CN103121999A - 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法 - Google Patents

一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法包括以下步骤：1）化合物10与化合物15发生偶联反应得到化合物6；2）化合物6与化合物16反应得到化合物11的过程中，我们选择了更为理想的催化剂；3）化合物11通过保护得到化合物12；4）化合物12选择性脱保护得到化合物13；5）化合物13仅剩下唯一可供化合物17进攻的位置，得到非常纯的化合物14；6）脱掉保护基得到PCI-32765。通过上述方式，本发明能够抑制作为B细胞主要受体信号的酪氨酸激酶，不仅能抑制血细胞的生成且毒副作用较小，且反应条件温和，操作简单，便于纯化，成本低廉，环境友好，适合规模化生产。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法。 
背景技术
PCI-32765（Ibrutinib），化学名称：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式如下： 
Figure DEST_PATH_GDA00002983924800011
PCI-32765是一种口服药，其可抑制作为B细胞主要受体信号的酪氨酸激酶，促进程序细胞死亡，阻止细胞迁移，并黏附在恶性B细胞上。 
基本专利US20080108636已公开了一条合成路线： 
此合成路线以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过八步反应得到最终产品，反应步骤如下： 
Figure DEST_PATH_GDA00002983924800021
上述该方法存在以下缺点： 
ⅰ、八步单线反应，路线长，经济性不好； 
ⅱ、合成中间体4时要用到三甲基硅重氮甲烷（TMSCHN2），此物质易炸，危险系数较大，使其规模化生产的可能性大大降低； 
ⅲ、合成中间体7时，要用到高分子担载的三苯基磷，非工业化常用原料，价格昂贵，成本高； 
ⅳ、最后一步酰化时，选择性差，产生大量负产物，提纯非常困难，反应难以放大。 
总之，该路线原料不常见，价格贵，步骤长，成本高，反应危险，副反应多，提纯困难，限制了该路线工业化生产的可能性。 
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，能够抑制作为B细胞主要受体信号的酪氨酸激酶，不仅能抑制血细胞的生成且毒副作用较小，且反应条件温和，操作简单，便于纯化，成本低廉，环境友好，适合规模化生产。 
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其反应步骤如下： 
Figure DEST_PATH_GDA00002983924800031
本发明的有益效果是：本发明一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，能够抑制作为B细胞主要受体信号的酪氨酸激酶，不仅能抑制血细胞的生成且毒副作用较小，且反应条件温和，操作简单，便于纯化，成本低廉，环境友好，适合规模化生产。 
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。 
本发明实施例包括： 
一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法括以下步骤： 
1、化合物10与化合物15发生偶联反应得到化合物6； 
2、化合物6与化合物16反应得到化合物11的过程中，我们选择了更为理想的催化剂； 
3、化合物11通过保护得到化合物12； 
4、化合物12选择性脱保护得到化合物13； 
5、化合物13仅剩下唯一可供化合物17进攻的位置，得到非常纯的化合物14； 
6、脱掉保护基得到PCI-32765 
Figure DEST_PATH_GDA00002983924800041
其中化合物10,15,16,17可以利用试剂剂或者工业级的化合物，或者利用相关的方法与技术来合成。 
本发明中步骤1）中，在碱性试剂存与催化剂存在条件下，在合适的溶剂中，化合物10与化合物15发生Suzuki偶联反应生成化合物6。碱性试剂可以选择碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾，磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾，其中以醋酸钾的活性最强。催化剂可以使用PdCl2(PPh3)2、PdCl2-Mn(OAc)2、Pd(TMHD)2、PdCl2(PhCN)2、Pd(dppf)2Cl2，具有最好的催化效果。溶剂可以选择非质子溶剂，包括醚类，如THF， 1,4-二氧六环等；极性非质子溶剂，如DMSO、DMF、NMP等。反应温度优选40-90℃，在不同的反应条件下，此温度范围内以利于反应的控制及产物的纯化为原则，选择不同的反应温度。 
本反应步骤2）中，在无机碱催化条件下即可顺利反应，而专利US20080108636需要高分子担载钯的催化体系。无机碱可以选用碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾，磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾，其中以碳酸铯的效果最好。溶剂体系选择醚类，比如***、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF等。温度范围为30-80℃. 
本发明步骤3）中，先对氨基进行保护，使后续反应具有专一性，防止副产物的产生。以有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二环己乙胺作缚酸剂。溶剂可以是醚类与卤代烃类，室温下即可完成此反应。
通过保护氨基，本发明后面步骤4）、5）、6）通过常用方法就可以非常经轻松的得到高纯度的目标产物。 
实施例1 
化合物6的制备
氮气保护下，将0.1moL的化合物10与1.5当量化合物15以及800mL 二氧六环加入到2L反应瓶中，再加入醋酸钠1.5当量及催化剂PdCl2(PPh3)2 0.2当量，50-60℃反应5小时，趁热过滤，滤渣用乙醇洗涤三次，合并滤液，浓缩得到固体，用乙醇漂洗得到纯的产品16.2克，收率60%
实施例2
化合物6的制备
氮气保护下，将0.1moL的化合物10与1.5当量化合物15以及800mL DMF加入到2L反应瓶中，再加入醋酸钠1.5当量及催化剂PdCl2(PhCN)2 0.2当量，50-60℃反应5小时，趁热过滤，滤渣用乙醇洗涤三次，合并滤液，浓缩得到固体，用乙醇漂洗即得纯的产品21.5克，收率71%。
实施例3 
化合物11的制备
将0.1moL的化合物6与1.2当量化合物16以及1000mL THF加入到2L反应瓶中，再加入1.5当量碳酸铯，回流24小时，反应结束后，浓缩大部分溶剂，将剩下的倒入大量水中，析出固体，过滤，水洗得化合物36.9克化合物11，收率76%，无需进一步纯化。
实施例4 
化合物12的制备
将将0.1moL的化合物11与1.2当量化合物三氟乙酰氯以及1000mL THF加入到2L反应瓶中，再加入2.5三乙胺，30-40℃反应24小时，反应结束后，浓缩溶剂，加水稀释，再用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠各一次，再浓缩乙酯乙酯得产品50.1克，收率86%，直接用于下一步反应。
实施例5 
化合物13的制备
将0.1moL的化合物12与500mL甲醇中以及50mL 6N的盐酸加入到1L的反应瓶中，室温搅拌3小时，反应很快完成，并有固体析出来，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤数次，得38.5克纯的化合物13，收率80%。
实施例6 
化合物14的制备 
将0.1moL的化合物13与1.2当量丙烯酰氯以及1L 二氯甲烷加入到2L反应瓶中，20-40℃滴加1.2当量的三乙胺，加毕后室温搅拌3小时，反应完毕后用二氯甲烷萃取，浓缩，得到产品47.7克，收率89%。无需进一步纯化。
实施例7 
PCI-32765的制备
将0.1moL化合物14与800mL甲醇与160mL饱和碳酸钠小溶液，50-60℃反应5小时，反应完成后用水稀释，浓缩，再用二氯甲烷萃取，浓缩后得粗品，用甲苯重结晶，得到最终产品28.6克，收率65%。 HPLC纯度98.6%，e.e.％>98%。
本发明一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，能够抑制作为B细胞主要受体信号的酪氨酸激酶，不仅能抑制血细胞的生成且毒副作用较小，且反应条件温和，操作简单，便于纯化，成本低廉，环境友好，适合规模化生产。 
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。 

Claims (4)

1.一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其特征在于：其合成方法包括以下步骤：
1）、碱性试剂存与催化剂存在条件下，在合适的溶剂中，化合物10（3-溴-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）与化合物15碱性试剂发生偶联反应得到化合物6（3-(4-苯氧苯氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）；
2）、化合物6（3-(4-苯氧苯氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）与化合物16碱性催化剂反应得到化合物11（(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯）；
3）、化合物11（(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯）通过保护得到化合物12（(R)- 3-(3-(4-苯氧苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯）；
4）、化合物12（(R)- 3-(3-(4-苯氧苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯）选择性脱保护得到化合物13（（R）-2,2,2-三氟-N-(3-(4-苯氧苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺）；
5）、化合物13（（R）-2,2,2-三氟-N-(3-(4-苯氧苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺）仅剩下唯一可供化合物17溶剂进攻的位置，得到非常纯的化合物14（(R)-N-(1-(1-丙酰酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺）；
6）、化合物14（(R)-N-(1-(1-丙酰酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺）脱掉保护基得到PCI-32765。
2.根据权利要求1所述的一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其特征在于：所述步骤1）化合物15碱性试剂可以选择碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾，磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾，其中以醋酸钾的活性最强；催化剂可以使用PdCl2(PPh3)2、PdCl2-Mn(OAc)2、Pd(TMHD)2、PdCl2(PhCN)2、Pd(dppf)2Cl2，具有最好的催化效果；溶剂可以选择非质子溶剂，包括醚类，如THF， 1,4-二氧六环等；极性非质子溶剂，如DMSO、DMF、NMP等；反应温度优选40-90℃。
3.根据权利要求1所述的一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中化合物16碱性催化剂是无机碱，在无机碱催化条件下即可顺利反应，所述无机碱可以选用碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾，磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾，其中以碳酸铯的效果最好；溶剂体系选择醚类，比如***、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF等；温度范围为30-80℃。
4.根据权利要求1所述的一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其特征在于：所述步骤3）先对氨基进行保护，使后续反应具有专一性，防止副产物的产生；以有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二环己乙胺作缚酸剂，溶剂可以是醚类与卤代烃类，室温下即可完成此反应。
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