TW201922256A - 治療淋巴樣惡性疾病之方法 - Google Patents
治療淋巴樣惡性疾病之方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201922256A TW201922256A TW107137804A TW107137804A TW201922256A TW 201922256 A TW201922256 A TW 201922256A TW 107137804 A TW107137804 A TW 107137804A TW 107137804 A TW107137804 A TW 107137804A TW 201922256 A TW201922256 A TW 201922256A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- treatment
- compound
- days
- patient
- cell
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 24
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 title abstract description 18
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 121
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 105
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 54
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 47
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 46
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 36
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 34
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 30
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 22
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 22
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 22
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 22
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 20
- -1 3-oxetanyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 14
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 claims description 10
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 claims description 10
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 claims description 10
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 7
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N AZD-8055 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3[C@H](COCC3)C)N3[C@H](COCC3)C)C2=N1 KVLFRAWTRWDEDF-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 6
- LNFBAYSBVQBKFR-UHFFFAOYSA-N [7-(6-aminopyridin-3-yl)-3,5-dihydro-2h-1,4-benzoxazepin-4-yl]-(3-fluoro-2-methyl-4-methylsulfonylphenyl)methanone Chemical compound CC1=C(F)C(S(C)(=O)=O)=CC=C1C(=O)N1CC2=CC(C=3C=NC(N)=CC=3)=CC=C2OCC1 LNFBAYSBVQBKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950008209 gedatolisib Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 5
- RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 1-ethyl-3-[4-[4-[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]-7-(oxetan-3-yl)-6,8-dihydro-5h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1C(N=C1N2[C@H](COCC2)C)=NC2=C1CCN(C1COC1)C2 RGJOJUGRHPQXGF-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 3-[2,4-bis[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C3N=C(N=C(C3=CC=2)N2[C@H](COCC2)C)N2[C@H](COCC2)C)=C1 JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 4
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 4
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- FDSDDLLOMXWXRY-JAQKLANPSA-N (3s)-4-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCOCC1 FDSDDLLOMXWXRY-JAQKLANPSA-N 0.000 claims description 3
- WGYPOAXANMFHMT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-n-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C(C=1)=CC=CC=1C(=O)NC1=NCCS1 WGYPOAXANMFHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPEIJQLXFHKLJV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(1h-indol-5-yl)-1-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]morpholine Chemical compound C=1C=CN=CC=1CN(CC1)CCC1N(C1=NC(=N2)C=3C=C4C=CNC4=CC=3)N=CC1=C2N1CCOCC1 FPEIJQLXFHKLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[4-(methoxycarbonylamino)phenyl]-4-(4-morpholinyl)-1-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl]-1-piperidinecarboxylic acid methyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(C=NN2C3CCN(CC3)C(=O)OC)C2=N1 IMXHGCRIEAKIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 ADGGYDAFIHSYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 8-[5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl]-1-[(2s)-2-methoxypropyl]-3-methylimidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound CN1C(=O)N(C[C@H](C)OC)C(C2=C3)=C1C=NC2=CC=C3C1=CN=CC(C(C)(C)O)=C1 ACCFLVVUVBJNGT-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 3
- RFSMUFRPPYDYRD-CALCHBBNSA-N Ku-0063794 Chemical compound C1=C(CO)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(=NC(=N2)N3C[C@@H](C)O[C@@H](C)C3)N3CCOCC3)C2=N1 RFSMUFRPPYDYRD-CALCHBBNSA-N 0.000 claims description 3
- LVPBYQVQBZLDAU-DZIBYMRMSA-N N-methyl-3-[2-[(3S)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]benzamide Chemical compound C12COCC(CC1)N2C=1C2=C(N=C(N=1)N1[C@H](COCC1)C)N=C(C=C2)C=1C=C(C(=O)NC)C=CC=1 LVPBYQVQBZLDAU-DZIBYMRMSA-N 0.000 claims description 3
- TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N PI-103 Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VDOCQQKGPJENHJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[4-[4-morpholin-4-yl-1-[1-(pyridin-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(C=NN2C3CCN(CC=4C=NC=CC=4)CC3)C2=N1 VDOCQQKGPJENHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 claims description 3
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N torin 1 Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCN1C1=CC=C(N2C(C=CC3=C2C2=CC(=CC=C2N=C3)C=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)=O)C=C1C(F)(F)F AKCRNFFTGXBONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N torkinib Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1 MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 claims description 2
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 claims description 2
- UFKLYTOEMRFKAD-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C2=NC(C=3C=NC(=CC=3)C(C)(C)O)=CN=C2NCC1=O Chemical compound C1C[C@@H](OC)CC[C@@H]1N1C2=NC(C=3C=NC(=CC=3)C(C)(C)O)=CN=C2NCC1=O UFKLYTOEMRFKAD-SHTZXODSSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 claims description 2
- GCUGYSYUCPPXNV-PMACEKPBSA-N C[C@@H]1N(CCOC1)C=1N=C(C2=C(N1)N=C(C=C2)C=2C=C(C=CC2NC)C2=CC=C(N)C=C2)N2[C@H](COCC2)C Chemical compound C[C@@H]1N(CCOC1)C=1N=C(C2=C(N1)N=C(C=C2)C=2C=C(C=CC2NC)C2=CC=C(N)C=C2)N2[C@H](COCC2)C GCUGYSYUCPPXNV-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 claims description 2
- JROFGZPOBKIAEW-UHFFFAOYSA-N chembl2132692 Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=C1C(N)=NC=NN11)N=C1C1CCC(C(O)=O)CC1 JROFGZPOBKIAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJDIFXCDJKKPIO-LLVKDONJSA-N 1-[(3R)-3-[4-amino-3-[2-fluoro-4-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]pyrrolidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound NC1=C2C(=NC=N1)N(N=C2C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC(=C1F)F)F)F)F)[C@H]1CN(CC1)C(C=C)=O ZJDIFXCDJKKPIO-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 abstract description 34
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 28
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 25
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 25
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 22
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 18
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 15
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 14
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 description 10
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 4
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 4
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 6-amino-9-[(3r)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-3-yl]-7-(4-phenoxyphenyl)purin-8-one Chemical compound C1N(C(=O)C#CC)CC[C@H]1N1C(=O)N(C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C2=C(N)N=CN=C21 SEJLPXCPMNSRAM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N (2-chloro-4-phenoxyphenyl)-[4-[[(3R,6S)-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C1=CNC=2N=CN=C(C=21)N[C@H]1CO[C@@H](CC1)CO JSFCZQSJQXFJDS-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N (3r,4s)-1-(6-amino-5-fluoropyrimidin-4-yl)-3-[(3r)-3-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxopiperidin-1-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H]1CCCN(C1=O)[C@H]1CN(CC[C@@H]1C(=O)N)C=1C(=C(N)N=CN=1)F)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 QLRRJMOBVVGXEJ-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N (7s)-3-fluoro-4-[3-(8-fluoro-1-methyl-2,4-dioxoquinazolin-3-yl)-2-methylphenyl]-7-(2-hydroxypropan-2-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-carbazole-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C(C)(C)O)CCC2=C1NC1=C2C(C2=C(C(=CC=C2)N2C(C3=CC=CC(F)=C3N(C)C2=O)=O)C)=C(F)C=C1C(N)=O ZRYMMWAJAFUANM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N (e)-2-[(3r)-3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N([C@@H]2CCCN(C2)C(=O)C(/C#N)=C/C(C)(C)N2CCN(CC2)C2COC2)N=C1C(C(=C1)F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LCFFREMLXLZNHE-GBOLQPHISA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVLHQJDAUIPZFH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[5-fluoro-4-[3-(prop-2-enoylamino)anilino]pyrimidin-2-yl]amino]phenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC=3N=C(NC=4C=C(NC(=O)C=C)C=CC=4)C(F)=CN=3)=CC=2)=C1 VVLHQJDAUIPZFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIFCFQDXHMUPGP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-methyl-3-[4-methyl-6-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]-5-oxopyrazin-2-yl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(C=2N=C(NC=3C=CC(=CC=3)C(=O)N3CCOCC3)C(=O)N(C)C=2)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JIFCFQDXHMUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUJNJAKTLHBEX-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopropyl-8-fluoro-2-[2-(hydroxymethyl)-3-[1-methyl-5-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]phenyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=N1)=CC=C1NC1=CC(C=2C(=C(C=CC=2)N2C(C3=C(F)C=C(C=C3C=C2)C2CC2)=O)CO)=CN(C)C1=O ZTUJNJAKTLHBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- BMWMKGNVAMXXCH-UHFFFAOYSA-N N-[[2-methyl-4-[2-[(1-methylpyrazol-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]phenyl]methyl]-3-propan-2-yloxyazetidine-1-carboxamide Chemical compound C(C)(C)OC1CN(C1)C(=O)NCC1=C(C=C(C=C1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C=NN(C1)C)C BMWMKGNVAMXXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025316 Richter syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N chembl3120215 Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=C1C(N)=NC=NN11)N=C1[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 JROFGZPOBKIAEW-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000007785 kidney angiomyolipoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940018008 rilzabrutinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229950002089 spebrutinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 238000011295 triple combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2893—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52
Abstract
本發明提供以所述之給藥方案利用BTK抑制劑治療淋巴樣惡性疾病(諸如B細胞惡性疾病)的方法。
Description
B細胞淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma;NHL)中具有廣泛臨床及組織學特徵的最常見類型(Swerdlow等人, Blood 127(20):2375-2390 (2016);Cheson等人, NEJM 359(6):613-626 (2008))。儘管向化療添加利妥昔單抗已改良患有B細胞淋巴瘤之患者的結果,但歸因於B細胞淋巴瘤之高度異源性,仍發生復發/頑固性疾病(Cheson,見上文)。因此,復發性/頑固性B細胞淋巴瘤已變為目前實驗室及臨床研究的焦點,且迫切需要新穎試劑。
已有先前研究報導,惡性B細胞之存活及增殖取決於B細胞受體(BCR)信號傳導路徑之組成性活化(Wiestner, J Clin Oncol 31:128-30 (2013);Davis等人, Nature 463:88-92 (2010);Kenkre等人, Curr Hematol Malig Rep 7:216-20 (2012))。作為此路徑中之下游分子,布魯東氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase;BTK)在BCR信號傳導及B細胞發展與功能中起關鍵作用(Herman等人, Blood 117(23):6287-6296 (2011);Wang等人, Exp Hematol Oncol 1(1):36 (2012))。因此,已在有效臨床研發針對BTK的靶向療法。(Novero等人, Exp Hematol Oncol 3(1):4 (2014);Aalipour等人, Br J Haematol. 163(4):436-443 (2013);Byrd等人, NEJM 374(4):323-332 (2016))。
依魯替尼,作為第一代BTK抑制劑,已經美國食品與藥物管理局(FDA)批准作為突破療法用於治療各種類型之B細胞淋巴瘤。幾種臨床研究已證實依魯替尼作為單藥療法在復發性/頑固性B細胞淋巴瘤中的功效(Wang等人, NEJM 369(6):507-516 (2013); Blum, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015:82-91 (2015))。然而,已報導諸如出血、心房纖維性顫動及皮疹的不良事件,且認為係歸因於依魯替尼的脫靶效果(Fabbro等人, JAMA Oncol 1(5):684-686 (2015);Levade等人, Blood 124(26):3991-3995 (2014);Furman等人, NEJM 370(24):2352- 2354 (2014))。同時,患者間藥物動力學(PK)暴露顯著因患者而異。因此,迫切需要較佳BTK靶向療法。
本發明係關於一種治療有需要之人類患者之淋巴樣惡性疾病之方法。該方法包含在一或多個治療週期中,向患者投與1-((R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物A)、或其對映異構體、非對映異構體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中在每一治療週期中,以50-400 mg之日劑量,向患者投與化合物A 14-28天治療天。在一些實施例中,重複治療週期一或多次。在一些實施例中,每一治療週期為21-35天。
在一些實施例中,該方法包含按以下向患者投與化合物A:(i)每21天14天治療天,(ii)每28天21天治療天,(iii)每28天28天治療天或(iv)每35天28天治療天。治療天可為連續或非連續的。
在一些實施例中,化合物A之日劑量為50、100、150、200、300或400 mg。
在一些實施例中,淋巴樣惡性疾病為B細胞惡性疾病,諸如復發性或頑固性B細胞惡性疾病、B細胞淋巴瘤、非霍奇金B細胞淋巴瘤(例如慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏(Waldenström's)巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及套細胞淋巴瘤(MCL))。在特定實施例中,非霍奇金B細胞淋巴瘤為DLBCL。
在一些實施例中,與治療性單株抗體或其衍生物或與嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法組合投與化合物A。在一些實施例中,治療性單株抗體或CAR T細胞療法靶向B細胞上之細胞表面受體,且其中視情況細胞表面受體為CD20、CD30或CD52。治療性單株抗體可選自由以下各者組成之群:利妥昔單抗(rituximab)、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、阿侖單抗(alemtuzumab)及維多汀本妥昔單抗(brentuximab vedotin)。
治療方法中之一些進一步包含在該一或多個治療週期中,向患者投與治療有效量之哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑。
在一些實施例中,mTOR抑制劑為依維莫司(everolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、[7-(6-胺基-3-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮呯-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氫-4-[(3S)-3-甲基-4-嗎啉基]-7-(3-氧雜環丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-雙((S)-3-甲基嗎啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲醯胺(AZD2014)、(5-(2,4-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、吉達力絲(gedatolisib) (PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在一些實施例中,本文中之治療方法包含在該等治療天,以0.5-25 mg之日劑量,例如每天0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75或5 mg,向患者投與依維莫司。
以上組合治療方法中之一些進一步包含在該一或多個治療週期中,向患者投與治療有效量之免疫調節藥物(IMiD)(例如BTK抑制、mTOR抑制劑及IMiD之三重組合)。在一些實施例中,IMiD為沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、CC-112、CC-220或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在一些實施例中,治療方法包含在治療天,以0.5-4 mg之日劑量,例如每天1、2或3 mg,向患者投與泊利度胺。
在一些實施例中,治療方法包含按以下向患者p.o
投與一或多個(例如兩個或三個)錠劑或膠囊,該等錠劑或膠囊各自包含(a) 100 mg化合物A及(b) 1.25 mg依維莫司:(i) 21天治療週期中14天治療天,(ii) 28天治療週期中21天治療天,(iii) 28天治療週期中28天治療天或(iv)一或多個35天治療週期中28天治療天。
在一些實施例中,治療方法包含按以下向患者p.o
投與一或多個(例如兩個或三個)錠劑或膠囊,該等錠劑或膠囊各自包含(a) 100 mg化合物A、(b) 1.25 mg依維莫司及(c) 1或2 mg泊利度胺:(i) 21天治療週期中14天治療天,(ii) 28天治療週期中21天治療天,(iii) 28天治療週期中28天治療天或(iv)一或多個35天治療週期中28天治療天。
在本文中之方法中,可向患者p.o.
(亦即,口服)給予治療劑。
本發明亦包括一種醫藥組合物,其包含100 mg化合物A、1.25 mg依維莫司及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中,醫藥組合物為錠劑或膠囊。
本發明亦包括以下:一種化合物A之用途,其用於製造,以本文所描述之方法,用於治療淋巴樣惡性疾病的藥物;一種化合物A之用途,其用於以本文所描述之方法治療淋巴樣惡性疾病;一種醫藥組合物(諸如上述的一者)之用途,其用於本文所描述的方法中;及一種含化合物A之套組及製品之用途,其用於本文所描述之方法中。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2017年10月27日提交之美國臨時申請案62/578,081的優先權。優先權申請案之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明提供新的淋巴樣惡性疾病(諸如B細胞惡性疾病)治療方法,其使用諸如化合物A的BTK抑制劑。可藉由所揭示之方法來治療各種淋巴樣惡性疾病,該等惡性疾病包括(但不限於)小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、前淋巴球性白血病(PLL)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、理查特氏(Richter's)症候群、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、濾泡性淋巴瘤(FL)、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤。在一些實施例中,所治療之B細胞惡性疾病可為復發性或頑固性B細胞惡性疾病。在一些實施例中,所治療之B細胞惡性疾病為DLBCL。
化合物A為一種選擇性、不可逆且強效的BTK抑制劑,其中IC50
值為0.7 nM。參見例如美國專利9,717,745 (化合物A在該專利中為化合物3);以及美國專利9,532,990 (化合物A在該專利中為化合物45)。兩個專利均以全文引用之方式併入本文中。已顯示化合物A在針對104種蛋白質(例如轉運體、細胞受體、離子通道及酶)之脫靶篩選中不具有脫靶抑制活性。針對46種激酶組,已顯示化合物A呈現僅對EGFR、FGFR1、FGFR2及JAK3激酶之部分抑制,其中針對EGFR激酶的IC50
為110 nM。化合物A在大鼠及米格魯犬中之改良的毒物動態學特性進一步表明,化合物A在人類患者中可具有較佳藥物動力學特性。
合成致死性表徵為對多個異常基因之化學抑制,以有差異地殺死惡性細胞同時避開正常細胞。本發明描述,腫瘤細胞之合成致死性可經由BTK抑制劑(諸如所投與的化合物A),根據本文所描述之給藥方案來達成,該等給藥方案包括最佳級別(best-in-class)之靶向試劑組合的給藥方案,該等靶向試劑在低劑量下具有協同作用。
BTK 抑制劑 療法
BTK 抑制劑 療法
本發明提供在中國及美國的一線人類單藥療法試驗中獲得之資料。用每天自50 mg、100 mg、200 mg至400 mg之遞增劑量的化合物A,來進行試驗。試驗初級端點指標為安全性,而試驗二級端點指標為抗腫瘤活性及藥物動力學參數。參與試驗中之患者滿足以下標準:無可用有效療法之復發性/頑固性CLL及B細胞淋巴瘤,≥18歲,且東方協作腫瘤學組(Eastern Cooperative Oncology Group;ECOG)評分≤1。在中國試驗中,於35天週期中投與化合物A 28天連續日(亦即,28天治療,隨後一週無治療);且在美國試驗中,於28天中週期中投與化合物A 21天連續日(亦即,21天治療,隨後一週無治療)。重複治療週期,直至觀測到疾病進展或不可接受的毒性為止。使用3+3劑量遞增方法。來自試驗之資料顯示,化合物A在患有復發性/頑固性B細胞淋巴瘤之患者中為安全的且具有良好耐受性。亦已在患有以下疾病、以每日一次50-400 mg口服化合物A之患者中觀測化合物之功效:瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤及小淋巴球性淋巴瘤/慢性淋巴球性白血病。亦參見下文實例1。
適用於本發明治療方法之BTK抑制劑可為如表1中所示之化合物1、化合物2、化合物3 (化合物A)、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7或化合物8,或其對映異構體、非對映異構體、醫藥學上可接受之鹽或前藥。在一些實施例中,BTK抑制劑為化合物A。以上BTK抑制化合物之合成及特徵描述於美國專利9,532,990中,該專利以全文引用之方式併入本文中。
表 1 代表性 BTK 抑制劑 化合物
注意:若在結構與名稱之間存在差異,則將以結構為準
表 1 代表性 BTK 抑制劑 化合物
在其他實施例中,可使用選自以下清單之BTK抑制劑:依魯替尼、ACP-196 (阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib))、BGB-3111、斯比布魯替尼(spebrutinib)、ONO-4059、HM71224、RN486、4-(4-((4-((3-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺(CNX-774)、N-[3-[4,5-二氫-4-甲基-6-[[4-(4-嗎啉基羰基)苯基]胺基]-5-氧代吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲醯胺(CGI-1746)、AVL-292 (CC-292)、PRN1008、M7583、M2951、BIIB068、CT-1530、AC0058TA、ARQ 531、GS-4059、REDX08608、RXC005、BMS-986142、TP-0158、SNS-062及BI-BTK-1或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
如本文所用,「前藥」為可在體內代謝以產生藥物的生物學上無活性化合物。舉例而言,BTK抑制劑之前藥可為在胺基處之前藥,例如醯胺、胺基甲酸酯或聚乙二醇。
如本文所用,術語「醫藥學上可接受之鹽」係指與酸或鹼形成之鹽,包括(但不限於):(a)酸加成鹽:無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及其他有機酸)及有機酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸及抗壞血酸);以及(b)鹼加成鹽,金屬陽離子之形成物,諸如鋅、鈣、鈉及鉀。
在本發明治療方法中,可以以下之劑量,向患者投與諸如本文所描述之彼等的BTK抑制劑:每天10-500、25-450、50-400、50-200、100-300、100-400、200-400或50-200 mg,例如每天10、25、50、100、200、300或400 mg。當用於諸如本文所描述之彼等之組合療法中時,BTK抑制化合物之劑量可低於當在單藥療法中單獨使用化合物時。
在一些實施例中,在15-50、15-45、21-35或25-40天治療週期中,投與BTK抑制劑10-40、10-35、14-28或20-30天(亦即,治療天,其可為連續或非連續的),其中治療週期可具有一或多天非治療天,且可重複一次或超過一次,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。舉例而言,可按以下來投與BTK抑制劑:(i)在21天週期中14天連續治療天;(ii)在28天週期中21天連續治療天;或(iii)在35天週期中28天連續治療天,其中重複週期一或多次,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。
在一些實施例中,可以連續方式,每天一次投與BTK抑制劑,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。舉例而言,可在重複28第天週期中,用BTK抑制劑治療患者28天連續天,其中可每一治療週期評定患者之病狀至少一次。
組合療法
組合療法
本發明之另一態樣係關於一種治療人類患者之淋巴樣惡性疾病(諸如B細胞惡性疾病)之方法,其使用包括BTK抑制劑及哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑之組合療法。在一些實施例中,組合療法亦包括IMiD。本發明提供來自美國臨床試驗的關於以下的資料:利用化合物A與依維莫司之口服二重療法;及利用化合物A、依維莫司與泊利度胺之口服三重療法。參見下文實例2-4。
在一些實施例中,與治療有效量之mTOR抑制劑組合,投與治療有效量之BTK抑制劑。mTOR蛋白為一種用作細胞生長、增殖、代謝及細胞凋亡之關鍵調控子的蛋白激酶。適用於本發明之組合療法之mTOR的抑制劑包括(但不限於):
依維莫司、
雷帕黴素(西羅莫司)、
[7-(6-胺基-3-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮呯-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基]-甲酮(XL388)、
N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氫-4-[(3S)-3-甲基-4-嗎啉基]-7-(3-氧雜環丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349 (Genentech))、
3-(2,4-雙((S)-3-甲基嗎啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲醯胺(AZD2014 (AstraZeneca))、
(5-(2,4-雙((S)-3-甲基嗎啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)、
GSK105965、
3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128 (Takeda))、
坦羅莫司、
地磷莫司、
PI-103、
NVP-BEZ235、
WJD008、
XL765、
SF-1126、
Torin1、
PP242、
PP30、
Ku-0063794、
WYE-354、
WYE-687、
WAY-600、
INK128、
OSI-027、
吉達力絲或PF-05212384 (Pfizer)、
CC-223 (Celgene)、
LY3023414 (Lilly)、
PQR309 (PIQUR Therapeutics)、
LXI-15029 (Luoxin Pharma)、
SAR245409 (Sanofi)及其醫藥學上可接受之鹽。
依維莫司、
雷帕黴素(西羅莫司)、
[7-(6-胺基-3-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮呯-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基]-甲酮(XL388)、
N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氫-4-[(3S)-3-甲基-4-嗎啉基]-7-(3-氧雜環丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349 (Genentech))、
3-(2,4-雙((S)-3-甲基嗎啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲醯胺(AZD2014 (AstraZeneca))、
(5-(2,4-雙((S)-3-甲基嗎啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)、
GSK105965、
3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128 (Takeda))、
坦羅莫司、
地磷莫司、
PI-103、
NVP-BEZ235、
WJD008、
XL765、
SF-1126、
Torin1、
PP242、
PP30、
Ku-0063794、
WYE-354、
WYE-687、
WAY-600、
INK128、
OSI-027、
吉達力絲或PF-05212384 (Pfizer)、
CC-223 (Celgene)、
LY3023414 (Lilly)、
PQR309 (PIQUR Therapeutics)、
LXI-15029 (Luoxin Pharma)、
SAR245409 (Sanofi)及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,依維莫司在組合療法中用作mTOR抑制劑。其可以以下之劑量進行投與:每天0.1-30、0.5-25、0.75-20、1-17.5、1.5-15、2-10、2-7.5、0.5-5或2.5-5 mg,例如每天1.25、2、2.5、3、3.75、4或5 mg。依維莫司已經美國美國食品與藥物管理局批准用於治療以下:乳癌、胰臟癌、腎細胞癌、腎血管肌脂瘤及結節性硬化症。另外,依維莫司已用於以低劑量治療器官移植排斥,此係因為器官移植亦活化mTOR。本發明者預期,本發明組合療法亦可用於此等情況。
在一些實施例中,在15-50、15-45、21-35或25-40天治療週期中,BTK抑制劑與治療有效量之mTOR抑制劑組合投與,10-40、10-35、14-28或20-30天治療天(例如連續天),其中治療週期可具有一或多天非治療天,且可重複一次或超過一次,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。舉例而言,可按以下在同一天向患者投與BTK抑制劑及mTOR抑制劑(例如呈單獨組合物或單一組合物形式):(i) 21天週期中14天連續天,(ii) 28天週期中21天連續天或(iii) 35天週期中28天連續天,其中週期可重複一或多次,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。
在一些實施例中,可以連續方式,每天一次投與BTK抑制劑及mTOR抑制劑,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。舉例而言,可在重複28天週期中在同一天用BTK抑制劑及mTOR抑制劑(例如呈單獨組合物或單一組合物形式)治療患者28天連續天,其中可每一治療週期評定患者之病狀至少一次。
在其他實施例中,在組合療法中,患者用治療有效量之BTK抑制劑、治療有效量之mTOR抑制劑及治療有效量之免疫調節藥物(IMiD)治療,其中三種化合物可以單獨組合物或以單一組合物形式投與。免疫調節藥物(IMiD)為包括沙立度胺及其結構與功能性類似物的一類藥物。IMiD對於癌細胞擁有抗血管生成、抗增生及促凋亡特性。IMiD刺激T淋巴球,以誘導增殖、細胞因子產生及細胞毒性,從而增加T細胞的抗癌活性。IMiD適用於治療各種發炎性及自體免疫疾病。IMiD亦適用於治療贅生性疾病以及某些實體腫瘤,該等贅生性疾病諸如血液學腫瘤,例如多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群。IMiD,諸如來那度胺、泊利度胺、CC-112 (Celgene)及CC-220 (Celgene),相較於沙立度胺具有改良的效能及降低的副作用。在一些實施例中,IMiD為沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、CC-112、CC-220或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在一些實施例中,IMiD為呈以下量之泊利度胺或其醫藥學上可接受之鹽:每天0.1-10、0.2-8、0.3-5、0.5-4或1-3 mg,例如每天0.5、1、2或3 mg。
在一些實施例中,在15-50、15-45、21-28或25-40天治療週期中,向患者投與BTK抑制劑、mTOR抑制劑及IMiD之組合10-40、10-35、14-21、14-28、20-30或21-35天連續治療天,其中治療週期可具有一或多天非治療天,且可重複一次或超過一次,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。舉例而言,可按以下,在同一天向患者投與該等三種化合物(例如以單獨組合物或單一組合物形式):(i)在21天週期中14天連續治療天或(ii)在28天週期中21天連續治療天,其中重複週期一或多次,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。
在一些實施例中,可以連續方式,每天一次投與BTK抑制劑、mTOR抑制劑及IMiD,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。舉例而言,可在重複的28天週期中,在同一天用三種抑制劑(例如以單獨組合物或單一組合物形式)治療患者28天連續天,其中可每一治療週期評定患者之病狀至少一次。
在其他實施例中,與治療性單株抗體或其衍生物另外組合,投與單獨BTK抑制劑、BTK抑制劑與mTOR抑制劑之組合或BTK抑制劑、mTOR抑制劑與IMiD之組合,以治療淋巴樣惡性疾病,諸如B細胞惡性疾病。治療性單株抗體或其衍生物之非限制性實例包括利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗、奧伐木單抗、替伊莫單抗、阿侖單抗及維多汀本妥昔單抗。利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗、奧伐木單抗及替伊莫單抗係針對B細胞表面抗原CD20。阿侖單抗為靶向CD52之單株抗體。維多汀本妥昔單抗為一種附著至化療藥物之抗CD30抗體。
在一些實施例中,本發明係關於一種治療有需要之人類患者之淋巴樣惡性疾病(諸如B細胞惡性疾病)之方法,該方法包含向患者投與:(a)化合物A,以每天10-500、25-450、50-400、50-200、100-400、100-300或200-400 mg之劑量;以及(b)依維莫司,以每天0.5-25、0.75-20、1-17.5、1.5-15、2-10、2-7.5、0.5-5或2.5-5 mg之劑量,例如每天0.5、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.75、4或5 mg。B細胞惡性疾病為小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。在特定實施例中,B細胞惡性疾病為DLBCL。在一個實施例中,化合物A之劑量為每天100-300 mg,且依維莫司之劑量為每天1.25、2.5、3.75或5 mg。在另一實施例中,化合物A之劑量為每天200-400 mg,且依維莫司之劑量為每天0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75或5 mg。一般而言,當化合物A之劑量增加時,依維莫司之劑量可適宜地降低而不會降低治療功效。在一些實施例中,以連續方式每天進行投與。在一些實施例中,在重複的21天週期中,進行投與14天連續天,直至達到所需臨床端點指標為止,或直至發生疾病進展或不可接受的毒性為止。在一些實施例中,在重複的28天週期中,進行投與21天連續天,直至達到所需臨床端點指標為止,或直至發生疾病進展或不可接受的毒性為止。在一些實施例中,在重複的28天週期中,進行投與28天連續天,直至達到所需臨床端點指標為止,或直至發生疾病進展或不可接受的毒性為止。在一些實施例中,在重複的35天週期中,進行投與28天連續天,直至達到所需臨床端點指標為止,或直至發生疾病進展或不可接受的毒性為止。
在一些實施例中,在二重組合療法中,化合物A與依維莫司之日劑量如在下表中所指示:
表 2
* Cmpd:化合物。X:在指示劑量下之依維莫司與化合物A的組合療法。
表 2
在一些實施例中,本發明係關於一種治療有需要之人類患者之淋巴樣惡性疾病(諸如B細胞惡性疾病)之方法,該方法包含向患者投與:(a)化合物A,以每天10-500、25-450、50-400、50-200、100-400、100-300或200-400 mg之劑量;(b)依維莫司,以每天0.5-25、0.75-20、1-17.5、1.5-15、2-10、2-7.5、0.5-5或2.5-5 mg之劑量,例如每天0.5、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.75、4或5 mg;以及(c)泊利度胺,以每天0.5-4或1-3 mg之劑量,例如每天1、2或3 mg。B細胞惡性疾病可為小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。在特定實施例中,B細胞惡性疾病為DLBCL。一般而言,當化合物A之劑量增加時,依維莫司和/或IMiD之劑量可適宜地降低而不會降低治療功效,或反之亦然。在一個實施例中,化合物A之劑量為每天100-300 mg,且依維莫司之劑量為每天1.25、2.5、3.75或5 mg。在另一實施例中,化合物A之劑量為每天200-400 mg,且依維莫司之劑量為每天0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75或5 mg。在一些實施例中,在15-50、15-45、21-28或25-40天治療週期中,向患者投與化合物A、依維莫司與泊利度胺之組合10-40、10-35、14-21、14-28、20-30天或21-35天連續治療天,其中治療週期可具有一或多天非治療天,且可重複一次或超過一次,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或直至在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性為止。在一些實施例中,以連續方式(例如在28天週期中投與28天)每天進行投與。在一些實施例中,在重複的28天週期中,進行投與21天連續天,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性直至為止。在其他實施例中,在重複的21天週期中,進行投與14天連續天,直至患者達到所需治療性端點指標為止,或在患者中發生疾病進展或不可接受的毒性直至為止。
在一些實施例中,泊利度胺之日劑量為0.5-4或1-3 mg,例如1、2或3 mg,且在三重組合療法中,泊利度胺之該日劑量、化合物A與依維莫司之日劑量各自如上表2中所指示。
在本發明中,當向患者投與多種治療劑(例如BTK抑制劑、mTOR抑制劑、IMiD和/或治療性單株抗體)時,為按任何次序依序投與試劑。或者,可同時投與呈組合形式的試劑,例如同時呈獨立醫藥組合物形式或呈同一共調配醫藥組合物形式。又或者,呈組合形式之試劑中之一些可同時投與,而其他試劑分開投與。
在一些實施例中,每天向患者經口(亦即,經口或p.o.
)投與BTK抑制劑、mTOR抑制劑及IMiD中之每一者一或多次。
下表3顯示適用於本發明之化合物中之一些的結構。
表 3
醫藥組合物
表 3
可使用載劑、賦形劑及其他適當添加劑來製備醫藥組合物,該等醫藥組合物包含個別BTK抑制劑、mTOR抑制劑、IMiD或治療性單株抗體或其衍生物,或其組合。對於BTK抑制劑、mTOR抑制劑及IMiD而言,投與形式可為口服劑型,諸如錠劑、丸劑、膠囊、顆粒、粉劑、乳液、糖漿、懸浮液、液體製劑;或非口服劑型,諸如用於靜脈內、皮下或肌肉內注射、栓劑、經皮植入或吸入之形式。
用於經口投與之固體組合物可為錠劑、膠囊、粉劑、顆粒以及類似物。在此類固體組合物中,可將一或多種活性物質與至少一種惰性賦形劑(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、矽酸鎂鋁以及類似物)混合。組合物可含有惰性添加劑,諸如潤滑劑(例如硬脂酸鎂);崩解劑(例如羧甲基澱粉鈉)及溶解助劑。必要時,錠劑或丸劑可塗佈有適當包衣,諸如糖包衣或胃溶或腸溶包衣試劑。
用於經口投與之液體組合物包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、水性或油性懸浮液、糖漿、酏劑及常用惰性稀釋劑(例如純化水及乙醇)。除惰性稀釋劑以外,組合物亦可含有添加劑,諸如增溶劑、潤濕劑、懸浮劑、及甜味劑、調味劑與防腐劑。
用於非經腸投與之注射液可包含無菌水性或非水性液體製劑、懸浮液及乳液。稀釋劑水溶液可包含蒸餾水及生理鹽水。非水性稀釋劑溶液可包含丙二醇、聚乙二醇、植物油、醇類(例如乙醇)及聚山梨醇酯80。此類組合物可進一步含有等張劑,諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、溶解劑以及類似物。組合物可透過細菌留滯過濾器藉由過濾、添加殺菌劑或照射來滅菌。另外,此等組合物可製備成無菌固體組合物,且在使用之前,溶解或懸浮於無菌水或無菌溶劑中以用於注射。
用於經黏膜投藥(諸如吸入及經鼻吸收)之醫藥組合物可使用固體、液體或半固體狀態,且可根據習知方法來製備。舉例而言,可添加賦形劑,諸如乳糖、澱粉、pH調節劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑及增稠劑以及類似物。可使用合適的吸入或吹入裝置。舉例而言,可使用定劑量吸入裝置。加壓氣霧劑噴霧罐亦與合適的推進劑(例如氯氟烷烴、氫氟烷烴或合適的氣體,諸如二氧化碳)一起使用。
在一些實施例中,本發明組合療法之治療劑可共調配為單一膠囊或錠劑。舉例而言,對於使用化合物A與依維莫司之BTK/mTOR二重組合,可將100 mg化合物A及1.25 mg依維莫司共調配為單一錠劑或膠囊,其中可在治療天向患者經口給予一個錠劑(100 mg 化合物A及1.25 mg依維莫司)、兩個錠劑(200 mg 化合物A及2.5 mg依維莫司)或三個錠劑(300 mg 化合物A及3.75 mg依維莫司)。
在一些實施例中,本發明之BTK單藥療法或組合療法,用作治療尚未藉由相同病狀之另一藥物治療的患者的第一線療法。在其他實施例中,本發明之BTK單藥療法或組合療法用作第二第三或第四線療法,其中患者已藉由另一藥物治療同一病狀未成功(例如頑固性或復發性),該另一藥物例如利妥昔單抗(其靶向B細胞上之CD20)、CHOP (環磷醯胺-羥基道諾黴素(hydroxydaunorubicin)-安可平(oncovin)-強的松(prednisone)療法)或利妥昔單抗加CHOP (R-CHOP)。
除非另外定義,否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。下文描述例示性方法及材料,但類似或等效於本文所描述之方法及材料之方法及材料亦可用於實踐或測試本發明。本文中提及的所有公開案及其他文獻均以全文引用之方式併入本文中。倘若有衝突,本說明書(包括定義)將占主導。儘管本文中引用多個文件,但此引用不構成此等文件中之任一者形成本領域中公共常識之部分的許可。
在整個本說明書及實施例中,詞語「包含(comprise)」或諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」之變體應理解為暗示包括所陳述整數或整數群但不排除任何其他整數或整數群。該等材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。
如本文所用,術語「實質上」、「實質性」及「約」用於描述及解釋較小變化。當與事件或情形結合使用時,術語可指其中事件或情形明確發生之例子以及其中事件或情形極近似於發生之例子。舉例而言,該等術語可指小於或等於±10%,諸如小於或等於±5%、小於或等於±4%、小於或等於±3%、小於或等於±2%、小於或等於±1%、小於或等於±0.5%、小於或等於±0.1%或小於或等於±0.05%。
另外,有時在本文中按範圍格式呈現量、比率及其他數值。應理解,此類範圍格式係為便利及簡潔起見而使用,且應靈活地理解為不僅包括明確指定為範圍限制之數值,且亦包括涵蓋於彼範圍內之所有個別數值或子範圍,如同明確指定每一數值及子範圍一般。舉例而言,在約1至約200範圍內之比率應理解為包括約1及約200之明確列舉的界限值,且亦包括諸如約2、約3及約4的個別比率以及諸如約10至約50、約20至約100等的子範圍。
以下實例意欲說明本發明之方法及材料。本領域中通常遇到且對於熟習此項技術者明顯之所描述病狀及參數之適合修改及改編均在本發明之精神及範疇內。
實例
實例 1 : 化合物 A 單藥療法用於復發性 / 頑固性 B 細胞 淋巴瘤及 CLL 之臨床研究
實例
實例 1 : 化合物 A 單藥療法用於復發性 / 頑固性 B 細胞 淋巴瘤及 CLL 之臨床研究
此實例描述I期開放標記臨床試驗,其用於評估經口投與多次劑量之化合物A膠囊在患有B細胞淋巴瘤之患者中的安全性及耐受性。亦評價化合物A之藥物動力學。
方法
患者參與
方法
患者參與
滿足以下納入標準之患者參與在中國的試驗中:i)年齡≥18歲,無性別限制,且提供知情同意書;ii) B細胞淋巴瘤分類係基於WHO分類定義,包括CLL、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、具有17p-之CLL、MCL、WM、DLBCL等;iii)可量測病變:NHL需要至少一個≥2 cm二維病變直徑,CLL≥5000個白血病細胞/mm3
,WM IgM≥1000 mg/dL,骨髓淋巴血漿樣細胞浸潤、組織病理學上診斷為DLBCL;iv)患者在淋巴瘤治療中失敗至少一次且不具有標準治療選擇;不適合於或排斥自體幹細胞移植之DLBCL患者;以及v) ECOG (東方協作腫瘤學組)效能狀態為0~1。同時,滿足以下標準中之任一者之患者排除:i)病理性組織類型變化(包括大細胞轉化)之疾病;ii)患者接受其他BTK抑制劑療法(僅中國);以及iii)患者帶有HIV感染,或HBs-Ag或HBc-Ab呈陽性。
美國研究之合格性標準類似於中國研究,但組織學亞型包括患有復發性/頑固性CLL、霍奇金淋巴瘤及B細胞NHL (包括DLBCL)的患者。在試驗中,允許先前已暴露於BTK抑制劑之患者。
研究設計
研究設計
滿足前述參與標準之復發性/頑固性B細胞淋巴瘤患者參與,而無需隨機分組。對於中國試驗,用每天自50 mg、100 mg、200 mg至400 mg之遞增劑量之化合物A單藥療法,來進行研究。要求患者在第一次給藥之後停留在醫院中24小時。經口投與化合物A 28天,與一週追蹤(35天週期)。使用標準3+3劑量遞增方法(Eisenhauer等人, J Clin Oncol 18(3):684-92 (2000)):三名患者在組劑量水準下治療,且若在完成化合物A投與時程之後一週內觀測到無一名患者具有劑量限制性毒性(DLT),則將接下來三名患者的劑量水準增加一階。不允許患者內化合物A之劑量遞增。為了消除偶發或急性毒性的發生,要求每組中接受化合物A之第一名患者在第一次投藥之後停留在醫院中24小時,且在此時段期間,不允許其他患者接受化合物A。治療之前28天視為DLT時段。若研究者判定繼續化合物A治療將有益於患者,則將允許患者繼續化合物A治療,直至出現以下情形為止:i)疾病進展或不可接受的毒性,或ii)患者自研究撤出。
美國試驗為探索化合物A作為單藥療法或與依維莫司及泊利度胺組合,在患有復發性/頑固性CLL、霍奇金淋巴瘤及B細胞NHL (包括DLBCL)之患者中的Ia/Ib期、一線人類多中心試驗。報導Ia期,且其由50、100、200 mg及300 mg之遞增化合物A單藥療法劑量組成。在28天週期中,投予化合物A治療21天連續天,直至疾病進展或不可接受的毒性為止。50 mg及100 mg組為單一患者組,其在2級或更大藥物相關不良事件之情況下,需要增加數目的患者。在標準3+3設計中,進行關於200 mg及300 mg組的研究。
結果評定
結果評定
初級目標為評價多劑量經口投與化合物A膠囊在患有復發性/頑固性B細胞淋巴瘤之患者中的安全性及耐受性。根據非霍奇金氏淋巴瘤國際工作組修訂標準(Cheson等人, J Clin Oncol 25:579-86 (2007)),來定義反應率,包括部分反應及完全反應率。記錄藥物相關不良事件(AE),包括DLT、非血液學AE及血液學AE。二級目標為評價多劑量經口投與化合物A膠囊之PK。單次劑量投與之PK指數包括AUClast、AUC0-∞、Cmax、tmax、t1/2、CL/F及Vd/F。在連續投與下之穩定狀態之PK指數包括AUCss、Cmax,ss及tmax,ss。
統計分析
統計分析
試驗之最終樣本大小取決於在劑量遞增期期間所研究之劑量水準的數目。為了評定化合物A膠囊作為單藥療法在Ia期研究中之給藥方案,預期補充5至11名患者。根據由發起人商定之標準,分析資料。接受化合物A膠囊之所有患者均包括於化合物A之安全性及耐受性的評定中。接受化合物A膠囊妾具有PK資料之所有患者均用於評定化合物A之PK特徵。其他可評價參數列於統計報導中。
結果
患者及治療
結果
患者及治療
滿足前述納入/排除標準之十三名患者(九名男性及四名女性雌性在中國入選。七名患者患有濾泡性淋巴瘤(FL),三名患者患有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM),兩名患者患有邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)及一名患者患有小淋巴球性淋巴瘤(SLL)/慢性淋巴球性白血病(CLL)。此等患者之中值年齡為56歲(範圍在30至72歲)。中值先前治療為兩個(範圍在1至6)。四名患者參與在50 mg劑量組中,且其他三個劑量組(100/200/400 mg)中之每一者為三名患者。詳細資訊描述於表4中。
表 4 在基線處之患者特徵
表 4 在基線處之患者特徵
五名患者(三名男性及兩名女性)在美國入選,包括三名患有B細胞淋巴瘤(包括一名DLBCL及一名邊緣區淋巴瘤),且兩名患者患有CLL。在50 mg及100 mg劑量組中之每一者中,治療一名患者;且在200 mg劑量組中,治療三名患者。中值年齡為67歲(範圍,46至77),且中值先前治療為2 (範圍,1至5)。
安全性評定
安全性評定
在中國於28天給藥時程中治療之患者中,所觀測到之大部分藥物相關AE為1級。發生於多於20%患者中之最常見血液學AE為白血球減少症(23.1%)、貧血(23.1%)及嗜中性白血球減少症(23.1%)。三名患者經歷1級白血球減少症,且三名患者經歷1級貧血。一名患者(7.7%)經歷1級嗜中性白血球減少症,且兩名患者(15.4%)經歷3級嗜中性白血球減少症。未出現2、4或5級血液學事件。非血液學事件包括1級丙胺酸轉胺酶(ALT)升高事件及在各一名患者(7.7%)中出現之3級肺炎。未出現2、4或5級非血液學事件。未出現劑量限制性毒性。僅一名患者由於疾病進展而停止治療。
在於美國21天給藥時程中所治療之五名患者中,不良事件大部分為1及2級。血液學事件包括貧血(60%)及3級血小板減少症及3級嗜中性白血球減少症之單一患者事件。非血液學事件包括上呼吸道感染(40%)、挫傷(40%)及關節痛(40%),以及3級肺部感染、支氣管炎、肌痛、噁心、疲乏與紫斑病(全部1級)之單一患者事件。無患者歸因於AE而停止研究治療,且無患者在研究時或在30天追蹤時段內死亡。
功效評定
功效評定
在中國試驗中,一名患者在治療期間自願撤出,且三名FL患者在治療之後經歷進展性疾病。因此,在第一週期之後,九名患者(WM=3、FL=3、MZL=2、SLL/CLL=1)繼續接受化合物A。中值追蹤為4.8個月(範圍,1.6至10.5個月),截至2017年9月。在此等患者中,評價六名患者的以下反應:WM (N=2:2PR)、FL (N=2:1PR,1SD)及MZL (N=2:1CR,1SD)。PR:部分反應;SD:穩定疾病;CR:完全反應。
在美國試驗中,三名患者分別在五個月(B細胞淋巴瘤,50 mg)、8個月(CLL,200 mg)及2個月(DLBCL,200 mg)之化合物A單藥療法之後,由於疾病進展而撤出研究。兩名患者繼續治療研究,其中化合物A單藥療法在13個月(CLL,100 mg)及11個月(MZL)。評價所有患者之以下反應:CLL (N=2:1PR,1SD)、MZL (1PR)、B細胞淋巴瘤(1SD)及DLBCL (PD)。PD:疾病進展。
表5A及5B顯示在中國試驗中分別在治療第1天及第8天之化合物A的PK資料。
表 5A 來自中國試驗之第 1 天的化合物 A 血漿水準 (ng/mL)
表 5B 來自中國試驗之第 8 天的化合物 A 血漿水準 (ng/mL)
表 5A 來自中國試驗之第 1 天的化合物 A 血漿水準 (ng/mL)
表6顯示在美國試驗中第1天之化合物A的PK資料。
表 6 來自美國試驗之第 1 天的化合物 A 血漿水準 (ng/mL)
表 6 來自美國試驗之第 1 天的化合物 A 血漿水準 (ng/mL)
在美國試驗中,向三名額外患者給予300 mg 化合物A。資料顯示,化合物A在此等患者中以及在300 mg下具有良好耐受性。
PK資料顯示在所有劑量水準下化合物A於所有患者中的適當暴露。
此等以上資料表明,化合物A在患有復發性/頑固性CLL及B細胞淋巴瘤之患者中為安全的且具有良好耐受性。對於化合物A單藥療法,尚未達到最大耐受劑量。中國及美國試驗中之患者已耐受最多23個另外週期之化合物A單藥療法。同時,在WM、MZL及SLL/CLL患者中觀測到初步功效。良好的毒性概況指示,化合物A可提供利用比目前可用的彼等更低密集型且同樣或更有效方案來治療復發性/頑固性B細胞淋巴瘤的機會。
實例 2 : 用化合物 A/ 依維莫司組合療法對 B 細胞 惡性疾病之治療
實例 2 : 用化合物 A/ 依維莫司組合療法對 B 細胞 惡性疾病之治療
此實例描述一種對於患有B細胞惡性疾病之患者的治療方案,其利用經口投與化合物A與低劑量之依維莫司的組合。以下表7中顯示之日劑量,向患有B細胞惡性疾病之患者PO投予化合物A及依維莫司。
表 7 化合物 A / 依維莫司組合療法之劑量
表 7 化合物 A / 依維莫司組合療法之劑量
在21天週期中投予藥物14天連續天,或28天週期中投予藥物21天連續天。或者,在35天週期中投予藥物28天連續天。亦可連續(例如在28天週期中28天連續天)投予藥物。可投予多個週期,直至患者達到所需臨床端點指標為止,或直至發生疾病進展或不可接受的毒性為止。所治療之B細胞惡性疾病包括CLL及非霍奇金B細胞淋巴瘤,諸如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及套細胞淋巴瘤(MCL)。B細胞惡性疾病可為晚期、復發性或頑固性的。吾人預期,此等組合療法將藉由對於惡性細胞之合成致死性及良好副作用特性來有效降低腫瘤負荷及體積,而有益於患者。
實例 3 : 用化合物 A/ 依維莫司 / 泊利度胺組合療法對 B 細胞 惡性疾病之治療
實例 3 : 用化合物 A/ 依維莫司 / 泊利度胺組合療法對 B 細胞 惡性疾病之治療
此實例描述一種對於患有B細胞惡性疾病之患者的治療方案,其利用經口投與化合物A與低劑量之依維莫司及泊利度胺的組合。以下表8中顯示之日劑量,向患有B細胞惡性疾病之患者PO投予該三種藥物。
表 8 化合物 A / 依維莫司 / 泊利度胺組合療法之劑量
表 8 化合物 A / 依維莫司 / 泊利度胺組合療法之劑量
在28天週期中,投予藥物21天連續天。或者,在21天週期中投予藥物14天連續天。可投予多個週期,直至發生疾病進展或不可接受的毒性為止。所治療之B細胞惡性疾病包括CLL及非霍奇金B細胞淋巴瘤,諸如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及套細胞淋巴瘤(MCL)。B細胞惡性疾病可為晚期、復發性或頑固性的。吾人預期,此等組合療法將藉由對於惡性細胞之合成致死性及良好副作用特性來有效降低腫瘤負荷及體積,而有益於患者。
實例 4 : 在臨床試驗中 , 利用經口化合物 A/ 依維莫司二重療法及經口化合物 A/ 依維莫司 / 泊利度胺三重療法對 B 細胞 惡性疾病之治療
實例 4 : 在臨床試驗中 , 利用經口化合物 A/ 依維莫司二重療法及經口化合物 A/ 依維莫司 / 泊利度胺三重療法對 B 細胞 惡性疾病之治療
此實例描述一種I期開放標記臨床試驗,其用於使用「3+3」研究設計,來評估經口化合物A/依維莫司二重療法及化合物A/依維莫司/泊利度胺三重療法在患有B細胞淋巴瘤之患者中的安全性及抗腫瘤活性。
方法
方法
符合條件的患者為至少18歲,以下疾病之ECOG效能狀態小於2:復發性/頑固性慢性淋巴球性白血病(CLL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)或典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。在28天週期內,每天一次投予研究治療,持續21天連續天。在第一療法週期期間定義劑量限制性毒性(DLT)時段,且繼續治療,直至疾病進展或不可接受的毒性為止。患者每2個月經受腫瘤評估,且使用修訂反應標準(IWCLL及Cheson 2014)記錄反應。
在二重療法中,以以上表7中顯示之日劑量,向患有B細胞惡性疾病之患者PO投予化合物A及依維莫司。
在三重療法中,以以上表8中顯示之日劑量,向患有B細胞惡性疾病之患者PO投予化合物A、依維莫司及泊利度胺。
結果
結果
患有DLBCL、CLL、MCL、FL及cHL之七名患者,用經口二重療法治療2至12個週期。表9顯示經口二重療法之結果。
表 9 經口二重療法之結果
PR:部分反應。
表 9 經口二重療法之結果
三名患者(2 DLBCL,1 FL)已利用經口三重療法治療,包括自二重療法轉移之一名患者。表10顯示經口二重療法之結果。
表 10 經口三重療法之結果
表 10 經口三重療法之結果
大部分AE為已知且可控制(manageable)的。復發AE大部分為1或2級,且在跨越不同淋巴瘤組織結構中,已在經口二重療法及經口三重療法中看到反應(參見表8及表9)。反應可評價之所有患者顯示對於經口二重療法及經口三重療法的部分反應(PR),其中2/7 (二重)及3/3 (三重)名患者仍進行療法。
以上資料表明,對於目前固定劑量二重及三重組合,尚未達到最大耐受劑量。毒性輕微,且重複週期之研究治療具有良好耐受性並在隨後治療週期期間為可控制的。
Claims (31)
- 一種治療有需要之人類患者之淋巴樣惡性疾病之方法,其包含在一或多個治療週期中向該患者投與1-((R)-3-(4-胺基-3-(2-氟-4-(2,3,5,6-四氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物A)、或其對映異構體、非對映異構體、醫藥學上可接受之鹽或前藥,其中化合物A在每一治療週期中係投與該患者50-400 mg之日劑量達 14至28天治療天。
- 如請求項1之方法,其包含在兩個或更多個治療週期中向該患者投與化合物A。
- 如請求項1或2之方法,其中每一治療週期為21至35天。
- 如請求項1之方法,其中按以下投與化合物A: (i) 每21天14天治療天, (ii) 每28天21天治療天, (iii) 每28天28天治療天,或 (iv) 每35天28天治療天。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該化合物A之日劑量為50、100、150、200、300或400 mg。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該淋巴樣惡性疾病為B細胞惡性疾病。
- 如請求項6之方法,其中該B細胞惡性疾病為復發性或頑固性B細胞惡性疾病。
- 如請求項6之方法,其中該B細胞惡性疾病為B細胞淋巴瘤。
- 如請求項8之方法,其中該B細胞淋巴瘤為非霍奇金(non-Hodgkin) B細胞淋巴瘤。
- 如請求項9之方法,其中該非霍奇金B細胞淋巴瘤係選自由以下組成之群:慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、瓦爾登斯特倫氏(Waldenström's)巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及套細胞淋巴瘤(MCL)。
- 如請求項10之方法,其中該非霍奇金B細胞淋巴瘤為DLBCL。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中化合物併與治療性單株抗體或其衍生物或與嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法組合投與。
- 如請求項12之方法,其中該治療性單株抗體或該CAR T細胞療法靶向B細胞上之細胞表面受體,且其中視情況該細胞表面受體為CD20、CD30或CD52。
- 如請求項13之方法,其中該治療性單株抗體係選自由以下組成之群:利妥昔單抗(rituximab)、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、阿侖單抗(alemtuzumab)及維多汀本妥昔單抗(brentuximab vedotin)。
- 如前述請求項中任一項之方法,其進一步包含在該一或多個治療週期中向該患者投與治療有效量之哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑。
- 如請求項15之方法,其中該mTOR抑制劑為依維莫司(everolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、[7-(6-胺基-3-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧氮呯-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲磺醯基)苯基]-甲酮(XL388)、N-乙基-N'-[4-[5,6,7,8-四氫-4-[(3S)-3-甲基-4-嗎啉基]-7-(3-氧雜環丁基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基]苯基]-脲(GDC-0349)、3-(2,4-雙((S)-3-甲基嗎啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲基苯甲醯胺(AZD2014)、(5-(2,4-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)、GSK105965、3-(2-胺基苯并[d]噁唑-5-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(TAK-228或MLN0128)、坦羅莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、PI-103、NVP-BEZ235、WJD008、XL765、SF-1126、Torin1、PP242、PP30、Ku-0063794、WYE-354、WYE-687、WAY-600、INK128、OSI 027、吉達力絲(gedatolisib) (PF-05212384)、CC-223、LY3023414、PQR309、LXI-15029、SAR245409或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
- 如請求項15之方法,其包含在該等治療天,向該患者投與依維莫司0.5-25 mg之日劑量。
- 如請求項17之方法,其中該依維莫司之日劑量為0.5、1、1.25、1.5、2.5、3.75或5 mg。
- 如請求項15至18中任一項之方法,其進一步包含在該一或多個治療週期中,向該患者投與治療有效量之免疫調節藥物(IMiD)。
- 如請求項19之方法,其中該IMiD為沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、CC-112、CC-220或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
- 如請求項19之方法,其包含向該患者投與泊利度胺0.5至4 mg之日劑量。
- 如請求項21之方法,其中該泊利度胺之日劑量為1、2或3 mg。
- 如前述請求項中任一項之方法,其中該等化合物係向該患者p.o 投與。
- 如請求項1之方法,其包含按以下向該患者p.o 投與包含(a) 100 mg化合物A及(b) 1.25 mg依維莫司之錠劑或膠囊: (i) 21天治療週期中14天治療天, (ii) 28天治療週期中21天治療天, (iii) 28天治療週期中28天治療天,或 (iv) 35天治療週期中28天治療天。
- 如請求項1之方法,其包含按以下向該患者p.o 投與包含(a) 100 mg化合物A、(b) 1.25 mg依維莫司及(c) 1或2 mg泊利度胺的錠劑或膠囊: (i) 21天治療週期中14天治療天, (ii) 28天治療週期中21天治療天,或 (iii) 28天治療週期中28天治療天。
- 如請求項24或25之方法,其包含在超過一個治療週期中向該患者投與所列舉的錠劑或膠囊。
- 一種化合物A之用途,其用於供製造以如請求項1至26中任一項之方法治療淋巴樣惡性疾病的藥物。
- 一種化合物A,其用於以如請求項1至26中任一項之方法治療淋巴樣惡性疾病。
- 一種醫藥組合物,其包含100 mg化合物A、1.25 mg依維莫司及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項29之醫藥組合物,其中該組合物為錠劑或膠囊。
- 如請求項29或30之醫藥組合物,其用於如請求項1至26中任一項之方法中。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762578081P | 2017-10-27 | 2017-10-27 | |
US62/578,081 | 2017-10-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201922256A true TW201922256A (zh) | 2019-06-16 |
Family
ID=64557117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107137804A TW201922256A (zh) | 2017-10-27 | 2018-10-25 | 治療淋巴樣惡性疾病之方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11622965B2 (zh) |
EP (1) | EP3700532A1 (zh) |
JP (2) | JP7266030B2 (zh) |
KR (1) | KR20200128510A (zh) |
CN (1) | CN112165945A (zh) |
AU (1) | AU2018354356A1 (zh) |
CA (1) | CA3096973A1 (zh) |
IL (1) | IL274033A (zh) |
TW (1) | TW201922256A (zh) |
WO (1) | WO2019084369A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113402612A (zh) * | 2020-03-17 | 2021-09-17 | 西比曼生物科技(香港)有限公司 | 靶向cd19和cd20的联合嵌合抗原受体及其应用 |
KR20230027082A (ko) * | 2020-06-25 | 2023-02-27 | 셀진 코포레이션 | 조합 요법을 사용한 암의 치료 방법 |
WO2022272060A1 (en) * | 2021-06-24 | 2022-12-29 | Reservoir Neuroscience, Inc. | Ep2 antagonist compounds |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040127470A1 (en) | 1998-12-23 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist |
GB0402143D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
SI2530083T1 (sl) | 2006-09-22 | 2016-09-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitorji Bruton tirozin kinaze |
EP1921149A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-14 | AEterna Zentaris GmbH | Microorganisms as carriers of nucleotide sequences coding for antigens and protein toxins, process of manufacturing and uses thereof |
ES2562215T3 (es) | 2007-03-28 | 2016-03-03 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton |
AU2009270856B2 (en) | 2008-07-16 | 2013-07-25 | Pharmacyclics Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
US7741330B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-06-22 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
EP2575818A4 (en) | 2010-06-03 | 2013-11-06 | Pharmacyclics Inc | USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK) |
CN102115476A (zh) | 2011-03-23 | 2011-07-06 | 常州大学 | 一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及合成方法 |
US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP2710005B1 (en) | 2011-05-17 | 2016-10-05 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
KR20140048968A (ko) | 2011-07-13 | 2014-04-24 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤형 티로신 키나제의 억제제 |
EP2861599B1 (en) | 2012-06-18 | 2019-12-18 | Principia Biopharma Inc. | Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment of cancer and autoimmune diseases |
ES2682043T3 (es) | 2012-07-30 | 2018-09-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Ibrutinib deuterado |
WO2014022569A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of dry eye |
ME03455B (me) | 2012-09-10 | 2020-01-20 | Principia Biopharma Inc | Jedinjenja pirazolopirimidina kao inhibitori kinaze |
WO2014143807A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Stromatt Scott | Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders |
MX369503B (es) | 2013-04-08 | 2019-11-11 | Pharmacyclics Llc | Combinaciones que comprenden ibrutinib y abt-199 para tratar trastornos proliferativos de células b y métodos de uso de las mismas. |
UA119537C2 (uk) | 2013-04-08 | 2019-07-10 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ |
US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
KR102223060B1 (ko) | 2013-04-17 | 2021-03-05 | 시그날 파마소티칼 엘엘씨 | 암 치료를 위한 TOR 키나제 억제제 및 IMiD 화합물을 포함하는 조합요법 |
WO2014187319A1 (en) | 2013-05-21 | 2014-11-27 | Jiangsu Medolution Ltd | Substituted pyrazolopyrimidines as kinases inhibitors |
CN105017256A (zh) | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 浙江导明医药科技有限公司 | 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
JP2018503610A (ja) * | 2014-12-23 | 2018-02-08 | ファーマサイクリックス エルエルシー | Btk阻害剤の組み合わせ及び投与レジメン |
CN106146508A (zh) * | 2015-03-19 | 2016-11-23 | 浙江导明医药科技有限公司 | 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途 |
US9717745B2 (en) | 2015-03-19 | 2017-08-01 | Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases |
US20170027941A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-02 | Pharmacyclics Llc | Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor Combinations and Uses Thereof |
-
2018
- 2018-10-25 TW TW107137804A patent/TW201922256A/zh unknown
- 2018-10-26 JP JP2020522722A patent/JP7266030B2/ja active Active
- 2018-10-26 WO PCT/US2018/057660 patent/WO2019084369A1/en unknown
- 2018-10-26 US US16/763,483 patent/US11622965B2/en active Active
- 2018-10-26 KR KR1020207013049A patent/KR20200128510A/ko unknown
- 2018-10-26 CN CN201880069984.5A patent/CN112165945A/zh active Pending
- 2018-10-26 CA CA3096973A patent/CA3096973A1/en active Pending
- 2018-10-26 EP EP18811394.8A patent/EP3700532A1/en active Pending
- 2018-10-26 AU AU2018354356A patent/AU2018354356A1/en active Pending
-
2020
- 2020-04-19 IL IL274033A patent/IL274033A/en unknown
-
2023
- 2023-04-17 JP JP2023067105A patent/JP2023080357A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3700532A1 (en) | 2020-09-02 |
CA3096973A1 (en) | 2019-05-02 |
IL274033A (en) | 2020-06-30 |
JP2021501140A (ja) | 2021-01-14 |
AU2018354356A1 (en) | 2020-05-14 |
KR20200128510A (ko) | 2020-11-13 |
US11622965B2 (en) | 2023-04-11 |
CN112165945A (zh) | 2021-01-01 |
US20200289517A1 (en) | 2020-09-17 |
JP2023080357A (ja) | 2023-06-08 |
WO2019084369A1 (en) | 2019-05-02 |
JP7266030B2 (ja) | 2023-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2757373C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
JP2023080357A (ja) | リンパ球悪性疾患を治療するための方法 | |
EP4000624A1 (en) | Btk inhibitors for treating splenomegaly | |
US20220054472A1 (en) | Methods of Treating Myeloproliferative Neoplasms | |
TW201945340A (zh) | 治療癌症之方法 | |
CA2445967A1 (en) | Compositions comprising lopinavir and methods for enhancing the bioavailability of pharmaceutical agents | |
CN112043831A (zh) | 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物 | |
JPWO2020022507A1 (ja) | 造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制剤 | |
EP4197539A1 (en) | Use of pyrido[1,2-a]pyrimidinone compound in treating peripheral t cell lymphoma | |
AU2007347370B2 (en) | Novel therapeutic use for treating leukaemia | |
CN115038447A (zh) | 用于治疗癌症的组合疗法 | |
US11642343B2 (en) | Methods of treating splenomegaly | |
EP4095137A1 (en) | Use of pyrido[1,2-a]pyrimidinone compound in treating lymphoma | |
Suzuki et al. | TAS-116 | |
Suzuki et al. | TAS-116. Second-generation HSP90-alpha/beta inhibitor, Cancer therapy | |
EA045240B1 (ru) | Способы лечения рака | |
JP2021063014A (ja) | 白血病治療薬 |