JP2009525468A - 循環腫瘍細胞の検出方法および哺乳類対象における癌の診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、哺乳類の対象における循環腫瘍細胞(CTC)を検出する方法または哺乳類の対象において癌を診断する方法に関する。本発明は、さらに、癌の治療として哺乳類の対象において候補薬化合物を選別する方法を提供する。癌は、転移癌または初期癌であり得る。本発明は、さらに、転移癌または初期癌の配慮時点の患者の選別、監視および管理を提供するために、循環腫瘍細胞を検出する方法において使用するための装置を提供する。
本発明は、一般に、哺乳類対象における循環腫瘍細胞(CTC)を検出する方法に関しまたは哺乳類の対象における転移癌または初期癌を診断する方法に関する。本発明は、さらに、転移癌を治療するための哺乳類の対象における候補薬化合物を選別する方法に関する。哺乳類の対象におけるCTCを検出する方法が提供される。この方法は、癌を有することが疑われる哺乳類対象の組織からCTCを含有することが疑われる混合細胞集団を含む血液試料を得ること、この血液細胞血球およびCTCを支持体上に載せて生物学的単層を形成すること、CTCと選択的に結合する第1のマーカーを生物学的単層において検出すること、混合細胞集団または混合細胞集団の小集団と結合する第2のマーカーを生物学的単層において検出すること、第1のマーカーおよび第2のマーカーによって検出された細胞集団を分析してCTCを同定することを含む。試料のCTCの存在は哺乳類の対象における転移癌または初期癌の存在を示す。試料中のCTCの存在または不存在は、哺乳類の対象における疾患がない状態または測定できない疾患状態の存在を示すことができる。
走査技術
癌患者において超低濃度にて末梢血中を循環している上皮由来の腫瘍細胞を検出する方法が提供される。光ファイバーアレイ走査技術(FAST)を利用して循環している希少細胞の迅速で正確な検出ができる機器が開発された。FAST血球計数器は、従来の自動化デジタル顕微鏡観察より500倍速い走査速度でガラス支持体上の免疫蛍光で標識された希少細胞の位置決めをすることができる。これらの高い走査速度は、大きい(50mm)視野でファイバー束を使用して蛍光発光を収集することによって、成し遂げられる。非常に高い走査速度は、富化ステップの必要条件なしで希少事象を検出する能力を可能にする。FAST血球計数器が、乳癌患者の末梢血中のCTCを検出し、画像処理しおよび再画像するために使用された。この技術は、臨床的に有用な治療場所診断のおよび癌臨床医のための予後の道具として役割を果たす可能性を有する。固定された支持体の使用は、細胞の再同定および再染色を可能にし、追加の形態学および生物学的な情報を前に収集されて同定された細胞から得ることを可能にする。
FAST血球計数器によって同定された見込みある細胞の座標は、完全に自動化された走査デジタル顕微鏡観察システムである希少事象の画像処理システム(REIS)に送られた。REISのハードウェア構成要素および所有権がある走査ソフトウェアは、いたる所で記述されている。Krivacicら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:10501−10504,2004;Kraeftら、Clin.Cancer Res.6:434−442,2000;Kraeftら、Clin.Cancer Res.10:3020−3028,2004。
大きい視野は、非対称末端を有する光ファイバー束によって可能になる。図1に示すように、収集末端は長く(50mm)、狭い(2mm)のに対して、透過末端は円形である(直径11.3mm)。操作中において、アルゴンのイオン・レーザーは収集末端の表面に位置している支持体を走査し、収集された発光は、続いて、円形の開口の後平行にされる。蛍光プローブからの発光は、光電子増倍管での検出の前に標準の二色性フィルターを用いてフィルターにかけられる。サンプルは、レーザー走査方向に対して直角の方向に移動してステージ上のレーザー走査経路を横切る。蛍光を発している細胞の位置は、発光時に走査およびステージ位置により正確に測定される。走査機構は、その後の精査のために、発光位置(100μmよりよく)の正確な決定を可能にする。Krivacicら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA101:10501−10504,2004。
検出蛍光対象は、希少細胞を偽陽性と区別するために、ソフトウェア・フィルタ操作により分析される。細胞はレーザー点解像度(20μm)より一般に小型であるので、第1のフィルターは寸法閾値(20μm)以下である全ての対象を通過させる。第2のフィルターは、免疫蛍光染色の一般の人為産物である均一な染料凝集体を排除するために、異なるチャネルからの蛍光の強度の間の比を分析する。
「固形腫瘍」は、肉腫、黒色腫、癌腫または他の充実性腫瘍癌を含むが、これに限定されるものではない。
分析で使用される特定の標識または検出可能な基は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的または化学的手段により検出することができる。標識の特定の型は、その型が分析で使用される細胞または循環腫瘍細胞の上で細胞マーカーと抗体との特異的結合に有意に干渉しない限り、本発明の重要な観点でない。検出可能な基は、検出可能な物理的性質または化学的性質を有するいずれの材料であってもよい。このような検出可能な標識は、分析またはイムノアッセイの分野で十分に開発され、一般に、このような方法に有用なほとんどどんな標識でも本発明に適用できる。従って、標識は、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的または化学的手段によって検出可能なあらゆる構成要素である。本発明の有用な標識としては、磁気ビーズ(例えば、ダイナビーズ(商標))、蛍光色素(例えばフルオレッセン・イソチオシアナート、テキサス赤、ローダミンなど)、放射標識(例えば、3H、14C、35S、125I、121I、112In、99mTc)、微小な泡(超音波画像診断のために)のような他の画像処理薬剤、18F、11C、15O(ポジトロン発光断層撮影法のために)、99mTC、111In(単一光子発光断層撮影法のために)、酵素(例えばELISAで一般に使用されるワサビ・ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼおよびその他)、および金コロイドまたは色ガラスまたはプラスチック(例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど)ビーズのような熱量計標識が挙げられる。このような標識の活用法を記載した特許としては、米国特許第3,817,837号;第3,850,752号;第3,939,350号;第3,996,345号;第4,277,437号;第4,275,149号;および第4,366,241号が挙げられる(各々は、これらの全体が、全ての目的のために参照によりここに組み込まれる。)。また、Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals(6版,Molecular Probes,Inc.,オレゴン州ユージン(Eugene OR.))を参照。
サンプル調製:患者サンプルの細胞付着および免疫蛍光標識化
血液サンプルは、前述したプロトコールの修正された変形を使用して、大きい支持体(9.5×4.5cmの活性領域を有する10.8×7.6cm)の上で処理される。Kraeftら、Methods Mol Med 75:423−30、2003。簡潔に説明すると、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)で血液凝固を阻止された血液を、室温で5分間等張性塩化アンモニウム緩衝液(NH4Cl155mM、KHCO310mM、0.1mMEDTA、pH7.4)で溶解させる。遠心の後、残留する単核細胞ペレットを洗浄し、リン酸緩衝食塩水(PBS)に再懸濁させ、生きている末梢血単核細胞の総数を、あつらえ設計された接着性支持体(Paul Marienfeld GmbH & Co.、KG、バートメルゲントハイム、ドイツ)に付着させる。細胞を、PBSの中37℃40分間温置し、血清タンパク質(10%のウシ胎児血清)を含有する培養培地(45%のダルベッコの修飾イーグル培地(DMEM)45%RPMI)を添加して、付着を促進し、温置をさらに20分間続ける。沈着した細胞を20分間、2%のパラホルムアルデヒド(pH7.2−7.4)中で固定し、PBSで二回洗浄し、さらに、固定し、5分間氷冷メタノールで透過性にし、PBSで洗浄し、37℃にて20分間PBS中で20%ヒトAB血清(ナビ・ダイアグノスティックス(Nabi Diagnostics)、フロリダ州ボカラトン(Boca Raton,FL))により遮断する。次いで、支持体を、ヒトサイトケラチン1、4、5、6、8、10、13、18および19を認識する単一クローン系抗パン・サイトケラチン抗体(H−1388、Sigma、セントルイス、ミズーリ州)と、1時間37℃で温置する。その後、支持体を、PBS中にて洗浄し、Alexaフルオロ488およびAlexaフルオロ555連合ヤギ抗マウス抗体(A−21121およびA−21425、Molecular Probes、オレゴン州ユージン)の混合物と、30分間37℃で温置する。核対比染色を、PBS中の0.5μg/ml 4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPl)(D−21490、Molecular Probes)を用いて20分間室温で行う。支持体を、水性充填剤(20mMトリス(pH8.0)、0.5%のn−プロピル没食子酸塩および90%のグリセロール)中に充填し、充填剤が乾燥するまで一夜暗所に置いた後、先端をマニキュア液で封着する。
FASTスキャナは、98%の感度および10−5の特異性により25M細胞/分の速度にてサンプルを走査する。(Krivacicら、Proc Natl Acad Sci USA 101:10501−10504,2004。走査速度(100本のライン/秒)は、高速レーザーラスタからもたらせられる。10mWアルゴンイオンレーザーは、標識された細胞中の傾向を励起し、大きい(50mm)視野で光が収集される。この視野は、図1に示すように非対称の末端を有する光ファイバー束によって可能になる。ファイバー束は、0.66の開口数を有する。走査システム(12μm)の解像度は、走査レーザーの点寸法で決定される。蛍光プローブからの発光を、光電子増倍管で検出の前に、標準の二色性フィルターを使用してフィルターにかける。l0m/秒のレーザー走査速度は、検流計により制御された走査鏡により達成される。サンプルを、1秒当たり3mmの速度で、顕微鏡ステージ上をレーザー走査経路を直角に横切って移動させる。蛍光で標識された細胞の位置および発光時点でのステージ位置を+/−70μmの精度にて走査により測定する。FAST光学系の発光検知閾値は、FASTにて同定された対象を画像処理するADMに匹敵し、後述される。細胞系モデルサンプルを用いるFAST感度および特異性の決定、ならびにFAST光学システムの細目は、いたるところで記載されている。Kraeftら、Clin Cancer Res 10:3020−8,2004。
自動化デジタル顕微鏡(ADM)は、Nikon(ニューヨーク州メルヴィル)TE2000U蛍光倒立顕微鏡である。20X Plan Fluor(追加の長い作業長(NA=0.45))顕微鏡対物レンズを最初の画像獲得のために使用し、40X Plan Fluor(追加の長い作業長(NA=0.6))対物レンズを細胞分析のために画像を得るために使用する。20Xと40X対物レンズのための作業長は、それぞれ7.4mmおよび2.7−3.7mm(修正カラー)である。これらの対物レンズを通しての視野直径は1.1mmおよび0.55mmであるが、実像寸法は画像処理CCDによって制限される。この顕微鏡は、DAPI、フルオレッセン・イソチオシアナート(FITC)およびテトラメチル・ロダミン・イソチオシアナート(TRITC)(61000V2、Chroma Technology、ロッキンガム、バーモント州)について三重バンドフィルターセットを有する自動化励起および発光フィルタホイール(Lamda 10−2、Sutter Instrument、カリフォルニア州ノバルト(Novalto、CA))を有する。デジタル画像は、Retiga EXi Fast 1394単色デジタル・カメラ(Qimaging、バーナビー、BC、カナダ)によって得られる。このカメラは、6.45μm平方ピクセルの1392×1040を有する。このように20X対物レンズを通して、実際の撮像領域は、448μm×335μmである。このカメラは側面のポートの上に取り付けられ、収集された光の80%を受けとる。アナログ・ビデオ・オートフォーカス・アルゴリズムによるX−Y−Z段階(MS−2000、Applied Scientific Instrumentation、オレゴン州ユージン(Eugene、OR))を使用して、サンプルを所定のX,Y位置の方へ移動させ、ニコン顕微鏡の微細な焦点軸に装着したZ−駆動装置を使用して最高の焦点面を得る。自動焦点調整のフィードバックは、三眼頭部を通してDAPI信号の20%を感知し、コントラスト比較のためにMS−2000コントローラに、信号強度を供給するモノクロ・ビデオ・カメラ(CCD100、DAGE−MTI Inc.、インディアナ州ミシガンシティ(Michigan City,IN))によって可能になる。フィルタ・チェンジャー、シャッターおよびデジタル・カメラの全ては、市販ソフトウェアパッケージ(SimplePCI+AIC、Compix Inc.、ペンシルベニア州クランベリー・タウンシップ(Cranberry Township、PA))によって制御され、ステージが新しい位置の方へ動かされるたびに、自動焦点調整を起動する。
CTCは、40X、2つのサイトケラチン(CK)二次抗体およびDAPI核染色法から蛍光を示す3色蛍光画像から同定される。CTC同定は、対象の状態を知らされていない少なくとも1人の病理学者によって独立に行われる。CTC同定判定基準は、DAPI蛍光と組み合わされたAlexa 555およびAlexa 488の両方における適切なCK典型的染色パターンを示すCK陽性蛍光からなる。典型的な形態的特徴としては、拡大円形細胞および核、高い核対細胞質の比ならびに基礎をなす細胞骨格に似ている横紋サイトケラチン蛍光を含む。無傷の、明瞭な細胞だけを、本研究においてCTCとして計算に入れる(図2)。偽陽性は、主に抗体凝集体の結果である。
カバーガラスを蛍光で染色されたスライドから除去し、PBSで洗浄する。このスライドは、次いで3分間ライト・ギムザ染色(Fisher Scientific、ミシガン州カラマズー(Kalamazoo,MI))で浸漬される。リン酸塩緩衝液(pH 6.8)(Fisher Scientific、ミシガン州カラマズー(Kalamazoo,MI))1.5mlを、染料で被覆されたスライドに加え、染料および緩衝液を、1分の間穏やかに揺動させることによって共に混合する。その後、この混合物を、さらに2分間スライド上に置き、次にこのスライドを脱イオン水で洗浄し、空気で乾燥させる。
FAST技術は、CTCをIV期乳癌患者からの血液サンプル中にて迅速に位置づけるのに用いられてきた。FAST走査で同定される蛍光観察対象は、次に蛍光顕微鏡の上で自動化段階で再配置されて、デジタルカメラで画像処理される。観察対象の高分解画像を、続いてCTCに関して分析する。FAST位置精度は、+/−70のμmであり、これは、20X顕微鏡での画像化視野(448μm×335μm)における自動再配置についてより、より適切である。FAST同定された観察対象のADM再配置を、完全に自動化する。線列マーク(FASTに見える20μm基準の十字線および明視野顕微鏡観察)を、FAST同定された観察対象位置を顕微鏡座標系に変換するのに用いる。自動焦点調整が、白血球細胞のDAPI染色を独立に使用して各画像に焦点を合わせるのに用いられる。
自動化デジタル顕微鏡観察画像処理は、FASTによって位置決めされた蛍光対象につき約8秒必要であり、これは、現在の特異性での患者画像取得時間について80分になる。この取得時間は調査には適切であるが、臨床検査室での適用のためにはより早い取得が有益であろう。CTC検出の速度を上昇させるために、データ取得時間を減らすために2つのアプローチを探査し、特異性を改良して、顕微鏡走査時間を減らす。
CK陽性CTCを、30人超の既知の転移性乳癌を有する患者で試験した。先に述べたように、FAST走査、続いての蛍光顕微鏡観察査法を使用して、細胞を同定した。病理学者による盲検による再検討は、40Xの3色蛍光画像から、これらの患者でのCTCの同定を確認した。蛍光画像からのCTC同定のための判定基準は、DAPI核染色法の上にある、適切なCK典型的染色パターンを示すAlexa 555およびAlexa 488の両方におけるCK陽性蛍光からなる。最初の確証研究で、疾患の変動する程度を有する外来患者III期およびIV期転移性乳癌患者を検査した。一人の転移性の癌患者以外全てにおいて、CTCは1から1000を超えるCTCまで変動して同定された。さらに、CTCが同定されなかった10人の健常な提供者を検査した。
ライト・ギムザ染色された細胞によって提供される形態学の細目により、形態学の基準が、以前に報告されたことより拡張された。Fehmらによって報告された蛍光分析を補足して、ライト・ギムザ染色、続いて光学顕微鏡分析は、詳細な核と細胞質の情報を生み出し、癌の形態学上の細胞病理学的診断のために必要とされる特徴を強調する。Fehmら、Cytotherapy 7:171−185,2005。加えて、これは、原発性および転移性の腫瘍組織で見られるものに類似する可変の核対細胞質の比によるCTCの同定を可能にし、これらは、CTC集団の一部とみなされることを示唆している。CTCの蛍光および光学顕微鏡分析は、CTCの患者の間およびこの患者の小集団の患者内の両方の全血調製において高度な多形性を示した。下で詳説されるとおり、ライト・ギムザで染色されたCTCの分析は、いくつかの形態学のサブタイプでCTCを分別するのに用いられた。
原発腫瘍部位および転移腫瘍部位の間の形態学上の関係ならびにCTCを理解するために、患者Cは、胸部の診断針生検、乳腺腫瘤摘出およびアキシリアリ(axiliary)解剖、続いての陽性骨髄生検(図8)の組織病理学的な検討を含むより詳細に遡及的に研究された。彼女の原発腫瘍は、1.7cmの浸潤の腺管癌であり、20の腋窩リンパ節のうちの4つによるBSR 7/9(尿細管構造3、核等級3、有糸***の活性1)が最初の切除時に陽性だった。腫瘍は、ER/PR陽性/陽性およびHer−2/neu陰性である。
希少性のために、乳癌CTCは、大規模に形態学的調査され始めたばかりである。本発明のプロトコールおよび技術により、種々の患者から、標準の病理学染料により染色されたCTC画像のギャラリーを作り出すことができ、CTCの形態を新たに利用できる組織区画における異なる細胞集団として記述することが始まる。
Claims (63)
- 細胞集団を含む試験サンプルを、対象の血液から得ること、
試験サンプルを支持体上に載せること、
試験サンプル中の、循環腫瘍細胞と選択的に結合する第1のマーカーの存在または不存在を検出すること、
試験サンプル中の、細胞集団または細胞集団の小集団と結合する第2のマーカーの存在または不存在を検出すること、および
第1のマーカーおよび第2のマーカーによって検出された細胞集団を分析して、循環腫瘍細胞を同定しおよび特徴づけること
を含む、癌を有することが疑われる哺乳類対象において循環腫瘍細胞を検出する方法。 - 試料中の循環腫瘍細胞の存在が哺乳類の対象における転移癌の存在を示す、請求項1に記載の方法。
- 試料中の循環腫瘍細胞の存在が哺乳類の対象における初期癌の存在を示す、請求項1に記載の方法。
- 試料中の循環腫瘍細胞の存在または不存在が、哺乳類の対象における疾患がない状態または測定できない疾患状態の存在を示す、請求項1に記載の方法。
- 試料中の循環腫瘍細胞の存在または不存在が、癌治療または癌回復の間の治療の管理を監視する、請求項1に記載の方法。
- 細胞集団が混合細胞集団である、請求項1に記載の方法。
- 支持体が平らな支持体である、請求項1に記載の方法。
- 試験サンプルを支持体の上に載せることが生物学的単層を形成する、請求項1に記載の方法。
- 第1のマーカーまたは第2のマーカーが蛍光マーカーである、請求項1に記載の方法。
- 第1のマーカーが選択的に上皮細胞と結合する、請求項1に記載の方法。
- 第1のマーカーがサイトケラチン・マーカーである、請求項10に記載の方法。
- 第2のマーカーが形態、寸法または核対細胞質の比によって循環腫瘍細胞を同定するための細胞学的な染料である、請求項1に記載の方法。
- 細胞学的な染料がライト・ギムザ(Wright−Giemsa)染料である、請求項12に記載の方法。
- 第1のマーカーまたは第2のマーカーが細胞に特異的なマーカーである、請求項1に記載の方法。
- 細胞に特異的なマーカーがサイトケラチン、CD45、M30、ケモカイン・レセプター、CXCRl、CXCR4、CD44、CD24、VEGF、EGFRまたはHuRである、請求項14に記載の方法。
- 試験サンプルが第3のマーカーによって分別された細胞集団をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 試験サンプルを支持体上に載せる前に細胞集団を分別することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 核細目、核輪郭、核小体の存在または不存在、細胞質の品質または細胞質の量によって細胞集団を分析することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 高い核対細胞質の比を有する無傷の細胞、低い核対細胞質の比を有する無傷の細胞、初期アポトーシス細胞または後期アポトーシス細胞を測定することによって細胞集団を分析すること、および、循環腫瘍細胞を同定することをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 第1のマーカーを検出することが、支持体に細胞を付着させることにより細胞集団を分析すること、光ファイバーアレイにより支持体上の細胞集団を走査すること、および、再配置を用いるデジタル顕微鏡観察によって細胞を画像処理することをさらに含む、請求項1に記載に記載の方法。
- 第2のマーカーを検出することが、デジタル顕微鏡観察により第1のマーカーにより同定された上皮細胞を再配置することをさらに含む、請求項20に記載に記載の方法。
- 試料中の循環腫瘍細胞の存在が、リンパ腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、小細胞型肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、大腸癌、膵臓癌、尿膀胱癌、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、子宮頸癌、子宮体癌、副腎皮質性の癌または前立腺癌の存在を示す、請求項1に記載の方法。
- 細胞集団を含む試験サンプルを、対象の血液から得ること、
試験サンプルを支持体上に載せること、
試験サンプル中の、循環腫瘍細胞と選択的に結合する第1のマーカーの存在または不存在を検出すること、
試験サンプル中の、細胞集団または細胞集団の小集団と結合する第2のマーカーの存在または不存在を検出すること、および、
第1および第2マーカーによって検出された細胞集団を分析して、循環腫瘍細胞を同定しおよび特徴づけすること
を含む、癌を有することが疑われる哺乳類対象における癌を診断する方法。 - 試料中の循環腫瘍細胞の存在が、哺乳類対象における転移癌の存在を示す、請求項23に記載の方法。
- 試料中の循環腫瘍細胞の存在が、哺乳類対象における初期癌の存在を示す、請求項23に記載の方法。
- 試料中の循環腫瘍細胞の存在または不存在が、哺乳類対象における疾患がない状態または測定できない疾患状態の存在を示す、請求項23に記載の方法。
- 試料中の循環腫瘍細胞の存在または不存在が、癌治療または癌回復の間の治療の管理を監視する、請求項23に記載の方法。
- 細胞集団が混合細胞集団である、請求項23に記載の方法。
- 支持体が支持体である、請求項23に記載の方法。
- 試験サンプルを支持体上に載せることが、生物学的単層を形成する、請求項23に記載の方法。
- 第1のマーカーまたは第2のマーカーが蛍光マーカーである、請求項23に記載の方法。
- 第1のマーカーが選択的に上皮細胞と結合する、請求項23に記載の方法。
- 第1のマーカーがサイトケラチン・マーカーである、請求項32に記載の方法。
- 第2のマーカーが、形態、寸法または核対細胞質の比によって循環腫瘍細胞を同定するための細胞学的な染料である、請求項23に記載の方法。
- 細胞学的な染料がライト・ギムザ(Wright−Giemsa)染料である、請求項23に記載の方法。
- 第1のマーカーまたは第2のマーカーが細胞に特異的なマーカーである、請求項23に記載の方法。
- 細胞に特異的なマーカーがサイトケラチン、CD45、M30、ケモカイン、CXCRl、CXCR4、CD44、CD24、VEGF、EGFRまたはHuRである、請求項36に記載の方法。
- 試験サンプルが第3のマーカーによって分別される細胞集団をさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 試験サンプルを支持体上に載せる前に細胞集団を分別することをさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 核細目、核輪郭、核小体の存在または不存在、細胞質の品質および細胞質の量によって細胞集団を分析することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 高い核対細胞質の比を有する無傷の細胞、低い核対細胞質の比を有する無傷の細胞、初期アポトーシス細胞または後期アポトーシス細胞を測定することによって細胞集団を分析することをさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 第1のマーカーを検出することが、支持体に細胞を付着させることにより細胞集団を分析すること、光ファイバーアレイによって支持体上の細胞集団を走査すること、および、デジタル顕微鏡観察によって細胞を画像処理することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- 第2のマーカーを検出することが、デジタル顕微鏡観察により第1のマーカーにより同定された上皮細胞を再配置することをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 試料中の循環腫瘍細胞の存在が、哺乳類の対象における癌再発の可能性を示す、請求項23に記載の方法。
- 試料中の循環腫瘍細胞の存在が、哺乳類対象における癌緩解状態を示す、請求項23に記載の方法。
- 癌が、リンパ腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、小細胞型肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、大腸癌、膵臓癌、尿膀胱癌、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、子宮頸癌、子宮体癌、副腎皮質性の癌または前立腺癌である、請求項23に記載の方法。
- 候補薬化合物の治療的に効果的な量を、癌を有することが疑われる対象に投与すること、
循環腫瘍細胞を有することが疑われる細胞集団を含む試験サンプルを、候補薬化合物による処置前および処置後に、対象の血液から得ること、
試験サンプルを支持体上に載せること、
試験サンプル中の、循環腫瘍細胞と選択的に結合する第1のマーカーの存在または非存在を検出すること、
試験サンプル中の、細胞集団または細胞集団の小集団と結合する第2のマーカーの存在または不存在を検出すること、ならびに
第1のマーカーおよび第2マーカーによって検出された細胞集団を分析し、試験サンプル中の、候補薬化合物による処置前の循環腫瘍細胞を、候補薬化合物による処置後と比較して、同定すること
を含み、
試料中の処置前の循環腫瘍細胞の数と比較して、試料中の処置後の減少した数の循環腫瘍細胞の存在は、哺乳類対象における癌の処置における候補薬化合物の効果を示す、
哺乳類対象における癌の治療のために候補薬化合物を選別する方法。 - 癌が転移癌または初期癌である、請求項47に記載の方法。
- 細胞集団が混合細胞集団である、請求項47に記載の方法。
- 試験サンプルが第3のマーカーによって分別される細胞集団をさらに含む、請求項47に記載の方法。
- 試験サンプルを支持体上に載せる前に細胞集団を分別することをさらに含む、請求項50に記載の方法。
- 支持体が平らな支持体である、請求項47に記載の方法。
- 試験サンプルを支持体上に載せることが生物学的単層を形成する、請求項47に記載の方法。
- 第1のマーカーまたは第2のマーカーが蛍光マーカーである、請求項47に記載の方法。
- 第1のマーカーが選択的に上皮細胞と結合する、請求項47に記載の方法。
- 第1のマーカーがサイトケラチン・マーカーである、請求項55に記載の方法。
- 第2のマーカーが形態、寸法または核対細胞質の比によって循環腫瘍細胞を同定するための細胞学的な染料である、請求項47に記載の方法。
- 細胞学的な染料がライト・ギムザ(Wright−Giemsa)染料である、請求項47に記載の方法。
- 第1のマーカーまたは第2のマーカーが細胞に特異的なマーカーである、請求項47に記載の方法。
- 細胞に特異的なマーカーが、サイトケラチン、CD45、M30、ケモカイン・レセプター、CXCRl、CXCR4、CD44、CD24、VEGF、EGFRまたはHuRである、請求項59に記載の方法。
- 試験サンプルが、第3のマーカーによって分別される細胞集団をさらに含む、請求項47に記載の方法。
- 試験サンプルを支持体上に載せる前に細胞集団を分別することをさらに含む、請求項61に記載の方法。
- 癌が、リンパ腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、小細胞型肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、大腸癌、膵臓癌、尿膀胱癌、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、子宮頸癌、子宮体癌、副腎皮質性の癌または前立腺癌である、請求項47に記載の方法。
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