JP6800750B2 - 固形腫瘍の処置方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年8月2日に出願された米国仮特許出願第61/861,853号の利益を主張し、該出願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
Aは独立して、N又はCR5から選択され;
R1は、H、L2−(置換又は非置換のアルキル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルキル)、L2−(置換又は非置換のアルケニル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルケニル)、L2−(置換又は非置換の複素環)、L2−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又はL2−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、−S(=O)、−S(=O)2、C(=O)、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又は−(置換又は非置換のC2−C6アルケニル)であり;
R2とR3は独立して、H、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され;
R4はL3−X−L4−Gであり、ここで
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、O、−C(=O)、S、−S(=O)、−S(=O)2、−NH、−NR9、−NHC(O)、−C(O)NH、−NR9C(O)、−C(O)NR9、−S(=O)2NH、−NHS(=O)2、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール、アリール、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは
R5は、H、ハロゲン、−L6−(置換又は非置換のC1−C3アルキル)、−L6−(置換又は非置換のC2−C4アルケニル)、−L6−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−L6−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、−S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、−NHC(O)O−、−OC(O)NH、−NHC(O)、又は−C(O)NHであり;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
R9とR10は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、−S(=O)2R8、−S(=O)2NH2、−C(O)R8、−CN、−NO2、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。
R1は水素又はアルキルであり;
Xは−O−、−NR2−、又は−S(O)nであり、ここでnは0−2であり、R2は水素又はアルキルであり;
Yは、シクロアルキルで随意に置換したアルキレン、随意に置換したフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、随意に置換したフェニルアルキルチオ、随意に置換したフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は随意に置換したフェノキシであり;
Ar1はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、前記Ar1は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された1又は2の基で随意に置換され;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は随意に置換したフェニルであり;及び
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット(abexinostat))である。
ACK阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)
Aは独立して、N又はCR5から選択され;
R1は、H、L2−(置換又は非置換のアルキル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルキル)、L2−(置換又は非置換のアルケニル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルケニル)、L2−(置換又は非置換の複素環)、L2−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又はL2−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、−S(=O)、−S(=O)2、C(=O)、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又は−(置換又は非置換のC2−C6アルケニル)であり;
R2とR3は独立して、H、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され;
R4はL3−X−L4−Gであり、ここで
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、O、−C(=O)、S、−S(=O)、−S(=O)2、−NH、−NR9、−NHC(O)、−C(O)NH、−NR9C(O)、−C(O)NR9、−S(=O)2NH、−NHS(=O)2、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール、アリール、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは、
R5は、H、ハロゲン、−L6−(置換又は非置換のC1−C3アルキル)、−L6−(置換又は非置換のC2−C4アルケニル)、−L6−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−L6−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、−S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、−NHC(O)O−、−OC(O)NH、−NHC(O)、又は−C(O)NHであり;
各R9は、H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
R9とR10は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、−S(=O)2R8、−S(=O)2NH2、−C(O)R8、−CN、−NO2、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。
R1は水素又はアルキルであり;
Xは−O−、−NR2−、又は−S(O)nであり、ここでnは0−2であり、R2は水素又はアルキルであり;
Yは、シクロアルキルで随意に置換したアルキレン、随意に置換したフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、随意に置換したフェニルアルキルチオ、随意に置換したフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は随意に置換したフェノキシであり;
Ar1はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、前記Ar1は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された1又は2の基で随意に置換され;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は随意に置換したフェニルであり;及び
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
ACK阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)
Aは独立して、N又はCR5から選択され;
R1は、H、L2−(置換又は非置換のアルキル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルキル)、L2−(置換又は非置換のアルケニル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルケニル)、L2−(置換又は非置換の複素環)、L2−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又はL2−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、−S(=O)、−S(=O)2、C(=O)、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又は−(置換又は非置換のC2−C6アルケニル)であり;
R2とR3は独立して、H、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され;
R4はL3−X−L4−Gであり、ここで
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、O、−C(=O)、S、−S(=O)、−S(=O)2、−NH、−NR9、−NHC(O)、−C(O)NH、−NR9C(O)、−C(O)NR9、−S(=O)2NH、−NHS(=O)2、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール、アリール、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは
R5は、H、ハロゲン、−L6−(置換又は非置換のC1−C3アルキル)、−L6−(置換又は非置換のC2−C4アルケニル)、−L6−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−L6−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、−S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、−NHC(O)O−、−OC(O)NH、−NHC(O)、又は−C(O)NHであり;
各R9は、H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
R9とR10は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、−S(=O)2R8、−S(=O)2NH2、−C(O)R8、−CN、−NO2、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。
R1は水素又はアルキルであり;
Xは−O−、−NR2−、又は−S(O)nであり、ここでnは0−2であり、R2は水素又はアルキルであり;
Yは、シクロアルキルで随意に置換したアルキレン、随意に置換したフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、随意に置換したフェニルアルキルチオ、随意に置換したフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は随意に置換したフェノキシであり;
Ar1はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、前記Ar1は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された1又は2の基で随意に置換され;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は随意に置換したフェニルであり;及び
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
R1は水素又はアルキルであり;
Xは−O−、−NR2−、又は−S(O)nであり、ここでnは0−2であり、R2は水素又はアルキルであり;
Yは、シクロアルキルで随意に置換したアルキレン、随意に置換したフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、随意に置換したフェニルアルキルチオ、随意に置換したフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は随意に置換したフェノキシであり;
Ar1はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、前記Ar1は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された1又は2の基で随意に置換され;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は随意に置換したフェニルであり;及び
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
Aは独立して、N又はCR5から選択され;
R1は、H、L2−(置換又は非置換のアルキル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルキル)、L2−(置換又は非置換のアルケニル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルケニル)、L2−(置換又は非置換の複素環)、L2−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又はL2−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、−S(=O)、−S(=O)2、C(=O)、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又は−(置換又は非置換のC2−C6アルケニル)であり;
R2とR3は独立して、H、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され;
R4はL3−X−L4−Gであり、ここで
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、O、−C(=O)、S、−S(=O)、−S(=O)2、−NH、−NR9、−NHC(O)、−C(O)NH、−NR9C(O)、−C(O)NR9、−S(=O)2NH、−NHS(=O)2、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2−、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール、アリール、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは
R5は、H、ハロゲン、−L6−(置換又は非置換のC1−C3アルキル)、−L6−(置換又は非置換のC2−C4アルケニル)、−L6−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−L6−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、−S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、−NHC(O)O−、−OC(O)NH、−NHC(O)、又は−C(O)NHであり;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
R9とR10は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、−S(=O)2R8、−S(=O)2NH2、−C(O)R8、−CN、−NO2、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。
Aは独立して、N又はCR5から選択され;
R1は、H、L2−(置換又は非置換のアルキル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルキル)、L2−(置換又は非置換のアルケニル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルケニル)、L2−(置換又は非置換の複素環)、L2−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又はL2−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、−S(=O)、−S(=O)2、C(=O)、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又は−(置換又は非置換のC2−C6アルケニル)であり;
R2とR3は独立して、H、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され;
R4はL3−X−L4−Gであり、ここで
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、O、−C(=O)、S、−S(=O)、−S(=O)2、−NH、−NR9、−NHC(O)、−C(O)NH、−NR9C(O)、−C(O)NR9、−S(=O)2NH、−NHS(=O)2、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール、アリール、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは
R5は、H、ハロゲン、−L6−(置換又は非置換のC1−C3アルキル)、−L6−(置換又は非置換のC2−C4アルケニル)、−L6−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−L6−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、−S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、−NHC(O)O−、−OC(O)NH、−NHC(O)、又は−C(O)NHであり;
各R9は、H、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から独立して選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
R9とR10は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、−S(=O)2R8、−S(=O)2NH2、−C(O)R8、−CN、−NO2、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。
R1は水素又はアルキルであり;
Xは−O−、−NR2−、又は−S(O)nであり、ここでnは0−2であり、R2は水素又はアルキルであり;
Yは、シクロアルキルで随意に置換したアルキレン、随意に置換したフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、随意に置換したフェニルアルキルチオ、随意に置換したフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は随意に置換したフェノキシであり;
Ar1はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、前記Ar1は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された1又は2の基で随意に置換され;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は随意に置換したフェニルであり;及び
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
ACK阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)
前述の一般的な記載及び以下の詳細な記載は、典型的且つ例示的なものにすぎず、請求された任意の内容を限定するものでない、ことが理解される。本出願において、単数形の使用は、特に別記しない限り複数を含む。明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「a」、「an」、及び「the」は、他にその内容が明確に指示しない限り、複数の指示標的を含むということを留意しなければならない。本出願において、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
本明細書には、固形腫瘍を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブなどの不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)と、HDAC阻害剤化合物とを同時投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)は、式(A)の化合物である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、AVL−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、HY−11066(CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930でもある)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、又はHM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は式(B)の化合物であり:幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
本明細書で使用されるように、「固形腫瘍」は、細胞の異常増殖又は***(即ち、新形成)から結果として生じる、異常な多くの組織である。固形腫瘍は、液体領域の不足を特徴とする。幾つかの実施形態において、固形腫瘍は良性である。幾つかの実施形態において、固形腫瘍は悪性(即ち、癌)である。
本明細書には、固形腫瘍を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブなどの不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)と、HDAC阻害剤化合物とを同時投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)は、式(A)の化合物である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、AVL−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、HY−11066(CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930でもある)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、又はHM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は式(B)の化合物である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
本明細書には、固形腫瘍を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブなどの不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)と、HDAC阻害剤化合物とを同時投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)は、式(A)の化合物である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、AVL−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、HY−11066(CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930でもある)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、又はHM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は式(B)の化合物である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
本明細書には、固形腫瘍を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)とHDAC阻害剤化合物を同時投与する工程を含む。
本明細書には、固形腫瘍を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)とHDAC阻害剤化合物を同時投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は式(B)の化合物である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
Aは独立して、N又はCR5から選択され;
R1は、H、L2−(置換又は非置換のアルキル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルキル)、L2−(置換又は非置換のアルケニル)、L2−(置換又は非置換のシクロアルケニル)、L2−(置換又は非置換の複素環)、L2−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又はL2−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L2は、単結合、O、S、−S(=O)、−S(=O)2、C(=O)、−(置換又は非置換のC1−C6アルキル)、又は−(置換又は非置換のC2−C6アルケニル)であり;
R2とR3は独立して、H、低級アルキル、及び置換した低級アルキルから選択され;
R4はL3−X−L4−Gであり、ここで
L3は、随意であり、存在する場合、単結合、随意の置換又は非置換のアルキル、随意の置換又は非置換のシクロアルキル、随意の置換又は非置換のアルケニル、随意の置換又は非置換のアルキニルであり;
Xは、随意であり、存在する場合、単結合、O、−C(=O)、S、−S(=O)、−S(=O)2、−NH、−NR9、−NHC(O)、−C(O)NH、−NR9C(O)、−C(O)NR9、−S(=O)2NH、−NHS(=O)2、−S(=O)2NR9−、−NR9S(=O)2、−OC(O)NH−、−NHC(O)O−、−OC(O)NR9−、−NR9C(O)O−、−CH=NO−、−ON=CH−、−NR10C(O)NR10−、ヘテロアリール、アリール、−NR10C(=NR11)NR10−、−NR10C(=NR11)−、−C(=NR11)NR10−、−OC(=NR11)−、又は−C(=NR11)O−であり;
L4は、随意であり、存在する場合、単結合、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルケニル、置換又は非置換のアルキニル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の複素環であり;
又は、共に得られたL3、X、及びL4は、窒素含有複素環を形成し;
Gは
R5は、H、ハロゲン、−L6−(置換又は非置換のC1−C3アルキル)、−L6−(置換又は非置換のC2−C4アルケニル)、−L6−(置換又は非置換のヘテロアリール)、又は−L6−(置換又は非置換のアリール)であり、ここで、L6は、単結合、O、S、−S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、−NHC(O)O−、−OC(O)NH、−NHC(O)、又は−C(O)NHであり;
各R9は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、及び置換又は非置換の低級シクロアルキルの中から選択され;
各R10は独立して、H、置換又は非置換の低級アルキル、或いは置換又は非置換の低級シクロアルキルであり;又は
2つのR10基は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
R9とR10は共に、5、6、7、又は8員環の複素環を形成することができ;又は
各R11は独立して、H、−S(=O)2R8、−S(=O)2NH2、−C(O)R8、−CN、−NO2、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから選択される。
本明細書には、固形腫瘍を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)とHDAC阻害剤化合物を同時投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)は、式(A)の化合物である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。
R1は水素又はアルキルであり;
Xは−O−、−NR2−、又は−S(O)nであり、ここでnは0−2であり、R2は水素又はアルキルであり;
Yは、シクロアルキルで随意に置換したアルキレン、随意に置換したフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、随意に置換したフェニルアルキルチオ、随意に置換したフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は随意に置換したフェノキシであり;
Ar1はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、前記Ar1は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された1又は2の基で随意に置換され;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は随意に置換したフェニルであり;及び
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである。
本明細書には、特定の実施形態において、治療上有効な量のACK阻害剤化合物、及び/又は治療上有効な量のHDAC阻害剤化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物が開示される。更に本明細書には、特定の実施形態において、治療上有効な量のACK阻害剤化合物、治療上有効な量のHDAC阻害剤化合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物が開示される。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)は、式(A)の化合物である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、AVL−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、HY−11066(CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930でもある)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、又はHM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は式(B)の化合物である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
本明細書には、固形腫瘍を処置する方法が記載され、該方法は、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)とHDAC阻害剤化合物を同時投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物(例えば、イブルチニブ等の不可逆BTK阻害剤といった、BTK阻害剤)は、式(A)の化合物である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤化合物は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)である。幾つかの実施形態において、ACK阻害剤は、AVL−263(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−292(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、AVL−291(Avila Therapeutics/Celgene Corporation)、BMS−488516(Bristol−Myers Squibb)、BMS−509744(Bristol−Myers Squibb)、CGI−1746(CGI Pharma/Gilead Sciences)、CTA−056、GDC−0834(Genentech)、HY−11066(CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574−61−5、AG−F−54930でもある)、ONO−4059(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、ONO−WG37(Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)、PLS−123(Peking University)、RN486(Hoffmann−La Roche)、又はHM71224(Hanmi Pharmaceutical Company Limited)である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は式(B)の化合物である。幾つかの実施形態において、HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)である。
この実験の目的は、非小細胞肺癌のマウス・モデルにおける腫瘍成長に対する、2つの薬物の効果を評価することである。
2乃至3カ月齢のマウスの薬物処置は、対照群と比較して腫瘍数を減らした。アベキシノスタットとイブルチニブの組み合わせは、腫瘍数を75%減らした。
a.マウス
マウスを収容して、適用可能な標準業務手順書と、Canadian Animal Care Committeeの基準に従って処置した。
毎週5日間、1日2回、腹腔内(i.p.)注入によりアベキシノスタットを投与した。マウスの重さを量り、1mg/mlの溶液の体重1グラム当たり6μlを注入した。投与量は12mg/kg BIDであった。
製剤:バイアル中の粉末ストックにDMSOを加えて、200mg/mlの溶液を作る。100μlの分量に分ける。2週おきに、必要とされるように、100μlの分量を溶かし、900μlの滅菌水を加える。20mg/mlの20μlの分量に分ける。4℃でこのストックを保存する。
冷蔵庫中の20mg/mlのストックの20μl;滅菌水において1mg/mlの濃度で注入する。注入の日に、380μlの滅菌水又はPBSを加え、均一に混合するためによくピペッティングする、徹底的に混合する。1日2回、体重1g当たり6μlを注入する。
製剤:イブルチニブの10倍濃縮液の100ml。1対9で濃縮液を水と希釈する。10倍と1倍の希釈液の両方を、室温で保存することができる。PCI−32765は、室温(22℃)で6週後、この製剤中で>99%安定している。
水を飲むことで投与される;平均消費量は、〜4mL/日/マウスであり、これは、〜22mg/kg/日の最終用量に相当する。故に、4ml×4匹のマウス=16ml/日×7日=1週当たり140ml
腫瘍の定量化のために、肺表面上の合計の視認できる腫瘍を、解剖顕微鏡を使用して数えた。加えて、左肺葉を4%PFAで固定し、パラフィンを埋め込み、5μmの切片を、2つのレベルにおいて100μmのために得た。第1のレベルは肺表面の30μmより下で始まり、第2のレベルは肺表面の130μmより下で始まった。代替のスライドをH&E染色した。また、解剖顕微鏡を使用して腫瘍を検出し、数えた。倒立顕微鏡とレチクルを使用して、腫瘍直径を測定した。
6カ月齢のマウスについて、血液サンプルをEDTAチューブの中に採取し、末梢血単核細胞(PBMC)と血漿を、以下のように調製され、凍結し、保存した:
a.3カ月齢
3カ月で視認できる表面腫瘍の総数は、4週間の処置後、表に示され、図2の棒グラフに対応する。表の中の数字はそれぞれ、1匹のマウスの腫瘍の数字を表わす。各処置に関する1匹のマウス当たりの腫瘍の平均数を、各群に関して表の下の列と右端の棒に示す。対照群について、腫瘍の平均数は5.9(n=10)であった。アベキシノスタットで処置したマウスについて、平均腫瘍数は3.0(n=10)であり、イブルチニブで処置したマウスについては2.6(n=8)であり、両方の薬物で処置したものについては1.4(n=11)であった。
6カ月で視認できる表面腫瘍の総数は、4週間の処置後、表に示され、図4の棒グラフに対応する。表の中の数字はそれぞれ、1匹のマウスの腫瘍の数字を表わす。各処置に関する1匹のマウス当たりの腫瘍の平均数を、各群に関して下の列と右端の棒に示す。対照群について、腫瘍の平均数は7.8(n=8)であった。アベキシノスタットで処置したマウスについて、平均腫瘍数は4.6(n=8)であり、イブルチニブで処置したマウスについては7.6(n=5)であり、両方の薬物で処置したものについては8.4(n=5)であった。
データ分析により、アベキシノスタットとイブルチニブは、2乃至3カ月処置したマウスの腫瘍数を大幅に減らし、これら薬物は相乗的に作用するように思われることが明らかとなる。各薬物単独での減少は50−60%であり、薬物が一緒に使用されると75%であった。薬物は腫瘍数を減らすが、腫瘍は、3カ月目において処置サンプルと対照サンプルとの間で形態学的に類似したように思われる。
研究タイプ:介入
4日連続して、1日3回イブルチニブ(140mg/用量)で、及び1日1回アベキシノスタットで患者を処置し、その後、3日間アベキシノスタットを使用しない(サイクルは7日である)。各サイクルの1日目に、健康診断と血液研究を行う。腫瘍サイズの再評価を、6週目、12週目、その後9週ごとに行う。以下の1つが生じるまで患者の処置を継続する:疾患進行、更なる処置を妨げる病気、又は受け入れ難い有害事象。
研究の資格を持つ年齢:18歳以上
転移性の膵臓癌(膵臓の内分泌腫瘍は除く)
転移性疾患のための1より多くの以前の化学療法処置レジメン
研究タイプ:介入
4日連続して、1日3回イブルチニブ(140mg/用量)で、及び1日1回アベキシノスタットで患者を処置し、その後、3日間アベキシノスタットを使用しない(サイクルは7日である)。各サイクルの1日目に、健康診断と血液研究を行う。腫瘍サイズの再評価を、6週目、12週目、その後9週ごとに行う。以下の1つが生じるまで患者の処置を継続する:疾患進行、更なる処置を妨げる病気、又は受け入れ難い有害事象。
研究の資格を持つ年齢:18歳以上
18歳未満の患者
研究タイプ:介入
4日連続して、1日3回イブルチニブ(140mg/用量)で、及び1日1回アベキシノスタットで患者を処置し、その後、3日間アベキシノスタットを使用しない(サイクルは7日である)。各サイクルの1日目に、健康診断と血液研究を行う。腫瘍サイズの再評価を、6週目、12週目、その後9週ごとに行う。以下の1つが生じるまで患者の処置を継続する:疾患進行、更なる処置を妨げる病気、又は受け入れ難い有害事象。
研究の資格を持つ年齢:18歳以上
患者は、乳癌及び/又は上皮性卵巣癌、第1期の腹膜癌、及び/又は、転移性又は切除不能なNCIにおいて組織学的又は細胞学的に確認され、且つ、標準の救済策が存在せずもはや有効でない卵管癌を患っていなければならない。
研究に入る前4週(ニトロソ尿素又はマイトマイシンのために6週)以内に、化学療法、生物学的治療、ホルモン療法(骨の健康のために承認されたラロキシフェン又はその他を除く)、又は放射線療法を行った患者。
研究タイプ:介入
I.イブルチニブとアベキシノスタットによる処置が、膀胱の低グレードの表面的な移行上皮癌を患う患者における経尿道的切除術の後に腫瘍再発を妨げるのに有効か否かを判定する。
研究の資格を持つ年齢:18歳以上
疾患の特徴
膀胱の、組織学的に確認された低グレードの(グレード1又は2)、表面的な(段階Ta又はT1)移行上皮癌(TCC)
妊婦、又は育児中でない
研究タイプ:介入
1日3回イブルチニブ(140mg/用量)で、4日連続で1日1回アベキシノスタットで患者を処置し、その後、3日間アベキシノスタットを使用しない(サイクルは7日である)。各サイクルの1日目に、健康診断と血液研究を行う。腫瘍サイズの再評価を、6週目、12週目、その後9週ごとに行う。以下の1つが生じるまで患者の処置を継続する:疾患進行、更なる処置を妨げる病気、又は受け入れ難い有害事象。
組織学的又は細胞学的に確認された肺癌(段階IIIb/IVの非小細胞肺癌又は進展期小細胞肺癌[SCLC])
脳転移
研究タイプ:介入
4日連続して、1日3回イブルチニブ(140mg/用量)で、及び1日1回アベキシノスタットで患者を処置し、その後、3日間アベキシノスタットを使用しない(サイクルは7日である)。各サイクルの1日目に、健康診断と血液研究を行う。腫瘍サイズの再評価を、6週目、12週目、その後9週ごとに行う。以下の1つが生じるまで患者の処置を継続する:疾患進行、更なる処置を妨げる病気、又は受け入れ難い有害事象。
研究の資格を持つ年齢:18歳以上
前立腺腺癌の組織学的診断。
研究及び/又は経過追跡の手順に従うことができない。
研究タイプ:介入
4日連続して、1日3回イブルチニブ(140mg/用量)で、及び1日1回アベキシノスタットで患者を処置し、その後、3日間アベキシノスタットを使用しない(サイクルは7日である)。各サイクルの1日目に、健康診断と血液研究を行う。腫瘍サイズの再評価を、6週目、12週目、その後9週ごとに行う。以下の1つが生じるまで患者の処置を継続する:疾患進行、更なる処置を妨げる病気、又は受け入れ難い有害事象。
研究の資格を持つ年齢:18歳以上
手術、放射線治療、又は治癒的な意図を伴う集学的治療に適用可能でなく、且つ、白金の有無にかかわらずゲムシタビンなどの利用可能な化学療法に失敗したか、又はそれに適格でない、(肝内胆管癌、肝外の原発性肝内胆管癌、肺門の胆管細胞癌、胆嚢又は肝臓被膜の列開に位置付けられる胆管細胞癌、及びファーテル膨大部の癌腫などを含む)任意のタイプの組織学的且つ細胞学的に証明された肝内胆管癌。
癌のための他の標準又は研究の処置を受ける患者
研究タイプ:介入
4日連続して、1日3回イブルチニブ(140mg/用量)で、及び1日1回アベキシノスタットで患者を処置し、その後、3日間アベキシノスタットを使用しない(サイクルは7日である)。各サイクルの1日目に、健康診断と血液研究を行う。腫瘍サイズの再評価を、6週目、12週目、その後9週ごとに行う。以下の1つが生じるまで患者の処置を継続する:疾患進行、更なる処置を妨げる病気、又は受け入れ難い有害事象。
研究の資格を持つ年齢:18歳以上
地域のガイドラインに従って得られた書面のインフォームドコンセント
・新しく診断された疾患の組織学的分析は、署名での同意から8週よりも古くてはならない。
・組織学的検査により再発を確認しなければならない。
・神経内分泌分化
中枢神経系(CNS)転移の臨床的な証拠。
Claims (6)
- 非小細胞肺癌の処置に使用するための、
治療上有効な量のACK阻害剤、治療上有効な量のHDAC阻害剤、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、組成物であって、
前記HDAC阻害剤は、3−[(ジメチルアミノ)メチル]−N−{2−[4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ]エチル}−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド(即ち、PCI−24781/アベキシノスタット)
前記ACK阻害剤は、(R)−1−(3−(4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)プロプ−2−エン−1−オン(即ち、PCI−32765/イブルチニブ)
- 前記組成物は固形剤形の形態である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物はカプセルの形態である、請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物は溶液の形態である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は静脈内投与用の溶液の形態である、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物は140mgのイブルチニブを含む、請求項1に記載の組成物。
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