CN106608877B - 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法 - Google Patents
一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种依鲁替尼中间体4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基)苯基‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法。该方法是以4‑苯氧基苯甲醛为起始原料，与丙二腈脱水缩合生成2‑氰基‑3‑(4‑苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)，再与水合肼环化得到5‑氨基‑3‑(4‑苯氧基)苯基‑4‑氰基‑2,3‑二氢吡唑(Ⅲ)，化合物Ⅲ经甲酰胺缩合再氧化得到4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基)苯基‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶(Ⅰ)；或者先氧化再和甲酰胺缩合得到目标化合物。本发明所用原料价廉易得，采用“一锅法”，反应条件平和易于操作，工艺安全环保，并且反应选择性好，产品纯度高、成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种依鲁替尼关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib),中文化学名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文化学名称为：1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，CAS号为：[936563-96-1]，依鲁替尼结构式如下：
依鲁替尼是由强生公司和pharmacyclics公司联合研制开发，并于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。套细胞淋巴瘤是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，在美国所有非霍奇金淋巴瘤病例中大约占到6％，通常确诊为MCL时，癌细胞已扩散至***、骨髓和其它器官。2014年2月12日，美国FDA批准扩大依鲁替尼的用途，将其用于先前接受过至少一种药物的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。
美国专利US7514444公开了一条经由4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)制备依鲁替尼的方法(见反应路线1)。即由对苯氧基苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二腈缩合、通过(三甲基硅烷基)重氮甲烷甲基化、与水合肼缩合制备吡唑环、再与甲酰胺缩合制备4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。化合物Ⅰ与N-叔丁氧羰基-3S-羟基哌啶经Mitsunobu反应偶合、酸性条件下脱保护、丙烯酰氯酰化制得依鲁替尼。
该方法起始原料对苯氧基苯甲酸价格较高，并使用价格昂贵的(三甲基硅烷基)重氮甲烷，对空气和水高度活泼，易于分解，工艺操作复杂，不利于关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的工业化生产。
美国专利US7718662同样经由4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)制备依鲁替尼，只是4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法不同于反应路线1，见反应路线2。即由乙氧甲叉基丙二腈与水合肼成环制备5-氨基-4-氰基吡唑，再与甲酰胺缩合制备4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，再经碘代反应得到4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，最后与4-苯氧基苯硼酸在钯催化下经Suzuki偶联反应制备4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。
反应路线2所用4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶稳定性较差，并且其氨基易于和Pd(0)络合，进而影响Suzuki反应的正常进行，收率低，反应重现性差，同样不利于关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的工业化生产。
中国专利文件CN103965201使用丙二腈与原甲酸三乙酯、乙酸酐缩合制备乙氧甲叉基丙二腈，然后与水合肼成环制备5-氨基-4-氰基吡唑，再与甲酰胺缩合制备4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，再经溴代反应得到4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，最后与4-苯氧基苯基三甲基锡在金属钯催化下经Stille反应制备4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，总收率为52.6％，见反应路线3。
反应路线3所用4-苯氧基苯基三甲基锡价格较高，不易获得，并且4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶易于和Pd(0)络合，导致Stille反应重现性差，收率低，亦不利于关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的工业化生产。
因此，研发一种低成本、安全环保、操作简便的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，对于依鲁替尼的工业化生产至关重要。为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种高收率、低成本、安全环保、操作简便的依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，包括：
以4-苯氧基苯甲醛为起始原料，与丙二腈脱水缩合生成化合物Ⅱ：2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)；
上述化合物Ⅱ和水合肼环化得到化合物Ⅲ：5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ)；
所述化合物Ⅲ和甲酰胺缩合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)后，再氧化得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；
或者，
所述化合物Ⅲ经氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ)，再和甲酰胺缩合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。
根据本发明更为详细的说明如下。
一种4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，包括步骤如下：
(1)4-苯氧基苯甲醛和丙二腈于溶剂中，脱水缩合生成化合物Ⅱ：2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)；
所述溶剂为乙二醇、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
反应液不经分离，直接进行下一步骤；
(2)加入水合肼，使化合物Ⅱ加成环化得到化合物Ⅲ：5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ)；
反应液不经分离，直接进行下一步骤；
(3)加入甲酸、甲酰胺，使化合物Ⅲ和甲酰胺缩合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)，再加入氧化剂氧化反应得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；或者，
先加入氧化剂，使化合物Ⅲ经氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ)，再加入甲酰胺缩合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；
所述氧化剂为质量分数20-30％的双氧水，所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下：
优选的，步骤(1)中：所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈的摩尔比为1：(0.95-1.05)；所述溶剂和4-苯氧基苯甲醛的质量比为(3-15):1；
所述脱水缩合反应温度为20～60℃，反应时间为1-8小时；进一步优选30～50℃，反应时间为2-5小时。
优选的，步骤(2)中：水合肼和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5)：1，进一步优选(1.0-1.2)：1；
所述加成环化反应温度为40～90℃，反应时间为1-8小时；进一步优选50～75℃，反应时间为2-5小时。
优选的，步骤(3)中：所述甲酰胺和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一步优选(1.1-1.3)：1；所述甲酰胺缩合反应温度为100～140℃，反应时间为1-8小时；进一步优选110～120℃，反应时间为2-5小时；
所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一步优选(1.1-1.3)：1；所述氧化反应温度为40～80℃，反应时间为2-5小时；所述氧化剂为30％双氧水。
步骤(3)反应完毕进行后处理：冷却，过滤，将滤饼和活性炭于异丙醇中加热回流脱色，趁热过滤，冷却滤液，过滤、干燥，得到纯品4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。
本发明反应描述为以下反应路线4：
本发明的技术特点和优良效果：
1、本发明的方法是以4-苯氧基苯甲醛为起始原料，“一锅法”制备依鲁替尼关键中间体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，工艺步骤简洁。
2、本发明步骤(1)中4-苯氧基苯甲醛与丙二腈脱水缩合反应生成2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)的反应条件和缓，步骤(2)中化合物Ⅱ和水合肼环化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ)，反应温度也不高，步骤(3)由化合物Ⅲ经两条途径制备4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)。本发明所用原料价廉易得，反应条件平和易于控制。
3、本发明的方法各步骤中均未使用强酸强碱，各步骤之间不经分离纯化，因此可大幅降低废水废液的产生；全部反应的时间最短可以在7-8个小时内完成，节约人力并降低能耗。
4、本发明的方法不使用难以获得、价格较高的有机金属化合物或有机硼酸化合物(如 4-苯氧基苯基三甲基锡、4-苯氧基苯基溴化镁或4-苯氧基苯硼酸)以及价格较高的钯催化剂，不使用Suzuki反应或Stille反应，工艺稳定，安全环保，适于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此，凡是根据本发明实质所做的等效变化或修饰实验，均应涵盖在本发明保护范围之内。
实施例所用原料4-苯氧基苯甲醛，又名对苯氧基苯甲醛，为市售原料，也可以由二苯醚、三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺按照常规甲酰化方法制备，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”除特别说明外均为质量百分比。产品纯度和反应监控使用高效液相色谱仪检测。
实施例1： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基乙酰胺，19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈，45至50℃之间搅拌反应3小时。加入8.8克(0.11摩尔)40％水合肼，升温，55至60℃之间搅拌反应3小时。加入1.0克甲酸，5.4克(0.12摩尔)甲酰胺，115至120℃之间搅拌反应4小时，同时蒸出水。冷却至40℃，加入13.6克(0.12摩尔)30％双氧水，45至50℃之间搅拌反应3小时。加入100克水，冷却至20℃，过滤，将滤饼加到150克异丙醇中，加入0.5克活性炭，加热，回流1小时。趁热过滤，滤液冷却至0℃，过滤，干燥，得到26.8克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC纯度为99.8％，收率88.5％。(以4-苯氧基苯甲醛计)。
实施例2： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈，25至30℃之间搅拌反应4小时。加入8.8克(0.11摩尔)40％水合肼，升温，55至60℃之间搅拌反应3小时。加入1.0克甲酸，5.4克(0.12摩尔)甲酰胺，125至130℃之间搅拌反应4小时，同时蒸出水。冷却至40℃，加入13.6克(0.12摩尔)30％双氧水，45至50℃之间搅拌反应3小时。加入100克水，冷却至20℃，过滤，将滤饼加到150克异丙醇中，加入0.5克活性炭，加热，回流1小时。趁热过滤，滤液冷却至0℃，过滤，干燥，得到26.1克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC纯度为99.9％，收率86.2％。(以4-苯氧基苯甲醛计)。
实施例3： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克乙二醇，19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈，35至40℃之间搅拌反应3小时。加入8.8克(0.11摩尔)40％水合肼，升温，65至70℃之间搅拌反应2小时。加入1.0克甲酸， 5.4克(0.12摩尔)甲酰胺，115至120℃之间搅拌反应5小时，同时蒸出水。冷却至40℃，加入13.6克(0.12摩尔)30％双氧水，45至50℃之间搅拌反应3小时。加入100克水，冷却至20℃，过滤，将滤饼加到150克异丙醇中，加入0.5克活性炭，加热，回流1小时。趁热过滤，滤液冷却至0℃，过滤，干燥，得到25.0克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC纯度为99.8％，收率82.5％。(以4-苯氧基苯甲醛计)。
实施例4： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克乙二醇单甲醚，19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈，25至30℃之间搅拌反应4小时。加入8.8克(0.11摩尔)40％水合肼，升温，55至60℃之间搅拌反应3小时。加入1.0克甲酸，5.4克(0.12摩尔)甲酰胺，125至130℃之间搅拌反应4小时，同时蒸出水。冷却至40℃，加入13.6克(0.12摩尔)30％双氧水，65至70℃之间搅拌反应3小时。加入100克水，冷却至20℃，过滤，将滤饼加到150克异丙醇中，加入0.5克活性炭，加热，回流1小时。趁热过滤，滤液冷却至0℃，过滤，干燥，得到25.9克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC纯度为99.8％，收率85.5％。(以4-苯氧基苯甲醛计)。
实施例5： 4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备
向装有搅拌、温度计和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入150克N,N-二甲基甲酰胺，19.8克(0.1摩尔)4-苯氧基苯甲醛,6.6克(0.1摩尔)丙二腈，45至50℃之间搅拌反应3小时。加入8.8克(0.11摩尔)40％水合肼，升温，55至60℃之间搅拌反应3小时。冷却至40℃，加入13.6克(0.12摩尔)30％双氧水，55至60℃之间搅拌反应3小时。然后加入1.2克甲酸，5.4克(0.12摩尔)甲酰胺，115至120℃之间搅拌反应4小时，同时蒸出水。冷却至20℃，加入100克水，过滤，将滤饼加到150克异丙醇中，加入0.5克活性炭，加热，回流1小时。趁热过滤，滤液冷却至0℃，过滤，干燥，得到25.6克白色固体4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)，HPLC纯度为99.8％，收率84.5％。(以4-苯氧基苯甲醛计)。
Claims (9)
1.一种4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于以4-苯氧基苯甲醛为起始原料，包括步骤如下：
(1)4-苯氧基苯甲醛和丙二腈于溶剂中，脱水缩合生成化合物Ⅱ：2-氰基-3-(4-苯氧基)苯基丙烯腈(Ⅱ)；
所述溶剂为乙二醇、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈脱水缩合反应温度为20～60℃；
反应液不经分离，直接进行下一步骤；
(2)加入水合肼，使化合物Ⅱ加成环化得到化合物Ⅲ：5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基-2,3-二氢吡唑(Ⅲ)；
所述水合肼和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述加成环化反应温度为40～90℃；
反应液不经分离，直接进行下一步骤；
(3)加入甲酸、甲酰胺，使化合物Ⅲ和甲酰胺缩合生成4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-2,3-二氢吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅳ)，再加入氧化剂氧化反应得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；或者，
先加入氧化剂，使化合物Ⅲ经氧化得到5-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-4-氰基吡唑(Ⅴ)，再加入甲酰胺缩合得到4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)；
所述氧化剂为质量分数20-30％的双氧水，所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1。
2.如权利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂和4-苯氧基苯甲醛的质量比为(3-15):1。
3.如权利要求1或2所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈的摩尔比为1：(0.95-1.05)。
4.如权利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述4-苯氧基苯甲醛和丙二腈脱水缩合反应温度为30～50℃，反应时间为2-5小时。
5.如权利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于所述加成环化反应温度为50～75℃，反应时间为2-5小时。
6.如权利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述甲酰胺和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述甲酰胺缩合反应温度为100～140℃，反应时间为1-8小时。
7.如权利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述氧化剂和4-苯氧基苯甲醛的摩尔比为(1.0-1.5):1；所述氧化反应温度为40～80℃，反应时间为2-5小时。
8.如权利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氧化剂为质量分数30％的双氧水。
9.如权利要求1所述的4-氨基-3-(4-苯氧基)苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅰ)的制备方法，其特征在于反应完毕进行后处理：冷却，过滤，将滤饼和活性炭于异丙醇中加热回流脱色，趁热过滤，冷却滤液，过滤、干燥，得纯品。
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| CN1603314A (zh) * | 1999-04-21 | 2005-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为cdk2抑制剂的吡唑并苯并二氮䓬 |
| CN101610676A (zh) * | 2006-09-22 | 2009-12-23 | 药品循环公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
| CN103965201A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-08-06 | 淮海工学院 | 一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法 |
| WO2014139970A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Processes and intermediates for preparing a medicament |
-
2015
- 2015-10-21 CN CN201510688729.7A patent/CN106608877B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1603314A (zh) * | 1999-04-21 | 2005-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为cdk2抑制剂的吡唑并苯并二氮䓬 |
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| CN103965201A (zh) * | 2014-04-30 | 2014-08-06 | 淮海工学院 | 一种合成依鲁替尼中间体4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Reaction of arenesulfonamides with (ethoxymethylene)malononitrile and further transformation of the synthons obtained;Farzaliev, V. M. 等;《Azerbaidzhanskii Khimicheskii Zhurnal》;20021231(第4期);第28-31页，尤其参见第30页末段，第28页第1个反应式，第30页第1个反应式 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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Denomination of invention: A preparation method of 4-amino-3 - (4-phenoxy) phenyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, an intermediate of irutinib Effective date of registration: 20221213 Granted publication date: 20181113 Pledgee: Guangdong Development Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980026441 |