CN104447761A - 一种吡唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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李华
姚博
杨凤智
肖毅
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种用于制备依鲁替尼的吡唑衍生物的制备方法，属于制药技术领域。所述方法包括：原料与醋酸甲脒在有机溶剂中，在80℃-130℃反应，反应完毕后，降温，收集固体，得到产物；所述有机溶剂为所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇二甲醚、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇中的一种或多种。所述方法解决了现有技术中的高温长时间反应的问题，并且方法简便，成本低，适于工业化生产。

Description

一种吡唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种吡唑衍生物的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮；是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK，Bruton's tyrosine kinase)抑制剂，能够抑制恶性B细胞的增殖、生存，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)等疾病。
在制备依鲁替尼的过程中，需要先制备中间体化合物3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，其结构如式(02)所示：
现有技术中，通常采用在高温180℃长时间反应以制备化合物(02)；此方法反应温度高，反应时间长，造成反应成本高，并且因为长时间高温反应，易产生较多杂质，使得获得的产物纯化难纯度低，收率低；并且带来较大安全隐患，不适于工业化生产。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种化合物(02)的制备方法，其解决了现有技术中的高温长时间反应的问题，并且产物纯度高、收率高，方法操作简便，成本低，适于工业化生产。
发明详述
本发明提供了一种制备化合物(02)的方法，其包括：化合物(01)与甲脒的盐在有机溶剂中，在一定温度反应，反应完毕后，降温，收集析出的固体，得到化合物(02)，如下式所示：
发明人发现，化合物(01)与甲脒的盐在有机溶剂中反应，有利于降低反应温度，减少杂质产生。
所述甲脒的盐包括醋酸甲脒，盐酸甲脒。在一些实施方式中，化合物(01)与醋酸甲脒反应，而制得化合物(02)。
所述甲脒的盐与化合物(01)的投料摩尔比为1.2:1-4.5:1。在一些实施方式中，所述醋酸甲脒与化合物(01)的投料摩尔比为2.5:1-4.5:1。在一些实施方式中，所述醋酸甲脒与化合物(01)的投料摩尔比为3:1-4:1。在一些实施方式中，所述醋酸甲脒与化合物(01)的投料摩尔比为3:1-3.5:1。
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇二甲醚(DME)、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇中的一种或多种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇单***和正丁醇中的一种或多种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚、正丁醇、或其组合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为正丁醇。在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚。
所述有机溶剂用量，按照化合物(01)的质量计算，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为3毫升-20毫升。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为5毫升-15毫升。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为7毫升-13毫升。
所述化合物(01)与甲脒的盐反应的反应温度为60℃-130℃。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲脒的盐的反应温度为80℃-130℃。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲脒的盐的反应温度为100℃-120℃。
所述化合物(01)与甲脒的盐反应的反应时间为8小时-24小时。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲脒的盐反应的反应时间为10小时-20小时。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲脒的盐反应的反应时间为12小时-16小时。
化合物(01)与甲脒的盐反应，在反应完毕后，将反应混合液降温至-5℃-35℃，然后经过固液分离，得到产物。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至0℃-35℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至10℃-30℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至15℃-30℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至15℃-25℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至0℃-5℃。
在固液分离后，所得固体粗品可经过洗涤、打浆、纯化、结晶等操作以进一步提高其纯度质量。
所得固体产物可经过干燥以除去溶剂，可以采用的干燥方法有真空干燥，鼓风干燥等常规干燥方法。在一些实施方式中，所得固体在40℃-100℃真空干燥。在一些实施方式中，所得固体在50℃-80℃真空干燥。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与醋酸甲脒在正丁醇中，在80℃-120℃反应12小时-16小时，然后将反应混合液降温至-5℃-35℃，搅拌，过滤，所得固体用正丁醇洗涤后干燥，得到化合物(02)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与醋酸甲脒在正丁醇中，在100℃-120℃反应12小时-16小时，然后将反应混合液降温至-5℃-5℃，搅拌，过滤，所得固体用正丁醇洗涤后干燥，得到化合物(02)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与醋酸甲脒在正丁醇中，在80℃-120℃反应12小时-16小时，然后将反应混合液降温至15℃-30℃，搅拌，过滤，所得固体用正丁醇洗涤后在40℃-80℃真空干燥至干，得到化合物(02)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与醋酸甲脒在正丁醇中，在100℃-120℃反应12小时-16小时，然后将反应混合液降温至15℃-30℃，搅拌，过滤，所得固体用正丁醇洗涤后在40℃-80℃真空干燥至干，得到化合物(02)；其中，醋酸甲脒与化合物(01)的投料摩尔比为3:1-3.5:1，每一克化合物(01)，正丁醇的用量为3毫升-20毫升。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与醋酸甲脒在正丁醇中，在100℃-120℃反应12小时-16小时，然后将反应混合液降温至-5℃-5℃，搅拌，过滤，所得固体用正丁醇洗涤后在40℃-80℃真空干燥至干，得到化合物(02)；其中，醋酸甲脒与化合物(01)的投料摩尔比为3:1-3.5:1，每一克化合物(01)，正丁醇的用量为5毫升-15毫升。
本发明所述的方法，通过使用有机溶剂，特别是正丁醇，是反应温度降低，杂质较少，方法简便，可用于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
实施例1
反应器中，加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑10.00g，，醋酸甲脒7.61g和正丁醇100mL，室温下搅拌均匀。加热升温至110℃，在110℃反应15小时。然后将反应混合液降温至20℃-30℃，过滤，滤饼用正丁醇20mL淋洗，所得固体在60℃真空干燥至干，得到固体10.21g，经过质谱和核磁氢谱确认，为3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，纯度：99.43％。
质谱MS：304.90；
核磁1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.55(s,1H),8.22(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(ddd,J＝21.5,13.8,7.7Hz,5H)。
实施例2
反应器中，加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑10.00g，醋酸甲脒6.74g和正丁醇80mL，室温下搅拌均匀。加热升温至100℃-110℃，在100℃-110℃反应16小时。然后将反应混合液降温至10℃-20℃，过滤，滤饼用20mL正丁醇淋洗，所得固体在70℃真空干燥至干，得到固体10.28g，纯度：99.21％，经过质谱确认为3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
实施例3
反应器中，加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑10.00g，醋酸甲脒8.70g和正丁醇120mL，室温下搅拌均匀。加热升温至120℃，在120℃反应13小时。然后将反应混合液降温至25℃-35℃，过滤，滤饼用正丁醇20mL淋洗，所得固体在60℃真空干燥至干，得到固体10.24g，纯度：99.65％，经过质谱确认为3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
实施例4
反应器中，加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑10.00g，醋酸甲脒8.70g和正丁醇130mL，室温下搅拌均匀。加热升温至120℃，在110℃-120℃反应14小时。然后将反应混合液降温至0℃-5℃，过滤，滤饼用正丁醇20mL淋洗，所得固体在60℃真空干燥至干，得到固体10.24g，纯度：99.65％，经过质谱确认为3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
实施例5
反应器中，加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑10.00g，醋酸甲脒8.70g和乙二醇单甲醚130mL，室温下搅拌均匀。加热升温至130℃，在120℃-130℃反应14小时。然后将反应混合液降温至10℃-20℃，过滤，滤饼用乙二醇单甲醚20mL淋洗，所得固体在70℃真空干燥至干，得到固体10.30g，纯度：99.69％，经过质谱确认为3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
实施例6
反应器中，加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑10.00g，醋酸甲脒10.10g和乙二醇单***130mL，室温下搅拌均匀。加热升温至130℃，在120℃-130℃反应14小时。然后将反应混合液降温至10℃-20℃，过滤，滤饼用乙二醇单***30mL淋洗，所得固体在75℃真空干燥至干，得到固体10.27g，纯度：99.63％，经过质谱确认为3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (7)

1.一种制备化合物(02)的方法，
包括：化合物(01)与醋酸甲脒在有机溶剂中，在80℃-130℃反应，反应完毕后，降温，收集固体，得到化合物(02)，
其中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇单甲醚、乙二醇单***、乙二醇二甲醚、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，所述醋酸甲脒与化合物(01)的投料摩尔比为3:1-3.5:1。
3.根据权利要求1所述的方法，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为5升-15升。
4.根据权利要求1所述的方法，化合物(01)与醋酸甲脒在有机溶剂中，在80℃-130℃反应10小时-20小时。
5.根据权利要求1所述的方法，反应完毕后，将反应混合液降温至-5℃-35℃。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇单***、正丁醇或其组合。
7.根据权利要求1-5任一所述的方法，化合物(01)与醋酸甲脒在正丁醇中，在100℃-120℃反应12小时-16小时，然后将反应混合液降温至15℃-30℃，收集固体，得到化合物(02)。
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