CN109111446B - 一种具有药物活性的杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类具有Btk选择性抑制活性的新化合物，具有更好的代谢稳定性等。

Description

一种具有药物活性的杂芳基化合物
技术领域
本发明涉及具有药物活性的杂芳基化合物技术领域。
背景技术
Bruton型酪氨酸激酶(以下，简称为Btk)属于作为非受体型酪氨酸激酶的Tec家族激酶,选择性出现在B细胞系和骨髓细胞系的细胞中。Btk担负着B细胞的信号传递的重要作用,是有助于B细胞的生存、分化、增殖和活化等的因子。经由B细胞抗原受体(B cellantigen receptor；BCR)的B细胞的信号在广泛范围内诱发生物学反应，在其信号传递异常的情况下，引发B细胞的异常活化和/或病原性的自身抗体的形成等。认为Btk担负着向经由该BCR的B细胞的信号传递通路的一部分的作用。因此，己知，由于人Btk基因的缺失，会诱发B细胞的异常分化，使得免疫球蛋白的产生显著降低，由此产生X连锁性无γ-球蛋白血症(XLA)的发病(参照非专利文献1)。作为该疾病的症状，可举出末梢血中的B细胞显著减少、和/或对细菌感染的感受性增加等。另外，还己知Btk涉及肥大细胞的活化和/或血小板的生理功能。因此，具有Btk抑制活性的化合物对与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病，例如，变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、癌症等的治疗是有用的(参照非专利文献2)。
但是，作为本发明化合物的现有技术，己知有以下的化合物。
作为具有Btk抑制剂性的化合物，己知有通式(A)
Figure BDA0001329363330000011
(式中，LaA表示CH2、0、NH或S,ArA表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，YA表示选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任意取代基，ZA表示CO、OCO、NHCO、CS,R7-A和R8-A独立地表示H、未取代的Cl-C4烷基、取代的Cl-C4烷基、未取代的Cl-C4杂烷基、取代的Cl-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基、和取代的C2-C6杂环烷基，或者R7-A和R8-A一起形成键，R6-A表示H、取代或未取代的Cl-C4烷基、取代或未取代的Cl-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基(其中，各基团的定义是摘选的)。)表示的化合物(参照专利文献1、2和3)。
另外，己知有通式(B)
Figure BDA0001329363330000021
(其中L表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-C(O)、-CH2O、-O-CH2-、-CH2-、或-CH(OH)-；R1表示卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、或C1-4卤代烷氧基；环1表示可被各自独立地选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、C1-4卤代烷基、或C1-4卤代烷氧基的1-5个取代基取代的4-7元的环状基团，其中，环1上的取代基为2个以上时，该取代基可与它们所结合的构成环1的原子一起形成4-7元的环状基团；环2表示被1-3个-K-R2取代的4-7元的饱和杂环；K表示-C(O)-，其中，左侧的键与环2结合；R2表示可被各自独立地选自NR3R4、卤素原子、CONR5R6、COR7和OR8的1-5个取代基取代的C2-4烯基、或C2-4炔基；R3和R4各自独立地表示氢原子、或可被OR9或CONR10R11取代的C1-4烷基；R3和R4可与所结合的氮原子一起形成可被氧代基或羟基取代的4-7元的含氮饱和杂环；R5和R6各自独立地表示氢原子、C1-4烷基、或苯基；R7表示氢原子、或C1-4烷基；R8表示氢原子、C1-4烷基、苯基、或苯并***基；R9表示氢原子、C1-4烷基；R10和R11各自独立地表示氢原子、C1-4烷基；n表示0-4的整数，m表示0-2的整数，n为2个以上时，R1可以相同或不同)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特表2010-504324号公报
专利文献2：国际公开第2008/121742号小册子
专利文献3：国际公开第2010/009342号小册子
非专利文献
非专利文献1：Nature,第361卷，第226-233页，1993年
非专利文献2：Anticancer Agents in Medicinal Chemistry,第7卷，第6号，第624-632页，2007年
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有Btk选择性抑制活性的新化合物，具有更好的代谢稳定性等。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
如下的通式的化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig，其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N氧化物、或它们的前药：
Figure BDA0001329363330000031
R1表示H,取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4杂烷基；
R2表示R6CO、R7SO、R8SO2或被R9取代的C1-C6烷基；
R3表示H,一个或多个取代基，如卤素(氟、氯、溴、碘)，C1-C4烷氧基，硝基，氰基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的烷基；
R4表示H,一个或多个取代基，如卤素(氟、氯、溴、碘)，C1-C4烷氧基，硝基，氰基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的烷基；
R5表示取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基,取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C2-C6杂环烷基；
R6是烯基、炔基，以及烷基、烯基、胺基或卤素取代的烯基、炔基；
R7，R8独立的选自C2-C6烯基或C2-C6炔基，二者任选被选自羟基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷氧基、C6-C10芳基或C3-C7杂环烷基的一个或多个基团取代；或任选被选自卤素或氰基的一个或多个基团取代的C1-C5杂芳基；
R9独立的选自卤素、氰基或C2-C6烯基或C2-C6炔基，二者任选被选自羟基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷氧基、C6-C10芳基、C1-C5杂芳基或C3-C7杂环烷基的一个或多个基团取代；
Z是CH2、O、NH、或S；
n1表示0或1，n2表示1-4的整数，n3表示0-1的整数；
X表示氮或碳，可以在苯环的任一位置；Y表示氮。
优选的，
R1表示H,C1-C4烷基，C1-C4杂烷基；
R2表示R6CO、R7SO、R8SO2或被R9取代的C1-C6烷基；R6是烯基、炔基，以及烷基、烯基、胺基或卤素取代的烯基、炔基；R7，R8独立的选自C2-C6烯基或C2-C6炔基，R9独立的选自卤素、氰基或C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R3表示H；
R4表示H、卤素(氟、氯、溴、碘)、取代或未取代的烷基；
R5表示取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基,取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基；
Z是O；
n1表示0或1，n2表示1-4的整数，n3表示0-1的整数；
X表示氮或碳，可以在苯环的任一位置。
本专利中，通式的化合物Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig亦表述为通式(Ia-Ig)表示的化合物，或通式化合物Ia-Ig。
一种药物组合物，含有所述的通式化合物Ia-Ig、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药。
所述的通式化合物Ia-Ig、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药在作为Btk抑制剂药物上的应用。
所述的通式化合物Ia-Ig、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药在作为Btk相关的疾病的预防和/或治疗剂的药物上的应用；进一步，在作为预防和/或治疗Btk相关的疾病如变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、或癌症的药物上的应用；更进一步，在作为预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤药物上的应用。
含有所述的通式化合物Ia-Ig、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药的药物组合物作为B细胞活化抑制剂。
与Btk相关的疾病的预防和/或治疗方法，是向哺乳动物给予上述[l]所述的通式(Ia-Ig)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药的有效量。
本发明的有益效果：
本发明提供的新化合物除了具有Btk选择性抑制活性以外，还是代谢稳定性优异、可避免肝脏毒性等的化合物，因此可用作安全性优异、与非霍奇金淋巴瘤等B细胞和/或肥大细胞相关的疾病的治疗剂。
本发明中，“具有Btk选择性抑制活性”是指对Btk以外的酪氨酸激酶，特别是对Lck(淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶)、LynA(v-yes-1山口(Yamaguchi)肉瘤病毒相关癌基因同源亚型A)具有Btk选择性抑制活性。由该特性，可避免由抑制其他酪氨酸激酶而产生的不期望的副作用。例如己知在Lck缺失小鼠中发现了视网膜的异常(癌基因(oncogene)、第16卷、2351-2356页、1998年)，因此，抑制Lck时，有可能产生对眼的副作用。
本发明中，卤素原子是指氟、氯、溴、碘。
本发明中，C1-C4烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的C1-C4烷基。
本发明中，C1-C4亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及它们的异构体等。本发明中，C1-C4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等直链或支链的Cl-C4烷氧基。
本发明中，C2-C4烯基是指乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基等直链或支链的C2-C4烯基。C2-C4炔基是指乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1，3-丁二炔基等直链或支链的C2-C4炔基。
异构体
本发明中，只要没有特殊说明，还包括所有的异构体。例如，烷基包括直链烷基和支链烷基。进而，双键、环、稠合环中的几何异构体(E型、Z型、顺式体、反式体)、由存在不对称碳原子等而产生的光学异构体(R,S型、α、β构型、对映异构体、非对映异构体)、具有旋光性的光学活性体(D、L、d、1型)、通过色谱分离产生的极性物(高极性物、低极性物)、平衡化合物、旋转异构体、它们的任意比例的混合物、外消旋混合物均包括在本发明中。另外，本发明中，也包括所有的由互变异构体产生的异构体。
另外，本发明中的光学异构体不仅包括100％纯的，而且包括小于50％的其它光学异构体。
本发明中，只要没有特殊说明，如本领域技术人员所熟知的符号
Figure BDA0001329363330000061
表示键合至朝向纸面的一侧(即α构型)，
Figure BDA0001329363330000062
表示键合至纸面的观察者眼前侧(即β构型)，
Figure BDA0001329363330000063
表示α构型、β构型或它们的任意比例的混合物。
通式(Ia-Ig)表示的化合物可通过公知的方法转化为相应的盐。盐优选为水溶性的。作为适当的盐，可举出碱金属(钾、钠等)的盐、碱土类金属(钙、镁等)的盐、铵盐、药学上可接受的有机碱(四甲基铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐、酸加成物盐(无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)、有机酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等)等。
通式(Ia-Ig)表示的化合物及其盐也可以转变为溶剂合物。溶剂合物优选为低毒性且水溶性的。作为适当的溶剂合物，例如可举出水、醇类的溶剂(例如，乙醇等)的溶剂合物。
另外，通式(Ia-Ig)表示的化合物的前药是指能够在生物体内通过酶和/或胃酸等发生反应，由此转变成通式(Ia-Ig)表示的化合物。作为通式(Ia-Ig)表示的化合物的前药，在通式(Ia-Ig)表示的化合物具有羟基时，可举出该羟基被酰化、烷基化、磷酰化、硼酰化的化合物。
在药品中的用途
本发明化合物由于具有选择性的Btk抑制作用，因此有效用作与Btk相关的疾病，即与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病、例如，变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、癌症、移植物抗宿主病等的预防和/或治疗剂。另外，本发明化合物还具有选择性抑制B细胞活化的作用，因此有效用作B细胞活化抑制剂。
本发明中，作为变应性疾病，例如可举出过敏、过敏性反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎。
本发明中，作为自身免疫疾病，例如可举出炎性肠病、关节炎、狼疮、风湿、干癣性关节炎、变形性关节炎、斯蒂尔病、青少年性关节炎、I型糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、ord，s氏甲状腺炎，巴塞多氏病、舍格林氏综合征、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、急性流行性脑脊髓炎、艾迪生病、斜视性眼阵孪综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生不良性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾综合征、特发性血小板减少性紫癫病、视神经炎、硬皮症、原发性胆汁性肝硬化、赖特尔病、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦氏肉芽肿病、干癣、全身性脱毛症、Behcet氏病、慢性疲劳综合征、自律神经失调、子宫内膜疾病、间质性膀胱炎、肌强直、外***痛、***性红斑狼疮。
本发明中，作为炎性疾病，例如可举出哮喘、阑尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑液包炎、***、胆管炎、胆囊炎、大肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、上髁炎、***、肌膜炎、***炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、汗腺脓肿、喉炎、乳腺炎、髓膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、胰腺炎、腮腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、耳咽管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外阴炎。
本发明中，作为血栓栓塞性疾病，例如可举出心肌梗塞、心绞痛、血管形成术后的再闭塞、血管形成术后的再狭窄、大动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞、大动脉冠状动脉旁路术后的再狭窄、脑梗塞、一时性缺血、末梢血管阻塞、肺栓塞、深静脉血栓症。
本发明中，作为癌症，包括非霍奇金淋巴瘤，其中优选B细胞性非霍奇金淋巴瘤，例如可举出伯基特淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(结边缘区B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、弥漫性大细胞型B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、滤泡性淋巴瘤、B细胞慢性淋巴性白血病、B细胞前淋巴性白血病、淋巴浆细胞性白血病/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、浆细胞瘤、外套细胞淋巴瘤、纵膈大细胞型B细胞淋巴瘤、血管内大细胞型B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病。另外，作为本发明中的癌症，作为非霍奇金淋巴瘤以外的癌症，包括膜腺内分泌肿瘤，例如可举出胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长激素瘤、VIP产生肿瘤(VIPoma)、PP产生肿瘤(PPoma)、GRF产生肿瘤。
本发明化合物可以单独给予，但是，为了
1)该化合物的预防和/或治疗效果的补充和/或增强；
2)该化合物的动态·吸收改善、给予量的降低、和/或；
3)该化合物的副作用的减轻；
也可以与其他药物组合，作为联合药物给予。
本发明化合物与其他药物的联合药物可以以在1个制剂中配合两种成分的配伍剂的形式给予，也可以制成在各自的制剂中给予的形式。在以该各自的制剂给予的情况下，包括同时给予和间隔时间差来给予的情况。另外，间隔时间差的给予既可以先给予本发明化合物、后给予其他药物，也可以先给予其他药物、后给予本发明化合物。它们各自的给予方法可以相同或不同。
对由上述联合药物发挥预防和/或治疗效果的疾病没有特殊限定，只要是能够补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的疾病即可。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对变应性疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出抗组胺药、白三烯拮抗药、抗过敏药、血栓烷A2受体拮抗剂、血栓烷合成酶抑制剂、甾体。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对自身免疫疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出免疫抑制剂、甾体、疾病修饰型抗风湿病药物、弹性硬蛋白酶抑制剂、***素-2受体刺激药、***素、***素合成酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、粘附分子抑制剂、抗TNF-α制剂、抗IL-1制剂、抗IL-6制剂等抗细胞因子蛋白制剂、细胞因子抑制剂、非甾体类抗炎药、抗CD20抗体。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对炎性疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出甾体、弹性硬蛋白酶抑制剂、***素-2受体剌激药、***素、***素合成酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、粘附分子抑制剂、抗白三烯药、抗胆碱药、血栓烷A2受体拮抗剂、血栓烷合成酶抑制剂、黄嘌呤衍生物、祛痰药、抗菌药、抗组胺药、抗细胞因子蛋白制剂、细胞因子抑制剂、弗司扣林制剂、介质游离抑制剂、非甾体类抗炎药。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出溶栓药物、肝素、肝素类似物、低分子量肝素、华法林、凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、ADP受体拮抗剂、环氧合酶抑制剂。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对非霍奇金淋巴瘤的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出烷基化剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、植物性生物碱药、激素药、铂化合物、抗CD20抗体、其他抗癌剂。
作为抗组胺药的例子，例如可举出盐酸氮卓斯汀、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、富马酸依美斯汀、金诺芬、奥沙米特、盐酸奥洛他定、dl-马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、富马酸酮替芬、西眯替丁、茶苯海明、盐酸苯海拉明、盐酸赛庚皖、盐酸西替利嗪、地氯雷他定、特非那定、法莫替丁、盐酸非索非那定、贝他斯汀、苯磺酸贝他斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗦、糠酸莫米松、雷尼替丁、盐酸雷尼替丁、氯雷他定、盐酸异丙嗪、盐酸高氯环嗪。
作为白三烯拮抗药的例子，例如可举出普仑司特水合物、孟鲁司特钠、扎鲁司特、阿鲁司特、泊比司特、硫鲁司特、伊拉司特钠、维鲁司特、利托司特、因那司特、吡咯司特、托鲁司特、多夸司特。
作为抗过敏药的例子，例如可举出氨来呫诺、盐酸氮卓斯汀、伊拉帕泛、异丁司特、咪曲司特钠、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、富马酸依美斯汀、奥沙米特、盐酸奥扎格雷、盐酸奥洛他定、色甘酸、色甘酸钠、富马酸酮替芬、塞曲司特、盐酸西替利嗪、甲磺司特、他扎司特、特非那定、多米曲班钙水合物、曲尼司特、奈多罗米、非索非那定、盐酸非索非那定、吡嘧司特钾、美喹他嗪、雷马曲班、瑞吡司特、氯雷他定。
作为血栓烷A2受体抑制剂的例子，例如可举出塞曲司特、多米曲班钙水合物、雷马曲班。
作为血栓烷合成酶抑制剂的例子，例如可举出咪曲司特钠、盐酸奥扎格雷。
作为甾体的例子，例如可举出安西奈德、氢化可的松琥珀酸钠、***龙琥珀酸钠、甲泼尼龙琥珀酸钠、环索奈德、二氟泼尼醋、丙酸倍他米松、***、地夫可特、曲安西龙、曲安奈德、氯氟舒松、棕榈酸***、氢化可的松、氟米松新戊酸醋、丁乙酸***龙、布***、硫酸普拉睾酮、糠酸莫米松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟氢缩松、氟尼缩松、***龙、丙酸阿氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸***、丙酸地泼罗酮、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、倍他米松、甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、磷酸***钠、氢化可的松磷酸钠、***龙磷酸钠、戊酸二氟可龙、戊酸***、戊酸倍他米松、***龙醋酸戊酸酯、醋酸可的松、双醋二氟拉松、醋酸***、醋酸曲安西龙、醋酸帕拉米松、醋酸卤***、醋酸氟氢可的松、***龙醋酸酯、甲泼尼龙醋酸酯、丁酸氯倍他松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丁酸丙酸倍他米松。
作为免疫抑制剂的例子，例如可举出硫唑嘌呤、子囊霉素、依维莫司、柳氮磺吡啶、环抱素、环磷酰胺、西罗莫司、他罗利姆、布西拉明、甲氨蝶呤、来氟米特。
作为疾病修饰型抗风湿病药物的例子，例如可举出D-青霉胺、阿克他利、金诺芬、柳氮磺吡啶、羟氯喹、布西拉明、甲氨蝶呤、来氟米特、氯苯扎利二钠、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠。
作为***素类(以下，简称为PG)，例如可举出PGEl制剂(例如：前列地尔α-环糊精包合物、前列地尔等)、PGI2制剂(例如：贝前列素钠等)、PG受体激动剂、PG受体拮抗剂等。作为PG受体，可举出PGE受体(EPl、EP2、EP3、EP4)、PGD受体(DP、CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI2受体(IP)、TX受体(TP)等。
作为***素合成酶抑制剂的例子，例如可举出柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、4-氨基水杨酸、金诺芬、卡洛芬、联苯吡胺、氟诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、氯诺昔康、洛索洛芬、美洛昔康、奥沙普秦、帕沙米特、哌普生、吡罗昔康、吡罗昔康肉桂酸、扎托洛芬、普拉洛芬。
作为磷酸二醋酶抑制剂的例子，例如可举出咯利普兰、西洛司特、罗氟司特(BY-217)。
作为粘附分子抑制剂的例子，例如可举出α4-整联蛋白拮抗剂。
作为抗TNF-α制剂的例子，例如可举出抗TNF-α抗体、可溶性TNF-α受体、抗TNF-α受体抗体、可溶性TNF-α结合蛋白质，特别是可举出英夫利西单抗、依那西普。
作为抗IL-1制剂的例子，可举出抗IL-1抗体、可溶性IL-1受体、抗IL-lRa和/或IL-1受体抗体，特别是可举出阿那白滞素。
作为抗IL-6制剂的例子，可举出抗IL-6抗体、可溶性IL-6受体、抗IL-6受体抗体，特别是可举出托珠单抗。
作为细胞因子抑制剂的例子，例如可举出甲磺司特、T-614。
作为抗胆碱药的例子，例如可举出苯海索、盐酸苯海索、比哌立登、盐酸比哌立登。
作为黄嘌呤衍生物，例如可举出氨茶碱、茶碱、多索茶碱、西潘茶碱、二羟丙茶碱。
作为祛痰药，可举出小茴香氨酒精、碳酸氢钠、盐酸溴己新、羧甲司坦、盐酸氨溴索、盐酸甲基半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、L-盐酸乙基半胱氨酸、泰洛沙泊。
作为抗菌药的例子，例如可举出头孢呋辛钠、美罗培南三水合物、硫酸奈替米星、
硫酸西梭霉素、头孢布烯、PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、多柔比星、硫酸阿司米星、盐酸头孢他美酯。
作为介质(mediator)游离抑制剂的例子，例如可举出曲尼司特、色甘酸钠、氨来呫诺、瑞吡司特、异丁司特、他扎司特、吡嘧司特钾等。
作为溶栓药物的例子，例如可举出阿替普酶、尿激酶、替来激酶、那沙普酶、那替普酶、t-PA、帕米普酶、孟替普酶、蛋白激酶、链激酶。
作为肝素类似物的例子，例如可举出磺达肝素。
作为低分子量肝素的例子，例如可举出达那肝素钠、依诺肝素(钠)、纳屈肝素钙、贝米肝素(钠)、瑞肝素(钠)、亭扎肝素(钠)。
作为凝血酶抑制剂的例子，例如可举出阿加曲班、希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定、来匹卢定、水蛭素、地回卢定。
作为ADP受体拮抗剂的例子，例如可举出盐酸噻氯匹定、硫酸氯吡格雷。
作为环氧合酶抑制剂的例子，例如可举出阿司匹林。
作为烷基化剂的例子，例如可举出盐酸氮芥-N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、睡替派、卡巴琨、白消安、盐酸尼莫司汀、达卡巴嗪、雷莫司汀等。
作为代谢拮抗剂的例子，例如可举出甲氨蝶岭、巯嘌呤、6-巯嘌呤苷、氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、依诺他滨、替加氟·吉美斯特·氧嗪酸钾、盐酸吉西他滨、盐酸丙卡巴肼、羟基脲等。
作为抗癌性抗生素的例子，例如可举出放线菌素D、丝裂菌素C、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、新制癌菌素、盐酸吡柔比星、(盐酸)表柔比星、盐酸伊达比星、色霉素A3、(盐酸)博来霉素、硫酸培洛霉素、吡柔比星、净司他丁斯酯等。
作为植物性制剂的例子，例如可举出硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、盐酸伊立替康、依托泊苷、氟他胺、酒石酸长春瑞滨、多西他赛水合物、紫杉醇等。
作为激素剂的例子，例如可举出雌莫司汀磷酸钠、美雄烷、环硫雄醇、醋酸戈舍瑞林、磷雌酚(二磷酸己烯雌酚)、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、盐酸法倔唑水合物、醋酸甲羟孕酮、比卡鲁胺、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、依西美坦等。
作为铂化合物的例子，例如可举出卡铂、顺铂、奈达铂等。
作为抗CD20抗体的例子，例如可举出利妥昔单抗、替伊莫单抗、奥瑞珠单抗。
作为其他抗癌剂的例子，例如可举出L-天冬酰胺酶、醋酸奥曲肽、卟菲尔钠、醋酸米托蒽醌。
另外，作为与本发明化合物组合的联合药物，不仅包括迄今为止己经出现的药物，还包括今后将会出现的药物。
本发明化合物通常作为药物有效成分以口服或非口服的形式全身或局部给予。作为口服剂，例如可举出内服用液体制剂(例如，酏剂、糖浆剂、药剂学可接受的水剂、混悬剂、乳剂)、内服用固体制剂(例如，片剂(包括舌下片、口腔崩解片)、丸剂、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊、微囊)、散剂、颗粒剂、糖锭剂)等。作为非口服剂，例如可举出液体制剂(例如，注射剂(皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹腔内注射剂、滴注剂等)、滴眼剂(例如，水性滴眼剂(水性滴眼液、水性泪悬滴眼液、粘性滴眼液、可溶性滴眼液等)、非水性滴眼剂(非水性滴眼液、非水性泪悬滴眼液等))等)、外用剂(例如，软膏(眼膏剂))、滴耳剂等。这些制剂也可以是速释制剂、缓释制剂等释放控制剂。这些制剂可以通过公知方法来制备。
作为口服剂的内服用液体制剂例如可通过将有效成分在通常使用的稀释剂(例如，纯化水、乙醇或它们的混合液等)中溶解、混悬或乳化来制备。进而，该液体制剂还可以含有湿润剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂等。
作为口服剂的内服用固体制剂例如可通过将有效成分与赋形剂(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等)、崩解剂(例如，纤维素葡糖酸钙等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁等)、稳定剂、助溶剂(谷氨酸、抗坏血酸等)等混合，根据常规方法来制剂化。另外，根据需要还可以用包衣剂(例如，白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯等)包覆，并且可以用2个以上的层来包覆。
作为非口服剂的外用剂可以通过公知的方法或通常使用的配方来制备。例如，软膏剂可以通过将有效成分在基剂中研磨或熔融来制备。软膏基剂可以是公知的或者选自通常使用的基剂。例如，可以将选自高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆寇酸酯、棕榈酸、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡类(例如，蜜蜡、鲸蜡、地蜡等)、表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、十六十八醇等)、硅油(例如，二甲基聚硅氧烷等)、烃类(例如，亲水凡士林、白色凡士林、纯化羊毛脂、液体石蜡等)、二醇类(例如，乙二醇、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油等)、动物油(例如，貂油、蛋黄油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂、抗肿剂中的物质单独或2种以上混合使用。进而，还可以含有保湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、增香剂等。
作为非口服剂的注射剂包括溶解或混悬在溶液、混悬液、乳浊液和用时溶剂中使用的固态的注射剂。注射剂例如可以使用将有效成分在溶剂中溶解、混悬或乳化而成的注射剂。作为溶剂，例如可使用注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇之类的醇类等及它们的组合。进而，该注射剂还可以含有稳定剂、助溶剂(例如，谷氨酸、抗坏血酸、聚山梨酯80等)、助悬剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、防腐剂等。它们可以在最终工序中通过灭菌或无菌操作法来制备。另外，还可以制备无菌的固体制剂，例如冻干品，可以在使用前将其溶解在无菌化或无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂中来使用。
本发明化合物作为药物有效成分使用时的给予量可以根据症状、年龄、剂型等来适宜选择，如果是口服剂，优选每日1次～数次(例如，1～3次)给予1～5OOmg。如果是滴眼剂，优选每日1～数次(例如，1～8次)、1～数滴/1次量，向眼睛点滴0.000001～5％(w/v)的浓度、更优选0.00001～0.05％(w/v)的浓度的滴眼剂。另外，如果是眼膏，优选每日1～数次(例如，1～4次)涂布0.000001～5％(w/w)、更优选0.00001～0.05％(w/w)的浓度的眼膏。
当然，如上所述，给予量可以根据各种条件而变化，因此，既存在以比上述给予量更少的量给予就足够的情况，也存在必须超出上述范围的情况。
具体实施方式
以下，通过实施例详述本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
由色谱得到的分离的位置和由TLC表示的括号内的溶剂表示所使用的洗脱溶剂或展开溶剂，比例表示体积比。
本说明书中使用的化合物的名称，一般采用基于IUPAC法则进行命名的计算机程序--Advanced Chemistry Development公司的ACD/Name(注册商标)，或者根据IUPAC命名法来命名。
实施例1：3-溴-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000131
向三口烧瓶中加入化合物4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(50g，0.37mol)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，室温下滴加入由N-溴代琥珀酰亚胺(78.1g，0.44mol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)组成的溶液，滴毕升至65℃搅拌反应4h。反应液蒸干，加入水(500mL)，0℃下搅拌1h，析出土黄色固体，调节pH＝7，过滤，滤饼依次以水(250mL)、冷乙醇(250mL)洗涤，真空干燥得土黄色固体65g，收率82％。
实施例2：3-溴-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000132
氮气保护，将实施例1所制备化合物(20g，0.093mol)、化合物N-BOC-3-羟基哌啶(28.21g，0.14mol)和三苯基膦(85.79g，0.33mol)加入至无水四氢呋喃(200mL)中，呈淡棕色悬浊液，降至0℃，滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(66.14g，0.33mol)，滴加过程保持温度5℃以下，溶液逐渐转变为淡黄色澄清，滴毕逐渐升至0-10℃搅拌反应3h，加入浓盐酸(78mL)，升至50℃搅拌反应2h，降至室温，过滤，滤饼加水溶解，以6N氢氧化钠溶液调节pH至8，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，真空浓缩至干得类白色固体19.5g，收率70％。m/z(MH+)297,1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.94-2.11,2.92-2.98,3.01-3.36，3.45-3.47，5.12-5.19,8.50-8.51,9.61-9.87。
实施例3：3-(4-苯氧基苯基)-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000141
将实施例2所得化合物(1.0g，1.0eq)，4-苯氧基苯硼酸(1.7g，1.3eq)，碳酸钾(1.6g，4.0eq)悬浮于dioxane(21ml)/H2O(9ml)，氮气鼓泡除氧10min。加入四三苯基膦钯(0.1g，0.05eq)，继续鼓泡5min。加热至回流，4h后取样TLC(二氯甲烷:甲醇＝9:1)。反应完毕，降至室温，分液，有机层浓缩得油状物。加入10ml水，15ml乙酸乙酯，有不溶物。4N盐酸调节pH至2-3，溶清。分液，去有机层，水层用乙酸乙酯10ml x 2洗涤。4N氢氧化钠溶液调节pH至8-9，加入乙酸乙酯20ml溶清，萃取。饱和食盐水10ml洗涤，无水硫酸钠3g干燥。减压浓缩，得淡黄色固体0.5g。
实施例4：1-(3-(1-亚硝基哌啶基))-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000142
将实施例3所得化合物(4.5g)悬浮于20ml水中，加入醋酸,溶清。N2，10℃下滴加NaNO2溶液20ml，有固体析出。0-10℃搅拌6h，取样TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)，反应完毕，加入碳酸钠固体消耗掉多余的醋酸，加入40ml乙酸乙酯。分液，水层用10ml x 2乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤。减压浓缩至干，得淡黄色固体4.5g。
δ8.25-8.3(d,1H),7.38-7.47(m,4H),7.18-7.21(m,2H),7.13-7.22(m,5H),5.79-5.82(s,2H),5.03-5.08(m,1H),4.84-4.91(m,1H),4.47-4.56(m,1H),4.11-4.15(m,1H),2.65-2.74(m,1H),2.60-2.64(m,1H)1.99-2.09(m,1H),1.72-1.75(m,1H)
实施例5：1-(3-(1-亚硝基哌啶基))-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000151
N2，-10℃,将氢化铝锂(4eq)加入无水四氢呋喃(20vol)中，维持温度-10℃以下。将实施例4所得化合物(2g)悬浮于无水四氢呋喃(10vol)中，将悬液缓慢滴加入反应瓶中，维持温度小于零摄氏度。滴毕，保温4h，取样TLC(乙酸乙酯:甲醇＝2:1)。Na2SO4·10H2O，淬灭反应液，硅藻土过滤，滤饼用10ml四氢呋喃淋洗，减压浓缩至干，所得白色泡沫状固体过硅胶柱，得目标产物(1g)。
实施例6：N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)丙烯酰胺(化合物DD001-1)
Figure BDA0001329363330000152
N2，将实施例5所得化合物(0.1g)溶于5ml 2-甲基四氢呋喃中，加入7％NaHCO3溶液。将丙烯酰氯(1.1eq)溶解于2-甲基四氢呋喃中，缓慢滴加入反应瓶中。0℃以下搅拌2h，取样TLC(乙酸乙酯:二氯甲烷：甲醇＝10:5:1)静置分液，水层用5ml x 2乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤。减压浓缩，过硅胶柱(洗脱液乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇＝10:5:1)，得白色固体DD001-1(0.1g)。δ8.51-8.54(d,1H),8.41-8.42(m,2H),8.11-8.32(m,2H),7.85-7.89(m,2H),7.78-7.82(m,2H),7.18-7.21(m,2H),6.52-6.63(m,1H),6.13-6.21(m,1H),5.69-5.77(m,1H),3.81-3.87(m,1H),3.60-3.3.63(m,1H),3.19-3.33(m,2H),1.78-2.08(m,2H),1.47-1.58(m,2H)
实施例7：1-(3-(1-甲基氨基哌啶基))-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000161
将实施例5所得化合物(0.2g)悬浮于甲醇(5ml)中。N2，加入多聚甲醛(1.0eq)，64℃回流4h，取样TLC(乙酸乙酯:甲醇＝2:1)。降温至室温，加入氰基硼氢化钠/乙醇溶液。加毕，64摄氏度回流2h，取样TLC(乙酸乙酯:甲醇＝2:1)。减压浓缩至干，过硅胶柱(洗脱液乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇＝10:5:1)，得白色泡沫状固体(0.1g)。
实施例8：N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-N-甲基丙烯酰胺(DD001-2)
Figure BDA0001329363330000162
将实施例7所得化合物按实施例6的操作得到化合物DD001-2。δ8.47-8.55(d,1H),8.39-8.40(m,2H),8.09-8.27(m,2H),7.81-7.85(m,2H),7.75-7.81(m,2H)7.16-7.19(m,1H)6.49-6.61(m,1H),6.09-6.15(m,1H),5.66-5.73(m,1H),3.79-3.85(m,1H),3.58-3.61(m,1H),3.11-3,26(m,2H),2.57-2.65(s,3H),1.76-2.06(m,2H),1.43-1.55(m,2H)
实施例9：N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-N-乙基丙烯酰胺(DD001-3)
Figure BDA0001329363330000171
用乙醛代替多聚甲醛，进行实施例7→实施例8的操作，得到化合物DD001-3
实施例10：N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-N-异丙基丙烯酰胺(DD001-4)
Figure BDA0001329363330000172
用丙酮代替多聚甲醛，进行实施例7→实施例8的操作，得到化合物DD001-4
实施例11：3-苯乙烯基-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000181
将实施例2所得化合物(0.2g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入苯乙烯(1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(2.5eq)。氮气，加入三(邻甲苯基)膦(0.1eq),醋酸钯(0.1eq)。100℃保温10h。反应完毕，减压浓缩，过硅胶柱，得到淡黄色固体0.1g
实施例12：1-(3-(4-氨基-3-苯乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(DD001-5)
Figure BDA0001329363330000182
将实施例11所得化合物通过实施例6的操作得到化合物DD001-5
实施例13：1-(3-(4-氨基-3-(2-(2-吡啶基)乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(DD001-6)
Figure BDA0001329363330000183
用2-乙烯基吡啶代替苯乙烯，通过实施例11→实施例12的操作，得到化合物DD001-6。
δ8.57-8.61(d,1H),8.19-8.21(s,1H),7.98-8.01(d,1H),7.83-7.79(d,1H),7.55-7.60(brs,2H),7.53-7.57(m,1H),7.49-7.51(m,1H),7.31-7.34(m,1H),6.71-6.91(m,1H),6.07-6.15(m,1H),5.60-5.72(m,1H),4.07-4.24(m,2H),3.70-3.76(m,1H),2.30-2.33(m,1H),2.10-2.18(m,1H),1.61-1.62(m,1H),1.23-1.38(m,1H)
实施例14：1-(3-(4-氨基-3-(4-氯苯乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(DD001-7)
Figure BDA0001329363330000191
用4-氯苯乙烯代替苯乙烯，通过实施例11→实施例12的操作，得到化合物DD001-7
实施例15：1-(3-(4-氨基-3-(3-氯苯乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(DD001-8)
Figure BDA0001329363330000192
用3-氯苯乙烯代替苯乙烯，通过实施例11→实施例12的操作，得到化合物DD001-8
实施例16：1-(3-(4-氨基-3-(2-氯苯乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(DD001-9)
Figure BDA0001329363330000201
用2-氯苯乙烯代替苯乙烯，通过实施例11→实施例12的操作，得到化合物DD001-9
实施例17：3-溴-1-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000202
氮气，将实施例2所得化合物(10g)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(2.1eq),10℃左右加入二碳酸二叔丁酯(1.3eq),保温搅拌4-5h，反应完毕。10％柠檬酸洗涤，分夜。有机层用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得白色固体12g
实施例18：3-(4-氰基苯基)-1-(3-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000203
将实施例17所得化合物(12g),4-氰基苯硼酸(1.2eq)碳酸钾(2.5eq)溶于二噁烷/水(120ml/40ml)中，氮气鼓泡除氧20min。加入四三苯基膦钯(0.05eq)，氮气继续鼓泡除氧10min。加热至回流，保温4-5h，反应完毕。降温至40℃左右趁热分液，有机层减压浓缩至干，得到白色化合物(10g)
实施例19：3-(4-(氨基(羟基亚氨基)甲基)苯基)-1-(3-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000211
将实施18所得化合物10g(1.0eq)悬浮于乙醇中，依次加入三乙胺(2.1eq)，盐酸羟胺(2.0eq)，加热至回流，3h，取样TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)。反应完毕，减压浓缩至干，得白色固体，加入水和乙酸乙酯，溶清，分液，去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，分液。减压浓缩得白色固体10g。
实施例20：3-(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑基)苯基)-1-(3-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000212
将实施例19所得化合物0.5g(1.0eq)悬浮于甲苯中，加入三乙胺(2.0eq)，滴加乙酰氯，有固体析出,100℃过夜。反应完毕，加入6vol H2O,6vol乙酸乙酯。分液，取有机层，10％柠檬酸洗涤有机层，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干。过硅胶柱，得淡白色固体(0.2g)。
实施例21：3-(4-(5-甲基-1,2,4-恶二唑基)苯基)-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001329363330000221
将实施例20所得化合物(0.2g)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入浓盐酸(1ml),50℃保温2h。反应完毕，碳酸钠调节pH至7-8，乙酸乙酯(10mlx2)萃取。无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得白色固体(0.1g)
实施例22：1-(3-(4-氨基-3-(4-(5-甲基-1,2,4恶二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(DD001-10)
Figure BDA0001329363330000222
将实施例21所得化合物通过实施例6的操作，得到化合物DD001-10
实施例23：1-(3-(4-氨基-3-(4-(5-乙烯基-1,2,4恶二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(DD001-11)
Figure BDA0001329363330000231
用丙烯酰氯代替乙酰氯，将实施例19所得产物进行实施例20→实施例21→实施例22的操作，得到化合物DD001-10。
实施例24：1-(3-(4-氨基-3-(4-(5-(3-氯丙基)-1,2,4恶二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮DD001-11
Figure BDA0001329363330000232
用4-氯丁酰氯代替乙酰氯，将实施例19所得产物进行实施例20→实施例21→实施例22的操作，得到化合物DD001-11。
实施例25：1-(3-(4-氨基-3-(4-(5-苯基-1,2,4恶二唑-3-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮DD001-12
Figure BDA0001329363330000233
用苯甲酰氯代替乙酰氯，将实施例19所得产物进行实施例20→实施例21→实施例22的操作，得到化合物DD001-12。
实施例26：3-(6-氨基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001329363330000241
以4,6-二氯-5-硝基嘧啶为起始原料，参照专利CN201180026837的合成方法，得到目标化合物30.6g。
实施例27：3-[6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001329363330000242
将实施例26所得化合物(9.0g)悬浮于二氯甲烷(200ml)中，加入4-苯氧基苯硼酸(13.3g,2.3eq)，4A分子筛(9.0g)，加入吡啶(2.0eq)，溶清，加入醋酸铜(2.0eq)，敞口,8-10℃反应，72h，取样TLC(乙酸乙酯:PE＝1：2)。反应完毕，10％柠檬酸溶液洗涤。分液，去水层，有机层用饱和碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗，所得溶液直接用于下一步。
实施例28：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(哌啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0001329363330000243
向实施例27所得溶液中滴加10ml浓盐酸，25-30℃)搅拌4h，取样TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)。反应完毕，加入20ml水，分液，得水层。4N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，50ml乙酸乙酯萃取。分液，水层用乙酸乙酯25ml x 2萃取。合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得固体6.0g。
实施例29：N-(3-(6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基)丙烯酰胺DD001-13
Figure BDA0001329363330000251
将实施例28所得化合物(1.0g)进行实施例4→实施例5→实施例6的操作，得到化合物DD001-13(0.1g)
实施例30：N-(3-(6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基)-N-甲基丙烯酰胺DD001-14
Figure BDA0001329363330000252
将实施例28所得化合物(1.0g)进行实施例4→实施例5→实施例7→实施例8的操作，得到化合物DD001-14(50mg)
实施例31：N-(3-(6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基)-N-乙基丙烯酰胺DD001-15
Figure BDA0001329363330000261
将实施例28所得化合物(1.0g)进行实施例4→实施例5→实施例9的操作，得到化合物DD001-15(40mg)
实施例32：N-(3-(6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基)-N-异丙基丙烯酰胺DD001-16
Figure BDA0001329363330000262
将实施例28所得化合物(1.0g)进行实施例4→实施例5→实施例10的操作，得到化合物DD001-16(60mg)
实施例33：3-[6-氨基-7-(4-氰基苯基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001329363330000263
将实施例26所的化合物(10g)溶于dioxane(150ml)，加入4-溴苯腈(1.3eq)，BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)(0.2eq),叔丁醇钾(3.0eq)，醋酸钯(0.2eq)。氮气除氧，加热至回流，保温4-6h。反应完毕，减压浓缩至干。向浓缩物中加入乙酸乙酯(100ml),水(30ml)。分液，水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩至干，得淡黄色固体
实施例34：9-(1-烯丙酰基哌啶-3-基)-6-氨基-7-(4-(5-甲基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮DD001-17
Figure BDA0001329363330000271
将实施例33所得化合物进行实施例19→实施例20→实施例21→实施例22的操作，得到化合物DD001-17
实施例35：9-(1-烯丙酰基哌啶-3-基)-6-氨基-7-(4-(5-乙烯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮DD001-18
Figure BDA0001329363330000272
将实施例33所得化合物进行实施例19→实施例23的操作，得到化合物DD001-18
实施例36：9-(1-烯丙酰基哌啶-3-基)-6-氨基-7-(4-(5-(3-氯丙基)-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮DD001-19
Figure BDA0001329363330000281
将实施例33所得化合物进行实施例19→实施例24的操作，得到化合物DD001-19
实施例37：9-(1-烯丙酰基哌啶-3-基)-6-氨基-7-(4-(5-苯基-1，2，4-恶二唑-3-基)苯基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮DD001-20
Figure BDA0001329363330000282
将实施例33所得化合物进行实施例19→实施例25的操作，得到化合物DD001-20
实施例38：4-溴-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001329363330000283
将2-氨基吡啶(0.65g,1.0eq),吡啶(0.8g，1.5eq)溶于二氯甲烷(15ml),缓慢滴加4-溴苯甲酰氯(1.5g)，滴毕，室温搅拌4h，反应完毕。水洗涤，10％柠檬酸洗涤。减压干燥，得固体4-溴-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺1.5g(79％)
实施例39：N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001329363330000291
将实施例38所得化合物(1.0eq)溶于二噁烷中，加入联硼酸频那醇酯(1.3eq),醋酸钾(1.6eq)。反应混合物用氮气脱气，随后添加1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷(0.05eq)。回流反应8h，反应完毕，减压浓缩大部分溶剂，乙酸乙酯溶解，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝20：1)得白色固体N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(75.3％)
实施例40：4-(9-(1-丙烯酰胺哌啶-3-基)-6-氨基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-7-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺DD001-21
Figure BDA0001329363330000292
实施例38所得化合物代替4-溴苯腈，进行实施例33的操作，所得产物进行实施例28→实施例29的操作，得到化合物DD001-21
实施例41：4-(1-(1-丙烯酰胺哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺DD001-22
Figure BDA0001329363330000293
实施例39所得化合物代替4-苯氧基苯硼酸，进行实施例3→实施例4→实施例5→实施例6的操作，得到化合物DD001-22
实施例42：N-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙烯酰胺DD001-23
Figure BDA0001329363330000301
由4-(2-氟苯氧基)苯硼酸代替4-苯氧基苯硼酸，进行实施例3→实施例4→实施例5→实施例6的操作，得到化合物DD001-23
实施例43：1-(3-(4-氨基-3-(4-氟苯乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮DD001-24
Figure BDA0001329363330000302
用5-氟-2-乙烯基吡啶代替苯乙烯，通过实施例11→实施例12的操作，得到化合物DD001-24
实施例44：N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺DD001-25
Figure BDA0001329363330000311
向实施例5所得化合物1-(3-(1-亚硝基哌啶基))-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.5g,1.0eq)、三乙胺(0.38g,3.0eq)和4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(0.21g,1.0eq)的二氯甲烷溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.47g,1.0eq)。室温搅拌1.5h。反应完毕，混合物用水洗，硫酸镁干燥得到，减压浓缩。残余物硅胶柱纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇＝10：1至5：1)，得到目标化合物N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺0.25g(40％)DD001-25
实施例45：N-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔酰胺DD001-26
Figure BDA0001329363330000312
由丁-2-炔酸代替4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸进行实施例44的操作，得到目标化合物DD001-26。δ8.6(d,1H),8.21(d,1H),7.98(d,1H),7.83(d,1H),7.6(brs,2H),7.53(m,1H),7.49(m,1H),7.31(m,1H),6.71-6.91(m,1H),6.07-6.15(m,1H),5.60-5.72(m,1H),4.07-4.24(m,2H),3.70-3.76(m,1H),2.30-2.33(m,1H),2.10-2.18(m,1H),1.61-1.62(m,1H),1.23-1.38(m,1H)
实施例46：1-(3-(4-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-丙烯-1-酮DD001-27
Figure BDA0001329363330000321
用4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸替代丙烯酰氯进行类似实施例13与实施例44的操作得到化合物1-(3-(4-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲氨基)丁-2-丙烯-1-酮DD001-27。
实施例47：(1-(3-(4-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮DD001-28
Figure BDA0001329363330000322
由丁-2-炔酸代替4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸进行实施例46的操作，得到目标化合物(1-(3-(4-氨基-3-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮DD001-28。δ8.51-8.55(d,1H),8.21-8.27(s,1H),7.83-7.79(d,1H),7.68-7.72(d,1H),7.55-7.60(m,2H),7.53-7.57(m,1H),7.49-7.51(m,1H),7.31-7.34(m,1H),6.71-6.91(m,1H),6.07-6.15(m,1H),5.60-5.72(m,1H),4.07-4.24(m,2H),3.70-3.76(m,1H),1.92-1.95(m,3H),1.61-1.62(m,1H)
实施例48：3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001329363330000331
由1-(苄氧羰基)哌啶-3-甲酸代替Z-Pro-OH，N-碘代琥珀酰亚胺代替N-溴代琥珀酰亚胺，参照专利CN201280045383中间体1的合成方法，生成化合物2-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3基)哌啶-1-甲酸苄酯。
实施例49：3-(8-氨基-1-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3基)哌啶-1-甲酸苄酯
Figure BDA0001329363330000332
将3-(8-氨基-1-碘咪唑并[1，5-a]吡嗪-3基)哌啶-1-甲酸苄酯(5g,10.48mmol),4-苯氧基苯硼酸(2.69，1.2eq)，碳酸钾(5.07g，3.5eq)悬浮于dioxane(21ml)/H2O(9ml)，氮气鼓泡除氧10min。加入四三苯基膦钯(0.24g，0.02eq)，继续鼓泡5min。加热至回流，4h后取样TLC(二氯甲烷:甲醇＝9:1)。反应完毕，降至室温，分液，有机层浓缩得油状物。加入10ml水，15ml乙酸乙酯，有不溶物。4N盐酸调节pH至2-3，溶清。分液，去有机层，水层用乙酸乙酯10ml x 2洗涤。4N氢氧化钠溶液调节pH至8-9，加入乙酸乙酯20ml溶清，萃取。饱和食盐水10ml洗涤，无水硫酸钠3g干燥。减压浓缩，得3-(8-氨基-1-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3基)哌啶-1-甲酸苄酯4.2g。
实施例50：1-(4-苯氧苯基)3-哌啶-3-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺
Figure BDA0001329363330000333
将3-(8-氨基-1-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3基)哌啶-1-甲酸苄酯(2g，3.85mmol)中添加33％氢溴酸/乙酸溶液(38.5mmol,7ml)，室温搅拌2h。混合物中加入水/二氯甲烷(1:1,30ml)。2N氢氧化钠溶液调节pH至8-9，分液，水相用二氯甲烷(10ml)萃取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，得1-(4-苯氧苯基)3-哌啶-3-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺。
实施例51：N-(3-(8-氨基-1-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3基)哌啶-1-基)丙烯酰胺
Figure BDA0001329363330000341
将化合物1-(4-苯氧苯基)3-哌啶-3-基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺进行实施例4→实施例5→实施例6的操作，得到化合物N-(3-(8-氨基-1-(4-苯氧苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3基)哌啶-1-基)丙烯酰胺。
目标化合物列表
Figure BDA0001329363330000342
Figure BDA0001329363330000351
Figure BDA0001329363330000361
Figure BDA0001329363330000371
Figure BDA0001329363330000381
Figure BDA0001329363330000391
Figure BDA0001329363330000401
Figure BDA0001329363330000411
生物学实施例1：Btk抑制活性和对Btk选择性的测定(体外试验)
Btk酶抑制活性的测定
激酶反应：
缓冲液:50mM Hepes pH7.0,0.1mM Orthovanadate,5mM MgCl2,0.01％BSA；
2nM BTK；
1mM TK-peptide,20mM ATP,50nM SEB；
预保温15minutes；
23℃反应90minutes；
显色反应：
显色缓冲液:50mM Hepes pH8.0,0.8M KF,20mM EDTA,0.01％BSA；
6.7nM TK-Antibody,62.5nM XL665；
23℃反应60minutes；
检测设备：
Envision(PerkinElmer#2104)
由基于受试化合物的各浓度下的抑制率的抑制曲线，计算受试化合物的50％抑制率的值(IC50值)。
其他激酶(例如，Lck、LynA的抑制活性的测定使用各种激酶代替Btk，与上述方法同样操作。
结果，对于本发明目标化合物的IC50值，如下表1所示：
表1
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
6 0.27
8 0.64
13 0.46
14 5.82
15 6.90
16 16.7
22 145
24 78
29 >1000
30 76.8
34 209
35 176
36 >1000
40 23
42 0.9
51 5.1
Ibrutinib 0.19
另外，本发明化合物对其他激酶，特别是对Lck、LynA的Btk选择性抑制活性基于各种激酶的IC50值之比而计算，如下表2所示：
表2
实施例编号 Lck[IC<sub>50</sub>]/Btk[IC<sub>50</sub>] LynA[IC<sub>50</sub>]/Btk[IC<sub>50</sub>]
6 285 137
8 139 62.5
13 420 507
Ibrutinib 158 320
由该结果可知，本发明目标化合物不仅具有Btk抑制活性，而且对其他激酶具有Btk选择性抑制活性。
生物学实验例2：人和大鼠肝微粒体稳定性试验
配制缓冲液:
1.100mM磷酸钾盐缓冲液,pH 7.4
2.10mM MgCl2
受试化合物溶液的制备:
1.用甲醇溶液(495μL)稀释受试化合物溶液(10mM，5μL)，制备100μM溶液
2.工作液配制：将上述溶液(50μL)用磷酸钾缓冲液(450μL，100mM)稀释，得稀释液(10μM)
NADPH再生体系(异柠檬酸脱氢酶终浓度1unit/mL):
1.β-NADP,供应商:sigma Cat.No.N0505
2.异柠檬酸供应商:Sigma Cat.No.I1252
3.异柠檬酸脱氢酶,供应商:sigma Cat.No.I2002
肝微粒体溶液制备(终浓度0.5mg protein/mL)
Figure BDA0001329363330000431
终止液:
含100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉贝洛尔的冷乙腈作内标
1..向空白以外的平板(T0，T5，T10，T20，T30，T60，NCF60)加10μL/孔工作液
2..加80μL/孔微粒体溶液，37℃孵育10min。
3.向NCF60平板中每孔加入10μL 100mM磷酸盐缓冲液，37℃温浴，开始计时
Figure BDA0001329363330000432
4.预加热后，加10μL/孔NADPH再生体系，开始反应
5..37℃孵育，开始计时
Figure BDA0001329363330000433
6..加300μL/孔终止液(4℃，含100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉贝洛尔)终止反应
7..将平板震荡10min
8..4℃离心，转速4000rpm
9.样品LC/MS/MS检测
数据分析Use equation of first order kinetics to calculate t1/2andClint(mic):运用一级动力学方程计算t1/2和Clint(mic)
一级动力学方程:
Figure BDA0001329363330000441
Figure BDA0001329363330000442
Figure BDA0001329363330000443
Figure BDA0001329363330000444
Figure BDA0001329363330000445
实验结果如下表3所示：
表3
Figure BDA0001329363330000446
Figure BDA0001329363330000451
由实验结果比较各化合物CLint(liver)(ml/min/kg)值可知，本发明化合物较Ibrutinib有更好的稳定性。

Claims (9)

1.如下的通式的化合物Ia、Ic、Ie或If：
Figure FDA0003277906730000011
R1表示H,或未取代的C1-C4烷基；
R2表示R6CO、R7SO或R8SO2；
R3表示H、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、未取代的氨基；
R4表示H、氟、氯、溴、碘、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、未取代的氨基；
R6是乙烯基；
R7，R8独立的选自C2-C6烯基或C2-C6炔基，二者任选被选自羟基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、(C1-C4烷基)氨基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C3烷氧基、C3-C7环烷氧基、C6-C10芳基或C3-C7杂环烷基的一个或多个基团取代；或任选被选自卤素或氰基的一个或多个基团取代的C1-C5杂芳基；
Z是O、NH或S；
n1表示0或1。
2.如权利要求1所述的通式化合物Ia、Ic、Ie或If，其特征在于：
R1表示H，或未取代的C1-C4烷基；
R2表示R6CO、R7SO、R8SO2；
R3表示H；
R4表示H、氟、氯、溴、碘；
Z是O；
n1表示0或1。
3.如下式的化合物：
Figure FDA0003277906730000021
Figure FDA0003277906730000031
4.一种药物组合物，含有权利要求1-3任一项所述的化合物。
5.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备Btk抑制剂药物中的应用。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗Btk相关的疾病的药物中的应用。
7.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、或癌症的药物中的应用。
8.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗非霍奇金淋巴瘤药物中的应用。
9.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备B细胞活化抑制剂中的应用。
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