CN105085529A - 依鲁替尼新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及依鲁替尼新晶型及其制备方法，属于制药技术领域。所述新晶型的差示扫描量热曲线在194℃-204℃处具有吸热峰，并且具备较好的理化性质，有利于生产中操作，可用于制备药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及依鲁替尼的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
依鲁替尼(英文名Ibrutinib)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK，Bruton'styrosinekinase)抑制剂，能够抑制恶性B细胞的增殖、生存，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤等疾病；其结构如式(1)所示：
PCT申请WO2013184572公开了其多种晶型。但因药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的晶型，需要对依鲁替尼的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供了依鲁替尼的晶型A2和A3。
本发明第二方面提供了依鲁替尼的晶型A2和A3的制备方法。
本发明第三方面提供了依鲁替尼的晶型A2和/或A3在治疗潜在的治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤的药物中的应用。
本发明第四方面提供了包含依鲁替尼的晶型A2的药物组合物。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
为把本发明所述的“晶型”的各种参数描述得更清楚，本发明通过对含基本上纯净的某种“晶型”时的样品进行测试各种参数并对所述晶型进行表征和鉴别。术语“基本上纯净的”是指样品中基本上均由一种主要晶型组成，基本上不含有另一种或另外多种其它晶型或无定形，其主要晶型纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％。术语“基本上不含有一种或多种其它晶型或无定形”是指其它晶型或无定形的含量在样品总重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图(XRPD)中的2θ(又称2theta)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中，使用“大约”或“约”等字眼时，每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
“环境温度”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在大约-20℃-45℃之间。
“室温”是指温度在大约18℃-30℃，或大约20℃-25℃或大约22℃。
术语“溶解溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指依鲁替尼在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。在一些实施例中，依鲁替尼在溶解溶剂中的溶解度比不溶解溶剂大；在一些实施例中，溶解溶剂和不溶解溶剂对依鲁替尼的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，溶解溶剂对依鲁替尼的溶解度比不溶解溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
术语“不溶解溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实施例中，依鲁替尼在不溶解溶剂中的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。
发明详述
第一方面，发明人通过研究开发了依鲁替尼的晶型，称为晶型A2。
依鲁替尼的晶型A2，具有如下特性：其差示扫描量热曲线曲线(DSC)在185℃-210℃处具有吸热峰。
在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A2的差示扫描量热曲线(DSC)在190℃-205℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A2的差示扫描量热曲线(DSC)在194℃-204℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A2的差示扫描量热曲线(DSC)的吸热峰峰顶值大约在201.3℃。在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A2的差示扫描量热曲线(DSC)如图1所示。
上述依鲁替尼的晶型A2，还具有如下特性：其X-射线粉末衍射图(XRPD)中在2θ为22.71度的位置有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为15.97，18.65，22.71度的位置有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.65，15.97，18.65，20.07，22.71，24.16度的位置有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.65，15.97，18.65，19.06，20.07，22.71，24.16度的位置有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.65，15.97，18.65，19.06，20.07，22.71，24.16，26.15，29.52，31.74度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.65，12.07，12.53，15.97，18.65，19.06，20.07，22.71，24.16，25.13，26.15，29.52，31.74度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.65，9.96，12.07，12.53，15.97，18.65，19.06，20.07，22.71，23.66，24.16，25.13，26.15，29.52，30.04，31.74度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.65，7.98，9.96，12.07，12.53，13.10，15.97，18.65，19.06，20.07，20.78，22.71，23.66，24.16，25.13，26.15，29.52，30.04，31.74度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.65，7.98，9.96，10.83，12.07，12.53，13.10，15.97，18.65，19.06，20.07，20.78，21.47，22.71，23.66，24.16，25.13，25.55，26.15，29.52，30.04，31.74，32.54度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.65，7.98，9.96，10.83，12.07，12.53，13.10，13.66，15.97，18.65，19.06，20.07，20.78，21.47，22.19，22.71，23.66，24.16，24.96，25.13，25.55，26.15，27.93，29.52，30.04，30.78，31.06，31.74，32.54，34.95，37.76，38.73度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中衍射角2θ为24.16度位置有峰，其相对强度大于50％。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中衍射角2θ为12.53度的位置的峰的相对强度小于25％。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图中衍射角2θ为24.16度的位置有峰，且其相对强度大于50％，而2θ为12.53度的位置的峰的相对强度小于25％。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其中衍射角2θ为22.71度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％，或者为100％。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其中衍射角2θ为24.16度的峰的相对强度大于50％。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A2的X-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其中衍射角2θ为12.53度的位置的峰的相对强度小于25％。
第二方面，这里提供了依鲁替尼的晶型，称为晶型A3。
依鲁替尼的晶型A3，具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在135℃-150℃处具有吸热峰。
在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A3的差示扫描量热曲线(DSC)在138℃-145℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A3的差示扫描量热曲线(DSC)在138.8℃-144.7℃处具有吸热峰。在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A3的差示扫描量热曲线(DSC)吸热峰的峰顶值大约在144.7℃。在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A3的差示扫描量热曲线(DSC)如图3所示。
上述依鲁替尼的晶型A3，还具有如下特性：其X-射线粉末衍射图(XRPD)中在2θ为14.02，17.76，21.27，21.66，33.92度的位置的有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为10.88，12.48，16.00，18.75，22.68，23.99，25.04度的位置有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为10.88，12.48，16.00，18.75，22.68，23.99，25.04度的位置有峰，并且在14.02，17.76，21.27，21.66，33.92度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，10.88，12.48，13.31，16.00，18.75，20.21，22.68，23.99，25.04，27.95度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，10.88，12.48，13.31，16.00，18.75，20.21，22.68，23.99，25.04，27.95度的位置有峰，并且在14.02，17.76，21.27，21.66，33.92度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，10.88，12.48，13.31，16.00，18.75，20.21，22.10，22.68，23.99，25.04，27.95，29.64，31.77度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，10.88，12.48，13.31，16.00，18.75，20.21，22.10，22.68，23.99，25.04，27.95，29.64，31.77度的位置有峰，并且在14.02，17.76，21.27，21.66，33.92度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，10.88，12.48，13.31，16.00，18.75，19.08，20.21，22.10，22.68，23.99，25.04，25.64，26.18，27.95，29.64，31.77度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，10.88，12.48，13.31，16.00，18.75，19.08，20.21，22.10，22.68，23.99，25.04，25.64，26.18，27.95，29.64，31.77度的位置有峰，并且在14.02,17.76,21.27,21.66,33.92度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，10.88，12.48，13.31，14.02，16.00，18.75，19.08，20.21，21.27，22.10，22.68，23.99，25.04，25.64，26.18，27.95，29.64，30.00，31.77，33.92度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，10.88，12.48，13.31，14.02，16.00，18.75，19.08，20.21，21.27，22.10，22.68，23.99，25.04，25.64，26.18，27.95，29.64，30.00，31.77，33.92度的位置有峰，并且在17.76或21.66度的位置有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，8.04，10.01，10.88，12.14，12.48，13.31，14.02，16.00，17.76，18.75，19.08，20.21，21.27，21.66，22.10，22.68，23.99，25.04，25.64，26.18，27.95，29.52，29.64，30.00，31.77，32.35，33.92度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2θ为7.73，8.04，10.01，10.88，12.14，12.48，13.31，14.02，16.00，17.76，18.75，19.08，20.21，21.27，21.66，22.10，22.68，23.99，25.04，25.64，26.18，27.95，29.52，29.64，30.00，31.77，32.35，33.92度的位置有峰。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示，其中衍射角2θ为22.68度的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％，或者为100％。
一些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示，其中衍射角2θ为12.48度的位置的峰的相对强度大于25％。
晶型A2和晶型A3的X-射线粉末衍射较为相似，但根据检测结果，可以看出这两种晶型的并不相同。将这两种晶型的样品混合，然后检测混合样品的DSC，可以明确区分两种晶型，参见图5。
本发明所述依鲁替尼的晶型A2不吸湿，在稳定性、流动性等方面具有良好的性能，有利于储存、生产工艺中操作，可以用于药物制剂中。
第三方面，本发明还提供了所述依鲁替尼晶型A2，晶型A3的制备方法。
一种制备依鲁替尼晶型A2的方法包括：将依鲁替尼溶解于溶解溶剂中，然后加入不溶解溶剂和/或将析晶溶液降温，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到产物。
在一些实施方式中，所述溶解于溶解溶剂中包括加热溶解于溶解溶剂中；所述加热温度为室温至溶剂的回流温度的任一值。在一些实施方式中，加热回流将依鲁替尼溶解于溶解溶剂中。
所述溶解溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮，或其组合。
所述不溶解溶剂选自水，丙酮，丁酮，或其组合等。
在制备晶型A2过程中，当溶解溶剂为乙醇时，不溶解溶剂不为水。
所述降温指在析晶过程中，将析晶溶液的温度较低至析出晶体，可将温度降低至40℃-零下15℃。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低至35℃-0℃。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低至35℃-15℃。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低至30℃-20℃。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低至25℃-15℃。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低至10℃-0℃。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低至零下15℃-5℃。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度较低至零下10℃-0℃。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于甲醇，然后将所得甲醇析晶溶液降温至15℃-20℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于乙醇，然后将所得乙醇析晶溶液降温至15℃-25℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于正丁醇，然后将所得正丁醇析晶溶液降温至20℃-25℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于仲丁醇，然后将所得仲丁醇析晶溶液降温至25℃-30℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于甲醇和乙醇，然后将所得甲醇和乙醇析晶溶液降温至15℃-20℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于正丙醇，加入水，然后将所得正丙醇析晶溶液降温至20℃-25℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于异丁醇，加入水，然后将所得异丁醇析晶溶液降温至20℃-25℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼加热回流条件下溶于丙酮，然后将所得丙酮析晶溶液降温至20℃-25℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于甲醇，加入丙酮，然后将所得混合析晶溶液降温至15℃-20℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于甲醇，加入丁酮，然后将所得甲醇析晶溶液降温至25℃-30℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于乙醇，加入丙酮，然后将所得混合析晶溶液降温至20℃-25℃，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
一种制备依鲁替尼晶型A3的方法包括：将依鲁替尼溶解于乙醇中，然后将所得乙醇溶液加入到水中，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到产物。
在一些实施方式中，一种制备依鲁替尼晶型A3的方法包括：将依鲁替尼加热溶于乙醇中，然后将所得乙醇溶液滴加入到水中，将析晶溶液降温至20℃-25℃，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到产物。
第四方面，这里提供了依鲁替尼的晶型A2在治疗潜在的治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤的药物中的应用。
第五方面提供了包含依鲁替尼的晶型A2的药物组合物。
本发明所述的依鲁替尼晶型A2可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，制备成口服药的各种固体剂型，包括胶囊，片剂等；还可以与各种赋形剂或载体制备成固体分散体等，然后制备成各种固体制剂。
在一些实施方式中，所述惰性赋形剂或载体包括微晶纤维素；在一些实施方式中，所述惰性赋形剂或载体包括交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A2的药物组合物含有硬脂酸镁。
在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A2的药物组合物含有十二烷基硫酸钠。
在一些实施方式中，晶型A2与微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠混合，然后装入适合的胶囊中制备成胶囊剂。
依鲁替尼晶型A2的治疗有效量重量百分比在整个混合物占约0.1％至99.5％，在一些实施例中为约0.5％至95％重量的重量百分比存在于上述药物制剂中。
附图说明
图1示依鲁替尼晶型A2的差示扫描量热曲线(DSC)。
图2示依鲁替尼晶型A2的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
图3示依鲁替尼晶型A3的差示扫描量热曲线(DSC)。
图4示依鲁替尼晶型A3的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
图5示依鲁替尼晶型A2和晶型A3的混合样品的差示扫描量热曲线(DSC)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
仪器参数
除非参数中另行规定，所有分析都在环境温度下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用配有具有120°的2θ范围的x'celerator检测器进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα辐射在2θ为3°开始以0.01672θ分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为45kV和40mA。防散射狭缝设定为6.6mm，发散狭缝为1度。显示2θ在3°-40°的图案。取适量的依鲁替尼晶型样品置于零背景样品架圆形凹槽处，用干净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，即得，将样品置于自动进样装置上，依次进样，样品分析99秒。使用硅参考标样进行仪器校准。收集实验XRPD图，在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。
差示扫描量热曲线(DSC)检测
使用TAInstruments差示扫描量热计2000进行差示扫描量热(DSC)检测。将样品放入铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接或保持未压接。将样品池在40℃或25℃下平衡并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热至300℃的最终温度。使用铟金属作为校准标样。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(HeatFlow,W/g)。
晶型A2样品及晶型A2和A3的混合物样品的差示扫描量热曲线(DSC)的检测温度范围为25℃-300℃。
晶型A3样品的差示扫描量热曲线(DSC)的检测温度范围为40℃-300℃。
实施例1
反应瓶中加入依鲁替尼0.20g，甲基异丁基酮10mL，搅拌，油浴加热至70℃溶解后将反应瓶移至室温(25℃)搅拌至析出固体，然后室温搅拌1小时，过滤。所得产品在真空下35℃干燥5小时，得到产物0.17g；检测DSC和XRPD，为晶型A2，参见图1和图2。
实施例2
反应瓶中加入依鲁替尼0.20g，乙醇10mL，搅拌，加热至60℃，溶解后停止加热，搅拌，自然降温至室温(25℃)，析出固体后在20℃-25℃搅拌1小时。过滤，所得产品在真空下35℃干燥5小时，得到产物0.16g；DSC和XRPD检测，为晶型A2。
实施例3
反应器中加入依鲁替尼0.20g，甲醇10mL，搅拌，加热至50℃，溶解后将反应移至室温(25℃)搅拌，缓慢加入丙酮5mL，析出固体，过滤，所得产品在真空下35℃干燥6小时，得到产物0.16g；DSC和XRPD检测，为晶型A2。
实施例4
反应器中加入依鲁替尼0.20g，正丙醇10mL，搅拌，加热至90℃，溶解后将反应移至室温(25℃)搅拌，缓慢加入水6mL，析出固体，过滤，所得产品在真空下35℃干燥6小时，得到产物0.17g；DSC和XRPD检测，为晶型A2。
实施例5
反应器中加入依鲁替尼0.20g，乙醇和甲醇各5mL，搅拌，加热至50℃，溶解后将反应移至室温(25℃-20℃)搅拌至析出固体，然后搅拌1小时，过滤，所得产品在真空下35℃干燥5小时，得到产物0.16g；DSC和XRPD检测，为晶型A2。
实施例6
反应器中加入依鲁替尼0.20g，加入乙醇10mL，搅拌，升温至70℃溶解，然后将溶液滴加至室温(25℃-20℃)下的20mL的水中，析出固体后搅拌0.5小时，过滤，所得产物在真空下35℃干燥5小时，得到产物0.15g；检测DSC和XRPD，为晶型A3，参见图3、图4。
实施例7引湿性考察
按照现行中国药典的规定，设计实验，考察晶型A2和晶型A3的引湿性；结果表明晶型A2和晶型A3的引湿性极低，如下表1所示：
表1：晶型A2和晶型A3的引湿性考察结果
实施例8：稳定性考察
根据中国药典2010年版附录XIXC的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对晶型A2使用双层PE袋封口包装后进行加速实验，放置条件：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％恒温恒湿箱；30℃±2℃，相对湿度：65％±5％恒温恒湿箱；放置时间：1个月；在第3、15、30天时分别检测DSC和X-射线粉末衍射。
检测结果：DSC和X-射线粉末衍射检测结果显示放置1个月后，样品的晶型无变化，仍然为晶型A2。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.依鲁替尼的晶型A2，所述晶型A2的差示扫描量热曲线在194℃-204℃处具有吸热峰。
2.权利要求1所述的晶型A2，其X-射线粉末衍射在2θ为7.65，15.97，18.65，19.06，20.07，22.71，24.16度的位置有峰。
3.权利要求1-2任一所述的晶型A2，其X-射线粉末衍射在2θ为7.65，15.97，18.65，19.06，20.07，22.71，24.16，26.15，29.52，31.74度的位置有峰。
4.权利要求1-3任一所述的晶型A2，其X-射线粉末衍射在2θ为7.65，12.07，12.53，15.97，18.65，19.06，20.07，22.71，24.16，25.13，26.15，29.52，31.74度的位置有峰。
5.权利要求1-4任一所述的晶型A2，其X-射线粉末衍射在2θ为7.65，9.96，12.07，12.53，15.97，18.65，19.06，20.07，22.71，23.66，24.16，25.13，26.15，29.52，30.04，31.74度的位置有峰。
6.权利要求1-5任一所述的晶型A2，其X-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其衍射角2θ为24.16度的峰的相对强度大于50％。
7.一种制备权利要求1-6任一所述依鲁替尼的晶型A2的方法，包括：将依鲁替尼溶解于溶解溶剂中，然后加入不良溶剂和/或将析晶溶液降温，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到产物；所述溶解溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮，或其组合。
8.权利要求7所述的方法，所述不良溶剂选自水，丙酮，丁酮，或其组合。
9.权利要求8所述的方法，所述降温包括将温度降低至-15℃-40℃。
10.根据权利要求7所述的方法，将依鲁替尼加热溶解于乙醇中，然后将析晶体系降温至15℃-25℃，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型A2。
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