JP6575950B2 - Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 - Google Patents
Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6575950B2 JP6575950B2 JP2015524400A JP2015524400A JP6575950B2 JP 6575950 B2 JP6575950 B2 JP 6575950B2 JP 2015524400 A JP2015524400 A JP 2015524400A JP 2015524400 A JP2015524400 A JP 2015524400A JP 6575950 B2 JP6575950 B2 JP 6575950B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- btk
- amino acid
- subject
- polypeptide
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
- G01N33/5041—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving analysis of members of signalling pathways
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/16—Primer sets for multiplex assays
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
- C12Y207/10002—Non-specific protein-tyrosine kinase (2.7.10.2), i.e. spleen tyrosine kinase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
- C12Y301/04—Phosphoric diester hydrolases (3.1.4)
- C12Y301/04011—Phosphoinositide phospholipase C (3.1.4.11)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/22—Haematology
Description
本特許は、2012年7月24日に出願された米国仮出願番号第61/675,303号、2012年4月13日に出願された第61/682,688号、2013年3月13日に出願された第61/780,652号の利益を主張するものであり、それらはすべて参照によりそのまま組み込まれる。
本出願は配列表を含んでおり、配列表は、EFS−WebによってASCIIフォーマットのコンピューターで読み取り可能なテキストファイルとして提出されており、本明細書で参照することでそのまま組み込まれる。2013年7月22日に作成されたテキストファイルは、25922−865−601seqlist.txtという名前を付けられており、130KBの大きさである。
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的な用語は、請求項に係る主題が属する当該分野の知識を有する者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特許、特許出願、公開された出願および出版物、GENBANK配列、ウェブサイト、および他の出版物は、本明細書での開示全体にわたって、他に明記されない限り、引用によりそのまま組み込まれる。本明細書の用語に複数の定義がある場合、この表題の定義が優先される。URLまたは他のそのような識別子またはアドレスについて言及する場合、そのような識別子は変更可能であり、とりわけ、インターネット上の特定の情報は変動することがあり得るが、同等の情報はインターネットおよび/または適切なデータベースを検索するなどして、容易に入手することができることが理解されよう。そのようなものについての言及は、そのような情報の利用可能性と好適な普及を証拠づけるものである。一般に、細胞培養、細胞感染症、抗体産生、および分子生物学的方法の手続きは、当該技術で一般に使用される方法である。そのような標準的な技術は、例えば、Sambrook et al. (2000) and Ausubel et al. (1994)などのレファレンスマニュアルで見られる。
薬剤耐性は、感染症と癌を含む、薬物のいくつかの領域に影響する問題である。癌治療の間に、癌細胞集団が***を繰り返すことで拡大すると自発的なランダム変異が生じ、そのなかには耐性と、従って生存優位性を与えるものもある。本明細書では、不可逆的なBTK阻害剤イブルチニブを用いるCLLの患者の処置中に発生したBTK遺伝子の変異が記載されている。イブルチニブを用いた約18か月の処置の後に、別々の研究の3人の患者は、リンパ球絶対数(ALC)の上昇とリンパ節の大きさの増加を示した。1人の患者でイブルチニブ投与量を1日当たり560mgから1日当たり840mgまで増やしても、疾患は悪化し続けた。血液サンプルを患者から単離し、BTKをコード化するmRNAをサンプルに含まれる細胞から分析した。2人の患者でBTKタンパク質中に変異が生じたことが分かった。1人の患者では、BTKをコード化する核酸は、システイン−481コドン、TGC、のTCC(セリン)への置換をもたらす、グアニン(g)−1635からシトシン(c)−1635のミスセンス変異を有していた。別の患者では、BTKをコード化する核酸は、システイン−481コドン、TGC、のAGC(セリン)への置換をもたらす、チミン(t)−1634からアデニン(a)−1634へのミスセンス変異を有していた。イブルチニブを用いた処置で同じ患者から初期に採取したサンプルは、これらの変異を含んでいなかった。システイン−481コドンの変異は、イブルチニブ処置によって与えられた選択圧に対する腫瘍による適応応答を示唆している。
本明細書では、変異BTKポリペプチドが提供される。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドは、単離した変異BTKポリペプチドである。いくつかの実施形態では、単離した変異BTKポリペプチドは、非天然の変異BTKポリペプチドである。いくつかの実施形態では、単離した変異BTKポリペプチドは、組換え型変異BTKポリペプチドである。典型的には、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドは、少なくとも1つのBTK活性を示す。例えば、変異BTKポリペプチドは、一般に、例えば、標的分子との結合または標的基質(すなわちキナーゼ活性)のリン酸化などのBTK活性を保持する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドは、野生型のBTKポリペプチドと比較してキナーゼ活性を減少させた。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドは、野生型のBTKポリペプチドと比較して、キナーゼ活性を増加させた。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドは、野生型のBTKポリペプチドと比較して、同等のキナーゼ活性を有している。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドは、組換えタンパク質である。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドは宿主細胞から精製される。
本明細書では、変異BTKポリペプチドをコード化する核酸が提供される。本明細書では、本明細書に記載の変異BTKポリペプチドのいずれかをコード化する核酸が本明細書で提供されている。特定のポリペプチドをコード化する核酸を推定する方法は、当該技術では知られており、標準的な分子生物学的技術を含んでいる。本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する典型的な核酸が提供されている。遺伝子コードの縮重により、同じポリペプチドをコード化する多くの変異体核酸が存在すると理解されている。本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する核酸は、そのような変異体を包含する。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は合成核酸である。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸はcDNA分子である。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸はゲノムDNAを包含していない。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は非メチル化される。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は、BTKのゲノムイントロン配列を包含していない。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は、BTKポリペプチドの位置481をコード化するコドン配列を含む核酸を含む、BTKのゲノム配列の2つ以上のエキソンからのヌクレオチドの配列を含む。いくつかの実施形態では、変異BTK核酸は、野生型のBTKポリペプチドの位置481に対応する位置でセリンをコード化するヌクレオチドの配列を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する単離した核酸分子は、標準的な組換え方法によって生成される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する単離した核酸分子は、ゲノムDNAからの変異BTK配列の増幅によって生成される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される変異BTKポリペプチドをコード化する単離した核酸分子は、BTK配列特異的なプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応によって生成される。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドをコード化する単離した核酸分子
本明細書では、アミノ酸位置481で修飾を有する修飾されたBTKポリペプチドに結合する単離した抗体が与えられ、抗体は、配列番号:1と表記されたアミノ酸の配列を有する野生型のBTKポリペプチドに対して結合しないか、または、低親和性で結合する。いくつかの実施形態では、修飾は、BTKポリペプチドのアミノ酸位置481においてセリンにシステインを置換することである。
本明細書では、被験体中の変異BTKポリペプチドと被験体中の変異BTKポリペプチドをコード化する核酸の検出を含む診断方法が提供される。いくつかの実施形態では、被験体はBTK媒介性の疾患または疾病を患っている。いくつかの実施形態では、被験体はBTKを媒介とした疾患を有しており、これはB細胞癌である。いくつかの実施形態では、診断方法は、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いる治療に対する耐性を有するB細胞癌を患っている被験体をスクリーニングうすること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置について被験体を特定すること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に応答しそうなまたは応答しそうにない被験体を特定すること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して耐性を進行させる可能性の高い被験体であるかどうか予測すること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤による治療を受ける被験体の治療をモニタリングすること、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤による治療を受ける被験体の治療を最適化すること、および、この組み合わせのために用いられる。いくつかの実施形態では、方法は、第2世代のBTK阻害剤による治療を受ける被験体を選択する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、変異BTKを阻害する第2世代のBTK阻害剤を被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、BTK修飾は、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して癌細胞の耐性を与える。
本明細書では、B細胞増殖性障害を患っている被験体の維持療法のための方法が提供される。いくつかの実施形態では、B細胞細胞増殖性疾患は癌である。いくつかの実施形態では、癌は血液の癌である。いくつかの実施形態では、維持療法のための方法は、最初の治療期間にわたって共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いて血液の癌を処置する工程と、その後の維持療法計画を含む。いくつかの実施形態では、維持療法のための方法は、6か月以上にわたって、例えば、6か月、7か月、8か月、9か月、10か月、11か月、12か月、13か月、14か月、15か月、16か月、17か月、18か月、19か月、20か月、21か月、22か月、23か月、24か月、25か月、26か月、27か月、28か月、29か月、30か月、31か月、32か月、33か月、34か月、35か月、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年以上にわたって、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤で血液の癌を処置する工程を含む。いくつかの実施形態では、不可逆的なBtk阻害剤は、野生型のBtkのシステイン481と共有結合する。いくつかの実施形態では、不可逆的なBTK阻害剤は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、またはONO−WG−37の中から選択される。いくつかの実施形態において、不可逆的なBTK阻害剤はイブルチニブである。
本明細書では、変異BTKポリペプチドと相互に作用する薬剤のスクリーニングに、変異BTKポリペプチドを使用する方法が提供されている。いくつかの実施形態では、変異BTKポリペプチドと相互に作用する薬剤も変異BTKを阻害する。したがって、本明細書では、変異BTK(すなわち、第2世代BTK阻害剤)を阻害する薬剤のスクリーニングに、変異BTKポリペプチドを使用する方法が提供されている。いくつかの実施形態では、方法は、B細胞癌の処置のために第2世代のBTK阻害剤を同定するべく使用される。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、イブルチニブのような共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して耐性を有するB細胞癌などの癌の処置のために、第2世代のBTK阻害剤の同定に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法を使用して同定された第2世代のBTK阻害剤は、野生型のBTKポリペプチドも阻害する。したがって、いくつかの実施形態では、提供される方法を使用して同定された第2世代のBTK阻害剤は、変異BTKポリペプチドおよび野生型のBTKポリペプチドを阻害する。いくつかの実施形態では、第2世代のBTK阻害剤は、野生型のBTKポリペプチドの活性を抑制しない。
本明細書に記載の診断および治療用途で使用するために、キットおよび製品も本明細書中で記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、包装、あるいは、容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される個別の要素の1つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および、試験管を含む。容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックなどの任意の許容可能な物質から形成される。
本明細書では、共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して耐性を有するB細胞癌細胞株を産生する方法が提供される。いくつかの実施形態では、B細胞癌細胞株は、野生型のBTKのシステイン481に共有結合する共有結合のおよび/または不可逆的なBTK阻害剤を用いた処置に対して耐性を有する。いくつかの実施形態では、B細胞癌細胞株は、イブルチニブ、PCI−45292、PCI−45466、AVL−101、AVL−291、AVL−292、またはONO−WG−37を用いた処置に対して耐性を有する。いくつかの実施形態では、B細胞癌細胞株はイブルチニブを用いた処置に対して耐性を有する。いくつかの実施形態では、提供される方法によって生成された耐性を有する細胞株は、修飾されたBTKタンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、BTKタンパク質は、配列番号:1と表記されたアミノ酸配列のアミノ酸位置481に対応するアミノ酸位置で修飾される。
本明細書に記載されるように、特定の例において、BTK以外のタンパクの変異は、例えば、共有結合のおよび/または不可逆阻害剤のようなBTK阻害剤を用いた処置に対して患者の耐性をもたらす。いくつかの実施形態では、変異は、BTK経路の下流のエフェクタータンパク質にある。いくつかの実施形態では、変異は機能獲得型変異である。いくつかの実施形態では、変異は、BTK経路の下流のエフェクタータンパク質の構成的な活性化を生じさせる。
この実施例において、Bruton型チロシンキナーゼ(BTK)の変異は、共有結合のBTK阻害剤イブルチニブを用いた治療を受ける白血病患者で同定された。
この実施例において、BTK C481S変異を発現する細胞株が生成される。BTK C481S変異をコード化する核酸は、発現ベクター構築物に挿入され、それによって、核酸はプロモーターに動作可能に結合されて、変異タンパク質が発現される。BTK C481S構築物は、組換えタンパク質産生のために昆虫細胞などの細胞株に、または、CHO細胞またはJurkatT細胞、または、ニワトリDT40 BTK−/−B細胞株、または、ヒトBTKノックアウトB細胞株などのBTKを欠く細胞株に安定的にトランスフェクトされる。
イブルチニブは、キナーゼ活性の強力かつ不可逆な阻害をもたらす活性部位におけるC481のスルフヒドリル基を用いたマイケル付加によって、BCRシグナル伝達の本質的な成分であるBTKに共有結合する(Honigberg et al, PNAS 107(29): 13075−13080)。構造モデルは、C481S変異がこの共有結合を破壊させるが、酵素の活性部位(図1)に適合するイブルチニブの能力までは破壊しないことを実証している。BCRシグナル伝達に応じて、LYNとSYKはY551でBTKをリン酸化し、キナーゼの活性化につながるY223でのBTK自己リン酸化を引き起こす。したがって、Y223のリン酸化はこのようにしてBTK酵素活性を反映する。免疫ブロット法分析によると、患者がイブルチニブに応答する際には、p−BTK(Y223)は基準と比較して減少し、疾患再発とともに増加した(図2A、レーン3および4)ことが示された。p−ERKの変化はp−BTKと同様の傾向を示しており、患者の臨床反応中に減少し、その後、疾患再発時に基準よりも上昇し、4週間後に再評価した際にはさらに増加していた。他方では、p−AKTは、イブルチニブの処置で増加し、臨床経過に依存しては変化しなかった。全体として、p−BTKとp−ERKの値の変化は互いに相関しており、変異によりイブルチニブの存在下でBCRシグナル伝達が可能となることを示唆している。
この実施例において、患者の遺伝子発現データを分析した。確立している27遺伝子のBCR発現シグネチャー(Blood. 2011 Jan 13;117(2):563−74)を用いる遺伝子発現のRNA−Seqデータは、応答する患者のBCR特性が基準となる前処置と比較してダウンレギュレートしたことを実証している(図2B)。しかしながら、遺伝子のこのクラスターの発現は、初期の評価時と4週間後の両方の再発段階で増加した。
この実施例は、イブルチニブが、応答する患者の末梢血からのCLL細胞の増殖を阻害するが、BTK C481S変異で再発した患者からの細胞の増殖を阻害しないということを実証している。Ki−67+細胞の数と細胞の大きさは、応答する患者においてイブルチニブによる処置の経過中に減少したが、変異で再発した患者の処置ではそうではなかった。現在の患者からの一連のサンプルの分析は、応答しているサンプル中に、4.5%から0.53%までのKi−67+陽性細胞の割合の減少を示した。再発1において、Ki−67+細胞の数は5.3%に増え、その後、再発2の8.0%まで増加した(図3A)。増殖に対するイブルチニブの影響を立証するさらなる証拠として、再発後の増殖の増加を反映する細胞の大きさの変化も実証された(図4)。現在の研究では、増殖性のCLL集団の大きさは、再発したサンプルでは、19−20%から35−36%まで増加した(図3B、第2の欄)。イブルチニブ(250または500nM)による患者のCLL細胞の処置は、事前のRxおよび応答性のサンプルにおけるBrdUの取り込みを完全に遮断した(図3B、上の二列、第3と第4の欄VS第2の欄)。しかしながら、再発したサンプルでは、いくつかの増殖性のCLL細胞は残った(図3B、下の二列、第2、第3、第4欄VS第1欄)。したがって、イブルチニブに対するCLLの生体外での増殖反応は、イブルチニブ処置に対して患者の臨床経過および獲得した耐性に一致する。
この実施例は、BCRまたは代替的な経路の他の阻害剤が、CLL増殖を抑止し、C481S変異によって引き起こされた耐性を無効にすることができることを実証している。生体外のCLL増殖モデルを用いて、イブルチニブに加えて、GS−1101(CAL−101、PI3Kdelta阻害剤)、ダサチニブ(下流のBCRはLYNおよびBTKを標的とする)、PRT062070(SYK/JAKの二重阻害剤)、PRT060318(非常に特異的なSYK阻害剤、ref)、および、トファシチニブ(JAK阻害剤)で、細胞を処置した。図3Cは、イブルチニブとGS−1101が増殖を31%から12−14%に減少させたこと、その一方で、トファシチニブが増殖を21%までしか減らせなかったことを示している。ダサチニブ、および、SYKに対する活性を有する2つの阻害剤(PRT062070とPRT060318)は、増殖を完全に阻害した。これらの結果は、BTK変異CLL細胞は、BCR阻害に高感度なままであることを示唆するものである。したがって、LYN、SYK、JAK、PI3K、PLCγ、MAPK、MEK、NFκBの追加または代替的な阻害剤、BTKの他の共有結合阻害剤、または、BTKの他の可逆的な阻害剤も、C481S変異を有する患者に有効であると予想される。
イブルチニブ単独のまたは組み合わせた治療の初期の治験には、平均して14か月イブルチニブを投与された246人のCLL患者が登録された。ゲノムの比較分析の前のRNAseqと全エクソームの配列(WES)の配列決定は、基準時に、かつ、進行性の疾患(PD)の再発後に行なわれ、3人の患者のサンガーシーケンシングによって、イブルチニブに対する耐性を獲得したことが確認された。RNAseqとWESのデータは、TopHatおよびBWAソフトウェアを用いて揃えた。1つのヌクレオチド変化(SNV)が、SAMtools mpileupを使用して同定された。従来の化学療法によって再発した患者と比較すると、最小のゲノムの変化は、相対的なゲノムの安定を反映する、イブルチニブに対する耐性を有する患者において得られた。SNVは再発サンプルに特有の3人の患者で発見された。3人の患者のうちの2人が、BTKの位置481でシステインからセリンへの置換をそれぞれコード化する異なるSNVを有していた(C481S)。BMX、ITK、TEC、および、BLK中の相同するシステイン残基は、野生型であった(WT)。イブルチニブによる組換えC481Sの阻害は、WTの1/25倍の効能しかなく、細胞の中で発現したC481Sを共有結合することができない。第3の患者は、WT BTKを有していたが、潜在的な機能獲得型、すなわち、構成的なPLCγ2活性化と一貫して、BTKの基質であるR665W置換をコード化する、PLCγ2のエキソン19中にc1993tを獲得した。
Claims (22)
- 癌の処置のためにイブルチニブを投与される被験体が、治療に対する耐性を進行させたか、または、進行させる可能性が高いかどうかをモニタリングする方法であって、
前記方法は、
被験体からのBTKポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験し、コード化されたBTKポリペプチドがヒトBTKポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ酸位置C481に対応するアミノ酸位置で修飾されているかどうかを決定する工程、及び
被験体が修飾を有している場合、イブルチニブを用いた治療に対して耐性を有する、または、耐性を有するようになるとして、被験体を特徴づけ、LYN、SYK、JAK、PI3K、PLCγ、MAPK、MEK及びNFκBの阻害剤からなる群から選択される薬剤での治療の候補として被験体を特徴づける工程
を含む、方法。 - 修飾は、ヒトBTKポリペプチドのアミノ酸位置C481に対応するアミノ酸位置で、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸から選択されたアミノ酸に、システインを置換することである、請求項1に記載の方法。
- 修飾は、ヒトBTKポリペプチドのアミノ酸位置C481に対応するアミノ酸位置で、セリンにシステインを置換することである、請求項1または2に記載の方法。
- 癌は血液の癌である、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の方法。
- 癌の処置のためにイブルチニブを受ける被験体の処置を最適化するための情報を提供する方法であって、該方法は、
(a)コード化されたBTKポリペプチドがヒトBTKポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ酸位置C481に対応するアミノ酸位置で置換されているかどうかを決定するために、被験体からのBTKポリペプチドをコード化する核酸分子を含むサンプルを試験する工程、及び
(b)被験体が置換を有している場合、LYN、SYK、JAK、PI3K、PLCγ、MAPK、MEK及びNFκBの阻害剤からなる群から選択される薬剤での治療の候補として被験体を特徴づける工程
を含む、方法。 - 癌は血液の癌である、請求項5に記載の方法。
- 置換は、ヒトBTKポリペプチドのアミノ酸位置C481に対応するアミノ酸位置で、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、グリシン、メチオニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸から選択されたアミノ酸に、システインを置換することである、請求項5または6に記載の方法。
- 置換は、ヒトBTKポリペプチドのアミノ酸位置C481に対応するアミノ酸位置で、セリンにシステインを置換することである、請求項5乃至7のいずれか1項に記載の方法。
- 血液の癌はB細胞悪性腫瘍である、請求項4または6に記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、及び骨髄腫からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化したB細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC−DLBCL)、胚中心びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB DLBCL)、縦隔原発B細胞リンパ腫(PMBL)、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、前駆B細胞急性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、マントル細胞リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、または、リンパ腫様肉芽腫症である、請求項9に記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍は、マントル細胞白血病(MCL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍はCLLである、請求項9に記載の方法。
- B細胞悪性腫瘍はSLLである、請求項9に記載の方法。
- イブルチニブは、1日当たり420mgから1日当たり560mgで投与される、請求項1乃至14のいずれか1項に記載の方法。
- イブルチニブは、1日当たり420mgまたは1日当たり560mgで投与される、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の方法。
- イブルチニブは、1日当たり420mgの総量で1日3回投与される、請求項1乃至16のいずれか1項に記載の方法。
- イブルチニブは、1日当たり560mgの総量で1日4回投与される、請求項1乃至16のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体は、少なくとも1つの以前の癌治療を受けている、請求項1乃至18のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体は、安定な疾患を達成する、請求項1乃至19のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体は、再発を経験しない、請求項1乃至20のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの追加の癌療法が被験体にさらに投与可能である、請求項1乃至21のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261675303P | 2012-07-24 | 2012-07-24 | |
US61/675,303 | 2012-07-24 | ||
US201261682688P | 2012-08-13 | 2012-08-13 | |
US61/682,688 | 2012-08-13 | ||
US201361780652P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
US61/780,652 | 2013-03-13 | ||
PCT/US2013/051741 WO2014018567A1 (en) | 2012-07-24 | 2013-07-23 | Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019147993A Division JP2020000239A (ja) | 2012-07-24 | 2019-08-09 | Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015530080A JP2015530080A (ja) | 2015-10-15 |
JP2015530080A5 JP2015530080A5 (ja) | 2016-10-13 |
JP6575950B2 true JP6575950B2 (ja) | 2019-09-18 |
Family
ID=48948511
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015524400A Active JP6575950B2 (ja) | 2012-07-24 | 2013-07-23 | Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 |
JP2019147993A Pending JP2020000239A (ja) | 2012-07-24 | 2019-08-09 | Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019147993A Pending JP2020000239A (ja) | 2012-07-24 | 2019-08-09 | Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10954567B2 (ja) |
EP (2) | EP3550031A1 (ja) |
JP (2) | JP6575950B2 (ja) |
KR (2) | KR20150032340A (ja) |
CN (1) | CN104704129A (ja) |
AU (1) | AU2013293087B2 (ja) |
BR (1) | BR112015001690A2 (ja) |
CA (1) | CA2879570A1 (ja) |
HK (1) | HK1206073A1 (ja) |
MX (2) | MX2015001081A (ja) |
WO (1) | WO2014018567A1 (ja) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2526934T1 (sl) | 2006-09-22 | 2016-04-29 | Pharmacyclics Llc | Inhibitorji Bruton tirozin kinaze |
US8809273B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-08-19 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
SG187425A1 (en) | 2008-01-04 | 2013-02-28 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
AU2009270856B2 (en) | 2008-07-16 | 2013-07-25 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
EP3372605B1 (en) | 2008-10-22 | 2021-11-03 | Array Biopharma, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors |
MX342405B (es) | 2010-06-03 | 2016-09-28 | Pharmacyclics Inc | El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk). |
PE20141303A1 (es) | 2011-01-10 | 2014-10-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas |
PL3409278T3 (pl) | 2011-07-21 | 2021-02-22 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej |
KR20150015021A (ko) | 2012-06-04 | 2015-02-09 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태 |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
AU2013293087B2 (en) | 2012-07-24 | 2017-08-31 | Pharmacyclics Llc | Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) |
PE20151495A1 (es) | 2012-11-15 | 2015-10-23 | Pharmacyclics Inc | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas |
EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
US20160113932A1 (en) | 2013-05-30 | 2016-04-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
ES2709509T3 (es) | 2013-08-12 | 2019-04-16 | Pharmacyclics Llc | Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2 |
US20150238490A1 (en) * | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Pharmacyclics, Inc. | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with ibrutinib |
WO2015143400A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Pharmacyclics, Inc. | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
RU2717641C2 (ru) * | 2014-04-21 | 2020-03-24 | Натера, Инк. | Обнаружение мутаций и плоидности в хромосомных сегментах |
US20150361504A1 (en) * | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Pharmacyclics Llc | Biomarker for predicting response of cll to treatment with a btk inhibitor |
CA2959602A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20160032404A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor |
WO2016022942A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Pharmacyclics Llc | Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
WO2016029175A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Pharmacyclics Llc | Methods for treating egfr mutant disorders |
US20170298446A1 (en) * | 2014-10-03 | 2017-10-19 | Ohio State Innovation Foundation | Biomarkers of bruton tyrosine kinase inhibitor resistance |
WO2016100593A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Pharmacyclics Llc | Methods and assays for quantification and normalization of kinase and ligand binding |
RU2017133990A (ru) | 2015-03-03 | 2019-04-05 | Фармасайкликс Элэлси | Фармацевтические лекарственные формы ингибитора тирозинкиназы брутона |
CN107683139A (zh) * | 2015-05-29 | 2018-02-09 | 博尔托拉制药公司 | 用于治疗b细胞恶性肿瘤的赛度替尼 |
KR101776238B1 (ko) * | 2015-06-12 | 2017-09-12 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 교모세포종 환자에서 이브루티닙 감수성과 관련된 유전자 및 그 용도 |
WO2017004599A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Neogenomics Laboratories, Inc. | Method for high sensitivity detection of myd88 mutations |
WO2017031230A1 (en) * | 2015-08-17 | 2017-02-23 | Neogenomics Laboratories, Inc. | High-sensitivity sequencing to detect btk inhibitor resistance |
EP3368039A1 (en) * | 2015-10-26 | 2018-09-05 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
CN108367006B (zh) | 2015-12-04 | 2021-12-31 | 博尔托拉制药公司 | 用于治疗血液癌症的赛度替尼 |
BR112018070304A2 (pt) | 2016-04-04 | 2019-01-29 | Loxo Oncology Inc | formulações líquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
BR112018073504A2 (pt) | 2016-05-18 | 2019-03-26 | Array Biopharma, Inc. | processo para preparar (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida e sais da mesma |
WO2017201302A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
MX2018016227A (es) | 2016-06-24 | 2019-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion. |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
AU2017210516A1 (en) * | 2016-11-17 | 2018-05-31 | Ohio State Innovation Foundation | Highly sensitive methods for detecting BTK resistance mutations in RNA and DNA |
JP2021524835A (ja) | 2018-04-05 | 2021-09-16 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | Axlキナーゼ阻害剤およびその使用 |
MX2020010556A (es) | 2018-04-13 | 2021-03-02 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Inhibidores de cinasa de insercion proviral en linfomas murinos (pim) para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas y fibrosis asociadas con cancer. |
WO2019209065A1 (ko) * | 2018-04-27 | 2019-10-31 | 재단법인대구경북과학기술원 | 이브루티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR102106821B1 (ko) | 2018-04-27 | 2020-05-06 | 재단법인대구경북과학기술원 | 이브루티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP3788035A2 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of cerdulatinib |
MX2021000977A (es) | 2018-07-26 | 2021-04-12 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos. |
CN112687352B (zh) * | 2019-01-29 | 2022-07-15 | 杭州纽安津生物科技有限公司 | 针对靶向药物依鲁替尼的多肽疫苗组合及其设计方法 |
JP2022520361A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-30 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤 |
CN114438179B (zh) * | 2020-10-30 | 2023-06-13 | 江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院) | 用于检测慢性淋巴细胞白血病耐药相关基因突变的数字pcr试剂盒及引物和探针 |
JP2022177821A (ja) * | 2021-05-18 | 2022-12-01 | ネクストシア インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤療法と関連した、遺伝的耐性を克服し、治療効果を向上させ、安全性リスクを最小化する方法 |
Family Cites Families (338)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3547119A (en) | 1967-12-08 | 1970-12-15 | Baxter Laboratories Inc | Catheter assembly |
US4360019A (en) | 1979-02-28 | 1982-11-23 | Andros Incorporated | Implantable infusion device |
US4692147A (en) | 1980-04-02 | 1987-09-08 | Medtronic, Inc. | Drug administration device |
US4311137A (en) | 1980-04-30 | 1982-01-19 | Sherwood Medical Industries Inc. | Infusion device |
JPS57106673A (en) | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4531937A (en) | 1983-01-24 | 1985-07-30 | Pacesetter Systems, Inc. | Introducer catheter apparatus and method of use |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4725852A (en) | 1985-05-09 | 1988-02-16 | Burlington Industries, Inc. | Random artificially perturbed liquid apparatus and method |
US4755173A (en) | 1986-02-25 | 1988-07-05 | Pacesetter Infusion, Ltd. | Soft cannula subcutaneous injection set |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4843155A (en) | 1987-11-19 | 1989-06-27 | Piotr Chomczynski | Product and process for isolating RNA |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
JPH01167840A (ja) | 1987-12-24 | 1989-07-03 | Konica Corp | 新規な写真用シアンカプラー |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US6040138A (en) | 1995-09-15 | 2000-03-21 | Affymetrix, Inc. | Expression monitoring by hybridization to high density oligonucleotide arrays |
US5800992A (en) | 1989-06-07 | 1998-09-01 | Fodor; Stephen P.A. | Method of detecting nucleic acids |
US5744101A (en) | 1989-06-07 | 1998-04-28 | Affymax Technologies N.V. | Photolabile nucleoside protecting groups |
JP2001524926A (ja) | 1991-09-18 | 2001-12-04 | アフィマックス テクノロジーズ ナームロゼ フェンノートシャップ | オリゴマーの雑多ライブラリーの集合体を合成する方法 |
DE69233331T3 (de) | 1991-11-22 | 2007-08-30 | Affymetrix, Inc., Santa Clara | Kombinatorische Strategien zur Polymersynthese |
US5384261A (en) | 1991-11-22 | 1995-01-24 | Affymax Technologies N.V. | Very large scale immobilized polymer synthesis using mechanically directed flow paths |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
GB9226855D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Erba Carlo Spa | Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation |
EP0727419B1 (en) | 1992-12-29 | 2002-02-27 | Abbott Laboratories | Intermediates for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds |
US5545143A (en) | 1993-01-21 | 1996-08-13 | T. S. I. Medical | Device for subcutaneous medication delivery |
WO1995003335A1 (en) | 1993-07-26 | 1995-02-02 | K.O. Technology, Inc. | Inhibitors of alternative alleles of genes as a basis for cancer therapeutic agents |
US6326469B1 (en) | 1994-04-22 | 2001-12-04 | Sugen, Inc. | Megakaryocytic protein tyrosine kinases |
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US5556752A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-17 | Affymetrix, Inc. | Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA |
US5530012A (en) | 1994-12-22 | 1996-06-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents |
US5643207A (en) | 1995-04-28 | 1997-07-01 | Medtronic, Inc. | Implantable techniques for infusing a therapeutic agent with endogenous bodily fluid |
US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
US5545531A (en) | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Affymax Technologies N.V. | Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays |
US5994348A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
US6113898A (en) | 1995-06-07 | 2000-09-05 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Human B7.1-specific primatized antibodies and transfectomas expressing said antibodies |
US5856174A (en) | 1995-06-29 | 1999-01-05 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device |
US5854033A (en) | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
EP1240899A3 (en) | 1996-01-23 | 2004-05-19 | Ribapharm, Inc. | Modulation of Th1/Th2 Cytokine expression by Ribavirin and Ribavirin analogs in actived T-Lymphocytes for treating HCV infections |
EP0880598A4 (en) | 1996-01-23 | 2005-02-23 | Affymetrix Inc | RAPID EVALUATION OF NUCLEIC ACID ABUNDANCE DIFFERENCE, WITH A HIGH-DENSITY OLIGONUCLEOTIDE SYSTEM |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5807876A (en) | 1996-04-23 | 1998-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6054472A (en) | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
IL126674A (en) | 1996-04-23 | 2005-08-31 | Vertex Pharma | Use of cyclic and heterocyclic compounds for preparing pharmaceutical compositions inhibiting impdh activity, pharmaceutical compositions containing the same and novel thiazole and oxazole urea derivatives |
US5820589A (en) | 1996-04-30 | 1998-10-13 | Medtronic, Inc. | Implantable non-invasive rate-adjustable pump |
WO1997049706A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Novartis Ag | SUBSTITUTED 7-AMINO-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDINES AND THE USE THEREOF |
EP1302474A1 (en) | 1996-10-16 | 2003-04-16 | Ribapharm, Inc. | Monocyclic L-nucleosides, analogs and uses thereof |
US6756289B1 (en) | 1996-12-27 | 2004-06-29 | Canon Kabushiki Kaisha | Method of producing semiconductor member and method of producing solar cell |
DE69738307T2 (de) | 1996-12-27 | 2008-10-02 | Canon K.K. | Herstellungsverfahren eines Halbleiter-Bauelements und Herstellungsverfahren einer Solarzelle |
JP4327910B2 (ja) | 1997-03-14 | 2009-09-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Impdh酵素のインヒビター |
TR199902301T2 (xx) | 1997-03-19 | 1999-12-21 | Basf Aktiengesellschaft | Pirilo $2,3D]pirimidinler ve onlar�n kullan�m�. |
ATE291097T1 (de) | 1997-10-31 | 2005-04-15 | Affymetrix Inc A Delaware Corp | Expressionsprofile in adulten und fötalen organen |
GB2332325A (en) | 1997-12-10 | 1999-06-16 | Snell & Wilcox Ltd | Video signal spatial interpolation for de-interlacing processing |
US7390619B1 (en) | 1998-02-11 | 2008-06-24 | Maxygen, Inc. | Optimization of immunomodulatory properties of genetic vaccines |
US6200754B1 (en) | 1998-03-19 | 2001-03-13 | Variagenics, Inc. | Inhibitors of alternative alleles of genes encoding products that mediate cell response to environmental changes |
US6020135A (en) | 1998-03-27 | 2000-02-01 | Affymetrix, Inc. | P53-regulated genes |
DE69918089T2 (de) | 1998-04-17 | 2005-07-14 | Parker Hughes Institute, St. Paul | Btk inhibitoren und verfahren zur identifizierung und verwendung |
US6303652B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
SE9801799D0 (sv) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | Sten Eric Lindquist | Färgämnessensiterad nanostrukturerad fotovoltaisk tandemcell |
AU753205B2 (en) | 1998-05-29 | 2002-10-10 | Catalysts & Chemicals Industries Co., Ltd. | Method of manufacturing photoelectric cell and oxide semiconductor for photoelectric cell |
US20050287596A9 (en) | 1998-06-26 | 2005-12-29 | Braisted Andrew C | Novel ligands and libraries of ligands |
US6998233B2 (en) | 1998-06-26 | 2006-02-14 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for ligand discovery |
US6335155B1 (en) | 1998-06-26 | 2002-01-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules |
US7087236B1 (en) | 1998-09-01 | 2006-08-08 | Merrion Research I Limited | Method for inducing a cell-mediated immune response and improved parenteral vaccine formulations thereof |
EP1118000A1 (en) | 1998-09-28 | 2001-07-25 | Diacrin, Inc. | Determining resistance to treatment for hepatitis c virus |
US6824768B2 (en) | 1998-12-18 | 2004-11-30 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy |
US6198966B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-03-06 | Medtronic, Inc. | Recirculating implantable drug delivery system |
US6306897B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-10-23 | Parker Hughes Institute | Calanolides for inhibiting BTK |
JP4184610B2 (ja) | 1999-03-19 | 2008-11-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Impdh酵素のインヒビター |
JP2002542202A (ja) | 1999-04-19 | 2002-12-10 | シェリング・コーポレーション | 抗酸化剤を伴ったリバビリンを含有するhcv組み合わせ治療薬 |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
CN1390219A (zh) | 1999-09-17 | 2003-01-08 | 艾博特股份有限两合公司 | 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 |
US6506769B2 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
DE60014130T2 (de) | 1999-10-06 | 2006-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren |
CA2386270A1 (en) | 1999-10-15 | 2001-04-26 | University Of Massachusetts | Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference |
WO2001032210A2 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Pharmacyclics, Inc. | Compositions for treating atheroma and neoplastic tissue |
CA2390857A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-14 | Fatih M. Uckun | Inhibitors of collagen-induced platelet aggregation |
CA2394650A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Chi B. Vu | Novel heterocycles |
US6602767B2 (en) | 2000-01-27 | 2003-08-05 | Canon Kabushiki Kaisha | Method for transferring porous layer, method for making semiconductor devices, and method for making solar battery |
US7835970B1 (en) | 2000-02-02 | 2010-11-16 | Cmvt, Llc | Method and system for automated auction and tender of complex multi-variable commodities |
GB0005345D0 (en) | 2000-03-06 | 2000-04-26 | Mathilda & Terence Kennedy Ins | Methods of treating sepsis septic shock and inflammation |
CA2402024A1 (en) | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Schering Corporation | Hiv immune adjuvant therapy |
EP1268856A2 (de) | 2000-04-07 | 2003-01-02 | Epigenomics AG | Detektion von snp's und cytosin-methylierungen |
EP1225034A4 (en) | 2000-05-19 | 2010-07-07 | Tdk Corp | FUNCTIONAL FILM WITH FUNCTIONAL LAYER AND ARTICLE WITH SUCH FILM |
EP1307459A2 (en) | 2000-08-09 | 2003-05-07 | The Regents of the University of California | Indole compounds useful for the treatment of cancer |
JP2004511513A (ja) | 2000-10-18 | 2004-04-15 | シェリング・コーポレーション | リバビリン−PEG化インターフェロンαHCV併用治療 |
US20030040461A1 (en) | 2000-10-23 | 2003-02-27 | Mcatee C. Patrick | Modulators of Bruton'sTyrosine Kinase and Bruton's Tyrosine Kinase intermediates and methods for their identification and use in the treatment and prevention of osteoporosis and related diseases states |
US20020094545A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-07-18 | Harris Paul E. | Growth of human dendritic cells for cancer immunotherapy in closed system using microcarrier beads |
EP1345592A2 (en) | 2000-12-06 | 2003-09-24 | Pharmacia Corporation | Rapidly dispersing pharmaceutical composition comprising effervescent agents |
PT1355919E (pt) | 2000-12-12 | 2011-03-02 | Medimmune Llc | Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações |
MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
US8306897B2 (en) | 2001-05-04 | 2012-11-06 | Stockshield, Inc. | Method and system for insuring against investment loss |
US20030103938A1 (en) | 2001-05-09 | 2003-06-05 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio |
AU2002315389A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
GB0116249D0 (en) | 2001-07-05 | 2001-08-29 | Imp College Innovations Ltd | Methods |
US6939515B2 (en) | 2001-08-10 | 2005-09-06 | Symyx Technologies, Inc. | Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same |
CA2810339A1 (en) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Novartis Ag | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia |
WO2003016338A1 (en) | 2001-08-15 | 2003-02-27 | Parker Hughes Institute | Crystal structure of the btk kinase domain |
US7622260B2 (en) | 2001-09-05 | 2009-11-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Diagnostic and prognostic tests |
NZ532579A (en) | 2001-11-21 | 2006-11-30 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Methods for ligand discovery based on tethering process |
US20030175761A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-09-18 | Sabath Daniel E. | Identification of genes whose expression patterns distinguish benign lymphoid tissue and mantle cell, follicular, and small lymphocytic lymphoma |
US7202033B2 (en) | 2002-03-21 | 2007-04-10 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Identification of kinase inhibitors |
US20050084905A1 (en) | 2002-03-21 | 2005-04-21 | Prescott John C. | Identification of kinase inhibitors |
JP2006503264A (ja) | 2002-04-08 | 2006-01-26 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アロステリック部位を同定するための方法 |
JP3764402B2 (ja) | 2002-05-02 | 2006-04-05 | パイロットインキ株式会社 | 移動玩具セット |
GB2388594A (en) | 2002-05-16 | 2003-11-19 | Bayer Ag | Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors |
CA2491320A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Wyeth | Methods and compositions for modulating t helper (th) cell development and function |
JP2005536533A (ja) | 2002-08-08 | 2005-12-02 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換ベンゾイミダゾール化合物 |
JP2006512391A (ja) | 2002-12-30 | 2006-04-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 組み合わせ免疫賦活薬 |
GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1463073A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-09-29 | Sony International (Europe) GmbH | Porous film having a gradient of light scattering strength |
WO2005000197A2 (en) | 2003-04-11 | 2005-01-06 | The Regents Of The University Of California | Selective serine/threonine kinase inhibitors |
US20050008640A1 (en) | 2003-04-23 | 2005-01-13 | Wendy Waegell | Method of treating transplant rejection |
EP1473039A1 (en) | 2003-05-02 | 2004-11-03 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis |
WO2004110245A2 (en) | 2003-05-16 | 2004-12-23 | Intermune, Inc. | Combination therapy for cancer treatment |
US7405295B2 (en) | 2003-06-04 | 2008-07-29 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
US7393848B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
US8131475B2 (en) | 2003-09-03 | 2012-03-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas |
JP2005089352A (ja) | 2003-09-16 | 2005-04-07 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なイミダゾ[1,5−a]ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
CN102139105A (zh) | 2003-09-30 | 2011-08-03 | 特莱索恩儿童健康研究院 | 免疫治疗方法 |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
CN1898240B (zh) | 2003-10-15 | 2011-08-03 | Osi制药公司 | 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂 |
WO2005047290A2 (en) | 2003-11-11 | 2005-05-26 | Cellular Genomics Inc. | Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors |
US20070196395A1 (en) | 2003-12-12 | 2007-08-23 | Mackerell Alexander | Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain |
BRPI0418031A (pt) | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Gilead Sciences Inc | inibidores de quinase fosfonato-substituìdos |
US20050153990A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Watkins William J. | Phosphonate substituted kinase inhibitors |
BRPI0418373A (pt) | 2004-01-08 | 2007-05-22 | Wyeth Corp | composição farmacêutica, unidade de dosagem de cci-779 oral, método de fornecimento de cci-779 a um paciente, e, uso de cci-779 micronizado |
GB2424882B (en) | 2004-01-12 | 2008-08-06 | Cytopia Res Pty Ltd | Selective kinase inhibitors |
AU2005228845A1 (en) | 2004-01-26 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
WO2005074603A2 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Abbott Laboratories | Aminobenzoxazoles as therapeutic agents |
US20080146555A1 (en) | 2004-06-18 | 2008-06-19 | Gpc Biotech, Inc | Uses of Kinase Inhibitors and Compositions Thereof |
ITMI20041314A1 (it) | 2004-06-30 | 2004-09-30 | Nuvera Fuel Cells Europ Srl | Dispositivo di raffreddamento per celle a combustibili a membrana |
TW200613306A (en) | 2004-07-20 | 2006-05-01 | Osi Pharm Inc | Imidazotriazines as protein kinase inhibitors |
WO2006036788A2 (en) | 2004-09-22 | 2006-04-06 | Tripath Imaging, Inc. | Methods and compositions for evaluating breast cancer prognosis |
CA2581375A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Specific kinase inhibitors |
AU2005290028A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted dipiperdine CCR2 antagonists |
EP1802345A2 (en) | 2004-10-01 | 2007-07-04 | Medarex, Inc. | Methods of treating cd30 positive lymphomas |
EP1812442A2 (en) | 2004-11-10 | 2007-08-01 | CGI Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity |
GB0425035D0 (en) | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2008524233A (ja) | 2004-12-16 | 2008-07-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炎症性疾患、増殖性疾患および免疫介在性疾患の治療のためのtecファミリータンパク質キナーゼのインヒビターとして有用なピリド−2−オン |
KR100735639B1 (ko) | 2004-12-29 | 2007-07-04 | 한미약품 주식회사 | 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법 |
CN113952338A (zh) | 2005-02-03 | 2022-01-21 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
KR101357524B1 (ko) | 2005-03-10 | 2014-02-03 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 특정 치환된 아미드, 그의 제조 방법, 및 사용 방법 |
NZ561138A (en) | 2005-03-23 | 2009-06-26 | Pfizer Prod Inc | Anti-CTLA4 antibody and indolinone combination therapy for treatment of cancer |
DE602006019088D1 (de) | 2005-05-13 | 2011-02-03 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als proteinkinase-hemmer |
MX2007014377A (es) | 2005-05-17 | 2008-02-06 | Plexxikon Inc | Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina. |
TWI522337B (zh) | 2005-06-22 | 2016-02-21 | 普雷辛肯公司 | 用於激酶調節的化合物及方法及其適應症 |
HUE026039T2 (en) | 2005-07-01 | 2016-05-30 | Squibb & Sons Llc | Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1) |
JP2009507792A (ja) | 2005-08-29 | 2009-02-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 非受容体型チロシンキナーゼのtecファミリーの阻害剤として有用な3,5−二置換ピリド−2−オン |
US20070065449A1 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Claire Verschraegen | Method of treating cancer, especially soft tissue sarcoma utilizing gemcitabine in combination with docetaxel and anti-VEGF therapy (bevacizumab) |
EP1951300B1 (en) | 2005-11-04 | 2011-06-22 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Changing th1/th2 balance in split influenza vaccines with adjuvants |
US20080261975A1 (en) | 2005-11-12 | 2008-10-23 | Joerg Martin Bentzien | Tec Kinase Inhibitors |
WO2007059329A2 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Pharmacyclics, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
CN101421269A (zh) | 2006-01-13 | 2009-04-29 | 环状药物公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
EP1984030B1 (en) | 2006-01-30 | 2013-05-08 | The Scripps Research Institute | Methods for detection of circulating tumor cells and methods of diagnosis of cancer in a mammalian subject |
WO2007109571A2 (en) | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Prometheus Laboratories, Inc. | Methods of predicting and monitoring tyrosine kinase inhibitor therapy |
GB0605521D0 (en) | 2006-03-18 | 2006-04-26 | Isis Innovation | Adjuvant |
NZ571182A (en) | 2006-04-04 | 2010-09-30 | Univ California | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
WO2007124252A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
CA2644841C (en) | 2006-04-07 | 2013-07-16 | Novartis Ag | Use of c-src inhibitors in combination with a pyrimidylaminobenzamide compound for the treatment of leukemia |
WO2007136790A2 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
CA2666814A1 (en) | 2006-08-21 | 2008-05-29 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
AR063707A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-02-11 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden. |
AR063946A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-03-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
US20100160292A1 (en) | 2006-09-11 | 2010-06-24 | Cgi Pharmaceuticals, Inc | Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors |
SI2526934T1 (sl) | 2006-09-22 | 2016-04-29 | Pharmacyclics Llc | Inhibitorji Bruton tirozin kinaze |
EP2083852B1 (en) | 2006-10-04 | 2014-12-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tumor immunity |
MX2009003913A (es) | 2006-10-27 | 2009-04-24 | Signal Pharm Llc | Formas solidas que comprenden 4-[9-(tetrahidro-furano-3-il)-8-(2,4 ,6-trifluoro-fenilamino)-9h-purin-2-ilamino]-ciclohexan-1-ol, composiciones de las mismas, y su uso. |
WO2008054827A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
WO2008069881A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-06-12 | Source Precision Medicine, Inc. | Gene expression profiling for identification, monitoring and treatment of melanoma |
PL2099442T3 (pl) | 2006-12-26 | 2015-04-30 | Pharmacyclics Inc | Sposób stosowania inhibitorów deacetylazy histonów i monitoringu biomarkerów w terapii skojarzonej |
AU2008210266B2 (en) | 2007-01-31 | 2013-09-05 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Thiopyrimidine-based compounds and uses thereof |
KR20090110913A (ko) | 2007-02-15 | 2009-10-23 | 노파르티스 아게 | Lbh589와 암을 치료하기 위한 다른 치료제와의 조합물 |
NL2000640C2 (nl) | 2007-03-05 | 2008-09-08 | Stichting Wetsus Ct Of Excelle | Werkwijze en systeem voor het zuiveren van een vloeistof. |
DK2134374T3 (en) | 2007-03-14 | 2014-02-24 | Bionsil S R L In Liquidazione | BTK-INHIBITORS FOR USE IN PROCESSING chemotherapeutic agent RESISTANT TUMORS Epithelial |
US20120065201A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-03-15 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
EP2561875A3 (en) | 2007-03-28 | 2013-06-12 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US8809273B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-08-19 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
PT2145276T (pt) | 2007-04-05 | 2020-07-30 | Fund D Anna Sommer Champalimaud E Dr Carlos Montez Champalimaud | Sistemas e métodos de tratamento, diagnóstico e previsão da ocorrência de uma condição médica |
US20090010911A1 (en) | 2007-04-06 | 2009-01-08 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for affecting cyclophilin a regulation of kinases in modulating cellular activities |
WO2008127659A2 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | University Of Texas Southwestern Medical Center | Combination therapy for cancer |
PE20130325A1 (es) | 2007-04-27 | 2013-03-18 | Purdue Pharma Lp | Derivados de piperidina, piperazina o tetrahidropiridilo como antagonistas de trpv1 |
WO2008138578A2 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Medical Prognosis Institute | Methods, kits, and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy |
JP5703466B2 (ja) | 2007-08-07 | 2015-04-22 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーションPurdue Research Foundation | キナーゼ阻害薬およびその使用 |
JP5376780B2 (ja) | 2007-08-08 | 2013-12-25 | 株式会社東芝 | 圧電モータおよびカメラ装置 |
WO2009048307A2 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Electronics And Telecommunications Research Institute | Mobile rfid reader and rfid communication method using shared system clock |
EP2214486A4 (en) | 2007-10-19 | 2011-03-09 | Avila Therapeutics Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP2205564B1 (en) | 2007-10-23 | 2014-07-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel kinase inhibitors |
KR20100097691A (ko) | 2007-11-12 | 2010-09-03 | 테라클론 사이언시스, 아이엔씨. | 인플루엔자의 치료 및 진단을 위한 조성물 및 방법 |
US8426441B2 (en) | 2007-12-14 | 2013-04-23 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20150152115A1 (en) | 2007-12-27 | 2015-06-04 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN101475632B (zh) | 2008-01-03 | 2012-01-04 | 张喜田 | 具有抗肿瘤作用的重组灵芝免疫调节蛋白及其药物制剂 |
WO2009089399A2 (en) | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Bausch & Lomb Incorporated | Compositions comprising toll-like receptor or coreceptor antagonists and methods for ocular neuroprotection |
MX2010009647A (es) | 2008-03-25 | 2010-09-28 | Roche Glycart Ag | Uso de un anticuerpo anti-cd20 de tipo ii con citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo aumentada en combinacion con ciclofosfamida, vincristina y doxorubicina para el tratamiento de linfoma no hodgkiniano. |
GB0805356D0 (en) | 2008-03-25 | 2008-04-30 | Isis Innovation | Vaccine adjuvant composition |
US8426424B2 (en) | 2008-05-06 | 2013-04-23 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
CN105363034A (zh) | 2008-05-23 | 2016-03-02 | 香港大学 | 治疗流感的联合疗法 |
WO2009149179A2 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Aethlon Medical Inc. | Enhanced antiviral therapy methods and devices |
ES2383246T3 (es) | 2008-06-05 | 2012-06-19 | Glaxo Group Limited | 4-amino-indazoles |
PE20100851A1 (es) | 2008-06-24 | 2011-01-31 | Hoffmann La Roche | PIRIDIN-2-ONAS Y PIRIDAZIN-3-ONAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE Btk |
TWI546290B (zh) | 2008-06-27 | 2016-08-21 | 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
AU2009270856B2 (en) | 2008-07-16 | 2013-07-25 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
MX2011001005A (es) | 2008-07-29 | 2011-09-01 | Frontier Scient Inc | Uso de derivados de tetraquis (n-alquilpiridinio)-porfirina para eliminacion de microbios o prevencion del crecimiento. |
MX2011002484A (es) | 2008-09-05 | 2011-09-26 | Avila Therapeutics Inc | Algoritmo para diseñar inhibidores irreversibles. |
CN102227237A (zh) | 2008-09-26 | 2011-10-26 | 国家健康与医学研究院 | 作为针对hcv感染的抗病毒治疗的靶标的宿主细胞激酶 |
US8598174B2 (en) | 2008-11-12 | 2013-12-03 | Genetech, Inc. | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
NZ592880A (en) | 2008-11-13 | 2013-06-28 | Gilead Calistoga Llc | Combinations of purine derivatives and proteasome inhibitors such as bortezomib for the treatment of hematological malignancy |
US20100160322A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-24 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
UA108193C2 (uk) | 2008-12-04 | 2015-04-10 | Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань | |
US8426428B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-04-23 | Principia Biopharma, Inc. | EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors |
TWI686405B (zh) | 2008-12-09 | 2020-03-01 | 建南德克公司 | 抗pd-l1抗體及其於增進t細胞功能之用途 |
AR074506A1 (es) | 2008-12-09 | 2011-01-19 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de los receptores tipo toll |
WO2010068810A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
WO2010068788A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amides as btk inhibitors |
WO2010068806A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer |
MX2011006433A (es) | 2008-12-15 | 2011-07-19 | Lilly Co Eli | Enzastaurina para el tratamiento de cancer. |
CA2745284A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for hcv treatment response |
KR20110098827A (ko) | 2008-12-19 | 2011-09-01 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물 |
EP2396028A2 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir |
US8299077B2 (en) | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
EP2421558A1 (en) | 2009-04-20 | 2012-02-29 | Genentech, Inc. | Adjuvant cancer therapy |
EP2424368B1 (en) | 2009-04-29 | 2014-12-31 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolotriazine compounds |
SG10201704742YA (en) | 2009-05-26 | 2017-07-28 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
ES2444777T3 (es) | 2009-06-12 | 2014-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas |
LU91583B1 (en) | 2009-07-03 | 2011-01-04 | Wurth Paul Sa | Sealing valve arrangement for a shaft furnace charging installation |
PL2473049T3 (pl) | 2009-09-04 | 2019-07-31 | Biogen Ma Inc. | Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona |
AU2010295690B2 (en) | 2009-09-16 | 2016-07-28 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Protein kinase conjugates and inhibitors |
GB2474748B (en) | 2009-10-01 | 2011-10-12 | Amira Pharmaceuticals Inc | Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CA2777043C (en) | 2009-10-14 | 2015-12-15 | Schering Corporation | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
US8299070B2 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-30 | Japan Tobacco Inc. | Indole compounds and pharmaceutical use thereof |
US8575177B2 (en) | 2009-12-04 | 2013-11-05 | Senhwa Biosciences, Inc. | Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as CK2 inhibitors |
WO2011133609A2 (en) * | 2010-04-19 | 2011-10-27 | The Translational Genomics Research Institute | Methods and kits to predict therapeutic outcome of btk inhibitors |
RU2017112518A (ru) | 2010-05-07 | 2019-01-25 | Джилид Коннектикут, Инк. | Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения |
NZ703111A (en) | 2010-05-17 | 2016-07-29 | Incozen Therapeutics Pvt Ltd | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases |
WO2011146879A2 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | University Of Rochester | Methods and compositions related to modulating autophagy |
TWI535716B (zh) | 2010-05-31 | 2016-06-01 | Ono Pharmaceutical Co | Purine ketone derivatives |
MX342405B (es) | 2010-06-03 | 2016-09-28 | Pharmacyclics Inc | El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk). |
US20120071497A1 (en) | 2010-06-03 | 2012-03-22 | Pharmacyclics, Inc. | Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CA2841142C (en) | 2010-06-23 | 2020-12-15 | Ryan D. Morin | Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof |
AU2011269989B2 (en) | 2010-06-23 | 2014-12-11 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
GB2481611A (en) | 2010-06-30 | 2012-01-04 | Statoil Asa | Test cell for well fluid assessment |
BR112013003388A2 (pt) | 2010-08-10 | 2016-07-12 | Celgene Avilomics Res Inc | sal de besilato de um inibidor de btk |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
MX2013002198A (es) | 2010-08-27 | 2013-03-18 | Merck Patent Gmbh | Derivados de triazolopirazina. |
JP5841602B2 (ja) | 2010-09-01 | 2016-01-13 | ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドGilead Connecticut,Inc. | ピリジノン/ピラジノン、その作製方法、および使用方法 |
US8975260B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-03-10 | Genetech, Inc | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
JP5876067B2 (ja) | 2010-11-23 | 2016-03-02 | アッヴィ・バハマズ・リミテッド | 選択的bcl−2阻害薬を用いた処置方法 |
ES2590778T3 (es) | 2011-02-28 | 2016-11-23 | Calitor Sciences, Llc | Compuestos de quinolina sustituida |
EP2694486B1 (en) | 2011-04-01 | 2018-01-10 | University of Utah Research Foundation | Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors |
MX345170B (es) | 2011-05-17 | 2017-01-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-cinasa de bruton. |
US8962831B2 (en) | 2011-05-17 | 2015-02-24 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US9187487B2 (en) | 2011-05-17 | 2015-11-17 | Principia Biopharma, Inc. | Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
WO2012158810A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US8937065B2 (en) | 2011-06-07 | 2015-01-20 | Clevexel Pharma | Compositions and methods for modulating a kinase |
AU2012275841A1 (en) | 2011-06-27 | 2014-01-16 | The Jackson Laboratory | Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease |
JP6145451B2 (ja) | 2011-07-08 | 2017-06-14 | ノバルティス アーゲー | 新規なピロロピリミジン誘導体 |
EP2548877A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-23 | MSD Oss B.V. | 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors |
JP2014522860A (ja) | 2011-07-19 | 2014-09-08 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・ベー・フェー | Btk阻害剤としての4−イミダゾピリダジン−1−イル−ベンズアミドおよび4−イミダゾトリアジン−1−イル−ベンズアミド |
DK2734522T3 (en) | 2011-07-19 | 2019-02-18 | Merck Sharp & Dohme | 4-IMIDAZOPYRIDAZIN-1-YL-BENZAMIDES AND 4-IMIDAZOTRIAZIN-1-YL-BENZAMIDES AS BTK INHIBITORS |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20140052032A (ko) | 2011-08-17 | 2014-05-02 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 브루톤 티로신 키나아제의 억제제 |
WO2013036994A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Compounds for the treatment of hcv |
JP6506555B2 (ja) | 2011-10-19 | 2019-04-24 | ファーマサイクリックス エルエルシー | ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤の使用 |
CN103073508B (zh) | 2011-10-25 | 2016-06-01 | 北京大学深圳研究生院 | 激酶抑制剂及治疗相关疾病的方法 |
WO2013085893A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Immunomedics, Inc. | Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
CN104582705A (zh) | 2012-01-10 | 2015-04-29 | 林伯士艾瑞斯公司 | 白介素-1受体相关激酶(irak)抑制剂和其用途 |
US8501724B1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-06 | Pharmacyclics, Inc. | Purinone compounds as kinase inhibitors |
US20150072988A1 (en) | 2012-03-30 | 2015-03-12 | The Johns Hopkins University | Use of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine in combination with histone deacetylase inhibitors for treatment of cancer |
GB201207305D0 (en) | 2012-04-26 | 2012-06-13 | E Therapeutics Plc | Therapy |
JP5514256B2 (ja) | 2012-05-18 | 2014-06-04 | 株式会社東芝 | 磁気記憶素子及びその製造方法 |
KR20150015021A (ko) | 2012-06-04 | 2015-02-09 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태 |
KR20150034209A (ko) | 2012-06-26 | 2015-04-02 | 델 마 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 디안하이드로갈락티톨, 디아세틸디안하이드로갈락티톨, 디브로모둘시톨, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 이용하여 유전학적 다형성이 있는 환자에 있어서 티로신-키나아제-억제제 내성 악성종양, ahi1 조절곤란 또는 돌연변이를 치료하는 방법 |
US20150140085A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-05-21 | Principia Biopharma Inc. | Formulations comprising ibrutinib |
KR20210137252A (ko) | 2012-07-10 | 2021-11-17 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 마취를 유도하는 방법 |
US8684552B2 (en) | 2012-07-11 | 2014-04-01 | Agio International Company, Ltd | Lighted furniture assembly |
AU2013293087B2 (en) | 2012-07-24 | 2017-08-31 | Pharmacyclics Llc | Mutations associated with resistance to inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) |
CN111437386A (zh) | 2012-09-07 | 2020-07-24 | 吉宁特有限公司 | II型抗CD20抗体与选择性Bcl-2抑制剂的组合治疗 |
KR20150080592A (ko) | 2012-11-02 | 2015-07-09 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | Tec 패밀리 키나제 억제제 애쥬번트 요법 |
WO2014071205A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosis, prognosis and treatment of hematological malignancies |
PE20151495A1 (es) | 2012-11-15 | 2015-10-23 | Pharmacyclics Inc | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas |
US9175007B2 (en) | 2013-01-10 | 2015-11-03 | Nimbus Iris, Inc. | IRAK inhibitors and uses thereof |
US9481682B2 (en) | 2013-01-23 | 2016-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted benzamides and substituted pyridinecarboxamides as Btk inhibitors |
CN105209068A (zh) | 2013-02-07 | 2015-12-30 | 免疫医疗公司 | 用于靶向癌症治疗的缀合至抗体的高效2-吡咯啉多柔比星的前药形式(p2pdox) |
FR3002733B1 (fr) | 2013-03-04 | 2015-08-14 | Servier Lab | Nouveau sel de l'abexinostat, forme cristalline associee,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP2964781B1 (en) | 2013-03-08 | 2018-01-10 | Roche Diagnostics GmbH | Egfr mutation blood testing |
CN105073115A (zh) | 2013-03-14 | 2015-11-18 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和cyp3a4抑制剂的组合 |
JP6575952B2 (ja) | 2013-04-08 | 2019-09-18 | ファーマサイクリックス エルエルシー | イブルチニブ併用療法 |
US20160113932A1 (en) | 2013-05-30 | 2016-04-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
EA029017B1 (ru) | 2013-06-07 | 2018-01-31 | Ризен Фармасьютикалз Са | ДВОЙНЫЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗ δ И γ |
AU2014293011A1 (en) | 2013-07-26 | 2016-03-17 | Race Oncology Ltd. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
EP3027192A4 (en) | 2013-08-02 | 2017-03-22 | Pharmacyclics, LLC | Methods for the treatment of solid tumors |
WO2015018522A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Oncoethix Sa | Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl) |
ES2709509T3 (es) | 2013-08-12 | 2019-04-16 | Pharmacyclics Llc | Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2 |
MA38961A1 (fr) | 2013-09-30 | 2018-05-31 | Pharmacyclics Llc | Composés 3-phenyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine substitués inhibiteurs de la tyrosine kinase de bruton utilisés pour traiter par exemple les maladies auto-immunes, respiratoires et inflammatoires, cancer, mastocytose et osteoporose |
US20150105409A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Acetylon Pharmaceticals, Inc. | Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating nonhodgkin's lymphoma |
EP4115886A1 (en) | 2013-10-25 | 2023-01-11 | Pharmacyclics LLC | Methods of treating and preventing graft versus host disease |
TWI660739B (zh) | 2013-10-25 | 2019-06-01 | 製藥公司 | 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法 |
BR112016010716A8 (pt) | 2013-11-13 | 2020-04-22 | Novartis Ag | dose de reforço imunológico, baixa, de um inibidor de mtor, seu uso, e adjuvante de vacina |
WO2015084892A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Cornell University | Methods for treating b cell proliferative disorders |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
CN106008516A (zh) | 2014-01-29 | 2016-10-12 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 依鲁替尼的新晶型及其制备方法 |
WO2015127234A1 (en) | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of ibrutinib to treat egfr mutant cancer |
US20150238490A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Pharmacyclics, Inc. | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with ibrutinib |
WO2015143400A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Pharmacyclics, Inc. | Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations |
NZ724796A (en) | 2014-04-04 | 2019-04-26 | Bionomics Ltd | Method for treating chronic lymphocytic leukemia |
CR20160548A (es) | 2014-05-28 | 2017-01-02 | Novartis Ag | Nuevos Derivados de Pirazolo Pirimidina y su Uso como Inhibidores de MALT1 |
US20150361504A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Pharmacyclics Llc | Biomarker for predicting response of cll to treatment with a btk inhibitor |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
US20160022684A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Pharmacyclics Llc | Bet inhibitor and bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations |
US20160032404A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Pharmacyclics Llc | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor |
WO2016022942A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Pharmacyclics Llc | Novel formulations of a bruton's tyrosine kinase inhibitor |
US9730938B2 (en) | 2014-08-08 | 2017-08-15 | Pharmacyclics Llc | Bruton's tyrosine kinase inhibitor combinations and uses thereof |
TW201618774A (zh) | 2014-08-11 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 使用btk抑制劑透過調變腫瘤微環境來治療實體腫瘤及其他疾病之方法 |
MX2017003284A (es) | 2014-09-16 | 2017-06-28 | Gilead Sciences Inc | Formas solidas de modulador de receptor tipo toll. |
WO2016044774A1 (en) | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Pharmacyclics Llc | Dendritic cell based vaccine with bruton's tyrosine kinase inhibitor |
US20170298446A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-10-19 | Ohio State Innovation Foundation | Biomarkers of bruton tyrosine kinase inhibitor resistance |
BR112017006664A2 (pt) | 2014-10-03 | 2017-12-26 | Novartis Ag | terapias de combinação |
EP4029508A1 (en) | 2014-10-10 | 2022-07-20 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer using tlr9 agonists and checkpoint inhibitors |
TN2017000129A1 (en) | 2014-10-14 | 2018-10-19 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
TW201628622A (zh) | 2014-11-17 | 2016-08-16 | 製藥公司 | Tlr抑制劑與布魯頓氏(bruton's)酪胺酸激酶抑制劑之組合 |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
US20170360796A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-12-21 | Pharmacyclics Llc | Btk inhibitor combinations and dosing regimen |
WO2016123504A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Pharmacyclics Llc | Btk inhibitor combinations and multidrug-resistance |
RU2017133990A (ru) | 2015-03-03 | 2019-04-05 | Фармасайкликс Элэлси | Фармацевтические лекарственные формы ингибитора тирозинкиназы брутона |
PL3097102T3 (pl) | 2015-03-04 | 2018-04-30 | Gilead Sciences Inc | Związki 4,6-diamino-pirydo[3,2-d]pirymidyny modulujące działanie receptora toll-podobnego |
WO2016161347A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-10-06 | Pharmacyclics Llc | Combinations for generating tumor-specific immunological memory |
CN106336413B (zh) | 2015-07-09 | 2021-04-20 | 广东东阳光药业有限公司 | 作为jak抑制剂的化合物及其用途 |
WO2017011314A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Paharmacyclics Llc | Btk and hdac combinations |
CN106474143A (zh) | 2015-08-26 | 2017-03-08 | 长春华普生物技术有限公司 | Toll样受体TLR7和TLR9抑制性寡核苷酸在制备用于治疗B细胞淋巴瘤的药物方面的应用 |
JP2018525411A (ja) | 2015-08-31 | 2018-09-06 | ファーマサイクリックス エルエルシー | 多発性骨髄腫を治療するためのbtk阻害剤の組み合わせ |
US20170071962A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a Proteasome Inhibitor and a BTK Inhibitor |
WO2017087947A2 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Pharmacyclics Llc | Method of treatment of follicular lymphoma with a btk inhibitor |
-
2013
- 2013-07-23 AU AU2013293087A patent/AU2013293087B2/en active Active
- 2013-07-23 EP EP19174436.6A patent/EP3550031A1/en not_active Withdrawn
- 2013-07-23 KR KR20157004481A patent/KR20150032340A/ko active Application Filing
- 2013-07-23 JP JP2015524400A patent/JP6575950B2/ja active Active
- 2013-07-23 US US14/417,097 patent/US10954567B2/en active Active
- 2013-07-23 MX MX2015001081A patent/MX2015001081A/es unknown
- 2013-07-23 CA CA2879570A patent/CA2879570A1/en not_active Abandoned
- 2013-07-23 EP EP13745948.3A patent/EP2877598A1/en not_active Withdrawn
- 2013-07-23 CN CN201380049643.9A patent/CN104704129A/zh active Pending
- 2013-07-23 KR KR1020187021984A patent/KR20180088926A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-07-23 BR BR112015001690A patent/BR112015001690A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-07-23 WO PCT/US2013/051741 patent/WO2014018567A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-01-23 MX MX2020006151A patent/MX2020006151A/es unknown
- 2015-07-10 HK HK15106636.0A patent/HK1206073A1/xx unknown
-
2019
- 2019-08-09 JP JP2019147993A patent/JP2020000239A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1206073A1 (en) | 2015-12-31 |
CN104704129A (zh) | 2015-06-10 |
CA2879570A1 (en) | 2014-01-30 |
EP2877598A1 (en) | 2015-06-03 |
MX2020006151A (es) | 2020-08-13 |
US20150184249A1 (en) | 2015-07-02 |
MX2015001081A (es) | 2015-10-14 |
BR112015001690A2 (pt) | 2017-11-07 |
US10954567B2 (en) | 2021-03-23 |
EP3550031A1 (en) | 2019-10-09 |
KR20180088926A (ko) | 2018-08-07 |
AU2013293087A1 (en) | 2015-03-05 |
WO2014018567A1 (en) | 2014-01-30 |
KR20150032340A (ko) | 2015-03-25 |
JP2020000239A (ja) | 2020-01-09 |
AU2013293087B2 (en) | 2017-08-31 |
JP2015530080A (ja) | 2015-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6575950B2 (ja) | Bruton型チロシンキナーゼ(Btk)阻害剤に対する耐性を伴う変異 | |
US11492404B2 (en) | Inhibition of cytokine-induced SH2 protein in NK cells | |
US9885086B2 (en) | Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations | |
US10479997B2 (en) | Compositions and methods for diagnosis and treatment of prostate cancer | |
CN108048567A (zh) | 用于确定抵抗雄激素受体疗法的方法和组合物 | |
US20180010132A1 (en) | Inhibition of prmt5 to treat mtap-deficiency-related diseases | |
JP2010511382A (ja) | 癌関連タンパク質キナーゼ | |
WO2019016772A2 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER | |
EP2688907B1 (en) | Dominant negative hsp110 mutant and its use in prognosing and treating cancers | |
US20170107579A1 (en) | E1 enzyme mutants and uses thereof | |
Hesse et al. | Profound inhibition of CD73-dependent formation of anti-inflammatory adenosine in B cells of SLE patients | |
Zhang et al. | Different expression of alternative lengthening of telomere (ALT)-associated proteins/mRNAs in osteosarcoma cell lines | |
TW202031677A (zh) | Pde3調節劑反應性癌症之鑑定 | |
WO2016104794A1 (ja) | Braf変異検出によるegfr阻害剤の効果予測 | |
JP2004533206A (ja) | 化学療法のための標的としてのガン関連遺伝子 | |
Sakthianandeswaren et al. | Predictive biomarkers for monoclonal antibody therapies targeting EGFR (cetuximab, panitumumab) in the treatment of metastatic colorectal cancer | |
TW201915027A (zh) | Dctn1蛋白質與ret蛋白質之融合蛋白質 | |
JP7410480B2 (ja) | がんにおける融合遺伝子 | |
ES2350089T3 (es) | Un miembro de la familia de las proteína quinasas humanas y usos de la misma. | |
Ellis | Investigating the role of IGF-1R in radio-sensitivity | |
Mele | The role of StAR-D3 in HER2 overexpressing breast cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150316 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20160516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160721 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160721 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170524 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170605 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170817 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180423 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180711 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180925 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181022 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190107 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190405 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190531 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190702 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190716 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190814 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6575950 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |