RU2714206C1 - Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы - Google Patents

Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2714206C1
RU2714206C1 RU2019102376A RU2019102376A RU2714206C1 RU 2714206 C1 RU2714206 C1 RU 2714206C1 RU 2019102376 A RU2019102376 A RU 2019102376A RU 2019102376 A RU2019102376 A RU 2019102376A RU 2714206 C1 RU2714206 C1 RU 2714206C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
pyrazol
pyrimidin
prop
piperidin
Prior art date
Application number
RU2019102376A
Other languages
English (en)
Inventor
Ин У КИМ
Ми Рион ХАН
Чакён Ю
Юн Чу О
Чи Дук КИМ
Нам Юн КИМ
Сон А ЧОН
Чон Хи ЛИ
Чун Сок ПАРК
Original Assignee
Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2714206C1 publication Critical patent/RU2714206C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к пиразолопиримидиновому производному общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим активностью в отношении JAK3 и BTK, а также к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле I R1 представляет собой бензотиазолил, изотиазолил, изоксазолил, фенилил или пиразолил; где R1 является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из пиперазинила, незамещенного или замещенного C1-4 алкилом; бензила, замещенного C1-4 алкокси; одной или двух C1-4 алкильных групп, незамещенных или замещенных морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкила; C3-6 циклоалкила; морфолино; -CO-(морфолино); морфолино и галогена; -N(C1-4 алкил)2; -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); C1-4 алкокси, незамещенного или замещенного группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолила, незамещенного или замещенного одной или двумя C1-4 алкильными группами; пирролидинила; и тетрагидропиранила; R2 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген; R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано или галогеном; C2-6 алкенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, C3-6 циклоалкила и -N(C1-4 алкил)2; или C2-4 алкинил, незамещенный или замещенный C3-6 циклоалкилом, Xl представляет собой CR4 или N, где R4 представляет собой водород, X2 представляет собой CR5, где R5 представляет собой водород, C1-4 алкил, галоген, циано или C1-4 алкилтио, X3 представляет собой NR6, O или S, где R6 представляет собой водород или C1-4 алкил, X4 представляет собой CH или N, и X5 представляет собой связь или NH. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 194 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пиразолопиримидиновому производному, обладающему ингибирующей активностью в отношении киназ, к способу его получения и к его применению.
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназа представляет собой фермент, который катализирует фосфорилирование специфических остатков других белков и играет важную роль в путях сигнальной трансдукции, которые передают внеклеточные сигналы в ядро. Кроме того, она вовлечена в различные заболевания in vivo. Существует множество свидетельств того, что при начале или развитии воспалительного заболевания, аутоиммунного заболевания, пролиферативного заболевания или гиперпролиферативного заболевания и/или иммуноопосредованного заболевания Т-клетки (или Т-лимфоциты) и В-клетки (или В-лимфоциты) играют важную роль.
Янус киназа (далее указана как "JAK") представляет собой цитоплазматическую протеинтирозинкиназу, которая играет решающую роль в регуляции клеточной функции в лимфогемопоэтической системе. Известно, что цитокины играют важную роль в регуляции воспаления, иммунитета и нормальной клеточной функции, и что JAK активирует STAT (передатчики сигнала и активаторы транскрипции) белки посредством фосфорилирования тирозина, чтобы обеспечить быстрые сигнальные пути к цитокинам. Известно, что JAK/STAT сигнализация связана с аллергией, астмой, аутоиммунными заболеваниями (например, отторжением трансплантата, ревматоидным артритом, амиотрофическим боковым склерозом, рассеянным склерозом и т.д.), солидными раковыми опухолями, раковыми заболеваниями крови (например, лейкозом, лимфомой и т.д.).
JAK семейство подразделяется на четыре члена: JAK 1, JAK 2, JAK 3 и TYK 2. Члены JAK семейства объединяются друг с другом попарно, чтобы опосредовать сигналы от разных цитокинов. Эти объединения включают JAK2 и JAK1, ассоциированные с передачей сигналов гемопоэтических факторов роста, а комбинация TYK2 и JAK2 является важной для передачи сигналов интерферона и способствует сопротивляемости хозяина. JAK2 может индуцировать анемию, тромбоцитопению, лейкопению, особенно когда она участвует в передаче сигналов гемопоэтических факторов роста и вызывает чрезмерное ингибирование.
Было обнаружено, что экспрессия JAK1, JAK2 и TYK2 широко распространена, тогда как экспрессия JAK3 ограничивается лимфоцитами и связана с сигналами для общих гамма-цепей, членов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 рецепторов, в частности, общей гамма-цепи IL-2 семейства. Как только цитокин связывается, рецептор достигает близости с JAK3, которая индуцирует автофосфорилирование C-конца β-цепи. В результате это вызывает активацию STAT белка, что является важным шагом в ретрансмиссии сигнала в ядро. JAK3 контролирует сигнальные пути различных цитокинов через этот процесс. Это делает JAK3 привлекательной мишенью для иммуносупрессии.
В-клетки играют важную роль в развитии аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на основе белка, которые уменьшают В-клетки, например, Ритуксан, эффективны при аутоантитело-индуцированных воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Таким образом, ингибиторы протеинкиназы, которые играют роль в активации В-клеток, являются полезными терапевтическими средствами для лечения В-клеточно-опосредованных заболеваний, например, для продукции аутоантител.
Сигнальная трансдукция через B-клеточный рецептор (BCR) регулирует различные В-клеточные ответы, включая пролиферацию и дифференцировку в зрелые антитело-продуцирующие клетки. BCR является важным регуляторным элементом В-клеточной активности, и аномальная сигнальная трансдукция может вызывать образование патогенных аутоантител, приводя к множеству аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний и пролиферации дерегулированной В-клетки.
Тирозинкиназа Брутона (далее указана как "BTK") является важным регулятором развития, активации, сигнализации и выживания В-клеток. BTK участвует в путях сигнальной трансдукции, инициированных связыванием различных внеклеточных лигандов с их клеточно-поверхностными рецепторами. После лигирования B-клеточного рецептора (BCR) антигена активность BTK путем совместного действия протеинтирозинкиназ Lyn и Syk требуется для индукции фосфолипаза C-γ2-опосредованной мобилизации кальция. Таким образом, ингибирование BTK может быть полезным терапевтическим подходом для блокирования начального процесса В-клеточно-опосредованных заболеваний.
Как указано выше, Янус киназы и киназы семейства TEC играют важную роль в активации Т-клеток и/или В-клеток, вовлеченных в развитие воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний или гиперпролиферативных заболеваний и иммуноопосредованных заболеваний. Поэтому разработка веществ, которые эффективно ингибируют эти заболевания, в качестве соответствующего терапевтического средства может быть полезной. Конкретные примеры заболеваний, которые можно лечить и предотвращать, включают рак, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, астму, аллергический дерматит, атопический дерматит, экзему, диабет I типа, диабетическое осложнение, язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунное расстройство щитовидной железы, системную депиляцию, синдром Шегрена и т.п.
Ингибитор JAK3 киназы тофацитиниб (CP-690550) (Pfizer Inc.) в настоящее время одобрен и продается для лечения ревматоидного артрита. Кроме того, ингибитор BTK киназы ибрутиниб (PCI-32765) (Pharmacyclics) находится в клинической стадии, но в клинических случаях сообщалось о серьезных побочных эффектах, таких как кожная сыпь и диарея. Таким образом, существует потребность в разработке более стабильного и эффективного вещества, которое ингибирует JAK и/или BTK (см., Nat Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24; Expert Opin Investig Drugs. 2014 Aug 23(8) 1067-77; Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4; WO2002/096909; WO2010-009342).
Поэтому авторами настоящего изобретения было найдено новое соединение, обладающее превосходной ингибирующей активностью в качестве ингибитора киназы, таким образом, было создано настоящее изобретение. Более определенно, соединения по настоящему изобретению демонстрируют сродство к JAK и/или BTK. Соединения, относящиеся к настоящему изобретению, сами обладают преимущественно киназа-ингибирующей активностью, но не исключают возможности проявления фармакологического действия в качестве эффективного средства посредством специфической среды организма или продуктов метаболического процесса после абсорбции в организм.
Подробное описание изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретение является обеспечение пиразолопиримидинового производного, обладающего ингибирующей активностью в отношении киназ, и способа его получения.
Еще одной целью настоящего изобретение является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей пиразолопиримидиновое производное в качестве активного ингредиента.
техническое решение
Для достижения указанных выше целей настоящее изобретение обеспечивает соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль:
[Химическая формула 1]
Figure 00000001
в химической формуле 1:
R1 представляет собой C6-10 арил; или C2-10 гетероарил, содержащий один-три из N, O или S;
где R1 является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из пиперазинила, незамещенного или замещенного C1-4 алкилом; бензила, незамещенного или замещенного C1-4 алкокси; одной или двух C1-4 алкильных групп, незамещенных или замещенных морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкила; C3-6 циклоалкила; морфолино; -CO-(морфолино); морфолино и галогена; -N(C1-4 алкил)2; -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); C1-4 алкокси, незамещенного или замещенного группой -N(C1-4 алкил)2; C6-10 арилокси; пиразолила, незамещенного или замещенного одной или двумя C1-4 алкильными группами; пирролидинила; тетрагидропиранила; и галогена,
R2 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;
R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано или галогеном; C2-6 алкенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, C3-6 циклоалкила и -N(C1-4 алкил)2; или C2-4 алкинил, незамещенный или замещенный C3-6 циклоалкилом,
Xl представляет собой CR4 или N,
где R4 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген,
X2 представляет собой CR5 или N,
где R5 представляет собой водород, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкил, галоген, циано или C1-4 алкилтио,
X3 представляет собой NR6, O или S,
где R6 представляет собой водород или C1-4 алкил,
X4 представляет собой CH или N, и
X5 представляет собой связь или NH.
Предпочтительно, R1 представляет собой бензотиазолил, изотиазолил, изоксазолил, фенил, пиразолил или пиридинил.
Предпочтительно, R1 представляет собой фенил, где R1 представляет собой пиперазинил, замещенный C1-4 алкилом; морфолино; -CO-(морфолино); -N(C1-4 алкил)2; -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); C1-4 алкокси, замещенный группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолил, незамещенный или замещенный одной или двумя C1-4 алкильными группами; или пирролидинил. Более предпочтительно, R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано группой, или C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой.
Предпочтительно, R1 представляет собой пиразолил, где R1 представляет собой бензил, замещенный C1-4 алкокси группой; одну или две C1-4 алкильные группы, незамещенные или замещенные морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкил; C3-6 циклоалкил; или тетрагидропиранил. Более предпочтительно, R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой; или C2-4 алкинил.
Предпочтительно, R1 представляет собой незамещенный бензотиазолил, изотиазолил, замещенный C1-4 алкилом, или незамещенный изоксазолил. Более предпочтительно, R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой; или C2-4 алкинил.
Предпочтительно, R1 представляет собой
незамещенный бензотиазолил;
изотиазолил, замещенный C1-4 алкилом;
изоксазолил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом;
пиразолил, замещенный бензилом, замещенным C1-4 алкокси, одной или двумя C1-4 алкильными группами, незамещенными или замещенными морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом или тетрагидропиранилом;
фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным C1-4 алкилом, морфолино, -CO-(морфолино), морфолино и галогеном, -N(C1-4 алкил)2, -NHCO(C2-4 алкенил), -NHCO(пирролидинил), C1-4 алкокси, замещенным группой -N(C1-4 алкил)2, фенокси, пиразолилом, незамещенным или замещенным одной или двумя C1-4 алкильными группами, или пирролидинилом; или
незамещенный пиридинил.
Предпочтительно, R2 представляет собой водород, метил или фтор.
Предпочтительно, R3 представляет собой -CH2Cl, -CH2CN, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C(CN)=CH(циклопентил), -C(CN)=CH(циклопропил), -C(CN)=CHC(CH3)3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 или -C≡C-(циклопропил).
Предпочтительно, X1 представляет собой CH или N.
Предпочтительно, X2 представляет собой CR5, и R5 представляет собой водород, метил, фтор, хлор, циано или метилтио.
Предпочтительно, X3 представляет собой NH, N(CH3), S или O.
Предпочтительно, X4 представляет собой N, и X5 представляет собой связь; или X4 представляет собой CH, и X5 представляет собой NH.
Предпочтительно, соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-1:
[Химическая формула 1-1]
Figure 00000002
в химической формуле 1-1:
R' представляет собой -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); или пиразолил, незамещенный или замещенный двумя C1-4 алкильными группами,
R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано группой; или C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N (C1-4 алкил) группой.
Предпочтительно, соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-2:
[Химическая формула 1-2]
Figure 00000003
в химической формуле 1-2:
X1 представляет собой CH или N,
R' представляет собой пиперазинил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом; морфолино; -CO-(морфолино); -N(C1-4 алкил)2; C1-4 алкокси, незамещенный или замещенный группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолил, незамещенный или замещенный одной или двумя C1-4 алкильными группами; или пирролидинил, и
R5 представляет собой водород или галоген.
Предпочтительно, соединение химической формулы 1, представлено следующей химической формулой 1-3:
[Химическая формула 1-3]
Figure 00000004
в химической формуле 1-3:
X1 представляет собой CH или N,
Ra представляет собой бензил, незамещенный или замещенный C1-4 алкокси группой; C1-4 алкил, незамещенный или замещенный морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкил; C3-6 циклоалкил; или тетрагидропиранил,
Rb представляет собой водород или C1-4 алкил,
R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой; или C2-4 алкинил, и
R5 представляет собой водород или галоген.
Репрезентативные примеры соединений, представленных химической формулой 1, являются следующими:
1) (R)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
2) (R)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид,
3) (S)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид,
4) (R)-1-(3-(2-(4-морфолинофениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
5) (R)-1-(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
6) (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
7) (R)-1-(3-(2-(4-(2-(диэтиламино)этокси)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
8) (R)-1-(3-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
9) (R)-1-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
10) (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
11) (S)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
12) (R)-1-(3-(2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
13) (R)-1-(3-(2-(4-феноксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
14) (R)-1-(3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
15) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
16) (R)-1-(3-(2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
17) (R)-1-(3-(2-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
18) (R)-1-(3-(2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
19) (R)-1-(3-(2-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
20) (R)-1-(3-(2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
21) (R)-1-(3-(2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
22) (R)-1-(3-(2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
23) (R)-1-(3-(2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
24) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид,
25) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-он,
26) (R)-N-(3-(4-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,
27) 1-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
28) 3-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил,
29) N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)циклогексил)акриламид,
30) (R)-1-(3-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
31) (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
32) (R)-1-(3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
33) (R)-1-(3-(6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
34) (R)-1-(3-(6-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
35) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид,
36) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
37) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
38) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
39) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
40) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
41) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
42) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
43) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
44) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
45) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
46) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
47) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид,
48) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
49) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
50) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
51) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
52) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил,
53) (R)-1-(3-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
54) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
55) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
56) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
57) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
58) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
59) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
60) (R)-2-(4-((4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид,
61) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
62) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
63) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
64) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
65) (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
66) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
67) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
68) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
69) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
70) (R)-1-(3-((2-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
71) (R)-1-(3-((6-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
72) (R)-1-(3-((6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
73) (R)-1-(3-((6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
74) (R)-1-(3-((6-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
75) (R)-1-(3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
76) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
77) 1-((3S,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
78) R)-1-(3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп -2-ин -1-он,
79) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
80) (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
81) (R)-1-(3-((2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
82) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
83) (R)-1-(3-((5-фтор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
84) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
85) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
86) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
87) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
88) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
89) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
90) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
91) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
92) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
93) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
94) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
95) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
96) (R)-1-(3-((5-хлор-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
97) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((2-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
98) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
99) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((5-метилизоксазол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
100) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
101) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
102) (R)-1-(3-((2-изоксазол-4-иламино)-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
103) (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
104) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
105) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
106) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
107) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
108) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
109) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
110) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
111) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
112) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
113) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
114) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
115) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
116) (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
117) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(5-метилизоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
118) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
119) (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
120) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
121) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
122) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
123) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
124) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
125) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
126) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил,
127) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
128) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
129) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
130) (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
131) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
132) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
133) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
134) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил,
135) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
136) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
137) (R)-1-(3-((5-хлор-2-(пиридин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
138) 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил,
139) (R)-3-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил,
140) (R,E)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он,
141) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-циклопропилпроп-2-ин-1-ол,
142) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пент-2-ин-1-ол,
143) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-ол,
144) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
145) (R)-1-(3-((6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-он,
146) (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
147) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
148) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
149) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
150) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
151) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
152) (R)-1-(3-((2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
153) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
154) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
155) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
156) (R,E)-4-((1-(2-циано-4-метилпент-2-еноил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
157) (R,E)-4-((1-(2-циано-3-циклопропилакрилоил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
158) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
159) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
160) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
161) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
162) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
163) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-еннитрил,
164) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
165) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопентилакрилонитрил,
166) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
167) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
168) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
169) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
170) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
171) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
172) (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
173) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
174) (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
175) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
176) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
177) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
178) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
179) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
180) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрил,
181) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил,
182) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрил,
183) 2-хлор-1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)этан-1-он,
184) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
185) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
186) (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
187) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
188) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
189) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
190) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
191) (R)-1-(3-((6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
192) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, и
193) 1-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме солей, в частности, фармацевтически приемлемых солей. В качестве солей, без ограничения, можно использовать соли, обычно используемые в данной области, такие как кислотно-аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ в контексте настоящей заявки относится к любой органической или неорганической аддитивной соли соединения, представленного химической формулой 1, концентрация которой относительно не токсична и безвредна для пациента и которая эффективно активируется, а побочные эффекты которой не ухудшают полезную эффективность вышеуказанных соединений.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить обычными способами с использованием неорганических или органических кислот. Например, фармацевтически приемлемую соль можно получить путем растворения соединения, представленного химической формулой 1, в смешивающемся с водой органическом растворителе, например, ацетоне, метаноле, этаноле или ацетонитриле, с последующим добавлением органической кислоты или неорганической кислоты, фильтрованием и сушкой осажденных кристаллов. Альтернативно, ее можно получить удалением растворителя или избыточного количества кислоты из реакционной смеси, в которую добавили кислоту, при пониженном давлении с последующей сушкой остатка или путем добавления другого органического растворителя и затем фильтрования осажденной соли. На данном этапе предпочтительные соли могут включать соли, образованные из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пирувиновой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или толуолсульфоновой кислоты и т.п.
Не являющуюся фармацевтически приемлемой соль или сольват соединения химической формулы 1 можно использовать в качестве промежуточного соединения при получении соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата.
Соединение химической формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением включает не только его фармацевтически приемлемые соли, но и все сольваты и гидраты, которые могут быть получены из этого соединения, а также включает все возможные стереоизомеры. Для получения сольватов, гидратов и стереоизомеров соединения химической формулы 1 и их применения можно использовать общеизвестные способы.
Кроме того, соединение химической формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением можно получить либо в кристаллической форме, либо в некристаллической форме, и когда соединение химической формулы 1 получают в кристаллической форме, оно, необязательно, может быть гидратировано или сольватировано. В настоящем изобретении соединение химической формулы 1 может включать не только стехиометрический гидрат, но и соединение, содержащее различные количества воды. Сольват соединения химической формулы 1 в соответствии с настоящим изобретением включает как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты.
Кроме того, в качестве примера, настоящее изобретение может обеспечивать получение соединения, представленного химической формулой 1, в соответствии со Схемой реакций 1, представленной ниже.
[Схема реакций 1]
Figure 00000005
(на Схеме реакций 1: X1 - X3 и R1 - R3 имеют значения, определенные выше, и, когда X4 представляет собой N, X5 представляет собой связь, и, когда X4 представляет собой CH, X5 представляет собой NH, и Z представляет собой галоген. Предпочтительно Z представляет собой хлор)
Стадия i представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-3, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-1, с соединением, представленным химической формулой 1-2. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии N,N-диизопропилэтиламина при температуре от комнатной температуры до высокой температуры, и растворитель предпочтительно представляет собой этанол.
Стадия ii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-4, путем удаления защитной группы из соединения, представленного химической формулой 1-3. Реакцию предпочтительно осуществляют с использованием хлористоводородной кислоты (предпочтительно, 6 N раствора хлористоводородной кислоты), и растворитель предпочтительно представляет собой метанол.
Стадия iii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-5, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-4, с хлорангидридом R3-карбоновой кислоты. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от -20°C до 0°C в условиях использования триэтиламина или гидрокарбоната натрия. При этом растворитель предпочтительно представляет собой дихлорметан или смешанный раствор тетрагидрофурана и воды. Альтернативно, стадию iii можно осуществить путем взаимодействия R3-карбоновой кислоты вместо хлорангидрида R3-карбоновой кислоты. В этом случае реакцию предпочтительно осуществляют в условиях использования N,N-диизопропилэтиламина, гексафторфосфата 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида при комнатной температуре, и растворитель предпочтительно представляет собой тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид.
Стадия iv представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-5, с R1-NH2. Реакцию предпочтительно осуществляют при высокой температуре в условиях использования трифторуксусной кислоты, и растворитель предпочтительно представляет собой 2-бутанол.
Кроме того, как показано на Схеме реакций 1 выше, исходя из соединения, представленного химической формулой 1-3, соединение, представленное химической формулой 1-6, соединение, представленное химической формулой 1-7, и соединение, представленное химической формулой 1, могут быть получены в указанном порядке, и каждая из стадий iv, ii и iii является такой, как описано выше, за исключением взаимодействующих веществ.
Кроме того, в качестве примера, настоящее изобретение может обеспечивать получение соединения, представленного химической формулой 1, в соответствии со Схемой реакций 2, представленной ниже.
[Схема реакций 2]
Figure 00000006
(на Схеме реакций 2: X1 - X3 и R1 - R3 имеют значения, определенные выше, и, когда X4 представляет собой N, X5 представляет собой связь, и, когда X4 представляет собой CH, X5 представляет собой NH. Y представляет собой 4-метилбензилсульфонил или 2-(триметилсилил)этоксиметил, Z представляет собой галоген, и предпочтительно Z представляет собой хлор)
Стадия v представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-9, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-1, с соединением, представленным химической формулой 1-8. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре 0°C или ниже в щелочных условиях, и растворитель предпочтительно представляет собой ацетон или N,N-диметилформамид.
Стадия i представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-10, из соединения, представленного химической формулой 1-9, которая является такой же, как Стадия i Схемы реакций 1, за исключением взаимодействующих веществ.
Стадия vi представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-11, путем взаимодействия соединения, представленного химической формулой 1-10, с R1-NH2. Реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от 100°C до 120°C в условиях использования лиганда, палладиевого катализатора и основания, и растворитель предпочтительно представляет собой 1,4-диоксан.
Стадия ii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-12, из соединения, представленного химической формулой 1-11, которая является такой же, как Стадия ii Схемы реакций 1, за исключением взаимодействующих веществ.
Стадия iii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-13, из соединения, представленного химической формулой 1-12, которая является такой же, как Стадия iii Схемы реакций 1, за исключением взаимодействующих веществ.
Стадия vii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1, путем удаления Y из соединения, представленного химической формулой 1-13. Когда Y представляет собой 4-метилбензилсульфонил, реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от 40°C до 60°C в щелочных условиях, и растворитель предпочтительно представляет собой метанол. Кроме того, когда Y представляет собой 2-(триметилсилил)этоксиметил, реакцию предпочтительно осуществляют при комнатной температуре с использованием трифторуксусной кислоты. Растворитель предпочтительно представляет собой дихлорметан.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения соединения, представленного следующей химической формулой 1-15, как показано на следующей Схеме реакций 3, когда X2 представляет собой CR5 и R5 представляет собой галоген. Соединение, представленное химической формулой 1-15, можно использовать как соединение, представленное химической формулой 1-1 на Схемах реакций 1 и 2.
[Схема реакций 3]
Figure 00000007
(на Схеме реакций 3: X1 и R5 имеют значения, определенные выше, и Z представляет собой галоген. Предпочтительно Z представляет собой хлор)
Стадия viii представляет собой стадию получения соединения, представленного химической формулой 1-15, из соединения, представленного химической формулой 1-14. Реакцию предпочтительно осуществляют при комнатной температуре до 60°C в присутствии N-галогенсукцинимида, и растворитель предпочтительно представляет собой N,N-диметилформамид.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний, ассоциированных с ингибирующими киназу действиями, включающей соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или изомер в качестве активного ингредиента.
В этом случае, заболевания, которые ассоциированы с ингибирующими киназу действиями, включают воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, пролиферативные заболевания или гиперпролиферативные заболевания и иммуноопосредованные заболевания.
В контексте настоящей заявки термин ʺпрофилактикаʺ относится к любому действию для задержки или ингибирования возникновения, распространения или рецидива указанных выше заболеваний путем введения композиции по настоящему изобретению, а ʺлечениеʺ относится к любому действию по улучшению или изменению симптомов вышеуказанных заболеваний в лучшую сторону путем введения композиции по настоящему изобретению.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть сформулирована для перорального или парентерального введения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Такие композиции могут содержать добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель, в дополнение к активному ингредиенту.
Подходящие носители включают, например, физиологический раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительное масло и изопропилмиристат и т.п. Разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин и т.п., но не ограничиваются этим. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть растворены в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, обычно используемых для получения инъекционных растворов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть сформулированы в виде мазей или кремов для местного применения.
Фармацевтические лекарственные формы соединений по настоящему изобретению могут включать использование соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и использование только соединений или в виде комбинации и/или подходящей смеси вместе с другими фармацевтически активными соединениями.
Соединения по настоящему изобретению можно сформулировать в виде инъекционных растворов путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединений в водорастворимом растворителе, таком как нормальный физиологический раствор, 5% раствор декстрозы, или неводном растворителе, такой как синтетический глицерид жирной кислоты, сложный эфир высшей жирной кислоты или пропиленгликоль. Композиции по настоящему изобретению могут включать обычные добавки, такие как солюбилизирующие вещества, изотонические агенты, суспендирующие вещества, эмульгаторы, стабилизаторы и консерванты.
Предпочтительная доза соединения по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от состояния и массы тела пациента, тяжести заболевания, типа лекарственного средства и пути и продолжительности введения, но ее может соответствующим образом выбрать специалист в данной области. Однако для достижения желаемых эффектов соединение по настоящему изобретению можно вводить ежедневно в дозе от 0,0001 до 100 мг/кг (массы тела), и предпочтительно от 0,001 до 100 мг/кг (массы тела). Введение можно осуществлять один раз в день или в виде дробных доз каждый день пероральным или парентеральным путем. В зависимости от способа введения композиция может содержать соединение по настоящему изобретению в количестве от 0,001 до 99% масс., предпочтительно от 0,01 до 60% масс.
Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно вводить млекопитающим, таким как крыса, мышь, домашнее животное, человек, различными путями. Введение можно осуществлять всеми возможными способами, например, пероральным, ректальным, путем внутривенной, внутримышечной, подкожной, интраэндометриальной, интрацеребровентрикулярной инъекции.
Полезные эффекты
Соединение, представленное химической формулой 1 в соответствии с настоящим изобретением, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или изомер могут быть полезными для использования для профилактики или лечения заболеваний, которые ассоциированы с ингибирующими киназу действиями.
Подробное описание вариантов осуществления
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно при помощи примеров. Однако эти примеры представлены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример получения 1: получение 1(R)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000008
Стадия 1: получение трет- бутил (R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 2,7 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 4,0 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (639,3 мг, 4,0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 110°C в течение 12 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (900,0 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,06(с, 1H), 6,38(с, 1H), 4,24-4,20(м, 1H), 3,84-3,82(м, 1H), 3,80-3,30(м, 3H), 2,01-1,90(м, 1H), 1,80-1,75(м, 1H), 1,65-1,55(м, 2H), 1,43(с, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (474,0 мг, 1,4 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,11(д, 1H), 6,63(д, 1H), 4,52-4,49(м, 1H), 3,66-3,63(м, 1H), 3,37-3,34(м, 1H), 3,02-2,90(м, 2H), 2,19-2,16(м, 1H), 2,12-2,09(м, 1H), 1,90-1,77(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид(500,0 мг, 1,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,0 мл), затем добавляли триэтиламин (725,3 мкл, 5,2 ммоль) при 0°C и затем смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (155,0 мкл, 1,9 ммоль), с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (250,0 мг, выход: 66,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,02(с, 1H), 6,92-6,86(м, 1H), 6,57(с, 1H), 5,73-5,68(м, 1H), 4,60-4,28(м, 2H), 4,06-4,02(м, 1H), 3,25-2,96(м, 2H), 2,14-2,12(м, 1H), 1,92-1,88(м, 1H), 1,81-1,78(м, 1H), 1,67-1,63(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-он (27,0 мг, 0,09 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (11,5 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К смеси добавляли трифторуксусную кислоту (6,9 мкл, 0,07 ммоль) и осуществляли взаимодействие реакционной смеси при 110°C в течение 12 часов и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,3 мг, выход: 6,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,55-7,52(м, 2H), 6,92-90(м, 2H), 6,84-6,50(м, 2H, 6,41(с, 1H), 6,28-6,03(м, 1H), 5,80-5,46(м, 1H), 4,20-4,06(м, 3H), 3,16-3,13(м, 5H), 2,67-2,63(м, 5H), 2,38(с, 3H), 2,15-2,02(м, 1H), 1,91-1,89(м, 1H), 1,72-1,59(м, 2H)
Пример 2: получение (R)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида,
Figure 00000009
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 g, 16,0 ммоль) растворяли в ацетоне (20,0 мл), затем добавляли 4- метилбензолсульфонилхлорид (4,6 g, 23,9 ммоль). После охлаждения до 0°C медленно добавляли по каплям раствор 2 M гидроксида натрия (12,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 80,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(д, 2H), 7,76(д, 1H), 7,37(д, 2H), 6,68(д, 1H), 2,43(с, 3H)
Стадия 2: получение трет- бутил- (R) -3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин 382,0 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (322,0 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (681,0 мг, выход: 92,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10(д, 1H), 7,39(д, 1H), 7,31-7,23(м, 4H), 4,17-4,13(м, 1H), 3,70-3,60(м, 1H), 3,45-3,35(м, 3H), 2,40(с, 3H), 1,95-1,85(м, 1H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,60-1,55(м, 2H), 1,40-1,37(м, 9H)
Стадия 3: получение N-(3-нитрофенил)пирролидин-1-карбоксамида
1-Изоцианато-3-нитробензол (1,0 г, 6,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10,0 мл), затем добавляли пирролидин (0,6 мл, 7,3 ммоль). Реакционной смеси давали прореагировать в течение 1 часа и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 89,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,47(с, 1H), 7,85-7,81(м, 2H), 7,49(т, 1H), 3,49-3,47(м, 4H), 1,98(с, 4H)
Стадия 4: получение N-(3-аминофенил)пирролидин-1-карбоксамида
N-(3-нитрофенил)пирролидин-1-карбоксамид(1,3 г, 5,5 ммоль) растворяли в метаноле (30,0 мл), затем добавляли избыточное количество никеля Ренея и загружали сосуд газообразным водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход: 100,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,88-6,85(м, 1H), 6,74(с, 1H), 6,61(д, 1H), 6,31(д, 1H), 3,18(с, 4H), 1,83(с, 4H)
Стадия 5: получение трет- бутил-( R)- 3-((2-((3-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил-(R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (200,0 мг, 0,4 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (2,0 мл), затем добавляли N-(3-аминофенил)пирролидин-1-карбоксамид (73,8 мг, 0,4 ммоль), ацетат палладия (4,0 мг, 0,02 ммоль), 4,5-бис-9,9-диметилксантен (20,8 мг, 0,04 ммоль) и карбонат цезия (234,1 мг, 0,7 ммоль). Осуществляли взаимодействие реакционной смеси при 120°C в течение 30 минут с использованием микроволнового облучения. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (190,0 мг, выход: 78,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,57(с, 1H), 7,98(д, 1H), 7,59-7,55(м, 1H), 7,22-7,18(м, 2H), 6,91-6,89(м, 2H), 6,51(с, 1H), 6,30(с, 1H), 3,72-3,69(м, 1H), 3,47-3,39(м, 7H), 2,33(м, 3H), 1,95-1,90(м, 6H), 1,69-1,64(м, 2H), 1,59-1,56(м, 1H), 1,44-1,36(м, 9H)
Стадия 6: получение (R)-N-(3-((4-(пиперидин-3-иламино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид гидрохлорида
К трет-бутил-(R)-3-((2-((3-(пирролидин-1-карбоксамидо)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (190,0 мг, 0,3 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,38(с, 1H), 8,02(д, 2H), 7,47-7,44(м, 2H), 7,38-7,36(м, 1H), 7,32-7,28(м, 1H), 6,98-6,86(м, 3H), 3,69-3,66(м, 1H), 3,48-3,39(м, 5H), 2,98-2,94(м, 1H), 2,82-2,80(м, 1H), 2,43(с, 3H), 2,16-2,14(м, 1H), 2,06-1,98(м, 7H), 1,79-1,75(м, 1H)
Стадия 7: получение (R)-N-(3-((4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d)пиримидин-2-ил)амино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида
(R)-N-(3-((4-(пиперидин-3-иламино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид гидрохлорид (160,8 мг, 0,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,0 мл), затем добавляли триэтиламин (110,0 мкл, 0,8 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (60,6 мкл, 0,4 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (250,0 мг, выход: 66,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,13(с, 1H), 7,96(д, 1H), 7,31-6,99(м, 5H), 6,85-6,45(м, 2H), 6,30-5,94(м, 1H), 6,80-5,32(м, 1H), 4,30-4,07(м, 2H), 3,45(с, 4H), 3,20-3,16(м, 2H), 3,10-2,70(м, 1H), 2,33(с, 3H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,94(с, 4H), 1,89-1,87(м, 1H), 1,75-1,57(м, 2H)
Стадия 8: получение (R)-N-(3-((4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d)пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида
(R)-N-(3-((4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d)пиримидин-2-ил)амино)фенил)пирролидин-1-карбоксамид (25,0 мг, 0,04 ммоль) растворяли в метаноле (1,0 мл). К реакционной смеси добавляли гидроксид калия (4,5 мг, 0,08 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,0 мг, выход: 11,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,09(с, 1H), 7,18-7,12(м, 3H), 7,10-6,43(м, 2H, 6,43(с, 1H), 6,31-6,00(м, 1H), 5,81-5,41(м, 1H), 4,21-4,16(м, 1H), 3,52-3,41(м, 4H), 3,43-3,17(м, 2H), 3,19-3,00(м, 1H), 2,89-2,76(м, 1H), 2,11-2,07(м, 1H), 1,93-1,92(м, 4H), 1,82-1,80(м, 1H), 1,79-1,59(м, 2H)
Пример 3: получение (S)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида,
Figure 00000010
Указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 25,3%) получали таким же способом, как в Примере 2, за исключением того, что трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил(S)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 2.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,09(с, 1H), 7,18-7,12(м, 3H), 7,10-6,43(м, 2H, 6,43(с, 1H), 6,31-6,00(м, 1H), 5,81-5,41(м, 1H), 4,21-4,16(м, 1H), 3,52-3,41(м, 4H), 3,43-3,17(м, 2H), 3,19-3,00(м, 1H), 2,89-2,76(м, 1H), 2,11-2,07(м, 1H), 1,93-1,92(м, 4H), 1,82-1,80(м, 1H), 1,79-1,59(м, 2H)
Пример 4: получение (R)-1-(3-(2-(4-морфолинофениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
Figure 00000011
Указанное в заголовке соединение (9,6 мг, выход: 20,0%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-морфолиноанилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,55-7,50(м, 2H), 6,90-6,88(м, 2H), 6,74-6,63(м, 2H), 6,54(с, 1H), 6,41-6,02(м, 1H), 5,80-5,45(м,1H0, 4,21-4,05(м, 2H), 3,83-3,81(м, 4H), 3,05-3,03(м, 4H), 2,79-2,73(м, 3H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,94-1,90(м, 1H), 1,75-1,59(м, 2H)
Пример 5: получение (R)-1-(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000012
Указанное в заголовке соединение (5,6 мг, выход: 11,9%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-(пирролидин-1-ил)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,45-7,36(м, 2H), 6,85-6,50(м, 4H), 6,47(с, 1H), 6,39-6,05(м, 1H), 5,85-5,54(м, 1H), 4,21-4,08(м, 2H), 3,26-3,05(м, 6H), 2,20-2,13(м, 1H), 2,00-1,98(м, 4H), 1,92-1,90(м, 1H), 1,76-1,58(м, 3H)
Пример 6: получение (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000013
Указанное в заголовке соединение (17,3 мг, выход: 34,0%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,86-7,84(м, 2H), 7,24-7,23(м, 2H), 7,04-6,68(м, 2H), 6,44(с, 1H), 6,24-6,01(м, 2H), 5,76-5,50(м, 1H), 4,35-4,11(м, 2H), 3,50-2,74(м, 3H), 2,20(с, 6H), 2,00-1,92(м, 1H), 1,87-1,60(м, 3H)
Пример 7: получение (R)-1-(3-(2-(4-(2-(диэтиламино)этокси)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000014
Указанное в заголовке соединение (10,0 мг, выход: 19,0%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-(2-(диэтиламино)этокси)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,54-7,50(м, 2H), 6,85-6,82(м, 2H), 6,74-6,50(м, 2H), 6,40(с, 1H), 6,30-6,06(м, 1H), 5,80-5,46(м, 1H), 4,21-4,06(м, 4H), 3,20-3,10(м, 1H), 2,92-2,90(м, 3H), 2,72-2,66(м, 5H), 2,20-2,15(м, 1H), 1,91-1,88(м, 1H), 1,85-1,59(м, 2H), 1,12-1,05(м, 6H)
Пример 8: получение (R)-1-(3-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000015
Указанное в заголовке соединение (6,9 мг, выход: 13,3%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что (4-аминофенил)(морфолино)метанон использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,84-7,79(м, 2H), 7,34-7,33(м, 2H), 6,82-6,80(м, 1H), 6,64-6,55(м, 1H), 6,44(с, 1H), 6,27-6,03(м, 1H), 5,80-5,46(м, 1H), 4,40-4,16(м, 2H), 3,68-3,57(м, 9H), 3,16-3,11(м, 1H), 2,90-2,73(м, 1H), 2,20-2,17(м, 1H), 2,15-1,93(м, 1H), 1,85-1,61(м, 2H)
Пример 9: получение (R)-1-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000016
Указанное в заголовке соединение (8,1 мг, выход: 18,4%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что N,N-диметилбензол-1,4-диамин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,48-7,43(м, 2H), 6,83-6,47(м, 4H), 6,40(с, 1H), 6,27-6,02(м, 1H), 5,78-5,46(м, 1H), 4,21-4,10(м, 2H), 3,26-3,07(м, 2H), 2,84(с, 6H), 2,80-2,74(м, 1H), 2,14-2,13(м, 1H), 1,94-1,90(м, 1H), 1,62-1,55(м, 2H)
Пример 10: получение (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000017
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 19,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,19-8,17(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 7,35-7,31(м, 1H), 6,90-6,88(м, 1H), 6,64-6,55(м, 2H), 6,44-6,42(м, 1H), 6,23-6,03(м, 2H), 5,85-5,55(м, 1H), 4,36-4,00(м, 2H), 3,67-3,40(м, 1H), 3,16-3,13(м, 1H), 2,77-2,74(м, 1H), 2,28(с, 3H), 2,24(с, 3H), 2,18-2,05(м, 1H), 1,86-1,48(м, 3H)
Пример 11: получение (S)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000018
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 19,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (S)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,58-7,51(м, 2H), 6,92-6,86 (м, 2H), 6,50-6,41(м, 2H), 6,28-6,03 (м, 1H), 5,80-5,46(м, 1H), 4,20-4,06(м, 2H), 3,72-3,66 (м, 2H), 3,12(м, 4H), 2,65 (м, 4H), 2,36(с, 3H), 2,15-2,02(м, 1H), 1,91-1,89(м, 2H), 1,72-1,59(м, 2H)
Пример 12: получение (R)-1-(3-(2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000019
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 29,8%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что бензо[d]тиазол-6-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,97(с, 1H), 8,80(д, 1H), 7,87(д, 1H), 7,62-7,56(м, 1H), 6,81-6,43(м, 3H), 6,27-5,93(м, 1H), 5,80-5,33(м, 1H), 4,28-4,23(м, 2H), 3,26-2,74(м, 3H), 2,20-2,14(м, 1H), 1,94-1,93(м, 1H), 1,68-1,63(м, 2H)
Пример 13: получение (R)-1-(3-(2-(4-феноксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000020
Указанное в заголовке соединение (6,0 мг, выход: 12,2%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 4-феноксианилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,37-7,35(м, 2H), 7,29-7,28(м, 2H), 7,12-7,10(м, 2H, 7,03-6,98(м, 3H), 6,71-6,49(м, 2H), 6,37-6,10(м, 1H), 5,70-5,58(м, 1H), 4,22-4,19(м, 1H), 3,28-3,25(м, 1H), 2,89-2,78(м, 1H), 2,59-2,54(м, 2H), 2,07-2,05(м, 1H), 1,85-1,81(м, 1H), 1,79-1,53(м, 2H)
Пример 14: получение (R)-1-(3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000021
Указанное в заголовке соединение (10,0 мг, выход: 28,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89(д, 1H), 7,59(д, 1H), 6,84-6,52(м, 2H), 6,40(с, 1H), 6,25-6,07(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,22-4,16(м, 2H), 3,81(с, 3H), 3,27-2,80(м, 2H), 2,17-2,14(м, 1H), 1,93-1,91(м, 1H), 1,76-1,61(м, 2H)
Пример 15: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000022
Указанное в заголовке соединение (14,0 мг, выход: 30,9%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12-7,99(м, 1H), 7,61-7,52(м, 1H), 6,83-6,52(м, 2H), 6,40(с, 1H), 6,26-6,05(м, 2H) 5,79-5,50(м, 1H), 4,48-4,43(м, 2H), 4,24-4,21(м, 1H), 4,11-4,08(м, 2H), 3,16-3,11(м, 1H), 2,16-2,13(м, 1H), 1,95-1,89(м, 1H), 1,73-1,61(м, 2H)
Пример 16: получение (R)-1-(3-(2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000023
Указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход: 24,2%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,39(д, 1H), 7,76(д, 1H), 7,36-7,34(м, 2H, 7,22-7,0,2(м, 1H), 6,77-6,57(м, 2H), 6,41(с, 1H), 6,25-6,06 (м, 1H), 5,78-5,52(м, 1H), 4,12-4,08(м, 2H), 3,16-3,14(м, 1H), 2,72-2,65(м, 1H), 2,19-2,17(м, 1H), 1,96-1,92(м, 1H), 1,82-1,73(м, 1H), 1,64-1,61(м, 2H)
Пример 17: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000024
Указанное в заголовке соединение (6,5 мг, выход: 27,1%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(д, 1H), 7,55(д, 1H), 6,74-6,52(м, 2H, 6,41(с, 1H), 6,26-6,06(м, 1H), 5,78-5,51(м, 1H), 4,23-4,19(м, 3H), 4,15-4,10(м, 1H), 3,71-3,67 (м, 4H), 3,35 (с, 3H), 3,16-3,14(м, 1H), 2,18-2,17(м, 1H), 1,96-1,93(м, 1H), 1,65-1,63(м, 2H)
Пример 18: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000025
Указанное в заголовке соединение (17,5 мг, выход: 34,3%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(д, 1H), 7,55(д, 1H), 6,73-6,56(м, 2H, 6,41(с, 1H), 6,40-6,07(м, 1H), 5,78-5,51(м, 1H), 4,23-4,18(м, 4H), 3,65-3,64(м, 4H), 3,30-3,16 (м, 1H), 2,78-2,71(м, 3H), 2,46 (с, 4H), 2,18-2,13(м, 1H), 1,94-1,92(м, 1H), 1,62-1,60(м, 2H)
Пример 19: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000026
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 10,0%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-(диэтиламино)этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(д, 1H), 7,56(д, 1H), 6,74-6,57(м, 2H, 6,42(с, 1H), 6,41-6,08(м, 1H), 5,78-5,52(м, 1H), 4,25-4,19(м, 4H), 3,31-3,12(м, 1H), 3,02-2,92(м, 2H), 2,66-2,60(м, 6H), 2,20-2,17(м, 1H), 2,00-1,92(м, 1H), 1,80-1,72(м, 2H), 1,71-1,59(м, 2H), 1,34-1,29(м, 4H)
Пример 20: получение (R)-1-(3-(2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000027
Указанное в заголовке соединение (9,0 мг, выход: 17,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,09(д, 1H), 7,57(д, 1H), 7,23-7,22 (м, 1H), 6,85-6,78(м, 3H), 6,76-6,70(м, 2H), 6,40(с, 1H), 6,21-6,18(м, 1H), 5,73-5,71(м, 1H), 5,24-5,19 (м, 2H), 4,13-4,11 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,83-3,75(м, 1H), 3,38-3,01(м, 1H), 2,07-2,01(м, 1H), 1,92-1,87(м, 1H), 1,86-1,71(м, 1H), 1,69-1,49(м, 2H)
Пример 21: получение (R)-1-(3-(2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000028
Указанное в заголовке соединение (15,0 мг, выход: 36,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(д, 1H), 7,52(д, 1H), 6,73-6,52(м, 2H), 6,39(с, 1H), 6,26-6,06(м, 1H), 5,78-5,51(м, 1H), 4,23-4,21(м, 3H), 4,20-4,07(м, 3H), 3,28-3,08(м, 1H), 2,16-2,14(м, 1H),1,92-1,90(м, 1H), 1,61-1,59(м, 1H), 1,39-1,23(м, 2H)
Пример 22: получение (R)-1-(3-(2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000029
Указанное в заголовке соединение (3,5 мг, выход: 8,5%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 1,3-диметил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,83(д, 1H), 6,73-6,56(м, 2H), 6,55(с, 1H), 6,40-6,39(м, 1H), 5,35-5,33(м, 1H), 4,18-4,10(м, 3H), 3,76(с, 3H), 3,22-3,16(м, 1H), 2,22(с, 3H), 2,19-2,17(м, 1H), 2,16-2,14(м, 1H), 1,95-1,90(м, 1H), 1,78-1,70(м, 1H), 1,65-1,60(м, 2H)
Пример 23: получение (R)-1-(3-(2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000030
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 11,8%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,04(д, 1H), 8,49(д, 1H), 6,78-6,57(м, 2H), 6,43-6,12(м, 1H), 5,56-5,34(м, 1H), 4,18-4,12(м, 3H), 3,25-3,16(м, 1H), 2,20-2,16(м, 1H), 1,93-1,91(м, 1H), 1,79-1,74(м, 1H), 1,71-1,60(м, 2H)
Пример 24: получение (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида
Figure 00000031
Указанное в заголовке соединение (11,9 мг, выход: 40,2%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96-7,90(м, 1H), 7,57-7,50(м, 1H), 6,86-6,50(м, 1H), 6,27-6,09(м, 1H), 5,80-5,56(м, 1H), 4,42-4,29(м, 2H), 4,14-4,09(м, 2H), 3,97-3,41(м, 3H), 2,15-2,09(м, 1H), 1,93-1,86(м, 2H), 1,64-1,60(м, 1H0, 1,45-1,40(м, 3H)
Пример 25: получение (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
Figure 00000032
Стадия 1: получение трет- бутил-(R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 2,7 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 4,0 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (639,3 мг, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (900,0 мг, выход: 98%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,06(с, 1H), 6,38(с, 1H), 4,24-4,20(м, 1H), 3,84-3,82(м, 1H), 3,80-3,30(м, 3H), 2,01-1,90(м, 1H), 1,80-1,75(м, 1H), 1,65-1,55(м, 2H), 1,43(с, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
К трет-бутил-(R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (474,0 мг, 1,4 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,11(д, 1H), 6,63(д, 1H), 4,52- 4,49(м, 1H), 3,66-3,63(м, 1H), 3,37-3,34(м, 1H), 3,02-2,90(м, 2H), 2,19-2,16(м, 1H), 2,12-2,09(м, 1H), 1,90-1,77(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
2-Бутеновую кислоту (84,1 мг, 0,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (69,2 мг, 0,4 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (90,6 мг, 0,2 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. К этой реакционной смеси добавляли (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-3-амин (50,0 мг, 0,2 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (49,0 мг, выход: 77,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,03-7,01(м, 1H), 6,61-6,55(м, 1H), 4,45-3,83(м, 3H), 3,65-3,58(м, 1H), 2,94-2,80(м, 1H), 2,15-2,09(м, 1H), 1,92-1,90(м, 2H), 1,85-1,79(м, 3H), 1,67-1,58(м, 1H)
Стадия 4: получение R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
(R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-он (25,0 мг, 0,08 ммоль) и 2,2-дифторэтил-1H-пиразол-4-амин (7,2 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (4,8 мкл, 0,06 ммоль) и осуществляли взаимодействие при 110°C в течение 5 часов и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, выход: 24,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,08(с, 1H), 7,65-7,50(м, 1H), 6,76-6,73(м, 1H), 6,44-6,38(м, 1H), 6,30-6,06(м, 1H), 5,60-4,29(м, 6H), 3,29-3,15(м, 1H), 2,15-2,11(м, 1H). 2,04-2,00(м, 1H), 1,94-1,91(м, 1H), 1,85-1,65(м, 4H)
Пример 26: получение (R)-N-(3-(4-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида
Figure 00000033
Стадия 1: получение трет- бутил-(R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 2,7 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 4,0 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (639,3 мг, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (900,0 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,06(с, 1H), 6,38(с, 1H), 4,24-4,20(м, 1H), 3,84-3,82(м, 1H), 3,80-3,30(м, 3H), 2,01-1,90(м, 1H), 1,80-1,75(м, 1H), 1,65-1,55(м, 2H), 1,43(с, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина
К трет-бутил-(R)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (474,0 мг, 1,4 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,11(д, 1H), 6,63(д, 1H), 4,52- 4,49(м, 1H), 3,66-3,63(м, 1H), 3,37-3,34(м, 1H), 3,02-2,90(м, 2H), 2,19-2,16(м, 1H), 2,12-2,09(м, 1H), 1,90-1,77(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Цианоуксусную кислоту (40,6 мг, 0,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (140 мкл, 0,8 ммоль) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]-пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (181,3 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. К этой реакционной смеси добавляли (R)-2-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (100,0 мг, 0,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (49,0 мг, выход: 77,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,99(д, 1H), 6,45(д, 1H), 4,20-4,00(м, 2H), 3,84-3,62(м, 1H), 3,48-3,41(м, 1H), 2,97(с, 2H), 2,10(с, 1H), 1,85-1,82(м, 1H), 1,72-1,70(м, 1H)
Стадия 4: получение N-(3-нитрофенил)акриламида
3-Нитроанилин (300,0 мг, 2,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл), затем добавляли триэтиламин (450,0 мкл, 3,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. После охлаждения до 0°C добавляли акрилоилхлорид (260,0 мкл, 3,3 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (365,0 мг, выход: 87,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,70(с, 1H), 7,98-7,93(м, 2H), 7,59-7,55(м, 1H), 6,45-6,42(м, 2H), 5,83(с, 1H)
Стадия 5: получение N-(3-аминофенил)акриламида
N-(3-нитрофенил)акриламид (365,0 мг, 1,9 ммоль) растворяли в этаноле (3,0 мл). К смеси добавляли хлорид олова (857,0 мг, 3,8 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов и затем нейтрализовали 1 N раствором гидроксида натрия. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300,3 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,47(с, 1H), 7,26-7,23(м, 1H), 7,01(т, 1H), 6,74(д, 1H), 6,45-6,42(м, 1H), 6,30-6,21(м, 1H), 5,74-5,72 (м, 1H)
Стадия 6: получение (R)-N-(3-(4-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида
(R)-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (25,0 мг, 0,08 ммоль) и N-(3-аминофенил)акриламид (7,2 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (4,8 мкл, 0,06 ммоль) и осуществляли взаимодействие при 110°C в течение 5 часов и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, выход: 24,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,22-7,21(м, 1H), 7,19-7,18(м, 1H), 7,15-7,14(м, 1H), 6,97-7,95(м, 1H), 6,79(с, 1H), 6,47-6,42(м, 2H), 6,37-6,31(м, 1H), 5,76-5,73(м, 1H), 5,49(с, 1H), 4,59-4,52(м, 1H), 4,40-4,34(м, 1H), 3,95-3,87(м, 1H), 3,44(с, 2H), 2,81-2,74(м, 1H), 2,17-2,15(м, 1H), 2,01-1,96(м, 1H), 1,85-1,83(м, 1H), 1,73-1,60(м, 2H)
Пример 27: получение 1-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000034
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 г, 15,9 ммоль) и 4-толуолсульфонилхлорид (3,7 г, 23,9 ммоль) растворяли в ацетоне (20,0 мл). После охлаждения до 0°C медленно добавляли по каплям раствор 2 M гидроксида натрия (12,0 мл), перемешивали в течение 2 часов и затем фильтровали с использованием ацетона с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 80,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(д, 2H), 7,76(д, 1H), 7,37(д, 2H), 6,68(д, 1H), 2,43(с, 3H)
Стадия 2: получение трет- бутил (3R, 4R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (1,5 г, 5,1 ммоль) и (3R,4R)-1-бензил-N,4-диметилпиперидин-3-амин (965,0 мг, 5,1 ммоль) растворяли в этаноле (20,0 мл). К смеси добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (4,2 г, 30,6 ммоль) и осуществляли взаимодействие при 110°C в течение 12 часов, затем концентрировали при пониженном давлении и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 85,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,18(д, 2H), 7,45(д, 1H), 7,37-7,22(м, 7H), 6,62(с, 1H), 3,76-3,51(м, 2H), 3,49-3,31(м, 3H), 2,89-2,45(м, 1H), 2,38(с, 3H), 2,35-2,13(м, 1H), 1,70-1,56(м, 3H), 0,88(с, 3H)
Стадия 3: получение трет- бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоль), ацетат палладия (3,04 мг, 0,02 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7,87 мг, 0,01 ммоль), 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (53,26 мг, 0,2 ммоль) и карбонат цезия (184 мг, 0,6 ммоль) растворяли в диоксане (1,0 мл) и смесь подвергали взаимодействию при 120°C с использованием микроволнового устройства в течение 30 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (75,0 мг, выход: 65,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93(д, 2H), 7,64(д, 1H), 7,31-7,22(м, 4H), 7,20-7,16(м, 4H), 6,98(д, 2H), 6,12(д, 1H), 3,50(с, 2H), 3,32-3,31(м, 1H), 3,15(с, 4H), 2,72(т, 1H), 2,68(с, 3H), 2,69(с, 4H), 2,65(д, 1H), 2,51(с, 1H), 2,43(с, 1H), 2,35(с, 3H), 2,27(с, 3H), 2,20(с, 1H), 1,85(с, 1H), 1,56(с, 1H), 0,89(д, 3H)
Стадия 4: получение трет- бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,2 ммоль) растворяли в метаноле (3,0 мл), затем добавляли гидроксид калия (16 мг, 0,4 ммоль). После взаимодействия при 70°C в течение 12 часов метанол удаляли и добавляли воду и диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (80,0 мг, выход: 88,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,58(д, 2H), 7,32-7,29(м, 4H), 7,24-7,22(м, 1H), 6,94(д, 2H), 6,77(д, 1H), 6,56(д, 1H), 3,50(с, 2H), 3,33-3,30(м, 1H), 3,15(с, 4H), 2,72(т, 1H), 2,70(с, 4H), 2,67(д, 1H), 2,52(с, 1H), 2,45(с, 1H), 2,37(с, 3H), 2,29(с, 3H), 2,23(с, 1H), 1,87(с, 1H), 1,57(с, 1H), 0,88(д, 3H)
Стадия 5: получение N4-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамина
трет-Бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (70,0 мг, 0,1 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли избыточное количество 10% масс. палладия на углероде и атмосферу заменяли газообразным водородом. После перемешивания в течение 5 часов реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,71(д, 2H), 6,94(д, 2H), 6,93(д, 1H), 6,47(д, 1H), 3,37-3,33(м, 2H), 3,16(с, 4H), 2,74(т, 1H), 2,72(с, 4H), 2,66(д, 1H), 2,54(с, 1H), 2,42(с, 1H), 2,36(с, 3H), 2,30(с, 3H), 2,24(с, 1H), 1,88(с, 1H), 0,99(д, 3H)
Стадия 6: получение 1-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
N4-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин (40 мг, 0,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (1,0 мл), добавляли триэтиламин (40,0 мкл, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. После охлаждения до 0°C добавляли акрилоилхлорид (8,0 мкл, 0,1 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (11,0 мг, выход: 23,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,16(д, 2H), 7,09(с, 1H), 6,98(д, 2H), 6,83-6,39(м, 2H), 6,345-6,19(м, 1H), 5,77-5,65(м, 1H), 4,76(с, 1H), 3,81-3,77(м, 2H), 3,68-3,63(м, 2H), 3,36(с, 3H), 3,22(с, 4H), 2,64(с, 4H), 2,37(с, 3H), 2,24(с, 1H), 1,64(с, 1H), 1,59(с, 1H), 0,99-0,97(м, 3H)
Пример 28: получение 3-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила
Figure 00000035
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 г, 15,9 ммоль) и 4-толуолсульфонилхлорид (3,7 г, 23,9 ммоль) растворяли в ацетоне (20,0 мл). После охлаждения до 0°C медленно добавляли по каплям раствор 2 M гидроксида натрия (12,0 мл), с последующим перемешиванием в течение 2 часов, и затем промывали и фильтровали с ацетоном с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 80,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(д, 2H), 7,76(д, 1H), 7,37(д, 2H), 6,68(д, 1H), 2,43(с, 3H)
Стадия 2: получение трет- бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (1,5 г, 5,1 ммоль) и (3R,4R)-1-бензил-N,4-диметилпиперидин-3-амин (965,0 мг, 5,1 ммоль) растворяли в этаноле (20,0 мл). Добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (4,2 г, 30,6 ммоль) и смесь подвергали взаимодействию при 110°C в течение 12 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 85,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,18(д, 2H), 7,45(д, 1H), 7,37-7,22(м, 7H), 6,62(с, 1H), 3,76-3,51(м, 2H), 3,49-3,31(м, 3H), 2,89-2,45(м, 1H), 2,38(с, 3H), 2,35-2,13(м, 1H), 1,70-1,56(м, 3H), 0,88(с, 3H)
Стадия 3: получение трет- бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,3 ммоль), ацетат палладия (3,04 мг, 0,02 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7,87 мг, 0,01 ммоль), 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (53,26 мг, 0,2 ммоль) и карбонат цезия (184 мг, 0,6 ммоль) растворяли в диоксане (1,0 мл), затем смесь подвергали взаимодействию при 120°C с использованием микроволнового устройства в течение 30 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (75,0 мг, выход: 65%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93(д, 2H), 7,64(д, 1H), 7,31-7,22(м, 4H), 7,20-7,16(м, 4H), 6,98(д, 2H), 6,12(д, 1H), 3,50(с, 2H), 3,32-3,31(м, 1H), 3,15(с, 4H), 2,72(т, 1H), 2,68(с, 3H), 2,69(с, 4H), 2,65(д, 1H), 2,51(с, 1H), 2,43(с, 1H), 2,35(с, 3H), 2,27(с, 3H), 2,20(с, 1H), 1,85(с, 1H), 1,56(с, 1H), 0,89(д, 3H)
Стадия 4: получение трет- бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (100,0 мг, 0,2 ммоль) растворяли в метаноле (3,0 мл), затем добавляли гидроксид калия (16,0 мг, 0,4 ммоль). После взаимодействия при 70°C в течение 12 часов метанол удаляли и добавляли воду и диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением 80,0 мг (выход: 88,0%) указанного в заголовке соединения (80,0 мг, выход: 88,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,58(д, 2H), 7,32-7,29(м, 4H), 7,24-7,22(м, 1H), 6,94(д, 2H), 6,77(д, 1H), 6,56(д, 1H), 3,50(с, 2H), 3,33-3,30(м, 1H), 3,15(с, 4H), 2,72(т, 1H), 2,70(с, 4H), 2,67(д, 1H), 2,52(с, 1H), 2,45(с, 1H), 2,37(с, 3H), 2,29(с, 3H), 2,23(с, 1H), 1,87(с, 1H), 1,57(с, 1H), 0,88(д, 3H)
Стадия 5: получение N4-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-[2,3-d]пиримидин-2,4-диамина
трет-Бутил (3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (70,0 мг, 0,1 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли избыточное количество 10% масс. палладия на углероде и атмосферу заменяли газообразным водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг, выход: 98,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,71(д, 2H), 6,94(д, 2H), 6,93(д, 1H), 6,47(д, 1H), 3,37-3,33(м, 2H), 3,16(с, 4H), 2,74(т, 1H), 2,72(с, 4H), 2,66(д, 1H), 2,54(с, 1H), 2,42(с, 1H), 2,36(с, 3H), 2,30(с, 3H), 2,24(с, 1H), 1,88(с, 1H), 0,99(д, 3H)
Стадия 6: получение 3-((3R,4R)-4-метил-3-(метил 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин7-1-ил)-3-оксопропаннитрила
N4-Метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин (50,0 мг, 0,1 ммоль) и 2-цианоуксусную кислоту (20,1 мг, 0,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране, затем добавляли 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксигексафторфосфат (89,9 мг, 0,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (30,6 мкл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 часов и затем добавляли воду и диэтиловый эфир. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,0 мг, выход: 20,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,49(д, 2H), 6,93(д, 2H), 6,91(д, 1H), 6,49(д, 1H),4,09-4,01(дд, 1H), 3,89-3,82(м, 1H), 3,72-3,60(м, 1H), 3,58-3,52(м, 1H), 3,34(с, 3H), 3,16(с, 4H), 2,64(с, 4H), 2,46(с, 1H), 2,35(с, 3H), 2,19(с, 2H), 1,89-1,75(м, 1H), 1,69-1,55(м, 2H), 1,13-1,09(м, 3H)
Пример 29: получение N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)циклогексил)акриламида
Figure 00000036
Указанное в заголовке соединение (4,0 мг, выход: 17,4%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что трет-бутил (3-аминоциклогексил)карбонат использовали вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,55(д, 2H), 6,94(д, 2H), 6,92(д, 1H), 6,84-6,69(м, 1H), 6,47-6,30(м, 1H), 6,28-6,23(м, 1H), 5,65-5,63(м, 1H), 4,45(с,1H), 3,16(с, 4H), 3,09-2,98(м1 3H), 2,64-2,61(м, 4H), 2,33(с, 3H), 2,08-2,01(м, 1H), 1,92-1,91(м, 1H), 1,75-1,62(м, 2H)
Пример 30: получение (R)-1-(3-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000037
Стадия 1: получение трет- бутил (R)-3-((6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (1,0 г, 5,3 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695 мкл, 7,9 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (1,3 г, 6,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход: 62,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,11(с, 1H), 4,26-4,07(м, 1H), 3,98-3,90(м, 1H), 3,70-3,65(м, 1H), 3,16-3,10(м, 2H), 2,10-2,05(м, 1H), 1,87-1,75(м, 1H), 1,71-1,58(м, 2H), 1,45-1,34(м, 9H)
Стадия 2: получение (R)-6-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (500,0 мг, 1,4 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,17(с, 1H), 4,55-4,51(м, 1H), 3,68-3,65(м, 2H), 3,16-2,92(м, 2H), 2,21-2,10(м, 2H), 1,98-1,83(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-6-хлор-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид (421,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (10,0 мл), затем добавляли триэтиламин (608,8 мкл, 4,4 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (124,2 мкл, 1,5 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (130,0 мг, выход: 29,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10(с, 1H), 6,88-6,77(м, 1H), 6,19-6,16(м, 1H), 5,76-5,64(м, 1H), 4,47-4,24(м, 2H), 4,10(д, 1H), 3,98(д, 1H), 3,21-3,06(м, 1H), 2,17(с, 1H), 1,94-1,91(м, 1H), 1,83-1,79(м, 1H), 1,67-1,64(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((6-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,10 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (12,5 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (6,0 мкл, 0,08 ммоль), с последующим взаимодействием при 110°C в течение 12 часов и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (6,6 мг, выход: 24,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90-7,88(м, 1H), 7,59-7,53(м, 2H), 6,96-6,91(м, 2H), 6,90-6,49(м, 1H), 6,31-6,05(м, 1H), 5,84-5,48(м, 1H), 4,43-4,20(м, 1H), 4,07-4,05(м, 1H), 3,18-3,13(м, 4H), 2,75-2,73(м, 2H), 2,62-2,54(м, 5H), 2,32(с, 3H), 2,17-2,10(м, 1H), 1,99-1,88(м, 1H), 1,80-1,67(м, 2H)
Пример 31: получение (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение (9,3 мг, выход: 28,2%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12-8,5(м, 1H), 7,91(с, 1H), 7,65-7,55(м, 1H), 6,89-6,50(м, 1H), 6,27-6,07(м, 2H), 5,80-5,55(м, 1H), 4,58-4,45(м, 2H), 4,28-4,20(м, 1H), 4,11-4,03(м, 1H), 3,20-3,16(м, 2H), 2,75-2,69(м, 1H), 2,20-2,15(м, 1H), 1,94-1,80(м, 1H), 1,78-1,62(м, 2H)
Пример 32: получение (R)-1-(3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 12,8%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(д, 2H), 7,55(с, 1H), 6,86-6,56(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,53(м, 1H), 4,26-4,20(м, 1H), 4,09(д, 2H), 3,82(с, 3H), 3,22-3,16(м, 1H), 2,23-2,17(м, 1H), 1,96-1,92(м, 1H), 1,80-1,71(м, 1H), 1,67-1,60(м, 2H)
Пример 33: получение (R)-1-(3-(6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000040
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 17,9%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,57(д, 1H), 6,86-6,57(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,54(м, 1H), 4,27-4,21(м, 1H), 4,14-4,07(м, 2H), 3,45-3,36(м, 1H), 3,22-3,16(м, 2h), 2,20-2,17(м, 1H), 1,97-1,94(м, 1H), 1,80-1,72(м, 1H), 1,68-1,61(м, 2H), 1,46-1,41(д, 3H)
Пример 34: получение (R)-1-(3-(6-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение (6,5 мг, выход: 14,7%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,42(с, 1H), 7,93(д, 1H), 7,79(д, 1H), 7,50-7,26(м, 1H), 6,85-6,61(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,55(м, 1H), 4,29-4,21(м, 1H), 4,09-4,04(м, 2H), 3,50-3,44(м, 1H), 2,21-2,17(м, 1H), 1,94-1,80(м, 1H), 1,71-1,66(м, 3H)
Пример 35: получение (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение (12,4 мг, выход: 26,6%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,65-7,59(м, 1H), 6,84-6,60(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,78-5,55(м, 1H), 4,79-4,77(м, 2H), 4,28-4,21(м, 1H), 4,07-4,05(м, 1H), 3,49-3,13(м, 2H), 2,76(д, 3H), 2,17-2,13(м, 1H), 1,94-1,82(м, 1H), 1,80-1,61(м, 3H)
Пример 36: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000043
Стадия 1: получение 2,4,5-трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 г, 16,0 ммоль) и N-хлорсукцинимид (2,6 г, 19,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20,0 мл), затем смесь перемешивали при 0°C в течение 8 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход: 72,5%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,07(с, 1H), 7,94(с, 1H)
Стадия 2: получение (R)- трет- бутил 3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4,5-Трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (2,6 г, 11,6 ммоль) растворяли в этаноле (25,0 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,0 мл, 17,4 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (2,8 г, 13,9 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 110°C в течение 12 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход: 77,4%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 6,96(с, 1H), 6,09(шир.с, 1H), 4,14(шир.с, 1H), 3,60-3,30(м, 4H), 1,98-1,15(м, 13H)
Стадия 3: получение (R)-2,5-дихлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К (R)-трет-бутил 3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (3,5 г, 9,0 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (15,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,2(шир.с, 1H), 9,53-9,51(м, 1H), 9,10-9,08(м, 1H), 7,34(с, 1H), 6,63-6,61(м, 1H), 4,48-4,47(м, 1H), 3,29-3,27(м, 1H), 3,17-3,14(м, 1H), 3,08-3,02(м, 1H), 2,71-2,69(м, 1H), 1,95-1,94(м, 1H), 1,85-1,84(м, 1H), 1,79-1,72(м, 2H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((2,5-дихлор-7H-пирроло [2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-2,5-Дихлор-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид (3,4 г, 10,5 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода, добавляли бикарбонат натрия (2,6 г, 31,4 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (1,3 мл, 10,5 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход: 87,1%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,1(шир.с, 1H), 7,34-7,32(м, 1H), 6,81-6,79(м, 1H), 6,42-6,40(м, 1H), 5,68-5,59(м, 1H), 4,16-3,33(м, 4H), 3,10-3,02(м, 1H), 1,94-1,83(м, 2H), 1,66-1,50(м, 2H)
Стадия 5: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (200,0 мг, 0,6 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (75,0 мг, 0,4 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (15,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (36,0 мкл, 0,5 ммоль), с последующим взаимодействием при 110°C в течение 12 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4 мг, выход: 9,6%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,56-7,51(м, 2H), 6,95-6,91(м, 2H), 6,86-6,49(м, 2H), 6,26-6,04(м, 1H), 5,79-5,43(м, 1H), 4,39-4,25(м, 1H), 3,93-3,80(м, 1H), 3,70-3,63(м, 2H), 3,50-3,31(м, 1H), 3,13-3,12(м, 4H), 2,67-2,66(м, 4H), 2,37(с, 3H), 2,08-2,02(м, 1H), 1,91-1,84(м, 2H), 1,66-1,59(м, 1H)
Пример 37: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение (33,1 мг, выход: 23,5%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94-7,91(м, 1H), 7,54-7,50(м, 1H), 6,85-6,52(м, 2H), 6,25-6,06(м, 1H), 5,78-5,48(м, 1H), 4,39-4,28(м, 1H), 4,10(кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,91-3,82(м, 1H), 3,71-3,60(м, 2H), 3,44-3,31(м, 1H), 2,09-2,01(м, 1H), 1,88-1,84(м, 2H), 1,66-1,59(м, 1H), 1,43(т, J=7,0 Гц, 3H)
Пример 38: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000045
Указанное в заголовке соединение (6,6 мг, выход: 26,7%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,38-8,36(м, 1H), 7,76-7,73(м, 1H), 7,50-7,21(м, 1H), 6,85-6,50(м, 2H), 6,24-6,06(м, 1H), 5,78-5,51(м, 1H), 4,36-4,27(м, 1H), 3,86-3,62(м, 3H), 3,50-3,45(м, 1H), 2,10-2,08(м, 1H), 1,89-1,87(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H)
Пример 39: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000046
Указанное в заголовке соединение (54,7 мг, выход: 32,6%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,08-8,00(м, 1H), 7,62-7,55(м, 1H), 6,85-6,52(м, 2H), 6,25-5,99(м, 2H), 5,78-5,49(м, 1H), 4,47-4,44(м, 2H), 4,34-4,27(м, 1H), 3,88-3,86(м, 1H), 3,65-3,62(м, 2H), 3,44-3,40(м, 1H), 2,10-2,07(м, 1H), 1,85-1,84(м, 2H), 1,70-1,59(м, 1H)
Пример 40: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000047
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 18,4%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,94(м, 1H), 7,57-7,55(м, 1H), 6,85-6,55(м, 1H), 6,25-6,05(м, 1H), 5,78-5,48(м, 1H), 4,34-4,21(м, 4H), 3,95-3,80(м, 1H), 3,75-3,60(м, 6H), 2,79(т, J=6,5Гц, 3H), 2,60-2,40(м, 4H), 2,09-2,06(м, 1H), 1,67-1,59(м, 1H), 2,03-2,00(м, 2H)
Пример 41: получение (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000048
Указанное в заголовке соединение (4,4 мг, выход: 15,4%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03-7,92(м, 1H), 7,57-7,53(м, 1H), 7,23-7,21(м, 1H), 6,86-6,45(м, 6H), 6,24-6,00(м, 1H), 5,80-5,45(м, 1H), 5,27-5,25(м, 2H), 4,30-4,18(м, 1H), 3,75(с, 3H), 3,70-3,40(м, 3H), 1,84-1,79(м, 2H), 1,63-1,59(м, 1H)
Пример 42: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000049
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (5,0 г, 26,5 ммоль) и N-хлорсукцинимид (5,3 г, 39,7 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход: 56,0%).
Стадия 2: получение трет- бутил (R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
3,4,6-Трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (3,3 г, 14,8 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,9 мл, 22,2 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (3,1 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, выход: 75,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,30-4,25(м, 1H), 3,76-3,74(м, 1H), 3,52-3,51(м, 2H), 3,45-3,40(м, 1H), 2,00-1,98-(м, 1H), 1,92-1,85(м, 1H), 1,80-1,75(м, 1H), 1,65-1,60(м, 1H), 1,45-1,34(м, 9H)
Стадия 3: получение (R)-3,6-дихлор-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
К трет-бутил (R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (4,3 г, 11,2 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (30,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,40-4,36(м, 1H), 3,44-3,40(м, 1H), 2,99-2,96(м, 1H), 2,74-2,66(м, 2H), 2,10-2,04(м, 1H), 1,89-1,81(м, 1H), 1,76-1,68(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-3,6-дихлор-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (4,0 г, 12,4 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофурана и дистиллированной воды, добавляли бикарбонат натрия (3,1 г, 3,7 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (4,1 мл, 13,0 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 30 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, выход: 95,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,86-6,78(м, 1H), 6,22-6,17(м, 1H), 5,78-5,68(м, 1H), 4,55-4,03(м, 3H), 3,71-3,66(м, 1H), 3,58-3,50(м, 1H), 2,12-2,00(м, 1H), 1,93-1,84(м, 2H), 1,73-1,68(м, 1H)
Стадия 5: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин (11,2 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К этому взаимодействующему веществу добавляли трифторуксусную кислоту (5,6 мкл, 0,07 ммоль), с последующим взаимодействием при 110°C в течение 12 часов, и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (15,0 мг, выход: 51,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,57-7,52(м, 2H), 6,92-6,90(м, 2H), 6,83-6,50(м, 1H), 6,28-6,07(м, 1H), 5,80-8,51(м, 1H), 4,40-3,88(м, 3H), 3,66-3,39(м, 2H), 3,13(с, 4H), 2,63(с, 4H), 2,35(с, 3H), 2,08-2,00(м, 1H), 1,91-1,84(м, 2H), 1,63-1,60(м, 1H)
Пример 43: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000050
Указанное в заголовке соединение (6,1 мг, выход: 21,0%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)анилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91-7,87(м, 2H), 7,30-7,28(м, 2H), 6,89-6,62(м, 1H), 6,27-6,10(м, 1H), 6,03(с, 1H), 5,79-5,58(м, 1H), 4,43-4,34(м, 1H), 4,01-3,87(м, 2H), 3,70-3,42(м, 2H), 2,20(с, 6H), 2,15-2,11(м, 1H),1,95-1,85(м, 2H), 1,70-1,64(м, 1H)
Пример 44: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000051
Указанное в заголовке соединение (10,1 мг, выход: 37,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,08-8,04(м, 1H), 7,65-7,61(м, 1H), 6,86-6,60(м, 1H), 6,27-6,01(м, 2H), 5,80-5,48(м, 1H), 4,58-4,30(м, 4H), 3,95-3,82(м, 1H), 3,65-3,38(м, 2H), 2,09-2,05(м, 1H), 1,92-1,85(м, 2H), 1,73-1,65(м, 1H)
Пример 45: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000052
Указанное в заголовке соединение (10,1 мг, выход: 35,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,92(с, 1H), 7,55(с, 1H), 6,86-6,56(м, 1H), 6,26-6,10(м, 1H), 5,79-5,57(м, 1H), 4,43-4,29(м, 2H), 3,98-3,56(м, 5H), 3,46-3,41(м, 1H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,91-1,86(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Пример 46: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000053
Указанное в заголовке соединение (11,2 мг, выход: 38,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,86-6,56(м, 1H), 6,27-7,09(м, 1H), 5,80-5,56(м, 1H), 4,42-4,29(м, 2H), 4,14-4,09(м, 2H), 3,97-3,86(м, 1H), 3,66-3,41(м, 2H), 2,10-2,05(м, 1H), 1,93-1,86(м, 2H), 1,70-1,60(м,1H), 1,43(с, 3H)
Пример 47: получение (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида
Figure 00000054
Указанное в заголовке соединение (11,9 мг, выход: 37,2%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,06-8,02(м, 1H), 7,64-7,60(м, 1H), 6,85-6,60(м, 1H), 6,26-6,09(м, 1H), 5,79-5,50(м, 1H), 4,78(с, 2H), 4,42-4,32(м, 2H), 3,96-3,88(м, 1H), 3,81-3,41(м, 2H), 2,74(с, 3H), 2,25-2,10(м, 1H), 1,92-1,84(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Пример 48: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение (79,3 мг, выход: 80,9%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03(с, 1H), 7,59(с, 1H), 6,86-6,62(м, 1H), 6,27-6,09(м, 1H), 5,87-5,58(м, 1H), 4,38-4,32(м, 3H), 4,11-3,86(м, 4H), 3,59-3,44(м, 3H), 2,15-2,00(м, 5H), 1,92-1,87(м, 2H), 1,66-1,64(м, 1H)
Пример 49: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000056
Указанное в заголовке соединение (20,2 мг, выход: 39,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-цикло-1H-пропил-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,54(с, 1H), 6,86-6,61(м, 1H), 6,26-6,10(м, 1H), 5,79-5,58(м, 1H), 4,37-4,30(м, 1H), 3,97-3,85(м, 1H), 3,57(с, 1H), 3,45(с, 1H), 2,11(с, 1H), 1,87-1,67(м, 2H), 1,66(с, 1H), 1,32-1,28(м, 2H), 1,05(д, 4H)
Пример 50: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000057
Указанное в заголовке соединение (5 мг, выход: 17,0%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-изопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,86-6,67(м, 1H), 6,26-6,09(м, 1H), 5,80-5,57(м, 1H), 4,47-4,31(м, 2H), 3,97-3,85(м, 2H), 3,59-3,45(м, 1H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,91-1,87(м, 2H), 1,73-1,66(м, 1H), 1,48(с, 6H)
Пример 51: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000058
Указанное в заголовке соединение (47,7 мг, выход: 48,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-пропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,87-6,63(м, 1H), 6,27-6,10(м, 1H), 5,80-5,57(м, 1H), 4,43-4,30(м, 2H), 4,11-3,87(м, 3H), 3,66-3,44(м, 2H), 2,15-2,00(с, 1H), 1,90-1,84(м, 5H), 1,70-1,65(м, 1H), 0,90-0,87(м, 3H)
Пример 52: получение (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила
Figure 00000059
Указанное в заголовке соединение (52,8 мг, выход: 53,9%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,16-8,10(м, 1H), 7,68-7,63(м, 1H), 6,85-6,65(м, 1H), 6,28-6,10(м, 1H), 5,81-5,58(м, 1H), 5,30-5,26(м, 2H), 4,58-4,39(м, 2H), 3,96-3,82(м, 1H), 3,68-3,44(м, 2H), 2,15-2,05(м, 1H), 1,89-1,85(м, 2H), 1,75-1,69(м, 1H)
Пример 53: получение (R)-1-(3-(6-(1- трет- бутил-1H-пиразол-4-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение (27,3 мг, выход: 51,2%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,85-6,61(м, 1H), 6,26-6,09(м, 1H), 5,79-5,58(м, 1H), 4,37-4,31(м, 1H), 3,97-3,84(м, 1H), 3,62-3,47(м, 1H), 2,09-2,07(м, 1H), 1,97-1,84(м, 2H), 1,56(с, 9H), 1,34-1,28(м, 3H)
Пример 54: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000061
Указанное в заголовке соединение (42,0 мг, выход: 69,0%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,85-6,62(м, 1H), 6,27-6,10(м, 1H), 5,80-5,56(м, 1H), 4,40-4,35(м, 2H), 4,28-4,22(м, 2H), 3,92-3,85(м, 1H), 3,66(с, 4H), 3,51-3,42(м, 2H), 2,79(т, 2H), 2,48(с, 4H), 2,13-2,07(м, 1H), 1,91-1,86(м, 2H), 1,65-1,23(м, 2H)
Пример 55: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение (12,6 мг, выход: 23,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,87-6,62(м, 1H), 6,28-6,11(м, 1H), 5,81-5,57(м, 1H), 4,44-4,29(м, 2H), 3,67-3,94(м, 1H), 3,88(д, 2H), 3,65-3,41(м, 2H), 2,15-2,11(м, 2H), 1,93-1,87(м, 2H), 1,65-1,63(м, 1H), 0,91-0,90(д, 6H)
Пример 56: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000063
Указанное в заголовке соединение (55,8 мг, выход: 56,9%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,16-8,10(м, 1H), 7,68-7,63(м, 1H), 6,87-6,65(м, 1H), 6,28-6,10(м, 1H), 5,81-5,59(м, 1H), 4,93-4,91(м, 2H), 4,78-4,29(м, 2H), 3,95-3,54(м, 2H), 3,44-3,38(м, 1H), 2,09-2,05(м, 1H), 1,89-1,75(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Пример 57: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение (27,8 мг, выход: 47,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03(с, 1H), 7,64(с, 1H), 6,86-6,12(м, 1H), 6,26-6,10(м, 1H), 5,80-5,56(м, 1H), 4,43-4,30(м, 3H), 3,97-3,86(м, 2H), 3,42(д, 4H), 3,21-3,17(м, 2H), 2,86-2,83(м, 2H), 2,10(с, 1H), 2,03-2,01(м, 2H), 1,67(с, 1H), 1,61-1,15(м, 6H)
Пример 58: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение (23,4 мг, выход: 38,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,04(с, 1H), 7,61(с, 1H), 7,25(т, 1H), 6,85-6,59(м, 4H), 6,24-6,08(м, 1H), 5,77-5,56(м, 1H), 4,33-4,23(м, 3H), 3,75(с, 3H), 3,67-3,44(м, 2H), 2,03(с, 1H), 1,88-1,80(м, 2H), 1,63-1,60(м, 1H)
Пример 59: получение (R)-1-(3-(3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000066
Указанное в заголовке соединение (23,1 мг, выход: 49,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,04(с, 1H), 8,49(с, 1H), 6,85-6,62(м, 1H), 6,27-6,11(м, 1H), 5,80-5,58(м, 1H), 4,37-4,29(м, 2H), 3,97-3,95(м, 1H), 3,68-3,48(м, 2H), 2,10(с, 1H), 1,95-1,84(м, 2H), 1,66-1,65(м, 1H)
Пример 60: получение (R)-2-(4-((4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение (5,9 мг, выход: 22,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98-8,05(м, 1H), 7,57-7,62(м, 1H), 6,52-6,86(м, 2H), 6,07-6,24(м, 1H), 5,50-5,77(м, 1H), 4,76-4,78(м, 2H), 4,25-4,50(м, 2H), 3,83-3,90(м, 1H), 3,78-3,80(м, 1H), 3,59-3,68(м, 1H), 3,39-3,48(м, 1H), 2,75(с, 3H), 1,95-2,01(м, 1H), 1,85-1,87(м, 1H), 1,58-1,68(м, 1H)
Пример 61: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000068
Указанное в заголовке соединение (7,4 мг, выход: 27,2%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 4-морфолиноанилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,51-7,55(м, 2H), 6,89-6,90(м, 2H), 6,46-6,85(м, 2H), 6,03-6,25(м, 1H), 5,45-5,80(м, 1H), 3,96-4,18(м, 1H), 3,88-3,94(м, 1H), 3,80-3,82(м, 4H), 3,70-3,78(м, 1H), 3,53-3,66(м, 1H), 3,41-3,50(м, 1H), 3,35-3,40(м, 1H), 3,00-3,05(м, 4H), 1,97-2,02(м, 1H), 1,83-1,85(м, 1H), 1,59-1,65(м, 1H)
Пример 62: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение (7,2 мг, выход: 29,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-цикло-1H-пропил-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,93(м, 1H), 7,49-7,45(м, 1H), 6,84-6,52(м, 2H), 6,24-6,06(м, 1H), 5,77-5,50(м, 1H), 4,31-4,27(м, 1H), 3,93-3,37(м, 5H), 2,08-2,05(м, 1H), 1,80-1,90(м, 1H), 1,55-1,70(м, 1H), 1,03-0,98(м, 4H)
Пример 63: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение (4,9 мг, выход: 19,6%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93-7,88(м, 1H), 7,55-7,51(м, 1H), 6,89-6,53(м, 2H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,51(м, 1H), 4,38-3,42(м, 7H), 2,18-2,08(м, 3H), 1,90-1,84(м, 1H), 1,70-1,55(м, 1H)
Пример 64: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение (24,0 мг, выход: 36,9%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,40(с, 1H), 7,79(д, 1H), 7,50-7,24(м, 1H), 6,85-6,60(м, 1H), 6,26-6,06(м, 1H), 5,80-5,54(м, 1H), 4,29-4,20(м, 1H), 4,08-4,04(м, 2H), 3,52-3,42(м, 1H), 2,21-2,15(м, 1H), 1,96-1,80(м, 2H), 1,70-1,63(м, 1H)
Пример 65: получение (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение (26,0 мг, выход: 49,1%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(м, 2H), 7,58(д, 1H), 6,72-6,60(м, 1H), 6,25-6,13(м, 1H), 5,73-5,61(м, 1H), 4,45-4,27(м, 2H), 3,69-3,94(м, 1H), 3,87(д, 2H), 3,68-3,41(м, 2H), 2,17-2,13(м, 2H), 1,93-1,89(м, 2H), 1,67-1,64(м, 1H), 0,92-0,90(д, 6H)
Пример 66: получение (R)-1-(3-((6-((1-( трет- бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение (27,0 мг, выход: 50,9%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(д, 1H), 8,06(д, 1H), 7,90(д, 1H), 6,84-6,57(м, 1H), 6,25-6,08(м, 1H), 5,80-5,59(м, 1H), 4,42-4,34(м, 1H), 3,98-3,83(м, 1H), 3,62-3,50(м, 1H), 2,12-2,09(м, 1H), 1,99-1,85(м, 2H), 1,57(с, 9H), 1,35-1,29(м, 3H)
Пример 67: получение (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение (26,0 мг, выход: 50,9%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-цикло-1H-пропил-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02(д, 1H), 8,00(с, 1H), 7,91(д, 1H), 6,81-6,51(м, 1H), 6,27-6,12(м, 1H), 5,78-5,53(м, 1H), 4,26-4,10(м, 1H), 3,98-3,84(м, 1H), 3,56(с, 1H), 3,48(с, 1H), 2,18(с, 1H), 1,89-1,65(м, 2H), 1,67(с, 1H), 1,32-1,21(м, 2H), 1,04(д, 4H)
Пример 68: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение (2,5 мг, выход: 8,7%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что (4-аминофенил)(морфолино)метанон использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,85-7,81(м, 2H), 7,36-7,34(м, 2H), 6,86-6,54(м, 2H), 6,26-6,04(м, 1H), 5,79-5,47(м, 1H), 4,38-4,31(м, 1H), 3,93-3,46(12H), 2,10-1,95(м, 2H), 1,88-1,86(м, 1H), 1,67-1,59(м, 1H)
Пример 69: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение (2,1 мг, выход: 9,3%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,92-7,87(м, 1H), 7,52-7,45(м, 1H), 6,83-6,51(м, 2H), 6,25-6,06(м, 1H), 5,78-5,49(м, 1H), 4,60-4,50(м, 1H), 4,39-4,27(м, 1H), 3,93-3,45(м, 6H), 2,10-2,02(м, 2H), 1,88-1,86(м, 1H), 1,68-1,59(м, 1H)
Пример 70: получение (R)-1-(3-((2-((1-( трет- бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000077
Указанное в заголовке соединение (5,1 мг, выход: 20,4%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,04-8,02(м, 1H), 7,58-7,56(м, 2H), 6,82-6,55(м, 2H), 6,23-6,05(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,35-3,62(м, 4H), 3,54-3,44(м, 1H), 2,08-2,00(м, 2H), 1,95-1,78(м, 1H), 1,88-1,85(м, 1H), 1,56(с, 9H)
Пример 71: получение (R)-1-(3-((6-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение (22,0 мг, выход: 39,2%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-амин использовали в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,60(д, 1H), 6,86-6,57(м, 1H), 6,26-6,06(м, 1H), 5,79-5,54(м, 1H), 4,31-4,21(м, 1H), 4,10-4,04(м, 4H), 3,59-3,53(м, 2H), 3,18(т, 1H), 2,20-2,17(м, 1H), 2,03(с, 4H), 1,95-1,93(м, 1H), 1,79-1,70(м, 1H), 1,56-32(м, 2H)
Пример 72: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение (21,0 мг, выход: 35,0%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,60(д, 1H), 6,85-6,58(м, 1H), 6,27-6,07(м, 1H), 5,79-5,54(м, 1H), 4,22-4,21(м, 2H), 4,11-4,05(м, 2H), 3,66(с, 4H), 3,43-3,43(м, 1H), 2,79(т, 1H), 2,48(с, 4H), 2,20-2,17(м, 1H), 1,79-1,67(м, 1H), 1,66-1,64(м, 1H), 1,63-1,61(м, 2H)
Пример 73: получение (R)-1-(3-((6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение (21,0 мг, выход: 43,1%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-пропил-1H-пиразол-4-амин использовали в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(д, 1H), 7,90(с, 1H), 7,57(д, 1H), 6,86-6,59(м, 1H), 6,27-6,08(м, 1H), 5,79-5,55(м, 1H), 4,27-4,21(м, 1H), 4,05-4,03(м, 2H), 3,44-3,16(м, 2H), 2,19-2,17(м, 1H), 1,95-1,93(м, 1H), 1,84-1,80(м, 2H), 1,79-1,67(м, 1H), 1,65-1,60(м, 2H), 0,91-0,90(м, 3H)
Пример 74: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение (20,7 мг, выход: 37,7%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02(д, 1H), 7,91(с, 1H), 7,59(д, 1H), 6,85-6,57(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,53(м, 1H), 4,26-4,22(м, 3H), 4,07-4,05(м, 3H), 3,72-3,70(м, 2H), 3,48-3,44(м, 1H), 3,40-3,22(м, 2H), 2,19-2,17(м, 1H), 2,01-1,95(м, 1H), 1,80-1,71(м, 1H), 1,67-1,56(м, 2H)
Пример 75: получение (R)-1-(3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000082
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (3,0 г, 16,0 ммоль) растворяли в ацетоне (20,0 мл), затем добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (4,6 г, 23,9 ммоль). После охлаждения до 0°C медленно по каплям добавляли 2 M раствор гидроксида натрия (12,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход: 80,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(д, 2H), 7,76(д, 1H), 7,37(д, 2H), 6,68(д, 1H), 2,43(с, 3H)
Стадия 2: получение трет- бутил (R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (500,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (382,0 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (322,0 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (681,0 мг, выход: 92,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10(д, 1H), 7,39(д, 1H), 7,31-7,23(м, 4H), 4,17-4,13(м, 1H), 3,70-3,60(м, 1H), 3,45-3,35(м, 3H), 2,40(с, 3H), 1,95-1,85(м, 1H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,60-1,55(м, 2H), 1,40-1,37(м, 9H)
Стадия 3: получение трет- бутил (R)-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((2-хлор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (300,0 мг, 0,6 ммоль) растворяли в безводном трет-бутаноле (2,0 мл), затем добавляли 3-метилизотиазол-5-амин (67,7 мг, 0,6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (27 мг, 0,03 ммоль), 2'-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (28,3 мг, 0,06 ммоль) и карбонат калия (163,9 мг, 1,2 ммоль). Затем смесь подвергали взаимодействию при 110°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (223,0 мг, выход: 64,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,04(д, 2H), 7,35-7,28(м, 3H), 6,72(с, 1H), 6,59(с, 1H), 4,40-4,28(м, 1H), 4,05-3,80(м, 2H), 3,20-2,80(м, 2H), 2,36(с, 3H), 2,33(с, 3H), 2,15-2,12(м, 1H), 2,00-1,80(м, 1H), 1,75-1,67(м, 2H), 1,10-1,00(м, 9H)
Стадия 4: получение трет- бутил (R)-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (R)-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (122,0 мг, 0,2 ммоль) растворяли в метаноле (1,0 мл). К реакционной смеси добавляли гидроксид калия (23,5 мг, 0,4 ммоль) и затем перемешивали при 50°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (60,0 мг, выход: 66,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,84(с, 1H), 6,53(с, 1H), 6,48(с, 1H), 4,50-4,25(м, 1H), 4,10-3,90(м, 1H),3,80-3,70(м, 1H), 3,20-2,70(м, 2H), 2,31(с, 3H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,90-1,80(м, 1H), 1,75-1,70(м, 2H), 1,64-1,23(м, 9H)
Стадия 5: получение (R)-N2-(3-метилизотиазол-5-ил)-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (60,0 мг, 0,14 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,84(с, 1H), 6,53(с, 1H), 6,48(с, 1H), 4,50-4,25(м, 1H), 4,10-3,90(м, 1H),3,80-3,70(м, 1H), 3,20-2,70(м, 2H), 2,31(с, 3H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,90-1,80(м, 1H), 1,75-1,70(м, 2H)
Стадия 6: получение (R)-1-(3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-N2-(3-метилизотиазол-5-ил)-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид (34,5 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (2,5 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (16,8 мг, 0,07 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (6,3 мкл, 0,07 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,0 мг, выход: 8,6%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,85(с, 1H), 6,84-6,48(м, 3H), 6,27-6,05(м, 1H) 5,78-5,55(м, 1H), 4,59-4,49(м, 1H), 4,17-4,07(м, 1H), 3,25-3,15(м, 2H), 2,31(с, 3H), 2,27-2,15(м, 1H), 2,03-1,89(м, 2H), 1,79-1,59(м, 1H)
Пример 76: получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение (15,5 мг, выход: 36,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89(д, 1H), 7,50(д, 1H), 6,85-6,75(м, 2H), 6,46(с, 1H), 6,28-6,14(м, 1H), 5,81-5,62(м, 1H), 5,12-5,02(м, 1H), 4,80-4,30(м, 2H), 4,09-4,03(м, 3H), 3,51-3,43(м, 1H), 3,14-3,05(м, 1H), 2,21-2,18(м, 1H), 1,96-1,85(м, 1H), 1,43-1,39(м, 3H)
Пример 77: получение 1-((3S,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг, выход: 20,0%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что использовали 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(м, 2H), 7,54(д, 1H), 6,86-6,60(м, 1H), 6,29-6,15(м, 1H), 5,81-5,79(м, 1H), 5,09(д, 1H), 4,72-4,25(м, 2H), 4,13-4,03(м, 3H), 3,57-3,45(м, 1H), 3,21-3,08(м, 1H), 2,22-2,18(м, 1H), 1,94-1,86(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 78: получение (R)-1-(3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000085
Стадия 1: получение трет- бутил (R)-3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (300,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N- диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил-(R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (356,9 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (461,6 мг, выход: 85,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,84(с, 1H), 4,57-4,50(м, 1H), 3,63-3,61(м, 1H), 3,44-3,34(м, 1H), 3,03-2,93(м, 2H), 2,42(с, 3H), 2,17-2,15(м, 1H), 2,09-2,06(м, 1H), 1,98-1,86(м, 2H), 1,50-1,30(м, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-5-метил-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил -(R)-3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (461,6 мг, 1,3 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,84(с, 1H), 4,57-4,50(м, 1H), 3,63-3,61(м, 1H), 3,44-3,34(м, 1H), 3,03-2,93(м, 2H), 2,42(с, 3H), 2,17-2,15(м,1H), 2,09-2,06(м, 1H), 1,98-1,86(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-l-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-2-хлор-5-метил-N-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид (387,8 мг, 1,3 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (323,4 мг, 3,9 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (121,4 мкл, 1,4 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (210,4 мг, выход: 61,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,88-6,76(м, 2H), 6,24-6,14(м, 1H), 5,78-5,65(м, 1H), 4,34-4,27(м, 1H), 4,20-3,62(м, 3H), 3,26-3,16(м, 1H), 2,37(д, 3H), 2,11-2,00(м, 1H), 1,89-1,84(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ил-1-она
(R)-1-(3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-l-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин (9,6 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (5,8 мкл, 0,08 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 3 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,6 мг, выход: 11,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(д, 1H), 7,49(с, 1H), 6,90-6,48(м, 2H), 6,26-6,05(м, 1H), 5,49-5,50(м, 1H), 4,33-4,31(м, 1H), 4,03-3,80(м, 2H), 3,54-3,38(м, 3H), 2,32(с, 3H), 2,13-2,06(м, 1H), 1,95-1,85(м, 2H), 1,75-1,67(м, 1H), 1,04-0,92(м, 4H)
Пример 79: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение (2,8 мг, выход: 8,43%) получали таким же способом, как в Примере 78, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 78.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(д, 1H), 7,51(д, 1H), 6,90-6,48(м, 2H), 6,27-6,05(д, 1H), 5,80-5,50(д, 1H), 4,36-4,32(д, 2H), 4,15-4,09(м, 2H), 4,00-3,56(м, 3H), 2,32(с, 3H), 2,15-2,11(м, 1H), 1,94-1,85(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,44-1,40(м, 3H)
Пример 80: получение (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг, выход: 25,1%) получали таким же способом, как в Примере 78, за исключением того, что 4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)анилин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 78.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,86-7,82(м, 2H), 7,25-7,23(м, 2H), 6,85-6,54(м, 2H), 6,26-6,01(м, 2H), 5,78-5,48(м, 1H), 4,36-4,34(м, 2H), 3,84-3,82(м, 1H), 3,48-3,39(м, 2H), 2,35(с, 3H), 2,22(с, 6H), 2,18-2,15(м, 1H), 1,92-1,83(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Пример 81: получение (R)-1-(3-((2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000088
Указанное в заголовке соединение (2,6 мг, выход: 10,0%) получали таким же способом, как в Примере 78, за исключением того, что бензо[d]тиазол-6-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 78.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,98(с, 1H), 8,79-8,73(м, 1H), 7,88-7,86(м, 1H), 7,68-7,57(м, 1H), 6,85-6,56(м, 3H), 6,30-5,97(м, 1H), 5,79-5,34(м, 1H), 4,37-4,27(м, 1H), 4,02-3,85(м, 1H), 3,60-3,48(м, 2H), 2,89-2,77(м, 1H), 2,35(с, 3H), 2,15-2,00(м, 1H), 1,92-1,86(м, 1H), 1,77-1,67(м, 2H)
Пример 82: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000089
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (200 мг, 1,06 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5,0 мл), затем добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (561,6 мг, 1,6 ммоль) и уксусную кислоту (1 мл). Смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (170,0 мг, выход: 80,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,36(с, 1H)
Стадия 2: получение 2,4-дихлор-5-фтор-7-((2- (триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (100,0 мг, 0,5 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл), затем добавляли гидрид натрия (29,1 мг, 0,7 ммоль) и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (127,0 мкл, 0,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (138,7 мг, выход: 85,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,56(с, 1H), 5,59(с, 2H), 3,57(т. 2H), 0,90(т, 2H), 0,00(с, 9H)
Стадия 3: получение трет- бутил (R)-3-((2-хлор-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (138,7 мг, 0,4 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (107,8 мкл, 0,6 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (123,9 мг, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (109,2 мг, выход: 53,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,01(с, 1H), 5,44(с, 2H), 4,25-4,20(м, 1H), 3,93-3,90(м, 1H), 3,66-3,60(м, 1H), 3,53(т, 2H), 3,20-3,13(м, 2H), 2,05-2,00(м, 1H), 1,80-1,77(м, 2H), 1,60-1,57(м, 1H), 1,50-1,38(м, 9H), 0,88(t. 2H), 0,00(с, 9H)
Стадия 4: получение трет- бутил (R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((2-хлор-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (109,2 мг, 0,2 ммоль) растворяли в безводном трет-бутаноле (2,0 мл), затем добавляли 1-этил-1H-пиразол-4-амин (20,2 мг, 0,2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (8,3 мг, 0,01 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (8,7 мг, 0,02 ммоль) и карбонат калия (50,3 мг, 0,4 ммоль). Смесь подвергали взаимодействию при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (67,0 мг, выход: 65,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,58(с, 1H) 6,63(с, 1H), 5,42(с, 2H), 4,59-4,55(м, 1H), 4,22-4,11(м, 3H), 3,82-3,80(м, 1H), 3,70-3,41(м, 3H), 3,20-2,92(м, 1H), 2,04-2,00(м, 1H), 1,77-1,70(м, 2H), 1,57-1,25(м, 13H), 0,90(т, 2H), 0,00(с, 9H)
Стадия 5: получение (R)-N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (67,0 мг, 0,15 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (3,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при температуре от 60°C до 70°C в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05-7,40(м, 3H), 6,90-6,40(м, 1H), 6,30-6,03(м, 1H), 5,85-5,55(м, 1H), 4,70-2,90(м, 7H), 2,15-2,00(м, 1H), 1,95-1,70(м, 2H), 1,69-1,55(м, 1H), 1,50-1,35(м, 3H)
Стадия 6: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-(пиперидин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид (67,5 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4,0 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (44,7 мг, 0,5 ммоль) при -20°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (15,1 мкл, 0,2 ммоль) и перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,3 мг, выход: 6,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00-7,97(м, 1H), 7,57-7,45(м, 1H), 6,90-6,40(м, 1H), 6,27-6,05(м, 1H), 5,79-5,48(м-2H), 4,23-4,01(м, 4H), 3,93-3,83(м, 2H), 2,99-2,97(м, 1H), 2,15-2,00(м, 1H), 1,91-1,75(м, 2H), 1,70-1,61(м, 1H), 1,44-1,37(м, 3H)
Пример 83: получение (R)-1-(3-((5-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000090
Указанное в заголовке соединение (2,0 мг, выход: 1,4%) получали таким же способом, как в Примере 82, за исключением того, что 3-метилизотиазол-5-амин использовали вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 82.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,75-7,6(м, 1H), 6,85-6,63(м, 2H), 6,30-6,05(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,57-4,45(м, 1H), 4,27-4,15(м, 1H), 3,90-3,86(м, 2H, 3,70-3,54(м, 1H), 2,32(с, 3H), 2,25-2,20(м, 1H), 2,16-2,00(м, 1H), 1,89-1,72(м, 2H), 1,65-1,50(м, 3H)
Пример 84: получение 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000091
Стадия 1: получение 2,4-дихлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (200 мг, 1,06 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5,0 мл), затем добавляли 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис(тетрафторборат) (561,6 мг, 1,6 ммоль) и уксусную кислоту (1 мл). Смесь нагревали при 80°C и перемешивали в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (170,0 мг, выход: 80,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,36(с, 1H)
Стадия 2: получение 2,4-дихлор-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (369,4 мг, 1,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (30,0 мл), затем добавляли 4-диметиламинопиридин (43,8 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламин (499,8 мг, 3,6 ммоль) и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (393,1 мг, 2,1 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (363,0 мг, выход 56,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(д, 1H), 7,92(с, 1H), 7,45(д, 1H), 2,42(с, 3H)
Стадия 3: получение трет- бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (100,0 мг, 0,3 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (72,5 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (89,3 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (121,0 мг, выход: 81,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01(д, 1H), 7,44-7,40(м, 3H), 4,59-4,50(м, 1H), 4,48-4,03(м, 3H), 2,98-2,82(м, 2H), 2,41(с, 3H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,70-1,61(м, 1H), 1,58-1,36(м, 4H), 1,00-0,80(м, 9H)
Стадия 4: получение трет- бутил (3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3R,4R)-3-((2-хлор-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (100,0 мг, 0,2 ммоль) растворяли в безводном трет-бутаноле (2,0 мл), затем добавляли 1-этил-1H-пиразол-4-амин (21,3 мг, 0,2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (8,5 мг, 0,01 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (8,9 мг, 0,2 ммоль) и карбонат калия (51,5 мг, 0,4 ммоль), с последующим взаимодействием при 100°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (58,3 мг, выход: 51,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,55(с, 1H), 7,94(д, 1H), 7,62(с, 1H), 7,30(д, 1H), 7,02(с, 1H), 4,60-4,55(м, 1H), 4,21-4,07(м, 4H), 2,95-2,78(м, 2H), 2,34(с, 3H), 2,06-2,00(м, 1H), 1,57-1,32(м, 8H), 0,98-0,86(м, 9H)
Стадия 5: получение трет- бутил (3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутил (3R,4R)-3-[(2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7-тозил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилат (58,3 мг, 0,1 ммоль) растворяли в метаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли гидроксид калия (10,7 мг, 0,2 ммоль) и затем перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (28,6 мг, выход: 65,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90(с, 1H), 7,55(с, 1H), 6,50(с, 1H), 4,59-4,50(м, 1H), 4,27-4,07(м, 3H), 3,16-2,85(м, 2H), 2,07-2,00(с, 1H), 1,63-1,61(м, 1H), 1,46-1,28(м, 7H), 1,15-1,00(м, 9H)
Стадия 6: получение N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорида
К трет-бутил (3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбоксилату (28,6 мг, 0,06 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96-7,88(м, 1H), 7,69-7,63(м, 2H), 4,22-4,20(м, 2H), 4,10-4,05(м, 1H), 3,66-3,63(м, 1H), 3,16-3,11(м, 1H), 2,32-2,20(м, 1H), 1,98-1,94(м, 1H), 1,78-1,73(м, 1H) 1,48-1,46(м, 3H), 1,30-1,25(м, 1H), 1,15-1,05(м, 4H)
Стадия 7: получение 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H- пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид (22,5 мг, 0,06 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4,0 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (14,4 мг, 0,2 ммоль) при -20°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (5,1 мкл, 0,07 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,5 мг, выход: 14,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01-7,80(м, 1H), 7,72-7,58(м, 2H), 6,86-6,35(м, 1H), 6,20-6,00(м, 1H), 5,85-5,45(м, 1H), 4,58-4,30(м, 2H), 4,22-4,14(м, 2H), 3,84-3,83(м, 2H), 2,95-2,78(м, 1H), 2,18-2,12(м, 1H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,46-1,41(м, 3H), 1,31-1,28(м, 1H), 0,95-0,88(м, 3H)
Пример 85: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение (4,1 мг, выход: 19,9%) получали таким же способом, как в Примере 84, за исключением того, что трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата в Примере 84.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,09-8,05(м, 1H), 7,85-7,50(м, 2H), 6,85-6,60(м, 1H), 6,28-6,11(м, 1H), 5,80-5,58(м, 1H), 4,60-4,00(м, 4H), 3,80-3,50(м, 2H), 3,48-3,38(м, 1H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,90-1,75(м, 2H), 1,72-1,58(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 86: получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение (7,9 мг, выход: 22,2%) получали таким же способом, как в Примере 84, за исключением того, что трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата в Примере 84.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00-7,98(м, 1H), 7,57-7,41(м, 2H), 6,95-6,85(м, 1H), 6,27-6,15(м, 1H), 5,89-5,81(м, 1H), 5,07-4,97(м, 1H), 4,58-4,40(м, 1H), 4,22-4,06(м, 2H), 3,87-3,84(м, 1H), 3,44-3,34(м, 1H), 3,00-2,98(м, 1H), 2,20-2,15(м, 1H), 1,93-1,85(м, 1H), 1,46-1,33(м, 3H)
Пример 87: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение (7,9 мг, выход: 22,2%) получали таким же способом, как в Примере 84, за исключением того, что трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилата в Примере 84.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95-7,61(м, 3H), 6,85-6,80(м, 1H), 6,25-6,05(м, 1H), 5,75-5,60(м, 1H), 4,68-4,58(м, 1H), 4,22-4,12(м, 3H), 3,85-3,75(м, 1H), 3,16-3,07(м, 3H), 2,70-2,55(м, 1H), 2,00-1,97(м, 1H), 1,69-1,65(м, 2H), 1,44-1,33(м, 3H)
Пример 88: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Figure 00000095
Стадия 1: получение трет- бутил (R)-3-((2-хлор-5-циано-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил (300,0 мг, 1,4 ммоль) растворяли в этаноле (3,0 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (369,8 мкл, 2,1 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (425,2 мг, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (308 мг, выход: 57,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,83(м, 1H),4,35-4,20(м, 1H), 3,73-3,59(м, 2H), 3,56-3,52(м, 1H), 2,13-2,02(м, 1H), 1,89-1,78(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H), 1,35-1,15(м, 9H)
Стадия 2: получение (R)-2-хлор-4-(пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((2-хлор-5-циано-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (308,0 мг, 0,8 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,83(м, 1H),4,35-4,20(м, 1H), 3,73-3,59(м, 2H), 3,56-3,52(м, 1H), 2,13-2,02(м, 1H), 1,89-1,78(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H)
Стадия 3: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
(R)-2-хлор-4-(пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил гидрохлорид (252,8 мг, 0,8 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4,0 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (203,4 мг, 2,4 ммоль) при -20°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (68,9 мкл, 0,9 ммоль) и перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (130,0 мг, выход: 48,6%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,83(д, 1H), 6,84-6,75(м, 1H), 6,20-6,13(м, 1H), 5,74-5,64(м, 1H), 4,41-4,03(м, 2H), 3,94-3,65(м, 2H), 3,44-3,34(м, 1H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,89-1,83(м, 2H), 1,80-1,75(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
(R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амин (7,8 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (6,4 мкл, 0,08 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 3 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг, выход: 19,6%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(д, 1H), 7,56-7,50(м, 2H), 6,90-6,52(м, 1H) 6,25-6,04(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,35-4,25(м, 1H), 4,14-4,11(м, 2H), 3,93-3,85(м, 1H), 3,80-3,65(м, 1H), 3,59-3,28(м, 2H), 2,23-2,13(м, 1H), 1,90-1,79(м, 2H), 1,68-1,66(м, 1H), 1,44-1,36(м, 3H)
Пример 89: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение (2,8 мг, выход: 8,43%) получали таким же способом, как в Примере 88, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 88.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,53-7,51(м, 2H), 6,85-6,51(м, 1H), 6,24-6,04(м, 1H), 5,77-5,50(м, 1H), 4,41-3,95(м, 2H), 3,85-3,45(м, 2H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,87-1,80(м, 3H), 1,70-1,67(м, 1H), 1,05-1,04(м, 4H)
Пример 90: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он гидрохлорида
Figure 00000097
(R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 44) (30,0 мг, 0,07 ммоль) растворяли в этилацетате, затем добавляли 2,0 N раствор хлористоводородной кислоты (3,0 мл, избыточное количество), растворенной в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (28,0 мг, выход: 82,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-8,04(м, 1H), 7,68-7,63(м, 1H), 6,87-6,50(м, 1.H), 6,28-6,15(м, 2H), 6,04-5,80(м, 1H), 4,58-4,53(м, 3H), 4,36-4,30(м, 1H), 4,05-,3,90(м, 2H), 3,44-3,40(м, 1H) 2,15-2,13(м, 1H), 1,98-1,86(м, 2H), 1,66-1,64(м, 1H)
Пример 91: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он гидрохлорида
Figure 00000098
Указанное в заголовке соединение (2,8 мг, выход: 8,43%) получали таким же способом, как в Примере 90, за исключением того, что (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (Пример 46) использовали вместо R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она в Примере 90.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(с, 1H), 7,96(с, 1H), 6,86-6,81(м, 1H), 6,27-6,15(м, 1H) 5,81-5,58(м, 1H) 4,37-4,30(м, 2H), 4,11-4,06(м, 2H), 3,92-3,82(м, 1H), 3,43-3,39(м, 2H), 2,15-2,10(м, 1H), 1,90-1,80(м, 2H), 1,70-1,63(м, 1H), 1,46-1,40(м, 3H)
Пример 92: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение (5,7 мг, выход: 26,6%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,59(с, 1H), 6,90-6,46(м, 1H), 6,20-6,01(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,68-4,58(м, 2H), 4,46-4,39(м, 2H), 4,16-4,13(м, 2H), 3,16-3,12(м, 1H), 2,89-2,85(м, 1H),2,25-2,15(м,1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,46-1,44(м, 3H), 1,05(д, 3H)
Пример 93: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение (31,5 мг, выход: 66,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(с, 1H), 7,65(с, 1H), 6,90-6,45(м, 1H), 6,30-6,01(м, 2H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,67-4,39d(м, 5H), 3,16-2,84(м, 1H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,76-1,73(м, 1H), 1,49-1,41(м, 1H), 1,30-1,25(м, 1H), 1,04(д, 3H)
Пример 94: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение (30,0 мг, выход: 66,1%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,89-6,43(м, 1H), 6,20-6,01(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,69-4,10(м, 3H), 3,60-3,58(м, 1H), 3,39-3,37(м, 1H), 3,15-2,85(м, 1H), 2,23-2,19(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,46-1,41(м, 1H), 1,08-1,00(м, 7H)
Пример 95: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 18,6%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98-7,92(м, 1H), 7,58-7,56(м, 1H), 6,82-6,55(м, 2H), 6,25-6,06(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,34-3,40(м, 7H), 3,00-2,97(м, 2H), 2,68-2,61(м, 4H), 2,08-2,02(м, 2H), 1,90-1,87(м, 1H), 1,67-1,59(м, 1H), 1,08-1,02(м, 6H)
Пример 96: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение (8,3 мг, выход: 42,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,03(с, 1H), 8,48(с, 1H), 6,90-6,53(м, 2H), 6,25-6,08(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,40-4,20(м, 2H), 3,90-3,70(м, 2H), 3,60-3,40(м, 1H), 2,13-2,00(м, 2H), 1,92-1,73(м, 1H), 1,72-1,55(м, 1H)
Пример 97: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение (11,4 мг, выход: 45,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 2-фтор-4-морфолиноанилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00-7,90(м, 1H), 7,08-6,51(м, 4H), 6,25-6,05(м, 1H), 5,80-5,45(м, 1H), 4,35-4,10(м, 2H), 3,85-3,70(м, 4H), 3,65-3,35(м, 3H), 3,25-3,00(м, 4H), 2,15-1,95(м, 1H), 1,90-1,70(м, 1H), 1,63-1,54(м, 2H)
Пример 98: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение (6,9 мг, выход: 27,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 3-фтор-4-морфолиноанилин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,84-7,72(м, 1H), 7,27-7,18(м, 1H), 6,98-6,90(м, 1H), 6,87-6,50(м, 2H), 6,28-6,00(м, 1H), 5,80-5,43(м, 1H), 4,48-3,90(м, 2H), 3,85-3,77(м, 4H), 3,76-3,58(м, 2H), 3,52-3,33(м, 1H), 3,02-2,95(м, 4H), 2,15-2,00(м, 1H), 1,90-1,75(м, 2H), 1,70-1,55(м, 1H)
Пример 99: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((5-метилизоксазол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000106
Указанное в заголовке соединение (7,6 мг, выход: 37,7%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что 5-метилизоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,75-8,65(м, 1H), 6,90-6,50(м, 2H), 6,25-6,04(м, 1H), 5,80-5,52(м, 1H), 4,35-4,20(м, 1H), 3,90-3,60(м, 2H), 3,55-3,35(м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,16-2,05(м, 1H), 1,90-1,75(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H)
Пример 100: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000107
Указанное в заголовке соединение (9,1 мг, выход: 42,6%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90-7,75(м, 1H), 7,48(с, 1H), 6,90-6,60(м, 1H), 6,40-6,10(м, 2H), 5,80-5,60(м, 1H), 4,70-4,50(м, 2H), 4,20-4,00(м, 3H), 3,70-3,60(м, 1H), 3,30-3,20(м, 3H), 2,20-2,10(м, 3H), 2,10-1,90(м, 2H), 1,65-1,50(м, 2H), 1,45-1,35(м, 1H)
Пример 101: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение (8,2 мг, выход: 41,4%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,09(с, 1H), 7,77(с, 1H), 7,46(с, 1H), 6,66-6,61(м, 2H), 6,34-6,31(м, 3H), 5,67-5,65(м, 1H), 4,76-4,75(м, 2H), 4,15-4,07(м, 3H), 3,28(с, 3H), 3,07-2,98(м, 1H), 2,81-2,50(м, 1H), 2,10-1,87(м, 5H), 1,69-1,63(м, 1H)
Пример 102: получение ( R)-1-(3-((2-изоксазол-4-иламино)-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение (8,7 мг, выход: 47,3%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и изоксазол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,94(с, 1H), 8,47(с, 1H), 6,83-6,74(м, 2H), 6,52-6,51(м, 1H), 6,27-6,17(м, 1H), 5,79-5,66(м, 1H), 4,60(с, 1H), 4,14(с, 1H), 3,67 (с, 3H), 2,03-2,02(м, 3H), 1,61-1,60(м, 4H)
Пример 103: получение (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000110
Указанное в заголовке соединение (8,7 мг, выход: 40,6%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,96(м, 1H), 7,57-7,56(м, 1H), 6,85-6,79(м, 2H), 6,49-6,48(м, 1H), 6,27-6,10(м, 2H), 5,80-5,62(м, 1H), 4,73-4,60(м, 1H), 4,45-4,44(м, 2H), 4,17-4,14(м, 1H), 3,30(с, 3H), 3,11-2,93(м, 2H), 2,03-2,02(м, 3H), 1,70-1,60(м, 2H)
Пример 104: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000111
Указанное в заголовке соединение (5,9 мг, выход: 29,9%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,59-7,58(м, 1H), 6,92-6,90(м, 1H), 6,85-6,45(м, 1H), 6,28-6,02(м, 2H), 5,80-5,43(м, 1H), 4,66-4,25(м, 1H), 4,20-4,00(м, 3H), 3,90-3,45(м, 2H), 3,40-3,20(м, 1H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,90-1,75(м, 2H), 1,70-1,60(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 105: получение (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение (8,4 мг, выход: 42,2%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,10(м, 1H), 7,83(с, 1H), 7,64(с, 1H), 6,90-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,60-6,35(м, 1H), 4,30-4,00(м, 3H), 3,90-3,35(м, 3H), 2,28-2,20(м, 1H), 1,97-1,80(м, 2H), 1,77-1,65(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 106: получение 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение (8,2 мг, выход: 41,6%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05-7,90(м, 2H), 7,60-7,55(м, 1H), 6,88-6,33(м, 1H), 6,20-5,90(м, 1H), 5,75-5,30(м, 1H), 4,70-4,35(м, 3H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,04-2,80(м, 1H), 2,25-2,10(м, 1H), 1,90-1,75(м, 1H), 1,70-1,40(м, 5H), 1,10-1,00(м, 3H)
Пример 107: получение 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение (5,7 мг, выход: 28,8%) получали таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 1.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,89(с, 1H), 7,56(с, 1H), 6,88-6,30(м, 3H), 6,30-5,30(м, 2H), 4,60-4,30(м, 3H), 4,20-4,10(м, 2H), 3,95-3,35(м, 1H), 2,98-2,13(м, 2H), 1,88-1,55(м, 2H), 1,50-1,40(м, 3H), 1,10-1,00(м, 3H)
Пример 108: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000115
Указанное в заголовке соединение (9,3 мг, выход: 39,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,05(м, 1H), 7,75-7,68(м, 1H), 6,88-6,45(м, 1H), 6,30-6,00(м, 2H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,65-4,30(м, 3H), 4,28-4,00(м, 1H), 3,92-3,60(м, 2H), 3,50-3,31(м, 1H), 2,25-2,18(м, 1H), 1,95-1,80(м, 2H), 1,73-1,65(м, 1H)
Пример 109: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000116
Указанное в заголовке соединение (8,2 мг, выход: 37,8%) получали таким же способом, как в Примере 36, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 36.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,60-7,58(м, 1H), 6,90-6,88(м, 1H), 6,87-6,50(м, 1H), 6,26-6,08(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,70-4,30(м, 1H), 4,25-4,15(м, 3H), 3,92-3,80(м, 1H), 3,70-3,15(м, 2H), 2,25-2,18(м, 1H), 1,95-1,75(м, 2H), 1,73-1,65(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 110: получение R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение (4,4 мг, выход: 19,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,13-8,00(м, 1H), 7,65-7,55(м, 1H), 6,88-6,45(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,82-5,50(м, 1H), 4,68-4,50(м, 1H), 4,40-4,20(м, 1H), 4,10-3,97(м, 1H), 3,92-3,80(м, 1H), 3,48-3,31(м, 1H), 2,28-2,15(м, 1H), 2,08-2,00(м, 1H), 1,95-1,80(м, 2H), 1,75-1,60(м, 1H), 1,13-1,00(м, 4H)
Пример 111: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000118
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 34,5%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,93(м, 1H), 7,70-7,60(м, 1H), 6,88-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,65-3,30(м, 6H), 2,28-2,20(м, 1H), 2,08-2,00(м, 1H), 1,95-1,80(м, 2H), 1,78-1,62(м, 1H), 1,50-1,40(м, 3H)
Пример 112: получение (R)-1-(3-((6-((1-( трет- бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение (10,3 мг, выход: 44,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,05(м, 1H), 7,72-7,65(м, 1H), 6,88-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,70-3,30(м, 4H), 2,28-2,20(м, 1H), 2,08-1,98(м, 1H), 1,97-1,80(м, 2H), 1,78-1,66(м, 1H), 1,59(с, 9H)
Пример 113: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000120
Указанное в заголовке соединение (4,7 мг, выход: 20,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,95(м, 1H), 7,72-7,65(м, 1H), 6,88-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,70-3,35(м, 6H), 2,28-2,10(м, 2H), 2,08-1,98(м, 1H), 1,97-1,80(м, 2H), 1,78-1,66(м, 1H), 0,92-0,85(м, 6H)
Пример 114: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение (10,1 мг, выход: 41,5%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,22-8,10(м, 1H), 7,80-7,70(м, 1H), 6,88-6,50(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,82-5,50(м, 1H), 4,90-4,85(м, 2H), 4,45-3,30(м, 4H), 2,28-2,15(м, 1H), 2,08-1,99(м, 1H), 1,97-1,80(м, 2H), 1,78-1,65(м, 1H)
Пример 115: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 43,8%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-пропил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,95(м, 1H), 7,70-7,60(м, 1H), 6,90-6,50(м, 1H), 6,30-6,05(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,42-4,20(м, 1H), 4,10-4,00(м, 2H), 3,95-3,60(м, 2H), 3,50-3,30(м, 1H), 2,28-2,20(м, 1H), 2,08-1,80(м, 4H), 1,77-1,50(м, 2H), 0,96-0,81(м, 3H)
Пример 116: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000123
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 48,1%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и изоксазол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,20-9,10(м, 1H), 8,56(с, 1H), 6,90-6,53(м, 1H), 6,30-6,10(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,70-3,62(м, 5H), 2,00-1,80(м, 1H), 1,79-1,65(м, 2H), 1,63-1,55(м, 1H)
Пример 117: получение ( R)-1-(3-(3-хлор-6-(5-метилизоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она
Figure 00000124
Указанное в заголовке соединение (4,2 мг, выход: 20,8%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что 5-метилизоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,70-8,66(м, 1H), 6,84-6,61(м, 1H), 6,26-6,11(м, 1H), 5,79-5,59(м, 1H), 4,32-4,28(м, 1H), 3,96-3,84(м, 2H), 3,63-3,43(м, 2H), 2,40(с, 3H), 2,10-2,04(м, 1H), 1,92-1,83(м, 2H), 1,65-1,63(м, 1H)
Пример 118: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение (9,5 мг, выход: 44,3%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,57-7,55(м, 1H), 6,83-6,67(м, 1H), 6,24-6,13(м, 1H), 5,77-5,64(м, 1H), 4,74-4,52(м, 2H), 4,11-4,09(м, 3H), 3,24(с, 3H), 3,10-2,62(м, 2H), 2,00-1,92(м, 3H), 1,63-1,62(м, 1H), 1,43(т, 3H)
Пример 119: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она
Figure 00000126
Указанное в заголовке соединение (8,7 мг, выход: 43,3%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и изоксазол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,03(с, 1H), 8,51(с, 1H), 6,84-6,72(м, 1H), 6,24-6,16(м, 1H), 5,78-5,67(м, 1H), 4,82-4,56(м, 2H), 4,21-4,13(м, 1H), 3,31(с, 3H), 3,11-2,99(м, 1H), 2,05-1,94(м, 3H), 1,61-1,60(м, 2H)
Пример 120: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение (8,1 мг, выход: 33,4%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,11(с, 1H), 7,67(с, 1H), 6,86-6,42(м, 1H), 6,20-6,02(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,66-4,38(м, 2H), 4,21-4,11(м, 1H), 3,39-3,35(м, 1H), 3,12-2,85(м, 1H), 2,19-2,14(м, 2H), 2,08-2,00(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,61-1,56(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 121: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000128
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг, выход: 32,1%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-пропил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,86-6,42(м, 1H), 6,19-6,01(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,68-4,12(м, 3H), 4,08-4,05(м, 2H), 3,40-3,36(м, 1H), 3,12-2,84(м, 1H), 2,20-2,17(м, 1H), 1,87-1,83(м, 2H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,61-1,56(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H), 0,95-0,89(м, 3H)
Пример 122: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000129
Указанное в заголовке соединение (6,4 мг, выход: 25,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02(с, 1H), 7,64(с, 1H), 6,87-6,43(м, 1H), 6,20-6,02(м, 1H), 5,77-5,42(м, 1H), 4,71-4,20(м, 5H), 3,39-3,35(м, 1H), 3,15-3,00(м, 3H), 2,90-2,85(м, 1H), 2,78-2,63(м, 4H), 2,20-2,17(м, 1H), 1,78-1,75(м, 1H), 1,61-1,58(м, 1H), 1,45-1,41(м, 1H), 1,13-1,10(м, 4H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 123: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000130
Указанное в заголовке соединение (12,4 мг, выход: 48,2%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,63(с, 1H), 6,87-6,44(м, 1H), 6,21-6,02(м, 1H), 5,76-5,42(м, 1H), 4,70-4,24(м, 5H), 3,69-3,63(м, 4H), 3,40-3,38(м, 1H), 3,12-2,85(м, 1H), 2,81-2,75(м, 2H), 2,50-2,45(м, 4H), 2,19-2,17(м, 1H), 2,03-2,02(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,44-1,40(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 124: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000131
Указанное в заголовке соединение (8,3 мг, выход: 36,2%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94(с, 1H), 7,60(с, 1H), 6,87-6,43(м, 1H), 6,20-6,02(м, 1H), 5,78-5,42(м, 1H), 4,69-4,11(м, 3H), 3,90-3,89(д, J=5 Гц, 2H), 3,40-3,35(м, 1H), 3,14-2,83(м, 1H), 2,18-2,11(м, 2H), 1,75-1,73(м, 1H), 1,48-1,41(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H), 0,94-0,93(д, J=5 Гц, 6H)
Пример 125: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000132
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 37,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,60(с, 1H), 7,28-7,25(м, 1H), 6,88-6,80(м, 3H), 6,87-6,43(м, 1H), 6,19-6,00(м, 1H), 5,75-5,38(м, 1H), 5,27(с, 2H), 4,71-4,11(м, 3H), 3,76(с, 3H), 3,32-3,30(м, 1H), 3,14-2,83(м, 1H), 2,18-2,06(м, 1H), 1,75-1,72(м, 1H), 1,60-1,58(м, 1H), 1,02-1,01(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 126: получение 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила
Figure 00000133
Указанное в заголовке соединение (4,1 мг, выход: 18,7%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил) ацетонитрил вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,12(с, 1H), 7,69(с, 1H), 6,87-6,42(м, 1H), 6,18-6,01(м, 1H), 5,77-5,41(м, 1H), 5,28(с, 2H), 4,76-4,10(м, 3H), 3,41-3,37(м, 1H), 3,15-2,84(м, 1H), 2,20-2,19(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,50-1,41(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 127: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000134
Указанное в заголовке соединение (10,2 мг, выход: 45,1%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали 1-дифторметил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина и трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,40(с, 1H), 7,79(с, 1H), 7,40(т, J=60 Гц, 1H), 6,87-6,41(м, 1H), 6,19-6,00(м, 1H), 5,76-5,41(м, 1H), 4,75-4,11(м, 3H), 3,41-3,37(м, 1H), 3,13-2,82(м, 1H), 2,20-2,19(м, 1H), 1,76-1,74(м, 1H), 1,47-1,40(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 128: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000135
Указанное в заголовке соединение (8,0 мг, выход: 38,5%) получали таким же способом, как в Примере 42, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-метил-1H-пиразол-4-амин вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 42.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,87-6,41(м, 1H), 6,19-6,00(м, 1H), 5,77-5,40(м, 1H), 4,69-4,38(м, 3H), 3,85(с, 3H), 3,40-3,37(м, 1H), 3,12-2,83(м, 1H), 2,20-2,17(м, 1H), 2,03-2,02(м, 1H), 1,75-1,73(м, 1H), 1,50-1,40(м, 1H), 1,05-1,04(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 129: получение (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000136
Стадия 1: получение трет- бутил (R)-3-((6-хлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
4,6-Дихлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (300,0 мг, 1,3 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (333,4 мкл, 1,9 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (383,4 мг, 1,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (403,2 мг, выход: 79,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,77-4,59(м, 1H), 4,30-4,25(м, 1H), 3,86-3,65(м, 2H), 3,54-3,51(м, 1H), 2,59(с, 3H), 2,05-1,92(м, 2H), 1,75-1,66(м, 2H), 1,43-1,22(м, 9H)
Стадия 2: получение (R)-6-хлор-3-(метилтио)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((6-хлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (403,2 мг, 1,0 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,60-4,57(м, 1H), 3,64-3,61(м, 1H), 3,44-3,34(м, 1H), 3,16-2,97(м, 1H), 2,62(с, 3H), 2,20-2,07(м, 2H), 1,98-1,80(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((6-хлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-6-хлор-3-(метилтио)-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид (339,6 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (255,3 мг, 1,1 ммоль) при -20°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (86,4 мкл, 1,1 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (207,0 мг, выход 58,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,83-6,72(м, 1H), 6,22-6,12(м, 1H), 5,78-5,62(м, 1H), 4,79-4,26(м, 1H), 4,10-4,02(м, 1H), 3,80-3,60(м, 3H), 2,57(д, 3H), 2,11-1,93(м, 2H), 1,88-1,72(м, 2H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((6-((l-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((6-хлор-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин (9,6 мг, 0,08 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (5,2 мкл, 0,07 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 3 часов, и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (16,9 мг, выход: 58,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,54(с, 1H), 6,86-6,52(м, 1H), 6,25-6,05(м, 1H), 5,78-5,50(м, 1H), 4,36-4,30(м, 1H), 4,20-4,11(м, 1H), 3,90-3,74(м, 2H), 3,65-3,58(м, 2H), 2,52(с, 3H), 2,08-2,05(м, 1H), 1,93-1,85(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,07-1,00(м, 4H)
Пример 130: получение (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000137
Указанное в заголовке соединение (9,8 мг, выход: 48,9%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,10-9,00(м, 1H), 8,52-8,45(м, 1H), 6,90-6,50(м, 1H), 6,30-6,02(м, 1H), 5,80-5,50(м, 1H), 4,40-4,25(м, 1H), 4,20-3,40(м, 4H), 2,51(с, 3H), 2,10-1,98(м, 1H), 1,97-1,60(м, 3H)
Пример 131: получение (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000138
Указанное в заголовке соединение (6,4 мг, выход: 28,9%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98-7,90(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 6,85-6,57(м, 1H), 6,22-6,05(м, 1H), 5,77-5,55(м, 1H), 4,70-4,40(м, 2H), 4,20-4,05(м, 3H), 3,40-2,60(м, 5H), 2,54(с, 3H), 2,10-1,85(м, 3H), 1,70-1,50(м, 1H), 1,45-1,35(м, 3H)
Пример 132: получение 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000139
Указанное в заголовке соединение (10,1 мг, выход: 45,8%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-этил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,15-7,90(м, 1H), 7,62-7,55(м, 1H), 6,90-6,38(м, 1H), 6,20-5,90(м, 1H), 5,80-5,30(м, 1H), 4,80-4,35(м, 3H), 4,20-4,07(м, 2H), 3,40-3,20(м, 1H), 3,10-2,70(м, 1H), 2,54-2,40(м, 3H), 2,20-2,10(м, 1H), 1,80-1,70(м, 1H), 1,50-1,38(м, 4H), 1,10-0,98(м, 3H)
Пример 133: получение 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000140
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 21,6%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-8,00(м, 1H), 7,70-7,62(м, 1H), 6,90-6,35(м, 1H), 6,30-5,90(м, 2H), 5,80-5,30(м, 1H), 4,75-4,35(м, 5H), 4,20-3,30(м, 1H), 3,10-2,80(м, 1H), 2,50-2,40(м, 3H), 2,20-2,10(м, 1H), 1,80-1,40(м, 2H), 1,10-1,00(м, 3H)
Пример 134: получение 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила
Figure 00000141
Указанное в заголовке соединение (10,3 мг, выход: 45,5%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата и 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,10(м, 1H), 7,72-7,62(м, 1H), 6,90-6,35(м, 1H), 6,20-5,90(м, 1H), 5,80-5,35(м, 1H), 5,28(с, 2H), 4,80-4,35(м, 3H), 4,20-3,30(м, 1H), 3,13-2,75(м, 1H), 2,50-2,40(м, 3H), 2,25-2,18(м, 1H), 1,80-1,40(м, 2H), 1,20-1,10(м, 3H)
Пример 135: получение 1-((3R,4R)-3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение (5,2 мг, выход: 21,6%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,90(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 6,90-6,35(м, 1H), 6,20-5,95(м, 1H), 5,80-5,35(м, 1H), 4,80-4,10(м, 3H), 3,60-3,50(м, 1H), 3,40-2,75(м, 2H), 2,50-2,40(м, 3H), 2,25-2,18(м, 1H), 1,80-1,40(м, 2H), 1,10-1,00(м, 7H)
Пример 136: получение 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6- -(1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропеннитрила
Figure 00000143
Стадия 1: получение 2,4,5-трихлор-1H-пирроло[2,3-d]пиримидина
2,4-Дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (5,0 г, 26,6 ммоль) и N-хлорсукцинимид (5,3 г, 39,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, выход: 93,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,54(с, 1H)
Стадия 2: получение трет- бутил (R)-3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-пиперидин-1-карбоксилата
2,4,5-Трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (2,2 г, 9,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде, затем добавляли по каплям гидрид натрия (262,0 мг, 10,9 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут добавляли по каплям (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (1,7 мл, 9,89 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и 30 минут. Затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, выход: 58,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,74(с, 1H), 5,60-5,59(м, 2H), 3,59-3,58(м, 2H), 0,91-0,89(м, 2H), 0,01(м, 9H)
Стадия 3: получение (R)- трет- бутил 3-((2,5-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((2,5-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-пиперидин-1-карбоксилат (2,0 г, 5,7 ммоль), (R)-трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат (1,4 г, 3,97 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,5 мл, 5,96 ммоль) растворяли в этаноле (30,0 мл) и затем перемешивали при 105°C в течение 7 часов. Затем остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, выход: 74,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,24(с, 1H), 5,48-5,43(м, 2H), 4,30-4,10(м, 1H), 3,80-3,50(м, 5H), 2,08-1,90(м, 1H), 1,90-1,82 (м, 1H), 1,79-1,70 (м, 1H), 1,69-1,60(м, 1H), 1,57-1,01(м, 10H), 0,90-0,81(м, 2H), 0,01(м, 9H)
Стадия 4: получение трет- бутил (R)-3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
(R)-трет-бутил 3-((2,5-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (200,0 мг, 0,39 ммоль), 3-метилизотиазол-5-амин (39,8 мг, 0,35 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (18,0 мг, 0,002 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил (18,5 мг, 0,39 экв.) и карбонат калия (118,0 мг, 0,86 экв.) растворяли в трет-бутаноле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, с последующим перемешиванием при 105°C в течение 24 часов. Затем реакционный раствор фильтровали через целит, растворяя его в метаноле, и затем выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (120,0 мг, выход: 52,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,00(с, 1H), 6,56(с, 1H), 6,52-6,48(м, 2H), 4,55-4,20(м, 1H), 4,08-3,85(м, 1H), 3,70-3,50(м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,10-2,00(м, 2H), 1,98-1,55 (м, 3H), 1,50-1,10 (м, 9H), 0,91-0,83(м, 2H), 0,01(м, 9H)
Стадия 5: получение (R)-5-хлор-N2-(3-метилизотиазол-5-ил)-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамина
трет-Бутил (R)-3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (567,0 мг, 1,76 ммоль) растворяли в дихлорметане, затем добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. После исчезновения исходного вещества, согласно данным ТСХ, реакционную смесь нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом и H2O. Органический слой сушили сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (100,0 мг, выход: 29,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,05-6,92(м, 1H), 6,60-6,50(м, 1H), 4,40-4,20(м, 1H), 3,33-3,25(м, 1H), 2,98-2,90(м, 1H), 2,70-2,55 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 3H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,90-1,72(м, 2H), 1,71-1,54(м, 2H)
Стадия 6: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-5-хлор-N2-(3-метилизотиазол-5-ил)-N4-(пиперидин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин (40,0 мг, 0,11 ммоль) растворяли в 20:3 смешанном растворе тетрагидрофуран:H2O, затем добавляли бикарбонат натрия (27,7 мг, 0,33 экв.) при 0°C и затем перемешивали в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (8,9 мкл, 0,11 экв.) и затем перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,2 мг, выход 9,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,88-6,50(м, 3H), 6,35-6,02(м, 1H), 5,80-5,45(м, 1H), 4,60-4,50(м, 1H), 3,90-3,75(м, 2H), 3,65-3,50(м, 1H), 2,3 (с, 3H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,99-1,60(м, 4H)
Пример 137: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-(пиридин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000144
Указанное в заголовке соединение (33,1 мг, выход: 23,5%) получали таким же способом, как в Примере 136, за исключением того, что пиридин-3-амин использовали вместо 3-метилизотиазол-5-амина в Примере 136.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,95-8,88(м, 1H), 8,35-8,23(м, 1H), 8,10-8,00(м, 1H), 7,38-7,27(м, 1H), 7,02-6,50(м, 2H), 6,30-6,00(м, 1H), 5,80-5,40(м, 1H), 4,70-4,55(м, 1H), 4,40-4,27(м, 1H), 3,90-3,40(м, 3H), 2,15-1,55(м, 4H)
Пример 138: получение 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила
Figure 00000145
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (5,0 г, 26,5 ммоль) и N-хлорсукцинимид (5,3 г, 39,7 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 56,0%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,07(с, 1H), 7,94(с, 1H)
Стадия 2: получение трет- бутил (3S,4R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
3,4,6-Трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (350,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (391,8 мкл, 2,3 ммоль) и трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (490,9 мг, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (350,0 мг, выход: 57,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 5,10-5,00(м, 1H), 4,58-4,50(м, 1H), 3,85-3,80(м, 1H), 3,26-3,16(м, 3H), 2,10-1,89(м, 2H), 1,46(с, 9H)
Стадия 3: получение (3S,4R)-3-(3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (3S,4R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (150,0 мг, 0,4 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амин (31,6 мг, 0,3 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (3,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (26,2 мкл, 0,3 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 5 часов, и затем растворитель выпаривали. Эту реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (49,8 мг, выход: 36,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H) 7,56(с, 1H), 5,10-5,00(м, 1H), 4,55-4,35(м, 1H), 4,16-4,09(м, 2H), 3,90-3,50(м, 2H), 3,16-2,95(м, 1H), 2,20-1,85(м, 3H), 1,46-1,22(м, 12H)
Стадия 4: получение 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин гидрохлорида
К (3S,4R)-3-(3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (45,0 мг, 0,09 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H) 7,56(с, 1H), 5,10-5,00(м, 1H), 4,55-4,35(м, 1H), 4,16-4,09(м, 2H), 3,90-3,50(м, 2H), 3,16-2,95(м, 1H), 2,20-1,85(м, 3H), 1,46-1,39(м, 3H)
Стадия 5: получение 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропеннитрила
2-Цианоуксусную кислоту (20,9 мг, 0,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл), затем добавляли гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида (93,5 мг, 0,3 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (51,6 мкл, 0,6 ммоль) и 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин гидрохлорид (85,3 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (60,0 мг, выход: 65,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,61(с, 1H), 5,07-5,05(м, 1H), 4,49-4,37(м, 1H), 4,17-4,13(м, 2H), 3,59-3,40(м, 2H), 3,16-2,94(м, 1H), 2,80(с, 2H), 2,25-2,15(м, 1H), 2,10-1,90(м, 2H), 1,46-1,43(м, 3H)
Пример 139: получение (R)-3-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение (7,9 мг, выход: 35,7%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00 (с, 1H), 7,58-7,54 (м, 1H), 4,59 (с, 1H), 4,50-4,00 (м, 3H), 3,64-3,59 (м, 2H), 3,19-3,14 (м, 2H), 2,20-2,01 (м, 2H), 1,91-1,80 (м, 3H), 1,72-7,60 (м, 3H)
Пример 140: получение (R,E)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение (11,6 мг, выход: 45,7%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и (E)-бут-2-еновую кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,65-7,50(м, 2H), 6,90-6,80(м, 2H), 6,78-6,70(м, 1H), 6,65-6,45(м, 1H), 6,20-6,10(м, 1H), 4,40-4,20(м, 1H), 3,85-3,40(м, 3H), 3,20-3,05(м, 4H), 2,70-2,55(м, 4H), 2,35(с, 3H), 2,10-1,50(м, 8H)
Пример 141: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-циклопропилпроп-2-ин-1-она
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение (7,8 мг, выход: 29,3%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и 3-циклопропилпропиоловую кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,60-7,50(м, 2H), 7,00-6,90(м, 2H), 6,80-6,70(м, 1H), 4,40-4,20(м, 2H), 4,10-3,80(м, 2H), 3,60-3,35(м, 1H), 3,20-3,10(м, 4H), 2,70-2,60(м, 4H), 2,36(с, 3H), 2,10-1,50(м, 4H), 1,15-0,40(м, 5H)
Пример 142: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пент-2-ин-1-она
Figure 00000149
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 28,9%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и пент-2-иновую кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,60-7,50(м, 2H), 6,97-6,90(м, 2H), 6,80-6,70(м, 1H), 4,40-3,80(м, 4H), 3,60-3,40(м, 1H), 3,20-3,10(м, 4H), 2,70-2,60(м, 4H), 2,30(с, 3H), 2,12-1,45(м, 6H), 1,25-0,80(м, 3H)
Пример 143: получение (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она
Figure 00000150
Указанное в заголовке соединение (6,2 мг, выход: 24,3%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и бут-2-иновую кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,60-7,50(м, 2H), 7,00-6,90(м, 2H), 6,78-6,70(м, 1H), 4,40-3,70(м, 4H), 3,60-3,40(м, 1H), 3,20-3,10(м, 4H), 2,70-2,60(м, 4H), 2,37(с, 3H), 2,15-1,55(м, 7H)
Пример 144: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000151
Указанное в заголовке соединение (5,3 мг, выход: 24,5%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,01 (м, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,69-7,60 (м, 1H), 6,86-6,80 (м, 1H), 6,28-6,07 (м, 1H), 5,80-5,51 (м, 1H), 4,27-4,02 (м, 4H), 3,50-3,16 (м, 1H), 2,67-2,15 (м, 2H), 1,97-1,92 (м, 1H), 1,79-1,72 (м,1 H), 1,61-1,60 (м, 1H), 1,31-1,27 (м, 1H)
Пример 145: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000152
Указанное в заголовке соединение (4,9 мг, выход: 21,7%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что 1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина в Примере 30.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03-7,99(м, 2H), 7,61-7,60(м, 1H), 6,85-6,58(м, 1H), 6,26-6,07(м, 1H), 5,79-5,54(м, 1H), 4,25-4,20(м, 3H), 4,08-4,05(м, 2H), 3,27-3,17(м, 1H), 3,06-2,99(м, 2H), 2,72-2,66(м, 4H), 2,20-2,15(м, 2H), 2,03-1,95(м, 1H), 1,80-1,66(м,2H), 1,10(т, 6H)
Пример 146: получение (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000153
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг, выход: 39,9%) получали таким же способом, как в Примере 30, за исключением того, что изоксазол-4-амин использовали вместо 4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 9,07(с, 1H), 8,51-8,50(м, 1H), 7,94-7,92(м, 1H), 6,85-6,55(м, 1H), 6,27-6,09(м, 1H), 5,79-5,56(м, 1H), 4,27-4,04(м, 3H), 3,48-3,20(м, 2H), 2,20-2,16(м, 2H), 1,80-1,61(м, 2H)
Пример 147: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000154
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (2,5 г, 13,3 ммоль) и N-хлорсукцинимид (2,7 г, 19,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход: 56,0%).
Стадия 2: получение 3,4,6-трихлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
3,4,6-Трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин(1,3 г, 5,8 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10,0 мл), затем добавляли гидрид натрия (207,1 мг, 8,6 экв.) и затем перемешивали в течение 30 минут. К этой реакционной смеси добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (840,0 мкл, 5,8 ммоль), с последующим взаимодействием при комнатной температуре в течение 3 часов, затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход: 81,0%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,69(с, 2H), 3,66(т, 2H), 0,92(т, 2H), -0,05(с, 9H)
Стадия 3: получение трет- бутил (R)-3-((3,6-дихлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (800,0 мг, 2,26 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране(10,0 мл) и затем охлаждали до 0°C на ледяной бане. К реакционной смеси добавляли гидрид натрия (303,2 мг, 4,52 ммоль) и затем перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 3,4,6-трихлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (1,3 г, 2,0 экв.) и затем перемешивали в течение 2 часов, затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, выход: 67,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 5,64(с, 2H), 5,47-5,35(м, 1H), 4,02-4,00(м, 1H), 3,77-3,74(м, 2H), 3,64(т, 2H), 3,51-3,40(м, 1H), 3,21(с, 1H), 2,02-1,98(м, 2H), 1,61(с, 1H), 1,44-1,21(м, 10H), 0,92(т, 2H), -0,05(с, 9H)
Стадия 4: получение трет- бутил (R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((3,6-дихлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (250,0 мг, 0,48 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (3,0 мл), затем добавляли 1-этил-1H-пиразол-4-амин (64. мг, 0,53 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (44,9 мг, 0,024 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил (23,8 мг, 0,048 ммоль) и карбонат калия (135,4 мг, 0,96 ммоль) и затем осуществляли взаимодействие при 110°C в течение 12 часов, затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (182,0 мг, выход: 62,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,54(с, 1H), 7,30-7,06(м, 1H), 5,54(с, 1H), 5,21(с, 1H), 4,17-4,12(м, 2H), 3,98-3,68(м 2H), 3,64(т, 2H), 3,46-3,45(м, 1H), 3,21-3,20(м, 1H), 2,12-1,96(м, 3H), 1,60-1,22(м, 13H), 0,92(т, 2H), -0,05(с, 9H)
Стадия 5: получение трет- бутил (R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата
трет-Бутил (R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (182,0 мг, 0,30 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,0 мл), затем добавляли тетрабутиламмонийфторид (2,0 мл, избыточное количество) и затем перемешивали в течение 20 часов. Затем добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (126,0 мг, выход: 87,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,56 (с, 1H), 7,29-7,05(м, 1H), 5,19(с, 1H), 3,95-3,65(m 2H), 3,64(т, 2H), 3,46-3,45(м, 1H), 3,23-3,20(м, 1H), 2,10-1,94(м, 3H), 1,59-1,20(м, 13H)
Стадия 6: получение (R)-3-хлор-N-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амин гидрохлорида
трет-Бутил (R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (126,0 мг, 0,27 ммоль) растворяли в 1,4 диоксане (0,5 мл), с последующим добавлением 4 N раствора HCl в диоксане (3,0 мл, избыточное количество). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный продукт концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (98,1 мг, выход: 100%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7,58 (с, 1H), 7,25-7,06(м, 1H), 5,24(с, 1H), 3,94-3,64(м, 5H), 3,50-3,45(м, 1H), 3,25-3,20(м, 1H), 2,12-1,96(м, 3H), 1,60-1,22(м, 4H)
Стадия 7: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-3-хлор-N-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амин гидрохлорид (30,0 мг, 0,07 ммоль) растворяли в ТГФ:H2O=3:1 (1,0/0,3 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (20,7 мг, 0,22 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли акрилоилхлорид (8,0 мкл, 0,8 ммоль), с последующим перемешиванием при -20°C в течение 1 часа, затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Выделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,9 мг, выход: 15,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(с, 1H), 7,62(с, 1H), 6,85-6,55(м, 1H), 6,17-6,04(м, 1H), 6,01-5,72(м, 1H), 5,61-5,44(м, 2H), 4,30-4,28(м, 1H), 4,17-4,13(м,2H), 3,75-3,68(м, 2H), 2,09-2,01(м, 3H), 1,67-1,65(м, 1H), 1,47-1,44(м, 3H)
Пример 148: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Figure 00000155
Указанное в заголовке соединение (7,8 мг, выход: 37,5%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,02-8,01(м, 1H), 7,58-7,55(м, 1H), 6,80-6,40(м, 1H), 6,13-5,92(м, 1H), 5,72-5,36(м, 2H), 4,70-4,10(м, 2H), 3,73-3,57(м, 3H), 2,13-2,07(м, 3H), 1,66-1,65(м, 1H), 1,09-1,01(м, 4H)
Пример 149: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение (9,0 мг, выход: 40,5%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 147 и 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина на Стадии 2.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,06(с, 1H), 7,67-7,58(м, 2H), 6,80-6,39(м, 1H), 6,14-6,11(м, 1H), 5,94-5,40(м, 1H), 5,37-5,35(м, 1H), 4,53-4,47(м, 2H), 4,23-4,17(м, 1H), 3,78-3,55(м, 2H), 3,30-3,23(м,2H), 2,11-2,00(м, 3H), 1,65-1,64(м, 1H)
Пример 150: получение (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Figure 00000157
Указанное в заголовке соединение (4,3 мг, выход: 21,1%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,60-7,57(м, 2H), 6,81-6,41(м, 1H), 6,13-5,92(м, 1H), 5,72-5,39(м, 2H), 4,25-4,09(м, 4H), 3,85-3,55(м, 3H), 2,20-2,00(м, 3H), 1,66-1,65(м, 1H), 1,46-1,44(м, 3H)
Пример 151: получение (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000158
Указанное в заголовке соединение (5,9 мг, выход: 30,9%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98-7,96(м, 1H), 7,57-7,55(м, 1H), 6,84-6,50(м, 2H), 6,25-6,05(м, 2H), 5,70-5,47(м, 2H), 4,16-4,12(м, 4H), 3,77-3,59(м, 2H), 2,03-1,92(м, 3H), 1,66-1,64(м, 1H), 1,47-1,44(м,3H)
Пример 152: получение (R)-1-(3-((2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000159
Указанное в заголовке соединение (7,2 мг, выход: 32,3%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что использовали 4-морфолиноанилин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,57-7,55(м, 2H), 6,93-6,91(м, 2H), 6,84-6,83(м, 1H), 6,26-6,03(м, 2H), 6,00-5,75(м, 1H), 5,61-5,44(м, 1H), 5,35-5,34(м, 1H), 4,08-4,05(м, 2H), 3,83-3,81(м, 4H), 3,75-3,72(м, 2H), 3,05-3,04(м, 4H), 2,07-1,94(м, 3H), 1,70-1,60(м, 1H)
Пример 153: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000160
Указанное в заголовке соединение (7,5 мг, выход: 35,2%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01(с, 1H), 7,58-7,57(м, 1H), 7,80-7,50(м, 1H), 6,17-6,01(м, 2H), 5,74-5,58(м, 1H), 4,32-4,29(м, 2H), 3,69-3,58(м, 3H), 2,07-1,99(м, 3H), 1,66-1,64(м, 1H), 1,09-1,00(м, 4H)
Пример 154: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000161
Стадия 1: получение (R)-3-хлор-N-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амин гидрохлорида
Указанное в заголовке соединение (102,5 мг, выход: 45,8%) получали таким же способом, как в Примере 147, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 147.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,25(с, 1H), 7,88(с, 1H), 5,61(с, 1H), 3,73-3,71(м, 2H), 3,68-3,58(м, 1H), 3,52-3,49(м, 2H), 3,24-3,18(м, 1H), 2,26-2,19(м, 1H), 1,96-1,93(м, 1H), 1,19-1,13(м, 4H)
Стадия 2: получение (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-3-хлор-N-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-4-(пиперидин-3-илокси)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амин гидрохлорид (85,3 мг, 0,24 ммоль) и 2-цианоуксусную кислоту (20,0 мг, 0,24 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,0 мл), затем добавляли гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида (112,2 мг, 0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (72,0 мг, выход 65,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,21(с, 1H), 7,84(с, 1H), 5,60(с, 1H), 3,73-3,71(м, 2H), 3,68-3,58(м, 1H), 3,51-3,48(м, 2H), 3,31(с, 2H), 3,23-3,15(м, 1H), 2,24-2,18(м, 1H), 1,94-1,90(м, 1H), 1,15-1,10(м 4H)
Стадия 3: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
(R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (50,0 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли пиперидин (23,0 мкл, 0,23 ммоль) и циклопропанкарбальдегид (13,2 мкл, 0,18 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,6 мг, выход 33,2%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(с, 1H), 7,60(с, 1H), 6,27-6,24(м, 1H), 5,48(с, 1H), 4,57(с, 2H), 3,61-3,51(м, 2H), 2,12-2,01(м, 3H), 1,76-1,70(м, 3H), 1,13-1,03(м, 6H), 0,99-0,89(м, 3H)
Пример 155: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000162
Указанное в заголовке соединение (11,2 мг, выход: 46,3%) получали таким же способом, как в Примере 154, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 154.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,03(с, 1H), 7,62(с, 1H), 6,27-6,25(м, 1H), 5,49(с, 1H), 4,63-4,41(м, 2H), 3,65-3,45(м, 2H), 2,13-2,03(м, 4H), 1,69-1,59 (м, 3H), 1,32(с, 3H), 1,13-0,89(м, 4H)
Пример 156: получение (R,E)-4-((1-(2-циано-4-метилпент-2-еноил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Figure 00000163
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 15,3%) получали таким же способом, как в Примере 154, за исключением того, что использовали (R)-4-((1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил вместо (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила и изобутиральдегид вместо циклопропанкарбальдегида в Примере 154.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,62-7,61(м, 2H), 6,92-6,52(м, 1H), 5,51(с, 1H), 4,50-3,90(м, 4H), 3,63-3,54(м, 1H), 3,02-2,81(м 1H), 2,55-2,03(м, 4H), 1,72-1,71(м, 1H), 1,45(т, 3H), 1,16-1,15(м, 3H), 0,89-0,88(м, 3H)
Пример 157: получение (R,E)-4-((1-(2-циано-3-циклопропилакрилоил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
Figure 00000164
Указанное в заголовке соединение (5,3 мг, выход: 16,8%) получали таким же способом, как в Примере 154, за исключением того, что (R)-4-((1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил использовали вместо ((R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила в Примере 154.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,60-7,59(м, 2H), 6,69-6,22(м, 1H), 5,49-5,45(м, 1H), 4,56-4,44(м, 1H), 4,37-4,00(м, 3H), 3,51-3,00(м, 2H), 2,15-2,13(м, 3H), 1,33-1,32(м, 1H), 1,50-1,54(м, 3H), 1,01-0,89(м, 5H)
Пример 158: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Figure 00000165
Указанное в заголовке соединение (11,8 мг, выход: 47,4%) получали таким же способом, как в Примере 154, за исключением того, что изобутиральдегид использовали вместо циклопропанкарбальдегида в Примере 154.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,07(с, 1H), 7,58-7,57(м, 1H), 6,80-6,60(м, 1H), 5,54(с, 1H), 4,38-3,90(м, 2H), 3,61-3,45(м, 3H), 3,02-2,60(м, 1H), 2,13-2,03(м, 3H), 1,73-1,72(м, 1H), 1,15-1,13(м, 4H), 1,07-1,04(м, 6H)
Пример 159: получение (1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000166
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (1,0 г, 5,3 ммоль) и N-хлорсукцинимид (1,0 г, 7,9 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (15,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Добавляли очищенную воду до тех пор, пока не образовались кристаллы, и затем перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли очищенную воду до образования большого количества кристаллов, с последующим фильтрованием при промывке очищенной водой. Отфильтрованное твердое вещество растворяли в избыточном количестве этилацетата и дихлорметана, обрабатывали сульфатом натрия, промывали этилацетатом и фильтровали. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход: 93,4%).
Стадия 2: получение N-((3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-3,6-дихлор-N-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина
(3R,4R)-1-бензил-N,4-диметилпиперидин-3-амин дигидрохлорид (195,5 мг, 0,6 ммоль) растворяли в этаноле (5,0 мл), добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (350,8 мкл, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (50,0 мг, 0,4 ммоль), температуру повышали до 100°C и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Затем раствор фильтровали при пониженном давлении и полученный остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (45,1 мг, выход: 24,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,32-7,21(м, 5H), 5,11-5,07(м, 1H), 3,69(с, 3H), 3,52-3,48(м, 2H), 2,98-2,70(м, 2H), 2,62-2,59(м, 1H), 2,25-2,14(м, 2H), 1,73-1,72(м, 2H), 0,95-0,94(д, J=5 Гц, 3H)
Стадия 3: получение N4-((3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина
N-((3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-3,6-дихлор-N-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин (54,5 мг, 0,1 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амин (11,5 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (9,5 мкл, 0,1 ммоль), с последующим взаимодействием при 190°C в течение 15 часов, и затем реакционную смесь концентрировали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (10,4 мг, выход: 16,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,57(с, 1H), 7,35-7,21(м, 5H), 5,04-5,01(м, 1H), 4,16-4,11(м, 2H), 3,63(с, 3H), 3,54-3,50(м, 2H), 3,01-2,77(м, 2H), 2,68-2,59(м, 1H), 2,28-2,12(м, 2H), 1,76-1,74(м, 2H), 1,47-1,42(м, 3H), 0,95-0,94(д, J=5 Гц, 3H)
Стадия 4: получение 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамина
N4-((3R,4R)-1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)-3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (10,4 мг, 0,02 ммоль) растворяли в метаноле (1,0 мл), затем добавляли Pd/C (3,0 мг) и добавляли газообразный H2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,0 мг, выход 100%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,57(с, 1H), 5,04-5,01(м, 1H), 4,49-4,41(м, 2H), 3,54(с, 3H), 3,12-2,72(м, 2H), 2,68-2,59(м, 1H), 2,20-2,01(м, 2H), 1,60-1,58(м, 2H), 1,48-1,43(м, 3H), 0,90-0,89 (д, J=5 Гц, 3H)
Стадия 5: получение 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
3-Хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-метил-N4-((3R,4R)-4-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин (9,0 мг, 0,02 ммоль) растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:H2O (1,0 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (5,8 мг, 0,07 ммоль) при 0°C и затем перемешивали в течение 10 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (1,9 мкл, 0,02 ммоль) и затем перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,7 мг, выход: 45,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,88-6,78(м, 1H), 6,24-6,20(м, 1H), 5,78-5,71(м, 1H), 4,99-4,92(м, 1H), 4,24-4,21(м, 1H), 4,16-4,11(м, 2H), 3,92-3,87(м, 1H), 3,60-3,56(м, 1H), 3,37(с, 3H), 2,44-2,42(м, 1H), 2,20-2,19(м, 1H), 1,81-1,78(м, 2H), 1,46-1,44(м, 3H), 1,07-1,06(д, J=5 Гц, 3H)
Пример 160: получение (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Figure 00000167
Стадия 1: получение 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина
4,6-Дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (10,0 г, 53,0 ммоль) и N-хлорсукцинимид (10,6 г, 79,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100,0 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (6,6 г, выход: 56,0%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 13,07(с, 1H), 7,94(с, 1H)
Стадия 2: получение трет- бутил (3S,4R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
3,4,6-Трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (700,0 мг, 3,0 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (783,6 мкл, 4,6 ммоль) и трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (981,8 мг, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (700,0 мг, выход: 57,7%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 5,10-5,00(м, 1H), 4,58-4,50(м, 1H), 3,85-3,80(м, 1H), 3,26-3,16(м, 3H), 2,10-1,89(м, 2H), 1,46(с, 9H)
Стадия 3: получение (3S,4R)-3-(3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
(3S,4R)-3-((3,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилат (300,0 мг, 0,8 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амин (63,2 мг, 0,6 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (6,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (52,4 мкл, 0,6 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 5 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (99,6 мг, выход: 36,8%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H) 7,56(с, 1H), 5,10-5,00(м, 1H), 4,55-4,35(м, 1H), 4,16-4,09(м, 2H), 3,90-3,50(м, 2H), 3,16-2,95(м, 1H), 2,20-1,85(м, 3H), 1,46-1,22(м, 12H)
Стадия 4: получение 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин гидрохлорида
К (3S,4R)-3-(3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (90,0 мг, 0,18 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (4,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H) 7,56(с, 1H), 5,10-5,00(м, 1H), 4,55-4,35(м, 1H), 4,16-4,09(м, 2H), 3,90-3,50(м, 2H), 3,16-2,95(м, 1H), 2,20-1,85(м, 3H), 1,46-1,39(м, 3H)
Стадия 5: получение 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропеннитрила
2-Цианоуксусную кислоту (41,8 мг, 0,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (4,0 мл), затем добавляли гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида (187,0 мг, 0,6 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (103,2 мкл, 1,2 ммоль) и 3-хлор-N6-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N4-((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4,6-диамин гидрохлорид (170,6 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (120,0 мг, выход: 65,5%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,61(с, 1H), 5,07-5,05(м, 1H), 4,49-4,37(м, 1H), 4,17-4,13(м, 2H), 3,59-3,40(м, 2H), 3,16-2,94(м, 1H), 2,80(с, 2H), 2,25-2,15(м, 1H), 2,10-1,90(м, 2H), 1,46-1,43(м, 3H)
Стадия 6: получение (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропеннитрил (25,0 мг, 0,06 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли пиперидин (11,1 мкл, 0,08 ммоль) и изобутилальдегид (67,7 мг, 0,08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (4,8 мг, выход: 17,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,56(с, 1H), 6,71(д, 1H), 5,18-5,09(м, 1H), 4,82-4,60(м, 1H), 4,35-4,25(м, 1H) 4,16-4,12(м, 2H), 4,08-3,80(м, 1H), 3,70-3,50(м, 1H), 3,22-320(м, 1H), 2,85-2,65(м, 1H), 2,30-2,00(м, 1H), 1,89-1,74(м, 1H), 1,58-1,54(м, 3H), 1,19-1,13(м, 6H).
Пример 161: получение (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000168
Указанное в заголовке соединение (3,6 мг, выход: 12,9%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что циклопропанкарбальдегид использовали вместо изобутилальдегида в Примере 160.
H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,01(с, 1H), 7,60(с, 1H), 6,70-6,55(м, 1H), 4,65-4,58(м, 1H), 4,16-4,11(м, 2H), 3,94-3,90(м, 1H), 3,51-3,44(м, 1H), 2,22-2,00(м, 2H), 1,89-1,58(м, 2H), 1,46-1,43(м, 3H). 1,28-1,18(м, 1H), 0,98-0,90(м, 4H)
Пример 162: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Figure 00000169
Указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход: 28,2%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,54(с, 1H), 6,96-6,65(м, 1H), 3,64-3,60(м, 2H), 3,59-3,48(м, 1H), 2,20(с, 1H), 1,92(с, 1H), 1,91-1,88(м, 2H), 1,71-1,69(м, 2H), 1,606-1,59 (м, 2H), 1,65-1,05(м, 6H), 0,92-0,89(м, 4H)
Пример 163: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-еннитрила
Figure 00000170
Указанное в заголовке соединение (9,7 мг, выход: 38,1%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, пивалальдегид вместо изобутиральдегида и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,98(с, 1H), 7,56(с, 1H), 6,92-6,62(м, 1H), 4,38(с, 1H), 3,61-3,55(м, 2H), 2,15(с, 1H), 2,19-1,99(м, 2H), 1,98-1,94(м, 1H), 1,89-1,82(м, 2H), 1,76-1,68(м, 1H), 1,39-1,31(м, 9H), 1,09-0,99(м, 4H)
Пример 164: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000171
Указанное в заголовке соединение (11,6 мг, выход: 47,2%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,55(с, 1H), 6,65-6,34(м, 1H), 4,57(с, 1H), 4,35(с, 1H), 2,07(с, 1H), 2,06-1,99(м, 1H), 1,92-1,88(м, 2H), 1,85-1,83(м, 1H), 1,76(с, 1H), 1,52-1,48(м, 2H), 1,20-1,15(м, 2H), 1,08-1,03(м, 4H), 0,99-0,87(м, 4H)
Пример 165: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопентилакрилонитрила
Figure 00000172
Указанное в заголовке соединение (8,7 мг, выход: 33,5%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата, циклопентанкарбальдегид вместо изобутиральдегида и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,00-6,65 (м, 1H), 4,39 (с, 1H), 3,62-3,57 (м, 5H), 2,19-1,88 (м, 5H), 1,74-1,28 (м, 8H), 0,91-0,88 (м, 5H)
Пример 166: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000173
Указанное в заголовке соединение (8,9 мг, выход: 36,9%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,60-6,30(м, 1H), 4,36-4,35(м, 1H), 4,14-4,13(м, 2H), 3,79-3,47(м, 3H), 2,13-2,02(м, 2H), 1,95-1,89(м, 2H), 1,73-1,72(м, 2H), 1,48-1,40(м, 3H), 1,20-0,80(м, 4H)
Пример 167: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000174
Указанное в заголовке соединение (6,1 мг, выход: 24,8%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,94(с, 1H), 7,58(с, 1H), 6,50(с, 1H), 4,61-4,55(м, 2H), 4,14-3,98(м, 3H), 3,30-3,26(м, 3H), 2,19-2,03(м, 5H), 1,71-1,60(м, 2H), 1,45(т, 3H), 0,89-0,88(м, 4H)
Пример 168: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Figure 00000175
Указанное в заголовке соединение (4,9 мг, выход: 19,7%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что трет-бутил (R)-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(с, 1H), 7,63-7,59(м, 1H), 6,90-6,60(m,1H), 4,58-4,56(м, 2H), 4,15-4,12(м, 2H), 3,34(с, 3H), 3,23-3,20(м, 1H), 2,05-2,01(м, 3H), 1,97-1,94(м, 1H), 1,85-1,60(м, 2H), 1,45(т, 3H), 1,14-1,00(м, 6H)
Пример 169: получение (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000176
Указанное в заголовке соединение (11,1 мг, выход: 44,9%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,96(с, 1H), 7,60(с, 1H), 6,30-6,24(м, 1H), 4,64-4,63(м, 1H), 4,32-4,31(м, 1H), 4,15-4,13(м, 2H), 3,33-3,32(м, 1H), 2,98-2,96(м, 1H), 2,22-2,02(м, 3H), 1,90-1,57(м, 4H), 1,45(т, 3H), 1,08-1,00(м, 6H)
Пример 170: получение (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Figure 00000177
Указанное в заголовке соединение (10,7 мг, выход: 43,1%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,60-7,58(м, 1H), 6,70-6,40(м, 1H), 4,44-4,40(м, 2H), 4,15-4,13(м, 2H), 3,46-3,37(м, 1H), 3,09-3,08(м, 1H), 2,56-2,55(м, 1H), 2,23-2,20(м, 1H), 2,19-2,17(м, 1H), 1,89-1,80(м, 1H), 1,70-1,51(м, 2H), 1,45-1,40(м, 3H), 1,08-1,01(м, 5H), 0,91-0,88(м, 3H)
Пример 171: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Figure 00000178
Указанное в заголовке соединение (8,9 мг, выход: 40,1%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,91(с, 1H), 7,54(с, 1H), 6,74(д, J=3,5 Гц, 1H), 6,57-6,14(м, 2H), 4,27-4,24(м, 1H), 4,14-4,11(м, 2H), 4,05-3,59(м, 3H), 2,15-2,10(м, 1H), 2,03-1,98(м, 2H), 1,82-1,59(м, 4H), 1,45-1,42(м, 3H), 1,51-1,32(м, 1H), 0,66-0,24(м, 2H)
Пример 172: получение (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Figure 00000179
Указанное в заголовке соединение (4,3 мг, выход: 19,1%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,90(с, 1H), 7,53(с, 1H), 6,86-6,53(м, 2H), 6,41(д, J=3,5 Гц, 1H), 4,69-4,64(м, 1H), 4,32-4,23(м, 1H), 4,15-4,11(м, 2H), 3,96-3,52(м, 3H), 2,14-2,11(м, 1H), 2,04-1,95(м, 2H), 1,86-1,58(м, 3H), 1,46-1,42(м, 3H), 1,18-1,13(м, 2H), 1,11-1,00(м, 2H), 0,74-0,72(м, 1H)
Пример 173: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Figure 00000180
Указанное в заголовке соединение (10,8 мг, выход: 46,9%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,92(д, J=3,5 Гц, 1H), 6,54-6,02(м, 2H), 4,31-4,29(м, 1H), 4,15-4,12(м, 2H), 4,05-3,47(м, 3H), 2,25-2,18(м, 1H), 2,03-1,57(м, 5H), 1,46-1,43(м, 3H), 1,16-1,01(м, 2H), 0,84-0,12(м, 2H)
Пример 174: получение (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Figure 00000181
Указанное в заголовке соединение (10,8 мг, выход: 46,3%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 6,12(с, 1H), 7,00-6,90(м, 1H), 6,60-6,10(м, 2H), 4,40-4,20(м, 1H), 4,18-4,10(м, 2H), 3,90-3,70(м, 2H), 3,50-3,32(м, 1H), 2,30-2,15(м, 1H), 2,10-1,80(м, 3H), 1,79-1,50(м, 2H), 1,50-1,40(м, 3H), 1,20-0,90(м, 2H), 0,85-0,10(м, 2H)
Пример 175: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Figure 00000182
Указанное в заголовке соединение (7,3 мг, выход: 32,7%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,92(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,57-6,10(м, 1H), 4,27-4,24(м, 1H), 4,15-4,12(м, 2H), 4,02-3,44(м, 3H), 2,15-2,11(м, 1H), 2,04-1,97(м, 2H), 1,84-1,57(м, 4H), 1,46-1,43(м, 3H), 1,18-1,14 (м, 1H), 0,74-0,28(м, 2H)
Пример 176: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Figure 00000183
Указанное в заголовке соединение (11,1 мг, выход: 47,8%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 4,6-дихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,10-7,60(м, 3H), 6,40-6,00(м, 1H), 4,40-4,25(м, 2H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,05-3,30(м, 3H), 2,30-2,20(м, 1H), 2,05-1,50(м, 4H), 1,49-1,40(м, 3H), 0,80-0,10(м, 4H)
Пример 177: получение (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000184
Указанное в заголовке соединение (8,5 мг, выход: 35,4%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида,
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95-7,88(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 6,80-6,70(м, 1H), 6,50-6,00(м, 1H), 4,40-4,30(м, 1H), 4,35-4,00(м, 3H), 4,00-3,40(м, 2H), 2,15-1,50(м, 6H), 1,50-1,40(м, 3H), 1,20-0,95(м, 2H), 0,80-0,10(м, 2H)
Пример 178: получение (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Figure 00000185
Указанное в заголовке соединение (4,5 мг, выход: 18,8%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95-7,88(м, 1H), 7,60-7,50(м, 1H), 6,90-6,50(м, 2H), 4,40-4,30(м, 1H), 4,25-4,00(м, 2H), 3,98-3,40(м, 3H), 2,70-2,50(м, 1H), 2,15-1,50(м, 5H), 1,48-1,40(м, 3H), 1,20-0,55(м, 6H)
Пример 179: получение (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000186
Указанное в заголовке соединение (6,4 мг, выход: 25,7%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина, трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,93-6,88(м, 1H), 6,45-5,98(м, 1H), 4,40-4,30(м, 1H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,04-3,60(м, 3H), 2,30-2,17(м, 1H), 2,05-1,50(м, 5H), 1,49-1,40(м, 3H), 1,20-0,93(м, 2H), 0,75-0,20(м, 2H)
Пример 180: получение (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила
Figure 00000187
Указанное в заголовке соединение (10,4 мг, выход: 41,7%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин вместо 3,4,6-трихлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин и трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,93-6,89(м, 1H), 6,70-6,48(м, 1H), 4,50-4,38(м, 1H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,04-3,85(м, 2H), 3,50-3,35(м, 1H), 2,30-2,20(м, 1H), 2,08-1,70(м, 5H), 1,62-1,50(м, 1H), 1,49-1,40(м, 3H), 1,25-0,98(м, 3H), 0,75-0,55(м, 2H)
Пример 181: получение (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила
Figure 00000188
Указанное в заголовке соединение (7,6 мг, выход: 30,6%) получали таким же способом, как в Примере 160, за исключением того, что использовали трет-бутил (R)-3-меркаптопиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и циклопропанкарбальдегид вместо изобутиральдегида в Примере 160.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(с, 1H), 7,65(с, 1H), 6,55-6,20(м, 1H), 4,45-4,25(м, 2H), 4,20-4,10(м, 2H), 4,04-3,65(м, 2H), 2,30-2,20(м, 1H), 2,08-1,55(м, 8H), 1,20-0,90(м, 2H), 0,80-0,20(м, 2H)
Пример 182: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
Figure 00000189
Стадия 1: получение (R)-3-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила
2-Цианоуксусную кислоту (83,6 мг, 0,8 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (8,0 мл), затем добавляли гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксида (374,0 мг, 1,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (206,4 мкл, 2,4 ммоль) и (R)-N2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-5-фтор-N4-(пиперидин-3-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4-диамин гидрохлорид (Стадия 5 Примера 82) (341,2 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (240,0 мг, выход: 64,9%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,45(м, 3H), 4,30-4,20(м, 1H), 4,18-4,10(м, 2H), 3,90-3,79(м, 2H), 3,70-3,60(м, 3H), 2,18-1,75(м, 4H), 1,73-1,50(м, 2H), 1,45-1,38(м, 2H)
Стадия 2: получение (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила
(R)-3-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил (50,0 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле, затем добавляли пиперидин (22,2 мкл, 0,16 ммоль) и циклопропанкарбальдегид (135,4 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (9,6 мг, выход: 17,1%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97-7,45(м, 3H), 6,55-6,25(м, 1H), 4,30-4,20(м, 1H), 4,18-4,10(м, 2H), 3,90-3,79(м, 2H), 3,70-3,60(м, 1H), 2,18-1,75(м, 4H), 1,73-1,50(м, 2H), 1,45-1,38(м, 3H), 1,20-1,00(м, 4H)
Пример 183: получение 2-хлор-1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она
Figure 00000190
Указанное в заголовке соединение (4,7 мг, выход: 15,5%) получали таким же способом, как в Примере 138, за исключением того, что использовали трет-бутил (3R,4R)-3-амино-4-метилпиперидин-1-карбоксилат вместо (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилата и 2-хлоруксусную кислоту вместо 2-цианоуксусной кислоты в Примере 138.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,00(с, 1H), 7,59(с, 1H), 4,79-4,39(м, 3H), 4,23-4,12(м, 3H), 4,03-3,98(м, 2H), 3,16-2,92(м, 1H), 2,25-2,15(м, 1H), 1,89-1,77(м, 1H), 1,62-1,60(м, 1H), 1,46-1,44(м, 3H), 1,07-1,04(м, 3H)
Пример 184: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000191
Стадия 1: получение трет- бутил (R)-3-((6-хлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
4,6-Дихлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин (300,0 мг, 1,5 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (695,0 мкл, 2,2 ммоль) и трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилат (355,0 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 12 часов и затем органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (414,5 мг, выход: 76,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,59-4,50(м, 1H), 4,30-4,24(м, 1H), 3,93-3,89(м, 1H), 3,72-3,67(м, 1H), 3,19-3,17(м, 1H), 2,59(с, 3H), 2,10-2,00(м, 1H), 1,88-1,77(м, 2H), 1,63-1,30(м, 10H)
Стадия 2: получение (R)-6-хлор-3-метил-N- (пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорида
К трет-бутил (R)-3-((6-хлор-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилату (414,5 мг, 1,1 ммоль) добавляли 6 N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл, избыточное количество), растворенной в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали и последующую реакцию осуществляли без выделения.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 4,71-4,65(м, 2H), 3,61-3,59(м, 1H), 3,40-3,34(м, 1H), 3,07-2,97(м, 2H), 2,69-2,66(м, 2H), 2,17-2,09(м, 2H), 1,98-1,87(м, 2H)
Стадия 3: получение (R)-1-(3-((6-хлор-3-метил-7H-пиразоло[3,4-d] пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-6-хлор-3-метил-N-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин гидрохлорид растворяли в 3:1 смешанном растворе тетрагидрофуран:дистиллированная вода (4 мл), затем добавляли бикарбонат натрия (349,9 мг, 4,2 ммоль) при -20°C и затем перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно по каплям добавляли акрилоилхлорид (131,4 мкл, 1,5 ммоль) и затем перемешивали при -20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, обрабатывали сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (265,4 мг, выход: 56,4%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 6,91-6,79(м, 1H), 6,25-6,17(м, 1H), 5,79-5,70(м, 1H), 4,37-4,30(м, 2H), 4,18-4,15(м, 1H), 3,54-3,48(м, 1H), 3,20-2,96(м, 1H), 2,58(с, 3H), 2,15-2,13(м, 1H), 2,10-1,82(м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H)
Стадия 4: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
(R)-1-(3-((6-хлор-3-метил-7H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (30,0 мг, 0,09 ммоль) и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин (10,6 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 2-бутаноле (2,0 мл). К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (6,6 мкл, 0,09 ммоль), с последующим взаимодействием при 120°C в течение 3 часов, и затем растворитель выпаривали. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 7 N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток выделяли колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (16,7 мг, выход: 55,3%).
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,05(д, 1H), 7,61(д, 1H), 6,87-6,53(м, 1H), 6,28-6,11(м, 2H), 6,08-5,54(м, 1H), 4,58-4,32(м, 4H), 4,05-3,95(м, 2H), 3,50-3,12(м, 1H), 2,5(с, 3H), 2,15-2,11(м, 1H), 1,95-1,86(м, 2H), 1,65-1,63(м, 1H)
Пример 185: получение (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000192
Указанное в заголовке соединение (21,9 мг, выход: 79,3%) получали таким же способом, как в Примере 184, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амина в Примере 184.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,95(д, 1H), 7,54(д, 1H), 6,87-6,55(м, 1H), 6,28-6,08(м, 1H), 5,81-5,54(м, 1H), 4,51-3,92(м, 5H), 3,50-3,18(м, 2H), 2,49(с, 3H), 2,20-2,10(м, 1H), 1,96-1,89(м, 2H), 1,64-1,62(м, 1H)
Пример 186: получение (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000193
Указанное в заголовке соединение (19,4 мг, выход: 65,5%) получали таким же способом, как в Примере 184, за исключением того, что 1-изобутил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амина в Примере 184.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,93(д, 1H), 7,55(д, 1H), 6,87-6,55(м, 1H), 6,29-6,09(м, 1H), 5,81-5,56(м, 1H), 4,52-3,93(м, 3H), 3,87-3,85(м, 2H), 3,50-3,15(м, 2H), 2,49(с, 3H), 2,16-2,08(м, 2H), 1,93-1,87(м, 2H). 1,63-1,61(м, 1H), 0,90(с, 6H)
Пример 187: получение (R)-1-(3-((6-((1-( трет- бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000194
Указанное в заголовке соединение (17,8 мг, выход: 60,1%) получали таким же способом, как в Примере 184, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амина в Примере 184.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,04(с, 1H), 7,59(с, 1H), 6,85-6,58(м, 1H), 6,27-6,06(м, 1H), 5,80-5,54(м, 1H), 4,36-4,30(м, 1H), 4,06-4,04(м, 1H), 3,90-3,87(м, 1H), 3,45-3,22(м, 2H), 2,49(с, 3H), 2,12-2,09(м, 1H), 2,00-1,85(м, 2H), 1,63-1,50(м, 10H)
Пример 188: получение (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000195
Указанное в заголовке соединение (21,9 мг, выход: 79,3%) получали таким же способом, как в Примере 184, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амина в Примере 184.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,51(с, 1H), 6,87-6,55(м, 1H), 6,27-6,08(м, 1H), 5,80-5,54(м, 1H), 4,48-3,91(м, 3H), 3,57-3,56(м, 1H), 3,50-3,22(м, 3H), 2,50(с, 3H), 2,20-2,11(м, 1H), 1,97-1,87(м, 2H), 1,65-1,63(м, 1H), 1,04-1,00(м, 4H)
Пример 189: получение (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000196
Указанное в заголовке соединение (20,4 мг, выход: 79,6%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что 1-этил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,97(с, 1H), 7,56(д, 1H), 6,90-6,50(м, 1H), 6,26-6,08(м, 1H), 5,80-5,55(м, 1H), 4,38-4,30(м, 1H), 4,15-4,07(м, 2H), 3,95-3,79(м, 2H) 3,59-3,50(м, 1H), 2,51(с, 3H), 2,15-2,08(м, 1H), 1,94-1,85(м, 2H), 1,75-1,69(м, 1H), 1,44-1,40(м, 3H)
Пример 190: получение (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000197
Указанное в заголовке соединение (16,1 мг, выход: 57,9%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,06(д, 1H), 7,63(д, 1H), 6,85-6,50(м, 1H), 6,26-6,04(м, 2H), 5,79-5,52(м, 1H), 4,52-4,47(м, 2H), 4,38-4,33(м, 2H), 3,96-3,90(м, 1H), 3,79-3,77(м, 1H), 3,55-3,48(м, 1H), 2,52(с, 3H), 2,09-2,07(м, 1H), 1,93-1,81(м, 2H), 1,75-1,70(м, 1H)
Пример 191: получение (R)-1-(3-((6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000198
Указанное в заголовке соединение (10,6 мг, выход: 42,7%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,54(с, 1H), 7,92(с, 1H), 6,86-6,52(м, 1H), 6,25-6,04(м, 1H), 5,79-5,49(м, 1H), 4,36-4,19(м, 1H), 3,84-3,75(м, 4H), 3,60-3,54(м, 2H), 2,51(с, 3H), 2,15-2,05(м, 1H), 1,95-1,84(м, 2H), 1,75-1,70(м, 1H)
Пример 192: получение (R)-1-(3-((6-((1-( трет- бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000199
Указанное в заголовке соединение (16,8 мг, выход: 61,5%) получали таким же способом, как в Примере 129, за исключением того, что 1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-амин использовали вместо 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амина в Примере 129.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 8,06(с, 1H), 7,61(с, 1H), 6,85-6,55(м, 1H), 6,24-6,04(м, 1H), 5,79-5,50(м, 1H), 4,37-4,35(м, 1H), 3,88-3,48(м, 4H), 2,51(с, 3H), 2,09-2,00(м, 1H), 1,93-1,84(,м, 2H), 1,70-1,65(м, 1H), 1,57(с, 9H)
Пример 193: получение 1-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Figure 00000200
Указанное в заголовке соединение (8,2 мг, выход: 37,8%) получали таким же способом, как в Примере 46, за исключением того, что трет-бутил (3S,4R)-3-амино-4-фторпиперидин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил (R)-3-аминопиперидин-1-карбоксилата в Примере 46.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,99(с, 1H), 7,57(с, 1H), 6,85-6,70(м, 1H), 6,31-6,27(м, 1H), 5,83-5,65(м, 1H), 5,15-5,05(м, 1H), 4,58-4,25(м, 1H), 4,13-4,03(м, 3H), 3,60-3,43(м, 1H), 3,34-3,05(м, 2H), 2,22-2,15(м, 1H), 2,01-1,90(м, 2H), 1,43-1,42(м, 3H)
Экспериментальный пример 1: Измерение ингибиторной активности в отношении ферментов JAK 3 и BTK
Ингибиторную активность в отношении JAK3 и BTK киназ измеряли для соединений, полученных в представленных выше Примерах, с использованием in vitro анализа на платформе ADP Glow (Glo).
В частности, ингибиторные активности в отношении JAK3 и BTK киназ измеряли с использованием набора для анализа JAK3 киназ (Promega, V9441) и набора для анализа BTK киназ (Promega, V9071), которые были закуплены у Promega. Рекомбинантные очищенные человеческие JAK3 и BTK разводили 1x буфером для киназной реакции (JAK3: 40 мМ Трис-Cl, pH 7,5, 20 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл BSA и 50 мкМ DTT/BTK: 40 мМ Трис-Cl, pH 7,5, 20 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл BSA, 2 мМ MnCl2 и 50 мкМ DTT) и добавляли в 96 луночный планшет (JAK3: конечная концентрация 4 нг на реакцию/BTK: конечная концентрация 8 нг на реакцию). Соединения обрабатывали таким образом, чтобы получить конечный водный раствор с 1% DMSO, и смесь субстратов, содержащую АТФ (JAK3: конечная концентрация 5 мкМ/BTK: конечная концентрация 10 мкМ) и 0,2 мкг/мкл Поли(Glu4, Tyr1)пептида (JAK3 и BTK конечная концентрация) в общем объеме взаимодействующих веществ 25 мкл добавляли в 96-луночный планшет, чтобы инициировать ферментную реакцию. После инкубации (30°C) в течение 1 часа добавляли эквивалентный объем (25 мкл на реакцию) ADP Glo и инкубировали (30°C) в течение 40 минут при комнатной температуре. Затем добавляли реагент для детекции киназы (50 мкл на реакцию) и инкубировали (30°C) в течение 30 минут при комнатной температуре. Киназную активность измеряли при помощи хемилюминесценции в соответствии с инструкциями, содержащимися в наборе для киназного анализа ADP Glo, и рассчитывали ингибиторую активность соединений в соответствии с настоящим изобретением. Для анализа результатов каждого соединения использовали Microsoft Excel и IC50 значения рассчитывали с использованием программы SigmaPlot. Результаты показаны в Таблицах 1-5 ниже.
Таблица 1
Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)		 Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)
1 3,73 10,7 21 0,4 4,5
2 8,9 27 22 17,3% ингибирование при 100 нМ 8,9% ингибирование при 100 нМ
3 28,2% ингибирование при 100 нМ 30,0% ингибирование при 100 нМ 23 0,9 13,9
4 6,9 26,7 24 0,4 15,3
5 24,6 76,7 25 11,2 39,3% ингибирование при 100 нМ
6 4,6 9,6 26 39,2 10,3% ингибирование при 100 нМ
7 5 14 27 32,8% ингибирование при 1 мкМ 48,0% ингибирование при 1 мкМ
8 1,3 14,3 28 185,5 3,3% ингибирование при 1 мкМ
9 3,9 20,5 29 66,2 47,1% ингибирование при 1 мкМ
10 32,8% ингибирование при 100 нМ 23,7% ингибирование при 100 нМ 30 52,6% ингибирование при 100 нМ 6
11 36,0% ингибирование при 100 нМ 26,5% ингибирование при 100 нМ 31 3,4 2,2
12 1,3 10,6 32 10,7 2,8
13 0,4% ингибирование при 1 мкМ 1% ингибирование при 1 мкМ 33 4,9 1,6
14 1,1 19,2 34 3,4 2,1
15 0,3 7,2 35 5,2 2,1
16 0,4 10,1 36 1,1 16,5
17 0,6 11,8 37 0,1 2,5
18 0,3 8,8 38 0,1 4,3
19 0,5 8,7 39 0,1 1,9
20 0,7 9,5 40 0,2 1,8
Таблица 2
Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)		 Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)
41 0,5 1,8 61 1,1 1,7
42 5,1 3,2 62 0,2 1,7
43 9,9 6,7 63 0,3 1,7
44 0,3 2,5 64 0,7 1,7
45 0,7 2,9 65 5,5 1,7
46 0,6 2 66 3,7 1,7
47 1,1 5,2 67 5,7 1,7
48 0,4 0,9 68 0,7 12,1
49 0,7 0,9 69 0,3 8,6
50 0,8 1,8 70 0,2 2,3
51 0,8 1,8 71 2,8 1,3
52 0,2 0,8 72 2,2 1,1
53 1 0,9 73 4,4 1,1
54 0,7 1,8 74 5,4 1,7
55 1,3 1,2 75 0,2 4,1
56 0,3 1,8 76 0,3 1,0
57 0,4 1,8 77 6,0 1,1
58 0,5 1,8 78 0,7 11,5
59 1,4 1,8 79 0,4 9,2
60 0,2 1,7 80 8,4 33,3
Таблица 3
Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)		 Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)
81 3,8 25,5 103 1,3 21,0
82 0,3 0,9 104 0,3 2,7
83 1,2 3,4 105 3,6 1,9
84 3,8 6,6 106 54,8 1,8
85 1,5 2,2 107 3,7 7,8
86 0,4 1,0 108 0,6 1,3
87 16,4 42,2 109 0,3 2,0
88 0,2 1,1 110 1,7 1,4
89 0,138 0,864 111 1,1 1,3
90 0,5 1,0 112 1,6 1,8
91 1,1 1,1 113 2,8 2,3
92 4,5 2,1 114 0,9 2,3
93 2,0 1,3 115 1,7 2,0
94 4,5 1,7 116 19,5 25,3
95 0,5 5,9 117 > 400 81,2
96 0,7 24,0 118 3,2 1,3
97 > 80 707,7 119 32,5 11,1
98 2,4 14,1 120 7,8 7,5
101 1,8 7,4 121 18,0 4,9
102 13,2 146,1 122 8,1 6,0
Таблица 4
Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)		 Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)
123 7,9 5,8 143 19,3 165,1
124 8,4 3,5 144 1,4 1,5
125 20,4 8,2 145 1,7 1,4
126 2,9 1,2 146 7,4 1,4
127 43,1 1,5 147 1,4 2,1
128 14,6 5,8 148 0,3 1,6
129 42,3 2,3 149 0,2 1,6
130 9,0 1,1 150 0,3 1,6
131 24,5 1,6 151 0,4 3,0
132 25,5 2,1 152 2,0 4,5
133 16 1,6 153 1,6 2,2
134 17,7 1,8 154 54,2 2,5
135 42,3 2,3 155 53,7 2,2
136 0,1 1,1 156 0,5 1,1
137 2,6 19,6 157 0,6 1,4
138 > 80 92,7 158 2,9 1,2
139 > 80 142,8 159 27,1 4,5
140 > 80 985,9 160 1,5 3,4
141 38,5 306,5 161 5,0 1,3
142 22,4 210,1 162 3,0 4,8
Таблица 5
Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)		 Пр.№ JAK3 IC50
(нМ)		 BTK IC50
(нМ)
163 2,7 1,2 179 1,1 8,3
164 8,8 2,2 180 1,5 3,1
165 2,2 1,9 181 30,2 2,2
166 5,6 1,2 182 2,3 2,1
167 43,1 1,5 183 0,8 1,6
168 18,0 4,3 184 4,4 1,4
169 240,9 2,2 185 15,1 2,1
170 11,4 2,9 186 18,0 1,6
171 0,9 2,2 187 14,6 1,8
172 0,9 1,6 188 23,5 2,9
173 1,0 6,0 189 3,4 0,721
174 0,7 2,0 190 2,0 0,760
175 14,9 1,4 191 4,2 0,760
176 42,1 3,0 192 3,0 0,726
177 0,4 1,2 193 0,5 0,9
178 0,5 0,9

Claims (244)

1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
Figure 00000201
в химической формуле 1:
R1 представляет собой бензотиазолил, изотиазолил, изоксазолил, фенилил или пиразолил;
где R1 является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из пиперазинила, незамещенного или замещенного C1-4 алкилом; бензила, замещенного C1-4 алкокси; одной или двух C1-4 алкильных групп, незамещенных или замещенных морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкила; C3-6 циклоалкила; морфолино; -CO-(морфолино); морфолино и галогена; -N(C1-4 алкил)2; -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); C1-4 алкокси, незамещенного или замещенного группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолила, незамещенного или замещенного одной или двумя C1-4 алкильными группами; пирролидинила; и тетрагидропиранила;
R2 представляет собой водород, C1-4 алкил или галоген;
R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано или галогеном; C2-6 алкенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из циано, C3-6 циклоалкила и -N(C1-4 алкил)2; или C2-4 алкинил, незамещенный или замещенный C3-6 циклоалкилом,
Xl представляет собой CR4 или N,
где R4 представляет собой водород,
X2 представляет собой CR5,
где R5 представляет собой водород, C1-4 алкил, галоген, циано или C1-4 алкилтио,
X3 представляет собой NR6, O или S,
где R6 представляет собой водород или C1-4 алкил,
X4 представляет собой CH или N, и
X5 представляет собой связь или NH.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
R1 представляет собой незамещенный бензотиазолил;
изотиазолил, замещенный C1-4 алкилом;
изоксазолил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом;
пиразолил, замещенный бензилом, замещенным C1-4 алкокси, одной или двумя C1-4 алкильными группами, незамещенными или замещенными морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой, C1-4 галогеналкилом, C3-6 циклоалкилом или тетрагидропиранилом; или
фенил, замещенный пиперазинилом, замещенным C1-4 алкилом, морфолино, -CO-(морфолино), морфолино и галогеном, -N(C1-4 алкил)2, -NHCO(C2-4 алкенил), -NHCO(пирролидинил), C1-4 алкокси, замещенным группой -N(C1-4 алкил)2, фенокси, пиразолилом, незамещенным или замещенным одной или двумя C1-4 алкильными группами, или пирролидинилом.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой водород, метил или фтор.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R3 представляет собой -CH2Cl, -CH2CN, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C(CN)=CH(циклопентил), -C(CN)=CH(циклопропил), -C(CN)=CHC(CH3)3, -C(CN)=CHCH(CH3)2, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 или -C≡C-(циклопропил).
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X1 представляет собой CH или N.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X2 представляет собой CR5, и R5 представляет собой водород, метил, фтор, хлор, циано или метилтио.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X3 представляет собой NH, N(CH3), S или O.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X4 представляет собой N и X5 представляет собой связь, или X4 представляет собой CH и X5 представляет собой NH.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-1:
[Химическая формула 1-1]
Figure 00000202
в химической формуле 1-1:
R' представляет собой -NHCO(C2-4 алкенил); -NHCO(пирролидинил); или пиразолил, незамещенный или замещенный двумя C1-4 алкильными группами,
R3 представляет собой C1-4 алкил, незамещенный или замещенный циано группой; или C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил) группой.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-2:
[Химическая формула 1-2]
Figure 00000203
в химической формуле 1-2:
X1 представляет собой CH или N,
R' представляет собой пиперазинил, незамещенный или замещенный C1-4 алкилом; морфолино; -CO-(морфолино); -N(C1-4 алкил)2; C1-4 алкокси, незамещенный или замещенный группой -N(C1-4 алкил)2; фенокси; пиразолил, незамещенный или замещенный одной или двумя C1-4 алкильными группами; или пирролидинил, и
R5 представляет собой водород или галоген.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение химической формулы 1 представлено следующей химической формулой 1-3:
[Химическая формула 1-3]
Figure 00000204
в химической формуле 1-3:
X1 представляет собой CH или N,
Ra представляет собой бензил, замещенный C1-4 алкокси группой; C1-4 алкил, незамещенный или замещенный морфолино, -N(C1-4 алкил)2, C1-4 алкокси, циано или -CONH(C1-4 алкил) группой; C1-4 галогеналкил; C3-6 циклоалкил; или тетрагидропиранил,
Rb представляет собой водород или C1-4 алкил,
R3 представляет собой C2-4 алкенил, незамещенный или замещенный циано или -N(C1-4 алкил)2 группой; или C2-4 алкинил, и
R5 представляет собой водород или галоген.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение химической формулы 1 выбрано из группы, состоящей из:
1) (R)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
2) (R)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида,
3) (S)-N-(3-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)пирролидин-1-карбоксамида,
4) (R)-1-(3-(2-(4-морфолинофениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
5) (R)-1-(3-(2-(4-(пирролидин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
6) (R)-1-(3-(2-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
7) (R)-1-(3-(2-(4-(2-(диэтиламино)этокси)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
8) (R)-1-(3-(2-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
9) (R)-1-(3-(2-(4-(диметиламино)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
10) (R)-1-(3-(2-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
11) (S)-1-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
12) (R)-1-(3-(2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
13) (R)-1-(3-(2-(4-феноксифениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
14) (R)-1-(3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
15) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
16) (R)-1-(3-(2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
17) (R)-1-(3-(2-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
18) (R)-1-(3-(2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
19) (R)-1-(3-(2-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
20) (R)-1-(3-(2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
21) (R)-1-(3-(2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
22) (R)-1-(3-(2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
23) (R)-1-(3-(2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
24) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида,
25) (R)-1-(3-(2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-она,
26) (R)-N-(3-(4-(1-(2-цианоацетил)пиперидин-3-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-иламино)фенил)акриламида,
27) 1-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
28) 3-((3R,4R)-4-метил-3-(метил(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрил,
29) N-(3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)циклогексил)акриламида,
30) (R)-1-(3-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
31) (R)-1-(3-(6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
32) (R)-1-(3-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
33) (R)-1-(3-(6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
34) (R)-1-(3-(6-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
35) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида,
36) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
37) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
38) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
39) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
40) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
41) (R)-1-(3-(5-хлор-2-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
42) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
43) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фениламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
44) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
45) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
46) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-этил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
47) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида,
48) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
49) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
50) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изопропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
51) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-пропил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
52) (R)-2-(4-(4-(1-акрилоилпиперидин-3-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-иламино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила,
53) (R)-1-(3-(6-(1-трет-бутил-1H-пиразол-4-иламино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
54) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
55) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-изобутил-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
56) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
57) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
58) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
59) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
60) (R)-2-(4-((4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида,
61) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
62) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
63) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
64) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
65) (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
66) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
67) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
68) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(морфолин-4-карбонил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
69) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
70) (R)-1-(3-((2-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
71) (R)-1-(3-((6-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
72) (R)-1-(3-((6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
73) (R)-1-(3-((6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
74) (R)-1-(3-((6-((1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
75) (R)-1-(3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
76) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
77) 1-((3S,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
78) (R)-1-(3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп -2-ин -1-она,
79) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
80) (R)-1-(3-((2-((4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
81) (R)-1-(3-((2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
82) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
83) (R)-1-(3-((5-фтор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
84) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
85) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
86) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
87) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
88) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
89) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)амино)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
90) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
91) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
92) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
93) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
94) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
95) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
96) (R)-1-(3-((5-хлор-2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
97) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((2-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
98) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-фтор-4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
99) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((5-метилизоксазол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
100) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
101) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
102) (R)-1-(3-((2-изоксазол-4-иламино)-7H-пиррол[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
103) (R)-1-(3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
104) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
105) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
106) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
107) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
108) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
109) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
110) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
111) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
112) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
113) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
114) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
115) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
116) (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
117) (R)-1-(3-(3-хлор-6-(5-метилизоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
118) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
119) (R)-1-(3-((3-хлор-6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
120) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
121) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-пропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
122) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
123) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
124) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
125) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(3-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
126) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-хлор-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила,
127) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
128) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
129) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
130) (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
131) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
132) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
133) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
134) 2-(4-((4-(((3R,4R)-1-акрилоил-4-метилпиперидин-3-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрила,
135) 1-((3R,4R)-3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
136) (R)-1-(3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
138) 3-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила,
139) (R)-3-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаннитрила,
140) (R,E)-1-(3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-она,
141) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)-3-циклопропилпроп-2-ин-1-ола,
142) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пент-2-ин-1-ола,
143) 1-((R)-3-((5-хлор-2-((4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бут-2-ин-1-ола,
144) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
145) (R)-1-(3-((6-((1-(2-(диэтиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она,
146) (R)-1-(3-((6-(изоксазол-4-иламино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
147) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
148) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
149) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
150) (R)-4-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
151) (R)-1-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
152) (R)-1-(3-((2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
153) (R)-1-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
154) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
155) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
156) (R,E)-4-((1-(2-циано-4-метилпент-2-еноил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
157) (R,E)-4-((1-(2-циано-3-циклопропилакрилоил)пиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила,
158) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
159) 1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
160) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
161) (E)-2-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
162) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
163) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4,4-диметилпент-2-еннитрила,
164) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
165) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопентилакрилонитрила,
166) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
167) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
168) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
169) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
170) (E)-2-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
171) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
172) (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
173) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
174) (R,E)-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
175) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
176) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
177) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
178) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
179) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
180) (R,E)-2-(3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-4-метилпент-2-еннитрила,
181) (R,E)-2-(3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)тио)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила,
182) (R,E)-3-циклопропил-2-(3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-карбонил)акрилонитрила,
183) 2-хлор-1-((3R,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-метилпиперидин-1-ил)этан-1-она,
184) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
185) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
186) (R)-1-(3-((6-((1-изобутил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
187) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
188) (R)-1-(3-((6-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
189) (R)-1-(3-((6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
190) (R)-1-(3-((6-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
191) (R)-1-(3-((6-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она,
192) (R)-1-(3-((6-((1-(трет-бутил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-3-(метилтио)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и
193) 1-((3S,4R)-3-((3-хлор-6-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении JAK3 и BTK, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1, 3 - 13 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.
RU2019102376A 2016-06-30 2017-06-30 Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы RU2714206C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160083050 2016-06-30
KR10-2016-0083050 2016-06-30
PCT/KR2017/006980 WO2018004306A1 (en) 2016-06-30 2017-06-30 Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2714206C1 true RU2714206C1 (ru) 2020-02-13

Family

ID=60785389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019102376A RU2714206C1 (ru) 2016-06-30 2017-06-30 Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10961247B2 (ru)
EP (2) EP3950691A1 (ru)
JP (2) JP2019519579A (ru)
KR (1) KR102329162B1 (ru)
CN (2) CN109311896B (ru)
AU (1) AU2017287762C1 (ru)
BR (1) BR112018074621B1 (ru)
CA (1) CA3025636C (ru)
CL (1) CL2018003511A1 (ru)
CO (1) CO2018013293A2 (ru)
DO (1) DOP2018000275A (ru)
EC (1) ECSP18093777A (ru)
IL (1) IL263306B (ru)
MX (2) MX2018016287A (ru)
MY (1) MY191110A (ru)
PE (1) PE20190811A1 (ru)
PH (1) PH12018502507A1 (ru)
RU (1) RU2714206C1 (ru)
SA (2) SA518400547B1 (ru)
SG (1) SG11201811470PA (ru)
WO (1) WO2018004306A1 (ru)
ZA (1) ZA201808431B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11078206B2 (en) 2017-12-28 2021-08-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Amino-fluoropiperidine derivatives as kinase inhibitor
US11407754B2 (en) 2017-12-28 2022-08-09 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidines as kinase inhibitors

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3069990A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrazolo and triazolo bicyclic compounds as jak kinase inhibitors
PL3733673T3 (pl) * 2017-12-28 2022-09-26 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna oksyfluoropiperydyny jako inhibitor kinazy
CN108586341B (zh) * 2018-05-25 2020-05-08 天津商业大学 酰胺类化合物和其药用盐及其制备方法和药物用途
JP2021534244A (ja) 2018-08-10 2021-12-09 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド ピロロピリミジンｉｔｋ阻害剤
CN113498352A (zh) 2019-01-23 2021-10-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak抑制剂的咪唑并[1,5-a]吡啶、1,2,4-***并[4,3-a]吡啶和咪唑并[1,5-a]吡嗪
WO2020187267A1 (zh) * 2019-03-18 2020-09-24 上海海雁医药科技有限公司 Btk抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
CN110317176A (zh) * 2019-07-04 2019-10-11 沈阳药科大学 2-氨基嘧啶类化合物及其用途
CN114901659A (zh) 2019-11-26 2022-08-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为jak抑制剂的稠合嘧啶吡啶酮化合物
WO2021147952A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 江苏先声药业有限公司 嘧啶并吡咯类化合物
CN113214265B (zh) * 2020-01-21 2023-07-07 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类化合物
CN115244055A (zh) * 2020-01-21 2022-10-25 江苏先声药业有限公司 嘧啶并五元环类衍生物及其应用
CN111620878A (zh) * 2020-06-10 2020-09-04 中国药科大学 吡咯并嘧啶类衍生物作为蛋白激酶抑制剂及其应用
CN115916747A (zh) * 2020-07-01 2023-04-04 四川海思科制药有限公司 一种并环杂环衍生物及其在医药上的应用
TW202214643A (zh) * 2020-09-22 2022-04-16 大陸商江蘇先聲藥業有限公司 嘧啶并吡咯類化合物
CN114315838A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 江苏先声药业有限公司 嘧啶并吡咯类化合物
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2023242597A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Amphista Therapeutics Limited Bifunctional molecules for targeted protein degradation
CN115368366A (zh) * 2022-08-02 2022-11-22 江苏省中医药研究院 嘧啶并吡唑类化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2285527C2 (ru) * 2002-04-12 2006-10-20 Пфайзер Инк. Использование лигандов рецептора ер4 для лечения опосредованных il-6 заболеваний
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2015083028A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
US20160002243A1 (en) * 2013-03-05 2016-01-07 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
DK2455382T3 (da) 2005-12-13 2017-01-02 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus kinase-inhibitorer
KR101315610B1 (ko) 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
CA2695004C (en) 2007-07-17 2016-01-19 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009026107A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
EP2211620B1 (en) 2007-10-25 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRAZIN SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISEASES
PE20091846A1 (es) * 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
AU2010326030A1 (en) 2009-12-01 2012-06-07 Abbvie Inc. Novel tricyclic compounds
NZ627709A (en) * 2010-06-23 2014-12-24 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
EP2758051B1 (en) 2011-09-22 2018-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
US20150166591A1 (en) * 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
MX368491B (es) 2013-07-11 2019-10-04 Acea Biosciences Inc Derivados de pirimidina como inhibidores de cinasa.
WO2015039612A1 (zh) * 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
CN105777756B (zh) * 2014-07-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
CN105315285B (zh) * 2014-07-25 2017-12-08 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
KR101710127B1 (ko) 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
CN105732637B (zh) * 2014-12-30 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
EP3778604A1 (en) 2015-02-13 2021-02-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2285527C2 (ru) * 2002-04-12 2006-10-20 Пфайзер Инк. Использование лигандов рецептора ер4 для лечения опосредованных il-6 заболеваний
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2010129053A2 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
US20160002243A1 (en) * 2013-03-05 2016-01-07 Hoffmann-La Roche Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015083028A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11078206B2 (en) 2017-12-28 2021-08-03 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Amino-fluoropiperidine derivatives as kinase inhibitor
US11407754B2 (en) 2017-12-28 2022-08-09 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidines as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3478687A4 (en) 2020-02-19
DOP2018000275A (es) 2018-10-31
BR112018074621B1 (pt) 2021-06-08
CN109311896B (zh) 2021-08-24
US20200317673A1 (en) 2020-10-08
NZ748746A (en) 2020-08-28
EP3478687B1 (en) 2024-03-20
KR20180003472A (ko) 2018-01-09
AU2017287762C1 (en) 2020-04-23
CA3025636C (en) 2022-10-18
EP3478687A1 (en) 2019-05-08
CN109311896A (zh) 2019-02-05
US10961247B2 (en) 2021-03-30
JP2020143162A (ja) 2020-09-10
ECSP18093777A (es) 2018-12-31
AU2017287762B2 (en) 2019-09-26
JP7084961B2 (ja) 2022-06-15
MX2021009378A (es) 2022-06-29
MX2018016287A (es) 2019-05-20
PH12018502507A1 (en) 2019-07-08
JP2019519579A (ja) 2019-07-11
IL263306A (en) 2018-12-31
CA3025636A1 (en) 2018-01-04
KR102329162B1 (ko) 2021-11-22
CO2018013293A2 (es) 2018-12-14
SA521430937B1 (ar) 2022-12-25
ZA201808431B (en) 2020-05-27
AU2017287762A1 (en) 2018-12-13
CN113135920A (zh) 2021-07-20
SA518400547B1 (ar) 2022-09-20
EP3950691A1 (en) 2022-02-09
SG11201811470PA (en) 2019-01-30
CL2018003511A1 (es) 2019-04-05
BR112018074621A2 (pt) 2019-03-06
WO2018004306A1 (en) 2018-01-04
IL263306B (en) 2021-05-31
MY191110A (en) 2022-05-30
PE20190811A1 (es) 2019-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2714206C1 (ru) Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы
KR102592083B1 (ko) 카이네이즈 저해제로서의 옥시-플루오로피페리딘 유도체
EP3268000B1 (en) Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors
JP7032535B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノ－フルオロピペリジン誘導体
AU2018394996B2 (en) Amino-methyl piperidine derivative as kinase inhibitor
KR20160144378A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제로서 작용하는 폴리플루오로화 화합물
TW201309703A (zh) 作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之新穎磺醯胺哌□衍生物及其醫藥用途
NZ748746B (en) Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor