RU2644151C2 - Гетероциклические соединения и их применение - Google Patents

Гетероциклические соединения и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2644151C2
RU2644151C2 RU2013118648A RU2013118648A RU2644151C2 RU 2644151 C2 RU2644151 C2 RU 2644151C2 RU 2013118648 A RU2013118648 A RU 2013118648A RU 2013118648 A RU2013118648 A RU 2013118648A RU 2644151 C2 RU2644151 C2 RU 2644151C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
mutant
egfr
present
mutation
Prior art date
Application number
RU2013118648A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013118648A (ru
Inventor
Квангхо ЛИ
Децян НЮ
Расселл С. Петтер
Мэтью Фрэнк БАЕВСКИ
Джасвиндер СИНГХ
Original Assignee
Селджен Авиломикс Рисерч, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. filed Critical Селджен Авиломикс Рисерч, Инк.
Publication of RU2013118648A publication Critical patent/RU2013118648A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2644151C2 publication Critical patent/RU2644151C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к гетероциклическим пиримидиновым соединениям формулы

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/409080, поданной 1 ноября 2010 г., №61/411829, поданной 9 ноября 2010 г., №61/412330, поданной 10 ноября 2010 г., и №61/534323, поданной 13 сентября 2011 г., содержание каждой из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылок.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, подходящим для применения в качестве мутант-селективных ингибиторов киназ рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). В настоящем изобретении также предложены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, и способы применения указанных композиций для лечения различных заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Тирозиновые протеинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос фосфатной группы от АТФ или ГТФ на остаток тирозина, находящийся в белковом субстрате. Действие рецепторных тирозинкиназ состоит в передаче сигналов извне внутрь клетки путем активации вторичных эффекторов переноса посредством фосфорилирования. Указанные сигналы способствуют протеканию различных клеточных процессов, включая пролиферацию, утилизацию углеводов, синтез белков, ангиогенез, рост клеток и выживаемость клеток.
[0004] Существует серьезный прецедент вовлеченности EGFR в развитие рака у человека, поскольку более 60% всех солидных опухолей сверхэкспрессируют по меньшей мере один из указанных белков или их лигандов. Сверхэкспрессия EGFR часто наблюдается в опухолях молочной железы, легких, головы и шеи, мочевого пузыря.
[0005] Активирующие мутации в тирозинкиназном домене EGFR были обнаружены у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (Lin N.U., Winer E.Р., Breast Cancer Res 6: 204-210, 2004). Обратимо действующие ингибиторы Тарцева (эрлотиниб) и Иресса (гефитиниб) в настоящее время представляют собой терапию первой линии для пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легкого с активирующими мутациями. Наиболее распространенными активирующими мутациями являются L858R и deIE746-A750.
[0006] Кроме того, для большинства пациентов, которые переносили рецидив, приобретенная лекарственная устойчивость, такая как устойчивость, вызванная мутацией остатка гена-привратника Т790М, была обнаружена по меньшей мере у половины таких клинически устойчивых пациентов. Более того, Т790М может также исходно существовать, и может иметь место независимая онкогенная роль мутации Т790М. Например, существуют пациенты с мутацией L858R/T790M, которые никогда не получали лечение гефитинибом. Кроме того, генеративные мутации Т790М EGFR связаны с некоторыми видами наследственного рака легких.
[0007] Современные лекарственные средства, находящиеся на стадии разработки, включая ковалентные ингибиторы второго поколения, такие как BIBW2992, HKI-272 и PF-0299804, эффективны против мутации устойчивости Т790М, однако проявляют дозолимитирующие токсические свойства вследствие одновременного ингибирования WT EGFR. Таким образом, сохраняется необходимость в поиске мутант-селективных ингибиторов киназ EGFR, подходящих для применения в качестве терапевтических агентов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] В настоящем изобретении обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции эффективны в качестве мутант-селективных ингибиторов киназ EGFR. Такие соединения представляют собой соединения, имеющие общую формулу I:
Figure 00000001
,
или их фармацевтически приемлемую соль, где каждый из n, m, W, G, R1, R2 и R5 определен и описан в настоящей заявке.
[0009] Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции являются подходящими для лечения раковых заболеваний, связанных с одной или более мутациями EGFR. Такие заболевания, расстройства или состояния включают заболевания, расстройства или состояния, описанные в настоящей заявке.
[0010] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, также являются подходящими для изучения киназ в биологических и патологических процессах, изучения путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредуемых такими киназами, и сравнительной оценки новых ингибиторов киназ.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг. 1 представлен МС-анализ, подтверждающий ковалентное модифицирование T790M/L858R EGFR соединением I-4.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению
[0011] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
n составляет 0, 1 или 2;
m составляет 0, 1 или 2, причем m и n одновременно не равны 0;
W представляет собой -О- или -NH-;
R1 представляет собой -OR;
каждый R независимо представляет собой C1-4 алкил или C1-4 фторалкил;
R2 представляет собой -CF3, Cl или Br;
G представляет собой -O-, -NR3-, -S(O)2- или -CH(OR4)-;
R3 представляет собой -C(O)-R, -C(O)OR, -C(O)NHR, -SO2-R, -SO2NH2, -C(O)-C1-4 алкилен-ОН или -SO2-С1-4 алкилен-ОН;
R4 представляет собой водород, C1-4 алкил или C1-4 фторалкил и
R5 представляет собой водород или -C(O)OR.
[0012] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I:
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
n составляет 0, 1 или 2;
m составляет 0, 1 или 2, причем m и n одновременно не равны 0;
W представляет собой -О- или -NH-;
R1 представляет собой -OR;
каждый R независимо представляет собой C1-4 алкил или C1-4 фторалкил;
R2 представляет собой -CF3, Cl или Br;
G представляет собой -O-, -NR3- или -CH(OR4)-;
R3 представляет собой -C(O)-R, -C(O)OR, -C(O)NHR, -SO2-R, -SO2NH2, -C(O)-C1-4 алкилен-ОН или -SO2-С1-4 алкилен-ОН и
R4 представляет собой водород, C1-4 алкил или C1-4 фторалкил.
[0013] В настоящей заявке термин «C1-4 алкилен» означает двухвалентный насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-4 атомов углерода.
[0014] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения n составляет 0, а G представляет собой -CH(OR4)-.
[0015] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения m составляет 0, а G представляет собой -CH(OR4)-.
[0016] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I-a, где W представляет собой -NH-.
[0017] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I-a, где W представляет собой -NH-, а R2 представляет собой -CF3.
[0018] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I или I-a, где W представляет собой -O-, а R2 представляет собой -Cl.
[0019] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I-a, где G представляет собой -O-, с получением таким образом соединения формулы II:
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемой соли, где W и R2 определены выше для формулы I и I-a.
[0020] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II, где W представляет собой -NH-.
[0021] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы II, где W представляет собой -NH-, а R2 представляет собой -CF3.
[0022] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I, I-a или II, для которых выполняются по меньшей мере одно или оба следующих условия:
(a) W представляет собой -О- или -NH- и
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl.
[0023] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I, I-a или II, для которых выполняются по меньшей мере одно или оба следующих условия:
(a) W представляет собой -О- и
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl.
[0024] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I, I-a или II, для которых выполняются по меньшей мере одно или оба следующих условия:
(a) W представляет собой -NH- и
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl.
[0025] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где G представляет собой -NR3-, с получением таким образом соединения формулы III:
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемой соли, где W, R2 и R3 определены выше для формулы I.
[0026] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы I-a, где G представляет собой -NR3-, с получением таким образом соединения формулы III-a:
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемой соли, где W, R2 и R3 определены выше для формулы I.
[0027] Как определено выше, группа R3 формулы III или III-a представляет собой -C(O)-C1-4 алкил, -SO2-C1-4 алкил, -C(O)-C1-4 алкилен-ОН или -SO2-C1-4 алкилен-ОН. Специалисту в данной области будет понятно, что заместитель R3 у атома азота пиперазина превращает азот в «неосновный». Следует иметь в виду, что фрагмент, содержащий такой «неосновный» азот, «не склонен» действовать в качестве акцептора протонов, например, по сравнению с соответствующим вторичным амином или его алкилзамещенным производным.
[0028] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-a, где W представляет собой -NH-.
[0029] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-a, где W представляет собой -NH-, a R2 представляет собой -CF3.
[0030] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-a, где W представляет собой -O-, а R2 представляет собой -Cl.
[0031] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-а, для которых выполняются по меньшей мере одно, по меньшей мере два или все три следующих условия:
(a) W представляет собой -О- или -NH-;
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl и
(c) R3 представляет собой -С(O)СН3 или -SO2CH3.
[0032] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-а, для которых выполняются по меньшей мере одно, по меньшей мере два или все три следующих условия:
(a) W представляет собой -NH-;
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl и
(c) R3 представляет собой -С(O)СН3.
[0033] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-а, для которых выполняются по меньшей мере одно, по меньшей мере два или все три следующих условия:
(a) W представляет собой -NH-;
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl и
(c) R3 представляет собой -SO2CH3.
[0034] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-a, для которых выполняются по меньшей мере одно, по меньшей мере два или все три следующих условия:
(a) W представляет собой -O-;
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl и
(c) R3 представляет собой -С(O)СН3.
[0035] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-a, для которых выполняются по меньшей мере одно, по меньшей мере два или все три следующих условия:
(a) W представляет собой -O-;
(b) R2 представляет собой Cl и
(c) R3 представляет собой -С(O)СН3.
[0036] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-a, для которых выполняются по меньшей мере одно, по меньшей мере два или все три следующих условия:
(a) W представляет собой -O-;
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl и
(c) R3 представляет собой -SO2CH3.
[0037] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы III или III-a, для которых выполняются по меньшей мере одно, по меньшей мере два или все три следующих условия:
(a) W представляет собой -O-;
(b) R2 представляет собой Cl и
(c) R3 представляет собой -SO2CH3.
[0038] Иллюстративные соединения формулы I приведены ниже в Таблице 1.
Таблица 1.
Иллюстративные соединения
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
[0039] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение, приведенное выше в Таблице 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
[0040] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение не является соединением структуры
Figure 00000056
.
[0041] В настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.М. Berge с соавт. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящее описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислоты солей являются соли, содержащие аминогруппу, полученные с применением неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или другими способами, применяемыми в данной области, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают такие соли, как адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.
[0042] Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4 соли. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Также фармацевтически приемлемые соли при необходимости включают соли, содержащие нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
2. Описание иллюстративных вариантов реализации настоящего изобретения
[0043] Как подробно описано в настоящей заявке ниже, предложенные соединения представляют собой селективные ингибиторы по меньшей мере одной мутации EGFR. Неожиданно было обнаружено, что предложенные соединения представляют собой селективные ингибиторы по меньшей мере одной мутации EGFR по сравнению с EGFR дикого типа («WT»). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна мутация EGFR представляет собой Т790М. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна мутация EGFR представляет собой делеционную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна мутация EGFR представляет собой активирующую мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение селективно ингибирует по меньшей мере одну мутацию устойчивости и по меньшей мере одну активирующую мутацию по сравнению с WT EGFR. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение селективно ингибирует по меньшей мере одну делеционную мутацию и/или по меньшей мере одну точечную мутацию и по существу не ингибирует WT EGFR.
[0044] Мутация EGFR может быть выбрана из Т790М (мутация устойчивости или онкогенная), L858R (активирующая), deIE746-A750 (активирующая), G719S (активирующая) или их комбинации.
[0045] В настоящей заявке термин «селективно ингибирует», применяемый по сравнению с ингибированием WT EGFR, означает, что предложенное соединение ингибирует по меньшей мере одну мутацию EGFR (то есть по меньшей мере одну делеционную мутацию, по меньшей мере одну активирующую мутацию, по меньшей мере одну мутацию устойчивости или комбинацию по меньшей мере одной делеционной мутации и по меньшей мере одной точечной мутации) в ходе по меньшей мере одного анализа, описанного в настоящей заявке (например, биохимического или клеточного). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения термин «селективно ингибирует», применяемый по сравнению с ингибированием WT EGFR, означает, что предложенное соединение является в по меньшей мере 50 раз, по меньшей мере 45 раз, по меньшей мере 40 раз, по меньшей мере 35 раз, по меньшей мере 30 раз, по меньшей мере 25 раз или по меньшей мере 20 раз более сильным ингибитором по меньшей мере одной мутации EGFR, определенной и описанной в настоящей заявке, по сравнению с WT EGFR.
[0046] В настоящей заявке термин «по существу не ингибирует WT EGFR» означает, что селективный ингибитор по меньшей мере одной мутации EGFR, определенной и описанной выше в настоящей заявке, ингибирует EGFR при верхнем пределе обнаружения в по меньшей мере одном анализе, описанном в настоящей заявке (например, биохимическом или клеточном, подробно описанных в Примерах 56-58). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения термин «по существу не ингибирует WT EGFR» означает, что предложенное соединение ингибирует WT EGFR с IC50, составляющей по меньшей мере 10 мкМ, по меньшей мере 9 мкМ, по меньшей мере 8 мкМ, по меньшей мере 7 мкМ, по меньшей мере 6 мкМ, по меньшей мере 5 мкМ, по меньшей мере 3 мкМ, по меньшей мере 2 мкМ или по меньшей мере 1 мкМ.
[0047] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение селективно ингибирует (а) по меньшей мере одну активирующую мутацию и (b) T790M и (с) по существу не ингибирует WT. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой делеционную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой точечную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой deIE746-A750. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой L858R. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой G719S.
[0048] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна мутация EGFR представляет собой L858R и/или Т790М.
[0049] Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что введение предложенного соединения пациенту, имеющему по меньшей мере одну активирующую мутацию, может предупредить образование мутации устойчивости Т790М. Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования активирующей мутации у пациента, включающий введение пациенту предложенного соединения или его композиции, описанной в настоящей заявке.
[0050] Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые пациенты имеют мутацию Т790М онкогенного типа, то есть мутация Т790М существует до введения пациенту любого ингибитора EGFR и, следовательно, является онкогенной. Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования онкогенной Т790М у пациента, включающий введение пациенту предложенного соединения или его композиции, описанной в настоящей заявке.
[0051] Тарцева (эрлотиниб) и Иресса (гефитиниб) представляют собой лекарственные средства терапии первой линии для пациентов с активирующими мутациями, однако проявляют токсические свойства, ограничивающие дозу, вследствие одновременного ингибирования WT EGFR. Кроме того, лекарственные средства, в настоящее время находящиеся на стадии разработки, включая ковалентные ингибиторы второго поколения, такие как BIBW2992, HKI-272 и PF-0299804, эффективны против мутации устойчивости Т790М, однако проявляют токсические свойства, ограничивающие дозу, вследствие одновременного ингибирования WT EGFR.
[0052] Неожиданно было обнаружено, что предложенные соединения селективно ингибируют каждую из активирующих и делеционных мутаций EGFR. Более того, предложенные соединения по существу не ингибируют WT EGFR и не обладают обусловленными ингибированием WT EGFR токсическими свойствами, ограничивающими дозу.
[0053] Предложенные соединения с указанными свойствами составляют контаст с другими известными ингибиторами EGFR (например, BIBW2992 и HKI-272), которые являются лишь до некоторой степени эффективными против мутантов, но при этом сохраняют активность против WT EGFR, и, следовательно, их применение ограничено токсическими свойствами, обусловленными ингибированием WT EGFR. В Таблице 2 ниже приведены значения GI50 для Тарцева, BIBW2992 и HKI-272 по сравнению с предложенными соединениями I-2 и I-4 (где номера соединений соответствуют номерам соединений в Таблице 1 выше). Данные, представленные в Таблице 2, представляют собой значения GI50, полученные в результате анализа клеточной пролиферации, подробно описанного в Примере 58, где клетки А431 экспрессируют WT EGFR, HCC827 экспрессируют EGFR, обладающий делеционной мутацией deIE746-A750, а клетки Н1975 экспрессируют EGFR, обладающий двойной мутацией L858R/T790M.
Таблица 2.
Сравнительные значения GI50 (нМ)
Линия клеток Тарцева BIBW2992 HKI-272 I-2 I-4
А431 298 20 4 >1000 500-1000
HCC827 12 <5 78 10-100 10-100
Н1975 >5000 196 13 10-100 10-100
[0054] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение является в по меньшей мере 50 раз, по меньшей мере 45 раз, по меньшей мере 40 раз, по меньшей мере 35 раз, по меньшей мере 30 раз, по меньшей мере 25 раз или по меньшей мере 20 раз более сильным ингибитором по меньшей мере одной мутации EGFR по сравнению с WT EGFR, что установлено путем биохимического анализа, подробно описанного в Примере 56 ниже. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение является в по меньшей мере 20, по меньшей мере 15 или по меньшей мере 10 раз более сильным ингибитором по меньшей мере одной мутации EGFR по сравнению с WT EGFR, что установлено путем клеточного анализа, подробно описанного в Примере 58 ниже.
[0055] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение является по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 45 раз, по меньшей мере в 40 раз, по меньшей мере в 35 раз, по меньшей мере в 30 раз, по меньшей мере в 25 раз или по меньшей мере в 20 раз более сильным ингибитором по меньшей мере одной делеционной мутации EGFR по сравнению с WT EGFR по данным биохимического анализа, подробно описанного в Примере 56 ниже. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение является по меньшей мере в 20, по меньшей мере в 15 или по меньшей мере в 10 раз более сильным ингибитором по меньшей мере одной делеционной мутации EGFR по сравнению с WT EGFR по данным клеточного анализа, подробно описанного в Примере 58 ниже.
[0056] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение является по меньшей мере в 50 раз, по меньшей мере в 45 раз, по меньшей мере в 40 раз, по меньшей мере в 35 раз, по меньшей мере в 30 раз, по меньшей мере в 25 раз или по меньшей мере в 20 раз более сильным ингибитором L858R и/или Т790М мутации EGFR по сравнению с WT EGFR по данным биохимического анализа, подробно описанного в Примере 56 ниже. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение является по меньшей мере в 20, по меньшей мере в 15 или по меньшей мере в 10 раз более сильным ингибитором L858R и/или Т790М мутации EGFR по сравнению с WT EGFR поданным клеточного анализа, подробно описанного в Примере 58 ниже.
[0057] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение является по меньшей мере в 20, по меньшей мере в 15 или по меньшей мере в 10 раз более сильным ингибитором двойного мутанта в клетках Н1975 по сравнению с WT EGFR по данным анализа передачи сигналов, подробно описанного в Примере 57.
[0058] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение ингибирует по меньшей мере одну мутацию EGFR селективно по сравнению с WT EGFR и по сравнению с другими протеинкиназами (например, ErbB2, ErbB4, ТЕС-киназой и/или JAK3). Следует иметь в виду, что акриламидный фрагмент, представленный в формуле I, представляет собой реакционноспособную группу, образующую ковалентную связь с ключевым остатком цистеина в связывающем домене по меньшей мере одной мутации EGFR селективно по сравнению с WT EGFR и другими протеинкиназами. Протеинкиназы, содержащие остаток цистеина в связывающем домене, известны специалисту в данной области. Такие Протеинкиназы, содержащие остаток цистеина в связывающем домене, включают Протеинкиназы семейства ТЕС (включая ТЕС, ВТК, ITK, BMX, JAK3 и RLK). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения остаток цистеина сохраняется у протеинкиназ всего подсемейства, таких как ErbB1 (обычно называемого EGFR), ErbB2 и ErbB4.
[0059] Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что предложенные соединения необратимо ингибируют (то есть ковалентно модифицируют) по меньшей мере одну мутацию EGFR селективно по сравнению с WT EGFR и другими протеинкиназами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение необратимо ингибирует по меньшей мере одну мутацию EGFR селективно по сравнению с по меньшей мере одной протеинкиназой, выбранной из ErbB1, ErbB2, ErbB4, ТЕС, ВТК, ITK, BMX, JAK3 или RLK.
[0060] Тем не менее, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенные соединения незначительно ингибируют, обратимо или необратимо, другие Протеинкиназы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение является селективным в случае ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR по сравнению с протеинкиназами, не являющимися мишенями, таким образом избегая воздействия и не приобретая токсических свойств, обусловленных их ингибированием.
3. Синтез и промежуточные соединения
[0061] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение синтезируют с применением одного или более следующих этапов и промежуточных соединений:
Figure 00000057
,
где R2 и W определены и описаны в разделах и подразделах настоящей заявки.
[0062] На этапе 1 обеспечивают проведение реакции R2-замещенного 2,4-дихлорпиримидина, например, с Вос-защищенным 3-аминофенолом с получением промежуточного соединения S1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения этап 1 проводят в щелочных условиях. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения этап 1 проводят в присутствии третичного амина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения этап 1 проводят в присутствии основания Хунига. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения этап 1 проводят в протонном растворителе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения этап 1 проводят в спиртовом растворителе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения этап 1 проводят в н-бутаноле.
[0063] На этапе 2 с промежуточного соединения S1 снимают защитную группу с получением промежуточного соединения S2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения с промежуточного соединения S1 снимают защитную группу с применением кислоты. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения с промежуточного соединения S1 снимают защитную группу в присутствии трифторуксусной кислоты.
[0064] На этапе 3 промежуточное соединение S2 ацилируют с применением акрилоильной группы с получением промежуточного соединения S3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения ацилирующий агент представляет собой акрилоилхлорид. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения этап 3 осуществляют в галогенированном растворителе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения этап 3 проводят в дихлорметане.
[0065] Промежуточное соединение S3 может быть подвергнут реакции с различными анилинами с получением соединений, описанных в настоящей заявке.
4. Применение, состав и введение
Фармацевтически приемлемые композиции
[0066] Согласно другому варианту реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. Количество соединения в композиции согласно настоящему изобретению представляет собой такое количество, которое является эффективным для поддающегося измерению ингибирования протеинкиназы, в частности для ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR селективно по сравнению с WT EGFR, в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один мутант EGFR представляет собой мутант с мутацией Т790М. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один мутант EGFR представляет собой мутант с делеционной мутацией EGFR. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна мутация EGFR представляет собой L858R и/или Т790М.
[0067] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество соединения в предложенной композиции составляет такое количество, которое является эффективным для поддающегося измерению ингибирования по меньшей мере одной мутации EGFR селективно по сравнению с WT EGFR.
[0068] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество соединения в предложенной композиции составляет такое количество, которое является эффективным для поддающегося измерению ингибирования по меньшей мере одной мутации EGFR селективно по сравнению с WT EGFR и другими протеинкиназами (например, ErbB2, ErbB4, ТЕС-киназой и/или JAK3).
[0069] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество соединения в предложенной композиции составляет такое количество, которое является эффективным для поддающегося измерению ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR селективно по сравнению с WT EGFR в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению приготовлена для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению приготовлена для перорального введения пациенту.
[0070] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество соединения в предложенной композиции составляет такое количество, которое является эффективным для поддающегося измерению ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR селективно по сравнению с WT EGFR в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению приготовлена для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению приготовлена для перорального введения пациенту.
[0071] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество соединения в предложенной композиции составляет такое количество, которое является эффективным для поддающегося измерению ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR селективно по сравнению с WT EGFR и другими протеинкиназами (например, ErbB2, ErbB4, ТЕС-киназой и/или JAK3) в биологическом образце или в организме пациента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композицию согласно настоящему изобретения приготовлена для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению приготовлена для перорального введения пациенту.
[0072] В настоящей заявке термин «пациент» означает животное, предпочтительно - млекопитающее и наиболее предпочтительно - человека.
[0073] Термин «фармацевтически приемлемые носитель, адъювант или наполнитель» относится к нетоксичному носителю, адъюванту или наполнителю, который не разрушает фармакологическую активность соединения, с которым его готовят. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители, которые могут быть применены в композициях согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок-полимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
[0074] Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с применением спрея для ингаляций, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или с применением имплантируемой емкости. В настоящей заявке термин «парентеральный» включает способы введения, представляющие собой подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутрипеченочные, внутриочаговые и внутричерепные инъекции или инфузии. Предпочтительно указанные композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций согласно настоящему изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Указанные суспензии могут быть приготовлены способами, известными в данной области, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Указанная стерильная форма для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или стерильную суспензию для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть применены, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные жирные масла.
[0075] Для указанной цели может быть использовано любое смягчающее жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и их производные, представляющие собой глицериды, подходят для применения в форме для инъекций, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированной форме. Указанные масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спирт в качестве разбавителя или диспергатора или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно применяют в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans, и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно применяют в изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть применены при приготовлении.
[0076] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть перорально введены в любой лекарственной форме, приемлемой для перорального введения, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае перорального введения указанных композиций в форме капсул подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального введения необходимо применять водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены некоторые подсластители, вкусоароматические или красящие агенты.
[0077] В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Указанные суппозитории могут быть получены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но при этом является жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[0078] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены местно, особенно если объект лечения включает участки или органы, легко доступные для местного введения, в том числе глаза, кожу или нижний отдел кишечника. Подходящие лекарственные формы для местного применения легко получают для каждого из указанных участков или органов.
[0079] Местное применение для нижнего отдела кишечника может быть осуществлено в форме ректального суппозитория (см. выше) или в форме подходящей клизмы. Также могут быть применены трансдермальные пластыри.
[0080] В случае местного применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. В качестве альтернативы, предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[0081] В случае офтальмологического применения предложенные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде тонкоизмельченных суспензий в стерильном изотоническом физиологическом растворе с отрегулированным рН или, предпочтительно, в виде растворов в стерильном изотоническом физиологическом растворе с отрегулированным рН с применением или без применения консерванта, такого как бензалкония хлорид. В качестве альтернативы, в случае офтальмологического применения указанные фармацевтически приемлемые композиции могут быть приготовлены в виде мази, такой как вазелин.
[0082] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению также могут быть введены с применением назального аэрозоля или путем ингаляции. Такие композиции получают способами, хорошо известными в области приготовления лекарственных средств, и указанные композиции могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, веществ способствующих абсорбции, для усиления биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
[0083] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению приготовлены для перорального введения.
[0084] Количество соединений согласно настоящему изобретению, которые могут быть объединены с материалами, представляющими собой носители, с получением композиции в единичной лекарственной форме, будет варьироваться в зависимости организма, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Предпочтительно предложенные композиции должны быть приготовлены таким образом, чтобы пациенту, принимающему указанные композиции, можно было вводить дозу указанного ингибитора 0,01-100 мг/кг массы тела/сутки.
[0085] Также следует понимать, что конкретная доза и курс лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, рацион питания, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, и решения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Количество соединения согласно настоящему изобретению в указанной композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций
[0086] Соединения и композиции, описанные в настоящей заявке, как правило, подходят для селективного ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR по сравнению с WT EGFR. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один мутант EGFR представляет собой мутант с мутацией Т790М. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один мутант EGFR представляет собой мутант с делеционной мутацией EGFR, активирующей мутацией EGFR или их комбинацией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна мутация EGFR представляет собой L858R и/или Т790М.
[0087] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение селективно ингибирует: (а) по меньшей мере одну активирующую мутацию, (b) T790M и (с) по существу не ингибирует WT. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой делеционную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой точечную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой deIE746-A750. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой L858R. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой G719S.
[0088] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна мутация EGFR представляет собой L858R и/или T790M.
[0089] Активность соединения, применяемого в указанном изобретении в качестве селективного ингибитора по меньшей мере одного мутанта EGFR по сравнению с WT EGFR, может быть исследована in vitro, in vivo или с применением линии клеток. Исследования in vitro включают исследования, в ходе которых оценивают ингибирование активности фосфорилирования и/или функциональных последствий или АТФазной активности активированного EGFR (WT или мутанта). В ходе альтернативных исследований in vitro проводят количественный анализ способности указанного ингибитора связываться с EGFR (WT или мутантом). Связывание ингибитора может быть измерено путем радиоактивного мечения указанного ингибитора перед связыванием, выделения комплекса ингибитор/EGFR (WT или мутант) и определения количества связанных радиоактивных меток. В качестве альтернативы, связывание ингибитора может быть определено путем проведения эксперимента по конкурентному связыванию, в ходе которого новые ингибиторы выдерживают с EGFR (WT или мутантом), связанным с известными радиолигандами. Условия исследования соединения, применяемого в указанном изобретении в качестве ингибитора EGFR (WT или мутанта), подробно изложены в Примерах ниже.
[0090] Тирозиновые протеинкиназы представляют собой класс ферментов, которые катализируют перенос фосфатной группы от АТФ или ГТФ на остаток тирозина, находящийся в белковом субстрате. Действие рецепторных тирозинкиназ основано на передаче сигналов с внешней поверхности клеточной мембраны внутрь клетки путем активации вторичных эффекторов посредством фосфорилирования. Указанными сигналами вызваны различные клеточные процессы, включая пролиферацию, утилизацию углеводов, синтез белков, ангиогенез, рост клеток и выживаемость клеток.
[0091] В настоящей заявке термины «лечение», «лечить» и «лечащий» относятся к реверсированию, облегчению, задержке начала или ингибированию развития заболевания или расстройства или одного или более его симптомов, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения лечение может быть произведено после обнаружения одного или более симптомов. В других вариантах реализации настоящего изобретения лечение может быть произведено при отсутствии симптомов. Например, лечение предрасположенного к заболеванию человека может быть произведено до появления у него симптомов (например, с учетом характера развития симптомов и/или с учетом генетических или других факторов восприимчивости). Также лечение может быть продолжено после устранения симптомов, например, чтобы предотвратить или отсрочить их повторное появление.
[0092] Предложенные соединения являются ингибиторами по меньшей мере одного мутанта EGFR и, следовательно, подходят для лечения одного или более расстройств, обусловленных активностью одного или более мутантов EGFR (например, мутантов с делеционной мутацией, активирующей мутацией, мутацией устойчивости или их комбинацией). Таким образом, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства, медиируемого мутантом EGFR, включающий этап введения пациенту, нуждающемуся в этом, соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой композиции.
[0093] В настоящей заявке термин «расстройства или патологические состояния, опосредованные мутантом EGFR», означает любое заболевание или другое вредное для организма состояние, о котором известно, что в его возникновении играет роль по меньшей мере один мутант EGFR. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один мутант EGFR представляет собой мутант с мутацией Т790М. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один мутант EGFR представляет собой мутант с делеционной мутацией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один мутант EGFR представляет собой мутант с активирующей мутацией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один мутант EGFR представляет собой мутант с мутацией L858R и/или Т790М. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение селективно ингибирует: (а) по меньшей мере одну активирующую мутацию, (b) T790M и (с) по существу не ингибирует WT. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой делеционную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой точечную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой deIE746-A750. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой L858R. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой G719S.
[0094] Соответственно, в другом варианте реализации настоящее изобретение относится к лечению или уменьшению тяжести одного или более заболеваний, о которых известно, что в их возникновении играет роль по меньшей мере один мутант EGFR. Точнее говоря, настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения тяжести заболевания или патологического состояния, выбранного из пролиферативного расстройства, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединение или композицию согласно настоящему изобретению.
[0095] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести одного или более расстройств, выбранных из раковых заболеваний. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рак обусловлен солидной опухолью. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рак представляет собой рак молочной железы, глиобластому, рак легкого, рак головы и шеи, рак прямой кишки, рак мочевого пузыря или немелкоклеточный рак легкого. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести одного или более расстройств, выбранных из плоскоклеточной карциномы, карциномы слюнных желез, карциномы яичника или рака поджелудочной железы.
[0096] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или уменьшения тяжести нейрофиброматоза I типа (NF1), нейрофиброматоза II типа (NF2), новообразований из шванновских клеток (например, различных ЗООПН) или шванном.
[0097] Соединения и композиции в соответствии со способом согласно настоящему изобретению можно вводить с применением любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести рака. Точное необходимое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и т.п. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно готовят в единичной лекарственной форме для простоты введения и постоянства дозы. В настоящей заявке выражение «единичная лекарственная форма» относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, подвергаемого лечению. Однако следует понимать, что общая суточная доза соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, включая подлежащее лечению расстройство и тяжесть указанного расстройства, активность конкретного примененного соединения, конкретную примененную композицию, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента, время введения, способ введения и скорость выведения конкретного примененного соединения, продолжительность лечения, лекарственные средства, примененные в комбинации или одновременно с конкретным примененным соединением, и другие подобные факторы, хорошо известные в области медицины. В настоящей заявке термин «пациент» означает животное, предпочтительно - млекопитающее и наиболее предпочтительно - человека.
[0098] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея или другими подобными способами в зависимости от тяжести инфекции, подлежащей лечению. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально или парентерально в дозах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг или от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки один или более раз в сутки с получением желаемого терапевтического эффекта.
[0099] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, например, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масла, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот и их смеси. Кроме инертных разбавителей композиции для перорального применения также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты.
[00100] Инъекционные формы, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть приготовлены способами, известными из уровня техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильная инъекционная форма также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть применены, можно указать воду, раствор Рингера, Фармакопея США, и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные жирные масла. Для указанной цели может быть использовано любое смягчающее жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в форме для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00101] Формы для инъекций могут быть стерилизованы, например, посредством фильтрования через фильтр, задерживающий бактерии, терминальной (тепловой) стерилизации или стерилизации с применением ионизирующего излучения или путем введения стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые перед применением могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций.
[00102] Для того чтобы продлить действие соединения согласно настоящему изобретению, зачастую желательно замедлить всасывание указанного соединения после подкожной или внутримышечной инъекции. Указанное продление может быть достигнуто путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. В таком случае скорость всасывания указанного соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера и формы кристаллов. В качестве альтернативы, замедленное всасывание парентерально вводимой формы соединения достигается путем растворения или суспендирования указанного соединения в масляном наполнителе. Депо-формы для инъекций готовят путем получения микрокапсульных матриц указанного соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скорость выделения соединения можно регулировать в зависимости от отношения соединения к полимеру и природы конкретного примененного полимера. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-формы для инъекций также получают путем включения указанного соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
[00103] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания соединения согласно настоящему изобретению с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но при этом являются жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в ректальной или вагинальной полости и выделяют активное соединение.
[00104] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или гидроортофосфат кальция, и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, например, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхляющими агентами, такими как агар, карбонат кальция, картофельный или тапиока, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими агентами, например, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.
[00105] Твердые композиции аналогичного типа также могут быть применены в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области разработок фармацевтических рецептур. Они, необязательно, могут содержать агенты, придающие лекарственной форме непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая выделяет активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленно. Примеры покрывающих композиций, которые могут быть применены, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа также могут быть применены в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения твердая композиция представляет собой твердую желатиновую капсулу, наполненную жидкостью, или твердую дисперсию.
[00106] Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с применением одного или более наполнителей, указанных выше. Твердые лекарственные формы, представляющие собой таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия с регулируемым выделением активного компонента и другие покрытия, хорошо известные в области разработок фармацевтических рецептур. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль указанные лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они, необязательно, могут содержать агенты, придающие лекарственной форме непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая выделяет активный ингредиент(ы) только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленно. Примеры покрывающих композиций, которые могут быть применены, включают полимерные вещества и воски.
[00107] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, крема, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Глазные лекарственные формы, ушные капли и глазные капли также рассматриваются как входящие в рамки настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество, заключающееся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования указанного соединения в подходящей среде. Для улучшения проникновение соединения через кожу также могут быть применены усилители абсорбции. Скорость можно контролировать путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость, или путем диспергирования указанного соединения в полимерной матрице или геле.
[00108] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности по меньшей мере одного мутанта EGFR (например, мутанта с делеционной мутацией, активирующей мутацией, мутацией устойчивости или их комбинацией) в биологическом образце, включающему этап приведения указанного биологического образца в контакт с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу необратимого ингибирования активности по меньшей мере одного мутанта EGFR (например, мутанта с делеционной мутацией, активирующей мутацией, мутацией устойчивости или их комбинацией) в биологическом образце, включающему этап приведения указанного биологического образца с соединением согласно настоящему изобретению или композицией, содержащей указанное соединение.
[00109] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложенное соединение в биологическом образце селективно ингибирует: (а) по меньшей мере одну активирующую мутацию, (b) T790M и (с) по существу не ингибирует WT. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой делеционную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой точечную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой deIE746-A750. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой L858R. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения активирующая мутация представляет собой G719S.
[00110] В настоящей заявке термин «биологический образец» включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты, биопсированный материал, полученный у млекопитающего, или его экстракты и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
[00111] Ингибирование активности по меньшей мере одного мутанта EGFR (например, мутанта с делеционной мутацией, активирующей мутацией, мутацией устойчивости или их комбинацией) в биологическом образце подходит для различных задач, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких задач включают, но не ограничиваются ими, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.
[00112] Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности по меньшей мере одного мутанта EGFR (например, мутанта с делеционной мутацией, активирующей мутацией, мутацией устойчивости или их комбинацией) в организме пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования (а) по меньшей мере одной активирующей мутации и (b) T790M в организме пациента и (с) по существу без ингибирования WT, причем указанный способ включает введение пациенту предложенное соединение или его композицию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой делеционную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой точечную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR в организме пациента, причем активирующая мутация представляет собой deIE746-A750. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR в организме пациента, причем активирующая мутация представляет собой L858R. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR в организме пациента, причем активирующая мутация представляет собой G719S.
[00113] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности по меньшей мере одного мутанта EGFR (например, мутанта с делеционной мутацией, активирующей мутацией, мутацией устойчивости или их комбинацией) в организме пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение относится к способу необратимого ингибирования активности по меньшей мере одного мутанта EGFR (например, мутанта с делеционной мутацией, активирующей мутацией, мутацией устойчивости или их комбинацией) в организме пациента, включающему этап введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ необратимого ингибирования: (а) по меньшей мере одной активирующей мутации и (b) T790M в организме пациента и (с) по существу без ингибирования, причем указанный способ включает введение пациенту предложенного соединения или его композиции. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна необратимо ингибируемая активирующая мутация представляет собой делеционную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одна необратимо ингибируемая активирующая мутация представляет собой точечную мутацию. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ необратимого ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR в организме пациента, причем активирующая мутация представляет собой deIE746-A750. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ необратимого ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR в организме пациента, причем активирующая мутация представляет собой L858R. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ необратимого ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR в организме пациента, причем активирующая мутация представляет собой G719S.
[00114] В других вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения расстройства, медиируемого одним или более мутантами EGFR (например, мутантами с делеционной мутацией, активирующей мутацией, мутацией устойчивости или их комбинацией), у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий этап введения указанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую композицию. Такие расстройства подробно описаны в настоящей заявке.
[00115] В зависимости от конкретного патологического состояния или заболевания, подлежащего лечению, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения указанного состояния, также могут присутствовать в композициях согласно настоящему изобретению. В настоящей заявке дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения конкретного заболевания или патологического состояния, известны как «применяемые при заболевании или патологическом состоянии, подлежащем лечению».
[00116] Например, соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую композицию вводят в комбинации с химиотерапевтическими агентами для лечения пролиферативных заболеваний и рака. Примеры известных химиотерапевтических агентов в числе прочих включают, но не ограничиваются ими, Адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, фторурацил, топотекан, таксол, интерфероны, производные платины, таксан (например, паклитаксел), алкалоиды барвинка (например, винбластин), антрациклины (например, доксорубицин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), цисплатин, ингибитор mTOR (например, рапамицин), метотрексат, актиномицин D, доластатин 10, колхицин, эметин, триметрексат, метоприн, циклоспорин, даунорубицин, тенипозид, амфотерицин, алкилирующие агенты (например, хлорамбуцил), 5-фторурацил, камптотецин, цисплатин, метронидазол и Гливек™. В других вариантах реализации настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводят в комбинации с биологическим агентом, таким как Авастин или Вектибикс.
[00117] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую композицию вводят в комбинации с антипролиферативным или химиотерапевтическим агентом, выбранным из одного или более агентов, представляющих собой абареликс, алдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, алтретамин, амифостин, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназу, азацитидин, живую вакцину БЦЖ, бевацузимаб, фторурацил, бексаротен, блеомицин, бортезомиб, бусульфан, калустерон, капецитабин, камптотецин, карбоплатин, кармустин, целекоксиб, цетуксимаб, хлорамбуцил, кладрибин, клофарабин, циклофосфамид, цитарабин, дактиномицин, дарбэпоэтин альфа, даунорубицин, денилейкин, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин (нейтральный), доксорубицина гидрохлорид, дромостанолона пропионат, эпирубицин, эпоэтин альфа, эрлотиниб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, экземестан, филграстим, флоксуридин, флударабин, фулвестрант, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, гидроксимочевину, ибритумомаб, идарубицин, ифосфамид, иматиниба мезилат, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, иринотекан, леналидомид, летрозол, лейковорин, лейпролида ацетат, левамизол, ломустин, мегестрола ацетат, мелфалан, меркаптопурин, 6-МП, месну, метотрексат, метоксален, митомицин С, митотан, митоксантрон, нандролон, неларабин, нофетумомаб, опрелвекин, оксалиплатин, паклитаксел, палифермин, памидронат, пегадемазу, пэгаспаргазу, пэгфилграстим, пеметрексед динатрия, пентостатин, пипоброман, пликамицин, порфимер натрия, прокарбазин, хинакрин, расбуриказу, ритуксимаб, сарграмостим, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниба малеат, тальк, тамоксифен, темозоломид, тенипозид, ВМ-26, тестолактон, тиогуанин, 6-ТГ, тиотепу, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноин, полностью трансретиноевая кислота (ПТРК), урамустин, валрубицин, винбластин, винкристин, винорелбин, золедронат или золедроновую кислоту.
[00118] Другие примеры агентов, с которыми также могут быть объединены ингибиторы согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, средства для лечения болезни Альцгеймера, такие как донепезила гидрохлорид (Арисепт®) и ривастигмин (Экселон®); средства для лечения болезни Паркинсона, такие как L-ДОФА/карбидопа, энтакапон, ропинирол, прамипексол, бромокриптин, перголид, тригексифенидил и амантадин; агенты для лечения множественный склероз (МС), такие как бета-интерферон (например, Авонекс® и Ребиф®), глатирамера ацетат (Копаксон®) и митоксантрон; средства для лечения астмы, такие как альбутерол и монтелукаст (Сингуляр®); агенты для лечения шизофрении, такие как зипрекса, рисперидал, кветиапин и галоперидол; противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды, блокаторы ФНО, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфасалазин; иммуномодулирующие и иммунодепрессивные агенты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолата мофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфасалазин; нейтрофические факторы, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО, интерфероны, антисудорожные средства, блокаторы ионных каналов, рилузол и агенты против болезни Паркинсона; агенты для лечения сердечно-сосудистого заболевания, такие как бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; агенты для лечения заболевания печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и противовирусные агенты; агенты для лечения заболевания крови, такие как кортикостероиды, противолейкозные агенты и факторы роста, и агенты для лечения иммунодефицитных состояний, такие как гамма-глобулин.
[00119] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемую композицию вводят в комбинации с моноклональным антителом или терапевтическими миРНК.
[00120] Указанные дополнительные агенты могут быть введены отдельно от композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, как часть схемы с многократным дозированием. В качестве альтернативы, указанные агенты могут быть частью единой лекарственной формы, будучи смешанными с соединением согласно настоящему изобретению в единую композицию. При введении в качестве частей схемы с многократным дозированием два активных агента могут быть введены одновременно, последовательно или второй в течение некоторого периода времени после первого, обычно в течение пяти часов после первого.
[00121] В настоящей заявке термины «комбинация», «объединенный» и родственные им термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических агентов согласно настоящему изобретению. Например, соединение согласно настоящему изобретению может быть введено с другим терапевтическим агентом одновременно или последовательно в отдельных единичных лекарственных формах или совместно в одной единичной лекарственной форме. Соответственно, в настоящем изобретении предложена единая единичная лекарственная форма, содержащая предложенное соединение, дополнительный терапевтический агент и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
[00122] Общее количество соединения согласно настоящему изобретению и дополнительного терапевтического агента (в тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, описанный выше), которые могут быть объединены с носителями с получением единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от организма, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Предпочтительно, композиции согласно настоящему изобретению следует готовить так, чтобы можно было вводить дозу соединения согласно изобретению 0,01-100 мг/кг массы тела/сутки.
[00123] В указанных композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, указанный дополнительный терапевтический агент и соединение согласно настоящему изобретению могут действовать синергетически. Следовательно, количество дополнительного терапевтического агента в таких композициях должно быть меньше, чем то, которое требуется для монотерапии с применением только указанного терапевтического агента. В таких композициях доза дополнительного терапевтического агента, которая может быть введена, составляет 0,01-1000 мкг/кг массы тела/сутки.
[00124] Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях согласно настоящему изобретению, должно быть не больше, чем количество, которое обычно вводят при введении композиции, содержащей указанный терапевтический агент в качестве единственного активного агента. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического агента в композициях, предложенных в настоящем изобретении, будет варьироваться от примерно 50% до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей указанный агент в качестве единственного терапевтически активного агента.
[00125] Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтические композиции также могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантанты, стенты и катереры. Например, сосудистые стенты применяют для преодоления рестеноза (повторного сужения стенки сосуда после травмы). Однако пациенты при применении стентов или других имплантируемых устройств подвергаются риску образования тромба или активации тромбоцитов. Указанные нежелательные эффекты можно предотвратить или смягчить путем предварительного нанесения на указанное устройство покрытия с применением фармацевтически приемлемой композиции, содержащей ингибитор киназы. Имплантируемые устройства, покрытые соединением согласно настоящему изобретению, являются еще одним вариантом реализации настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
[00126] Как показано в Примерах ниже, в некоторых иллюстративных вариантах реализации настоящего изобретения соединения получают согласно следующим общим методикам. Следует иметь в виду, что хотя общие способы описывают синтез некоторых соединений согласно настоящему изобретению, следующие общие способы и другие способы, известные специалисту в данной области, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из указанных соединений, описанных в настоящей заявке.
[00127] Номера соединений, примененных в Примерах ниже, соответствуют номерам соединений, представленных в Таблице 1 выше.
[00128] Предложенные соединения получают способами, известными средним специалистам в данной области и включающими способы, подробно описанные в заявке на патент США 20100029610, опубликованной 4 февраля 2010 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ПРИМЕР 1
Промежуточное соединение 1
Схема 1
Figure 00000058
Этап 1:
[00129] В 25 мл 3-горлую круглодонную колбу предварительно снабженную магнитной мешалкой, рубашкой и предохранительной трубкой с CaCl2, загружали N-Вос-1,3-диаминобензол (0,96 г) и н-бутанол (9,00 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. К вышеуказанной реакционной смеси при 0°С по каплям добавляли 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидин (1,0 г). К вышеуказанной реакционной смеси при 0°С по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (0,96 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре от 0°С до 5°С. Наконец, реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали еще 4 часа при комнатной температуре. Окончание реакции отслеживали путем ТСХ с применением гексана: этилацетата (7:3). Твердое вещество, выпадавшее в осадок, отфильтровывали и промывали 1-бутанолом (2 мл). Твердое вещество сушили при пониженном давлении при 40°С в течение 1 часа. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,48 (с, 9Н), 7,02 (м, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,48 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н).
Этап 2:
[00130] К вышеуказанному неочищенному веществу (3,1 г) в дихлорметане (ДХМ) (25 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУ) (12,4 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Далее реакционную смесь перемешивали еще 10 мин при комнатной температуре. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении.
Этап 3:
[00131] Концентрированное неочищенное вещество растворяли в ДИПЭА (2,0 мл) и ДХМ (25 мл), а затем охлаждали до -30°С. К реакционной смеси медленно добавляли акрилоилхлорид (0,76 г) при -30°С. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1,0 ч. Ход реакции отслеживали с помощью ТСХ с применением гексана: этилацетата (7:3) в качестве подвижной фазы. Реакция завершалась через 1 ч. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 5,76 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1Н), 6,24 (дд, J=2,0, 17,2 Гц, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 9,60 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н).
ПРИМЕР 2
Соединение I-2 N-(3-(2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000059
[00132] Для получения указанного в заголовке соединения I-2 смесь промежуточного соединения 1, полученного в Примере 1, (16 мг) и 2-метокси-4-морфолиноанилина в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,4 (с, 1H), 9,72 (ушир., 1H), 9,18 (ушир., 1H), 8,49 (ушир., 1H), 7,83 (с, 1H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31-7,48 (м, 2H), 7,41 (т, J=15,2 Гц, 1H), 7,12 (ушир., 1H), 6,67 (с, 1H), 6,49 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=2,0, 16,8 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 3,7-3,9 (м, 7Н), 3,1 (ушир., 4H); вычисленное значение массы для C25H25F3N6O3: 514,2, полученное значение: 515,5 (M+H+).
ПРИМЕР 3
Соединение I-4 N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000060
[00133] Указанное в заголовке соединение I-4 получали, как описано в Примере 2, с применением 2-метокси-4-(4-ацетилпиперазинил)анилина и промежуточного соединения 1, полученного в Примере 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,2 (с, 1H), 8,2 (ушир., 1H), 8,30 (с, 1H), 7,73 (ушир., 1H), 7,52 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (J=8,2 Гц, 1H), 7,14 (ушир., 1H), 6,60 (с, 1H), 6,42 (дд, J=11,4, 16,9 Гц, 1H), 6,24 (д, J=16,9 Гц, 1H), 5,75 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,04 (ушир., 4H), 2,04 (с, 3H); вычисленное значение массы для C27H28F3N7O3: 555,2, полученное значение: 556,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 4
Промежуточное соединение 2
Схема 2
Figure 00000061
Этап 1:
[00134] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 1 в Схеме 1 Примера 1. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,48 (с, 9Н), 7,16 (д, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 9,47 (с, 1H), 9,55 (с, 1H).
Этап 2:
[00135] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 2 в Схеме 1 Примера 1.
Этап 3:
[00136] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 3 в Схеме 1 Примера 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 5,76 (дд, J=1,6, 10,8, Гц 1H), 6,25 (дд, J=1,6, 16,8 Гц, 1H), 6,46 (м, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 10,23 (с, 1H).
ПРИМЕР 5
Промежуточное соединение 3
Схема 3
Figure 00000062
Этап 1:
[00137] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 1 в Схеме 1 Примера 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,47 (с, 9Н), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 9,64 (с, 1H).
Этап 2:
[00138] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 2 в Схеме 1 Примера 1.
Этап 3:
[00139] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 3 в Схеме 1 Примера 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 5,77 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,25 (д, J=17,2 Гц, 1H), 6,45 (м, 1H), 7,01 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 10,40 (с, 1H).
ПРИМЕР 6
Промежуточное соединение 4
Схема 4
Figure 00000063
Этап 1:
[00140] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 1 в Схеме 1 Примера 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,50 (с, 9Н), 7,10 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,25 (м, 2H), 8,44 (с, 1H), 9,32 (с, 1H), 9,47 (с, 1H).
Этап 2:
[00141] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 2 в Схеме 1 Примера 1.
Этап 3:
[00142] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 3 в Схеме 1 Примера 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 5,76 (дд, J=1,6, 10,0 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=1,6, 16,8 Гц, 1H), 6,43 (м, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 9,36 (с, 1H), 10,23 (с, 1H).
ПРИМЕР 7
Промежуточное соединение 5
Схема 5
Figure 00000064
Этап 1:
[00143] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 1 в Схеме 1 Примера 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,47 (с, 9Н), 6,90 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).
Этап 2:
[00144] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 2 в Схеме 1 Примера 1.
Этап 3:
[00145] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 3 в Схеме 1 Примера 1. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 5,76 (д, J=10,0 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=1,6, 16,8 Гц, 1H), 6,46 (м, 2H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,4 Гц, 1Н) 7,25 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 10,02 (с, 1H).
ПРИМЕР 8
Промежуточное соединение 6
Схема 6
Figure 00000065
Этап 1:
[00146] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 1 в Схеме 1 Примера 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 1,47 (с, 9Н), 6,60 (с, 1H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,50 (с, 1H), 8,40 (с, 1H).
Этап 2:
[00147] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 2 в Схеме 1 Примера 1.
Этап 3:
[00148] Указанный в заголовке этап осуществляли согласно Этапу 3 в Схеме 1 Примера 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 5,78 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 6,25 (дд, J=2,0, 17,2 Гц, 1H), 6,40 (м, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 10,35 (с, 1H).
ПРИМЕР 9
Соединение I-5 N-(3-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000066
[00149] Для получения указанного в заголовке соединения смесь промежуточного соединения 6, полученного в Примере 8, и 2-метокси-4-морфолиноанилина в н-бутаноле с HCl в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 150°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с получением указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,23 (с, 1H), 7,6-7,8 (ушир., 2H), 7,4-7,5 (м, 3H), 7,00 (дд, J=1,4, 8,2 Гц, 1H), 6,41 (м, 2H), 6,23 (м, 2H), 5,77 (дд, J=1,4, 10,1 Гц, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,81 (с, 3H), 3,04 (м, 4H); вычисленное значение массы для C24H24ClN5O4: 481,2, полученное значение: 482,2 (M+H+).
ПРИМЕР 10
Соединение I-6 N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000067
[00150] Указанное в заголовке соединение I-6 получали, как описано в Примере 2, с применением 2-метокси-4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазинил)анилина и промежуточного соединения 1, полученного в Примере 1. 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,33 (с, 1H), 8,08 (ушир., 1H), 7,86 (ушир., 1H), 7,60 (ушир., 1H), 7,39 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,22-6,55 (м, 3H), 5,80 (д, J=10,0 Гц), 4,24 (с, 2H), 3,90 (с, 2H), 3,85 (с, 2H), 3,64 (с, 1H), 3,45 (с, 2H), 3,13 (с, 3H); вычисленное значение массы для C27H28F3N7O4: 571,2, полученное значение: 572,4 (M+H+).
ПРИМЕР 11
Соединение I-7 N-(3-(2-(4-(4-ацетил-1,4-диазепин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000068
[00151] Указанное в заголовке соединение I-7 получали, как описано в Примере 2, с применением 1-(4-(4-амино-3-метоксифенил)-1,4-диазепин-1-ил)этанона и промежуточного соединения 1, полученного в Примере 1. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,2 (с, 1H), 9,2 (ушир., 1H), 8,7 (ушир., 1H), 8,4 (ушир., 1H), 7,76 (ушир., 1H), 7,49 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27 (ушир., 2H), 7,1 (ушир., 1H), 6,42 (дд, J=11,0, 16,5 Гц, 1H), 6,30 (ушир., 1H), 6,24 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,9 (ушир., 1H), 5,74 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,3-3,7 (м, 4H), 1,7-1,95 (м, 5Н); вычисленное значение массы для C28H30F3N7O3: 569,2, полученное значение: 570,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 12
Соединение I-10 N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000069
[00152] Для получения указанного в заголовке соединения смесь промежуточного соединения 5, полученного в Примере 7, и 1-(4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этанона (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,32 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 7,72 (т, J=2,3 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,43 (м, 2H), 6,98 (м, 1H), 6,61 (д, J=2,3, 1H), 6,42 (м, 2H), 6,25 (дд, J=1,8, 16,9 Гц, 1H), 5,77 (д, J=1,8, 10,1 Гц, 1H), 3,7-4,0 (м, 4H), 3,77 (с, 3H), 3,1 (м, 4H), 1,99 (с, 3H); вычисленное значение массы для C27H27F3N6O4: 556,2, полученное значение: 557,1 (М+Н+).
ПРИМЕР 13
Соединение I-9 N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000070
[00153] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 9, с применением 1-(4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этанона и промежуточного соединения 6, полученного в Примере 8. 1H-ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,26 (с, 1H), 8,08 (ушир., 1H), 7,93 (ушир., 1H), 7,68 (с, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 6,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,60 (д, J=7,4 Гц, 1H), 6,41 (д, J=1,4, 17,0 Гц, 1H), 6,30 (дд, J=10,1, 16,5 Гц, 1H), 5,75 (д, J=1,4, 10,1 Гц, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,82 (м, 2H), 3,29 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 2,19 (с, 3H); вычисленное значение массы для C26H27ClN6O4: 522,2, полученное значение: 523,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 14
Соединение I-3 N-(3-(5-хлор-2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000071
[00154] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 9, с применением 1-(4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона и промежуточного соединения 6, полученного в Примере 8. 1H-ЯМР (хлороформ-d, 400 МГц) δ 8,24 (с, 1H), 7,71 (ушир., 1H), 7,63 (м, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,44 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,00 (дд, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 6,45 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=1,4, 16,9 Гц, 1H), 6,23 (дд, J=10,1, 16,9 Гц, 1H), 5,79 (дд, J=1,4, 10,1 Гц, 1H), 4,22 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,06 (м, 4H); вычисленное значение массы для C26H27ClN6O5: 538,2, полученное значение: 539,1 (М+Н+).
ПРИМЕР 15
Соединение I-8 N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-хлорпиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000072
[00155] Для получения указанного в заголовке соединения смесь промежуточного соединения 2, полученного в Примере 4, и 1-(4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этанона в н-бутаноле с HCl в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 150°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с получением указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,2 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,94 (ушир., 1H), 7,70 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,31 (ушир., 1H), 6,29 (дд, J=2,0, 16,8 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,56 (м, 4H), 3,0-3,2 (м, 4H), 2,04 (с, 3H); вычисленное значение массы для C26H28ClN7O3: 521,2, полученное значение: 522,4 (M+H+).
ПРИМЕР 16
Соединение I-12 N-(3-(5-хлор-2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000073
[00156] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 15, с применением 1-(4-(4-амино-3-метоксисренил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона и промежуточного соединения 2, полученного в Примере 4. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,2 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,94 (ушир., 1H), 7,70 (м, 2H), 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,31 (ушир., 1H), 6,29 (дд, J=2,0, 16,8 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 4,66 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,14 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,61 (ушир., 2H), 3,48 (ушир., 2H), 3,05 (м, 4H), 2,04 (с, 3H); вычисленное значение массы для C26H28ClN7O4: 537,2, полученное значение: 538,4 (М+Н+).
ПРИМЕР 17
Соединение I-11 N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000074
[00157] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в Примере 12, с применением 1-(4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона и промежуточного соединения 5, полученного в Примере 7. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,34 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,56 (ушир., 1H), 7,63 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 6,96 (ушир., 1H), 6,57 (ушир., 1H), 6,45 (ушир., 1H), 6,44 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,29 (дд, J=1,6, 16,8 Гц, 1H), 5,79 (дд, J=1,6, 10,0 Гц, 1H), 4,66 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,14 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,60 (ушир., 2H), 3,47 (ушир., 2H), 3,08 (ушир., 4H); вычисленное значение массы для C27H27F3N6O5: 572,2, полученное значение: 573,6 (M+H+).
ПРИМЕР 18
Соединение I-27, N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-сульфамоилпиперазин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000075
[00158] Смесь промежуточного соединения 5 (20 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N-метилморфолин (20 мкл), диоксан (0,5 мл) и сульфамид (50 мг). Реакционную смесь нагревали с применением микроволнового излучения до 90°С и поддерживали указанную температуру в течение 30 минут. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,30 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,54 (ушир., 1H), 7,62 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,95 (м, 1H), 6,85 (с, 2H), 6,58 (м, 1H), 6,43 (дд, J=11,4, 17,0 Гц, 1H), 6,26 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,78 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,19 (м, 4H), 3,06 (м, 4H); вычисленное значение массы для C25H26F3N7O5S: 593,2, полученное значение: 594,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 19
Соединение I-28 (4-(4-(4-(3-акриламидофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид)
Figure 00000076
[00159] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и N-метил-N-(гидроксисукцинил)карбамат (50 мг) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C27H29F3N8O3: 570,2, полученное значение: 571,2 (M+H+).
ПРИМЕР 20
Соединение I-29 (метиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000077
[00160] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и метиловый эфир хлормуравьиной кислоты (20 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C27H28F3N7O4: 571,2, полученное значение: 572,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 21
Соединение I-17 (N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000078
[00161] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и метансульфонилхлорид (20 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,22 (с, 1H), 9,28 (ушир., 1H), 8,72 (ушир., 1H), 8,37 (ушир., 1H), 7,77 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,12 (ушир., 1H), 6,62 (с, 1H), 6,43 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,24 (д, J=16,8 Гц, 1H), 6,22 (ушир., 1H), 5,76 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,21 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 2,92 (с, 3H); вычисленное значение массы для C26H28F3N7O4S: 591,2, полученное значение: 592,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 22
Соединение I-19 (N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-(2,2,2-трифторацетил)-1,4-диазепин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000079
[00162] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты (21 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и трифторуксусный ангидрид (10 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,2 (с, 1H), 9,1 (ушир., 1H), 8,6 (ушир., 1H), 8,3 (ушир., 1H), 7,75 (ушир., 1H), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,11 (м, 1H), 6,42 (дд, J=10,1, 17,0 Гц, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,23 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=1,8, 10,1 Гц,1H), 3,3-3,8 (м, 8Н), 1,88 (м, 2H); вычисленное значение массы для C28H27F6N7O3: 623,2, полученное значение: 624,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 23
Соединение I-20 (метиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофенокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000080
[00163] Смесь промежуточного соединения 5 (20 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и метиловый эфир хлормуравьиной кислоты (20 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,30 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,53 (ушир., 1H), 7,60 (с, 1H), 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,6 Гц, 1H), 6,93 (м, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,40 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,24 (дд, J=1,8, 16,8 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=1,8, 10,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,49 (м, 4H), 3,05 (м, 4H); вычисленное значение массы для C27H27F3N6O5: 572,2, полученное значение: 573,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 24
Соединение I-21 (4-(4-(4-(3-акриламидофенокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид)
Figure 00000081
[00164] Смесь промежуточного соединения 5 (18 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и N-метил-N-(гидроксисукцинил)карбамат (50 мг) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C27H28F3N7O4: 571,2, полученное значение: 572,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 25
Соединение I-22 (N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000082
[00165] Смесь промежуточного соединения 5 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и метансульфонилхлорид (10 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C26H27F3N6O5S: 592,2, полученное значение: 593,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 26
Соединение I-23 (N-(3-(5-хлор-2-(4-(4-(3,3-диметилбутирил)пиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000083
[00166] Смесь промежуточного соединения 6 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 100°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и 3,3-диметилбутирилхлорид при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,33 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,42 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,25 (д, J=16,8 Гц, 1H), 6,18 (м, 1H), 6,77 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,68 (м, 4H), 2,99 (м, 4H), 2,26 (с, 2H), 0,99 (с, 9Н); вычисленное значение массы для C30H35ClN6O4: 578,2, полученное значение: 579,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 27
Соединение I-24 (N-(3-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-(2,2,2-трифторацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000084
[00167] Смесь промежуточного соединения 6 (20 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 100°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и ангидрид трифторуксусной кислоты (10 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,32 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,24 (дд, J=1,8, 16,8 Гц, 1H), 6,19 (м, 1H), 5,76 (дд, J=1,8, 10,0 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,68 (м, 4H), 3,13 (м, 4H); вычисленное значение массы для C26H24ClF3N6O4: 576,2, полученное значение: 577,0 (М+Н+).
ПРИМЕР 28
Соединение I-25 (4-(4-(4-(3-акриламидофенокси)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)-(N-трет-бутил)пиперазин-1-карбоксамид)
Figure 00000085
[00168] Смесь промежуточного соединения 6 (20 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 100°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и трет-бутилизоцианат при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,35 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,43 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,26 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,92 (с, 1H), 5,77 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,41 (с, 4H), 3,04 (с, 4H), 1,26 (с, 9Н); вычисленное значение массы для C29H34ClN7O4: 579,2, полученное значение: 580,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 29
Соединение I-26 (N-(3-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000086
[00169] Смесь промежуточного соединения 6 (20 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 100°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и метансульфонилхлорид при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C25H27ClN6O5S: 558,2, полученное значение: 559,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 30
Соединение I-18 (трет-бутиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофенокси)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-3-этоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000087
[00170] Смесь промежуточного соединения 6 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-этоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (21 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 100°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C30H35ClN6O5: 594,2, полученное значение: 595,5 (M+H+).
ПРИМЕР 31
Соединение I-30 (N-(3-(2-(4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)-2-(трифторметокси)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000088
[00171] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-трифторметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (22 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), N,N-диметилформамид (1,0 мл), HATU и гликолевую кислоту при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,14 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,85 (с, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,45 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,26 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,77 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,66 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,14 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (ушир., 2H), 3,49 (ушир., 2H), 3,11 (ушир., 4H); вычисленное значение массы для C27H25F6N7O4: 625,2, полученное значение: 625,8 (М+Н+).
ПРИМЕР 32
Соединение I-31 (N-(3-(2-(2-(дифторметокси)-4-(4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000089
[00172] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-дифторметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (22 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), N,N-диметилформамид (1,0 мл), HATU и гликолевую кислоту при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C27H26F5N7O4: 607,2, полученное значение: 607,8 (M+H+).
ПРИМЕР 33
Соединение I-1 (N-(3-(2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000090
[00173] Смесь промежуточного соединения 5 (16 мг) и 2-метокси-4-морфолиноанилина (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,35 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,55 (ушир., 1H), 7,63 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (ушир., 1H), 6,54 (ушир., 1H), 6,43 (м, 1H), 6,27 (дд, J=1,7, 16,8 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=1,7, 10,4 Гц, 1H), 3,72 (ушир., 7 Н), 3,04 (ушир., 4H); вычисленное значение массы для C25H24F3N5O4: 515,2, полученное значение: 516,7 (М+Н+).
ПРИМЕР 34
Соединение I-13 (N-(3-(2-(2-(дифторметокси)-4-морфолинофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000091
[00174] Смесь промежуточного соединения 5 (16 мг) и 2-дифторметокси-4-морфолиноанилина (22 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,33 (с, 1H), 9,34 (с, 1H), 8,55 (ушир., 1H), 7,63 (с, 1H), 7,51 (ушир., 1H), 7,40 (ушир., 1H), 7,19 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,96 (ушир., 1H), 6,65 (ушир., 1H), 6,43 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,27 (дд, J=2,0, 16,8 Гц, 1H), 5,79 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 3,73 (т, J=4,4 Гц, 1H), 3,06 (м, 4H); вычисленное значение массы для C25H22F5N5O4: 551,2, полученное значение: 551,7 (M+H+).
ПРИМЕР 35
Соединение I-14 (N-(3-(2-(2-(дифторметокси)-4-морфолинофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000092
[00175] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и 2-дифторметокси-4-морфолиноанилина (22 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,14 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,46 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,15 (м, 2H), 6,91 (м,1H), 6,67 (м, 2H), 6,44 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,25 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,76 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,73 (т, J=4,4 Гц, 1H), 3,05 (ушир., 4H); вычисленное значение массы для C25H23F5N6O3: 550,2, полученное значение: 550,9 (М+Н+).
ПРИМЕР 36
Соединение I-15 (N-(3-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000093
[00176] Смесь промежуточного соединения 2 (16 мг) и 2-дифторметокси-4-морфолиноанилина (20 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 150°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ С10,16 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,95 (ушир., 1H), 7,68 (м, 2H), 7,45 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,26 (м, 2H), 5,76 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,73 (м, 4H), 3,03 (м, 4H); вычисленное значение массы для C24H25ClN6O3: 480,2, полученное значение: 481,4 (М+Н+).
ПРИМЕР 37
Соединение I-32 (N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(дифторметокси)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000094
[00177] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-дифторметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (22 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и уксусный ангидрид (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,13 (с, 1H), 8,63 (с, 2H), 8,29 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,91 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 9,59 (м, 1H), 6,44 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,26 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,77 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,57 (с, 4H), 3,10 (с, 2H), 3,04 (с, 2H), 2,05 (с, 3H); вычисленное значение массы для C27H26F5N7O3: 591,2, полученное значение: 591,8 (М+Н+).
ПРИМЕР 38
Соединение I-33 (N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметокси)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000095
[00178] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-трифторметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (22 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и уксусный ангидрид (30 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,15 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,43 (с, 2H), 7,18 (м, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,75 (ушир., 1H), 6,45 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,26 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,77 (д, J=10,0 Гц, 1H), 3,57 (ушир., 4H), 3,13 (ушир., 2H), 3,06 (ушир., 2H), 2,05 (с, 3H); вычисленное значение массы для C27H25F6N7O3: 609,2, полученное значение: 610,0 (М+Н+).
ПРИМЕР 39
Соединение I-34 (N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-пивалоилпиперазин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000096
[00179] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и пивалоилхлорид (20 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C30H34F3N7O3: 597,3, полученное значение: 598,3 (М+Н+).
ПРИМЕР 40
Соединение I-35 (N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000097
[00180] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и пропионилхлорид (10 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C27H28F3N7O3: 555,2, полученное значение: 556,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 41
Соединение I-36 (N-(3-(5-хлор-2-(2-(дифторметокси)-4-морфолинофениламино)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000098
[00181] Смесь промежуточного соединения 6 (20 мг) и 2-дифторметокси-4-морфолиноанилина (22 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 150°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,33 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 7,62 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=64,8, 66,4 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,59 (ушир., 1Н), 6,44 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,27 (дд, J=2,0, 16,8 Гц, 1H), 5,79 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 3,72 (м, 4H), 3,03 (м, 4H); вычисленное значение массы для C24H22ClF2N5O4: 517,1, полученное значение: 517,7 (M+H+).
ПРИМЕР 42
Соединение I-37 (N-(3-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(1,4-оксазепин-4-ил)фениламино)пиримидин-4-илокси)фенил)акриламид)
Figure 00000099
[00182] Смесь промежуточного соединения 6 (20 мг) и 2-метокси-4-(1,4-оксазепин-4-ил)анилина (21 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора с применением микроволнового излучения нагревали до 150°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C25H26ClN5O4: 495,2, полученное значение: 495,8 (М+Н+).
ПРИМЕР 43
Соединение I-38 (N-(3-(2-(2-метокси-4-(1,4-оксазепин-4-ил)фениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000100
[00183] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и 2-метокси-4-(1,4-оксазепин-4-ил)анилина (21 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C26H27F3N6O3: 528,2, полученное значение: 528,8 (M+H+).
ПРИМЕР 44
Соединение I-39 (трет-бутиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофенокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000101
[00184] Смесь промежуточного соединения 5 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты (21 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C26H27F3N6O3: 528,2, полученное значение: 528,8 (М-Вос+Н+).
ПРИМЕР 45
Соединение I-40 (N-(3-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метоксифениламино)-5-бромпиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000102
[00185] Смесь промежуточного соединения 4 и 1-(4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-ил)этанона (18 мг) в н-бутаноле (1 мл) с HCl в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 150°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с получением указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,15 (с, 1H), 8,60 (ушир., 1H), 8,15 (с, 1H), 7,89 (ушир., 1H), 7,67 (м, 2H), 7,47 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,26 (м, 2H), 6,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,26 (дд, J=2,0, 16,8 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,56 (м, 4H), 3,06 (м, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,05 (с, 3H); вычисленное значение массы для C26H28BrN7O3: 565,1, полученное значение: 566,3 (M+H+).
ПРИМЕР 46
Соединение I-41 (N-(3-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000103
[00186] Смесь промежуточного соединения 2 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 100°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и метансульфонилхлорид (10 мкл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,16 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,70 (м, 2H), 7,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 6,64 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,32 (м, 1H), 6,26 (дд, J=2,0, 16,8 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,30 (м, 4H), 3,25 (м, 2H), 3,17 (м, 2H), 2,93 (с, 3H); вычисленное значение массы для C25H28ClN7O4S: 557,2, полученное значение: 558,4 (М+Н+).
ПРИМЕР 47
Соединение I-42 (трет-бутиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофенокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000104
[00187] Смесь промежуточного соединения 5 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C30H33F3N6O5: 614,3, полученное значение: 615,2 (M+H+).
ПРИМЕР 48
Соединение I-43 (трет-бутиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофенокси)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000105
[00188] Смесь промежуточного соединения 6 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты (21 мг) в н-бутаноле (1 мл) с HCl в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 100°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C30H35ClN6O5: 594,2, полученное значение: 594,8 (М+Н+).
ПРИМЕР 49
Соединение I-44 (трет-бутиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000106
[00189] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)-1,4-диазепин-1-карбоновой кислоты (21 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C31H36F3N7O4: 627,3, полученное значение: 628,0 (M+H+).
ПРИМЕР 50
Соединение I-45 (трет-бутиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000107
[00190] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C30H34F3N7O4: 613,3, полученное значение: 614,1 (М+Н+).
ПРИМЕР 51
Соединение I-46 (трет-бутиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофенокси)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000108
[00191] Смесь промежуточного соединения 6 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (20 мг) в н-бутаноле (1 мл) с HCl в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 120°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C29H33ClN6O5: 580,2, полученное значение: 581,2 (M+H+).
ПРИМЕР 52
Соединение I-47 (трет-бутиловый эфир 4-(4-(4-(3-акриламидофенокси)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-3-(трифторметокси)фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты)
Figure 00000109
[00192] Смесь промежуточного соединения 6 (16 мг) и трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-трифторметоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (22 мг) в н-бутаноле (1,0 мл) с HCl в качестве катализатора нагревали с применением микроволнового излучения до 120°С и поддерживали указанную температуру в течение 20 мин. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C29H30ClF3N6O5: 634,2, полученное значение: 635,4 (M+H+).
ПРИМЕР 53
Соединение I-48 ((S)-метиловый эфир 1-ацетил-4-(4-(4-(3-акриламидофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)пиперазин-2-карбоновой кислоты)
Figure 00000110
[00193] Смесь промежуточного соединения 1 (16 мг) и (S)-1-трет-бутил-2-метил-4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (23 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора). Промежуточное соединение растворяли в дихлорметане (1,0 мл) и обрабатывали с применением ТФУ (0,3 мл). Через 10 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли N,N-диэтилизопропиламин (20 мкл), дихлорметан (1,0 мл) и уксусный ангидрид (20 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C29H30F3N7O5: 613,2, полученное значение: 614,2 (М+Н+).
ПРИМЕР 54
Соединение I-49 (N-(3-(2-(2-метокси-4,4-диоксо-4-тиоморфолинофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-иламино)фенил)акриламид)
Figure 00000111
[00194] Смесь промежуточного соединения 1 (18 мг) и 2-метокси-4-8,8-диоксотиоморфолиноанилина (24 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. 1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,16 (с, 1H), 8,66 (ушир., 1H), 8,29 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,77 (ушир., 1H), 7,51 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (ушир., 1H), 6,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,44 (дд, J=10,0, 16,8 Гц, 1H), 6,31 (м, 1H), 6,26 (дд, J=2,0, 16,8 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=2,0, 10,0 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,70 (м, 4H), 3,12 (м, 4H); вычисленное значение массы для C25H25F3N6O3S: 562,2, полученное значение: 562,8 (M+H+).
ПРИМЕР 55
Соединение I-50 ((S)-1-трет-бутил-2-метил-4-(4-(4-(3-акриламидофениламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)пиперазин-1,2-дикарбоксилат)
Figure 00000112
[00195] Смесь промежуточного соединения 1 (20 мг) и (S)-1-трет-бутил-2-метил-4-(4-амино-3-метоксифенил)пиперазин-1,2-дикарбоксилата (26 мг) в диоксане (1,0 мл) с трифторуксусной кислотой в качестве катализатора перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенное вещество концентрировали при пониженном давлении и очищали с применением ВЭЖХ (с ТФУ в качестве модификатора) с получением желаемого продукта в виде соли ТФУ. Вычисленное значение массы для C32H36F3N7O6: 671,3, полученное значение: 672,3 (М+Н+).
Биологические примеры
[00196] Ниже описаны анализы, примененные для измерения биологической активности предложенных соединений в качестве селективных ингибиторов мутанта EGFR по сравнению c WT EGFR (и другими протеинкиназами).
ПРИМЕР 56
Общий протокол анализа для оценки эффективности действия против активных ферментов EGFR (WT) и EGFR (T790M/L858R)
[00197] Ниже описан протокол биохимического анализа с применением EGFR-WT и EGFR-T790M/L858R.
[00198] Принцип действия платформы для анализа лучше всего описан поставщиком (Invitrogen, Карлсбад, СА) на его интернет-сайте со следующим URL: www.invitrogen. com/content.cfm?pageid=11338 или www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.html.
[00199] Вкратце, 10Х-разведенные EGFR-WT (PV3872) от Invitrogen и EGFR-T790M/L858R (40350) от BPS Bioscience, Сан-Диего, СА, 1,13Х АТФ (AS001A) и подходящие Tyr-Sox конъюгированные пептидные субстраты (KCZ1001) готовили в 1Х реакционном буферном растворе для киназы, содержащем 20 мМ Трис, рН 7,5, 5 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 5 мМ β-глицерофосфата, 5% глицерина (10Х разведение, КВ002А) и 0,2 мМ ДТТ (DS001A). 5 мкл каждого фермента предварительно выдерживали в 384-луночном, белом, титрационном микропланшете с несвязывающей поверхностью Corning (#3574) (Corning, NY) в течение 30 мин при 25°С с применением 0,5 мкл 50% ДМСО и последовательно разбавляли соединения, приготовленные в 50% ДМСО. Киназные реакции запускали путем добавления 45 мкл смеси АТФ/пептидного субстрата Tyr-Sox и ход указанных реакций отслеживали каждую 71 секунду в течение 60 минут при λвозб/λэм 360/485 в ридере планшет Synergy4 от BioTek (Уинуски, VT). По завершении каждого анализа, для кривых реакции в каждой лунки определяли линейность кинетики реакции и статистические критерии согласия (R2, 95% доверительный интервал, абсолютное значение суммы квадратов). Начальную скорость (от 0 минут до ~30 минут) каждой реакции определяли по тангенсу угла наклона графика зависимости интенсивности флуоресценции в относительных единицах флуоресценции от времени (в минутах), а затем строили график зависимости от концентрации ингибитора для вычисления IC50, исходя из зависимости log[концентрации ингибитора] от ответной реакции, применяя модель переменного наклона в GraphPad Prism от GraphPad Software (Сан-Диего, СА).
[00200] [EGFR-WT]=5 нМ, [АТФ]=15 мкМ, [Y12-Sox]=5 мкМ (АТФ КМарр ~ 12 мкМ); [EGFR-T790M/L858R]=2,5 нМ, [АТФ]=20 мкМ, [Y12-Sox]=5 мкМ (АТФ КМарр ~ 20 мкМ).
[00201] В Таблице 3 представлена активность выбранных соединений согласно настоящему изобретению в анализе ингибирования EGFR, описанном выше. В Таблице 3 представлены данные для мутанта EGFR в сравнении с данными для WT EGFR и предложено отношение селективности WT к мутанту для каждого исследуемого соединения. Номера соединений соответствуют номерам соединений в Таблице 1.
Таблица 3
Данные биохимического ингибирования EGFR (мутант и дикий тип)
Соединение # WT EGFR IC50 (нМ) EGFR (T790M/L858R) IC50 (нМ) Отношение WT/мутант
I-1 30-100 1-10 >40
I-2 10-30 <1 >20
I-3 1-10 <1 >5
I-4 1-10 <1 >10
I-5 10-30 1-10 >25
I-6 1-10 <1 >5
I-7 10-30 <1 >15
I-8 10-30 1-10 >10
I-9 1-10 <1 >5
I-10 1-10 1-10 >1
I-11 10-30 <1 >25
I-12 10-30 <1 >15
I-13 30-100 <1 >35
I-14 10-30 <1 >25
I-15 30-100 1-10 >15
I-17 10-30 <1 >30
I-18 >1000 10-30 >50
I-19 100-300 1-10 >50
I-20 10-30 1-10 >5
I-21 10-30 <1 >35
I-22 30-100 <1 >50
I-23 100-300 1-10 >25
I-24 30-100 1-10 >15
I-26 10-30 <1 >25
I-27 1-10 1-10 >5
I-28 1-10 <1 >10
I-29 10-30 <1 >30
Соединение # WT EGFR IC50 (нМ) EGFR (T790M/L858R) IC50 (НМ) Отношение WT/мутант
I-30 30-100 <1 >50
I-31 <1 <1 1
I-32 <1 <1 >1
I-33 1-10 <1 >10
I-34 30-100 <1 >40
I-35 1-10 <1 >10
I-36 10-30 <1 >25
I-37 30-100 1-10 >25
I-38 10-30 <1 >50
I-39 >1000 10-30 >50
I-40 10-30 1-10 >20
I-41 30-100 1-10 >20
I-42 300-1000 300-1000 >1
I-43 300-1000 1-10 >50
I-44 300-1000 1-10 >50
I-45 30-100 1-10 >20
I-46 100-300 <1 >50
I-47 >1000 10-30 >50
I-48 10-30 <1 >25
I-49 1-10 <1 >1
ПРИМЕР 57
Культура клеток и антитела
[00202] Клетки А431 плоскоклеточной карциномы человека, Н1975 немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) человека и НСС827 аденокарциномы человека, представлявшей собой разновидность НМРЛ, получали из Американского центра типовых культур (Манассас, VA). Клетки А431 выращивали в среде DMEM (Invitrogen, Карлсбад, СА) с добавлением 10% ФБС (HyClone, South Logan, UT) и 1% пенициллина-стрептомицина (П/С, Lonza, Walkersville, MD). Клетки Н1975 и НСС827 выращивали в полной среде RPMI-1640 (Invitrogen) с добавлением 10% ФБС и 1% П/С. Все клетки хранили и культивировали в виде монослойных культур в инкубаторе при 37°С в увлажненной атмосфере с содержанием CO2 5%.
[00203] Все первичные антитела получали от Cell Signaling (Дэнверс, МА) и применяли в разведении 1:1000. Вторичные антитела применяли в разведении 1:10000. Козьи антимышиные IgG антитела, конъюгированные с IRDye 800CW, получали от LiCor Biosciences (Линкольн, NE), а козьи антикроличьи IgG, конъюгированные с Alexa Fluor 680, получали от Invitrogen.
Иммуноблоттинг
[00204] Клетки выращивали в 12-луночных планшетах (Corning, Коринг, NY) до 90% конфлюэнтности, а затем выдерживали в среде с низким содержанием сыворотки (0,1% ФБС) в течение 16-18 ч. Затем клетки обрабатывали 5, 1,25, 0,31, 0,078, 0,020 или 0,005 мкМ исследуемого соединение в среде с низким содержанием сыворотки (0,1% ФБС) в течение 1 часа. Далее клетки А431 стимулировали с применением 50 нг/мл EGF (Peprotech, Роки Хилл, NJ) в течение 15 мин. После обработки монослои клеток промывали охлажденным PBS (Invitrogen) и немедленно лизировали путем соскабливания в 60 мкл охлажденного буферного раствора для экстракции клеток (Invitrogen) с добавлением ингибиторов протеаз Complete (Roche, Индианаполис, IN) и ингибиторов фосфатаз PhosphoSTOP (Roche).
[00205] Концентрации белка в лизате определяли путем ВСА Assay (Pierce, Рокфорд, IL), и 50 мкг каждого лизата отделяли путем ДСН-ПААГ-электрофореза с градиентом концентрации геля 4-12% (Invitrogen), переносили на нитроцеллюлозную мембрану (Biorad, Херкулиз, СА) и исследовали с применением антител, специфичных к указанному белку. Сигналы фосфопротеинов количественно оценивали с применением Odyssey Infrared Imaging (Li-Cor Biosciences).
[00206] Для оценки передачи сигнала фосфорилированного EGFR перенесенные на мембрану лизаты исследовали с применением кроличьих антител к фосфорилированному EGFR (Y1068) и мышиных антител ко всем EGFR. Сигнал фосфорилированного EGFR нормировали по экспрессии всех EGFR для каждого образца. Результаты представлены в виде % от результатов для ДМСО контроля. Нормированные данные подбирали с применением программы анализа сигмоидальных кривых (Graph Pad Prism, версия 5) с различной величиной наклона, определяемой коэффициентом Хилла, для определения значений ЕС50.
[00207] В Таблице 4 представлены данные для мутанта EGFR в клетках Н1975 (двойная мутация L858R/T790M) и НСС827 (делеционная мутация deIE746-A750) по сравнению с данными для WT EGFR (клетки А431). Номера соединений, перечисленных в Таблице 4, соответствуют номерам соединений в Таблице 1.
Таблица 4
Передача сигналов EGFR (мутант и дикий тип) (1 ч)
Соединение # WT EGFR EC50 (нМ) Н1975 ЕС50 (нМ) Отношение WT/мутант НСС827 EC50 (нМ) Отношение WT/мутант
I-1 >1000 10-100 >50 - -
I-2 >1000 10-100 >50 - -
I-3 >1000 500-1000 >5 - -
I-4 >1000 10-100 >50 100-500 >25
I-5 >1000 10-100 >30 - -
I-6 >1000 10-100 >20 - -
I-7 >1000 100-500 >5 - -
I-8 >1000 >1000 >1 - -
I-9 >1000 - - - -
I-11 >1000 100-500 >15 - -
I-12 >1000 >1000 >1 - -
I-13 - 10-100 - - -
I-14 500-1000 10-100 >15 10-100 >15
I-17 >1000 10-100 >30 100-500 >5
I-21 >1000 100-500 >5 - -
I-22 >1000 100-500 >35 - -
I-26 >1000 100-500 >40 - -
I-27 >1000 - - - -
I-29 >1000 - - - -
I-33 >1000 10-100 >50 - -
I-34 >1000 100-500 >35 - -
I-35 >1000 <10 >50 - -
I-40 >1000 >1000 >1 - -
I-41 >1000 >1000 >1 - -
I-44 >1000 500-1000 >5 - -
I-45 >1000 100-500 >10 - -
I-46 >1000 100-500 >10 <10 >50
I-48 >1000 10-100 >50 - -
Соединение # WT EGFR EC50 (нМ) H1975 EC50 (нМ) Отношение WT/мутант HCC827 EC50 (нМ) Отношение WT/мутант
I-49 >1000 10-100 >20 - -
ПРИМЕР 58
Пролиферация клеток
[00208] Клетки высевали на среду для роста с добавлением 5% ФБС и 1% П/С в 96-луночные планшеты для культур тканей (Corning) при плотности 3000 клетки на лунку. Клеткам позволяли оседать в течение 4 ч, а затем обрабатывали 5, 1,25, 0,31, 0,078, 0,020 или 0,005 мкМ исследуемого соединения в течение 72 ч. Жизнеспособность клеток определяли с помощью CellTiter Glo (Promega, Мэдисон, WI) и результаты преобразовывали в количество клеток с применением стандартной кривой. Значения показателя эффективности ингибирования роста (GI50) определяли с помощью Graph Pad Prism.
[00209] Результаты указанного эксперимента приведены в Таблице 5, где представлены данные селективного ингибирования мутантов в клетках H1975 (двойная мутация L858R/T790M) и HCC827 (делеционная мутация deIE746-A750), но не WT-EGFR в клетках А431.
Таблица 5
Пролиферация клеток с EGFR (мутант и дикий тип)
Соединение # WT EGFR GI50 (нМ) Н1975 GI50 (нМ) Отношение WT/мутант НСС827 GI50 (нМ) Отношение WT/мутант
I-1 >1000 10-100 >15 10-100 >15
I-2 >1000 10-100 >20 10-100 >40
I-3 >1000 100-500 >5 10-100 >45
I-4 500-1000 10-100 >10 10-100 >35
I-5 >1000 100-500 >5 10-100 >20
I-6 500-1000 10-100 >10 10-100 >40
I-7 >1000 100-500 >1 100-500 >10
I-8 500-1000 100-500 >1 10-100 >20
I-9 >1000 100-500 >5 10-100 >50
I-10 >1000 500-1000 >1 100-500 >20
I-11 >1000 100-500 >5 10-100 >45
I-12 500-1000 100-500 >1 10-100 >30
I-13 >1000 100-500 >10 10-100 >50
I-14 >1000 100-500 >5 10-100 >10
I-15 >1000 500-1000 >1 100-500 >10
I-17 >1000 100-500 >10 10-100 >15
I-18 >1000 500-1000 >1 100-500 >5
I-19 >1000 100-500 >5 100-500 >10
I-20 >1000 100-500 >5 100-500 >15
I-21 500-1000 100-500 >1 10-100 >20
I-22 >1000 100-500 >10 10-100 >35
I-23 >1000 500-1000 >1 100-500 >20
I-24 500-1000 100-500 >1 10-100 >40
I-26 >1000 >1000 >1 10-100 >35
Соединение # WT EGFR GI50 (нМ) Н1975 GI50 (нМ) Отношение WT/мутант НСС827 GI50 (нМ) Отношение WT/мутант
I-27 >1000 100-500 >1 10-100 >10
I-28 >1000 500-1000 >5 10-100 >50
I-29 >1000 10-100 >10 10-100 >15
I-30 >1000 100-500 >1 10-100 >25
I-33 >1000 10-100 >30 100-500 >15
I-34 >1000 100-500 >5 10-100 >50
I-35 >1000 10-100 >10 10-100 >25
I-36 >1000 100-500 >25 10-100 >50
I-37 >1000 500-1000 >1 100-500 >10
I-38 >1000 >1000 >1 500-1000 >5
I-39 >1000 >1000 <1 >1000 >1
I-40 500-1000 100-500 >5 10-100 >10
I-41 >1000 100-500 >1 10-100 >20
I-44 >1000 500-1000 >5 500-1000 >5
I-45 >1000 100-500 >1 100-500 >10
I-46 >1000 500-1000 >1 100-500 >10
I-48 >1000 10-100 >10 10-100 >15
I-49 >1000 100-500 >10 10-100 >25
I-50 >1000 100-500 >10 10-100 >50
ПРИМЕР 59
Эксперимент по вымыванию соединений из клеток Н1975, содержащих делеционную/Т790М мутацию EGFR
[00210] Клетки высевали на среду для роста с добавлением 10% ФБС и 1% П/С в 12-луночные планшеты для культур тканей при плотности 2,0×105 клеток на лунку. Клеткам позволяли оседать в течение 4 ч, а затем сохраняли в среде с низким содержанием сыворотки (0,1% ФБС) в течение ночи.
[00211] На следующее утро указанную среду удаляли и клетки обрабатывали 500 нМ исследуемого соединения в среде с низким содержанием сыворотки в течение 1 часа. Указанные клетки дважды промывали PBS (Invitrogen), смывая соединение. Одну группу клеток немедленно лизировали, как указано выше, принимая указанный момент времени за 0 ч. Остальные клетки выдерживали в полной среде для роста RPMI-1640 (10% ФБС) в течение 1, 3, 6 и 24 ч. В течение первого часа клетки дважды промывали PBS каждые 30 мин. Образцы ДМСО контроля (0,5%) собирали в моменты времени 0, 3, 6 и 24 ч.
[00212] Соединения I-2 и I-4 демонстрировали продолжительное действие после удаления соединений. Через 1 ч после удаления соединений ингибирование фосфорилирования pEGFR происходило на 80-100%. pEGFR оставался на 60-90% ингибированным в течение по меньшей мере через 8 часов после удаления соединения, но через 24 ч активность восстанавливалась до 40-60% путем синтеза новых белков.
ПРИМЕР 60
Масс-спектрометрия мутанта EGFR
[00213] Соединение I-4 модифицирует T790M/L858R EGFR по отдельности и полностью, что подтверждает МС анализ неочищенного белка. Интактный T790M/L858R EGFR (BPS, 40350) выдерживали в течение 60 мин в 10-кратном избытке соединения I-4 по отношению к белку. Аликвоты образцов объемом 5 мкл разбавляли 15 мкл 0,2% ТФУ перед нанесением с применением наконечника пипетки ZipTip, в котором осуществляется обращенно-фазовая хроматография с помощью микрослоя С4, непосредственно на мишень МАЛДИ с применением синапиновой кислоты в качестве десорбционной матрицы (10 мг/мл в 0,1% ТФУ:ацетонитрил 50:50). На Панели А представлено изображение масс-спектра интактного белка T790M/L858R EGFR (m/z составляет 88389 Да). На Панели В представлено изображение масс-спектра T790M/L858R EGFR, выдерживаемого с соединением 1-4 (молекулярная масса составляет 555,56) в течение 30 мин. Положение центра масс (m/z=88820 Да) свидетельствует о том, что произошло изменение массы на 431 Да (78%), что указывает на полную модификацию EGFR T790M/L858R соединением I-4.
[00214] Аналогично исследовали соединения I-1 и I-3 и обнаруживали ковалентную модификацию белка.
ПРИМЕР 61
Изучение опухолевых клеток Н1975 in vivo
[00215] Самкам мышей nu/nu подкожно имплантировали в бок 1×107 опухолевых клеток Н1975 в 50% Матригеле (вводимый объем 0,2 мл). Параметры опухолей фиксировали три раза в неделю. Опухоли попарно подбирали по величине, когда они достигали средней величины 100-150 мг. Размер группы составлял 10 мышей. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в количестве 25 мг/кг ежесуточно в течение 21 дня. Значения ингибирования опухолей, выраженные в процентах, определяли на 15 день, представляющий собой момент времени, в который опухоли мышей контрольной группы достигали максимального объема. Объем опухолей регистрировали до тех пор, пока опухоли не достигали объема 1500 мм3, или в течение 60 дней.
[00216] Значения ингибирования опухолей предложенными соединениями представлены в Таблице 6 ниже.
Таблица 6
Соединение # % ингибирования опухоли
I-1 >66
I-2 >66
I-4 >66
I-5 >33
[00217] Несмотря на то, что ряд вариантов реализации настоящего изобретения описан в настоящей заявке, очевидно, что основные примеры могут быть изменены для обеспечения других вариантов реализации настоящего изобретения, в которых задействованы соединения и способы согласно настоящему изобретению. Таким образом, следует иметь в виду, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами реализации, которые были представлены в качестве примера.

Claims (103)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000113
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
n составляет 1;
m составляет 1 или 2;
W представляет собой -О- или -NH-;
R1 представляет собой -OR;
каждый R независимо представляет собой С1-4 алкил или С1-4 фторалкил;
R2 представляет собой -CF3, Cl или Br;
G представляет собой -NR3- или -S(O)2-;
R3 представляет собой -C(O)-R, -C(O)OR, -C(O)NHR, -SO2-R, -SO2NH2 или -C(O)-C1-4 алкилен-ОН; и
R5 представляет собой водород или -C(O)OR.
2. Соединение формулы I-a:
Figure 00000114
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
n составляет 1;
m составляет 1 или 2;
W представляет собой -О- или -NH-;
R1 представляет собой -OR;
каждый R независимо представляет собой C1-4 алкил или C1-4 фторалкил;
R2 представляет собой -CF3, Cl или Br;
G представляет собой -NR3-;
R3 представляет собой -C(O)-R, -C(O)OR, -C(O)NHR, -SO2-R, -SO2NH2 или -C(O)-C1-4 алкилен-ОН.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что W представляет собой -NH-.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R2 представляет собой -CF3.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы III:
Figure 00000115
или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы III-а:
Figure 00000116
или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что W представляет собой -NH-.
8. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что R2 представляет собой -CF3.
9. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что для него выполняется по меньшей мере одно из условий (а) или (b):
(a) R2 представляет собой -CF3 или Cl, и
(b) R3 представляет собой -С(O)СН3 или -SO2CH3.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что для него выполняются оба условия (а) и (b).
11. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что для него выполняется по меньшей мере одно из условий (а), (b) или (с):
(a) W представляет собой -NH-;
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl, и
(c) R3 представляет собой -С(O)СН3.
12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что для него выполняются по меньшей мере два условия из (а), (b) и (с).
13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что для него выполняются все три условия (а), (b) и (с).
14. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что для него выполняется по меньшей мере одно из условий (а), (b) или (с):
(a) W представляет собой -NH-;
(b) R5 представляет собой -CF3 или Cl, и
(c) R3 представляет собой -SO2CH3.
15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что для него выполняются по меньшей мере два условия из (а), (b) и (с).
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что для него выполняются все три условия (а), (b) и (с).
17. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что для него выполняется по меньшей мере одно из условий (а), (b) и (с):
(a) W представляет собой -О-;
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl, и
(c) R3 представляет собой -С(O)СН3.
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что для него выполняются по меньшей мере два условия из (а), (b) и (с).
19. Соединение по п. 18, отличающееся тем, что для него выполняются все три условия (а), (b) и (с).
20. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что для него выполняется по меньшей мере одно из условий (а), (b) и (с):
(a) W представляет собой -О-;
(b) R2 представляет собой -CF3 или Cl; и
(c) R3 представляет собой -SO2CH3.
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что для него выполняются по меньшей мере два условия из (а), (b) и (с).
22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что для него выполняются все три условия (а), (b) и (с).
23. Соединение по п. 1, выбранное из:
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п. 5 или 6, отличающееся тем, что соединение представляет собой:
Figure 00000132
или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Фармацевтическая композиция для применения в качестве мутант-селективного ингибитора киназы EGFR, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-24 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
26. Фармацевтическая композиция для лечения раковых заболеваний, связанных с одной или более мутациями EGFR, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-24 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
27. Применение соединения по любому из пп. 1-24 или фармацевтической композиции по любому из пп. 25-26 для ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR селективно по сравнению с WT EGFR.
28. Применение по п. 27, отличающееся тем, что в указанном способе по существу не происходит ингибирования WT EGFR.
29. Применение по п. 27, отличающееся тем, что по меньшей мере один мутант представляет собой Т790М.
30. Применение по п. 28, отличающееся тем, что по меньшей мере один мутант представляет собой Т790М.
31. Применение по п. 27, отличающееся тем, что по меньшей мере один мутант EGFR представляет собой мутанта с активирующей мутацией.
32. Применение по п. 31, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией EGFR представляет собой мутанта с делеционной мутацией.
33. Применение по п. 31, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией EGFR представляет собой мутанта с точечной мутацией.
34. Применение по п. 32, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией представляет собой delE746-A750.
35. Применение по п. 33, отличающееся тем, что по указанный меньшей мере один мутант с активирующей мутацией представляет собой L858R.
36. Применение по п. 33, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией представляет собой G719S.
37. Применение по п. 27, отличающееся тем, что указанное соединение селективно ингибирует по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией и Т790М.
38. Применение по п. 37, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией EGFR представляет собой мутанта с делеционной мутацией.
39. Применение по п. 37, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией EGFR представляет собой мутанта с точечной мутацией.
40. Применение по п. 38, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией представляет собой delE746-A750.
41. Применение по п. 39, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией представляет собой L858R.
42. Применение по п. 39, отличающееся тем, что указанный по меньшей мере один мутант с активирующей мутацией представляет собой G719S.
43. Применение по любому из пп. 31-42, отличающееся тем, что указанное соединение по существу не ингибирует WT EGFR.
44. Применение соединения по любому из пп. 1-24 или фармацевтической композиции по любому из пп. 25-26 для лечения опосредованного мутантом EGFR расстройства или патологического состояния.
45. Применение по п. 44, отличающееся тем, что указанное расстройство или патологическое состояние представляет собой рак.
46. Применение по п. 45, отличающееся тем, что указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
RU2013118648A 2010-11-01 2011-10-31 Гетероциклические соединения и их применение RU2644151C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40908010P 2010-11-01 2010-11-01
US61/409,080 2010-11-01
US41182910P 2010-11-09 2010-11-09
US61/411,829 2010-11-09
US41233010P 2010-11-10 2010-11-10
US61/412,330 2010-11-10
US201161534323P 2011-09-13 2011-09-13
US61/534,323 2011-09-13
PCT/US2011/058610 WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2011-10-31 Heterocyclic compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013118648A RU2013118648A (ru) 2014-12-10
RU2644151C2 true RU2644151C2 (ru) 2018-02-08

Family

ID=46024790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013118648A RU2644151C2 (ru) 2010-11-01 2011-10-31 Гетероциклические соединения и их применение

Country Status (19)

Country Link
US (6) US8975249B2 (ru)
EP (1) EP2635284B1 (ru)
JP (2) JP5957460B2 (ru)
KR (1) KR101954593B1 (ru)
CN (1) CN103269704B (ru)
AR (1) AR083676A1 (ru)
BR (1) BR112013010564B1 (ru)
CA (1) CA2815858C (ru)
ES (1) ES2776002T3 (ru)
IL (2) IL225883A (ru)
MX (1) MX2013004894A (ru)
MY (1) MY181898A (ru)
NZ (2) NZ710636A (ru)
PH (1) PH12015501483B1 (ru)
RU (1) RU2644151C2 (ru)
SG (2) SG190116A1 (ru)
TW (2) TWI545115B (ru)
WO (1) WO2012061299A1 (ru)
ZA (1) ZA201304009B (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101956261B1 (ko) 2008-05-21 2019-03-08 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
KR101892989B1 (ko) 2008-06-27 2018-08-30 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
JP6068340B2 (ja) 2010-08-10 2017-01-25 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤のベシル酸塩
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
EP2635284B1 (en) * 2010-11-01 2019-12-18 Celgene CAR LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
CA2861010A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Xiao Xu Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9464089B2 (en) * 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101660145B1 (ko) * 2012-02-23 2016-09-26 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 퀴놀릴피롤로피리미딜 축합환 화합물 또는 그의 염
KR102081042B1 (ko) 2012-03-15 2020-02-26 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 고체 형태
CA2866857C (en) 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
TW201446745A (zh) 2013-02-08 2014-12-16 Celgene Avilomics Res Inc Ｅｒｋ抑制劑及其用途
TWI558706B (zh) 2013-02-22 2016-11-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd A tricyclic compound and a tricyclic compound which can be produced by the production method
US9346801B2 (en) 2013-03-01 2016-05-24 Amgen Inc. Substituted 7-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidines and methods of use
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
JP2016518408A (ja) * 2013-05-06 2016-06-23 クロヴィス・オンコロジー，インコーポレーテッド 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2015006754A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NO2718543T3 (ru) 2014-02-04 2018-01-06
US9879008B2 (en) 2014-04-14 2018-01-30 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, preparation method therefor and medicinal use thereof
CN106536503B (zh) * 2014-04-18 2019-09-06 北京澳合药物研究院有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN104130265B (zh) * 2014-04-29 2017-01-25 苏州景泓生物技术有限公司 一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
CN105315259B (zh) 2014-07-29 2018-03-09 上海艾力斯医药科技有限公司 吡啶胺基嘧啶衍生物、其制备方法及应用
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
CN105384694B (zh) * 2014-08-22 2020-09-04 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基嘧啶衍生物及其制备方法和药物用途
CN105384695B (zh) * 2014-08-22 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
BR112017012136A2 (pt) 2014-12-12 2018-01-02 Merck Patent Gmbh Combinação de um derivado de 6-oxo-1,6-di-hidro- piridazina tendo atividade anticâncer com um inibidor de egfr
CN104961688A (zh) * 2014-12-25 2015-10-07 苏州晶云药物科技有限公司 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的磷酸盐及其制备方法
CN105884695B (zh) * 2015-02-13 2019-02-26 山东轩竹医药科技有限公司 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
CN105985318A (zh) * 2015-02-15 2016-10-05 宁波文达医药科技有限公司 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
EP3294299A1 (en) 2015-05-15 2018-03-21 Novartis AG Methods for treating egfr mutant cancers
CN106554347B (zh) * 2015-09-25 2020-10-30 浙江博生医药有限公司 Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用
RU2018115334A (ru) 2015-10-09 2019-11-11 Ацея Терапьютикс, Инк. Фармацевтические соли, физические формы и композиции пирролопиримидиновых ингибиторов киназ, и способы их получения
CN106608868A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 复旦大学 5-(硫醚基)嘧啶类化合物及其药用组合物和应用
CN105198821B (zh) * 2015-10-26 2017-12-05 苏州明锐医药科技有限公司 洛昔替尼的制备方法
CN105461640B (zh) * 2015-12-02 2017-11-21 芷威（上海）化学科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
CN105481779B (zh) * 2015-12-24 2019-01-25 南京华威医药科技集团有限公司 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
CN106146406A (zh) * 2016-02-23 2016-11-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的二氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN107540661A (zh) * 2016-06-24 2018-01-05 正大天晴药业集团股份有限公司 作为egfr抑制剂的苯胺嘧啶化合物的结晶
CN106243044A (zh) * 2016-06-30 2016-12-21 浙江大学 含卤代丙烯酰胺侧链的嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106565612B (zh) * 2016-10-25 2018-10-16 大连医科大学 二苯乙烯基嘧啶类化合物，组合物及其用途
CA3047586A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
CN106916112B (zh) * 2017-03-02 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US10894796B2 (en) * 2017-03-16 2021-01-19 Celgene Car Llc MK2 inhibitors, synthesis thereof, and intermediates thereto
JP2020516682A (ja) 2017-04-07 2020-06-11 エイシア セラピューティクス， インコーポレイテッド ピロロピリミジンキナーゼの薬学的な塩、物理的形態および組成物、ならびにその作製方法
KR101936054B1 (ko) 2017-06-23 2019-01-11 한국과학기술연구원 항염증 활성을 가지는 6-페녹시피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 활성성분으로 하는 약학 조성물
AU2018360827B2 (en) * 2017-11-02 2024-02-22 Les Laboratories Servier Cocrystals, pharmaceutical compositions thereof, and methods of treatment involving same
CN108530450B (zh) * 2018-05-03 2021-03-30 赖建智 具有egfr抑制活性的化合物、制备方法及其在疾病治疗中的应用
MX2021000809A (es) 2018-07-21 2021-06-15 Linnaeus Therapeutics Inc Agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína g (gper) enantioméricamente purificado para ser utilizado en el tratamiento de estados y condiciones patológicas.
WO2020051572A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
WO2020051571A1 (en) * 2018-09-07 2020-03-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Brd4-jak2 inhibitors
AU2021209884A1 (en) * 2020-01-22 2022-09-15 Principia Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
US20240051945A1 (en) * 2020-10-30 2024-02-15 Blueprint Medicines Corporation Pyrimidine compounds, compositions, and medicinal applications thereof
TW202317126A (zh) 2021-06-15 2023-05-01 美商建南德克公司 Ｅｇｆｒ抑制劑和ｐｅｒｋ活化劑組合療法
CN114213339B (zh) * 2021-12-20 2023-10-31 苏州康纯医药科技有限公司 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2362771C1 (ru) * 2005-08-24 2009-07-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое производное пиридина и производное пиримидина (3)
US20100016296A1 (en) * 2007-10-19 2010-01-21 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof

Family Cites Families (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032637A (en) 1972-09-26 1977-06-28 Sandoz Ltd. Method of promoting sleep
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5453510A (en) 1990-07-13 1995-09-26 Burroughs Wellcome Co. Neuromuscular blocking agents
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
DK0813525T3 (da) 1995-03-10 2004-02-16 Berlex Lab Benzamidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som antikoagulanter
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
UA70966C2 (ru) 1998-11-10 2004-11-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Пиримидины, которые ингибируют репликацию вич
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
EP1150955A2 (en) 1999-02-04 2001-11-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE60004671T2 (de) 1999-06-29 2004-07-29 EGIS Gyógyszergyár Rt. Neue piperazinylalkylthiopyrimidine derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung
DE60043397D1 (de) 1999-12-28 2010-01-07 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP4969010B2 (ja) 2000-05-08 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7427689B2 (en) 2000-07-28 2008-09-23 Georgetown University ErbB-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
KR20040048920A (ko) 2001-11-01 2004-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(ｇｓｋ저해제)로서의 헤테로아릴 아민
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
MXPA04007637A (es) 2002-02-08 2004-11-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos de pirimidina.
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7202033B2 (en) 2002-03-21 2007-04-10 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
MXPA05001096A (es) 2002-07-29 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Metodos para tratamiento o prevencion de enfermedades autoinmunes con compuestos de 2,4-diamino-pirimidina.
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20070021449A1 (en) 2003-02-07 2007-01-25 Jan Heeres Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
ES2365223T3 (es) 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
CA2533320A1 (en) 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
WO2005063722A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
EP1704145B1 (en) 2004-01-12 2012-06-13 YM BioSciences Australia Pty Ltd Selective kinase inhibitors
CA2553729A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
EP1735268B1 (en) 2004-03-15 2012-02-15 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
EP1763514A2 (en) 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
EP1766068A4 (en) 2004-06-04 2010-03-03 Genentech Inc EGFR Mutations
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2005286592A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
BRPI0515935B8 (pt) 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
JP2008515986A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物
EP1805208A2 (en) 2004-10-20 2007-07-11 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
SI1814878T1 (sl) 2004-11-24 2012-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Spojine spiro-2,4-pirimidindiamina in njihova uporaba
MY169441A (en) 2004-12-08 2019-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4, (4,6) pyrimidine derivatives
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
EP1856053A1 (en) 2005-01-14 2007-11-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP2505591A1 (en) 2005-02-11 2012-10-03 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for detecting a drug resistant EGFR mutant
WO2006101977A2 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
CA2604551A1 (en) 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1948617B1 (en) 2005-10-21 2011-07-27 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
CA2628283C (en) 2005-11-01 2017-06-27 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP1943233A2 (en) 2005-11-03 2008-07-16 Irm, Llc Compounds and compositions for protein kinase inhbitors
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
US20080318989A1 (en) 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2007089768A2 (en) 2006-01-30 2007-08-09 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
KR101411695B1 (ko) 2006-02-17 2014-07-03 리겔 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 2,4-피리미딘디아민 화합물
EP1991532B1 (en) 2006-02-24 2017-01-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
DK2004632T3 (da) 2006-03-30 2014-06-16 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 5-amidosubstituerede pyrimidiner
DE602007009508D1 (de) 2006-03-30 2010-11-11 Little Island Co Cork Hiv-inhibierende 5-(hydroxymethylen- und aminomethylen) substituierte pyrimidine
US7560588B2 (en) 2006-04-27 2009-07-14 Intezyne Technologies, Inc. Poly(ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
AU2007254179B2 (en) 2006-05-18 2013-03-21 Pharmacyclics Llc Intracellular kinase inhibitors
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
AU2007269540B2 (en) 2006-07-05 2013-06-27 Exelixis, Inc. Methods of using IGF1R and Abl kinase modulators
KR20090031787A (ko) 2006-07-21 2009-03-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 키나제 억제제로서의 ２,４-디(아릴아미노)-피리미딘-５-카르복스아미드 화합물
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
SI2526771T1 (sl) 2006-09-22 2017-06-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
CA2673125C (en) 2006-10-19 2015-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2008054827A2 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
DK2078026T3 (da) 2006-11-21 2012-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrug-salte af 2, 4-pyrimidinediamine-forbindelser og anvendelser deraf
CN103641833A (zh) 2006-12-08 2014-03-19 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CN101563327A (zh) 2006-12-19 2009-10-21 健泰科生物技术公司 嘧啶类激酶抑制剂
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
AU2007341227C1 (en) 2006-12-29 2013-08-29 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines
ES2523863T3 (es) 2006-12-29 2014-12-02 Janssen R&D Ireland Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
PT2114900T (pt) 2007-01-31 2019-01-17 Ym Biosciences Australia Pty Compostos à base de tiopirimidina e as suas utilizações
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
KR20090121399A (ko) 2007-03-20 2009-11-25 스미스클라인 비참 코포레이션 화합물
CA2681248A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2008118823A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2152079A4 (en) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
EP2183225A1 (en) 2007-07-17 2010-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
MX2010002336A (es) 2007-08-28 2010-03-25 Irm Llc Derivados de 2-bifenil-amino-4-amino-pirimidina como inhibidores de cinasa.
WO2009029682A1 (en) 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
EP2214486A4 (en) * 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
EP2234986A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Cellzome Limited Sulfamides as zap-70 inhibitors
EP2252300B1 (en) 2008-02-22 2016-10-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
CN102066339B (zh) 2008-04-16 2014-09-24 波托拉医药品公司 作为syk或jak蛋白激酶抑制剂的2，6-二氨基-嘧啶-5-基甲酰胺类化合物
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8871753B2 (en) 2008-04-24 2014-10-28 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
KR101956261B1 (ko) 2008-05-21 2019-03-08 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
KR101892989B1 (ko) 2008-06-27 2018-08-30 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CA2730930C (en) 2008-07-16 2015-01-13 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
JP2012501980A (ja) 2008-09-03 2012-01-26 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー アルコキシ置換およびアルキルチオ置換アニリノピリミジン
WO2010077740A2 (en) 2008-12-09 2010-07-08 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
CN102282174B (zh) 2009-01-15 2014-02-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗人epo受体的抗体
WO2010112210A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
ES2559230T3 (es) 2009-05-08 2016-02-11 Astellas Pharma Inc. Compuesto de diamino-carboxamida heterocíclica
WO2010146132A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011079231A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Gatekeeper Pharmaceutical, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CA3154024C (en) 2010-06-03 2024-02-27 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
JP6068340B2 (ja) 2010-08-10 2017-01-25 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｂｔｋ阻害剤のベシル酸塩
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
EP2635284B1 (en) * 2010-11-01 2019-12-18 Celgene CAR LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
CN102558149A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2012158843A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
EA201892766A1 (ru) 2011-10-19 2019-08-30 Фармасайкликс Элэлси ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА (Btk)
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
CA2866857C (en) * 2012-03-15 2021-03-09 Celgene Avilomics Research, Inc. Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
KR102081042B1 (ko) 2012-03-15 2020-02-26 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 고체 형태
EA201590822A1 (ru) 2012-11-02 2016-01-29 Фармасайкликс, Инк. Адъювантная терапия ингибитором киназы семейства tec
EP3027192A4 (en) 2013-08-02 2017-03-22 Pharmacyclics, LLC Methods for the treatment of solid tumors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2362771C1 (ru) * 2005-08-24 2009-07-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое производное пиридина и производное пиримидина (3)
US20100016296A1 (en) * 2007-10-19 2010-01-21 Avila Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHOU et al. "Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR/T790M", NATURE, 2009, Vol. 462, pp. 1070-1074. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103269704B (zh) 2018-07-06
CA2815858C (en) 2018-10-16
BR112013010564B1 (pt) 2021-09-21
TW201305118A (zh) 2013-02-01
US9375431B2 (en) 2016-06-28
TW201704217A (zh) 2017-02-01
AU2011323626A1 (en) 2013-05-02
MY181898A (en) 2021-01-12
EP2635284B1 (en) 2019-12-18
TWI545115B (zh) 2016-08-11
US20120149687A1 (en) 2012-06-14
US10434101B2 (en) 2019-10-08
KR101954593B1 (ko) 2019-03-06
SG190116A1 (en) 2013-06-28
AR083676A1 (es) 2013-03-13
JP2013541561A (ja) 2013-11-14
IL225883A0 (en) 2013-06-27
IL225883A (en) 2016-07-31
MX2013004894A (es) 2013-10-17
JP6778512B2 (ja) 2020-11-04
PH12015501483A1 (en) 2015-10-05
EP2635284A1 (en) 2013-09-11
EP2635284A4 (en) 2014-07-09
US20170027937A1 (en) 2017-02-02
US20220218704A1 (en) 2022-07-14
US20200276194A1 (en) 2020-09-03
PH12015501483B1 (en) 2015-10-05
IL246600B (en) 2018-10-31
ES2776002T3 (es) 2020-07-28
US11096942B2 (en) 2021-08-24
US8975249B2 (en) 2015-03-10
ZA201304009B (en) 2021-05-26
RU2013118648A (ru) 2014-12-10
NZ710636A (en) 2017-02-24
WO2012061299A1 (en) 2012-05-10
KR20130133202A (ko) 2013-12-06
JP2016185975A (ja) 2016-10-27
TWI632134B (zh) 2018-08-11
BR112013010564A8 (pt) 2018-04-03
CN103269704A (zh) 2013-08-28
CA2815858A1 (en) 2012-05-10
NZ609957A (en) 2015-08-28
SG10201508958WA (en) 2015-11-27
BR112013010564A2 (pt) 2016-08-02
US20150246040A1 (en) 2015-09-03
US20180353508A1 (en) 2018-12-13
JP5957460B2 (ja) 2016-07-27
US9867824B2 (en) 2018-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2644151C2 (ru) Гетероциклические соединения и их применение
US10081606B2 (en) Heteroaryl compounds and uses thereof
US9868723B2 (en) Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
AU2016210613B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2011323626B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20190902