KR20170134462A - Mdm2 저해제와 btk 저해제의 병용 치료법 - Google Patents

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Abstract

MDM2 저해 활성을 갖는 화합물과 BTK 저해 활성을 갖는 화합물을 조합하여 이루어지는 의약/암의 치료 방법을 제공하는 것.
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 조합하여 이루어지는 의약 또는 병용 치료 방법을 제공한다.

Description

MDM2 저해제와 BTK 저해제의 병용 치료법{TREATMENT METHOD COMBINING MDM2 INHIBITOR AND BTK INHIBITOR}
본 발명은, Murine Double Minute 2 (MDM2) 저해 활성을 갖는 화합물과 브루톤형 티로신키나아제 (BTK) 저해제 활성을 갖는 화합물을 조합하여 이루어지는 의약/암의 치료 방법에 관한 것이다.
세포의 암화를 억제하는 중요한 인자의 하나로서, p53 이 알려져 있다. p53 은, 세포 주기나 세포의 아포토시스에 관여하는 유전자의 발현을 여러 가지 스트레스에 응답하여 유도하는 전사 인자이다. p53 은, 이 전사 조절 기능에 의해 세포의 암화를 억제하는 것으로 생각되고 있으며, 실제로 인간의 암의 약 절반수에서 p53 유전자의 결실 또는 변이가 관찰되고 있다.
한편, p53 이 정상임에도 불구하고 암화되어 있는 세포의 암화의 요인의 하나로서, E3 유비퀴틴 리가아제의 1 종인 MDM2 (murine double minute 2) 의 과잉 발현이 알려져 있다. MDM2 는 p53 에 의해 발현이 유도되는 단백질이다. MDM2 는, p53 의 전사 활성 도메인에 결합하여 p53 의 전사 활성을 저하시킴과 함께, p53 을 핵 외로 배출하고, 나아가서는, p53 에 대한 유비퀴틴화 리가아제로서 작용하여 p53 의 분해를 매개함으로써, p53 을 부 (負) 로 제어하고 있다. 이 때문에, MDM2 가 과잉 발현되어 있는 세포에서는, p53 기능의 불활화 및 분해가 촉진되어, 암화가 야기되는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 1).
이와 같은 MDM2 의 기능에 착안하여, MDM2 에 의한 p53 의 기능 억제를 저해하는 물질을 항종양제의 후보로 하는 어프로치가 다수 이루어져 왔다. MDM2 와 p53 의 결합 부위를 표적으로 한 MDM2 저해제로는, 스피로옥시인돌 유도체 (특허문헌 1 ∼ 15, 비특허문헌 1 ∼ 3), 인돌 유도체 (특허문헌 16), 피롤리딘-2-카르복사미드 유도체 (특허문헌 17), 피롤리디논 유도체 (특허문헌 18), 이소인돌리논 유도체 등 (특허문헌 19, 비특허문헌 4), 디스피로피롤리딘 화합물 (특허문헌 20) 등이 보고되어 있다.
브루톤형 티로신키나아제 (BTK) 는, 비수용체형 티로신키나아제의 Tec 패밀리에 속하며, T 림프구와 내추럴킬러 세포 이외의 모든 조혈계 세포에서 발현하는 중요한 시그널 전달 효소이다 (비특허문헌 5). BTK 는, 세포 표면 B 세포 수용체 (BCR) 자극을 하류의 세포 내의 응답에 결부시키는 B 세포 시그널 전달 경로에서 본질적인 역할을 한다. BTK 는, B 세포의 발생, 활성화, 시그널 전달, 및 생존의 중요한 제어 인자이다.
이브루티닙 (PCI-32765) 은 BTK 저해 작용을 갖는 저분자 화합물로, B 세포계 종양 및 자기 면역 질환에 유효하게 여겨진다 (특허문헌 21, 특허문헌 22, 비특허문헌 6, 7). 구미에서 맨틀 세포 림프종 (MCL) 및 만성 림프성 백혈병 (CLL) 을 적응 (適應) 으로 하는 항종양약로서 사용되고 있고, 미만성 대세포형 B 세포 림프종 (DLBCL) 및 다발성 골수종 (MM) 에 대한 적응에 관해서도 개발이 진행되고 있다 (비특허문헌 7, 8).
WO2006/091646 WO2006/136606 WO2007/104664 WO2007/104714 WO2008/034736 WO2008/036168 WO2008/055812 WO2008/141917 WO2008/141975 WO2009/077357 WO2009/080488 WO2010/084097 WO2010/091979 WO2010/094622 WO2010/121995 WO2008/119741 WO2010/031713 WO2010/028862 WO2006/024837 WO2012/121361 WO2008/039218 WO2013/059738
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130-10131 J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435 J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973 J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221 Curr. Opin. Immunol., 2000, 12, 282-288 PNAS, 2010, 107, 13075-13080 Drugs, 2014, 74, 263-271 Can. Res., 2015, 75, 594-604
본 발명은, MDM2 저해 활성을 갖는 화합물과 BTK 저해 활성을 갖는 화합물을 조합하여 이루어지는 의약/암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, MDM2 저해 활성을 갖는 화합물인 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 BTK 저해 활성을 갖는 화합물인 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 조합하여 사용함으로써, 특히 우수한 항종양 효과가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은, 다음의 [1] ∼ [15] 에 관한 것이다.
[1] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 암 치료를 위한 의약.
[2] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 각각 상이한 제제의 유효 성분으로서 함유되고, 동시에, 또는, 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는 [1] 에 기재된 의약.
[3] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 단일 제제 중에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 [1] 에 기재된 의약.
[4] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 키트 제제인 것을 특징으로 하는 [1] 에 기재된 의약.
[5] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
[6] 상기 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드의 염이 p-톨루엔술폰산염인 [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[7] 상기 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드의 염이 p-톨루엔술폰산염인 [5] 에 기재된 치료 방법.
[8] 암이, 혈액암, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관간질종양, 폐암, 간장암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경내분비종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 난소암, 골육종, 연부육종, 카포시육종, 근육종, 신장암, 방광암 또는 고환암인 [1] ∼ [4] 및 [6] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[9] 암이, 혈액암, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관간질종양, 폐암, 간장암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경내분비종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 난소암, 골육종, 연부육종, 카포시육종, 근육종, 신장암, 방광암 또는 고환암인 [5] 또는 [7] 에 기재된 치료 방법.
[10] 암이 혈액암인 [1] ∼ [4] 및 [6] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[11] 암이 혈액암인 [5] 또는 [7] 에 기재된 치료 방법.
[12] 혈액암이, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 하이리스크의 CLL, 비 CLL/SLL 림프종, 여포성 림프종 (FL), 미만성 대세포형 B 세포 림프종 (DLBCL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 발덴스트룀 매크로글로불린혈증, 다발성 골수종 (MM), 변연대 림프종, 버킷 림프종, 비버킷형 고악성도 B 세포 림프종, 절외성 변연대 B 세포 림프종, 급성 또는 만성의 골수성 (또는 골수구성) 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 급성 림프아구성 백혈병인 [10] 에 기재된 의약.
[13] 혈액암이, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 하이리스크의 CLL, 비 CLL/SLL 림프종, 여포성 림프종 (FL), 미만성 대세포형 B 세포 림프종 (DLBCL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 발덴스트룀 매크로글로불린혈증, 다발성 골수종 (MM), 변연대 림프종, 버킷 림프종, 비버킷형 고악성도 B 세포 림프종, 절외성 변연대 B 세포 림프종, 급성 또는 만성의 골수성 (또는 골수구성) 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 급성 림프아구성 백혈병인 [11] 에 기재된 치료 방법.
[14] 암이, 진 시그니처를 사용하여 MDM2 저해제 감수성이라고 판정된 암인 [1] ∼ [4], [6], [8], [10], 및 [12] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[15] 암이, 진 시그니처를 사용하여 MDM2 저해제 감수성이라고 판정된 암인 [5], [7], [9], [11], 및 [13] 중 어느 하나에 기재된 치료 방법.
본 발명은, 체중 감소 등의 부작용이 적고, 또한, 효과가 높은 암의 치료 방법, 및/또는 항암제로서 유용하다.
도 1a 는 ABC-타입 (activated B cell type) DLBCL 의 세포주인 TMD-8 세포 마우스 피하 이식 종양에 대한 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염 (화합물 A (Compound A)) 과 이브루티닙의 in vivo 에서의 병용 효과 및 병용 투여시의 체중 변화를 나타낸 도면이다. 심볼 × 는 무처치 대조군, 심볼 흰원은 이브루티닙 100 ㎎/㎏, 심볼 검은원은 이브루티닙 200 ㎎/㎏, 심볼 흰삼각은 화합물 A (Compound A) 25 ㎎/㎏, 심볼 흰사각은 화합물 A (Compound A) 25 ㎎/㎏ ＋ 이브루티닙 100 ㎎/㎏, 심볼 검은사각은 화합물 A (Compound A) 25 ㎎/㎏ ＋ 이브루티닙 200 ㎎/㎏ 을 나타낸다. 횡축은 종양 이식 후의 일수를 나타낸다. 상단 종축은 종양 직경으로부터 산출한 추정 종양 체적을 나타내고, 하단 종축은 투여 첫날의 체중에 대한 체중 변화율을 나타낸다. 횡축 상의 심볼 검은삼각은 각 화합물의 투여일을 나타낸다. 에러 바는 상단은 SE, 하단은 SD 를 나타낸다.
도 1b 는 ABC-타입 (activated B cell type) DLBCL 의 세포주인 TMD-8 세포 마우스 피하 이식 종양에 대한 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염 (화합물 A (Compound A)) 과 이브루티닙의 in vivo 에서의 병용 효과 및 병용 투여시의 체중 변화를 나타낸 도면이다. 심볼 × 는 무처치 대조군, 심볼 흰원은 이브루티닙 100 ㎎/㎏, 심볼 검은원은 이브루티닙 200 ㎎/㎏, 심볼 검은삼각은 화합물 A (Compound A) 50 ㎎/㎏, 심볼 흰사각은 화합물 A (Compound A) 50 ㎎/㎏ ＋ 이브루티닙 100 ㎎/㎏, 심볼 검은사각은 화합물 A (Compound A) 50 ㎎/㎏ ＋ 이브루티닙 200 ㎎/㎏ 을 나타낸다. 횡축은 종양 이식 후의 일수를 나타낸다. 상단 종축은 종양 직경으로부터 산출한 추정 종양 체적을 나타내고, 하단 종축은 투여 첫날의 체중에 대한 체중 변화율을 나타낸다. 횡축 상의 심볼 검은삼각은 각 화합물의 투여일을 나타낸다. 에러 바는 상단은 SE, 하단은 SD 를 나타낸다.
본 발명에 있어서, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드는 WO2012/121361 의 실시예 70 의 화합물이다. 본 화합물은 WO2012/121361 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다 (WO2012/121361 은 참조에 의해 전부가 본 명세서에 받아들여진다).
본 발명에 있어서, 이브루티닙은 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)prop-2-en-1-one 이고 PCI-32765 로 표기되는 경우도 있고, 또한, Imbruvica (등록 상표) 로 표기되는 경우도 있다. 본 화합물은 WO2008/039218 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다 (WO2008/039218 은 참조에 의해 전부가 본 명세서에 받아들여진다).
본 발명에 있어서, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 및 이브루티닙은, 각종 약학상 허용되는 염이어도 된다.
염으로는, 예를 들어 염산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 포름산, 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 오르니틴산염, 글루타민산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 암모늄염 등의 무기염 ; 디벤질아민염, 모르폴린염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-(2-페닐에톡시)아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드의 염으로는 p-톨루엔술폰산염이 바람직하다.
본 발명에 있어서, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 및 이브루티닙 또는 그들의 약학상 허용되는 염은, 유리체 혹은 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 공기 중의 수분을 흡수하는 것 등에 의해 수화물로서 존재하는 경우도 있다. 용매화물로는, 의약적으로 허용될 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하다. 또, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 중에 질소 원자가 존재하는 경우에는 N-옥사이드체로 되어 있어도 되고, 이들 용매화물 및 N-옥사이드체도 본 발명의 범위에 포함된다.
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 및 이브루티닙 또는 그들의 약학상 허용되는 염은, 그들의 구조에 따라서는 입체 이성체를 발생시킬 수 있다. 이들 입체 이성체, 및 이들 입체 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다. 입체 이성체의 정의는 1996 IUPC, Pure and Applied Chemistry 68, 2193-2222 에 나타낸 바와 같다. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 및 이브루티닙 또는 그들의 약학상 허용되는 염이 호변 이성체로서 존재하는 경우, 그들 호변 이성체가 평행 상태로 존재하고 있는 경우나, 또는 어느 형태가 지배적으로 존재하고 있는 경우 모두가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 호변 이성체란 분자의 1 개의 원자의 프로톤이 다른 원자로 시프트됨으로써 발생되는 이성체를 말한다.
또, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 및 이브루티닙 또는 그들의 약학상 허용되는 염은, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으키거나, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 원하는 화합물로 변화되는 「의약적으로 허용되는 프로드러그 화합물」이어도 된다.
상기 프로드러그로는, 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 등을 들 수 있다.
화합물의 프로드러그는 공지된 방법에 의해 화합물 (1) 로부터 제조할 수 있다. 또, 화합물의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990 년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163 페이지 ∼ 198 페이지에 기재되어 있는 바와 같은, 생리적 조건에서 원하는 화합물로 변화하는 것도 포함된다.
본 발명에 있어서, 용어 「종양」 및 「암」 은 교환 가능하게 사용된다. 또, 본 발명에 있어서, 종양, 악성종양, 암, 악성 신생물, 암종, 육종 등을 총칭하여 「종양」 또는 「암」이라고 표현하는 경우가 있다.
본 발명에 있어서, 「진 시그니처」는, 단일 유전자, 또는 복수의 유전자로 이루어지는 유전자군의 그 발현 패턴이, 어떤 종류의 질환으로의 이환, 어떤 종류의 의약에 대한 반응성, 어떤 종류의 질환의 예후 등의 생물학적 표현형이나 의학적 상태에 특징적인 당해 유전자, 또는 유전자군을 의미한다.
본 발명에 있어서, 「생물학적 시료」는, 개체로부터 단리된 조직, 액체, 세포, 및 그들의 혼합물을 말하고, 예를 들어 종양 생검, 골수액, 흉강 내액, 복강 내액, 림프액, 피부 절편, 혈액, 뇨, 분변, 가래, 호흡기, 장관, 뇨 생식기관, 타액, 젖, 소화기관, 및 이들로부터 채취된 세포를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 「생물학적 시료」는, 예를 들어, 암 질환의 치료 목적으로 실시된 수술시에 얻어진 피험자 유래의 절제 조직의 일부, 암 질환이 의심된 피험자로부터 생검 등에 의해 채취된 조직의 일부, 혹은 흉강 내액이나 복강 내액에서 유래하는 세포를 바람직하게 예시할 수 있다.
생물학적 시료는, 개체로부터 단리된 조직, 액체, 세포, 및 그들의 혼합물 등으로부터 조제한 단백질 추출액이나 핵산 추출액이어도 된다. 단백질 추출액이나 핵산 추출액의 조제는, 자체 공지된 단백질 조제법이나 핵산 조제법을 이용하여 실시할 수 있다.
본 발명의 일 양태는, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 암 치료를 위한 의약에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학상 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염이 「조합하여 투여되는 의약」이란, 양 약제가 조합하여 투여되는 것을 상정한 의약이다.
본 발명에 있어서, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학상 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염이 「조합하여 투여된다」란, 어느 일정 기간에 있어서, 피투여 대상이 양 약제를 그 체내에 도입하는 것을 의미한다. 양 약제가 단일 제제 중에 함유된 제제가 투여되어도 되고, 또 각각이 따로 제제화되어 따로따로 투여되어도 된다. 따로 제제화되는 경우, 그 투여의 시기는 특별히 한정되지 않고, 동시에 투여되어도 되고, 시간을 두고 상이한 시간에, 또는 상이한 날에 투여되어도 된다. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학상 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염이, 각각 상이한 시간 또는 날에 투여되는 경우, 그 투여의 순서는 특별히 한정되지 않는다. 통상, 각각의 제제는 각각의 투여 방법에 따라 투여되기 때문에, 그들의 투여는 동일 횟수가 되는 경우도 있고, 상이한 횟수가 되는 경우도 있다. 또, 각각이 따로 제제화되는 경우, 각 제제의 투여 방법 (투여 경로) 은 동일해도 되고, 상이한 투여 방법 (투여 경로) 으로 투여되어도 된다. 또, 양 약제가 동시에 체내에 존재할 필요는 없고, 어느 일정 기간 (예를 들어 1 개월간, 바람직하게는 1 주간, 더욱 바람직하게는 수 일간, 보다 더 바람직하게는 1 일간) 동안 체내에 도입되어 있으면 되고, 어느 것의 투여시에 다른 일방의 유효 성분이 체내로부터 소실되어 있어도 된다.
본 발명의 의약의 투여 형태를 예시하면, 예를 들어, 1) (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학상 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염을 함유하는 단일 제제의 투여, 2) (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학상 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염을 따로 제제화하여 얻어지는 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, 3) (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학상 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염을 따로 제제화하여 얻어지는 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여, 4) (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학상 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염을 따로 제제화하여 얻어지는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, 5) (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학상 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염을 따로 제제화하여 얻어지는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시간차를 둔 투여 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는, 2 종의 상이한 제제로 한 경우에는, 그들을 포함하는 키트로 할 수도 있다.
본 발명에 관련된 의약은, (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학상 허용되는 염 및/또는 이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염과, 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하고, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 등의 각종 주사제로서, 혹은 경구 투여 또는 경피 투여 등의 여러 가지 방법에 의해 투여할 수 있다. 약학적으로 허용될 수 있는 담체란, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을, 어느 기관 또는 장기로부터 다른 기관 또는 장기로 수송하는 것에 관여하는, 약학적으로 허용되는 재료 (예를 들어, 부형제, 희석제, 첨가제, 용매 등) 를 의미한다.
제제의 조제 방법으로는 투여법에 따라 적당한 제제 (예를 들어, 경구제 또는 주사제) 를 선택하고, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 경구제로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제, 또는 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다. 경구 투여의 경우에서는 유리체인 상태이어도 되고, 염의 형태 중 어느 것이어도 된다. 수성 제제는 약학적으로 허용되는 산과 산 부가물을 형성시키거나, 나트륨 등의 알칼리 금속염으로 함으로써 조제할 수 있다. 주사제의 경우에는 제제 중에 안정제, 방부제 또는 용해 보조제 등을 사용할 수도 있다. 이들 보조제 등을 포함할 수도 있는 용액을 용기에 수납 후, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로 하여 용시 조제의 제제로 해도 된다. 또, 1 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또 복수 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.
고형 제제로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 또는 트로키제를 들 수 있다. 이들 고형 제제는, 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용될 수 있는 첨가물을 포함해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어, 충전제류, 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류 또는 활택제류를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라서 선택하고 혼합하여, 제제화할 수 있다.
액체 제제로는, 예를 들어, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제, 또는 현탁제를 들 수 있다. 첨가물로는, 예를 들어, 현탁화제 또는 유화제를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라서 선택하고 혼합하여, 제제화할 수 있다.
제제용의 물질로서 이하의 것을 들 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다 : 글리신, 알라닌, 글루타민, 아스파라긴, 알기닌 또는 리신 등의 아미노산류, 항균제, 아스코르브산, 황산나트륨 또는 아황산수소나트륨 등의 항산화제, 인산, 시트르산, 붕산 버퍼, 탄산수소나트륨, 트리스-염산 (Tris-Hcl) 용액 등의 완충제, 만니톨이나 글리신 등의 충전제, 에틸렌디아민사아세트산 (EDTA) 등의 킬레이트제, 카페인, 폴리비닐피롤리딘, β-시클로덱스트린이나 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린 등의 착화제, 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린 등의 증량제, 단당류, 이당류 등의 다른 탄수화물, 착색제, 향미제, 희석제, 유화제나 폴리비닐피롤리딘 등의 친수 폴리머, 저분자량 폴리펩티드, 염 형성 카운터 이온, 염화벤잘코늄, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로렉시딘, 소르브산 또는 과산화수소 등의 방부제, 글리세린, 프로필렌·글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 용매, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당 알코올, 현탁제, 소르비탄에스테르, 폴리소르베이트 20 이나 폴리소르베이트 80 등의 폴리소르베이트, 트리톤 (triton), 트로메타민 (tromethamine), 레시틴 또는 콜레스테롤 등의 계면 활성제, 수크로오스나 소르비톨 등의 안정화 증강제, 염화나트륨, 염화칼륨이나 만니톨·소르비톨 등의 탄성 증강제, 수송제, 부형제, 및/또는 약학상의 보조제. 이들 제제용 물질의 첨가량은, 약제의 중량에 대하여 0.01 ∼ 100 배, 특히 0.1 ∼ 10 배 첨가하는 것이 바람직하다. 제제 중의 바람직한 의약 조성물의 조성은 당업자에 의해, 적용 질환, 적용 투여 경로 등에 따라서 적절히 결정할 수 있다.
의약 조성물 중의 부형제나 담체는 액체여도 되고 고체여도 된다. 적당한 부형제나 담체는 주사용 물이나 생리 식염수, 인공 뇌척수액이나 비경구 투여에 통상 사용되고 있는 다른 물질이어도 된다. 중성의 생리 식염수나 혈청 알부민을 포함하는 생리 식염수를 담체에 사용할 수도 있다. 의약 조성물에는 pH 7.0 - 8.5 의 Tris 버퍼, pH 4.0 - 5.5 의 아세트산 버퍼, pH 3.0 - 6.2 의 시트르산 버퍼를 함유할 수 있다. 또, 이들 버퍼에 소르비톨이나 다른 화합물을 함유할 수도 있다.
이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염의 제제의 바람직한 예로는, WO2008/039218 에 기재된 제제, WO2010/009342 에 기재된 제제, WO2011/153514 에 기재된 제제, WO2013/059738 에 기재된 제제, WO2014/071231 에 기재된 제제, WO2013/159745 에 기재된 제제, WO2014/168975 에 기재된 제제, WO2014/194254 에 기재된 제제, WO2015/017812 에 기재된 제제를 참조함으로써 그들 전부가 본 명세서에 받아들여진다. 보다 바람직한 예로는, 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘, 결정 셀룰로오스 및 라우릴황산나트륨을 함유하는 캡슐 제제를 들 수 있다.
본 발명은 포유류, 특히 인간의 암 치료에 사용할 수 있다. 본 발명의 의약의 투여량 및 투여 간격은, 질환의 장소, 환자의 신장, 체중, 성별 또는 병력에 따라, 의사의 판단에 의해 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 의약을 인간에게 투여하는 경우, 투여량의 범위는, 1 종류의 유효 성분에 대하여, 1 일당, 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 ∼ 약 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 체중 ∼ 약 100 ㎎/㎏ 체중이다. 인간에게 투여하는 경우, 바람직하게는 1 일당 1 회, 혹은 2 내지 4 회로 나누어 투여되고, 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다. 또, 1 일량은, 의사의 판단에 의해 필요에 따라서는 상기한 양을 초과해도 된다.
이브루티닙 또는 그 약학상 허용되는 염의 투여 방법의 예시로는 WO2008/039218 에 기재된 방법, WO2010/009342 에 기재된 방법, WO2011/153514 에 기재된 방법, WO2013/059738 에 기재된 방법, WO2014/071231 에 기재된 방법, WO2013/159745 에 기재된 방법, WO2014/168975 에 기재된 방법, WO2014/194254 에 기재된 방법, WO2015/017812 에 기재된 방법을 참조함으로써 그들 전부가 본 명세서에 받아들여진다. 1 일 1 회로, 1 주간, 2 주간, 3 주간, 4 주간 또는 5 주간 투여되어도 된다.
치료의 대상이 되는 암의 종류는 본 발명의 병용 치료에 대하여 감수성이 확인되는 암이면 특별히 한정되지 않지만, 혈액암, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관간질종양, 폐암, 간장암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경내분비종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 난소암, 골육종, 연부육종, 카포시육종, 근육종, 신장암, 방광암 또는 고환암을 들 수 있다.
그 중에서도 혈액암이 바람직하고, 혈액암으로는, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 하이리스크의 CLL, 비 CLL/SLL 림프종, 여포성 림프종 (FL), 미만성 대세포형 B 세포 림프종 (DLBCL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 발덴스트룀 매크로글로불린혈증, 다발성 골수종 (MM), 변연대 림프종, 버킷 림프종, 비버킷형 고악성도 B 세포 림프종, 절외성 변연대 B 세포 림프종, 급성 또는 만성의 골수성 (또는 골수구성) 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 급성 림프아구성 백혈병을 예시로서 들 수 있다.
치료의 대상이 되는 암의 종류로는, 별도의 관점으로부터는 MDM2 저해제에 감수성이 있는 암을 대상으로 하는 것이 바람직하고, 야생형 TP53 을 갖는 암인 것이 보다 바람직하다.
TP53 이 야생형인 것을 확인하는 방법으로는, 변이 DNA 배열에 특이적인 프로브를 사용한 마이크로어레이법 (AmpliChip p53, Roche Molecular Systems, Inc. 등, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21319261), 변이 DNA 배열에 특이적인 프로브를 사용한 PCR 법 (qBiomarker Somatic Mutation PCR Arrays, QIAGEN 등), Sanger 시퀀서에 의해 p53 유전자 배열을 판독하는 방법 (http://p53.iarc.fr/Download/TP53_DirectSequencing_IARC.pdf), 차세대 시퀀서에 의해 p53 유전자 배열을 판독하는 방법 (TruSeq Amplicon - Cancer Panel, Illumina http://www.illuminakk.co.jp/products/truseq_amplicon_cancer_panel.ilmn, Oncomine(R) Cancer Research Panel, Lifetechnologies http://www.lifetechnologies.com/jp/ja/home/clinical/preclinical-companion-diagnostic-development/oncomine-cancer-research-panel-workflow.html 등) 을 들 수 있다.
또한, MDM2 저해제에 대한 감수성을 예측하는 방법으로서 진 시그니처를 사용한 방법도 바람직하게 사용할 수 있다. MDM2 저해제에 대한 감수성을 예측하기 위한 진 시그니처로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 WO2014/020502 에 기재된 유전자군을 들 수 있다 (WO2014/020502 는 참조에 의해 그 전부가 본 명세서에 받아들여진다). 보다 구체적으로는 MDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RPM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFSF10B 및 AEN 으로 이루어지는 군에서 선택되는 유전자를 적어도 1 개 포함하는 (모두 포함하고 있어도 된다) 유전자군을 바람직하게 사용할 수 있다. 다른 예시로는, WO2015/000945 에 기재된 유전자군을 들 수 있다 (WO2014/0009453 은 참조에 의해 그 전부가 본 명세서에 받아들여진다). 보다 구체적으로는 BAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10B 및 CDKN2A 로 이루어지는 군에서 선택되는 유전자를 적어도 1 개 포함하는 (모두를 포함하고 있어도 된다) 유전자군을 바람직하게 사용할 수 있다. 유전자군에 포함되는 유전자수는 한정되지 않는다. 진 시그니처에 포함되는 유전자의 발현이 높은 경우 MDM2 저해제에 감수성이 있다고 판정하는 감수성 시그니처를 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에 관련된 의약은 다른 항종양제와 병용하여 사용해도 된다. 예를 들어, 항종양 항생 물질, 항종양성 식물 성분, BRM (생물학적 응답성 제어 물질), 호르몬, 비타민, 항종양성 항체, 분자 표적약, 알킬화제, 대사 길항제 그 밖의 항종양제 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로, 알킬화제로는, 예를 들어, 나이트로젠 머스터드, 나이트로젠 머스터드 N-옥사이드, 벤다무스틴 혹은 클로람부실 등의 알킬화제, 카르보콘 혹은 티오테파 등의 아지리딘계 알킬화제, 디브로모만니톨 혹은 디브로모둘시톨 등의 에폭사이드계 알킬화제, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 니무스틴하이드로클로라이드, 스트렙토조신, 클로로조토신 혹은 라니무스틴 등의 니트로소우레아계 알킬화제, 부술판, 토실산임프로술판, 테모졸로미드 또는 다카르바진 등을 들 수 있다.
각종 대사 길항제로는, 예를 들어, 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌 혹은 티오이노신 등의 푸린 대사 길항제, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 카모푸르, 독시플루리딘, 브록스우리딘, 시타라빈 혹은 에노시타빈 등의 피리미딘 대사 길항제, 메토트렉세이트 혹은 트리메트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제 등을 들 수 있다.
항종양성 항생 물질로는, 예를 들어, 마이토마이신 C, 블레오마이신, 페플로마이신, 다우노루비신, 아클라루비신, 독소루비신, 이다루비신, 피라루비신, THP-아드리아마이신, 4'-에피독소루비신 혹은 에피루비신, 크로모마이신 A3 또는 악티노마이신 D 등을 들 수 있다.
항종양성 식물 성분 및 그들의 유도체로는, 예를 들어, 빈데신, 빈크리스틴 혹은 빈블래스틴 등의 빈카알카로이드류, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀 등의 탁산류, 또는 에토포시드 혹은 테니포시드 등의 에피포도필로톡신류를 들 수 있다.
BRM 으로는, 예를 들어, 종양 괴사 인자 또는 인도메타신 등을 들 수 있다.
호르몬으로는, 예를 들어, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프라스테론, 베타메타손, 트리암시놀론, 옥시메톨론, 난드롤론, 메테놀론, 포스페스트롤, 에티닐에스트라디올, 클로르마디논, 메피티오스탄 또는 메드록시프로제스테론 등을 들 수 있다.
비타민으로는, 예를 들어, 비타민 C 또는 비타민 A 등을 들 수 있다.
항종양성 항체, 분자 표적약으로는, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 니모투주맙, 데노수맙, 베바시주맙, 인플릭시맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아벨루맙, 피딜리주맙, 아테졸리주맙, 라무시루맙, 메실산이마티닙, 다사티닙, 제피티닙, 에를로티닙, 오시머티닙, 수니티닙, 라파티닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 파조파닙, 팔보시클립, 파노비노스타트, 소라페닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 퀴자티닙, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 길테리티닙 등을 들 수 있다.
그 밖의 항종양제로는, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 타목시펜, 레트로졸, 아나스트로졸, 엑스메스탄, 토레미펜시트르산염, 풀베스트란트, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 미토탄, 류프로렐린, 고세렐린아세트산염, 캠토테신, 이포스파마이드, 시클로포스파마이드, 멜파란, L-아스파라기나아제, 아세글라톤, 시조피란, 피시바닐, 프로카르바진, 피포브로만, 네오카르지노스타틴, 하이드록시우레아, 우베니멕스, 아자시티딘, 데시타빈, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 에리불린, 트레티노인 또는 크레스틴 등을 들 수 있다.
보다 구체적인 조합으로는, CHOP (시클로포스파마이드, 하이드록시독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손) 과의 조합, EPOCH (에토포시드, 프레드니손, 빈크리스틴, 시클로포스파마이드, 하이드록시독소루비신) 과의 조합, Hyper-CVAD (시클로포스파마이드, 빈크리스틴, 하이드록시독소루비신, 덱사메타손) 과의 조합, ICE (이포스파마이드, 카르보플라틴, 에토포시드) 와의 조합, DHAP (high-dose 시타라빈 (ara-C), 덱사메타손, 시스플라틴) 과의 조합, ESHAP (에토포시드, 메틸프레드니솔론, 시타라빈 (ara-C), 시스플라틴) 과의 조합, 안트라사이클린 베이스의 화학 요법과의 조합, 히스톤 디아세틸라아제 저해제와의 조합, CYP3A4 저해제와의 조합, 항 CD37 항체와의 조합, Bcl-2 저해제와의 조합, PI3 키나아제 저해제와의 조합을 들 수 있다.
실시예
이하에 나타내는 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니며, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되지 않는다.
(시험예 1 화합물 A (Compound A) 와 이브루티닙의 in vivo 병용 효과의 검토)
ABC-타입 DLBCL 의 세포주인 TMD-8 세포를 인산 완충 생리 식염수를 사용하여 1 × 108 세포/㎖ 가 되도록 현탁하고, 조제한 세포 현탁액을 NOD-SCID 마우스 (암컷, 6 주령) 의 피하에 0.1 ㎖ 이식하였다. 이식 후 6 일째에 종양 체적의 평균이 100 ㎣ 를 초과한 것을 확인 후, 종양 체적값을 사용하여 군을 나누고 (1 군 6 마리), 화합물 A (Compound A) 를 25 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏, 이브루티닙을 100 ㎎/㎏ 또는 200 ㎎/㎏ 으로 마우스에게 강제 경구 투여하였다. 병용군에 있어서는 화합물 A (Compound A) 25 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏ 과 이브루티닙 100 ㎎/㎏ 또는 200 ㎎/㎏ 을 순차 강제경구 투여하였다. 투여는 군을 나눈 당일 (이식 후 18 일째) 로부터 1 일 1 회, 연속 5 일간 (이식 후 18 일로부터 22 일째) 실시한 후, 2 일간의 휴약 (休藥) 를 두고 1 일 1 회 연속 4 일간 (이식 후 25 일로부터 28 일째) 실시하였다. 경시적으로 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 전자 디지털 캘리퍼로 계측하고, 이하에 나타내는 계산식 (4) 에 의해 산출한 판정일 (종양 이식 후 29 일째) 의 종양 증식 억제율 (TGI ％) 로 평가하였다. 또 경시적으로 소동물용 자동 천칭을 사용하여 체중을 측정하고, 이하에 나타내는 계산식 (5) 에 의해 체중 변화율 (Body weight change ％) 을 산출하여 약제 투여의 체중에 대한 영향을 검토함과 함께, 최근의 체중 측정 결과를 투여량 산출에 사용하였다.
TGI (％) = (1 － A/B) × 100 … (4)
A : 화합물 투여군의 판정일의 평균 종양 체적 (*)
B : 무처치 대조군의 판정일의 평균 종양 체적 (*)
* : 종양 체적은, 1/2 × [종양 장경] × [종양 단경] × [종양 단경] 으로 산출하였다.
Body weight change (％) = 각 개체의 체중 변화율의 평균값 … (5)
각 개체의 체중 변화율 = (1 － BWn/BWs) × 100
BWn : n 일째의 체중
BWs : 투여 개시일의 체중
결과를 도 1 및 표 1 ∼ 3 에 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003

Claims (15)

  1. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 암 치료를 위한 의약.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 각각 상이한 제제의 유효 성분으로서 함유되고, 동시에, 또는, 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 단일 제제 중에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 제 1 항에 있어서,
    (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 키트 제제인 것을 특징으로 하는 의약.
  5. (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 이브루티닙 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드의 염이 p-톨루엔술폰산염인 의약.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-카르바모일테트라하이드로-2H-피란-3-일]-6"-클로로-4'-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4,4-디메틸-2"-옥소-1",2"-디하이드로디스피로[시클로헥산-1,2'-피롤리딘-3',3"-인돌]-5'-카르복사미드의 염이 p-톨루엔술폰산염인 치료 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이, 혈액암, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관간질종양, 폐암, 간장암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경내분비종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 난소암, 골육종, 연부육종, 카포시육종, 근육종, 신장암, 방광암 또는 고환암인 의약.
  9. 제 5 항 또는 제 7 항에 있어서,
    암이, 혈액암, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 위암, 충수암, 대장암, 항문암, 담낭암, 담관암, 췌장암, 소화관간질종양, 폐암, 간장암, 중피종, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 신경내분비종양, 흑색종, 유방암, 자궁체암, 자궁경부암, 난소암, 골육종, 연부육종, 카포시육종, 근육종, 신장암, 방광암 또는 고환암인 치료 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 혈액암인 의약.
  11. 제 5 항 또는 제 7 항에 있어서,
    암이 혈액암인 치료 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    혈액암이, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 하이리스크의 CLL, 비 CLL/SLL 림프종, 여포성 림프종 (FL), 미만성 대세포형 B 세포 림프종 (DLBCL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 발덴스트룀 매크로글로불린혈증, 다발성 골수종 (MM), 변연대 림프종, 버킷 림프종, 비버킷형 고악성도 B 세포 림프종, 절외성 변연대 B 세포 림프종, 급성 또는 만성의 골수성 (또는 골수구성) 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 급성 림프아구성 백혈병인 의약.
  13. 제 11 항에 있어서,
    혈액암이, 만성 림프성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 하이리스크의 CLL, 비 CLL/SLL 림프종, 여포성 림프종 (FL), 미만성 대세포형 B 세포 림프종 (DLBCL), 맨틀 세포 림프종 (MCL), 발덴스트룀 매크로글로불린혈증, 다발성 골수종 (MM), 변연대 림프종, 버킷 림프종, 비버킷형 고악성도 B 세포 림프종, 절외성 변연대 B 세포 림프종, 급성 또는 만성의 골수성 (또는 골수구성) 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 급성 림프아구성 백혈병인 치료 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항, 제 6 항, 제 8 항, 제 10 항 및 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이, 진 시그니처를 사용하여 MDM2 저해제 감수성이라고 판정된 암인 의약.
  15. 제 5 항, 제 7 항, 제 9 항, 제 11 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이, 진 시그니처를 사용하여 MDM2 저해제 감수성이라고 판정된 암인 치료 방법.
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