WO2019013562A1 - 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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WO2019013562A1
WO2019013562A1 PCT/KR2018/007885 KR2018007885W WO2019013562A1 WO 2019013562 A1 WO2019013562 A1 WO 2019013562A1 KR 2018007885 W KR2018007885 W KR 2018007885W WO 2019013562 A1 WO2019013562 A1 WO 2019013562A1
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WO
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pyridin
amino
pyrazolo
acryloylpiperidin
benzamide
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PCT/KR2018/007885
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English (en)
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Inventor
방극찬
엄덕기
박준석
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주식회사 대웅제약
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1H-pyrazolopyridine derivative useful as a BTK (Bruton's tyrosine kinase) inhibitor and a pharmaceutical composition containing the same.
  • BTK Brunauer's tyrosine kinase
  • BTK Brady's Tyrosine Kinase
  • ITK Inter leukin-2 Tyros ine
  • Kinase is a type of tyrosine kinase that does not have a TEC family of receptors in combination with Tec (tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma), RLK (Resting Lymphocyte Kinase) and BMX (Bone Marrow tyrosine kinase gene on chromosome X) It acts on the immune response.
  • BTK functions as a modulator of mature B-cell activation, signal transduction and survival as well as early B-cell development.
  • the B-cell is signaled by a B cell receptor (BCR) that recognizes an antigen attached to the surface of an antigen presenting cell and is activated as a mature antibody-producing cell .
  • BCR B cell receptor
  • abnormal signal transduction by BCR can lead to abnormal B-cell proliferation and the formation of pathologic autoantibodies, leading to cancer, autoimmune and / or inflammatory diseases.
  • the BCI ⁇ l 'signal transmission by may be blocked if the BTK-deficient.
  • BTK can block the process of B-cell mediated disease, and the use of BTK inhibitors may be useful for the treatment of B-cell mediated diseases It can be a useful approach.
  • BTK can also be expressed by other cells that may be associated with disease besides B-cells.
  • BTK is an essential component of Fc-gamma signaling in bone marrow cells and is expressed by mast cells.
  • BTK-deficient bone marrow-derived mast cells exhibit damaged antigen-induced degranulation, and inhibition of BTK activity is known to be useful for treating pathological mast cell responses such as allergy and asthma (Iwaki et al. J. Biol Chem. 2005 280: 40261).
  • monocytes of patients with XKL without BTK activity are able to inhibit TNF alpha mediated inflammation by inhibiting BTF inhibitors by reducing TNF alpha production following stimulation (Horwood et al., J. Exp. Med. 197: 1603, 2003).
  • ITK is expressed in T cells as well as in NK cells and mast cells, and the production of important cytokines such as IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 and IL- (Schaeffer et al., 2001, 2, 1183; Fowell et al., 1999, 11, 399).
  • T cells are activated by TCR signaling and activated T cells activate inflammatory cytokine production, B cells and macrophages, leading to autoimmune diseases such as RA (Sahu N. et al. Curr Top Med Chem. 2009 , 9, 690).
  • Thl7 / Treg As well as Thl cells act as a pathogenesis of RA (J Lei J. et al., Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876).
  • ITK has been developed as an immunotherapeutic drug target for asthma and has not been developed as a treatment for RA (Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010, 20, 459).
  • Thl7 and Treg cells are regulated by ITK - / - mice and it is possible to stratify into RA therapy target (Gomez-Rodriguez J. et al. J. Exp. Med.
  • W02015 / 061247 discloses hetero-compounds such as pyridine, pyrimidine, pyrazine and pyridazine compounds, and W02014 / 055934 discloses pyrimidinylphenylacrylamide derivatives.
  • ITK inhibitors W02005 / 066335 discloses aminobenzimidazole
  • W02005 / 056785 discloses pyridone
  • WO2002 / 0500 discloses aminothiazole derivatives.
  • W02014 / 036016 discloses benzimidazole derivatives.
  • the inventors of the present invention have studied the novel compounds and found that compounds having different chemical structures from those of BTK and ITK inhibitors reported to date have excellent BTK and ITK dual activity inhibitory effects and completed the present invention.
  • the compounds belonging to the present invention mainly have BTK and ITK inhibitory activity, but they do not exclude the possibility that they are absorbed into the body and then exhibit a pharmacological action by a specific body environment or products of metabolic processes as agonists.
  • the present invention provides a 1H-pyrazolopyridine derivative useful as a BTK inhibitor and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Y is a bond, 0, NH, COO, C0NH , or C0NC0 (C 2 - 4 alkenyl), and
  • 3 ⁇ 4 is a d- 4-alkyl, C 2 is substituted by hydrogen, halogen, d- 4-alkyl, hydroxy-and 4-alkenyl, cyano, or L-R ',
  • L is a bond, NH, d-4 alkylene, or C 2 - 4 alkenylene; R '
  • R ' is unsubstituted or substituted, or halogen, C M-alkyl, d- 4 haloalkyl, Tetrahydropyranyl, piperazinyl substituted with d- a 4 alkyl piperidinyl, - (d- 4 alkylene) -N (d- 4-alkyl) 2, - (Ci-4 alkylene) - avoid piperidinyl, or alkyl Lt; / RTI > phenylene,
  • 3 ⁇ 4 is halogen, d- 4-alkyl, C 6 - 10 aryl, or N and C comprising one or two heteroatoms selected from the group consisting of 0, 4 - 10 heteroaryl, eu
  • 3 ⁇ 4 is unsubstituted or substituted, or halogen, or C 3 - 6 cycloalkyl which is substituted by alkyl,
  • R4 is C 2 - 4 alkenyl, or C 2 - 4 is alkynyl.
  • the group is hydrogen, bromo, chloro, iodo, methyl, ethyl, hydroxymethyl, vinyl, cyano or -LR '
  • R ' is phenyl unsubstituted or substituted with fluoro; Unsubstituted thiophenyl; Thiazolyl substituted with methyl; Which is unsubstituted or substituted by methyl, difluoromethyl, tetrahydropyranyl, methylpiperidinyl, dimethylaminoethyl, pyridinylethyl, or morpholinoethyl.
  • R 2 is selected from the group consisting of bromo, tert-butyl, unsubstituted phenyl, cyclopropyl substituted pyrazolyl, unsubstituted benzoxazolyl, halogen substituted benzoxazolyl, unsubstituted dihydrobenzo di ≪ / RTI > pyridinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, Preferably, the group is hydrogen, fluoro, chloro, or methoxy.
  • 3 ⁇ 4 is -CH ⁇ C3 ⁇ 4, -C (CH 3 ) ⁇ C3 ⁇ 4, -C ⁇ CH, or -C ⁇ CC3 ⁇ 4.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt. Salts include, without limitation, salts commonly used in the art, such as acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acids.
  • " pharmaceutically acceptable salt " of the present invention means a compound having a relatively nontoxic and innocuous effective action in a patient, wherein the adverse effect due to the salt does not degrade the beneficial effects of the compound represented by formula
  • the inorganic acid hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid and the like can be used.
  • organic acid examples include methanesulfonic acid, P- (Meth) acrylic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, lactic acid, glycol ic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, but are not limited to, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydroiodic acid, etc.
  • the salt may be a hydrochloride salt.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt preferably sodium salt, potassium salt or hematite salt as the metal salt.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt preferably sodium salt, potassium salt or hematite salt as the metal salt.
  • the salts or solvates can be used as intermediates in the preparation of compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts, or solvates.
  • the compounds represented by Formula 1 according to the present invention include, without limitation, pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as solvates such as possible hydrates, which can be prepared therefrom, and all possible stereoisomers.
  • the solvates and stereoisomers of the compounds represented by the formula (1) can be prepared from the compounds represented by the formula (1) using methods known in the art.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be prepared in the form of a colonic or amorphous form, and may be optionally hydrated or solvated when it is prepared in crystalline form.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrates of the compound represented by the formula (1) may be included.
  • Solvates of the compounds of formula (I) according to the present invention include both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • Representative examples of the compound represented by the formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof are as follows:
  • Step 1-1 is a step of counteracting the compound represented by Formula 1-1 with N-bromosuccinimide to prepare a compound represented by Formula 1-2.
  • Step 1-2 is a step of counteracting the compound represented by Formula 1-2 and the compound represented by A '-OH to prepare the compound represented by Formula 1-3.
  • Step 1-3 is a step of counteracting the compound represented by Formula 1-3 with 2,4-dimeroxybenzylamine to prepare the compound represented by Formula 1-4.
  • the above Step 1-4 is a step of reacting the compound represented by Chemical Formula 1-4 with the compound represented by Chemical Formula 1-5 to prepare the compound represented by Formula 1-6.
  • Step 1-5 is a step of preparing the compound represented by the above formula 1-7 by reacting with the compound represented by the above formula 1-6 with an organic triethylsilane.
  • Step 1-6 is a step of reacting the compound represented by Formula 1-7 with a compound of R '-C0C1 to prepare a compound represented by Formula 1.
  • the manufacturing method of each of the above-described steps can be further specified in the following embodiments.
  • the present invention provides, for example, a compound represented by the above formula (1) through the following reaction formula (2).
  • the rest is as defined above.
  • Step 2-3 is carried out in Step 1-4 of Scheme 1, and the compound represented by Formula 2-3 is reacted with the compound represented by Formula 2-4 to obtain the compound represented by Formula 2-5 .
  • Step 2-4 is carried out in Step 1-2 of Van Gogh Formula 1.
  • the compound represented by Formula 1-5 is reacted with the compound represented by Formula A-OH to yield a compound represented by Formula 2-6, .
  • Steps 2-5 and 2-6 are the same as steps 1-5 and 1-6, respectively.
  • the manufacturing method of each of the above-described steps can be further specified in the following embodiments. Further, in the present invention, for example, when 3 ⁇ 4 is not hydrogen,
  • Step 3-5 is a step of preparing the compound represented by Formula 3-7 by counteracting the compound represented by Formula 3-6 with N-iodosuccinimide.
  • Step 3-6 is a step for preparing the compound represented by Formula 3-8 by counteracting the compound represented by Formula 3-7 and the compound capable of substituting 3 ⁇ 4.
  • a compound capable of replacing the 3 ⁇ 4 is, - ZnBr, Ri-B ( 0H) 2) or - ( ⁇ 0 2 (: 6 ⁇ 12).
  • the cancer is cancer of the blood, nodular extra-marginal B-cell lymphoma, glioblastoma, lymphoplasmacytic lymphoma, acute myelogenous leukemia,.
  • " prevention " of the present invention means any action that inhibits or delays the development, spread and recurrence of the disease upon administration of the composition of the present invention.
  • &Quot; Treatment 1 " Means any act that improves or alters the symptoms of
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated into oral or parenteral administration forms according to standard pharmaceutical practice. These formulations may contain, in addition to the active ingredient, additives such as pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or chelating agents. Suitable carriers include, for example, physiological saline, polyethylene glycol, ethane, vegetable oils and isopropyl myristate.
  • diluents include lactose, dextrose, sucrose, mannitol, Cellulose, and / or glycine, but are not limited thereto.
  • the compounds of the present invention may be dissolved in oils, propylene glycol or other solvents commonly used in the preparation of injection solutions.
  • the compounds of the invention may also be formulated in ointments or creams for topical application.
  • the preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and the weight of the patient, the degree of the disease, the form of the drug, the administration route and the period of time, but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the compound is preferably administered at a daily dose of 0.0001 to 100 mg / kg (body weight), preferably 0.001 to 100 mg / kg (body weight). Administration may be by oral or parenteral route, once or divided once a day. Depending on the administration method, the pharmaceutical composition may contain 0.001 to 99% by weight, preferably 0.01 to 60% by weight, of the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to mammals including rats, mice, livestock and humans in various routes. All modes of administration may be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine, or intracerebroventricular injection. ⁇ Effects of the Invention ⁇
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of diseases in which kinase inhibitory action is beneficial.
  • Step 1-1 Preparation of 3-bromo-4-chloro-lH-pyrazolo [4,3-c] pyridine
  • Step 1-2 Preparation of tert-butyl 3- (3-bromo-4-chloro-lH-pyrazolo [4,3-c] pyr- l-yl) piperidine-
  • Step 1-3 tert-Butyl 3- (3-bromo-4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -1 H- pyrazolo [4,3- c] pyridin- Di-1-carboxylate < / RTI >
  • Step 1-4 Preparation of tert-butyl 3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (4- phenoxyphenyl) -1H- pyrazolo [4,3- c] Yl) piperidine-1-carboxylate < / RTI >
  • Step 1-5 Preparation of 3- (4-phenoxyphenyl) -1- (piperidin-3-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c]
  • Step 1-6 1- (3- (4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -lH-pyrazolo [ c] pyr-l-yl) piperidin-1-yl) prop-2-en-
  • Step 3-1 Preparation of 3-bromo-N- (2,4-dimethicylbenzyl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-
  • Step 3-2 Preparation of N- (2,4-dimethicylbenzyl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [4,3-c]
  • Step 3-3 tert-Butyl 4- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (4- phenoxyphenyl) -1H- pyrazolo [4,3- c] -Yl) piperidine-1-carboxylate < / RTI >
  • Step 3-4 3- (4-phenoxyphenyl) -1- (piperidin-4-yl) -1H- pyrazolo [ c] pyridin-4-ylamine
  • Step 3-5 1- (4- (4-Amino-3- (4- phenoxyphenyl) -lH-pyrazolo [4,3- c] pyridin- l-yl) piperidin- Prop-2-en-1-one
  • Example 5 1- (3- (4-Amino-7-iodo-3- (4-phenoxyphenyl) -lH-pyrazolo [4,3-c ] Pyridin- 1-yl) piperidin-1-yl) prop-2-en-1-one
  • Step 5-1 Synthesis of tert-butyl 3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -glyiodo-3- (4- phenoxyphenyl) -1H- pyrazolo [4,3-c ] Pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 6-1 tert-Butyl 3- (7-benzyl-4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (4- phenoxyphenyl) -1H- pyrazolo [ ] Pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate Produce
  • Step 6-2 Preparation of 7-benzyl-3- (4-phenoxyphenyl) -1- (piperidin-3-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-
  • Step 6-1 tert- butyl obtained in Step 6-1 (7-benzyl-4 _ ((2, 4-dimethoxy hydroxybenzyl) amino) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H- pyrazolo [4, 3 (1.7 mL) and triethylsilane (35.1 ⁇ L, 2.0 eq) were treated in the same manner as in Steps 3 and 4 of Example 3 with 3-fluorobenzaldehyde Following the same procedure to give the title compound which was used without purification in the next reaction.
  • Step 6-3 Preparation of 1- (3- (4-amino-7- benzyl-3- (4-phenoxyphenyl) -lH-l-yl) prop-
  • Phenoxy) phenyl] -1- (piperidin-3-yl) -lH-pyrazolo [4,3- c] pyridin-4-amine 1 (9.2 mg, 1.0 eq) and acryloyl chloride (8.9 uL, 1.0 eq) were treated in the same manner as in step 3 - 5 of Example 3 to give the title compound 15.0 mg (Yield 25.7 %). 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.57-7.
  • Example 7 l- (3- (4-Amino-7- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3- (4-phenoxyphenyl) ) -IH-pyrazolo [4,3-c] pyridin- 1 -yl) piperidin-1-yl) prop-
  • Step 7-1 tert-Butyl 3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -7- Phenyl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl)
  • Step 7-3 1- (3- (4-Amino-7- 4-yl) piperidin-1-yl) prop-2-en-1-ene Produce
  • Step 8-1 tert-Butyl 6- (3-bromo-4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -1H-pyrazolo [4,3- c] pyridin- - azabicyclo [2.2.1] heptane-2- Carlsbad
  • Step 8-3 tert-Butyl 6- (4- - dimethoxybenzyl) amino) -7-iodo-3- (4-phenoxyphenyl) -1 H- pyrazolo [4,3- c] pyridin- l- yl) -2-azabicyclo [2.2.1 ] Heptane-2-carboxylate
  • Step 8-4 tert-Butyl 6- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -7- (l- methyl- lH- pyrazol- Phenyl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin- 1-yl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane- 2-carboxylate
  • Step 8-5 1- (2-Azabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) 6-yl) -7- (l-methyl-lH-) lH-pyrazolo [4,3- c] pyridin-
  • Step 8-6 1- (6- (4-Amino-7- (1- methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3- (4- phenoxyphenyl) -1H- pyrazolo [ - c] pyridin-l-yl) -2-azabicyclo [
  • Step 9-1 tert-Butyl 3- (7-chloro-4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (4- phenoxyphenyl) -1H- pyrazolo [ ] Pyridin-l-yl) piperidin-l-
  • Example 10 l- (3- (4-Amino-7-bromo-3- (4-phenoxyphenyl) lH-pyrazolo [4,3- c] Pyridin-l-yl) piperidin-l-yl) prop-2-en-1-
  • Step 10-1 tert-Butyl 3- (7-bromo-4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) piperidine-
  • Step 10-3 l- (3- (4-Amino-7-bromo-3- (4- phenoxyphenyl) -lH- pyrazol4,4- clpyridin- l- yl) piperidine -1-yl) prop-2-en-1-ene
  • Example 11 l- (3- (4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -7-phenyl-1H- Step 1: Preparation of tert-butyl 3- (4 - ((2, 3-dihydro-pyrazolor4,3-clpyridin- , 4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (4-phenoxyphenyl) -7-phenyl-lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- 1- yl) piperidin-
  • Step 11-2 Preparation of 3- (4-phenoxyphenyl) -7-phenyl-1- (piperidin-3-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-
  • Step 11-3 Preparation of 1- (3- (4-amino-3- (4-phenoxyphenyl) -7-phenyl-1H-yl)
  • Step 12-1 Preparation of tert-butyl 4- (3-bromo-4-chloro-1H-pyrazolo [4,3-c] pyr- l-yl) piperidine-
  • Step 12-2 tert-Butyl 4- (3-bromo-4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) - lH-pyrazolo [4,3- c] pyridin- Di-1-carboxylate < / RTI >
  • Step 12-3 tert-Butyl 4- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (4- phenoxyphenyl) -1 H- pyrazolo [4,3- c] -Yl) piperidine-1-carboxylate < / RTI >
  • Step 12-4 tert-Butyl 4- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -7-iodo-3- (4- phenoxyphenyl) -1H- pyrazolo [ c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 12-5 Preparation of 7-iodo-3- (4-phenoxyphenyl) -1- (piperidin-4-yl) -lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin-
  • Step 12-6 l- (4- (4-Amino-7-iodo-3- (4- phenoxyphenyl) -lH-pyrazol4,4- clpyridin- l- yl) piperidine -1-yl) prop-2-en-1-ene
  • Step 14-1 tert-Butyl (E) -3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -7- (4- fluorostyryl) -3- (4- -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) piperidine
  • Step 14-2 (E) -7- (4-Fluorostyryl) -3- (4-phenoxyphenyl) -1- (Piperid-c] pyridin-4-amine
  • Step 14-3 (E) -1- (3- (4-Amino-7- (4-fluorostyryl) -3- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazolo [4,3-c ] Pyridin- 1-yl) piperidin-1-yl) prop-2-en-1-
  • Step 16-1 tert-Butyl (R) -3- (3-bromo-4-chloro-lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- l-yl) piperidine- Manufacturing
  • Step 16-2 tert-Butyl (R) -3- (3-bromo-4 - ((2,4- dimethoxybenzyl) amino) -1 H- pyrazolo [4,3- c] Yl) piperidine-l-carboxamide < / RTI >
  • Step 16-3 tert-Butyl (R) -3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (4- phenoxyphenyl) -1 H- pyrazolo [ ] Pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 16-4 tert-Butyl (R) -3- (4 - ((2,4-dimecicylbenzyl) amino) -7-iodo-3- (4- phenoxyphenyl) [4,3-c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 16-6 (R) -3- (4 - ((2,4-dimeroxybenzyl) amino) -7-iodo-3- (4- phenoxyphenyl) -1H-pyrazole obtained in Step 16-4 (280.0 mg, 1.0 eq), trifluoroacetic acid (2.0 mL) and triethylsilane (117.1 uL, 2.0 eq) in tetrahydrofuran was carried out in the same manner as in step 7-2 of Example 7 to give 203.0 mg (yield 100.0%).
  • Step 16-6 (R) -1- (3- (4-Amino-7-isopropyl-pyridin- ) Piperidin-1-yl) prop-2-en-1-one
  • Example 17 (E) -1- (3- (4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-phenylprop- ) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin- 1 -yl) piperidin-1-yl) prop-
  • Step 18-2 (R) -4- (4-Amino-1- (piperidin-3-yl) -1 H- pyrazolo [4,3- c] pyridin- -2-yl) benzamide
  • Step 18-3 (R) -4- (l- (l-Acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-1H-pyrazolo [4,3- c] pyridin- Preparation of N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 20-2 (R) -4- (4-Amino-7-bromo-1- (piperidin- -N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 20-3 Preparation of (R) -4- (1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-bromo- -Yl) benzamide < / RTI >
  • Step 21-1 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4 - ((2,4-dimethicylbenzyl) amino) -7-iodo-3- (pyridin-2ylcarbamoyl) Pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) piperazine
  • Step 21-2 (R) -4- (4-Amino-7-iodo-1- (piperidin- - N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 21-3 Preparation of (R) -4- (l- (l-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-iodo-lH-pyrazolo [4,3- c] pyridine- 3-yl) -N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 22-1 tert-Butyl (R) -3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3-
  • Step 22-2 (R) -4- (4-Amino-1- (piperidin-3-yl) -1 H- pyrazolo [4,3- c] pyridin- Preparation of amide
  • Step 23-1 tert-Butyl (R) -3- (7-chloro-4 - ((2,4- dimecicylbenzyl) amino) -3- (4- (phenylcarbamoyl) Pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) piperidine
  • Step 23-3 (R) -4- (l- (l-Acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-chloro-lH- pyrazolo [4,3- c] -Yl) -N-phenylbenzamide < / RTI >
  • Step 24-1 tert-Butyl (R) -3- (7-bromo-4 - ((2,4- dimethoxybenzyl) amino) -3- (4- (phenylcarbamoyl) Pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 24-2 (R) -4- (4-Amino-7-bromo-1- (piperidin- -N-phenylbenzamide < / RTI >
  • Step 25-3 Preparation of (R) -4- (1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-iodo-1H-pyrazolo [ -Yl) -N-phenylbenzamide < / RTI >
  • Step 26-1 tert-Butyl (R) -3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) Preparation of 4- (phenylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyr- l-yl) piperidine-
  • Step 26-3 Preparation of (R) -4- (1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) Methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrazolo [4,3- c] pyridin-3-yl) -N-phenylbenzamide
  • Step 27-2 Preparation of tert-butyl (R) -3- (4 - ((2,4- dimethoxybenzyl) amino) -7- (hydroxymethyl) -3- (4- (phenylcarbamoyl) Pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 27-3 Preparation of (R) -4- (4-amino-7- (hydoxymethyl) -1- (piperidin-3-yl) -lH-pyrazolo-N-phenylbenzamide
  • Example 28 (9.2%) was obtained in the same manner as in Example 28, by carrying out the same operations as in Example 28 to give the title compound (6.2 mg, 0.1 eq) and potassium carbonate (35.0 mg, 3.0 eq) ≪ / RTI >
  • Example 28 (5.1%) in the same manner as in Example 28, by carrying out the same operations as in Example 28 to give the title compound (6.2 mg, 0.1 eq) and potassium carbonate (35.0 mg, 3.0 eq) ≪ / RTI >
  • Step 39-1 tert-Butyl (S) -3- (3-bromo-4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -1H-pyrazolo [ Yl) piperidine-1-carbox
  • Step 39-2 Synthesis of tert-butyl (S) -3- (4- (2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (4- (pyridin-2ylcarbamoyl) phenyl) [4,3-c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 40-3 (R) -4- (l- (l-Acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- Preparation of 3-fluoro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 41-3 tert-Butyl (R) -3- (4-Amino-3- (4- (4-fluoropyridin-2- ylcarbamoyl) phenyl) -1H- pyrazolo [ -c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 41-5 (R) -4- (l- (l-Acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-1H-pyrazolo [4,3- c] pyridin- Preparation of N- (4-fluoropyridin-2-yl) benzamide
  • Step 43-1 Synthesis of (R) -4- (4-amino-7-iodo-1- (pyridin- Preparation of N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 43-2 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4-amino-7-iodo-3- (4- (pyridine- 2- ylcarbamoyl) ] Pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 43-3 tert-Butyl (R) -3- (4-amino-7- (phenylamino) -3- (4- (pyridin-2ylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrazolo [ -c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 43-5 Preparation of (R) -4- (l- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino- 7- (phenylamino) -1 H- pyrazolo [ Pyridin-3-yl) -N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 44-1 tert-Butyl (R) -3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -7- Gt; [4, 3-c] pyridin-l-yl) piperidine-
  • Step 44-2 Preparation of (R) -4- (4-amino-7-methyl-1- (piperidin- Preparation of N-phenylbenzamide
  • Step 44-1 (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -grimethyl-3- (4- (phenylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrazole obtained in Step 44-1 (41.0 mg, 1.0 eq), trifluoroacetic acid (1.0 mL) and triethylsilane (19.4 uL, 2.0 eq) were added to a solution of 4- Was carried out in the same manner as in the step 18-2 of Example 18 to give the title compound which was used without purification in the next reaction.
  • Step 44-3 Preparation of (R) -4- (1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-
  • Step 45-1 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) Pyrazolo [4,3-c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 45-2 (R) -4- (4-Amino-7-methyl-1- (piperidin- Preparation of N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Butyl (R) -3 - (4-amino-methyl-3- (4- (21.4 mg, 1.0 eq), sodium hydrogencarbonate (8.4 mg, 1.0 eq), and triethylamine mg, 2.0 eq) and acryloyl chloride (4.9 uL, 1.2 eq) were carried out in the same manner as in step 18-3 of Example 18 to give 18.2 mg (yield 63.0%) of the title compound.
  • Step 46-1 tert-Butyl (S) -3- (3-bromo-4 - ((2,6- dimethoxybenzyl) amino) -1 H- pyrazolo [4,3- c] Yl) pyridin-l-carboxylate
  • Step 46-3 tert-Butyl (S) -3- (4 - ((2,6-dimethoxybenzyl) amino) -7-iodo-3- (4- (phenylcarbamoyl) Pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl)
  • Step 46-4 tert-Butyl (S) -3- (7- (l- (difluoromethyl) -1H-pyrazol- Pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 46-5 (S) -4- (4-Amino-7- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazol- Pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl) -N-phenylbenzamide
  • Step 46-6 (S) -4- (1- (1-acryloylpyridin-3-yl) -4-amino-7- (1- (difluoromethyl) -1H-pyrazolo -Yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl) -N-phenylbenzamide
  • Step 47-1 (S) -4- (4-Amino-1- (pyridin-3-yl) -1 H-pyrazolo [4,3- c] pyridin- Preparation of amide
  • Step 49-1 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4-amino-3- (2- fluoro-4- (pyridine- 2- ylcarbamoyl) phenyl) -1H-pyrazolo [ ] Pyridin-1-yl) piperidine-1-carbox
  • Step 49-2 tert-Butyl (R) -3- (4-amino-7-chloro-3- (2-fluoro-4- (pyridin-2ylcarbamoyl) , 3-c] pyridin-l-yl) piperidine-l-carboxylate
  • Step 50-1 tert-Butyl (R) -3- (4-Amino-3- (2- fluoro-4- (pyridine- 2- ylcarbamoyl) phenyl) -7-iodo-1H-pyrazolo [ 4,3-c] pyridin-l-yl) piperidine-l-carboxylate
  • Step 50-3 (R) -4- (l- (l-Acrylylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-iodo-lH- pyrazolo [4,3- c] 3-yl) -3-fluoro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Example 51 4- (l- ((6R) -2-Acrylyl-2-azabicyclo [2.2.1] heptan-6-yl) -4- Pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl) -3-fluoro-N- (pyridin-
  • Step 51-1 tert-Butyl (6R) -6- (4-amino-3-bromo-1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin- l-yl) -2-azabicyclo [2.2. 1] heptane-2-carboxylate
  • Step 51-2 tert-Butyl (6R) -6- (4-Amino-3- (2- fluoro-4- (phenylcarbamoyl) phenyl) -lH- pyrazolo [4,3- c] 1-yl) -2-azabicyclo 2-carboxylate
  • Step 51-3 4- (l- ((6R) -2-Acrylyl-2-azabicyclo [2.2.1] heptan- [4,3-c] pyrid-3-yl) -3-fluoro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 52-1 Preparation of tert-butyl 3- (3-bromo-4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -1H-phthalazetidine-1-carboxylate
  • tert-Butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate (500.0 mg eq) was dissolved in tetrahydrofuran (20.0 mL), then triphenylphosphine (541.6 mg, 1.5 eq) was added at room temperature and diisopropyl azodicarboxylate (406.6 uL, 1.5 eq) was added at 0 ° C Respectively.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and then 3-bromo-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [4,3-c ] Pyridin-4-amine (363.3 mg, 1.0 eq) was added.
  • Step 52-2 tert -Butyl 3- (4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- (2- fluoro-4- (pyridin- 2- ylcarbamoyl) Pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) azela
  • Step 53-1 tert-Butyl (R) -3- (4-amino-7-cyano-3- (2- (Pyridin-2-ylcarbamoyl) phenyl) -IH-pyrazolo [4,3- c] pyridin- 1 -yl) piperidine-
  • Step 53-2 (R) -4- (4-Amino-7-cyano-1- (piperidin- -3-fluoro-N- (pyridin-2-yl) benzamide hydrochloride
  • Example 54 (R) -4- (4-Amino-1- (1-methacryloylpiperidin-3-yl) -1H-pyrazolo [4,3 (R) -4- (4-amino-1- (piperidin-4-ylmethoxy) -phenyl] 3-yl) -3H-pyrazolo [4,3-c] pyrid-3-yl) -3-fluoro-N- (pyridin-2-yl) benzamide hydrochloride
  • Step 56- 2 (R) -4- (4-Amino-1- (piperidin-3-yl) -1 H- pyrazolo [4,3- Pyridin-2-yl) benzamide hydrochloride
  • Step 56-3 (R) -4- (1- (1-Acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-1H-pyrazole [ Preparation of 3-chloro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 57-2 (R) -4- (4-Amino-1- (piperidin-3-yl) -lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- -N- (pyridin-2-yl) benzamide hydrochloride
  • Step 58-1 tert-Butyl (R) -3- (4-amino-7-chloro-3- (2-
  • Step 58-2 ((R) -4- (4-Amino-7-chloro-1- (piperidin- -3-chloro-N- (pyridin-2-yl) -benzamide hydrochloride
  • Step 58-3 Preparation of (R) -4- (l- (l-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-chloro-lH-pyrazolo [ -Yl) -3-chloro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 59-1 Preparation of tert-butyl (R) -3- (4-amino-7-chloro-3- (2- methoxy- 4- (pyridin- 2- ylcarbamoyl) 4,3-c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 59-3 Preparation of (R) -4- (l- (l-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-chloro-lH- pyrazolo [4,3- c] Yl) -3-methoxy-N- (pyridin-2-yl) benz
  • Step 60-1 tert-Butyl 3- (7-chloro-4 - ((2,4-dimethoxybenzyl) amino) -3- ) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl)
  • Step 60-2 4- (4-Amino-1- (azetidin-3-yl) -7-chloro-lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- Preparation of N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 60-3 4- (l- (1-Acrylyl azetidin-3-yl) -4-amino-7-chloro-lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- Preparation of 3-fluoro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 61-1 tert-Butyl (R) -3- (3 - ((l-cyclopropyl-lH-pyrazol- Pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) piperazine was prepared in accordance with the general method of example 1, step (b)
  • Step 61-2 Preparation of (R) -N- (l-cyclopropyl-lH-pyrazol-4-yl) Produce
  • Step 61-3 Preparation of (R) -1- (3- (4-Amino-3- (1- cyclopropyl-1H-pyrazol-4-ylamino) Yl) piperidin-1-yl) prop-2-en-1-
  • Step 62-1 Preparation of (R) -3-bromo-1- (piperidin-3-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-
  • Step 63-2 4- (4-Amino-1- (azetidin-3-yl) -lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- 2-yl) benzamide
  • Step 63-3 4- (1- (1-acryloyl azetidin-3-yl) -4-amino-1H-pyrazole [ Preparation of N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 64-1 Preparation of tert-butyl 3- (7-chloro-3- (2-chloro-4- (pyridin- 2- ylcarbamoyl) - pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl)
  • Step 64-2 4- (4-Amino-1- (azetidin-3-yl) -7- Pyrazole [4,3-c] pyridin-3-yl) -3-chloro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 64-3 Preparation of 4- (1- (1-acryloyl azetidin-3-yl) -4-amino-7-chloro-lH- pyrazolo [ 3-Chloro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 65-1 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4-amino-3- (2-chloro-4- (pyridin- 2- ylcarbamoyl) phenyl) -7-iodo-1H-pyrazolo [ 4,3-c] pyridin-l-yl) piperidin-l-
  • Step 65-3 Preparation of (R) -4- (l- (l-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-iodo-lH-pyrazolo [4,3- c] pyridine- 3-yl) -3-chloro-N- (pyridin-2-yl) benz
  • Step 66-1 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4-amino-3- (2-chloro-4- (pyridin- 2- ylcarbamoyl) phenyl) -7- cyano- 4, 3-c] pyridin-l-yl) piperidine-l-
  • Step 67-1 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4-amino-3- (2-chloro-4- (pyridin- 2- ylcarbamoyl) Yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-l-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 67-2 (R) -4- (4-Amino-7- (l -methyl-lH-pyrazol- 4, 3-c] pyridin-3-yl) -3-chloro-N- (pyridin-
  • Step 67-3 Preparation of (R) -4- (1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -Pyrazolo [4,3-c] pyridin-3-yl) -3-chloro-N- (pyridin-
  • Step 68-1 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4-amino-3- (2-chloro-4- (pyridin- 2- ylcarbamoyl) phenyl) -7-vinyl-1H-pyrazolo [4 , 3-c] pyridin-l-yl) piperidine-l-carboxylate
  • Step 68-2 tert-Butyl (R) -3- Carbamoyl) phenyl) -7-ethyl-lH-pyrazolo [4,3- c] pyridin- 1- yl) piperidine-
  • Step 69-1 (R) -4- (4-Amino-1- (piperidin-3-yl) Preparation of 3-chloro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 69-2 Synthesis of (R) -4- (1- 4-amino-7-vinyl-1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-3- yl) -3-chloro-N- (pyridin- Produce
  • Step 70-1 Preparation of (R) -4- (1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-H-pyrazol- , 3-c] pyridin-3-yl) -3-chloro-N- (pyridin-2-yl) benzamide
  • Step 71-1 Methyl (R) -4-amino-1- (1- (tert-butyloxycarbonyl) piperidin- Yl) -1H-indine-3-carboxylate
  • Step 71-2 Preparation of (R) -4-amino-1- (1- (tert-butyloxycarbonyl) piperidin-3-yl)
  • Step 71-5 (R) -1- (1-acryloylpiperidin- Preparation of 4-amino-N- (5-chlorobenzo [d] oxazol-2-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine-
  • Example 72 Synthesis of (R) -tert-butyl 1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-1H-pyrazolo [4,3 -c] pyridine-3-carboxylate < / RTI >
  • Step 72-1 tert-Butyl (R) -4-amino-1- (1- (tert-butylcycarbonyl) piperidin- -3-carboxylate
  • Step 73-1 tert-Butyl (R) -3- (4-amino-3 - ((6-bromobenzo [d] oxazol- -c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 73-3 Preparation of (R) -1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-N- (6-bromobenzo [d] oxazol- Pyrazolo [4,3-c] pyridine-3-carboxamide
  • Step 74-1 Preparation of methyl (R) -4-amino-1- (1- (tert-butylcycarbonyl) piperidin-3-yl) -7-chloro-1H-pyrazolo [ ] Pyridine-3-carboxylate
  • Step 74-2 3-c] pyridine-3-carboxylic acid.
  • the title compound was prepared in analogy to the procedure described for the preparation of
  • Step 74-3 tert-Butyl (R) -3- (4-amino-7-chloro-3- (5- chlorobenzo [d] oxazol- 2- yl) carbamoyl) -1H- pyrazolo [ 4, 3-c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 74-4 (R) 4-Amino-7-chloro-N- (5-chlorobenzo [d] oxazol-2-yl) -lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- - Preparation of carboxamide
  • Step 75-1 Synthesis of 1-butyl (1- 3- (4-amino-3- (benzo [(1xoxazol-2-ylcarbamoyl) -7-chloro-1H-pyrazolo [ ] Pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 76-1 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4-amino-7-chloro-3- ((5-fluorobenzo [d] oxazol- [4,3-c] pyridin-1-yl) piperidine-1-carboxylate
  • Step 77-1 Preparation of tert-butyl (R) -3- (4-amino-3- (benzo [d] oxazol- 2- ylcarbamoyl) -1H- pyrazolo [4,3- c] Yl) piperidine-1-carboxylate < / RTI >
  • Step 7 To a solution of (R) -4-amino-N- (benzo [d] oxazol-2-yl) -1- (piperidin- -c] pyridine-3-carboxamide (9.5 mg, 1.0 eq) was dissolved in dichloromethane (5.0 mL) and then triethylamine (12.8 uL 3.0 eq) was added at room temperature and quenched for 30 minutes. Acryloyl chloride (1.9 U L, 1.0 eq) was added to the reaction at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes, then methanol was added thereto, followed by extraction with water and ethyl acetate.
  • Step 78-1 Synthesis of tert-butyl (R) -3- (4-amino-7-chloro-3- (phenylcarbamoyl) -lH-pyra- l-yl) piperidine- 1 -carboxylate Produce
  • Step 78-2 Preparation of (R) -4-amino-7-chloro-N-phenyl-1- (piperidin-3-yl) -1H-3-carboxamide
  • Step 79-1 tert-Butyl (R) -3- (4-amino-7-chloro-3 - ((2,3- dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin- Yl) piperazin-1-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Step 79-2 (R) 4-yl] -1- (piperidin-3-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] Pyridine-3-carboxamide < / RTI >
  • Step 79-3 ( R) -1- (1-acryloylpiperidin-3-yl) -4-amino-7-chloro-N- (2,3- dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin- Yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine-3-carboxamide
  • the inhibitory activity of ITK was evaluated using Promega's 'ADP_Glo TM + ITK Kinase enzyme system' kit. If Whi fa te 96-well plate a final concentration of 0.4 ng / uL ITK enzyme prepared such that 10 uL with one single concentration evaluated in the case to have a final concentration of 1 uM, one IC50 evaluation 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, and 0.03 nM, were added to each well and incubated at room temperature for 15 minutes. 5 uL of substrate and 5 uL of ATP prepared to final concentration of 25 uM were added to the plate, and reacted at 30 ° C for 1 hour.
  • Example 1 BTK IC 50 (nM) ITK IC 50 (nM) ITK IC 50 (nM)
  • Example 1 1.4 37.7
  • Example 41 1.5 10.1 Example 2 3.5 15.7
  • Example 42 66.3 240.8
  • Example 3 2.7> 1000
  • Example 43 2.5 146.3
  • Example 4 5.5 276.7
  • Example 5 6.7 19.5
  • Example 45 11.2 66.8
  • Example 6 29.9 287.6
  • Example 46 >400> 1000
  • Example 7 3.0 36.4
  • Example 8 7.3> 500
  • Example 9 1.5 11.3
  • Example 49 1.2 3.3
  • Example 10 2.
  • Example 11 11.4 223.6
  • Example 51 0.5 30.8
  • Example 12 7.7> 1000
  • Example 52 1.6 51.6
  • Example 13 5.
  • Example 53 0.5 4.3 Example 14 4.1 4.4 38.4 Example 54 77.5> 1000 Example 15 3.7 > 500 Example 55 6.4 124. 1 Example 16 1.0 2.7 Example 56. 0.4 0.6 Example 17 14.0 13.4 Example 57 0.5 11.4 Example 18 1.0 26.4 Example 58 8.8 9.3 Example 19 1.7 7.8 Conduct Example 59 3.7 26.0 Example 20 15.2> 1000 Example 60 0.4 263.0 Example 21 10.7> 1000 Example 61 187. 1> 1000 Example 22 2.5 130.6 Example 62 6.3 8. 1 Example 23 1.2 48.0 Example 63 3 1 30 1 Example 24 1.2 36.8 Example 64 1.
  • Example 27 8.0> 500 Example 67 2 2.7 Example 28 4.4 180.8 Example 68 0.9 1.7 Example 29 3. 1 555.7 Example 69 2 2.9 Example 30 3.0 490.2 Example 70 2 5.2 Example 31 15.9 375.6 Example 71 3.4 4.1 Example 32 6.2 199.5 Example 72 88.9 68.2 Example 33 10.2 306.8 Example 73 32 140.8 Example 34 2.3 293.4 Example 74 3.3 6.4 Example 35 1.9 61 Example 75 2.2 2.4 Example 36 1.5 89 Example 76 1.5 2. 1 Example 37 3.0 91.3 Example 77 5 13. 1 Example 38 2.6 186.4 Example 78 22. 1 27 Example 39 3.5> 1000 Example 79 100.1 54.9 Example 40 2.7 6.4

Abstract

본 발명은 신규한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로， 상기 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물은 자가 면역 질환 또는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

【명세서]
【발명의 명칭】
신규한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 【기술분야】
관련 출원 (들)과의 상호 인용
본 출원은 2017년 7월 12일자 한국 특허 출원 제 10-2017-0088679호 및 2018년 7월 9일자 한국 특허 출원 제 10-2018-0079611호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며， 해당 한국 특허 출원들의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다. 본 발명은 BTK(Bruton ' s Tyros ince Kinase) 저해제로서 유용한 신규한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】
BTK(Bruton ' s Tyros ince Kinase)와 ITK( Inter leukin-2 Tyros ine
Kinase)는 Tec(tyrosine kinase expressed in hepatocel lul ar carcinoma) , RLK(Rest ing Lymphocyte Kinase) 및 BMX( Bone— Marrow tyrosine kinase gene on chromosome X)와 함께 TEC 계열의 수용체를 가지지 않는 티로신 키나아제의 일종으로 다양한 면역 반응에 작용한다.
BTK는 초기 B-세포의 발달뿐만 아니라 성숙한 B-세포 활성화, 신호전달 및 생존의 조절제로서 기능한다. 상기 B-세포는 항원제시 세포 (ant igen-present ing cel l )의 표면에 붙어 있는 항원을 인지하는 B 세포 수용체 (B cel l receptor ; BCR)에 의해 신호가 전달되고 성숙한 항체 생성 세포로 활성화된다. 그러나, BCR에 의한 비정상적인 신호 전달은 비정상적인 B-세포 증식 및 병리학적 자가항체의 형성을 야기하게 되고， 이에 따라 암， 자가면역 및 /또는 염증성 질환을 유도할 수 있다. 따라서， 비정상적인 B-세포의 증식에서， BTK가 결핍되는 경우 BCI^l' 의한 신호 전달이 차단될 수 있다. 이에 따라， BTK의 저해는 B-세포 매개 질병 과정을 차단할 수 있어， BTK 저해제의 사용은 B-세포 매개 질병의 치료를 위한 유용한 접근일 수 있다. 또한， BTK는 B-세포 외에도 질병과 관련될 수 있는 다른 세포들에 의해서도 발현될 수 있다. 일 예로， BTK는 골수 세포에서 Fc-감마 신호전달의 중요 구성 성분으로， 비만 세포 (mast cell)에 의해 발현된다. 구체적으로 BTK-결핍 골수 유도된 비만 세포는 손상된 항원 유도된 탈과립을 나타내어， BTK 활성의 저해는 알레르기 및 천식과 같은 병리학적인 비만 세포 반응을 치료하는 데 유용한 것으로 알려져 있다 (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). 또한， BTK 활성이 없는 XLA 환자의 단핵구는 자극에 뒤따르는 TNF 알파 생성이 줄어들어， BTK 저해제에 의해 TNF 알파 매개 염증을 억제할 수 있음이 알려져 있다 (Horwood et al . J. Exp. Med. 197:1603， 2003 참조).
ITK는 Τ세포 뿐만 아니라 ΝΚ 세포와 mast세포에서 발현되며， IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 및 IL-17과 같은 중요한 사이토 카인의 생산 및 T- 세포 증식에 중요한 역할을 한다 (Schaeffer et al . Nat. I圆 une 2001,2, 1183； Fowell et al . I隱 unity, 1999, 11， 399). T 세포는 TCR 신호전달에 의하여 활성화 되며 활성화된 T세포는 염증성 사이토카인 생성， B 세포 및 마크로파지를 활성화 시켜 RA와 같은 자가면역 질환을 유발한다 (Sahu N. et al. Cur r Top Med Chem. 2009， 9， 690). 기존에는 T세포가 Thl 세포로 활성화되어 RA 질환이 유발되는 것으로 알려졌으나 최근에 Thl 세포뿐만 아니라 Thl7/Treg가 RA의 병인으로 작용된다고 보고되었다 ( J Lei e J. et al. Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876) . 또한 ITK는 기존에 천식 등 면역치료 약물 타겟으로 개발된 사례가 있으나 RA 치료제로 개발된 사례는 없다 (Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010， 20， 459). 하지만 최근 ITK-/- 마우스를 통하여 Thl7과 Treg 세포를 발생을 조절하는 것이 보고되어 RA 치료 타겟으로 층분한 가능성을 가지고 있다 (Gomez-Rodriguez J. et al . J. Exp. Med. 2014, 211, 529). ITK 저해제 PRN694을 이용한 연구에서， RA 질환의 대표적 염증성 사이토카인인 TNF- α가 감소하는 연구 등이 보고되어 ITK 저해를 통하여 Thl7 발현을 조절하여 RA 치료제로 개발 가능성을 확인할 수 있었다 (Zhong Y . ey al . THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015 , 290 , 5960) . 현재 BTK 및 ITK를 이중 저해하는 물질로 개발된 사례는 없으나, BTK 저해제로서， TO2008/039218은 4-아미노피라졸로 [3 , 4-d]피리미디닐피페리딘 유도체를 개시한 바 있으며， W02015/061247은 피리딘， 피리미딘, 피라진 및 피리다진 화합물과 같은 헤테로 화합물을 개시한 바 있으며， W02014/055934는 피리미디닐페닐아크릴아미드 유도체를 개시한 바 있다. ITK 저해제로서 W02005/066335은 아미노벤즈이미다졸， W02005/056785은 피리돈， W02002/0500기은 아미노싸이아졸 유도체를 개시하였으며， 최근에 W02014/036016는 벤즈이미다졸 유도체를 개시한 바 있다. 이에 본 발명자는， 신규 화합물을 연구한 결과, 현재까지 보고된 BTK, ITK 저해제와는 상이한 화학 구조를 가진 화합물이 우수한 BTK 및 ITK 이중 활성 저해 효과를 가짐^ 확인하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로 BTK 및 ITK 저해 활성을 가지나， 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
본 발명은 BTK 저해제로서 유용한 1H-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
【과제의 해결 수단】
상기 과제를 해결하기 위하여， 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
X
Figure imgf000005_0001
는 결합， 또는 이고，
Y는 결합, 0， NH, COO, C0NH, 또는 C0NC0(C2-4알케닐)이고
Figure imgf000005_0002
¾은 수소， 할로겐， d-4 알킬， 하이드록시로 치환된 d-4 알킬， C2-4 알케닐， 시아노， 또는 L-R'이고，
여기서, L은 결합， NH, d-4 알킬렌， 또는 C2-4 알케닐렌이고; R'는
C6-io 아릴， 피라졸릴， 티오페닐， 또는 티아 일이고，
R'는 비치환되거나， 또는 할로겐， CM 알킬， d-4 할로알킬， 테트라하이드로피라닐， d-4 알킬로 치환된 피페리디닐， -(d-4 알킬렌) -N(d- 4 알킬 )2， - (Ci-4 알킬렌) -피를리디닐, 또는 알킬렌) -몰폴리노로 치환되고，
¾는 할로겐， d-4 알킬， C6-10 아릴， 또는 N 및 0로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 C4-10 헤테로아릴이고， ᅳ
여기서， ¾는 비치환되거나， 또는 할로겐， 또는 C3-6사이클로알킬로 치환되고,
¾는 수소， 할로겐 , 또는 d-4 알콕시이고，
R4는 C2-4알케닐， 또는 C2-4알키닐이다. 바람직하게는， γ는 결합， 0， NH , COO , C0NH , 또는 C0NC0(CH=C¾ )이다. 바람직하게는， ¾은 수소， 브로모， 클로로， 아이오도， 메틸， 에틸， 하이드록시메틸， 비닐， 시아노， 또는 -L-R '이고，
여기서， L은 결합， NH , CH2 , CH=CH , 또는 CH=CHCH2이고，
R '는 비치환되거나， 또는 플루오로로 치환된 페닐; 비치환된 티오페닐; 메틸로 치환된 티아졸일; 비치환되거나， 또는 메틸， 디플루오로메틸， 테트라하이드로피라닐， 메틸피페리디닐， 디메틸아미노에틸， 피를리디닐에틸， 또는 몰폴리노에틸로 치환된 피라졸일이다. 바람직하게는， R2는 브로모, t ert-부틸， 비치환된 페닐, 사이클로프로필로 치환된 피라졸일， 비치환된 벤조옥사졸일， 할로겐으로 치환된 벤조옥사졸일， 비치환된 디하이드로벤조디옥시닐， 비치환된 피리디닐， 또는 플루오로로 치환된 피리디닐이다. 바람직하게는， ¾는 수소， 플루오로 , 클로로， 또는 메록시이다. 바람직하게는， ¾는 — CH=C¾ , -C(CH3)=C¾ , -C≡CH , 또는 - C≡CC¾아다. 또한， 본 발명의 화합물은 염， 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이， 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염''이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며， 무기산으로는 염산， 인산, 황산， 질산， 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산， P-를루엔술폰산， 아세트산， 트리플루오로아세트산， 말레인산 (maleic acid)， 숙신산， 옥살산， 벤조산， 타르타르산, 푸마르산 (fumaric acid), 만데르산， 프로피은산 (propionic acid) , 구연산 (citric acid) , 젖산 (lactic acid) , 글리콜산 (glycol 1 ic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산， 글루타르산 (glutaric acid) , 글루쿠론산 (glucuronic acid) , 아스파르트산， 아스코르브산， 카본산， 바닐릭산， 요오드화수소산 (hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며， 이들에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 상기 염은 염산염일 수 있다. 또한， 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고， 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발， 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서， 특히 나트륨염， 칼륨염 또는 칼슴염을 제조하는 것이 바람직하다. 그외 약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은， 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은， 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체 이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결장 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며， 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 예는 다음과 같다:
1) 1-(3_(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘-
1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온，
2) 1-(3-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘- 1-일)피페리딘— 1-일)프로프 -2-인 -1-온，
3) 1— ( 4- ( 4-아미노— 3- ( 4-페녹시페닐) - 1H-피라졸로 [ 4， 3— c ]피리딘— 1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
4) 1-(4-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4, 3_c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-인— 1-온，
5) 1-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로
[4 , 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔— 1-온 ,
6) 1-(3-(4-아미노 -7-벤질 -3-(4-페녹시페닐) -1H—피라졸로 [4, 3-c] 피리딘 -1-일)피페리딘— 1-일 )프로프 -2-엔 -1-온，
7) 1-(3-(4-아미노 -7-( 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-3-(4-페녹시페 닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
8) 1- ( 6- ( 4-아미노 -7- ( 1-메틸 - 1Hᅳ피라졸 -4-일) -3- ( 4-페녹시페 닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -1-일 )-2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2-일 ) 프로프 -2-엔 -1-온，
9) 1-(3ᅳ (4-아미노 -7-클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
10) 1-(3ᅳ (4-아미노 -7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
11) 1-(3ᅳ (4-아미노 -3-(4-페녹시페닐 )-7-페닐 -1H-피라졸로 [4 , 3-c] 피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은，
12) 1-(4-(4-아미노 -7-아이오도 -3ᅳ (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔— 1-온，
13) 1-(4ᅳ (4-아미노 -7-( 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) -3-(4-페녹시페 닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
14) (E)-l-(3-(4-아미노 -7-(4-플루오로스티릴 )-3-(4-페녹시페닐 ) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온 ,
15) (E)-l-(4-(4-아미노-그 (4-플루오로스티릴 )-3-(4-페녹시페닐) - 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1—일 )프로프 -2-엔 -1-온，
16) (R)-l-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3— (4-페녹시페닐) -1H-피라졸 로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
17.) (E)ᅳ 1-(3ᅳ(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -7-(3-페닐프로프 -1-엔 일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일)프로프 -2—엔 -1-온，
18) (R)-4-( l-( l_아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로
[4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
19) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4 , 3-c ]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
20) (R ) -4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 ) -4-아미노 -7-브로모- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )— N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드， 21) (R)-4— ( 1-(1-아크릴로일피페리딘— 3—일 )-4-아미노 -7-아이오도- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-Ν- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
22) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，
23) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로-
1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— N-페닐벤즈아미드，
24) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-브로모- 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，
25) (R)-4-( 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-아이오도- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— N-페닐벤즈아미드，
26) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노— 7-( 1-메틸- 1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )— N—페닐벤즈아미드，
27) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7- (하이드록 시메틸 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，
28) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 1H—피라 졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드 ,
29) (R)-4-( 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 _7_( 1H-피라 졸 -3—일 )-1Η—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드，
30) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노— 7-UH-피라 졸 -5-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘— 3-일 )-N-페닐벤즈아미드，
31) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (티오펜- 3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N—페닐벤즈아미드 ,
32) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노-그 (2-메틸티 아졸 -5-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드 ,
33) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1- (디플 루오로메틸 )-1Η-피라졸 -4-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈 아미드,
34) (R)-4- (1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7_ ( 1- (테트 라하이드로 -2H—피란 -4-일 )-1Η-피라졸 -4-일) -1H-피라졸로 [4， 3_c]피리딘 -3- 일) -N-페닐벤즈아미드， 35) (R)-4-( l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-( l-( l-메 틸피페리딘 -4-일 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐 벤즈아미드,
36) (R)—4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- ( 1- (2- (디 메틸아미노)에틸) -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )_N_페닐 벤즈아미드，
37) (R) -4— ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7- ( 1— ( 2- (피 를리딘 -1-일)에틸) -1H-피라졸 -4-일) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘— 3-일) -N-페 닐벤즈아미드，
38) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-( 1-(2-몰 폴리노에틸 )-1Η-피라졸 -4—일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈 아미드，
39) (S)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
40) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로
[4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
41) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3—일 )-N-(4-플루오로피리딘— 2-일)벤즈아미드，
42) (R)-N-아크릴로일 -4—( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3—일) -4-아미 노 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-(4-플루오로피리딘 -2-일 )벤즈아미드 ,
43) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (페닐아미 노) -1H-피라졸로 [4，3— c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
44) (R)-4-( 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-메틸 -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，
45) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3—일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
46) 4- ( 1- ( 1-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노— 7- ( 1- (디플루오 로메틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미 47) 4-( 1-( 1-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，
48) 4-(4-아미노 -1-( 1-부트 -2-인오일피를리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，
49) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— 3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
、 50) (R)-4-(l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-아이오도-
1H—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드，
51) 4-( l-( (6R)-2-아크릴로일— 2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄-6- 일)-4-아미노 -7-클로로 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피 리딘 -2-일)벤즈아미드，
52) 4-( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -1H-피 라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
53) (R)-4-(l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-시아노- 1H-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드， 54) (R)-4-(4-아미노 -1- 1-메타크릴로일피페리딘 -3일) -1H-피라졸 로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드，
55) (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1-( 1—메타크릴로일괴페리딘 -3일) - 1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -3-일) -3—플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
56) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— 3-클로로 -N- (피리딘 -2—일 )벤즈아미드，
57) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일)— 3-메특시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드,
58) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노-그클로로- ' 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )— 3-클로로 -N- (피리딘— 2—일 )벤즈아미드 , 59) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로-
1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-메특시 -N— (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
60) 4-( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -1Hᅳ피 라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드，
61) R)-l-(3-(4-아미노 -3-( 1-사이클로프로필 -1H-피라졸 -4-일아미노) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온， 62) (R)— 1— (3-(4—아미노 -3-브로모 -IH-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피 페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온，
63) 4— ( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3—일 )-4-아미노 -1H-피라졸로 [4， 3-c] 피리딘— 3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
64) 4-( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노-그클로로 -1H-피라졸 로 [ 4， 3-c ]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드，
65) (R)-4-( l— ( 1-아크릴로일피페리딘 -3—일 )-4—아미노 -7-아이오도 -1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로—N- (피리딘— 2—일)벤즈아미드，
66) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -그시아노 -1H-피 라졸로 [4， 3— c]피리딘— 3-일 )-3—클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
67) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노-그 ( 1-메틸 -1H- 피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤 즈아미드，
68) (R ) -4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-에틸 - 1H-피라 졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— 3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
69) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-비닐 -1H-피라 졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
70) (R)-4-( 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-( 1H-피라졸- 4-일) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미 드,
71) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -N-(5-클로로벤조 [d] 옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，
72) (R)-tert-부틸 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라 졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트，
73) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N-(6-브로모벤조 [d] 옥사졸 -2—일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，
74) (R)-l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -N-(5-클 로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，
75) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3ᅳ일) -4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸- 2-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드 , 76) (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -N-(5-플 루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，
77) (R)-l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노— N- (벤조 [d]옥사졸- 2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，
78) (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -N-페닐- 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카르복사미드， 및
79) (R)-l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-클로로 -N-(2， 3- 디하이드로벤조 [b] [1 ,4]다옥신— 6-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사 미드 또한, 본 발명은 일례로 하기 반웅식 1을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할수 있다.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
나머지는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 단계 1-1은， 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물과 N- 브로모석신이미드를 반웅시켜， 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-2는， 상기 화학식 1-2로 표시되는 화합물과 A ' -OH의 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-3은， 상기 화학식 1-3으로 표시되는 화합물과 2，4-디메록시벤질아민을 반웅시켜， 상기 화학식 1-4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-4는, 상거 화학식 1- 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물을 반응시켜， 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1- 5는， 상기 화학식 1-6으로 표시되는 화합물올 트리에틸실란과 반웅시켜 상기 화학식 1-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 1-6은, 상기 화학식 1-7로 표시되는 화합물과 R ' -C0C1의 화합물을 반응시켜， 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는단계이다. 상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다. 또한， 본 발명은 일례로 하기 반웅식 2를 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 하기 반웅식 2는 상기 반웅식 1과 유사하나 치환기를 도입하는 순서가상이한 반웅이다.
Figure imgf000016_0001
나머지는 앞서 정의한 바와 같다.
상기 단계 2-1 및 2— 2는， 각각 반웅식 동일하다. 상기 단계 2-3은, 반응식 1의 단계 1-4에 대웅되는 것으로， 상기 화학식 2-3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 2-4로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 2-5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 2-4는， 반웅식 1의 단계 1-2에 대웅되는 것으로， 상기 화학식 1-5로 표시되는 화합물과 A ' -OH의 화합물을 반웅시켜， 상기 화학식 2-6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 2-5 및 2-6는， 각각 반웅식 1의 단계 1-5 및 1-6과 동알하다. 상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다. 또한， 본 발명은 일례로 ¾이 수소가 아닌 경우에는， 하기 반웅식
3을 통하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure imgf000018_0001

Figure imgf000019_0001
나머지는 앞서 정의한 바와 같다. 상기 단계 3-1， 3—2， 3-3 , 및 3-4는， 각 반웅 물질의 ¾이 치환되어 있자 않다는 점을 제외하고는 각각 반웅식 1의 단계 1-1， 1-2 , 1-3 및 1- 4와 동일하다. 상기 단계 3-5는， 상기 화학식 3-6으로 표시되는 화합물과 N—아이오도석신이미드를 반웅사켜 상기 화학식 3-7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 단계 3-6은 상기 화학식 3-7로 표시되는 화합물과 ¾을 치환시킬 수 있는 화합물을 반웅시켜 상기 화학식 3-8로 표시되는 화합물올 제조하는 단계이다. 상기 ¾을 치환시킬 수 있는 화합물로는， - ZnBr , Ri-B(0H)2 ) 또는 -(Β02(:6Η12)을 들 수 있다. 상기 단계 3-7 및 3-8은， 각각 반웅식 1의 단계 1-5 및 1-6과 동일하다. . 상술한 각 단계의 제조 방법을 후술할 실시예에서 보다 구체화할 수 있다. 또한， 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 하는 ΒΤΚ 저해 작용이 유익한 자가 면역 질환 또는 암의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때 상기 자가 면역 질환은 류마티스 관절염， 전신 흥반성 낭창， 소아기 당뇨병， 건선， 아프타구내염， 만성 갑상선염， 일부 후천성 재생불량성 빈혈， 일차성 간경변， 궤양성 대장염， 베체씨병， 크론씨병， 실리코시스， 아스베스토시스， 쇼그렌증후군， 길리안—바레증후군, 피부근염， 다발성 근염， 다발성 경화증， 자가면역성 용혈성 빈혈， 자가면역성 뇌척수염， 중증 근무력증， 그레이브씨 갑상선 항진증， 결절성 다발성 동맥염， 강직성 척추염, 섬유조직염， 측두동맥염， 월슨병， 천식， 또는 판코니증후군이고，
상기 암은 혈액암， 결절외변연부 B-세포림프종， 교모세포종， 림프형질세포성 림프종， 급성골수성 백혈병， . 마크로글로불린혈증， B세포림프종， 만성림프구성백혈병， 소포성림프종， 비호치킨스림프종， 미만성 큰 B세포림프종， 털세포백혈병， 외투막세포림프종， 교모세포종， 방광암， 췌장암, 난소암， 대장암， 신장암， 위암， 이행상피암， 유암종， 유방암， 비소세포성 폐암， 또는 다발성 골수종일 수 있다. 본 발명의 용어 "예방' '은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생， 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고， "치료1 '는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체， 보조제 또는 회석액 등의'첨가물을 함유할 수 있다. 적당한 담체로는 예를 들어， 생리식염수， 폴리에틸렌글리콜， 에탄을， 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고， 희석액으로는 예를 들어 락토즈， 덱스트로즈， 수크로즈， 만니를， 솔비를， 셀롤로즈 및 /또는 글리신 등이 있으나， 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한， 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일， 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한， 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중， 질병의 정도， 약물의 형태， 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만， 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나， 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg (체중)， 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg (체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라， 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 0.001 내지 99 중량 %， 바람직하게는 0.01 내지 60 중량 % 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 쥐， 생쥐， 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데， 예를 들어, 경구， 직장 또는 정맥， 근육， 피하， 자궁내 경막 또는 뇌혈관 ( intracerebroventr i cul ar ) 주사에 의해 투여될 수 있다. 【발명의 효과】
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물， 이의 약학적으로 허용 가능한 염， 수화물， 용매화물 또는 이성체는， 카이네이즈 저해 작용이 유익한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐， 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 실시예 1: 1-(3-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-은의 제조
단계 1-1: 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘의 제조
Figure imgf000021_0001
4-클로로 -1Hᅳ피라졸로 [4, 3-c]피리딘 ( 1.0 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴 (20.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 N-브로모석신이미드 ( 1.2 g; 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80 °C에서 2시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 실리카겔 패드를 이용해서 필터해준 다음, 감압 농축하여 표제 화합물 1.2 g (수율 79.3%)을 수득하였다. 단계 1-2： tert-부틸 3-(3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000022_0001
tert-부틸 3-하이드록시피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 1.9 g , 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (65.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (2.4 g 1.0 eq)를 가하고 0°C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 ( 1.8g, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시 ¾ 다음, 단계 1-1로 수득한 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 ( 1.4 g, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 1.9 g (수율 77. 1%)을 수득하였다. 단계 1-3: tert-부틸 3-(3-브로모 -4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000023_0001
단계 1-2로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모 -4-클로로 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (1.7 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴 (10.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 2,4-디메톡시벤질아민 (3.0 mL, 5.0 eq), 디아이소프로필에틸아민 (3.4 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80°C에서 2일 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 0.5 g (수율 23.9%)을 수득하였다. 단계 1-4: tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000023_0002
단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모 -4-((2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (350.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (12.5 mL), 물 (2.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산 (171.3 mg, 1.25 eq), [1，1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(46.9 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (442.6 mg, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80°C에서 3시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 152.0 mg (수율 37.3%)을수득하였다. 단계 1-5： 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3- c]피리 -4-아민의 제조
Figure imgf000024_0001
단계 1-4로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피라딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (150.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (75.2 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80°C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물을 정제 없이 흔합물 상태에서 다음 반웅에 사용하였다. 단계 1-6: 1-(3-(4-아미노 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘— 1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조
Figure imgf000025_0001
단계 1-5로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘—4-아민 (40.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (4.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 0°C에서 탄산수소나트륨 (17.4 mg, 2.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (10.2 uL, 1.2 eq)를 가하였다. 반웅물을 0°C에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 9.4 mg (수율 13.4%)을수득하였다.
¾ 丽 (500 MHz, CDCls): 7.60-7.57(m, 2H), 7.40(t, 2H), 7.34(1; , 1Η), 7.19(t, 1H), 7.14(d, 2H) , 7.06(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.68-6.67(m, 1H), 6.19-6.14(m, 1H)， 5.77— 5.70(m, 1H)， 4.92-4.90(m, 1H) , 4.56-4.52(m, 1H), 4.42-4.25(m, 2H) , 4.09-4.02(m, 1H) , 3.22-3.17(m, 1H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.81-1.62(m, 1H)
MS M/z: 440.38 [m+1] 실시예 2: l-(3-(4-아미노 -3-(4—페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-인 -1-온의 제조
Figure imgf000026_0001
상기 단계 1-5로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3—일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민 (44.0 mg, 1.0 eq)과 프로피오닐 클로라이드 (18.4 mg, 2.0 eq)를 실시예 1의 단계 1—6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 9.0 mg (수율 37.4%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 7.65-7.56(m, 3H) , 7.42-7.39(m, 3H), 7.21(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.09(d, 2H), 6.76(d, 1H), 4.82-4.79(m, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.47-4.09(m, 1H), 4.38-4.33(m, 1H), 3.81-3.76(m, 1H), 3.33-3.28(m, 1H) , 3.26-3.19 (m, 1H), 2.43-2.37(m, 1H), 2.32-2.24(m, 1H), 1.82-1.68(m, 1H)
MS M/z: 438.36 [m+1] 실시예 3: l-(4— (4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조
단계 3-1: 3-브로모 -N-(2,4—디메특시벤질 )-1Η-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000027_0001
단계 1-1에서 수득한 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 (3.0 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴 (120.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 2，4-디메록시벤질아민(9.7 mL, 5.0 eq) , 디아이소프로필에틸아민 (11.0 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 8C C에서 1일 동안 반웅시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 2.7 g (수율 56.5%)을 수득하였다. 단계 3-2: N-(2,4-디메특시벤질 )-3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리 -4-아민의 제조
Figure imgf000027_0002
단계 3-1로 수득한 3-브로모 -N-(2,4-디메록시벤질 )-1Η-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -4-아민 (1.0 g, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (12.5 mL) , 물 (2.5 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산 (0.7 g, 1.25 eq), [Ι,Ι'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(0.2 g, 0.1 eq), 탄산칼륨 (1.1 g, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 100°C에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =
1:1)로 정제하여 표제 화합물 0.3 g (수율 21.0%)을 수득하였다. 단계 3-3: tert-부틸 4-(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000028_0001
tert-부틸 4-하이드록시피페리딘 -1-카르복실레이트 (166.8 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)에 녹인 후에， 0°C에서 트리페닐포스핀 (217.4 mg, 1.5 eq), 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (163.2 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 0°C에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 단계 3-2로 수득한 N-(2,4-디메톡시벤질 )ᅳ3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -4-아민 (250.1 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 158.0 mg (수율 45.0%)을 수득하였다. 단계 3-4： 3-(4-페녹시페닐 )-1- (피페리딘 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3- c]피리 -4-아민의 제조
Figure imgf000029_0001
단계 3-3으로 수득한 tert-부틸 4— (4-( (2，4-다메톡시벤질)아미노 )-3— (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 150.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (75.2 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 8CTC에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물을 정제 없이 흔합물 상태에서 다음 반웅에 사용하였다. 단계 3-5: 1-(4-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조
Figure imgf000030_0001
단계 3-4로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -4-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민 (40.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (4.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 0°C에서 탄산수소나트륨 (17.4 mg, 2.0 eq)， 아크릴로일 클로라이드 (16.9 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 0°C에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 2.3 mg (수율 5.0%)을수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 7.72(d, 2H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.46-
7.39(m, 2H), 7.28-7.01(m, 6H)， 6.38(dd, 1H) , 6.24(d, 1H), 5.77(d, 1H), 4.73-4.71(m, 1H), 4.32— 4.29(m, 1H), 3.48-3.30(m, 2H), 3.05— 3.01(m, 1H) 2.35-2.08(m, 3H) , 1.34-1.29(m, 1H)
MS M/z: 440.38 [m+1] 실시예 4: l-(4-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-인 -1-은의 제조
Figure imgf000031_0001
상기 단계 3-4로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -4-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (44.0 mg, 1.0 eq)과 프로피오닐 클로라이드 (18.4 mg, 2.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 8.4 mg (수율 40.0%)올 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 7.71(d, 1H)， 7.67-7.63(m, 2H) , 7.46- 7.40(m, 2Η), 7.27(d, 1H) , 7.22-7.09(m, 5H), 4.64-4.59(m, 2H), 3.56— 3.48(m, 2H), 3.31-3.24(m, 1H), 2.32-2.08 (m, 4H), 1.42-1.28(m, 1H)
MS m/z: 438.36 [m+1] 실시예 5: 1-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조
단계 5-1: tert—부틸 3-(4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-그아이오도- 3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000032_0001
단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모 -4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (560.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (400.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-아이오도석신이미드 (198.2 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 536.0 mg (수율 80.0%)을 수득하였다. 단계 5-2： 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐 )-1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000032_0002
단계 5-1로 수득한 tert—부틸 3_(4-((2，4—디메록시벤질)아미노 )-7— 아이오도ᅳ 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (130.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (1.7 mL), 트리에틸실란 (54.4 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 5-3: 1-(3— (4—아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프—2-엔 -1-은의 제조
Figure imgf000033_0001
단계 5-2로 수득한 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (86.9 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (14.3 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (13.8 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 5.0 mg (수율 5.2%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.02(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.18(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.06(d, 1H) , 6.85-6.74(m, 1H)， 6.23- 6.15(m, 1H), 5.78-5.67(m, 1H)， 4.43-4.41(m, 1H) , 4.35-4.31(m, 1H), 4.16-4.12(m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.11— 3.02(m, 1H) 2.40— 2.21(m, 1H) , 2.10-2.45(m, 1H), 1.78-1.60(m, 1H)
MS m/z: 566.37 [m+1] 실시예 6: l-(3-(4-아미노 -7-벤질 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2—엔 -1-온의 제조
단계 6-1: tert-부틸 3-(7-벤질 -4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000034_0001
단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3- -페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0X30.3 mg, 0.1 eq), 벤질징크 브로마이드 (0.8 mL, 1.5 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 100°C에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다윰 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 86.0 mg (수율 45.6%)을 수득하였다. 단계 6-2： 7-벤질 -3-(4-페녹시페닐 )-1— (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000035_0001
단계 6-1로 수득한 tert-부틸 3-(7—벤질 -4_( (2，4- 디메록시벤질)아미노) -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 ( 1.7 mL)와 트리에틸실란 (35. 1 uL, 2.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 6-3: 1-(3-(4-아미노 -7-벤질 -3-(4—페녹시페닐) -1H- -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조
Figure imgf000035_0002
단계 6-2로 수득한그벤질 -3-C4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -4-아민 1(52.3 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (9.2 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.9 uL , 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3- 5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 15.0 mg (수율 25.7%)을 수득하였다. ¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 7.65— 7.62 (m, 2H), 7.57-7.42(m, 2H) , 7.33-7.27(m, 2H), 7.23-7.18(m, IH), 7.17-7.07 (m, 4H), 6.81-6.76(m, IH), 6.31(d, IH), 5.82(d, IH), 4.62-4.60(m, IH), 4.48-4.39(m, IH) , 4.35- 4.22(m, IH), 4.06-3.98(m, IH)， 3.69-3.64(m, IH) , 3.15-3.07(m, IH), 2.81-2.76(m, IH)
MS m/z: 530.49 [m+1] 실시예 7: l-(3-(4-아미노 -7-(1-메틸 -IH-피라졸 -4-일) -3-(4- 페녹시페닐) -IH-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 은의 제조
단계 7-1: tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7-(1-메틸- 1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피
Figure imgf000036_0001
단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2，4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산(54.2 mL), 물 (10.8 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1-메틸 -4-(4,4，5，5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란 -2- 일 )- 1-피라졸(81.9 mg, 1.5 eq)， [1，1'— 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (10(19.2 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (108.9 mg, 5.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130°C에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 155.0 mg (수율 83.3%)을 수득하였다. 단계 7-2： 7-( 1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4—아민의 제조
Figure imgf000037_0001
단계 7-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-( (2，4-디메특시벤질)아미노 )-7- ( 1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일) -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘— 1-카르복실레이트 ( 150.0 mg, 1.0 eq)를 실온에서 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)에 녹인 후 트리에틸실란 (66.8 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80°C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래 iq (디클로로메탄 ： 메탄올 =
10 : 1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제 화합물 72.0mg (수율 73.6D을 수득하였다. 단계 7-3: 1-(3-(4-아미노 -7-(1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) -3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 은의 제조
Figure imgf000038_0001
단계 7-2로 수득한 7-(1-메틸 -1H-피라졸로— 4-일) -3-(4-페녹시페닐)― 1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -4-아민 (65.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 0°C에서 탄산수소나트륨 (11.7 mg, 1.0 eq)를 가하고 0°C에서 10분 동안 반응 시켰다. 0°C에서 아크릴로일 클로라이드 (11.4 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 0°C에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 13.9 mg (수율 19.1%)을수득하였다.
¾ 證 (500 MHz, CDCls): 7.74(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.58(s, 1H)， 7.51(s, 1H), 7.41-7.37(m, 2H)， 7.19-7.08 (m, 5H), 6.57-6.52(m, 1H), 6.32-6.25(m, 1H), 5.74-5.68(m, 1H), 4,80(d, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.12-2.60(m, 3H) , 2.45— 2.28(m, 2H) , 1.89— 1.79(m, 1H), 1.71-1.62(m, 1H)
MS m/z: 520.60 [m+1] 실시예 8: l-(6-(4-아미노 -7-(l-메틸 -IH-피라졸— 4-일) -3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3— c]피리딘— 1-일 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄— 2-일)프로프 -2-엔 -1—은의 제조
단계 8-1: tert-부틸 6-(3-브로모 -4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-1Η- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )-2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2- 카르복
Figure imgf000039_0001
tert-부틸 6-하이드록시 -2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 - 카르복실레이트 (500.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 ( 15.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (614.9 mg , 1.5 eq)를 가하고 0°C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (461.2 uL , 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모 -N-(2， 4-디메록시벤질 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민의 제조 (363.3 mg , 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실은에서 2일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 372.0 mg (수율 42.7%)을 수득하였다. 단계 8-2: tert-부틸 6-(4-((2，4-디메록
페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000040_0001
단계 8-1로 수득한 tert-부틸 6-(3-브로모ᅳ4-((2，4- 디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일) -2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 (370.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (8.3 mL), 물 (1.7 mL)에 녹인 후에, 실온에서 (4— 페녹시페닐)보론산 (177.2 mg, 1.25 eq)，
비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΠΚ48.5 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (274.7 mg, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 1 TC에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 245.0 mg (수율 57.3D을 수득하였다. 단계 8-3: tert-부틸 6-(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )— 7-아이오도- 3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000041_0001
단계 8-2로 수득한 tert-부틸 6_(4-( (2，4-디메록시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1—일 )— 2- 아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2-카르복실레이트 (240 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (50.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N—아이오도석신이미드 (83.4 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 150.0 mg (수율 52.4%)을 수득하였다. 단계 8-4: tert-부틸 6-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7-(1-메틸- 1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일) -2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000041_0002
단계 8-3에서 수득한 tert-부틸 6-(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )-2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트 (140 mg, 1.0 eq)를 1,4- 디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 raU에 녹인 후에， 실온에서 1-메틸— 4-(4，4，5，5_ 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란 -2-일) -1H-피라졸 (56.5 mg, 1.5 eq), [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(13.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (75.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 100°C에서 12시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 83.1 mg (수율 71.3¾>)을 수득하였다. 단계 8-5: 1-(2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄-6-일)-7-(l-메틸-lH- )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000042_0001
단계 8-4에서 수득한 tert-부틸 6_(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-7_ ( 1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일 )-3- (4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일) -2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트 (70.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL), 트리에틸실란 (34.4 uL, 2.0 eq)를 실시예 7의 단계 7-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 14.0 mg (수율 7.9%)을 수득하였다. 단계 8-6： 1-(6-(4-아미노 -7-( 1-메틸— 1H-피라졸 -4-일 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일 )-2- 아자바 일 )프로프—2-엔 -1-은의 제조
Figure imgf000043_0001
단계 8-5로 수득한 1-(2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄-6-일)-7-(l- 메틸 -1H-피라졸로—4-일 )-3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4- 아민 (33.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (5.9 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (5.6 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 12.0 mg (수율 32.2%)을수득하였다.
¾ 匿 (500 MHz, CDCls): 7.86(s, 1H), 7.61-7.60(m, 2H), 7.51-
7.48(m, 2H), 7.42-7.38(m, 2H)， 7.18(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.10(d, 2H), 6.43(d, 1H), 6.31-6.25(m, 1H), 5.75-5.71(m, 1H)， 4.76-4.67(m, 2H), 3.92-3.90(m, 1H)， 3.46-3.40(m, 1H) , 3.07-3.05 (m, 1H)， 2.79-2.68(m, 2H) , 2.44-2.41(m, 1H) , 1.88-1.83(m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H)
MS m/z: 532.57 [m+1] 실시예 9: l-(3-(4-아미노 7-클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조
단계 9-1: tert-부틸 3-(7-클로로 -4-((2,4—디메록시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1—
카르복실레이트의 제조
Figure imgf000044_0001
단계 1-3으로 수득한 tert—부틸 3_(3-브로모 -4-((2，4— 디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (130.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-클로로석신이미드 (27.3 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 80°C에서 1시간 동안 반응시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 136.0 mg (수율 99.5%)을 수득하였다. 단계 9-2： 7-클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000044_0002
단계 9-1로 수득한 tert-부틸 3-(7-클로로 -4-((2，4- 디메특시벤질)아미노 )-3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (120.0 트리플루오로아세트산 (2.0 mL), 트리에틸실란 (57.0 uL, 2.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 9-3: 1-(3-(4-아미노 -7-클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조
Figure imgf000045_0001
단계 9-2로 수득한 그클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (46.3 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (9.2 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.9 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 42.0 mg (수율 80.6%)을 수득하였다. .
¾ NMR (500 丽^ CDC13): 7.79-7.76(m, 1H)， 7.59-7.56(m, 2H), 7.46-7.38(m, 2H) , 7.18(t, 1H)， 7.16-7.08(m, 4H)， 6.65-6.59(m, 1H), 6.35-6.28(m, 1H) , 5.34-5.67(m, 1H)， 5.01-4.99(m, 1H), 4.68-4.66(m, 1H) , 4.31-4.28(m, 1H) , 4.05-4.03(m, 1H)， 3.69-3.65(m, 1H), 3.18-3.13(m, 1H), 2.78-2.75(m, 1H) , 2.43-2.41(m, 1H) ,
MS m/z: 472.37 [m+1] 실시예 10: l-(3-(4-아미노 -7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) 1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1—일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조
단계 10-1: tert-부틸 3-(7-브로모 -4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000046_0001
단계 1-3으로 수득한 tert-부틸 3-(3-브로모 -4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 130.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 N-브로모석신이미드 (36.4 mg , 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 80°C에서 1시간 동안 반웅시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 143.0 mg (수율 100.0%)을 수득하였다. 단계 10-2: 7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000046_0002
단계 10-1로 수득한 tert-부틸 3-(7-브로모 -4— ( (2，4- 디메록시벤질)아미노) -3ᅳ(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (135.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (60.2 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 10-3: 1-(3-(4-아미노 -7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조
Figure imgf000047_0001
단계 10-2로 수득한 7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -
1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 4-아민 (50.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (9.1 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.8 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 43.0 mg (수율 75.4%)을 수득하였다.
¾ NMR ,(500 MHz, CDC13): 7.89— 7.85(m, 1H) , 7.58— 7.55(m, 2H) ,
7.41-7.38(m: , 2H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.17-7.00(m, 4H), 6.66-6.61(m, 1H),
6.35-6.28(m; , 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.01-4.99(m, 1H), 4.69-4.67(m, 1H),
4.30-4.28(m; , 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.68-3.66(ni, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H),
3.20-3.10 (m: , 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.48-2.37(m, 1H)
MS m/ z: 518 .52 [m+1] 실시예 11: l-(3— (4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -7-페닐 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조 단계 11-1: tert-부틸 3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐) -7-페닐 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-
Figure imgf000048_0001
실시예 5의 단계 5-1의 tert-부틸 3_(4-((2，4-디메록시벤질)아미노) - 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 raL)에 녹인 후에， 실은에서 페닐보론산 (48.0 mg, 1.5 eq), [1，1'— 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK19.2 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (108.9 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130°C에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 167.0 mg (수율 90.2%)을 수득하였다. 단계 11-2： 3-(4-페녹시페닐 )-7-페닐 -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000049_0001
단계 11-1로 수득한 tert-부틸 3-(4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-3- (4-페녹시페닐 )-그페닐 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 (130.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (3.0 mL)와 트리에틸실란 (58.2 uL, 2.0 eq)을 실시예 7의 단계 7-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 65.5 mg (수율 77.5%)을 수득하였다. 단계 11-3: 1-(3-(4—아미노 -3-(4-페녹시페닐) -7-페닐 -1H- 일)프로프 -2-엔 -1-온의 제조
Figure imgf000049_0002
단계 11-2로 수득한 3-(4-페녹시페닐) -7-페닐 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (60.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (10.9 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (10.6 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3- 5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 38.0 mg (수율 56.7%)을 수득하였다. ¾ NMR (500 MHz, CDC13): 7.64-7.62(m, 3H) , 7.48— 7.38(m, 6H) , 7.19-7.15(iii, 3H), 7.09(d, 2H) , 6.45-6.43(m, 1H), 6.36-3.60(m, 1H), 6.21-6.13(m, 1H) , 5.43-5.28(m, 1H), 4.76— 4.66(m, 1H), 4.52-4.44(m, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.62-3.59(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.02-2.91(m, 1H)， 2.62-2.51(m, 1H), 2.22-2.08(m, 1H)
MS m/z: 516.44 [m+1] 실시예 12： l-(4-(4-아미노— 7-아이오도 -3— (4-페녹시페닐 )-1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조
단계 12-1: tert-부틸 4-(3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000050_0001
l-(tert-부특시카르보닐) -4—하이드록시피페리딘 (13.0 g, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (100.0 mL)에 녹인 후에， 샬온에서 트리페닐포스핀 (16.9 mg, 1.5 eq)를 가하고 0°C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (12.7 mL, 1.5 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 실시예 1의 단계 1-1로 수득한 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4，3— c]피리딘 (10.0 g, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 2일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.8 g (수율 10.1%)을 수득하였다. 단계 12-2: tert-부틸 4-(3-브로모 -4-((2，4-디메록시벤질)아미노) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000051_0001
단계 12-1로 수득한 tert-부틸 4-(3-브로모 -4-클로로 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (1.6 g, 1.0 eq)를 아세토나이트릴 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 2,4-디메록시벤질아민 (2.8 mL, 5.0 eq), 디아이소프로필에틸아민 (3.2 mL, 5.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 150°C에서 30분 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.5 g (수율 75.1%)을 수득하였다. 단계 12-3: tert-부틸 4-(4-((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000052_0001
단계 12-3으로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2，4-디메특시벤질)아미노) - 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (1.5 g, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (15.0 mL), 물 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (4-페녹시페닐)보론산 (0.7 g, 1.25 eq), [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(0.2 g, 0.1 eq), 탄산칼륨 (1.14 g, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130°C에서 20분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =_ 1:1)로 정제하여 표제 화합물 1.6 g (수율 89.2%)을 수득하였다. 단계 12-4: tert-부틸 4-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7-아이오도- 3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000053_0001
단계 12-3으로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노) - 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1—
카르복실레이트 (800.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드 (15.0 mL), N- 아이오도석신이미드 (283.1 mg, 1.0 eq)를 실시예 5의 단계 5-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 710.0 mg (수율 74.0%)을 수득하였다. 단계 12-5: 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -4-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000053_0002
단계 12-4로 수득한 tert-부틸 4-(4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )— 7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (700.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)와 트리에틸실란 (293.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 12-6： 1-(4-(4—아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조
Figure imgf000054_0001
단계 12— 5로 수득한 7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -4- 일)-111-피라졸로[4，3-(：]피리딘—4-아민(470.5 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (77.3 mg, 1.0 eq)와 아크릴로일 클로라이드 (10.6 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 83.0 mg (수율 16.0%)을 수득하였다.
¾ 證 (500 MHz, CDCls): 8.10(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.13(d, 2H), 6.63-6.58(m, 1H)， 6.31-6.27(m, 1H), 5.78-5.74(m, 1H), 5.71(d, 1H) , 5.35-5.21(m, 1H), 4.85— 4.83(m, 1H), 4.20-4. ll(m, 1H), 3.34-3.25(m, 1H), 2.98-2.86(m, 1H), 2.35-2.29(m, 2H) 2.17-2.15(m, 1H)
MS m/z 566.50 [m+1] 실시예 13： l-(4-(4-아미노 -7-( 1-메틸— 1H-피라졸— 4-일 )-3-(4- 페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 은의 제
Figure imgf000055_0001
실시예 12의 단계 12-6으로 수득한 1-(4-(4-아미노 -그아이오도 -3-(4- 페녹시페닐 )-lH-피라졸로 [4， 3-c]피리딘— 1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1- 온 (30.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (1.6 mL), 물 (0.4 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1-메틸 -4-(4， 4， 5， 5-테트라메틸— 1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일 )-1Η- 피라졸 (14.4 mg, 1.3 eq), [1，1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(3.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (22.0 rag, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 13CTC에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 9.8 mg (수율 35.6%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 7.60-7.55 (m, 4H), 7.47(s, 1H), 7.40- 7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.14(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.56-6.50(m, 1H), 6.24(d, 1H), 5.85-5.71(m, 1H) , 5.67(d, 1H) , 4.76-4.65(m, 1H)， 4.48- 4.42(m, 1H), 4.10-4.03(m, 1H) , 2.98-2.87(m, 1H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.29-2.10(m, 2H)
MS m/z: 520.47 [m+1] 실시예 14: (E)-l-(3-(4-아미노 -7-(4-플루오로스티릴) -3-(4- 페녹시페닐) -IH-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리단 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 온의 제조
단계 14-1: tfert-부틸 (E)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-7-(4- 플루오로스티릴 )-3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피
Figure imgf000056_0001
실시예 5의 단계 5-1로 수득한 tert-부틸 3_(4-((2，4ᅳ 디메톡시벤질)아미노) -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3- c]피리딘 -1ᅳ일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4- 디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 (E)-(4- 플루오로스티릴)보론산 (56.6 mg, 1.3 eq) , [Ι,Ι'— 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(19.2 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (108.9 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 130°C에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 156.0 mg (수율 79.4%)을 수득하였다. 단계 14-2： (E)-7-(4-플루오로스티릴 )-3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리 -c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000057_0001
단계 14-1로 수득한 tert-부틸 (E)-3-(4-( (2 , 4- 디메톡시벤질)아미노 )-7-(4-플루오로스티릴) -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4 , 3—c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 150.0 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (63.2 uL , 2.0 eq)을 실시예 3의 단계 3-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 14-3: (E)-l-(3-(4-아미노 -7-(4ᅳ플루오로스티릴) -3-(4- 폐녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 은의 제조
Figure imgf000058_0001
단계 14-2로 수득한 (E)-7-(4-플루오로스티릴) -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 (100.1 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (16.6 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (16.1 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 6.0 mg (수율 5.4%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 腿2， CDCls): 7.68-7.58(m, 4H), 7.57-7.52 (m, 1H)， 7.46-7.38 (m, 3H) , 7.20(t, 1H)， 7.17(d, 2H)， 7.10(d, 2H), 7.07-7.01(m, 2H), 6.84-6.81(m, 1H) , 6.66-6.60 (m, 1H), 6.44-6.41(m, 1H) , 5.82-5.80(m, 1H), 5.09-5.07(m, 1H), 4.76-4.68(m, 1H)， 4.05-4.03 (m, 1H), 3.21-3.10(m, 2H), 2.64-2.49 (m, 1H)， 2.27-2.21(m, 1H) , 2.04-1.98 (m, 1H)
MS m/z: 560.28 [m+1] 실시예 15: (E)-l-(4-(4-아미노 -7-(4-플루오로스티릴) -3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1- 온의 제조
Figure imgf000059_0001
실시예 12의 단계 12-6으로 수득한 1-(4-(4-아미노 -7-아이오도— 3-(4- 페녹시페닐 )-lH-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 온 (30.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(2.5 mL), 물 (0.5 mL), (E)-(4- 플루오로스티릴)보론산 (12.7 mg, 1.3 eq), [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(4.3 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (24.3 mg, 3.0 eq)를 실시예 14의 단계 14-3과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.6 mg (수율 41.2%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 丽 z, CDCla): 7.78(s, 1H) , 7.60-7.58(m, 2Η), 7.56- 7.46(m, 2H), 7.43-7.38 (in, 2H) , 7.23-7. ll(m, 4H) , 7.09-7.04(m, 3H), 6.88(d, 1H), 6.60-6.55(m, 1H) , 6.28(d, 1H) , 5.96-5.78(m, 1H)， 5.70(d, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 4.78-4.76(m, 1H)， 4.22-4.14(m, 1H) , 3.24-3.08(m, 1H), 2.86-2.69(m, 1H)， 2.48-2.32(m, 2H), 2.19-2.06(m, 1H)
MS m/z: 560.60 [m+1] 실시예 16: (R)-l-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-은의 제조
단계 16-1: tert-부틸 (R)-3-(3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000060_0001
(S)-l-(tert-부특시카르보닐) -3-하이드록시피페리딘 (1.00 g, 1.5 eq) , 테트라하이드로퓨란 (30.0 mL), 트리페닐포스핀 (1.30 g, 1.5 eq), 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (1.0 mL, 1.5 eq), 실시예 1의 단계 1- 1로 수득한 3-브로모 -4-클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 (0.77 g, 1.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 730.0 mg (수율 53.2%)을 수득하였다.
, 단계 16-2: tert-부틸 (R)-3-(3-브로모 -4-((2，4- 디메톡시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000060_0002
단계 16-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3_(3-브로모 -4-클로로 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1—카르복실레이트 (700.0 mg, 1.0 eq) , 아세토나이트릴 (10.0 mL), 2,4-디메톡시벤질아민 (1.3 mL, 5.0 eq) , 디아이소프로필에틸아만 (1.4 mL, 5.0 eq)를 실시예 1의 단계 1-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 619.0 mg (수율 66.4%)을 수득하였다. 단계 16-3: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- 페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000061_0001
단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모ᅳ4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (600.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 (4-페녹시페닐)보론산 (305.5 mg, 1.3 eq) , [1，1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(80.3 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (455.3 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130°C에서 20분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 352.0 mg (수율 50.3%)을 수득하였다. 단계 16-4: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000062_0001
단계 16-3으로 수득한 tert-부틸 (R)— 3-(4-( (2,4- 디메톡시벤질)아미노 )-3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (300.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드 (10.0 mL), N-아이오도석신이미드 (106.2 mg, 1.0 eq)를 실시예 5의 단계 5-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 280.0 mg (수율 78.2%)을 수득하였다. 단계 16-5: (R)-7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 제조
Figure imgf000062_0002
단계 16-4로 수득한 tert-부틸 (R)-3— (4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-7—아이오도 -3-(4—페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (280.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL), 트리에틸실란 (117.1 uL, 2.0 eq)를 실시예 7의 단계 7-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 203.0 mg (수율 100.0%)을 수득하였다. 단계 16-6: (R)— 1-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조
Figure imgf000063_0001
단계 16-5로 수득한 (R)-그아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1- (피페리딘- 3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘—4-아민 (189.2 mg, 1.0 eq)， 탄산수소나트륨 (31.1 mg, 1.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (30.1 uL, 1.0 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.6 mg (수율 27. )을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13)： 8.14-8.07(m, 1H) , 7.57(d, 2Η)， 7.40- 7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 7.13(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.69-6.61(m, 1H), 6.34-6.28(m, 1H)， 5.78-5.50(m, 1H) , 5.00-4.97 (m, 1H), 4.72-4.69(m, 1H), 4.28-4.25(m, 1H), 2.79-2.45(m, 1H) , 2.40-2.15(m, 1H)
MS m/z: 566.39 [m+1] 실시예 17: (E)-l-(3-(4-아미노 3-(4—페녹시페닐) -7-(3-페닐프로프- 1-엔일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온의 제조
Figure imgf000064_0001
실시예 16의 단계 16-6으로 수득한 (R)-l-(3-(4-아미노-그아이오도- 3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2- 엔 -1-온 (30.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산(2.5 mL)， 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (E)-스티릴보론산 (11.2 mg, 1.3 eq) , [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(3.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (22.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 10CTC에서 4시간 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 6.7 mg (수율 22/7%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 7.68-7.61 (m,' IH), 7.58(d, 1H) , 7.43- 7.37(m, 2H), 7.36-7.28(m, 2H)， 7.27—7.19 (m, 2H) , 7.17(t, IH), 7.13(d, 2H), 7.06(d, 2H), 6.77-6.74(m, IH), 6.68-6.61(m, IH) , 6.54-6.43(m, IH) , 6.43-6.18(m, 2H), 5.80— 5.75(m, IH), 4.97-4.95 (m, IH), 4.71-4.58(m, IH), 4.08-4.02(m, IH)， 3.61-3.52(m, IH), 3.26-3.22(m, IH) , 3.18-3.07(ra, IH) , 2.78— 2.70(m, IH)， 2.41-2.28(m, IH)
MS m/z: 566.30 [m+1] 실시예 18: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘— 2—일)벤즈아미드의 제조 단계 18-1: tert-부틸 (R)-3-(4— ((2，4-디메톡시벤질)아미노)-3-(4- (피리딘-2일카바모일)페닐)-lH-피라졸로[4，3-c]피리딘-l-일)피페리딘-l- 카르복
Figure imgf000065_0001
실시예 16의 단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(3_브로모 -4- ((2，4-디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (500.0 mg, 1.0 eq)를 1，4—디옥산 (10.0. mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (287.8 mg, 1.3 eq), [1，1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(66.9 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (379.4 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 1KTC에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 260.0 mg (수율 42.6%)을 수득하였다. 단계 18-2: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조
Figure imgf000066_0001
단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 100.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 ( 1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (48.0 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온 12시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제 화합물을 정제없이 흔합물 상태로 다음 반웅에 사용하였다. 단계 18-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000067_0001
단계 18-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (62.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL), 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 0°C에서 탄산수소나트륨 (12.6 mg, 1.0 eq)를 가하고 01에서 10분 동안 반웅 시켰다. CTC에서 아크릴로일 클로라이드 (12.1 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 ( C에서 10분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 36.0 mg (수율 51.3¾ 을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 9.40(s, 1H)， 8.46(d, 1H) , 8.40(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.83-7.61(m, 4H) , 7.14-7.09 (m, 1H), 6.41-6.37(m, 1H), 6.18-6.13 m, 1H), 5.83-5.76(m, 1H), 4.98-4.80(m, 1H) ' 4.49-4.39(m, 1H), 4.32-4.26(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H) , 3.26-3.18(m, 1H), 2.90-2.25(m, 3H) MS m/z: 468.60 [m+1] 실시예 19: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 19-1: tert-부틸 (R)-3-(7-클로로 -4— ((2,4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000068_0001
실시예 18의 단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (60.0 rag, 1.0 eq)를 포름아미드 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-클로로석신이미드 ( 12.6 mg, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 80°C에서 1시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 42.6 mg (수율 67.8%)을 수득하였다. 단계 19-2： (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000068_0002
단계 19-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-클로로 -4-( (2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -IH—피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (40.0 . mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (1.7 mL)와 트리에틸실란 (18.3 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 19-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 - 딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000069_0001
단계 19-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -
1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일)— N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드，
탄산수소나트륨 (8.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 3의 단계 3-5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 36.0 mg (수율 51.3%)을 수득하였다.
¾ 赚 (500 MHz , CDCls) : 8.81(s , 1H)， 8.43(d, IH) , 8.33(d, IH) ,
8.12(d, IH) , 7.82-7.73(m, 4H) , 7.13_7.04(m, IH) , 6.65-6.60(m, IH) , 6.35-6.29 (m, IH) , 5.75-5.68(m, IH) , 5.05-4.95 m, IH) , 4.72-4.62(m, IH) , 4.35-4.28(m, IH)， 4.09-4.02(m, IH) , 3.73-3.62 (m, IH) , 3.48-3,35(m, IH) , 3.23-3.12(m, IH) , 2.88-2.73 (m, IH) , 2.40-2.23 (m, IH)
MS m/z : 502.36 [ra+1] 실시예 20: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 브로모 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 20-1: tert-부틸 (R)-3-(7-브로모 -4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000070_0001
실시예 18의 단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘—1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (60.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N—브로모석신이미드 ( 16.9 mg, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시킨 다음，" 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 핵세인 =
1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 46.0 mg (수율 68.8¾>)을 수득하였다. 단계 20-2: (R)-4-(4-아미노 -7-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000071_0001
단계 20-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-브로모 -4-( (2，4- 디메특시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (42.5 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 ( 1.7 mL)와 트리에틸실란 ( 18.3 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 20-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 브로모 - 딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000071_0002
단계 20-2로 수득한 (R)-4— (4-아미노 -7-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 (44.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (8.3 mg, 1.1 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (8.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.0 mg (수율 52.9%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 8.44-8.40 (m, 1H) , 8.34-8.32(m, 1H),
8.18-8.07 (m, 2H), 7.86-7.65(m, 4H) , 7.18-7.10(m, 1H) , 6.08-5.96(m, 1H) 5.67-5.54 m, 1H) , 5.38-5.32(m, 1H), 5.02-4.95(m, 1H) , 4.66-4.60(m, 1H) 4.38-4.32 (m, 3H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.76-3.62(m, 1H), 3.57— 3.45(m, 1H) 3.20-3.07(m, 1H)， 2.40-2.15(m, 2H)
MS m/z: 548.39 [m+1] 실시예 21: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )— N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
단계 21-1: tert-부틸 (R)— 3-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3- - (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페
Figure imgf000072_0001
실시예 18의 단계 18-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-((2,4- 디메특시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (60.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-아이오도석신이미드 (21.3 mg, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =
1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 50.0 mg (수율 70.4%)을 수득하였다. 단계 21-2: (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-일)— N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드
Figure imgf000073_0001
단계 21-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 ) -7-아이오도 -3- ( 4- (피리딘— 2일카바모일)페닐) - 1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (45.2 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 ( 18.3 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 21-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드
Figure imgf000074_0001
단계 21-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7—아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) - 111-피라졸로[4，3-(：]피리딘-3-일)-1^-(피리딘-2-일)벤즈아미드(48.2 rag, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (8.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (8.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 19.3 mg (수율 36.1%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 丽 z, CDC13)： 9.40(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.32-8.31(m, 1H), 8.08(d, 2H), 8.04-8.03 (m, 1H) , 7.82-7.75(m, 3H), 7. ll-7.09(m, 1H) 5.80-5.68 (m, 1H), 5.21-5.10(m, 2H), 3.53-3.50(m, 1H), 3.48-3.33 (m, 1H) 3.24-3.18(m, 1H)， 2.90-2.61(m, 2H)， 2.30-2.28(m, 2H) , 1.99-1.82(m, 1H)
MS m/z: 594.49 [m+1] 실시예 22: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 22-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-3-(4-
(페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000075_0001
실시예 16의 단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(3-브로모 -4- ((2，4-디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (3 ,000.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (25.0 mL), 물 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-페닐 -4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1，3，2ᅳ디옥사보로란 -2- 일)벤즈아미드 (2, 310.0 mg, 1.3 eq)， [1,1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (11X400.0 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (2，280.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 1 C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 2,200.0 mg (수율 60.5%)을 수득하였다. 단계 22-2: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H—피라졸로 [4，3- c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000076_0001
단계 22-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4_((2,4— 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘—1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (35.1 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 22-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘— 3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000076_0002
(R)— 4-(4-아미노 -1— (피페리딘 -3-일) -1H— 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (53.8 mg, 1.0 eq)， 탄산수소나트륨 (25.4 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (24.5 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 58.0 mg (수율 82.9%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 8.16-8.02(m, 2H)， 7.78(d, 2H), 7.76-
7.62(m, 4H), 7.45-7.33(m, 2H)， 7.17(t, 1H), 6.42-6.30(m, 1H)， 6.20- 6.11(m, 1H), 5.78-5.75(m, 1H)， 5.38-5.32(ra, 1H) , 4.98-4.91(m, 1H), 4.68-4.60(m, 1H) , 4.46—4.38 (m, 1H), 4. ll-4.05(m, 1H), 3.28-3.17(m, 1H) 2.80-2.20(m, 2H)
MS m/z: 467.44 [m+1] 실시예 23: (R)-4-(l— (1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 23-1: tert-부틸 (R)-3-(7-클로로 -4-((2，4- 디메특시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)피
Figure imgf000077_0001
실시예 22의 단계 22-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4— ((2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모알)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq) , 포름아미드 (3.0 mL)와 N-클로로석신이미드 (23.4 mg, 1.1 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 85.0 mg (수율 76.2%)을 수득하였다. 단계 23-2： (R)— 4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000078_0001
단계 23-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3_(7-클로로 -4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일 )피페'리딘 -1-카르복실레이트 (69.7 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 ( 1.0 mL)와 트리에틸실란 (32.0 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 23-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로—1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N—페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000079_0001
단계 23-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H—피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3—일) -N—페닐벤즈아미드 (44.7 mg, 1.0 eq)， 탄산수소나트륨 (9.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 ( 10.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.7 mg (수율 53.3%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz , CDC13) : 8.07-7.98(m, 2H) , 7.71-7.66(m, 5H)， 7.64-7.39(m, 2H)， 7.19(t , IH) , 6.63-6.02(m, IH) , 6.35-6.28(m, IH)， 5.76-5.68(m, IH) , 5.03-4.95 (m, IH) , 4.65-4.63(m, IH) , 4.32-4.29 (m, IH) 4.05-4.03(m, IH) , 3.75-3.68(m, IH) , 3.48-3.88(m, IH) , 3.23-3.18 (m, IH) 2.90—2.81(ITI, IH) , 2.48-2.28(m, IH)
MS m/z : 501.33 [m+1] 실시예 24： (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 브로모 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드
단계 24-1: tert-부틸 (R)-3-(7-브로모 -4-((2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-3-(4— (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000080_0001
실시예 22의 단계 22-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메록시벤질)아미노 )ᅳ3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드 (3.0 mL), N-브로모석신이미드 (31.5 mg, 1.1 eq)를 실시예 22의 단계 20-2과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 94.0 mg (수율 79.2%)을 수득하였다. 단계 24-2: (R)-4-(4-아미노 -7-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000080_0002
단계 24-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(7-브로모 -4-((2，4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘—1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (74.2 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)와 트리에틸실란 (32.0 uL, 2.0 eq)을 샬시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 24-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3—일) -4-아미노 -7- 브로모 - 딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000081_0001
단계 24-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (49.1 mg, 1.0 eq)， 탄산수소나트륨 (9.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (10.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 22.0 mg (수율 40.3%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 8.08-7.68(m, 7H)， 7.46-7.39(m, 2H), 7.19(t, IH), 6.65-6.60 (m, IH), 6.35-6.29(m, IH), 5.46-5.69(m, IH), 4.98-4.96(m, IH), 4.71-4.62(m, IH) , 4.37-4.27(m, IH), 4.12-4.06(m, IH) 3.79-3.69(m, IH), 3.49-3.39(m, IH) , 3.28-3.18(m, IH), 2.89-2.80(m, IH) 2.48-2.28(m, IH)
MS m/z: 547.36 [m+1] 실시예 25: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -IH-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3—일) -N-페닐벤즈아미드의 제조 단계 25-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메특시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3-(4- (페닐카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-
Figure imgf000082_0001
실시예 22의 단계 22-1로 수득한 tert-부틸 (R)— 3ᅳ(4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )— 3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 1000.0 mg, 1.0 eq) , 포름아미드 ( 15.0 mL)와 N-아이오도석신이미드 (410.0 mg, 1. 1 eq)를 실시예 21의 단계 21-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 820.0 mg (수율 68.9%)을 수득하였다. 단계 25-2: (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페라딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000083_0001
단계 25-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노 )-7-아이오도 -3-(4- (페닐카바모일)페닐) -IH—
피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘— 1-카르복실레이트 (78.9 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 ( 1.0 mL)와 트리에틸실란 (32.0 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 25—3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3—일) -4-아미노 -7- 아이오 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘— 3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000083_0002
단계 25-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -그아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) - IH-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (53.8 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (9.3 mg, 1.1 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (10.0 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 ' 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 30.2 mg (수율 51.0%)을 수득하였다.
¾ 匿 (500 腿 z, CDCls): 8.10-7.95(m, 3H), 7.75(d, 2H), 7.69(d, 2H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.19(1:， IH), 6.70-6.60(m, IH) , 6.38-6.28(m, IH), 5.81-5.53(m, IH) , 5.02-4.92 (m, IH), 4.74-4.65(m, IH) , 4.33-4.27(m, IH), 4.13-4.05 (m, IH), 3.31-3.20 (ra, IH), 3.49-3.40(m, IH), 3.25-3.16(m, IH), 2.88-2.80(m, IH) , 2.40-2.31(m, IH)
MS m/z: 593.26 [m+1] 실시예 26: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- 메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 26-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-7— (1- 메틸 -1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3- c]피리 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000084_0001
실시예 25의 단계 25-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 ) -7-아이오도 -3- ( 4- (페닐카바모일)페닐 ) -1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘— 1-카르복실레이트 (130.0 rag, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1-메틸 -4- (4，4，5，5-테트라메틸-1，3，2-디옥사보로란-2-일)-11-피라졸(50.9 mg, 1.3 eq), [1，1'-비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(13.8 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (78.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 110°C에서 2시간 동안 ᅳ 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 105.0 mg (수율 75.2%)을 수득하였다. 단계 26-2: (R)-4-(4-아미노 -7-(1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일) -1-
(피페리 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000085_0001
단계 26-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메록시벤질)아미노) -7-( 1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일 )-3-(4- (페닐카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -1-일)피페리딘 1- 카르복실레이트 (105.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (67.6 uL, 3.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 26-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피패리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1- 메틸 -IH-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000086_0001
단계 26-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-(1-메틸 -1H-피라졸로 -4-일) - 1— (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3— c]피리딘—3—일) -N-페닐벤즈아미드 (68.9 mg, 1.0 eq, 탄산수소나트륨 (23.0 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (22.7 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18—3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 16.0 mg (수율 20.9%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 8.19-8.08(m, 3H) , 7.84-7.69 (m, 4Η), 7.53(s, IH), 7.46-7.34(m, 3H), 7.19(t, IH), 6.57— 6.52(m, IH) , 6.37- 6.29(m, IH), 5.79-5.70(m, IH)， 4.79-4.75(m, IH) , 4.30-4.21 (m, IH), 4.05-3.92(m, 2H), 3.16-3.05(m, 2H) , 2.48-2.37(m, IH)， 2.08-2.01(m, IH) 1.98-1.87(m, IH) 실시예 27: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-
(하이드록시메틸 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3—일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조 단계 27-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-7-포밀- 3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000087_0001
실시예 25의 단계 25-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-((2,4- 디메록시벤질)아미노) -그아이오도 -3- ( 4- (페닐카바모일)페닐 ) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (1,000.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (10.0 mL), 물 (0.013 mL)에 녹인 후에， 실온에서 아이론 (0)펜타카르보닐 (179.8 uL, 1.1 eq), 팔라듐 (II)클로라이드 (22.5 mg, 0.1 eq), 트리에틸아민 (530.2 uL, 3.0 eq)를 가하였다. 110°C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 250.0 mg (수율 28.5%)을 수득하였다. 단계 27-2: tert—부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7- (하이드록시메틸) -3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000088_0001
단계 27-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4- 디메록시벤질)아미노 )-7-포밀 -3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (160.0 mg, 1.0 eq)를 메탄올 (5.0 mL)에 녹인 후에， 소듐 보로하이드라이드 (35.0 mg, 4.0 eq)를 가하고 30분 동안 반응시켜 준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 135.0 mg (수율 84.7%)을 수득하였다. 단계 27-3: (R)-4-(4-아미노 -7- (하이드톡시메틸) -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라 -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000088_0002
단계 27-2로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-((2,4— 디메록시벤질)아미노 )-7- (하이드록시메틸)— 3— (4— (페닐카바모일)페닐 ) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (40.0 mg, 1.0 eq), 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 (18.5 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 27-4: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 3— c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000089_0001
단계 27-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7- (하이드록시 (메틸)— 1- (피페리딘 -3-일)— 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (34.8 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 아크릴로알 클로라이드 (9.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 5.9 mg (수율 19.8%)을 수득하였다.
H NMR (500 MHz, CDC13): 8.04-7.88(m, 2H)， 7.78— 7.71(m, 2H)
7.68-7.54(m, 2H)， 7.49-7.32 (m, 3H), 7.16(t, 1H), 6.67-6.54(m, 1H), 6.35-6.18 (m, 1H)， 5.79-5.68 (m, 1H) , 5.09-4.99(m, 1H), 4.84-4.59(m, 2H) 4.08—4.00(111， 1H), 3.85-3.47(m, 4H) , 3.32-3.17(m, 1H), 2.52-2.39(m, 1H) , 2.33-2.27(m, 1H)
MS m/z: 497.34 [ra+1] 실시예 28: (R)-4-(l— (1—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- H- 피라졸 c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000090_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H—피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL)에 녹인 후에， 실온에서 4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1，3，2-디옥사보로란 -2-일) -1H- 피라졸 (21.3 mg, 1.3 eq), [Ι,Ι'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 가하였다. 반웅물올 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 130°C에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 =
10:1)로 정제하여 표제 화합물 2.4 mg (수율 5.3%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.13(d, 2H)， 7.94-7.68(m, 6H), 7.58(s, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.17(t, 1H)， 6.74-6.54 (m, 1H), 6.21-6.10(m, 1H)
5.74-5.68(m, 1H), 4.64-4.55(m, 1H)， 4.36-4.24(m, 1H), 4.12-3.97(m, 1H) 3.76-3.68(m, 1H) , 3.19-3.10(m, 1H), 2.93-2.84(m, 1H) , 2.29-2.18(m, 1H)， 2.11-2.OOOii, 1H), 1.93-1.09(m, 1H)
MS m/z: 533.60 [m+1] 실시예 29: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일)— 4-아미노 -7-(1Η- 피라졸 ]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000091_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도— 1H—피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 ^), 물 (0.7 mL), (1H- 피라졸 -3-일)보론산 (21.3 mg, 1.5 eq)， [1，1'- 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.6 mg (수율 8.6%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.12(d, 2H)， 7.85(d, 2H), 7.82— 7.69(m,
3H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.147(t, 1H)， 6.76-6.53(m, 2H), 6.18-6.07(m, 1H), 5.76-5.65(m, 1H) , 4.63-4.52(m, 1H)， 4.35-4.28(m, 1H) , 4.08-3.95(m 1H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.48-3.17 (m, 1H), 3.20-3. ll(m, 1H), 2.92-2.84(m 1H), 2.28-2.00 (m, 2H)， 1.98-1.89(m, 1H)
MS m/z: 533.54 [m+1] 실시예 30: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- H- 피라졸 - 피리딘 -3—일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000092_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일) -4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N—
페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL)， (1H- 피라졸 -5-일)보론산 (21.3 mg, 1.5 eq), [1，1'ᅳ
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΠΚ6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 30. eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 5.1 mg (수율 11.3%)을 수득하였다.
¾ 證 (500 MHz, MeOD)： 8.14(d, 2H)， 7.86(d, 2H)， 7.82-7.65(m, 4H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.74-6.53(m, 2H) , 6.17-6.09(m, 1H), 5.73-5.66(m, 1H)， 4.63-4.54(m, 1H), 4.36-4.27(m, 1H) , 4.09— 3.95(m, 1H), 3.73-3.65(m, 1H), 3.22-3.10 (ra, 1H), 2.93-2.84(m, 1H) , 2.29-2.01(m, 2H), 1.92— 1.85(m, 1H)
MS m/z: 533.47 [m+1] 실시예 31： (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (티오펜 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 ,3-c]피리딘 -3—일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000093_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노-그아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일；) -N—
페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1,4—디옥산 (3.3 mL), 물 (0.7 mL), 티오펜 -3-일 보론산 (14.0 mg, 1.5 eq) , [Ι,Ι '-
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙΚ6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.0 mg (수율 4.2%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.13(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.60(s, 1H), 7.59-7.48(m, 2H) , 7.43-7.36(m, 2H), 7.22(s, 1H) , 7.17(t, 1H), 6.74-6.58 (m, 1H), 6.21-6.10(m, 1H), 5.76-5.69(m, 1H) , 4.63-4.53(m, 1H), 4.38-4.27(ni, 1H)， 4.04-3.92(m, 1H), 3.73-3.63(m, 1H) , 3.16-2.78(m, 1H), 2.27-2.13(m, 1H) , 2.00-1.81 (m, 2H)， 1.40-1.30(m, 1H)
MS m/z: 549.42 [m+1] 실시예 32: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(2- 메틸티아졸— 5-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000094_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도— 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘—3—일 )_N_
페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL), 2- 메틸-5-(4，4，5，5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란—2-일)티아졸(24.7 mg, 1.5 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II 6.2 mg, 0.1 eq)， 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.6 mg (수율 9.7%)을 수득하였다.
¾ 匿 (500 腿 z, MeOD)： 8.14(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.78-7.67(m, 3H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.18(1:， 1H), 6.78-6.22(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H)， 5.78-5.72(m, 1H) , 4.37-4.30(m, 1H), 4.22-3.98(m, 2H)， 3.79-3.71(m, 1H) , 2.98-2.68(m, 1H), 2.32-2.20(m, 1H), 2.15-1.89(m, 2H), 1.68-1.55(m, 1H) , 1.40-1.30(s, 3H)
MS m/z: 564.53 [m+1] 실시예 33: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (디플루오로메틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000095_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일) -4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘—3—일 )_N_
페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4—디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL), 1- (디플루오로) -4-(4， 4,5， 5-테트라메틸 -1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일 )-1Η- 피라졸 (24.6 mg, 1.5 eq) , [Ι,Ι'-
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 8.2 mg (수율 16.7%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 丽 z, MeOD)： 8.31(s, 1H), 8.13(d, 2H), 7.89(s, 1H)，
7.85(d, 2H), 7.72(d, 2H) , 7.69-7.52(m, 1H), 7.48-7.36(m, 2H), 7.20- 7.16(m, 1H), 6.76-6.52(m, 1H), 6.24-6.08 (m, 1H), 5.78-5.65(m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H) , 4.33-4.15(m, 1H) , 4;06-3.98(m, 1H), 3.80-3.72(m, 1H) 3.30-2.85(m, 2H) , 2.35-2.18(m, 1H), 2.12— 1.86(m, 2H)
MS m/z: 583.43 [m+1] 실시예 34: (R)-4— (1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (테트라하이드로 -2H-피란 -4—일 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘- 3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000096_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l—아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )_N_
페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산 (3.3 mL), 물 (0.7 mL), 1- (테트라하이드로 -2H—피란 -4-일) -4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1，3，2- 디옥사보로란 -2-일) -1H-피라졸 (30.5 mg, 1.5 eq) , [1，1'-
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 10.5 mg (수율 20.2W을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.20-8.08(m, 2H), 7.96-7.91(m, 1H),
7.89-7.80 (m, 2H) , 7.79— 7.68(m, 2H) , 7.55(d, 2H) , 7.43-7.38(m, 2H), 7.20-7.15(m, 1H) , 6.80-6.59(m, 1H), 6.28-6.12(m, 1H), 5.81— 5.70(m, 1H) 4.68-4.57 (m, 1H) , 4.50-4.40(m, 1H), 4.40-4.18(m, 1H) , 4.15-4.02(m, 3H) 3.75-3.52(m, 3H), 3.29-2.80(m, 3H), 2.30-1.86(m, 5H), 1.37-1.25(m, 1H) MS m/z: 617.53 [m+1] 실시예 35: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (1-메틸피페리딘 -4-일 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000097_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )_N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL), 1- 메틸 -4-(4-(4 , 4,5， 5-테트라메틸— 1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일) -1H-피라졸 -1- 일)피페리딘 (32.0 mg, 1.5 eq), [1，1'_
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 9.8 mg (수율 18.4%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.11(d, 2H), 7.92-7.86(m, 1H) , 7.83(d,
2H), 7.72(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.41-7.36(m, 2H) , 7.16(t, 1H)， 6.78- 6.56(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H)， 5.80-5.56(m, 1H) , 4.66-4.57(m, 1H), 4.50-4.00(m, 5H), 3.80-3.55(m, 1H), 3.30-2.76(m, 4H) , 2.45— 1.82 (m, 7H) MS m/z: 630.68 [m+1] 실시예 36: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (2- (디메틸아미노)에틸 )— 1H-피라졸— 4-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 ) - N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000098_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H—피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산(3.3 mL), 물 (0.7 mL), Ν,Ν- 디메틸 -2-(4-(4，4，5，5-테트라메틸 -l，3,2-디옥사보로란-2-일)-lH-피라졸-l- 일)에탄-l-아민(29.1 mg, 1.5 eq), [Ι,Ι'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 6.0 mg (수율 11.8%)을 수득하였다. -'
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.12(d, IH), 7.88-7.82 (m, 3H) , 7.78-
7.70(m, 2H), 7.65(s, IH), 7.57(s, IH) , 7.42-7.36(m, 2H), 7.17(t, IH) , 6.78-6.57 Cm, IH), 6.28-6.10(m, IH)， 5.80-5.68(m, IH), 4.63-4.56(m, IH) 4.43-4.27 (m, 3H) , 4.08-3.72(m, 2H), 3.30-2.82(m, 5H) , 2.36(s, 6H), 2.36-1.89(m, 2H)
MS m/z:604.64 [m+1] 실시예 37: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (2- (피를리딘 -1-일)에틸) -1H-피라졸 -4—일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) - N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000099_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일 )-4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산 (3.3 mL), 물 (0.7 mL), 1-(2- (피를리딘 -1-일)에틸) -4-(4，4，5，5-테트라메틸— 1，3,2-디옥사보로란 -2-일) - 1H-피라졸 (24.1 mg, 1.5 eq) , [1，1'-
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.9 mg (수율 9.2%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.11(d, 2H), 7.91-7.08(m, 3H), 7.72(d,
2H), 7.65(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.16(t, 1H) , 6.80- 6.56(m, 1H), 6.27-6.10(m, 1H)， 5.80-5.68(m, 1H) , 4.82— 4.57(m, 1H), 4.46-4.28(m, 3H) , 4.08— 3.68(m, 2H), 3.30-3.00(m, 2H), 2.78— 2.55 (m, 3H) 2.38-1.78(m, 7H), 1.38-1.25(m, 2H)
MS m/z: 630.68 [m+1] 실시예 38: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (2-몰폴리노에틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4 ,3-c]피리딘 -3-일 )_N- 페닐벤
Figure imgf000100_0001
실시예 25의 단계 25-3으로 수득한 (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘- 3-일) -4-아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N- 페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 1,4-디옥산 (3.3 mL), 물 (0.7 mL), 4-(2- (4-(4， 4， 5 , 5—테트라메틸 -1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일 )-1Η_피라졸 -1—
일)에틸)몰포린 (33.7 mg, 1.5 eq) , [Ι,Ι'-
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6.2 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (35.0 mg, 3.0 eq)를 실시예 28과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.8 mg (수율 5.1%)을 수득하였다.
¾ 證 (500 MHz, MeOD)： 8.12(d, 2H), 7.92-7.81(m, 3H)， 7.73(d, 2H), 7.63(s, 1H), 7.56(s, 1H) , 7.42-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 6.80- 6.56(m, 1H), 6.25-6.10(m, 1H), 5.80-5.68(m, 1H), 4.64-4.57(m, 1H), 4.43-4.25(ra, 3H) , 4.05-3.62(m, 5H), 3.30-2.78(m, 5H)， 2.61— 2.40(m, 4H) 2.36-1.87(m, 5H)
MS m/z: 646.63 [m+1] 실시예 39: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
단계 39-1 : tert-부틸 (S)-3-(3-브로모 -4-((2,4- 디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000101_0001
N ~Boc
(R)-l-(tert-부록시카르보닐) -3-하이드록시피페리딘 ( 1660.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (55.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (2170.0 mg, 1.5 eq)를 가하고 · 0°C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 ( 1630.0 uL , 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음， 실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모 -N— (2 , 4- 디메록시벤질 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -4—아민 (2000.0 mg, 1.0 . eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 : 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 1700.0 mg (수율 56.5%)을 수득하였다. 단계 39-2: tert-부틸 (S)-3-(4-( (2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000102_0001
단계 39-1로 수득한 tert-부틸 (S)_3-(3-브로모 -4-((2,4- 디메톡시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (1500.0 mg, 1.0 eq), 1，4-디옥산 (10.0 mL)， 물 (2.0 mL),(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (860.0 mg, 1.3 eq), [Ι,Ι'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(200.0 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (750.0 mg, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-1와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 504.0 mg (수율 27.6%)을 수득하였다. 단계 39-3 ： (S)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일 )-N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000102_0002
단계 39-2로 수득한 tert—부틸 (S)-3-(4— ((2,4- 다메특시벤질)아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (500.0 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 (5.0 mL), 트리에틸실란 (239.9 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 39-4: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000103_0001
단계 39-3으로 수득한 (S)-4-(4-아미노 1— (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3二일) -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 (31.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 아크릴로일 클로라이드 (60.9 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 30분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 160.0 mg (수율 45.6%)을 수득하였다.
¾ 證 (500 MHz, CDC13): 8.80(s, 1H), 8.41(d, 1H)， 8.33(d, 1H), 8.14(d, 2H), 7.79(d, 2H)， 7.65-7.57(m, 1H)， 7.15-7.09 (m, 1H) , 6.99- 6.96(m, 1H), 6.68-6.60(m, 1H), 6.40-6.33(m, 1H), 5.82— 5.76(m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.77-4.60(m, 1H), 4.48-4.38(m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H) 2.52-2.00(m, 4H)
MS m/z: 468.53 [m+1] 실시예 40: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 40-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1—
일)피페
Figure imgf000104_0001
실시예 16의 단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(3_브로모 -4-
((2, 4-디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3— c]피리딘—1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (300.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (2-플루오로 -4- (피리딘-
2일카바모일)페닐)보론산 (185.6 mg, 1.3 eq)， [1,1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΠΚ40.2 mg, 0.1 eq)， 탄산칼륨 (151.8 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 120°C에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 30.0 mg (수율 8.0%)을 수득하였다. 단계 40-2： (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일)— 1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000105_0001
단계 40-1로 수득한 tert-부틸 (R)— 3-(4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )— 3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (30.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)와 트리에틸실란 ( 14. 1 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 40-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4—아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000106_0001
단계 40-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노— 1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3—플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 ( 18.9 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (7.3 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (7.1 uL, 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18—3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.3 mg (수율 10.8%)올 수득하였다.
¾ 匪 R (500 MHz, MeOD)： 8.42-8.38(m, 1H)ᅳ 8.30-8.22(m, 1H), 8.02-7.98(m, 2H), 6.86— 6.78(m, 1H), 6.30-6.10 (m, 1H), 5.80-5.63 (m, 1H) 4.75-4.63(m, 1H)， 4.45-4.33 (m, 1H), 3.94-3.80(m, 1H), 3.28-3.10(m, 1H) 2.80-2.66(m, 1H) , 2.40-2.25(m, 1H), 2.13-2.02(m, 1H), 1.81-1.65(m, 1H)
MS m/z: 486.43 [m+1] 실시예 41: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-(4-플루오로피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 41-1: 3-브로모 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조
Figure imgf000106_0002
실시예 3의 단계 3-1로 수득한 3-브로모 -N-(2,4-디메록시벤질 )-1Η- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -4-아민 (2000.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (10.0 mL)와 트리에틸실란 (1640.0 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어주어 중성화 시켜준 다음， 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 780.0 mg (수율 66.4D올 수득하였다. 단계 41-2: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000107_0001
(S)-l-(tert-부록시카르보닐) -3-하이드록시피페리딘 (1100.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (40.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (1440.0 mg, 1.5 eq)를 가하고 0°C에서 디아이소프로필 아조디카르복실레이트 (1080.0 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 단계 41-1로 수득한 3-브로모 -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -4-아민 (780.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 230.0 mg (수율 15.9%)을 수득하였다. 단계 41-3: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(4-((4-플루오로피리딘 -2- 일)카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000108_0001
단계 4-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4—디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 (4-((4- 플루오로피리딘 -2-일)카바모일)페닐)보론산 (170.0 mg, 1.3 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK36.9 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (139.5 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 12CTC에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 91.0 mg (수율 33.6%)을 수득하였다. 단계 41-4: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일) -N-(4-플루오로피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure imgf000109_0001
단계 41-3으로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -3-(4-( (4- 플루오로피리딘 -2-일)카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (80.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산 에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산 에틸 용액 (300.0 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 3시간 동안 반웅시킨이다. 생성된 고체 화합물을 필터한 다음， 아세트산 에틸을 사용해서 세척하고 감압 건조하여 표제 화합물 42.0 mg (수율 59.8 ¾>)을 수득하였다. 단계 41-5: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-(4-플루오로피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000110_0001
단계 41-4로 수득한 (R)— 4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-(4-플루오로피리딘 -2-일)벤즈아미드
염산염 (20.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL), 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 탄산수소나트륨 (18.0 mg, 5.0 eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 반웅시켰다. 흔합물에 아크릴로일 클로라이드 (6.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다ᅳ 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 2.8 mg (수율 13.4%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD): 8.41-8.37(m, 1H) , 8.19-8.10(m, 2H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.22-6.97(m, 1H) , 6.88-6.81(m, 1H)， 6.71— 6.61 (m, 1H), 6.28-6.12(m, 1H), 5.83-5.75 (ra, 1H), 5.48-5.30(m, 1H), 4.70-4.60(m, 1H) , 4.31-3.85(m, 2H), 3.50-3.35(m, 1H), 2.43-2.05 (m, 3H), 1.85-1.70(m, 1H) MS m/z: 486.23 [m+1] 실시예 42： (R)-N-아크릴로일 -4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 3-일) -4- 아미노 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-(4-플루오로피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000111_0001
실시예 41의 단계 41-4로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3- 일 )— 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 3-일) -N-(4-플루오로피리딘— 2—일)벤즈아미드 염산염 (20.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL), 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 탄산수소나트륨 (18.0 mg, 5.0 eq)을 가하고 실온에서' 30분 동안 반웅시켰다. 흔합물에 아크릴로일 클로라이드 (6.8 uL, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 8.9 mg (수율 38.4¾ 을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.40-8.35(m, 1H), 8.29(d, 2H)， 8.13(d,
1H), 8.03(d, 2H), 7.66(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.10-6.96 (111， 1H)， 6.89-
6.80(m, 1H), 6.73-6.68(m, 1H)， 6.24(d, 1H) , 6.15(d, 1H), 5.79(d, 1H),
5.65(d, 1H), 4.75-4.60(m, 1H), 4.35-4.24(m, 1H), 4.18-4.07(m, 1H) , 3.98-3.90(m, 1H) , 3.53-3.45(m, 1H) , 2.48— 2.25(m, 2H), 2.15— 2.05(m, 1H),
1.82-1.70(iii, 1H)
MS m/z: 540.26 [m+1] 실시예 43: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (페닐아미노) -1Ή-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 3-일 )— N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
단계 43-1: (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피떼리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000112_0001
실시예 21의 단계 21-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-( (2 , 4- 디메록시벤질)아미노) -7-아이오도 -3- ( 4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) - 1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (45.2 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 ( 1700.0 uL) , 트리에틸실란 ( 18.3 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고, 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 43-2: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7—아이오도 -3-(4- (피리딘- 2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000113_0001
단계 43-1로 수득한 (R)-4-(4-아미노 _7-아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4, 3— c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 (60.0 mg , 1.0 eq)를 디클로로메탄 ( 10.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸아민 (31.0 uL , 2.0 eq) , 디 -tert-부틸디카보네이트 (46.3mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 반웅시킨 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 52.0 mg (수율 73.9%)을 수득하였다. 단계 43-3: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7- (페닐아미노 )-3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000114_0001
단계 43-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-아이오도 -3_(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (3.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 2-아미노피리딘 (10.7 uL, 1.5 eq), 비스 (디벤질리데네아세톤)팔라듐 (0)(4.5 mg, 0.1 eq), 잔트포스 (9.1mg, 0.2 eq), 탄산세슘 (50.9 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 16CTC에서 30분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기충을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 13.6 mg (수율 27.6%)을 수득하였다. 단계 43-4: (R)-4-(4-아미노 -7- (페닐아미노 )-1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure imgf000115_0001
단계 43-3으로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -7- (페닐아미노 )-3- (4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 13.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산 에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (2.0 mL , excess )를 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제 화합물을 정제 없이 흔합물 상태에서 다음 반응에 사용하였다. 단계 43-5: (R)-4-(l— (1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (페닐아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 ᅳ
Figure imgf000115_0002
단계 43-4로 수득한 (R)-4-(4-아미노 7- (페닐아미노 )-1- (피페리딘 -3- 일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드
염산염 (10.1 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (8.4 mg, 5.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (1.9 uL, 1.2 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.2 mg (수율 28.6%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.41-8.38(m, 1H)， 8.28-8.19(m, 1H), 8.12-8.07(m, 1H), 7.90-7.85(m, 1H), 7.47-7.41(m, 3H)， 7.35-7.28(m, 1H), 7.26-7.14(m, 3H) , 7.06(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.79-6.75(m, 1H), 6.17- 6.05(m, 1H), 5.57— 5.50 (m, 1H), 4.89-4.75 (m, 1H) , 4.65-4.50 (m, 1H) , 3.90-3.40 (m, 2H) , 3.30-3.15(m, 2H) , 2.10-2.02 (m, 1H), 1.15— 1.10 (m, 1H) , 0.99-0.80(m, 1H)
MS m/z: 559.57 [m+1] 실시예 44: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸-
1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 44-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-7-메틸- 3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000116_0001
실시예 25의 단계 25-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3_(4-((2,4- 디메특시벤질)아미노) -7-아 0 '1오도 -3— ( 4- (페닐카바모일)페닐) - 1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 메틸보론산 (7.6 mg, 1.5 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(6·1 mg, 0.1 eq), 세슘플로라이드 (25.6 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 120°C에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =
1:1)로 정제하여 표제 화합물 43.0 mg (수율 74.0%)을 수득하였다. 단계 44-2: (R)-4-(4-아미노 -7-메틸 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000117_0001
단계 44-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-((2,4- 디메톡시벤질)아미노) -그메틸 -3- (4- (페닐카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (41.0 mg, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)와 트리에틸실란 (19.4 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 44-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸-
1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000118_0001
단계 44-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-메틸 -3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (25.6 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (10.1 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (5.9 uL, 1.2 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.7 mg (수율 45.1%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.12(d, 2H)， 7.84(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H) , 7.17(t, 1H) , 6.88-6.65(m, 1H), 6.28- 6.14(m, 1H), 5.82-5.66(m, 1H) , 4.80-4.75(m, 1H) , 4.37-4.31(m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H)， 3.95-3.86(m, 1H), 3.42-3.30(m, 1H), 2.67— 2.48 (m, 4H) 2.35-2.27 (m, 1H), 2.11-2.05(m, 1H) , 1.80-1.68(m, 1H)
MS m/z: 481.15 [m+1] 실시예 45: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸- 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N— (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
단계 45-1: tert-부틸 (R)-3-(4-((2,4-디메록시벤질)아미노 )-7-메틸- 3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘- 1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000119_0001
실시예 43의 단계 43-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -7- 아이오도 -3-(4- (피리딘 -2일카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 메틸보론산 (5.7 mg, 1.5 eq), [Ι,Ι'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(4·6 mg, 0.1 eq), 세슴플로라이드 (11.5 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 120°C에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =
1:1)로 정제하여 표제 화합물 37.2 mg (수율 87.1.0%)을 수득하였다. 단계 45-2: (R)-4-(4-아미노 -7-메틸 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000120_0001
단계 45-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-((2,4- 디메특시벤질)아미노 )-7-메틸 -3-(4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘— 1-카르복실레이트 (36.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)와 트리에틸실란 (17.0 uL, 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18— 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 45-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸- 1H-피라 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000120_0002
단계 45-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노-그메틸 -3_(4- (피리딘 -2일카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복실레이트 (21.4 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (8.4 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (4.9 uL, 1.2 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 18.2 mg (수율 63.0%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.43-8.37(m, 2H)， 8.26(d, 1H)， 8.17(d,
2H), 7.91— 7.80(m, 3H), 7.51(s, 1H) , 7.22-7.17(m, 1H) , 6.86-6.80(m, 1H) 6.30-6.20(ni, 1H), 6.33-6.25(m, 1H), 4.99-4.09(m, 1H) , 4.63-4.55(m, 1H) 3.68-3.62(m, 1H), 3.50-3.43(m, 1H) , 3.28-3.15(m, 1H), 2.68-2.55(m, 1H) 2.38-2.20(m, 2H)， 2.20(s, 1H), 1.81-1.68(m, 1H)
MS m/z: 482.42 [m+1] 실시예 46: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- (디플루오로메틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드의 제조
단계 46-1: tert-부틸 (S)-3-(3-브로모 -4-((2,6- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1- 카르복
Figure imgf000121_0001
tert-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘 -1-카르복실레이트 (386.6 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (10.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (541.6 rag, 1.5 eq)를 가하고 0°C에서 디아이소프로필 아조디카르복실레이트 (400.0 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음， 단계 41-1로 수득한 3-브로모 -N-(2,6- 디메톡시벤질 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -4-아민 (500.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 651.0 mg (수을 88.8%)을 수득하였다. 단계 46-2: tert-부틸 (S)-3-(3-브로모 -4-((2,6- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1- 카르복
Figure imgf000122_0001
단계 46-1로 수득한 tert-부틸 (S)_3-(3—브로모 -4-((2，6- 디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1- 카르복실레이트 (650.0 mg, 1.0 eq)를 1,4—디옥산 (10.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-페닐 _4-(4，4，5，5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로란 -2- 일)벤즈아미드 (493.2 mg, 1.3 eq) , [1，1'-
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK62.5 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (843.6 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 100°C에서 3시간동안 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 556. mg (수율 70.3%)을 수득하였다. 단계 46-3: tert-부틸 (S)-3-(4-((2,6-디메톡시벤질)아미노 )-7- 아이오도 -3— (4- (페닐카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피를
Figure imgf000123_0001
단계 46-2로 수득한 tert-부틸 (S)_3_(3-브로모 -4-( (2，6- 디메특시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1- 카르복실레이트 (350.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 (3.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-아이오도석신이미드 (24.0 mg, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 30분 동안 교반한 다음， 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 350.0 mg (수율 83.3%)을 수득하였다. 단계 46-4: tert-부틸 (S)-3-(7-(l— (디플루오로메틸) -1H-피라졸로 -4- 일) -4-((2，6-디메록시벤질)아미노 )-3-(4- (페닐카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피를리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000124_0001
단계 46-3으로 제조한 tert-부틸 (S)— 3— (4— ((2,6- 디메록시벤질)아미노) -7-아이오도 -3— (4- (페닐카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1—일)피를리딘 -1-카르복실레이트의 (150.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (3.0 mL), 물 (0.2 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1- (디플루오로메틸 )-4-(4 ,4,5, 5-테트라메틸 -1， 3， 2-디옥사보로란 -2-일) -1H— 피라졸 (54.3 mg, 1.0 eq), [Ι,Ι'-
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(7.3 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (133.8 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 10CTC에서 3시간동안 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 100.0. mg (수율 65.7%)을 수득하였다. 단계 46-5: (S)-4-(4-아미노 -7-(1- (디플루오로메틸) -1H—피라졸로 -4- 일 )-1- (피를리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000125_0001
단계 46-4로 수득한 tert-부틸 (S)-3-(7-( l- (디플루오로메틸) -1H- 피라졸로— 4-일)— 4- ( ( 2， 6-디메록시벤질)아미노 ) -3- ( 4- (페닐카바모일)페닐) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피롤리딘 -1-카르복실레이트 ( 100.0 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (42.0 uL , 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온 15시간 동안 반웅시킨 다음 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켜준 다음, 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음 감압 농축하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 흔합물 상태로 다음 반응에 사용하였다. 단계 46-6: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1- (디플루오로메틸 )-1Η-피라졸로 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- 페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000126_0001
단계 46-5로 수득한 (S)_4-(4-아미노 -7-(1- (디플루오로메틸) -1H- 피라졸로 -4-일) -1- (피롤리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N- 페닐벤즈아미드 (60.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (1.0 raL), 물 (0.06 mL)에 녹인 후에 0°C에서 탄산수소나트륨 (20.0 mg, 2.0 eq)를 가하고 0°C에서 10분 동안 반웅 시켰다. 0°C에서 아크릴로일 클로라이드 (9.0 uL, 1.2 eq)를 가하였다. 반응물을 0°C에서 30분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 17.1 mg (수율 25.8%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 8.38(d, 1H), 8.04-7.94(m, 3H) , 7.78- 7.67(m, 5H), 7.43-7.25(m, 3H) , 7.19-7.13(m, 1H), 6.45-6.30(m, 1H)， 5.70-5.62(m, 1H), 5.25-5.13 (m, 1H), 4.05-3.52(m, 4H)， 2.63-2.10(m, 3H) MS m/z: 569.56 [m+1] 실시예 47: (S)— 4-(l-(l-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일)— N-페닐벤즈아미드의 제조
단계 47-1: (S)-4-(4-아미노 -1- (피를리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000127_0001
실시예 46의 단계 46-2로 수득한 tert-부틸 (S)-3_(3_브로모 -4- ( (2 , 6-디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피를리딘 -1- 카르복실레이트 ( 15 .0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)와 트리에틸실란 (74.0 uL , 2.0 eq)를 실시예 46의 단계 46—5와 동일한 방법으로 수행하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 흔합물 상태로 다음 반응에 사용하였다. 단계 47-2: (S)-4-(l-(l-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4 ,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000127_0002
단계 47-1로 수득한 (S)-4-(4-아미노 -1- (피를리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (22.7 mg, 2.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (10.1 uL, 1.2 eq)를 실시예 46의 단계 46-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.0 mg (수율 3.5W을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 8.69(s, 1H) , 8.05-7.97(d, 2H) , 7.84(dd, 1H), 7.79-7.70(m, 4H), 7.40-7.33(m, 2H) , 7.18-7.12(m, 1H), 6.76(dd, 1H), 5.40-5.30(m, 1H), 5.18-5.08(m, 1H) , 4.18-4.10(m, 1H)， 4.00-3.95(m 1H), 3.89-3.79(m, 1H)， 3.70-3.60(m, 1H), 3.20-2.68(m, 1H), 2.65-2.57 (m 1H), 2.50-2.40(m, 1H)
MS m/z: 543.31 [m+1] 실시예 48: (S) 4-(4-아미노 -1-(1—부트— 2-인오일피를리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드의 제조
Figure imgf000128_0001
단계 47-1로 수득한 (S)-4-(4-아미노 -1- (피롤리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (22.7 mg, 2.0 eq)와 부트 -2-인오일 클로라이드 (15.4 mg, 1.2 eq)를 실시예 46의 단계 46-6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 17.2 mg (수율 29.7%)을수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, CDC13): 8.04(d, 2H) , 7.91-7.78(m, 3Η), 7.68(d, 2H), 7.46-7.38(m, 2H), 6.78(d, 1H)， 6.46-6.39(m, 1H), 5.28-5.12(m, 1H) , 4.19— 3.98(m, 2H), 3.88-3.75(m, 1H), 2.82-2.73(m, 1H) , 2.67-2.43(m, 2H), 2.36-2.30(m, 1H) , 2.08-1.98(m, 3H)
MS m/z: 465.32 [m+1] 실시예 49: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
단계 49-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘- 2일카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000129_0001
실시예 41의 단계 41-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3_(4-아미노 -3- 브로모 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 178.2 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에 (2-플루오로- 4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (200.0 rag, 1.5 eq) , 탄산칼륨 (248.6 mg 4.0 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(32·9 mg, 0.1 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기를 사용해서 120°C에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 헥세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 230.0 mg (수율 93 · 1¾)을 수득하였다. 단계 49-2: tert—부틸 (R)— 3-(4-아미노 -7-클로로 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000130_0001
단계 49-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 100.0 mg, 1.0 eq) , 포름아미드 (5.0 mL)와 N— 클로로석신이미드 (31.5 mg, 1.2 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 76.0 mg (수율 71.4%)을 수득하였다. 단계 49-3: (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염의 제조
Figure imgf000131_0001
단계 49-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3_(4-아미노 -7-클로로 _3_(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg , 1.0 eq) , 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (440.0 uL , 4.0 eq)을 실시예 43—4의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 26.0 mg (수율 57.5D을 수득하였다. 단계 49-4: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈
Figure imgf000131_0002
단계 49-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N— (피리딘— 2-일)벤즈아미드 염산염 (50.2 mg, 1.0 eq), 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL)， 물 (0.5 mL), 탄산수소나트륨 (33.6 mg, 4.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 12.0 mg (수율 23.1%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, IH), 8.25(d, IH), 7.98(d, IH), 7.93(d, IH), 7.86(t, IH), 7.74-7.71(m, 2H) , 7.19(dd, IH)， 6.20(ss, IH) 5.72(dd, IH), 5.41— 5.37(m, IH) , 4.78— 4.76(m, IH), 4.38-4.35 (m, IH), 3.84-3.80(m, IH), 3.52-3.47(m, IH), 3.31-3.09(m, IH), 2.43-2.31 (m, IH) 2.06-2.05(m, IH), 1.79-1.68(m, IH)
MS m/z: 520.36 [m+1] 실시예 50: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
단계 50-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘- 2일카바모일)페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000132_0001
실시예 49의' 단계 49-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4—아미노 -3-(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 100.0 mg , 1.0 eq) , 포름아미드 (5.0 mL)와 N-아이오도석신이미드 (225.0 mg, 1.2 eq)를 실시예 21의 단계 21-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 85.0 mg (수율 68.8%)올 수득하였다. 단계 50-2: (R)-4— (4-아미노 -7-아이오도— 1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 제조
Figure imgf000133_0001
단계 50-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐 )-7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq) , 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (440.0 uL , 4.0 eq)을 실시예 43—4의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 33.0 mg (수율 73.0 ¾)을 수득하였다. 단계 50-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노一7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000134_0001
단계 50-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 (59.4 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (33.6 mg, 4.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (8.9 uL, 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.2 mg (수율 21.6%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.06(s, 1H) , 7.98(d, 1H), 7.93(d, 1H) , 7.86(t, 1H) , 7.27-7.23 (m, 1H)， 7.23-7.18(m, 1H), 6.88-6.25 (m, 1H), 6.25-6.15(m, 1H) , 6.30-6.12(m, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.48-4.15(m, 1H), 4.20-4. ll(m, 1H) , 3.90-3.81(m, 1H), 3.58-3.45(m, 1H), 3.09-3.01(m, 1H) , 2.42-2.30(m, 2H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.79-1.65(m, 1H)
MS m/z: 612.20 [m+1] 실시예 51: 4-(l-((6R)— 2-아크릴로일 -2- 아자바이사이클로 [2 · 2.1]헵탄 -6—일 )-4-아미노 -7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3- c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2—일 )벤즈아미드
단계 51-1: tert-부틸 (6R)-6-(4-아미노 -3-브로모 -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일 )-2-아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000135_0001
t er t-부틸 (6S)_6-하이드록시 -2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2- 카르복실레이트 (750.0 mg, 1.5 eq)를 테트라하이드로퓨란 (25.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 트리페닐포스핀 (923.4 mg , 1.5 eq)를 가하고 0°C에서 디아이소프로필 아조디카르복실레이트 (693. 1 uL , 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반응시킨 다음， 단계 41-1로 수득한 3- 브로모 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -4-아민 (500.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 220.0 mg (수율 22.9%)을수득하였다. 단계 51-2: tert-부틸 (6R)-6-(4-아미노 -3-(2—플루오로 -4- (페닐카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일) -2- 아자바 2-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000135_0002
단계 51-1로 수득한 tert-부틸 (6R)-6-(4_아미노 -3-브로모 -1H- 피라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 - 1-일) -2-아자바이사이클로 [ 2.2.1 ]헵탄 -2- 카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (1.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에 실온에서 (2-플루오로 -4- (페닐카바모일)페닐)보론산 (217.8.0 mg, 1.3 eq), [1，1'- (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (IIK35.8 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (135.4 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 120°C에서 15분 동안 반응시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 91.0 mg (수율 30.0%)을 수득하였다. 단계 51—3: 4-(l-((6R)-2-아크릴로일 -2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -6-일 )-4-아미노 -7-클로로 -1Ή-피라졸로 [4 , 3- c]피리 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000136_0001
단계 51-2로 수득한 tert-부틸 (6R)-6-(4-아미노 -3-(2-플루오로 -4-
(페닐카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )ᅳ2- 아자바이사이클로 [2.2.1]헵탄 -2-카르복실레이트 (30.0 mg, 1.0 eq)를 아세트산 에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0 M 염산 아세트산 에틸 용액 (1000.0 uL)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시켰다. 생성된 고체 화합물을 필터한 다음, 아세트산 에틸을 사용해서 세척하고 감압 건조하여 얻은 표제 화합물을 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 탄산수소나트륨 (18.48 mg, 4.0 eq)을 가하고 실온에서 30분 동안 반웅시켰다. 흔합물에 아크릴로일 클로라이드 (4.5 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음 메탄올과 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 3.9 mg (수율 14.8%)을수득하였다.
¾ 丽 (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, IH), 8.25(d, IH), 7.98(d, IH), 7.94(d, IH), 7.68(t, IH) , 7.80-7.78(m, IH) , 7.47(t, IH), 7.21-7.18(m, IH), 7.13(d, IH), 6.78-6.73 (m, IH), 6.59-6.53(m, IH), 6.39— 6.35(m, IH) 5.84-5.80(m, IH), 3.63-3.62(m, IH) , 3.46-3.41(m, IH) , 2.91-2.85(m, IH) 2.27-2.19(m, IH) , 1.70(d, IH), 1.33-1.25(m, IH)
MS m/z: 498.37 [m+1] 실시예 52: 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조
단계 52-1: tert-부틸 3-(3-브로모 -4-((2,4-디메록시벤질)아미노) - 1H-피 일)아제티딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000137_0001
BOG
tert-부틸 3-하이드록시아제티딘 -1-카르복실레이트 (500.0 mg eq)를 테트라하이드로퓨란 (20.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리페닐포스핀 (541.6 mg, 1.5 eq)를 가하고 0°C에서 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (406.6 uL, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시킨 다음， 실시예 3와 단계 3—1로 수득한 3-브로모 -N-(2,4- 디메록시벤질 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민의 제조 (363.3 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1일 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물 105.1 mg (수율 14.8%)을 수득하였다. 단계 52-2: tert-부틸 3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노 )-3-(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2-일카바모일 )페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)아제
Figure imgf000138_0001
단계 52-1로 수득한 tert-부틸 3— (3-브로모 -4-((2，4- 디메톡시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)아제티딘 -1- 카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq)를 1，4_디옥산 (10.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (2-플루오로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐)보론산 (85.8 mg, 1.5 eq)， [1，1'-
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(14.1 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 ( 138.2 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 110°C에서 2시간 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 82.0 mg (수율 66.0%)을 수득하였다. 단계 52-3： 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000139_0001
단계 52-2로 수득한 tert-부틸 3_(4— ( (2，4—디메특시벤질)아미노 )-3-
(2-폴루오로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H—피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)아제티딘 -1-카르복실레이트 (80.0 mg , 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) , 트리에틸실란 (39. 1 uL , 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 52-4： 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘 3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조
Figure imgf000140_0001
수득한 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일 )-1Η- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로— N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (48.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)와 물 (1.0 mL)에 녹인 다음 탄산수소나트륨 (30.2 mg, 3.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 30분 동안 교반시켜 준 다음 아크릴로일 클로라이드 (9.75 uL, 1.0 eq)를 가하고 실온에서 10분 동안 교반시켜 준다. 반웅물에 메탄올을 가하고 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 3.6 mg (수율 6.6%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H)， 8.25(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.86(t, 1H)， 7.81-7.78(m, 2H)， 7.20-7.18(m, 1H) , 6.97(d, 1H), 6.44-6.39(m, 1H) , 6.31_6.28(m, 1H), 5.79-5.77(m, 1H) , 5.72-5.64(m, 1H), 4.85-4.78(m, 2H), 4.65-4.55(m, 2H)
MS m/z: 458.32 [m+1] 실시예 53: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 시아노 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3—플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
단계 53-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-시아노 -3— (2—플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -IH-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000141_0001
실시예 50의 단계 50-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3_(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 (50.0 mg, 1.0 eq)를 디메틸포름아미드 ( 10.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 시아노구리 ( 13.6 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 19CTC에서 15분 동안 반웅시킨 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 13.0 mg (수율 28.7%)을 수득하였다. 단계 53-2： (R)-4-(4—아미노 -7-시아노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염의 제조
Figure imgf000142_0001
단계 53-1로 수득한 tert-부틸 (R)— 3— (4-아미노 -7-시아노 _3-(2- 플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 13.0 mg, 1.0 eq) , 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (46.7 uL , 4.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표제 화합물을 정제 없이 흔합물 상태에서 다음 반웅에 사용하였다. 단계 53-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 시아노 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈
Figure imgf000142_0002
단계 53-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-시아노 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로— N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 (11.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (7.9 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (2.3 uL, 1.2 eq)를 실시예 3의 단계 3—5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 5.3 mg (수율 44.4%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H) , 8.26-8.24(2, 2Η), 7.99(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.74(t, 1H), 7.21-7.18(m, 1H)， 6.84- 6.73(m, 1H), 6.23-6. ll(m, 1H), 5.77-5.64(m, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 4.71-4.67(m, 1H), 4.41-4.31 m, 1H), 3.91-3.87(m, 1H)， 3.69-3.60(m, 1H) 2.49-2.28(m, 1H), 1.41— 1.28(m, 1H)
MS ra/z: 511.11 [m+1] 실시예 54： (R)-4-(4-아미노 -1-(1-메타크릴로일피페리딘 -3일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 54-1: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일)— 1H—피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure imgf000143_0001
단계 49-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-아미노 3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘ᅳ 1- 카르복실레이트 (100.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (0.94 mL, 5.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산 에틸로 씻어준 다음 건조하여 표제 화합물 45.0 mg (수율 51. )을 수득하였다. 단계 54-2： (R)-4-(4-아미노 -1-(1-메타크릴로일피페리딘 -3일) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000144_0001
단계 54-1로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 (15.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (10.0 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (2.9 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 4.1 mg (수율 27.5%)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.81-7.61(m, 3H), 7.21-7.18(m, 1H), 5.48-5.10(m, 3H), 4.80-4.71(m, 1H)， 4.27-4.08 (m, 1H), 3.83-3.30(m, 2H) , 2.32-2.14(m, 2H) 2.07-1.93(m, 5H) '
MS m/z: 500.39 [m+1] 실시예 55: (R)-4-(4-아미노 -7—클로로 -1-(1-메타크릴로일피페리딘- 3일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로— N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000145_0001
단계 49-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드 염산염 (20.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (13.3 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (3.4 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.0 mg (수율 14.1%)을 수득하였다.
¾ 賺 (500 MHz, MeOD): 8.39(s, 1H) , 8.25(d, 1H)， 7.98(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.91-7.84(m, 1H), 7.79-7.70(m, 2H)， 7.23-7.16(m, 1H), 5.46-5.38(m, 1H), 5.28-5.18(m, 1H) , 5.14-5.01(m, 1H)， 4.65-4.20(m, 1H) , 4.00-3.76(m, 1H), 3.65-3.56(m, 1H), 3.12-2.95(m, 1H), 2.45-2.31(m, 1H) , 2.10-2.03(m, 1H) , 1.98-1.80(m, 4H)
MS m/z: 535.33 [m+1] 실시예 56: (R)-4-(l-(l—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조 단계 56-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트의 제조
Figure imgf000146_0001
단계 41-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq) , (2-클로로 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (45.2 mg, 1.5 eq)， 탄산칼륨 (52.3 mg, 3.0 eq), [Ι,Ι'-
(디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(9.2 rag, 0.1 eq)를 실시예 49의 단계 49-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 57.0 mg (수율 80.0 을 수득하였다. 단계 56-2: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure imgf000146_0002
단계 56-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘_2-일카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트 (25.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (0.46 mL, 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반응시킨 다음 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산 에틸로 씻어준 다음 건조하여 표제 화합물 13.0 mg (수율 58.3%)을 수득하였다. 단계 56-3: (R)-4— (1— (1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000147_0001
단계 56-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로—N- (피리딘 -2—일 )벤즈아미드
염산염 (13.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (16.8 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (5.4 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 7.2 mg (수율 9.0 %)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H)， 8.25-8.23(m, 2H)， 8.07(d,
1H), 7.86(d, 1H), 7.76— 7.68(m, 2H)， 7.19(t, 1H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.86-6.65(m, 1H) , 6.25-6.13 (m, 1H), 5.79-5.65(m, 1H), 4.56-4.52(m, 2H) 4.36-4.18(m, 1H)， 3.45-3.05(m, 2H) , 2.40-2.05(m, 3H) , 1.85-1.74(m, 1H) MS m/z: 502.47 [m+1] 실시예 57: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-메톡시 -N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드의 제조 단계 57-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-메톡시 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘—1-일)피페리딘 -1- 카복실
Figure imgf000148_0001
단계 41-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq) , (2-메톡시 -4- (피리딘 -2일카바모일)페닐)보론산 (44.5 mg, 1.5 eq)， 탄산칼륨 (52.3 mg, 3.0 eq) , [ 1，1 ' _ (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 ( I I ) (9.2 mg, 0. 1 eq)를 실시예 49의 단계 49-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 64.0 mg (수율 90.6 %)을 수득하였다. 단계 57-2: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일) -3-메록시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure imgf000149_0001
단계 57-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-메특시 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H—피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq) , 아세트산 에틸 (2.0 mL)와 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (0.92 mL , 10.0 eq)올 사용하여 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산 에틸로 씻어준 다음 건조하여 표제 화합물 28.0 mg (수율 61. »)을 수득하였다. 단계 57-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-메톡시 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조
Figure imgf000149_0002
단계 57-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-메특시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드
염산염 (20.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (14.0 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (3.4 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.0 mg (수율 62.2 을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.87(t, 1H),
7.79(s, 1H), 7.74-7.71(m, 1H)， 7.62-7.58(m, 1H) , 7.20-7.18(m, 1H)， 6.97-6.92 (m, 1H), 6.86-6.65(m, 1H) , 6.26—6.13 (m, 1H), 5.80-5.65(m, 1H) 4.75-4.55(m, 1H), 4.38—4.20 (m, 1H) , 4.98-3.80(m, 4H), 3.18-2.95(m, 1H) 2.40-1.97(m, 3H) , 1.80-1.65(m, 1H)
MS m/z: 498.51 [m+1] 실시예 58: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H—피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로—N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
단계 58-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3-(2-클로로 -4-
(피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카복실
Figure imgf000150_0001
단계 56-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-아미노 _3-(2-클로로 -4-
(피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘—1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트 (30.0 mg, 1.0 eq), 포름아미드 (5.0 mL)와 클로로석신이미드 (8.0 mg, 1. 1 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 17.9 mg (수율 61.5%)을 수득하였다. 단계 58-2: ((R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)밴즈아미드 염산염의 제조
Figure imgf000151_0001
단계 58-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -7-클로로 -3-(2- 클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카복실레이트 ( 16.0 mg , 1.0 eq) , 아세트산 에틸 ( 1.0 mL)과 1.0 M 염산 아세트산에틸 용액 (0.27 mL , 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 감압농축하여 얻어진 표제 '화합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 58-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000152_0001
단계 58-2로 수득한 ((R)-4-(4-아마노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일)— 3—클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 염산염 (14.3 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (9.2 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (2.5 uL, 1.1 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 2.3 mg (수율 14.3 %)을 수득하였다.
¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.25— 8.23(m, 1H), 8.12- 8·07(ιιι, 1H), 7.86(t, 1H), 7.74— 7.70 (m, 2H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.21- 7.18(m, 1H), 6.23-6.14 (m, 1H) , 5.78-5.67(m, 1H) , 5.37-5.31(m, 1H), 4 ·40-4.20(ιιι, 2H) , 3.84-3.58(m, 2H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.48-2.31(m, 2H) 2.20-1.98(m, 2H)
MS m/z: 536.42 [m+1] 실시예 59: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-메록시 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
단계 59-1: tert-부틸 (R)-3— (4-아미노 -7-클로로 -3-(2-메톡시 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1一 카복실레이트의 제조
Figure imgf000153_0001
단계 57-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-메톡시 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘—1-일)피페리딘 -1- 카복실레이트 (29.8 mg, 1.0 eq) , 포름아미드 (5.0 mL)와 N- 클로로석신이미드 (8.0 mg, 1. 1 eq)를 실시예 19의 단계 19-1과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 24.0 mg (수율 83.0%)을 수득하였다. 단계 59-2: (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-메톡시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염의 제조
Figure imgf000153_0002
단계 59-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3_(4-아미노 -7-클로로 _3-(2- 메록시 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카복실레이트 (23.0 mg, 1.0 eq), 아세트산 에틸 (1.0 mL)과 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.40 mL, 10.0 eq)을 사용하여 실온에서 12시간 동안 반웅시킨 다음 감압농축하여 얻어진 표제 화합물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 59-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-메톡시 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈
Figure imgf000154_0001
단계 58-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-클로로 -1- (피페리딘 -3-일) -
1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-메록시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 염산염 (20.5 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (13.4 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (3.6 uL, 1.1 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 7.0 mg (수율 32.9 ¾>)을 수득하였다.
. ¾ NMR (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H)， 8.27(d, 1H), 7.87(t, 1H) ,
7.79-7.68(m, 2H) , 7.63-7.56(m, 2H), 7.21-7.18(m, 1H) , 6.85-6.71(m, 1H) 6.24-6.14(m, 1H)， 5.78-5.66(m, 1H)， 5.42-5.32(m, 1H), 4.42-4.08 (m, 2H) 4.01-3.80(m, 4H), 3.47-3.10(ra, 2H) , 2.45-1.95(m, 2H) , 1.80-1.67(m, 1H) MS m/z: 532.51 [m+1] 실시예 60: 4-(l-(l-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
단계 60-1: tert-부틸 3-(7-클로로 -4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-3- (2-플루오로 -4- (피리딘 -2-일카바모일 )페닐 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)아제
Figure imgf000155_0001
단계 52-2로 수득한 tert-부틸 3-(4-( (2，4-디메록시벤질)아미노 )-3_ (2-플루오로 -4- (피리딘— 2—일카바모일)페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)아제티딘 -1-카르복실레이트 (230.0 mg, 1.0 eq)를 포름아미드 ( 10.0 mL)에 녹인 다음 N-클로로석신이미드 (61.0 mg, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 2일동안 교반시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 =
1 : 1)로 정제하여 표제 화합물 185.0 mg (수율 59.0 %)을 수득하였다. 단계 60-2: 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -7-클로로 -1H- 피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조
Figure imgf000156_0001
단계 60-1로 수득한 tert-부틸 3_(7_클로로 -4-( (2，4- 디메록시벤질)아미노 )-3-(2-플루오로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)아제티딘 -1-카복실레이트 (80.0 mg, 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) , 트리에틸실란 (37.0 uL , 2.0 eq)을 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 60-3: 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조
Figure imgf000157_0001
단계 60-2로 수득한 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -7-클로로 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N-(피리딘 -2-일 )벤즈아미드 (63.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)와 물 (1.0 mL)에 녹인 다음 탄산수소나트륨 (24.4 mg, 2.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 교반시켜 준 다음 아크릴로일 클로라이드 (11.8 uL, 1.0 eq)를 가하고 실온에서 10분 동안 교반시켜 준다. 반웅물에 메탄올을 가하고 물과 아세트산에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴 상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 32.0 mg (수율 44.9%)을 수득하였다.
¾ 匪 R (500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H) , 7.99(d, 1H) , 7.94(d, 1H), 7.86(t, 1H) , 7.79-7.76(m, 2H)， 7.20-7.19(m, 1H) , 6.43- 6.34(m, 2H), 6.28(d, 1H), 5.79(d, 1H), 4.88-4.86(m, 2H), 4.68-4.60(m, 2H)
MS m/z: 492.43 [m+1] 실시예 61: R)-l-(3-(4-아미노 -3-(l-사이클로프로필 -1H-피라졸 -4- 일아미노) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1- 온의 제조
단계 61-1: tert-부틸 (R)-3-(3-((l-시클로프로필 -1H-피라졸 -4- 일 )아미노) -4-( (2 , 4-디메록시벤질)아미노) -1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페 제조
Figure imgf000158_0001
단계 16-2로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(3-브로모 -4-((2，4- 디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (30.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (3000.0 uL)에 녹인 후에， 실온에서 1-시클로프로필 -1H-피라졸 -4-아민 (10.1 mg, 1.5 eq), 팔라듐 아세테이트 (1.2mg. O.leq), (±)_2，2' '-비스 (디페닐포스피노) -1，1' '- 바이나프탈렌 (6.8 mg, 0.1 eq), 세슘 카보네이트 (38.7 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 150°C, 표준 조건에서 30분 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 ： 핵세인 =
1:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 15.2 mg (수율 43.0%)을 수득하였다. 단계 61-2: (R)-N3-(l-시클로프로필 -1H-피라졸 -4-일) -1- (피페리딘 -3- 일) -1H- 딘 -3,4-di아민의 제조
Figure imgf000158_0002
단계 61-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(3-( (l-시클로프로필 -1H-피라졸- 4-일 )아미노 )-4-( (2， 4—디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (15.2 mg, 1.0 eq)를 트리플루오로아세트산 (1000. OuL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸실란 (8.2 U L, 2.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 넣어준 다음， 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 표재화합물을 정제없이 흔합물상태로 다음 반응에 사용하였다. 단계 61-3: R)-l-(3-(4-아미노 -3-(1-사이클로프로필 -1H-피라졸 -4- 일아미노) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1—일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1- 온의 제
Figure imgf000159_0001
단계 61-2로 수득한 (R)-N3-(l-시클로프로필 -1H-피라졸 -4-일) -1-
(피페리딘-3-일)-11ᅵ-피라졸로[4，3-(：]피리딘-3，4-디아민(8.9 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2500.0 uL) , 물 (500.0 uL) 에 녹인 후에, 아크릴로일 클로라이드 (4.2 u L , 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 30분 동안 반응시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 1.6 mg (수율 15.7%)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz MeOD)： 8.78-8.50(m, 1H) , 7.72(s , 1H) , 7.32-7.17 (m, 2H) , 6.71-6.55(ra, 1H) , 6.38-6.25(m, 1H) , 5.80-5.69(m, 1H) , 5.42-5.30(m, 1H) , 4.80-4.63 (m 1H) , 4.29-3.97(m, 2H) , 3.60-3.53(m, 1H) , 3.27-3.13(m, 2H) , 2.40-1. ll(m 7H)
MS m/z : 393.25 [m+1] 실시예 62: (R)-l-(3-(4-아미노 -3—브로모 -IH-피라졸로 [4，3-c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-은의 제조
단계 62-1: (R)— 3-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4，3- c]피리딘 -4-아민 염산염의 제조
ter t-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-브로모 -1H-피라졸로 [4， 3_c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (25.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (2000.0 uL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (630.9 u L, 10.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 24시간 동안 반웅시켰다. 반웅물을 감압 농축한 다음, 아세트산에틸을 사용해서 섰어주어 갈색 고체상태의 표제화합물 16.0 mg (수율 76.4 %)을 을 수득하였다 단계 62-2: (R)-l-(3-(4-아미노 -3—브로모 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)피 -2-엔— 1-은의 제조
Figure imgf000160_0001
단계 62-1로 수득한 (R)-3-브로모 -1- (피페리딘 -3-일) -1Η- 피라졸로 [4,3-c]피리딘 -4-아민 염산염 (16.0mg, l .Oeq) 탄산수소나트륨 (20.2 mg, 4.0 eq)과 아크릴로일 클로라이드 (6.5 μ ί , 1.1 eq)를 실시예 18의 단계 18-3와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.7 mg (수율 17.6D을 수득하였다.
1H 證 (500 MHz , MeOD)： 7.71(d, IH) , 6.91(d, IH) , 6.87-6.65(m, IH) , 6.28-6.15(dd, IH) , 5.81-5.65(m, IH)， 5.08-5.4.90(m, IH) , 4.69- 4.48(m, 2H) , 4.24-4.08(m, IH) , 3.45-3.20(m, 3H) , 2.32-2.15(m, IH) , 1.78-1.66(m, IH) MS m/z:351.97 [tn+1] 실시예 63: 4-(l-(l-아크릴로일아제티딘 -3—일) -4-아미노 -1H- 피라졸로 [4 ,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조 단계 63-1: tert-부틸 3-(3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) - 4-((2，4-디메특시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -1-일)아제티딘 -1- 카르 ·
Figure imgf000161_0001
단계 52-1로 수득한 tert-부틸 3-(4—( (2,4-디메록시벤질)아미노 )-3- 아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)아제티딘— 1—카르복실레이트 (400.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL) 에 녹인 후에， 실온에서 (2-클로로 -4- (피리딘— 2-일카바모일)페닐)보론산 (285.3mg, 1.5 eq) , [Ι,Γ - 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (ΙΙ)(56.5 mg, 0.1 eq) , 탄산칼륨 (213.3 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 1KTC 에서 2시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 표제화합물 195.0 mg (수율 37.7%)을 수득하였다. 단계 63-2: 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000162_0001
단계 63-1로 수득한 tert-부틸 3-(3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -4-( (2，4-디메특시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4, 3- c]피리딘 -1-일 )아제티딘 -1-카르복실레이트 (80.0 mg , 1.0 eq) , 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) , 트리에틸실란 (38.0 μ ί , 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음반응에 사용하였다. 단계 63-3: 4-(1— (1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3—일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000162_0002
단계 63-2로 수득한 44-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N— (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (50.0 mg 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (30.2 mg , 3.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (9.7 U L , 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 32.0 mg (수율 33.7%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, MeOD) :3.83(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.18-8.98(m, 2H)， 7.92-7.82(m, 2H) , 7.80-7.65(m, 2H) , 7.20-7.71(m, 2H) , 6.44-6.38(m, 2H), 6.35-6.27(m, 2H), 5.82-5.75(m, 1H) , 4.70-4.52(m, 2H), 3.55-3.48(m, 2H)
MS m/z: 474.43 [m+1] 실시예 64: 4-(l-(l-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로一 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조
단계 64-1: tert-부틸 3-(7-클로로 3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) 4-((2，4-디메록시벤질)아미노 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)아 의 제조
Figure imgf000163_0001
단계 63-1로 수득한 tert-부틸 3-(3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -4- ( (2， 4-디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -1-일)아제티딘 -1-카르복실레이트 (80.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (2000.0 uL)에 녹인 후에， 실온에서 N- 클로로석신이미드 (19.1 mg, 1.1 eq)를 가하였다. 반웅물을 80°C에서 2시간 동안 반웅시켜준 다음， 물을 가하였다. 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 82.4 mg (수율 98.0 ¾>)을 수득하였다. 단계 64-2: 4-(4-아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -7-클로로 -1H- 피라졸 [4,3—c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000164_0001
단계 64— 1로 수득한 tert-부틸 3-(7-클로로 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -4- ( (2， 4-디메록시벤질)아미노) -1H-피라졸로 [4, 3- c]피리딘 -1—일)아제티딘— 1-카르복실레이트 (80.0 rag, 1.0 eq)， 트리플루오로아세트산 (2.0 mL) , 트리에틸실란 (36.2 ]x l , 2.0 eq)를 실시예 18의 단계 18-2와 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물을 얻고， 이를 정제없이 다음반웅에 사용하였다. 단계 64-3: 4-(1-(1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3—클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의
Figure imgf000164_0002
단계 64-2로 수득한 4-(4—아미노 -1- (아제티딘 -3-일) -7-클로로 -1H- 피라졸로 [4 , 3—c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (51.8 mg 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (38.3 mg, 4.0 eq)， 아크릴로일 클로라이드 (9.3 UL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 24.5 mg (수율 42.3%)을수득하였다.
1H 賺 (500 MHz, CDCl3):8.68(s, 1H) , 8.38(d, 1Η)， 8.35(d, 1H)， 8.17(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.81(1;， 1H) , 7.66(d, 1H) , 7.14(t, 1H), 6.38(d, 1H) , 6.28-6.21(m, 1H), 5.71(d, 1H), 4.75-4.61(m, 2H), 4.14-4.10(m, 2H)
MS m/z: 510.31 [m+1] 실시예 65: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3—일)— 4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
단계 65-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-
Figure imgf000165_0001
tert-부틸 (R)— 3-(4-아미노 -3- (2-클로로 -4- (피리딘 -2—
일카바모일)페닐) -1Hᅳ피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (300.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (10.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 N-아이오도석신이미드 (147.8 mg, 1.2 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에세시간 동안 반응시켜준 다음， 물을 가하였다. 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 141.0 mg (수율 38.2 ¾>)을 수득하였다. 단계 65-2: (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- -일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000166_0001
단계 65-1에서 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐 )-7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (40.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (59.4 μ ί , 10.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 25.0 mg (수율 69.0 %)을 수득하였다. 단계 65-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈
Figure imgf000166_0002
단계 65-2에서 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-아이오도 -1- (피페리딘 -3- 일) - 1H-피라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드 (25.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (13.8 mg, 4.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (3.3 L, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 13.0 mg (수율 50.5%)을 수득하였다.
1H匿(500丽 z, MeOD):8.39(d, 1H), 8.25-8.23(m, 2H)， 8.08(d, 1H) 8.04(s, 1H), 7.88(t, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.20(t, 1H), 6.86— 6.80(m, 1H), 6.21(dd, 1H), 5.74(dd, 1H) , 4.97(d, 1H), 4.43-4.35(m, 1H) , 4.18- 4.10(iii, 1H), 3.84(t, 1H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.40- 2.38(m, 1H), 2.09-2.01(m, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H)
MS m/z: 628.54 [m+1] 실시예 66: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 시아노 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
단계 66-1： tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2—클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐 )-7-시아노— 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000167_0001
tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2
일카바모일)페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (80. Omg, l.Oeq)을 무수 디메틸포름아미드 (3.0 mL) 에 녹인 후에， 실온에서 Cu(I)CN(21.3 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 마이크로웨이브 반웅기를 사용해서 표준 조건 180°C에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물 23.0 mg (수율 33.8 %)을 을 수득하였다. 단계 66-2: (R)-4-(4-아미노 -7-시아노 1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3—클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000168_0001
단계 66-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4-
(피리딘 -2-일카바모일)페닐) -7-시아노 - 1H-피라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (23.0 mg , 1.0 eq)를 아세트산에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.4 mL , lO . Oeq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 '표제화합물 8.0 mg (수율 42. 1 %)을 수득하였다. 단계 66-3: R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 시아노 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000169_0001
단계 66-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-시아노 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘— 2-일；)벤즈아미드 (8.0 mg, 1.0 eq) , 탄산수소나트륨 (5.7 rag, 4.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (1.4 u L , 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 3.5 mg (수율 39.3%)을 수득하였다.
1H 證(500 MHz , MeOD)： 8.39(d, IH) , 8.25-8.23(m, 2H)， 8.02(d, IH) , 7.88(t , IH) , 7.75-7.68(m, IH) , 7.20(dd, IH) , 6.84-6.79(m, IH) , 6.18(dd, IH) , 5.72(dd, IH) , 5.18-5.05(m, IH) , 4.67(d, IH)， 4.41-4.28(m IH) , 3.91-3.85(m, IH)， 3.74-3.64(m, IH) , 3.25-3.15(m, IH)， 2.44-2.26 (m 2H) , 2.17-2.06(m, IH)， 1.82-1.66(m, IH)
MS m/z : 527.60 [m+1] 실시예 67: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(l- 메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘- 2-일)벤즈아미드의 제조
단계 67-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -7-( 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000170_0001
tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일 )페닐) -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1- 카르복실레이트 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 (4-( (4-클로로피리딘 -2-일)카바모일)페닐)보론산 (23.2 mg, 1.5 eq), [1，1' -비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(1·0 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (108.6 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 11CTC에서 1시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 42.0 mg (수율 90.1 ¾)을 을 수득하였다. 단계 67-2: (R)-4— (4-아미노 -7-(1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 ,3-c]피리딘 -3-일 )-3—클로로—N- (피리딘 -2- 일)벤즈
Figure imgf000170_0002
단계 67-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -그 ( 1-메틸 - 1H-피라졸 -4-일) - 1H-피라졸로 [4, 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (40.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.6 mL , lO . Oeq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 19.0 mg (수율 53.0 %)을 수득하였다. 단계 67-3: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1- 메틸 -1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘- 2-일)벤
Figure imgf000171_0001
단계 67-2로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -7-( 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드 ( 19.0 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL)， 물 ( 1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 ( 11.3 mg, 4.0 eq)을 가하고， 10분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (4.2 u L, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 4.2 mg (수율 20.4 을 수득하였다.
1H NMRC500 MHz , MeOD)： 8.38(d, 1H) , 8.26-8.24(m, 2Η)， 8.00(d , 1H)ᅳ 7.94-7.58 (m, 5H), 7.20(t, 1H), 6.78-6.59(m, 1H)， 6.25-6.14(m, 1H) , 5.77-5.72(m, 1H), 4.71-4.60(m, 1H), 4.45-4.16(m, 1H), 4.15-4.05(m, 1H)， 4.02(s, 3H), 3.70-3.61(m, 1H)， 3.23-3.07(m, 2H), 2.35-2.02(m, 2H), 1.95-1.82(m, 1H)
MS m/z: 582.64 [m+1] 실시예 68: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-에틸- 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
단계 68-1: tert-부틸 (R)-3— (4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐) -7-비닐 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000172_0001
단계 65— 1로 수득한 tert-부틸 (R)-3— (4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일 )페닐 )-7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (200.0 mg, 1.0 eq)를 1,4-디옥산 (10.0 mL), 물 (2.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 4，4，5，5-테트라메틸 -2-비닐 -1,3,2- 디옥사보로레인 (76.2 uL, 1.5 eq), [1,1' - 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (Π)(21 7 mg, 0.1 . eq), 탄산칼륨 (82.0 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 110°C에서 1시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 152.0 mg (수율 89.2 %)을 을 수득하였다 단계 68-2: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2- 일카바모일)페닐 )-7-에틸 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복
Figure imgf000173_0001
단계 68-1로 수득한 tert—부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2—클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일 )페닐 )-7-비닐 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (90.0 mg, 1.0 eq)를 무수 메탄올 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 Pd/C (pal ladium 10% on carbon) ( 16.7 mg , 0. 1 eq)를 가하였다. 반웅물에 수소가스를 홀려주면서 실온에서 1시간 동안 반웅시켜준 다음， 샐라이트를 사용해 여과해준 다음 감압 농축하여 갈색 고체상태의 표제화합물 65.0 mg (수율 72.0 %)을 수득하였다. 단계 68-3： (R)— 4-(4-아미노 -7-에틸 -1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000173_0002
단계 68-2로 수득한 tert—부틸 (R)— 3-(4-아미노 -3_(2-클로로 -4— (피리딘 -2-일카바모일)페닐 )-7-에틸 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (65.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (1128.3 yL, lO.Oeq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 41.0 mg (수율 70.9 ¾ 을 수득하였다 단계 68-4: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-에틸- 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000174_0001
단계 68-3으로 수득한 (R)-4-(4-아미노-그에틸 -1- (피페리딘 -3-일) - 1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (40.0 mg, 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (26.2 mg, 4.0 eq), 아크릴로일 클로라이드 (6.3 uL, 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 16.0 mg (수율 38.7%)을 수득하였다.
1H 證(500 MHz, MeOD):3.38(d, 1H)， 8.33(d, IH), 8.15(s, IH) , 7.95 1， IH), 7.79(t, IH), 7.65(d, IH) , 7.61(s, IH), 7.12(t, IH), 7.86— 7.43(m, 2H), 4.89-4.75(m, IH) , 4.68-4.58(m, IH)， 4.43-4.32(m, IH) , 4.28-4.19(m, IH) , 3.39-3.28(m, IH), 2.9-2.89(m, IH), 2.85-2.76(m, IH), 2.42-2.31(iii, IH) , 2.29-2.10(m, 4H) ' 1.94-1.85(m, IH), 1.78-1.62(m, IH) 1.36(t, 3H) MS m/z : 530.56[m+l] 실시예 69: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-비닐- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘— 2-일 )벤즈아미드의 제조
단계 69-1: (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -7-비닐 -1H- 피라졸 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000175_0001
단계 68-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-(2-클로로 -4- (피리딘 -2-일카바모일)페닐) -7-비닐 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (50.0 mg , 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.9 mL , 10.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 얻어진 고체 화합물을 여과 후 아세트산에틸을 사용해서 씻어주어 흰색 고체상태의 표제화합물 22.0 mg (수율 49.5 ¾>)을 수득하였다 단계 69-2: (R)-4-(l-(l—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-비닐- 1H-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드의 제조
Figure imgf000176_0001
단계 69-1로 수득한 (R)-4-(4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -7-비닐 -1H- 피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드 (20.0 mg 1.0 eq), 탄산수소나트륨 (13.2 mg, 4.0 eq)， 아크릴로일 클로라이드 (3·2μί 1.0 eq)를 실시예 52의 단계 52-4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물 10.2 mg (수율 79.3%)을 수득하였다.
1H NMRC500 MHz, CDC13): 8.69(s, 1H)， 8.39(d, 1H), 8.16(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.66 (d, 1H) , 7.16-7.12(m, 2H), 5.63(d, 1H), 5.38(d, 1H), 4.90-4.81(m, 2H), 4.72— 4.65(m, 1H), 4.48—4.18 (m, 2H) 3.28(t, 1H), 2.87-2.75(m, 1H)， 4.90-4.81(m, 2H), 2.43-2.28 m, 1H)， 2.28-2.18(m, 1H) , 1.91-1.86(m, 1H)
MS m/z: 528.57 [m+1] 실시예 70: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-(1Η- 피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
단계 70-1: (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- H- 피라졸 -4-일 )-1Η—피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드의 제조
Figure imgf000177_0001
단계 65-3으로 수득한 R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4- 아미노 -7-아이오도 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2- 일)벤즈아미드 (50.0 mg, 1.0 eq)를 1，4-디옥산 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 4-(4，4，5，5-테트라메틸 _1，3，2-디옥사보로레인 -2-일) - 1H-피라졸 (23.2 uL, 1.5 eq), [1,1' - 비스 (디페닐포스피노)페로센]디클로팔라듐 (II)(5.8 mg, 0.1 eq), 탄산칼륨 (22.0 mg, 2.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 110°C에서 1시간 동안 반응,시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 오일상태의 표제화합물 5.2mg (수율 11.5 %)을 을 수득하였다.
1H 丽(500 MHz, MeOD)： 8.39(d, 1H) , 8.26-8.20(m, 2Η), 8.08(d, 1H), 7.90-7.65(m, 4H), 7.51(s, 1H), 7,20(1;， 1H), 6.78-6.55(m, 1H) , 6.22-6. ll(m, 1H), 5.74-5.70(m, 1H)， 4.70-4.54(m, 2H), 4.38-4.20(ra, 1H) , 4.05-3.97(m, 1H) , 3.65(t, 1H), 3.20-3.18(m, 1H)， 3.90-3.75(m, 1H), 2.39-2.15(ra, 2H) , 1.92-1.87(m, 1H)
MS m/z: 566.50 [m-1] 실시예 71: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N-(5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조
단계 71-1: 메틸 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert-부록시카보닐)피페리딘 -3- 일 )-1Η- 리딘 -3-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000178_0001
tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-아이오도— 1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1— 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 ( 1000.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (6.7 mL) , 무수 메탄올 (6.7 mL)에 녹인 후에， 실은 에서 트리에틸아민 (6.7 mL , 3.0 mL/隱 ol )를 넣어 주었다. 반웅 용기를 질소가스로 치환시켜준 다음， 팔라듐 아세테이트 (50.6 mg, 0. 1 eq) , 잔트포스 (261. 1 mg, 0.2 eq)를 가하고 반웅 용기를 탄산가스를 치환시켜 주었다. 반웅물을 70 °C에서 3시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1 > 1 : 0)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물 700.0 mg (수율 90.5 ¾»)을 수득하였다. 단계 71-2: (R)-4-아미노 -1-(1— (tert-부록시카보닐)피페리딘 -3-일) - -3-카르복실산의 제조
Figure imgf000178_0002
단계 71-1로 수득한 메틸 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert- 부록시카보닐 )피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실레이트 (600.0 mg, 1.0 eq)를 물 (5.0 mL) , 메탄을 (5.0 mL) 에 녹인 후에, 실온 에서 수산화나트륨 (369.3mg, 10.0 eq)를 넣어 주었다. 반웅물을 실온에서 4시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물에 1N 염산 수용액을 사용해서 pH 4.0으로 맞춰준 다음 생성된 고체화합물을 여과해 주고 물을 사용해 씻어주어 갈색 표재화합물 250.0mg (수율 43.2%)을 수득하였다 단계 71-3: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-((5-클로로벤조 [d]옥사졸 -2- 일 )카바모일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3— c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의
Figure imgf000179_0001
단계 71-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert- 부특시카보닐)피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (150.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1，1' -카르보닐디이미다졸 (100.9 mg, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켜 준 다음， 5-클로로벤조 [d]옥사졸- 2-아민 (104.9mg, 1.5eq), 나트륨 tert—부특사이드 (59.8mg, 1.5eq)를 가하고 실온에서 1시간 동안 반웅시켜 준 다음，— 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 80.0 mg (수율 37.7 ¾>)을 을 수득하였다 단계 71-4: (R)-4-아미노 -N-(5-클로로벤조 [d]옥사졸 2-일) -1-
(피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3—카복스아미드의 제조
Figure imgf000180_0001
단계 71-3으로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-( (5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )카바모일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (60.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.6 mL , 5.0eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제화합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다 단계 71-5: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N-(5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조
Figure imgf000180_0002
단계 71-4로 수득한 (R)-4-아미노 -N-(5-클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일) - 1- (피페리딘 -3-일)— 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-카복스아미드 (52.5 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL) , 물 ( 1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 (39.3 mg, 4.0 eq)를 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (9.5 u L , 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고, 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 3.5 mg (수율 6.4«을수득하였다.
1H 賺(500 MHz, MeOD)： 7.74(d, 1H) , 7.58(s, 1Η) , 7.52(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.72-6.95(m, 1H)， 6.90—6.81(m, 1H), 6.30-6.20(m, 1H), 5.81-5.69(m, 1H), 5.37-5.33(m, 1H), 4.72-4.66(m, 1H)， 4.9-4.30(m, 1H) , 4.00-3.88(m, 1H) , 3.60-3.51(m, 1H), 3.35-3.03(m, 1H), 2.50-2.41(m, 1H) , 2.31-2.25(m, 1H) , 2.08— 2.01(m, 1H)
MS m/z: 466.33 [ra+1] 실시예 72: (R)-tert-부틸 1-(1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노- 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트의 제조
단계 72-1： tert-부틸 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert- 부특시카보닐 )피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트의
Figure imgf000181_0001
단계 71-2로 수득한 (R)-4—아미노 -l-(l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (150.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1,1' -카르보닐디이미다졸 (100.9 mg, 1.5 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켜 준 다음， 5-브로모벤조 [d]옥사졸- 2-아민 (88.4mg, 1.5eq), 나트륨 tert-부록사이드 (39.9mg, 1.5eq)를 가하고 실온에서 1시간 동안 반웅시켜 준 다음， 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 =
10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 12.0 mg (수율 10.4 %)을 을 수득하였다 단계 72-2： tert-부틸 (R)-4-아미노— 1- (피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸 [4, 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000182_0001
단계 72-1로 수득한 tert-부틸 (R)-4-아미노 -1— ( l-(tert- 부특시카보닐)피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3- 카르복실레이트 ( 12.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.3 mL , lO . Oeq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반응에 사용하였다. 단계 72-3: (R)-tert-부틸 아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노-
1H-피라 -3-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000182_0002
단계 72-2로 수득한 tert-부틸 (R)-4-아미노 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- 피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트 (8.8 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL) , 물 ( 1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 (8.4 mg, 4.0 eq)를 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (2.0 u L , 1 .0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 2.3 mg (수율 24.8%)을 수득하였다.
1H 丽 (500 MHz, MeOD)： 8.09(d, 1H)， 7.79(d, 1H), 6.99-6.89(m, 1H), 6.38-6.20(m, 1H), 5.86— 5.79 (m, 1H), 4.85-4.58(m, 2H), 4.36-4.20 (m 2H), 3.96-3 ·89(ιιι, 1H), 3.67-3.58(m, 1H) , 3.50-3.41 (m, 1H) , 2.33-2.26 (m 1H), 2.10-2.08(m, 1H)， 1.30'(s, 3H)
MS m/z: 373.29 [m+1] 실시예 73: (R)-l— (1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 N— (6- 브로모벤조 [d]옥사졸 -2—일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조
단계 73-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-((6-브로모벤조 [d]옥사졸 -2- 일 )카바모일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000183_0001
반응용기 1에 단계 71-2에서 수득한 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실산 (40.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에, 실온에서 1,1' -카르보닐디이미다졸 (23.3 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 6-브로모벤조 [d]옥사졸 -2-아민 (30.6 mg, 1.3 eq)을 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (5.7 rag, 1.3 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반응용기 1에 반웅용기 2에서 반응진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 15.0 mg (수율 24.5 ¾)을 을 수득하였다. 단계 73-2: (R)-4-아미노 -N-(6-브로모벤조 [d]옥사졸 2-일) -1- -3-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000184_0001
단계 73-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3-( (6- 브로모벤조 [d]옥사졸 -2-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘ᅳ 1-카르복실레이트 ( 15.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 ( 135.0 μ ί , 5.0eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 73-3: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N-(6- 브로모벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η—피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조
Figure imgf000185_0001
단계 73-2로 수득한 (R)-4-아미노 -N-(6-브로모벤조 [d]옥사졸 -2-일) - 1-(피페리딘-3-일)—111-피라졸로[4，3-(；]피리딘-3-카복스아미드(13.3 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 mL), 물 (1.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 (9.1 mg, 4.0 eq)을 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (2.2 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 3.2 mg (수율 23.2%)을 수득하였다.
1H證 (500 MHz, MeOD)： 7.78-7.59(m, 3H)， 7.66-7.59(m, 2H), 6.90- 6.81(m, 1H), 6.29-6.20(m, 1H), 5.83-5.78(m, 1H), 5.34(t, 1H), 4.65- 4.59(m, 1H), 3.89-3.70(m, 2H) , 3.50-3.40(m, 1H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.50— 2.42 (m, 1H) , 2.30-2.13 (m, 3H), 1.73-1.58(m, 1H)
MS m/z: 373.29 [m+1] 실시예 74: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N— (5-클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복사미드의 제조
단계 74-1: 메틸 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert-부특시카보닐)피페리딘 -3- 일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000186_0001
메틸 (R)-4-아미노—KXtert-부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-1Η- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트 ( 1000.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸포름아미드 ( 10.0 mL)에 녹인 후에, 실온 에서 N- 클로로석신이미드 (391.2 mg, 1. 1 eq)를 가하고 반웅물을 실온에서 4시간 동안 반웅시켜준 다음 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸 ： 핵세인 = 1 : 1 > 1 : 0)로 정제하여 노란색 고체상태의 표제화합물 600.0 mg (수율 55.0 %)을 수득하였다 단계 74-2: (R)-4-아미노 -l-(l-(tert-부톡시카보닐)피페리딘 -3—일) - 7-클 ,3-c]피리딘 -3-카르복실산의 제조
Figure imgf000186_0002
단계 74-1로 수득한 메틸 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert_ 부록시카보닐)피페리딘 -3-일) -7—클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실레이트 (600.0 mg, 1.0 eq)를 물 (5.0 mL) , 메탄올 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온 에서 수산화나트륨 (585.6 mg , 10.0 eq)를 넣어 주었다. 반웅물을 실온에서 4시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축하였다. 얻어진 화합물에 1N 염산 수용액을 사용해서 pH 4.0으로 맞춰준 다음 생성된 고체화합물을 여과해 주고 물을 사용해 씻어주어 흰색 표재화합물 490.0mg (수율 84.8%)을 수득하였다. 단계 74-3: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3-( (5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )카바모일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000187_0001
반웅용기 1에 단계 74-2에서 수득한 (R)— 4-아미노 -l-( l-(tert- 부록시카보닐 )피페리딘 -3-일) -7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (200.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1，1' -카르보닐디이미다졸 ( 106.5 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-아민 ( 110.7 mg, 1.3 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (26.3 mg, 1.3 eq)를 가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반응진행한 흔합물을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 35.0 mg (수율 12.6 을 을 수득하였다. 단계 74-4: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N-(5-클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3- 카르복사미드의 제조
Figure imgf000188_0001
단계 74-3에서 수득한 1^1;-부틸00-3—(4-아미노-7-클로로-3-((5- 클로로벤조 [d]옥사졸 -2-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (35.0 mg, 1.0 eq)를 무수 1,4-디옥산 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 1ᅳ 4-디옥산용액 (160.0 UL, 5.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 클로로포름 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸아민 (89.2 UL, 1.0 eq), 아크릴로일 클로라이드 (5.2 iiL, 1.0 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반옹시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 7.8 mg (수율 24.4%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD)： 7.78-7.60 (m, 2H), 7.49-7.38(m, 1H), 7.28- 7.10(m, 1H), 6.89-6.73 (m, 1H), 6.30-6.13(m, 1H) , 5.84-5.70 (m, 1H) , 5.24-5.28(m, 1H) , 4.58-4.36(m, 2H), 4.23-4.19(m, 1H) , 3.80— 3.61(m, 1H) 2.40-2.13(m, 3H) , 1.73— 1.58(m, 1H)
MS m/z: 502.14 [m+1] 실시예 75： (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘— 3—카르복사미드의 제조
단계 75-1: 1 -부틸(1 -3-(4-아미노—3-(벤조[(1]옥사졸-2- 일카바모일) -7-클로로—1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure imgf000189_0001
반응용기 1에 단계 74-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (200.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1，1' -카르보닐디이미다졸 ( 122.9 mg, 1.5 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 2시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 벤조 [d]옥사졸 -2- 아민 ( 101.7 mg, 1.5 eq)을 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (30.0 mg, 1.5 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반웅 진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄을 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 131.0 mg (수율 50.2 %)을수득하였다. 단계 75-2: (R)-l-(l—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸 -2-일) -7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드의 제조
Figure imgf000190_0001
단계 75-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3- (벤조 [d]옥사졸 -2- 일카바모일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (120.0 mg, 1.0 eq)를 무수 1，4-디옥산 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 4.0M 염산 1,4-디옥산 용액 (0.6 mL, 10.0 eq)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 클로로포름 (5.0 mL)에 녹인 후에 0°C에서 트리에틸아민 (163.3 iiL, 1.0 eq) , 아크릴로일 클로라이드 (19.1 uL, 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 0°C에서 90분 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 35.0 mg (수율 32.7%)을 수득하였다.
1H 匿 (500 腿 z, MeOD)： 7.94(s, 1H)， 7.71-7.37(m, 5H)， 6.68- 6.83(m, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H), 5.81-5.74(m, 1H), 5.47— 5.39(m, 1H) , 4.85-4.76(m, 1H), 4.63-4.50(m, 1H) , 4.18-4.05(m, 1H), 3.78-3.68(m, 1H)， 3.10-2.96(m, 1H), 2.57— 2.30(m, 2H) , 2. l-2.04(ra, 1H)
MS m/z: 466.13 [m+1] 실시예 76: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N-(5—플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3- 카르복사미드의 제조
단계 76-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3-((5- 플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000191_0001
반웅용기 1에 74-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (200.0 mg , 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1，1' -카르보닐디이미다졸 ( 122.9 mg, 1.5 eq)을 가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 5- 플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-아민 ( 115.3 mg, 1.5 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (30.0 mg, 1.5 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 2시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반웅 진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 45.0 mg (수율 16.6 %)을을수득하였다. 단계 76-2: (R)-4-아미노 -7-클로로 -N-(5-플루오로벤조 [d]옥사졸 -2- 일 - (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000191_0002
단계 76-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노-그클로로 -3-( (5- 플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -1- 일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (45.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.9 mL, 10.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반응시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다 단계 76-3: (R)-l-(l—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노-그클로로- N-(5-플루오로벤조 [d]옥사졸 -2—일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복
Figure imgf000192_0001
단계 76-2에서 수득한 (R)-4-아미노 -7-클로로 -N-(5- 플루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일) -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3- c]피리딘 -3-카복스아미드 (39.6 mg, 1.0 eq)를 클로로포름 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸아민 (35.6 L, 3.0 eq)를 .가하였다. 흔합물에 0°C에서 아크릴로일 클로라이드 (6.9 u L, 1.0 eq)를 가하고 반웅물을 0°C에서 .1시간 동안 반웅시켜준 다음 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 4.8 mg (수율 11.7%)을 수득하였다.
1H 證 (500 MHz , CDCls) : 7.83(d, 1H) , 7.61-7.48(m, 2H)， 7.22- 6.97(m, 1H) , 6.75(t , IH) , 6.72-6.20(m, 2H) , 5.82-5.25(m, 2H) , 4.48- 4.15(m, IH) , 4.05-3.60(m, 2H) , 3.39-3.18 (m, IH) , 2.72-2.41(m, IH) , 2.38— 2.08(ni, 2H) , 1.85-1.50(m, IH) MS m/z : 484.20 [m+1] 실시예 77: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-.클로로- N-페닐 -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카르복사며드의 제조
단계 77-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3- (벤조 [d]옥사졸 -2- 일카바모일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000193_0001
반웅용기 1에 단계 71-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-( l-(tert- 부톡시카보닐)피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실산 (50.0 mg , 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1 , 1' -카르보닐디이미다졸 (29.2 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반웅용기 2에 벤조 [d]옥사졸 -2-아민 (24. 1 mg, 1.3 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (7.2 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반웅진행한흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 11.0 mg (수율 16.7 ¾»)을을 수득하였다. 단계 77-2: (R)-4-아미노 -N— (벤조 [d]옥사졸 -2-일)— 1- (피페리딘 -3- 일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000194_0001
단계 77-2로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -3- (벤조 [d]옥사졸 -2- 일카바모일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 11.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (230.0 u L, lO . Oeq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 77-3: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N-페닐 - 피리딘 -3-카르복사미드의 제조
Figure imgf000194_0002
단계 7그 2로 수득한 (R)-4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸 -2-일) -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-카복스아미드 (9.5 mg, 1.0 eq)를 디클로로메탄 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 트리에틸아민 ( 12.8 u L 3.0 eq)을 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 ( 1.9 U L , 1.0 eq)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 흰색 고체상태의 표제화합물 3.5 mg (수율 20.2%)을수득하였다.
1H NMR(500 MHz, MeOD)： 7.92-7.89(m, 1H), 7.68-7.60(m, 2H)， 7.49- 7.39(m, 2H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.31-6.22(m, 1H)， 5.83-5.72(m, 1H), 5.52-5.41(m, 1H) , 4.82-4.66(m, 1H), 4.59-4.47(m, 1H), 4.17-4.09(m, 1H) 4.01-3.90(m, 1H) , 3.78-3.61(m, 1H) , 3.47-3.40(m, 1H)， 3.07— 2.92 (m, 1H) 2.56-2.23(m, 1H), 2.11-2.03(m, 1H)
MS m/z: 430.21 [m+1] 실시예 78: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- N-페닐 -1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -3—카르복사미드의 제조
단계 78-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3- (페닐카바모일) - 1H-피라 -1-일)피페리딘 -1-카르복실쩨이트의 제조
Figure imgf000195_0001
반응용기 1에 단계 74-2로 수득한 (R)-4-아미노 -l-(l-(tert- 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (100.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1,1' -카르보닐디이미다졸 (53.3 mg, 1.3 eq)을 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 2에 아닐린 (29.9 uL, 1.3 eq)을 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 수소화나트륨 (13.1 mg, 1.3 eq)를 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 반웅용기 1에 반웅용기 2에서 반웅 진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 8.0 mg (수율 6.8 %)을 을수득하였다. 단계 78-2: (R)-4—아미노 -7-클로로 -N—페닐 -1- (피페리딘 -3-일) -1H- -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000196_0001
단계 78-1로 수득한 tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3- (페닐카바모일 )-1Η-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1- 카르복실레이트 (8.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5.0 mL)에 녹인 후에 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (84.9 u L, 5.0eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 78-3: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 딘— 3-카르복사미드의 제조
Figure imgf000196_0002
단계 78-2로 수득한 (R)-4-아미노 -7-클로로 -N-페닐 -1- (피페리딘 -3- 일) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-카복스아미드 (6.9 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL) , 물 (0.5 mL)에 녹인 후에， 실온에서 탄산수소나트륨 (5.7 mg, 4.0 eq)를 가하고， 30분동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 ( 1.5 u L, 1. 1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄올을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음， 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄을 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 0.8 mg (수율 2.7%)를수득하였다.
1H NMRC500 MHz, MeOD)： 7.83-7.79(m, 1H), 7.75-7.70(m, 1H)， 7.68- 7.60(m, 2H), 7.48-7.38(m, 1H), 7.36-7.30(m, 1H)， 7.15-7.10(t, 1H), 6.34(d, 1H), 5.77(d, 1H) , 4.60— 4.51(m, 1H) , 4.80-4.68(m, 1H), 4.15- 3.88(m, 2H), 2.50-2.25 (m, 2H), 2.10-1.56(m, 2H)
MS m/z: 425.44 [m+1] 실시예 79: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7—클로로- N-(2， 3-디하이드로벤조 [b] [ 1 , 4]디옥신 -6-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복사미드
단계 79-1: tert-부틸 (R)-3-(4-아미노 -7-클로로 -3-((2,3- 디하이드로벤조 [b] [ 1， 4]디옥신 -6-일 )카바모일 )— 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1- 일)피페 -1-카르복실레이트의 제조
Figure imgf000197_0001
반웅용기 1에 단계 74-2로 수득한 (R)— 4-아미노 -l-(l-(tert_ 부록시카보닐)피페리딘 -3-일 )-7-클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복실산 (100.0 mg, 1.0 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실온에서 1，1' -카르보닐디이미다졸 (53.3 mg, 1.3 eq)를 가하고 반웅물을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반웅용기 2에 2，3- 디하이드로벤조 [b] [1,4]디옥신 -6-아민 (49.7 mg, 1.3 eq)를 무수 디메틸아세트아미드 (5.0 mL)에 녹인 후에， 실은에서 수소화나트륨 (13.1 mg, 1.3 eq)를 가하고 반웅물을 실은에서 1시간 동안 반응시켰다. 반웅용기 1에 반응용기 2에서 반웅 진행한 흔합물을 가한 다음， 실온에서 1시간 동안 반웅시켰다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 28.0 mg (수율 21.2 «을 수득하였다. 단계 79-2: (R)-4-아미노 -7-클로로 N-(2,3- 디하이드로벤조 [b] [1 ,4]디옥신 -6-일 )-1- (피페리딘 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3- c]피리 -3-카복스아미드의 제조
Figure imgf000198_0001
단계 79-1로 수득한 tert-부틸 (R)_3-(4-아미노 -7-클로로 -3-((2，3- 디하이드로벤조 [b][l,4]디옥신 -6-일)카바모일) -1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-카르복실레이트 (28.0 mg, 1.0 eq)를 무수 아세트산에틸 (5 0 에 녹인 후에， 실온에서 1.0M 염산 아세트산에틸 용액 (0.3 mL, 5.0 eq)을 가하였다. 반웅물을 실온에서 12시간 동안 반웅시켜준 다음 감압 농축 후 얻어진 표제합물을 여과 없이 다음 반웅에 사용하였다. 단계 79-3: (R)-l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일)— 4-아미노 -7-클로로- Ν-(2 , 3-디하이드로벤조 [b] [ 1， 4]디옥신 -6-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3- 카르복사미드의 제조
Figure imgf000199_0001
단계 79-2에서 수득한 (R)-4-아미노 -7-클로로 -N-(2,3- 디하이드로벤조 [b] [1,4]디옥신 -6-일) -1- (피페리딘 -3-일) -1H-피라졸로 [4,3— c]피리딘 -3-카복스아미드 (24.6 mg, 1.0 eq)를 테트라하이드로퓨란 (2.5 mL), 물 (0.5 mL)에 녹인 후에, 실온에서 탄산수소나트륨 (17.8 mg, 4.0 eq)을 가하고， 30분 동안 반웅시켰다. 흔합물에 실온에서 아크릴로일 클로라이드 (4.7 uL, 1.1 eq)를 가하였다. 반웅물을 실온에서 10분 동안 반웅시켜준 다음 메탄을을 넣어주고， 물과 아세트산 에틸로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산마그네슴상에서 건조한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디출로로메탄 ： 메탄올 = 10:1)로 정제하여 갈색 고체상태의 표제화합물 1.71^(수율 6.7%)을 수득하였다.
1H匿 (500 MHz, MeOD)： 7.72-7.61(m, 2H)， 7.89-6.73(m, 2H), 6.27- 6.18(m, 1H), 5.80-5.65(m, 1H), 5.51-5.35(m, 1H), 4.58-4.51(m, 1H) , 4.32-4.15(m, 5H) , 4.03-3.92(m, 1H), 3.56-3.41(m, 1H)， 2.47-2.30(m, 2H) , 2.48-1.90(m, 2H) , 1.79— 1.66(m, 1H)
MS m/z: 483.28 [m+1] 실험예: ΒΊΚ및 ΙΤΚ에 대한 저해 활성
상기 실시예에서 제조된 화합물의 ΒΤΚ 및 ΙΤΚ에 대한 저해 활성을 다음과 같이 측정하였다.
ΒΤΚ에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP-Glo™ + BTK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. White 96— well plate에서 최종농도가 1 ng/uL이 되도록 준비한 BTK 효소 10 uL와 화합물의 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000， 300, 100， 30， 10， 3， 1， 0.3, 0.1, 0.03 nM 농도의 화합물 5 uL를 섞은 뒤 상온에서 15분 반웅시켰다. 반웅이 끝난 plate에 substrate 5 uL와 최종 농도가 10 uM이 되도록 준비한 ATP 5 uL를 넣은 뒤， 30°C에서 1시간 반웅시켰다. 반웅이 끝난 plate의 모든 well에 ADP— Glo™ reagent를 25 uL 처리하여 30°C에서 40분 반응시켰다. 그 뒤， 모^ well에 kinase detection buffer를 50 uL 처리한 뒤， 빛을 차단하여 30°C에서 30분 반웅시켰다. 모든 반웅이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며， 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative contn>l과 positive contr 을 산출하여， 그 값을 기준으로 IC50을 계산하였다.
ITK에 대한 저해활성 평가는 Promega사의 'ADP_GloTM + ITK Kinase enzyme system' kit를 사용하여 평가하였다. Whi fate 96-well plate에서 최종농도가 0.4 ng/uL가 되도록 준비한 ITK 효소 10 uL와 단일 농도 평가일 경우 최종농도가 1 uM, IC50 평가일 경우 1000， 300, 100, 30, 10， 3， 1， 0.3, 0.1， 0.03 nM 농도의 화합물 5 uL를 섞은 뒤 상온에서 15분 반웅시켰다. 반웅이 끝난 plate에 substrate 5 uL와 최종 농도가 25 uM이 되도록 준비한 ATP 5 uL를 넣은 뒤， 30°C에서 1시간 반응시켰다. 반웅이 끝난 plate의 모든 well에 ADP-Glo™ reagent를 25 uL 처리하여 30°C에서 40분 반옹시켰다. 그 뒤， 모든 well에 kinase detection buffer를 50 uL 처리한 뒤， 빛을 차단하여 30°C에서 30분 반웅시켰다. 모든 반웅이 끝난 plate는 luminescence를 측정하여 결과를ᅵ 산출하였다. 평가는 duplicate로 진행하였으며， 화합물의 처리 없이 효소의 첨가 여부에 따라 negative contr 과 positive contr 을 산출하여， 그 값을 기준으로 IC50을 계산하였다. 상기 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
【표 1】
BTK IC50 (nM) ITK IC50 (nM) ITK IC50 (nM) 실시예 1 1.4 37.7 실시예 41 1.5 10.1 실시예 2 3.5 15.7 실시예 42 66.3 240.8 실시예 3 2.7 >1000 실시예 43 2.5 146.3 실시예 4 5.5 276.7 실시예 44 >1.56 104.6 실시예 5 6.7 19.5 실시예 45 11.2 66.8 실시예 6 29.9 287.6 실시예 46 >400 >1000 실시예 7 3.0 36.4 실시예 47 179.8 >1000 실시예 8 7.3 >500 실시.예 48 >400 >1000 실시예 9 1.5 11.3 실시예 49 1.2 3.3 실시예 10 2. 1 10.8 실시예 50 1.3 2. 1 실시예 11 11.4 223.6 실시예 51 0.5 30.8 실시예 12 7.7 >1000 실시예 52 1.6 51.6 실시예 13 5. 1 >1Q00 실시예 53 0.5 4.3 실시예 14 4. 1 38.4 실시예 54 77.5 >1000 실시예 15 3.7 >500 실시예 55 6.4 124. 1 실시예 16 1.0 2.7 실시예 56. 0.4 0.6 실시예 17 14.0 13.4 실시예 57 0.5 11.4 실시예 18 1.0 26.4 실시예 58 8.8 9.3 실시예 19 1.7 7.8 실시예 59 3.7 26.0 실시예 20 15.2 >1000 실시예 60 0.4 263.0 실시예 21 10.7 >1000 실시예 61 187. 1 >1000 실시예 22 2.5 130.6 실시예 62 6.3 8. 1 실시예 23 1.2 48.0 실시예 63 3. 1 30. 1 실시예 24 1.2 36.8 실시예 64 1. 1 22.5 실시예 25 1.5 39.5 실시예 65 0.4 1.3 실시예 26 2.7 59.3 실시예 66 1.3 1.3 실시예 27 8.0 >500 실시예 67 2 2.7 실시예 28 4.4 180.8 실시예 68 0.9 1.7 실시예 29 3. 1 555.7 실시예 69 2 2.9 실시예 30 3.0 490.2 실시예 70 2 5.2 실시예 31 15.9 375.6 실시예 71 3.4 4. 1 실시예 32 6.2 199.5 실시예 72 88.9 68.2 실시예 33 10.2 306.8 실시예 73 32 140.8 실시예 34 2.3 293.4 실시예 74 3.3 6.4 실시예 35 1.9 61 실시예 75 2.2 2.4 실시예 36 1.5 89 실시예 76 1.5 2. 1 실시예 37 3.0 91.3 실시예 77 5 13. 1 실시예 38 2.6 186.4 실시예 78 22. 1 27 실시예 39 3.5 >1000 실시예 79 100. 1 54.9 실시예 40 2.7 6.4

Claims

【특허청구범위】
【청구항 1】
하기 화학식 1로 표시되는 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
Figure imgf000203_0001
상기 화학식 1에
X는 결합， 또는
Figure imgf000203_0002
이고，
-4알케닐)이고,
Figure imgf000203_0003
， 또는 이고
수소， 할로겐， Ci-4 알킬， 하이드록 치환된 알킬， 알케닐， 시아노， 또는 -L-R'이고，
여기서， L은 결합， NH, d-4 알킬렌， 또는 C2-4 알케닐렌이고; R'는 C6-io 아릴， 피라졸릴， 티오페닐， 또는 티아졸일이고，
R'는 비치환되거나， 또는 할로겐， d-4 알킬， d-4 할로알킬， 테트라하이드로피라닐， d-4 알킬로 치환된 피페리디닐， -(d-4 알킬렌) -N(d- 4 알킬 )2， "(Ci-4 알킬렌) -피를리디닐， 또는 - (d-4 알킬렌) -몰플리노로 치환되고，
R2는 할로겐， d-4 알킬， C6-10 아릴， 또는 N 및 0로 구성되는 군으로부터 선택되는 해테로원자를 1개 또는 2개 포함하는 C4-10 헤테로아릴이고，
여기서， ¾는 비치환되거나, 또는 할로겐, 또는 C3-6사이클로알킬로 치환되고 ,
R3는 수소， 할로겐， 또는 d-4 알콕시이고，
는 C2-4알케닐， 또는 C2-4알키닐이다.
【청구항 2】
제 1항에 있어서，
Y는 결합， 0， NH , COO, C0NH , 또는 C0NC0(CH=CH2)인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 3]
제 1항에 있어서，
Ri은 수소， 브로모， ^로로， 아이오도， 메틸， 에틸， 하이드록시메틸， 비닐， 시아노， 또는 -L-R'이고，
여기서， L은 결합， NH, CH2 , CH=CH , 또는 CH=CHCH2이고， R'는 비치환되거나， 또는 플루오로로 치환된 페닐; 비치환된 티오페닐; 메틸로 치환된 티아졸일; 비치환되거나， 또는 메틸， 디폴루오로메틸， 테트라하이드로피라닐， 메틸피페리디닐， 디메틸아미노에틸， 피를리디닐에틸 또는 몰폴리노에틸로 치환된 피라졸일인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 4】
제 1항에 있어서，
R2는 브로모， tert-부틸， 비치환된 페닐， 사이클로프로필로 치환된 피라졸일， 비치환된 벤조옥사졸일， 할로겐으로 치환된 벤조옥사졸일， 비치환된 디하이드로벤조디옥시닐， 비치환된 피리디닐， 또는 플루오로로 치환된 피리디닐인，
화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 5】
거 U항에 있어서，
R3는 수소, 플루오로， 클로로， 또는 메록시인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 6】
제 1항에 있어서，
¾는 -CH=CH2 , -C(CH3)=CH2 , -C≡CH， 또는 -C≡CCH3인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 7】
제 1항에 있어서，
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은，
1) 1-(3-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘- 1-일)피페리딘— 1ᅳ일)프로프 -2-엔 -1-온，
2) 1— (3_(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘-
1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-인 -1-온，
3) 1-(4-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
4) 1-(4-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘- 1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2—인— 1-은， 5) l-(3-(4-아미노 -그아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -IH-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온 ,
6) 1-(3-(4-아미노-그벤질 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c] 피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온，
7) 1-(3-(4-아미노 7-( 1-메틸 -1H—피라졸 -4-일) -3-(4-페녹시페 닐) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
8) 1-(6-(4-아미노 -7- 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) -3-(4-페녹시페 닐 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )-2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -2-일 ) 프로프 -2-엔 -1-온，
9) 1-(3-(4-아미노 -7-클로로 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온，
10) 1-(3-(4-아미노 -7-브로모 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4, 3- c]피리딘 -1-일)피페리딘— 1-일 )프로프 -2-엔— 1-온，
11) 1-(3-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐) -7-페닐 -1H-피라졸로 [4, 3-c] 피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔— 1ᅳ온，
12) 1-(4-(4-아미노 -7-아이오도 -3-(4-페녹시페닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
13) 1-(4-(4-아미노 -7-( 1-메틸 -1H-피라졸 -4-일) _3_(4-페녹시페 닐) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
14) (E)-l-(3-(4-아미노 7-(4-플루오로스티릴) -3— (4—페녹시페닐) -
1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
15) (E)-l-(4-(4-아미노 -7-(4-플루오로스티릴) -3-(4-페녹시페닐) - 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔— 1ᅳ온，
16) (R)-l-(3-(4-아미노 -7-아이오도 -3— (4-페녹시페닐) -1H-피라졸 로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일 )프로프 -2-엔 -1-온，
17) (E)-l-(3-(4-아미노 -3-(4-페녹시페닐 )-7_(3_페닐프로프 -1-엔 일 )-1Η-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일)피페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
18) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
19) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 7-클로로- 1H-피라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
20) (R)-4-(l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-브로모- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N— (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
21) (R)-4-( l-(l-아크릴로일피페리딘 -3—일 )-4-아미노— 7-아이오도- 1H—괴라졸로 [4， 3-c]피리딘— 3—일 )-N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
22) (R)-4-( l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N—페닐벤즈아미드，
23) (R)-4-( l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N—페닐벤즈아미드，
24) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-브로모-
1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드，
25) (R)-4-( l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-아이오도- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드 ,
26) (R)-4-(l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7_( 1-메틸- 1H-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，
27) (R) -4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (하이드록 시메틸) -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일)— N-페닐벤즈아미드， .
28) (R)-4-(l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4—아미노 -7-( 1Η-피라 졸 -4-일) - 1H-피라졸로 [ 4 , 3-c ]피리딘 -3-일)— N-페닐벤즈아미드，
29) (R)-4-(l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- 1H-피라 졸 -3-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N—페닐벤즈아미드,
30) (R) -4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4—아미노 -7- ( 1H-피라 졸 -5-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드， -
31) (R)-4-(l-(l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- (티오펜- 3-일 )-1Η-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드，
32) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노-그 (2-메틸티 아졸 -5-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3—일 )-N-페닐벤즈아미드，
33) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-( 1- (디플 루오로메틸) -1H-피라졸 -4-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -N—페닐벤즈 아미드， 34) (R)-4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- ( 1- (테트 라하이드로 -2H-피란 -4-일 )-1Η-피라졸 -4-일) -1H-피라졸로 [4 , 3_c]피리딘 -3- 일) -N-페닐벤즈아미드，
35) (R ) -4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노-그 ( 1-( 1-메 틸피페리딘 -4-일 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐 벤즈아미드，
36) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-( 1-(2- (디 메틸아미노)에틸) -1H-피라졸 -4-일) - 1H-피라졸로 [ 4， 3-c ]피리딘 -3-일) -N-페닐 벤즈아미드，
37) (R)-4-( l-( l-아크릴로일괴페리딘 -3-일) -4-아미노 -7— ( 1-(2- (피 를리딘 -1—일)에틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )_N_페 닐벤즈아미드，
38) (R)-4-( l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- ( 1- ( 2-몰 폴리노에틸 )-1Η-피라졸 -4-일 )— 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )—N-페닐벤즈 아미드，
39) (S)_4-( l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
40) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2—일 )벤즈아미드，
41) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로
[4， 3-c]피리딘 -3-일)— N-(4-플루오로피리딘— 2-일 )벤즈아미드，
42) (R)-N-아크릴로일 -4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3—일 )-4-아미 노 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-(4-플루오로피리딘 -2—일 )벤즈아미드，
43) (R)-4-( l-( l—아크릴로일피페리딘 -3-일)— 4-아미노 -그 (페닐아미 노) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
44) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드，
45) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-메틸 -1H- 피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3-일 )-N— (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
46) 4-( 1-( 1-아크릴로일피롤리딘 -3-일) -4-아미노 -7-( 1- (디플루오 로메틸) -IH-피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미
47) 4-( 1-( 1-아크릴로일피를리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로
[4， 3— c]피리딘 -3-일) -N-페닐벤즈아미드，
48) 4-(4-아미노 -1-( 1-부트 -2-인오일피롤리딘 -3-일) -1H-피라졸로
[4， 3-c]피리딘 -3-일 )-N-페닐벤즈아미드，
49) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드 ,
50) (R)-4-(l-( l—아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-아이오도- 1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘— 2—일 )벤즈아미드 ,
51) 4-( 1-( (6R)— 2-아크릴로일 -2-아자바이사이클로 [2.2. 1]헵탄 -6- 일 )-4-아미노— 7—클로로 -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피 리딘 -2-일)벤즈아미드，
52) 4-( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -1H-피 라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드，
53) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-시아노- 1H—피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
54) (R)-4-(4—아미노 -1-(1-메타크릴로일피페리딘 -3일) -1H-피라졸 로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘— 2-일)벤즈아미드,
55) (R)-4-(4-아미노-그클로로 -1-( 1-메타크릴로일피페리딘 -3일) -
1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
56) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일)— 3—클로로 -N- (피리딘 -2—일)벤즈아미드，
-57) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-메록시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
58) (R)-4-( l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
59) (R)-4-(l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로- 1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3—일)— 3—메록시 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드， 60) 4-(1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -1H-피 라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-플루오로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드.，
61) R ) - 1- ( 3- ( 4—아미노 -3- ( 1—사이클로프로필 - 1H-피라졸 -4-일아미노) - 1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -1-일 )피페리딘— 1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
62) (R)-l-(3-(4-아미노 -3-브로모 -1H-피라졸로 [4 , 3-c]피리딘 -1-일)피 페리딘 -1-일)프로프 -2-엔 -1-온，
63) 4-(1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3—일 ) -4-아미노 -1H-피라졸로 [4， 3— c ] 피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
64) 4-( 1-( 1-아크릴로일아제티딘 -3-일 )-4-아미노-그클로로 -1H-피라졸 로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드,
65) (R)-4-( l— ( 1—아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-아이오도 -1H- 피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3—일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미드，
66) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-시아노— 1H-피 라졸로 [4， 3-c]피리딘— 3-일) -3-클로로 -N— (피리딘— 2—일 )벤즈아미드，
67) (R ) -4- ( 1- ( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 ) -4-아미노 -7- ( 1-메틸 - 1H- 피라졸 -4-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤 즈아미드
68) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )—4—아미노 -7-에틸 -1H-피라 졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일 )-3-클로로—N- (피리딘— 2-일 )벤즈아미드 ,
69) (R)-4-( 1-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-비닐 -1H-피라 졸로 [4 , 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일)벤즈아미드，
70) ( R)—4- (1- (1-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7- ( 1H-피라졸- 4-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-일) -3-클로로 -N- (피리딘 -2-일 )벤즈아미
71) (R)-l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -N-(5-클로로벤조 [d] 옥사졸 -2-일) -1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，
72) (R)-tert-부틸 아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -1H-피라 졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복실레이트，
73) (R)-l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )—4-아미노 -N-(6-브로모벤조 [d] 옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드 ,
74) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -N— (5-클 로로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，
75) (R)-l-( 1-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸- 2-일) -7-클로로 1H-피라졸로 [4， 3-c ]피리딘 -3-카르복사미드，
76) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일 )-4-아미노 -7-클로로 -N-(5-플 루오로벤조 [d]옥사졸 -2-일 )-1Η-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，
77) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -N- (벤조 [d]옥사졸- 2-일) -1H-피라졸로 [4， 3-c]피리딘 -3-카르복사미드，
78) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -N-페닐- 1H-피라졸로 [4, 3-c]피리딘 -3-카르복사미드， 및
79) (R)-l-( l-아크릴로일피페리딘 -3-일) -4-아미노 -7-클로로 -N-(2 , 3- 디하이드로벤조 [b] [ 1， 4]디옥신 -6-일 ) -1H-피라졸로 [4， 3— c]피리딘 -3—카르복사 미드
로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인，
화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 .
【청구항 8】
게 1항 내지 게 7항 중 어느 한 항의 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 어느 한 항의 화합물， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는， 자가 면역 질환 또는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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