CN104478884A - 一种中间体的制备方法 - Google Patents

一种中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104478884A
CN104478884A CN201410734636.9A CN201410734636A CN104478884A CN 104478884 A CN104478884 A CN 104478884A CN 201410734636 A CN201410734636 A CN 201410734636A CN 104478884 A CN104478884 A CN 104478884A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methane amide
reaction
organic solvent
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410734636.9A
Other languages
English (en)
Inventor
李华
姚博
杨凤智
肖毅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201410734636.9A priority Critical patent/CN104478884A/zh
Publication of CN104478884A publication Critical patent/CN104478884A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种用于制备依鲁替尼的中间体的制备方法，属于制药技术领域。所述方法包括：原料与甲酰胺在有机溶剂中，在加入催化剂条件下，在一定温度反应，反应完毕后，收集固体，得到产物，所述催化剂为三氯氧磷，五氯化磷，五氧化二磷，三氯化磷，多聚磷酸，无水三氯化铝，或磺酰氯中的一种或多种。所述方法解决了现有技术中的高温长时间反应的问题，并且方法简便，可用于工业化生产。

Description

一种中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备依鲁替尼的中间体的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮；是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK，Bruton's tyrosine kinase)抑制剂，能够抑制恶性B细胞的增殖、生存，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤等疾病。
在制备依鲁替尼的过程中，需要先制备中间体化合物3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，其结构如式(02)所示：
现有技术中，通常采用在高温180℃长时间反应以制备化合物(02)；此方法反应温度高，反应时间长，造成生产成本高，并且因为长时间高温反应，易产生较多杂质，使得获得的产物纯化难，收率低；并且带来较大安全隐患，不适于工业化生产。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种化合物(02)的制备方法，其解决了现有技术中的高温长时间反应的问题，并且产物纯度高、收率高，方法简便，成本低，适于工业化生产。
发明详述
发明人发现，化合物(01)与甲酰胺在有机溶剂中在加入催化剂条件下反应，有利于降低反应温度，减少杂质产生，提高产物纯度。
由此，本发明提供了一种制备化合物(02)的方法，其包括：化合物(01)与甲酰胺在有机溶剂中，在加入催化剂条件下，在一定温度反应，反应完毕后，收集固体，得到化合物(02)，如下式所示：
所述催化剂为三氯氧磷，五氯化磷，五氧化二磷，三氯化磷，多聚磷酸，无水三氯化铝，磺酰氯中的一种或多种。
所述催化剂与化合物(01)的投料摩尔比为1:1-5:1.在一些实施方式中，所述催化剂与化合物(01)的投料摩尔比为1.5:1-2.5:1。
在一些实施方式中，所述催化剂为三氯氧磷。在一些实施方式中，所述催化剂为五氯化磷。
所述有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚(DME)、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为甲酰胺。在一些实施方式中，所述有机溶剂为2-甲基四氢呋喃。
所述有机溶剂用量，按照化合物(01)的质量计算，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为3毫升-20毫升。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为5毫升-15毫升。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为7毫升-14毫升。
化合物(01)与甲酰胺在加入催化剂条件下反应的反应温度为0℃-60℃。在一些实施方式中，化合物(01)与甲酰胺在加入催化剂条件下反应的反应温度为15℃-40℃。在一些实施方式中，化合物(01)与甲酰胺在加入催化剂条件下反应的反应温度为20℃-35℃。
在一些实施方式中，甲酰胺与化合物(01)的投料摩尔比为1.2:1-2.5:1。在一些实施方式中，所述甲酰胺与化合物(01)的投料摩尔比为1.5:1-2.2:1。
所述化合物(01)与甲酰胺在加入催化剂条件下反应的反应时间为10小时-30小时。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲酰胺在加入催化剂条件下反应的反应时间为10小时-20小时。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲酰胺在加入催化剂条件下反应的反应时间为13小时-18小时。
化合物(01)与甲酰胺在加入催化剂条件下反应，在反应完毕后，可将反应混合液降低至一定温度，然后经过固液分离，得到产物。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降低至-5℃-30℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降低至0℃-5℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降低至-5℃-0℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降低至10℃-20℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降低至20℃-25℃。
在固液分离后，所得固体粗品可经过洗涤、打浆、纯化、结晶等操作以进一步提高其纯度质量。
所得固体产物可经过干燥以除去溶剂，可以采用的干燥方法有真空干燥，鼓风干燥等常规干燥方法。在一些实施方式中，所得固体在40℃-100℃真空干燥。在一些实施方式中，所得固体在50℃-80℃真空干燥。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与甲酰胺在甲基四氢呋喃中，在加入三氯氧磷条件下，在15℃-40℃反应10小时-20小时，反应完毕后，收集固体，得到化合物(02)；其中，每一克化合物(01)，2-甲基四氢呋喃用量为5升-15升，三氯氧磷与化合物(01)的投料摩尔比为1.5:1-2.5:1。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：化合物(01)与甲酰胺在有机溶剂中，在加入三氯氧磷条件下，在20℃-35℃反应13小时-18小时，反应完毕后，降温至-5℃-30℃，收集固体，得到化合物(02)；其中，每一克化合物(01)，2-甲基四氢呋喃用量为7毫升-14毫升，三氯氧磷与化合物(01)的投料摩尔比为1.5:1-2.5:1。
本发明所述的方法，通过加入催化剂和控制其它反应条件，使用使反应温度降低，杂质较少，方法简便，可用于工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
实施例1
反应器中，加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑10.00g，甲酰胺3.26g和100mL 2-甲基四氢呋喃，搅拌，再加入三氯氧磷11.10g。30℃下搅拌反应15小时，然后过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃20mL淋洗，所得固体在60℃真空干燥至干，得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺9.89g，纯度：99.11％；质谱MS：304.90；核磁1H NMR：(600MHz,DMSO)δ13.55(s,1H),8.22(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(ddd,J＝21.5,13.8,7.7Hz,5H)。
实施例2
反应器中，加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑10.00g，甲酰胺4.89g和150mL 2-甲基四氢呋喃，搅拌，再加入三氯氧磷16.65g。20℃下搅拌反应20小时，然后过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃20mL淋洗，所得固体在60℃真空干燥至干，得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺9.83g，纯度：99.12％。
实施例3
反应器中，加入3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑10.00g，甲酰胺3.26g和80mL 2-甲基四氢呋喃，搅拌，再加入三氯氧磷11.10g。30℃下搅拌反应15小时，然后将反应混合液降温至10℃-15℃，过滤，滤饼用甲基四氢呋喃20mL淋洗，所得固体在60℃真空干燥至干，得到3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺9.91g，纯度：99.14％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (9)

1.一种制备化合物(02)的方法，
包括：化合物(01)与甲酰胺在有机溶剂中，在加入催化剂条件下反应，反应完毕后，收集固体，得到化合物(02)，
其中，所述催化剂为三氯氧磷，五氯化磷，五氧化二磷，三氯化磷，多聚磷酸，无水三氯化铝或磺酰氯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂为甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为5毫升-15毫升。
4.根据权利要求1所述的方法，所述催化剂与化合物(01)的投料摩尔比为1.5:1-2.5:1。
5.根据权利要求1所述的方法，甲酰胺与化合物(01)的投料摩尔比为1.2:1-2.5:1。
6.根据权利要求1所述的方法，化合物(01)与甲酰胺在有机溶剂中，在加入催化剂条件下，在0℃-60℃反应至反应完毕。
7.根据权利要求1所述的方法，化合物(01)与甲酰胺在有机溶剂中，在加入催化剂条件下，在15℃-40℃反应10小时-30小时。
8.根据权利要求1所述的方法，反应完毕后，将反应混合液降温至-5℃-30℃。
9.根据权利要求1-8任一所述的方法，化合物(01)与甲酰胺在2-甲基四氢呋喃中，在15℃-40℃反应10小时-20小时，然后将反应混合液降温至-5℃-30℃，收集固体，得到化合物(02)。
CN201410734636.9A 2014-12-05 2014-12-05 一种中间体的制备方法 Pending CN104478884A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410734636.9A CN104478884A (zh) 2014-12-05 2014-12-05 一种中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410734636.9A CN104478884A (zh) 2014-12-05 2014-12-05 一种中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104478884A true CN104478884A (zh) 2015-04-01

Family

ID=52753506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410734636.9A Pending CN104478884A (zh) 2014-12-05 2014-12-05 一种中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104478884A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002155082A (ja) * 2000-11-17 2002-05-28 Nippon Soda Co Ltd アデニン誘導体の製造方法
CN1390219A (zh) * 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
WO2008054827A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
CN101610676A (zh) * 2006-09-22 2009-12-23 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN102159214A (zh) * 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
WO2013003629A2 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions for inhibition of bone resorption

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1390219A (zh) * 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
JP2002155082A (ja) * 2000-11-17 2002-05-28 Nippon Soda Co Ltd アデニン誘導体の製造方法
CN101610676A (zh) * 2006-09-22 2009-12-23 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
WO2008054827A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
CN102159214A (zh) * 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
WO2013003629A2 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions for inhibition of bone resorption

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAKASHI HIROTA,等: "Polycyclic N-Hetero compounds.XVI Reactions of Benzyl Ketones with Formamide or Acetamide", 《CHEM.PHARM.BULL.》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5893522B2 (ja) ジハロゲノリン酸リチウムの製造方法
CN103224473A (zh) 一种三嗪环的制备方法
CN104892682A (zh) 含对氨基苯磺酸的金属配位聚合物的合成及其催化活性
CN102942509A (zh) 一种酚磺乙胺的合成方法
CN102391128B (zh) 一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法
CN101817739B (zh) α-甲基丙烯酰氯的合成方法
CN103333143B (zh) 一种高纯度苯溴马隆的制备方法
CN104478884A (zh) 一种中间体的制备方法
CN102603740B (zh) 4-硝基-7-氮杂吲哚的合成方法
CN106748796B (zh) 制备1,5-二氟-2,4-二硝基苯的方法
CN106349151B (zh) 由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质g及其提纯方法和用途
CN104447758A (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成工艺
CN104387390A (zh) 一种嘌呤衍生物的制备方法
JP2014076955A (ja) ３，３’−ジニトロ−４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテルの精製方法および３，３’−ジニトロ−４，４’−ジヒドロキシジフェニルエーテル組成物の製造方法
CN104447761A (zh) 一种吡唑衍生物的制备方法
CN102766053B (zh) 3-氟-4-硝基苯酚的生产方法
CN101891737A (zh) 一种Lewis酸催化氨解合成美洛昔康的方法
CN102030705B (zh) 7-苄氧基-6-甲氧基-4-羟基喹啉的合成方法
CN100522936C (zh) 2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法
CN102241629B (zh) 一种诺氟沙星的化学制备方法
CN103030580A (zh) 一种拉帕替尼中间体的制备方法
CN104402752A (zh) 一种1,1`-环己基单酰胺的制备方法
CN104402737A (zh) 一种制备盐酸溴己新的新方法
CN103664695A (zh) 一种乙氧基亚甲基丙二腈的制备方法和精制方法
CN103910668B (zh) 一种3‑烷基吲哚的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150401