 형태를 사용하여 전달된다. 맥동성 투여 형태는 조절된 지체 시간 후의 소정의 시간에서 또는 특정 위치에서 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 제형을 포함하는 맥동성 투여형태는 당해 기술 분야에 공지된 각종 맥동성 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제형은 각각이 구체적으로 참조로 인용된 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호 및 제5,840,329호에 기술된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 제형을 사용하기에 적합한 기타 맥동성 방출 투여 형태는, 예를 들어, 모두가 구체적으로 참조로 인용된 미국 특허 제4,871,549호, 제5,260,068호, 제5,260,069호, 제5,508,040호, 제5,567,441호 및 제5,837,284호에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 조절 방출 투여 형태는 각각이 본원에 기술된 제형을 함유하는 두 그룹 이상의 입자(즉, 다수미립자)를 포함하는 맥동성 방출 고 체 경구 투여 형태이다. 제1 입자 그룹은 포유동물에 의해 소화시 실질적으로 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 즉시 투여를 제공한다. 제1 그룹의 입자는 피복되지 않을 수 있거나 피복물 및/또는 밀봉제를 포함할 수 있다. 제2 그룹의 입자는 피복된 입자를 포함하고, 이는 하나 이상의 결합제와 혼합물로 상기 제형중의 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 총 투여량의 약 2 내지 약 75%, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 70%를 포함한다. 피복물은 약제학적으로 허용되는 성분을 제2 투여량을 방출하기 전에 소화 후 약 2 내지 약 7시간의 지체를 제공하기에 충분한 양으로 포함한다. 적합한 피복물은 하나 이상의 차별적으로 분해가능한 피복물, 예를 들어, 단지 예로써, pH 민감성 피복물(장용피), 예를 들어, 단독으로 또는 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 에틸셀룰로스와 배합된 아크릴 수지(예: 유드라지트® EPO, 유드라지트® L30D-55, 유드라지트® FS 30D, 유드라지트® L100-55, 유드라지트® L1OO, 유드라지트® S1OO, 유드라지트® RD1OO, 유드라지트® E1OO, 유드라지트® L12.5, 유드라지트® S12.5, 유드라지트® NE30D 및 유드라지트® NE 40D®), 또는 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 포함하는 제형을 차별적으로 방출시키기 위한 가변적 두께를 갖는 비장용피를 포함한다.
다수의 기타 조절 방출 시스템 형태가 당해 분야의 숙련가들에게 공지되었고, 본원에 기술된 제형을 사용하기에 적합하다. 이러한 전달 시스템의 예는 중합체계 시스템, 예를 들어, 폴리락트산 및 폴리글리콜산, 폴리언하이드라이드 및 폴 리카프로락톤; 스테롤, 예를 들어, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산을 포함하는 지질, 또는 천연 지방, 예를 들어, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드인 다공성 매트릭스 비중합체계 시스템; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드계 시스템; 통상의 결합제를 사용하는 왁스 피복물, 생침식성 투여 형태, 압축 정제 등을 포함한다[참조: Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et aL, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002); 미국 특허 제4,327,725호, 제4,624,848호, 제4,968,509호, 제5,461,140호, 제5,456,923호, 제5,516,527호, 제5,622,721호, 제5,686,105호, 제5,700,410호, 제5,977,175호, 제6,465,014호 및 제6,932,983호; 각각 구체적으로 참조로 인용됨].
일부 양태에서, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 입자 및 하나 이상의 분산제 또는 현탁화제를 포함하는, 대상에게 경구투여하기 위한 약제학적 제형이 제공된다. 당해 제형은 분말 및/또는 현탁용 과립일 수 있고, 물과 혼합시 실질적으로 균질한 현탁액이 수득된다.
경구 투여용 액체 제형 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 수성 경구 분산액, 유액, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택되는 수성 현탁액일 수 있다. 참조: Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002). 액체 투여 형태는 화학식 (A) 화합물의 입자 이외에, 첨가제, 예를 들어, (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 하나 이상의 방부제, (e) 점도 향상제, (f) 하나 이상의 감미제 및 (g) 하나 이상의 향미제를 포함한다. 일부 양태에서, 수성 분산액은 결정성 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기술된 수성 현탁액 및 분산액은 문헌[참조: The USP Pharmacists' Pharmacopeia(2005 edition, chapter 905)]에 기술된 바와 같이 4시간 이상 동안 균질한 상태로 잔류할 수 있다. 균질성은 전체 조성물의 균질성의 측정과 조화되는 샘플링 방법에 의해 측정되어야 한다. 하나의 양태에서, 수성 현탁액은 1분 미만 동안 지속하는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 다른 양태에서, 수성 현탁액은 45초 미만 동안 지속하는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 다른 양태에서, 수성 현탁액은 30초 미만 동안 지속하는 물리적 교반에 의해 균질한 현탁액으로 재현탁될 수 있다. 다른 양태에서, 균질한 수성 분산액을 유지시키기 위해 어떠한 교반도 필요하지 않다.
수성 현탁액 및 분산액에 사용하기 위한 붕해제의 예는 전분, 예를 들어, 천연 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 감자 전분, 예비젤라틴화 전분, 예를 들어, 내셔널 1551 또는 아미젤®, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들어, 프로모겔®또는 엑스플로탭®; 셀룰로스, 예를 들어, 우드 생성물, 메틸결정성 셀룰로스, 예를 들어, 아비셀®, 아비셀® PH101, 아비셀® PH 102, 아비셀® PH 105, 엘세마® P100, 엠코셀®, 비바셀®, 밍 티아® 및 솔카-플록®, 메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 또는 가교결합된 셀룰로스, 예를 들어, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol®), 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 또는 가교결합된 크로스카멜 로스; 가교결합된 전분, 예를들어, 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교결합된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예를 들어, 알긴산 또는 알긴산의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트; 점토, 예를 들어, 비검® HV (규산마그네슘알루미늄); 고무, 예를 들어, 한천, 구아 검, 로커스트 두, 카라야, 펙틴 또는 트라가간트; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지, 예를 들어, 양이온 교환 수지; 시트러스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 전분과 배합된 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 수성 현탁액 및 분산액용으로 적합한 분산제는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 친수성 중합체, 전해질, 트윈® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 통상적으로 플라스돈® 막 공지됨), 및 탄수화물계 분산제, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(예: HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르(예: HPMC K1OO, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로스, 규산마그네슘알루미늄, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(플라스톤®(Plasdone), 예를 들어, S-630), 에틸렌 옥사이드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴로서 공지되기도 함), 폴록사머 (예: 플루로닉스 F68®, F88® 및 F108®; 이는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다); 및 폴록사민(예: 테트로닉® 908, 폴록사민® 908로서 공지되기도 함, 이는 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 에틸렌디아민으로의 순차 부가로부터 유도되는 사작용성 블록 공중합체이다)(제조원: 뉴저지주 파시파니 소재의 바스프 코포레이션)을 포함한다. 기타 양태에서, 분산제는 다음 제제 중의 하나를 포함하지 않는 그룹으로부터 선택된다: 친수성 중합체; 전해질; 트윈® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 에테르(예: HPC, HPC-SL 및 HPC-L); 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르(예: HPMC K1OO, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K1OOM 및 파마코트® USP 2910(제조원: 신-에쓰)); 카복시메틸셀룰로스 나트륨; 메틸셀룰로스; 하이드록시에틸셀룰로스; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트; 비결정성 셀룰로스; 규산마그네슘알루미늄; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알콜(PVA); 에틸렌 옥사이드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머(예: 플루로닉 F68®, F88® 및 F108®; 이는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체이다); 및 폴록사민(예: 테트로닉® 908, 폴록사민® 908로서 공지되기도 함).
본원에 기술된 수성 현탁액 및 분산액용으로 적합한 습윤제는 당해 분야에 공지되어 있고, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르(예: 시판되는 트윈®, 예를 들어, 트윈® 20 및 트윈® 80(제조 원: 아이씨아이 스페셜티 케미칼스(ICI Specialty Chemicals))), 및 폴리에틸렌 글리콜(예: 카보왁스® 3350 및 1450®, 및 카보폴(Carbopol) 934®(제조원: 유니온 카바이드(Union Carbide))), 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 나트륨 타우로콜레이트, 시메티콘, 포르포티딜콜린 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 수성 현탁액 또는 분산액용으로 적합한 방부제는, 예를 들어, 칼륨 소르베이트, 파라벤(예: 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 이의 염, 파라하이드록시벤조산의 기타 에스테르, 예를 들어, 부틸파라벤, 알콜, 예를 들어, 에틸 알콜 또는 벤질 알콜, 페놀계 화합물, 예를 들어, 페놀, 또는 4급 화합물, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 본원에 사용된 방부제는 미생물 성장을 억제하기에 충분한 농도에서 투여 형태에 혼입된다.
본원에 기술된 수성 현탁액 또는 분산액용으로 적합한 점도 향상제는 메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 플라스돈® S-630, 카보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 점도 향상제의 농도는 선택된 제제 및 목적하는 점도에 좌우된다.
본원에 기술된 수성 현탁액 또는 분산액용으로 적합한 감미제의 예는, 예를 들어, 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 산머루, 버터스코치, 칼슘 시트레이트, 캄포어, 카라멜, 체리, 체리 크림, 쵸콜렛, 시나몬, 버블 검, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 사이클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프럭토스, 프루츠 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 감초(감초) 시럽, 그레이프, 그레이프프루츠, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리시리지네이트(마그나스위트®), 말톨, 만니톨, 메이플, 마시멜로, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트® 분말, 나무딸기, 사르사뿌리, 럼주, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스페아민트, 스페아민트 크림, 스트로베리, 스트로베리 크림, 스티비아, 수크랄로스, 수크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탄게린, 타우마틴, 튜티 후루티, 바닐라, 월넛, 수박, 와일드체리, 윈터그린, 크실리톨 또는 이들 향미 성분의 임의의 배합물, 예를 들어, 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 쵸콜렛-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 하나의 양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 약 0.001 내지 약 1.0용적% 범위의 농도로 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 약 0.005 내지 약 0.5용적% 범위의 농도로 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 수성액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 약 0.01 내지 약 1.0용적% 범위의 농도로 포함할 수 있다.
액체 제형은 상기 나열된 첨가제 이외에, 당해 기술 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있다. 예시적 유화제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 오일, 예를 들어, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 약제학적 제형은 자체 유화성 약물 전달 시스템(SEDDS)일 수 있다. 유액은 일반적으로 액적 형태의 서로 비상용성인 하나의 상의 분산액이다. 일반적으로, 유액은 격렬한 기계적 분산에 의해 생성된다. 유액 또는 미세유액과 대조적으로, SEDDS는 임의의 외부 기계적 분산 또는 교반 없이 과량의 물에 첨가될 경우 자발적으로 유액을 형성한다. SEDDS의 이점은 오직 완만한 혼합이 용액 전반에 걸쳐 액적을 분포시키는데 필요하다는 것이다. 추가로, 물 또는 수성 상을 투여 직전에 첨가할 수 있고, 이는 불안정하거나 소수성인 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달에 효과적인 전달 시스템을 제공한다. SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용성을 향상시킬 수 있다. 자체 유화성 투여 형태의 제조방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있 고, 예를 들어, 각각 구체적으로 참조로 인용된 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호 및 제6,960,563호를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 수성 분산액 또는 현탁액에 사용되는 상기 나열된 첨가제 사이에는 중복이 존재하는데, 이는 소정의 첨가제가 당해 분야에서 상이한 개업의에 의해 흔히 상이하게 분류되거나 몇몇 상이한 기능에 대해 통상적으로 사용되기 때문인 것으로 이해될 것이다. 따라서, 상기 나열된 첨가제는 단지 본원에 기술된 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 종류의 예로서 간주되어야 하고 제한적이지 않아야 한다. 이러한 첨가제의 양은 목적하는 특정 성질에 따라서 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
비내 제형
비내 제형은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 각각이 구체적으로 참고로 인용된 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호에 기술되어 있다. 당해 기술 분야에 익히 공지된 기술 및 기타 기술에 따라 제조되는, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 포함하는 제형은 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 플루오로 카본 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조된다. 참조: Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995). 바람직하게는, 이들 조성물 및 제형은 적합한 무독성의 약제학적으로 허용되는 성분으로 제조된다. 이들 성분은 비내 투여 형태의 제제에서 숙련가들에게 공지되어 있고, 이들 중 일부는 당해 분야의 표준 참 조 문헌[참조: REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에서 찾을 수 있다. 적합한 담체의 선택은 목적하는 비내 투여 형태, 예를 들어, 용액, 현탁액, 연고 또는 겔의 정확한 성질에 크게 좌우된다. 비투여 형태는 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 기타 성분, 예를 들어, pH 조정제, 유화제 또는 분산제, 방부제, 계면활성제, 겔화제 또는 완충제 및 기타 안정화제 및 가용화제의 최소량이 또한 존재할 수 있다. 바람직하게는, 비 투여 형태는 비 분비물과 등장성이어야 한다.
흡입 투여을 위해, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물은 에어로졸, 연무 또는 분말 형태일 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 압착 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제시 형태로 편리하게 전달된다. 압착된 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 단지 예로써, 본원에 기술된 화합물의 분말 혼합물 및 적합한 분말 염기, 예를 들어, 락토스 또는 전분을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지를 제형화할 수 있다.
구강 제형
임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 포함하는 구강 제형은 당해 기술 분야에 공지된 각종 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제형은 각각이 구체적으로 참조로 인용된 미국 특허 제 4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호 및 제5,739,136호를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본원에 기술된 구강 투여 형태는 추가로 구강 점막에 투여 형태를 부착시키는 작용을 하기도 하는 생침식성(가수분해가능한) 중합체성 담체를 포함할 수 있다. 구강 투여 형태는 소정의 시간 동안 점차적으로 침식되도록 제조되고, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물은 본질적으로 전반적으로 전달된다. 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 구강 약물 전달은 경구 약물 투여시 경험하는 단점, 예를 들어, 느린 흡수, 위장관에 존재하는 유체에 의한 활성제의 퇴화 및/또는 간에서의 제1 통과 불활성화를 피한다. 생침식성(가수분해가능한) 중합체성 담체와 관련하여, 목적하는 약물방출 프로파일이 손상되지 않는 한, 실질적으로 임의의 상기 담체를 사용할 수 있고, 담체는 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물, 및 구강 투여 단위에 존재할 수 있는 기타 성분과 상용성이다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, 중합체성 담체는 구강 점막의 습식 표면에 부착하는 친수성(수-용해성 및 수-팽윤성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체성 담체의 예는 아크릴산 중합체 및 코, 예를 들어, "카보머"(비.에프. 굿리치로부터 수득될 수 있는 카보폴®이 이러한 중합체의 일종이다)로서 공지된 것들을 포함한다. 본원에 기술된 구강 투여 형태에 도입될 수도 있는 기타 성분은 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색제, 방부제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 구강 또는 설하 투여용 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지 또는 겔 형태를 취할 수 있다.
경피 제형
본원에 기술된 경피 제형은 당해 기술 분야에 기술된 각종 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 장치는, 각각 전문이 구체적으로 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 경피 투여 형태는 당해 기술 분야에 통상적인 특정의 약제학적으로 허용되는 부형제를 도입할 수 있다. 하나의 양태에서, 본원에 기술된 경피 제형은 3개 이상의 성분을 포함한다: (1) 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물의 제형; (2) 침투 향상제; 및 (3) 수성 보조제. 또한, 경피 제형은 추가의 성분, 예를 들어, 겔화제, 크림 및 연고 기제 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 경피 제형은 추가로 흡수를 향상시키고 피부로부터 경피 제형의 제거를 억제하는 직포 또는 부직포 이면 물질을 포함할 수 있다. 기타 양태에서, 본원에 기술된 경피 제형은 포화되거나 초포화된 상태를 유지시켜 피부로의 확산을 촉진시킬 수 있다.
본원에 기술된 화합물의 경피 투여용으로 적합한 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용할 수 있고, 친지성 유액 또는 중합체 또는 접착제에 용해되 고/되거나 분산된 완충 수용액일 수 있다. 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속, 맥동성 또는 요구 전달용으로 제조될 수 있다. 추가의 본원에 기술된 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 경피 패치는 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 조절 전달할 수 있다. 흡수율은 속도 조절 막을 사용하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 포획시킴으로써 늦출 수 있다. 반대로, 흡수 향상제는 흡수를 증가시키는데 사용될 수 있다. 흡수 향상제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 돕는 흡수가능한 약제학적으로 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 역행 원, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 숙주의 피부에 조절된 소정의 속도에서 연장된 시간 동안 전달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
주사성 제형
근육내, 피하 또는 정맥내 주사용으로 적합한, 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물을 포함하는 제형은 생리적으로 허용되는 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균성 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클은 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포어 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 피복물, 예를 들어, 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지시킴으로써, 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다. 피하 주사용으로 적합한 제형은 또한 첨가제, 예를 들어, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 성장 억제는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장성 제제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장 흡수는 흡수 지연 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 유도될 수 있다.
정맥내 주사를 위해, 본원에 기술된 화합물은 수용액, 예를 들어, 생리학적으로 상용성인 완충제, 예를 들어, 행크 용액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution) 또는 생리학적 염수 완충제로 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 침투되는 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다. 기타 비경구 주사를 위해, 적합한 제형은 수용액 또는 비수성 용액을, 바람직하게는 생리학적으로 상용성인 완충제 또는 부형제와 함께 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 일반적으로 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
비경구 주사액은 식괴 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 앰플 또는 다수 투여 용기로 첨가된 방부제와 함께 제시될 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유액으로서 비경구 주사용으로 적합한 형태로 존재할 수 있고, 제형화제, 예를 들어, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 약제학적 제형은 활성 화합물 수용액을 수 용해성 형태로 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어, 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 매우 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균성 발열원 부재 물로 구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
기타 제형
특정 양태에서, 약제학적 화합물용 전달 시스템, 예를 들어, 리포좀 및 유액을 사용할 수 있다. 특정양태에서, 본원에 제공된 조성물은, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 카보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 나트륨 알기네이트 및 덱스트란 중에서 선택된 점액접착성 중합체를 또한 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 화합물을 국소 투여할 수 있고, 각종 국소 투여가능한 조성물, 예를 들어, 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약물첨가 스틱, 방향제, 크림 또는 연고로 제형화될 수 있다. 이러한 약제학적 화합물은 가용화제, 안정화제, 강장성 향상제, 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 또한 통상의 좌제 기제, 예를 들어, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드 뿐만 아니라 합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하는 직장 조성물, 예를 들어, 관장제, 직장 겔, 직장 폼, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 체류 관장제로 제형화될 수 있다. 조성물의 좌제 형태에서, 저융점 왁스, 예를 들어, 임의로 코코아 버터와 배합된 지방산 글리세라이드의 혼합물이 먼저 용융된다.
투여 방법 및 치료 섭생의 예
본원에 기술된 화합물은 Btk 또는 이의 동족을 억제하거나, Btk 또는 이의 동족을 억제하거나 Btk 활성을 억제함으로써 적어도 부분적으로 이로울 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약물 제조에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 치료를 치료를 필요로 하는 대상에게서 본원에 기술된 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 본원에 기술된 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드, 약제학적으로 활성인 대사산물, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 약제학적 조성물을 상기 대상에게 치료학적 유효량으로 투여함을 포함한다.
본원에 기술된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방학적/치료학적 치료용으로 투여될 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물은 이미 질환 도는 상태를 앓고 있는 환자에게 질환 또는 상태의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 억제시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용에 적합한 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 과정, 이전 치료, 환자의 건강 상태, 체중, 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 좌우된다. 당해 기술 분야에서 통상의 실험(투여량 점증 임상 시도를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)에 의해 이러한 치료학적 유효량을 측정하기 위해 충분히 고려된다.
예방학적 적용에서, 본원에 기술된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 민감하거나 다르게는 이들의 위험에 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방학적 유효량 또는 투여량"으로 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 좌우된다. 당해 기술 분야에서 통상의 실험(예: 투여량 점증 임상 시도)에 의해 이러한 예방학적 유효량을 측정하기 위해 충분히 고려된다. 환자에게 사용시, 이러한 사용에 유효량 양은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 과정, 이전 치료법, 환자의 건강 상태, 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 좌우된다.
환자의 상태가 호전되지 않을 경우, 의사의 판단하에, 즉 환자의 질환 또는 상태의 증상을 경감시키거나, 다르게는 억제하고 제한하기 위해서 환자의 생명 지속 기간 전반을 포함하여 연장된 시간 동안 화합물을 만성적으로 투여할 수 있다.
환자의 상태가 호전될 경우, 의사의 판단하에, 화합물을 연속적으로 투여할 수 있고, 또는 투여되는 약물의 양을 일시적으로 감소시키거나 특정 시간 동안 일시적으로 중지시킬 수 있다(즉, "약물 휴일"). 약물 휴일 기간은, 단지 예로써, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365 일을 포함하는 2일 내지 1년 사이로 가변적일 수 있다. 약물 휴일 동안 투여량 감소는, 단지 예로써, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함하여 10 내지 100%일 수 있다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요할 경우, 지속 투여량이 투여된다. 후속적으로, 용량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상의 함수로서 호전된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증상 재발시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
이러한 양에 상응하는 소정의 제제의 양은, 예를 들어, 특정 화합물, 질환 또는 상태 및 이의 중증도, 치료를 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 정체(예: 체중)와 같은 인자에 좌우되지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 투여될 특정 제제, 투여 경로, 치료될 상태 및 치료할 대상 또는 숙주를 포함하는 경우를 둘러싸는 특정 상황에 따라서 당해 기술 분야에 공지된 방식으로 일상적으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 통상적으로 0.02 내지 5000mg/1일, 바람직하게는 1 내지 1500mg/1일 범위내이다. 목적하는 투여량은 편리하게는 단일 투여량으로 또는 분할 투여량으로 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적당한 간격으로, 예를 들어, 1일 2회, 3회, 4회 이상 하위 투여량으로서 제공될 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제형은 적합한 양의 하나 이상의 화합 물을 함유하는 단위 투여량으로 분배된다. 단위 용량은 제형의 개별적 양을 함유하는 패키지 형태일 수 있다. 비제한적 예는 패키지 정제 또는 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일 투여 비-재밀폐성 용기로 패키징할 수 있다. 또는, 다수 투여량 재밀페성 용기가 사용될 수 있고, 이 경우, 조성물에 방부제를 포함시키는 것이 통상적이다. 단지 예로써, 비경구 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께 앰플을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 단위 투여 형태 또는 다수 투여량 용기로 제공될 수 있다.
상기한 범위는, 개별적 치료 섭생과 관련하여 변수의 수가 다량이고 이들 권장된 값으로부터 상당한 일탈이 통상적이기 때문에, 단지 예시적이다. 이러한 용량은 이에 제한되지 않지만, 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 상태, 투여 방식, 개개 대상의 요건, 치료될 질환 또는 상태의 중증도 및 개업의의 판단을 포함하는 다수의 변수에 따라 변할 수 있다.
이러한 치료학적 섭생의 독성 및 치료학적 효능은 LD50(집단의 50%에 치사량인 투여량) 및 ED50(집단의 50%에 치료학적으로 유효한 투여량)의 측정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 세포 배양물 또는 실험 동물 중의 표준 약제학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 투여량 비는 치료학적 지수이고, 이는 LD50 및 ED50의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 검정및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사람에 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 최소의 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위내에 존재한다. 용량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위내에서 변할 수 있다.
배합 치료
본원에 기술된 비가역적 Btk 억제제 조성물은 또한 치료될 상태에 대한 이들의 치료적 가치로 선택되는 기타 익히 공지된 치료 시약과 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 조성물 및 배합 요법이 사용되는 양태에서, 기타 제제는 동일한 약제학적 조성물로 투여되어야 하고, 상이한 물리 화학적 특성 때문에, 상이한 경로로 투여되어야 한다. 경우에 따라, 동일한 약제학적 조성물에서 투여 방식 및 투여 적당성의 결정은, 숙련된 임상의 지식내에서 충분하다. 초기 투여는 당해 기술 분야에 공지된 설정된 프로토콜에 따라 수행된 다음, 관찰된 효과, 용량, 투여 방식 및 투여 시간에 따라 숙련된 임상의에 의해 변형될 수 있다.
특정 예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 티로신 키나제 억제제 화합물을 다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적합할 수 있다. 단지 예로써, 본원에 기술된 티로신 키나제 억제제 화합물 중의 하나가 투여된 환자가 경험하는 부작용 중의 하나가 오심일 경우, 항오심제를 초기 치료제와 함께 투여하는 것이 적합할 수 있다. 또는, 단지 예로써, 본원에 기술된 화합물 중의 하나의 치료학적 유효성은 보조제를 투여함으로써(즉, 보조제는 자체로 포유동물 치료 이점을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 배합시, 환자에 대한 전반적인 치료학적 이점이 향상된다)향상될 수 있다. 또는, 단지 예로써, 환자가 경험하는 이점은 본원에 기술된 화합물 중의 하나를 또한 치료학적 이점을 갖는 다른 치료제(이는 또한 치료학적 섭생을 포함한다) 와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 임의의 경우에, 치료될 질환, 장애 또는 상태와 무관하게, 환자가 경험하는 전반전인 이점은 단순히 2개의 치료제의 혼합일 수 있거나, 환자는 상승적 이점을 경험할 수 있다.
사용되는 화합물의 특별한 선택은 주치의의 진단 및 환자 상태에 대한 이들의 판단 및 적합한 치료 프로토콜에 좌우된다. 당해 화합물은 질환, 장애 또는 상태의 성질, 환자의 상태 및 사용되는 화합물의 실질적 선택에 따라 동시에(예: 동시에, 필수적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 순서, 및 치료 프로토콜 동안 각 치료제의 반복 투여 수의 결정은 치료될 질환 및 환자 상태의 평가 후 숙련된 의사의 지식 내에서 충분하다.
약물이 치료 배합물로 사용될 경우, 치료학적 유효 용량이 변할 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 배합 치료 섭생에 사용하기 위한 약물 및 기타 제제의 치료학적 유효량을 실험적으로 측정하는 방법은 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 독성 부작용을 최소화하기 위해 메트로놈 투여의 사용, 즉, 보다 빈번하고 적은 투여량을 제공하는 것은 문헌에 집중적으로 기술되어 있다. 배합 치료는 추가로 각종 시간에 개시하고 중지하여 환자의 임상적 관리를 돕는 주기적 치료를 포함한다.
본원에 기술된 배합 치료의 경우, 공투여된 화합물의 용량은 물론 사용되는 공-약물의 형태, 사용되는 특정 약물, 치료될 질환 또는 상태 등에 따라 변한다. 또한, 하나 이상의 생물학적 활성제와 함께 공투여될 경우, 본원에 제공된 화합물은 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투 여될 경우, 주치의가 생물학적 활성제(들)와 함께 단백질을 투여하는 적당한 서열을 결정할 것이다.
임의의 경우에, 다수의 치료제(이중 하나는 본원에 기술된 임의의 화학식 (A), 화학식 (B), 화학식 (C), 또는 화학식 (D)의 화합물)가 임의의 순서로 또는 심지어는 동시에 투여될 수 있다. 동시에 투여될 경우, 다수의 치료제는 단일의 통합된 형태로 또는 다수의 형태로(단지 예로써, 단일 환제 또는 2개의 별도의 환제로서) 제공될 수 있다. 치료제 중의 하나는 다수의 투여량으로 제공될 수 있거나, 둘 다가 다수의 투여량으로 제공될 수 있다. 동시에 투여되지 않을 경우, 다수 투여량 사이의 타이밍은 0주 내지 4주 미만으로 가변적일 수 있다. 또한, 배합 방법, 조성물 및 제형은 단지 2개의 제제의 사용에 제한되지 않고, 다수의 치료학적 배합물의 사용도 예상된다.
경감시키고자 하는 상태(들)를 치료하고, 예방하거나 완화시키기 위한 투여 섭생은 각종 인자에 따라서 변형될 수 있음이 이해된다. 이들 인자는 환자가 앓고 있는 장애뿐만 아니라, 대상의 나이, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 실질적으로 사용되는 투여 섭생은 크게 가변적일 수 있고, 따라서 본원에 제시된 투여 섭생으로부터 벗어날 수 있다.
본원에 기술된 배합 요법을 구성하는 약제학적 제제는 합해진 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여용으로 의도된 개별 투여 형태일 수 있다. 배합 요법을 구성하는 약제학적 제제는 또한 2단계 투여라 칭명되는 섭생에 의해 투여되는 치료학적 화합물과 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 2단계 투여 섭생은 활성제의 순차적 투여 또는 개별적 활성제의 별도 투여용으로 칭명될 수 있다. 다수의 투여 단계 사이의 시간 간격은 각 약제학적 제제의 성질, 예를 들어, 약제학적 제제의 잠재성, 용해도, 생체이용성, 혈장 반감기 및 동력학적 프로파일에 따라 수분 내지 수시간 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 24시간 주기 변동은 또한 최적의 투여 간격을 측정할 수 있다.
또한, 본원에 기술된 화합물은 또한 환자에게 추가의 또는 상승적 이점을 제공할 수 있는 절차와 함께 사용될 수 있다. 단지 예로써, 환자는 본원에 기술된 방법에서 치료학적 및/또는 예방학적 이점을 발견할 것을 기대하고, 여기서 본원에 기술된 화합물의 약제학적 조성물 및/또는 기타 치료제와의 배합물을, 개체가 특정의 질환 또는 상태가 서로 상관관계있는 것으로 공지된 돌연변이 유전자의 담체인지를 측정하는 유전 시험과 합한다.
본원에 기술된 화합물 및 배합 요법은 질환 또는 상태의 발생 전, 발생 동안 또는 발생 후에 투여될 수 있고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 타이밍은 변할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 예방학적 제제로서 사용될 수 있고, 질환 또는 상태의 발생을 억제하기 위해 상태 또는 질환을 전개하는 경향을 갖는 대상에게 연속적으로 투여할 수 있다. 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 발병 후 가능한 한 빨리 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 증상 발병 48시간 내에, 바람직하게는 증상 발병 48시간 내에, 더욱 바람직하게는 증상 발병 6시간 내에, 가장 바람직하게는 증상 발병 3시간 이내에 개시될 수 있다. 초기 투여는 임의의 실용적 경로, 예를 들어, 정맥내 주입, 식괴 주사, 5분 내지 약 5시간의 주입을 통해서, 환제, 캡슐 경피 패치, 구강 전달 등 또는 이의 조합된 상태일 수 있다. 화합물은 바람직하게는 관행처럼 질환 또는 상태의 발병이 검출되거나 의심된 후에 빨리 질환의 치료에 필요한 시간 동안, 예를 들어, 약 1 내지 약 3개월 동안 투여된다. 치료 기간은 대상마다 가변적일 수 있고, 길이는 공지된 기준을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형은 2주 이상, 바람직하게는 약 1개월 내지 약 5년, 더욱 바람직하게는 약 1개월 내지 약 3년 동안 투여될 수 있다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용하기 위한 예시적 치료제
대상이 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 알레르기 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 경우, 비가역적 Btk 억제제 화합물은 다음 치료제 중의 하나 이상과 임의의 배합물로 사용될 수 있다: 면역억제제(예:타크로리무스, 사이클로스포린, 라파마이신, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토푸린, 마이코페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예: 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비스테로이드성 소염 약물(예: 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕시브 또는 설폰아닐리드), 콕스-2-특이적 억제제(예: 발데콕시브, 셀레콕시브 또는 로페콕시브), 레플루노미드, 골드 티오글루코스, 골드 티오말레이트, 오로핀, 설파살라진, 하이드록시클로로퀴닌, 미노사이클린, TNF-α 결합 단백질(예: 인플릭시마브, 에타네르셉트 또는 아달리무마브), 아바타셉트, 아나킨라, 인터페론-β, 인터페론-γ, 인터류킨-2, 알레르기 백신, 항히스타민제, 항류코트리엔제, 베타-길항제, 테오필린 또는 항콜린제.
대상이 B-세포 증식성 장애(예: 혈장 세포 골수종)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 경우, 대상은 하나 이상의 기타 항암제와 함께 비가역적 Btk 억제제 화합물로 치료할 수 있다. 바람직한 양태에서, 하나 이상의 항암제는 전구세포사멸제이다. 항암제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 고시폴, 게나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레틴산(ATRA), 브르요스타틴, 종양 괴사 인자 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레틴산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 겜시타빈, 이마티니브(글리벡(Gleevec®)), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조미브, 트라스투주마브, BAY 11-7082, PKC412 또는 PD184352, 미소관 형성을 향상시키고 안정화시킴으로써 작용하는 항암 약물인 "파클리탁셀"로 언급되기도 하는 탁솔(Taxol™), 및 탁솔 동족체, 예를 들어, 탁소테레(Taxotere™). 공통의 구조 특징으로서 염기성 탁산 골격을 갖는 화합물은 또한 안정화된 미소관에 기인하여 G2-M 상에 세포를 억제시키는 능력을 갖는 것으로 나타났고, 본 발명의 화합물과 함께 암 치료에 유용할 수 있다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용하기 위한 항암제의 추가의 예는 미토겐 활성화 단백질 키나제 신호화 억제제, 예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만닌(wortmannin) 또는 LY294002; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체 (예를들면, 리튜산)를 포함한 다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 항암제는 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라스틴, 악시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트,; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카베티머; 카보플라틴; 카무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카젤레신; 세데핌골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 다우로루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스톨 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토크산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다조이에; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피로크산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 하이드로클로라이드; 푸로마이신; 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔로크산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시 트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 무스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈에피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드를 포함한다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 항암제는 20-에피-1, 25 디하이드록시비타린 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미놀레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항 배화 골혈성 단백질-1; 항안드로겐 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부토티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캠프토테신 유도체; 카나리폭스 IL- 2; 카펙시타빈; 카복스아미드-아미노-트리아졸; 카복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로르린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 동족체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 동족체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에테테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 동족체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우로루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미 드; 하이페리신; 아이반드론산; 아이다루비신; 아이독시펜; 아이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린형 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 아이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 라이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 동족체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플리탄; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니드아민; 로소크산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 세포용해 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 머바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 잘못 짝지어진 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미톨락톨; 미토마이신 동족체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미토크산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로날 항체, 사람 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미코박테륨 세포벽 sk; 모피다몰; 다수의 약물내성 유전자 억제제; 다수의 종양 억제제 1-계 치료법; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타족신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라 스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 천연 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 질산 조절제; 니트록사이드 산화방지제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티디; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토킨 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테아트; 포스페이트 억제제; 피시바닐; 필로카핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-계 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸레리에 공액체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사물; 세무스틴; 노화유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 변환 억제제; 신호 변환 조절제; 단쇄 항원-결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로켑테 이트; 나트륨 페닐락테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관작용성 장 펩피드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사제; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 우로제니탈 공동 유도 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료법; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함한다.
비가역적 Btk 억제제 화합물와 함께 사용될 수 있는 기타 항암제는 알킬화제, 항대사산물, 천연 제품 또는 호르몬, 예를 들어, 니트로겐 머스타드(예: 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예: 부설판), 니트로소우레아(예: 카르무스틴, 로무시틴 등) 또는 트리아젠(예: 데카바진 등)을 포함한다. 항대사산물의 예는 엽산 유사제(예: 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사제(예: 사이타라빈), 푸린 유사제(예: 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 유용한 천연 제품의 예는 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예: 에토포사이드), 항생제(예: 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예: L-아스파라기나제) 또는 생물학적 반응 변형제(예: 인터페론 알파)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 알킬화제의 예는 질소 머스타드(예: 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예: 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬설포네이트(예: 부설판), 니트로소우레아(예: 카르무스틴, 로무시틴, 세무스틴, 스트렙토족신 등) 또는 트리아젠(데카바진 등)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 항대사산물의 예는 엽산 유사제(예: 메토트렉세이트) 또는 피리미딘 유사제(예: 플루오로우라실, 플록소우리딘, 사이타라빈), 푸린 유사제(예: 머캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비가역적 Btk 억제제 화합물와 함께 유용한 호르몬 및 길항제의 예는 아드레노코르티코스테로이드(예: 프레드니손), 프로게스틴(예: 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예: 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예: 타목시펜), 안드로겐(예: 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예: 플루타미드), 고나도트로핀 방출 호르몬 유사제(예: 류프롤리드)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 암을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 기타 제제는 백금 배위 착물(예: 시스플라틴, 카보블라틴), 안트라센디온(예: 미토크산트론), 치환된 우레아(예: 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예: 프로카바진), 부신피질억제제(예: 미토탄, 아미노글루테티미드)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
안정화된 미소관에 기인하여 G2-M 상 중에 세포를 억제함으로써 작용하고 비가역적 Btk 억제제 화합물과 함께 사용될 수 있는 항암제의 예는, 제한되지 않고, 다음 시판되는 약물 및 개발 중인 약물을 포함한다: 에르불로졸(R-55104로서 공지되기도 함), 돌라스타틴 10(DLS-10 및 NSC-376128로서 공지되기도 함), 미보불린 이세티오네이트(CI-980으로 공지되기도 함), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더몰리드(NVP-XX-A-296으로 공지되기 함), ABT-751 (애보트(Abbott), E-7010으로서 공지되기도 함), 알토리틴(예: 알토리틴 A 및 알토리틴 C), 스폰지스타틴(예: 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드(LU-103793 및 NSC-D-669356으로 공지되기도 함), 에포틸론(예: 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로서 공지되기도 함), 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB 및 데스옥시에포틸론 B로서 칭명되기도 함), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(BMS-310705로서 공지되기도 함), 21-하이드록시 에포틸론 D(데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로서 공지되기도 함), 26-플루오로에포틸론), 오리스타틴 PE(NSC-654663으로서 공지되기도 함), 소블리도틴(TZT-1027로서 공지되기도 함), LS-4559-P(파마시아 (Pharmacia), LS-4577로서 공지되기도 함), LS-4578(파마시아, LS-477-P로서 공지되기도 함), LS-4477(파마시아), LS-4559(파마시아), RPR-112378(아벤티스(Aventis)), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358(다이이치(Daiichi)), FR-182877(후지사와(Fujisawa), WS-9885B로서 공지되기도 함), GS-164(다케다(Takeda)), GS-198(다케다), KAR-2(훈가리안 아카데미 오브 사이언시즈(Hungarian Academy of Sciences)), BSF-223651(바스프, ILX-651 및 LU-223651로서 공지되기도 함), SAH-49960(릴리/노바티스(Lilly/Novartis)), SDZ- 268970(릴리/노바티스), AM-97(아르메드/교와 하코(Armad/Kyowa Hakko)), AM-132(아르메드), AM-138(아르메드/교와 하코), IDN-5005(인데나(Indena)), 크립토피신 52(LY-355703으로 공지되기도 함), AC-7739(아지노모토(Ajinomoto), AVE-8063A 및 CS-39.HCI로서 공지되기도 함), AC-7700(아지노모토, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI 및 RPR-258062A로서 공지되기도 함), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우라이딘(NSC-106969로서 공지되기도 함), T-138067(툴라릭(Tularik), T-67, TL-138067 및 TI-138067로서 공지되기도 함), COBRA-1(파커 후기스 인스티튜트(Parker Hughes Institute), DDE-261 및 WHI-261로서 공지되기도 함), H1O(캔사스 스테이트 유니버시티(Kansas State University)), H16(캔사스 스테이트 유니버시티), 온코시딘 A1(BTO-956 및 DIME로서 공지되기도 함), DDE-313 (파커 후기스 인스티튜트), 피지아놀리드 B, 라우리말리드, SPA-2(파커 후기스 인스티튜트), SPA-1(파커 후기 스 인스티튜트, SPIKET-P로서 공지되기도 함), 3-IAABU(사이토스켈렉톤/마운튼 시나이 스쿨 오브 메디슨(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), MF-569로서 공지되기도 함), 나르코신(NSC-5366으로서 공지되기도 함), 나스카핀, D-24851(아스타 메디카(Asta Medica)), A-105972(애보트), 헤미아스터린, 3-BAABU(사이토스켈렉톤/마운튼 시나이 스쿨 오브 메디슨, MF-191로서 공지되기도 함), TMPN(아리조나 스테이트 유니버시티(Arizona State University)), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(툴라릭), 몬사트롤, 엘라노신(NSC-698666으로서 공지되기도 함), 3-1AABE(사이토스켈렉톤/마운튼 시나이 스쿨 오브 메디슨), A-204197(애보트), T-607(투이아릭(Tuiarik), T-900607로서 공지되기도 함), RPR-115781(아벤티스), 엘로이테로빈(예: 데스메틸엘로이테로빈, 데사에틸엘로이테로빈, 이소엘로이테로빈 A 및 2-엘로이테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131(아스타 메디카(Asta Medica)), D-68144(아스타 메디카), 디아존아미드 A, A-293620(애보트), NPI-2350(네로스(Nereus)), 타칼로놀리드 A, TUB-245(아벤티스), A-259754(애보트), 이오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(NSCL-96F037로서 공지되기도 함), D-68838(아스타 메디카), D-68836(아스타 메디카), 미요세베린 B, D-43411(젠타리스(Zentaris), D-81862로서 공지되기도 함), A-289099(애보트), A-318315(애보트), HTI-286(SPA-110으로서 공지되기도 함, 트리플루오로아세테이트 염)(와이어쓰(Wyeth)), D-82317(젠타리스), D-82318(젠타리스), SC-12983(엔씨아이(NCI)), 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨, BPR-OY-007(내셔날 헬쓰 리서치 인스티튜트스(National Health Research Institutes)) 및 SSR-250411(사노피(Sanofi)).
대상이 혈전색전증 장애(예: 뇌졸증)를 앓고 있거나 앓을 위험이 있을 경우, 대상은 하나 이상의 기타 항혈전색전증제와 함께 비가역적 Btk 억제제 화합물로 치료할 수 있다. 항혈전색전증제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 혈전용해제(예: 알테플라제 아니스트렙플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제 또는 조직 플라스미노겐 활성화제), 헤파린, 틴자파린, 워파린, 다비가트란(예: 다비가트란 에텍실레이트), 인자 Xa 억제제(예: 폰다파리눅스, 드라파리눅스, 리바록사반, DX-9065a, 오타믹사반, LY517717 또는 YM150), 티클로피딘, 클로피도그렐, CS-747(프라수그렐, LY640315), 크시멜라가트란 또는 BIBR 1048.
키트/제조 제품
본원에 기술된 치료학적 적용에 사용하기 위해, 키트 및 제조 제품도 또한 본원에서 기술된다. 이러한 키트는 담체, 패키지, 또는 구획되어 하나 이상의 용기, 예를 들어, 바이알, 튜브 등을 수용하는 용기를 포함할 수 있고, 각 용기(들)는 본원에 기술된 방법에 사용되는 개별 소자 중의 하나를 포함한다 적합한 용기는, 예를 들어, 보틀, 바이알, 시린지 및 시험관을 포함한다. 용기는 다수의 물질, 예를 들어, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다.
본원에 제공된 제조 제품은 패키징 물질을 함유한다. 약제학적 제품을 패키징하는데 사용하기 위한 패키징 물질은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 참조: 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호. 약제학적 패키징 물질의 예는 블리스터 팩, 보틀, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 보틀, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 방식 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 제형의 광범위한 배열은 Btk 억제에 의해 이로울 수 있거나 Btk가 증상 또는 원인에 대한 조절제 또는 유인자인 질환, 장애 또는 상태에 대한 각종 치료로서 예상된다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 기술된 화합물 하나 이상을 임의로 조성물에 또는 본원에 기술된 다른 제제와 함께 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균성 접근구(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 침상에 의해 관통가능한 마개를 갖는 바이알일 수 있다)를 가질 수 있다. 이러한 키트는 임의로 본원에 기술된 방법에서 이의 사용에 관한 확인 설명서 또는 라벨 또는 지침서를 포함한다.
키트는, 각각이 본원에 기술된 화합물의 사용에 대한 통상적 관점 및 사용자 관점으로부터 바람직한 하나 이상의 각종 재료(예: 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)를 갖는 하나 이상의 추가의 용기를 포함할 수 있다. 비제한적인 이러한 재료의 예는 완충제, 희석제, 여과제, 침상, 시린지; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물을 나열하는 튜브 라벨 및/또는 사용 치침서 및 사용 지침서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 세트의 지침서가 또한 통상적으로 포함된다.
라벨은 용기 상에 존재하거나 용기와 조합된다. 라벨은 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 부호가 부착되고, 성형되고, 용기 자체로 에칭될 때 용기 상에 존재할 수 있고; 라벨은, 그룻 또는 용기를 또한 유지시키는 캐리어 내에 존재할 경우, 예를 들어, 패키지 삽입물로서 용기와 조합된다. 라벨은 사용되어 내용물이 특정의 치료학적 용도로 사용됨을 지시할 수 있다. 라벨은 또한, 예를 들어, 본원에 기술된 방법에서와 같이, 내용물의 사용에 대한 지시를 나타낼 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 약제학적 조성물을 팩 또는 분배 장치로 제공할 수 있다. 팩은, 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어, 블리스터 팩을 함유할 수 있다. 팩 또는 분배 장치는 투여 치침에 의해 달성될 수 있다. 팩 또는 분배기는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 통제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 조합된 지침을 동반할 수 있고, 이 지침은 사람 또는 수의 투여용 약물의 형태를 기관이 승인하였음을 반영한다. 이러한 지침은, 예를 들어, 약물처방에 대한 미국 식품의약청에 의해 승인된 라벨 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용성 약제학적 담체 중에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 또한 제공할 수 있고, 적합한 용기에 넣고, 지시된 상태 치료용으로 라벨화될 수 있다.
실시예
하기 특정된 및 비-제한적인 실시예들은 단지 예시적으로 해석되며 어떠한 경우에도 본 개시를 제한하는 것은 아니다. 과도한 노력없이, 본 분야의 기술자는 본원의 상세한 설명에 기초하여 본 개시를 충분한 정도로 이용할 수 있을 것이다. 본원에 인용된 모든 공보들은 전문에 참조로써 본원에 포함된다. URL 또는 기타 이러한 식별자 또는 어드레스가 참조될 경우, 이러한 식별자는 변할 수 있고, 인터넷 상의 특별한 정보는 변천할 수 있지만, 동일한 정보는 인터넷을 검색함으로써 밝혀 질 수 있다고 이해된다. 참조문헌은 이러한 정보의 유용성 및 대중 전파를 입증한다.
실시예 1: 화합물의 합성
4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 2) 의 제조
4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (중간체 2) 는 국제특허공개번호 WO 01/019829에 개시된 바에 의해 제조된다. 간단하게, 4-페녹시벤조산 (48 g)은 티오닐 클로라이드 (100 mL) 에 첨가되고 1시간 동안 온화한 환류하에서 가열된다. 티오닐 클로라이드는 증류에 의해 제거되고, 잔사 오일은 톨루엔에 용해되며 휘발물질은 80℃/20mbar에서 제거된다. 생성되는 산 클로라이드는 톨루엔 (200 mL) 및 테트라하이드로푸란 (35 mL)에 용해된다. 말로노니트릴 (14.8 g)이 첨가되고, 온도를 0℃ 이하로 유지하며 톨루엔 (15OmL) 중의 디이소프로필에틸에틸아민 (57.9 g) 을 첨가하면서 용액은 -10℃에서 교반된다. 0℃에서 1시간 이후, 혼합물은 20℃에서 밤샘 교반된다. 아민염산염은 여과하여 제거되고, 여액은 진공하에서 증발된다. 잔사는 에틸 아세테이트에 용해되고 1.25 M 황산 이후 염수로 세척한 후 황산나트륨에서 건조된다. 용매를 증발시켜 반고체상 잔사가 얻어지며, 약간의 에틸 아세테이트로 처리하여 4.1 g 의 1,1-디시아노-2-히드록시-2-(4- 페녹시페닐)에탄이 백색 고체로 수득된다 (m.p. 160-162℃). 증발 여액은 회갈색 고체로 56.58g (96%)의 1,1-디시아노-2-히드록시-2-(4- 페녹시페닐)에탄을 제공하고, 이것은 사용하기에 충분히 순수하다.
아세토니트릴(780 mL) 및 에탄올 (85 mL) 중의 1,1-디시아노-2-히드록시-2- (4- 페녹시페닐)에탄 (56.5 g)은, 디이소프로필에틸아민 (52.5 mL) 이후 THF 중의 2M 트리메틸실릴디아조메탄 (150 mL) 을 첨가하면서, 질소하에서 0℃에서 교반된다. 반응물은 2일 동안 20℃에서 교반되고, 이후 2 g 의 실리카가 첨가된다 (크로마토그래피를 위함). 갈적색 용액은 진공하에서 증발되고, 잔사는 에틸아세테이트에 용해되고, 물 이후 염수로 세척되고, 건조 및 증발된다. 잔사는 디에틸 에테르 (3x250 mL)로 추출되고, 불용성 오일로부터 경사 제거된다. 에테르 추출물을 증발시켜 22.5 g 의 1,1-디시아노-2-메톡시-2-(4- 페녹시페닐)에탄을 연주황색 고체로 수득한다. 불용성 오일은 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 15.0 g의 적주황색 오일을 수득한다.
1,1-디시아노-2-메톡시-2-(4- 페녹시페닐)에탄 (22.5 g) 및 1,1-디시아노-2-메톡시-2-(4- 페녹시페닐)에탄 오일(15 g)을 에탄올 (25 mL) 중의 히드라진 수화물 (18 mL) 용액으로 처리하고, 증기 중탕기에서 1시간 동안 가열된다. 에탄올 (15 mL) 이어 물 (10 mL)이 첨가된다. 침전 고체가 회수되고 에탄올:물 (4:1)로 세척되고, 이후 공기 중 건조되어 3-아미노-4-시아노-5-(4- 페녹시페닐)피라졸이 연주황색 고체로 수득된다.
3-아미노-4-시아노-5-(4- 페녹시페닐)피라졸 (29.5g)이 포름아미드(300 mL) 에 현탁되고 질소하 180℃에서 4시간 동안 가열된다. 반응혼합물은 30℃로 냉각되고 물 (300 mL)이 첨가된다. 고체가 회수되고, 물로 잘 세척한 후 에탄올로 세척하고 공기중 건조시켜 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 얻는다.
실시예 1a: 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4)의 합성
반응식 1
Figure 112009024346709-PCT00030
화합물 4의 합성: a) 고분자-결합된 트리페닐포스핀(TPP), 디이소프로필 디아조디카르복실레이트(DIAD), 테트라하이드로푸란(THF); b) HCl/디옥산; 이후 아크릴로일 클로라이드, 트리에틸아민(TFA).
본원에서의 화합물들은 반응식 1에 개요된 하기 단계들에 따라 합성되었다. 반응식 1에 도시된 반응조건들의 상세한 예시적 예는 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4) 합성에 대하여 기술된다.
101 mg 의 4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 330mg 의 고분자-결합된 트리페닐포스핀(TPP) (폴리머랩) 이 5 mL 의 테트라하이드로푸란 (THF)과 함께 혼합되었다. 3급-부틸 3-히드록시피페리딘-l-카복실레이트 (200 mg; 2.0 당량) 이 혼합물에 첨가되었고 이어 디이소프로필 디아조디카복실레이트 (0.099 mL)가 첨가되었다. 반응혼합물은 실온에서 밤샘 교반되었다. 반응혼합물은 여과되어 수지를 제거하였고 반응혼합물은 플래쉬 크로마토그래피 (펜탄/에틸아세테이트 = 1/1)로 농축 정체하여 중간체 3 (55 mg)을 수득하였다.
중간체 3 (48.3 mg)은 디옥산 중의 4N HCl 1 mL로 1 시간 동안 처리되었고 이어 농축 건조되었다. 잔사는 디클로로메탄에 용해되었고 트리에틸아민 (0.042 mL)이 첨가되고 이어 아크릴 클로라이드 (0.010 mL)가 첨가되었다. 2시간 후 반응은 중지되었다. 반응혼합물은 5 중량%의 수성 시트르산 이어 염수로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되고 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 25/1)한 결과 22 mg 의 화합물 4를 백색 고체로 수득하였다. MS (M+l): 441.2; 1H- NMR (400MHz): 8.26, s, 1H; 7.65, m, 2H; 7.42, m, 2H; 7.1-7.2, m, 5H; 6.7-6.9, m, 1H; 6.1, m, 1H; 5.5-5.7, m, 1H; 4.7, m, 1H; 4.54, m, 0.5H; 4.2, m, 1H; 4.1, m, 0.5H; 3.7, m, 0.5H; 3.2, m, 1H; 3.0, m, 0.5H; 2.3, m, 1H; 2.1, m, 1H; 1.9, m, 1H; 1.6, m, 1H.
실시예 1b: 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 13)의 합성.
Figure 112009024346709-PCT00031
화합물 13 합성은 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법으로 달성되었다. EM (calc): 440.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 441.1, (M-IH)-: 439.2.
실시예 1c: 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-11H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 14)의 합성.
Figure 112009024346709-PCT00032
화합물 14 합성은 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법으로 달성되었다. EM (calc): 440.2; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 441.5, (M-1H)-: 439.2
실시예 1d: 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 12)의 합성.
Figure 112009024346709-PCT00033
본 화합물 합성은 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법으로 달성되었다. EM (calc): 426.18; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 427.2, (M-1H)-: 425.2.
실시예 1e: 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미 딘-1-일)피로리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11)의 합성.
Figure 112009024346709-PCT00034
본 화합물 합성은 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법으로 달성되었다. EM (calc): 426.18; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 427.2.
실시예 1f: N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드 (화합물 10)의 합성.
Figure 112009024346709-PCT00035
본 화합물 합성은 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법으로 달성되었다. EM (calc): 454.21; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 455.1, (M-1H)-: 453.1.
실시예 1g: 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)설포닐에텐 (화합물 6)의 합성
Figure 112009024346709-PCT00036
화합물 6 합성은 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법으로 달성되었다. EM (calc): 476.16; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 478.0, (M-1H)-: 475.3.
실시예 1h: 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온 (화합물 8)의 합성
Figure 112009024346709-PCT00037
화합물 8 합성은 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법으로 달성되었다. EM (calc): 438.18; MS (ESI) m/e (M+1H)+: 439.2, (M-1H)-: 437.2.
실시예 1i: (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 15) 의 합성.
Figure 112009024346709-PCT00038
화합물 15 합성은 실시예 1a에 기재된 것과 유사한 방법으로 달성되었다. EM (calc): 497 25; MS (ESI) m/e (M+1H)+. 498.4, M-1H)-: 496.
실시예 2: Btk 시험관내 억제 활성
본원에 기술된 화합물의 Btk IC50은 하기된 BCR-유도 칼슘 유동의 비세포 키나제 검정 및 세포상 기능적 검정으로 결정된다.
Btk 키나제 활성은 시분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 방법론을 사용하여 측정했다. 측정은 96-웰 검정 플레이트를 사용하여 반응 용적 50㎕ 중에서 수행했다. 키나제 효소, 억제제, ATP(키나제에 대한 Km에서) 및 1μM 펩티드 기질(Biotin-AVLESEEELYSSARQ-NH2)을 20mM Tris, 50mM NaCl, MgCl2(키나제에 따라 5 내지 25mM), MnCl2(0-10mM), 1mM DTT, 0.1mM EDTA, 0.01% 소혈청 알부민, 0.005% 투윈-20 및 10% DMSO로 이루어진 반응 완충액, pH 7.4에서 1시간 동안 항온배양시켰다. 반응물을 25㎕의 1x 렌스 완충제(Lance buffer; 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)) 중의 1.2당량의 EDTA(2가 양이온에 대해)를 첨가하여 급냉시켰다. 1x 렌스 완충제 중의 스트렙타비딘-APC(퍼킨-엘머) 및 Eu-표지된 p-Tyr100 항체(퍼킨-엘머)를 25㎕ 용적으로 첨가하여 각각 100nM 및 2.5nM의 최종 농도를 수득하고, 혼합물을 1 시간 동안 항온배양시켰다. TR-FRET 신호는 여기 파장(λEx) 330nm 및 검출 파장(λEm) 615nm 및 665nm로 다중모드 플레이트 판독기 상에서 측정했다. 활성은 665nm에서의 형광 대 615nm에서의 형광의 비로 측정했다. 각 화합물에 대해, 효소 활성은 각종 화합물 농도에서 측정했다. 음성 대조 반응은 억제제의 부재하에 6개의 복제물로 수행했고, 2개의 효소 없는 대조군을 사용하여 기저 형광 수준을 측정했다. 억제 상수, Ki(app)는 프로그램 배치Ki를 사용하여 얻었다[참조: Kuzmic et al. Anal. Biochem. 2000, 286, 45-50]. IC50은 다음 식을 사용하여 얻었다.
IC50 = {Ki(app)/(1+[ATP]/Km ATP)} + [E]total/2
모든 키나제의 경우, [ATP] = Km ATP, [Btk]total = 0.5nM이고, [Lck]total = 6nM이다.
세포질 칼슘 유동 검정은 제조업자의 설명서(분자 장치)에 따라서 플렉스테이션 II384 형광 영상 플레이트 판독기 (분자 장치)에서 수행했다. 간단하게, 10% FBS(인비트로겐(Invitrogen))로 보충된 RPM1 배지 중의 활성적으로 성장하는 라모스 B-세포(ATCC)를 세척하고, 저혈청 배지로 96웰 플레이트 중에서 웰당 약 5X105세포/1OO㎕로 재배양하였다. 검정할 화합물을 DMSO에 용해시키고, 저혈청배지 중에서 적합한 농도(0.3의 희석률에서) 0 내지 10μM의 최종 농도로 희석시켰다. 희석액을 각 웰에 첨가하고(최종DMSO 농도는 각 웰에서 0.01%였다), 37도에서 5% CO2 항온배양기에서 1시간 동안 항온배양시켰다. 이어서, 1OO㎕ 칼슘 검정 염료(칼슘 3 검정 키트, 분자 장치)를 각 웰에 첨가하고, 추가로 1시간 동안 항온배양시켰다. 화합물 처리된 세포를 염소 항-사람 IgM 항체(80ug/ml; 잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch))로 자극하고, λEx=485nm 및 λEm=538nm에서 200초 동안 플렉스테이션(Flexstation) II384(분자 장치)로 판독했다. 상대적 형광 단위(RFU) 및 IC50을 기록하고, 빌트인 소프트맥스 프로그램(분자 장치)을 사용하여 분석했다.
Figure 112009024346709-PCT00039
Figure 112009024346709-PCT00040
두 가지 정보는 이들 화합물들의 Btk 비가역적 억제를 보였다. 첫째, 재조합 Btk가 하합물로 예비 처리된 후, 억제제가 없는 배지로 반복적 세척하여도 활성은 회복되지 않았다 (참조, 예를들면, J. B. Smaill, et ah, J, Med. Chem. 1999, 42, 1803). 둘째, 주요 질량 피크가 질량분석에 의해 관찰되었고 이는 화합물 4 및 Btk와의 1:1 공유결합 복합체에 상응하는 것이다 (화합물 4: 440 Da, 재조합 Btk 키나제 도메인: 33,487 Da; 복합체: 예상치 33,927 Da, 관찰치 33,927 Da).
이들 화합물은 시험관내 키나세 활성에 대하여 서브나노몰에서 한자리 나모몰 범위에서의 IC50을 가지는 상당히 유효한 Btk 키나제 활성 억제제이다. 이들의 (라모스 세포) Ca2+ 유동 검정에서의 IC50은 3 내지 92nM 범위였다.
주목하기로는, 본 발명자들은 3가지 타입의 마이클 수용체들, 아크릴아미드, 비닐 설폰아미드 및 프로파르길아미드, 가 Btk와 강한 상호반응을 보이는 것을 알았다. 비닐 그룹에 트랜스-배향 메틸 그룹을 첨가하면, 4 보다 28배 덜 유효한, 화합물 5에서 보이는 바와 같이 유효성이 감소된다. 이것은 아마도 더욱 치환된 올레핀의 친전자성이 감소된 것과 관련된다. 3급아민 그룹을 가지는 화합물 15는 5와 비교하여 일부 유효성을 회복하였지만 여전히 화합물 13에 비하여는 유효성이 떨어진다. 화합물 10은 9보다 약 6배 이상의 유효성을 가지며, 이것은 친전자체 배향 차이로 인한 것이다. 마지막으로, 두 세트의 에난티오머들 (11 대 12 및 13 대 14)에 의해 R 배열이 약간은 바람직한 절대 입체화학 배열로 결정되었다.
실시예 3: Btk 억제
본 발명자들은 다수의 세포상 생화학적 및 기능성 종점들을 검정하여 이들 화합물들을 특성화하였다. 특히, 밀접하게 관련된 단백질 키나제 Lck, Lyn 및 Syk에 대한 이들 화합물의 Btk 억제 선택도를 평가하였다. 항-IgM-자극된 라모스 세포 (인간 B 세포주)에서, PLC-γ의 Btk-의존성 인산화; Btk에서의 티로신 551의 Lyn 및 Syk-의존성 인산화; 및 BCR-활성 칼슘 유동을 평가하였다. 또한 화합물 4의 주 르카트 세포, Btk는 아니지만 Lck 및 Itk가 T 세포 수용체 매개 Ca2+ 유동에 요청되는 인간 T 세포주로의 영향을 측정하였다. 표 3에 도시된 바와 같이, 화합물 4는 세포상 검정에서 Btk에 대한 현저한 선택성을 보였다. 항-IgM 자극된 라모스 세포에서, 화합물 4는 IC50=0.014uM로 PLC-γ의 인산화를 억제하였고, 한편 Btk에서의 티로신 551의 Lyn 및 Syk-의존성 인산화는 더욱 약하게 억제되었다 (IC50>7.5uM). 따라서, 화합물 4는 세포에서 Btk 및 Lyn 또는 Syk 간 500배 이상의 선택도를 보인다. 또한, 화합물 4는 라모스 세포에서보다 Ca2+ 유동을 억제함에 있어 11배 정도 덜 활성적이고, 이것은 B 대 T 세포에 대한 기대 선택도를 지지하는 것이다.
Figure 112009024346709-PCT00041
실시예 4: 류마티스 관절염 치료를 위한 화합물 4의 사용
화합물 4의 생체내 효능은 류마티스 관절염 마우스 모델에서 평가되었다. 관절염은 Balb/c 마우스에 항-콜라겐 항체 및 리포폴리다당류(PLS)를 투여하여 유발시켰다. 참조 Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol. 163:1827-1837.
암컷 Balb/c 마우스는 0일째 타입 II 콜라겐으로의 케미콘 mAb 칵테일 100mg/kg, 및 1일째 LPS 1.25mg/kg을 복막내 처리하였다. 2일째부터 12일째까지 화합물 4는 메틸셀룰로우스-기초 수성 현탁 제형으로 일일 1, 3, 10 및 30mg/kg을 경구 투여하였다. 혈액샘플은 12일째 화합물 4 투여 0.5 및 2시간후 수집되었다 (참 조 표 4). 화합물 4의 혈청 농도는 LC/MS/MS로 정량되었다. 투여 24시간 후, 화합물 4의 수준은 정량 수준 이하였다.
Figure 112009024346709-PCT00042
화합물 4의 관절염 억제는 투여량 의존적이었고, 10 내지 30mg/kg 투여량 수준에서 최대 효과 (>95% 억제)를 보였다. 이러한 최대 효과를 유도하는 화합물 4의 혈장농도는 Tmax (2hr)에서 0.6 -1.7uM 범위이고, 효능을 달성하기 위하여 24시간 동안 고수준을 유지할 필요가 없었고, 이것은 비가역적 억제제에 대하여 놀라운 것이 아니다. 서열분석 및 분자 모델링을 기초하여, 본원에 기술된 비가역적 억제제는 Btk의 Cys 481과 공유결합 (예를들면, 본원에 기술된 화합물의 마이클 수용체 부분은 Btk의 Cys 481 잔기와 반응)을 형성하는 것으로 제안된다. 서열 동족성 분석 (도 1)에 기초하여, 본원에 제시된 화합물들은 Cys 481 또는 동족성 시스테인 잔기를 가지는 키나제의 비가역적 억제제로 기능하지만, Btk와 동족일 수 있는 촉매적 도메인 서열 내에 481 위치에 다른 아미노산을 가지는 키나제와는 가역적으로 결합한다고 예상된다. 참조, 예를들면 도 1에 나열된 서열. 또한 kirmse.com/hurnan/kinome/phylogeny.htrnl 웹에 공개된 티로신 키나제 (TK)의 서 열의 배열을 참조.
비만세포 과립방출 억제
인간 CD34+ 세포는 lng/ml IL-3, 50 ng/ml IL-6, 100 ng/ml SCF가 존재하는 배지에서 9일간 비만세포로 분화되었다. 세포들은 IgE + IL-4 와 함께 4일간 항온배양되고 이어 항-IgE와 교차결합시켜 이어 과립방출 (degranulation)이 유도되었다. 과립방출은 헤소사미니다제 검정에 의해 정량되었다. 화합물은 Ca++ 이온운반체 이오노마이신에 의해 유도된 과립방출을 억제하지 않았고 알라마 블루 검정에 의해 결정된 바와 같이 세포의 생육성에 영향을 미치지 않았다. 화합물 4는 MC 과립방출에서의 IC50은 100 나노몰 이하이다. 따라서, 본원에 개재된 화합물은 염증성 질환, 예를 들어 관절염을 치료하는데 이용될 수 있다.
실시예 6: 약제학적 조성물:
하기 기술된 조성물들은 예시적 목적으로 화학식 (A)의 화합물로 제시된다; 임의의 화학식 (A), (B), (C), 또는 (D)의 화합물들이 이러한 약제학적 조성물에 이용될 수 있다.
실시예 6a: 비경구 조성물
주사 투여에 적합한 비경구 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A)의 화합물의 수용성 염 100mg을 DMSO에 용해시킨 다음, 10mL의 0.9% 멸균 염수와 혼합했다. 혼합물을 주사 투여에 적합한 투여 단위 형태에 도입했다.
실시예 6b: 경구 조성물
경구 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A)의 화합물 100mg 을 전분 750mg과 혼합했다. 혼합물을 경구 투여용으로 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여 단위에 도입시켰다.
실시예 6c: 설하(경질 로젠지) 조성물
구강 전달용 약제학적 조성물, 예를 들어, 경질 로젠지를 제조하기 위해, 화학식 (A)의 화합물 100mg을 420mg의 분말화된 당, 1.6mL의 경질 옥수수 시럽, 2.4mL의 증류수 및 0.42mL의 민트 추출물과 혼합한다. 혼합물을 완만하게 배합하고, 금형에 부어 구강 투여용으로 적합한 로젠지를 형성한다.
실시예 6d: 흡입 조성물
흡입 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A)의 화합물 20mg을 50mg의 무수 시트르산 및 100mL의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합했다. 혼합물을 흡입 전달 장치, 예를 들어, 흡입 투여용으로 적합한 분무기에 도입했다.
실시예 6e: 직장 겔 조성물
직장 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A)의 화합물 100mg을 2.5g의 메틸셀룰로스(1500mPa), 100mg의 메틸파라펜, 5g의 글리세린 및 100mL의 정제수와 혼합했다. 이어서, 생성되는 겔 혼합물을 직장 전달장치, 예를 들어, 직장 투여용으로 적합한 시린지에 도입했다.
실시예 6f: 국소 겔 조성물
약제학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (A)의 화합물 100mg을 1.75g의 하이드록시프로필 셀룰로스, 10mL의 프로필렌 글리콜, 10mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100mL의 정제된 알콜 USP와 혼합했다. 이어서, 생성되는 겔 혼합 물을 용기, 예를 들어, 국소 투여용으로 적합한 튜브에 도입했다.
실시예 6g: 안과 용액 조성물
약제학적 안과 용액 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기술된 화합물 100mg을 100mL의 정제수 중의 0.9g의 NaCl과 혼합하고, 0.2㎛ 필터를 사용하여 여과시켰다. 이어서, 생성되는 등장성 용액을 안과 전달 장치, 예를들어, 안과 투여에 적합한 눈 점적 용기에 도입시켰다.
본원에 기술된 실시예 및 양태는 단지 예시하고자 함을 목적으로 하고, 당해 기술 분야의 숙련가에게 제시된 각종 변형 및 변화는 본원 및 취지 및 범위 및 첨부된 청구의 범위의 범위내에 포함된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허원은 모두 참조로 인용된다.

Claims (21)

  1. 화학식 (D)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 활성인 대사산물, 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 프로드럭:
    화학식 (D)
    Figure 112009024346709-PCT00043
    상기 화학식 (D)에서,
    La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택된 임의 치환된 기이고;
    Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이며;
    R7 및 R8은 H, 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-C6헤테로사이클로알킬, 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
    R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
  2. 제1항에 있어서, La는 O인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar은 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z는 C(=O), NHC(=O), 또는 S(=O)2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R7 및 R8 각각은 H이거나; 또는 R7 및 R8은 함께 결합을 형성하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C8알킬아미노알킬, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Y는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 사이클로알킬 환이거나; 또는 Y는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 환인 화합물.
  8. 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 4); (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 (화합물 5); 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)설포닐에텐 (화합물 6); 1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-인-1-온 (화합물 8); 1-(4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 9); N-((1s,4s)-4-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로헥실)아크릴아미드 (화합물 10); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11); 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 12); 1-((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 13); 1-((S)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 14); 및 (E)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 (화합물 15)에서 선택되는 화합물.
  9. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 하기의 구조를 가지는 억제제에 결합된 브루톤 티로신 키나제, 브루톤 티로신 키나제 동족, 또는 Btk 티로신 키나제 시스테인 동족을 포함하는 억제된 티로신 키나제:
    Figure 112009024346709-PCT00044
    상기에서,
    Figure 112009024346709-PCT00045
    는 억제제와 티로신 키나제 사이의 결합 점을 표시한다.
  11. 제10항에 있어서, 억제제는 티로신 키나제 상의 시스테인 잔기와 공유 결합되는 억제된 티로신 키나제.
  12. 브루톤 티로신 키나제, 브루톤 티로신 키나제 동족, 또는 Btk 티로신 키나제 시스테인 동족의 시스테인 측쇄와 공유결합을 형성하는 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 자가면역 질환 치료방법.
  13. 제12항에 있어서, 화합물은 다음과 같은 구조를 가지는 것인 자가면역 질환 치료방법.
    화학식 (D)
    Figure 112009024346709-PCT00046
    상기 화학식 (D)에서,
    La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택된 임의 치환된 기이고;
    Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이며;
    R7 및 R8은 H, 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-C6헤테로사이클로알킬, 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
    R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C4알킬-N(C1-C4알킬)2, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
  14. 브루톤 티로신 키나제의 시스테인 측쇄 또는 브루톤 티로신 키나제 동족의 동족성 시스테인 측쇄와 공유결합을 형성하는 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 이종면역 상태 또는 질환 치료방법.
  15. 제14항에 있어서, 화합물은 다음과 같은 구조를 가지는 것인 이종면역 상태 또는 질환 치료방법:
    화학식 (D)
    Figure 112009024346709-PCT00047
    상기 화학식 (D)에서,
    La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택된 임의 치환된 기이고;
    Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이며;
    R7 및 R8은 H, 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-C6헤테로사이클로알킬, 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
    R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C4알킬-N(C1-C4알킬)2, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
  16. 브루톤 티로신 키나제, 브루톤 티로신 키나제 동족, 또는 Btk 티로신 키나제 시스테인 동족의 시스테인 측쇄와 공유결합을 형성하는 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 치료방법.
  17. 제16항에 있어서, 화합물은 다음과 같은 구조를 가지는 것인 염증성 질환 치료방법:
    화학식 (D)
    Figure 112009024346709-PCT00048
    상기 화학식 (D)에서,
    La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택된 임의 치환된 기이고;
    Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이며;
    R7 및 R8은 H, 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-C6헤테로사이클로알킬, 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
    R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C4알킬-N(C1-C4알킬)2, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
  18. 브루톤 티로신 키나제, 브루톤 티로신 키나제 동족, 또는 Btk 티로신 키나제 시스테인 동족의 시스테인 측쇄와 공유결합을 형성하는 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 암 치료방법.
  19. 제18항에 있어서, 암은 B-세포 증식성 장애인 암 치료방법.
  20. 제19항에 있어서, B-세포 증식성 장애는 만성 림프구성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병인 암 치료방법.
  21. 제20항에 있어서, 화합물은 다음과 같은 구조를 가지는 것인 암 치료방법.
    화학식 (D)
    Figure 112009024346709-PCT00049
    상기 화학식 (D)에서,
    La는 CH2, O, NH 또는 S이고;
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
    Y는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴에서 선택된 임의 치환된 기이고;
    Z는 C(=O), OC(=O), NHC(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x, NHS(=O)x이고, 이때 x는 1 또는 2이고;
    R7 및 R8은 H, 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, 치환된 C1-C4헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-C6헤테로사이클로알킬, 및 치환된 C2-C6헤테로사이클로알킬에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R7 및 R8은 함께 결합을 형성하고;
    R6은 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4헤테로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C4알킬-N(C1-C4알킬)2, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 C2-C8헤테로사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, C1-C4알킬(아릴), C1-C4알킬(헤테로아릴), C1-C4알킬(C3-C8사이클로알킬), 또는 C1-C4알킬(C2-C8헤테로사이클로알킬)이다.
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