ES2965081T3 - Derivados 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinil-azabiciclo y composición farmacéutica que comprende dichos derivados - Google Patents

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Jung-Eun Park
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Description

DESCRIPCIÓN
Derivados 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinil-azabiciclo y composición farmacéutica que comprende dichos derivados
Campo técnico
La presente invención se refiere un derivado 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinil-azabiciclo que resulta útil como inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés) y a una composición farmacéutica que lo comprende.
Antecedentes de la técnica
La BTK (tirosina quinasa de Bruton) es un tipo de tirosina quinasa de la familia TEC junto con ITK (interleuquina-2 tirosina quinasa), RLK (quinasa de linfocitos en reposo) y BMX (gen de tirosina quinasa de la médula ósea en el cromosoma X), y la BTK actúa como un regulador del desarrollo de los linfocitos B tempranos, así como de la activación, señalización y supervivencia de los linfocitos B maduros.
El linfocito B es señalizado por un receptor de linfocitos B (BCR, por sus siglas en inglés) que reconoce un antígeno unido a la superficie de una célula presentadora de antígeno y resulta activado para convertirse en una célula madura productora de anticuerpos. Sin embargo, la señalización aberrante mediante BCR conduce a una proliferación anormal de los linfocitos B y a la formación de autoanticuerpos patológicos, de esta manera puede inducir cáncer, y enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias.
De esta manera, en la proliferación anormal de los linfocitos B, la señalización mediante BCR puede bloquearse en el caso de deficiencia en BTK. De esta manera, la inhibición de BTK puede bloquear los procesos patológicos mediados por los linfocitos B, y la utilización de inhibidores de BTK podría ser un enfoque útil en el tratamiento de las enfermedades mediadas por los linfocitos B.
Además, la BTK puede expresarse en otras células que podrían estar asociadas a la enfermedad aparte de los linfocitos B. Por ejemplo, la BTK es un componente importante de la señalización de Fc-gamma en las células de médula ósea y se expresa en los mastocitos. Específicamente, los mastocitos inducidos por médula ósea deficiente en BTK muestran una degranulación inducida por antígeno defectuosa, y es conocido que la inhibición de la actividad de BTK resulta útil para el tratamiento de respuestas de mastocitos patológicas, tales como las alergias y el asma (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 2005280: 40261). Además, es conocido que los monocitos de los pacientes de XLA, en los que se encuentra ausente la actividad de BTK, muestran una producción reducida de TNF-alfa tras la estimulación, y de esta manera, ha podido inhibirse la inflamación mediada por TNF-alfa con inhibidores de BTF (véase Horwood et al., J. Exp. Med. 197: 1603, 2003).
Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de desarrollar inhibidores de BTK capaces de inhibir la actividad de BTK. Como inhibidores de BTK el documento n.° WO 2008/039218 divulga derivados 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinilpiperidina y el documento n.° WO 2015/061247 divulga heterocompuestos, tales como piridina, pirimidina, pirazina y piridazina, y el documento n.° WO 2014/055934 divulga derivados de pirimidinilfenilacrilamida.
Sin embargo, los inhibidores de BTK desarrollados muestran actividad inhibidora de BTK, así como de otras diversas tirosina-quinasas, tales como EGFR (por sus siglas en inglés, receptor del factor de crecimiento epidérmico) e ITK, de modo que muestran efectos secundarios, tales como erupciones, diarrea, artralgias, mialgias, fibrilación auricular, equimosis y hemorragia mayor (véase Byrd J.C. et al., N. Engl. J. Med. 2013; 369:1278-9, Byrd JC et al. N. Engl. J. Med. 2014; 371:213-23 y O'Brien S et al. Lancet Oncol. 2014; 15:48-58). Por lo tanto, la inhibición selectiva de la actividad de BTK resulta muy importante.
El documento n.° CN105732638A divulga un inhibidor de BTK con estructura espiro o endo que comprende la fórmula (I), a continuación, y que presenta perspectivas de aplicación en la resistencia a los tumores malignos:
En vista de lo anteriormente expuesto, como consecuencia del estudio de nuevos compuestos, los presentes inventores han encontrado que un compuesto que presenta una estructura química diferente de los inhibidores de BTK informados hasta el momento no solo presenta un excelente efecto inhibidor de la actividad de BTK, sino que también presenta una selectividad notablemente elevada de la actividad inhibidora de BTK frente a ITK, llevando a cabo de esta manera la presente invención. Los compuestos pertenecientes a la presente invención principalmente presentan actividad inhibidora de BTK por sí mismos, aunque no excluyen la posibilidad de mostrar una acción farmacológica como agente eficaz por un entorno corporal especial o productos secundarios de procesos metabólicos, tras la absorción en el cuerpo.
Descripción detallada de la invención
Problema técnico
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un derivado 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinil-azabiciclo que resulte útil como inhibidor de BTK y una composición farmacéutica que lo comprende.
Solución técnica
Con el fin de conseguir los objetivos anteriormente indicados, la presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula química 1 , a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la fórmula química 1 :
A es un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de 6 elementos que contiene uno a tres átomos de nitrógeno,
R1 es alquilo C1-10; arilo C6-10; heteroarilo C1-10 que contiene entre uno y cuatro heteroátomos, seleccionado cada uno independientemente de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, o heterocicloalquilo C3-10 que contiene entre uno y cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, estando R1 no sustituido o estando sustituido con entre uno y tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, amino, NH(alquilo C1-4), N(alquilo ^ -4)2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y alcoxi C1-4, siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalquilo C1-4, siendo L1 un enlace, O, S, SO2, NH, N(alquilo C1-4), NHCO, N(alquil C<m>)CO, NHCONH, N(alquil C ^C O N H , NHCON(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)CON(alquilo C1-4), CONH, CON(alquilo C1-4), SO2NH, o SO2N(alquilo C1-4), siendo L2 metileno o etileno,
siendo uno de entre X1 y X2 CH2, y siendo el otro N-CO-R',
siendo R' alquilo C1-4; alquenilo C2-4; o alquinilo C2-4, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, amino, NH(alquilo C1-4), N(alquilo ^ -4)2, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo C3-10 que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por nitrógeno y oxígeno, y
representando "a" y "b" , cada uno independientemente, un número entero entre 0 y 4.
Preferentemente, A es un anillo de benceno o un anillo de piridina.
También preferentemente, Ri es metilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinMo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, NHCH3, N(CH3)2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y metoxi.
Además, preferentemente, R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En la presente memoria, "a" y "b" pueden ser, cada uno independientemente, 0 o 1.
Además, preferentemente, L1 es un enlace, O, S, SO2, NH, NHCO, NHCONH, CONH o SO2NH.
Además, preferentemente, X1 es CH2, y X2 es N-CO-R', siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino,<n>H(CH3), N(CH3)2, ciclopropilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino o pirrolidinilo.
Alternativamente, X1 es N-CO-R', y X2 es CH2, siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino, NH(CH3), N(CH3)2, ciclopropilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino o pirrolidinilo.
Según una forma de realización, el compuesto anteriormente indicado puede representarse mediante la fórmula química 1-1 siguiente:
en la fórmula química 1- 1 :
X3 y X4 son, cada uno independientemente, N o CH, y
R1 a R3, L1, L2, X1, X2, a y b son tal como se ha definido previamente en la fórmula química 1. Preferentemente, en la fórmula química 1- 1 ,
R1 es metilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo o piperidinilo,
estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, NH3 y N(CH3)2,
siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
siendo "a" y "b", cada uno independientemente, 0 o 1.
L1 es un enlace, O, S, SO2, NH, NHCO, NHCONH, CONH o SO2NH,
L2 es metileno o etileno,
X1 es CH2, y X2 es N-CO-R',
siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino, NH(CH3), N(CH3)2, ciclopropilo, piperidinilo o pirrolidinilo, y X3 y X4 es CH.
Además, preferentemente, en la fórmula química 1-1:
Ri es fenilo, piridinilo o piperidinilo,
estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo,
siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
siendo a y b , cada uno independientemente, 0 o 1.
L1 es O,
L2 es metileno,
X1 es CH2, y X2 es N-CO-R',
siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, amino, NH(<c>H3) o N(CH3)2,
siendo X3 N, y
siendo X4 CH.
Además, preferentemente, en la fórmula química 1-1,
Ri es fenilo, piridinilo o piperidinilo,
estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo,
siendo R2 y R3, cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
siendo a y b , cada uno independientemente, 0 o 1 ,
siendo L1 O, NHCO o CONH,
siendo L2 metileno o etileno,
siendo X1 N-CO-R' y siendo X2 CH2,
siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, amino, NH(<c>H3) o N(CH3)2, y
siendo X3 y X4 CH.
Según otra forma de realización, el compuesto anteriormente indicado puede representarse mediante la fórmula química 1-2 siguiente:
en la fórmula química 1-2 :
X3 es N o CH, y
R1 a R3, L1, L2, X1, X2, a y b son tal como se ha definido anteriormente en la fórmula química 1. Preferentemente, en la fórmula química 1-2 ,
R1 es fenilo, piridinilo o piperidinilo,
estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo,
siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
siendo a y b , cada uno, independientemente, 0 o 1 ,
siendo L1 O, o CONH,
siendo L2 metileno,
siendo X1 CH2, y siendo X2 N-CO-R',
siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, amino, NH(<c>H3) o N(CH3)2,
siendo X3 CH.
Además, preferentemente, en la fórmula química 1-2:
R1 es fenilo, piridinilo o piperidinilo,
estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo,
siendo R2 y R3, cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo,
siendo a y b, cada uno, independientemente, 0 o 1 ,
siendo L1 O, o CONH,
siendo L2 metileno,
siendo X1 N-CO-R', y siendo X2 CH2,
siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, amino, NH(CH3) o N(CH3)2, y
siendo X3 CH.
Además, preferentemente, en la fórmula química 1:
A es un anillo de benceno,
R1 es arilo C6-10 o heteroarilo C1-10 que contiene uno o dos nitrógenos,
estando R1 no sustituido o estando sustituido con halógeno, ciano, N(alquilo ^ -4)2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y alcoxi C1-4,
siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-4,
siendo L1 O, S, SO2, CONH o SO2NH,
siendo L2 metileno o etileno,
siendo uno de entre X1 y X2 CH2, y siendo el otro N-CO-R',
siendo R' alquilo C1-4, alquenilo C2-4, o alquinilo C2-4, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por ciano, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo C3-10 que contiene dos nitrógenos,
siendo a 1 y
siendo b 0.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Como sales, pueden utilizarse sin limitación sales utilizadas habitualmente en la técnica, tales como sales de adición de ácido formadas por ácidos libres farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier sal de adición orgánica o inorgánica del compuesto representado por la fórmula química 1 , cuya concentración es relativamente no tóxica e inocua para el paciente y que se activa eficazmente y cuyos efectos secundarios no degradan la eficacia beneficiosa del compuesto anteriormente indicado.
Como ácido libre puede utilizarse un ácido orgánico y un ácido inorgánico. Entre los ejemplos de los ácidos inorgánicos se incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido tartárico y similares. Entre los ejemplos de los ácidos orgánicos se incluyen ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galactourónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glucurónico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido vanílico, ácido hidroyódico y similares, aunque sin limitarse a ellos. Preferentemente, la sal puede ser una sal hidrocloruro.
Además, puede obtenerse una sal metálica farmacéuticamente aceptable mediante un procedimiento convencional utilizando una base. Por ejemplo, se disuelve un compuesto representado mediante la fórmula química 1 en una cantidad en exceso de una solución de hidróxido de metal alcalino o de hidróxido de metal alcalinotérreo, se filtra la sal no soluble y el filtrado se evapora y se seca, obteniendo una sal metálica farmacéuticamente aceptable. En este momento resulta particularmente preferente preparar una sal sódica, una sal potásica o una sal cálcica como la sal metálica.
Puede utilizarse una sal farmacéuticamente inaceptable del compuesto de fórmula química 1 como un intermediario al preparar el compuesto de fórmula química 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, puede prepararse el compuesto de fórmula química 1 según la presente invención en forma cristalina o en una forma no cristalina, y al preparar el compuesto de fórmula química 1 en una forma cristalina, opcionalmente puede hidratarse o solvatarse. En la presente invención, los compuestos de la fórmula química 1 pueden no solo incluir un hidrato estequiométrico, sino que también pueden incluir un compuesto que contenga diversas cantidades de agua.
Los ejemplos representativos del compuesto representado por la fórmula química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son los siguientes:
1) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona,
2) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1-ona,
3) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)but-2-en-1 -ona,
4) 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida,
5) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)but-2-in-1-ona,
6) 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida,
7)3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(4-isopropilfenil)benzamida,
8) 3-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropilfenil)benzamida,
9) 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(4-isopropN-3-metilfenil)benzamida,
10) 3-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropil-3-metilfenil)benzamida,
11) 1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenN)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-N)prop-2-in-1-ona,
12) 1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona,
13) 1-((1S,4S,5R)-5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1-ona,
14) 1-((1S,4S,5R)-5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona,
15) 1-(6-(4-amino-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1-ona,
16) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)pent-2-in-1-ona,
17) 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-fenilbenzamida,
18) 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-fenilbenzamida,
19) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida, 20) 4-(4-amino-1-(2-but-2-ynoyl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida,
21) 3-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida, 22) 3-(4-amino-1-(2-but-2-ynoyl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida,
23) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-5-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida, 24) 3-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-5-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida, 25) 1-(5-(4-amino-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona,
26) 3-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(6-(trifluorometil)piridín-3-il)benzamida,
27) 1-(6-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona,
28) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)-3-ciclopropilprop-2-in-1 -ona,
29) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida,
30) 1-(6-(4-amino-3-(bifenil-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1-ona, 31) 1-(6-(4-amino-3-(4-(fenilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1 -ona,
32) 1-(6-(4-amino-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona,
33) 1-(6-(4-amino-3-(4-(femltio)feml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-N)prop-2-en-1 - ona,
34) 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il) prop-2-en-1-ona,
35) 1-(6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2- en-1 -ona,
36) 1-(6-(4-amino-3-(4-(pindm-4-Noxi)fernl)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-N)prop-2-en-1 -ona,
37) N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)benzamida, 38) N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)picolinamida, 39) 1-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-3-fenilurea, 40) 1-(6-(4-amino-3-(4-(m-toNloxi)feml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-N)prop-2-en-1 -ona,
41) 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona,
42) 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-(dimetilamino)fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona,
43) 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona,
44) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1 -ona,
45) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifernl)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-N)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona,
46) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-etilfenil)benzamida,
47) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(3-isopropilfenil)benzamida,
48) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-dorofenil)benzamida,
49) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida,
50) N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida,
51) hidrocloruro de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-aminofenoxi)feml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabicido[2.2.1 ]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona,
52) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-fenilbenzamida,
53) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(pirazín-2-il)benzamida,
54) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-il)-4-aiTiino-1H-pirazolo[3,4-d]piriiTiidm-3-N)-N-fenilbencenosulfonamida,
55) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(2-(dimetilamino)fenil)benzamida,
56) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida,
57) N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-2-(dimetilamino)benzamida,
58) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-morfolinobut-2-en-1 -ona,
59) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octán-2-il)prop-2-en-1-ona,
60) (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida,
61) (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-(4-metilpiperazín-1-il)but-2-enoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida,
62) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(4-metilpiperazín-1-il)but-2-en-1 -ona,
63) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(piperidín-1-il)but-2-en-1 -ona,
64) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida,
65) (E)-1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1 -ona,
66) (E)-1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(piperidín-1-il)but-2-en-1 -ona,
67) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida,
68) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)benzamida,
69) 4-(1-((1R,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida,
70) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida,
71) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-cianopiridín-2-il)benzamida,
72) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida,
73) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida,
74) 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-cianoacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida,
75) 4-(4-amino-1-((1R,4R)-2-(2-ciano-3-cidopropilacriloíl)-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida,
76) 4-(4-amino-1-((1R,4R)-2-(2-dano-4-irietNpent-2-enoN)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida,
77) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-metilpiridín-2-il)benzamida,
78) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida,
79) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-metilbenzamida,
80) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-doro-N-(piridín-2-il)benzamida,
81) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-metoxi-N-(piridín-2-il)benzamida,
82) 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-ciano-3-ciclopropilacriloíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida,
83) 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-ciano-3-ciclopropilacriloíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida,
84) 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-metacriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida, y
85) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida.
Además, a título de ejemplo, el compuesto representado por la fórmula química 1 puede producirse mediante el Esquema de reacción 1 siguiente.
[Esquema de reacción 1]
En el Esquema de reacción 1, Ri a R3, L1, L2, a y b son tal como se ha definido anteriormente en la fórmula química 1 y Boc significa grupo terc-butilcarboxilo.
La etapa 1 es una etapa de preparación de un compuesto representado por la fórmula química A-3 mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula química A-1 con un compuesto representado por la fórmula química A-2 en presencia de trifenilfosfina, que es una etapa de introducción de un compuesto azabiciclo en la posición de hidrógeno del derivado 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidina. Además, la reacción puede llevarse a cabo en un solvente, tal como tetrahidrofurano.
La etapa 2 es una etapa de preparación de un compuesto representado por la fórmula química A-5 mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula química A-3 con un compuesto representado por la fórmula química A-4 en presencia de un carbonato potásico y un catalizador basado en el paladio. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente mixto de 1,4-dioxano y agua a una temperatura de entre 100 °C y 120 °C.
La etapa 3 es una etapa de preparación de un compuesto representado por la fórmula química A-6 mediante la aminación del compuesto representado por la fórmula química A-5 en presencia de una solución acuosa de ácido clorhídrico. La reacción puede llevarse a cabo en solvente 1,4-dioxano a temperatura ambiente.
La etapa 4 es una etapa de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 1 mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula química A-6 con un compuesto cloruro de carbonilo representado por la fórmula química A-7. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente mixto de tetrahidrofurano y agua tras enfriar a 0 °C.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la utilización en un procedimiento de prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes o enfermedades de cáncer, que resulta eficaz para acciones inhibitorias de BTK, que comprende el compuesto representado por la fórmula química 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a modo de un ingrediente activo.
En este caso, entre las enfermedades autoinmunes se incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, diabetes infantil, soriasis, estomatitis aftosa, tiroiditis crónica, anemia aplásica adquirida, cirrosis primaria, colitis ulcerosa, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, silicosis, asbestosis, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, dermatomiositis, polimiositis, esclerosis múltiple, anemia hemolítica autoinmune, encefalomielitis autoinmune, miastenia grave, hiperplasia de tiroides de Graves, poliarteritis nodosa, espondilitis anquilosante, fibrositis, arteritis temporal, enfermedad de Wilson o síndrome de Fanconi.
El cáncer incluye cáncer hemático, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extranodal, glioblastoma, linfoma linfoplasmacítico, leucemia mielógena aguda, macroglobulinemia, linfoma de linfocitos B, leucemia linfocítica crónica, linfoma folicular, linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia de células pilosas, linfoma de células del manto, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer colorrectal, cáncer renal, cáncer gástrico, carcinoma de células transicionales, tumor carcinoide, cáncer de mama, cáncer pulmonar no microcítico o mieloma múltiple.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "prevención" se refiere a cualquier acto de retraso o inhibición de la ocurrencia, propagación o recurrencia de las enfermedades anteriormente mencionadas, mediante administración de la composición de la presente invención, y "tratamiento" se refiere a cualquier acto de mejora o modificación de los síntomas de las enfermedades anteriormente indicadas a mejor mediante administración de la composición de la presente invención.
La composición farmacéutica según la presente invención puede formulare en tipos para la administración oral o parenteral según la práctica farmacéutica estándar. Dichas formulaciones pueden contener aditivos, tales como portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable, además del ingrediente activo.
Entre los portadores adecuados se incluyen, por ejemplo, solución salina fisiológica, polietilenglicol, etanol, aceite vegetal y miristato de isopropilo, y similares. Entre los diluyentes se incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina y similares, aunque sin limitarse a ellos. Además, los compuestos de la presente invención pueden disolverse en aceites, propilenglicol u otros solventes utilizados habitualmente en la preparación de soluciones para inyección. Además, los compuestos de la presente invención pueden formularse en pomadas o cremas para la aplicación tópica.
Una dosis preferida del compuesto de la presente invención puede modificarse según la afección y el peso del paciente, la gravedad de la enfermedad, el tipo de fármaco, y la vía y duración de la administración, aunque convenientemente puede ser seleccionada por el experto en la materia. Sin embargo, con el fin de conseguir los efectos deseables, el compuesto de la presente invención puede administrarse diariamente a una dosis de entre 0.0001 y 100 mg/kg (peso corporal) y preferentemente de entre 0.001 y 100 mg/kg (peso corporal). La administración puede llevarse a cabo una vez al día o en dosis divididas cada día por una vía oral o parenteral.
Según el procedimiento de administración, la composición farmacéutica puede contener el compuesto de la presente invención en una cantidad de entre 0.001 % y 99 % en peso, preferentemente de entre 0.01 % y 60 % en peso.
La composición farmacéutica según la presente invención puede administrarse en mamíferos, tales como la rata, ratón, animales domésticos, seres humanos, por diversas vías. La administración puede llevarse a cabo mediante todos los procedimientos posibles, por ejemplo, mediante inyección oral, rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraendometrial e intracerebroventricplar.
Efectos ventajosos
El compuesto representado por la fórmula química 1 según la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo no solo presenta actividad inhibidora de BTK, sino que también presenta una selectividad notablemente elevada de la actividad inhibidora de BTK frente a ITK, y de esta manera, puede utilizarse útilmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunes o cánceres a modo de inhibidores de BTK.
Descripción detallada de las formas de realización
A continuación, la presente invención se describirá con mayor detalle mediante ejemplos.
Ejemplo 1: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 1-1: preparación de 6-(4-amino-3-vodo-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Tras disolver6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (1.0 g, 4.7 mmoles) y trifenilfosfina (1.2 g, 4.7 mmoles) en tetrahidrofurano (18.0 ml), se añadió lentamente a lo anterior azodicarboxilato de diisopropilo (920 pl, 4.7 mmoles). Tras someter a agitación la solución de reacción durante 5 minutes, se añadió 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (820 mg, 3.1 mmoles) y la mezcla se sometió a calentamiento durante 5 minutos hasta que todos los sólidos que quedaban en la reacción se hubiesen disuelto, seguido de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó a partir de diclorometano, obteniendo el compuesto del título (670 mg, rendimiento: 47 %).
Etapa 1-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabicicloí2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Tras disolver el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de tercbutilo (200 mg, 0.44 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 en 1,4-dioxano (4 ml) y agua (600 pl), se añadieron secuencialmente a lo anterior ácido (4-fenoxifenil)borónico (120 mg, 0.55 mmoles), carbonato de potasio (303 mg, 2.2 mmoles) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]diclopaladio (II) (22 mg, 0.031 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo y se sometió a agitación a 110 °C durante 90 minutos. Tras completarse la reacción, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo al 100 %), obteniendo el compuesto del título (180 mg, rendimiento: 92 %).
Etapa 1-3: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-Dirazolo[3,4-dlDirimidín-4-amina
Tras disolver 6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0.36 mmoles) obtenido en la etapa 1-2 en 1,4-dioxano (5 ml), se añadió a lo anterior solución acuosa de ácido clorhídrico 4 N (10 ml) disuelta en dioxano, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras completarse la reacción, se ajustó el pH a 10 mediante la adición solución de bicarbonato sódico. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 83 %).
Etapa_____1-4:_____preparación_____de____1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-Dirazolof3.4-dlpirimidín-1 -il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Tras disolverla 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (60 mg, 0.15 mmoles) obtenida en la etapa 1-3 en tetrahidrofurano (6 ml) y agua (2 ml), y enfriarse seguidamente a 0 °C, se añadió a lo anterior bicarbonato sódico (14 mg, 0.17 mmoles). Se disolvió cloruro de acriloílo (14 pl, 0.17 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió lentamente a la solución de reacción, y seguidamente se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (clorometano:metanol=9:1), obteniendo el compuesto del título (39 mg, rendimiento: 57%).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.38-8.41(m, 1H), 7.63-7.64(m, 2H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.14-7.20(m, 3H), 7.08-7.10(m, 2H), 6.78-6.83(m, 1H), 6.36-6.48(m, 1H), 5.71-5.77(m, 1H), 5.56(s, 2H), 5.08-5.23(m, 1H), 4.53-4.91(m, 1H), 3.54-3.56(m, 1H), 3.26-3.34(m, 1H), 2.57-2.86(m, 2H), 2.30-2.51(m, 1H), 2.12-2.27(m, 1H), 1.70-1.74(m, 1H).
Ejemplo 2: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1 -ona
Se preparó el compuesto del título (45 mg, rendimiento: 66%) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (6o mg, 0.15 mmoles) obtenida en la etapa 1-3 y cloruro de propionilo (15 pl, 0.17 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.32-8.36(m, 1H), 7.62-7.64(m, 2H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.07-7.19(m, 5H), 5.75(s, 2H), 5.22-5.24(m, 1H), 4.71-4.86(m, 1H), 3.41-3.65(m, 1H), 3.24-3.38(m, 1H), 3.01-3.03(m, 1H), 2.87(s, 1H), 2.31-2.62(m, 2H), 2.03-2.20(m, 1H), 1.72-1.77(m, 1H).
Ejemplo 3: preparación de (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)but-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (45 mg, rendimiento: 70%) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (60 mg, 0.15 mmoles) obtenida en la etapa 1-3 y cloruro de but-2-enoílo (16 pl, 0.17 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.30-8.39(m, 1H), 7.63-7.65(m, 2H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.13-7.9(m, 5H), 6.98-7.09(m, 1H), 6.05-6.56(m, 1H), 5.77(s, 2H), 5.03-5.19(m, 1H), 4.51-4.91(m, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.20-3.31(m, 1H), 2.51-2.84(m, 2H), 2.25-2.47(m, 1H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.88-1.93(m, 1H).
Ejemplo 4: preparación de 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Etapa 4-1: preparación de cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo
Se disolvió ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoico (100 mg, 0.40 mmoles) en diclorometano (2 ml) y a continuación se enfrió a 0 °C. Se añadió una gota de N,N-dimetilformamida y se añadió lentamente cloruro de oxalilo (86 pl, 1.01 mmoles). Tras someter a agitación at 0 °C durante 30 minutos, se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente y la mezcla seguidamente se sometió a agitación durante 3 horas. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y la reacción subsiguiente se llevó a cabo sin purificación.
Etapa 4-2: preparación de N-(Diridín-2-il)-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Tras disolver piridín-2-amina (42 mg, 0.442 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (49 mg, 0.40 mmoles) en acetonitrilo (1 ml), el cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo obtenido en la etapa 4-1 se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y a continuación se añadió lentamente a la solución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras completarse la reacción, la reacción se diluyó con clorometano y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 0.2 N. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano:acetato de etilo=1:1), obteniendo el compuesto del título (51 mg, rendimiento: 39 % en dos etapas).
Etapa 4-3: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(piridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.Hheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (58 mg, rendimiento: 25 %) de la misma manera que en la etapa 1-1 del ejemplo 1, excepto en que se utilizó 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.44 mmoles) obtenido en la etapa 1-3, 1,4-dioxano (4 ml), agua (600 pl) y N-(piridín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (178 mg, 0.55 mmoles) obtenido en la etapa 4 2.
Etapa 4-4: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (51 mg, rendimiento: 41 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(piridm-2-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (153 mg, 0.29 mmoles) obtenido en la etapa 4-3.
Etapa 4-5: preparación de 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (26 mg, rendimiento: 45 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida (51 mg, 0.12 mmoles) obtenida en la etapa 4-4 y cloruro de propioloílo (12 pl, 0.13 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.42-8.65(m, 4H), 8.16-8.18(m, 2H), 7.84-7.91(m, 3H), 5.28-5.47(m, 1H), 4.81-4.92(m, 1H), 3.53-3.72(m, 1H), 3.33-3.52(m, 1H), 3.09-3.11(m, 1H), 2.89(s, 1H), 3.45-3.72(m, 2H), 3.31-3.41(m, 1H), 1.79-1.82(m, 1H).
Ejemplo 5: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenH)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-U)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)but-2-in-1-ona
Se preparó el compuesto del título (45 mg, rendimiento: 69 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (6o mg, 0.15 mmoles) obtenida en la etapa 1-3 y cloruro de but-2-inoílo (17 pl, 0.17 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.35-8.38(m, 1H), 7.60-7.64(m, 2H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.09-7.18(m, 5H), 5.85(s, 2H), 5.23-5.25(m, 1H), 4.68-4.85(m, 1H), 3.47-3.55(m, 1H), 3.24-3.35(m, 1H), 3.24-3.26(m, 1H), 2.67-2.70(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.13-2.18(m, 1H), 1.97(s, 3H), 1.72-1.77(m, 1H).
Ejemplo 6: preparación de 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida
Etapa 6-1: preparación de 4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolán-2-il)-N-(4-trifluorometil)Diridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (102 mg, rendimiento: 65 %) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (107 mg, 0.40 mmoles) obtenido en la etapa 4-1 y 4-(trifluorometil)piridín-2-amina (72 mg, 0.44 mmoles).
Etapa 6-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((4-(trifluorometil)piridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-pirazoloí3,4-dlDirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (85 mg, rendimiento: 65 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-N-(4-trifluorometil)piridín-2-il)benzamida (102 mg, 0.26 mmoles) obtenida en la etapa 6-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles).
Etapa 6-3: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (95 mg, rendimiento: 67 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((4-(trifluorometil)piridín-2-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (85 mg, 0.14 mmoles) obtenido en la etapa 6 2.
Etapa 6-4: preparación de 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (43 mg, rendimiento: 65 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida (60 mg, 0.12 mmoles) obtenida en la etapa 6-3 y cloruro de propioloílo (12 pl, 0.13 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.72-8.75(m, 2H), 8.51-8.52(m, 1H), 8.39-8.41(m, 1H), 8.12-8.14(m, 2H), 7.85-7.88(m, 2H), 5.28-5.30(m, 1H), 4.74-4.88(m, 1H), 3.27-3.50(m, 2H), 3.03-3.06(m, 1H), 2.92(s, 1H), 2.54-2.62(m, 2H), 2.22-2.35(m, 1H), 1.79-1.82(m, 1H).
Ejemplo 7: preparación de 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropilfenil)benzamida.
Etapa 7-1: preparación de cloruro de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo
Se preparó el compuesto del título de la misma manera que en la etapa 4-1 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoico (100 mg, 1.61 mmoles).
Etapa 7-2: preparación de N-(4-isopropilfenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (385 mg, rendimiento: 65%en dos etapas) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (430 mg, 1.613 mmoles) obtenido en la etapa 7-1 y 4-isopropilanilina (253 mg, 1.775 mmoles).
Etapa 7-3: preparación de 6-(4-amino-3-(3-((4-isopropilfenil)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (133 mg, rendimiento: 89 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-(4-isopropilfenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (125 mg, 0.33 mmoles) obtenida en la etapa 7-2 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il]-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.22 mmoles).
Etapa 7-4: preparación de 3-(4-amino-1-(2-azabicicloí2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(4-isopropilfenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (65 mg, rendimiento: 59 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(3-((4-isopropilfenil)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (133 mg, 0.23 mmoles) obtenido en la etapa 7-3.
Etapa 7-5: preparación de 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(4-isopropilfenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (17 mg, rendimiento: 51 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(4-isopropilfenil)benzamida (30 mg, 0.06 mmoles) obtenida en la etapa 7-4 y cloruro de propioloílo (6 pl, 0.07 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.29-8.39(m, 1H), 8.21-8.22(m, 1H), 7.86-7.96(m, 3H), 7.55-7.70(m, 4H), 5.85(s, 2H), 5.08-5.26(m, 1H), 4.73-4.92(m, 1H), 3.42-3.44(m, 1H), 3.25-3.28(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 2.60-2.93(m, 3H), 2.35-2.59(m, 1H), 2.20-2.23(m, 1H), 1.77-1.80(m, 1H), 1.26(s, 6H).
Ejemplo 8: preparación de 3-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropilfenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (20 mg, rendimiento: 60 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(4-isopropilfenil)benzamida (30 mg, 0.06 mmoles) obtenida en la etapa 7-4 y cloruro de acriloílo (6 pl, 0.07 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.38-8.41(m, 1H), 8.23-8.28(m, 1H), 7.87-7.98(m, 3H), 7.57-7.71(m, 4H), 6.44-6.85(m, 2H), 5.77-5.79(m, 1H), 5.11-5.12(m, 1H), 4.55-5.12(m, 1H), 3.47-3.61(m, 1H), 3.25-3.45(m, 1H), 2.57-2.94(m, 3H), 3.25-3.32(m, 1H), 2.14-2.20(m, 1H), 1.74-1.76(m, 1H), 1.23(s, 6H).
Ejemplo 9: preparación de 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropil-3-metilfenil)benzamida
Etapa 9-1: preparación de N-(4-isopropil-3-metilfenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (394 mg, rendimiento: 64 % en dos etapas) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (430 mg, 1.61 mmoles) obtenido en la etapa 7-1 y 4-isopropil-3-metilanilina (330 mg, 1.78 mmoles).
Etapa 9-2: preparación de 6-(4-amino-3-(3-((4-isopropil-3-metilfenil)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (135 mg, rendimiento: 88%) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-(4-isopropil-3-metilfenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (125 mg, 0.33 mmoles) obtenida en la etapa 9-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.26 mmoles).
Etapa 9-3: preparación de 3-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropil-3-m etilfenil )benzamida
Se preparó el compuesto del título (52 mg, rendimiento: 46 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(3-((4-isopropil-3-metilfenil)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (135 mg, 0.23 mmoles) obtenido en la etapa 9-2.
Etapa 9-4: preparación de 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropil-3-metilfenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (16 mg, rendimiento: 56 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(4-isopropil-3-metilfenil)benzamida (26 mg, 0.05 mmoles) obtenida en la etapa 9-3 y cloruro de propioloílo (7 pl, 0.08 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 8.30-8.36(m, 1H), 8.20-8.21(m, 1H), 7.79-7.96(m, 3H), 7.67-7.69(m, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 5.11-5.25(m, 1H), 4.71-4.88(m, 1H), 3.38-3.61(m, 2H), 3.25-3.28(m, 1H), 3.10-3.16(m, 1H), 2.97-3.05(m, 1H), 2.90(s, 1H), 2.50-2.58(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.21-2.23(m, 1H), 1.77-1.80(m, 1H), 1.26(s, 6H).
Ejemplo 10: preparación de 3-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropil-3-metilfenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (20 mg, rendimiento: 69 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(4-isopropil-3-metilfenil)benzamida (26 mg, 0.05 mmoles) obtenida en la etapa 9-3 y cloruro de acriloílo (7 pl, 0.08 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.29-8.39(m, 1H), 8.21-8.24(m, 1H), 7.79-8.10(m, 3H), 7.43-7.69(m, 3H), 6.35-6.80(m, 2H), 5.76-5.78(m, 1H), 5.11-5.19(m, 1H), 4.55-4.94(m, 1H), 3.47-3.65(m, 1H), 3.25-3.33(m, 1H), 3.11-3.14(m, 1H), 2.81-2.87(m, 2H), 2.42-2.51(m, 1H), 2.13-2.28(m, 1H), 1.75-1.77(m, 1H), 1.26(s, 6H).
Ejemplo 11: preparación de 1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1 -ona
Etapa 11-1: preparación de 5-(4-amino-3-vodo-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 56 %) de la misma manera que en la etapa 1-1 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó 5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 1.17 mmoles) y 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-amina (204 mg, 0.78 mmoles).
Etapa 11-2: preparación de 5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (180 mg, rendimiento: 92 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 5-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.44 mmoles) obtenido en la etapa 11-1 y ácido (4-fenoxifenil)borónico (117 mg, 0.55 mmoles).
Etapa 11-3: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.nheptán-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (83 mg, rendimiento: 58 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0.36 mmoles) obtenido en la etapa 11 -2.
Etapa_____11-4: preparación de____1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazolof3.4-dlpirimidín-1 -il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)DroD-2-in-1-ona
Se preparó el compuesto del título (24 mg, rendimiento: 48 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (45 mg, 0.10 mmoles) obtenida en la etapa 11-3 y cloruro de propioloílo (14 pl, 0.16 mmoles).
<RMN>1<H (500 MHz, CDCI3): 8.35-8.36(m, 1H), 7.64-7.68(m, 2H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.07-7.18(m, 5H), 5.79(s, 2H),>5.39-5.43(m, 1H), 4.71-4.75(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.25-3.43(m, 1H), 3.08-3.15(m, 1H), 2.88-3.00(m, 2H), 2.20-2.38(m, 2H), 1.94-2.02(m, 1H).
Ejemplo 12: preparación de 1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (24 mg, rendimiento: 46 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (45 mg, 0.10 mmoles) obtenida en la etapa 11-3 y cloruro de acriloílo (14 pl, 0.16 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.35-8.36(m, 1H), 7.59-7.67(m, 2H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.07-7.19(m, 5H), 6.30-6.53(m, 2H), 5.68(s, 2H), 5.59-5.67(m, 1H), 5.32-5.43(m, 1H), 4.47-4.82(m, 1H), 3.49-3.68(m, 1H), 3.38-3.48(m, 1H), 3.09-3.21(m, 1H), 2.80-2.92(m, 1H), 2.29-2.51(m, 2H), 1.88-1.91(m, 1H).
Ejemplo 13: preparación de 1-((1S,4S,5R)-5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1 -ona
Etapa_____13-1: preparación de (1R,4R,5S)-5-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (172 mg, rendimiento: 40 %) de la misma manera que en la etapa 1-1 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó (1R,4R,5S)-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato (300 mg, 1.41 mmoles) de terc-butilo y 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (245 mg, 0.94 mmoles).
Etapa 13-2: preparación de (1S,4S,5R)-5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (164 mg, rendimiento: 87 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el (1R,4R,5S)-5-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (172 mg, 0.38 mmoles) obtenido en la etapa 13-1 y ácido (4-fenoxifenil)borónico (101 mg, 0.47 mmoles).
Etapa 13-3: preparación de 1-((1S,4S,5R)-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (105 mg, rendimiento: 80 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el (1S,4S,5R)-5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (164 mg, 0.33 mmoles) obtenido en la etapa 13-2.
Etapa 13-4: preparación de 1-((1S,4S,5R)-5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1 -il)-2-azabiciclo[2.2.1]heDtán-2-il)DroD-2-in-1-ona
Se preparó el compuesto del título (28 mg, rendimiento: 43 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-((1S,4S,5R)-(2-azabicido[2.2.1]heptán-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (57 mg, 0.14 mmoles) obtenida en la etapa 13-3 y cloruro de propionilo (14 pl, 0.15 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.36-8.37(m, 1H), 7.66-7.70(m, 2H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.08-7.18(m, 5H), 5.68(s, 2H), 5.35-5.43(m, 1H), 4.72-4.76(m, 1H), 3.47-3.77(m, 1H), 3.26-3.45(m, 1H), 3.09-3.17(m, 1H), 2.89-3.02(m, 2H), 2.17-2.39(m, 2H), 1.93-1.98(m, 1H).
Ejemplo 14: preparación de 1-((1S,4S,5R)-5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (32 mg, rendimiento: 49 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-((1S,4S,5R)-(2-azabiddo[2.2.1]heptán-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (57 mg, 0.14 mmoles) obtenida en la etapa 13-3 y cloruro de acriloílo (12 pl, 0.15 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.35-8.36(m, 1H), 7.59-7.67(m, 2H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.07-7.17(m, 5H), 6.30-6.39(m, 2H), 5.66(s, 2H), 5.59-5.65(m, 1H), 5.32-5.43(m, 1H), 4.47-4.82(m, 1H), 3.38-3.68(m, 2H), 3.09-3.20(m, 1H), 2.80-2.92(m, 1H), 2.25-2.41(m, 2H), 1.88-1.94(m, 1H).
Ejemplo 15: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1 -ona.
Etapa 15-1: preparación de 6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabicicloí2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (92 mg, rendimiento: 84 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-4 y (3-fenoxifenil)borónico (59 mg, 0.27 mmoles)
Etapa 15-2: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (60 mg, rendimiento: 81 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (92 mg, 0.19 mmoles) obtenido en la etapa 15-1.
Etapa_____15-3: preparación de_____1-(6-(4-amino-3-(3-fenoxifenil)- 1H-pirazolo[3.4-dlpirimidín-1 -il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)prop-2-in-1-ona
Se preparó el compuesto del título (41 mg, rendimiento: 56 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (65 mg, 0.16 mmoles) obtenida en la etapa 15-2 y cloruro de propioloílo (16 pl, 0.18 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.32-8.36(m, 1H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.31-7.45(m, 4H), 7.07-7.17(m, 4H), 5.64(s, 2H), 5.21-5.23(m, 1H), 4.70-4.85(m, 1H), 3.41-3.65(m, 1H), 3.23-3.37(m, 1H), 3.00-3.04(m, 1H), 2.87(s, 1H), 2.35-2.58(m, 2H), 2.03-2.20(m, 1H), 1.74-1.76(m, 1H).
Ejemplo 16: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenH)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-U)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)pent-2-in-1-ona
Se preparó el compuesto del título (34 mg, rendimiento: 62 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (50 mg, 0.11 mmoles) obtenida en la etapa 1-3 y cloruro de pent-2-inoílo (14 pl, 0.12 mmoles).
<RMN>1<H (500 MHz, CDCI3): 8.34-8.35(m, 1H), 7.60-7.64(m, 2H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.17-7.20(m, 3H), 7.13-7.16(m,>2H), 5.80(s, 2H), 5.17-5.31(m, 1H), 4.66-4.85(m, 1H), 3.41-3.60(m, 1H), 3.23-3.39(m, 1H), 2.86-2.90(m, 1H), 2.65-2.72(m, 1H), 2.46-2.63(m, 1H), 2.37-2.44(q, 2H), 2.13-2.15(m, 1H), 1.72-1.74(m, 1H), 1.12-1.14(t, 3H),Ejemplo 17: preparación de 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Etapa 17-1: preparación de N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (70 mg, rendimiento: 65 %) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (107 mg, 0.40 mmoles) obtenido en la etapa 4-1 y anilina (40 mg, 0.442 mmoles).
Etapa 17-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(fenilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (69 mg, rendimiento: 95 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (90 mg, 0.20 mmoles) obtenida en la etapa 17-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (72 mg, 0.16 mmoles).
Etapa 17-3: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (46 mg, rendimiento: 72 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(fenilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (69 mg, 0.15 mmoles) obtenido en la etapa 17-2.
Etapa 17-4: preparación de 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (33 mg, rendimiento: 64 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-fenilbenzamida (46 mg, 0.11 mmoles) obtenida en la etapa 17-3 y cloruro de propioloílo (10 pl, 0.12 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.32-8.36(m, 1H), 7.99-8.08(m, 3H), 7.79-7.83(m, 2H), 7.67-7.69(m, 2H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.17-7.20(m, 1H), 5.25-5.29(m, 1H), 4.72-4.86(m, 1H), 3.41-3.65(m, 1H), 3.28-3.40(m, 1H), 3.02-3.05(m, 1H), 2.90(s, 1H), 2.50-2.58(m, 1H), 2.30-2.42(m, 1H), 1.98-2.05(m, 1H), 1.78-1.80(m, 1H).
Ejemplo 18: preparación de 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Etapa 18-1: preparación de N-fenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (60 mg, rendimiento: 56 %) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (107 mg, 0.40 mmoles) obtenido en la etapa 7-1 y anilina (40 mg, 0.442 mmoles).
Etapa 18-2: preparación de 6-(4-amino-3-(3-(fenilcarbamoíl)fenil)-1H-Dirazoloí3,4-dloirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (64 mg, rendimiento: 93 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-fenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (60 mg, 0.19 mmoles) obtenida en la etapa 18-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (68 mg, 0.l5 mmoles).
Etapa 18-3: preparación de 3-(4-amino-1-(2-azabiciclof2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolof3,4-dlpirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (30 mg, rendimiento: 51 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(3-(fenilcarbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (64 mg, 0.15 mmoles) obtenido en la etapa 18-2.
Etapa 18-4: preparación de 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (23 mg, rendimiento: 68 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4-amino-1-(2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-fenilbenzamida (3o mg, 0.07 mmoles) obtenida en la etapa 18-3 y cloruro de propioloílo (7 pl, 0.08 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.40-8.72(m, 1H), 8.10-8.28(m, 2H), 8.02-8.05(m, 1H), 7.85-7.95(m, 1H), 7.69-7.81(m, 3H), 7.26-7.41(m, 2H), 7.16-7.19(m, 1H), 5.65-5.90(m, 2H), 5.25-5.30(m, 1H), 4.94-4.99(m, 1H), 3.41-3.60(m, 1H), 3.24-3.35(m, 1H), 2.83-2.89(m, 1H), 2.54-2.66(m, 2H), 2.17-2.2.35(m, 2H), 1.76-1.78(m, 1H).
Ejemplo 19: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (29 mg, rendimiento: 60 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-fenilbenzamida (43 mg, 0.10 mmoles) obtenida en la etapa 17-3 y cloruro de acriloílo (10 pl, 0.11 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.37-8.43(m, 1H), 8.03-8.13(m, 3H), 7.80-7.83(m, 2H), 7.69-7.70(m, 2H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.19-7.20(m, 1H), 6.48-6.80(m, 1H), 6.45-6.48(m, 1H), 5.76-5.78(m, 1H), 5.54(s, 2H), 5.02-5.21(m, 1H), 4.53-4.92(m, 1H), 3.45-3.48(m, 1H), 3.28-3.30(m, 1H), 2.55-2.86(m, 2H), 2.04-2.42(m, 2H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 20: preparación de 4-(4-amino-1-(2-(but-2-inoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (33 mg, rendimiento: 67 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-fenilbenzamida (43 mg, 0.10 mmoles) obtenida en la etapa 17-3 y cloruro de but-2-inoílo (11 pl, 0.11 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.35-8.41(m, 1H), 8.19-8.23(m,1H), 7.81-7.90(m, 3H), 7.65-7.71(m, 3H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.17-7.19(m, 1H), 5.50-5.55(m, 2H), 4.96-5.26(m, 1H), 4.69-4.89(m, 1H), 3.39-3.51(m, 1H), 3.24-3.26(m, 1H), 2.82-2.87(m, 1H), 2.62-2.70(m, 1H), 2.35-2.58(m, 1H), 2.03-2.20(m, 1H), 1.75-1.77(m, 1H), 1.72-1.74(m, 3H).Ejemplo 21: preparación de 3-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (32 mg, rendimiento: 63 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-fenilbenzamida (45 mg, 0.11 mmoles) obtenida en la etapa 18-3 y cloruro de acriloílo (11 pl, 0.12 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCh): 8.32-8.40(m, 1H), 8.20-8.22(m, 1H), 7.90-7.97(m, 2H), 7.81-7.86(m, 1H), 7.64-7.72(m, 3H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.17-7.18(m, 1H), 6.50-6.78(m, 1H), 6.28-6.48(m, 1H), 5.87-5.89(m, 1H), 5.05-5.11(m, 1H), 4.54-4.96(m, 1H), 3.42-3.53(m, 1H), 3.23-3.33(m, 1H), 2.58-2.86(m, 2H), 2.16-2.32(m, 2H), 1.74-1.76(m, 1H).
Ejemplo 22: preparación de 3-(4-amino-1-(2-but-2-ynoyl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (30 mg, rendimiento: 57 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-fenilbenzamida (45 mg, 0.11 mmoles) obtenida en la etapa 18-3 y cloruro de but-2-inoílo ( l2 pl, 0.12 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.40-8.42(m, 1H), 8.04-8.07(m, 2H), 7.82-7.91(m, 3H), 7.67-7.68(m, 2H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.18-7.20(m, 1H), 5.48(s, 2H), 5.26-5.34(m, 1H), 4.69-4.88(m, 1H), 3.47-3.60(m, 1H), 3.32-3.45(m, 1H), 2.87-2.90(m, 1H), 2.57-2.78(m, 1H), 2.42-2.45(m, 1H), 2.08-2.18(m, 1H), 1.74-1.76(m, 1H), 1.70-1.74(m, 3H).
Ejemplo 23: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-5-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Etapa 23-1: preparación de 5-(4-amino-3-(4-(fenilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolof3,4-dlpirimidín-1-il)azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (130 mg, rendimiento: 75 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 5-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.33 mmoles) obtenido en la etapa 11-1 y la N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (133 mg, 0.41 mmoles) obtenida en la etapa 17-1.
Etapa 23-2: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-5-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (109 mg, rendimiento: 77 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 5-(4-amino-3-(4-(fenilcarbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0.31 mmoles) obtenido en la etapa 23-1.
Etapa 23-3: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-5-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (59 mg, rendimiento: 48 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-fenilbenzamida (109 mg, 0.26 mmoles) obtenida en la etapa 23-2 y cloruro de acriloílo (81 pl, 0.28 mmoles). RMN 1H(500 MHz, DMSO): 10.30(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.06-8.10(m, 2H), 7.73-7.81(m, 4H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.08 7.11(m, 1H), 6.72-6.78(m, 1H), 6.42-6.44(m, 1H), 6.12-6.19(m, 1H), 5.66-5.69(m, 1H), 5.32-5.40(m, 1H), 4.51-4.63(m, 1H), 3.41-3.43(m, 1H), 3.09-3.11(m, 1H), 2.95-2.98(m, 1H), 2.22-2.30(m, 1H), 1.81-1.98(m, 2H).
Ejemplo 24: preparación de 3-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-5-H)-4-ammo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida.
Etapa 24-1: preparación de 5-(4-amino-3-(3-(fenilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (123 mg, rendimiento: 71 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 5-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0.33 mmoles) obtenido en la etapa 11-1 y la N-fenil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (133 mg, 0.41 mmoles) obtenida en la etapa 18-1.
Etapa 24-2: preparación de 3-(4-amino-1-(2-azabicicloí2.2.1lheptán-5-il)-1H-pirazoloí3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (82 mg, rendimiento: 82 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 5-(4-amino-3-(3-(fenilcarbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (123 mg, 0.29 mmoles) obtenido en la etapa 24-1.
Etapa 24-3: preparación de 3-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-5-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (51 mg, rendimiento: 55 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-fenilbenzamida (82 mg, 0.19 mmoles) obtenida en la etapa 24-2 y cloruro de acriloílo (17 pl, 0.21 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.73(s, 1H), 8.37-8.40(m, 2H), 8.06-8.08(m, 2H), 7.66-7.78(m, 2H), 7.33-7.36(m, 2H), 7.10-7.13(m, 1H), 6.53-6.59(m, 1H), 6.17-6.20(m, 1H), 5.56-5.58(m, 2H), 4.52-4.54(m, 1H), 3.53-3.70(m, 1H), 3.20-3.31(m, 1H), 2.87-3.01(m, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 2.31-2.38(m, 1H), 2.17-2.20(m, 1H), 1.98-2.02(m, 1H).
Ejemplo 25: preparación de 1-(5-(4-amino-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 25-1: preparación de 5-(4-amino-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazoloí3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicicloí2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (84 mg, rendimiento: 77 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 5-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 11-1 y ácido (3-fenoxifenil)borónico (59 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 25-2: preparación de 1-(2-azabicicloí2.2.1]heptán-5-il)-3-(3-fenoxifenil)-1H-Dirazoloí3,4-d]Dirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (45 mg, rendimiento: 67 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 5-(4-amino-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (84 mg, 0.17 mmoles) obtenido en la etapa 25-1.
Etapa 25-3: preparación de____1 -(5-(4-amino-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1 -il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (26 mg, rendimiento: 50 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-5-il)-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (45 mg, 0.11 mmoles) obtenida en la etapa 25-2 y cloruro de acriloílo (10 pl, 0.12 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.30(s, 1H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.31-7.39(m, 3H), 7.03-7.16(m, 4H), 6.26-6.49(m, 2H), 5.55-5.59(m, 1H), 5.32-5.37(m, 1H), 4.42-4.78(m, 1H), 3.58-3.62(m, 1H), 3.29-3.34(m, 1H), 3.08-3.17(m, 1H), 2.78-2.88(m, 1H), 2.15-2.29(m, 2H), 1.88-1.90(m, 1H).
Ejemplo 26: preparación de 3-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridín-3-il)benzamida
Etapa 26-1: preparación de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-N-(6-(trifluorometil)pirimidín-3-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (383 mg, rendimiento: 61 %) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (430 mg, 1.61 mmoles) obtenido en la etapa 7-1 y 6-(trifluorometil)piridín-3-amina (288 mg, 1.78 mmoles).
Etapa 26-2: preparación de 6-(4-amino-3-(3-((6-(trifluorometil)piridín-3-il)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.Hheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (154 mg, rendimiento: 59 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-N-(6-(trifluorometil)pirimidm-3-il)benzamida (215 mg, 0.55 mmoles) obtenida en la etapa 26-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.44 mmoles).
Etapa 26-3: preparación de 3-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridín-3-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (101 mg, rendimiento: 79 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(3-((6-(trifluorometil)piridm-3-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (154 mg, 0.26 mmoles) obtenido en la etapa 26-2.
Etapa 26-4: preparación de 3-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridín-3-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (39 mg, rendimiento: 35 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-(4-amino-1-(2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridín-3-il)benzamida (101 mg, 0.20 mmoles) obtenida en la etapa 26-3 y cloruro de acriloílo (18 pl, 0.22 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.99-9.02(m, 1H), 8.78-8.82(m, 1H), 8.58-8.60(m, 1H),7.98-8.30(m, 3H), 7.77-7.88(m, 1H), 7.63-7.70(m, 2H), 6.32-6.77(m, 2H), 5.72-5.75(m, 1H), 4.51-4.99(m, 2H), 3.21-3.49(m, 2H), 2.82-2.85(m, 2H), 2.38-2.40(m, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 1.71-1.73(m, 1H).
Ejemplo 27: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona
Etapa 27-1: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (174 mg, rendimiento: 88 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (200 mg, 0.44 mmoles) obtenida en la etapa 1-3 y ácido (4-(metoximetil)fenil)borónico (136 mg, 0.55 mmoles).
Etapa 27-2: preparación de 1-(2-azabicicloí2.2.1lheptán-6-il)-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (84 mg, rendimiento: 62 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (174 mg, 0.26 mmoles) obtenido en la etapa 27-1.
Etapa 27-3: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolof3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (49 mg, rendimiento: 42 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (101 mg, 0.20 mmoles) obtenida en la etapa 27-2 y cloruro de acriloílo (21 pl, 0.26 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.33-8.36(m, 1H), 7.64-7.66(m, 2H), 7.48-7.51(m, 2H), 6.29-6.78(m, 2H), 5.70-5.72(m, 1H), 5.06-5.28(m, 1H), 4.52-4.89(m, 1H), 4.51(s, 2H), 3.51-3.68(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.22-3.27(m, 1H), 2.55-2.85(m, 2H), 2.25-2.39(m, 1H), 2.05-2.2.19(m, 1H), 1.69-1.71(m, 1H).
Ejemplo 28: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenH)-1H-pirazolo[3,4-d]piridín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-3-ciclopropilprop-2-in-1-ona
Se preparó el compuesto del título (31 mg, rendimiento: 55 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (5o mg, 0.11 mmoles) obtenida en la etapa 1-3 y 3-cidopropildoruro de propioloílo (15 pl, 0.12 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.27-8.32(m, 1H), 7.59-7.62(m, 2H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.06-7.18(m, 5H), 5.10-5.19(m, 1H), 4.55-4.81(m, 1H), 3.32-3.49(m, 1H), 3.19-3.30(m, 1H), 2.81-2.90(m, 1H), 2.53-2.87(m, 1H), 2.25-2.38(m, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 1.65-1.80(m, 1H), 1.34-1.36(m, 1H), 0.82-0.90(m, 4H).
Ejemplo 29: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (39 mg, rendimiento: 52 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida (67 mg, 0.13 mmoles) obtenida en la etapa 6-3 y cloruro de acriloílo 12 pl, 0.14 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.96-8.98(m, 1H), 8.72-8.74(m, 1H), 8.38-8.51(m, 2H), 8.14-8.15(m, 2H), 7.86-7.88(m, 2H), 7.35-7.36(m, 1H), 6.33-6.75(m, 2H), 5.77-5.82(m, 1H), 5.12-5.21(m, 1H), 4.55-4.89(m, 1H), 3.70-3.77(m, 1H), 3.51-3.58(m, 1H), 3.27-3.37(m, 1H), 2.81-90(m, 2H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.03-2.20(m, 1H).
Ejemplo 30: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(bifeml-4-H)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1-ona
Etapa 30-1: preparación de 6-(4-amino-3-(bifenil-4-il)-1H-Dirazolo[3.4-dlDirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heDtán-2-carboxilato de terc-butilo
Tras disolver el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (300 ^l), se añadieron secuencialmente a lo anterior ácido difenilborónico (54.3 mg, 0.27 mmoles), carbonato de potasio (151.5 mg, 1.1 mmoles) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (11.2 mg, 0.02 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo y a agitación at 110 °C durante 90 minutos. Tras completarse la reacción, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo al 100 %), obteniendo el compuesto del título (86 mg, rendimiento: 81.3 %).
Etapa 30-2: preparación de 3-(bifenil-4-il)-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina.
Tras disolver el 6-(4-amino-3-(bifenil-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (80.0 mg, 0.17 mmoles) obtenido en la etapa 30-1 en 1,4-dioxano (3 ml), se añadió a lo anterior solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (3 ml) disuelta en dioxano y seguidamente se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla a presión reducida, obteniendo el compuesto del título (60.0 mg, rendimiento: 94,6 %).
Etapa 30-3: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(bifenil-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1-ona
Se disolvió la 3-(bifenil-4-il)-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (30 mg, 0.08 mmoles) obtenida en la etapa 30-2 en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (0.2 ml), y se enfrió a 0 °C a lo que se añadió bicarbonato sódico (7.3 mg, 0.09 mmoles). Se añadió lentamente cloruro de propionilo (56 pl, 0.08 mmoles, solución en diclorometano 1.4 M) a la solución de reacción y seguidamente se sometió a agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (clorometano: metanol=9:1), obteniendo el compuesto del título (10.0 mg, rendimiento: 29.0 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.01-8.40(m, 1H), 7.77-7.84(m, 4H), 7.64-7.65(m, 2H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.39-7.42(m, 1H), 5.65(s, 2H), 5.30-5.33(m, 1H), 4.30-4.58(m, 1H), 3.38-3.62(m, 1H), 3.24-3.40(m, 1H), 3.08-3.12(m, 1H), 2.88(s, 1H), 2.40-2.63(m, 2H), 2.01-2.20(m, 1H), 1.77-1.79(m, 1H).
Ejemplo 31: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(fenilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1 -ona
Etapa 31-1: preparación de N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)anilina
Se disolvió 4-bromo-N-fenilanilina (1 g, 4.03 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1.2 g, 4.84 mmoles), acetato potásico (1.2 g, 12.09 mmoles), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (295 mg, 0.40 moles) en dimetilformamida (10 ml). La solución de reacción se calentó bajo reflujo a 100 °C durante 15 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica extraída se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró, obteniendo el compuesto del título (700 mg, rendimiento: 58,8 %).
Etapa 31-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(fenilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Tras disolver el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de tercbutilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (300 ^l), se añadieron secuencialmente a lo anterior la N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)anilina (80.9 mg, 0.27 mmoles) obtenida en la etapa 31-1, carbonato de potasio (151.5 mg, 1.1 mmoles), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (11.2 mg, 0.02 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo y a agitación a 110 °C durante 90 minutos. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo al 100 %), obteniendo el compuesto del título (54.5 mg, rendimiento: 50,0 %).
Etapa 31-3: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(fenilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina
Tras disolver el 6-(4-amino-3-(4-(fenilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (54.5 mg, 0.11 mmoles) obtenido en la etapa 31-2 en 1,4-dioxano (1.5 ml), se añadió a lo anterior solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (2 ml) disuelta en dioxano y seguidamente se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título (30.0 mg, rendimiento: 68,8 %).
Etapa 31-4: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(fenilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-2-il)DroD-2-in-1-ona
A continuación, la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(fenilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-4-amina (30 mg, 0.07 mmoles) obtenida en la etapa 31-3 se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (60 pl) y, a continuación, se enfrió a 0 °C y se añadió bicarbonato sódico (8.9 mg, 0.11 mmoles). Se añadió lentamente cloruro de propionilo (50.0 pl, 0.07 mmoles, solución en diclorometano 1.4 M) a la solución de reacción y seguidamente se sometió a agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (clorometano: metanol=9:1), obteniendo el compuesto del título (1.2 mg, rendimiento: 38,7 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.01-8.40(m, 1H), 7.53-7.54(m, 2H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.16-7.19(m, 4H), 7.03-7.05(m, 1H), 5.81(s, 1H), 5.34(s, 2H), 5.25-5.28(m, 1H), 4.70-4.82(m, 1H), 3.49-3.74(m, 1H), 3.35-3.43(m, 1H), 3.05-3.30(m, 1H), 2.87(s, 1H), 2.50-2.59(m, 2H), 2.25-2.36(m, 1H), 1.76-1.80(m, 1H).
Ejemplo 32: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 32-1: preparación de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
Se preparó el compuesto del título (711 mg, rendimiento: 61.3 %) de la misma manera que en la etapa 31-1 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó 1-bromo-4-(fenilsulfonil)benceno (1 g, 3.36 mmoles).
Etapa 32-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (98.0 mg, rendimiento: 82.4 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (94.0 mg, 0.27 mmoles) obtenido en la etapa 32-1.
Etapa 32-3: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (85.0 mg, rendimiento: 98.2 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó 6-(4-amino-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (98.0 mg, 0.18 mol) obtenido en la etapa 32-2.
Etapa 32-4: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se disolvió 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(fenilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (85 mg, 0.17 mmoles) obtenida en la etapa 32-3 en tetrahidrofurano (2 ml) y agua (200 pl) y, a continuación, se enfrió a 0 °C a lo que se añadió bicarbonato sódico (15.7 mg, 0.19 mmoles). Se añadió lentamente cloruro de acrilo (14 pl, 0.17 mmoles) a la solución de reacción y seguidamente se sometió a agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (clorometano: metanol=9:1), obteniendo el compuesto del título (30.0 mg, rendimiento: 34,1 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.01-8.40(m, 1H), 7.53-7.54(m, 2H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.16-7.19(m, 4H), 7.03-7.05(m, 1H), 5.81(s, 1H), 5.34(s, 2H), 5.25-5.28(m, 1H), 4.70-4.82(m, 1H), 3.49-3.74(m, 1H), 3.35-3.43(m, 1H), 3.05-3.30(m, 1H), 2.87(s, 1H), 2.50-2.59(m, 2H), 2.25-2.36(m, 1H), 1.76-1.80(m, 1H).
Ejemplo 33: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(feniltio)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 33-1: preparación de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(feniltio)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
Se añadió terc-butil-litio (solución de pentano 1.7 M, 5 ml, 8.48 mmoles) al reactor y la parte interior del recipiente se sustituyó por nitrógeno y, a continuación, se enfrió a -78 °C. Se añadieron 1,4-dibromobenceno (1 g, 4.24 mmoles) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0.9 ml, 4.32 mmoles) a un recipiente de reacción separada, disueltos en tetrahidrofurano (24 ml), y después se añadieron lentamente gota a gota al reactor que contenía el terc-butil-litio durante 3 minutos. La solución de reacción se sometió a agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, a la que se añadió gota a gota terc-butil-litio (solución de pentano 1.7 M, 5 ml, 8.48 mmoles) a -78 °C durante 3 minutos. La mezcla seguidamente se sometió a agitación a la misma temperatura durante 20 minutos. Se añadió lentamente 1,2-difenildisulfano (1.0 g, 4.66 mmoles) gota a gota a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a agitación durante 1 hora, elevando simultáneamente la temperatura hasta la temperatura ambiente. Tras completarse la reacción (TLC), se añadió lentamente gota a gota una solución acuosa saturada de cloruro amónico (24 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo:nhexano=1:100), obteniendo el compuesto del título (800 mg, rendimiento: 75.8 %).
Etapa_____33-2:_____preparación_____de_____6-(4-amino-3-(4-(feniltio)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (70.0 mg, rendimiento: 62.1 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y el 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(feniltio)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (86.0 mg, 0.27 mmoles) obtenido en la etapa 33-1.
Etapa 33-3: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(feniltio)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (52.0 mg, rendimiento: 84.8 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(feniltio)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (70.0 mg, 0.14 mol) obtenido en la etapa 33-2.
Etapa 33-4: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(feniltio)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (16.6 mg, rendimiento: 28.2 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(feniltio)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (52 mg, 0.13 mmoles) obtenida en la etapa 33-3.
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.32-8.40(m, 1H), 7.66-7.76(m, 3H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.46-7.51(m, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 6.77-6.68(dd, 1H), 6.42-6.46(d, 1H), 6.35-6.38(dd, 1H), 5.70-5.88(m, 3H), 5.06-5.20(m, 1H), 4.46-4.94(m, 1H), 3.47-3.56(m, 1H), 3.25-3.33(m, 1H), 2.87(s, 1H), 2.39-2.57(m, 1H), 2.09-2.31(m, 2H), 1.71-1.73(m, 1H).
Ejemplo 34: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 34-1: preparación de 1-(4-bromofenoxi)-3-fluorobenceno
Se añadieron tamices moleculares de 4 Á (2 g) a un reactor y se activaron durante 10 minutos, a los que se añadieron secuencialmente gota a gota 4-bromofenol (1 g, 5.78 mmoles), acetato de cobre (II) (1.1 g, 5.78 mmoles) y trietilamina (4 ml, 28.9 mmoles) y se disolvieron en diclorometano anhidro (20 ml), y seguidamente se sometieron a agitación durante 5 minutos. Se añadió gota a gota ácido 3-fluorofenilborónico a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se filtró utilizando tierra diatomácea y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo:n-hexano=1:50), obteniendo el compuesto del título (220 mg, rendimiento: 14,3 %).
Etapa 34-2: preparación de 2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se preparó el compuesto del título (50 mg, rendimiento: 17.8 %) de la misma manera que en la etapa 31-1 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 1-(4-bromofenoxi)-3-fluorobenceno (220 mg, 0.82 mmoles) obtenido en la etapa 34-1.
Etapa 34-3: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (25.0 mg, rendimiento: 43.0 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (51.7 mg, 0.11 mmoles) (200 mg, 0.44 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo l y el 2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (48.0 mg, 0.14 mmoles) obtenido en la etapa 34-2.
Etapa 34-4: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (20.0 mg, rendimiento: 91.3 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (25.0 mg, 0.04 mol) obtenido en la etapa 34-3.
Etapa 34-5: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (3.0 mg, rendimiento: 14.4 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (20 mg, 0.02 mmoles) obtenida en la etapa 34-4.
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.39-8.40(m, 1H), 7.66-7.69(m, 2H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.17-7.19(m, 1H), 6.77-6.87(m, 4H), 6.44-7.48(m, 1H), 5.75-5.79(m, 1H), 5.48(s, 2H), 5.33(s, 1H), 5.49-5.23(m, 1H), 4.54(s, 1H), 3.25-3.59(m, 2H), 2.79-2.92(m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 1.97-1.99(m, 2H), 1.60-1.71(m, 1H).
Ejemplo 35: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 35-1: preparación de 1-bromo-2-fluoro-4-fenoxibenceno
Se preparó el compuesto del título (304.7 mg, rendimiento: 7.3 %) de la misma manera que en la etapa 34-1 del Ejemplo 34, excepto en que se utilizó 4-bromo-3-fluorofenol (3 g, 15.7 mmoles) y ácido fenilborónico (2.1 g, 17.3 mmoles).
Etapa 35-2: preparación de 2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se preparó el compuesto del título (98 mg, rendimiento: 83.3 %) de la misma manera que en la etapa 31-1 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 1-bromo-2-fluoro-4-fenoxibenceno (300 mg, 1.12 mmoles) obtenido en la etapa 35-1.
Etapa 35-3: preparación de 6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazoloí3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.11heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (102 mg, rendimiento: 79.1 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (114.6 mg, 0.25 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y el 2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (98 mg, 0.31 mmoles) obtenido en la etapa 35-2.
Etapa 35-4: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (80.0 mg, rendimiento: 91.3 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100.0 mg, 0.19 mol) obtenido en la etapa 35-3.
Etapa 35-5: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (53.0 mg, rendimiento: 58.2 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (80 mg, 0.18 mmoles) obtenida en la etapa 35-4.
RMN 1H(500 MHz, CDCls): 8.22-8.27(m, 1H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.15-7.23(m, 3H), 6.99-7.01(dd, 1H), 6.92-6.95(dd, 1H), 6.82-6.88(dd, 1H), 6.45-6.50(dd, 1H), 6.17-6.22(m, 1H), 5.69-5.74(m, 1H), 5.4.53-4.58(m, 1H), 3.99-4.08(m, 1H), 3.65-3.70(m, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 2.06-2.08(m, 1H), 1.58-1.71(m, 2H).
Ejemplo 36: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(piridín-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 36-1: preparación de 4-(4-bromofenoxi)piridina
Se preparó el compuesto del título (427.5 mg, rendimiento: 9.9 %) de la misma manera que en la etapa 34-1 del Ejemplo 34, excepto en que se utilizó 4-bromofenol (3 g, 17.3 mmoles) y ácido piridinilborónico (2.3 g, 19.1 mmoles).
Etapa 36-2: preparación de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenoxi)piridina
Se preparó el compuesto del título (328.2 mg, rendimiento: 65.8 %) de la misma manera que en la etapa 31-1 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó la 4-(4-bromofenoxi)piridina (420 mg, 1.67 mmoles) obtenida en la etapa 36 1.
Etapa 36-3: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(piridín-4-iloxi)fenil)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (10 mg, rendimiento: 9.2 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y la 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenoxi)piridina (80.9 mg, 0.27 mmoles) obtenida en la etapa 36 2.
Etapa 36-4: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-3-(4-(piridín-4-iloxi)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (6.0 mg, rendimiento: 75.0 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100.0 mg, 0.19 mol) obtenido en la etapa 36-3.
Etapa 36-5: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(piridín-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (1.0 mg, rendimiento: 11.1 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(piridín-4-iloxi)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (60 mg, 0.15 mmoles) obtenida en la etapa 36-4.
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 7.65-7.68(m, 2H), 7.47-7.56(m, 4H), 7.24-7.26(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.31(d, 1H), 6.12-6.18(dd, 1H), 5.73(d, 1H), 5.34-5.38(m, 3H), 3.64-3.77(m, 2H), 2.17-2.36(m, 2H), 2.00-2.17(m, 2H).
Ejemplo 37: preparación de N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)benzamida.
Etapa 37-1: preparación de N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenil)benzamida
Se disolvieron cloruro de bencilo (248 pl, 2.28 mmoles) y trietilamina (477 pl, 3.42 mmoles) en diclorometano y, a continuación, se enfriaron a 0 °C. Se añadió lentamente gota a gota 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)anilina (0.5 g, 2.28 mmoles) a la solución de reacción y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica extraída se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo concentrado se lavó con n-hexano, obteniendo el compuesto del título (514.3 mg, rendimiento 69.7 %).
Etapa 37-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-benzamidofenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (85 mg, rendimiento: 73.8 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y la N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenil)benzamida (88.5 mg, 0.27 mmoles) obtenida en la etapa 37-1.
Etapa 37-3: preparación de N-(4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)fenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (70.7 mg, rendimiento: 94.6 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-benzamidofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (85.0 mg, 0.16 mol) obtenido en la etapa 37-2.
Etapa 37-4: preparación de N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)fenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (22.8 mg, rendimiento: 30.5 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la N-(4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)fenil)benzamida (70.7 mg, 0.15 mmoles) obtenida en la etapa 37-3.
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.41(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.91-7.94(m, 2H,), 7.83-7.86(m, 2H), 7.69(d, 1H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.48-7.53(m, 2H), 6.79-6.84(dd, 1H), 6.32-6.47(dd, 1H), 5.70-5.75(dd, 1H), 5.59(s, 2H), 5.07-5.20(m, 1H), 4.53-4.89(m, 1H), 3.46-3.55(m, 1H), 3.25-3.19(m, 1H), 2.84-2.86(m, 2H), 2.28-2.60(m, 1H), 2.16-2.21(m, 1H), 1.68-1.75(m, 1H).
Ejemplo 38: preparación de N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)picolinamida.
Etapa 38-1: preparación de N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenil)picolinamida
Se preparó el compuesto del título (610 mg, rendimiento: 82.4 %) de la misma manera que en la etapa 37-1 del Ejemplo 37, excepto en que se utilizó cloruro de picolinoílo (406.3 mg, 2.28 mmoles).
Etapa 38-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(picolinamido)fenil)-1H-pirazoloí3,4-d)pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.11heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (26 mg, rendimiento: 22.7 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y la N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenil)picolinamida (88.2 mg, 0.27 mmoles) obtenida en la etapa 38-1.
Etapa 38-3: preparación de N-(4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)fenil)picolinamida
Se preparó el compuesto del título (22 mg, rendimiento: 96.1 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(picolinamido)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (26.0 mg, 0.05 mol) obtenido en la etapa 38-2.
Etapa 38-4: preparación de N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)picolinamida
Se preparó el compuesto del título (22.8 mg, rendimiento: 30.5 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la N-(4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)picolinamida (70.7 mg, 0.15 mmoles) obtenida en la etapa 38-3.
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 10.21(s, 1H), 8.64-8.65(m, 1H), 8.29-8.32(m, 1H), 7.88-7.99(m, 3H), 7.67-7.68(m, 2H), 7.51-7.53(m, 1H), 6.66-6.79(dd, 1H), 6.44-6.47(dd, 1H), 5.75-5.77(dd, 1H), 5.08-5.21(m, 1H), 4.52-4.90(m, 1H), 3.48-3.58(m, 1H), 3.26-3.34(m, 1H), 2.81-2.87(m, 2H), 2.30-2.33(m, 1H), 1.68-1.77(m, 2H).
Ejemplo 39: preparación de 1-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-3-fenilurea
Etapa 39-1: preparación de 1-fenil-3-(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolán-2-il)fenil)urea
Se disolvieron isocianato de fenilo (260.5 pl, 2.4 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)anilina (0.5 g, 2.28 mmoles) en diclorometano (5 ml) y seguidamente se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica extraída se secó con sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se lavó con n-hexano, obteniendo el compuesto del título (613.1 mg, rendimiento: 79,4 %).
Etapa 39-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(3-fenilureido)fenil)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (56 mg, rendimiento: 47.6 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y la 1-fenil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenil)urea (92 mg, 0.27 mmoles) obtenida en la etapa 39 1.
Etapa 39-3: preparación de 1-(4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)fenil)-3-fenilurea
Se preparó el compuesto del título (50 mg, rendimiento: 94.0 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(3-fenilureido)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (56.0 mg, 0.1 mol) obtenido en la etapa 39-2.
Etapa 39-4: preparación de 1-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-3-fenilurea
Se preparó el compuesto del título (42 mg, rendimiento: 87.1 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la 1-(4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-3-fenilurea (50 mg, 0.1 mmoles) obtenida en la etapa 39-3.
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.19-8.33(m, 1H), 8.05(s, 1H), 7.66-7.70(m, 1H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.32-7.51(m, 3H), 7.00-7.13(m, 2H), 6.44-6.55(dd, 1H), 5.88-6.16(dd, 1H), 5.04-5.29(m, 1H), 4.52-4.83(m, 1H), 3.63-3.77(m, 1H), 3.30-3.46(m, 1H), 2.72-2.90(m, 2H), 2.22-2.28(m, 1H), 1.64-1.74(m, 2H).
Ejemplo 40: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(m-toliloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona.
Etapa 40-1: preparación de 1-(4-bromofenoxi)-3-metilbenceno
Se preparó el compuesto del título (262 mg, rendimiento: 17.2 %) de la misma manera que en la etapa 34-1 del Ejemplo 34, excepto en que se utilizó 4-bromofenol (1 g, 5.78 mmoles) y 3-metilfenilborónico (0.86 g, 6.36 mmoles).Etapa 40-2: preparación de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(m-toliloxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
Se preparó el compuesto del título (270 mg, rendimiento: 88.1 %) de la misma manera que en la etapa 31-1 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 1-(4-bromofenoxi)-3-metilbenceno (260 mg, 0.99 mmoles) obtenido en la etapa 40-1.
Etapa 40-3: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(m-toliloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (207 mg, rendimiento: 92.7 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 4.35 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y el 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(m-toliloxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (168.8 mg, 0.54 mmoles) obtenido en la etapa 40 2.
Etapa 40-4: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-3-(4-(m-toliloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (150 mg, rendimiento: 91.8 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(m-toliloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100.0 mg, 0.39 mol) obtenido en la etapa 40-3.
Etapa 40-5: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(m-toliloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-2-il)DroD-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (53.0 mg, rendimiento: 58.2 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(m-toliloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (80 mg, 0.18 mmoles) obtenida en la etapa 40-4.
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8.22-8.27(m, 1H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.43-7.47(m, 2H), 7.15-7.23(m, 3H), 6.99-7.01(dd, 1H), 6.92-6.95(dd, 1H), 6.82-6.88(dd, 1H), 6.45-6.50(dd, 1H), 6.17-6.22(m, 1H), 5.69-5.74(m, 1H), 5.4.53-4.58(m, 1H), 3.99-4.08(m, 1H), 3.65-3.70(m, 2H), 2.75-2.82(m, 2H), 2.06-2.08(m, 1H), 1.58-1.71(m, 2H).
Ejemplo 41: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 41-1: preparación de 4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolán-2-il)fenol
Se disolvieron 4-bromofenol (5 g, 28.9 mmoles), bis(pinacolato)diboro (8.8 g, 34.7 mmoles), acetato potásico (8.5 g, 86.7 mmoles) y [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (2.1 g, 2.9 moles) en 1,4-dioxano (50 ml). La solución de reacción se calentó bajo reflujo a 110 °C durante 15 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica extraída se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, obteniendo el compuesto del título (6 mg, rendimiento: 94,3 %).
Etapa 41-2: preparación de 2-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano
Se añadieron secuencialmente 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenol (1 g, 4.54 mmoles) obtenido en la etapa 41-1, acetato de cobre (II) (760 mg, 5.0 mmoles) y trietilamina (1.3 ml, 9.1 mmoles), se disolvieron en diclorometano anhidro (20 ml) y seguidamente se sometieron a agitación durante 5 minutos. Se añadió ácido 3-metoxifenilborónico gota a gota a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se filtró utilizando tierra diatomácea y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo:n-hexano=1:50), obteniendo el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 8 %).
Etapa 41-3: preparación de 3-(4-amino-3-(4-(3-metoxifenoxi))fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.Hheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (88 mg, rendimiento: 80.5 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y el 2-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (89 mg, 0.27 mmoles) obtenido en la etapa 41-2.
Etapa 41-4: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-3-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (60.0 mg, rendimiento: 78.1 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 3-(4-amino-3-(4-(3-metoxifenoxi))fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (88.0 mg, 0.18 moles) obtenido en la etapa 41-3.
Etapa 41-5: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (50.0 mg, rendimiento: 75.1 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (60 mg, 0.14 mmoles) obtenida en la etapa 41-4.
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.39-8.41(m, 1H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.21-7.21(m, 1H), 7.15-7.18(m, 1H), 7.02-7.04(m, 1H), 6.79-6.84(dd, 1H), 6.64-6.67(m, 2H), 6.64-6.67(m, 1H), 6.37-6.39(m, 1H), 5.73-5.77(m, 1H), 5.48-5.54(m, 1H), 5.08-5.23(m, 1H), 4.54(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.64-3.81(m, 1H), 3.47-3.50(m, 1H), 3.25-3.34(dd, 1H), 2.85-2.87(m, 2H), 2.78-7.30 (d, 1H), 1.68-1.73(m, 2H).
Ejemplo 42: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-(dimetilamino)fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona.
Etapa 42-1: preparación de N.N-dimetil-3-(4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolán-2-il)fenoxi)anilina
Se añadieron secuencialmente gota a gota 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenol (1 g, 4.54 mmoles) obtenido en la etapa 41-1, acetato de cobre (II) (990 mg, 5.0 mmoles) y trietilamina (1.9 ml, 9.1 mmoles) y después se disolvieron en diclorometano anhidro (20 ml) y se sometieron a agitación durante 5 minutos. Se añadió gota a gota ácido 3-metoxifenilborónico a la solución de reacción, y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se filtró utilizando tierra diatomácea, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo: n-hexano=1:50), obteniendo el compuesto del título (486.8 mg, rendimiento: 31,6 %).
Etapa 42-2: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-3-vodo-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Tras disolver el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de tercbutilo (200 mg, 0.44 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 en 1,4-dioxano (2 ml), se añadió a lo anterior solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (5 ml) disuelta en dioxano y seguidamente se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla a presión reducida, obteniendo el compuesto del título (150.0 mg, rendimiento: 87.2 %).
Etapa 42-3: preparación de 1-(6-(4-amino-3-vodo-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se disolvió la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (150 mg, 0.38 mmoles) obtenida en la etapa 42-2 en tetrahidrofurano (3 ml) y agua (200 pl) y, a continuación, se enfrió a 0 °C, a lo que se añadió bicarbonato sódico (64.2 mg, 0.7 mmoles). Se añadió lentamente cloruro de acrilo (31 pl, 0.38 mmoles) a la solución de reacción y seguidamente se sometió a agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (clorometano: metanol=9:1), obteniendo el compuesto del título (150.0 mg, rendimiento: 83.4 %).
Etapa 42-4: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-(dimetilamino)fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)DroD-2-en-1-ona
Tras disolver la 1-(6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona (130 mg, 0.32 mmoles) obtenida en la etapa 42-3 en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (300 pl), se añadieron secuencialmente a lo anterior N,N-dimetil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenoxi)anilina (118 mg, 0.35 mmoles) obtenido en la etapa 42-1, carbonato de potasio (219 mg, 1.58 mmoles) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (16.2 mg, 0.02 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo y se sometió a agitación at 110 °C durante 90 minutos. Tras completarse la reacción, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (clorometano: metanol=9:1) obteniendo el compuesto del título (65 mg, rendimiento: 41.4 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCla): 8.38-8.41(m, 1H), 7.57-7.63(m, 2H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.20-7.24(t, 1H), 7.14-7.16(m, 2H), 6.79-6.84(m, 1H), 6.54-6.56(dd, 1H), 6.39-6.48(m, 2H), 5.71-5.77(m, 1H), 5.46(s, 2H), 5.07-5.08(m, 1H), 4.54-4.91(d, 1H), 4.26-4.72(dd, 1H), 3.47-3.56(m, 1H), 3.25-3.33(m, 1H), 2.96(s, 6H), 2.28-2.60(dd, 1H), 2.10-2.14(m, 1H).
Ejemplo 43: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Etapa 43-1: preparación de 1-(4-bromofenoxi)-3-(trifluorometil)benceno
Se preparó el compuesto del título (302 mg, rendimiento: 16.5 %) de la misma manera que en la etapa 34-1 del Ejemplo 34, excepto en que se utilizó 4-bromofenol (1 g, 5.78 mmoles) y 3-(trifluorometil)borónico (1.21 g, 6.36 mmoles).
Etapa 43-2: preparación de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
Se preparó el compuesto del título (172 mg, rendimiento: 50.0 %) de la misma manera que en la etapa 31-1 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó 1-(4-bromofenoxi)-3-(trifluorometil)benceno (300 mg, 0.95 mmoles) obtenido en la etapa 43-1.
Etapa 43-3: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1H-pirazoloí3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.Hheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (196 mg, rendimiento: 79.4 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 4.35 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y el 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (198.2 mg, 0.54 mmoles) obtenido en la etapa 43-2.
Etapa 43-4: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (150 mg, rendimiento: 88.9 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (200.0 mg, 0.39 mol) obtenido en la etapa 43-3.
Etapa 43-5: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (118.0 mg, rendimiento: 78.5 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (150 mg, 0.36 mmoles) obtenida en la etapa 43-4.
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.35-8.42(m, 1H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.41-7.43(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.17-7.19(m, 2H), 6.78-6.84(dd, 1H), 6.33-6.47(m, 1H), 5.71-5.77(dd, 1H), 5.57(s, 2H), 5.08-5.21(m, 1H), 4.85-4.93(m, 1H), 4.47-4.54(m, 1H), 3.63-3.78(m, 1H), 3.45-3.56(m, 1H), 3.25-3.34(m, 1H), 2.85-2.87(m, 2H), 2.04-2.29(m, 2H), 1.17-1.78(m, 2H).
Ejemplo 44: preparación de (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1 -ona
Se disolvió la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (60 mg, 1.2 mmoles) obtenida en la etapa 1-3 del Ejemplo 1 en diclorometano (12 ml), y a continuación, se enfrió a 0 °C, a la que se añadió trietilamina (801 pl, 5.8 mmoles). Tras someter a agitación durante 5 minutos, se añadió cloruro de (E)-4-bromobut-2-enoílo (230 mg, 1.3 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (clorometano: metanol=9:1), obteniendo el compuesto del título (450 mg, rendimiento: 66 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.22-8.24(m, 1H), 7.65-7.70(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.02-7.22(m, 5H), 6.78-6.88(m, 1H), 6.55-6.65(m, 1H), 4.88-4.95(m, 1H), 4.50-4.55(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 3.05-3.10(m, 1H), 2.75-2.80(m, 1H), 2.35-2.43(m, 1H), 2.02-2.25(m, 2H), 1.85-1.95(m, 1H), 1.45-1.55(m, 1H), 1.35-1.40(m, 1H).
Ejemplo 45: preparación de (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona
Tras disolver la (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (30 mg, 0.055 mmoles) obtenida en el Ejemplo 44, se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml), y se añadió a lo anterior N,N-dimetilamina (41 mg, 0.083 mmoles) y bicarbonato sódico (38 mg, 0.28 mmoles), y seguidamente se sometió a agitación a 60 °C durante 12 horas. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (clorometano: metanol=9:1), obteniendo el compuesto del título (17 mg, rendimiento: 59 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.38-8.41(m, 1H), 7.63-7.64(m, 2H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.14-7.20(m, 3H), 7.08-7.10(m, 2H), 6.78-6.83(m, 1H), 6.36-6.48(m, 1H), 5.71-5.77(m, 1H), 5.56(s, 2H), 5.08-5.23(m, 1H), 4.53-4.91(m, 1H), 3.54-3.56(m, 1H), 3.26-3.34(m, 1H), 2.57-2.86(m, 2H), 2.30-2.51(m, 1H), 2.12-2.27(m, 1H), 1.70-1.74(m, 1H).
Ejemplo 46: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-etilfenil)benzamida
Etapa 46-1: preparación de N-(3-etilfenil)-4-(4,4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (102 mg, rendimiento: 72 %) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (72 mg, 0.54 mmoles) obtenido en la etapa 4-1 del Ejemplo 4.
Etapa 46-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((3-etilfenil)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (111 mg, rendimiento: 92 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-(3-etilfenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (96 mg, 0.27 mmoles) obtenida en la etapa 46-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles).
Etapa 46-3: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo [2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-etilfenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (70 mg, rendimiento: 77 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((3-etilfenil)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (111 mg, 0.20 mmoles) obtenido en la etapa 46-2.
Etapa 46-4: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-etilfenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (47 mg, rendimiento: 70 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(3-etilfenil)benzamida (60 mg, 0.13 mmoles) obtenida en la etapa 46-3 y cloruro de acriloílo (12 pl, 0.15 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.38-8.41(m, 1H), 7.99-8.10(m, 3H), 7.78-7.82(m, 2H), 7.50-7.57(m, 1H), 7.41-7.47(m, 1H),7.28-7.31(m, 1H), 7.03-7.11(m, 1H), 6.37-6.81(m, 1H), 6.44-6.48(m, 1H), 5.82(s, 2H), 5.75-5.78(m, 1H), 5.05-5.19(m, 1H), 4.50-4.78(m, 1H), 3.45-3.50(m, 1H), 3.28-3.30(m, 1H), 2.52-2.81(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.25-2.40(m, 1H), 2.12-2.21(m, 1H), 1.72-1.73(m, 1H), 1.24-1.27(m, 3H).
Ejemplo 47: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-isopropilfenil)benzamida
Etapa 47-1: preparación de N-(3-¡soDroD¡lfen¡l)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolán-2-¡l)benzam¡da
Se preparó el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 75 %) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (107 mg, 0.40 mmoles) obtenido en la etapa 4-1 del Ejemplo 4 y 3-isopropilanilina (59 mg, 0.44 mmoles).
Etapa 47-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((3-isopropilfenil)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolof3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.HheDtán-2-carboxilato de terc-butílo
Se preparó el compuesto del título (108 mg, rendimiento: 87 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-(3-isopropilfenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (80 mg, 0.22 mmoles) obtenida en la etapa 47-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.18 mmoles).
Etapa 47-3: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(3-isopropilfenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (86 mg, rendimiento: 72 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((3-isopropilfenil)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (108 mg, 0.23 mmoles) obtenido en la etapa 47-2.
Etapa 47-4: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(3-isopropilfenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (40 mg, rendimiento: 60 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(3-isopropilfenil)benzamida (60 mg, 0.13 mmoles) obtenida en la etapa 47-3 y cloruro de acriloílo (11 pl, 0.14 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.33-8.41(m, 1H), 7.93-8.10(m, 3H), 7.79-7.82(m, 2H), 7.40-7.52(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.04-7.06(m, 1H), 6.32-6.81(m, 1H), 6.44-6.48(m, 1H), 5.78-5.5.88(m, 1H), 5.77(s, 2H), 4.92-5.20(m, 1H), 4.52-4.87(m, 1H), 3.42-3.52(m, 1H), 3.27-3.30(m, 1H), 2.92-2.95(m, 1H), 2.51-2.87(m, 2H), 2.35-2.41(m, 1H), 2.10-2.21(m,1H), 1.72-1.74(m, 1H), 1.25(s, 6H).
Ejemplo 48: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-clorofenil)benzamida
Etapa 48-1: preparación de N-(3-clorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (106 mg, rendimiento: 74 %) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (107 mg, 0.40 mmoles) obtenido en la etapa 4-1 del Ejemplo 4 y 3-cloroanilina (56 mg, 0.44 mmoles).
Etapa 48-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((3-clorofenil)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (109 mg, rendimiento: 88 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-(3-clorofenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (93 mg, 0.26 mmoles) obtenida en la etapa 48-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles).
Etapa 48-3: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(3-clorofenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (67 mg, rendimiento: 75 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((3-clorofenil)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (109 mg, 0.19 mmoles) obtenido en la etapa 48-2.
Etapa 48-4: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.11heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(3-clorofenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (34 mg, rendimiento: 51 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(3-clorofenil)benzamida (60 mg, 0.13 mmoles) obtenida en la etapa 48-3 y cloruro de acriloílo (12 pl, 0.14 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.41-8.50(m, 1H), 8.25-8.35(m, 1H), 7.97-8.03(m, 2H), 7.82-7.85(m, 2H), 7.76-7.78(m, 1H). 7.56-7.58(m, 1H), 6.78-6.83(m, 1H), 6.36-6.48(m, 1H), 5.76-5.78(m, 1H), 5.52(s, 2H), 4.90-5.10(m, 1H), 4.50-4.87(m, 1H), 3.42-3.57(m, 1H), 3.23-3.26(m, 1H), 2.42-2.83(m, 2H), 2.20-2.31(m, 1H), 2.04-2.12(m, 1H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 49: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (59 mg, rendimiento: 43 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(piridm-2-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (153 mg, 0.29 mmoles) obtenido en la etapa 4-3 del Ejemplo 4. RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.73-8.80(m, 1H), 8.37-8.44(m, 2H), 8.07-8.11(m, 2H), 7.79-7.87(m, 3H), 7.05-7.10(m, 1H), 6.35-6.82(m, 1H), 6.45-6.49(m, 1H), 5.75-5.80(m, 1H), 5.51(s, 2H), 5.10-5.25(m, 1H), 4.55-4.89(m, 1H), 3.49-3.55(m, 1H), 3.24-3.34(m, 1H), 2.56-2.89(m, 2H), 2.27-2.46(m, 1H), 2.11-2.25(m, 1H), 1.74-1.76(m, 1H).
Ejemplo 50: preparación de N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
Etapa 50-1: preparación de 3-(d¡met¡lam¡no)-N-(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolán)fen¡l)benzam¡da
Se preparó el compuesto del título (650 mg, rendimiento: 50.2 %) de la misma manera que en la etapa 37-1 del Ejemplo 37, excepto en que se utilizó cloruro de 3-(dimetilamino)benzoílo (1.11 g, 6.04 mmoles).
Etapa 50-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(3-(dimetilamino)benzamido)fenil)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butílo
Se preparó el compuesto del título (188 mg, rendimiento: 75.9 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0.44 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y la 3-(dimetilamino)-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán)fenil)benzamida (199.4 mg, 0.54 mmoles) obtenida en la etapa 50-1.
Etapa 50-3: preparación de N-(4-(4-amino-1-(2-azabicicloí2.2.11heptán-6-il)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-3-il)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
Se preparó el compuesto del título (185 mg, rendimiento: 96.8 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(3-(dimetilamino)benzamido)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (188 mg, 0.33 mol) obtenido en la etapa 50 2.
Etapa 50-4: preparación de N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.11heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
Se preparó el compuesto del título (30 mg, rendimiento: 17.5 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la N-(4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida (185 mg, 0.33 mmoles) obtenida en la etapa 38-3 del Ejemplo 38. RMN 1H (500 MHz, D M SO d): 10.31(s, 1H), 8.24-8.33(m, 1H), 7.96-7.97 (m, 2H), 7.63-7.65(d, 2H), 7.31-7.34(t, 1H), 7.22-7.24(m, 2H), 6.92-6.94(d, 1H), 6.83-6.88(dd, 1H), 6.46-6.51(dd, 1H), 6.17-6.23(dd, 1H), 5.70-5.72(d, 1H), 4.92-4.96(m, 1H), 4.54-5.48(d, 1H), 4.36-4.37(m, 1H), 3.50-3.51(m, 1H), 3.16-3.18(m, 1H), 2.78-2.83(m, 1H), 2.07-2.26(m, 2H), 1.62-1.67(m, 2H).
Ejemplo 51: preparación de hidrocloruro de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-aminofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1 -il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1 -ona
Etapa 51-1: preparación de (3-(4-bromofenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (140 mg, rendimiento: 6.7 %) de la misma manera que en la etapa 34-1 del Ejemplo 34, excepto en que se utilizó bromofenol (1 g, 5.78 mmoles) y ácido (3-((tercbutoxicarbonil)amino)fenil)borónico (1.5 g, 6.36 mmoles).
Etapa 51-2: preparación de (3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenoxi)fenil)carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (22 mg, rendimiento: 13.9 %) de la misma manera que en la etapa 31-1 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó (3-(4-bromofenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo (140 mg, 0.38 mmoles) obtenido en la etapa 51-1.
Etapa 51-3: preparación de (3-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenoxi)fenil)carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (10 mg, rendimiento: 40.2 %) de la misma manera que en la etapa 42-4 del Ejemplo 42, excepto en que se utilizó la 1-(6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona (18 mg, 0.04 mmoles) obtenida en la etapa 42-3 del Ejemplo 42 y (3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenoxi)fenil)carbamato de terc-butilo (22 mg, 0.05 mmoles) obtenido en la etapa 51-2.
Etapa 51-4: preparación de hidrocloruro de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-aminofenoxi)fenil)-1H-pirazoloí3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Tras disolver el (3-(4-(1-(2-acrilofl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)fenoxi)fenil)carbamato de terc-butilo (10.0 mg, 0.02 mmoles) obtenido en la etapa 51-3 en 1,4-dioxano (1 ml), se añadió a lo anterior solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (2 ml) disuelta en dioxano, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título (3.5 mg, rendimiento: 39,4 %).
RMN 1H (500 MHz, DM SO d): 8.39(s, 1H), 8.26-8.27(m, 1H), 7.64-7.66(m, 2H), 7.47-7.55(m, 2H), 7.23-7.32(m, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 6.69-6.68(dd, 1H), 6.60-6.62(d, 1H), 6.52(s, 1H), 4.94-5.02(m, 1H), 4.81-4.90(m, 1H), 3.37-3.41(m, 1H), 3.18-3.16(m, 1H), 2.93-2.97(m, 1H), 2.74-7.29(m, 2H), 2.10-2.18(m, 2H), 1.58-1.1.52(m, 1H).
Ejemplo 52: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-fenilbenzamida
Etapa 52-1: preparación de cloruro de 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo
Se disolvió ácido 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoico (100 mg, 0.38 mmoles) en diclorometano (2 ml) y, a continuación, se enfrió a 0 °C. Se añadió una gota de N,N-dimetilformamida y se añadió lentamente cloruro de oxalilo (81 pl, 0.94 mmoles). Tras la agitación a 0 °C durante 30 minutos, se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente y después la mezcla se sometió a agitación durante 3 horas. Tras completarse la reacción, la solución de reacción se concentró bajo presión reducida y la reacción subsiguiente se llevó a cabo sin purificación.
Etapa 52-2: preparación de 3-fluoro-N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-benzamida
Se disolvieron anilina (38 mg, 0.41 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (46 mg, 0.38 mmoles) en acetonitrilo (1 ml), y, a continuación, se disolvió el cloruro de 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo obtenido en la etapa 52-1 del Ejemplo 52 en acetonitrilo (1 ml) y después se añadió lentamente a la solución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras completarse la reacción, la reacción se diluyó con clorometano y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 0.2 N. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (hexano:acetato de etilo=1:1), obteniendo el compuesto del título (43 mg, rendimiento: 34 % en dos etapas).
Etapa 52-3: preparación de 6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(fenilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (39 mg, rendimiento: 82 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 3-fluoro-N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-benzamida (38 mg, 0.11 mmoles) obtenida en la etapa 52-2 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il]-2-azabiciclo[2.2.1]heptana-2-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 0.088 mmoles)
Etapa 52-4: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (260 mg, rendimiento: 82 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(fenilcarbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (390 mg, 0.72 mmoles) obtenido en la etapa 52-3.Etapa 52-5: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-fenilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (98 mg, rendimiento: 65 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-3-fluoro-N-fenilbenzamida (120 mg, 0.25 mmoles) obtenida en la etapa 52-4 y cloruro de acriloílo (102 pl, 1.3 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.35-8.40(m, 1H), 7.70-7.82(m, 2H), 7.67-7.69(m, 3H), 7.38-7.40(m, 2H), 7.18-7.21(m, 1H), 6.36-6.78(m, 1H), 6.48-6.52(m, 1H), 5.75-5.78(m, 1H), 5.01-5.19(m, 1H), 4.52-4.89(m, 1H), 3.37-3.50(m, 1H), 3.28-3.34(m, 1H), 2.51-2.82(m, 2H), 2.21-2.40(m, 1H), 1.95-2.17(m, 1H), 1.70-1.72(m, 1H).
Ejemplo 53: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(pirazín-2-il)benzamida
Etapa 53-1: preparación de N-(pirazín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (50 mg, rendimiento: 38 % en dos etapas) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (107 mg, 0.40 mmoles) obtenido en la etapa 4-1 y pirazín-2-amina (72 mg, 0.44 mmoles).
Etapa 53-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-(pirazín-2-ilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (28 mg, rendimiento: 60 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-(pirazín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (36 mg, 0.11 mmoles) obtenida en la etapa 53-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 0.088 mmoles).
Etapa 53-3: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(pirazín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (20 mg, rendimiento: 88 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-(pirazm-2-ilcarbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (28 mg, 0.066 mmoles) obtenido en la etapa 53-2.
Etapa 53-4: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(pirazín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (16 mg, rendimiento: 70 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(pirazín-2-il)benzamida (20 mg, 0.047 mmoles) obtenida en la etapa 53-3 y cloruro de acriloílo (19 j l , 0.23 mmoles), RMN 1H (500 MHz, CDCls): 9.72-9.74(m, 1H), 8.64-8.66(m, 1H), 8.42-8.43(m, 1H), 8.31-8.33(m, 1H), 8.11-8.13(m, 2H), 7.86-7.88(m, 2H), 6.37-6.81(m, 1H), 6.44-6.48(m, 1H), 5.77-5.78(m, 1H), 5.75(s, 2H), 4.92-5.29(m, 1H), 4.54-4.85(m, 1H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.31-3.33(m, 1H), 2.56-2.89(m, 2H), 2.31-2.45(m, 1H), 2.15-2.17(m, 1H), 1.73-1.75(m, 1H).
Ejemplo 54: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbencenosulfonamida
Etapa 54-1: preparación de 4-bromo-N-fenilbencenosulfonamida
Se disolvieron cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (1 g, 3.9 mmoles), anilina (0.4 ml, 4.3 mmoles) y piridina (0.85 ml, 10.6 mmoles) en diclorometano (10 ml) y seguidamente se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N, agua destilada y solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1.2 g, rendimiento: 98.4 %).
Etapa 54-2: preparación de N-fenil-4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolán-2-il)bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título (1 g, rendimiento: 72.5 %) de la misma manera que en la etapa 31-1 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó la 4-bromo-N-fenilbencenosulfonamida (1.2 g, 3.84 mmoles) obtenida en la etapa 54 1.
Etapa 54-3: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.11heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título (50 mg, rendimiento: 39.8 %) de la misma manera que en la etapa 42-4 del Ejemplo 42, excepto en que se utilizó la 1-(6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona (100 mg, 0.24 mmoles) obtenida en la etapa 42-3 del Ejemplo 42 y la N-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)bencenosulfonamida (109.5 mg, 0.3 mmoles) obtenida en la etapa 52-2.
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.36-8.43(m, 1H), 7.93-7.96(t, 1H), 7.75-7.79(t, 2H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.39-7.43(m, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.04-7.08(m, 1H), 6.77-6.83(dd, 1H), 6.45-6.48(d, 1H), 5.72-7.77(m, 1H), 5.09-5.22(m, 1H), 4.71-4.91(d, 1H), 4.26-4.53(d, 1H), 3.49-3.57(m, 1H), 3.26-3.42(m, 1H), 2.39-2.49(m, 1H), 2.11-2.12(m, 2H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 55: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(2-(dimetilamino)fenil)benzamida
Etapa 55-1: preparación de N-(2-(dimetilamino)fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 75 %) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (107 mg, 0.40 mmoles) obtenido en la etapa 4-1 del Ejemplo 4 y N,N-dimetilbenceno-1,2-diamina (60 mg, 0.44 mmoles).Etapa 55-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((2-(dimetilamino)fenilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazoloí3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheotán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (115 mg, rendimiento: 92 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-(2-(dimetilamino)fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (95 mg, 0.26 mmoles) obtenida en la etapa 55-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles).
Etapa 55-3: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(2-(dimetilamino)fenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (71 mg, rendimiento: 75 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((2-(dimetilamino)fenilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (115 mg, 0.20 mmoles) obtenido en la etapa 55-2.
Etapa 55-4: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(2-(dimetilamino)fenil)benzamida
Se preparó el compuesto del título (45 mg, rendimiento: 67 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(2-(dimetilamino)fenil)benzamida (60 mg, 0.13 mmoles) obtenida en la etapa 55-3 y cloruro de acriloílo (12 pl, 0.14 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.41-8.50(m, 1H), 8.25-8.35(m, 1H), 7.97-8.03(m, 2H), 7.82-7.85(m, 2H), 7.76-7.78(m, 1H). 7.56-7.58(m, 1H), 6.78-6.83(m, 1H), 6.36-6.48(m, 1H), 5.76-5.78(m, 1H), 5.52(s, 2H), 4.90-5.10(m, 1H), 4.50-4.87(m, 1H), 3.42-3.57(m, 1H), 3.23-3.26(m, 1H), 2.42-2.83(m, 2H), 2.20-2.31(m, 1H), 2.04-2.12(m, 1H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 56: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-ammo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
Etapa 56-1: preparación de N-(1-metil-1H-Dirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (85 mg, rendimiento: 65 %) de la misma manera que en la etapa 4-2 del Ejemplo 4, excepto en que se utilizó el cloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzoílo (107 mg, 0.40 mmoles) obtenido en la etapa 4-1 del Ejemplo 4 y 1-metil-1H-pirazol-4-amina (43 mg, 0.44 mmoles).
Etapa 56-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (104 mg, rendimiento: 90 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la N-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (85 mg, 0.26 mmoles) obtenida en la etapa 56-1 y 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles).
Etapa 56-3: preparación de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (51 mg, rendimiento: 60 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (104 mg, 0.24 mmoles) obtenido en la etapa 56-2.
Etapa 56-4: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (33 mg, rendimiento: 49 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(1-metil-lH-pirazol-4-il)benzamida (60 mg, 0.14 mmoles) obtenida en la etapa 56-3 y cloruro de acriloílo (12 j l , 0.15 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.48-8.65(m, 1H), 8.25-8.36(m, 1H), 7.92-8.08(m, 3H), 7.70-7.78(m, 2H), 7.55-7.60(m, 1H), 6.88-6.42(m, 1H), 6.43-6.47(m, 1H), 5.75-5.77(m, 1H), 4.89-5.10(m, 1H), 4.50-4.89(m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.60(m, 1H), 3.23-3.25(m, 1H), 2.75-2.89(m, 2H), 2.37-2.49(m, 1H), 2.20-2.27(m, 1H), 1.71-1.74(m, 1H).
Ejemplo 57: preparación de N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-2-(dimetilamino)benzamida
Etapa 57-1: preparación de 6-(4-amino-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (697.0 mg, rendimiento: 70.9 %) de la misma manera que en la etapa 31-2 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (1 g, 2.18 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y ácido 4-nitrofenilborónico (166.9 mg, 2.7 mmoles).
Etapa 57-2: preparación de 1-(2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-6-il)-3-(4-nitrofenil)-1H-Dirazolo[3,4-dlDirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (500 mg, rendimiento: 97.1 %) de la misma manera que en la etapa 31-3 del Ejemplo 31, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 1.33 moles) obtenido en la etapa 57-1Etapa_____57-3:_____preparación_____de_____1-(6-(4-amino-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (576.9 mg, rendimiento: 99.3 %) de la misma manera que en la etapa 32-4 del Ejemplo 32, excepto en que se utilizó la 1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (500 mg, 1.29 mmoles) obtenida en la etapa 57-2.
Etapa 57-4: preparación de_____1-(6-(4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-il)DroD-2-en-1-ona
La I-(6-(4-amino-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona (400 mg, 0.88 mmoles) obtenida en la etapa 57-3 se disolvió en etanol (3 ml). Al producto de reacción se añadió gota a gota hierro (496 mg, 8.9 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (124 ^l) y después se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 60 %).
Etapa 57-5: preparación de N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)fenil)-2-(dimetilamino)benzamida
Tras disolver ácido 2-(dimetilamino)benzoico (200 mg, 1.21 mmoles) en diclorometano (2 ml), se añadió lentamente cloruro de tionilo (265 pl, 3.63 mmoles) gota a gota y seguidamente se sometió a agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en diclorometano (1 ml), y a continuación, se añadieron 264 pl en otro reactor. Se añadió a lo anterior gota a gota diclorometano (2 ml) y, a continuación, se añadieron secuencialmente el 1-(6-(4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona (100 mg, 0.27 mmoles) obtenido en la etapa 57-4 y trietilamina (56 pl, 0.4 mmoles). El producto de reacción se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, se diluyó con diclorometano y, a continuación, se lavó con agua. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título (30.3 mg, rendimiento 21.8 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 11.43(s, 1H), 8.36-8.38(m, 1H), 8.24-8.32(dd, 1H), 7.90-7.96(m, 2H), 7.62-7.69(m, 2H), 7.35-7.47(m, 1H), 7.22-7.24(d, 1H), 7.08-7.11(t, 1H), 6.82-6.88(dd, 1H), 6.46-6.51(dd, 1H), 6.17-6.23(m, 1H), 5.69-5.74(m, 2H), 4.89-5.01(m, 1H), 4.56-4.61(m, 1H), 3.49-3.55(m, 1H), 2.79-2.83(m, 7H), 2.60-2.61(m, 1H), 2.07-2.41(m, 2H), 1.63-1.65(m, 1H).
Ejemplo 58: preparación de (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (26 mg, rendimiento: 51 %) de la misma manera que en el Ejemplo 45, excepto en que se utilizó la (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (50 mg, 0.092 mmoles) obtenida en el Ejemplo 44 y morfolina (12 mg, 0.14 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.34-8.37(m, 1H), 7.62-7.64(m, 2H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.12-7.25(m, 5H), 6.96-7.08(m, 1H), 6.20-6.71(m, 1H), 5.50-5.70(s, 2H), 5.06-5.19(m, 1H), 4.50-4.89(m, 1H), 3.68-3.73(m, 4H), 3.44-3.47(m, 1H), 3.30-3.32(m, 1H), 3.14-3.19(m, 2H), 2.83-2.86(m, 2H), 2.42-2.50(m, 4H), 2.02-2.27(m, 2H), 1.70-1.72(m, 1H).
Ejemplo 59: preparación de 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]octán-2-il)prop-2-en-1-eno
Etapa 59-1: preparación de 6-(4-amino-3-vodo-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1loctán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (200 mg, rendimiento: 56 %) de la misma manera que en la etapa 1-1 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó 6-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octán-2-carboxilato de terc-butilo (880 mg, 3.89 mmoles) y 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (680 mg, 2.59 mmoles).
Etapa 59-2: preparación de 6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.2loctán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (660 mg, rendimiento: 54 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]octán-2-carboxilato de terc-butilo (1.13 g, 2.41 mmoles) obtenido en la etapa 59-1 y ácido (4-fenoxifenil)borónico (640 mg, 3.00 mmoles).
Etapa 59-3: preparación de hidrocloruro de 1-(2-azabiciclo[2.2.2loctán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-4-amina
Se preparó el compuesto del título (410 mg, rendimiento: 71 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó 6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octán-2-carboxilato de terc-butilo (660 mg, 1.29 mmoles) obtenido en la etapa 59-2.
Etapa 59-4: preparación de____1 -(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-Dirazolo[3,4-dlpirimidín-1 -il)-2-azabiciclo[2.2.1loctán-2-il)Drop-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (57 mg, rendimiento: 55 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 1-(2-azabiciclo[2.2.2]octán-6-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 59-3 y cloruro de acriloílo (90 pl, 1.11 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.22-8.25(m, 1H), 7.65-7.67(m, 2H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.09-7.185(m, 5H), 6.61-6.68(m, 1H), 6.14-6.22(m, 1H), 5.65-5.75(m, 1H), 5.12(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.45-3.65(m, 1H), 3.35-3.38(m, 1H), 2.41-2.51(m, 2H), 1.87-1.90(m, 2H), 1.55-1.60(m, 2H).
Ejemplo 60: preparación de (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-(dimetilamino)but-2-enoíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida.
Etapa 60-1: preparación de (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-bromobut-2-enoíl)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 54 %) de la misma manera que en el Ejemplo 44, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida (160 mg, 0.35 mmoles) obtenido en la etapa 4-4 del Ejemplo 49 y cloruro de (E)-4-bromobut-2-enoílo (70 mg, 0.39 mmoles).
Etapa 60-2: preparación de (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazoloí3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (32 mg, rendimiento: 68 %) de la misma manera que en el Ejemplo 45, excepto en que se utilizó la (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-bromobut-2-enoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida (50 mg, 0.055 mmoles) obtenida en la etapa 60-1 y N,N-dimetilamina (6 mg, 0.13 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.41-8.50(m, 1H), 8.25-8.35(m, 1H), 7.97-8.03(m, 2H), 7.82-7.85(m, 2H), 7.76-7.78(m, 1H). 7.56-7.58(m, 1H), 6.78-6.83(m, 1H), 6.36-6.48(m, 1H), 5.76-5.78(m, 1H), 5.52(s, 2H), 4.90-5.10(m, 1H), 4.50-4.87(m, 1H), 3.42-3.57(m, 1H), 3.23-3.26(m, 1H), 2.42-2.83(m, 2H), 2.20-2.31(m, 1H), 2.04-2.12(m, 1H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 61: preparación de (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-(4-metilpiperazín-1-il)but-2-enoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (17 mg, rendimiento: 33 %) de la misma manera que en el Ejemplo 45, excepto en que se utilizó la (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-bromobut-2-enoil)-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida (50 mg, 0.087 mmoles) obtenida en la etapa 60-1 del Ejemplo 60 y 1-metilpiperazina (15 mg, 0.13 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.41-8.44(m, 2H), 8.32-8.33(m, 2H), 8.10-8.13(m, 3H), 7.80-7.86(m, 4H), 7.12-7.15(m, 1H), 5.80-5.95(s, 2H), 5.01-5.21(m, 1H), 4.80-4.85(m, 1H), 4.20-4.35(m, 2H), 3.34-3.40(m, 8H), 3.00-3.05(m, 1H), 2.80-2.82(m, 2H), 2.71-2.75(m, 1H), 2.15-2.25(m, 2H), 1.95-2.05(m, 3H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 62: preparación de (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(4-metilpiperazín-1 -il)but-2-en-1 -ona
Se preparó el compuesto del título (41 mg, rendimiento: 52 %) de la misma manera que en el Ejemplo 45, excepto en que se utilizó la (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (50 mg, 0.092 mmoles) obtenida en el Ejemplo 44 y 1-metilpiperazina (15 mg, 0.14 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.33-8.37(m, 1H), 7.61-7.65(m, 2H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.07-7.20(m, 4H), 6.88-6.90(m, 2H), 6.25-6.70(m, 1H), 5.60-5.80(s, 2H), 5.01-5.17(m, 1H), 4.82-4.92(m, 1H), 4.48-4.50(m, 1H), 4.45-4.50(m, 4H), 4.25-4.35(m, 4H), 3.01-3.10(m, 1H), 2.78-2.80(m, 2H), 2.70-2.72(m, 1H), 2.50-2.55(m, 2H), 2.27-2.30(m, 1H), 1.95-2.05(m, 3H), 1.70-1.72(m, 1H).
Ejemplo 63: preparación de (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-n)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(piperidín-1 -il) but-2-en-1 -ona
Se preparó el compuesto del título (40 mg, rendimiento: 70 %) de la misma manera que en el Ejemplo 45, excepto en que se utilizó la (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (50 mg, 0.092 mmoles) obtenida en el Ejemplo 44 y piperidina (14 mg, 0.14 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.34-8.37(m, 1H), 7.63-7.65(m, 2H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.17-7.27(m, 3H), 6.95-7.15(m, 3H). 6.20-6.82(m, 1H), 5.60-5.70(s, 2H), 5.11-5.19(m, 1H), 4.51-4.87(m, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.22-3.30(m, 3H), 2.83-2.86(m, 2H), 2.40-2.50(m, 4H), 2.25-2.30(m, 2H), 2.05-2.20(m, 2H), 1.72-1.74(m, 1H), 1.50-1.59(m, 4H).Ejemplo 64: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida
Etapa 64-1: preparación de 6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridín-2-ilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (590 mg, rendimiento: 99 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H--pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1.10 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y ácido (2-fluoro-4-(piridín-2-ilcarbamoíl)fenil)borónico (470 mg, 1.37 mmoles).
Etapa 64-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (302 mg, rendimiento: 56 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridm-2-ilcarbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (615 mg, 1.13 mmoles) obtenido en la etapa 64-1.
Etapa 64-3: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (160 mg, rendimiento: 51 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida (302 mg, 0.63 mmoles) obtenido en la etapa 64-2 y cloruro de acriloílo (260 pl, 3.14 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.41-8.50(m, 1H), 8.25-8.35(m, 1H), 7.97-8.03(m, 2H), 7.82-7.85(m, 2H), 7.76-7.78(m, 1H), 7.56-7.58(m, 1H), 6.78-6.83(m, 1H), 6.36-6.48(m, 1H), 5.76-5.78(m, 1H), 5.52(s, 2H), 4.90-5.10(m, 1H), 4.50-4.87(m, 1H), 3.42-3.57(m, 1H), 3.23-3.26(m, 1H), 2.42-2.83(m, 2H), 2.20-2.31(m, 1H), 2.04-2.12(m, 1H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 65: preparación de (E)-1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en- 1-ona
Se preparó el compuesto del título (57 mg, rendimiento: 41 %) de la misma manera que en el Ejemplo 44, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 1-(2-azabicido[2.2.1]heptán-5-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[S,4-d]pirimidm-4-amina (110 mg, 0.25 mmoles) obtenido en la etapa 11-3 del Ejemplo 11 y cloruro de (E)-4-bromobut-2-enoílo (140 mg, 0.76 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.24-8.26(m, 1H), 7.70-7.77(m, 2H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.11-7.20(m, 5H), 6.97-7.02(m, 1H), 6.88-6.90(m, 1H), 5.21-5.24(m, 2H), 3.76(s, 2H), 2.97-3.05(m, 1H), 2.88-2.90(m, 1H), 2.75-2.78(m, 1H), 2.68-2.70(m, 1H), 2.20-2.25(m, 1H), 1.85-1.88(m, 1H), 1.70-1.72(m, 1H).
Ejemplo 66: preparación de (E)-1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(piperidín-1-il)but-2-en-1-ona
Se preparó el compuesto del título (21 mg, rendimiento: 37 %) de la misma manera que en el Ejemplo 45, excepto en que se utilizó la (E)-1-(5-(4-amino-S-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1-ona (57 mg, 0.11 mmoles) obtenida en el Ejemplo 65 y piperidina (17 mg, 0.16 mmoles). RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.29-8.30(m, 1H), 7.55-7.62(m, 2H), 7.30-7.35(m, 3H), 7.05-7.40(m, 5H), 6.88-6.90(m, 1H), 6.25-6.62(m, 1H), 5.70-5.95(s, 2H), 5.35-5.40(m, 1H), 4.72-4.75(m, 1H), 4.50-4.60(m, 1H), 3.55-3.60(m, 1H), 3.10-3.S0(m, 2H), 2.95-3.05(m, 2H), 2.75-2.80(m, 2H), 2.65-2.70(m, 2H), 2.20-2.35(m, 2H), 1.95-2.05(m, 2H), 1.70-1.72(m, 1H).
Ejemplo 67: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Etapa 67-1: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((4-fluoroDiridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-Dirazolo[3,4-dlDirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (73 mg, rendimiento: 61 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H--pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y N-(4-fluoropiridín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-benzamida (94 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 67-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-6-il)-1H-Dirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (49 mg, rendimiento: 82 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((4-fluoropiridm-2-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (73 mg, 0.13 mmoles) obtenido en la etapa 67-1.
Etapa 67-3: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.11heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (28 mg, rendimiento: 55 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida (49 mg, 0.10 mmoles) obtenido en la etapa 67-2 y cloruro de acriloílo (41 pl, 0.51 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.73-8.80(m, 1H), 8.41-8.46(m, 1H), 8.22-8.30(m, 2H), 8.09-8.12(m, 2H), 7.87-7.89(m, 2H). 6.85-6.90(m, 1H), 6.81-6.84(m, 0.6H), 6.46-6.50(m, 1H), 6.30-6.35(m, 0.4H), 5.78-5.80(m, 1H), 5.47-5.52(s, 2H), 5.15-5.27(m, 1H), 4.50-4.89(m, 1H), 3.52-3.60(m, 1H), 3.28-3.35(m, 1H), 2.87-2.89(m, 1H), 2.41-2.46(m, 1H), 2.10-2.27(m, 2H), 1.75-1.77(m, 1H).
Ejemplo 68: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)benzamida
Etapa 68-1: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((4-metilpiridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpiridín-2-il)-2-azabiciclo[2.2.11heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (74 mg, rendimiento: 63 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.21 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y N-(4-metilpiridín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-benzamida (93 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 68-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (59 mg, rendimiento: 91 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((4-metilpiridm-2-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridm-2-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (74 mg, 0.14 mmoles) obtenido en la etapa 68-1.
Etapa 68-3: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (35 mg, rendimiento: 57 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)benzamida (59 mg, 0.12 mmoles) obtenido en la etapa 68-2 y cloruro de acriloílo (50 pl, 0.62 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.85-8.90(s, 1H), 8.25-8.41(m, 2H), 8.08-8.15(m, 3H), 7.82-7.89(m, 2H), 6.92-6.97(m, 1H), 6.37-6.78(m, 1H), 6.42-6.46(m, 1H), 5.75-6.80(m, 1H), 5.60-5.70(s, 2H), 5.11-5.24(m, 1H), 4.55-4.87(m, 1H), 3.72-3.74(m, 1H), 3.47-3.52(m, 1H), 3.27-3.35(m, 1H), 2.85-2.87(m, 1H), 2.57-2.60(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.25-2.30(m, 1H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 69: preparación de 4-(1-((1R,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Etapa 69-1: preparación de (1R,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabicicloí2.2.1lheotán-2-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-carboxilato de terc-butilo (7.8 g, 40.0 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y, a continuación, se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente a lo anterior solución de boranotetrahidrofurano 1 M (40 ml, 40.0 mmoles) y seguidamente se sometió a agitación a 0 °C durante 3 horas. Tras completarse la reacción, se añadió agua (1 ml) para eliminar el borano restante y se disolvió perborato sódico (15.4 g, 100.0 mmoles) en agua (60 ml) y se añadió de una vez, seguido de agitación a 20 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo: 100 %), obteniendo el compuesto del título (3.0 g, rendimiento: 35 %).
Etapa 69-2: preparación de (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-vodo-1H-pirazoloí3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Tras disolver el (1R,4S,6R)-6-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (613 mg, 2.9 mmoles) obtenido en la etapa 69-1 se disolvió en tetrahidrofurano (22 ml), se añadió lentamente a lo anterior azodicarboxilato de diisopropilo (0.6 ml, 2.9 mmoles). Tras someter a agitación la solución de reacción durante 1 minuto, se añadió a lo anterior 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-4-amina (500 mg, 1.9 mmoles) y se calentó durante 3 a 5 minutos hasta la disolución completa del sólido que queda en la solución de reacción, seguido de agitación a 20 °C durante 1 hora. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo: 100 %), proporcionando el compuesto del título (47 mg, rendimiento: 54 %).
Etapa 69-3: preparación de (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(4-(piridín-2-ilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Tras disolver el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0.6 mmoles) obtenido en la etapa 69-2 en 1,4-dioxano (7 ml) y agua (1 ml), se añadieron secuencialmente a lo anterior ácido (4-(piridín-2-ilcarbamoíl) fenil)borónico (199 mg, 0.8 mmoles), carbonato de potasio (454 mg, 3.3 mmoles) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (34 mg, 0.1 mmoles), y la mezcla se sometió a reflujo y se sometió a agitación a 110 °C durante 90 minutos. Tras completarse la reacción, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo al 100 %), obteniendo el compuesto del título (330 mg, rendimiento: 96 %).
Etapa 69-4: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Tras disolver el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(4-(piridm-2-ilcarbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (30o mg, 0.6 mmoles) obtenido en la etapa 69-3 en acetato de etilo (2 ml), se añadió a lo anterior ácido clorhídrico 1 N (5 ml) disuelto en acetato de etilo, seguido de agitación a 20 °C durante 4 horas. Tras completarse la reacción, se filtró la solución, obteniendo el compuesto del título (240 mg, rendimiento: 98 %).
Etapa 69-5: preparación de 4-(1-((1R,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Se disolvió en tetrahidrofurano (24 ml) y agua (8 ml) el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(piridm-2-il)benzamida (240 mg, 0.51 mmoles) obtenido en la etapa 69-4 y, a continuación, se enfrió a 0°C, y se añadió bicarbonato sódico (220 mg, 2.6 mmoles). Se disolvió cloruro de acriloílo (0.2 ml, 2.6 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió lentamente a la solución de reacción, seguido de agitación a 20°C durante 10 minutos. Tras completarse la reacción, se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro amónico y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida, obteniendo el compuesto del título (90 mg, rendimiento: 37 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.72-8.74(m, 1H), 8.42-8.45(m, 2H), 8.32-8.33(m, 1H), 8.10-8.15(m, 2H), 7.86-7.90(m, 2H). 7.81-7.83(m, 1H), 7.10-7.12(m, 1H), 6.47-6.82(m, 1H), 6.40-6.47(m, 1H), 5.74-5.77(m, 1H), 5.50-5.73(s, 2H), 5.15-5.20(m, 1H), 4.55-4.95(m, 1H), 3.51-3.60(m, 1H), 3.25-3.29(m, 1H), 2.87-2.88(m, 1H), 2.41-2.50(m, 1H), 2.22-2.30(m, 2H), 1.73-1.75(m, 1H).
Ejemplo 70: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo [2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-H)-N-(6-(trifíuommetil)piridm-2-H)benzamida
Etapa 70-1: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((6-(trifluorometil)Diridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-Dirazolof3.4-dlDirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 83 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida (110 mg, 0.27 mmoles).Etapa 70-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (83 mg, rendimiento: 86 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((6-(trifluorometil)piridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0.18 mmoles) obtenido en la etapa 70-1
Etapa 70-3: preparación de 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo [2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (35 mg, rendimiento: 41 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)benzamida (83 mg, 0.16 mmoles) obtenido en la etapa 70-2 y cloruro de acriloílo (71 pl, 0.78 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.82-8.83(m, 1H), 8.60-8.62(m, 1H), 8.39-8.42(m, 1H), 8.10-8.12(m, 2H), 7.93-7.95(m, 1H), 7.84-7.86(m, 2H), 7.47-7.48(m, 1H), 6.76-6.80(m, 0.6H), 6.42-6.45(m, 1H), 6.31-6.35(m, 0.4H), 5.45-5.55(s, 2H), 5.10-5.22(m, 1H), 4.53-4.89(m, 1H), 3.42-3.50(m, 1H), 3.27-3.32(m, 1H), 2.86-2.90(m, 1H), 2.52-2.57(m, 1H), 2.10-2.35(m, 2H), 1.71-1.74(m, 1H).
Ejemplo 71: preparación de 4-(I-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-cianopiridín-2-il)benzamida
Etapa 71-1: preparación de 6-(4-amino-3-(4-((4-cianopiridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (57 mg, rendimiento: 47 %) de la misma manera que en la etapa 1-2 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 1-1 del Ejemplo 1 y N-(4-cianopiridín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-benzamida (96 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 71-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(4-cianopiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (42 mg, rendimiento: 84 %) de la misma manera que en la etapa 1-3 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el 6-(4-amino-3-(4-((4-cianopiridm-2-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (57 mg, 0.10 mmoles) obtenido en la etapa 71-1.
Etapa 71-3: preparación de 4-(I-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d¡pirimidín-3-il)-N-(4-cianopiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (15 mg, rendimiento: 35 %) de la misma manera que en la etapa 1-4 del Ejemplo 1, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-cianopiridín-2-il)benzamida (42 mg, 0.086 mmoles) obtenido en la etapa 71-2 y cloruro de acriloílo (39 pl, 0.43 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.85-8.91(m, 1H), 8.74-8.79(m, 1H), 8.37-8.50(m, 2H), 8.12-8.20(m, 2H), 7.87-7.89(m, 2H). 7.33-7.34(m, 1H), 6.85-6.90(m, 0.6H), 6.47-6.49(m, 1H), 6.30-6.35(m,0.4H), 5.75-5.78(m, 1H), 5.55-5.57(s, 2H), 5.15-5.30(m, 1H), 4.50-4.89(m, 1H), 3.42-3.57(m, 1H), 3.22-3.27(m, 1H), 2.87-2.90(m, 1H), 2.45-2.52(m, 1H), 2.14-2.27(m, 2H), 1.73-1.75(m, 1H).
Ejemplo 72: preparación de 4-(l-((1S,4R,6S)-2-acríloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-4-ammo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Etapa 72-1: preparación de (1S,4R.6S)-6-(4-amino-3-(4-(4-fluoroDiridín-2-il)carbamoíl)fenil-1H-Dirazolo[3,4-dlDirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (260 mg, rendimiento: 74 %) de la misma manera que en la etapa 69-3 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 69-2 del Ejemplo 69 y N-(4-fluoropiridm-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (94 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 72-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(1S,4R,6S)-2-azabiciclof2.2.1lheptán-6-il)-1H-Dirazoloí3,4-dlDirimidín-3-il)-N-(4-fluorooiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (220 mg, rendimiento: 99 %) de la misma manera que en la etapa 69-4 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(4-(4-fluoropiridm-2-il)carbamofl)feniMH-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (260 mg, 0.48 mmoles) obtenido en la etapa 72-1.
Etapa 72-3: preparación de 4-(I-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (81 mg, rendimiento: 32 %) de la misma manera que en la etapa 69-5 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-(1S,4R,6S)-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-N-(4-fluoropiridm-2-il)benzamida (240 mg, 0.50 mmoles) obtenido en la etapa 72 2 y cloruro de acriloílo (120 pl, 1.5 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.81(s, 1H), 8.43-8.50(m, 1H), 8.31-8.35(m, 1H), 8.25-8.32(m, 2H), 8.10-8.20(m, 2H).
7.88-7.92(m, 2H), 6.91-6.93(m, 1H), 6.41-6.87(m, 1H), 6.51-6.55(m, 1H), 5.77-5.82(m, 1H), 5.50-5.70(s, 2H), 5.15-5.30(m, 1H), 4.60-4.95(m, 1H), 3.50-3.59(m, 1H), 3.31-3.41(m, 1H), 2.92-2.97(m, 1H), 2.42-2.59(m, 1H), 2.15-2.29(m, 2H), 1.77-1.80(m, 1H).
Ejemplo 73: preparación de 4-(I-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Etapa 73-1: preparación de (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-((4-fluoropiridín-2-il)carbamoíl)fenil-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (82 mg, rendimiento: 33 %) de la misma manera que en la etapa 69-3 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 69-2 del Ejemplo 69 y 3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (99 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 73-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3.4-dlpirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (67 mg, rendimiento: 99 %) de la misma manera que en la etapa 69-4 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-((4-fluoropiridm-2-il)carbamofl)fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (82 mg, 0.15 mmoles) obtenido en la etapa 73-1.
Etapa 73-3: preparación de 4-(I-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (15 mg, rendimiento: 20 %) de la misma manera que en la etapa 69-5 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida (71 mg, 0.14 mmoles) obtenido en la etapa 73-2 y cloruro de acriloílo (35 pl, 0.43 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.71(s, 1H), 8.42-8.50(m, 1H), 8.31-8.35(m, 1H), 8.21-8.27(m, 1H), 7.90-7.95(m, 2H).
7.85-7.88(m, 1H), 6.91-6.95(m, 1H), 6.43-6.90(m, 1H), 6.51-6.54(m, 1H), 5.81-5.85(m, 1H), 5.42-5.50(s, 2H), 5.17-5.30(m, 1H), 4.55-4.97(m, 1H), 3.41-3.51(m, 1H), 3.20-3.31(m, 1H), 2.82-2.85(m, 1H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.19-2.31(m, 2H), 1.77-1.80(m, 1H).
Ejemplo 74: preparación de 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-cianoacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Tras disolver el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida (500 mg, 1.1 mmoles) obtenido en la etapa 69-4 del Ejemplo 69 en tetrahidrofurano (11 ml) y N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron secuencialmente a lo anterior ácido 2-cianoacético (92 mg, 1.1 mmoles), (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilén]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio) (493 mg, 1.3 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (560 pl, 3.2 mmoles), seguido de agitación a 20 °C durante 12 horas. Tras completarse la reacción, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con cloruro sódico saturado. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (acetato de etilo: 100 %) obteniendo el compuesto del título (460 mg, rendimiento: 86 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.52-8.62(m, 1H), 8.34-8.50(m, 3H), 8.21-8.23(m, 1H), 7.97-8.02(m, 2H), 7.84-7.86(m, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 5.01-5.18(m, 1H), 4.25-4.80 (m, 1H), 3.82-3.87(m, 2H), 3.47-3.57(m, 1H), 3.20-3.40(m, 1H), 3.16-3.18(m, 1H), 2.82-2.90(m, 1H), 2.27-2.50(m, 1H), 2.11-2.21(m, 1H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 75: preparación de 4-(4-amino-1-((1R,4R)-2-(2-ciano-3-ciclopropilacriloíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamid
Tras disolver la 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-cianoacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida (50 mg, 0.10 mmoles) obtenida en el Ejemplo 74 en metanol (2 ml), se añadió a lo anterior ciclopropanocarbaldehído (12 pl, 0.15 mmoles) y piperidina (20 pl, 0.20 mmoles), seguido de agitación a 20 °C durante 2 horas. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla bajo presión reducida y se eliminó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (cloruro de metileno/metanol=9/1), obteniendo el compuesto del título (23 mg, rendimiento: 42 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 9.37(s, 1H), 8.42-8.44(m, 1H), 8.24-8.33(m, 2H), 8.10-8.12(m, 2H), 7.79-7.89(m, 3H), 6.85-7.15(m, 2H). 5.22-5.25(m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 3.55-3.90(m, 1H), 3.15-3.40(m, 1H), 2.55-2.61(m, 1H), 2.41-2.49(m, 1H), 2.12-2.20(m, 1H), 2.05-2.10(m, 1H), 1.82-1.89(m, 1H), 0.94-1.02(m, 1H), 0.87-0.93(m, 4H).
Ejemplo 76: preparación de 4-(4-amino-1-((1R,4R)-2-(2-ciano-4-metilpent-2-enoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (15 mg, rendimiento: 27 %) de la misma manera que en el Ejemplo 75, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-cianoacetil)-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida (60 mg, 0.15 mmoles) obtenida en la etapa 74 e isobutiraldehído (13 pl, 0.17 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.78-8.80(m, 1H), 8.31-8.42(m, 3H), 8.10-8.15(m, 2H), 7.75-7.85(m, 3H), 7.20-7.25(m, 1H), 5.61-5.95(m, 1H), 5.25-5.30(m, 1H), 4.78-4.85(m, 1H), 3.25-3.40(m, 2H), 2.85-3.02(m, 2H), 2.52-2.58(m, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.75-1.80(m, 1H), 1.25-1.27(m, 3H), 1.22-1.25(m, 3H).
Ejemplo 77: preparación de 4-(I-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-metilpiridín-2-il)benzamida
Etapa 77-1: preparación de (1SAR,6S)-6-(4-amino-3-(4-((3-metilpiridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (84 mg, rendimiento: 82 %) de la misma manera que en la etapa 69-3 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (86 mg, 0.19 mmoles) obtenido en la etapa 69-2 del Ejemplo 69 y N-(3-metilpiridín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (80 mg, 0.24 mmoles).
Etapa 77-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-p¡razolo[3.4-dlp¡r¡m¡dín-3-¡l)-N-(3-met¡lp¡r¡dín-2-¡l)benzam¡da
Se preparó el compuesto del título (73 mg, rendimiento: 99 %) de la misma manera que en la etapa 69-4 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(4-((3-metilpiridm-2-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (84 mg, 0.06 mmoles) obtenido en la etapa 77-1.
Etapa 77-3: preparación de 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(3-metilpiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (30 mg, rendimiento: 34 %) de la misma manera que en la etapa 69-5 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-metilpiridín-2-il)benzamida (84 mg, 0.18 mmoles) obtenido en la etapa 77-2 y cloruro de acriloílo (22 pl, 0.26 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.61-8.71(s, 1H), 8.42-8.50(m, 1H), 8.10-8.36(m, 2H), 7.79-7.83(m, 2H), 7.62-7.72(m, 1H), 7.45-7.50(m, 1H), 7.14-7.20(m, 1H), 6.33-6.80(m, 1H), 6.44-6.47(m, 1H), 5.74-5.76(m, 1H), 5.02-5.19(m, 1H), 4.53-4.87(m, 1H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.20-3.30(m, 1H), 2.85-2.87(m, 1H), 2.51-2.58(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.31-2.34(m, 1H), 2.11-2.15(m, 1H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 78: preparación de 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida
Etapa 78-1: preparación de (1S,4R.6S)-6-(4-amino-3-(4-(3-(trifluorometil)Diridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-Dirazolo[3,4-dlDirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (48 mg, rendimiento: 43 %) de la misma manera que en la etapa 69-3 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (86 mg, 0.19 mmoles) obtenido en la etapa 69-2 del Ejemplo 69 y N-(3-(trifluorometil)piridín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (92 mg, 0.24 mmoles).Etapa 78-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S.4R.6S)-2-azabiciclof2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlDirimidín-3-il)-N-(3-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (36 mg, rendimiento: 88 %) de la misma manera que en la etapa 69-4 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(4-(3-(trifluorometil)piridm-2-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (48 mg, 0.081 mmoles) obtenido en la etapa 78-1.
Etapa 78-3: preparación de 4-(1-((1SAR,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-N-(3-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (23 mg, rendimiento: 46 %) de la misma manera que en la etapa 69-5 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida (48 mg, 0.09 mmoles) obtenido en la etapa 78-2 y cloruro de acriloílo (l1 pl, 0.14 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.76-8.78(m, 1H), 8.31-8.40(m, 2H), 7.97-8.07(m, 3H), 7.80-7.85(m, 2H), 7.27-7.34(m, 1H), 6.34-6.82(m, 1H), 6.44-6.48(m, 1H), 5.71-5.77(m, 1H), 5.56(s, 2H), 5.11-5.21(m, 1H), 4.54-4.88(m, 1H), 3.42-3.48(m, 1H), 3.29-3.34(m, 1H), 2.86-2.90(m, 2H), 2.31-2.49(m, 1H), 2.20-2.27(m, 1H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo 79: preparación de 4-(I-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-metilbenzamida
Etapa 79-1: preparación de (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(metilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolof3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (100 mg, rendimiento: 95 %) de la misma manera que en la etapa 69-3 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 69-2 y ácido (2-fluoro-4-(metilcarbamoíl)fenil)borónico (54 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 79-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-3-fluoro-N-metilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (63 mg, rendimiento: 73 %) de la misma manera que en la etapa 69-4 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(metilcarbamoíl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.21 mmoles) obtenido en la etapa 79-1.
Etapa 79-3: preparación de 4-(I-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-3-fluoro-N-metilbenzamida
Se preparó el compuesto del título (38 mg, rendimiento: 58 %) de la misma manera que en la etapa 69-5 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-metilbenzamida (63 mg, 0.15 mmoles) obtenido en la etapa 79-2 y cloruro de acriloílo (18 pl, 0.23 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.38-8.42(m, 1H), 7.64-7.72(m, 3H), 6.76-6.80(m, 0.6H), 6.42-6.45(m, 1H), 6.30-6.35(m, 0.4H), 5.74-5.77(m, 1H), 5.29-5.32(s, 2H), 5.09-5.19(m, 1H), 4.53-4.88(m, 1H), 3.41-3.48(m, 1H), 3.21-3.30(m, 1H), 3.07(s, 3H), 2.83-2.85(m, 1H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.12-2.25(m, 2H), 1.75-1.78(m, 1H).
Ejemplo 80: preparación de 4-(l-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-cloro-N-(piridín-2-il)benzamida
Etapa 80-1: preparación de (1S.4R.6S)-6-(4-amino-3-(2-cloro-4-(Diridín-2-ilcarbamoíl)fenil)-1H-Dirazolo[3.4-dlDirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 99 %) de la misma manera que en la etapa 69-3 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 69-2 del Ejemplo 69 y 3-cloro-N-(piridín-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)benzamida (98 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 80-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S.4R.6S)-2-azabiciclof2.2.1lheptán-6-il)-1H-Dirazolo[3,4-dlDirimidín-3-il)-2-cloro-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (98 mg, rendimiento: 78 %) de la misma manera que en la etapa 69-4 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(2-cloro-4-(piridm-2-ilcarbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0.25 mmoles) obtenido en la etapa 80-1.
Etapa 80-3: preparación de 4-(I-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-3-cloro-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (56 mg, rendimiento: 55 %) de la misma manera que en la etapa 69-5 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-2-cloro-N-(piridm-2-il)benzamida (98 mg, 0.20 mmoles) obtenido en la etapa 80-2 y cloruro de acriloílo (24 pl, 0.30 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 9.12-9.20(m, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.25-8.27(m, 1H), 8.16-8.18(m, 1H), 7.95-7.98(m, 1H). 7.80-7.83(m, 1H), 7.64-7.66(m, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 6.77-6.81(m, 0.6H), 6.45-6.48(m, 1H), 6.28-6.31(m, 0.4H), 5.72-5.77(m, 1H), 5.11-5.29(m, 1H), 4.54-4.90(m, 1H), 3.41-3.51(m, 1H), 3.25-3.33(m, 1H), 2.80-2.90(m, 1H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.17-2.30(m, 2H), 1.70-1.73(m, 1H).
Ejemplo 81: preparación de 4-(I-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-metoxi-N-(piridín-2-il)benzamida
Etapa 81-1: preparación de (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(2-metoxi-4-(piridín-2-ilcarbamoíl)fenil-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 99 %) de la misma manera que en la etapa 69-3 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 69-2 del Ejemplo 69 y ácido (2-metoxi-(fenilcarbamoíl)fenil)borónico (97 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 81-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-3-metoxi-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (85 mg, rendimiento: 77 %) de la misma manera que en la etapa 69-4 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(2-metoxi-4-(piridm-2-ilcarbamofl)fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 81-1.
Etapa 81-3: preparación de 4-(I-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-3-metoxi-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (41 mg, rendimiento: 47 %) de la misma manera que en la etapa 69-5 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-metoxi-N-(piridín-2-il)benzamida (85 mg, 0.17 mmoles) obtenido en la etapa 81 2 y cloruro de acriloílo (21 pl, 0.26 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 9.05-9.07(m, 1H), 8.24-8.42(m, 3H), 7.78-7.82(m, 1H), 7.70-7.71(m, 1H), 7.60-7.62(m, 2H). 7.10-7.13(m, 1H), 6.80-6.84(m, 0.6H), 6.43-6.46(m, 1H), 6.27-6.30(m, 0.4H), 5.78-5.80(m, 1H), 5.07-5.17(m, 1H), 4.41-4.82(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.43-3.55(m, 1H), 3.26-3.32(m, 1H), 2.84-2.86(m, 1H), 2.37-2.50(m, 1H), 2.11-2.25(m, 2H), 1.70-1.73(m, 1H).
Ejemplo 82: preparación de 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-ciano-3-ciclopropilacriloíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirímidm-3-il)-3-fluoro-N-(piridm-2-il) benzamida
Etapa 82-1: preparación de (1S.4R.6S)-6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(Diridín-2-il)carbamoíl)fenil)-1H-Dirazolo[3.4-dlDirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1lheDtán-2-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título (77 mg, rendimiento: 65 %) de la misma manera que en la etapa 69-3 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0.22 mmoles) obtenido en la etapa 69-2 del Ejemplo 69 y ácido (2-fluoro-4-(piridín-2-ilcarbamoíl)fenil)borónico (71 mg, 0.27 mmoles).
Etapa 82-2: preparación de hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S.4R.6S)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-ill-1H-pirazolo[3,4-dlDirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (68 mg, rendimiento: 99 %) de la misma manera que en la etapa 69-4 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el (1S,4R,6S)-6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-(piridm-2-il)carbamofl)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxilato de terc-butilo (77 mg, 0.14 mmoles) obtenido en la etapa 82-1.
Etapa 82-3: preparación de 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-cianoacetil)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-dlpirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (71 mg, rendimiento: 97 %) de la misma manera que en el Ejemplo 74, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-3-fluoro-N-(piridm-2-il)benzamida (68 mg, 0.14 mmoles) obtenido en la etapa 82-2 y ácido 2-cianoacético (12 mg, 0.14 mmoles).
Etapa_____82-4: preparación de 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-ciano-3-ciclopropilmethacriloíl)-2-azabicicloí2.2.1lheDtán-6-il)-1H-Dirazoloí3,4-dloirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(Diridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (52 mg, rendimiento: 67 %) de la misma manera que en el Ejemplo 75, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-cianoacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida (71 mg, 0.14 mmoles) obtenida en la etapa 82-3 y ciclopropanocarbaldehído (16 mg, 0.21 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 9.75(s, 1H), 8.49-8.51(m, 1H), 8.27-8.32(m, 2H), 7.89-7.95(m, 3H), 7.77-7.78(m, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 6.82-7.15(m, 1H), 5.25-5.31(m, 1H), 4.79-4.99(m, 1H), 3.93-4.25(m, 1H), 3.41-3.49(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 2.48-2.54(m, 1H), 2.25-2.33(m, 1H), 2.15-2.17(m, 1H), 1.80-1.82(m, 1H), 0.90-0.96(m, 4H).
Ejemplo 83: preparación de 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-ciano-3-ciclopropilmethacriloíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamidaEtapa 83-1: preparación de 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-cianoacetil)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazolo[3.4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (68 mg, rendimiento: 85 %) de la misma manera que en el Ejemplo 74, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridm-2-il)benzamida (75 mg, 0.15 mmoles) obtenido en la etapa 73-2 del Ejemplo 73 y ácido 2-cianoacético (13 mg, 0.15 mmoles).
Etapa 83-2: preparación de 4-(4-amino-1-((1RAR,6S)-2-(2-ciano-3-ciclopropilacriloíl)-2-azabiciclo[2.2.1lheptán-6-il)-1H-pirazoloí3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (46 mg, rendimiento: 62 %) de la misma manera que en el Ejemplo 75, excepto en que se utilizó la 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-cianoacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida (68 mg, 0.13 mmoles) obtenida en la etapa 83-1 y ciclopropanocarbobaldehído (14 pl, 0.19 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 9.27(s, 1H), 8.22-8.32(m, 3H), 7.87-7.89(m, 2H), 7.72-7.75(m, 1H), 6.88-7.15(m, 1H), 6.89-6.90(m, 1H), 5.55-5.85(m, 2H), 5.24-5.26(m, 1H), 4.75-4.85(m, 1H), 3.87-3.91(m, 1H), 3.22-3.45(m, 1H), 2.88-2.91(m, 1H), 2.54-2.56(m, 1H), 2.22-2.23(m, 1H), 1.76-1.78(m, 1H), 1.05-1.07(m, 1H), 0.89-0.96(m, 4H).
Ejemplo 84: preparación de 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-methacriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-H)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (22 mg, rendimiento: 41 %) de la misma manera que en la etapa 69-5 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida (50 mg, 0.10 mmoles) y metacloruro de acriloílo (15 pl, 0.15 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.91(s, 1H), 8.31-8.43(m, 3H), 8.09-8.11(m, 2H), 7.78-7.85(m, 3H), 7.10-7.13(m, 1H).
5.88(s, 2H), 5.46(d, 1H), 5.23-5.29(m, 2H), 4.40-4.85(m, 1H), 3.49-3.51(m, 1H), 3.17-3.19(m, 1H), 2.87-2.89(m, 1H), 2.61-2.62(m, 1H), 2.44-2.45(m, 1H), 2.21-2.22(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.67-1.69(m, 1H).
Ejemplo 85: preparación de 4-(I-((1R,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida
Se preparó el compuesto del título (207 mg, rendimiento: 33 %) de la misma manera que en la etapa 69-5 del Ejemplo 69, excepto en que se utilizó el hidrocloruro de 4-(4-amino-1-((1S,4R,6S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida (608 mg, 1.3 mmoles) obtenido en la etapa 82-2 del Ejemplo 82 y cloruro de acriloílo (308 pl, 3.8 mmoles).
RMN 1H (500 MHz, CDCls): 8.74(s, 1H), 8.33-8.42(m, 3H), 7.78-7.88(m, 4H), 7.12-7.14(m, 1H), 6.25-6.84(m, 1H), 6.44-6.47(m, 1H), 5.74-5.77(m, 1H), 5.43-5.60(s, 2H), 5.10-5.25(m, 1H), 4.54-4.91(m, 1H), 3.47-3.49(m, 1H), 3.25-3.34(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.17-2.25(m, 2H), 1.72-1.74(m, 1H).
Ejemplo experimental 1: actividad inhibidora de BTK
Se midieron las actividades de inhibición de BTK de los compuestos preparados en los ejemplos anteriores.
Se evaluaron las actividades de inhibición de BTK utilizando el kit de 'sistema enzimático ADP-Glo™ quinasa BTK' (Promega Corporation). En una placa de 96 pocillos blanca se mezclaron 10 pl de enzima BTK preparados de tal manera que la concentración final fuese de 1 ng/pl, con 5 pl de compuestos que presentaban una concentración final de 1 pM en el caso de la evaluación de una única concentración de compuesto, y una concentración de 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1,03, 0,1 y 0,03 nM en el caso de la evaluación de la 1C50, y después se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadieron 5 |jl de sustrato y 5 |jl de ATP preparados para presentar una concentración final de 10 jM , a la placa en la que se habían completado las reacciones, y se dejaron reaccionar a 30 °C durante 1 hora. Todos los pocillos de la placa se trataron con 25 j l de reactivo ADP-Glo™ y se dejó que reaccionasen a 30 °C durante 40 minutos. Después, se trataron todos los pocillos con 50 j l de tampón de detección de quinasa y después se hicieron reaccionar a 30 °C durante 30 minutos bajo condiciones de enmascaramiento de la luz. En la placa sobre la que se habían completado todas las reacciones, se midió la luminiscencia y se calcularon los resultados. Se llevó a cabo la evaluación por duplicado, y se calculó un control negativo y un control positivo según si el enzima se había añadido o no sin tratamiento del compuesto. Se calculó la IC50 basándose en los valores calculados. Se muestran los resultados en las Tablas 1 y 2 siguientes.
[Tabla 1]
[Tabla 2]
Ejemplo experimental 2: selectividad de la actividad inhibidora de BTK frente a la de ITK (basada en la IC<50>)
Con el fin de confirmar la selectividad para la actividad inhibidora de BTK frente a la de ITK de los compuestos preparados en los Ejemplos anteriores, se midió la concentración (IC50) a la que el 50 % de las actividades de ITK de algunos de los compuestos anteriores había sido inhibida, de la manera siguiente.
Se evaluó la actividad inhibidora de ITK utilizando el kit 'sistema enzimático de ADP-Glo™ ITK quinasa' (Promega Corporation). En una placa de 96 pocillos blanca se mezclaron 10 j l de enzima ITK preparados de tal manera que la concentración final fuese de 0,4 ng/jl, con 5 j l de compuestos que presentaban una concentración final de 3000, 1000, 300, 100, 30, 10 y 3 nM y después se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la placa en que se habían completado las reacciones, se añadieron 5 j l de sustrato y 5 j l de ATP preparados de tal manera que la concentración final fuese de 25 j M, y después se dejaron reaccionar a 30 °C durante 1 hora. Todos los pocillos de la placa se trataron con 25 j l de reactivo ADP-Glo™ y después se dejaron reaccionar a 30 °C durante 40 minutos. Después, se trataron todos los pocillos con 50 j l de tampón de detección de quinasa y después se hicieron reaccionar a 30 °C durante 30 minutos bajo condiciones de enmascaramiento de la luz. En la placa sobre la que se habían completado todas las reacciones, se midió la luminiscencia y se calcularon los resultados. Se llevó a cabo la evaluación por duplicado, y se calculó un control negativo y un control positivo según si el enzima se había añadido o no sin tratamiento del compuesto. Se calculó la IC50 basándose en los valores calculados.
Además, se midió la concentración que inhibía 50 % de la actividad inhibidora de BTK (IC50) del compuesto de ejemplo comparativo (1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il]piperidm-1-il]prop-2-en-1-ona, nombre comercial: Imbruvica, Pharmacyclics LLC) mediante el procedimiento como en el Ejemplo Experimental 1, y se midió la concentración inhibidora de 50 % de la actividad inhibidora de BTK (IC50) mediante el procedimiento anteriormente descrito.
Se calculó la selectividad para la actividad inhibidora de BTK frente a la de ITK basándose en la IC50 de los compuestos de ensayo según la Ecuación 1 siguiente, y los resultados se muestran en la Tabla 3 siguiente.
[Ecuación 1]
Selectividad para la actividad inhibidora de BTK frente a la de ITK (basada en la IC50 en %) = (IC50 contra BTK) /
(IC50 contra ITK)
[Tabla 3]
A partir de los resultados de los Ejemplos Experimentales 1 y 2 pudo observarse que el compuesto según una forma de realización de la presente invención no solo presentaba una excelente actividad inhibidora de BTK, sino que también mostraba una elevada selectividad para la actividad inhibidora de BTK frente a la de la ITK. En particular, se confirmó que el compuesto según una forma de realización de la presente invención presentaba una selectividad notablemente elevada de la actividad inhibidora de la BTK frente a la de la ITK, en comparación con un compuesto que es estructuralmente similar al compuesto representado por la fórmula química 1, por ejemplo, el compuesto de Ejemplo comparativo en el que se había introducido el derivado de piperidina en lugar del compuesto azobiciclo en la posición de hidrógeno del derivado 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidina.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto representado por la fórmula química 1 siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en la fórmula química 1 : A es un anillo de benceno o un anillo heteroaromático de 6 elementos que contiene entre uno y tres átomos de nitrógeno, R1 es alquilo C1-10, arilo C6-10, heteroarilo C1-10 que contiene entre uno y cuatro heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, o heterocicloalquilo C3-10 que contiene entre uno y cuatro heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, estando R1 no sustituidos o estando sustituido con entre uno y tres sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, amino, NH(alquilo C1-4), N(alquilo ^ - 4)2, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y alcoxi C1-4, siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalquilo C1-4, siendo L1 un enlace, O, S, SO2, NH, N(alquilo C1-4), NHCO, N(alquil C<m>)CO, NHCONH, N(alquil C1-4)CONH, NHCON(alquilo C1-4), N(alquil C1-4)CON(alquilo C1-4), CONH, CON(alquilo C1-4), SO2NH, o SO2N(alquilo C1-4), siendo L2 metileno o etileno, siendo uno de entre X1 y X2 CH2, y siendo el otro N-CO-R', siendo R' alquilo C1-4; alquenilo C2-4; o alquinilo C2-4, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con entre uno y tres sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, ciano, hidroxi, amino, NH(alquilo C1-4), N(alquilo ^ - 4)2, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo C3-10 que contiene uno o dos heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en nitrógeno y oxígeno, y a y b representan, cada uno independientemente, un número entero entre 0 y 4.
  2. 2. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que A es un anillo de benceno o un anillo de piridina.
  3. 3. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, NHCH3, N(CH3)2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y metoxi.
  4. 4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, y a y b son, cada uno independientemente 0 o 1.
  5. 5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que Li es un enlace, O, S, SO2, NH, NHCO, NHCONH, CONH o SO2NH.
  6. 6. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que X1 es CH2, y X2 es N-CO-R', siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino, NH(CH3), N(CH3)2, ciclopropilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino o pirrolidinilo.
  7. 7. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que Xi es N-CO-R', y X2 es CH2, siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino, NH(CH3), N(CH3)2, ciclopropilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino o pirrolidinilo.
  8. 8. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa mediante la fórmula química 1-1 siguiente:
    en la fórmula química 1-1: X3 y X4 son, cada uno independientemente, N o CH, y R1 a R3, L1, L2, X1, X2, a y b son tal como se define en la reivindicación 1.
  9. 9. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que: R1 es metilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo o piperidinilo, estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, NH3 y N(CH3)2, siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, siendo a y b, cada uno independientemente, 0 o 1, siendo L1 un enlace, O, S, SO2, NH, NHCO, NHCONH, CONH o SO2NH, siendo L2 metileno o etileno, siendo X1 CH2, y siendo X2 N-CO-R', siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, hidroxi, amino, NH(CH3), N(CH3)2, ciclopropilo, piperidinilo o pirrolidinilo, y siendo X3 y X4 CH.
  10. 10. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que: Ri es fenilo, piridinilo o piperidinilo, estando Ri no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, siendo a y b, cada uno independientemente, 0 o 1, siendo L1 O, siendo L2 metileno, siendo X1 CH2, y siendo X2 N-CO-R', siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, amino, NH(<c>H3) o N(CH3)2, siendo X3 N, y siendo X4 CH.
  11. 11. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 8, en el que: Ri es fenilo, piridinilo o piperidinilo, estando Ri no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, siendo a y b , cada uno independientemente, 0 o 1, siendo Li O, NHCO o CONH, siendo L2 metileno o etileno, siendo X1 N-CO-R' y siendo X2 CH2, siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, amino, NH(<c>H3) o N(CH3)2, y siendo X3 y X4 CH.
  12. 12. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa mediante la fórmula química 1-2 siguiente:
    en la fórmula química 1-2: X3 es N o CH, y R1 a R3, L1, L2, X1, X2, a y b son tal como se define en la reivindicación 1.
  13. 13. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 12, en el que: R1 es fenilo, piridinilo o piperidinilo, estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, siendo a y b, cada uno independientemente, 0 o 1, siendo L1 O, o CONH, siendo L2 metileno, siendo X1 CH2, y siendo X2 N-CO-R', siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, amino, NH(CH3) o N(CH3)2, y siendo X3 CH.
  14. 14. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 12, en el que: R1 es fenilo, piridinilo o piperidinilo, estando R1 no sustituido o estando sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo, siendo R2 y R3 , cada uno independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, siendo a y b, cada uno independientemente, 0 o 1, siendo L1 O, o CONH, siendo L2 metileno, siendo X1 N-CO-R', y siendo X2 CH2, siendo R' metilo, vinilo, propenilo, etinilo, propinilo o butinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o está sustituido con halógeno, ciano, amino, NH(<c>H3) o N(CH3)2, y siendo X3 CH.
  15. 15. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona de entre el grupo constituido por: 1) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 2) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1-ona, 3) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)but-2-en-1-ona, 4) 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida, 5) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)but-2-in-1-ona, 6) 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida, 7)3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(4-isopropilfenil)benzamida, 8) 3-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropilfenil)benzamida, 9) 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropil-3-metilfenil)benzamida, 10) 3-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-isopropil-3-metilfenil)benzamida, 11) 1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-N)prop-2-in-1-ona, 12) 1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 13) 1-((1S,4S,5R)-5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1-ona, 14) 1-((1S,4S,5R)-5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 15) 1-(6-(4-amino-3-(3-fenoxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-N)prop-2-in-1-ona, 16) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)pent-2-in-1-ona, 17) 4-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-fenilbenzamida, 18) 3-(4-amino-1-(2-propioloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-fenilbenzamida, 19) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-femlbenzamida, 20) 4-(4-amino-1-(2-but-2-inoíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida, 21) 3-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida, 22) 3-(4-amino-1-(2-but-2-inoíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-N)-N-fenilbenzamida, 23) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-5-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-fenilbenzamida, 24) 3-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-5-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-femlbenzamida, 25) 1-(5-(4-amino-3-(3-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 26) 3-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(6-(trifluorometil)piridín-3-il)benzamida, 27) 1-(6-(4-amino-3-(4-(metoximetil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 28) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)-3-ddopropilprop-2-in-1-ona, 29) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(4-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida, 30) 1-(6-(4-amino-3-(bifernl-4-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-N)prop-2-in-1-ona, 31) 1-(6-(4-amino-3-(4-(fenilamino)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-in-1-ona, 32) 1-(6-(4-amino-3-(4-(femlsulfoml)feml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-N)prop-2-en-1-ona, 33) 1-(6-(4-amino-3-(4-(feniltio)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 34) 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fernl)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 35) 1-(6-(4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 36) 1-(6-(4-amino-3-(4-(piridín-4-iloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 37) N-(4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-N)feml)benzamida, 38) N-(4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-il)fenil)picolinamida, 39) 1-(4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-3-N)feml)-3-femlurea, 40) 1-(6-(4-amino-3-(4-(m-toliloxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 41) 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-metoxifenoxi)feml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 42) 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-(dimetNamino)fenoxi)feml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 43) 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-(trifluorometN)fenoxi)feml)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 44) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1 -ona, 45) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabicido[2.2.1]heptán-2-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona, 46) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(3-etilfenil)benzamida, 47) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(3-isopropilfenil)benzamida, 48) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-N-(3-dorofenil)benzamida, 49) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pyrimidm-3-N)-N-(piridm-2-il)benzamida, 50) N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida, 51) hidrocloruro de 1-(6-(4-amino-3-(4-(3-airiinofenoxi)fenN)-1H-pirazolo[3,4-d]piriiTiidm-1-N)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)prop-2-en-1-ona, 52) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-fenilbenzamida, 53) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(pirazín-2-il)benzamida, 54) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-il)-4-aiTiino-1H-pirazolo[3,4-d]piriiTiidm-3-N)-N-fenilbencenosulfonamida, 55) 4-(1-(2-acnloíl-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-il)-4-aiTiino-1H-pirazolo[3,4-d]piriiTiidm-3-N)-N-(2-(dimetilamino)fenil)benzamida, 56) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida, 57) N-(4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)fenil)-2-(dimetilamino)benzamida, 58) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona, 59) 1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.2]octán-2-il)prop-2-en-1-ona, 60) (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida, 61) (E)-4-(4-amino-1-(2-(4-(4-metilpiperazín-1-il)but-2-enoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida, 62) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(4-metilpiperazín-1-il)but-2-en-1-ona, 63) (E)-1-(6-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(piperidín-1 -il)but-2-en-1 -ona, 64) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida, 65) (E)-1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-bromobut-2-en-1 -ona, 66) (E)-1-(5-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-1-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-il)-4-(piperidín-1 -il)but-2-en-1 -ona, 67) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida, 68) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-metilpiridín-2-il)benzamida, 69) 4-(1-((1R,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida, 70) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida, 71) 4-(1-(2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-cianopiridín-2-il)benzamida, 72) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida, 73) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida, 74) 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-cianoacetil)-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida, 75) 4-(4-amino-1-((1R,4R)-2-(2-ciano-3-cidopropilacriloíl)-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida, 76) 4-(4-amino-1-((1R,4R)-2-(2-dano-4-irietNpent-2-enoíl)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida, 77) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-metilpiridín-2-il)benzamida, 78) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(3-(trifluorometil)piridín-2-il)benzamida, 79) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-metilbenzamida, 80) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabicido[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-cloro-N-(piridín-2-il)benzamida, 81) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-metoxi-N-(piridín-2-il)benzamida, 82) 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-dano-3-ddopropNacrNoíl)-2-azabiddo[2.2.1]heptán-6-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida, 83) 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-(2-ciano-3-ciclopropilacriloíl)-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(4-fluoropiridín-2-il)benzamida, 84) 4-(4-amino-1-((1R,4R,6S)-2-methacriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-N-(piridín-2-il)benzamida, y 85) 4-(1-((1S,4R,6S)-2-acriloíl-2-azabiciclo[2.2.1]heptán-6-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidín-3-il)-3-fluoro-N-(piridín-2-il)benzamida.
  16. 16. Composición farmacéutica para la utilización en un procedimiento de prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes o cánceres, que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a modo de ingrediente activo.
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