CN105294696A - 依鲁替尼新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了两种依鲁替尼的晶型及其制备方法和应用。具体地，本发明提供了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型及其制备方法和应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型，以及新晶型的制备方法和用途。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)由美国Pharmacyclics公司和强生公司联合研制，商品名为Imbruvica，其化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构式如下：
依鲁替尼是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆性地抑制BTK,从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。2013年11月，美国食品药品管理局(FDA)批准其上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌—套细胞淋巴瘤(MCL)，2014年7月FDA批准其用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。
2013年美国Pharmacyclics公司申请的专利WO2013/184572公开了依鲁替尼的六种晶型，其中晶型D为甲基异丁基酮溶剂化物，晶型E为甲苯溶剂化物，晶型D为甲醇溶剂化物，均不适合于药用制剂。其余三种晶型中，根据WO2013/184572报道了晶型B吸湿性比较大，相比之下晶型A不容易吸湿，没有报道晶型C的稳定性和溶解性数据。
根据WO2013/184572公开的内容，六种晶型中，只有晶型A适合药用制剂，其报道的晶型A有三种制备方法：方法一是将依鲁替尼无定型物悬浮于10倍体积的有机溶剂中，在振荡器中加热至50℃，振荡1小时，再加入30倍体积的有机溶剂，再次加热至50℃振荡1小时，然后以0.1℃/min的速率冷却至0℃，过滤，得到的固体为晶型A，滤液通过针孔缓慢蒸发也得到晶型A。此种方法操作繁琐，而且因为有机溶剂用量为40倍，所以第一次过滤得到的产品收率低，而虽然从滤液中也可获得产品，但耗时太长；方法二是将依鲁替尼无定型物悬浮于1-10倍体积的有机溶剂中，然后密封反应瓶，在熟化室中密封5天，过滤得到晶型A。此种方法同样耗时过长，并需要特殊设备；方法三是将依鲁替尼加热溶解于10倍体积的甲醇中，保温下加入水，再升温，然后冷却至室温并继续搅拌16小时，得到晶型A，收率为80％。此种方法的操作繁琐，操作中有反复的升温和降温，生产过程不好控制。
苏州晶云CN104327085A公开了另外一种晶型A(下面称为晶型A′)，其报道的制备方法有三种：方法一，将依鲁替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烷的混合溶液中，在室温下以每分钟750转的速度搅拌得到晶型A′，如此高转速的搅拌工业化实施很困难；方法二，将依鲁替尼粗品溶解在异丙醇和正庚烷的混合溶剂中，并以0.1℃/min的降温速度从50℃降到5℃得到晶型A，这样精密的降温速度很难控制；方法三，将依鲁替尼粗品溶解在丙酮中，再缓慢加入正庚烷，并在每分钟1000转的转速下搅拌1天得到晶型A，这个方法比方法一要求的转速更高，工业化更难实现。发明人在重复这些方法时，发现重现性差，稍微控制不好就会得到WO2013/184572公开的晶型A。
因此，本领域亟需研发新的晶型，要求制备方法简单，热稳定性好，吸湿性低，可规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型I、II，以及新晶型的制备方法和用途。
本发明第一方面，提供一种结构如式X所示的化合物的晶型，所述晶型为高稳定性和低吸湿性的晶体，并且所述的晶型选自晶型I和晶型II。
在另一优选例中，所述的“高稳定性”指将所述晶型I或所述晶型II在60℃下敞口放置10天，相对湿度为92％常温25℃放置10天，4500xl低温光照放置10天后，晶型稳定。
在另一优选例中，所述的“低吸湿性”指所述晶型I或所述晶型II放置于湿度为80％的干燥器中24小时后取出，计算增重≤0.29％，较佳地≤0.28％，更佳地≤0.27％。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.45°、10.00°、11.28°、13.52°、16.11°、18.72°、20.82°、22.59°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.45°、9.22°、10.00°、11.28°、13.52°、14.22°、15.12°、16.11°、17.90°、18.72°、20.03°、20.82°、21.70°、22.59°、24.07°、25.49°、26.12°、28.77°、29.62°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱在165±5℃范围内具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的热重分析图谱基本如图3所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：3437.06、3305.56、3203.74、1586.83、1567.67、1519.23、1279.72、1227.67、1171.38±2cm-1。
在另一优选例中，所述晶型I的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：3437.06、3305.56、3203.74、1634.38、1600.39、1586.83、1567.67、1519.23、1488.80、1479.03、1435.88、1367.99、1312.54、1300.25、1279.72、1227.67、1201.57、1171.38、1133.56、1115.39、1100.43、962.17、850.17、800.96、754.84、692.71、488.13±2cm-1。
在另一优选例中，所述晶型I的红外傅里叶变换光谱基本上如图4所示。
在另一优选例中，所述晶型I纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.61°、10.68°、12.39°、13.09°、15.86°、18.60°、22.59°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.61°、10.68°、12.39°、13.09°、15.86°、18.60°、20.08°、22.59°、23.61°、24.87°、27.75°、29.45°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图5所表征。
在另一优选例中，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱在194±5℃范围内具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱基本如图6所表征。
在另一优选例中，所述晶型II的热重分析图谱基本如图7所表征。
在另一优选例中，所述晶型II的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：3482.37、3165.01、1632.68、1585.08、1565.09、1521.01、1310.98、1225.32、1096.00±2cm-1。
在另一优选例中，所述晶型II的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：3482.37、3286.46、3165.01、2946.46、1643.91、1632.68、1585.08、1565.09、1521.01、1487.93、1455.17、1393.49、1310.98、1281.66、1225.32、1201.38、1165.08、1140.46、1096.00、973.44、870.16、856.45、785.22、759.86、692.56、650.09、562.04、510.99±2cm-1。
在另一优选例中，所述晶型II的红外傅里叶变换光谱基本上如图8所示。
在另一优选例中，所述晶型II纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
本发明第二方面，提供一种如本发明第一方面所述的晶型I的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(i)将依鲁替尼粗品I溶解于溶剂中，重量体积比为约1：1-1：20g/ml；
(ii)降温至0-25℃后，析晶，从而得到所述的晶型I；
其中，所述的依鲁替尼粗品I选自下组：依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型物。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂选自下组：醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂、酯类溶剂与烷烃的混合溶剂、醇类溶剂与烷烃的混合溶剂、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂选自下组：醇类溶剂、酯类溶剂、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的醚类溶剂选自四氢呋喃，二氧六环、甲基叔丁基醚、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的酮类溶剂选自下组：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮，环己酮、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的烷烃选自正己烷、环己烷、正庚烷、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂为酯类溶剂，并且所述步骤(ii)中析晶时间大于6小时。
本发明第三方面，提供一种如本发明第一方面所述晶型II的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(i)将依鲁替尼粗品II溶解于有机溶剂中，重量体积比为约1：3-1：20g/ml；
(ii)降温至0-25℃后，析晶，从而得到所述的晶型II；
其中，所述的依鲁替尼粗品II选自下组：依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型物、或所述的依鲁替尼晶型I。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂选自下组：酮类溶剂、酯类溶剂、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的酮类溶剂选自下组：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮，环己酮、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂为酯类溶剂，并且所述步骤(ii)中析晶时间为1-5小时。
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面至第三方面所述的晶型的用途，用于制备预防和/或治疗癌症的药物、或用于制备抑制肿瘤细胞的药物。
在另一优选例中，所述肿瘤包括淋巴瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞包括淋巴瘤细胞。
本发明第五方面，提供一种医药组合物，所述的组合物包含(a)本发明第一方面至第三方面所述的晶型，以及(b)药学上可接受的载体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了依鲁替尼晶型I的X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
图2显示了依鲁替尼晶型I的差示扫描量热分析谱图(DSC)。
图3显示了依鲁替尼晶型I的热失重分析谱图(TGA)。
图4显示了依鲁替尼晶型I的红外傅里叶变换光谱图(FT-IR)。
图5显示了依鲁替尼晶型II的X-射线粉末衍射谱图(XRPD)。
图6显示了依鲁替尼晶型II的差示扫描量热分析谱图(DSC)
图7显示了依鲁替尼晶型II的热失重分析谱图(TGA)。
图8显示了依鲁替尼晶型II的红外傅里叶变换光谱图(FT-IR)。
图9显示了依鲁替尼晶型I稳定性XRPD对比图(a为原始谱图，b为92％常温25℃放置10天谱图，c为60℃放置10天谱图，d为光照10天谱图)。
图10显示了依鲁替尼晶型II稳定性XRPD对比图(a为原始谱图，b为92％常温25℃放置10天谱图，c为60℃放置10天谱图，d为光照10天谱图)。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次研发出两种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型即晶型I和晶型II，均具备良好的热稳定性和非吸湿性，且制备工艺简单高效，重复性好，可实现规模化工业生产。在此基础上，完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
多晶型物
如本发明所用，“晶型I”、“1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型I”、“依鲁替尼晶型I”可互换使用，“晶型II”、“1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的晶型II”、“依鲁替尼晶型II”可互换使用。
在另一优选例中，一种结构如式X所示的化合物的晶型，所述晶型为高稳定性和低吸湿性的晶体，并且所述的晶型选自晶型I和晶型II。
在另一优选例中，所述的“高稳定性”指将所述晶型I或所述晶型II在60℃下敞口放置10天，相对湿度为92％常温25℃放置10天，4500xl低温光照放置10天后，晶型稳定。
在另一优选例中，所述的“低吸湿性”指所述晶型I或所述晶型II放置于湿度为80％的干燥器中24小时后取出，计算增重≤0.29％，较佳地≤0.28％，更佳地≤0.27％。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.45°、10.00°、11.28°、13.52°、16.11°、18.72°、20.82°、22.59°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.45°、9.22°、10.00°、11.28°、13.52°、14.22°、15.12°、16.11°、17.90°、18.72°、20.03°、20.82°、21.70°、22.59°、24.07°、25.49°、26.12°、28.77°、29.62°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱在165±5℃范围内具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型I的差示扫描量热法分析图谱基本如图2所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的热重分析图谱基本如图3所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：3437.06、3305.56、3203.74、1586.83、1567.67、1519.23、1279.72、1227.67、1171.38±2cm-1。
在另一优选例中，所述晶型I的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：3437.06、3305.56、3203.74、1634.38、1600.39、1586.83、1567.67、1519.23、1488.80、1479.03、1435.88、1367.99、1312.54、1300.25、1279.72、1227.67、1201.57、1171.38、1133.56、1115.39、1100.43、962.17、850.17、800.96、754.84、692.71、488.13±2cm-1。
在另一优选例中，所述晶型I的红外傅里叶变换光谱基本上如图4所示。
在另一优选例中，所述晶型I纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.61°、10.68°、12.39°、13.09°、15.86°、18.60°、22.59°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.61°、10.68°、12.39°、13.09°、15.86°、18.60°、20.08°、22.59°、23.61°、24.87°、27.75°、29.45°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图5所表征。
在另一优选例中，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱在194±5℃范围内具有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型II的差示扫描量热法分析图谱基本如图6所表征。
在另一优选例中，所述晶型II的热重分析图谱基本如图7所表征。
在另一优选例中，所述晶型II的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：3482.37、3165.01、1632.68、1585.08、1565.09、1521.01、1310.98、1225.32、1096.00±2cm-1。
在另一优选例中，所述晶型II的红外傅里叶变换光谱包括3个或3个以上选自下组的特征吸收峰：3482.37、3286.46、3165.01、2946.46、1643.91、1632.68、1585.08、1565.09、1521.01、1487.93、1455.17、1393.49、1310.98、1281.66、1225.32、1201.38、1165.08、1140.46、1096.00、973.44、870.16、856.45、785.22、759.86、692.56、650.09、562.04、510.99±2cm-1。
在另一优选例中，所述晶型II的红外傅里叶变换光谱基本上如图8所示。
在另一优选例中，所述晶型II纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
制备方法
本发明还提供所述晶体的制备方法。
本发明所述的晶型I的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(i)将依鲁替尼粗品I溶解于有机溶剂中，重量体积比为约1：1-1：20g/ml；
(ii)降温至0-25℃后，析晶，从而得到所述的晶型I；
其中，所述的依鲁替尼粗品I选自下组：依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型物。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂选自下组：醚类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂与水的混合溶剂、酯类溶剂与烷烃的混合溶剂、醇类溶剂与烷烃的混合溶剂、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂选自下组：醇类溶剂、酯类溶剂、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的醚类溶剂选自四氢呋喃，二氧六环、甲基叔丁基醚、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的酮类溶剂选自下组：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮，环己酮、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的烷烃选自正己烷、环己烷、正庚烷、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂为酯类溶剂，并且所述步骤(ii)中析晶时间大于6小时。
本发明所述的晶型II的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(i)将依鲁替尼粗品II溶解于有机溶剂中，重量体积比为约1：3-1：20g/ml；
(ii)降温至0-25℃后，析晶，从而得到所述的晶型II；
其中，所述的依鲁替尼粗品II选自下组：依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型物、所述的依鲁替尼晶型I。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂选自下组：酮类溶剂、酯类溶剂、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的酮类溶剂选自下组：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮，环己酮、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中所述的酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(i)中有机溶剂为酯类溶剂，并且所述步骤(ii)中析晶时间为1-5小时。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的依鲁替尼晶型I和/或晶型II。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备预防和/或治疗癌症的药物、或用于制备抑制肿瘤细胞的药物。
在另一优选例中，所述肿瘤包括淋巴瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤细胞包括淋巴瘤细胞。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如化疗药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
原料和通用方法
实施例中所用原料依鲁替尼晶型A参考WO2013/184572制备，依鲁替尼无定型物参考WO2008/039218制备。
XRD图谱测定方法
X-射线粉末衍射仪器：Dedye～ScherrerINELCPS～120X-射线粉末衍射仪；辐射源：强度比α1/α2为0.5；发生器(Generator)kv：40kv；发生器(Generator)mA：30mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围:2.0000～50.000°。
DSC图谱测定方法
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的Q2000型，20～450℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50ml/min。
TGA图谱测定方法
热重分析(TGA)仪器：美国TA公司的SDTQ600型，20～450℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速100ml/min。
FTIR图谱测定方法
红外分光光度法(FTIR)仪器：PESpectrumTwo，测试温度23℃，相对湿度54％，采用溴化钾压片法。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的晶型I和晶型II均具有良好的热稳定性和非吸湿性。
(2)本发明的晶型I、晶型II的制备方法简单，适合大规模工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1依鲁替尼晶型I的制备
将依鲁替尼无定型物(10.0g)加入50ml异丙醇中，加热至回流使溶解。待溶清后继续搅拌30分钟。停止加热，以约1℃/分钟的速度降温，有固体逐渐析出。待冷却到室温后，保温搅拌2小时，过滤，滤液用丙酮淋洗，滤饼于50℃真空干燥得8.8g产品。
结果：所得固体的粉末X射线衍射图基本如图1所表征，差热扫描谱图基本如图2所示，热重分析基本如图3所示，红外傅里叶变换光谱基本如图4所示。
实施例2依鲁替尼晶型I的制备
将依鲁替尼晶型A(1.0g)加入10ml乙酸异丙酯中，常温搅拌过夜，将得到的混悬物过滤，50℃真空干燥至恒重，得到720mg白色固体。
结果：其粉末X射线衍射图基本如图1所示，差热扫描谱图基本如图2所示，热重分析基本如图3所示，红外傅里叶变换光谱基本如图4所示。
实施例3依鲁替尼晶型II的制备
将依鲁替尼无定型物(5.0g)加入50ml乙酸乙酯中，加热溶解，待溶清后，停止加热，将混合物迅速降温到室温，并在室温搅拌2小时，过滤。滤饼用5ml乙酸乙酯淋洗，50℃下真空干燥得4.5g白色固体。
结果：所得固体的粉末X射线衍射图基本如图5所表征，差热扫描谱图基本如图6所示，热重分析基本如图7所示，红外傅里叶变换光谱基本如图8所示。
实施例4依鲁替尼晶型II的制备
将依鲁替尼晶型A(5.0g)加入至的75ml丙酮中，加热溶解，待溶清后，停止加热，将混合物迅速降温到室温，并在室温搅拌过夜，过滤。滤饼用5ml乙腈淋洗，50℃下真空干燥得4.2g白色固体。
结果：所得固体的粉末X射线衍射图基本如图5所表征，差热扫描谱图基本如图6所示，热重分析基本如图7所示，红外傅里叶变换光谱基本如图8所示。
实施例5依鲁替尼晶型II的制备
将依鲁替尼晶型A(10.0g)加入50ml乙酸乙酯中，加热回流溶解，溶清后以1℃/分钟的速度冷却到室温，并在室温搅拌4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯混合溶剂淋洗，50℃下真空干燥得8.5g白色固体。
结果：所得固体的粉末X射线衍射图基本如图5所表征，差热扫描谱图基本如图6所示，热重分析基本如图7所示，红外傅里叶变换光谱基本如图8所示。
实施例6稳定性试验
取上述实施例1-5所制得的依鲁替尼晶型I和晶型II，分别在60℃敞口放置10天，相对湿度为92％常温25℃放置10天，4500xl低温光照放置10天。
图9是实施例1-2制备的晶型I在60℃敞口放置10天，相对湿度为92％常温25℃放置10天，4500xl低温光照10天后的XRPD对照图谱。从图9中可以看出，本发明得到的晶型I晶型稳定性很好。
图10是实施例3-5制备的晶型II在60℃敞口放置10天，相对湿度为92％常温25℃放置10天，4500xl低温光照10天后的XRPD对照图谱。从图10中可以看出，本发明得到的晶型II晶型稳定性也很好。
实施例7吸湿性试验
分别准确称取实施例1-5所制得的依鲁替尼晶型I和晶型II各0.5克平铺于称量瓶中，称重，将称量好的称量瓶开口放置于湿度为80％的干燥器(用饱和氯化铵溶液控制)中部，并盖上干燥器密封盖；放置24小时，取出再次称量称量瓶的重量，并以此计算增重百分率。其中晶型I增重0.27％，晶型II增重0.26％。
本发明的上述实施例表明，本发明晶型I和II不仅制备工艺简单，而且具有极高的稳定性和非常有益的低吸湿性，尤其是吸湿性远优于无定形物和晶型B等晶型。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种结构如式X所示的化合物的晶型，其特征在于，所述晶型为高稳定性和低吸湿性的晶体，并且所述的晶型选自晶型I和晶型II
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的“低吸湿性”指所述晶型I或所述晶型II放置于湿度为80％的干燥器中24小时后取出，计算增重≤0.29％，较佳地≤0.28％，更佳地≤0.27％。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型I，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.45°、10.00°、11.28°、13.52°、16.11°、18.72°、20.82°、22.59°±0.2°。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
5.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型为晶型II，其中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.61°、10.68°、12.39°、13.09°、15.86°、18.60°、22.59°±0.2°。
6.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图5所表征。
7.一种如权利要求1所述的晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(i)将依鲁替尼粗品I溶解于溶剂中，重量体积比为约1：1-1：20g/ml；
(ii)降温至0-25℃后，析晶，从而得到所述的晶型I；
其中，所述的依鲁替尼粗品I选自下组：依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型物。
8.一种如权利要求1所述的晶型II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(i)将依鲁替尼粗品II溶解于有机溶剂中，重量体积比为约1：3-1：20g/ml；
(ii)降温至0-25℃后，析晶，从而得到所述的晶型II；
其中，所述的依鲁替尼粗品II选自下组：依鲁替尼晶型A、依鲁替尼无定型物、或如权利要求1所述的依鲁替尼晶型I。
9.一种如权利要求1-6任一项所述的晶型的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗癌症的药物、或用于制备抑制肿瘤细胞的药物。
10.一种医药组合物，其特征在于，所述的组合物包含(a)权利要求1-6任一项所述的晶型，以及(b)药学上可接受的载体。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160203 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |