JP2007519742A - プロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の治療において、この組成物を使用する方法に関する。
新たな治療剤の探索は、疾患にともなう酵素およびその他の生体分子の構造のより良好な理解によって、近年多いに支援されている。広範な研究の主題である酵素の1つの重要なクラスはプロテインキナーゼである。
Hardie、G.およびHanks、S.The Protein Kinase Facts Book、IおよびII、Academic Press、San Diego、CA:1995 Hanks、S.K.、Hunter、T.、FASEB J.1995、9、576〜596 Knightonら、Sience 1991、253、407〜414 Hilesら、Cell 1992、70、419〜429 Kunzら、Cell 1993、73、585〜596 Garcia−Bustosら、EMBO J.1994、13、2352〜2361 Miller Aら、Current Opinion in Immunlogy(2002)14;331〜340 Scaefferら、Science(1999)284;638〜641 Fowellら、Immunity(1999)11;399〜409 Schaefferら、Nature Immunology (2001)2、12;1183〜1188 Muellerら、Journal of Immunology(2003)170:5056〜5063 Matsumotoら、International archives of Allergy and Immunology(2002)129;327〜340 Schaefferら、Science(1999)284;638〜641 Schaefferら、Nature Immunology(2001)2、12;1183〜1188 Vihinenら、Frontiers in Bioscience 5:d917〜928 Ellmeirerら、J Exp Med(2000)192:1611〜1623 Kawakamiら、Journal of Immunology(1995)3556〜3562 Kawakamiら、Journal of leukocyte biology 65:286〜290 Mukhopadhyayら、Journal of Immunology(2002)168、2914〜2921
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。特定の実施態様では、これらの化合物は、Tecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)プロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式Iを有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である:
(1.本発明の化合物の概要)
本発明は、式Iの化合物、またはそれら薬学的に受容可能な塩に関する:
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜8脂肪族基から選択される;そしてR’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C1〜8脂肪族、C6〜C10アリール、5個〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3個〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか、またはRおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、Rの2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した基を形成し、該必要に応じて置換した基は、3員〜10員シクロアルキル環、C6〜C10アリール環、5個〜10個環原子を有するヘテロアリール環、または3個〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成する;
Cy1は、5員〜7員単環式アリール環または8員〜10員二環式アリール環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または3員〜8員飽和または部分不飽和単環式環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Cy1は、必要に応じて、−YRYのy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、Yは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Yの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR、−NRNRCO−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRSO2NR−で置き換えられ、そしてRYの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ別個に、ハロゲン、−CN、−NO2または−VRVであるか、またはR2およびR3、またはR4およびR5は、一緒になって、必要に応じて置換した5員、6員または7員単環式アリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または5員、6員または7員飽和または部分不飽和単環式環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R2およびR3により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子または窒素原子において、−WRWのm個の別個の存在で置換されており、またはR4およびR5により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子または窒素原子において、Z−RZのn個の別個の存在で置換されており、ここで、mおよびnは、それぞれ別個に、0〜5である;
V、WおよびZは、それぞれ別個に、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、V、WまたはZの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR、−NRNRCO−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRSO2NR−で置き換えられ、そしてRV、RWおよびRZの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである;
Xは、O、Sまたは[C(R1)2]qであり、ここで、qは、1または2である;そして
Gは、NまたはCR6であり、ここで、R6は、ハロゲン、CN、NO2またはQRXであるが、
但し:
XがOであり、R1が水素であり、R2が水素、メチルまたは臭素であり、R3が水素であり、GがNであり、そしてR4およびR5は、一緒になって、非置換フェニルであるとき、Cy1は、非置換フェニル、あるいはオルト位でCO2R’またはCONRR’で置換されたフェニルではない;そして
XがOであり、R1が水素であり、R2およびR3が、一緒になって、非置換フェニルであり、R4およびR5が、一緒になって、非置換フェニルであり、そしてGがNであるとき、Cy1は、非置換フェニルではない。
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
上で一般的に記述したように、R1は、−QRXである;ここで、Qは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Qの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR、−NRNRCO−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRSO2NR−で置き換えられ、そしてRXの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNであるが、但し、R1は、水素であるか、または炭素原子を介して窒素原子に結合されている。特定の実施態様では、R1は、水素、−COR’、CONRR’であるか、または必要に応じて置換したC1〜C6アルキル基である。さらに他の実施態様では、一般式Iおよび本明細書中で記述した分類および下位分類の化合物について、R1は、水素である。
上記スキームIVは、Cy1、R4およびR5が上記のとおりであるときの本発明の式5の化合物を調製するのに使用される代替合成経路を示す。中間体7は、代替的に、スキームIVの工程(a)に従って、Deadyら、J.Heterocyclic Chem.;1989、26、161で記載された方法と実質的に類似の方法により、調製される。中間体8は、工程(c)に従って、式2のアミンで処理される。この反応は、式5の化合物を形成するために、種々のCy1−NH2に受け入れられる。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されるように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、従って、本化合物は、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、過剰増殖疾患または免疫学的に媒介された疾患を含むがこれらに限定されない疾患、障害および病気を治療するのに有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、1つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
さらに他の局面において、Tecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介疾患を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、Tecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介疾患に有効な量である。本発明の方法に従う化合物および組成物は、Tecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)媒介疾患を治療するかその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤;および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
本明細書中で使用する「Rt(分間)」との用語は、その化合物に関連したHPLC保持時間(分間)を意味する。特に明記しない限り、報告された保持時間を得るのに使用されるHPLC方法は、以下のとおりである:
カラム:Ace 5 C8、15cm×4.6mmの内径
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール(50:50)(pH7.0で、20mMのトリスリン酸塩)
流速:1.5mL/分
検出:225nm
(実施例1)
エタノール(9mL)中の2,4−ジクロロキナゾリン(0.657g、3.3mmol)を3−アミノ−5−シクロペンチルピラゾール(0.5g、3.3mmol)およびトリエチルアミン(0.46ml、3.3mmol)で処理し、そして室温で、一晩撹拌した。その混合物を濾過し、そして固形物をエタノールで洗浄して、無色結晶(684mg、66%)として、(2−クロロ−キナゾリン−4−イル)−(5−シクロペンチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンを得た。
MS(ES+)313
(2−クロロ−キナゾリン−4−イル)−(5−シクロペンチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(0.1g、0.319mmol)およびアントラニル酸メチル(0.124mL、0.957mmol)を、130℃で、3時間撹拌した。その反応混合物をメタノールに懸濁し、そして酢酸エチルと希炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物に加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、50%酢酸エチル/ペトロールで溶出する)で精製して、黄色ガラス質物質(95mg)を得た。これをメタノールに溶解し、そして4M HCl/ジオキサンで処理して、非常に薄い黄色の結晶(85mg、62%)として、5−(5−シクロペンチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリノ[3,2−a]キナゾリン−12−オン塩酸塩を得た。
試験管中の2−クロロ−4−エトキシ−キナゾリン(500mg、2.40mmol)に、アントラニル酸メチル(372μL、2.88mmol)を加えた。その混合物を、エアガン(約400℃)で、15分間加熱した後、室温まで冷却した。得られた粗生成物を酢酸エチル(10mL)に懸濁し、そして沸騰するまで加熱した。次いで、この混合物を冷却し、そして純粋な灰白色生成物を濾過により単離した(257mg)。
5−ヒドロキシ−キナゾリノ[3,2−a]キナゾリン−12−オン(72mg、0.27mmol)を塩化チオニル(3mL)に懸濁し、その混合物を2時間還流した。真空中での蒸発により、所望の塩化物中間体を単離した。
圧力チューブに、5−クロロ−キナゾリノ[3,2−a]キナゾリン−12−オン(200mg、0.71mmol)、Pd2(dba)3(25mg、0.028mmol)、Xantphos(25mg、0.043mmol)、2−アミノチアゾール(71mg、0.85mmol)、Na2CO3(微粉、71mg、0.85mmol)および無水ジオキサン/トルエン(1:1、5mL)を充填した。その混合物ほ、100℃で加熱しつつ、17時間撹拌した。この期間の後、この混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして分取クロマトグラフィーで精製して、黄色粉末(130mg)として、所望生成物(TFA塩)を得た。
エタノール(8mL)中の2,4−ジクロロ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン(1g、4.93mmol)および3−アミノ−5−シクロプロピルピラゾール(0.606g、4.93mmol)をトリエチルアミン(1.24mL、8.87mmol)で処理し、その混合物を、120℃で、3日間加熱し、冷却し、そして濾過して、無色固形物として、(2−クロロ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(0.72g、51%)を得た。
アントラニル酸メチル(0.1ml、0.777mmol)中の(2−クロロ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キナゾリン−4−イル)−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(150mg、0.518mmol)を、4時間にわたって、135℃まで加熱して、褐色粘性物質を得た。これをメタノール/ジクロロメタンに溶解し、そして酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との混合物に加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、4%メタノール/ジクロロメタンで溶出する)で精製すると、淡黄色粘性物質が得られた。これを、メタノール中の0.5M HClに溶解し、そしてジエチルエーテルを滴下することにより結晶化して、5−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キナゾリノ[3,2−a]キナゾリン−12−オン塩酸塩(15mg、7%)のクリーム色結晶を得た。
化合物は、放射活性リン酸塩取り込みアッセイを用いて、Itkを阻害するそれらの能力についてスクリーニングされた。アッセイは、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01%BSAおよび1mM DTTの混合物中で実施された。最終基質濃度は、15μM[γ−33P]ATP(400mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)および2μMペプチド(SAM68タンパク質D332−443)であった。アッセイは、30nM Itkの存在下、25℃で実施された。アッセイストック緩衝溶液は、ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙されたすべての試薬を含んで調製された。50μLのストック溶液を、96ウェルプレート中に配置し、次いで、試験化合物の系列希釈(代表的には、15μMの最終濃度から開始して2倍の系列希釈)を含む1.5μLのDMSOストックを二連で(最終DMSO濃度1.5%)で添加した。このプレートを25℃で10分間予備インキュベートし、そして反応を、50μl[γ−33P]ATPの添加により開始した(最終濃度15μM)。
化合物を、AlphaScreen(登録商標)ホスホチロシンアッセイを用いて、Vertex Pharmaceuticalsで、Itkを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび1mM DTTの混合物中で実施した。このアッセイ中の最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および2μMペプチド(ビオチン化SAM68Δ332−443)であった。アッセイは、Itkの存在下(30nM)25℃で実施した。アッセイストック緩衝溶液は、ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙したすべての試薬を含んで調製された。25μLのストック溶液を、96ウェルプレート中に置き、次いで、試験化合物の系列希釈(代表的には、15μMの最終濃度から開始)を含む1μLのDMSOを二連で添加した(最終のDMSO濃度2%)。このプレートを25℃で10分間予備インキュベートし、そして反応を、25μLのATPの添加(最終濃度100μM)により開始した。バックグラウンドカウントは、ATPでの開始の前に、アッセイストック緩衝液およびDMSOを含むコントロールウェルへの5μLの500mM EDTAの添加により決定した。
(実施例10:BTK阻害アッセイ(放射活性):)
化合物を、放射活性リン酸取り込みアッセイを用いて、Vertex Pharmaceuticalsで、Btkを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび1mM DTTの混合物中で実施した。このアッセイ中の最終基質濃度は、50μM[γ−33P]ATP(200mCi 33P ATP/ mmolATP、Amersham Pharmacia Biotech、Amersham、UK/Sigma Chemicals)および2μMペプチド(SAM68D332−443)であった。アッセイは、25MのBtkの存在下25℃で実施した。アッセイストック緩衝溶液は、上記ペプチドおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙したすべての試薬を含んで調製された。75μLのストック溶液を、96ウェルプレート中に置き、次いで、試験化合物の系列希釈(代表的には、15μMの最終濃度から開始)を含む2μLのDMSOを二連で添加した(最終のDMSO濃度2%)。このプレートを25℃で15分間予備インキュベートし、そして反応を、25μLのペプチドの添加(最終濃度2μM)により開始した。バックグラウンドカウントは、ペプチドでの開始の前に、アッセイストック緩衝液およびDMSOを含むコントロールウェルへの100mLの0.2Mリン酸+0.01%TWEENの添加により決定した。
化合物を、AlphaScreen(登録商標)ホスホチロシンアッセイを用いて、Vertex Pharmaceuticalsで、Btkを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび1mM DTTの混合物中で実施した。このアッセイ中の最終基質濃度は、50μM ATP(Sigma Chemicals)および2μMペプチド(ビオチン化SAM68D332−443)であった。アッセイは、25℃で、そして25MのBtkの存在下実施した。アッセイストック緩衝溶液は、上記ペプチドおよび目的の試験化合物を除いて、上記に列挙したすべての試薬を含んで調製された。37.5μLのストック溶液を、96ウェルプレート中の各ウェルに置き、次いで、試験化合物の系列希釈(代表的には、15μMの最終濃度から開始)を含む1μLのDMSOを二連で添加した(最終のDMSO濃度2%)。このプレートを25℃で15分間予備インキュベートし、そして反応を、12.4μLのペプチドの添加(最終濃度2μM)により開始した。バックグラウンドカウントは、ビオチン−SAM68での開始の前に、アッセイストック緩衝液およびDMSOを含むコントロールウェルへの5μLの500mM EDTAの添加により決定した。
化合物を、標準的な連結酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.、(1998)7、2249)を用いてRlkを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、20mM MOPS(pH7.0)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび1mM DTTの混合物中で実施した。このアッセイ中の最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および10μMペプチド(PolyGlu:Tyr 4:1)であった。アッセイは、30℃で、そして40nMのRlkの存在下で実施した。この連結酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸脱水素酵素であった。
Claims (42)
- 式(1)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
Rの各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜8脂肪族基から選択される;そしてR’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C1〜8脂肪族、C6〜C10アリール、5個〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3個〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか、またはRおよびR’は、それらが結合する原子と一緒になって、Rの2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した基を形成し、該必要に応じて置換した基は、3員〜10員シクロアルキル環、C6〜C10アリール環、5個〜10個の環原子を有するヘテロアリール環、または3個〜10個の環原子を有するヘテロシクリル環を形成する;
Cy1は、5員〜7員単環式アリール環または8員〜10員二環式アリール環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または3員〜8員飽和または部分不飽和単環式環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、Cy1は、必要に応じて、−YRYのy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、Yは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Yの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR、−NRNRCO−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRSO2NR−で置き換えられ、そしてRYの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ別個に、ハロゲン、−CN、−NO2または−VRVであるか、またはR2およびR3、またはR4およびR5は、一緒になって、必要に応じて置換した5員、6員または7員単環式アリール環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または5員、6員または7員飽和または部分不飽和単環式環を形成し、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R2およびR3により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、1個またはそれより多い炭素原子または窒素原子において、−WRWのm個の別個の存在で置換されており、またはR4およびR5により形成された任意の環は、一緒になって、必要に応じて、1個またはそれ以上の炭素原子または窒素原子において、Z−RZのn個の別個の存在で置換されており、ここで、mおよびnは、それぞれ別個に、0〜5である;
V、WおよびZは、それぞれ別個に、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、V、WまたはZの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR−、−CONRNR−、−CO2−、−OCO−、−NRCO2−、−O−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR、−NRNRCO−、−NRCO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−NRSO2NR−で置き換えられ、そしてRV、RWおよびRZの各存在は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである;
Xは、O、Sまたは[C(R1)2]qであり、ここで、qは、1または2である;そして
Gは、NまたはCR6であり、ここで、R6は、ハロゲン、CN、NO2またはQRXであるが、
但し:
XがOであり、R1が水素であり、R2が水素、メチルまたは臭素であり、R3が水素であり、GがNであり、そしてR4およびR5は、一緒になって、非置換フェニルであるとき、Cy1は、非置換フェニル、あるいはオルト位でCO2R’またはCONRR’で置換されたフェニルではない;そして
XがOであり、R1が水素であり、R2およびR3が、一緒になって、非置換フェニルであり、R4およびR5が、一緒になって、非置換フェニルであり、そしてGがNであるとき、Cy1は、非置換フェニルではない、
化合物。 - R1が、水素、−COR’、CONRR’、または必要に応じて置換したC1〜C6アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Cy1が、フェニル(i)、ピリジル(iii)、ピリミジニル(iv)、イミダゾリル(vi)、ピラゾリル(vii)、トリアゾリル(x)、チアゾリル(xiv)、あるいはインダゾール(xix)または(xxi)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Cy1が、ピラゾリル(vii)である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- −YRYの各存在が、存在するとき、別個に、ハロゲン、R’、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)3N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2O(R’)2、−(CH2)3O(R’)2、−SR’、−CH2SR’、−(CH2)2S(R’)2、−(CH2)3S(R’)2、−COOR’、−NRCOR’、NRCOOR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- −YRY基が、それぞれ別個に、F、Cl、Br、I、−CN、−COOMe、−COOH、−OH、NH2、SH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3O(C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−CH2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3S(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CH2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)3N(C1〜C6アルキル)2であり、ここで、各C1〜C6アルキル基が、必要に応じて、R’、−OR’、−N(R’)2、−SR’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’、−CON(R’)2または−NRCOR’で置換されているか、あるいは−YRY基が、それぞれ別個に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ別個に、水素、OR’、SR’、N(R’)2、−COR’、NRCOR’、NRSO2R’、−SO2N(R’)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜C6アルキル、または5員もしくは6員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した5員、6員または7員単環式アリール環を形成し、該環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または5員、6員もしくは7員飽和もしくは部分不飽和単環式環を形成し、該環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5員または6員環を形成し、該環が、フェニル(a)、ピリジル(b、c、dまたはe)、シクロヘキシル(nn)、またはシクロペンチル(oo)から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- −WRWが、存在するとき、別個に、ハロゲン、R’、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)3N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2O(R’)2、−(CH2)3O(R’)2、−SR’、−CH2SR’、−(CH2)2S(R’)2、−(CH2)3S(R’)2、−COOR’、−NRCOR’、NRCOOR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- −WRW基が、それぞれ別個に、F、Cl、Br、I、−CN、−COOMe、−COOH、−OH、NH2、SH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3O(C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−CH2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3S(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CH2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)3N(C1〜C6アルキル)2であり、ここで、各C1〜C6アルキル基が、必要に応じて、R’、−OR’、−N(R’)2、−SR’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’、−CON(R’)2または−NRCOR’で置換されているか、または−WRW基が、それぞれ別個に、必要に応じてC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- Gが、CHまたはC(C1〜C6アルキル)である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれ別個に、ハロゲン、−CN、−NO2または−VRVである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれ別個に、水素、OR’、SR’、N(R’)2、−COR’、NRCOR’、NRSO2R’、−SO2N(R’)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜C6アルキル、または5員もしくは6員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和環から選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した5員、6員もしくは7員単環式アリール環を形成し、該環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるか、または5員、6員もしくは7員飽和もしくは部分不飽和単環式環を形成し、該環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5員または6員環を形成し、該環が、フェニル(a−i)、ピリジル(b−i、c−i、d−iまたはe−i)、シクロヘキシル(nn−i)、またはシクロペンチル(oo−i)から選択される、請求項22に記載の化合物。
- −ZRZの各存在が、存在するとき、別個に、ハロゲン、R’、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)3N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2O(R’)2、−(CH2)3O(R’)2、−SR’、−CH2SR’、−(CH2)2S(R’)2、−(CH2)3S(R’)2、−COOR’、−NRCOR’、NRCOOR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- −ZRZ基が、それぞれ別個に、F、Cl、Br、I、−CN、−COOMe、−COOH、−OH、NH2、SH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3O(C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−CH2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3S(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CH2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)3N(C1〜C6アルキル)2であり、ここで、各C1〜C6アルキル基が、必要に応じて、R’、−OR’、−N(R’)2、−SR’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’、−CON(R’)2または−NRCOR’で置換されているか、または−ZRZ基が、それぞれ別個に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ別個に、ハロゲン、−CN、−NO2または−VRVである、請求項27に記載の化合物。
- a)R1が、水素、−COR’、CONRR’、または必要に応じて置換したC1〜C6アルキル基である;
b)Cy1が、フェニル(i)、ピリジル(iii)、ピリミジニル(iv)、イミダゾリル(vi)、ピラゾリル(vii)、トリアゾリル(x)、チアゾリル(xiv)、あるいはインダゾール(xix)または(xxi)である;
c)−YRYの各存在が、存在するとき、別個に、ハロゲン、R’、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−(CH2)3N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2O(R’)2、−(CH2)3O(R’)2、−SR’、−CH2SR’、−(CH2)2S(R’)2、−(CH2)3S(R’)2、−COOR’、−NRCOR’、NRCOOR’、−CON(R’)2または−S(O)2N(R’)2である;ならびに/あるいは
d)mおよびnが、それぞれ別個に、0または1であり、そして−WRW基および−ZRY基が、存在するとき、それぞれ別個に、F、Cl、Br、I、−CN、−COOMe、−COOH、−OH、NH2、SH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3O(C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−CH2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3S(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CH2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)3N(C1〜C6アルキル)2であり、ここで、各C1〜C6アルキル基が、必要に応じて、R’、−OR’、−N(R’)2、−SR’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’、−CON(R’)2もしくは−NRCOR’で置換されているか、または−WRW基および−ZRY基が、それぞれ別個に、必要に応じてC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、請求項27〜29のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が、水素である、請求項30に記載の化合物。
- Cy1が、フェニル(i)またはピラゾリル(vii)である、請求項30または31に記載の化合物。
- Cy1が、ピラゾリル(vii)である、請求項32に記載の化合物。
- −YRY基が、それぞれ別個に、F、Cl、Br、I、−CN、−COOMe、−COOH、−OH、NH2、SH、−SO2NH2、−CON(CH3)2、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2O(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3O(C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−CH2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)2S(C1〜C6アルキル)、−(CH2)3S(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CH2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)2N(C1〜C6アルキル)2、−(CH2)3N(C1〜C6アルキル)2であり、ここで、各C1〜C6アルキル基が、必要に応じて、R’、−OR’、−N(R’)2、−SR’、−SO2N(R’)2、−NRSO2R’、−CON(R’)2もしくは−NRCOR’で置換されているか、または−YRY基が、それぞれ別個に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジル、ピリミジニル、チオフェン、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニルまたはフラニルから選択される必要に応じて置換した基である、請求項30〜33のいずれか1項に記載の化合物。
- yが、0または1である、請求項34に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と、を含有する、組成物。
- さらに追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、過剰増殖疾患または免疫学的に媒介された疾患を治療する薬剤から選択され、該免疫学的に媒介された疾患が、移植した臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含む、請求項37に記載の組成物。
- (a)患者;または
(b)生体試料;
におけるTecファミリー(例えば、Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)キナーゼ活性を阻害する方法であって、
該方法は、請求項1に記載の化合物を該患者に投与するか該生体試料と接触させる工程を包含する、方法。 - 自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患または過剰増殖疾患、または免疫学的に媒介された疾患から選択される疾患または状態を治療するかその重症度を軽減する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、請求項1に記載の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
- さらに、前記患者に、追加治療薬を投与する工程を包含し、該追加治療薬が、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患、過剰増殖疾患または免疫学的に媒介された疾患を治療するための薬剤から選択され、該免疫学的に媒介された疾患が、移植した臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(AIDS)を含み、ここで、
該追加治療薬が、処置される疾患に適当である;そして
該追加治療薬が、単一剤形として前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として該組成物とは別に投与される、請求項40に記載の方法。 - 前記疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜状鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、セロネガティブ脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性強皮症、乾癬、全身性強皮症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、眼域性春季結膜炎、セアリック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術後再狭窄、腫瘍、アテローム性動脈硬化症、全身性紅斑性狼瘡、同種移植片拒絶;ならびに慢性移植片対宿主病であって、該同種移植片拒絶としては、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性の同種移植拒絶が挙げられるが、これらに限定されない、請求項40に記載の方法。
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