CN105820168B - 一种依鲁替尼中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行亲核取代反应，制得如式4所示的依鲁替尼中间体，即可；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种；其中，所述的Y为C₁～C₆烷基、苯基或“C₁～C₆烷基取代的苯基”；所述的Z为卤素，或4‑苯氧基‑苯基。本发明的依鲁替尼中间体的制备方法操作简单、成本低、试剂用量少、三废少环境友好、后处理简单、收率高、光学纯度高、适合于工业化生产。

Description

一种依鲁替尼中间体的制备方法

技术领域

本发明具体的涉及一种依鲁替尼中间体的制备方法。

背景技术

抗肿瘤药物依鲁替尼(Ibrutinib)，其化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，分子式为C₂₅H₂₄N₆O₂，适应症为套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，结构式如下：

依鲁替尼

美国专利US20080108636公开了依鲁替尼及其制备方法。合成路线如下：

该专利公开了一种依鲁替尼中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶的制备方法：以中间体(3)与(S)-1-Boc-3-羟基哌啶为原料，经过光延反应(Mitsunobu反应)，得到中间体(4)，收率仅为34.0％。

国内外公开的依鲁替尼中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶仅有上述报道，此方法使用光延反应存在诸多缺点：聚合物支载三苯基膦价格昂贵；试剂用量大，三废产生较多；反应操作复杂；反应后处理需用柱层析纯化；路线收率低，成本高。所以该方法不适合大规模工业化生产。

美国专利US20110230476及US8673925中公开了中间体3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺和(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-活性酯进行亲核取代反应，但该报道使用了昂贵的碳酸铯，且反应收率30％，后处理需采用柱层析方法，产物的光学纯度较差。

为更好的满足制药需要，开发低成本、收率高的方法具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。因此有必要寻求操作简单、成本低、试剂用量少、三废少环境友好、后处理简单、收率高、光学纯度高、适合于工业化生产的中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶制备方法，以克服现有技术上的诸多缺陷。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中依鲁替尼中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶的制备方法成本高、试剂用量大、三废产生较多、反应操作复杂、后处理繁琐、收率低、光学纯度低、不适合工业化生产的缺陷，而提供了一种依鲁替尼中间体的制备方法。本发明的依鲁替尼中间体的制备方法操作简单、成本低、试剂用量少、三废少环境友好、后处理简单、收率高、光学纯度高、适合于工业化生产。

本发明提供了一种如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行亲核取代反应，制得如式4所示的依鲁替尼中间体，即可；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种；

其中，所述的Y为C₁～C₆烷基、苯基或“C₁～C₆烷基取代的苯基”；所述的Z为卤素，或4-苯氧基-苯基。

所述的C₁～C₆烷基优选C₁～C₃烷基。

所述的C₁～C₆烷基取代的苯基中所述的C₁～C₆烷基优选C₁～C₃烷基。

所述的C₁～C₃烷基优选甲基。

所述的卤素优选氟、氯、溴或碘；更优选碘。

所述的C₁～C₆烷基取代的苯基优选4-甲基-苯基。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域此类亲核取代反应中常规所用的各种有机溶剂，本发明中，优选极性非质子类溶剂。所述的极性非质子类溶剂优选酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的亚砜类溶剂优选二甲亚砜。所述的腈类溶剂优选乙腈。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的化合物的体积质量比优选5毫升/克～100毫升/克，更优选10毫升/克～50毫升/克。

所述的缚酸剂可以为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种，优选碳酸钠。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的亲核取代反应中，较佳的，所述的如式3所示的化合物和所述的如式2所示的化合物的摩尔比为1：1～1：4；例如1：1～1：2；再例如1：1～1：1.25。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的亲核取代反应中，较佳的，所述的如式3所示的化合物和所述的缚酸剂的摩尔比为1：1～1：5，例如1：2～1：4。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选60℃～160℃，更优选85℃～160℃，例如100℃～120℃。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式3所示的化合物消失时作为反应终点，所述的亲核取代反应的时间较佳地为4～24小时或更多，更优选6～12小时，最优选8～10小时。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，在所述的亲核取代反应在结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类亲核取代反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：反应结束后将反应体系与水混合，过滤，即可。所述的将反应体系与水混合中的混合的方法优选搅拌。所述的搅拌的时间优选2～4小时。所述的将反应体系与水混合中的水与所述的有机溶剂的体积比优选(3～5)：1，更优选4：1。所述的将反应体系与水混合优选是向反应体系中加水。所述的加水优选滴加水。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，在制得如式4所示的依鲁替尼中间体后，较佳地，还包括产品纯化的步骤。所述的产品纯化的步骤优选重结晶。所述的重结晶所使用的惰性溶剂优选酯类溶剂和/或芳香烃类溶剂。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，较佳的，还包含如下步骤：将所述的如式2所示的化合物加入到所述的如式3所示的化合物、所述的缚酸剂和所述的有机溶剂的混合物中，进行所述的亲核取代反应，即可。更佳的，所述的如式3所示的化合物、所述的缚酸剂和所述的有机溶剂的混合物的温度为30℃～50℃。所述的如式3所示的化合物、所述的缚酸剂和所述的有机溶剂的混合物的混合方式优选使用搅拌的方法，更优选搅拌20分钟～40分钟。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，较佳的，还进一步包含如下步骤：在0至30℃的温度下，有机溶剂中，在有机碱的作用下，将如式5所示的化合物和如式6所示的化合物进行酯化反应，制得所述的如式2所示的化合物；

其中，所述的Y同前所述。

所述的酯化反应中的所述的有机溶剂优选卤素取代的烷烃类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂和氮杂芳烃类溶剂中的一种或多种。所述的卤素取代的烷烃类溶剂优选二氯甲烷和/或三氯甲烷。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的芳烃类溶剂优选苯和/或甲苯，所述的氮杂芳烃类溶剂优选吡啶。

所述的酯化反应中的所述的有机溶剂与所述的如式5所示的化合物的体积质量比优选2毫升/克～15毫升/克，更优选4毫升/克～10毫升/克。

所述的有机碱优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类、苯胺类等有机碱中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。

当所述的有机碱为吡啶类有机碱时，所述的吡啶类有机碱也可以是所述的酯化反应的有机溶剂。

所述的如式5所示的化合物与所述的有机碱的摩尔比优选1：(1.5～10)，更优选1：(2～5)。

所述的如式5所示的化合物与所述的如式6所示的化合物的摩尔比优选1：(0.7～1.5)，更优选1：(0.9～1.2)。

所述的酯化反应的温度优选15℃～25℃。

所述的酯化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式5所示的化合物消失时作为反应终点，所述的酯化反应的时间较佳地为5小时～12小时。

所述的酯化反应在结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：反应结束后，萃取、洗涤、浓缩、有机溶剂打浆、过滤、洗涤、干燥，即可。所述的萃取优选使用酯类溶剂进行萃取。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的萃取之后的所述的洗涤优选使用水、稀盐酸、食盐水依次进行洗涤。所述的浓缩优选减压浓缩。所述的有机溶剂打浆中的有机溶剂优选石油醚。所述的沉淀优选在搅拌的条件下进行沉淀。所述的过滤之后的所述的洗涤优选使用石油醚进行洗涤。所述的干燥优选烘干，更优选在60℃条件下进行烘干。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，较佳的，还可进一步包含如下步骤：将如式6所示的化合物加入到所述的如式5所示的化合物、所述的有机碱和所述的有机溶剂的混合物中。所述的混合物的温度优选3℃～8℃，更优选4℃～5℃。所述的式6所示的化合物的加入的方式优选滴加或分批加入。

本发明还涉及了一种如式2所示的化合物的制备方法，其包含如下步骤：有机溶剂中，在有机碱的作用下，将如式5所示的化合物和如式6所示的化合物进行酯化反应，制得所述的如式2所示的化合物；

其中，所述的Y同前所述。所述的酯化反应的方法的条件同前所述。

所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，较佳的，在制得所述的如式4所示的化合物后，还可将所述的式4所示的化合物进一步用于制备如式1所示的化合物，具体的，包含如下步骤：有机溶剂中，0℃～60℃下，在酸性条件下，将如式4所示的化合物进行脱除氨基保护基的反应，制得所述的如式1所示的化合物，即可；所述的Z同前所述。

所述的脱除氨基保护基的反应中，所述的亲核取代反应所制得的如式4所示的化合物的粗品可以直接投入所述的脱除氨基保护基的反应进行反应。

所述的脱除氨基保护基的反应中，所述的有机溶剂可为本领域此类脱除氨基保护基的反应中常规所用的各种有机溶剂，本发明中，优选醚类有机溶剂和/或醇类有机溶剂。所述的醚类有机溶剂优选四氢呋喃和/或二氧六环。所述的醇类有机溶剂优选甲醇和/或乙醇。

所述的脱除氨基保护基的反应中，所述的酸性条件优选是在氯化氢的作用下实现。所述的氯化氢可以是以氯化氢水溶液或氯化氢有机溶液的形式使用。所述的氯化氢水溶液或氯化氢有机溶液中的氯化氢的浓度优选为3mol/L～5mol/L，更优选4mol/L～4.5mol/L。所述的氯化氢与所述的如式4所示的化合物的摩尔比优选5：1～30：1，更优选10:1～20：1。

所述的脱除氨基保护基的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式4所示的化合物消失时作为反应终点，所述的脱除氨基保护基反应的时间较佳地为5～12小时。

本发明的如式1所示的化合物可用于作为制备依鲁替尼的中间体，具体制备方法可参见美国专利US20080108636。

本发明中，在如式2、式4和式5所示的化合物中的化学基团boc表示叔丁基氧羰基。

本发明中所述的室温是指环境温度为10～30℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的依鲁替尼中间体的制备方法操作简单、成本低、试剂用量少、三废少环境友好、后处理简单、收率高、适合于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

以下实施例中，手性HPLC纯度采用归一化法进行检测和计算：色谱柱：LuxCellulose-1手性柱(4.6mm×250mm,5μm)；流动相：正己烷-乙醇(体积比85:15)；流速：0.8mL/min；检测波长：230nm；柱温：30℃。

实施例1

向100ml反应瓶中，加入(S)-1-Boc-3-羟基哌啶(5.0g,24.9mmol)和吡啶20ml，冰浴冷却至5℃左右，分四批加入对甲苯磺酰氯(5.2g,27.4mmol)，室温搅拌过夜。反应液中加入乙酸乙酯，有机相依次用水、稀盐酸(3M)、食盐水洗涤，减压浓缩，残留物加入石油醚20ml，搅拌2.0h，过滤，石油醚洗涤，60℃烘干，得白色晶体产品(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(8.5g)，收率96％，比旋光度：[α]²⁰ _D＝-24.6°(c＝1.0,EtOH)。

实施例2

向100ml反应瓶中，加入(S)-1-Boc-3-羟基哌啶(5.0g,24.9mmol)、三乙胺(5.0g,49.5mmol)和二氯甲烷50ml，冰浴冷却至5℃左右，向反应液中滴加甲磺酰氯(3.15g,27.4mmol)，室温搅拌过夜。有机相用食盐水洗涤，减压浓缩，残留物加入石油醚20ml，搅拌2.0h，过滤，石油醚洗涤，60℃烘干，得白色晶体产品(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-甲磺酸酯(6.4g)，收率92％，比旋光度：[α]²⁰ _D＝-16.3°(c＝1.0,EtOH)。

实施例3

向100ml反应瓶中，加入(S)-1-Boc-3-羟基哌啶(5.0g,24.9mmol)、二异丙基乙胺(6.4g,49.5mmol)和乙酸乙酯50ml，冰浴冷却至5℃左右，向反应液中滴加甲磺酰氯(3.15g,27.4mmol)，室温搅拌过夜。有机相用食盐水洗涤，减压浓缩，残留物加入石油醚20ml，搅拌2.0h，过滤，石油醚洗涤，60℃烘干，得白色晶体产品(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-甲磺酸酯(6.6g)，收率95％比旋光度：[α]²⁰ _D＝-16.4°(c＝1.0,EtOH)。

实施例4

向100ml反应瓶中，依次加入中间体3(5.0g,16.5mmol)，DMF(50ml)和氢化钠(1.2g,49.5mmol)，40℃搅拌0.5h，再加入(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(7.3g,20.6mmol)，于90℃搅拌反应8.0h。向反应液中滴加水200ml，搅拌2.0h，析出淡黄色固体，过滤，得中间体化合物4粗品(5.7g)，经甲苯重结晶，得白色固体(5.2g)，收率65％，手性HPLC纯度96.3％(S-异构体含量1.4％)，比旋光度：[α]²⁰ _D＝-18.5°(c＝1.0,EtOH)

实施例5

向100ml反应瓶中，依次加入中间体3(5.0g,16.5mmol)，DMF(50ml)和碳酸钾(6.8g,49.5mmol)，40℃搅拌0.5h，再加入(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(7.3g,20.6mmol)，于100℃搅拌反应6.0h。向反应液中滴加水200ml，搅拌2.0h，析出淡黄色固体，过滤，得中间体化合物4粗品(6.1g)，经乙酸乙酯重结晶，得白色固体(5.5g)，收率69％，手性HPLC纯度97.5％(S-异构体含量1.2％)。比旋光度：[α]²⁰ _D＝-18.6°(c＝1.0,EtOH)。

实施例6

向100ml反应瓶中，依次加入中间体3(5.0g,16.5mmol)，DMF(50ml)和碳酸钠(5.3g,49.5mmol)，40℃搅拌0.5h，再加入(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(7.3g,20.6mmol)，于120℃搅拌反应24.0h。向反应液中滴加水200ml，搅拌2.0h，析出淡黄色固体，过滤，得中间体化合物4粗品(5.4g)，经甲苯重结晶，得白色固体(5.0g)，收率62％，手性HPLC纯度96.4％(S-异构体含量1.5％)。比旋光度：[α]²⁰ _D＝-18.3°(c＝1.0,EtOH)。

实施例7

向100ml反应瓶中，依次加入中间体3(5.0g,16.5mmol)，DMSO(50ml)和碳酸钾(6.8g,49.5mmol)，40℃搅拌0.5h，再加入(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(7.3g,20.6mmol)，于160℃搅拌反应4.0h。向反应液中滴加水200ml，搅拌2.0h，析出淡黄色固体，过滤，得中间体化合物4粗品(5.5g)，经甲苯重结晶，得白色固体(5.1g)，收率64％，手性HPLC纯度97.5％(S-异构体含量1.2％)。比旋光度：[α]²⁰ _D＝-18.5°(c＝1.0,EtOH)。

实施例8

向100ml反应瓶中，依次加入中间体3(5.0g,16.5mmol)，乙腈(50ml)和碳酸钾(6.8g,49.5mmol)，40℃搅拌0.5h，再加入(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(7.3g,20.6mmol)，于85℃搅拌反应24.0h。向反应液中滴加水200ml，搅拌2.0h，析出淡黄色固体，过滤，得中间体化合物4粗品(5.2g)，经甲苯重结晶，得白色固体(4.7g)，收率59％，手性HPLC纯度97.5％(S-异构体含量1.6％)。比旋光度：[α]²⁰ _D＝-18.2°(c＝1.0,EtOH)。

实施例9

向100ml反应瓶中，依次加入中间体3(5.0g,16.5mmol)，DMF(50ml)和碳酸钾(6.8g,49.5mmol)，40℃搅拌0.5h，再加入(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(7.3g,20.6mmol)，于50℃搅拌反应48.0h。向反应液中滴加水200ml，搅拌2.0h，析出淡黄色固体，过滤，得中间体化合物4粗品(4.2g)，经乙酸乙酯重结晶，得白色固体(3.8g)，收率47％，手性HPLC纯度97.3％(S-异构体含量2.0％)。比旋光度：[α]²⁰ _D＝-17.5°(c＝1.0,EtOH)。

实施例10

向100ml反应瓶中，依次加入3-碘-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(4.3g,16.5mmol)，DMF(50ml)和碳酸钾(6.8g,49.5mmol)，40℃搅拌0.5h，再加入(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(7.3g,20.6mmol)，于120℃搅拌反应6.0h。向反应液中滴加水200ml，搅拌2.0h，析出淡黄色固体，过滤，得中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶粗品(5.4g)，经甲苯重结晶，得淡黄色固体(4.9g)，收率67％，手性HPLC纯度97.6％(S-异构体含量1.2％)。比旋光度：[α]²⁰ _D＝-26.5°(c＝1.0,EtOH)。

实施例11

向100ml反应瓶中，依次加入3-溴-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.5g,16.5mmol)，DMF(50ml)和碳酸钾(6.8g,49.5mmol)，40℃搅拌0.5h，再加入(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(7.3g,20.6mmol)，于120℃搅拌反应8.0h。向反应液中滴加水200ml，搅拌2.0h，析出淡黄色固体，过滤，得中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-(4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶粗品(4.8g)，经乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体(4.3g)，收率65％，手性HPLC纯度97.8％(S-异构体含量1.1％)。比旋光度：[α]²⁰ _D＝-23.6°(c＝1.0,EtOH)。

对比实施例1

向100ml反应瓶中，依次加入中间体3(5.0g,16.5mmol)，DMF(50ml)和碳酸铯(16.1g,49.5mmol)，40℃搅拌24h，再加入(S)-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基-4-甲基-1-苯磺酸酯(7.3g,20.6mmol)，于100℃搅拌反应6.0h。向反应液中滴加水200ml，搅拌2.0h，析出淡黄色固体，过滤，得中间体化合物4粗品(3.4g)，经乙酸乙酯重结晶，得白色固体(3.1g)，收率38％，手性HPLC纯度97.4％(S-异构体含量1.8％)。比旋光度：[α]²⁰ _D＝-17.7°(c＝1.0,EtOH)。

Claims (9)

1.一种如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，将如式2所示的化合物和如式3所示的化合物进行亲核取代反应，制得如式4所示的依鲁替尼中间体，即可；所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾和氢化钠中的一种或多种；

其中，所述的Y为C₁～C₆烷基、苯基或“C₁～C₆烷基取代的苯基”；所述的Z为卤素，或4-苯氧基-苯基；

所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙腈中的一种或多种；

所述的如式3所示的化合物和所述的缚酸剂的摩尔比为1：1～1：5；

所述的亲核取代反应的温度为85℃～160℃。

2.如权利要求1中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

和/或，所述的C₁～C₆烷基取代的苯基中所述的C₁～C₆烷基为C₁～C₃烷基；

和/或，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；

和/或，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的化合物的体积质量比为5毫升/克～100毫升/克。

3.如权利要求2中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的C₁～C₃烷基为甲基；

和/或，所述的卤素为碘；

和/或，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的化合物的体积质量比为10毫升/克～50毫升/克。

4.如权利要求1中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的亲核取代反应中，所述的如式3所示的化合物和所述的如式2所示的化合物的摩尔比为1：1～1：4。

5.如权利要求4中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的亲核取代反应中，所述的如式3所示的化合物和所述的如式2所示的化合物的摩尔比为1：1～1：2；

和/或，所述的亲核取代反应中，所述的如式3所示的化合物和所述的缚酸剂的摩尔比为1：2～1：4。

6.如权利要求1中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，

所述的亲核取代反应的时间为4～24小时；

和/或，所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，在所述的亲核取代反应在结束后，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理为：反应结束后将反应体系与水混合，过滤，即可；

和/或，所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，在制得如式4所示的依鲁替尼中间体后，还包括产品纯化的步骤。

7.如权利要求6中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的亲核取代反应的温度为100℃～120℃；

和/或，所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为6～12小时；

和/或，所述的产品纯化的步骤为重结晶。

8.如权利要求1中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，还包含如下步骤：将所述的如式2所示的化合物加入到所述的如式3所示的化合物、所述的缚酸剂和所述的有机溶剂的混合物中，进行所述的亲核取代反应，即可。

9.如权利要求8中所述的如式4所示的依鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式3所示的化合物、所述的缚酸剂和所述的有机溶剂的混合物的温度为30℃～50℃。