CN109293630A - 含取代吡唑类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

含取代吡唑类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种含取代吡唑类化合物及其制备方法与应用，该化合物或其药学上可接受的盐，其具有式X所示结构：其中，Y选自C和N，n选自0和1；为单键或双键；R选自4‑苯氧基苯基和4‑吡啶甲酸氨基苯基；R1选自甲酸、甲酸乙酯和羟甲基；R2选自‑COR4和H；R3选自含或不含卤素的C1‑6直链或支链烷基酰氨基、吡啶酰氨基和苯酰氨基；R4选自含或不含卤素的C1‑6直链或支链烷基、吡啶和苯基。

Description

含取代吡唑类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及含取代吡唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma,MCL)是一种恶性程度高、预后不良的非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,NHL)，其特征为t(11；14)(q13；q32)染色体易位，从而导致细胞周期蛋白D1过度表达。MCL临床多呈侵袭性，迄今为止仍为不可治愈淋巴瘤，目前尚无标准的一线化疗方案，与其他B细胞淋巴瘤相比，MCL通过化疗很难维持长期效果。(参见：Zhou Y,Wang H,Fang W,Romaguer JE,Zhang Y,Delasalle KB,Kwak L,Yi Q,Du XL,Wang M:Incidence trends of mantle cell lymphoma in the United States between1992 and 2004.Cancer 2008,113(4):791.)近年随着对MCL发病机制研究的深入，分子靶向治疗取得了一定的进展，包括mTOR抑制剂、BTK抑制剂、HDAC抑制剂和CDK抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路下游的一个调节因子，对B细胞的发育和成熟起到至关重要的作用，BTK的异常表达和激活在MCL细胞普遍存在。(Winer ES,Ingham RR,Castillo JJ:PCI-32765:anovel Bruton's tyrosine kinase inhibitor for the treatment of lymphoidmalignancies.Expert Opinion on Investigational Drugs 2012,21(3):355-361.)依鲁替尼(Ibrutinib，IBN)是第一个上市的BTK抑制剂，临床上表现出对MCL良好的治疗效果，FDA批准用于治疗复发难治性MCL(Wang ML,Rule S,Martin P,Goy A,Auer R,Kahl BS,Jurczak W,Advani RH,Romaguera JE,Williams ME et al:Targeting BTK withibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma.N Engl J Med 2013,369(6):507-516.)随着临床应用的广泛，依鲁替尼的耐药性逐渐显现，表现在BTK481位点的半胱氨酸突变为丝氨酸，另外还有约三分之一的患者对依鲁替尼的治疗无应答，如何提高这部分患者的整体应答率和改善耐药性是目前MCL治疗研究的一个热点。(Woyach JA,Furman RR,Liu TM,Ozer HG,Zapatka M,Ruppert AS,Xue L,Li HH,Steggerda SM,Versele M:Resistance Mechanisms for the Bruton's Tyrosine Kinase InhibitorIbrutinib.New England Journal of Medicine 2014,370(24):2286-2294.)因此设计合成结构新颖、具有成药性的新型药物，对于治疗MCL来说具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对MCL细胞系具有抑制活性的含取代吡唑类化合物及其制备方法和活性评价，该化合物活性更具前景，同时提升了化合物的分子多样性和新颖性；本发明的另一目的在于提供该取代吡唑类化合物的制备方法及其应用。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式X所示结构：
其中，Y选自C和N，n选自0和1；为单键或双键；
R选自4-苯氧基苯基和4-吡啶甲酸氨基苯基；
R1选自甲酸、甲酸乙酯和羟甲基；
R2选自-COR4和H；
R3选自含或不含卤素的C1-6直链或支链烷基酰氨基、吡啶酰氨基和苯酰氨基；
R4选自含或不含卤素的C1-6直链或支链烷基、吡啶和苯基。
优选地，所述R3的取代位置为C-3位或C-4位。
优选地，R选自4-苯氧基苯基和4-吡啶甲酸氨基苯基；R1选自甲酸、甲酸乙酯和羟甲基；R2选自-COR4和H；R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；R4选自乙烯基、氯甲基和反-1-丙烯基。
优选地，本发明的化合物具有以下结构：
其中，R为4-苯氧基苯基或4-吡啶甲酸氨基苯基；R1为甲酸、甲酸乙酯或羟甲基；R3选自含或不含卤素的C1-6直链或支链烷基酰氨基、吡啶酰氨基和苯酰氨基；R4选自含或不含卤素的C1-6直链或支链烷基、吡啶和苯基。R3的取代位置为C-3位或C-4位。
优选地，R为4-苯氧基苯基或4-吡啶甲酸氨基苯基；R1为甲酸、甲酸乙酯或羟甲基；R3为3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基或反-2-丁烯酰氨基；R4为乙烯基、氯甲基或反-1-丙烯基。
优选地，本发明的化合物具有以下结构：
其中，R为4-苯氧基苯基或4-吡啶甲酸氨基苯基；R1为甲酸乙酯或羟甲基；R5为卤素，选自F、Cl、Br和I，优选为Cl。-NHC(O)CH2R5的取代位置为C-3位或C-4位。
优选地，上述化合物选自以下化合物：
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-1)
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-2)
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-3)
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-4)
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-5)
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-6)
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(I-7)
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(I-8)
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(I-9)
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(I-10)
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(I-11)
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(I-12)
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(I-13)
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(I-14)
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(I-15)
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-1)
1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-2)
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-3)
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-4)
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-5)
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-6)
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-7)
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-8)
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-9)
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-10)
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(II-11)
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-12)
1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-13)
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-14)
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-15)
1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-16)
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-17)
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-18)
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-19)
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-20)
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-21)
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-22)
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(II-23)
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(II-24)
1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(II-25)
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(II-26)
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(II-27)
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(II-28)
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(II-29)
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(II-30)
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(II-31)。
本发明所述的化合物可以游离形式或进一步以盐的形式存在，目的是为了提高水溶性，增加生物利用度。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指常规的无毒性的盐，主要包括本申请化合物的酸性羧基所形成的阳离子盐，包括碱金属(如钠盐、钾盐)、碱土金属(如镁盐和钙盐)、有机盐(如铵盐)。这些盐是本领域熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可以制备本领域知识所提供的任何药学上可接受的盐。此外，熟练技术人员还可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
在本发明的第二方面，本发明还提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R、R1、R4的定义如上所述；
优选地，所述通过如下反应制备得到：
其中，R、R1的定义如上所述。
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-吡啶甲酸氨基苯基，R1选自甲酸、甲酸乙酯，R4选自乙烯基、氯甲基和反-1-丙烯基。
优选地，所述方法包括以下步骤：
(i)将原料A-1和草酸二乙酯溶于乙醇中，0℃下加入乙醇钠，反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得中间体A-2；
(ii)将中间体A-2溶于乙醇中，加入80％水合肼，几滴乙酸，80℃回流3h，减压蒸除溶剂，得黄色固体中间体A-3；
(iii)将中间体A-3和1-Boc-3-羟基哌啶，三苯基膦0℃下溶于无水THF，逐滴加入DIAD，反应3h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体A-4；
(iv)将中间体A-4溶于乙醇：水＝3：1(v/v)的溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h；反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体A-5；
(v)将原料吡啶甲酸溶于DMF，加入三乙胺、HBTU，搅拌40分钟，加入A-5，反应12小时；反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得中间体A-6；
(vi)将中间体A-6溶于二氯甲烷，加入4N盐酸5ml，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂，分别得中间体C-1；
(vii)将中间体C-1、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(I)化合物，其中R1为甲酸甲酯；
(viii)将步骤(vii)的产物溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得式(I)化合物，其中，R1为甲酸。
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-苯氧基苯基，R1选自甲酸、甲酸乙酯，R4选自乙烯基、氯甲基和反-1-丙烯基。
优选地，所述方法包括以下步骤：
(i’)将原料B-1和草酸二乙酯溶于乙醇中，0℃下加入乙醇钠，反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体B-2；
(ii’)将中间体B-2溶于乙醇中，加入80％水合肼，几滴乙酸，80℃回流3h，减压蒸除溶剂，分别得黄色固体中间体B-3；
(iii’)将中间体B-3和1-Boc-3-羟基哌啶，三苯基膦0℃下溶于无水THF，逐滴加入DIAD，反应3h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，分别得中间体B-4；
(iv’)将中间体B-4溶于二氯甲烷，加入4N盐酸5ml，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂，分别得中间体C-1；
(v’)将中间体C-1、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(I)化合物，其中R1为甲酸甲酯；
(vi’)将步骤(v’)的产物溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得式(I)化合物，其中，R1为甲酸。
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-苯氧基苯基，R1选自羟甲基，R4选自乙烯基、氯甲基和反-1-丙烯基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(i”)即将中间体B-4溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体B-5；
(ii”)将中间体B-5溶于二氯甲烷，加入4N盐酸5ml，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂，分别得中间体C-1；
(iii”)将中间体C-1、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(I)化合物，其中R1为羟甲基；
在本发明的第三方面，本发明还提供了制备式(II)化合物的方法，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R、R1、R3的定义同上所述；
优选地，所述通过如下反应制备得到：
其中，R、R1的定义同上所述。
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-吡啶甲酸氨基苯基，R1选自甲酸、甲酸乙酯，R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)中间体A-3在乙醇：水＝3:1(v/v)溶液中，与还原性铁粉，氯化铵反应，得中间体A-7；
(2)将原料吡啶甲酸溶于DMF，加入三乙胺、HBTU，搅拌40分钟，加入A-7，反应12小时；反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体A-9；
(3)将中间体A-9溶于DMF，加入碳酸钾，缓慢加3-或4-硝基苄溴，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1；
(4)将中间体D-1溶于乙醇：水＝3:1(v/v)溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h；反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2；
(5)将中间体D-2、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(II)化合物，其中R1为甲酸甲酯；
(6)将步骤(6)的产物溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得式(II)化合物，其中，R1为甲酸。
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-吡啶甲酸氨基苯基，R1选自羟甲基，R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1’)将中间体A-7溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体A-8；(2’)将原料吡啶甲酸溶于DMF，加入三乙胺、HBTU，搅拌40分钟，分别加入A-8，反应12小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体A-9；
(3’)将中间体A-9溶于DMF，加入碳酸钾，缓慢加3-或4-硝基苄溴，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1；
(4’)将中间体D-1溶于乙醇：水＝3:1(v/v)溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h；反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2；
(5’)将中间体D-2、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(II)化合物，其中R1为羟甲基；
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-苯氧基苯基，R1选自甲酸、甲酸乙酯，R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1”)将中间体B-3溶于DMF，加入碳酸钾，缓慢加3-或4-硝基苄溴，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1；(2”)将中间体D-1溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h。反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2；
(3”)将中间体D-2、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(II)化合物，其中R1为甲酸甲酯或甲酸；
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-苯氧基苯基，R1选自羟甲基，R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1”’)将中间体B-3溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体B-6；
(2”’)将中间体B-6溶于DMF，加入碳酸钾，缓慢加3-或4-硝基苄溴，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1；
(3”’)将中间体D-1溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h；反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2；
(4”’)将中间体D-2、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(II)化合物，其中R1为羟甲基。
在本发明的第四方面，本发明还提供了一种组合物，其含有上述化合物或其药学上可接受的盐。
本发明化合物的药物组合物，可以以选自以下任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、***给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
在本发明的第五方面，本发明还提供了一种药物制剂，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐或含有上述化合物或其药学上可接受的盐的组合物和药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合或药物制剂中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酯，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，***胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚糖单油酸盐，***树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对于胃肠外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
必须认识到，通式X、通式I、II化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和不为以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即同时X化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
在本发明的第六方面，本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或含有上述化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备BTK抑制剂药物中的应用。
以及，本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或含有上述化合物或其药学上可接受的盐的组合物在制备治疗套细胞淋巴瘤的药物中的应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明的实施例是通过如下所示的合成路线进行：
上述合成路线的试剂及条件：(a)草酸二乙酯，乙醇钠，乙醇，0℃；(b)乙酸，80％水合肼，乙醇，90℃；(c)1-Boc-3-羟基哌啶，三苯基膦，DIAD，无水THF，0℃；(d)还原性铁粉，氯化铵，乙醇：水＝3:1，90℃(e)吡啶甲酸，HBTU，DMF，r.t.；(f)四氢铝锂，无水THF，0℃；(g)浓盐酸，二氯甲烷，r.t；(h)3-或4-硝基苄溴，碳酸钾，DMF，r.t；(i)丙烯酰氯或氯乙酰氯或反-2-丁酰氯，THF，三乙胺，r.t；(j)氢氧化钠，1N盐酸，乙醇，r.t。
合成步骤包括：
(1)起始原料A-1、B-1分别和草酸二乙酯，乙醇钠，在乙醇中生成中间体A-2、B-2；
(2)中间体A-2、B-2分别与乙酸、80％水合肼，在乙醇中反应生成中间体A-3、B-3；
(3)中间体A-3在无水THF溶液中，与1-Boc-3-羟基哌啶，三苯基膦，DIAD反应，得中间体A-4；
(4)中间体A-4在乙醇：水＝3:1溶液中，与还原性铁粉，氯化铵反应，得中间体A-5。
(5)中间体A-5在DMF溶液中，与吡啶甲酸，HBTU反应，得中间体A-6；
(6)中间体B-3在无水THF溶液中，与1-Boc-3-羟基哌啶，三苯基膦，DIAD反应，得中间体B-4；
(7)中间体B-4在无水THF中，与四氢铝锂反应，得中间体B-5；
(8)中间体A-6、B-4、B-5分别在二氯甲烷溶液中，与浓盐酸反应，脱掉Boc保护基，得中间体C-1a、C-1b、C-1c；
(9)中间体C-1在THF溶液中，与三乙胺、不同取代酰氯反应，得目标产物I-1～I-12；
(10)目标产物I-1～I-3在甲醇溶液中，与氢氧化钠反应，稀盐酸调PH，得目标产物I-13～I-15；
(11)中间体A-3在乙醇：水＝3:1溶液中，与还原性铁粉，氯化铵反应，得中间体A-7；
(12)中间体A-7在无水THF中，与四氢铝锂反应，得中间体A-8；
(13)中间体A-7、A-8分别在DMF溶液中，与吡啶甲酸，HBTU反应，得中间体A-9；
(14)中间体B-3在无水THF中，与四氢铝锂反应，得中间体B-6；
(15)中间体A-9、B-3、B-6分别在DMF溶液中，与3-或4-硝基苄溴，碳酸钾反应，得中间体D-1a、D-1b、D-1c；
(16)中间体D-1在乙醇：水＝3:1溶液中，与还原性铁粉，氯化铵反应，得中间体D-2；
(17)中间体D-2在THF溶液中，与三乙胺、不同取代酰氯反应，得目标产物II-1～II-23；
(18)目标产物II-1～II-8在甲醇溶液中，与氢氧化钠反应，稀盐酸调PH，得目标产物II-24～II-31；
在本发明的某些实施方式中，化合物I-1～I-15的制备方法如下：
合成路线如下：
试剂及条件：(a)草酸二乙酯，乙醇钠，乙醇，0℃；(b)乙酸，80％水合肼，乙醇，90℃；(c)1-Boc-3-羟基哌啶，三苯基膦，DIAD，无水THF，0℃；(d)还原性铁粉，氯化铵，乙醇：水＝3:1，90℃(e)吡啶甲酸，HBTU，DMF，r.t.；(f)四氢铝锂，无水THF，0℃；(g)浓盐酸，二氯甲烷，r.t；(h)丙烯酰氯或氯乙酰氯或反-2-丁酰氯，THF，三乙胺；(i)氢氧化钠，1N盐酸，乙醇。
(i)将原料A-1、B-1分别和草酸二乙酯溶于乙醇中，0℃下加入乙醇钠，反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体A-2、B-2；
(ii)将中间体A-2、B-2分别溶于乙醇中，加入80％水合肼，几滴乙酸，80℃回流3h，减压蒸除溶剂，分别得黄色固体中间体A-3、B-3；
(II)将中间体A-3、B-3分别和1-Boc-3-羟基哌啶，三苯基膦0℃下溶于无水THF，逐滴加入DIAD，反应3h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，分别得中间体A-4、B-4；
(iv)将中间体A-4溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h。反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体A-5；
(v)将原料吡啶甲酸溶于DMF，加入三乙胺、HBTU，搅拌40分钟，加入A-5，反应12小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得中间体A-6；
(vi)将中间体B-4溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体B-5；
(vii)将中间体A-6、B-4、B-5分别溶于二氯甲烷，加入4N盐酸5ml，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂，分别得中间体C-1a，C-1b，C-1c；
(vII)将中间体C-1、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得目标产物I1～I12；
(ix)将目标产物I-1～I-3分别溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得目标产物I-13～I-15。
本发明的某些实施方式中，化合物II-1～II-12的制备方法如下：
合成路线如下：
试剂及条件：(a)四氢铝锂，无水THF，0℃；(b)吡啶甲酸，HBTU，DMF，r.t.；(c)3-或4-硝基苄溴，碳酸钾，DMF；(d)还原性铁粉，氯化铵，乙醇：水＝3:1，90℃(e)丙烯酰氯或氯乙酰氯或反-2-丁酰氯，THF，三乙胺；(f)氢氧化钠，1N盐酸，乙醇.
(i)中间体A-3在乙醇：水＝3:1溶液中，与还原性铁粉，氯化铵反应，得中间体A-7
(ii)将中间体A-7、B-3分别溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，分别得中间体A-8、B-6；
(iii)将原料吡啶甲酸溶于DMF，加入三乙胺、HBTU，搅拌40分钟，分别加入A-8、A-7，反应12小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体A-9a、A-9b；
(iv)将中间体A-9、B-3、B-6分别溶于DMF，加入碳酸钾，缓慢加3-或4-硝基苄溴，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1a、D-1b、D-1c；
(v)将中间体D-1溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h。反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2；
(vi)将中间体D-2、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得目标产物II-1～II-23；
(vi)将目标产物II-1～II-23溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得目标产物II-24～II-31。
实施例1.中间体A-6的制备
1)4-(4-硝基苯基)-2,4-二酮-丁酸乙酯(A-2)的合成
将原料对硝基苯乙酮(A-1,12mmol)和草酸二乙酯(24mmol)溶于乙醇中，0℃下加入乙醇钠(24mmol)，反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得中间体A-2。黄色固体，收率为94.6％。
2)3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-3)的合成
将中间体A-2(24mmol)溶于乙醇中，加入80％水合肼(48mmol)，十滴乙酸，80℃回流3h，减压蒸除溶剂，得中间体A-3。黄色固体，收率为89.2％。
3)1-(1-boc哌嗪-3-基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-4)的合成
将中间体A-3(9.6mmol)分别和1-Boc-3-羟基哌啶(14.4mmol)，三苯基膦(28.8mmol)0℃下溶于无水THF，逐滴加入DIAD(28.8mmol)，反应3h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，洗脱***为石油醚/乙酸乙酯＝30:1～15:1～8:1～4:1～1:1，得中间体A-4。黄色固体，收率为93.5％。
4)1-(1-boc哌嗪-3-基)-3-(4-氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-5)的合成
将中间体A-4(4.5mmol)溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入铁粉(18mmol)，氯化铵(9mmol)，90℃反应6h。反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体A-5。黄色固体，收率为95％。
5)1-(1-boc哌嗪-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-6)的合成
将原料吡啶甲酸(4mmol)溶于DMF，加入三乙胺(11mmol)、HBTU(4mmol)，搅拌40分钟，加入A-5(3.6mmol)，反应12小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得中间体A-6；黄色固体，收率为78.3％。
实施例2.中间体B-4的制备
1)4-(4-苯氧基苯基)-2,4-二酮-丁酸乙酯(B-2)的合成
将原料4-苯氧基苯乙酮(B-1,12mmol)和草酸二乙酯(24mmol)溶于乙醇中，0℃下加入乙醇钠(24mmol)，反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得中间体B-2。黄色固体，收率为92.5％。
2)3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(B-3)的合成
将中间体B-2(24mmol)溶于乙醇中，加入80％水合肼(48mmol)，十滴乙酸，80℃回流3h，减压蒸除溶剂，得中间体B-3。黄色固体，收率为85.3％。
3)1-(1-boc哌嗪-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(B-4)的合成
将中间体A-3(9.6mmol)分别和1-Boc-3-羟基哌啶(14.4mmol)，三苯基膦(28.8mmol)0℃下溶于无水THF，逐滴加入DIAD(28.8mmol)，反应3h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，洗脱***为石油醚/乙酸乙酯＝30:1～15:1～8:1～4:1～1:1，得中间体B-4。黄色固体，收率为90.2％。
实施例3.目标化合物B-5的制备
1)1-(1-boc哌嗪-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(B-5)的合成
将中间体B-4(15.3mmol)溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂(61.2mmol)，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体B-5。黄色固体，收率为90.5％。
实施例4.目标化合物I-1～I-15的制备
1)中间体C-1的合成
将中间体A-6、B-4、B-5(3.5mmol)分别溶于二氯甲烷，加入4N盐酸5ml，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂，分别得中间体C-1a，C-1b，C-1c。
C-1a：1-(哌嗪-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。黄色固体，收率为90.0％。
C-1b：1-(哌嗪-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。黄色固体，收率为93.5％。
C-1c：1-(哌嗪-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。黄色固体，收率为94.7％。
2)目标产物I1～I12的合成通法
将中间体C-1(0.5mmol)、三乙胺(1.5mmol)溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯(0.6mmol)，室温搅拌4h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，洗脱***为石油醚/乙酸乙酯＝5/1，得目标产物I1～I12。
I-1：1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，白色固体，熔点108-110℃,收率为88.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.9Hz,2H),7.16–7.00(m,6H),6.67–6.55(m,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.68(t,J＝9.8Hz,1H),5.18(s,1H),4.86(d,J＝11.7Hz,0.5H),4.62(d,J＝12.2Hz,0.5H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.22(d,J＝12.3Hz,0.5H),4.01(d,J＝12.4Hz,0.5H),3.61(t,J＝11.5Hz,0.5H),3.33(t,J＝10.0Hz,0.5H),3.17(t,J＝12.8Hz,0.5H),2.83(t,J＝11.9Hz,0.5H),2.33(d,J＝11.9Hz,1H),2.01–1.90(m,1H),1.70(dt,J＝20.8,7.3Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.81(s),159.72(s),159.63(s),157.29(s),157.16(s),149.72(s),133.41(s),129.79(s),127.836(s),127.81(s),127.11(s),123.39(s),119.11(s),118.90(s),107.89(s),61.26(s),56.69(s),55.72(s),51.02(s),46.80(s),46.01(s),42.25(s),31.34(s),30.93(s),25.30(s),24.03(s),14.28(s).
I-2：1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点127-130℃,收率为84.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.16–6.98(m,6H),6.93–6.80(m,1H),6.32(d,J＝14.4Hz,1H),5.16(s,1H),4.86(d,J＝12.1Hz,0.5H),4.63(d,J＝10.9Hz,0.5H),4.37(d,J＝6.4Hz,2H),4.23(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.02(d,J＝8.6Hz,0.5H),3.66–3.53(m,0.5H),3.36–3.24(m,0.5H),3.21–3.09(m,0.5H),2.82–2.71(m,0.5H),2.25(s,2H),1.87(s,3H),1.65(s,2H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.01(s),159.68(s),157.15(s),149.64(s),141.65(s),141.54(s),133.43(s),129.79(s),127.79(s),127.11(s),123.36(s),121.79(s),119.12(s),118.88(s),107.89(s),61.21(s),56.84(s),55.81(s),50.91(s),46.76(s),45.89(s),42.18(s),31.39(s),31.10(s),25.32(s),24.13(s),18.25(s),14.27(s).
I-3：1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点125-128℃,收率为85.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.90–7.80(m,4H),7.54–7.48(m,1H),7.14(d,J＝12.6Hz,1H),5.27–5.17(m,1H),4.77(dd,J＝12.7,3.7Hz,0.5H),4.53(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.39(dd,J＝14.0,6.9Hz,2H),4.26(d,J＝12.5Hz,0.5H),4.18–4.04(m,2H),3.90(d,J＝13.1Hz,0.5H),3.63(dd,J＝13.2,10.3Hz,0.5H),3.40–3.32(m,0.5H),3.23(d,J＝12.0Hz,0.5H),2.85(td,J＝12.9,2.6Hz,0.5H),2.41(ddd,J＝15.2,12.5,3.8Hz,0.5H),2.25(d,J＝11.7Hz,1H),1.99(dd,J＝17.2,14.0Hz,1H),1.84–1.64(m,1.5H),1.46–1.35(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.46(s),165.17(s),159.86(s),157.38(s),157.21(s),157.09(s),149.83(s),133.40(s),129.81(s),127.63(s),127.11(s),123.45(s),123.36(s),119.11(s),118.96(s),118.89(s),107.90\9(s),107.82(s),61.40(s),61.26(s),56.55(s),55.56(s),51.43(s),46.89(s),46.51(s),42.63(s),41.31(s),41.16(s),31.05(s),30.47(s),24.97(s),23.87(s),14.28(s).
I-4：1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点155-158℃,收率为83.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),8.63(d,J＝4.6Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.89–7.81(m,4H),7.50(dd,J＝7.0,5.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(dt,J＝22.1,11.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.7Hz,1H),5.69(t,J＝11.4Hz,1H),5.26–5.14(m,1H),4.88(d,J＝13.0Hz,0.5H),4.65(d,J＝12.7Hz,0.5H),4.45–4.30(m,2H),4.23(d,J＝12.6Hz,0.5H),4.02(d,J＝16.3Hz,0.5H),3.67–3.58(m,0.5H),3.42–3.30(m,0.5H),3.24–3.14(m,0.5H),2.82(t,J＝11.8Hz,0.5H),2.41–2.19(m,2H),1.97(d,J＝13.8Hz,1H),1.70(d,J＝12.4Hz,1H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.86(s),161.98(s),159.73(s),149.76(s),148.00(s),137.76(s),133.37(s),128.83(s),128.57(s),127.88(s),127.83(s),126.53(s),126.34(s),122.43(s),119.79(s),107.99(s),107.85(s),61.27(s),61.19(s),56.73(s),51.02(s),46.82(s),46.01(s),42.25(s),31.33(s),30.96(s),25.32(s),24.06(s),14.28(s).
I-5：1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点153-155℃,收率为81.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(s,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝8.3Hz,1H),7.85(s,4H),7.50(dd,J＝7.2,5.5Hz,1H),7.14(d,J＝9.5Hz,1H),6.95–6.79(m,1H),6.34(d,J＝15.2Hz,1H),5.25–5.09(m,1H),4.87(dd,J＝6.6,4.9Hz,0.5H),4.65(d,J＝11.7Hz,0.5H),4.38(d,J＝6.8Hz,2H),4.25(d,J＝11.6Hz,0.5H),4.10–3.97(m,0.5H),3.67–3.56(m,0.5H),3.38–3.26(m,0.5H),3.20–3.09(m,1H),2.82–2.71(m,0.5H),2.30(d,J＝25.4Hz,2H),2.03–1.79(m,4H),1.69(d,J＝12.5Hz,1H),1.41(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.01(s),161.98(s),159.69(s),149.76(s),148.00(s),141.73(s),141.57(s),137.75(s),133.39(s),126.53(s),126.33(s),122.43(s),121.82(s),119.79(s),119.79(s),107.98(s),61.22(s),56.86(s),55.79(s),50.91(s),46.80(s),45.87(s),42.21(s),31.15(s),29.73(s),25.42(s),24.17(s),18.27(s),14.28(s).
I-6：1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点163-165℃,收率为87.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.64(d,J＝4.6Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.90–7.80(m,4H),7.54–7.48(m,1H),7.14(d,J＝12.6Hz,1H),5.27–5.17(m,1H),4.77(dd,J＝12.7,3.7Hz,0.5H),4.53(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.39(dd,J＝14.0,6.9Hz,2H),4.26(d,J＝12.5Hz,0.5H),4.18–4.04(m,2H),3.90(d,J＝13.1Hz,0.5H),3.63(dd,J＝13.2,10.3Hz,0.5H),3.40–3.32(m,0.5H),3.23(d,J＝12.0Hz,0.5H),2.85(td,J＝12.9,2.6Hz,0.5H),2.41(ddd,J＝15.2,12.5,3.8Hz,0.5H),2.25(d,J＝11.7Hz,1H),1.99(dd,J＝17.2,14.0Hz,1H),1.84–1.64(m,1.5H),1.46–1.35(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.45(s),162.00(s),159.87(s),149.89(s),149.73(s),148.01(s),137.76(s),133.38(s),128.47(s),126.56(s),126.34(s),122.43(s),119.83(s),119.77(s),108.08(s),61.38(s),61.23(s),56.61(s),55.57(s),51.44(s),46.90(s),46.50(s),42.63(s),41.33(s),41.17(s),31.04(s),30.49(s),24.98(s),23.92(s),14.27(s).
I-7：1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点182-185℃,收率为84.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),7.06(d,J＝18.4Hz,2H),6.96(d,J＝7.7Hz,3H),6.64–6.51(m,1H),6.26(dd,J＝34.7,16.6Hz,1H),5.66(dd,J＝36.1,10.4Hz,1H),5.23(dd,J＝15.3,6.8Hz,1H),4.81(d,J＝10.5Hz,0.5H),4.61(d,J＝12.0Hz,0.5H),4.19(d,J＝13.3Hz,0.5H),3.96(d,J＝14.0Hz,0.5H),3.63–3.54(m,0.5H),3.36–3.26(m,0.5H),3.17(t,J＝13.4Hz,0.5H),2.76(t,J＝12.6Hz,0.5H),2.21(d,J＝6.4Hz,2H),1.90(dd,J＝26.9,11.9Hz,1H),1.68(d,J＝12.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.97(s),166.32(s),161.78(s),157.13(s),149.83(s),149.61(s),129.79(s),127.81(s),127.10(s),123.41(s),123.33(s),119.11(s),118.92(s),118.89(s),108.65(s),108.54(s),56.68(s),55.52(s),51.28(s),47.71(s),46.50(s),42.73(s),31.07(s),30.90(s),25.27(s),23.95(s),12.73(s).
I-8：1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点95-100℃,收率为80.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.16–6.98(m,6H),6.93–6.80(m,1H),6.32(d,J＝14.4Hz,1H),5.16(s,1H),4.86(d,J＝12.1Hz,0.5H),4.63(d,J＝10.9Hz,0.5H),4.23(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.02(d,J＝8.6Hz,0.5H),3.66–3.55(m,0.5H),3.36–3.23(m,0.5H),3.27–3.09(m,0.5H),2.82–2.71(m,0.5H),2.25(s,2H),1.87(s,3H),1.65(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.01(s),159.68(s),157.15(s),149.64(s),141.65(s),141.54(s),134.43(s),129.79(s),127.79(s),126.51(s),123.38(s),121.59(s),119.12(s),118.88(s),105.89(s),56.84(s),55.81(s),50.91(s),47.66(s),45.89(s),42.18(s),31.35(s),31.10(s),25.32(s),24.13(s),18.23(s).
I-9：1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点175-178℃,收率为84.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J＝8.4,4.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.1Hz,2H),7.19(d,J＝13.7Hz,1H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,4H),5.34–5.21(m,1H),4.78(dd,J＝12.6,3.4Hz,0.5H),4.58(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.33–4.17(m,2H),4.10(d,J＝12.9Hz,0.5H),3.91(d,J＝13.1Hz,0.5H),3.63(dd,J＝13.1,10.6Hz,0.5H),3.39(t J＝11.9Hz,0.5H),3.28(t,J＝11.9Hz,0.5H),2.86(t,J＝11.5Hz,0.5H),2.41(dq,J＝15.7,3.9Hz,0.5H),2.28-2.23(m,1.5H),2.06-1.94(m,1H),1.88-1.65(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.82(s),162.26(s),157.47(s),157.02(s),150.10(s),132.88(s),129.82(s),127.47(s),127.15(s),123.49(s),119.10(s),119.00(s),109.05(s),56.63(s),51.70(s),46.75(s),41.42(s),30.45(s),23.91(s).
I-10：1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸白色固体，熔点190-193℃,收率为82.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.63(d,J＝4.2Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,4H),7.50(s,1H),7.17(d,J＝34.3Hz,1H),7.02–6.84(m,1H),6.36(d,J＝15.0Hz,1H),5.28(d,J＝29.0Hz,1H),4.86(d,J＝11.7Hz,0.5H),4.71(d,J＝13.5Hz,0.5H),4.30(d,J＝12.9Hz,0.5H),4.05(d,J＝11.8Hz,0.5H),3.75–3.64(m,0.5H),3.46–3.35(m,0.5H),3.31–3.16(m,0.5H),2.78(dd,J＝18.1,12.0Hz,0.5H),2.27(s,2.5H),2.00(d,J＝12.1Hz,0.5H),1.80–1.68(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.11(s),166.55(s),162.02(s),149.76(s),148.00(s),143.35(s),142.52(s),137.76(s),128.73(s),126.52(s),126.33(s),122.48(s),121.63(s),121.13(s),119.89(s),108.61(s),56.75(s),55.42(s),51.03(s),47.49(s),46.31(s),42.73(s),31.40(s),31.22(s),25.20(s),24.03(s).
I-11：1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点213-215℃,收率为85.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.63(d,J＝4.2Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,4H),7.50(s,1H),7.17(d,J＝34.3Hz,1H),7.02–6.84(m,1H),6.36(d,J＝15.0Hz,1H),5.28(d,J＝29.0Hz,1H),4.86(d,J＝11.7Hz,0.5H),4.71(d,J＝13.5Hz,0.5H),4.30(d,J＝12.9Hz,0.5H),4.05(d,J＝11.8Hz,0.5H),3.75–3.64(m,0.5H),3.46–3.35(m,0.5H),3.31–3.16(m,0.5H),2.78(dd,J＝18.1,12.0Hz,0.5H),2.27(s,2.5H),2.00(d,J＝12.1Hz,0.5H),1.89(dd,J＝25.3,6.2Hz,3H),1.80–1.68(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.11(s),166.55(s),162.02(s),149.76(s),148.00(s),143.35(s),142.52(s),137.76(s),128.73(s),126.52(s),126.33(s),122.48(s),121.63(s),121.13(s),119.89(s),108.61(s),56.75(s),55.42(s),51.03(s),47.49(s),46.31(s),42.73(s),31.40(s),31.22(s),25.20(s),24.03(s),18.40(s).
I-12：1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点165-167℃,收率为89.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.64(d,J＝4.5Hz,1H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.88–7.79(m,3H),7.55–7.46(m,1H),7.23(d,J＝13.1Hz,1H),5.26(dd,J＝12.9,8.8Hz,1H),4.79(dd,J＝12.7,3.3Hz,0.5H),4.58(d,J＝13.5Hz,0.5H),4.19(ddd,J＝33.4,27.6,12.3Hz,3H),3.91(d,J＝14.0Hz,0.5H),3.64(dd,J＝13.2,10.5Hz,0.5H),3.41–3.22(m,1.5H),2.90–2.80(m,1H),2.49–2.36(m,0.5H),2.00(dd,J＝31.9,14.9Hz,1H),1.76–1.63(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.43(s),162.10(s),161.76(s),150.07(s),149.74(s),148.01(s),137.79(s),132.92(s),128.48(s),126.58(s),126.37(s),122.51(s),119.99(s),119.92(s),109.02(s),56.65(s),55.62(s),51.63(s),51.45(s),46.73(s),42.95(s),41.41(s),41.06(s),30.47(s),23.93(s).
3)目标产物I13～I15的合成通法
将目标产物I-1～I-3(0.5mmol)分别溶于甲醇中，加入氢氧化钠(10mmol)，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得目标产物I-13～I-15。
I-13：1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，熔点67-70℃,收率为85.2％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,2.1Hz,4H),6.91–6.74(m,1H),6.59(s,1H),6.11(t,J＝17.9Hz,1H),5.67(dd,J＝33.2,10.3Hz,1H),5.44–5.35(m,1H),4.60-4.53(m,2.5H),4.41–4.31(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.14–4.04(m,0.5H),3.51–3.41(m,0.5H),3.15–3.02(m,1H),2.81(t,J＝12.8Hz,0.5H),2.23-2.08(m,2H),1.88(d,J＝11.9Hz,1H),1.59-1.48(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.00(s),157.13(s),156.40(s),148.76(s),144.30(s),130.55(s),129.46(s),128.81(s),127.75(s),127.17(s),123.94(s),119.27(s),119.03(s),102.67(s),55.02(s),54.07(s),50.97(s),47.04(s),31.20(s),25.49(s).
I-14：1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，熔点65-67℃,收率为89.6％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.3Hz,4H),6.68(ddd,J＝22.4,15.2,7.6Hz,1H),6.62–6.49(m,2H),5.44(d,J＝19.1Hz,1H),4.55(d,J＝8.6Hz,3H),4.43–4.19(m,2H),4.10(d,J＝12.6Hz,1H),3.07(dd,J＝26.1,12.9Hz,1H),2.72(t,J＝11.9Hz,1H),2.17(dd,J＝29.1,22.1Hz,2H),1.82(dd,J＝24.6,5.5Hz,4H),1.50(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.10(s),157.13(s),156.40(s),148.74(s),144.30(s),141.57(s),130.55(s),129.47(s),127.17(s),123.94(s),122.58(s),119.28(s),119.02(s),102.66(s),54.17(d,J＝19.0Hz),50.91(s),49.07(s),45.52(s),30.91(s),24.28(s).
I-15：1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，熔点60-65℃,收率为65-68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,2H),7.10(t,J＝6.8Hz,1H),7.04-7.01(m,4H),6.44(d,J＝4.7Hz,1H),4.76-4.67(m,2.5H),4.51(d,J＝12.9Hz,0.5H),4.42-4.36(m,0.5H),4.33-4.26(m,0.5H),4.14–4.01(m,2.5H),3.87(d,J＝13.4Hz,0.5H),3.69–3.61(m,0.5H),3.25-3.18(m,1H),2.80(t,J＝11.5Hz,0.5H),2.45-2.35(m,1H),2.20(t,J＝10.2Hz,1H),2.06–1.91(m,1H),1.80-1.60(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.37(s),157.25(s),156.91(s),150.10(s),142.38(s),129.77(s),128.66(s),127.04(s),123.28(s),119.18(s),118.80(s),102.88(s),55.13(s),51.66(s),47.72(s),42.51(s),41.14(s),30.65(s),29.72(s),23.95(s).
实施例5.中间体A-8的制备
1)3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(A-7)的合成
将中间体A-3(15.3mmol)溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂(61.2mmol)，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体A-7。白色固体，收率为80.0％。
2)中间体A-8的合成
将原料吡啶甲酸(4mmol)溶于DMF，加入三乙胺(11mmol)、HBTU(4mmol)，搅拌40分钟，分别加入A-3、A-7(3.6mmol)，反应12小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体A-8a、A-8b；
A-8a：3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。白色固体，收率为78.5％。
A-8b：3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，收率为71.4％。
实施例6.中间体B-6的制备
1)3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇(B-6)的合成
将中间体B-3(15.3mmol)溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂(61.2mmol)，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体B-6。白色固体，收率为85.3％。
实施例7.目标化合物II-1～II-25的制备
2)中间体D-1的合成通法
将中间体A-8、B-3、B-6(5.1mmol)分别溶于DMF，加入碳酸钾(7.6mmol)，缓慢加3-或4-硝基苄溴(6.1mmol)，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1a、D-1b、D-1c,柱层析纯化，洗脱***为DCM/MeOH＝150/1
D-1aa：1-(3-硝基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，收率为90.5％。
D-1ab：1-(4-硝基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，收率为94.2％。
D-1ba：1-(3-硝基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，收率为92.7％。
D-1bb：1-(4-硝基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，收率为92.5％。
D-1ca：1-(3-硝基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，收率为91.4％。
D-1cb：1-(4-硝基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，收率为89.4％。
3)中间体D-2的合成通法
将中间体D-1(4.5mmol)溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入铁粉(18mmol)，氯化铵(9mmol)，90℃反应6h。反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2，
D-2a：1-(3-氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，收率为94.5％。
D-2b：1-(4-氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，收率为95.1％。
D-2c：1-(3-氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，收率为91.4％。
D-2d：1-(4-氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，收率为92.5％。
D-2e：1-(3-氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，收率为89.2％。
D-2f：1-(4-氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，收率为86.3％。
4)目标产物II-1～II-23的合成通法
将中间体D-2(0.5mmol)、三乙胺(1.5mmol)溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯(0.6mmol)，室温搅拌4h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，洗脱***为DCM/MeOH＝150/1,得目标产物II-1～II-23；
II-1：1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点156-159℃,收率为85.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,3H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.27-7.24(m,2H),7.14–7.08(m,1H),7.04(dd,J＝8.1,4.4Hz,4H),6.39(d,J＝16.8Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.75(s,2H),5.72(d,J＝10.3Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.51(s),159.62(s),157.27(s),157.11(s),149.85(s),137.23(s),133.39(s),133.32(s),131.08(s),129.81(s),128.34(s),127.92(s),127.80(s),127.15(s),123.40(s),120.03(s),119.09(s),118.95(s),108.30(s),61.19(s),54.63(s),14.25(s).
II-2：1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点138-140℃,收率为87.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝7.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.29-7.05(m,3H),7.13-7.09(m,1H),7.04(dd,J＝8.2,4.4Hz,4H),6.95(dq,J＝13.8,6.8Hz,1H),5.91(d,J＝15.1Hz,1H),5.74(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.87(d,J＝6.9Hz,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.61(s),157.24(s),157.13(s),149.80(s),141.72(s),137.51(s),133.36(s),133.02(s),129.80(s),128.35(s),127.85(s),127.15(s),125.29(s),123.38(s),119.94(s),119.86(s),119.09(s),118.93(s),108.27(s),61.16(s),54.64(s),17.87(s),14.25(s).
II-3：1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点127-130℃,收率为87.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.38–7.25(m,4H),7.14–7.10(m,1H),7.05(dd,J＝8.1,5.3Hz,4H),5.77(s,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.16(s,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.76(s),159.59(s),157.29(s),157.12(s),149.87(s),136.10(s),134.17(s),133.37(s),129.80(s),128.49(s),127.77(s),127.16(s),123.39(s),120.21(s),119.09(s),118.95(s),108.28(s),61.18(s),54.57(s),42.85(s),14.25(s).
II-4：1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点243-245℃,收率为88.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),10.19(s,1H),8.76(d,J＝4.3Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(t,J＝8.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.72–7.66(m,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.42(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,1.8Hz,1H),5.74(dd,J＝10.3,1.7Hz,1H),5.71(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ163.60(s),162.99(s),159.50(s),150.29(s),149.71(s),148.93(s),138.84(s),139.76(s),138.65(s),133.71(s),132.84(s),132.44(s),132.22(s),128.20(s),128.09(s),127.45(s),126.16(s),126.04(s),122.88(s),120.86(s),119.91(s),108.59(s),61.56(s),54.50(s),14.51(s).
II-5：1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点245-248℃,收率为83.7％。1H NMR(400MHz,DMF)δ10.74(s,1H),10.31(s,1H),8.75(d,J＝3.9Hz,1H),8.17(d,J＝7.5Hz,1H),8.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.88(d,J＝7.6Hz,2H),7.71–7.65(m,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.71(s,2H),4.31(dd,J＝13.2,6.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.11(s),163.00(s),159.48(s),150.28(s),149.73(s),148.94(s),138.77(s),138.65(s),138.29(s),138.29(s),133.72(s),133.21(s),128.24(s),128.07(s),128.46(s),127.46(s),126.15(s),122.89(s),120.86(s),119.96(s),108.60(s),61.56(s),54.47(s),43.98(s),14.51(s).
II-6：1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点113-115℃,收率为83.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,3H),7.31–7.22(m,3H),7.14-7.10(m,1H),7.07–7.00(m,5H),6.39(d,J＝16.8Hz,1H),6.18(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.76(s,2H),5.72(d,J＝10.3Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.43(s),159.55(s),157.32(s),157.08(s),149.88(s),138.17(s),137.97(s),133.56(s),131.10(s),129.82(s),129.39(s),127.89(s),127.72(s),127.16(s),123.46(s),123.43(s),119.39(s),119.07(s),118.96(s),118.52(s),108.30(s),61.23(s),54.88(s),14.22(s).
II-7：1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点107-110℃,收率为87.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,2H),7.29–7.19(m,3H),7.14-7.10(m,1H),7.08–6.89(m,6H),5.88(d,J＝15.1Hz,1H),5.76(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.87(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.92(s),159.54(s),157.29(s),157.10(s),149.85(s),141.67(s),138.31(s),138.11(s),133.56(s),129.81(s),129.33(s),127.78(s),127.16(s),125.34(s),123.41(s),123.17(s),119.35(s),118.95(s),118.45(s),108.28(s),61.21(s),54.91(s),17.87(s),14.23(s).
II-8：1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点125-130℃,收率为82.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.40–7.24(m,5H),7.12–7.01(m,6H),5.79(s,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.15(s,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.80(s),159.59(s),157.33(s),157.09(s),149.98(s),138.40(s),136.88(s),133.52(s),129.81(s),129.43(s),127.73(s),127.18(s),124.25(s),123.42(s),119.54(s),119.07(s),119.01(s),118.97(s),108.31(s),61.24(s),54.83(s),42.86(s),14.24(s).
II-9：1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。黄色固体，熔点175-177℃,收率为87.4％。1H NMR(400MHz,DMF)δ10.75(s,1H),10.14(s,1H),8.75(d,J＝4.6Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,2H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),7.74–7.63(m,2H),7.44(d,J＝3.9Hz,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.40(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.23(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.73(dd,J＝15.3,4.3Hz,3H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMF)δ164.03(s),163.42(s),159.87(s),150.75(s),150.21(s),149.35(s),140.15(s),139.24(s),139.08(s),138.97(s),134.28(s),132.68(s),129.88(s),128.51(s),127.88(s),127.85,126.60(s),123.32(s),123.06(s),121.28(s),119.34(s),118.53(s),109.07(s),61.97(s),55.34(s),14.93(s).
II-10：1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点153-155℃,收率为80.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),9.94(s,1H),8.76(d,J＝4.6Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,2H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,2H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),6.82–6.71(m,1H),6.08(d,J＝15.2Hz,1H),5.73(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),1.84(d,J＝6.1Hz,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.94(s),163.00(s),159.45(s),150.33(s),149.77(s),148.94(s),140.38(s),140.01(s),139.00–138.28(m),133.86(s),129.37(s),128.10(s),127.46(s),126.41(s),126.18(s),122.90(s),122.29(s),120.86(s),118.82(s),118.04(s),108.64(s),61.55(s),54.94(s),17.98(s),14.51(s).
II-11：1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。白色固体，熔点175-180℃,收率为88.4％。1H NMR(400MHz,DMF)δ10.75(s,1H),10.30(s,1H),8.76(d,J＝4.6Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(t,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.72–7.65(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.74(s,2H),4.31(q,J＝7.0Hz,2H),4.21(s,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMF)δ165.53(s),163.42(s),159.86(s),150.75(s),150.23(s),149.36(s),139.63(s),139.24(s),139.09(s),134.28(s),129.96(s),128.49(s),127.88(s),126.60(s),123.41(s),123.39(s),123.32(s),121.29(s),119.32(s),118.50(s),109.08(s),61.98(s),55.28(s),44.44(s),14.93(s).
II-12：1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。黄色固体，熔点193-195℃,收率为83.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.48(s,1H),10.09(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(s,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,3H),6.98(dd,J＝8.1,4.3Hz,4H),6.35(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.17(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.71–5.60(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.56(s),161.03(s),157.01(d,J＝17.9Hz),149.26(s),138.81(s),134.84(s),133.07(s),132.27(s),130.58(s),128.18(s),128.04(s),127.49(s),127.38(s),124.13(s),119.87(s),119.29(s),119.22(s),108.56(s),54.19(s).
II-13：1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点243-245℃,收率为80.6％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.53(s,1H),9.96(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.17(t,J＝7.0Hz,3H),7.10–7.01(m,4H),6.78(dq,J＝13.8,6.7Hz,1H),6.10(d,J＝15.3Hz,1H),5.71(s,2H),1.85(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.89(s),161.04(s),157.09(s),156.92(s),149.23(s),140.34(s),139.11(s),134.84(s),132.72(s),130.58(s),128.15(s),128.05(s),127.48(s),126.41(s),124.13(s),119.74(s),119.28(s),119.21(s),108.54(s),54.18(s),17.99(s).
II-14：1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点178-180℃,收率为83.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.44(s,1H),10.27(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(s,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,3H),6.98(dd,J＝8.1,4.8Hz,4H),5.65(s,2H),4.16(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.07(s),161.02(s),157.10(s),156.91(s),149.27(s),138.25(s),134.88(s),133.46(s),130.59(s),128.23(s),128.03(s),127.49(s),124.13(s),119.93(s),119.29(s),119.21(s),108.55(s),54.14(s),43.99(s).
II-15：1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。黄色固体，熔点187-190℃,收率为83.8％。1H NMR(400MHz,DMF)δ13.42(s,1H),10.74(s,1H),10.16(s,1H),8.75(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(t,J＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.72–7.65(m,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.46–7.28(m,1H),7.28–7.10(m,2H),6.42(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.24(d,J＝15.6Hz,1H),5.74(d,J＝10.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMF)δ163.98(s),163.39(s),161.49(s),150.76(s),149.93(s),149.38(s),149.35(s),139.23(s),139.10(s),139.07(s),133.53(s),132.69(s),128.76(s),128.63(s),127.86(s),127.80(s),126.50(s),123.31(s),121.26(s),120.29(s),108.96(s),54.60(s).
II-16：1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点253-255℃,1H NMR(400MHz,DMF)δ13.54(s,2H),10.74(s,1H),9.97(d,J＝4.4Hz,1H),8.76(d,J＝4.4Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.69(dd,J＝6.4,4.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.16(dd,J＝8.6,2.8Hz,2H),6.77(dd,J＝15.2,6.9Hz,1H),6.10(dd,J＝15.3,1.4Hz,1H),1.85(d,J＝5.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMF)δ163.98(s),163.39(s),161.49(s),150.76(s),149.93(s),149.38(s),149.35(s),139.23(s),139.10(s),139.07(s),133.53(s),132.69(s),128.76(s),128.63(s),127.86(s),127.80(s),126.50(s),123.31(s),121.26(s),120.29(s),108.96(s),54.60(s)17.98(s).
II-17：1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点227-230℃,收率为82.9％。1H NMR(400MHz,DMF)δ13.53(s,1H),10.74(s,1H),10.32(s,1H),8.75(d,J＝4.6Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝12.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),5.74(d,J＝14.8Hz,2H),4.25(d,J＝14.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.11(s),163.00(s),159.48(s),150.28(s),149.73(s),148.94(s),138.77(s),138.65(s),138.29(s),138.29(s),133.72(s),133.21(s),128.24(s),128.07(s),128.46(s),127.46(s),126.15(s),122.89(s),120.86(s),119.96(s),108.60(s),54.47(s),43.98(s).
II-18：1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点205-208℃,收率为89.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.51(s,1H),10.15(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(ddd,J＝36.7,15.1,7.4Hz,5H),7.16(t,J＝7.0Hz,1H),7.06(d,J＝6.6Hz,4H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.41(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.24(d,J＝16.8Hz,1H),5.74(d,J＝16.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.61(s),160.96(s),157.13(s),156.92(s),149.35(s),139.71(s),138.79(s),134.97(s),132.28(s),130.58(s),129.40(s),128.04(s),127.52(s),127.39(s),124.13(s),122.65(s),119.29(s),119.22(s),118.88(s),118.17(s),108.60(s),54.57(s).
II-19：1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点229-230℃,收率为85.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.51(s,1H),9.98(s,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.49–7.33(m,4H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,2.8Hz,4H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(dq,J＝13.9,6.8Hz,1H),6.11(d,J＝16.2Hz,1H),5.75(s,2H),1.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.94(s),160.95(s),157.12(s),156.93(s),149.33(s),140.30(s),140.01(s),138.70(s),134.97(s),130.58(s),129.30(s),128.05(s),127.52(s),126.45(s),124.12(s),122.27(s),119.25(d,J＝5.9Hz),118.78(s),118.09(s),108.58(s),54.58(s),17.98(s).
II-20：1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。黄色固体，熔点188-190℃,收率为88.3％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.34-7.27(m,3H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(dd,J＝8.1,3.7Hz,4H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),5.76(s,2H),4.21(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.09(s),161.00(s),157.11(s),156.93(s),149.31(s),139.18(s),138.95(s),135.27(s),130.58(s),129.47(s),128.07(s),127.50(s),124.13(s),122.98(s),119.29(s),119.22(s),118.84(s),118.15(s),108.49(s),54.47(s),44.02(s).
II-21：1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点220-221℃,收率为82.6％。1H NMR(400MHz,DMF)δ13.51(s,1H),10.74(s,1H),9.94(s,1H),8.75(d,J＝4.5Hz,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(t,J＝7.7Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,2H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.72–7.65(m,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝3.4Hz,2H),7.26(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),5.74(s,2H).13CNMR(101MHz,DMF)δ170.21(s),163.40(s),161.41(s),150.77(s),149.99(s),149.35(s),140.33(s),139.11(d,J＝7.0Hz),135.36(s),129.72(s),128.75(s),127.87(s),126.53(s),123.31(s),122.62(s),121.25(s),118.94(s),118.27(s),108.99(s),66.86(s),66.25(s),54.98(s),38.04(s),15.95(s).
II-22：1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点235-238℃,收率为87.5％。1H NMR(400MHz,DMF)δ13.51(s,1H),10.74(s,1H),9.95(s,1H),8.75(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(dd,J＝6.9,5.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(d,J＝5.9Hz,2H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),6.08(d,J＝15.1Hz,1H),1.84(d,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMF)δ170.21(s),163.40(s),161.41(s),150.77(s),149.99(s),149.35(s),140.33(s),139.11(d,J＝7.0Hz),135.36(s),129.72(s),128.75(s),127.87(s),126.53(s),123.31(s),122.62(s),121.25(s),118.94(s),118.27(s),108.99(s),66.86(s),66.25(s),54.98(s),38.04(s),15.95(s).235-240
II-23：1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。白色固体，熔点247-248℃,收率为87.5％。1H NMR(400MHz,DMF)δ13.53(s,1H),10.74(s,1H),10.30(s,1H),8.75(d,J＝3.9Hz,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.72–7.65(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.25(m,3H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),5.76(s,2H),4.21(s,2H).13C NMR(101MHz,DMF)δ170.10(s),165.51(s),163.40(s),150.76(s),149.35(s),139.60(s),139.37(s),139.13(s),139.08(s),129.92(s),128.74(s),127.87(s),126.53(s),123.42(s),123.32(s),121.26(s),119.25(s),118.56(s),109.00(s),54.90(s),44.45(s).
5)目标产物II-24～II-31的合成通法
将目标产物I-1～I-8(0.5mmol)分别溶于甲醇中，加入氢氧化钠(10mmol)，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得目标产物I-24～I-32。
II-24：1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，熔点138-140℃,收率为80.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.22–7.11(m,3H),7.03(t,J＝8.1Hz,4H),6.63(s,1H),6.42(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,1.6Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),5.43(t,J＝5.5Hz,1H),5.33(s,2H),4.50(d,J＝5.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.56(s),157.12(s),156.48(s),148.93(s),144.89(s),138.73(s),133.02(s),132.29(s),130.54(s),129.39(s),128.24(s),127.37(s),127.13(s),123.96(s),119.86(s),119.25(s),119.11(s),102.81(s),54.54(s),52.57(s).
II-25：1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，熔点135-147℃,收率为88.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.15(dd,J＝12.2,8.0Hz,3H),7.02(t,J＝8.3Hz,4H),6.77(dq,J＝13.9,6.8Hz,1H),6.62(s,1H),6.10(d,J＝15.2Hz,1H),5.42(t,J＝5.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.49(d,J＝5.5Hz,2H),1.85(d,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ163.89(s),157.13(s),156.47(s),148.91(s),144.87(s),140.31(s),139.02(s),132.64(s),130.54(s),129.40(s),128.20(s),127.13(s),126.44(s),123.95(s),119.73(s),119.25(s),119.11(s),102.80(s),54.55(s),52.59(s),17.99(s).
II-26：1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。黄色固体，熔点133-135℃,收率为89.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.25–7.12(m,3H),7.03(t,J＝8.0Hz,4H),6.63(s,1H),5.33(s,2H),4.50(s,2H),4.24(s,2H),2.50(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.08(s),157.11(s),156.48(s),148.96(s),144.90(s),138.16(s),133.41(s),130.55(s),129.36(s),128.30(s),127.14(s),123.96(s),119.91(s),119.25(s),119.11(s),102.83(s),54.52(s),52.52(s),44.00(s).
II-27：1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，熔点173-175℃，收率为85.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),10.15(s,1H),8.75(d,J＝4.6Hz,1H),8.17(d,J＝7.8Hz,1H),8.09(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(dd,J＝7.3,4.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(s,1H),6.49–6.36(m,2H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),6.22(d,J＝2.9Hz,1H),6.07(dd,J＝17.2,10.3Hz,1H),5.92(dd,J＝10.4,1.3Hz,1H),5.74(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),5.40(s,2H),5.27(s,2H).13C NMR(101MHz,DMF)δ163.40(s),161.41(s),150.77(s),149.99(s),149.35(s),140.33(s),139.11(d,J＝7.0Hz),135.36(s),129.72(s),128.75(s),127.87(s),126.53(s),123.31(s),122.62(s),121.25(s),118.94(s),118.27(s),108.99(s),66.86(s),66.25(s),52.52(s),38.04(s),.
II-28：1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，熔点173-175℃，收率为87.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),10.33(s,1H),8.75(d,J＝4.3Hz,1H),8.17(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(t,J＝7.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.70–7.65(m,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(s,1H),5.34(s,2H),4.50(s,2H),4.24(s,2H).13C NMR(101MHz,DMF)δ165.51(s),163.40(s),150.76(s),149.35(s),139.60(s),139.37(s),139.13(s),139.08(s),129.92(s),128.74(s),127.87(s),126.53(s),123.42(s),123.32(s),121.26(s),119.25(s),118.56(s),109.00(s),54.90(s),44.45(s).
II-29：1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。黄色固体，熔点125-127℃，收率为87.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.03(dd,J＝7.9,5.8Hz,4H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(s,1H),6.41(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.24(d,J＝18.7Hz,1H),5.74(d,J＝11.8Hz,1H),5.48(t,J＝5.5Hz,1H),5.37(s,2H),4.50(d,J＝5.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.65(s),157.09(s),156.49(s),148.99(s),144.97(s),139.66(s),138.66(s),132.21(s),130.55(s),129.39(d,J＝11.1Hz),127.49(s),127.17(s),123.97(s),122.79(s),119.09(t,J＝17.4Hz),118.35(s),102.87(s),54.57(s),49.07(s).
II-30：1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，熔点137-140℃，收率为84.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0,5.8Hz,4H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.82-6.73(m,1H),6.65(s,1H),6.10(d,J＝16.6Hz,1H),5.48(t,J＝5.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.49(d,J＝5.4Hz,2H),1.84(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.99(s),157.09(s),156.48(s),148.97(s),144.96(s),140.49(s),139.94(s),138.57(s),130.56(s),129.38(s),129.34(s),127.17(s),126.35(s),123.97(s),122.45(s),119.26(s),119.09(s),118.81(s),118.27(s),102.86(s),54.57(s),53.01(s),18.00(s).
II-31：1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。白色固体，熔点93-95℃，收率为82.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.42-7.37(m,3H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,5H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(s,1H),5.37(s,2H),4.49(s,2H),4.23(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.12(s),157.10(s),156.50(s),149.00(s),144.99(s),139.17(s),138.81(s),130.55(s),129.52(s),129.34(s),127.16(s),123.97(s),123.07(s),119.25(s),119.12(s),118.86(s),118.31(s),102.87(s),54.56(s),52.91(s),44.02(s).
实验例.化合物对BTK抑制活性测试及对套细胞淋巴瘤(MCL)细胞株的生长抑制测定实验(体外实验)
1)化合物对BTK激酶抑制活性实验：
实验材料和仪器：本实验由英国公司Eurofins Pharma协助完成。TR-FRET酶活性测定试剂盒(德国Cisbio公司)、二甲基亚砜DMSO(美国Sigma-Aldrich公司)、电子分析天平ER-182A型(日本A&D公司)、BTK激酶200ng/μL(日本Carna Biosciences公司)、384微孔板(美国Perkin Elmer公司)、酶标仪(Perkin Elmer Inspire多功能酶标仪)、二氧化碳培养箱(美国Forma Scientific公司)、台式离心机(美国Thermo Scientific公司)。
实验方法：将BTK(h)与8mMMOPSpH7.0，0.2mMEDTA，250μMKVEKIGEGTYGVVYK(Cdc2肽)，10mM乙酸镁和[9-33P]-ATP(根据需要的比活性和浓度)一起温育。通过添加Mg/ATP混合物引发反应。在室温下温育40分钟后，通过加入磷酸至0.5％的浓度终止反应。然后将10μL反应物点在P30滤垫上，在0.425％磷酸中洗涤4次，每次4分钟，在甲醇中洗涤一次，然后进行干燥和闪烁计数。
实验中需设定化合物测试组(c)、阳性对照组(p)和阴性对照组(n)。测试组是将不同浓度待测化合物溶液(4μL/孔)加入到384孔板中，阳性对照组则是加入相同体积的1×激酶缓冲液，其他与测试组相同；阴性对照组不加待测化合物，也不加BTK激酶溶液，用6μL/孔的1×激酶缓冲液代替，其他与测试组相同。
抑制率的计算公式为：
其中c为测试组，n为背景组，p为空白组。
目标化合物在1μM浓度下对BTK激酶的抑制率在0-20％，对BTK激酶有一定的抑制活性。
2)化合物对MCL细胞株的生长抑制活性实验：
实验材料与仪器：细胞及培养试剂：人套细胞淋巴瘤细胞株Mino,Rec-1,Jeko-1,Maver-1,Z-138,Granta-519,JVM-2,JVM-13(美国典型培养物保藏中心-American TypeCulture Collection，ATCC)、RPMI-1640培养基(美国Sigma公司)、胎牛血清(美国Sigma公司)、HEPES缓冲液(美国CORNING公司)、青霉素纳(10000units/mL)-硫酸链霉素(10mg/mL)(美国Sigma公司)、台盼蓝试剂-Trypan blue solution(美国Sigma公司)、倒置光学显微镜(美国Fisher Scientific公司)、细胞培养箱(美国NUAIER公司)、超净工作台(美国NUAIER公司)、细胞计数器-TC20TMAutomated Cell Counter)(美国Bio-Rad公司)、电热恒温水浴锅(美国Fisher Scientific公司)、台式离心机(美国Thermo Scientific公司)、酶标仪(BioTek Synergy HTX多功能检测仪)、超低温冰箱(美国Thermo Scientific公司)。
实验方法：取对数生长期MCL细胞株，接种于96孔培养板中，细胞数为1×104/孔，加入不同浓度所测化合物的细胞培养液，使其终浓度为0.93-60μM，同时设立阳性对照组和DMSO空白对照组，调整DMSO浓度≤1‰。每个浓度设3个复孔，加毕，置37℃，5％CO2恒温培养箱中孵育72h。随后每孔加入30μL CellTiter-试剂，用BioTek Synergy HTX多功能检测仪(BioTek,USA)检测仪测定其在570nm波长下的发光度值，所得数值与阴性DMSO对照组进行归一化处理，应用Prism 6.0软件(GraphPad Software,USA)计算IC50值。化合物抑制率由公式：抑制率(IR％)＝(空白组OD值-给药组OD值)/空白组OD值×100％，计算，再根据抑制率浓度曲线得IC50值。
化合物对MCL细胞株的生长抑制活性测定结果见表2
表2.化合物对MCL细胞株的生长抑制活性测定数据
表2实验数据表明，与IBN(即依鲁替尼)相比，I和Ⅱ系列化合物均有部分化合物对MCL的生长抑制活性明显提高，半数抑制浓度都在低微摩尔级(1μM左右)，其生长抑制活性和MCL上市药物依鲁替尼相当或明显优于依鲁替尼。

Claims (10)

1.化合物或其药学上可接受的盐，其具有式X所示结构：
其中，Y选自C和N，n选自0和1；为单键或双键；
R选自4-苯氧基苯基和4-吡啶甲酸氨基苯基；
R1选自甲酸、甲酸乙酯和羟甲基；
R2选自-COR4和H；
R3选自含或不含卤素的C1-6直链或支链烷基酰氨基、吡啶酰氨基和苯酰氨基；
R4选自含或不含卤素的C1-6直链或支链烷基、吡啶和苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3的取代位置为C-3位或C-4位；
优选地，R选自4-苯氧基苯基和4-吡啶甲酸氨基苯基；R1选自甲酸、甲酸乙酯和羟甲基；R2选自-COR4和H；R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；R4选自乙烯基、氯甲基和反-1-丙烯基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，其选自以下化合物：
其中，R1、R3和R4的定义同权利要求1或2中所述；
优选地，所述化合物选自以下结构：
其中，R为4-苯氧基苯基或4-吡啶甲酸氨基苯基；R1为甲酸乙酯或羟甲基；R5为卤素，选自F、Cl、Br和I，优选为Cl；
优选地，-NHC(O)CH2R5的取代位置为C-3位或C-4位。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，其选自以下化合物：
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-[1-(反-2-丁酰基)哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-(1-氯乙酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸；
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-[4-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-(4-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-(4-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-吡啶甲酰氨基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-(3-丙烯酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-[3-(反-2-丁酰氨基)苄基]-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇；
1-(3-氯乙酰氨基苄基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲醇。
5.一种制备式(X)所示化合物的方法，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R、R1、R4的定义同权利要求1至3中任一项所述；
优选地，所述通过如下反应制备得到：
其中，R、R1的定义同权利要求1至3中任一项所述；
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-吡啶甲酸氨基苯基，R1选自甲酸、甲酸乙酯，R4选自乙烯基、氯甲基和反-1-丙烯基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(i)将原料A-1和草酸二乙酯溶于乙醇中，0℃下加入乙醇钠，反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得中间体A-2；
(ii)将中间体A-2溶于乙醇中，加入80％水合肼，几滴乙酸，80℃回流3h，减压蒸除溶剂，得黄色固体中间体A-3；
(iii)将中间体A-3和1-Boc-3-羟基哌啶，三苯基膦0℃下溶于无水THF，逐滴加入DIAD，反应3h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体A-4；
(iv)将中间体A-4溶于乙醇：水＝3：1(v/v)的溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h；反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体A-5；
(v)将原料吡啶甲酸溶于DMF，加入三乙胺、HBTU，搅拌40分钟，加入A-5，反应12小时；反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得中间体A-6；
(vi)将中间体A-6溶于二氯甲烷，加入4N盐酸5ml，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂，分别得中间体C-1；
(vii)将中间体C-1、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(I)化合物，其中R1为甲酸甲酯；
(viii)将步骤(vii)的产物溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得式(I)化合物，其中，R1为甲酸；
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-苯氧基苯基，R1选自甲酸、甲酸乙酯，R4选自乙烯基、氯甲基和反-1-丙烯基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(i’)将原料B-1和草酸二乙酯溶于乙醇中，0℃下加入乙醇钠，反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体B-2；
(ii’)将中间体B-2溶于乙醇中，加入80％水合肼，几滴乙酸，80℃回流3h，减压蒸除溶剂，分别得黄色固体中间体B-3；
(iii’)将中间体B-3和1-Boc-3-羟基哌啶，三苯基膦0℃下溶于无水THF，逐滴加入DIAD，反应3h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，分别得中间体B-4；
(iv’)将中间体B-4溶于二氯甲烷，加入4N盐酸5ml，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂，分别得中间体C-1；
(v’)将中间体C-1、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(I)化合物，其中R1为甲酸甲酯；
(vi’)将步骤(v’)的产物溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得式(I)化合物，其中，R1为甲酸；
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-苯氧基苯基，R1选自羟甲基，R4选自乙烯基、氯甲基和反-1-丙烯基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(i”)即将中间体B-4溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体B-5；
(ii”)将中间体B-5溶于二氯甲烷，加入4N盐酸5ml，室温搅拌12小时，减压蒸除溶剂，分别得中间体C-1；
(iii”)将中间体C-1、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(I)化合物，其中R1为羟甲基。
6.一种制备式(X)所示化合物的方法，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R、R1、R3的定义同权利要求1至3中任一项所述；
优选地，所述通过如下反应制备得到：
其中，R、R1的定义同权利要求1至3中任一项所述；
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-吡啶甲酸氨基苯基，R1选自甲酸、甲酸乙酯，R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)中间体A-3在乙醇：水＝3:1(v/v)溶液中，与还原性铁粉，氯化铵反应，得中间体A-7；
(2)将原料吡啶甲酸溶于DMF，加入三乙胺、HBTU，搅拌40分钟，加入A-7，反应12小时；反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体A-9；
(3)将中间体A-9溶于DMF，加入碳酸钾，缓慢加3-或4-硝基苄溴，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1；
(4)将中间体D-1溶于乙醇：水＝3:1(v/v)溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h；反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2；
(5)将中间体D-2、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(II)化合物，其中R1为甲酸甲酯；
(6)将步骤(6)的产物溶于甲醇中，加入氢氧化钠，室温搅拌2h，稀盐酸调PH至4～5，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得式(II)化合物，其中，R1为甲酸；
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-吡啶甲酸氨基苯基，R1选自羟甲基，R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1’)将中间体A-7溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体A-8；
(2’)将原料吡啶甲酸溶于DMF，加入三乙胺、HBTU，搅拌40分钟，分别加入A-8，反应12小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体A-9；
(3’)将中间体A-9溶于DMF，加入碳酸钾，缓慢加3-或4-硝基苄溴，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1；
(4’)将中间体D-1溶于乙醇：水＝3:1(v/v)溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h；反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2；
(5’)将中间体D-2、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h；反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(II)化合物，其中R1为羟甲基；
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-苯氧基苯基，R1选自甲酸、甲酸乙酯，R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1”)将中间体B-3溶于DMF，加入碳酸钾，缓慢加3-或4-硝基苄溴，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1；
(2”)将中间体D-1溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h。反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2；
(3”)将中间体D-2、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h。反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(II)化合物，其中R1为甲酸甲酯或甲酸；
优选地，所述方法包括进行如下反应路线：
其中，R为4-苯氧基苯基，R1选自羟甲基，R3选自3-丙烯酰氨基、4-丙烯酰氨基、氯乙酰氨基和反-2-丁烯酰氨基；
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1”’)将中间体B-3溶于无水THF，冰浴下加入四氢铝锂，室温搅拌15分钟，缓慢加过量水淬灭，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，得中间体B-6；
(2”’)将中间体B-6溶于DMF，加入碳酸钾，缓慢加3-或4-硝基苄溴，室温搅拌8h，将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，分别得中间体D-1；
(3”’)将中间体D-1溶于乙醇：水＝3:1溶液中，加入铁粉，氯化铵，90℃反应6h；反应毕，趁热过滤，减压蒸除滤液溶剂，得中间体D-2；
(4”’)将中间体D-2、三乙胺溶于四氢呋喃，冰浴下缓慢滴加不同取代酰氯，室温搅拌4h反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得式(II)化合物，其中R1为羟甲基。
7.组合物，其含有权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.药物制剂，其包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的组合物和药学上可接受的辅料和/或载体。
9.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的组合物在制备BTK抑制剂药物中的应用。
10.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的组合物在制备治疗套细胞淋巴瘤的药物中的应用。
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