CN111170986A - 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂。本发明公开了一种全新结构的具有Btk抑制活性的式(I)化合物，其中所有变量如本文所定义。该化合物可用于治疗自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、癌症或血栓栓塞疾病。还公开了包含式(I)化合物的药用组合物。本发明还提供能够以共价结合方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的全新化合物。
Figure RE-DDA0001914259180000011

Description

布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
技术领域
本发明涉及抑制布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸激酶(Btk)活性的化合物。本发明的化合物具有全新的骨架结构，可以用于治疗与B细胞有关的疾病。
背景技术
“分子靶向治疗”，是以一些参与肿瘤细胞分化增殖过程的关键酶作为药物筛选靶点来治疗癌症的方法，其已成为当今抗癌药物研发的重要领域。近年来，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)信号通道的研究已成为热点，人们对PTKs与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡的关系已经有较多的了解，干扰或阻断酪氨酸激酶通路的策略已经用于肿瘤的治疗，因此研发高抑制活性的PTKs抑制剂已成为开发新的抗肿瘤药物的一个重要方法。
在PTK中，布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)属于非受体型酪氨酸激酶Tec家族的一员。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。因此和B细胞相关的许多人类疾病都与Btk的过量表达有关。研究证明通过阻断酪氨酸激酶的运作可破坏肿瘤细胞的传递，从而达到抑制肿瘤的目的。由此Btk抑制剂是有效地阻止B细胞介导的一种治疗手段，临床上主要用来治疗X-连锁丙种球蛋白血症(XLA)、慢性淋巴白血病(CLL)、弥漫性巨B细胞淋巴瘤等。另外有研究证实，Btk参与多种生命信号过程以及肿瘤组织微环境的调节(参见文献5)，还是自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞疾病和实体瘤的治疗靶点。
其中，最成功的Btk抑制剂是由本申请的发明人之一参与开发的伊布替尼(ibrutinib)(参见文献1和2)。该药物被FDA定为“突破性”新药，研究开发前景广阔。然而仍需开发更多的Btk抑制剂。
本申请的发明人中的一些在此前的专利申请中报道了一种(氨基苯基氨基)嘧啶基苯甲酰胺类抑制剂(参见文献3)，其被证实具有Btk抑制活性。
此外，作为具有喹唑啉结构的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，目前有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等药物，但它们针对的主要是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶，而且其骨架结构基本均是4-苯胺基喹唑啉。另外，文献4中公开了一种以氨基喹唑啉为骨架的化合物，但其针对的是Src家族的Lck激酶。
在上述背景下，仍需要开发更多针对Btk的高药效抑制剂，并且，优先发展以共价结合方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的化合物。
现有技术文献
文献1：CN101610676A
文献2：Zhengying Pan等，Chem Med Chem，2007，2，pp58-61
文献3：WO2013060098A1
文献4：Erin F.Dimauro等，J.Med.Chem.，2006，49，pp5671-5686
文献5：Pal Singh S等，Mol Cancer，2018 Feb 19；17(1)：57
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供一种具有全新骨架结构的针对Btk的高效激酶抑制剂化合物。
用于解决课题的手段
在本发明的一个方面中，提供了
一种式(I)的化合物，或其药学上可或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001864409570000031
式(I)中，
W选自H、C1-6烷基、任选地被卤代C1-3烷基或五到七元含氮脂肪环取代的芳基、杂芳基、-C(O)-R3，其中，R3为C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基、或任选地被芳基取代的C1-3烷氧基，
芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基、茚基等，
杂芳基包括：
Figure BDA0001864409570000032
Figure BDA0001864409570000033
等；
X选自卤素原子、C1-6烷基，X键合于吡啶酮环上的任意可键合位置；
Y选自H、卤素原子、C1-6烷基、任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基；
R1和R2彼此独立，相同地或不同地，选自H、任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基、C(O)、S(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立，相同地或不同地，选自任选地被-NR4R5取代的C1-6烷基、任选地被卤素原子或任选经取代的C1-3烷基取代的C2-3烯基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3炔基，其中，所述任选经取代的C1-3烷基的取代基为二(C1-3烷基)氨基、五到七元含氮脂肪环，
-NR4R5中，R4和R5彼此独立，相同地或不同地，选自H、C1-3烷基、C2-3烯基羰基，或者，R4和R5中的一者与所述任选地被-NR4R5取代的C1-6烷基中的一个碳原子同它们所键合的原子一起形成五到七元含氮脂肪环，
前提是当R1为H、任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基时，L1不存在，以及当R2为H、任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基时，L2不存在。
在一种优选的实施方案中，式(I)中的-N(R1-L1)(R2-L2)中存在至少一个不饱和碳碳键。在进一步优选的实施方案中，在-N(R1-L1)(R2-L2)中存在至少一个不饱和碳碳键的式(I)化合物以不可逆的共价结合方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性(例如，通过与布鲁顿酪氨酸激酶上的氨基酸残基形成共价键)。在一种优选的方面，所述不饱和碳碳键是碳碳双键或碳碳三键。
在一种优选的实施方案中，
W选自H、任选地被-CF3或
Figure BDA0001864409570000041
取代的芳基、-C(O)-R3，其中，R3为任选地被芳基取代的C1-3烷氧基；
Y选自H、卤素原子、C1-3烷氧基；
R1和R2彼此独立，相同地或不同地，选自H、任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基、C(O)；
L1和L2彼此独立，相同地或不同地，选自被-NR4R5取代的C1-6烷基、任选地被经取代的C1-3烷基取代的C2-3烯基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3炔基，经取代的C1-3烷基的取代基为二甲氨基、
Figure BDA0001864409570000042
-NR4R5中，R4和R5彼此独立，相同地或不同地，选自H、C1-3烷基、C2-3烯基羰基，或者，R4和R5中的一者与所述被-NR4R5取代的C1-6烷基中的一个碳原子同它们所键合的原子一起形成四氢吡咯环。
在另一种优选的实施方案中，
W选自H；
X选自C1-6烷基；
Y选自H、C1-3烷氧基；
R1和R2彼此独立，相同地或不同地，选自H、任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、C(O)；
L1和L2彼此独立，相同地或不同地，选自被-NR4R5取代的C1-6烷基、任选地被二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基取代的C2-3烯基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3炔基；
-NR4R5中，R4和R5彼此独立，相同地或不同地，选自H、C2-3烯基羰基。
在另一种优选的实施方案中，R1和R2中的一者为H或任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基，另一者为C(O)。
在另一种优选的实施方案中，R1和R2中的一者为H，另一者为任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基。
在另一种优选的实施方案中，所述-N(R1-L1)(R2-L2)选自-NR6-C(O)-CH＝CH2、-NR6-C(O)-C≡C-CH3、-NR6-C(O)-CH＝CH2CH2N(CH2)2、
Figure BDA0001864409570000051
其中，R6为H、任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基。
在另一种优选的实施方案中，所述-N(R1-L1)(R2-L2)选自
Figure BDA0001864409570000052
在另一种优选的实施方案中，W选自H，X选自甲基，Y选自H或甲氧基，所述-N(R1-L1)(R2-L2)为-NR6-C(O)-CH＝CH2，其中，R6为H、任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基。
在另一种优选的实施方案中，当Y为C1-6烷基、或任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，且R1和R2中的一者为任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基时，R1和R2中的一者可与Y同它们所键合的原子一起形成五到七元含氮脂肪环。
在另一种优选的实施方案中，当Y为任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，且R1和R2中的一者为任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基时，R1和R2中的一者可与Y同它们所键合的原子一起形成吗啉环。
在本发明的另一个方面中，提供了下述化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure BDA0001864409570000061
Figure BDA0001864409570000071
Figure BDA0001864409570000081
所述化合物进一步选自：
Figure BDA0001864409570000082
Figure BDA0001864409570000091
本发明的化合物可以被制备为其药学上可接受的盐或作为其药学上可接受的盐来使用。这可通过本领域中已知的任何成盐手段来进行。例如，所述药学上可接受的盐可以为酸加成盐，例如无机酸加成盐或有机酸加成盐。例如，所述药学上可接受的盐还可以是所述化合物中的酸性质子被金属离子置换而形成的盐、或所述化合物与有机碱或无机碱配位形成的盐。
本发明提供了布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂，进一步地，本发明提供了以共价结合方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的抑制剂化合物。特别地，本发明提供了能够与布鲁顿酪氨酸激酶上的氨基酸残基形成共价键的化合物。
在本发明的另一个方面中，提供了一种药用组合物，其包含有效量的上述本发明的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的药物的用途。在一个优选的方面，所述抑制是以共价结合方式进行的。在一个进一步优选的方面，所述抑制是通过所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶上的氨基酸残基形成共价键而实现的。
在本发明的另一个方面中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病或状况的药物中的用途：自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎症疾病、癌症、血栓栓塞疾病。
发明的效果
本发明提供了一类以连接有2-吡啶酮环的(氨基苯基氨基)喹唑啉为骨架的、针对Btk的高药效激酶抑制剂化合物。
附图说明
图1是对实施例23和26的化合物分别以两种浓度(0.5μM和5μM)与BTK孵育1小时、再加入按照Sci.Rep.2015，5，16136制备的探针孵育1小时后进行SDS-PAGE电泳得到的扫描结果的图，其显示了两种浓度的化合物对荧光探针标记BTK的抑制效果。
具体实施方式
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的《ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY》第四版A卷(2000)和B卷(2001)，PlenumPress，New York。
“C1-6烷基”是指碳原子为1-6的烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，包括所有可能的异构形式，例如正丙基和异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，等等。“C1-6烷基”包括其中所含的全部子范围，例如C1-2烷基、C1-3烷基、C1-4烷基、C1-5烷基、C2-5烷基、C3-5烷基、C4-5烷基、C3-4烷基、C3-5烷基和C4-5烷基。“C1-3烷基”包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。“C2-3烯基”包括乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-CH＝CHCH3)和异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)。“C2-3炔基”包括乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-C≡CCH3)。芳族基团是指平面环具有离域的π电子***并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳族基团可以由五、六、七、八、九或多于九个环原子构成。芳族基团可以是任选取代的。芳族基团包括“芳基”(环原子仅仅由碳原子构成)和“杂芳基”(环原子由碳原子和选自例如氧、硫和氮的杂原子构成)。“芳基”和“杂芳基”包括单环或稠环多环(即共用相邻的环原子对的环)基团。“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
“杂芳基”的实例包括：
Figure BDA0001864409570000111
Figure BDA0001864409570000112
等。
“卤素原子”是指氟、氯、溴和碘。“C1-3烷氧基”是指(C1-3烷基)O-基团，其中C1-3烷基如本文中定义。二(C1-3烷基)氨基是指二(C1-3烷基)N-基团，其中C1-3烷基如本文中定义。C2-3烯基羰基是指(C2-3烯基)C(O)-基团，其中C2-3烯基如本文中定义。“卤代C1-3烷基”是指卤素-(C1-3烷基)-基团，其中C1-3烷基如本文中定义。卤代C1-3烷基包括全卤代C1-3烷基，其中C1-3烷基中的全部氢原子被卤素代替，如-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3等。
五到七元含氮脂肪环是指含有至少一个氮原子的饱和单环，每个环包括5、6或7个原子(除氢原子或氢原子被取代时的取代基之外)。其实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷、1，3-二氮杂环己烷、1，4-二氮杂环己烷、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、硫代吗啉基、和咪唑啉基。例如五到七元含氮脂肪环这样的杂环基通过该基团所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接到化合物的主体结构上，优选为通过氮原子连接到主体结构上。
本文使用的术语“药学上可接受的”，当涉及制剂、组合物或成分时，是指对被治疗的受治疗者的一般健康状况没有持久的不利影响或不损失化合物的生物活性或性质，并且相对无毒性。
本文使用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”，是指来自智人(Homo sapiens)的布鲁顿酪氨酸激酶，其已公开于例如第6326469号美国专利(GenBank登录号NP 000052)。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”，是指给予后足以在一定程度上减轻被治疗的疾病或病症的一种或多种症状的药物或化合物的量。结果可以是缩小和/或减轻征兆、症状或疾病原因或任意其它期望的生物***的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供以使疾病的临床症状显著减轻、而不产生过度的毒副作用所需的量。对任意个体情况适合的“有效量”可以使用例如逐步增大剂量研究等技术来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效达到所期望的药理效果或治疗改善而没有过度的毒副作用的量。可以理解的是，“有效量”或“治疗有效量”在受治疗者之间可以不同，原因在于化合物的新陈代谢、受治疗者年龄、体重、一般状况、被治疗的疾病、被治疗疾病的严重程度以及开处方医生的判断的不同。仅举例来说，治疗有效量可以是通过常规实验方法来确定，包括但不限于逐步增大剂量临床试验。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指布鲁顿酪氨酸激酶活性被抑制。
本文中所述的自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、视性眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病和外阴痛。
本文中所述的异种免疫性疾病包括但不限于移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、***反应(例如对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼的***反应)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和特应性皮炎。
本文中所述的炎性疾病包括但不限于哮喘、炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎和外阴炎。
本文中所述的癌症例如B细胞增生性疾病包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、***边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
本文中所述的血栓栓塞疾病包括但不限于心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞或再狭窄、中风、一过性局部缺血、周围动脉闭塞性疾病、肺动脉栓塞和深静脉血栓形成。
对以上提及的疾病的每一种症状的诊断和对预后的评估是本领域已知的。参见例如《Harrison′s Principles of Internal》第16版，2004年，The McGraw-Hill Companies，Inc.Dey等(2006)，Cytojournal 3(24)和《Revised European American Lymphoma》(REAL)分类***(参见例如国家癌症研究所(National Cancer Institute)的运营网站)。
许多动物模型对于建立用于治疗任一前述疾病的Btk抑制剂化合物的治疗有效剂量的范围是有用的。
用于任一前述疾病的化合物的治疗效力可以在治疗过程期间被优化。例如，可对被治疗的受治疗者的情况进行诊断评估，以将对疾病症状或病理的缓解与通过给予给定剂量的Btk抑制剂获得的体内Btk活性的抑制关联起来。可使用本领域已知的细胞分析来确定在Btk抑制剂存在或不存在时的Btk的体内活性。例如，由于活化的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)被磷酸化，因此P-Y223或P-Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色可以用于检测或定量测定细胞群中Btk的激活情况(例如通过FACS分析染色的相对于未染色细胞)。参见例如Nisitani等(1999)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：2221-2226。因此，给予受治疗者的Btk抑制剂化合物的量可以根据需要增加或降低以维持针对治疗受治疗者的疾病状态而言最佳的Btk抑制水平。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得，例如但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin)、Bachem(Torrance，California)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文描述的化合物，和具有不同取代基的其它相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成，例如在March的《ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY》第四版，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg的《ADVANCED ORGANICCHEMISTRY》第四版，A卷和B卷(Plenum 2000，2001)；Green和Wuts的《PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS》第三版，(Wiley 1999)；Fieser的《Reagents for OrganicSynthesis》第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；《Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds》第1-5卷和补充本(Elsevier Science Publishers，1989)；《OrganicReactions》第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)；以及Larock的《ComprehensiveOrganic Transformations》(VCH Publishers Inc.，1989)(通过引用将其全部并入本文中)中所述的。用于合成本文描述的化合物的其它方法可以参见国际专利申请公布第WO01/01982901号；Arnold等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2167-2170；Burchat等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 12(2002)1687-1690。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以经本领域技术人员所认为适当的试剂和条件而加以变更，以引入本文提供的分子中的各种部分。以下的合成方法可以作为指引利用。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
本文描述的化合物可以使用本文描述的合成方法制备为单一异构体或异构体混合物。
本文描述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每一个中心可以存在R或S构型。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体的形式，及其合适的混合物。如果需要，立体异构体可以通过本领域已知的方法获得，例如通过手性色谱柱分离立体异构体。
利用已知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，可以基于物理化学性质差异，将非对映异构体的混合物分离为它们的单独的非对映异构体。在一个实施方式中，对映异构体可以通过手性柱色谱分离。在其它实施方式中，可以通过与适当的光学活性化合物(例如醇)反应，将对映异构体的混合物转化为非对映异构体的混合物而分离对映异构体，分离出非对映异构体并转化(例如水解)单独的非对映异构体为相应的纯的对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构体、对映异构体及其混合物被认为是本文描述的组合物的组成部分。
本文描述的方法和制剂包括使用N-氧化物、结晶形式(也可以认为是多晶型)、或本文描述的化合物的药用可接受的盐，以及这些具有相同类型活性的化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。另外，本文描述的化合物能以非溶剂化物的形式存在，也可以以溶剂化物的形式存在于药用可接受的溶剂如水、乙醇等中。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在此公开。
可以通过用还原剂例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等，在0℃至80℃下和合适的惰性有机溶剂中，例如但不限于乙腈、乙醇、二烷水溶液等中处理，从N-氧化物制备非氧化形式。
在一些实施方式中，将本文描述的化合物制成前体药物。“前体药物”是指将在体内转化为活性药物的物质。前体药物经常是有用的，因为，在一些情况下，它们可能比母体药物更容易给予。例如，某些情况下，尽管母体药物难以通过口服给药而被生物利用，而前体药物却可以。所述前体药物也可能具有比母体药物改善的、在药用组合物中的溶解度。前体药物可以被设计为可逆的药物衍生物，以增强药物转运至特定位点组织。在一些实施方式中，对前体药物的设计增加了有效的水溶解性。参见例如Fedorak等，Am.J.Physiol，269：G210-218(1995)；McLoed等，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen and H.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等，J.Pharm.Sd.，64：181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella的《Pro-drugs as NovelDelivery Systems》the A.C.S.Symposium Series的第14卷；和Edward B.Roche的《Carriers in Drug Design》American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987，在此通过引用将其全部并入本文中。前体药物的实例是(不限于)：将本文描述的化合物作为酯给予(所述“前体药物”)以促进其被传送穿过细胞膜(水溶解性不利于此转移)，然后再代谢水解为羧酸、活性实体(一旦进入到细胞内，水溶解性是有益的)。前体药物的其它实例可以是连接于酸基的短肽(聚氨基酸)，其中肽将被代谢以显示活性部分。在某些实施方式中，在体内给药时，前体药物被化学转化为化合物的生物、药物或治疗活性形式。在某些实施方式中，前体药物通过一个或多个步骤或方法被酶代谢为化合物的生物、药物或治疗活性形式。可对药物活性化合物进行修饰以产生出下述这样的前体药物，所述前体药物在体内给药后能够再产生该活性化合物。所述前体药物可以被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特性，以掩盖副作用或毒性，从而改善药物的作用或改变药物的其它特性或性质。基于对药效方法和药物体内代谢的知识，一旦药物活性化合物是已知的，本领域技术人员就能设计出化合物的前体药物(参见例如《Nogrady(1985)Medicinal Chemistry ABiochemical Approach》Oxford University Press，New York，第388-392页；Silverman(1992)《The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action》Academic Press，Inc.，San Diego，第352-401页，Saulnier等(1994)，《Bioorganic and MedicinalChemistry Letters》第4卷，第1985页)。
本文描述的化合物的前体药物形式，其中所述前体药物在体内代谢，产生如前所述的、包括在权利要求的范围内的衍生物。在一些情况下，本文所述的一些化合物可以是活性化合物的前体药物或其它衍生物。
本文描述的化合物涵盖其中包括同位素的化合物，所述包括同位素的化合物与本文所述的化合物在分子式和结构式上相同，但有一个或多个原子被同一元素但具有与自然界中最通常发现的原子量或质量数不同的核素代替。例如，本文描述的化合物中的任何位置上显示为氢时，也包括该位置上为氢的同位素(例如氕、氘和氚等)的情况。可以被引入至本文描述的化合物中的同位素的实例包括但不限于，氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。包括某些同位素(例如放射性同位素，如3H和14C)的本文描述的化合物可以用于测定药物和/或底物组织分布。
在另外的或进一步的实施方式中，本文描述的化合物将在被给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐、通过将化合物的游离碱形式与药用可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、己二酸、癸二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、马尿酸、龙胆酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、烟酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或(3)与有机碱或无机碱配位形成的盐，可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等；可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠，等等。
药学上可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
可以使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
应该理解，提及的药学上可接受的盐包括溶剂加入形式或其晶体形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量，并且可以在与药用可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的方法中，本文描述的化合物的溶剂化物可以被方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物能以非溶剂化物及溶剂化物形式存在。对于本文提供的化合物和方法而言，通常，溶剂化物形式认为与非溶剂化物形式在活性上等价。
本文描述的化合物可以是各种形式，包括但不限于无定形、球形和纳米颗粒形式。另外，本文描述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。各种因素如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可以导致单一的结晶形式为主。
对药用可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物的筛选和表征可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、蒸汽吸着和显微镜方法。热分析方法着重于热化学降解或热物理过程，其包括但不限于多晶型变换，可通过热分析方法来分析多晶型之间的关系，测定失重，以发现玻璃化转变温度，或者用于赋形剂相容性研究。这些方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重量分析法(TGA)、以及热重量和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶体和粉末衍射计和同步加速器源。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜技术、扫描电子显微镜技术(SEM)与能量分散X射线分析(EDX)、环境扫描电子显微镜技术与EDX(在气体或水蒸汽气氛下)、IR显微镜技术和拉曼(Raman)显微镜技术。
本文中的载体包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂，必要时可以加入香味剂、甜味剂等。本发明药物可以制成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本文使用的IC50是指，特定测试化合物的下述量、浓度或剂量，其是在测量例如Btk的抑制这样的反应的试验中，达到最大效应的50％抑制时的量、浓度或剂量。
在整个此说明书之中，基团及其取代基可以由本领域技术人员进行选择，以提供稳定的化合物。
实施例
以下具体的非限制性实施例将被解释为仅仅是说明性的，并不以任何方式限制本发明。虽然无需进一步详细描述，但是可以相信本领域技术人员能基于本文的描述，完全利用本发明。
除特别指明外，本文实施例中使用的各种化合物、试剂、材料等以本领域技术人员通常采用的途径合成或获得。
化合物的合成
在以下的合成方案中，使用如下缩写：
Boc：叔丁氧基羰基；
BOPCI：双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯；
DCM：二氯甲烷；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DMF：二甲基甲酰胺；
DPB：联硼酸频那醇酯；
Et：乙基；
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
Me：甲基；
NMP：N-甲基吡咯烷酮；
Pd(dppf)Cl2：[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
PMB：对甲氧基苄基；
rt/RT：室温；
TEA：三乙胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
XantPhos：4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽。
合成方案I
步骤1：
Figure BDA0001864409570000211
将碳酸胍(281g，1.56mol)，DIEA(540mL，3.12mol)和NMP(1L)的混合溶液在搅拌状态下加热到150-160℃，缓慢滴加5-溴-2-氟苯甲醛(250g，1.20mol)的NMP溶液(100ml)。反应3小时后，降温至100℃，加入冰(2kg)和水(4L)，有黄褐色固体析出，继续搅拌30分钟，减压过滤，以水(1L)和乙醇(1L)洗涤，所得滤饼转移至5L烧瓶中，加入乙醇(2L)搅拌2小时，然后过滤，依次以乙醇(0.5L)，甲苯/乙醇(1∶1，0.5L)和甲苯(0.5L)洗涤，干燥后得化合物3，为浅黄色固体(168g，48％)。
步骤2：
Figure BDA0001864409570000212
将化合物3(5.0g，22.3mmol)，碘化亚铜(4.30g，22.3mmol)和二碘甲烷(9.0mL，114mmol)溶于THF(100mL)中，加入亚硝酸异戊酯(9.0mL，68mmol)，在氮气氛下加热回流2.5小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(500mL)和1N HCl(500mL)，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，所得油状物经柱层析分离(二氯甲烷100％)得到化合物4(2.60g，35％)，为近白色粉末固体。
步骤3：
Figure BDA0001864409570000213
将化合物4(4.0g，12.0mmol)和N-Boc-间苯二胺(3.7g，17.9mmol)溶于1，4-二氧六环(200mL)中，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(820mg，1.1mmol)和碳酸铯(19.5g，60.0mmol)，该反应体系以氩气置换三次，在氩气氛下加热至100℃反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温后经硅藻土减压过滤，所得滤液以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)得到化合物5(3.4g，68％)，为浅黄色粉末固体。
步骤4：
Figure BDA0001864409570000221
将化合物5(3.37g，8.1mmol)和联硼酸频那醇酯(12.17g，3.1mmol)溶于二甲基甲酰胺(200mL)中，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(594mg，0.8mmol)和醋酸钾(4.0g，40.5mmol)，该反应体系以氩气置换三次，在氩气氛下加热至80℃反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，所得滤液减压旋去溶剂，以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)得到化合物6(2.63g，70％)，为浅黄色粉末固体。
步骤5：
Figure BDA0001864409570000222
将氢化钠(3.2g，72.7mmol)分散于500mL四氢呋喃中，室温搅拌下缓慢加入4-甲氧基苯甲醇(10.0g，72.4mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，室温下搅拌30分钟，在此溶液中加入3-溴-2-氯-4-甲基吡啶(10.0g，48.4mmol)，该反应体系升温至75℃搅拌5小时。反应结束后以水(50mL)猝灭，以乙酸乙酯稀释，分液后有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，最终有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)得到化合物8(12.0g，81％)为浅黄色粘稠液体。
步骤6：
Figure BDA0001864409570000231
将化合物6(230mg，0.50mmol)和化合物8(230mg，0.75mmol)溶于乙腈和水的混合溶液中(60mL/20mL)中，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.05mmol)和碳酸钾(414mg，3.00mmol)，该反应体系以氩气置换三次，在氩气氛下加热至82℃反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，所得滤液减压旋去溶剂，以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)得到化合物9(200mg，71％)，为黄色粉末固体。
步骤7：
Figure BDA0001864409570000232
将化合物9(550mg，0.98mmol)分散于100mL二氯甲烷中，在保持搅拌下25mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。最终的反应体系在室温下保持搅拌2小时后，减压浓缩得到固状物。该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到化合物10(264mg，79％)，为浅黄色固体。
合成方案II
方法1：
Figure BDA0001864409570000241
将化合物10(430mg，1.25mmol)分散于THF和水的混合溶剂中(200mL，4∶1V/V)，然后加入三乙胺(0.26mL，1.87mmol)。在保持缓慢搅拌下，丙烯酰氯(150μL，1.87mmol)缓慢的滴入反应体系中。反应液在室温下搅拌2个小时后，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后依次用10％的柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到化合物11(367mg，产率：92％)，为浅黄色粉末状固体。
方法2：
Figure BDA0001864409570000242
将化合物10(25mg，0.07mmol)和2-丁烯酸(7mg，0.08mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入HATU(40mg，0.11mmol)。在保持缓慢搅拌下，缓慢将三乙胺(30μL，0.22mmol)滴入反应体系中。反应液加热至70℃搅拌3个小时TLC检测原料消耗完毕。减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到化合物12(15mg，产率：52％)，为浅黄色粉末状固体。
方法3：
Figure BDA0001864409570000243
将化合物10(1.10g，3.21mmol)和4-溴-2-反式丁烯酸(0.69g，4.14mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入HATU(2.20g，5.78mmol)。在保持缓慢搅拌下，缓慢将三乙胺(1.3ml，9.63mmol)滴入反应体系中。反应液在室温下搅拌3个小时TLC检测原料消耗完毕。减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到化合物13(1.10g，产率：70％)，为浅黄色粉末状固体。
将化合物13(146mg，0.3mmol)溶于THF中(5mL)，然后加入DIPEA(98μL，0.6mmol)。在保持缓慢搅拌下，二甲胺溶液(67μL，0.6mmol)缓慢的滴入反应体系中。反应液在室温下搅拌过夜，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后依次用10％的柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到化合物14(84mg，产率：62％)，为浅黄色粉末状固体。
合成方案III
步骤1：
Figure BDA0001864409570000251
将化合物10(90mg，0.26mmol)分散于THF和水的混合溶剂中(30mL，1∶1V/V)，然后加入三乙胺(62μL，0.45mmol)。保持搅拌下在0℃将Boc2O(80μL，0.35mmol)缓慢的滴入反应体系中。反应液在室温下搅拌24小时后，加入乙酸乙酯溶解后分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到化合物15(61mg，产率：53％)，为浅黄色固体。
步骤2：
Figure BDA0001864409570000252
将化合物15(61mg，0.14mmol)磷酸钾(117mg，0.55mmol)和碘化亚铜(11mg，0.06mmol)分散于NMP(5mL)中，加入化合物16(40μL，0.28mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(15μL，0.14mmol)。该反应体系以氩气置换三次，在氩气氛下加热至85℃反应6小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，所得滤液减压旋去溶剂，以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)得到化合物17(84mg，99％)，为黄绿色粉末固体。
步骤3：
Figure BDA0001864409570000261
将化合物17(84mg，0.14mmol)分散于25mL二氯甲烷中，在保持搅拌下5mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。最终的反应体系在室温下保持搅拌1小时后，减压浓缩得到固状物。该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到化合物18(30mg，43％)，为黄色粉末固体。
步骤4：
Figure BDA0001864409570000262
将化合物18(23mg，0.05mmol)分散于THF和水的混合溶剂中(15mL，3∶1V/V)，然后加入三乙胺(10μL，0.07mmol)。在保持缓慢搅拌下，丙烯酰氯(6μL，0.07mmol)缓慢的滴入反应体系中。反应液在室温下搅拌3个小时后，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后依次用10％的柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到化合物19(17mg，产率：67％)，为浅黄绿色粉末状固体。
合成方案IV
步骤1：
Figure BDA0001864409570000271
将化合物3(500mg，2.25mmol)和联硼酸频那醇酯(860mg，3.38mmol)溶于二甲基甲酰胺(50mL)中，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(165mg，0.23mmol)和醋酸钾(1.1g，11.25mmol)，该反应体系以氩气置换三次，在氩气氛下加热至85℃反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，所得滤液减压旋去溶剂，以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)得到化合物20(310mg，51％)，为浅黄色粉末固体。
步骤2：
Figure BDA0001864409570000272
将化合物20(140mg，0.5mmol)和化合物8(230mg，0.75mmol)溶于乙腈和水的混合溶液(40mL/15mL)中，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.05mmol)和碳酸钾(414mg，3.00mmol)，该反应体系以氩气置换三次，在氩气氛下加热至82℃反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，所得滤液减压旋去溶剂，以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)得到化合物21(111mg，60％)，为黄色粉末固体。
步骤3：
Figure BDA0001864409570000281
将化合物22(2.0g，22.83mmol)分散于THF和水的混合溶剂中(250mL，4∶1V/V)，然后加入三乙胺(4.8mL，34.25mmol)。在保持缓慢搅拌下，丙烯酰氯(2.8mL，34.25mmol)缓慢的滴入反应体系中。反应液在室温下搅拌12个小时后，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解后依次用10％的柠檬酸溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得到化合物23(6.17g，粗产率：99％)，为近白色粉末状固体。
将60％氢化钠(1.5g，37.5mmol)分散于50mL四氢呋喃中，0’C搅拌下缓慢加入化合物23(1.5g，5.5mmol)，升温至室温下搅拌30分钟，在此溶液中滴加碘乙烷(1.5mL，18.7mmol)，该反应体系升温至60℃搅拌20小时。反应结束后以水(50mL)猝灭，以乙酸乙酯稀释，分液后有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，最终有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到化合物24(1.2g，70％)，为深黄色粘稠液体。
步骤4：
Figure BDA0001864409570000282
将化合物24(1.2g，4.0mmol)和化合物21(1.0g，2.7mmol)溶于1，4-二氧六环中(100mL)中，加入Pd2(dba)3(250mg，0.27mmol)，XantPhos配体(312mg，0.54mmol)和碳酸铯(4.4g，13.5mmol)，该反应体系以氩气置换三次，在氩气氛下加热至82℃反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，所得滤液减压旋去溶剂，以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)得到化合物25(840mg，57％)，为黄色粉末固体。
步骤5：
Figure BDA0001864409570000291
将化合物25(100mg，0.18mmol)分散于25mL二氯甲烷中，在保持搅拌下5mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。最终的反应体系在室温下保持搅拌1小时后，减压浓缩得到固状物。该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到化合物26(31mg，40％)，为浅黄色粉末固体。
合成方案V
方法1：
Figure BDA0001864409570000292
将化合物26(30mg，0.07mmol)溶于乙酸酐(10mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(8mg)，该反应体系加热至100℃反应2小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温，减压旋去溶剂，以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠溶液饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)得到化合物27(14mg，43％)，为近白色粉末固体。
方法2：
Figure BDA0001864409570000293
将化合物26(50mg，0.12mmol)溶于NMP(5mL)中，依次加入碘化亚铜(10mg，0.05mmol)，磷酸钾(100mg，0.50mmol)，2-碘噁唑(50mg，0.24mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(15μL，0.12mmol)，该反应体系加热至85℃反应24小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温，减压旋去溶剂，以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠溶液饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得到化合物28(30mg，51％)，为黄色粉末固体。
合成方案VI
步骤1：
Figure BDA0001864409570000301
将60％氢化钠(6.0g，150mmol)分散于300mL四氢呋喃中，0’C搅拌下缓慢加入化合物22(6.6g，30mmol)，升温至室温下搅拌30分钟，在此溶液中滴加碘乙烷(3.6mL，45mmol)，该反应体系升温至60℃搅拌20小时。反应结束后以水(50mL)猝灭，以乙酸乙酯稀30释，分液后有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，最终有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，以硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到化合物29(5.2g，70％)，为深黄色粘稠液体。
步骤2：
Figure BDA0001864409570000302
将化合物29(470mg，1.9mmol)和化合物21(590mg，1.6mmol)溶于1，4-二氧六环中(50mL)中，加入Pd2(dba)3(147mg，0.20mmol)，XantPhos配体(185mg，0.40mmol)和碳酸铯(2.6g，8.0mmol)，该反应体系以氩气置换三次，在氩气氛下加热至100℃反应20小时，TLC检测原料消耗完毕。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，所得滤液减压旋去溶剂，以乙酸乙酯和水稀释，分液后水相以乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，以饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，柱层析分离(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)得到化合物30(276mg，56％)，为黄色粉末固体。
步骤3：
Figure BDA0001864409570000311
将化合物30(84mg，0.17mmol)分散于10mL二氯甲烷中，在保持搅拌下1mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。最终的反应体系在室温下保持搅拌1小时后，减压浓缩得到固状物。该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)得到化合物31(42mg，66％)，为黄色粉末固体。
合成方案VII
步骤1：
Figure BDA0001864409570000312
将化合物30(50mg，0.10mmol)和2-丁炔酸(51mg，0.60mmol)溶于NMP(10mL)中，然后加入BOPCl(150mg，0.60mmol)。反应液在室温下搅拌3个小时TLC检测原料消耗完毕。反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，粗产物化合物32直接用于下一步。
步骤2：
Figure BDA0001864409570000313
将步骤1化合物32粗产物分散于6mL二氯甲烷中，在保持搅拌下1.5mL三氟乙酸慢慢的滴入反应体系中。最终的反应体系在室温下保持搅拌1小时后，减压浓缩得到固状物。该残留物用乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤。最终有机相以无水硫酸镁干燥后减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到化合物33(16mg，两步产率34％)，为黄色粉末固体。
试验例1：Btk的体外抑制活性分析
在无细胞激酶测定中，采用如下所述的方法或类似方法测定本发明化合物对Btk的半抑制浓度(IC50)。
使用时间分辨荧光共振能量转移(time-resolved fluorescence resonanceenergy transfer)(TR-FRET)方法测定Btk激酶活性。使用96孔测定板，在50μL反应体积中进行测定。将激酶、抑制剂、ATP(在激酶的Km)和1μM肽底物(生物素-AVLESEEELYSSARQ-NH2)在反应缓冲液(pH 7.4)中孵育1小时，所述反应缓冲液由20mM Tris、50mM NaCl、MgCl2(5-25mM，取决于激酶)、MnCl2(0-10mM)、1mM DTT、0.1mM EDTA、0.01％牛血清白蛋白、0.005％吐温-20和10％DMSO组成。通过加入25μL的1x Lance缓冲液(Perkin-Elmer)中的1.2当量的EDTA(相对于二价阳离子)淬灭反应物。在25μL体积中加入链霉亲和素-APC(Perkin-Elmer)和Eu标记的p-Tyr100抗体(Perkin-Elmer)的1x Lance缓冲液，分别得到终浓度为100nM和2.5nM，将该混合物温育1小时。使用多模式读板仪(multimode plate reader)，在330nm的激发波长(λEx)及615nm和665nm的检测波长(λEm)下测量TR-FRET信号。通过665nm与615nm下的荧光比确定活性。对每一种化合物，测定了不同浓度化合物下的酶活性。阴性对照反应在缺少抑制剂情况下进行(做六个一式两份)，并且用两个无酶对照来确定基线荧光水平。使用程序Batch Ki(Kuzmic等(2000)，Anal.Biochem.286：45-50)拟合获得IC50。
按照上述合成方案I至VII，合成本发明的实施例化合物1～50。具体合成方案和对实施例化合物的表征如下表1所示。在Btk的体外抑制活性分析中，测定了本发明的实施例化合物1～50的IC50值。按照IC50值所处区间给出IC50值，其中“+++”代表ICs0＜100nM；“++”代表100nM≤IC50＜1000nM；“+”代表1000nM≤IC50＜10000nM。
表1实施例化合物的合成和Btk IC50值
Figure BDA0001864409570000331
Figure BDA0001864409570000341
Figure BDA0001864409570000351
Figure BDA0001864409570000361
Figure BDA0001864409570000371
Figure BDA0001864409570000381
Figure BDA0001864409570000391
Figure BDA0001864409570000401
Figure BDA0001864409570000411
Figure BDA0001864409570000421
由上述表1最后一列的效力数据可见，本申请的化合物针对Btk能够取得优异的抑制效果，特别是实施例2、5、19、23、24、26、33、34、37、38、44、45、46、50的化合物抑制效果尤为优异。
试验例2：对BTK的共价抑制试验
采用实施例23和26的化合物进行了试验。其中使用的试剂如下：
BTK激酶：品牌为carna，货号为08-180，浓度为200ng/μl；
DMSO：品牌为sigma，货号为D4540；
BTK酶活缓冲液：1×kinase buffer+1mM DTT+5mM MgCl2+50nM SEB；
BTK探针(100μM)：按照Sci.Rep.2015，5，16136(Pan Zhengying等人)制备；
实施例23和26的化合物：按上文所述制备，并分别准备为两种浓度(0.5μM/5μM)。
试验步骤如下：
1.取5个200μl EP管，样品顺序为1％DMSO、0.5μM实施例23的化合物、5μM实施例23的化合物、0.5μM实施例26的化合物、5μM实施例26的化合物。将化合物、BTK、探针和2Xloading buffer分装至5联管中，用排枪加入。
2.实施例23和26的化合物的终浓度均为0.5μM和5μM，对照组为1％DMSO。化合物先用DMSO配制成以上终浓度的100X，用BTK酶活Buffer稀释40倍，反应时，用排枪取4μl/孔加入10μl体系中，达到其最终浓度。针对1％DMSO，用BTK酶活Buffer对原液进行40倍稀释。
3.将BTK(200ng/μl)稀释成10ng/μl，将探针(100μM)稀释成2.5μM，置于冰上备用，针对探针采用避光处理。
4.向每管中先加入4μl BTK，再加入4μl实施例化合物，孵育1小时，加入探针，然后再避光孵育1小时。
5.配制2×loading buffer。探针孵育后每孔加入10μl 2×loading buffer混匀，100℃加热10min制样。
6.上样10μl(含20ng BTK，0.5μM探针)，SDS-PAGE后扫描。样品排序即为点样顺序。
SDS-PAGE扫描结果如图1所示。荧光扫描结果显示，以1％DMSO作为对照，浓度为0.5μM的两种化合物均能完全抑制荧光探针对BTK的标记，浓度为5μM时亦然。如果是和BTK可逆结合的化合物，探针在与化合物和BTK混合物孵育的1小时的过程中，将会与游离出的BTK结合，从而会导致出现荧光条带。而荧光扫描结果显示，实施例23和26的化合物在两种浓度下与重组BTK孵育1小时后，都没有游离的BTK可以与探针结合，这表明实施例23和26的化合物与重组BTK是不可逆共价结合的。
试验例3：细胞活性试验
使用实施例1～50的化合物，遵循以下步骤进行体外细胞活性试验：
1、将OCI-LY7细胞复苏后，置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养。
2、针对实施例1～50的化合物，分别配制8个不同浓度的化合物溶液，针对每个浓度的化合物溶液，取50μL加入到96孔黑板中。
3、调整细胞浓度至约30,000个/mL；分别添力100μL细胞悬液至96孔板中，混合均匀，细胞终密度约为3,000个/孔。
4、将96孔板置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养72小时。
5、遵循CellTiter-
Figure BDA0001864409570000441
Luminescent Cell Viability Assay(Promega，Cat#G7572)的使用方法针对细胞存活率进行测量，使用酶标仪(EnVisionTM，多功能微孔板检测仪，PerkinElmer)读取荧光数据。
6、使用GraphPad Prism软件对得到的荧光数据进行分析，计算出使用各浓度的各实施例化合物时的细胞存活率，求得各实施例化合物的IC50所处区间。
将各实施例化合物的IC50值列于下表2中，其中“+++”代表IC50＜500nM；“++”代表500nM≤IC50＜2500nM；“+”代表2500nM≤IC50。
表2各实施例化合物体外对OCI-LY7细胞的抑制
Figure BDA0001864409570000451
Figure BDA0001864409570000461
可以理解的是，本文描述的实施例和实施方式仅用于举例说明的目的，并且据此所作出的各种修改或改变可以给本领域技术人员做出启示，并且包括在本文申请的精神和范围和随附的权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用全部全文并入本文中以用于所有的目的。

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0001864409560000011
式(I)中，
W选自H、C1-6烷基、任选地被卤代C1-3烷基或五到七元含氮脂肪环取代的芳基、杂芳基、-C(O)-R3，其中，R3为C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基、或任选地被芳基取代的C1-3烷氧基；
X选自卤素原子、C1-6烷基，X键合于吡啶酮环上的任意可键合位置；
Y选自H、卤素原子、C1-6烷基、任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基；
R1和R2彼此独立，相同地或不同地，选自H、任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基、C(O)、S(O)和S(O)2；
L1和L2彼此独立，相同地或不同地，选自任选地被-NR4R5取代的C1-6烷基、任选地被卤素原子或任选经取代的C1-3烷基取代的C2-3烯基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3炔基，其中，所述任选经取代的C1-3烷基的取代基为二(C1-3烷基)氨基、五到七元含氮脂肪环，
-NR4R5中，R4和R5彼此独立，相同地或不同地，选自H、C1-3烷基、C2-3烯基羰基，或者，R4和R5中的一者与所述任选地被-NR4R5取代的C1-6烷基中的一个碳原子同它们所键合的原子一起形成五到七元含氮脂肪环，
前提是当R1为H、任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基时，L1不存在，以及当R2为H、任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基时，L2不存在。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述-N(R1-L1)(R2-L2)中存在至少一个不饱和碳碳键。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述不饱和碳碳键是碳碳双键或碳碳三键。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
W选自H、任选地被-CF3或
Figure FDA0001864409560000023
取代的芳基、-C(O)-R3，其中，R3为任选地被芳基取代的C1-3烷氧基；
Y选自H、卤素原子、C1-3烷氧基；
R1和R2彼此独立，相同地或不同地，选自H、任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基、C(O)；
L1和L2彼此独立，相同地或不同地，选自被-NR4R5取代的C1-6烷基、任选地被经取代的C1-3烷基取代的C2-3烯基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3炔基，经取代的C1-3烷基的取代基为二甲氨基、
Figure FDA0001864409560000021
Figure FDA0001864409560000022
-NR4R5中，R4和R5彼此独立，相同地或不同地，选自H、C1-3烷基、C2-3烯基羰基，或者，R4和R5中的一者与所述被-NR4R5取代的C1-6烷基中的一个碳原子同它们所键合的原子一起形成四氢吡咯环。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
W选自H；
X选自C1-6烷基；
Y选自H、C1-3烷氧基；
R1和R2彼此独立，相同地或不同地，选自H、任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、C(O)；
L1和L2彼此独立，相同地或不同地，选自被-NR4R5取代的C1-6烷基、任选地被二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基取代的C2-3烯基、任选地被C1-3烷基取代的C2-3炔基；
-NR4R5中，R4和R5彼此独立，相同地或不同地，选自H、C2-3烯基羰基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2中的一者为H或任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基，另一者为C(O)。
7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2中的一者为H，另一者为任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述-N(R1-L1)(R2-L2)选自-NR6-C(O)-CH＝CH2、-NR6-C(O)-C≡C-CH3、-NR6-C(O)-CH＝CH2CH2N(CH2)2、
Figure FDA0001864409560000031
Figure FDA0001864409560000032
其中，R6为H、任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基。
9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述-N(R1-L1)(R2-L2)选自
Figure FDA0001864409560000033
Figure FDA0001864409560000034
10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W选自H，X选自甲基，Y选自H或甲氧基，所述-N(R1-L1)(R2-L2)为-NR6-C(O)-CH＝CH2，其中，R6为H、任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷基。
11.如权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
当Y为C1-6烷基、或任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，且R1和R2中的一者为任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基时，R1和R2中的一者可与Y同它们所键合的原子一起形成五到七元含氮脂肪环。
12.如权利要求1～11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，当Y为任选地被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，且R1和R2中的一者为任选地被C1-3烷氧基或二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基时，R1和R2中的一者可与Y同它们所键合的原子一起形成吗啉环。
13.如权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FDA0001864409560000041
Figure FDA0001864409560000051
Figure FDA0001864409560000061
14.如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物进一步选自：
Figure FDA0001864409560000071
15.如权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述盐为酸加成盐。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述酸加成盐为无机酸加成盐或有机酸加成盐。
17.如权利要求1～14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述盐为所述化合物中的酸性质子被金属离子置换而形成的盐、或所述化合物与有机碱或无机碱配位形成的盐。
18.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体或赋形剂。
19.如权利要求1～17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的药物的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中，所述抑制是以共价结合方式进行的。
21.如权利要求20所述的用途，其中，所述抑制是通过所述化合物与布鲁顿酪氨酸激酶上的氨基酸残基形成共价键而实现的。
22.如权利要求19～21中任一项所述的用途，其中，所述药物用于治疗选自自身免疫性疾病、异种免疫性疾病、炎症疾病、癌症、血栓栓塞疾病中的疾病。
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