CZ2016196A3

CZ2016196A3 - Pevné formy Ibrutinibu

Info

Publication number: CZ2016196A3
Application number: CZ2016-196A
Authority: CZ
Inventors: Pavel Žvátora; Ondřej Dammer; Vít Zvoníček; Radka Mikešová; Josef Beránek
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2016-04-06
Filing date: 2016-04-06
Publication date: 2017-10-18
Also published as: WO2017174044A1

Description

Pevnéformy Ibrutinibu

Oblast techniky

Vynález se týká pevné formy l-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4d]pyrimidin-l-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-on vzorce I,

O (I) známého jako ibrutinib, a způsobů přípravy krystalických částic s různou morfologií.

Dosavadní stav techniky

-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1 -yl]piperidin-1 yl]prop-2-en-l-on, který je známý jako ibrutinib (CAS no. 936563-96-1) a patří do skupiny inhibitorů kináz, které lze použít pro léčbu lymfomů. Ibrutinib byl pod obchodním názvem Imbruvica schválen organizací The Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu centrocytického lymfomu.

Příprava této molekuly a její izolace pomocí chromatografíe byla popsána v patentovém dokumentu W02008/039218. Příprava krystalických forem ibrutinibu v solvatované nebo nesolvatované formě byla popsána v patentových dokementech WO 2013/184572, CN 103694241 a WO 2015/145415. Využití ibrutinibu v léčbě lymfomů spolu s dalšími farmaceuticky aktivními látkami bylo popsáno v patentovém dokumentu WO 2013/113841 a v patentovém dokumentu WO 2013/155347, který také zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez dalšího popisu nebo přikladu výroby. Patentový dokument WO 2013/184572 se mimo způsobů přípravy zabývá také farmaceutickou kompozicí krystalických a soIvatováných forem ibrutinibu pro orální použití a zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby. Další využití ibrutinibu pro léčbu nádorových, zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění, spolu s popisem farmaceutických kompozic se zmíněním farmaceuticky akceptovatelných solí bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby je zmíněno v patentovém dokumentu WO2014/004707.

Rozpustnost krystalické formy A volné báze ibrutinibu ve vodě je velmi nízká a to i při použití vodných roztoků o různém pH. Je zřejmé, že pro přípravu lékové formy s vyšší rozpustností a biodostupností jsou potřebné nové pevné formy této farmaceuticky účinné látky.

Podstata vynálezu

Rychlost rozpouštění krystalické formy C volné báze ibrutinibu v roztoku o pH 2 je 0,052 mg-min'¹-cm’² zatímco rychlost rozpouštění termodynamicky nej stabilnější formy A volné báze ibrutinibu je za identických podmínek 0,017 mg-min -cm' . Předmětem vynálezu je příprava krystalické pevné formy ibrutinibu (formy C) s různou velikostí primárních částic a jejich klastrů. Morfologie částic je řízena procesními parametry během krystalizace. Krystalickou formu C volné báze ibrutinibu lze připravit z roztoku methanolu krystalizací, kdy změnou procesních paramentrů (nasycení roztoku, teplota, rychlost chlazení, teplota očkování) je možné připravit krystalickou formu C volné báze ibrutinibu ve výtěžku > 90 % s řízenou morfologií a velikostí primárních částic od 5 pm do 120 pm. Výtěžek krystalizace ibrutinibu formy C popsaného v patentové přihlášce WO 2008/039218 je 70 % s primární velikostí částic okolo 35 pm.

Morfologie a velikost primárních částic krystalické formy C volné báze ibrutinibu také výrazně ovlivňuje filtrovatelnost suspenze během výroby. Bylo zjištěno, že v případě krystalické formy C volné báze ibrutinibu s velikostí primárních částic 120 pm a velikostí klastrů < 600 pm je doba filtrace přibližně třikrát nižší než v případě přípravy krystalické formy C volné báze ibrutinibu podle postupu popsaného v patentové přihlášce W02008/039218, kdy velikost primárních částic byla <35 pm. Větší velikost primárních částic a klastrů umožňuje také snazší manipulaci po filtraci produktu a rychlejší dosažení konstantní hmotnosti během sušení produktu. Připravené krystalické formy C volné báze ibrutinibu mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.

Popis obrázků

Obrázek 1. Ramanova spektra a) krystalická forma A ibrutinibu (podle příkladu 1); b) suspenze ibrutinibu v methanolu po 15 min. při 25 °C; c) suspenze ibrutinibu v methanolu po 48 hod. při 25 °C; d) krystalická forma F ibrutinibu (podle příkladu 3); e) krystalická forma ibrutinibu po zfiltrování a vysušení produktu 16 hod. při 40 °C a tlaku 13 kPa; f) krystalická forma C ibrutinibu (podle příkladu 2)

Obrázek 2. SEM snímek krystalické formy A volné báze ibrutinibu (podle příkladu 1)

Obrázek 3. RTG práškový záznam krystalické formy A volné báze ibrutinibu (podle příkladu 1)

Obrázek 4. SEM snímek krystalické formy C volné báze ibrutinibu (podle příkladu 2)

Obrázek 5. RTG práškový záznam krystalické formy C volné báze ibrutinibu (podle příkladu

2)

Obrázek 6. SEM snímek krystalické formy C volné báze ibrutinibu (podle příkladu 4)

Obrázek 7. SEM snímek krystalické formy C volné báze ibrutinibu (podle příkladu 5)

Obrázek 8. SEM snímek krystalické formy C volné báze ibrutinibu (podle příkladu 6)

Obrázek 9. SEM snímek krystalické formy C volné báze ibrutinibu (podle příkladu 7)

Podrobný popis vynálezu

Biologická dostupnost farmaceuticky aktivních látek velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být krystalické formy farmaceuticky aktivních látek s nižší teplotou tání než odpovídající termodynamicky nej stabilnější krystalická forma, kdy takovéto upořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy.

Velikost primárních částic a morfologii klastrů lze řídit procesními parametry krystalizace, jako jsou nasycení roztoku, teplota, rychlost chlazení, teplota očkování.

Velikost primárních částic a klastrů ovlivňuje rychlost filtrace suspenze během přípravy a dobu dosažení konstantní hmotnosti během sušení produktu.

Tento vynález poskytuje postup přípravy krystalické formy C volné báze ibrutinibu ve vysokých výtěžcích, kdy získané krystalické formy vykazují vyšší rozpustnost než v případě termodynamicky nej stabilnější krystalické formy A volné báze volné báze ibrutinibu.

Předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické pevné formy ibrutinibu (formy C) s různou velikostí primárních částic a jejich klastrů. Krystalickou formu C volné báze ibrutinibu lze připravit z roztoku methanolu krystalizací nebo ze suspenze. Způsob přípravy formy C volné báze ibrutinibu rozpuštění ibrutinibu o koncentraci 10 mg/ml až 260 mg/ml při 60 °C nebo o koncentraci 90 mg/ml až 260 mg/ml při 60 °C. Roztok se ochlazuj rychlostí 0,1 °C/min až 3 °C/min, výhodně 0,1 °C/min až 1 °C/min. Očkování roztoku se provádí při teplotě od 45 °C do 0 °C.

Způsob přípravy formy C volné báze ibrutinibu spočívá vtom, že se ibrutinib získá krystalizací roztoku vzniklého rozpuštěním ibrutinibu v methanolu o koncentraci 90 mg/ml při 60 °C, roztok se ochlazuje rychlostí 0,3 °C/min do dosažení teploty 0 °C, očkování roztoku se provede přídavkem 2 % krystalické formy C volné báze ibrutinibu při 25 °C, pevný podíl se získá filtrací a vysušením filtračního koláče při teplotě 40 °C, tlaku 20 kPa; přičemž sušení je aplikováno do dosažení konstantní hmotnosti produktu.

V řešení je upřednostňována krystalická forma C volné báze ibrutinibu s primární velikostí částic < 120 pm, přičemž poměr velikosti primární částice k velikosti klastrů je alespoň 1:5 a velikost klastrů je minimálně 150 pm, a takto připravené částice byly připraveny s vysokým výtěžkem, dobrou filtrovatelností a manipulovatelností v práškovém stavu a také krátkou dobou dosažení konstantní hmotnosti během sušení produktu.

Příprava této molekuly a její izolace pomocí chromatografie byla popsána v patentovém dokumentu WQ2008/039218. Příprava krystalických forem ibrutinibu v solvatované nebo nesolvatované formě byla popsána v patentových dokumentech WO2013/184572, CN 103694241 a WO 2015/145415. Krystalické formy A, C (morfologie I) a F volné báze ibrutinibu byly připraveny podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.

Bylo zjištěno, že krystalickou formu C ibrutinibu lze připravit suspendováním nebo rekrystalizaci forem A, B nebo jejich směsí v methanolu (viz tab. 1).

Tabulka 1: Polymorfní transformace krystalických forem ibrutinibu v suspenzi methanolu (3 týdny při 35 °C)

Výchozí krystalická forma nebo směs krystalických forem ibrutinibu	Finální krystalická forma po filtraci a sušení (XRPD)
Forma A	Forma C
Forma B	Forma C
Forma A + Forma B	Forma C
Forma A + Forma C	Forma C
Forma B + Forma C	Forma C
Forma A + Forma B + Forma C	Forma C

Pomocí Ramano vy spektroskopie bylo zjištěno, že při přípravě krystalické forma C ibrutibu dochází nejprve ke vzniku krystalické formy F ibrutinibu, která je popsané v patentové přihlášce W02008/039218 jako methanolový solvát a jeho desolvatací je připravena krystalická forma C viz Ramanova spektra na obrázku 1.

Charakteristické difrakční píky krystalické formy A volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 5,7; 13,6; 16,1; 18,9; 21,3 a 21,6 ± 0,1° 2-theta. Teplota tání krystalické formy A volné báze ibrutinibu je podle DSC 154 °C. Snímek morfologie a velikosti částic ze SEM je uveden na obrázku 2. Reprodukcí postupu uvedeného v patentové přihlášce (WO2013/184572) byl získán práškový materiál s primární velikostí částic (max. feret) < 15 pm bez přítomnosti klastrů s 80 % výtěžkem krystalizace. Příklad RTG práškového záznamu je uveden na obrázku 3.

Charakteristické difrakční píky krystalické formy C volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 7,0; 14,0; 15,7; 18,2; 19,1; 19,5; 20,3; 22,1; 22,9 ± 0,1° 2-theta. Teplota tání krystalické formy C volné báze ibrutinibu je podle DSC 134 °C. Snímek morfologie a velikosti primárních částic ze SEM je uveden na obrázku 4. Reprodukcí postupu uvedeného v patentové přihlášce (W02008/039218) byl získán práškový materiál s primární velikostí částic (max. feret) < 35 pm bez přítomnosti klastrů se 70 % výtěžkem krystalizace. Příklad RTG práškového záznamu je uveden na obrázku 5.

Na obrázku č. 6 je snímek morfologie a velikosti primárních částic a klastru krystalické formy C ibrutinibu ze SEM. Částice byly připraveny podle postupu uvedeného v příkladu 4. Na obrázku č. 7 je snímek morfologie a velikosti primárních částic a klastru krystalické formy C ibrutinibu ze SEM. Částice byly připraveny podle postupu uvedeného v příkladu 5. Na obrázku č. 8 je snímek morfologie a velikosti primárních částic a klastru krystalické formy C ibrutinibu ze SEM. Částice byly připraveny podle postupu uvedeného v příkladu 6. Na obrázku č. 9 je snímek morfologie a velikosti primárních částic a klastru krystalické formy C ibrutinibu ze SEM. Částice byly připraveny podle postupu uvedeného v příkladu 7.

Připravené částice krystalického ibrutinibu formy C vykazovaly v závislosti na velikosti primárních částic nebo klastrů různý odpor při filtraci (viz Tab. 2).

Tabulka 2: Odpor připravených částic krystalického ibrutinibu formy C při filtraci

morfologie	velikost primárních částic (max. feret)	velikost klastrů (max. feret)	doba filtrace
I	<35 pm	individuální částice	169 s
II	< 5 pm	<150 pm	24 s
III	< 30 pm	< 300 pm	82 s
IV	< 20 pm	< 100 pm	181 s
V	< 120 pm	< 600 pm	55 s

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových pevných forem ibrutinibu podle vynalezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část

R TG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

Teploty tání připravených pevných forem ibrutinibu byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 220 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.

Skenovací elektronový mikroskop (SEM)

Snímky z elektronového mikroskopu byly získány pomocí přístroje MIRA II, Tescan, Czech Republic, 2006. Jako katoda bylo použito W vlákno s vloženým napětí 7 kV se scintilačním detektorem YAG umístněným v optické ose pod pólovým nadstavcem objektivu (BSE). Měření probíhalo ve vysokém vakuu. Vzorek byl před měřením nanesen na karbonovou pásku a pokoven Pt ve vakuové naprašovačce.

Stanovení rychlosti rozpouštění metodou pravé disoluce

Rychlost rozpouštění byla změřena na disolučním přístroji Agilent 708-DS. Disky pro pravou disoluci s povrchem dostupným k rozpouštění 0,125 cm² byly připraveny pomocí lisu Specac. Doba lisování byla 30 sekund pod lisovacím tlakem 1 tuna. Disoluce byla provedena v 500 ml roztoku o pH 2 (10 mM HC1), při konstantní rychlosti 100 RPM. Vzorky byly odebrány v 5minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného ibrutinibu byla stanovena pomoci UV/Vis spektrofotometru Agilent Cary 60 při vlnové délce 274 nm.

Ramanova spektroskopie

Ramanova spektra byla měřena na přístroji Broker RFS 100/S. Vlnová délka zdroje laserového záření 1064 nm. Měření byla prováděna s akumulací 64 skenů s rozlišením 4 cm’¹.

Měření odporu připravených částic při filtraci

Rychlost filtrace byla stanovena měřením času průtoku rozpouštědla přes připravený filtrační koláč. Filtrační koláč byl připraven navážením odpovídacího množství vysušených částic krystalického ibrutinibu po přípravě vzorku. Navážené částice byly na fritě definovaných rozměrů promyty 20 ml vody. Takto připravený filtrační koláč byl charakterizován změřením výšky a odpor při filtraci byl stanoven měřením času průtoku 25 ml vody. Všechny vzorky byly měřeny za identických podmínek.

Příklady konkrétního provedení Příklad 1

Příprava ibrutinibu formy A

Volná báze ibrutinibu (Forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentu (W02008/039218). Snímek morfologie a velikosti částic ze SEM je uveden na obrázku 2. Příklad RTG práškového záznamu je uveden na obrázku 3.

Příklad 2

Příprava ibrutinibu formy C (morfologie I)

Volná báze ibrutinibu (Forma C) byla připravena podle postupu uvedeného v patentu (W02008/039218). Snímek morfologie a velikosti částic ze SEM je uveden na obrázku 4. Příklad RTG práškového záznamu je uveden na obrázku 5.

Příklad 3

Příprava ibrutinibu formy F

Volná báze ibrutinibu (Forma F) byla připravena podle postupu uvedeného v patentu (W02008/039218).

Příklad 4

Příprava ibrutinibu formy C (morfologie II)

- [(3 R)-3 - [4- Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1 -yl]piperidin-1 yl]prop-2-en-l-on (4 g, 9,08 mmol) byl vložen do reaktoru a tato navážka byla suspendována v 61 ml methanolu. Získaná suspenze byla za míchání (250 otáček/min) zahřívána na 60 C po dobu 10 min. Takto získaný roztok byl poté ochlazován rychlostí 3 °C/min na teplotu 5 °C a následně dochlazen rychlostí 0,3 °C/min na teplotu -7 °C. Při teplotě 0 °C byl roztok naočkován 5 % krystalické formy C ibrutinibu připraveného v příkladu 1. Získaná suspenze byla zfiltrována a pevný podíl byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 13 kPa. Byl získán pevný krystalický produkt ibrutinibu (Forma C). Snímek připraveného produktu ze SEM je uveden na obrázku 6. Tímto způsobem byly připraveny částice s přibližně kulovitými klastry s velikostí <150 pm a s velikostí primárních částic < 5 pm. Výtěžek krystalizace 3,91 g(93%).

Příklad 5

Příprava ibrutinibu formy C (morfologie III)

- [(3 R)-3 - [4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1 -yl]piperidin-1 yl]prop-2-en-l-on (4,1 g, 9,31 mmol) byl vložen do reaktoru a zalit 50 ml methanolu. Získaná suspenze byla za míchání (125 otáček/min) ohřívána na 60 °C po dobu 10 min. Takto získaný roztok byl poté ochlazen rychlostí 3 °C/min na teplotu 40 °C a následně dochlazen rychlostí 1 °C/min na teplotu -7 °C. Při teplotě 35 °C byl roztok naočkován 5 % krystalické formy C ibrutinibu připraveného v příkladu 1. Získaná suspenze byla zfiltrována a pevný podíl byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 13 kPa. Byl získán pevný krystalický produkt ibrutinibu (Forma C). Snímek připraveného produktu ze SEM je uveden na obrázku

7. Tímto způsobem byly připraveny částice s přibližně kulovitými klastry s velikostí < 300 pm a s velikostí primárních částic < 30 pm. Výtěžek krystalizace 4,05 g (94 %).

Příklad 6

Příprava ibrutinibu formy C (morfologie IV) l-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl]piperidin-lyl]prop-2-en-l-on (4 g, 9,08 mmol) byl vložen do reaktoru a zalit 50 ml methanolu. Získaná suspenze byla za míchání (65 otáček/min) ohřívána na 60 °C po dobu 10 min. Takto získaný roztok byl poté ochlazen rychlostí 1 °C/min na teplotu 40 °C a následně dochlazen rychlostí 1 °C/min na teplotu -7 °C. Při teplotě 35 °C byl roztok naočkován 5 % krystalické formy C ibrutinibu připraveného v příkladu 1. Získaná suspenze byla zfiltrována a pevný podíl byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 13 kPa. Byl získán pevný krystalický produkt ibrutinibu (Forma C). Snímek připraveného produktu ze SEM je uveden na obrázku

8. Tímto způsobem byly připraveny částice s přibližně kulovitými klastry s velikostí < 100 pm a s velikostí primárních částic < 20 pm. Výtěžek krystalizace 3,95 g (94 /o).

Příklad 7

Příprava ibrutinibu formy C (morfologie V) l_[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl]piperidm-lyl]prop-2-en-l-on (4 g, 9,08 mmol) byl vložen do reaktoru a zalit 50 ml methanolu. Získaná suspenze byla za míchání (250 otáček/min) ohřívána na 60 °C po dobu 10 mm. Takto získaný roztok byl poté ochlazen rychlostí 0,333 °C/min na teplotu 0 °C. Při teplotě 25 °C byl roztok naočkován 5 % krystalické formy C ibrutinibu připraveného v příkladu 1. Získaná suspenze byla ponechána míchat 24 hod. při teplotě 0 °C, následně byla suspenze zfiltrována a pevný podíl byl sušen ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 13 kPa. Byl získán pevný krystalický produkt ibrutinibu (Forma C). Snímek připraveného produktu ze SEM je uveden na obrázku 9. Tímto způsobem byly připraveny částice s přibližně kulovitými klastry s velikostí < 600 pm a s velikostí primárních částic < 120 pm. Výtěžek krystalizace 3,78 g (90 %).

Claims

Patentové nároky

1. Způsob přípravy krystalické formy C volné báze ibrutinibu vyznačující se tím, že se připraví krystalizací z methanolu.
2. Způsob přípravy krystalické formy C volné báze ibrutinibu podle nároku 1 vyznačující se tím, že se připraví ze suspenze ibrutinibu, přičemž ibrutinib je rozpuštěn o koncentraci 10 mg/ml až 260 mg/ml při 60 °C.
3. Způsob přípravy krystalické formy C volné báze ibrutinibu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se ibrutinib rozpustí o koncentraci 90 mg/ml až 260 mg/ml při 60 C.
4. Způsob přípravy formy C volné báze ibrutinibu podle nároků 1 a 3, vyznačující se tím, že se roztok ochlazuje rychlostí 0,1 °C/min až 3 °C/min.
5. Způsob přípravy krystalické formy C volné báze ibrutinibu podle nároku 4, vyznačující se tím, že se roztok ochlazuje rychlostí 0,1 °C/min až 1 °C/min.
6. Způsob přípravy formy C volné baze ibrutinibu podle nároku 1, 2 a 3, vyznačující se tím, že se roztok očkuje při teplotě od 45 °C do 0 °C.
7. Způsob přípravy formy C volné báze ibrutinibu podle nároků 1, 2, 3 a 6, vyznačující se tím, že se ibrutinib získá krystalizací roztoku vzniklého rozpuštěním ibrutinibu v methanolu o koncentraci 90 mg/ml při 60 °C, roztok se ochlazuje rychlostí 0,3 C/min do dosažení teploty 0 °C, očkování roztoku se provede přídavkem 2 % krystalické formy C volné báze ibrutinibu při 25 °C, pevný podíl se získá filtrací a vysušením filtračního koláče při teplotě 40 °C, tlaku 20 kPa; přičemž sušení je aplikováno do dosažení konstantní hmotnosti produktu.
8. Krystalická forma C volné báze ibrutinibu je tvořena klastry přičemž poměr velikosti primární částice k velikosti klastrů je alespoň 1:5 a velikost klastrů je minimálně 150 pm.
9. Krystalická forma C volné báze ibrutinibu připravitelná podle nároku 7.
10. Krystalická forma C volné báze ibrutinibu připravena podle nároku 7 je tvořena klastry přičemž poměr velikosti primární částice k velikosti klastru je alespoň 1:5 a velikost klastrů je minimálně 150 pm.