CZ2015442A3

CZ2015442A3 - Ibrutinib hemisulfát

Info

Publication number: CZ2015442A3
Application number: CZ2015-442A
Authority: CZ
Inventors: Pavel Žvátora; Ondřej Dammer; Lukáš Krejčík; Josef Beránek; Jakub Heřt
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2015-06-26
Filing date: 2015-06-26
Publication date: 2017-01-04
Also published as: WO2016206662A1

Abstract

Nová krystalická pevná forma ibrutinibu (I) ve formě farmaceuticky akceptovatelné soli s kyselinou sírovou a způsob její přípravy. Tato sůl je připravena reakcí ibrutinibu ve formě volné báze s kyselinou sírovou ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Připravená nová krystalická pevná forma má vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové pevné formy l-[(37?)-3-[4-Anůno-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-on vzorec (I),

(I) známého jako ibrutinib, a způsobů její přípravy.

Dosavadní stav techniky

-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1 -yl]piperidin-1 -yl]prop-2-en-l-on, který je známý jako ibrutinib (CAS no. 936563-96-1) a patří do skupiny inhibitorů kináz, které lze použít pro léčbu lymfomů. Ibrutinib byl pod obchodním názvem Imbruvica schválen organizací The Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu centrocytického lymfomu.

Příprava této molekuly a její izolace pomocí chromatografie byla popsána v patentu W02008/039218. Příprava krystalických forem ibrutinibu v solvatované nebo nesolvatované formě byla popsána v patentech WO2013/184572 a CN 103694241. Využití ibrutinibu v léčbě lymfomů spolu s dalšími farmaceuticky aktivními látkami bylo popsáno v patentu WO2013/113841 a v patentu WO2013/155347, který také zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez dalšího popisu nebo přikladu výroby. Patent WO2013/184572 se mimo způsobů přípravy zabývá také farmaceutickou kompozicí krystalických a solvatovaných forem ibrutinibu pro orální použití a zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby. Další využití ibrutinibu pro léčbu nádorových, zánětlivých nebo autoimumtních onemocněni, spolu s popisem farmaceutických kompozic se zmíněním farmaceuticky akceptovatelných soli bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby je zmíněno v patentu WO2014/004707.

Rozpustnost krystalické volné báze ibrutinibu ve vodě je velmi nízká a to i při použití vodných roztoků o různém pH. Je zřejmé, že pro přípravu lékové formy s vyšší rozpustností a biodostupností jsou potřebné nové pevné formy této farmaceuticky účinné látky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nová krystalická pevná forma ibrutinibu ve formě farmaceuticky akceptovatelné soli s kyselinou sírovou a způsoby jejich přípravy. Tato sůl je připravena reakcí ibrutinibu ve formě volné báze (vzorec I) s kyselinou sírovou ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Připravená nová krystalická pevná forma má vhodné fyzikálněchemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem. Sůl ibrutinibu s kyselinou sírovou je v tuhém skupenství a v krystalické formě, vykazuje v DSC záznamu teplotu tání při přibližně 121 °C. Ibrutinib sulfát je ibrutinib hemisulfát vykazující charakteristické difrakční píky za použití CuKa záření: 4,18; 7,96; 14,51; 17,69; a 21,2 ± 0,2°

2-theta. Molámí poměr ibrutinib : kyselina sírová je v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 2:1.

Popis obrázků

Obrázek 1. RTG práškový záznam ibrutinib hemisulfátu (podle příkladu 2)

Obrázek 2. IČ spektrum ibrutinib hemisulfátu (podle příkladu 2)

Podrobný popis vynálezu

Soli farmaceuticky aktivních látek mají obecně vyšší rozpustnost a biodostupnost než její odpovídající bazické formy.

Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou.

Tento vynález poskytuje sůl ibrutinibu v krystalické tuhé fází. Předmětem vynálezu je nová pevná forma ibrutinibu s kyselinou sírovou, která může být připravena v odpovídajících výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě.

Připravená nová pevná forma ibrutinibu může mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách její přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje ke krystalické nebo amorfní fonryě ibrutinib sůlfátu v libovolném poměru.

Tato nová pevná forma je vhodná k přípravě ibrutinibu o vysoké chemické a optické čistotě. Příprava nové pevné formy ibrutinibu (vzorec (I)), je provedena reakcí volné báze ibrutinibu s kyselinou sírovou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, estery nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethanol, izopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran nebo jejich směsi.

Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí - 30 °C do bodu varu rozpouštědla.

Volná báze ibrutinibu byla příprava podle postupu uvedeného v patentu (W02008/039218). Krystalická forma ibrutinib hemistulfátu (podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky ibrutinib hemisulfátu podle tohoto vynálezu jsou: 4,18; 7,96; 14,51; 17,69; a 21,2 ± 0,2° 2-theta. Příklad RTG práškového záznamu je uveden na obrázku 1.

Tabulka 1

Pos. [°2Th.]	d[A]	Rel. Int. [%]
4,18	21,139	100,0
4,73	18,672	44,9
5,92	14,930	12,7
7,96	11,098	40,6
10,61	8,335	9,5
11,92	7,420	4,0
14,13	6,262	8,1
14,51	6,098	12,5
16,20	5,468	6,5
17,69	5,011	13,6
20,69	4,289	6,7
21,02	4,222	4,9

21,31	4,166	6,5
22,08	4,022	2,8
23,25	3,823	3,0
24,36	3,651	2,2
26,70	3,336	2,2
28,73	3,104	1,7

Teplota tání krystalické formy ibrutinib hemisulfátu, připraveného podle příkladu 2, je 121 °C (DSC).

Infračervené spektrum ibrutinib sulfátu (připraveného podle příkladu 2) je uvedeno na obrázku 2. Molární poměr ibrutinib:kyselina sírová může být v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 2:1.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových pevných forem ibrutinibu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část

RTG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Infračervená spektroskopie

ATR (Ge - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr, v rozsahu měření 600-4000 cm’¹ a se spektrálním rozlišením 4,0 cm’¹. Data byla získána při počtu akumulací spektra 64. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 6.2.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

Záznam nové pevné formy ibrutinib hemisulfátu byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 45 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 220 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N₂ o průtoku 50 ml/min.

Příklady

Příklad 1

Volná báze ibrutinibu byla příprava podle postupu uvedeného v patentu (W02008/039218).

Příklad 2

Příprava ibrutinib hemisulfátu l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-on (Ibrutinib) v množství 2,124 g (4,824 O'³ mol) byl rozpuštěn ve 110 ml acetonu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,134 ml (2,4140^-3 mol) kyseliny sírové (96 %). Po 30 min. přešel původně čirý roztok v bílou suspenzi. Vzniklá suspenze byla dále ponechána míchat při laboratorní teplotě po dobu 2 hodin. Vyloučený pevný podíl byl poté odfiltrován a vysušen při 30 až 50 °C ve vakuové sušárně při tlaku 20 kPa po dobu 16 hod. Výtěžek reakce 92 % hmoto. HPLC čistota 99,7%. Bod tání 121 °C (DSC). XRPD: obr. 1.

Claims

Patentové nároky

1. Sůl ibrutinibu s kyselinou sírovou v tuhém skupenství.
2. Ibrutinib sulfát podle nároku 1 v krystalické formě, vykazující v DSC záznamu teplotu tání při přibližně 121 °C.
3. Ibrutinib sulfát podle nároku 1 nebo 2 je ibrutinib hemisulfát vykazující charakteristické difrakční píky za použití CuKa záření: 4,18; 7,96; 14,51; 17,69; a

21,2 ± 0,2° 2-theta.
4. Ibrutinib sulfát podle nároku 3 vyznačující se tím že molámí poměr ibrutinib : kyselina sírová je v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 2:1.
5. Způsob přípravy pevné formy ibrutinibu definované v nároku 1 vyznačující se tím, že se smíchá l-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-

-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu s kyselinou sírovou a rozpouštědlem.