CN105859728B - 一种依鲁替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依鲁替尼的制备方法，属于药物合成技术领域。其制备方法具体为：3‑氨基‑4‑氰基吡唑和乙酸甲脒为起始原料，经环合反应、卤代反应、亲核取代反应、Mitsunobu反应、酰胺化反应得到依鲁替尼。该方法原料易得，条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高、副产物少易于纯化得到高品质产物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及依鲁替尼的一种合成方法。
背景技术
依鲁替尼(英文名Ibrutinib，商标名IMBRUVICA)，化学名为：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。该药是由美国Johnson&Johnson与美国Pharmacyclics Inc.公司共同研发的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。是经FDA突破性药物通道批准的第二个新药(第一个为obinutuzumab)，同时还享有FDA的另外两项buff，以及上市后7年的行政保护。2013年11月13日，美国食品药品管理局(FDA)批准了Imbruvica(Ibrutinib-依鲁替尼)可用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。MCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，在美国所有非霍奇金淋巴瘤病例中大约占到6％。通常确诊为MCL时，癌细胞已扩散至***、骨髓和其它器官。其结构如下式所示。
目前，依鲁替尼的合成方法主要文献和专利有：chemMedChem.2007,2(1):58-61，专利CN1031211999，专利CN103626774，专利CN104557945A，专利WO2014022390和WO2012158795。其主要合成方法如下：
文献：chemMedChem.2007,2(1):58-61中采用原料4-苯甲氧基苯甲酸为起始原料，经酰化得到酰氯，酰氯与丙二腈反应得到中间体7，中间体7和TMSCH2N2反应得到中间体8，中间体8和水合肼关环反应得到中间体9，中间体9在甲胺中高温反应得到中间体4，中间体4和哌啶醇进行Mitsunobu反应后脱保护得到中间体5，最后中间体5与丙烯酰氯酰胺化得到目标产物依鲁替尼。该路线反应温度高，易产生大量副产物，总收率低，难以实现工业化生产要求。
专利WO2012158795和专利WO2014022390合成方法相似，均用原料1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料，用N-碘代丁二酰胺进行碘代反应得到中间体2，中间体2和哌啶醇进行取代反应得到中间体11，中间体11与原料12在1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)催化下进行Suzuki偶联反应，脱保护后得到中间体5，中间体5再与丙烯酰氯酰胺化得到目标产物依鲁替尼。该路线中用 到成本高昂的催化剂1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)，此外，最后一步酰胺化副产物多，收率低，难以实现工业化生产。
专利US7514444中同样使用1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺为起始原料，用N-碘代丁二酰胺进行碘代反应得到中间体2，中间体2先与硼酸化合物在催化剂1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)作用下，微波条件进行Suzuki偶联反应得到中间体4，中间体4再与哌啶醇进行行Mitsunobu缩合反应，脱保护得到中间体5，中间体5与丙烯酰氯酰胺化得到依鲁替尼。该方法同专利WO2012158795和专利WO2014022390中方法，只是反应顺序有所调整。该路线同样使用昂贵的催化剂1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)。反应中采用微波难以操作，此外，最后一步酰胺化副产物多，收率低，整条路线成本高且难以实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述特点，提供一种原料易得，反应条件温和、操作方便、成本低、收率高质量好适合工业化生产的依鲁替尼的制备方法。
本发明的具体技术方案为：
本发明的目的是这样达到的，
一种依鲁替尼的制备方法，其步骤如下：
(1)关环反应：将3-氨基-4-氰基吡唑溶于有机溶剂中，室温氮气保护下与乙酸甲脒发生加热反应得到中间体1；
(2)卤代反应：中间体1与N‐卤代丁二酰亚胺发生卤代反应得到中间体2，
(3)亲核取代反应：中间体2与中间体3在催化剂作用下进行亲核取代得到中间体4；
(4)Mitsunobu反应：中间体4与(S)‐2‐(羟甲基)哌啶‐1‐甲酸叔丁酯在催化剂三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯下发生Mitsunobu反应，后在酸性条件下脱保护得到中间体5；
(5)酰胺化反应：中间体5与丙烯羧酸发生酰胺化得到目标产物6，即依鲁替尼。
优选所述的3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒的摩尔比为1：1-1：1.3；
优选所述3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒反应温度为90-120℃，更优选100℃；
优选中间体1重结晶用的溶剂为甲苯与乙酸，体积比为1：1；
优选卤代反应使用的N-卤代丁二酰亚胺为N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺中的一种；
优选中间体2和中间体3亲核取代反应使用的催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种，更优选钯碳；
优选Mitsunobu反应中中间体4与(S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1.5：1：3；
优选Mitsunobu反应温度10℃-40℃；
中间体3的制备方法为4-溴苯基-苯基醚与镁屑在氮气保护下，经碘引发得到中间态格式试剂，后与甲基三氯硅烷反应得到化合物3；
优选脱保护用的酸为卤代酸，三氟乙酸中的一种；
优选中间体5与丙烯羧酸发生酰胺化使用的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮
唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；
优选中间体5与丙烯羧酸发生酰胺化使用的缚酸剂为三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，N，N-二异丙基乙胺中的一种，更优选N，N-二异丙基乙胺。
具体的步骤为，其是将3-氨基-4-氰基吡唑溶于乙二醇单甲醚中，室温氮气保护下加入乙酸甲脒，同时体系氮气保护下加热反应。反应完全后降温至室温后过滤，得到粗品中间体1，中间体1重结晶，过滤得到纯度≥99％的白色固体。 中间体1溶于DMF中，加入N-卤代丁二酰亚胺发生卤代反应，加热反应至原料结束，体系用水淬灭后过滤得到中间体2。中间体2与自制的中间体3溶于1,4-二氧六环溶剂，加入碱及催化剂钯碳，加热反应至原料完全，蒸除溶剂后用THF提取，再次旋干溶剂后得到中间体4。中间体4与(S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于THF中，同时加入催化剂三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯，10-40℃发生Mitsunobu反应，待原料反应完全后蒸除溶剂，同时加入二氯甲烷(DCM)，酸性条件下脱保护，反应完全后往体系中加入水，分层，有机层干燥过滤旋干后得到中间体5。最后，丙烯羧酸，HATU，DIPEA在DMF中搅拌一段时间后再滴加中间体5的DMF溶液，发生酰胺化，反应完全后加入水，同时用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩后得到目标产物6，精制即得纯度≥99％的纯品。
有益效果
1、本发明第一步关环反应采用的原料便宜易得，收率高≥80％，反应得到的中间体1可通过重结晶方法进行精制，有利于提高下步产物的纯度；
2、本发明中间体4的合成因用自制的中间体3为原料，可用钯碳或雷尼镍作为催化剂，避免文献中使用昂贵且难以放大量的1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)作为催化剂，既可降低成本，又适合于工业化生产要求；
3、本发明Mitsunobu反应和脱保护反应连续进行，可减少繁杂的操作步骤，同时可以减少副产物的产生；
4、本发明最后一步酰胺化中使用缩合剂HATU活化丙烯羧酸中的羧基，再加入傅酸剂DIPEA，同时滴加中间体5的DMF溶液，可减缓反应的进行，避免文献中使用丙烯酰氯酰反应剧烈副产物多的弊端；
5、整条工艺路线使用的原料便宜易得、条件温和、操作方便、收率好，总收率最高可达42.1％。
附图说明
图1为本发明化合物6的核磁谱图
图2为本发明化合物6在5.5-8.0ppm阶段谱峰位置的核磁谱图
图3为本发明化合物6在1.5-5.5ppm阶段谱峰位置的核磁谱图
具体实施方式
实施例1
中间体1的制备
1L反应瓶中加入54.05g(0.5mol)3-氨基-4-氰基吡唑，540mL乙二醇单甲醚中，室温氮气保护下加入52.06g(0.5mol)乙酸甲脒，体系氮气保护，90℃反应48h。反应完全后降温至室温,此时体系中有大量固体析出，过滤，虑饼用100mL甲醇分2次润洗，得到粗品中间体61.9g，粗品用250mL甲苯和250mL乙酸重结晶，过滤，得到纯度≥99％的白色固体55.40g，产率：82.0％，HPLC：99.9％。
中间体2的制备
往1L反应瓶中加入40.54g(0.3mol)中间体1，DMF360mL，同时加入N-碘代丁二酰亚胺101.24g(0.45mol)，体系升温至80℃反应22-24h，TLC中控，原料反应完全。往体系中加入360mL水淬灭反应，此时体系中有大量棕褐色固体析出。过滤，虑饼烘干得到63.67g棕褐色固体粗品，产率：81.3％,HPLC:96.7％。 1HNMR(δppm,DMSO-D6,400MHz):14.06(s,1H),8.34(s,1H),3.78(t,J＝5.0Hz,4H),3.73(t,J＝5.0Hz,4H).
中间体4的制备
1L反应瓶中加入450mL无水四氢呋喃(THF)，同时加入7.92g(0.33mol)镁屑和0.1g碘，加热到40℃，30min后氮气保护下滴加74.7g(0.3mol)4-溴苯基 -苯基醚和100mL***配成的溶液。45min滴毕，保温反应3-4h后过滤，滤液旋干得格式试剂待用。
另取2L反应瓶，往体系中加入500mL无水THF，134.5g(0.9mol)甲基三氯硅烷，体系降温至0-5℃，待温度稳定后加入上述格式试剂。1h后升温至20-25℃保温搅拌2-3h，此时中控原料基本反应完全。往体系中加入200mL甲苯，搅拌30min后过滤，滤液旋干得到中间体3直接用于下步。
将上述体系溶于480mL 1,4-二氧六环中，同时加入78.3g(0.3mol)中间体2及33.67g(0.6mol)氢氧化钾，氮气保护下加入3.9g钯碳。体系回流反应4-6h，TLC中控原料反应完全，停止反应。体系过滤，滤饼用少量1,4二氧六环润洗，滤液合并。滤液减压旋干，残留物用中加入200mLTHF，搅拌15min后过滤，滤液旋干得到中间体4的粗品约80.12g,产率88.0％，HPLC:98.34％。
中间体5的制备
中间体4约60.67g(0.2mol)与(S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯60.38g(0.3mol)溶于360mLTHF中，同时加入78.69g(0.3mol)三苯基膦。体系降温至0-5℃后开始滴加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二异丙酯和300mL四氢呋喃配成的溶液，1h滴毕。体系缓慢升温至30℃保温反应24h，待原料反应完全后蒸除溶剂，同时加入二氯甲烷(DCM)450mL，室温下搅拌10min后过滤，滤液中通入氯化氢气体，同时搅拌4h，反应完全后往体系中加入300mL水，分层，有机层用5％碳酸氢钠溶液洗至中性后再用饱和食盐水洗，有机层干燥过滤旋干后得到中间体5约62.18g，产率：80.45％。
依鲁替尼(化合物6)的制备
2L反应瓶中依次加入450mLDMF，14.4g(0.2mol)丙烯羧酸，114.07g(0.3mol)HATU，38.775g(0.3mol)DIPEA，室温搅拌1h往体系中滴加77.29g中间体5 和350mLDMF配置的溶液，40-60min滴毕。TLC中控，反应完全后加入450mL水，10g氯化钠，同时加入500mL乙酸乙酯搅拌分层，水层用300mLX3乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用600mL饱和食盐水洗，有机相干燥，浓缩后得到粗品依鲁替尼，粗品用乙酸乙酯和正庚烷精制得到HPLC≥99％的纯品75.59g产率：89.2％。
1HNMR(δppm,400MHz,DMSO-d6):8.26(s,1H),7.67(m,2H),7.41(m,2H),7.15(m,5H),6.87(dd,J＝16.5,10.5Hz,1.0H),6.72(dd,J 16.5,10.5Hz,1.0H),6.10(dd,J28.3,17.3Hz,1H),5.69(d,J12.2Hz,0.5H),5.59(d,J＝10.1Hz,0.5H),4.71(m,1H),4.55(d,J＝12.5Hz,1H),4.20(m,1H),4.06(m,0.5H),3.70(m,0.5H),3.29(m,0.5H),3.20(m,1H),3.00(m,0.5H),2.26(m,1H),2.11(m,1H),1.92(m,1H),1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z(percent):[M+H]+441.20335
实施例2
中间体1的制备
1L反应瓶中加入54.05g(0.5mol)3-氨基-4-氰基吡唑，540mL乙二醇单甲醚中，室温氮气保护下加入62.47g(0.6mol)乙酸甲脒，体系氮气保护，100℃反应46h。反应完全后降温至室温,此时体系中有大量固体析出，过滤，虑饼用100mL甲醇分2次润洗，得到粗品中间体63.8g，粗品用250mL甲苯和250mL乙酸重结晶，过滤，得到纯度≥99％的白色固体56.41g，产率：83.5％，HPLC：99.93％。
中间体2的制备
往1L反应瓶中加入40.54g(0.3mol)中间体1，DMF360mL，同时加入N-溴代丁二酰亚胺80.1g(0.45mol)，体系升温至80℃反应22-24h，TLC中控，原料 反应完全。往体系中加入360mL水淬灭反应，此时体系中有大量棕褐色固体析出。过滤，虑饼烘干得到58.34g棕褐色固体粗品，产率：74.5％,HPLC:95.48％。
中间体4的制备
将实施例1中自制的化合物3约56.64g(0.2mol)溶于480mL 1,4-二氧六环中，同时加入78.3g(0.3mol)中间体2及33.67g(0.6mol)氢氧化钾，氮气保护下加入3.9g雷尼镍。体系回流反应6-8h，TLC中控原料反应完全，停止反应。体系过滤，滤饼用少量1,4二氧六环润洗，滤液合并。滤液减压旋干，残留物用中加入200mLTHF，搅拌15min后过滤，滤液旋干得到中间体4的粗品约74.74g,产率82.1％，HPLC:97.14％。
中间体5的制备
中间体4约60.67g(0.2mol)与(S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯80.51g(0.4mol)溶于400mLTHF中，同时加入78.69g(0.3mol)三苯基膦。体系降温至0-5℃后开始滴加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二异丙酯和300mL四氢呋喃配成的溶液，1h滴毕。体系缓慢升温至30℃保温反应22h，待原料反应完全后蒸除溶剂，同时加入二氯甲烷(DCM)500mL，室温下搅拌10min后过滤，滤液中通入氯化氢气体，同时搅拌4h，反应完全后往体系中加入300mL水，分层，有机层用5％碳酸氢钠溶液洗至中性后再用饱和食盐水洗，有机层干燥过滤旋干后得到中间体5约65.70g，产率：85.0％。
依鲁替尼(化合物6)的制备
2L反应瓶中依次加入450mLDMF，14.4g(0.2mol)丙烯羧酸，114.07g(0.3mol)HATU，38.775g(0.3mol)DIPEA，室温搅拌1h往体系中滴加77.29g中间体5和350mLDMF配置的溶液，40-60min滴毕。TLC中控，反应完全后加入450mL水，10g氯化钠，同时加入500mL乙酸乙酯搅拌分层，水层用300mLX3乙酸乙 酯萃取，合并有机层，有机层用600mL饱和食盐水洗，有机相干燥，浓缩后得到粗品依鲁替尼，粗品用乙酸乙酯和正庚烷精制得到HPLC≥99％的纯品75.59g产率：89.2％。
实施例3
中间体1的制备
1L反应瓶中加入54.05g(0.5mol)3-氨基-4-氰基吡唑，540mL乙二醇单甲醚中，室温氮气保护下加入67.68g(0.65mol)乙酸甲脒，体系氮气保护，120℃反应45h。反应完全后降温至室温，此时体系中有大量固体析出，过滤，虑饼用100mL甲醇分2次润洗，得到粗品中间体62.2g，粗品用250mL甲苯和250mL乙酸重结晶，过滤，得到纯度≥99％的白色固体56.82g，产率：84.1％，HPLC：99.91％。
中间体2的制备
往1L反应瓶中加入40.54g(0.3mol)中间体1，DMF360mL，同时加入N-碘代丁二酰亚胺101.24g(0.45mol)，体系升温至80℃反应22-24h，TLC中控，原料反应完全。往体系中加入360mL水淬灭反应，此时体系中有大量棕褐色固体析出。过滤，虑饼烘干得到64.37g棕褐色固体粗品，产率：82.2％,HPLC:95.9％。
中间体4的制备
将上述体系溶于480mL 1,4-二氧六环中，同时加入78.3g(0.3mol)中间体2及33.67g(0.6mol)氢氧化钾，氮气保护下加入3.9g钯碳。体系回流反应4-6h，TLC中控原料反应完全，停止反应。体系过滤，滤饼用少量1,4二氧六环润洗，滤液合并。滤液减压旋干，残留物用中加入200mLTHF，搅拌15min后过滤，滤液旋干得到中间体4的粗品约83.03g,产率91.2％，HPLC:97.65％。
中间体5的制备
中间体4约60.67g(0.2mol)与(S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯120.76g(0.6mol) 溶于450mLTHF中，同时加入78.69g(0.3mol)三苯基膦。体系降温至0-5℃后开始滴加60.66g(0.3mol)偶氮二甲酸二异丙酯和300mL四氢呋喃配成的溶液，1h滴毕。体系缓慢升温至40℃保温反应22.5h，待原料反应完全后蒸除溶剂，同时加入二氯甲烷(DCM)450mL，室温下搅拌10min后过滤，滤液中加入22.4mL三氟乙酸，同时搅拌2h，反应完全后往体系中加入300mL水，分层，有机层用5％碳酸氢钠溶液洗至中性后再用饱和食盐水洗，有机层干燥过滤旋干后得到中间体5约62.71g，产率：80.14％。
依鲁替尼(化合物6)的制备
2L反应瓶中依次加入450mLDMF，14.4g(0.2mol)丙烯羧酸，114.07g(0.3mol)HATU，38.775g(0.3mol)DIPEA，室温搅拌1h往体系中滴加77.29g中间体5和350mLDMF配置的溶液，40-60min滴毕。TLC中控，反应完全后加入450mL水，10g氯化钠，同时加入500mL乙酸乙酯搅拌分层，水层用300mLX3乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用600mL饱和食盐水洗，有机相干燥，浓缩后得到粗品依鲁替尼，粗品用乙酸乙酯和正庚烷精制得到HPLC≥99％的纯品74.15g产率：87.5％。
Claims (10)
1.一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于:
(1)关环反应：将3-氨基-4-氰基吡唑溶于有机溶剂中，室温氮气保护下与乙酸甲脒发生加热反应得到中间体1；
(2)卤代反应：中间体1与N-卤代丁二酰亚胺发生卤代反应得到中间体2，
(3)亲核取代反应：中间体2与中间体3在催化剂作用下进行亲核取代得到中间体4，所述催化剂为钯碳或雷尼镍中的一种；
(4)Mitsunobu反应：中间体4与(S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在催化剂三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯下发生Mitsunobu反应，后在酸性条件下脱保护得到中间体5，
(5)酰胺化反应：中间体5与丙烯羧 酸发生酰胺化得到目标产物6，即依鲁替尼。
2.根据权利要求1所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒的摩尔比为1∶1-1∶1.3，3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒反应温度为90-120℃。
3.根据权利要求2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中3-氨基-4-氰基吡唑与乙酸甲脒反应温度为100℃。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)反应得到的中间体1进行重结晶，重结晶采用的溶剂为甲苯与乙酸，体积比为1∶1。
5.根据权利要求1或2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述的N-卤代丁二酰亚胺为N-碘代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：
所述中间体3的制备方法为4-溴苯基-苯基醚与镁屑在氮气保护下，经碘引发得到中间态格式试剂，后与甲基三氯硅烷反应得到化合物3。
7.根据权利要求1或2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中中间体4与(S)-2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的摩尔比为1∶1.5-1∶3。
8.根据权利要求7所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中反应温度10℃-40℃。
9.根据权利要求1或2或所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中脱保护采用的酸为卤代酸，三氟乙酸中的一种。
10.根据权利要求1或2所述的依鲁替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中中间体5与丙烯羧酸发生酰胺化采用缩合剂和缚酸剂，所述的缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，所述的缚酸剂为三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，N，N-二异丙基乙胺中的一种。
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