CN106146512B - 依鲁替尼的制备方法 - Google Patents

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CN106146512B CN201510165869.6A CN201510165869A CN106146512B CN 106146512 B CN106146512 B CN 106146512B CN 201510165869 A CN201510165869 A CN 201510165869A CN 106146512 B CN106146512 B CN 106146512B
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张帆
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刘祥伟
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及原料药与中间体的制备，特别涉及一种依鲁替尼1‑[(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑1‑基]‑1‑哌啶基]‑2‑丙烯‑1‑酮的制备方法，所述方法的特征在于(1)以3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑胺(SM1)和(S)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶(SM2)为起始原料，经Mitsunobu反应，得到中间体‑1：(R)‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑4‑胺，与丙烯酸酐缩合进行酰胺化反应，经过重结晶制得成品依鲁替尼。

Description

依鲁替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及原料药与中间体的制备，特别涉及一种依鲁替尼的制备方法。
背景技术
Ibrutinib由美国Celera Genomics公司于2007年首先研制，后转让给加州的Pharmacyclics公司开发，2011年强生公司的子公司杨森制药(Jassen) 参与合作开发。目前尚无标准的中文译名，因此本申请人在此将其音译为“依鲁替尼”。该药已于2013年11月获FDA批准，用于既往接受过至少一次来那度胺或其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。依鲁替尼是首个每日一次、单一制剂、口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。 2014年2月12日依鲁替尼被FDA批准增加适应症，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2014年7月28日，FDA再次宣布，扩大批准依鲁替尼适应症，将其用于染色体17P缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。2015 年1月29日，依鲁替尼的适应症扩展至治疗Waldenstrom巨球蛋白血症，在突破性治疗中，该药获得扩展批准，这是首例唯一一例经FDA批准的 Waldenstrom巨球蛋白血症治疗。2014年10月，依鲁替尼被欧洲药物管理局(EMA)批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)以及慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制剂，与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过对B-细胞表面受体发出信号指令，从而激活B-细胞运输，趋化，和黏附所需通路。非临床研究显示依鲁替尼抑制恶性B-细胞增殖和体内生存，同时也抑制体外细胞迁移和底物黏附。复发性B-细胞淋巴瘤患者服用依鲁替尼，剂量≥2.5mg/kg/day(以人均体重70公斤计，人均日剂量服用依鲁替尼大于175 mg/day)，24小时后观察到外周血液单核细胞BTK活性位点超过90％被占领。
依鲁替尼的化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构式为：
目前，已报道的依鲁替尼合成路线如下：
路线一：专利US7514444
从3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺与(S)-叔丁基-3-羟基哌啶 -1-碳酸酯出发，通过Mitsunobu反应偶联，将哌啶环上的手型进行反转，得到中间体(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)哌啶-1-碳酸酯，再经过酸性条件下脱保护、酰胺化反应制得目标物。该路线存在的缺点为：(1)中间体的收率为36％，酰胺化反应的收率为52％两步反应的总收率仅为18.9％；(2)文献中各步骤产品纯化手段均为硅胶柱层析，不利于工业化生产；(3)Mitsunobu反应中用到聚合物连接的三苯基磷，相较普通三苯基磷，价格昂贵，增加了工业化生产的成本。
路线二：专利WO2013003629：
与路线一相比，本路线的区别在于起始原料3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-胺的合成是从1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺出发，经过碘代、 Suzuki偶联反应得到，后边的策略与合成路线一相同。仍然没有避免以下缺点：(1)收率低(仅为18.9％)；(2)纯化手段不适用于工业化生产(硅胶柱层析)；(3)生产成本高(使用聚合物连接的三苯基磷)。
路线三：专利CN103626774：
该路线以4-苯氧基苯甲酰氯为原料，与丙二腈和硫酸二甲酯发生缩合及甲基化反应生成中间体4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷，该化合物与1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应生成吡唑环中间体，该中间体进一步与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛合环生成依鲁替尼。该路线的缺点包括：(1)起始原料1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮目前并未市场化，无法购买；(2)路线中使用易燃试剂氢化钠作碱、剧毒品硫酸二甲酯作为甲基化试剂，(3)最后一步反应温度为105-110℃，条件剧烈，给工业化生产增加了难度；(4)三步总收率偏低，仅为37.3％。
综上所述，目前报道的各条路线存在反应总收率低、分离手段复杂、原料不易得、使用易燃品、剧毒品等不利于工业化生产的弊端。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一种适用于工业化生产的依鲁替尼的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：以已经商品化、工艺路线成熟的3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)为起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液体系中进行Mitsunobu反应，直接在浓盐酸的作用下脱保护，再经氢氧化钠中和析晶，得到中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。该中间体-1在二氯甲烷溶剂中，以N，N-二异丙基乙胺作碱，与丙烯酸酐缩合进行酰胺化反应，经过重结晶制得成品依鲁替尼。
具体地，在本发明的一个方面，提供制备1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的方法，包括
(1)以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)为起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液体系中进行Mitsunobu反应，加入浓盐酸进行脱保护，经氢氧化钠中和析晶，得到中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，
(2)将所述中间体-1在二氯甲烷溶剂中，以N，N-二异丙基乙胺作碱，与丙烯酸酐缩合进行酰胺化反应，经过重结晶制得依鲁替尼。
在优选的实施方案中，所述方法的特征在于：其中在步骤(1)中，3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)的投料摩尔比为1∶1.5～5，优选1∶2，1∶3，1∶4或1∶5，最优选 1∶3。
在优选的实施方案中，所述方法的特征在于：其中在步骤(1)中3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1.5～5∶1.5～5，优选1∶2∶2，1∶3∶3，1∶4∶4或1∶5∶5，最优选1∶3，并且其中三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶ 1。
在优选的实施方案中，所述方法的特征在于：其中步骤(1)的Mitsunobu 反应温度为-10～50℃，优选为20℃，25℃或30℃，最优选25℃。
在优选的实施方案中，所述方法的特征在于：在进行步骤(2)之前，将步骤(1)中获得的中间体-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-胺进行重结晶，其中重结晶的溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，异丙醇或丙酮，优选为乙醇。
在优选的实施方案中，所述方法的特征在于：在步骤(2)的酰胺化反应中，中间体-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4- 胺与丙烯酸酐的投料摩尔比为1∶0.9～2，优选1∶1.0，或1∶1.2，最优选1∶1.2。
在优选的实施方案中，所述方法的特征在于：步骤(2)的酰胺化反应中，反应温度为-20℃～20℃，优选-15℃或-10℃，最优选-10℃。
在优选的实施方案中，所述方法的特征在于：步骤(2)重结晶的试剂为：乙醇，水，甲醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲醇/水的混合溶剂或乙醇/水的混合溶剂，优选乙醇/水的混合溶剂。
在本发明的另一个方面，通过制备(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3- 基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的方法，包括
以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)为起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液体系中进行Mitsunobu反应，加入浓盐酸进行脱保护，经氢氧化钠中和析晶，得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
在优选的实施方案中，3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 (SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)的投料摩尔比为1∶1.5～5，优选1∶2，1∶3，1∶4或1∶5，最优选1∶3。
在优选的实施方案中，3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 (SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1.5～5∶1.5～5，优选1∶2∶2，1∶3∶3，1∶4∶4或1∶5∶5，最优选1∶3∶3，并且其中三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1。
在优选的实施方案中，其中Mitsunobu反应温度为-10～50℃，优选为20℃，25℃或30℃，最优选25℃。
在优选的实施方案中，将获得的中间体-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶 -3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺进行重结晶，其中重结晶的溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，异丙醇或丙酮，优选为乙醇。
在本发明的又一个方面，提供(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H- 吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，其特征在于利用上述方法制备得到。
综上所述，本发明专利涉及依鲁替尼的制备方法。与现有报道方法相比，本方法具有如下优点：(1)两步反应的收率均高于目前已有报道的收率。(2)中间体-1及依鲁替尼的提纯方法均为重结晶，使依鲁替尼的工业化生产成为可能；(3)在Mitsunobu反应中使用廉价的三苯基磷代替聚合物连接的三苯基磷，降低了工业化生产成本；(4)在中间体-1的生产中采用“一锅法”，将Mitsunobu反应与脱保护反应合并，简化了工艺操作；(5) 将酰胺化试剂由丙烯酰氯改为丙烯酸酐，避免了难于通过重结晶去除的杂质生成。
附图说明
图1：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-4-胺的1H-NMR；
图2：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-4-胺的高分辨质谱；
图3：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的1H-NMR；
图4：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的高分辨质谱。
具体实施方式
为了进一步对本发明进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但是以下的实施例对本发明的保护范围不构成任何限制。
实施例1：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成
按照依鲁替尼路线1的合成方法(US7514444)，重复实验，其中因中国市场不易买到路线1中使用的聚合物连接的三苯基磷，以三苯基磷替代路线1的聚合物连接的三苯基磷。
(1)中间体：(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯的合成向500mL的反应瓶中加入250mL四氢呋喃，搅拌下依次加入5g3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺 (SM1)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(6.63g，2.0eq)、三苯基膦(6.5g，1.5eq)，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5mL，1.5eq)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩反应混合物，然后剩余物用快速色谱法纯化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到中间体(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯2.81g，收率：35％。
(2)依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成
中间体：(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基)哌啶-1-碳酸酯(2g)用42ml的4N HCl/1，4-二氧六环溶液处理1小时，然后浓缩至干，残留物溶解于二氯甲烷，依次加入三乙胺(1.74ml，3.0 eq)和丙烯酰氯(041mL，2.0eq)。2小时后停止反应，该反应溶液用5％的柠檬酸水溶液洗涤，然后用饱和食盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥后浓缩，剩余物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得到白色固体852mg，收率：47％。
两步反应得到的依鲁替尼总收率约为16.5％。
实施例2：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(4.97g，1.5eq)、三苯基膦(13g，3.0eq)。控温25℃条件下，在30分钟内，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将 10g，3.0eq偶氮二甲酸二异丙酯溶于10mL的四氢呋喃中)。滴加完成后，控温25℃，继续反应5小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加30mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过乙醇重结晶两次，得到类白色粉末2.87g，收率：45％。1H-NMR(400Mz， DMSO-d6)δ：8.226(s，1H)，7.656～7.634(m，2H)，7.435～7.395(m，2H)，7.185～7.094(m，5H)，4.689～4.635(m，1H)，3.081～3.043(m，1H)，2.957～2.930 (m，1H)，2.901～2.873(m，1H)，2.490～2.457(m，1H)，2.125～2.015(m，2H)，1.750～1.717(m，1H)，1.589～1.518(m，1H)(详见图1)；ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z＝387.19449[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(387.19279)相符。绝对误差为4.41ppm，在高分辨质谱误差范围之内。(详见图2)
实施例3：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(6.63g，2eq)、三苯基膦(13g，3.0eq)。控温 25℃条件下，在30分钟内，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将 10g，3.0eq偶氮二甲酸二异丙酯溶于10mL的四氢呋喃中)。滴加完成后，控温25℃，继续反应1小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加30mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过乙醇重结晶，得到类白色粉末4.01g，收率：63％。
实施例4：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(16.57g，5eq)、三苯基膦(13g，3.0eq)。控温 25℃条件下，在30分钟内，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将 10g，3.0eq偶氮二甲酸二异丙酯溶于10mL的四氢呋喃中)。滴加完成后，控温25℃，继续反应0.5小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加30mL浓盐酸，滴加时间30 分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应3小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过乙醇重结晶，得到类白色粉末4.97g，收率：78％。
实施例5：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(6.50g，1.5eq)。控温 25℃条件下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将5.00g，1.5eq 偶氮二甲酸二异丙酯溶于5.00mL的四氢呋喃中)，滴加时间：30分钟。滴加完成后，控温25℃，继续反应4小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝ 10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加30mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过乙醇重结晶两次，得到类白色粉末2.55g，收率：40％。
实施例6：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(8.67g，2.0eq)。控温 25℃条件下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将6.67g，2.0eq 偶氮二甲酸二异丙酯溶于6.67mL的四氢呋喃中)，滴加时间：30分钟。滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝ 10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加30mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过乙醇重结晶两次，得到类白色粉末3.25g，收率：51％。
实施例7：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(21.68g，5.0eq)。控温25℃条件下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将16.68g，5.0 eq偶氮二甲酸二异丙酯溶于16.68mL的四氢呋喃中)，滴加时间：30分钟。滴加完成后，控温25℃，继续反应0.5小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加40mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过乙醇重结晶，得到类白色粉末4.84g，收率：76％。
实施例8：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反应冷却至-10℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将10.00g，3.0 eq偶氮二甲酸二异丙酯溶于10.00mL的四氢呋喃中)，滴加时间：30分钟。滴加完成后，控温-10℃，继续反应8小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝ 10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加40mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过乙醇重结晶，得到类白色粉末4.52g，收率：71％。
实施例9：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反应加热至50℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将10.00g，3.0 eq偶氮二甲酸二异丙酯溶于10.00mL的四氢呋喃中)，滴加时间：30分钟。滴加完成后，控温50℃，继续反应0.5小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加40mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过乙醇重结晶，得到类白色粉末5.09g，收率：80％。
实施例10：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-胺的合成
向200L的反应釜中加入124.60kg四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(4.00kg1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(7.96kg，3eq)、三苯基膦(10.40kg，3eq)。控温25℃条件下，向上述反应体系中滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将8.00kg，3eq偶氮二甲酸二异丙酯溶于8.00kg的四氢呋喃中)，滴加时间3小时。滴加完成后，控温25℃，保温反应至原料反应完全(TLC 监测：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，滴加24.00 kg浓盐酸，滴加时间3小时，滴加完成后，控温25℃，保温反应至原料反应完全(TLC监测：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶3)。用二氯甲烷萃取水相三次(每次60.00kg)，保留水相。向剩余水相中再加入45.00kg乙酸乙酯，搅拌30分钟后，静置分层，分除上层有机相。剩余水相加入到200L反应釜中，充分搅拌，控温15℃，滴加约35.00kg 20％的氢氧化钠水溶液(9.60 kg氢氧化钠溶于38.40kg的纯净水中)，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6 (滴加时间约2小时)得浅黄色固体。将上述固体加入到100L反应釜中，依次加入19.20v乙醇、0.10kg活性炭，加热至75℃回流搅拌2小时。热过滤，用1.60kg的乙醇淋洗一次，滤液转移至洁净的100L反应釜中，停止加热，水浴降温，搅拌析晶，当温度降至25℃，保温析晶2小时。过滤，滤饼用5.60kg乙醇淋洗两次。60℃鼓风干燥12小时，得到类白色粉末3.75kg，收率：85％。
实施例11：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反应冷却至25℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将10.00g，3.0eq 偶氮二甲酸二异丙酯溶于10.00mL的四氢呋喃中)，滴加时间：30分钟。滴加完成后，控温25℃，继续反应1小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝ 10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加40mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过乙酸乙酯重结晶两次，得到类白色粉末3.37g，收率：53％。
实施例12：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反应冷却至25℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将10.00g，3.0 eq偶氮二甲酸二异丙酯溶于10.00mL的四氢呋喃中)，滴加时间：30分钟。滴加完成后，控温25℃，继续反应1小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝ 10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加40mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(，滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过丙酮重结晶两次，得到类白色粉末3.75g，收率：59％。
实施例13：中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-胺的合成
向500mL的反应瓶中加入155mL四氢呋喃，搅拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反应冷却至25℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液(将10.00g，3.0 eq偶氮二甲酸二异丙酯溶于10.00mL的四氢呋喃中)，滴加时间：30分钟。滴加完成后，控温25℃，继续反应1小时(TLC监测：乙酸乙酯∶甲醇＝ 10∶1)。搅拌下减压蒸馏。控温15℃，向剩余物中滴加40mL浓盐酸，滴加时间30分钟，滴加完成后，控温25℃，继续反应2小时。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分搅拌，控温15℃，滴加约45g 20％的氢氧化钠水溶液，使用pH试纸监测反应液，pH＝5～6(滴加时间约30分钟)得浅黄色固体。将上述固体通过异丙醇重结晶两次，得到类白色粉末3.56g，收率：56％。
实施例14：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成
氮气保护下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中间体-1(5g，1eq)，N，N-二异丙基乙胺(2g，1.2eq)。控温-10℃条件下，开始滴加丙烯酸酐(1.37g，0.9eq)的二氯甲烷溶液，滴加时间30分钟，滴加完成后，溶液由浑浊变澄清，保温-10℃，充分搅拌至原料反应完全(TLC 检测，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反应液用200mL 5％柠檬酸水溶液洗涤，去除水相，浓缩蒸除二氯甲烷。剩余物用乙醇/水的混合溶剂重结晶，得依鲁替尼成品：4.16g，收率：73％。1H-NMR(400Mz，DMSO-d6) δ：8.259(s，1H)，7.654～7.674(m，2H)，7.405～7.444(m，2H)，7.109～7.195(m， 5H)，6.676～6.743(m，1H)，6.046～6.152(m，1H)，5.570～5.713(m，1H)， 4.690～4.716(m，1H)，4.554～4.583(m，0.5H)，4.208(m，1H)，4.052～4.085(m， 0.5H)，3.674～3.731(m，0.5H)，3.184～3.214(m，1H)，2.972～3.027(m，0.5H)， 2.245～2.282(m，1H)，2.128(m，1H)，1.903～1.937(m，1H)，1.577～1.605(m，1H)(详见图3)；ESI-HRMS谱图显示分子离子峰：441.20366[M+H]+，依鲁替尼分子离子峰的理论计算值为：441.20335[M+H]+，绝对误差为0.71 ppm，符合高分辨质谱误差范围，实测值与理论值相符。(详见图4)。
实施例15：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成
氮气保护下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中间体 -1(5g，1eq)，N，N-二异丙基乙胺(2g，1.2eq)。控温-10℃条件下，开始滴加丙烯酸酐(3.27g，2eq)的二氯甲烷溶液，滴加时间30分钟，滴加完成后，溶液由浑浊变澄清，保温-10℃，充分搅拌至原料反应完全(TLC 检测，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反应液用200mL 5％柠檬酸水溶液洗涤，去除水相，浓缩蒸除二氯甲烷。向剩余物用乙醇/水的混合溶剂重结晶两次，得依鲁替尼成品：3.53g，收率：62％。
实施例16：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成
氮气保护下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中间体 -1(5g，1eq)，N，N-二异丙基乙胺(2g，1.2eq)。控温-20℃条件下，开始滴加丙烯酸酐(1.96g，1.2eq)的二氯甲烷溶液，滴加时间30分钟，滴加完成后，溶液由浑浊变澄清，保温-20℃，充分搅拌至原料反应完全(TLC 检测，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反应液用200mL 5％柠檬酸水溶液洗涤，去除水相，浓缩蒸除二氯甲烷。向剩余物用乙醇/水的混合溶剂重结晶，得依鲁替尼成品：4.44g，收率：77％。
实施例17：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成
氮气保护下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中间体 -1(5g，1eq)，N，N-二异丙基乙胺(2g，1.2eq)。控温20℃条件下，开始滴加丙烯酸酐(1.96g，1.2eq)的二氯甲烷溶液，滴加时间30分钟，滴加完成后，溶液由浑浊变澄清，保温20℃，充分搅拌至原料反应完全(TLC 检测，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反应液用200mL 5％柠檬酸水溶液洗涤，去除水相，浓缩蒸除二氯甲烷。向剩余物用乙醇/水的混合溶剂重结晶两次，得依鲁替尼成品：3.75g，收率：65％。
实施例18：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成。
氮气保护下，于50L的反应釜中依次加入13.30kg二氯甲烷，中间体-1(1k g，1eq)，(0.40kg，1.2eq)N，N-二异丙基乙胺。控温-10℃条件下，开始滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(将0.39kg，1.2eq丙烯酸酐溶于 0.40kg二氯甲烷中)，滴加时间90分钟，滴加完成后，溶液由浑浊变澄清，保温-10℃，充分搅拌至原料反应完全(TLC检测，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。向反应液中加入40kg 5％柠檬酸水溶液，剧烈搅拌20 分钟，静置分液，去除水相，浓缩蒸除二氯甲烷至冷凝器内无液体滴下。向剩余物中加入5.13kg无水乙醇，升温至62℃至体系溶清，加入0.005kg 活性碳，保温60℃，搅拌20分钟，趁热过滤。搅拌下滤液降温至35℃，滴加9.75kg纯化水，滴加时间：60分钟，滴加完成后，控温30℃，搅拌 4小时，过滤，滤饼用1.5kg乙醇和纯净水(1∶1.5)体系淋洗一次，所得固体控温40℃，减压干燥12小时，得依鲁替尼成品：0.68kg，收率：80％。
实施例19：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成
氮气保护下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中间体 -1(5g，1eq)，N，N-二异丙基乙胺(2g，1.2eq)。控温-10℃条件下，开始滴加丙烯酸酐(1.96g，1.2eq)的二氯甲烷溶液，滴加时间30分钟，滴加完成后，溶液由浑浊变澄清，保温-10℃，充分搅拌至原料反应完全(TLC 检测，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反应液用200mL 5％柠檬酸水溶液洗涤，去除水相，浓缩蒸除二氯甲烷。向剩余物用乙酸乙酯重结晶三次，得依鲁替尼成品：3.17g，收率：55％。
实施例20：依鲁替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成
氮气保护下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中间体 -1(5g，1eq)，N，N-二异丙基乙胺(2g，1.2eq)。控温-10℃条件下，开始滴加丙烯酸酐(1.96g，1.2eq)的二氯甲烷溶液，滴加时间30分钟，滴加完成后，溶液由浑浊变澄清，保温-10℃，充分搅拌至原料反应完全(TLC 检测，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反应液用200mL 5％柠檬酸水溶液洗涤，去除水相，浓缩蒸除二氯甲烷。向剩余物用异丙醇重结晶三次，得依鲁替尼成品：3.63g，收率：63％。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施列及所运用的技术原理，在阅读了本发明的内容后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (32)

1.制备1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的方法，包括
(1)以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)为起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液体系中进行Mitsunobu反应，加入浓盐酸进行脱保护，经氢氧化钠中和析晶，得到中间体-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，
(2)将所述中间体-1在二氯甲烷溶剂中，以N，N-二异丙基乙胺作碱，与丙烯酸酐缩合进行酰胺化反应，经过重结晶制得成品依鲁替尼。
2.权利要求1的方法，特征在于：其中在步骤(1)中，3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)的投料摩尔比为1∶1.5～5。
3.权利要求1的方法，特征在于：其中在步骤(1)中，3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)的投料摩尔比为1∶2，1∶3，1∶4或1∶5。
4.权利要求1的方法，特征在于：其中在步骤(1)中，3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)的投料摩尔比为1∶3。
5.权利要求1-4任一项的的方法，特征在于：其中在步骤(1)中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1.5～5∶1.5～5，并且其中三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1。
6.权利要求1-4任一项的的方法，特征在于：其中在步骤(1)中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶2∶2，1∶3∶3，1∶4∶4或1∶5∶5，并且其中三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1。
7.权利要求1-4任一项的的方法，特征在于：其中在步骤(1)中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶3∶3，并且其中三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1。
8.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：其中步骤(1)的Mitsunobu反应温度为-10～50℃。
9.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：其中步骤(1)的Mitsunobu反应温度为20℃，25℃，或30℃。
10.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：其中步骤(1)的Mitsunobu反应温度为25℃。
11.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：在进行步骤(2)之前，将步骤(1)中获得的中间体-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺进行重结晶，其中重结晶的溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，异丙醇或丙酮。
12.权利要求11的方法，其中重结晶的溶剂为乙醇。
13.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：在步骤(2)的酰胺化反应中，中间体-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺与丙烯酸酐的投料摩尔比为1∶0.9～2。
14.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：在步骤(2)的酰胺化反应中，中间体-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺与丙烯酸酐的投料摩尔比为1∶1.0，或1∶1.2。
15.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：在步骤(2)的酰胺化反应中，中间体-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺与丙烯酸酐的投料摩尔比为1∶1.2。
16.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：步骤(2)的酰胺化反应中，反应温度为-20℃～20℃。
17.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：步骤(2)的酰胺化反应中，反应温度为-15℃或-10℃。
18.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：步骤(2)的酰胺化反应中，反应温度为-10℃。
19.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：步骤(2)重结晶的试剂为：乙醇，水，甲醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲醇/水的混合溶剂或乙醇/水的混合溶剂。
20.权利要求1-4任一项的方法，特征在于：步骤(2)重结晶的试剂为乙醇/水的混合溶剂。
21.制备(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的方法，包括
以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)为起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液体系中进行Mitsunobu反应，加入浓盐酸进行脱保护，经氢氧化钠中和析晶，得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。
22.权利要求21的方法，特征在于：其中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)的投料摩尔比为1∶1.5～5。
23.权利要求21的方法，特征在于：其中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)的投料摩尔比为1∶2，1∶3，1∶4或1∶5。
24.权利要求21的方法，特征在于：其中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶(SM2)的投料摩尔比为1∶3。
25.权利要求21-24任一项的方法，特征在于：其中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1.5～5∶1.5～5，并且其中三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1。
26.权利要求21-24任一项的方法，特征在于：其中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶2∶2，1∶3∶3，1∶4∶4或1∶5∶5，并且其中三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1。
27.权利要求21-24任一项的方法，特征在于：其中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶3∶3，并且其中三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯的投料摩尔比为1∶1。
28.权利要求21-24任一项的方法，特征在于：其中Mitsunobu反应温度为-10～50℃。
29.权利要求21-24任一项的方法，特征在于：其中Mitsunobu反应温度为20℃，25℃或30℃。
30.权利要求21-24任一项的方法，特征在于：其中Mitsunobu反应温度为25℃。
31.权利要求21-24任一项的方法，特征在于：将获得的中间体-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺进行重结晶，其中重结晶的溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，异丙醇或丙酮。
32.权利要求31的方法，其中重结晶的溶剂为乙醇。
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