CN104918935B - 二氢吡唑gpr40调节剂 - Google Patents

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Abstract

本申请提供式(I)化合物或其立体异构体或药用盐，其中所有变量如在本申请中定义。这些化合物为可用作药物的GRP40G蛋白偶联受体调节剂。

Description

二氢吡唑GPR40调节剂
对相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2012年11月16日提交的美国临时申请61/727,262的优先权，通过引用将其全部内容引入到本申请中。
技术领域
本申请提供新颖的作为GPR40G蛋白偶联受体调节剂的经羧酸取代的二氢吡唑化合物及其类似物、含有它们的组合物和使用它们例如用于治疗或预防糖尿病及相关病状的方法。
背景技术
糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症及发病率。糖尿病的最常见类型2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足相关的渐增胰岛素抗性。已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。已知β细胞中所表达的G-蛋白偶联受体(GPCR)响应血浆葡萄糖水平的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))为膜结合FFA受体，其优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达并介导中链到长链脂肪酸诱导的胰岛素分泌。GPR40还在其中活化促进例如GLP-1、GIP、CCK和PYY等肠促胰岛素激素的分泌的肠内分泌细胞中表达。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的医疗负担，GPR40调节剂化合物有希望发挥肠促胰岛素效应以促进GSIS及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
本申请涉及新颖的具有调节GPR40的能力的取代的二氢吡唑化合物。因此，上述化合物潜在地可用于治疗或预防糖尿病及相关病状。
发明内容
本申请提供可用作GPR40调节剂的取代的二氢吡唑化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本申请还提供用于制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法和中间体。
本申请还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本申请化合物可用于治疗和/或预防与GPR40相关的多种疾病或障碍，例如糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病。
本申请化合物可用在疗法中。
本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防与GPR40相关的多种疾病或障碍的药物。
本申请化合物可单独使用、与本申请其它化合物联用或与一种或多种其它药剂联用。
本申请其它特征和优点通过以下详细描述和权利要求书而将是明显的。
附图说明
本申请通过参考下述附图来说明。
图1显示来自实施例81异构体2与BMS DPP4i的急性组合研究的大鼠的葡萄糖波动曲线。
图2显示来自实施例81异构体2与BMS DPP4i的急性组合研究的对大鼠给药后的血浆GLP-1水平。
具体实施方式
I.本申请化合物
在第一个方面，本申请尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含有碳原子、在环B中所示的氮原子和0-1个选自N、O和S的额外杂原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2R9、SO2R9、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、取代有0-1个R12的C1-4卤代烷基、取代有0-1个R12的C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R12的-(CH2)m-C3-6碳环和-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-1个R12；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含有碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、CON(C1-4烷基)2、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)、-(O)n-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4独立地选自：H、取代有0-1个Rc的C1-6烷基、C1-6烷氧基和取代有0-2个Rc的-(CH2)m-C3-6碳环；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R8独立地选自：H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-(取代有0-2个R10的C3-6环烷基)和-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)；
R10和R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
Rc在每次出现时独立地选自：OH、C1-4烷氧基、卤素、CF3、OCF3和CN；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在第二个方面，本申请提供式(1a)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-3个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：CF3、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph和嘧啶-2-基；
R4独立地为C1-4烷基或环丙基甲基；
R5在每次出现时独立地为卤素；且
R6在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在第三个方面，本申请提供第一个方面的化合物，其中排除第二个方面的化合物。
在第四个方面，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中R4a为氢且R8为氢，所述化合物的特征还在于式(II)：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含有碳原子和在环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和苄基；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含有碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)和-(O)n-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-6烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-6碳环)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的萘基)和-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R10和R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在第五个方面，本申请提供第四个方面的化合物，其中排除第二个方面的化合物。
在第六个方面，本申请包括在第一个、第三个、第四个和第五个方面中任何一个的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立地选自：键、O、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地选自：
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个R12的C1-4烷氧基和苄基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2Ph、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基(benzoxy)、噁唑基、1-C1-4烷基-吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基、嘧啶基、-O-嘧啶基和其中所述环部分各自取代有0-2个R10；
R4独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和-(CH2)m-C3-6碳环；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、取代有0-1个OH的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、苄基和噁唑基。
在第七个方面，本申请提供式(1b)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-3个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：CF3、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph和嘧啶-2-基；
R4独立地为C1-4烷基或环丙基甲基；
R5在每次出现时独立地为卤素；
R6在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在第八个方面，本申请提供第一个方面的化合物，其中排除第七个方面的化合物。
在第九个方面，本申请包括在第一个、第三个、第四个、第五个、第六个和第八个方面中任何一个的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
在第十个方面，本申请包括在第一个、第三个、第四个、第五个、第六个、第八个和第九个方面中任何一个的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；
环A为
环B独立地选自：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基、取代有0-2个R6的吡啶基、取代有0-2个R6的吡嗪基、取代有0-2个R6的嘧啶基、取代有0-2个R6的噻唑基、
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷氧基、苄基和四唑基甲基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、1-C1-4烷基-吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基、嘧啶基和-O-嘧啶基；其中所述苯基、苄基、苯氧基和吡啶基各自取代有0-2个R10；
R4独立地为C1-4烷基或-CH2-C3-6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、苄基和噁唑基；
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和CO2(C1-2烷基)；且
R12独立地选自：OH、CN和C1-4烷氧基。
在第十一个方面，本申请包括在第一个、第三个、第四个、第五个、第六个、第八个、第九个和第十个方面中任何一个的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X为O；
环A为
环B独立地选自：
R2在每次出现时独立地选自：卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基；
R3独立地选自：CN、C1-4卤代烷基、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph、3-卤素-4-卤素-Ph、3-CN-4-CN-Ph和嘧啶基；
R4独立地为C1-4烷基或-CH2-C3-6环烷基；
R5独立地为卤素或C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环戊氧基和噁唑基；且
R12独立地选自：OH、CN和C1-4烷氧基。
在第十二个方面，本申请提供选自示例性实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个方面，本申请提供选自任何亚组列表化合物的化合物或来自在上述任何一个方面的范围内的示例性实施例的单个化合物。
在另一个方面，本申请包括式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含有碳原子、在环B中所示的氮原子和0-1个选自N、O和S的额外杂原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2R9、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
两个R2基团可与它们所连接的碳原子一起组合形成桥接环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、CON(C1-4烷基)2、-(O)n-(CH2)m-苯基、-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述苯基和杂芳基取代有0-2个R10；
R4独立地选自：H、取代有0-1个Rc的C1-4烷基和取代有0-2个Rc的-(CH2)m-C3-6碳环；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-6烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R8独立地选自：H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-(CH2)m-苯基；
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2和CO2(C1-4烷基)；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
Rc在每次出现时独立地选自：OH、C1-4烷氧基、卤素、CF3、OCF3和CN；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在另一个方面，本申请提供式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含有碳原子和在环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基；
两个R2基团可与它们所连接的碳原子一起组合形成桥接环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、苯氧基和杂芳基取代有0-2个R10；
R4独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-6烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(CH2)m-(C3-6环烷基)、-O(CH2)m-(C3-6环烷基)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的苯基)、-O(CH2)m-(取代有0-2个R7的苯基)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的萘基)和-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2和CO2(C1-4烷基)；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；且
m在每次出现时独立地为0、1或2。
在另一个方面，本申请包括式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立地选自：键、O、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地选自：
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-4烷基)-Ph、苄基、苯氧基、噁唑基、嘧啶基和
R4独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和-(CH2)m-C3-6碳环；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、取代有0-1个OH的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CH2OH、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6环烷基和苄基。
在另一个方面，本申请提供式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
在另一个方面，本申请提供式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，
X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；
环A为
环B独立地选自：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基、取代有0-2个R6的吡啶基或取代有0-2个R6的吡嗪基；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、C1-4烷氧基、CF3、CF2CF3、苯基、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph、3-卤素-4-卤素-Ph、3-CN-4-CN-Ph、苄基、苯氧基和嘧啶-2-基；
R4独立地为C1-4烷基或-CH2-C3-6环烷基；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、CF3、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-O-C3-6环烷基。
在另一个方面，本申请提供式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X为O；
环A为
环B独立地选自：
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基；
R3独立地选自：CF3、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph、3-卤素-4-卤素-Ph、3-CN-4-CN-Ph和嘧啶-2-基；
R4独立地为C1-4烷基或-CH2-C3-6环烷基；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基和环戊氧基。
在另一个方面，本申请包括式(IIIa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基；
R2独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：CF3、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph和嘧啶-2-基；
R4独立地为C1-4烷基或环丙基甲基；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，X独立地选自：键、O、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O。
在另一个实施方案中，X独立地选自：O、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、CH2O和CH2CH2O。
在另一个实施方案中，X为O。
在另一个实施方案中，X独立地选自：CH2、CH2CH2和CH(C1-4烷基)。
在另一个实施方案中，X独立地选自：CH2O和CH2CH2O。
在另一个实施方案中，环A独立地为
在另一个实施方案中，环A独立地为
在另一个实施方案中，环A独立地为
在另一个实施方案中，环A独立地为
在另一个实施方案中，环A独立地为
在另一个实施方案中，环A独立地为
在另一个实施方案中，环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含有碳原子和在环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；
在另一个实施方案中，环B独立地选自：
在另一个实施方案中，环B独立地选自：
在另一个实施方案中，环B独立地为
在另一个实施方案中，环B独立地为
在另一个实施方案中，环B独立地为
在另一个实施方案中，R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
在另一个实施方案中，R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
在另一个实施方案中，R1独立地为取代有0-3个R6的苯基、取代有0-2个R6的吡啶基或取代有0-2个R6的吡嗪基。
在另一个实施方案中，R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基。
在另一个实施方案中，R1为取代有0-3个R6的苯基。
在另一个实施方案中，R1为取代有0-2个R6的吡啶基。
在另一个实施方案中，R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基。
在另一个实施方案中，R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基。
在另一个实施方案中，R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基。
在另一个实施方案中，R2在每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷基；
在另一个实施方案中，两个R2基团可与它们所连接的碳原子一起组合形成桥接环。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、苯氧基和杂芳基取代有0-2个R10。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-4烷基)-Ph、苄基、苯氧基、噁唑基、嘧啶基和
在另一个实施方案中，R3独立地选自：H、卤素、CN、C1-4烷氧基、CF3、CF2CF3、苯基、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph、3-卤素-4-卤素-Ph、3-CN-4-CN-Ph、苄基、苯氧基和嘧啶-2-基。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：H、卤素、CN、C1-4烷氧基、CF3和CF2CF3。
在另一个实施方案中，R3为CN、CF3和CF2CF3。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：苯基、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph、3-卤素-4-卤素-Ph、3-CN-4-CN-Ph、苄基、苯氧基和嘧啶-2-基。
在另一个实施方案中，R4独立地为C1-4烷基或-CH2-C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R4为C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R4独立地为-CH2-C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、取代有0-1个OH的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CH2OH、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6环烷基和苄基。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、CF3、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-O-C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，R1为取代有0-3个R6的苯基。
在另一个实施方案中，R1为取代有0-2个R6的苯基。
在另一个实施方案中，R1为取代有0-1个R6的苯基。
在另一个实施方案中，R1为取代有0-2个R6的吡啶基。
在另一个实施方案中，R1为取代有0-1个R6的吡啶基。
在另一个实施方案中，R2独立地为卤素。
在另一个实施方案中，R2独立地为C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R3为CF3。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph和嘧啶-2-基。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph和2-卤素-4-CN-Ph。
在另一个实施方案中，R4为C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R4为环丙基甲基。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，本申请化合物具有≤10μM的hGPR40 EC50值。
在另一个实施方案中，本申请化合物具有≤5μM的hGPR40 EC50值。
在另一个实施方案中，本申请化合物具有≤1μM的hGPR40 EC50值。
在另一个实施方案中，本申请化合物具有≤0.5μM的hGPR40 EC50值。
在另一个实施方案中，本申请化合物具有≤0.2μM的hGPR40 EC50值。
在另一个实施方案中，本申请化合物具有≤0.1μM的hGPR40 EC50值。
II.本申请其它实施方案
在另一个实施方案中，本申请提供组合物，其包含至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物的方法。
在另一个实施方案中，本申请提供用于制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物的中间体。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其还包含一种或多种其它治疗剂。本申请一种或多种其它治疗剂的实例包括但不限于抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
在优选的实施方案中，本申请提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和“BMS DPP4i”的成员)和/或钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如选自达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)和瑞格列净(remagliflozin)的成员)。
在优选的实施方案中，本申请提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如DPP4抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀和“BMS DPP4i”的成员)。
在优选的实施方案中，本申请提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如SGLT2抑制剂(例如选自达格列净、卡格列净、依帕列净和瑞格列净的成员)。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防与GPR40相关的多种疾病或障碍的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
可根据本申请预防、调节或治疗的与GPR40活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂障碍(dislipidemia)、血脂异常(dyslipidemia)、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症、神经变性疾病、认知损伤、痴呆和例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)及肝硬化等肝病。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂异常、高血压和认知损伤的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防糖尿病的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防高血糖症的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防肥胖症的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防血脂异常的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防高血压的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防认知损伤的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用在疗法中的本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于在疗法中用于治疗和/或预防与GPR40相关的多种疾病或障碍的本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请还提供本申请化合物用于制备用于治疗和/或预防与GPR40相关的多种疾病或障碍的药物的用途。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防与GPR40相关的多种疾病或障碍的方法，其包括：向有此需要的患者给药治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂为本申请化合物。优选地，第二治疗剂为，例如DPP4抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀的成员)。
在另一个实施方案中，本申请提供同时、分开或依序用在疗法中的本申请化合物和一种或多种其它治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本申请提供同时、分开或依序用于治疗和/或预防与GPR40相关的多种疾病或障碍的本申请化合物和一种或多种其它治疗剂的组合制剂。
如果需要时，本申请化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂联用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本申请GPR40受体调节剂联用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本申请GPR40受体调节剂联用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR40受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于DPP4抑制剂(例如西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和维格列汀)；双胍类(例如二甲双胍和苯乙双胍)；磺酰基脲类(例如格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide))；葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))；PPARγ激动剂，例如噻唑烷二酮类(例如罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))；PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)和阿格列扎(aleglitazar))；葡糖激酶活化剂；GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821和APD597)；GPR120受体调节剂(例如如在Shimpukade,B.etal.J.Med.Chem.2012,55(9),4511-4515中所述)；SGLT2抑制剂(例如达格列净、卡格列净、依帕列净和瑞格列净)；MGAT抑制剂(例如如在Barlind,J.G.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23(9),2721-2726；或US20130143843A1中所述)；胰淀素(amylin)类似物(例如普兰林肽(pramlintide))和/或胰岛素。
本申请GPR40受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂联用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本申请GPR40受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂和/或减肥剂联用，所述降低食欲剂和/或减肥剂为例如安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、奥利司他(orlistat)、***(sibutramine)、氯卡色林(lorcaserin)、普兰林肽、托吡酯(topiramate)、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、纳曲酮(naltrexone)、胰淀素肽、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替司他(cetilistat)、5HT2c受体调节剂等。本申请GPR40受体调节剂还可与胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))联用，所述药剂可经由注射、鼻内或通过经皮或含服装置给药。
本申请可以其它具体形式实施，而并不背离其精神或必要特征。本申请涵盖本文所提及的本申请优选方面的所有组合。应当理解的是，本申请任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案或多个实施方案来描述其它实施方案。还应当理解的是，实施方案的每一个别要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
III.化学
在说明书和所附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本申请范围内。所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环***等的许多几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本申请内。本申请描述了本申请化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本申请化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。光学活性形式可如下制备：拆分外消旋形式或从光学活性原料合成。用于制备本申请化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本申请部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过层析或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本申请最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本申请范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本申请异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本申请化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本申请内。
本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直-链饱和脂族烃基团。例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代的或取代的(其中至少一个氢被另一个化学基团替代)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定碳原子数和一个或多个、优选地一个至两个碳-碳双键(其可存在于沿链的任一稳定点处)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥进行连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个卤素的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个氟原子的支链和直-链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环、二环或多环***。例如，“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环状烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
本文所用的“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意欲指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或二环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环，其中任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。上述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环还包括在碳环的定义内(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个、优选地一个至三个碳原子连接两个非相邻碳原子时，则产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
本文所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基团”意欲指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定的9元或10元碳环***。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元碳环。二环碳环基团可在任一碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基团可在任一碳上被取代。二环碳环基团的实例为，但不限于，萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或二环芳香族烃，其包括例如苯基和萘基。芳基部分是公知的且述于例如Hawley’s Condensed Chemical Dictionary(13th ed.),R.J.Lewis,ed.,J.Wiley&Sons,Inc.,New York,1997中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
本文所用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任一上文所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地发生氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实施例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基和呫吨基。本申请还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
5元至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。
5元至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。本申请还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本文所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意欲指稳定的9元或10元杂环***，其含有两个稠合环且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在所述两个稠合环中，一个环为5-或6元单环芳香族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自稠合至第二环。第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元单环，且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时第一环并非苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。
二环杂环基团的实例为，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
本文所用的术语“芳香族杂环基团”或“杂芳基”意欲指包括至少一个例如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代的或未取代的。所述氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。所述氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5元至6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。
本文所用的术语“芳香族杂环基团”或“杂芳基”意欲指包括至少一个例如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代的或未取代的。所述氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。所述氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5元至6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选地一个至三个原子(即C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
术语“抗衡离子”为用于代表带负电荷物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根)或带正电荷物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4))等。
在环结构内使用虚线环时，其表明所述环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
本文所用的术语“胺保护基团”意指在有机合成技术中已知用于保护胺基团的任何基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的上述胺保护基团包括Wuts,P.G.M.and Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis,4th Edition,Wiley(2007)and ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.3,Academic Press,New York(1981)中列举的那些，通过引用的方式将披露内容并入本文中。胺保护基团的实例包括但不限于以下类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；及三烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
本文中所用的术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本申请化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本申请其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则上述取代基可键合至该环上的任一原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则上述取代基可经由该取代基中的任一原子来键合。
取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
短语“药用”在本文中用于是指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症并与合理的益处/风险比相称。
本文所用的“药用盐”是指本申请化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药用盐包括由(例如)无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，上述常规无毒盐包括衍生自例如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由例如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本申请药用盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合碱或酸反应来制备上述盐；通常，优选如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,Allen,L.V.Jr.,Ed.；Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，通过引用的方式将其披露内容并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本申请范围和精神内的前药为在活体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物。前药的各种形式是本领域中公知的。上述前药衍生物的实例可参见：
a)Design of Prodrugs,Bundgaard,H.,ed.,Elsevier(1985),and Methods inEnzymology,112:309-396,Widder,K.et al.,eds.,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter 5,“Design and Application of Prodrugs,”ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.et al.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.et al.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；和
f)Rautio,J(Editor).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods andPrinciples in Medicinal Chemistry),Vol 47,Wiley-VCH,2011。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在机体中自身水解以产生式I化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选地口服给药上述前药。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和头孢菌素技术中的其它公知的生理学上可水解酯。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。
前药的制备是本领域中公知的，且述于例如King,F.D.,ed.,MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(2nd edition,reproduced,2006)；Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and ProdrugMetabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,ed.,The Practice of Medicinal Chemistry,3rdedition,Academic Press,San Diego,CA(2008)中。
本申请还包括本申请同位素标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数与在自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子替代。适于包含在本申请化合物中的同位素的实例包括如下元素的同位素：氢，例如2H(也表示为用于氘的’D’)和3H；碳，例如11C、13C和14C；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O。本申请某些同位素标记化合物(例如引入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入且易于检测而尤其可用于此目的。用例如氘(2H)等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如活体内半衰期延长或剂量要求降低，且因此在某些环境下可优选。用正电子发射同位素(例如11C、15O、18F和13N)取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检查底物受体占据情况。本申请同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或者可通过与本文所述方法类似的方法使用适当的同位素标记试剂替代以其它方式使用的未经标记试剂来制备。
术语“溶剂化物”意指本申请化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一种或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可以规则配置和/或无序配置存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物。实例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
本申请所用的缩写定义如下：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter或microliters)，“N”表示当量浓度(Normal)，“M”表示摩尔浓度(Molar)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/立方英寸，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“水溶液”，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧佛豪瑟效应光谱(nuclear Overhauser effect spectroscopy)，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹(hertz)，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Hex 己烷
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
i-PrOH或IPA 异丙醇
AcOH或HOAc 乙酸
Ag2CO3 碳酸银
AgOAc 乙酸银
ADDP 1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DBAD 偶氮二甲酸二叔丁酯
PPh3 三苯基膦
PBu3 三丁基膦
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
cDNA 互补DNA
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O ***
AlCl3 氯化铝
Boc 叔丁基氧基羰基
DCM 二氯甲烷
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KCN ***
mCPBA或m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Pd/C 钯/炭
PhSO2Cl 苯磺酰氯
i-Pr2NEt 二异丙基乙基胺
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Sphos 2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯
Sphos预催化剂 (2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]氯化钯(II)-甲基-叔丁基醚加合物
LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
9-BBN 9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
BBr3 三溴化硼
H2O2 过氧化氢
DIEA或许尼希碱 N,N-二异丙基乙胺
PS 聚苯乙烯
SiO2 氧化硅
SnCl2 氯化锡(II)
1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)
L-selectride 三仲丁基硼氢化锂
TBAF 四正丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TMSCl 氯三甲基甲硅烷
TBSOTf 三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
KOAc 乙酸钾
MgSO4 硫酸镁
MsCl 甲磺酰氯
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
LG 离去基团
PG 保护基团
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本申请化合物。可使用下述方法及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本申请化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。在适于所用试剂和物质且适于所要实现转化的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域技术人员应当理解的是，分子上存在的官能团应与所提出的转化保持一致。有时这需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定程序方案而非另一种以获得本申请期望化合物。
可使用此部分中所述的反应和技术来制备本申请新颖化合物。同样，在下文所述合成方法的说明中，应当理解的是，所有提出反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理程序)均选择用于该反应的标准条件，所述条件应由本领域技术人员容易地识别。对本领域技术人员显而易见的是与反应条件相容的取代基的限制，然后必须使用替代方法。
合成
可通过在下列方案和工作实施例中所述的示例性方法和本领域技术人员所使用的相关公开文献程序来制备式(I)化合物。用于这些反应的示例性试剂和程序呈现于下文和工作实施例中。下文方法中的保护和去保护可通过本领域中熟知的程序来实施(例如参见Wuts,P.G.M.and Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis,4thEdition,Wiley(2007))。有机合成和官能团转变的一般方法参见：Trost,B.M.andFleming,I.,eds.,Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991)；Smith,M.B.and March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.6th Edition,Wiley&Sons,New York,NY(2007)；Katritzky,A.R.and Taylor,R.J.K.,eds.,Comprehensive Organic Functional GroupsTransformations II,2nd Edition,Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,NY(1999)及其中的参考文献。
合成各种用作原料制备本申请化合物的取代二氢吡唑化合物的方法是本领域中公知的。用于制备二氢吡唑物质的方法的实例参见以下参考文献及其中的引文：Katritzkyet al.,eds.,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Pergamon Press Inc.,New York(1996)；Sibi,M.P.et al.,Organic Letters,11(23):5366(2009)；Sibi,M.P.et al.,J.Am.Chem.Soc.127(23):8276(2005)；Manyem,S.et al.,J.Comb.Chem.9:20(2007)；Garanti,L.et al.,Tetrahedron:Asymmetry,13:1285(2002)；Molteni,G.Tetrahedron:Asymmetry,15:1077(2004)；Benassuti,L.D.et al.,Tetrahedron,60:4627(2004)；Shimizu,T.et al.Bull.Chem.Soc.Jpn.,57:787(1984)。
式(I)化合物可如方案1中所显示来制备。将含有LG(例如＝F、Cl、Br等)的肼A用三氟乙酸酐转化成酰肼B，接着用苯基磺酰基氯处理，形成腙酰氯C。腙酰氯C可与α,β-不饱和羰基化合物(其中Y为例如(4S)-苯基噁唑烷酮等手性助剂或烷氧基)经受[3+2]环加成，得到方案1中所示的二氢吡唑D。D中的羰基经由还原剂(例如NaBH4或LiBH4)的还原，得到羟基E。E的羟基经由(例如)甲磺酰氯的活化并用氰化物试剂(例如***、***或三甲基氰硅烷)的替换，得到腈F。腈F可通过酸性甲醇解转化成甲酯G。中间体G可通过金属催化的硼烷化(例如通过Pd(dppf)Cl2催化)转化成硼酸酯H。H中的硼酸酯基团经由用(例如)H2O2氧化的裂解，得到酚M。L(合成示于下文)中的羟基与酚M经由(例如)PBu3和ADDP、或者PPh3和DEAD、或者PPh3和DBAD的替换生成中间体N。中间体N可通过水解经由氢氧化物试剂(例如LiOH或NaOH)转化成式(I)化合物。中间体L可由胺J合成。胺J经由金属催化的胺化或SNAr反应(例如Pd(0)、Cu(I)或热与碱)转化成中间体K。K中的X基团经由(例如)甲苯磺酰氯的活化，得到中间体L。
方案1
可替换地，式(I)化合物可以胺O起始来合成；用MeI处理O，得到铵盐P。利用R1NH2和碱将P转化成Q(例如David R.Tortolani,Michael A.Poss,Oganic Letters,1999,Vol.1,No.8,1261-1263中所述)，接着用还原剂(例如L-selectride)处理，形成方案2中所示的醇S。例如经由甲磺酰氯，将S中的羟基转换成离去基团，得到中间体L。可根据方案1中所述的合成步骤，将中间体L转化成式(I)化合物。
方案2
可替换地，如方案3所示，式(I)化合物可如下合成：使T与U进行偶联，经由金属催化的胺化或SNAr反应(例如Pd(0)、Cu(I)或热与碱)，得到中间体V。对V进行酸介导的去保护，接着进行烯烃化(例如维悌希反应(Wittig reaction)(例如甲基三苯基溴化鏻和nBuLi)),形成烯烃W。用Pd(dppf)Cl2和9-BBN处理，使W与F进行偶联，生成Y。通过酸性甲醇解可将腈Y转化成甲酯N。中间体N可通过水解经由氢氧化物试剂(例如LiOH或NaOH)转化成式(I)化合物。
方案3
可替换地，式(I)化合物可如下合成：使中间体C与取代的丙烯酸酯AA在Ag盐存在下进行反应，得到方案4中所示的二氢吡唑AB。可经由(例如)LiOH将甲酯AB水解，得到羧酸AC。可经由Arndt-Eistert同系化(homologation)将羧酸AC转化成酯AD。可根据方案1或方案3中所述的合成步骤，将中间体AD转化成式(I)化合物。
方案4
本文中所述的本申请化合物可具有不对称中心。例如，如下文所示，式(I)或式(II)中的手性碳原子以S或R构型存在。
因此，每一式(I)或式(II)化合物的立体异构体构型均视为本申请部分。在未指示中间体或最终化合物的立体化学的结构中，其未经测定。
IV.生物学
糖尿病是一种在世界范围内影响超过1亿人的严重疾病。其被诊断为一组特征为导致血糖升高的葡萄糖体内平衡异常的病症。糖尿病为具有内在相关的代谢、血管和神经病学组成部分(component)的综合征。代谢异常的特征通常为高血糖症和由胰岛素分泌缺乏或减少和/或胰岛素分泌失效引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢变化。血管综合征由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经***异常也是糖尿病综合征的部分。显著地，糖尿病是由疾病造成的全球死亡的第四主要病因，是发达国家肾衰竭的最大病因，是工业化国家视力丧失的主要病因，且在发展中国家的流行率增加最快。
占糖尿病病例90％的2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足相关的增加的胰岛素抗性。尚未完全了解β细胞继发性衰竭的原因。已假设易于引起对胰岛分泌不足的获得性胰岛损伤或耗竭和/或遗传因素。
已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。尽管葡萄糖已识别为来自β细胞的胰岛素分泌的主要刺激剂，但例如氨基酸、激素和FFA等其它刺激物也调控胰岛素分泌。因此，在正常环境下，响应食物摄取的来自β细胞的胰岛素分泌是由例如葡萄糖、氨基酸和FFA等营养素和如促胰岛素胰高血糖素样肽1(GLP-1)等激素的复合刺激物诱发。还已知脂肪酸刺激若干肠饱食激素(包括胆囊收缩素(CCK)、GLP-1和肽YY(PYY))的分泌。
已知β细胞中所表达的G-蛋白偶联受体(GPCR)响应血浆葡萄糖水平的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))为优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达的膜结合FFA受体。GPR40(例如人类GPR40RefSeq mRNA ID NM_005303；例如，小鼠GPR40RefSeq mRNA ID NM_194057)为位于染色体19q13.12处的GPCR。GPR40为由中链到长链脂肪酸活化，且由此诱发信号传导级联，从而导致β细胞中[Ca2+]i的水平增加和胰岛素分泌的后续刺激(Itoh et al.,Nature,422:173-176(2003))。已显示GPR40的选择性小分子激动剂促进GSIS并减少小鼠中的血糖(Tan et al.,Diabetes,57:2211-2219(2008))。简言之，当在葡萄糖耐受性测试之前向正常小鼠或因遗传突变而易患糖尿病的小鼠给药GPR40的活化剂时，观测到葡萄糖耐受性得以改善。在这些经治疗小鼠中还观测到血浆胰岛素水平短暂增加。还已显示，GPR40激动剂恢复来自新生STZ大鼠胰脏β细胞中的GSIS，这表明GPR40激动剂将在具有受损β细胞功能和质量的糖尿病中有效。已知脂肪酸刺激若干肠饱食激素(包括胆囊收缩素(CCK)、GLP-1和肽YY(PYY))的分泌，且已显示GPR40与分泌上述激素的细胞共位(Edfalk et al.,Diabetes,57:2280-2287(2008)Luo et al.PLOSone,7:1-12(2012))。还已知脂肪酸在神经元发育和功能中起作用，且已报导GPR40为脂肪酸对神经元的效应的潜在调节剂(Yamashima,T.,Progress in Neurobiology,84:105-115(2008))。
考虑到世界范围内受2型糖尿病折磨的患者群体的增加，业内需要有效且具有极少不良事件的新颖疗法。为借助增强的血糖控制来降低2型糖尿病的医疗负担，在此研究本申请GPR40调节剂化合物促进GSIS的促胰岛素效应及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
术语“调节剂”是指具有以下能力的化学化合物：增强(例如“激动剂”活性)或部分地增强(例如“部分激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性或“反向激动剂”活性)生物活性或过程(例如酶活性或受体结合)的功能性质；所述增强或抑制可取决于具体事件(例如信号转导路径的活化、受体内化)的发生，和/或可仅在特定细胞类型中表现。
还期望且优选地寻找与已知抗糖尿病剂相比在一种或多种以下种类中具有有利和改善特性的化合物，所述种类的特性以实例给出且并不意欲具有限制性：(a)药物动力学性质，包括口服生物可用度、半衰期和清除率；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血液药物浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因素；(g)降低不良副作用的可能的因素，包括对其它生物靶标的选择性；及(h)改善治疗指数且具有较小低血糖症倾向。
本文所用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
本文所用的术语“受试者”是指可潜在地受益于GPR40调节剂治疗的任何人类或非人类有机体。示例性受试者包括具有代谢疾病风险因素的任何年龄的人类。常见风险因素包括但不限于年龄、性别、体重、家族史或胰岛素抗性体征(例如黑色棘皮病、高血压、血脂异常或多囊性卵巢综合征(PCOS))。
本文所用的“治疗”涵盖哺乳动物(具体地为人类)中疾病状态的治疗，且包括：(a)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)减轻所述疾病状态，即使该疾病状态消退。
本文所用的“预防”涵盖哺乳动物(具体地为人类)中亚临床疾病状态的预防性治疗，其旨在减小发生临床疾病状态的概率。基于已知与一般群体相比增加患有临床疾病状态的风险的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。将初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的个体，而将二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。
本文所用的“风险减小”涵盖降低临床疾病状态发生机率的疗法。由此，初级和二级预防疗法为风险减小的实例。
“治疗有效量”意欲包括在单独或组合给药时可有效调节GPR40和/或预防或治疗本文所列病症的本申请化合物的量。当应用于组合时，该术语是指得到预防性或治疗效应的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药还是同时给药。
体外GPR40测定
基于FDSS的细胞内钙测定
使用pDEST 3×flag基因表达***生成表达GPR40的细胞系并将其在包含以下组分的培养基中培养：F12(Gibco编号11765)、10％剥夺脂质的胎牛血清、250μg/mL博来霉素(zeocin)和500μg/mL G418。为实施基于荧光成像板读数仪(FLIPR)的钙通量测定来测量细胞内Ca2+反应，以20,000个细胞/20μL培养基/孔的密度将表达GPR40的细胞平铺在384孔板(BD Biocoat编号356697)上的酚红和无血清DMEM(Gibco编号21063-029)中并温育过夜。使用BD试剂盒编号80500-310或80500-301，在37℃利用20μL/孔具有1.7mM丙磺舒(probenecid)和Fluo-3的汉克斯缓冲盐溶液(Hank’s buffered salt solution)将细胞温育30min。将化合物溶解在DMSO中并用测定缓冲液稀释至期望浓度并以3×溶液(20μL/孔)添加至细胞中。运行荧光/发光读数仪FDSS(Hamamatsu)来读取细胞内Ca2+响应。
在上文所述的人类GRP40体外测定中测试下文中披露的示例性实例，且发现所述实例均具有hGRP40调节活性。
HEK293/GPR40诱导型细胞系中的GPR40 IP-One HTRF测定
使用稳定地经四环素诱导型人类、小鼠或大鼠GPR40受体转染的人类胚胎肾HEK293细胞确立人类、小鼠和大鼠GPR40介导的细胞内IP-One HTRF测定。在含有DMEM(Gibco目录编号12430-047)、10％合格的FBS(Sigma，目录编号F2442)、200μg/ml潮霉素(Invitrogen，目录编号16087-010)和1.5μg/ml杀稻瘟菌素(Invitrogen，目录编号R210-01)的生长培养基中常规培养细胞。将约1200万个至1500万个细胞置于具有生长培养基的T175组织培养摇瓶(BD Falcon 353112)中并在37℃利用5％CO2温育16-18小时(过夜)。翌日，用含有1000ng/mL四环素(Fluka Analytical，目录编号87128)的生长培养基交换测定培养基，以在具有5％CO2的37℃温育器将GPR40表达诱导18-24小时。诱导后，用PBS(Gibco，目录编号14190-036)洗涤细胞并用Cell Stripper(Cellgro，目录编号25-056-CL)进行分离。将10-20mL生长培养基加到摇瓶中，且将细胞收集于50mL管(Falcon，目录编号352098)中并以1000RPM旋转5分钟。抽吸培养基，且将细胞再混悬于10mL来自Cisbio IP-One试剂盒(Cisbio，目录编号62IPAPEJ)的1×IP-One刺激缓冲液中。将细胞稀释至在刺激缓冲液中的1.4×106个细胞/mL中。
通过BioCel(Agilent)将测试化合物在REMP测定板(Matrix目录编号4307)中的DMSO中进行3倍11点连续稀释。将化合物转移至Echo板(LABCYTE，目录编号LP-0200)中，且通过Echo acoustic纳米分配器(LABCYTE，型号ECHO550)将20nL稀释的化合物转移至测定板(来自Perkin Elmer的proxi-plate，目录编号6008289)中。然后通过Thermo(SN 836330)Combi Drop将14μL稀释的细胞加到该测定板中并在室温温育45分钟。然后将3μL与来自Cisbio IP-One试剂盒的染料D2偶联的IP1加到该测定板中，接着加入3μL来自该试剂盒的Lumi4TM-Tb穴状化合物(cryptate)K。将该板在室温再温育1小时，然后在Envision(PerkinElmer型号2101)上以HTRF方案读数。以测试化合物的活化百分比(100％＝最大响应)对测试化合物在一定浓度范围内的活化数据绘图。针对背景进行校正[(低对照的样品读数平均值)/(高对照的平均值-低对照的平均值)](低对照为不具有任何化合物的DMSO)后，测定EC50值。EC50被定义为产生50％最大响应的测试化合物浓度并使用4参数逻辑方程拟合数据来进行量化。以0.625μM的最终浓度相对于BMS标准参考化合物计算所观测到的最大Y值(Ymax％)。
在上文所述人类GRP40体外测定中测试一些下文中所披露的示例性实施例，且发现所述实施例均具有hGRP40调节活性(报导为hGPR40 IP1 EC50)。
体内GPR40测定
急性口服葡萄糖耐量测试
将10周龄的C57BL6小鼠单独圈养并在研究当天禁食5小时。自带切口尾部实施尾部静脉取样，以获得血浆样品。在t＝0时获取基线血浆样品。利用与葡萄糖(2g/kg)共给药的媒介物或化合物口服治疗小鼠。其后在20min、40min、60min、120min和180min时自经治疗小鼠的尾部取样，提供用于生成葡萄糖波动曲线的数据，由所述曲线生成0-180min血糖波动图。曲线下面积(AUC)允许评估通过化合物治疗造成的葡萄糖降低。将血液样品收集在经EDTA处理的管(microvette CB300,Sarstedt,Numbrecht,Germany)中，储存在冰上并以6000rpm旋转10分钟。在同一天使用AU680临床化学分析仪(Beckman Coulter,Brea,CA)分析血浆葡萄糖。统计学分析用邓尼特事后检验(Dunnett’s post hoc test)的单因素ANOVA或双因素斯氏t检验(two-way student’s t test)(如果适宜)。小于0.05的P值视为统计学显著。葡萄糖减少被报导为相对于媒介物治疗组的AUC(0-180min)变化％。例如，“急性口服葡萄糖耐量：在0.3mg/kg下-50％”代表上文所述研究的结果，因此给药0.3mg/kg的指定实例导致相对于媒介物治疗动物葡萄糖AUC(0min至180min)减少50％。
大鼠中的急性口服葡萄糖耐量测试
使用雄性Sprague Dawley大鼠(CRL,Wilmington MA)。将大鼠送至动物饲养所并适应1周。使大鼠在研究前一晚自下午5时开始禁食。在研究时禁食过夜的大鼠为180-200克。实施尾部静脉取样以获得基线血浆样品。基于通过Accu-chek血糖测计仪(Roche,Indianapolis,IN)测定的禁食血浆葡萄糖读数将大鼠随机分至治疗组。以4mL/Kg体重，用40％PEG400(Sigma,St.Louis,MO)、10％Cremophore(Sigma,St.Louis,MO)和50％蒸馏水，用或不用化合物向大鼠给药。对于接受与GPR40激动剂组合的BMS DPP4i的大鼠，通过共给药化合物来实施给药。在化合物给药后1小时收集血浆样品，以测定在BMS DPP4i存在和不存在下葡萄糖和活性GLP-1水平的基线变化。其后自尾部静脉取样提供时间点数据，来计算AUC0-120’葡萄糖作为2小时葡萄糖降低效力的标记物。将血液样品收集在经EDTA处理的管(microvette CB300,Sarstedt,Numbrecht,Germany)中，储存在冰上并以6000rpm旋转10分钟。在同一天使用AU680临床化学分析仪(Beckman Coulter,Brea,CA)分析血浆葡萄糖。统计学分析用邓尼特事后检验(Dunnett’s post hoc test)的单因素ANOVA或双因素斯氏t检验(two-way student’s t test)(如果适宜)。小于0.05的P值视为统计学显著。葡萄糖减少被报导为相对于媒介物治疗组的AUC(0-120min)变化％。禁食激素响应为给药后1小时相对于基线水平的差异。通过ELISA(Millipore,Billerica,MA)测量活性GLP-1水平(GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37))。
BMS DPP4i-参考化合物
BMS DPP4i披露在Simpkins,L.et al.Bioorganic Medicinal ChemistryLetters 2007,17(23),6476-80(化合物48)和WO2005012249(实施例3)中。BMS DPP4i具有下式：
如图1和图2中所示，以10mg/kg向大鼠单独并与本申请实施例81异构体2组合给药BMS DPP4i。如图1中所示，BMS DPP4i与实施例81异构体2的组合在口服葡萄糖耐受性测试期间所展示的血浆葡萄糖减少大于单独的实施例81异构体2或BMS DPP4i。如图2中所示，BMS DPP4i与实施例81异构体2的组合在口服葡萄糖耐受性测试期间所显示的活性GLP-1增加大于单独的实施例81异构体2或BMS DPP4i。
本申请化合物具有作为GPR40调节剂的活性，且由此可用于治疗与GPR40活性相关的疾病。经由调节GPR40，本申请化合物可优选地用于调节胰岛素和/或肠激素(例如GLP-1、GIP、PYY、CCK和胰淀素)的产生/分泌。
因此，可向哺乳动物(优选人类)给药本申请化合物以治疗各种病状和病症，包括但不限于治疗、预防或减缓以下疾病的进展：糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各种组成病状、炎性疾病及其它疾病。因此，据信本申请化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质失调症、例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化等肝病、神经变性疾病、认知损伤、痴呆及治疗与糖尿病相关的副作用、脂质营养不良及由皮质类固醇治疗造成的骨质疏松症。
代谢综合征或“综合征X”述于以下文献中：Ford et al.,J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)和Arbeeny et al.,Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)。
GPR40在神经元细胞中表达并与脑中神经元死亡的发展和维持相关，如Yamashima,T.Progress in Neurobiology 2008,84,105-115中所述。
V.药物组合物、调配物和组合
可通过任何合适方式给药本申请化合物以用于任何上述用途，例如口服，例如锭剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微混悬液、喷雾干燥的分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；经肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或混悬液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，例如以栓剂形式。它们可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
术语“药物组合物”意指包含本申请化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、混悬剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药用载体。这些因素包括，但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及各种固体和半固体剂型。上述载体还可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.Jr.et al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2Volumes),22ndEdition(2012),Pharmaceutical Press。
当然，本申请化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，例如具体药物的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。
根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成分的日口服剂量应为约0.001mg/天至约5000mg/天，优选地为约0.01mg/天至约1000mg/天，且最优选地为约0.1mg/天至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。本申请化合物可以单一日剂量给药，或者可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1重量％至95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本申请化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物穿过60网目筛并包装成1号明胶胶囊。
典型的可注射制剂可如下制备：以无菌方式将至少一种本申请化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干并密封。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本申请范围包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本申请化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本申请化合物可单独使用、与本申请其它化合物联用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病剂或其它药学活性物质)联用。
本申请化合物可与其它GPR40调节剂或者一种或多种可用于治疗上述病症的其它合适治疗剂联用，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
如果需要时，本申请化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂联用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本申请GPR40受体调节剂联用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本申请化合物联用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR40受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于二肽基肽酶IV抑制剂(DPP4i；例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀)、双胍类(例如二甲双胍、苯乙双胍)、磺酰基脲类(例如格列本脲、格列美脲、格列吡嗪)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇)、PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、吡格列酮)、PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列扎、替格列扎、阿格列扎)、葡糖激酶活化剂(如Fyfe,M.C.T.et al.,Drugsof the Future,34(8):641-653(2009)中所述，且通过引用方式将该其并入本文中)、其它GPR40受体调节剂(例如TAK-875)、GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821、APD597)、GPR120受体调节剂(例如如Shimpukade,B.et al.J.Med.Chem.2012,55(9),4511-4515中所述)、钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净、卡格列净、依帕列净、瑞格列净)、11b-HSD-1抑制剂(例如MK-0736、BI35585、BMS-823778和LY2523199)、MGAT抑制剂(例如如Barlind,J.G.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23(9),2721-2726；或US20130143843A1中所述)、胰淀素类似物(例如普兰林肽)和/或胰岛素。关于用于治疗糖尿病的当前和新出现疗法的综述可参见：Mohler,M.L.et al.,Medicinal ReseaRch Reviews,29(1):125-195(2009),and Mizuno,C.S.et al.,Current Medicinal Chemistry,15:61-74(2008)。
式I的GPR40受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂联用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
式I的GPR40受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂联用，所述降低食欲剂为(例如)安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奥利司他、***、氯卡色林、普兰林肽、托吡酯、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素、纳曲酮、胰淀素肽、NPY Y5受体调节剂、NPY Y2受体调节剂、NPY Y4受体调节剂、西替司他、5HT2c受体调节剂等。结构I的化合物还可与胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))联用(如Habener的美国专利第5,614,492号中所披露，通过引用的方式将该专利的披露内容并入本文中)，所述药剂可经由注射、经鼻内或通过经皮或含服装置给药。关于用于治疗肥胖症的当前和新出现疗法的综述可参见：Melnikova,I.et al.,NatureReviews Drug Discovery,5:369-370(2006)；Jones,D.,Nature Reviews:DrugDiscovery,8:833-834(2009)；Obici,S.,Endocrinology,150(6):2512-2517(2009)；andElangbam,C.S.,Vet.Pathol.,46(1):10-24(2009)。
当与本申请化合物联用时，上述其它治疗剂可(例如)以那些在Physicians’DeskReference中指定、如上述专利中或由本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。
具体地，当以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于该原因，当将本申请化合物和第二治疗剂组合成单一剂量单元时，其调配法应使得尽管将活性成分组合成单一剂量单元，但仍使活性成分之间的物理性接触最小化(即减少)。例如，可对其中一种活性成分包覆肠溶性包衣。通过以肠溶性包衣包覆其中一种活性成分，可能不仅使所组合活性成分间的接触最小化，且还可能控制其中一种组分在胃肠道中的释放，以使得所述其中一种组分不在胃中释放而是在肠中释放。其中一种活性成分还可使用会影响在整个胃肠道内的持续释放且还用于使所组合活性成分间的物理性接触最小化的物质包覆。此外，可另外以肠溶性包衣包覆持续释放的组分，以使得仅在肠中释放该组分。另一方式可涉及调配组合产品，其中一种组分使用持续和/或肠释放聚合物包覆，且另一组分也使用聚合物(例如低粘度等级的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆，从而进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成阻隔与另一组分交互作用的另一个屏障(barrier)。
借助本申请，对本领域技术人员显而易见的是使本申请组合产品中各组分(无论以单一剂型给药还是在相同时间通过相同方式以分开形式给药)间的接触最小化的这些形式及其它形式。
本申请化合物可单独给药或者与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指向所治疗哺乳动物同时给药本申请化合物和一种或多种其它治疗剂。当组合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任何顺序依序给药。因此，可分开给药各组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本申请化合物还可用作涉及GPR40受体的测试或测定中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。上述化合物可提供于商品化试剂盒中以(例如)用于涉及GPR40或抗糖尿病活性的药学研究。例如，本申请化合物可用作测定中的参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。这将确保实验者适当地实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物的情形下。当研发新测定或方案时，可使用本申请化合物测试其有效性。
本申请化合物还可用于涉及GPR40的诊断测定中。
本申请还涵盖制品。本文所用的制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本申请制品包含：(a)第一容器；(b)药物组合物，其位于第一容器内，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包含：本申请化合物或其药用盐形式；及(c)药品说明书(packageinsert)，其说明所述药物组合物可用于治疗和/或预防与GPR40相关的多种疾病或障碍(如先前所定义)。在另一实施方案中，药品说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如先前所定义)以用于治疗和/或预防与GPR40相关的多种疾病或障碍。所述制品可还包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或位于其外侧。位于第一和第二容器内意指相应容器将物品容纳于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器(receptacle)。该容器可用于制造、储存、运送和/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏剂制备)或用于制造、容纳、储存或分布药物产物的任何其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选地药品说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸板或塑料)、板条箱(crate)、纸箱(carton)、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或另一连接方法物理连接至第一容器外侧，或者其可在与第一容器并无任何物理连接方式下置于第二容器内侧。可替换地，药品说明书位于第二容器外侧。当位于第二容器外侧时，优选地，药品说明书经由胶带、胶水、钉或另一连接方法发生物理连接。可替换地，其可毗邻或接触第二容器外侧且并无物理连接。
药品说明书为标记、卷标、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常由管理出售制品的区域的管理机构(例如美国食品与药物管理局(United States Food and Drug Administration))确定。优选地，药品说明书具体列举已批准使用药物组合物的适应症。药品说明书可由任何材料制得，人们可在该材料上阅读其中或其上所含有的信息。优选地，药品说明书为上面形成(例如印刷或施加)有期望信息的可印刷材料(例如纸、塑料、纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑料等)。
在下文所述示例性实施方案的过程中显而易见的是本申请其它特征，给予所述示例性实施方案以用于说明本申请且并不意欲限制本申请。
VI.实施例
提供下列实施例以用于说明目的、用作本申请部分范围和具体实施方案，且并不意欲限制本申请范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其常用含义。除非另外指定，否则使用本文所披露的方案和其它方法来制备、分离和表征本申请所述的化合物或者可使用所述方案和其它方法进行制备。
实施例的表征或纯化中所使用的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法
使用以下方法在Shimadzu SCL-10A液相色谱仪和WatersZQ质谱仪(去溶剂化气体：氮气；去溶剂化温度：250℃；离子源温度：120℃；正性电喷雾条件)上实施分析型HPLC/MS(除非另有说明)：
0％-100％溶剂B的线性梯度历时2min，其中在100％B保持1min；
在220nm UV可见；
柱：Luna C18(2)30mm×4.60mm；5m颗粒(加热至温度40℃)；
流速：5mL/min；
溶剂A：10％ACN、90％水、0.1％TFA；或者10％MeOH,90％水、0.1％TFA；和
溶剂B：90％ACN、90％水、0.1％TFA；或者90％MeOH,10％水、0.1％TFA。
制备型HPLC(除非另有说明)在Shimadzu SCL-10A液相色谱仪上进行，其中20-100％溶剂B的线性梯度历时10或30min，其中在100％溶剂B(分别)保持2或5min；
在220nm进行UV可视化；
柱：Luna Axia 5u C1830x100mm；
流速：20mL/min；
溶剂A：10％ACN、90％水、0.1％三氟乙酸；和
溶剂B：90％ACN、90％水、0.1％三氟乙酸。
制备型LC/MS(除非另有说明)使用下列条件：
梯度：25-100％B历时25min，然后在100％B保持5min；
柱：Waters XBridge C18,19×250mm,5-μm颗粒；
保护柱：Waters XBridge C18,19×10mm,5-μm颗粒；
流动相A：具有10-mM乙酸铵的5:95乙腈:水；
流动相B：具有10-mM乙酸铵的95:5乙腈:水；
流速：20mL/min。
使用下列方法，在Shimadzu SIL-10A上进行分析型HPLC(除非另有说明)以确定化合物纯度(除非另有说明，列于实施例中的保留时间是指第1栏的保留时间)：
Orthogonal方法：
10％-100％溶剂B的线性梯度历时15min；
在220nm和254nm进行UV可视；
柱1：SunFire C183.5μm,4.6x150mm；
柱2：Xbridge Phenyl 3.5μm,4.6x150mm；
流速：1mL/min(对于两个柱而言)；
溶剂A：5％MeCN-95％H2O-0.05％TFA；和
溶剂B：95％MeCN-5％H2O-0.05％TFA。
或者
Zorbax方法
10％-100％溶剂B的线性梯度历时8min；
在220nm进行UV可视化；
柱：Zorbax SB C183.5μm,4.6x75mm；
流速：2.5mL/min；
溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；和
溶剂B：90％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4。
或者
分析型LC/MS方法
梯度：0-100％B历时3min，然后在100％B保持0.75min；
在220nm进行UV可视化；
柱：Waters XBridge UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7-μm颗粒；
流动相A：具有10mM乙酸铵的5:95乙腈:水；或者5:95
具有0.05％TFA的乙腈:水；
流动相B：具有10mM乙酸铵的95:5乙腈:水；或者95:5
具有0.05％TFA的乙腈:水；
温度：50℃；
流速：1.11mL/min。
使用下列方法，在Berger Multigram II SFC色谱仪上进行制备型手性SFC色谱(除非另有说明)：
在220nm进行UV可视化；
柱：Chiralpak AD-H SFC,250×21mm ID,5μm；
流速：60.0mL/min,150巴背压；和
流动相：60/40,CO2/MeOH。
使用下列方法，在Aurora Analytical SFC色谱仪上进行制备型手性SFC色谱(除非另有说明)：
在220nm进行UV可视化；
柱：Chiralpak AD-H SFC,250×4.6mm ID,5μm；
流速：3mL/min,150巴背压；和
流动相：60/40,CO2/MeOH。
实施例的表征中所采用的NMR
使用在400MHz或500MHz下操作的JEOL或Bruker转换光谱仪获得1HNMR光谱(除非另有说明)。在阐释区域选择性化学的一些情形下，使用400MHz Bruker转换光谱仪实施1H-nOe实验。
以化学位移(多重性、氢数、偶合常数(以Hz表示))形式报告光谱数据，且对于1HNMR光谱而言以相对于内标准物(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ单位)形式进行报告，或者参照残余溶剂峰(CD3SOCD2H为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHD2CN为1.94，CHCl3为7.26ppm，CDHCl2为5.32ppm)。
实施例1
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
1A.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇：用氩气吹扫2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(650mg,3.2mmol)、哌啶-4-醇(800mg,7.9mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(52mg,0.13mmol)在THF(3.2mL)中的混合物。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(58mg,0.063mmol)，接着加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1N的THF溶液，15.2mL，15.2mmol)。将混合物用氩气在室温吹扫几分钟，然后在70℃加热2.5h。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为油状物(330mg，46％产率)。LC-MS C12H16FNO2计算值225.26，实测值[M+H]226.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.92(1H,dd,J＝12.09,8.79Hz),6.51(1H,dd,J＝7.15,3.30Hz),6.40(1H,dt,J＝8.79,3.02Hz),3.85(1H,td,J＝8.52,4.40Hz),3.76(3H,s),3.27-3.46(2H,m),2.74-2.91(2H,m),1.95-2.14(2H,m),1.75(2H,dtd,J＝12.85,9.10,9.10,3.57Hz),1.45(1H,d,J＝4.40Hz)。
1B.4-甲基苯磺酸1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯：在室温向1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(1.0g,4.4mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.7g,8.9mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中滴加吡啶(3.5g,44mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(浅黄色固体，1.5g，87％产率)。LC-MS C19H22FNO4S计算值379.45，实测值[M+H]380.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.76(m,J＝8.2Hz,2H),7.40-7.30(m,J＝8.2Hz,2H),6.91(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52-6.33(m,2H),4.79-4.58(m,1H),3.75(s,3H),3.22(ddd,J＝11.8,7.4,3.8Hz,2H),2.91(ddd,J＝11.8,7.4,3.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.05-1.84(m,4H)。
1C.N’-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰肼：在室温向搅拌的(4-溴苯基)肼盐酸盐(100g,447mmol)在DCM(1500mL)中的混悬液中滴加TFAA(68.4mL,492mmol)在DCM(150mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h且将TFAA(45mL,324mmol)缓慢加到反应混合物中。5min后，不再有固体残留并通过LCMS判断反应完全。将反应混合物浓缩至约一半体积且将混合物用己烷(约1L)稀释，产生灰白色结晶析出物。过滤混合物并用己烷淋洗固体。将所得固体在高真空下在50℃干燥12h，得到N’-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰肼(103g，364mmol，81％产率)，其为灰白色结晶化合物。将母液浓缩且重新溶解在DCM中且加入3g N’-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰肼。将混合物搅拌20min且加入己烷，得到混悬液，将所述混悬液过滤并干燥，再得到6.3g(+4.96％产率)N’-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰肼，其为灰白色结晶化合物。LCMS：RT＝2.52min(86.6％)，m/z计算值282、284，实测值305、307[M+Na]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(br.s.,1H),7.46-7.33(m,2H),6.79-6.67(m,2H),6.06(br.s.,1H)。
1D.(Z)-N’-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙腙酰氯：在室温向N’-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酰肼(111.3g,393mmol)在EtOAc(1500mL)中的溶液中滴加苯磺酰氯(53.8mL,413mmol)。将混合物冷却至0℃且滴加许尼希碱(72.8mL,413mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜并通过LCMS判断反应完全。将混合物用EtOAc稀释并用水(3×2L)洗涤有机层。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(Z)-N’-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙腙酰氯(119g，393mmol，100％产率)，其为黄色液体且无需进一步纯化即用于下一步。分析型HPLC：RT＝3.93min(83.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(br.s.,1H),7.51-7.36(m,2H),7.11-6.94(m,2H)。
1E.(S,E)-3-丁-2-烯酰基-4-苯基噁唑烷-2-酮：在5L三颈烧瓶中在-5℃历时5min向(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮(84.4g,517mmol)、氯化锂(22.81g,538mmol)和三乙胺(79mL,564mmol)在THF(1200mL)中的溶液中加入巴豆酸酐(76mL,512mmol)。在加入过程中反应温度略有升高。将混合物温热至室温，产生白色乳状溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应完成(通过LCMS监测)后，将反应混合物用0.2M HCl水溶液(600mL)淬灭，得到pH为约7的水层。将两层分离并将水层用EtOAc(400mL)萃取。将合并的EtOAc和THF层用盐水洗涤且用Na2SO4干燥并浓缩，得到浅褐色油状物(200mL)。向油状物中加入MeOH(200mL)。晶体在开始时缓慢形成，然后历时15min析出。过滤收集产物并用MeOH(200mL)淋洗，得到白色固体。从MeOH滤液中收集更多产物且将物质合并且干燥，得到101.6g(S,E)-3-丁-2-烯酰基-4-苯基噁唑烷-2-酮，其为白色晶体。
1F.(S)-3-((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮：在N2气氛下向(Z)-N’-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙腙酰氯(94.3g,313mmol)和(S,E)-3-丁-2-烯酰基-4-苯基噁唑烷-2-酮(65.1g,282mmol)在1,4-二噁烷(782mL)中的溶液中加入碳酸银(103g,375mmol)并将混合物在50℃搅拌过夜。经由LCMS监测反应且未检测到原料。借助硅藻土过滤反应混合物并用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液，得到油状物，经由硅胶色谱将其纯化，得到黄色油状物。经由从己烷-***(7；3)中结晶纯化残余物，得到(S)-3-((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(72g，145mmol，46.4％产率)，其为白色结晶化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.31(m,5H),7.29-7.20(m,3H),6.93-6.81(m,2H),5.81(d,J＝2.2Hz,1H),5.39(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),4.82(t,J＝9.0Hz,1H),4.43(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),3.16(dd,J＝7.0,1.5Hz,1H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H)。
1G.((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇：向(S)-3-((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(93.8g,189mmol)在THF(1420mL)中的溶液中分两份加入NaBH4(7.15g,189mmol)在水(56.8mL)中的溶液。历时5min缓慢加入第一份且内部温度由20.5℃升至28.9℃且更快速地加入第二份。将所得混合物在室温搅拌4h。将反应混合物冷却至2℃且加入10％KHSO4(180mL)同时维持内部温度<10℃。将所得混合物搅拌30min且蒸发混合物。将残余物用EtOAc(900mL)和水(900mL)稀释。萃取各层并用盐水洗涤有机层。将有机层用Na2SO4干燥且将溶液过滤并蒸发，得到102g白色半固体，将其经由硅胶色谱纯化，得到85g((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇，其为白色固体。LCMS：RT＝3.64min(93.6％)，m/z计算值336、338，实测值337、339[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.35(m,2H),7.10-6.95(m,2H),4.07(q,J＝4.6Hz,1H),3.90-3.69(m,2H),3.55-3.39(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.36(dd,J＝7.2,0.6Hz,3H)。
1H.甲磺酸((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯：向冷却的(0-5℃)((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇(85g,252mmol)在THF(750mL)中的溶液中加入三乙胺(70.3mL,504mmol)和甲磺酰氯(22.59mL,290mmol)。观测到白色析出物。将混合物在室温搅拌30min并通过LCMS监测判断反应完全。将混合物用EtOAc(250mL)和饱和NaHCO3水溶液稀释。萃取各层并将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层先后用水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥且将溶液过滤并蒸发，得到甲磺酸((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(103g，248mmol，98％产率)。LCMS：r.t.3.60min(94.7％)，m/z计算值414、416，实测值415、417[M+H]。
1I.2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：将KCN(9.89g,147mmol)在DMSO(700mL)中的混悬液加热至60℃并保持1h且冷却至40℃。向该混合物中加入甲磺酸((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(51g,123mmol)在50mL DMSO中的溶液。将混合物在40℃加热9h并通过LCMS监测判断反应完全。将反应混合物在冰浴中冷却并搅拌过夜。将反应混合物用冰(450g)、EtOAc(500mL)与饱和NaHCO3水溶液(250mL)稀释。将混合物搅拌15分钟并分离各层。将水层用EtOAc(200mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(39g，113mmol，92％产率)，其为微红色油状物。LCMS：RT＝3.55min(88.3％)，m/z计算值345、347，实测值368、380[M+Na]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.39(m,2H),7.07-6.92(m,2H),4.36-4.24(m,1H),3.56-3.31(m,1H),2.78(dd,J＝16.9,3.5Hz,1H),2.50(dd,J＝16.9,9.0Hz,1H),1.48-1.36(m,3H)。
1J.2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：历时45min向冷却的(0℃)甲醇(1L)和二氯甲烷(1.5L)的溶液中加入乙酰氯(0.33L,4.7mol)。将所得混合物搅拌1h且加入2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(90g,0.26mol)并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物真空蒸发并将残余物用如上得到的HCl/甲醇/二氯甲烷溶液处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发并将残余物溶解在通过如上混合甲醇与乙酰氯单独形成的HCl/甲醇(在0℃用0.33L乙酰氯处理1L甲醇45min)中。将反应混合物在室温搅拌过夜并在40℃加热1h。将反应混合物用1L乙腈稀释并将混合物真空蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并将混合物先后用2×饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO3干燥，过滤混合物且蒸发溶液。将残余物经由硅胶色谱进行纯化，得到80.5g 2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯，其为浅黄色油状物。LC-MS C14H14BrF3N2O2计算值378.02，实测值[M+H]379.5、381.5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.37(m,2H),7.01-6.94(m,2H),4.45-4.37(m,1H),3.72(s,3H),3.23-3.15(m,1H),2.79(dd,J＝3.0,16.3Hz,1H),2.41(dd,J＝10.3,16.3Hz,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。13CNMR(300MHz,CDCl3)δ170.57,142.50,132.29,129.58,123.02,119.45,115.78,113.60,77.43,65.06,52.08,45.52,34.81,17.70.19F-NMR(400MHz,CDCl3)δ-63.25。
1K.2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1.517g,4.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.63g,6.4mmol)、乙酸钾(1.26g,12.8mmol)和(1,1’-(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(0.16g,0.20mmol)在DMF(8mL)中的混合物用氩气吹扫。将反应混合物在80℃加热2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(2.36g)，其为胶状物。粗产物无需进一步纯化即使用。
1L.2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯在乙酸乙酯(75mL)中的溶液中滴加过氧化氢(30wt％在水中的溶液，15mL)。将反应混合物在室温搅拌。1h后，加入额外的过氧化氢溶液(6.5mL)和15mL EtOAc。将混合物在室温搅拌7h后，用冰-水浴冷却反应混合物并用亚硫酸钠水溶液将反应缓慢淬灭。用EtOAc萃取混合物。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(1.1g，85％产率)，其为油状物。LC-MS C14H15F3N2O3计算值316.28，实测值[M+H]317.2。
1M.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向4-甲基苯磺酸1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯(1.22g,2.96mmol)和2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(0.94g,3.0mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.22g,6.81mmol)。将反应混合物在60℃加热16h。将反应混合物冷却至室温且用碘甲烷(698mg,4.92mmol)处理并在室温搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为胶状物(660mg，42％产率)。LC-MS C26H29F4N3O4计算值523.52，实测值[M+H]524.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-6.99(m,2H),6.99-6.83(m,3H),6.53(dd,J＝7.1,3.3Hz,1H),6.41(dt,J＝8.8,3.3Hz,1H),4.38(tt,J＝7.1,3.6Hz,2H),3.81-3.73(m,3H),3.72-3.67(m,3H),3.33(ddd,J＝11.4,7.6,3.6Hz,2H),3.26-3.12(m,1H),2.97(ddd,J＝11.7,8.1,3.3Hz,2H),2.80(dd,J＝15.9,3.3Hz,1H),2.49-2.33(m,1H),2.19-2.04(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例1：向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(533mg,1.02mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1N在水中的溶液，1.43mL，1.43mmol)并将反应混合物在室温搅拌。16h后，加入额外的氢氧化锂(1N,2.64mL,2.64mmol)。将反应混合物在室温再搅拌3h。用冰-水浴冷却反应混合物且用1N HCl使溶液酸化。将混合物用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩且经由反相制备型HPLC纯化残余物。将含有产物的级份蒸发且将残余物用CH3CN和1N HCl处理且冻干，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl，其为浅黄色固体(480mg，84％产率)。LC-MS C25H27F4N3O4计算值509.19，实测值[M+H]510.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm7.13-7.07(m,2H),7.07-7.03(m,1H),7.01-6.96(m,2H),6.74(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),6.61(dt,J＝8.9,3.3Hz,1H),5.67(br.s,1H),4.53-4.47(m,1H),4.47-4.42(m,1H),3.79(s,3H),3.46(ddd,J＝11.6,7.6,3.6Hz,2H),3.40-3.32(m,1H),3.11(ddd,J＝11.9,8.2,3.3Hz,2H),2.75(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.52(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H),2.21-2.13(m,2H),2.00(s,1H),1.96-1.89(m,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝9.1min，HI：97％。hGPR40 EC50＝114nM。hGPR40 IP1 EC50＝17nM。急性口服葡萄糖耐量：在0.3mg/kg时为-47％。
实施例2
2-((4S,5S)-1-(4-((8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
2A.8-苄基-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,2’-[1,3]二氧杂环戊烷]：向配备有迪安-斯托克分水器的圆底烧瓶中加入8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(8.60g,40mmol)、乙烷-1,2-二醇(8.08mL,145mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.76g,4.0mmol)和甲苯(100mL)。将反应混合物加热回流。6h后，加入额外的乙烷-1,2-二醇(6mL,108mmol)。将反应混合物回流23h，冷却并用EtOAc稀释。将有机液体用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为油状物(1.87g,18％产率)并回收3g原料8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮。LC-MS C16H21NO2计算值259.34，实测值[M+H]260.2。
2B.8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,2’-[1,3]二氧杂环戊烷]：将8-苄基-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,2’-[1,3]二氧杂环戊烷](1.86g,7.17mmol)和20％氢氧化钯/炭(0.96g)在MeOH(100mL)中的混合物在室温在H2气氛(1atm，气囊)下搅拌18h。将混合物经由硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到棕色固体(1.21g，100％产率)。LC-MS C9H15NO2计算值169.22，实测值[M+H]170.1。
2C.8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,2’-[1,3]二氧杂环戊烷]：将2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(1.70g,8.27mmol)、8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,2’-[1,3]二氧杂环戊烷](1g,5.91mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(0.12g,0.29mmol)在THF(7mL)中的混合物用氩气吹扫。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.11g,0.12mmol)，接着加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1N的THF溶液，7.1mL，15.2mmol)。将所得混合物用氩气吹扫几分钟并将混合物在70℃加热2.5h。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取。将萃取物用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,2’-[1,3]二氧杂环戊烷]，其为油状物(890mg，51％产率)。LC-MS C16H20FNO3计算值293.333，实测值[M+H]294.2。
2D.8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮：向8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,2’-[1,3]二氧杂环戊烷](1.1g,3.6mmol)在丙酮(50mL)和水(22mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.0g,5.4mmol)。将反应混合物在60℃加热2h并真空除去挥发性有机物。将所得混合物用600mg固体NaHCO3处理并将溶液用EtOAc萃取。将萃取物用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮，其为油状物(843mg，94％产率)。LC-MS C14H16FNO2计算值249.28，实测值[M+H]250.1。
2E.8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇异构体A和异构体B：在0℃历时10min向8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮(920mg,3.7mmol)在MeOH(14mL)和THF(3.5mL)中的溶液中逐份加入硼氢化钠(420mg,11mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h 30min。将反应混合物用冰-水浴冷却，用20mL饱和NaHCO3淬灭。将MeOH和THF蒸发。用EtOAc萃取残余物。将萃取物用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到2E(异构体A)，其为白色固体(472mg，51％产率)，LC-MS C14H18FNO2计算值251.30，实测值[M+H]252.2；和2E(异构体B)，其为白色固体(273mg，29.4％产率)，LC-MSC14H18FNO2计算值251.30，实测值[M+H]252.2。
2F.4-甲基苯磺酸8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯：向8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(异构体A)(40mg,0.16mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(48mg,0.26mmol)在CH2Cl2(0.4mL)中的溶液中滴加吡啶(0.13mL,1.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌且21h后，加入额外的4-甲基苯-1-磺酰氯(20mg,0.11mmol)。搅拌24h后，将反应混合物用EtOAc稀释且将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到4-甲基苯磺酸8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯，其为胶状物(30mg，46％产率)，LC-MS C15H20FNO4S计算值329.39，实测值[M+H]330.2。
2G.2-((4S,5S)-1-(4-((8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向4-甲基苯磺酸8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯(29.5mg,0.073mmol)和2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(23mg,0.073mmol)(1J)在DMF(0.3mL)中的溶液中加入碳酸铯(47mg,0.15mmol)。将反应混合物在65℃加热16h且冷却至室温。向混合物中加入碘甲烷(60mg)并将溶液在室温搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到2G，其为胶状物(11mg，28％产率)，LC-MS C28H31F4N3O4计算值549.56，实测值[M+H]550.3。
实施例2：向2-((4S,5S)-1-(4-((8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(28mg,0.051mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1N，0.26mL，0.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h 30min。将混合物用冰-水浴冷却，用TFA酸化并浓缩。经由反相制备型HPLC纯化残余物。将含有产物的级份蒸发且将残余物用CH3CN/1N HCl处理且冻干，得到2-((4S,5S)-1-(4-((8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl，其为灰色固体(20mg，68％产率)。LC-MSC27H29F4N3O4计算值535.21，实测值[M+H]536.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.11-7.05(m,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),6.73-6.67(m,2H),4.67(m,1H),4.45-4.30(m,3H),3.73(s,3H),3.28-3.18(m,2H),1.87-2.64(m,7H),1.1-1.3(m,5H)。分析型HPLC：RT＝9.8min，HI：99％。hGPR40 EC50＝644nM。
实施例3
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1、2、3和4)
3A.8-苄基-6-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：向配备有迪安-斯托克分水器的圆底烧瓶中加入1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(3.05g,15mmol)、乙烷-1,2-二醇(6.3mL,110mmol)、对甲苯磺酸一水合物(1.1g,6mmol)和甲苯(60mL)。将反应混合物在120℃加热25h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到8-苄基-6-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，其为油状物(3.6g，97％产率)。LC-MS C15H21FNO2计算值247.33，实测值[M+H]248.2。
3B.6-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：将8-苄基-6-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3.6g,15mmol)和氢氧化钯/炭(20wt.％，1.94g)在MeOH(180mL)中的混合物在室温在H2气氛(1atm，气囊)下搅拌24h。将混合物经由硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到6-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，其为油状物(2.18g，95％产率)。LC-MS C8H15NO2计算值157.21，实测值[M+H]158.2。
3C.8-(5-乙氧基-2-氟苯基)-6-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：将2-溴-4-乙氧基-1-氟苯(654mg,3.0mmol)、6-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(563mg,3.6mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(74mg,0.18mmol)在THF(4mL)中的混合物用氩气吹扫。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(55mg,0.06mmol)，接着加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1N在THF中的溶液，3.88mL，3.88mmol)。将混合物用氩气吹扫几次，然后在70℃加热3h。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到8-(5-乙氧基-2-氟苯基)-6-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，其为油状物(387mg，44％产率)。LC-MS C16H22FNO3计算值295.35，实测值[M+H]296.2。
3D.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-酮：向8-(5-乙氧基-2-氟苯基)-6-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(645mg,2.43mmol)在丙酮(35mL)和水(15mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(700mg,3.6mmol)。将反应混合物在60℃加热3h 30min并真空蒸发挥发性有机物。将所得混合物用400mg固体NaHCO3处理并用EtOAc萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-酮，其为油状物(520mg，90％产率)。LC-MS C14H18FNO2计算值251.13，实测值[M+H]252.2。
3E.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-亚甲基哌啶：在0℃向(甲基)三苯基溴化鏻(940mg,2.6mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.7mL,2.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min。向该溶液中加入1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-酮(472mg,1.88mmol)在THF(4mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h并用NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-亚甲基哌啶，其为油状物(364mg，78％产率)。LC-MSC15H20FNO计算值249.324，实测值[M+H]250.1。
3F.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(异构体1和2、异构体3和4)：在氩气下向1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-亚甲基哌啶(321mg,1.29mmol)在THF(0.6mL)中的溶液中加入9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(2.57mL,1.29mmol)(0.5M在THF中的溶液)。将反应混合物在70℃加热1h 30min。冷却至室温后，加入2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(实施例1I，446mg，1.29mmol)、DMF(2.4mL)、水(0.24mL)、碳酸钾(360mg,2.6mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(53mg,0.064mmol)。将反应混合物用氩气吹扫几次且在60℃加热3h 30min。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到胶状物。经由反相制备型HPLC进一步纯化，得到3F，其为异构体1和异构体2的混合物(白色固体，104mg，16％产率)及异构体3和异构体4的混合物(白色固体，258mg，38.8％产率)。LC-MSC28H32F4N4O计算值516.57，实测值[M+H]517.2。
3G.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(异构体1和2)：在0℃向MeOH(20mL)中滴加乙酰氯(5.42mL,76mmol)。将溶液在室温搅拌30min。将溶液加到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(异构体1和2)(130mg,0.252mmol)中且将反应容器密封并在40℃搅拌31h。将反应混合物浓缩。将残余物用3N HCl/MeOH/MeOAc(通过如上将20mLMeOH和5.43mL乙酰氯合并来制备)处理并将混合物在40℃再加热28h。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到3G(异构体1和2)，其为油状物(110mg，80％产率)。LC-MS C29H35F4N3O3计算值549.60，实测值[M+H]550.3。
3H.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(异构体3和4)：在0℃向MeOH(20mL)中滴加乙酰氯(5.42mL,76mmol)。将溶液在室温搅拌30min。将溶液加到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(异构体3和4)(150mg,0.29mmol)中且将反应容器密封并在40℃搅拌48h。将反应混合物浓缩。将残余物用3N HCl/MeOH/MeOAc(通过如上将20mLMeOH和5.43mL乙酰氯合并来制备)处理并在40℃再加热22h。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到3H(异构体3和4)(126mg，79％产率)。LC-MS C29H35F4N3O3计算值549.60，实测值[M+H]550.3。
实施例3(异构体1和2)：向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(110mg,0.200mmol)(异构体1和2)在THF(4mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1N在水中的溶液，0.42mL，0.42mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用冰-水浴冷却且用1mL1N HCl酸化并浓缩。用EtOAc稀释残余物。将EtOAc层干燥(MgSO4)，过滤。将滤液用0.1mL 4NHCl在二噁烷中的溶液处理并浓缩，得到固体。经由手性制备型SFC进行纯化，得到实施例3(异构体1)(浅黄色固体，42mg，36％产率)。LC-MS C28H33F4N3O3计算值535.25，实测值[M+H]536.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.96(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.02-6.97(m,1H),4.52-4.47(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.60-3.25(m,5H),3.13-3.08(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.54-2.31(m,3H),2.05-1.50(m,3H),1.40-1.30(m,7H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝9.0min，HI：98％。hGPR40 EC50＝3219nM。实施例3(异构体2)(浅黄色固体，43mg，37％产率)。LC-MSC28H33F4N3O3计算值535.25，实测值[M+H]536.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.96(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.02-6.97(m,1H),4.52-4.47(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.60-3.25(m,5H),3.13-3.08(m,1H),2.80-2.75(m,1H),2.54-2.31(m,3H),2.05-1.50(m,3H),1.40-1.30(m,7H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝9.0min，HI：98％。hGPR40 EC50＝471nM。
实施例3(异构体3和4)：向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(125mg,0.23mmol)(异构体3和4)在THF(4mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1N在水中的溶液，0.48mL，0.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用冰-水浴冷却且用1mL1N HCl酸化并浓缩。用EtOAc稀释残余物。将EtOAc层干燥(MgSO4)，过滤。将滤液用0.1mL 4NHCl在二噁烷中的溶液处理并浓缩，得到固体。经由手性制备型SFC进行纯化，得到实施例3(异构体3)(浅黄色固体，57mg，43％产率)。LC-MS C28H33F4N3O3计算值535.25，实测值[M+H]536.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.67(s,1H),7.29-7.22(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.99-6.93(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.60-3.20(m,5H),2.70-2.40(m,5H),2.05-1.50(m,2H),1.30-1.01(m,11H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝4.9min，HI：98％。hGPR40 EC50＝1136nM。实施例3(异构体4)(浅黄色固体，54mg，41％产率)。LC-MS C28H33F4N3O3计算值535.25，实测值[M+H]536.2。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.67(s,1H),7.29-7.22(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.99-6.93(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.60-3.20(m,5H),2.70-2.40(m,5H),2.05-1.50(m,2H),1.30-1.01(m,11H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝4.9min，HI：98％。hGPR40 EC50＝672nM。
实施例4
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
4A.8-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：将6-溴-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃(135mg,0.58mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(250mg,1.7mmol)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(10mg,0.023mmol)在THF(0.58mL)中的混合物用氩气吹扫。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11mg,0.012mmol)，接着加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.62mL,1.62mmol)(1N在THF中的溶液)。将混合物用氩气吹扫几次，然后在70℃加热1h 10min。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到8-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，其为胶状固体(55mg，32％产率)。LC-MSC15H18ClNO3计算值295.10，实测值[M+H]296.1。
4B.1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-酮：向8-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(55mg,0.19mmol)在丙酮(2.6mL)和水(1.1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(53mg,0.28mmol)。将反应混合物在60℃加热3h30min。蒸发丙酮。将反应混合物用50mg固体NaHCO3处理，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-酮(38mg，81％产率)。LC-MS C13H14ClNO2计算值251.71，实测值[M+H]251.2。
4C.1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-醇：在0℃向1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-酮(38mg,0.15mmol)在MeOH(1.2mL)和THF(0.48mL)中的溶液中逐份加入硼氢化钠(17mg,0.45mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10min且在室温搅拌1h。将反应混合物用冰-水浴冷却，用1mL饱和NaHCO3淬灭。将MeOH和THF蒸发。用EtOAc萃取残余物。将萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-醇，其为白色固体(39mg，100％产率)且无需进一步纯化即使用。LC-MS C13H16ClNO2计算值253.09，实测值[M+H]254.1。
4E.4-甲基苯磺酸1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基酯：向1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-醇(39mg,0.15mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(46.9mg,0.25mmol)在CH2Cl2(0.4mL)中的溶液中滴加吡啶(0.12mL,1.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌。17h后，加入4-甲基苯-1-磺酰氯(47mg,0.25mmol)并将反应混合物在室温再搅拌7h。将反应混合物用EtOAc稀释且将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到4-甲基苯磺酸1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基酯(白色固体，53mg，85％产率)。LC-MS C20H22ClNO4S计算值407.10，实测值[M+H]408.1。
4F.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向4-甲基苯磺酸1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基酯(53mg,0.13mmol)和2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J，53mg,0.17mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液中加入碳酸铯(85mg,0.26mmol)。将反应混合物在55℃加热18h。将混合物冷却至室温且用2滴MeI处理并在室温搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(胶状物，33mg，46％产率)。LC-MS C27H29ClF3N3O4计算值551.99，实测值[M+H]552.3。
实施例4：向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(51mg,0.06mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1N，0.36mL，0.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h30min。将混合物用冰-水浴冷却，用1N HCl酸化。蒸发THF。将混合物用EtOAc萃取并将萃取物浓缩。经由反相制备型HPLC进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(浅黄色固体，22mg，63％产率)。LC-MS C26H27ClF3N3O4计算值537.96，实测值[M+H]538.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.60-7.30(m,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),4.90-(m,3H),4.00-3.70(m,2H),3.60-3.24(m,5H),2.75-2.40(m,4H),2.30-2.10(m,2H),1.50-1.30(m,4H),1.18-1.12(m,1H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝9.5min，HI：97％。hGPR40 EC50＝1044nM。
实施例5
2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA盐
5A.1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇：将哌啶-4-醇(17g,168mmol)、2-氯-5-丙基嘧啶(26.3g,168mmol)和碳酸钾(69.7g,504mmol)在DMF(150mL)中的混合物在100℃搅拌15h。将反应混合物冷却至室温并加入EtOAc(300mL)和H2O(200mL)。收集有机层，用H2O(3×)、饱和NaHCO3水溶液(3×)和盐水(3×)洗涤。用Na2SO4干燥并浓缩后，得到1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇:哌啶-4-醇的混合物，其为黄色固体(22g,94mmol,56％产率)。LC-MSC12H19N3O计算值221.15，实测值[M+H]222.0。
5B.2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：在1打兰小瓶中加入三苯基膦(58mg,0.22mmol)、DMF(0.3mL)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(0.03mL,0.19mmol)。将反应混合物搅拌5min，然后加入2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,50mg,0.16mmol)和1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(35mg,0.16mmol)。将反应容器在100℃加热4h。将混合物冷却至室温后，加入2mL EtOAc和2mL水。收集有机层并将水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，己烷-EtOAc梯度0-40％EtOAc)进行纯化，得到2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯，其为黄色固体(50mg,0.08mmol,52％产率)。LC-MS C26H32F3N5O3计算值519.24，实测值[M+H]520.2。
实施例5：在1打兰小瓶中加入2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(50mg,0.096mmol)、氢氧化锂(0.58mL,1M在H2O中的溶液,0.58mmol)和THF(0.6mL)并将混合物在室温搅拌过夜。通过加入1N HCl将反应混合物酸化并蒸发溶剂。经由反相制备型HPLC进行纯化，得到2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA盐，其为黄色油状物(12mg，0.02mmol，19％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,2H),7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.56(t,J＝4.1Hz,1H),4.39(d,J＝9.9Hz,1H),4.16-4.03(m,2H),4.01-3.89(m,3H),3.21(dd,J＝5.4,3.7Hz,1H),2.83(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.58-2.35(m,3H),2.01(d,J＝3.3Hz,4H),1.63(sxt,J＝7.4Hz,2H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MSC25H30F3N5O3计算值505.23，实测值[M+H]506.3。分析型HPLC(Orthogonal方法，0％溶剂B起始)：RT＝10.1min，HI：100％。hGPR40 EC50＝5808nM。
实施例6
2-((4S,5S)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1-(4-((1-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA盐
按照实施例5的程序制备实施例6(白色固体，12mg)。LC-MS C25H24F6N4O3计算值530.46，实测值[M+H]531.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.81(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.98-6.86(m,3H),4.57(t,J＝4.3Hz,1H),4.39(d,J＝9.9Hz,1H),3.98-3.75(m,4H),3.22(d,J＝1.7Hz,1H),2.83(dd,J＝16.5,3.3Hz,1H),2.46(dd,J＝16.5,10.2Hz,1H),2.10-1.95(m,4H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，0％溶剂B起始)：RT＝11.4min，HI：95％。hGPR40 EC50＝7517nM。
实施例7
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA盐
按照实施例5的程序制备实施例7(黄色固体，14mg)。LC-MS C22H23ClF3N5O3计算值497.14，实测值[M+H]498.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),4.58-4.48(m,1H),4.40(d,J＝10.5Hz,1H),4.11-3.96(m,2H),3.91-3.75(m,2H),3.22(br.s.,1H),2.86(dd,J＝16.5,2.5Hz,1H),2.47(dd,J＝16.6,10.3Hz,1H),2.06-1.79(m,4H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，0％溶剂B起始)：RT＝12.9min，HI：99％。hGPR40 EC50＝4480nM。
实施例8
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1和2)
8A.4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶：将1,2,3-三氟-5-甲氧基苯(530mg,3.3mmol)和4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(300mg,1.3mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在140℃加热20h。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶，其为黄色油状物(230mg，47％产率)。LC-MS C19H31F2NO2Si计算值371.21，实测值[M+H]372.1。
8B.1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：向顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶(230mg,0.61mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1M四丁基氟化铵(3mL,3mmol)并在室温搅拌8h。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-醇，其为油状物(105mg，65％产率)。LC-MS C13H17F2NO2计算值257.12，实测值[M+H]258.0。
8C.2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向三苯基膦(140mg,0.53mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(0.072mL,0.46mmol)和2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,120mg,0.38mmol)，然后将混合物搅拌5min，接着加入1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(98mg,0.38mmol)，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯，其为油状物(40mg，19％产率)。LC-MS C27H30F5N3O4计算值555.22，实测值[M+H]556.0。
实施例8(异构体1)和(异构体2)：向搅拌的2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(55mg,0.099mmol)在THF(1mL)和H2O(0.10mL)中的溶液中加入2M氢氧化锂(0.074mL,0.15mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后用EtOAc稀释并用6N HCl酸化。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将它们分离，得到4种异构体。将所得产物经由手性制备型SFC进行分离，得到两种非对映异构体，其为黄色油状物：2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(11mg，19％产率，异构体1)：LC-MS C26H28F5N3O4计算值541.20，实测值[M+H]542.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13-6.99(m,2H),6.96-6.85(m,2H),6.40-6.15(m,2H),4.45-4.32(m,1H),3.94-3.81(m,1H),3.74(s,3H),3.48-3.39(m,2H),3.26-3.18(m,1H),2.85(dd,J＝16.4,2.9Hz,2H),2.65-2.58(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.20-2.09(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.7min，HI：95％。hGPR40 EC50＝796nM。2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(16mg，26％产率，异构体2)：LC-MS C26H28F5N3O4计算值541.20，实测值[M+H]542.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13-6.99(m,2H),6.96-6.85(m,2H),6.40-6.15(m,2H),4.45-4.32(m,1H),3.94-3.81(m,1H),3.74(s,3H),3.48-3.39(m,2H),3.26-3.18(m,1H),2.85(dd,J＝16.4,2.9Hz,2H),2.65-2.58(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.20-2.09(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.7min，HI：95％。hGPR40 EC50＝237nM。
实施例9
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
9A.1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)哌啶-4-醇：向1,2-二氟-4-异丙氧基苯(950mg,5.52mmol)和哌啶-4-醇(1.1g,11mmol)中加入DMSO(7mL)。将混合物在140℃加热过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)哌啶-4-醇，其为黄色油状物(666mg，70％产率)。LC-MS C14H20FNO2计算值253.15，实测值[M+H]254.2。
9B.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将三苯基膦(123mg,0.47mmol)与(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(0.064mL,0.40mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物搅拌5min且加入2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,101mg,0.32mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液，接着加入1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)哌啶-4-醇(85mg,0.34mmol)在DMF(0.25mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯，其为油状物(62mg，33％产率)。LC-MS C28H33F4N3O4计算值551.24，实测值[M+H]552.0。
按照实施例8的程序制备实施例9(白色固体，13mg)。LC-MS C27H31F4N3O4计算值537.23，实测值[M+H]537.9。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝9.1Hz,4H),6.93(d,J＝9.1Hz,2H),6.75-6.65(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.50-4.43(m,1H),4.42-4.37(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.38-3.29(m,2H),3.27-3.17(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.40-2.30(m,2H),2.18-2.08(m,2H),1.40-1.28(m,10H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝10.4min，HI：95％。hGPR40 EC50＝374nM。
实施例10
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1和2)
10A.顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)-3-甲基哌啶：将5-乙氧基-1,2,3-三氟苯(403mg,2.29mmol)和顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(350mg,1.53mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在140℃加热18h。将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)-3-甲基哌啶，其为黄色油状物(340mg，58％产率)。LC-MS C20H33F2NO2Si计算值385.22，实测值[M+H]386.0。
实施例10(异构体1和2)：按照实施例8的程序制备异构体1(白色固体，13mg)和异构体2(白色固体，17mg)。2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1)：LC-MS C27H30F5N3O4计算值555.22，实测值[M+H]555.9。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.04-7.09(m,2H),6.85-6.91(m,2H),6.22-6.33(m,2H),4.31-4.37(m,1H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(d,J＝3.8Hz,1H),3.38-3.47(m,2H),3.22-3.31(m,1H),2.89(q,J＝7.4Hz,3H),2.81(br.s.,1H),2.72(dd,J＝15.5,2.9Hz,1H),2.59(dd,J＝12.2,9.5Hz,1H),2.29(dd,J＝15.4,10.2Hz,1H),2.08-2.18(m,2H),1.75-1.85(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝6.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.7min，HI：97％。hGPR40 EC50＝1203nM。2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体2)：LC-MS C27H30F5N3O4计算值555.2，实测值[M+H]555.9。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.04-7.09(m,2H),6.85-6.91(m,2H),6.22-6.33(m,2H),4.31-4.37(m,1H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(d,J＝3.8Hz,1H),3.38-3.47(m,2H),3.22-3.31(m,1H),2.89(q,J＝7.4Hz,3H),2.81(br.s.,1H),2.72(dd,J＝15.5,2.9Hz,1H),2.59(dd,J＝12.2,9.5Hz,1H),2.29(dd,J＝15.4,10.2Hz,1H),2.08-2.18(m,2H),1.75-1.85(m,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝6.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.7min，HI：97％。hGPR40 EC50＝315nM。
实施例11
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
11A.1,2-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯：将3,4-二氟苯酚(2g,15.3mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(4.84g,23.1mmol)和碳酸钾(4.3g,30.7mmol)在THF(10mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1,2-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯，其为黄色油状物(1.63g，50％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17-7.08(m,1H),6.80(ddd,J＝11.4,6.5,3.0Hz,1H),6.66(dtd,J＝9.1,3.2,1.7Hz,1H),4.37-4.24(m,2H)。
11B.顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-甲基哌啶：将顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(400mg,2.62mmol)、1,2-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(555mg,2.62mmol)和碳酸氢钠(146mg,1.74mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在140℃加热18h。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-甲基哌啶，其为黄色油状物(240mg，33％产率)。LC-MS C20H31F4NO2Si计算值421.21，实测值[M+H]422.0。
11C.顺式-1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：向顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-甲基哌啶(240mg,0.57mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1M四丁基氟化铵(0.683mL,0.68mmol)并将混合物在室温搅拌28h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到顺式-1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-甲基哌啶-4-醇，其为黄色油状物(92mg，53％产率)。LC-MSC14H17F4NO2计算值307.12，实测值[M+H]308.0。
11D.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-反式-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,54mg,0.16mmol)、1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-顺式-3-甲基哌啶-4-醇(40mg,0.13mmol)和三苯基膦(51mg,0.20mmol)在THF(0.8mL)中的混合物中加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(45mg,0.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-反式-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯，其为黄色油状物(16mg，19％产率)。LC-MS C28H30F7N3O4计算值605.21，实测值[M+H]606.2。
实施例11：向2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(16mg,0.026mmol)在THF(0.25mL)和H2O(0.1mL)中的混悬液中加入2M氢氧化锂(0.20mL,0.04mmol)并将混合物在室温搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释并用2N HCl酸化。收集有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得产物经由手性制备型SFC进行分离，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl，其为白色固体(5mg,29％产率)。LC-MS C27H28F7N3O4计算值591.20，实测值[M+H]592.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,3H),6.65-6.74(m,1H),6.39-6.51(m,1H),4.37-4.45(m,1H),4.24-4.35(m,2H),3.81-3.92(m,1H),3.40-3.52(m,2H),3.15-3.26(m,1H),2.80-2.94(m,2H),2.59-2.71(m,1H),2.39-2.51(m,1H),2.17-2.26(m,2H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,2H),1.13(d,J＝5.8Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.2min，HI：97％。hGPR40 EC50＝1084nM。
实施例12
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
12A.4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-3-甲基哌啶：将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(250mg,1.09mmol)、1,2-二氟-4-异丙氧基苯(225mg,1.30mmol)和碳酸氢钠(92mg,1.09mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在140℃加热28h。将反应混合物用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为油状物(50mg，12.0％产率)。LC-MS C21H36FNO2Si计算值381.25，实测值[M+H]382.0。
12B.1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-3-甲基哌啶(80mg,0.21mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1M四丁基氟化铵(1.0mL,1.04mmol)并将混合物在室温搅拌28h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为黄色油状物(25mg，45％产率)。LC-MSC15H22FNO2计算值267.16，实测值[M+H]268.0。
12C.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,30mg,0.09mmol)、1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(25mg,0.09mmol)和三苯基膦(37mg,0.14mmol)在THF(0.8mL)中的混合物用超声波处理10min，然后加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(32mg,0.14mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为黄色油状物(26mg，49％产率)。LC-MS C29H35F4N3O4计算值565.26，实测值[M+H]566.0。
实施例12：向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(26mg,0.05mmol)在THF(0.25mL)和H2O(0.03mL)中的混悬液中加入2M氢氧化锂(0.04mL,0.07mmol)并将混合物在室温搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释并用6N HCl酸化。收集有机层并将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。将所得产物经由手性制备型SFC进行分离，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(油状物，6mg,21％产率)。LC-MSC28H33F4N3O4计算值551.2，实测值[M+H]552.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.83-6.97(m,3H),6.50(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.30-6.44(m,1H),4.32-4.51(m,2H),3.83(d,J＝3.8Hz,1H),3.36-3.47(m,2H),3.12-3.27(m,1H),2.72-2.89(m,2H),2.56(dd,J＝12.0,9.8Hz,1H),2.45(dd,J＝16.4,10.3Hz,1H),2.09-2.21(m,2H),1.73-1.90(m,1H),1.29-1.37(m,9H),1.22-1.27(m,2H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.2min，HI：99％。hGPR40 EC50＝311nM。hGPR40IP1EC50＝253nM。
实施例13
2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
13A.1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇：将哌啶-4-醇(154mg,1.52mmol)、2-溴噻唑(250mg,1.524mmol)和碳酸铯(497mg,1.52mmol)在THF(1mL)中的混合物在95℃加热过夜。将反应混合物浓缩以除去溶剂，然后用EtOAc稀释，然后向其中加入NaHCO3水溶液。收集有机层且先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为黄色油状物(140mg，50％产率)。LC-MS C8H12N2OS计算值184.07，实测值[M+H]185.1。
13B.2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将三苯基膦(137mg,0.52mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(120mg,0.52mmol)、1-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇(80mg,0.43mmol)和2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,143mg,0.43mmol)在THF(0.8mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为白色固体(50mg，24％产率)。LC-MS C22H25F3N4O3S计算值482.16，实测值[M+H]483.0。
实施例13：向2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(50mg,0.10mmol)在THF(0.5mL)和H2O(0.1mL)中的混悬液中加入2M氢氧化锂(0.034mL,0.07mmol)并将混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释并用6N HCl酸化。收集有机层并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。经由反相制备型HPLC进行纯化，得到2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl，其为白色固体(10mg，19％产率)。LC-MS C21H23F3N4O3S计算值468.14，实测值[M+H]469.0。1H NMR(500MHz,CD3Cl)δppm 7.35(d,J＝4.1Hz,1H),7.02-7.13(m,2H),6.80-6.96(m,2H),6.61(d,J＝4.4Hz,1H),4.54-4.66(m,1H),4.34-4.46(m,1H),3.85(d,J＝3.6Hz,2H),3.66-3.78(m,2H),3.49(s,1H),3.15-3.26(m,1H),2.81(dd,J＝16.4,3.4Hz,1H),2.45(d,J＝9.6Hz,1H),2.09(d,J＝5.0Hz,4H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝7.4min，HI：99％。hGPR40 EC50＝1695nM。
实施例14
2-((4S,5S)-1-(4-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
14A.4-(4-((4S,5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯：将三苯基膦(54mg,0.20mmol)、(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(47mg,0.20mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(40mg,0.17mmol)和2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,60mg,0.17mmol)在THF(0.8mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为白色油状物(24mg，26％产率)。LC-MS C27H30F3N3O5计算值533.21，实测值[M+H]534.0。
实施例14：向4-(4-((4S,5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(24mg,0.05mmol)在THF(0.5mL)和H2O(0.1mL)中的溶液中加入2M氢氧化锂(0.03mL,0.07mmol)并将混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释并用6N HCl酸化。收集有机层并将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸，其为白色油状物(8mg,33％)。LC-MS C26H28F3N3O5计算值519.20，实测值[M+H]520.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.43(m,5H),7.00-7.09(m,2H),6.82-6.94(m,2H),5.14(s,2H),4.34-4.46(m,1H),3.70-3.82(m,2H),3.39-3.53(m,2H),3.22(ddd,J＝7.0,3.7,1.1Hz,1H),2.84(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.44(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),1.85-1.96(m,2H),1.78(br.s.,2H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,2H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝10.3min，HI：97％。hGPR40 EC50＝4267nM。
实施例15
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
15A.4-(4-((4S,5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,30mg,0.11mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg,0.13mmol)和三苯基膦(37mg,0.13mmol)在THF(0.8mL)中的混合物搅拌5min，然后加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(31mg,0.13mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物先后用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为白色油状物(20mg，33％产率)。LC-MS C24H32F3N3O5计算值499.23，实测值[M+H]500.0。
实施例15：向4-(4-((4S,5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.04mmol)在THF(0.5mL)和H2O(0.1mL)中的溶液中加入2M氢氧化锂(0.034mL,0.068mmol)并将混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用6N HCl酸化并用EtOAc萃取。收集有机层并将水层用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。经由反相制备型HPLC进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸，其为黄色油状物(10mg，49％产率)。LC-MS C23H30F3N3O5计算值485.21，实测值[M+H]486.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.04(d,J＝7.4Hz,2H),6.82-6.94(m,2H),4.31-4.44(m,2H),3.63-3.74(m,2H),3.27-3.39(m,2H),3.21(br.s.,1H),2.83(dd,J＝16.5,1.4Hz,1H),2.44(dd,J＝16.1,10.9Hz,1H),1.82-1.92(m,3H),1.65-1.76(m,2H),1.46(d,J＝1.4Hz,9H),1.26(dt,J＝7.2,1.6Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝10.0min，HI：98％。hGPR40 EC50＝1717nM。
实施例16
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
16A.1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇：向1,2,3-三氟-5-甲氧基苯(1g,6.17mmol)中加入哌啶-4-醇(1.87g,18.51mmol)和DMSO(10mL)。将反应混合物盖好并置于140℃油浴中3小时。将反应混合物过滤并将固体用2mLEtOAc淋洗到滤液中。将滤液加到50mL水和50mL EtOAc中，将混合物充分搅拌，沉降，然后除去下部水层。将EtOAc层用额外的3×50mL水洗涤。使用总计200mL EtOAc使EtOAc层通过30mm id×40mm硅胶垫。真空浓缩滤液，得到产物，其为黄褐色固体(1.02g,68％产率)。LC-MS C12H15F2NO2计算值243.11，实测值[M+H]244.1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.33(dd,J＝5.8,3.0Hz,1H),6.27-6.17(m,1H),3.97-3.80(m,1H),3.75(s,3H),3.53-3.19(m,2H),3.02-2.78(m,2H),2.04(d,J＝9.9Hz,2H),1.84-1.69(m,2H),1.61-1.40(m,1H)。
16B.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向三苯基膦(107mg,0.407mmol)和DMF(1mL)的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(0.055mL,0.349mmol)并将混合物在室温搅拌5min。将该混合物加到稠厚琥珀色油状物2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,92mg,0.291mmol)中并将混合物搅拌5min。向该琥珀色溶液中加入1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(77mg,0.317mmol)并将混合物搅拌5h。将反应混合物用5mL水和20mL EtOAc淬灭。将有机层用3×5mL额外的水洗涤，然后从有机层中真空除去溶剂。将残余物经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物，其为淡琥珀色油状物(39mg，24％产率)。LC-MS C26H28F5N3O4计算值541.20，实测值[M+H]542.2。
实施例16：向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(39mg,0.072mmol)和THF(1mL)中先后加入水(0.1mL)和氢氧化锂(2M水溶液)(0.090mL,0.18mmol)。3h后，将反应混合物加到10mL EtOAc中，然后加入5mL己烷。振摇混合物，然后沉降。形成乳液。除去2-3mL上部己烷层，在混合物的顶部留下2-3mL乳液。加入3滴2N HCl水溶液，引起破乳且在下部水层出现白色浑浊。除去剩余的己烷层。水层的pH为2(pH试纸)。将水层用5×3mL CH2Cl2萃取，将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-二氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(黄褐色泡沫状物,34mg,82％产率)。LC-MS C25H26F5N3O4计算值527.18，实测值[M+H]528.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12-7.02(m,2H),6.98-6.88(m,2H),6.40-6.22(m,2H),4.40(dt,J＝10.5,3.3Hz,2H),3.84-3.67(m,5H),3.35(ddd,J＝11.6,7.9,3.3Hz,2H),3.23(td,J＝3.6,2.5Hz,1H),3.01(ddd,J＝11.6,7.9,3.3Hz,2H),2.86(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.46(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),2.19-2.05(m,2H),2.03-1.80(m,4H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝10.8min，HI：99％。hGPR40EC50＝273nM。hGPR40 IP1EC50＝133nM。
实施例17
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
17A.5-乙氧基-1,2,3-三氟苯：向3,4,5-三氟苯酚(5g,33.8mmol)和碳酸钾(11.7g,84mmol)在丙酮(33mL)中的溶液中加入溴乙烷(3.8mL,50.6mmol)。将混合物在氮气下回流16h。将反应混合物过滤并将固体用5mL CH2Cl2洗涤，得到稍有浑浊的滤液，将其浓缩以除去CH2Cl2，然后过滤，得到产物(4.5g,76％产率)，其为微黄色液体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.50(dd,J＝9.5,5.6Hz,2H),3.96(q,J＝6.9Hz,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H)。
按照实施例16的程序制备实施例17(淡黄褐色泡沫状物，52mg)。LC-MSC26H28F5N3O4计算值541.20，实测值[M+H]542.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14-7.02(m,2H),7.00-6.88(m,2H),6.40-6.21(m,2H),4.47-4.33(m,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.35(ddd,J＝11.6,7.8,3.2Hz,2H),3.28-3.15(m,1H),3.00(ddd,J＝11.8,7.9,3.4Hz,2H),2.87(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.47(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),2.19-2.05(m,2H),2.02-1.79(m,2H),1.46-1.30(m,6H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝13.4min，HI：98％。hGPR40 EC50＝286nM。hGPR40 IP1 EC50＝294nM。
实施例18
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-二氟-5-异丁氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例16的程序制备实施例18(粘性灰白色泡沫状物，24mg)。LC-MSC28H32F5N3O4计算值569.23，实测值[M+H]570.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.15-7.01(m,2H),6.99-6.85(m,2H),6.38-6.24(m,2H),4.46-4.35(m,2H),3.64(d,J＝6.6Hz,2H),3.35(ddd,J＝11.5,7.8,3.3Hz,2H),3.26-3.18(m,1H),3.01(ddd,J＝11.7,7.8,3.6Hz,2H),2.87(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.47(dd,J＝16.5,10.5Hz,1H),2.19-2.07(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.36(d,J＝7.2Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,6H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝8.5min，HI：98％。hGPR40 EC50＝4763nM。
实施例19
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-(环戊基氧基)-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例16的程序制备实施例19(淡黄色油性泡沫状物，10mg)。LC-MSC29H32F5N3O4计算值581.23，实测值[M+H]582.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.13-7.02(m,2H),6.98-6.86(m,2H),6.38-6.09(m,2H),4.64(tt,J＝5.7,2.7Hz,1H),4.47-4.33(m,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,1H),3.35(br.s.,3H),3.23(ddd,J＝6.9,3.8,1.1Hz,2H),3.00(t,J＝8.1Hz,3H),2.87(dd,J＝16.5,3.0Hz,2H),2.47(dd,J＝16.5,10.5Hz,2H),2.10(d,J＝4.1Hz,4H),2.03-1.94(m,4H),1.92-1.87(m,3H),1.86-1.83(m,2H),1.82-1.72(m,5H),1.69-1.54(m,4H),1.36(d,J＝6.9Hz,5H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝12.0min，HI：96％。hGPR40 EC50＝4819nM。
实施例20
2-((4S,5S)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1-(4-((1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例16的程序使用1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇代替1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-醇制备实施例20(无色油状物，16mg)。LC-MS C23H23F6N5O3计算值531.17，实测值[M+H]532.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝4.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝5.0Hz,1H),4.55-4.49(m,1H),4.41(d,J＝10.2Hz,1H),4.26-4.07(m,2H),3.90-3.65(m,2H),3.31-3.14(m,1H),2.87(dd,J＝16.5,2.8Hz,1H),2.47(dd,J＝16.5,10.2Hz,1H),2.00(td,J＝8.6,3.7Hz,2H),1.90-1.75(m,2H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.4min，HI：95％。hGPR40 EC50＝1420nM。
实施例21
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氰基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA
21A.2-(4-羟基哌啶-1-基)-4-甲氧基苯甲腈：将2-氟-4-甲氧基苯甲腈(0.5g,3.31mmol)和哌啶-4-醇(1.0g,9.92mmol)在乙腈(3.31mL)中的反应混合物与K2CO3(1.37g,9.92mmol)在70℃搅拌16h。冷却至室温。用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到0.77g黄色油状物。经由硅胶色谱进行纯化，得到澄清无色油状物(0.77g,3.24mmol,98％产率)。LC-MS C13H16N2O2计算值232.12，实测值[M+H]233.0。
按照实施例1的程序制备实施例21(琥珀色油状物，71mg)。LC-MSC26H27F3N4O4计算值516.20，实测值[M+H]517.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.17(br.s.,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-6.89(m,5H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),4.61(br.s.,1H),4.40(d,J＝9.9Hz,1H),3.97(t,J＝9.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.50-3.32(m,2H),3.31-3.14(m,J＝5.8,3.6Hz,1H),2.86(dd,J＝16.5,2.7Hz,1H),2.59-2.39(m,J＝16.5,10.4Hz,1H),2.38-2.24(m,2H),2.24-2.09(m,2H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，0％溶剂B起始)：RT＝9.3min，HI：98％。hGPR40 EC50＝680nM。
实施例22
2-(1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(嘧啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA异构体1和异构体2
按照实施例1的程序使用丁-2-烯酸甲酯代替1E制备实施例22(红色油状物，11mg)(手性制备型SFC分离)。异构体1：LC-MS C28H30FN5O4计算值519.23，实测值[M+H]520.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝4.7Hz,2H),7.30(d,J＝4.7Hz,2H),7.22(t,J＝4.8Hz,1H),7.00-6.94(m,3H),6.63(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.47(dt,J＝8.9,3.1Hz,1H),4.60(dt,J＝11.0,2.5Hz,1H),4.45-4.39(m,1H),3.80(s,3H),3.74(qd,J＝7.1,2.5Hz,1H),3.41(ddd,J＝11.6,8.0,3.6Hz,2H),3.04(ddd,J＝11.6,7.7,3.3Hz,2H),2.92(dd,J＝16.0,2.8Hz,1H),2.51(dd,J＝16.0,11.0Hz,1H),2.17(td,J＝8.5,3.9Hz,2H),2.06-1.97(m,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝5.1min，HI：98％。hGPR40 EC50＝2038nM。异构体2：LC-MS C28H30FN5O4计算值519.23，实测值[M+H]520.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝4.7Hz,2H),7.30(d,J＝9.1Hz,2H),7.23(t,J＝5.0Hz,1H),7.02(dd,J＝12.0,8.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(dd,J＝6.7,2.9Hz,1H),6.58(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.60(d,J＝11.0Hz,1H),4.48(dt,J＝6.1,3.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.75-3.68(m,1H),3.59-3.51(m,2H),3.21-3.11(m,2H),2.92(dd,J＝16.1,2.6Hz,1H),2.51(dd,J＝16.0,11.0Hz,1H),2.30-2.21(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝5.0min，HI：92％。hGPR40EC50＝5570nM。
实施例23
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例1的程序使用丁-2-烯酸甲酯代替1E制备实施例23(粘性橙色油状物，13mg)(手性制备型SFC分离)。LC-MS C26H29F4N3O4计算值523.21，实测值[M+H]524.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08-7.02(m,2H),6.93-6.84(m,3H),6.37(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.20(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.43-4.36(m,J＝10.2Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),4.00(t,J＝6.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.68-3.60(m,1H),3.28-3.19(m,2H),2.84(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.45(dd,J＝16.5,10.2Hz,1H),2.24-2.12(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.94-1.88(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝7.6min，HI：97％。hGPR40 EC50＝3021nM。
实施例25
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1和2)
25A.1-苄基-3-乙基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯：向1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(1.0g,3.8mmol)在ACN(9.6mL)中的溶液中加入KOtBu(1N在THF中的溶液)(5.7mL,5.7mmol)和碘乙烷(0.46mL,5.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH4Cl中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到无色油状物，其为粗物质1-苄基-3-乙基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(0.90g,3.11mmol,81％产率)。LC-MSC17H23NO3计算值289.17，实测值[M+H]290.0。
25B.1-苄基-3-乙基哌啶-4-酮：向密封的含有1-苄基-3-乙基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(800mg,2.8mmol)的小瓶中加入6N HCl(8mL,48mmol)。将反应混合物在100℃加热16h。向反应混合物中倒入5N NaOH以调节pH～8并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到无色油状物(0.31g,1.427mmol,51.6％产率)。LC-MS C14H19NO计算值217.15，实测值[M+H]218.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.27(s,5H),3.64-3.31(m,2H),3.02-2.70(m,2H),2.53-2.39(m,2H),2.34-2.25(m,2H),2.18(dd,J＝11.0,9.5Hz,1H),1.39-0.98(m,2H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H)。
25C.1-苄基-3-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物：向1-苄基-3-乙基哌啶-4-酮(0.46g,2.10mmol)在丙酮(2.10mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.16mL,2.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将残余物真空干燥，得到1-苄基-3-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物(0.58g,1.60mmol,76％产率)，其为浅黄色泡沫状物。LC-MS C15H22NO计算值232.17，实测值[M+H]232.0。
25D.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-酮：向5-乙氧基-2-氟苯胺(100mg,0.64mmol)在EtOH(1.3mL)/水(0.6mL)中的溶液中加入1-苄基-3-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物(301mg,0.84mmol)和K2CO3(13mg,0.097mmol)。将反应混合物在100℃加热过夜。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到无色油状物1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-酮(155mg,0.58mmol,91％产率)。1H NMR(500MHz,CD3Cl)δppm 6.95(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.53(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.14-3.88(m,2H),3.74-3.48(m,2H),3.25-3.11(m,1H),2.92(dd,J＝11.8,9.4Hz,1H),2.69(dddd,J＝14.2,10.0,5.8,1.4Hz,1H),2.60-2.40(m,2H),2.07-1.77(m,1H),1.46-1.29(m,4H),1.04-0.83(m,3H)。
25E.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-顺式-3-乙基哌啶-4-醇：向1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-酮(0.51g,1.92mmol)在MeOH(7.7mL)中的0℃溶液中加入NaBH4(0.084g,2.2mmol)。1h后，通过加入1.5M K2HPO4将反应淬灭并将混合物浓缩以除去MeOH。将所得混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并经由硅胶垫过滤。经由硅胶色谱进行纯化，得到1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-顺式-3-乙基哌啶-4-醇(180mg,0.673mmol,35.0％产率)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm6.90(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.55(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.08-3.85(m,3H),3.31-2.96(m,3H),2.82(t,J＝11.0Hz,1H),2.02-1.72(m,3H),1.59-1.33(m,5H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H)。
25F.2-(1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,56mg,0.18mmol)、PPh3(70mg,0.27mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(61mg,0.27mmol)在甲苯(0.88mL)中的溶液中加入1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-顺式-3-乙基哌啶-4-醇(57mg,0.21mmol)。将反应混合物在60℃搅拌2.5h。将反应混合物加载到用于纯化的硅胶柱上，接着进行反相制备型HPLC。将纯化的物质溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3萃取。将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将有机层浓缩，得到2-(1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(42mg,0.074mmol,41.9％产率)，其为无色泡沫状物。LC-MS C29H35F4N3O4计算值565.26，实测值[M+H]566.2。
实施例25(异构体1和2)：向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(42mg,0.074mmol)在THF(1.4mL)/水(0.14mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1N在水中的溶液，0.22mL，0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用1N HCl酸化。将混合物用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到非对映异构体混合物。将非对映异构体通过手性制备型SFC进行分离，得到2种异构体。得到实施例25(异构体1)，其为无色泡沫状物(17.5mg,39.0％)。LC-MS C28H33F4N3O4计算值551.24，实测值[M+H]552.1。1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.86-7.72(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.12-7.02(m,2H),7.01-6.94(m,2H),6.93-6.84(m,1H),4.48-4.38(m,1H),4.29-4.19(m,1H),4.04(d,J＝7.1Hz,2H),3.73-3.51(m,3H),3.38-3.24(m,2H),3.03-2.91(m,1H),2.71(d,J＝3.0Hz,1H),2.51(d,J＝9.6Hz,3H),2.32(br.s.,3H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H),1.33-1.22(m,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝11.3min，HI：97％。hGPR40 EC50＝1019nM。得到实施例25(异构体2)，其为无色泡沫状物(17.0mg,37.1％)。LC-MS C28H33F4N3O4计算值551.24，实测值[M+H]552.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.97-7.83(m,1H),7.27-7.16(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.03-6.88(m,3H),4.50-4.38(m,1H),4.32-4.18(m,1H),4.05(d,J＝7.1Hz,2H),3.77-3.54(m,4H),3.44-3.22(m,3H),3.04-2.89(m,1H),2.71(d,J＝3.3Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.51(d,J＝9.6Hz,1H),2.42-2.26(m,2H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H),1.33-1.23(m,3H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝11.3min，HI：95％。hGPR40 EC50＝113nM。hGPR40 IP1 EC50＝21nM。急性口服葡萄糖耐量：在0.3mg/kg时为-38％。
实施例26
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1和2)
按照实施例25的程序制备实施例26(异构体1)(米色泡沫状物，20mg)。LC-MSC29H35F4N3O4计算值565.26，实测值[M+H]566.0。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.85-7.74(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.11-7.04(m,2H),6.99(d,J＝9.1Hz,2H),6.94-6.85(m,1H),4.47-4.38(m,2H),4.04(d,J＝6.9Hz,2H),3.65-3.53(m,3H),3.41-3.28(m,2H),2.76-2.67(m,1H),2.54-2.44(m,1H),2.37-2.22(m,4H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H),1.00(d,J＝7.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝11.5min，HI：100％。hGPR40 EC50＝1904nM。
按照实施例25的程序制备实施例26(异构体2)(米色泡沫状物，21.0mg)。LC-MSC29H35F4N3O4计算值565.24，实测值[M+H]566.0。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 8.03-7.87(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.12-7.04(m,2H),7.02-6.98(m,2H),6.97-6.91(m,1H),4.53-4.36(m,2H),4.05(q,J＝6.9Hz,2H),3.64(d,J＝3.3Hz,3H),3.47-3.38(m,1H),3.37-3.27(m,1H),2.73(dd,J＝16.5,3.0Hz,2H),2.56-2.45(m,1H),2.44-2.23(m,4H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H),1.00(d,J＝7.2Hz,3H),0.90(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝11.5min，HI：100％。hGPR40 EC50＝82nM。
实施例27
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-异丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1和2)
按照实施例25的程序制备实施例27(异构体1)(米色泡沫状物，38mg)。LC-MSC30H37F4N3O4计算值579.27，实测值[M+H]580.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.92-7.66(m,1H),7.30-7.13(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.02-6.95(m,2H),6.92-6.85(m,1H),4.53-4.38(m,1H),4.20-4.12(m,1H),4.04(d,J＝7.1Hz,2H),3.73-3.46(m,3H),3.40-3.18(m,2H),2.94(dd,J＝12.5,7.2Hz,3H),2.73(dd,J＝16.4,3.3Hz,1H),2.51(d,J＝9.6Hz,1H),2.31(m.,1H),1.74-1.53(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.31-1.21(m,3H),0.92(dd,J＝7.3,6.3Hz,6H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝14.6min，HI：96％。hGPR40 EC50＝412nM。hGPR40 IP1 EC50＝90nM。
按照实施例25的程序制备实施例27(异构体2)(米色泡沫状物，21mg)。LC-MSC30H37F4N3O4计算值579.27，实测值[M+H]580.4。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.77-7.57(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.10-7.02(m,2H),7.00-6.92(m,2H),6.89-6.80(m,1H),4.47-4.35(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.04(d,J＝7.1Hz,2H),3.66-3.54(m,2H),3.53-3.42(m,1H),3.37-3.27(m,1H),3.25-3.13(m,1H),2.70(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.33-2.23(m,4H),1.74-1.54(m,2H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝6.3Hz,6H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝14.8min，HI：100％。hGPR40EC50＝34nM。hGPR40 IP1EC50＝84nM。
实施例28
2-((4S,5S)-1-(4-((3-苄基-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1和2)
按照实施例25的程序制备实施例28(异构体1)(白色固体，96mg)。LC-MSC33H35F4N3O4计算值613.26，实测值[M+H]614.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.62(br.s.,1H),7.34-7.25(m,2H),7.25-7.19(m,3H),7.15(dd,J＝12.2,9.1Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),7.02-6.94(m,2H),6.85(dt,J＝9.0,3.1Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.34-4.24(m,1H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),3.69-3.49(m,2H),3.44(dd,J＝12.3,3.1Hz,1H),3.38-3.28(m,2H),3.28-3.19(m,1H),2.92(br.s.,1H),2.78-2.61(m,2H),2.50(dd,J＝16.5,9.5Hz,1H),2.42-2.25(m,2H),1.39-1.26(m,6H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝14.2min，HI：100％。hGPR40 EC50＝132nM。
按照实施例25的程序制备实施例28(异构体2)(米色泡沫状物，93mg)。LC-MSC33H35F4N3O4计算值613.26，实测值[M+H]614.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.77-7.57(m,1H),7.23-7.12(m,1H),7.10-7.02(m,2H),7.00-6.92(m,2H),6.89-6.80(m,1H),4.47-4.35(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.04(d,J＝7.1Hz,2H),3.66-3.54(m,2H),3.53-3.42(m,1H),3.37-3.27(m,1H),3.25-3.13(m,1H),2.70(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.33-2.23(m,4H),1.74-1.54(m,2H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H),1.30(d,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝6.3Hz,6H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝14.3min，HI：99％。hGPR40 EC50＝1317nM。hGPR40 IP1EC50＝230nM。
实施例29
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl盐
29A.5-乙氧基-2-氟苯胺：向(5-乙氧基-2-氟苯基)硼酸(10.1g,55.0mmol)在MeOH(220mL)中的溶液中先后加入14.8M NH4OH水溶液(18.6mL,275mmol)和氧化亚铜(1.57g,11.0mmol)。将反应混合物在空气下搅拌7h。将反应混合物浓缩。将粗物质溶解在EtOAc/己烷(2:1)中。经由硅藻土将物质过滤并浓缩。将粗物质通过快速色谱进行纯化，得到5-乙氧基-2-氟苯胺(4.10g,26.4mmol,48％产率)，其为棕色油状物。LC-MS C8H20FNO计算值155.17，实测值[M+H]156.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(dd,J＝10.9,8.8Hz,1H),6.32(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.20(dt,J＝8.8,3.3Hz,1H),3.94(q,J＝6.9Hz,2H),3.68(br.s.,2H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H)。
29B.1-苄基-1,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物：在室温向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(14.0g,68.9mmol)在丙酮(68.9mL)中的溶液中滴加MeI(8.61mL,138mmol)。将反应混合物浓缩，得到1-苄基-1,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物(24g,69.5mmol,101％产率)，其为浅黄色泡沫状物。LC-MS C14H20NO计算值218.15，实测值[M+H]219.2。
29C.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-酮：向5-乙氧基-2-氟苯胺(7.87g,50.7mmol)在EtOH(103mL)中的溶液中加入K2CO3(1.05g,7.61mmol)、1-苄基-1,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物(26.3g,76.0mmol)和水(46.6mL)。将反应混合物加热至95℃过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc/水稀释。分离各层并将水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过快速色谱进行纯化，得到1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-酮(10.12g,40.3mmol,79％产率)，其为无色油状物且固化过夜。LC-MS C14H18FNO2计算值251.13，实测值[M+H]252.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.3Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.12(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.85-2.69(m,3H),2.49(dt,J＝14.1,3.3Hz,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。
29D.(顺式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：在-78℃向1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-酮(4.920g,19.58mmol)在THF(98mL)中的溶液中加入1M L-Selectride在THF中的溶液(23.49mL,23.49mmol)。1h后，将反应混合物用1M NaOH水溶液(23.49mL,23.49mmol)淬灭并温热至0℃。滴加30％H2O2水溶液(7.40mL,72.4mmol)且将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用EtOAc/水稀释并分离各层。将水层用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过快速色谱进行纯化，得到(顺式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(4.453g,17.58mmol,90％产率)，其为无色油状物。LC-MS C14H20FNO2计算值253.31，实测值[M+H]254.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.89(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.37(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(br.s.,1H),3.13-3.02(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.84(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),2.05(dqt,J＝10.1,6.7,3.6Hz,1H),2.00-1.91(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.50(br.s.,1H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H)。
29E.(3R,4S)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：将(顺式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(29.15g,115mmol)通过手性SFC色谱进行纯化。浓缩后，得到(3R,4S)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(13.54g,53.50mmol,47％产率)，其为无色油状物。LC-MS C14H18FNO2计算值251.13，实测值[M+H]252.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.3Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.12(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.85-2.69(m,3H),2.49(dt,J＝14.1,3.3Hz,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。
29F.2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向(3R,4S)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(2.48g,9.78mmol)、2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,3.09g,9.78mmol)和Bu3P(3.86mL,15.6mmol)在甲苯(122mL)中的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二基二(哌啶-1-基甲酮)(3.95g,15.6mmol)。将反应混合物用超声波处理2h。将反应混合物倒入己烷中并过滤。将粗产物通过快速色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(2.60g,4.70mmol,48％产率)，其为无色油状物。LC-MS C28H33F4N3O4计算值551.57，实测值[M+H]552.4。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07-7.00(m,2H),6.95-6.86(m,3H),6.51(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.39(dt,J＝10.1,3.1Hz,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.83(td,J＝9.1,4.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.48-3.36(m,2H),3.22-3.14(m,1H),2.85-2.74(m,2H),2.57(dd,J＝12.1,9.6Hz,1H),2.41(dd,J＝16.1,10.3Hz,1H),2.20-2.08(m,2H),1.88-1.76(m,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例29：向2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(2.57g,4.66mmol)在THF(85mL)和水(8.5mL)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(58.2mL,23.3mmol)且将反应混合物在室温搅拌直到反应完全并保持1h。将反应混合物浓缩以除去THF并加入己烷。形成乳液。将各层尽可能地分离。向乳液中加入盐水并将各层完全分离。将合并的水层和盐水层用1M HCl水溶液酸化至pH 2。将产物用CH2Cl2(3×)萃取且将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(2.4720g,4.60mmol,99％产率)，其为白色泡沫状物。向2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(7.72g,14.4mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入3N HCl水溶液(9.57mL,28.7mmol)。将溶液浓缩。分离出2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(8.08g,14.0mmol,97％产率)，其为灰白色固体。LC-MS C27H31F4N3O4计算值537.55，实测值[M+H]538.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.99(br.s.,1H),7.24(ddd,J＝12.0,9.3,1.2Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),7.02-6.93(m,3H),4.47-4.38(m,1H),4.18(td,J＝10.0,4.1Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.78-3.65(m,2H),3.62(dd,J＝12.4,4.1Hz,1H),3.42(td,J＝11.8,4.4Hz,1H),3.37-3.27(m,1H),2.83(br.s.,1H),2.73(dd,J＝16.5,3.0Hz,1H),2.54-2.38(m,2H),2.36-2.28(m,1H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝13.3min，HI：97％。hGPR40 EC50＝154nM。hGPR40 IP1 EC50＝11nM。急性口服葡萄糖耐量：在0.3mg/kg时为-52％(两次实验的平均值)。
实施例30
2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4S)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例25的程序制备实施例30(灰白色固体，26.8mg)。LC-MS C27H31F4N3O4计算值537.55，实测值[M+H]538.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.09-7.03(m,2H),6.97-6.90(m,3H),6.53(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.43(dt,J＝8.9,3.3Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.92(td,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.43-3.36(m,2H),3.36-3.29(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.72(dd,J＝16.4,3.2Hz,1H),2.58(dd,J＝12.1,9.9Hz,1H),2.48(dd,J＝16.4,9.5Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.36-1.31(m,3H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：13.3min，HI：97％。hGPR40 EC50＝1200nM。
实施例31
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1和2)
按照实施例29和30的程序制备实施例31(异构体1和2)。实施例31(异构体1)(浅黄色固体，48mg)。LC-MS C27H31F4N3O5计算值553.55，实测值[M+H]554.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.45-7.40(m,1H),7.11-6.95(m,5H),6.80-6.70(m,1H),4.40-4.30(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.66-3.50(m,2H),3.41(s,3H),3.39-3.20(m,3H),2.70-2.65(m,1H),2.45-2.10(m,3H,m),1.32-1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.26-1.23(m,4H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝9.5min，HI：97％。hGPR40 EC50＝473nM。hGPR40 IP1 EC50＝13nM。实施例31(异构体2)(浅黄色固体，50mg)。LC-MS C27H31F4N3O5计算值553.55，实测值[M+H]554.3。1H NMR(500MHz,CD3CN)δ7.45-7.40(m,1H),7.11-6.95(m,5H),6.80-6.70(m,1H),4.40-4.30(m,2H),4.00-3.95(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.66-3.50(m,2H),3.41(s,3H),3.39-3.20(m,3H),2.70-2.65(m,1H),2.45-2.10(m,3H,m),1.32-1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.26-1.23(m,4H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝9.5min，HI：96％。hGPR40 EC50＝910nM。
实施例32
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
32A.2-溴-4-乙氧基-1-氟苯：将3-溴-4-氟苯酚(2g,10.47mmol)、碳酸钾(1.74g,12.57mmol)、溴乙烷(4mL,52.4mmol)和乙腈(10.5mL)的混合物在60℃加热过夜。将饱和NaHCO3水溶液(50mL)缓慢加到反应混合物中。将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到2-溴-4-乙氧基-1-氟苯(澄清油状物,1.9g,8.67mmol,83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(dt,J＝6.1,3.4Hz,1H),7.03-6.98(m,1H),6.82-6.76(m,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
32B.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-醇：将哌啶-4-醇(460mg,4.5mmol)、2-溴-4-乙氧基-1-氟苯(495mg,2.26mmol)和Sphos预催化剂(15mg,0.023mmol)在THF(4.5mL)中的混合物用氩气吹扫并加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(9.0mL,9.04mmol)。将反应混合物在70℃加热2.5h。向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-醇(黄色油状物，254mg，1.051mmol，46.5％产率)。LC-MS C13H18FNO2计算值239.13，实测值[M+H]240.2。
按照实施例1的程序制备实施例32。LC-MS C26H29F4N3O4计算值523.52，实测值[M+H]524.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.00(dd,J＝5.9,2.6Hz,1H),7.29(dd,J＝12.2,9.2Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),7.06-6.98(m,3H),4.70(br.s.,1H),4.51-4.40(m,1H),4.08(q,J＝6.9Hz,2H),3.91(t,J＝9.9Hz,2H),3.65-3.50(m,2H),3.44-3.29(m,1H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.62(br.s.,2H),2.56-2.48(m,1H),2.38-2.23(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.33(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.8min，HI：100％。hGPR40 EC50＝217nM。
按照实施例32的程序制备实施例33和实施例35至实施例56。
实施例33
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氯-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例33(1.2mg)：LC-MS C25H27ClF3N3O4计算值525.95，实测值[M+H]526.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.24(d,J＝8.9Hz,1H),7.13-7.04(m,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H),6.54(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),4.51-4.37(m,3H),3.79(s,3H),3.31-3.18(m,3H),2.98-2.90(m,2H),2.82-2.70(m,1H),2.34-2.20(m,1H),2.18-2.07(m,2H),2.04-1.85(m,2H),1.32(d,J＝7.4Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.4min，HI：100％。hGPR40 EC50＝103nM。
实施例35
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,5-二氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例35(2.2mg)：LC-MS C24H24Cl2F3N3O3计算值530.37，实测值[M+H]530.0。1HNMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.05(m,3H),7.01-6.92(m,3H),4.48-4.38(m,3H),3.31-3.20(m,2H),2.95(ddd,J＝11.5,8.1,3.2Hz,2H),2.77(dd,J＝15.9,3.0Hz,1H),2.33(dd,J＝15.9,10.9Hz,1H),2.18-2.07(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.7min，HI：100％。hGPR40EC50＝254nM。
实施例36
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例36(5.9mg)：LC-MS C25H27F4N3O3计算值493.50，实测值[M+H]494.2。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.10-7.06(m,2H),6.96-6.92(m,2H),6.89(dd,J＝12.4,8.4Hz,1H),6.84(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.78-6.73(m,1H),4.47-4.36(m,2H),3.32-3.21(m,2H),2.96(ddd,J＝11.5,8.3,3.5Hz,2H),2.77(dd,J＝15.9,3.0Hz,1H),2.36-2.31(m,2H),2.29(s,3H),2.16-2.08(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.33(d,J＝7.4Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.9min，HI：97％。hGPR40 EC50＝440nM。hGPR40IP1 EC50＝86nM。
实施例37
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例37(3.3mg)：LC-MS C24H25ClF3N3O3计算值495.93，实测值[M+H]496.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.35(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.23(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.14-7.06(m,3H),7.03-6.91(m,3H),4.48-4.38(m,2H),3.31-3.20(m,3H),2.99-2.90(m,2H),2.77(dd,J＝15.9,3.0Hz,1H),2.32(dd,J＝15.6,10.7Hz,1H),2.20-2.07(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.4min，HI：98％。hGPR40 EC50＝448nM。
实施例38
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,5-二氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例38(2.8mg)：LC-MS C24H24F5N3O3计算值497.46，实测值[M+H]498.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.09(d,J＝8.9Hz,2H),7.01-6.90(m,3H),6.73(ddd,J＝10.3,7.1,3.0Hz,1H),6.66-6.57(m,1H),4.49-4.37(m,3H),3.28-3.19(m,2H),3.04-2.95(m,2H),2.76(dd,J＝15.4,3.0Hz,1H),2.29(dd,J＝15.6,10.7Hz,1H),2.21-2.10(m,2H),2.02-1.84(m,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.4min，HI：100％。hGPR40 EC50＝475nM。
实施例39
2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(邻甲苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例39(8.6mg)：LC-MS C25H28F3N3O3计算值475.51，实测值[M+H]476.2。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.19-7.12(m,2H),7.10-7.03(m,3H),6.98-6.92(m,3H),4.46-4.35(m,2H),3.31-3.21(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.85-2.72(m,2H),2.31(s,3H),2.16-2.09(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.33(d,J＝7.4Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.8min，HI：96％。hGPR40 EC50＝498nM。
实施例40
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例40(1.2mg)：LC-MS C25H28F3N3O4计算值491.51，实测值[M+H]492.2。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.16(t,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),6.97-6.88(m,2H),6.61(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),6.44(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),4.48-4.37(m,2H),3.79(s,3H),3.59-3.46(m,2H),3.25(d,J＝4.0Hz,1H),3.14-3.04(m,2H),2.76(dd,J＝15.9,3.0Hz,1H),2.26(dd,J＝15.4,10.9Hz,1H),2.15-2.05(m,2H),1.97-1.84(m,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.7min，HI：97％。hGPR40 EC50＝620nM。hGPR40 IP1 EC50＝107nM。
实施例41
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例41(5.6mg)：LC-MS C23H24F4N4O3计算值480.46，实测值[M+H]481.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.96-7.93(m,1H),7.32(ddd,J＝13.4,7.9,1.5Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),7.00-6.89(m,2H),6.82(ddd,J＝7.9,5.0,3.0Hz,1H),4.53-4.39(m,3H),3.88-3.72(m,2H),3.32-3.21(m,2H),2.77(dd,J＝15.9,2.5Hz,1H),2.32(dd,J＝15.6,10.7Hz,1H),2.10(ddd,J＝9.8,6.8,3.7Hz,2H),1.89(dt,J＝12.9,4.0Hz,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.9min，HI：100％。hGPR40 EC50＝628nM。
实施例42
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-6-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例42(1.2mg)：LC-MS C25H27F4N3O3计算值493.50，实测值[M+H]494.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.00-6.93(m,4H),6.89-6.79(m,1H),4.46-4.32(m,2H),3.29-3.03(m,5H),2.78(dd,J＝16.1,2.7Hz,1H),2.41-2.36(m,1H),2.34(s,3H),2.08(br.s.,2H),1.85(d,J＝7.4Hz,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.6min，HI：100％。hGPR40 EC50＝796nM。
实施例43
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,5-二甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例43(8.3mg)：LC-MS C26H30F3N3O3计算值489.54，实测值[M+H]490.2。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.12-7.06(m,2H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.93(m,2H),6.87(s,1H),6.77(d,J＝7.4Hz,1H),4.46-4.34(m,2H),3.24(dd,J＝5.4,4.0Hz,1H),3.17-3.09(m,2H),2.85-2.73(m,3H),2.33(dd,J＝16.1,10.7Hz,1H),2.29(s,3H),2.26(s,3H),2.12(dd,J＝11.9,3.0Hz,2H),1.96-1.87(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.9min，HI：98％。hGPR40 EC50＝1074nM。
实施例44
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,6-二甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例44(5.7mg)：LC-MS C26H30F3N3O3计算值489.54，实测值[M+H]490.1。1H NMR(500MHz,1:1 MeOD:CDCl3)δppm 7.12-7.06(m,2H),7.03-6.88(m,5H),4.45-4.31(m,3H),3.28-3.08(m,5H),2.78(dd,J＝16.3,3.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),2.08(dt,J＝8.2,3.8Hz,2H),1.85(dtd,J＝12.7,8.8,4.0Hz,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.5min，HI：99％。hGPR40 EC50＝1338nM。
实施例45
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例45(4.2mg)：LC-MS C24H27F3N4O4计算值492.50，实测值[M+H]493.1。1H NMR(500MHz,1:1 MeOD:CDCl3)δppm 7.91(d,J＝5.9Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),6.97-6.90(m,2H),6.31(dd,J＝5.9,2.0Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),4.48(tt,J＝7.4,3.5Hz,1H),4.42(d,J＝10.4Hz,1H),3.84(s,4H),3.88-3.81(m,1H),3.47-3.37(m,2H),3.24(dd,J＝5.4,4.0Hz,1H),2.77(dd,J＝15.9,3.0Hz,1H),2.32(dd,J＝15.6,10.7Hz,1H),2.10-1.98(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.6min，HI：100％。hGPR40 EC50＝1523nM。
实施例46
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例46(3.6mg)：LC-MS C25H28F3N3O4计算值491.51，实测值[M+H]492.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.10-7.06(m,2H),7.04-7.00(m,2H),6.96-6.89(m,4H),4.49-4.34(m,2H),3.91(s,3H),3.32-3.20(m,2H),2.95-2.88(m,3H),2.77(dd,J＝15.9,3.0Hz,1H),2.30(dd,J＝15.6,10.7Hz,1H),2.17-2.08(m,2H),1.97(dt,J＝12.9,4.0Hz,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.6min，HI：99％。hGPR40 EC50＝1697nM。
实施例47
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例47(4.8mg)：LC-MS C24H27F3N4O4计算值492.50，实测值[M+H]493.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.76(d,J＝6.4Hz,1H),7.13-7.03(m,2H),6.98-6.88(m,2H),6.52(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),6.14(d,J＝2.5Hz,1H),4.51(tt,J＝6.9,3.5Hz,1H),4.42(d,J＝10.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.72-3.64(m,2H),3.37(td,J＝8.7,4.0Hz,2H),3.25(dd,J＝5.9,4.0Hz,1H),2.76(dd,J＝15.9,2.5Hz,1H),2.32(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.09-1.98(m,2H),1.92-1.77(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.6min，HI：99％。hGPR40 EC50＝1910nM。
实施例48
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例48(7.4mg)：LC-MS C24H25F4N3O3计算值479.47，实测值[M+H]480.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.23-7.16(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.00-6.90(m,2H),6.74(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.65(dt,J＝12.6,2.1Hz,1H),6.50(td,J＝8.1,2.2Hz,1H),4.49-4.36(m,2H),3.59-3.45(m,2H),3.24(dd,J＝5.4,4.0Hz,1H),3.12(ddd,J＝12.4,8.4,3.5Hz,2H),2.77(dd,J＝15.9,3.0Hz,1H),2.34(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.14-2.02(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.1min，HI：93％。hGPR40 EC50＝2272nM。
实施例49
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例49(1.8mg)：LC-MS C24H25F4N3O3计算值479.47，实测值[M+H]480.2。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.11-7.04(m,2H),7.01-6.88(m,6H),4.45-4.34(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.24(dd,J＝5.4,4.0Hz,1H),3.06-2.99(m,2H),2.77(dd,J＝15.9,2.5Hz,1H),2.33(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.15-2.06(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.7min，HI：98％。hGPR40 EC50＝2646nM。
实施例50
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例50(7.4mg)：LC-MS C24H25ClF3N3O3计算值495.93，实测值[M+H]496.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.17(t,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),6.97-6.91(m,3H),6.87(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),4.48-4.39(m,2H),3.58-3.45(m,2H),3.25(dd,J＝5.4,4.0Hz,1H),3.12(ddd,J＝12.4,8.4,3.5Hz,2H),2.77(dd,J＝15.9,3.0Hz,1H),2.34(dd,J＝16.1,10.7Hz,1H),2.17-2.04(m,2H),1.97-1.84(m,2H),1.33(d,J＝7.4Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.2min，HI：97％。hGPR40 EC50＝2839nM。
实施例51
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例51(0.9mg)：LC-MS C27H32F3N3O4计算值519.56，实测值[M+H]520.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.10-7.04(m,2H),6.99-6.93(m,2H),6.60-6.48(m,2H),4.46-4.32(m,2H),3.76-3.72(m,3H),3.28-3.07(m,5H),2.78(dd,J＝16.3,3.0Hz,1H),2.41-2.36(m,1H),2.36-2.33(m,2H),2.31(s,3H),2.08(br.s.,3H),1.87(br.s.,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.3min，HI：97％。hGPR40 EC50＝3063nM。
实施例52
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例52(4.4mg)：LC-MS C25H27F4N3O4计算值509.50，实测值[M+H]510.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.07(d,J＝8.9Hz,2H),6.97-6.91(m,3H),6.79(dd,J＝14.1,2.7Hz,1H),6.71(ddd,J＝8.8,2.8,1.2Hz,1H),4.45-4.37(m,2H),3.84(s,3H),3.41-3.35(m,2H),3.23(d,J＝3.5Hz,1H),3.05-2.97(m,2H),2.77(dd,J＝16.1,2.7Hz,1H),2.33(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.14-2.05(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.7min，HI：97％。hGPR40 EC50＝3621nM。
实施例53
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例53(6.5mg)：LC-MS C23H26F3N5O4计算值493.48，实测值[M+H]494.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.37(s,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.00-6.90(m,2H),4.53(td,J＝7.2,3.5Hz,1H),4.43(d,J＝10.4Hz,1H),3.96-3.91(m,2H),3.90(s,3H),3.61-3.48(m,3H),3.25(br.s.,1H),2.77(d,J＝15.9Hz,1H),2.34(dd,J＝15.6,10.7Hz,1H),2.16-2.00(m,2H),1.94-1.76(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.9min，HI：100％。hGPR40 EC50＝4204nM。
实施例54
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-6-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例54(0.5mg)：LC-MS C25H27F4N3O4计算值509.50，实测值[M+H]510.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.11(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(td,J＝8.3,6.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.73-6.61(m,2H),4.44(d,J＝10.4Hz,1H),4.37-4.28(m,3H),3.86(s,3H),3.31-3.18(m,2H),3.14-3.08(m,2H),2.74(d,J＝12.4Hz,1H),2.24-2.13(m,1H),2.06(d,J＝12.9Hz,2H),1.92-1.81(m,2H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.8min，HI：100％。hGPR40 EC50＝5896nM。
实施例55
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例55(2.3mg)：LC-MS C22H23ClF3N5O3计算值497.90，实测值[M+H]498.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.67-7.61(m,1H),7.12-7.05(m,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),4.53(tt,J＝6.9,3.5Hz,1H),4.43(d,J＝10.4Hz,1H),3.94-3.84(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.25(dd,J＝5.4,4.0Hz,2H),2.77(dd,J＝15.9,3.0Hz,1H),2.33(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.08-1.97(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.33(d,J＝7.4Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝2.3min，HI：98％。hGPR40 EC50＝6252nM。
实施例56
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
实施例56(9mg)。LC-MS C24H25ClF3N3O3计算值495.93，实测值[M+H]496.1。1H NMR(500MHz,1:1MeOD:CDCl3)δppm 7.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.07(d,J＝9.4Hz,2H),6.99-6.89(m,4H),4.42(dt,J＝7.3,3.5Hz,2H),3.50-3.41(m,2H),3.24(dd,J＝5.4,4.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.3,8.5,3.5Hz,2H),2.77(dd,J＝16.3,3.0Hz,1H),2.34(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.17-2.02(m,2H),1.98-1.78(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(分析型LC/MS方法，0％溶剂B起始)：RT＝1.9min，HI：94％。hGPR40 EC50＝6268nM。
实施例57
2-((4S,5S)-1-(4-((3-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl(异构体1、2、3和4)
57A.4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯：向4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.27g,5.44mmol)在DMF(4mL)中的溶液中先后加入氯三甲基甲硅烷(0.83mL,6.53mmol)和三乙胺(1.52mL,10.89mmol)。将所得非均质混合物温热至80℃并搅拌16h。将冷却的混合物用己烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(30mL)和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(1.5g,4.91mmol,90％产率)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.08(m,5H),4.98-4.94(m,2H),4.60(br.s.,1H),3.77(q,J＝2.3Hz,2H),3.42(t,J＝5.6Hz,2H),1.94(br.s.,2H),0.04-0.04(m,9H)。
57B.3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯：在室温历时10min向4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(1.52g,4.98mmol)在乙腈(31mL)中的溶液中逐份加入(2.1g,6.0mmol)。将混合物搅拌2h，然后浓缩至干并在EtOAc和盐水之间分配。将水层用EtOAc萃取且将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.2g,4.78mmol,96％产率)，其为固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.30(m,5H),5.27-5.16(m,2H),4.97-4.70(m,1H),4.47(br.s.,1H),4.33-4.18(m,1H),3.59-3.28(m,2H),2.72-2.41(m,2H)。
57C.3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯：向3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(880mg,3.50mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中缓慢加入硼氢化钠(130mg,3.50mmol)。1h后，将10％KHSO4(10mL)缓慢加到反应混合物中。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(870mg,3.44mmol,98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47-7.27(m,5H),5.13(s,2H),4.75-4.52(m,1H),4.07-3.68(m,3H),3.61-3.04(m,2H),2.22(d,J＝5.0Hz,1H),1.93-1.63(m,2H)。
57D.4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸苄酯：在0℃向3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(410mg,1.62mmol)在DCM(1.62mL)和三乙胺(670μl,4.86mmol)中的溶液中加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(390μl,1.70mmol)。1h后，向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸苄酯(450mg,1.22mmol,76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.36-7.20(m,5H),5.05(s,2H),4.43-4.22(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.88-3.62(m,2H),3.59-3.24(m,2H),1.75-1.50(m,2H),0.84(s,9H),0.02-0.05(m,6H)。
57E.4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶：将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸苄酯(440mg,1.20mmol)和Pd/活性炭(127mg,0.120mmol)在MeOH(12mL)中的混合物用H2吹扫30min并在H2气囊下在室温搅拌1h。将混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc(30mL)和MeOH(30mL)洗涤并浓缩，得到4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶(270mg,1.16mmol,97％产率)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.50-4.27(m,1H),3.97-3.77(m,1H),3.19-3.05(m,1H),2.93(ddd,J＝13.1,6.3,4.1Hz,1H),2.82-2.65(m,2H),2.62-2.46(m,1H),1.73-1.50(m,2H),0.88(s,9H),0.00(d,J＝3.8Hz,6H)。
57F.4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶(194mg,0.83mmol)、4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(185mg,0.83mmol)和Sphos预催化剂(6mg,8μmol)在THF(1.7mL)中的混合物用氩气吹扫并加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1mL,1.0mmol)。将反应混合物在70℃加热2h。向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(182mg,0.49mmol,58％产率)。LC-MS C17H28ClFN2O2Si计算值374.16，实测值[M+H]374.9。
57G.1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇：向4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(192mg,0.51mmol)在THF(1.0mL)中的混合物中加入TBAF(0.6mL,0.61mmol)。将反应混合物在23℃搅拌2h。向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇(110mg,0.42mmol,82％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MS C11H24ClFN2O2计算值260.07，实测值[M+H]261.0。
57H.4-甲基苯磺酸3-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯：向3-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(74mg,0.30mmol)、4-甲基苯-1-磺酰氯(290mg,1.52mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(4mg,0.03mmol)在DCM(600μl)中的溶液中滴加吡啶(245μl,3.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌20h。将反应混合物用EtOAc稀释并将有机层先后用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩。通过色谱进行纯化，得到4-甲基苯磺酸3-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯(蜡状固体,74mg,0.19mmol,61％产率)。LC-MS C19H21F2NO4S计算值397.12，实测值[M+H]398.0。
57I.2-((4S,5S)-1-(4-((3-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将4-甲基苯磺酸3-氟-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯(96mg,0.24mmol)、2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,80mg,0.25mmol)和碳酸铯(160mg,0.48mmol)在DMF(0.48mL)中的溶液在60℃加热48h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释且将有机层用水(10mL)洗涤三次并用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱和反相制备型HPLC进行纯化，得到非对映异构体混合物。将非对映异构体通过手性制备型SFC进行分离，得到4种异构体。
异构体1：LC-MS C26H28F5N3O4计算值541.20，实测值[M+H]542.2。
异构体2：LC-MS C26H28F5N3O4计算值541.20，实测值[M+H]542.2。
异构体3：LC-MS C26H28F5N3O4计算值541.20，实测值[M+H]542.2。
异构体4：LC-MS C26H28F5N3O4计算值541.20，实测值[M+H]542.2。
按照实施例1的程序制备实施例57的四种异构体。
实施例57(异构体1，黄色固体，0.9mg)。LC-MS C25H26F5N3O4计算值527.49，实测值[M+H]528.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.13-7.09(m,3H),7.08-7.01(m,2H),6.95(dd,J＝7.2,3.1Hz,1H),6.68(dt,J＝9.0,3.3Hz,1H),5.04-4.84(m,1H),4.58-4.42(m,2H),3.80(s,3H),3.79-3.68(m,1H),3.53-3.43(m,2H),3.40-3.25(m,2H),3.13(ddd,J＝12.3,9.3,3.0Hz,1H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.53(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.35(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.5min，HI：99％。hGPR40 EC50＝292nM。
实施例57(异构体2，黄色固体，1.2mg)。LC-MS C26H26F5N3O4计算值527.49，实测值[M+H]528.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.14-7.07(m,3H),7.07-7.02(m,2H),6.99(dd,J＝7.2,2.9Hz,1H),6.69(dt,J＝9.0,3.2Hz,1H),5.06-4.87(m,1H),4.58-4.42(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.70(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.42-3.26(m,2H),3.15(ddd,J＝12.3,9.4,3.4Hz,1H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.52(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.41-2.31(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.4min，HI：99％。hGPR40 EC50＝119nM。
实施例57(异构体3，黄色固体，0.9mg)。LC-MS C25H26F5N3O4计算值527.49，实测值[M+H]528.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.18-7.00(m,6H),6.78-6.69(m,1H),5.11-4.91(m,1H),4.61-4.50(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.81(s,3H),3.80-3.72(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.36(dt,J＝12.2,7.6Hz,2H),3.21(ddd,J＝12.3,9.3,3.3Hz,2H),2.76(dd,J＝16.6,3.3Hz,1H),2.53(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.39(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),2.18-2.04(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.6min，HI：100％。hGPR40 EC50＝716nM。
实施例57(异构体4，黄色固体，1.2mg)：LC-MS C25H26F5N3O4计算值527.49，实测值[M+H]528.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.26-7.20(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.14-7.09(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.83-6.75(m,1H),5.16-4.96(m,1H),4.62-4.53(m,1H),4.51-4.43(m,1H),3.81(s,3H),3.89-3.74(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.48-3.22(m,4H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.53(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.42(td,J＝9.3,4.5Hz,1H),2.20-2.07(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.4min，HI：97％。hGPR40 EC50＝66nM。hGPR40 IP1 EC50＝11nM。
实施例58
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
58A.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：在室温向三苯基膦(43mg,0.16mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(22μl,0.14mmol)在THF(118μl)中的搅拌溶液中先后加入2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(37mg,0.12mmol)和1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-醇(按照实施例32的程序合成)(25mg,0.12mmol)。将反应混合物在50℃搅拌30min。蒸发溶剂并对残余物进行纯化。经由硅胶色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(54mg,0.11mmol，90％产率)。LC-MSC24H26ClF3N4O3计算值510.17，实测值[M+H]511.1。
按照实施例32的程序制备实施例58(黄色油状物，9.5mg)。LC-MSC23H24ClF3N4O3计算值496.15，实测值[M+H]497.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.26-8.10(m,2H),7.19(dd,J＝7.8,6.3Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),7.04-6.94(m,2H),4.63(dt,J＝6.8,3.4Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.01-3.85(m,2H),3.81-3.58(m,2H),3.35(dd,J＝5.5,4.5Hz,1H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.52(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),2.26-2.11(m,2H),2.08-2.-01(m,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝12.4min，HI：99％。hGPR40 EC50＝293nM。
按照实施例58的程序制备实施例59至实施例64。
实施例59
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氯-5-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
实施例59(白色泡沫状物,7mg)：LC-MS C24H24ClF4N3O3计算值513.14，实测值[M+H]514.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.85(br.s.,1H),7.57(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),7.18-7.08(m,3H),7.05-6.99(m,2H),4.64(br.s.,1H),4.50-4.41(m,1H),3.85(br.s.,2H),3.46-3.28(m,3H),2.75(dd,J＝16.6,2.5Hz,1H),2.62-2.39(m,3H),2.16(d,J＝9.3Hz,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，50％溶剂B起始)：RT＝10.2min，HI：100％。hGPR40EC50＝361nM。
实施例60
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氯-5-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
实施例60(澄清油状物,6mg)：LC-MS C25H27ClF3N3O3计算值509.17，实测值[M+H]510.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.21(br.s.,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.08-7.02(m,2H),4.74(br.s.,1H),4.51-4.41(m,1H),4.15(br.s.,2H),3.63(br.s.,2H),3.42-3.31(m,1H),2.81-2.65(m,3H),2.53(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.42(s,3H),2.32(d,J＝13.3Hz,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.7min，HI：99％。hGPR40 EC50＝364nM。
实施例61
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
实施例61(黄色固体，35mg)：LC-MS C24H26F4N4O3计算值494.19，实测值[M+H]495.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.71(dd,J＝13.1,8.3Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),7.02-6.93(m,2H),6.80(dd,J＝8.2,3.4Hz,1H),4.67-4.55(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.08-3.94(m,2H),3.84-3.68(m,2H),3.46-3.29(m,1H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.69(s,3H),2.51(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),2.27-2.11(m,2H),2.02-1.83(m,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝7.6min，HI：99％。hGPR40 EC50＝366nM。
实施例62
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氯-4-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
实施例62(白色泡沫状物,3mg)：LC-MS C24H24ClF4N3O3计算值513.14，实测值[M+H]514.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.08(d,J＝4.5Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.30(dd,J＝12.2,8.9Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),7.05-6.98(m,2H),4.68-4.60(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.81-3.69(m,2H),3.46-3.32(m,3H),2.81-2.67(m,1H),2.58-2.42(m,2H),2.19(br.s.,1H),1.98-1.92(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法(柱2)，50％溶剂B起始)：RT＝10.0min，HI：97％。hGPR40 EC50＝382nM。
实施例63
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
实施例63(白色泡沫状物,15mg)：LC-MS C24H24ClF4N3O3计算值513.14，实测值[M+H]514.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.42(dd,J＝6.7,2.6Hz,1H),7.58-7.48(m,1H),7.38(dd,J＝12.0,9.0Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.07-6.99(m,2H),4.75-4.66(m,1H),4.51-4.36(m,1H),3.97-3.82(m,2H),3.62-3.48(m,2H),3.44-3.28(m,1H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.66-2.47(m,3H),2.36-2.22(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法(柱2)，50％溶剂B起始)：RT＝6.8min，HI：99％。hGPR40 EC50＝398nM。
实施例64
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
实施例64(白色泡沫状物,9mg)：LC-MS C24H24ClF4N3O3计算值513.14，实测值[M+H]514.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.15-7.09(m,2H),7.06-7.00(m,2H),4.73-4.63(m,1H),4.51-4.40(m,1H),4.04-3.90(m,2H),3.56-3.43(m,2H),3.41-3.30(m,1H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.62-2.47(m,3H),2.31-2.18(m,2H),1.33(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，50％溶剂B起始)：RT＝13.3min，HI：98％。hGPR40 EC50＝512nM。
实施例65
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例32的程序制备实施例65(灰色固体，26mg)。LC-MS C26H29F4N3O3计算值507.22，实测值[M+H]508.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.23(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.30(dd,J＝12.5,8.5Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.72(br.s.,1H),4.51-4.41(m,1H),3.94(br.s.,2H),3.61(br.s.,2H),3.45-3.31(m,1H),2.81-2.61(m,4H),2.52(dd,J＝16.4,9.7Hz,2H),2.33(br.s.,2H),1.32(d,J＝7.3Hz,3H),1.25(t,J＝7.7Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝13.5min，HI：100％。hGPR40EC50＝583nM。hGPR40 IP1 EC50＝297nM。
实施例66
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-异丙基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例32的程序制备实施例66(灰色固体，10mg)。LC-MS C27H31F4N3O3计算值521.23，实测值[M+H]522.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.29(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.30(dd,J＝12.4,8.7Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),7.07-7.00(m,2H),4.72(br.s.,1H),4.53-4.40(m,1H),4.07-3.87(m,2H),3.59(d,J＝11.3Hz,2H),3.44-3.31(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.81-2.58(m,3H),2.52(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.33(br.s.,2H),1.33(d,J＝7.3Hz,3H),1.27(d,J＝7.0Hz,6H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝13.9min，HI：100％。hGPR40 EC50＝600nM。
实施例67
2-((4S,5S)-1-(4-(((1R,4S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
67A.(1R,4S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮：向2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(1g,4.9mmol)和(1R,4S)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(0.48g,4.4mmol)在甲苯(9mL)中的混悬液中加入N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.19mL,1.8mmol)和碳酸钾(1.23g,8.9mmol)。将混合物抽空并用N2回填三次。加入碘化亚铜(I)(0.17g,0.89mmol)并将反应混合物加热至100℃且保持20h。将混合物经由硅藻土过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到(1R,4S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(900mg,3.86mmol，87％产率)。LC-MS C13H12FNO2计算值233.09，实测值[M+H]234.1。
67B.(1R,4S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮：向(1R,4S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(286mg,1.24mmol)在THF(1.2mL)和水(1.23mL)中的溶液中加入二乙酸汞(469mg,1.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。然后先后加入3M NaOH(1.5mL,4.41mmol)和0.5M NaBH4在3M NaOH中的溶液(1.5mL,0.74mmol)。然后向反应混合物中加入NaCl以使水层饱和。然后将所得混合物用EtOAc(2×10mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到(1R,4S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮(140mg,0.56mmol，45％产率)。LC-MS C13H14FNO3计算值251.10，实测值[M+H]252.1。
按照实施例1的程序制备实施例67(澄清油状物，1.9mg)。LC-MS C26H25F4N3O5计算值535.17，实测值[M+H]536.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.20-7.07(m,3H),7.05-6.94(m,3H),6.83(dt,J＝9.0,3.5Hz,1H),4.82(d,J＝6.8Hz,1H),4.50-4.42(m,1H),4.40(br.s.,1H),3.80(s,3H),3.42-3.32(m,1H),3.08(s,1H),2.83-2.71(m,1H),2.63-2.47(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.17(d,J＝9.8Hz,1H),1.99(s,1H),1.88(d,J＝13.6Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.9min，HI：99％。hGPR40 EC50＝6411nM。
实施例68
2-((4S,5S)-1-(4-(((1S,4R)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-氧代-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例67的程序制备实施例68(蜡状固体，6.7mg)。LC-MS C26H25F4N3O5计算值535.17，实测值[M+H]536.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.19-7.07(m,3H),7.04-6.94(m,3H),6.83(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),4.81(d,J＝6.5Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.40(br.s.,1H),3.80(s,3H),3.44-3.31(m,1H),3.07(s,1H),2.79-2.72(m,1H),2.64-2.47(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.17(d,J＝9.8Hz,1H),1.99(s,1H),1.92-1.85(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝12.8min，HI：97％。hGPR40EC50＝5044nM。
实施例69
2-((4S,5S)-1-(4-(((1R,4R)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
69A.(1R,4R)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-醇：在23℃向(1R,4S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚-3-酮(按照实施例67的程序制备)(110mg,0.44mmol)在LiAlH4的THF溶液(1M,2.2mL,2.2mmol)中的溶液中加入LiAlH4的THF溶液(2.2mL,2.2mmol)且将反应混合物温热至50℃并搅拌1h。通过LCMS监测反应并发现所期望的质量。然后在0℃历时10min向反应混合物中缓慢加入饱和酒石酸钾钠水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到(1R,4R)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-醇(20mg,0.084mmol，19.25％产率)。LC-MS C13H16FNO2计算值237.12，实测值[M+H]238.1。
按照实施例67的程序制备实施例69(浅黄色油状物，1.8mg)。LC-MS C26H27F4N3O4计算值521.19，实测值[M+H]522.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.17(dd,J＝12.3,9.0Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),6.96-6.89(m,2H),6.81(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),6.76-6.69(m,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,1H),4.44(br.s.,2H),3.82(s,3H),3.81-3.75(m,1H),3.40-3.29(m,2H),2.90(br.s.,1H),2.74(dd,J＝16.6,3.0Hz,2H),2.51(dd,J＝16.3,9.5Hz,2H),2.18-2.08(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法(柱2)，10％溶剂B起始)：RT＝11.3min，HI：100％。hGPR40 EC50＝847nM。
实施例70
2-((4S,5S)-1-(4-(((1S,4S)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例67的程序制备实施例70(灰色固体，1.5mg)。LC-MS C26H27F4N3O4计算值521.19，实测值[M+H]522.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.32-7.21(m,1H),7.15-7.06(m,2H),7.01(dd,J＝6.5,3.0Hz,1H),6.97-6.85(m,3H),4.60(d,J＝6.3Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.48-4.41(m,1H),3.84(s,3H),3.81(dd,J＝4.1,2.1Hz,1H),3.48(d,J＝11.5Hz,3H),3.41-3.28(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.58-2.46(m,2H),2.34-2.14(m,1H),1.85-1.77(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法(柱2)，10％溶剂B起始)：RT＝12.6min，HI：90％。hGPR40 EC50＝1001nM。
实施例71
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-乙基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例32的程序制备实施例71(灰色固体，29mg)。LC-MS C26H30F3N3O3计算值489.22，实测值[M+H]490.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.98-7.67(m,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.18-7.04(m,3H),4.74(br.s.,1H),4.54-4.42(m,2H),3.80(br.s.,2H),3.46(br.s.,2H),3.38-3.28(m,2H),2.86-2.66(m,5H),2.53(dd,J＝16.6,9.5Hz,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法(柱2)，10％溶剂B起始)：RT＝10.1min，HI：99％。hGPR40 EC50＝1182nM。hGPR40 IP1EC50＝224nM。
实施例72
2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例58的程序制备实施例72(浅黄色泡沫状物，46mg)。LC-MS C24H26F3N3O3计算值461.48，实测值[M+H]462.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.70-7.46(m,3H),7.22-6.94(m,4H),4.72(br.s.,1H),4.53-4.39(m,1H),3.78(br.s.,2H),3.49(br.s.,1H),3.36(td,J＝5.6,1.3Hz,1H),2.92-2.69(m,3H),2.53(dd,J＝16.6,9.5Hz,3H),2.23(br.s.,1H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝6.3min，HI：97％。hGPR40 EC50＝1932nM。
实施例73
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-异丙基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例32的程序制备实施例73(灰色固体，29mg)。LC-MS C27H32F3N3O3计算值503.24，实测值[M+H]504.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.84(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.17-7.10(m,2H),7.06(br.s.,2H),4.72(br.s.,1H),4.53-4.38(m,1H),3.77(d,J＝7.3Hz,2H),3.48(br.s.,2H),3.36(td,J＝5.7,1.4Hz,1H),3.11-2.96(m,1H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,2H),2.52(dd,J＝16.6,9.5Hz,2H),2.33-2.15(m,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝9.5min，HI：100％。hGPR40 EC50＝2121nM。
实施例74
2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例58的程序制备实施例74(澄清油状物，2.5mg)。LC-MS C23H25F3N4O3计算值462.19，实测值[M+H]462.9。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.03-7.88(m,1H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.04-6.96(m,2H),6.90(t,J＝6.7Hz,1H),4.64(tt,J＝6.7,3.5Hz,1H),4.51-4.40(m,1H),4.14-3.98(m,2H),3.81(ddd,J＝13.7,7.3,3.8Hz,2H),3.41-3.29(m,2H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.52(dd,J＝16.4,9.4Hz,1H),2.22-2.04(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝4.9min，HI：99％。hGPR40 EC50＝2606nM。
实施例75
2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例58的程序制备实施例75(澄清油状物，2.2mg)。LC-MS C23H25F3N4O3计算值462.19，实测值[M+H]463.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.21(d,J＝2.8Hz,1H),8.02-7.92(m,2H),7.76(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.65-4.52(m,1H),4.51-4.39(m,1H),3.79-3.66(m,2H),3.49-3.32(m,3H),2.75(dd,J＝16.4,3.1Hz,2H),2.52(dd,J＝16.4,9.7Hz,2H),2.14-2.06(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝5.0min，HI：100％。hGPR40EC50＝7680nM。
实施例76
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例58的程序制备实施例76(黄色固体，12mg)。LC-MS C24H26ClF3N4O4计算值526.16，实测值[M+H]527.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.28(br.s.,1H),4.69(dt,J＝6.0,2.9Hz,1H),4.50-4.40(m,1H),4.00(s,3H),3.98-3.90(m,2H),3.76-3.62(m,2H),3.45-3.28(m,1H),2.76(dd,J＝16.6,3.0Hz,1H),2.65-2.47(m,3H),2.36-2.25(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，40％溶剂B起始)：RT＝11.8min，HI：100％。hGPR40 EC50＝649nM。
实施例77
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例81(异构体2)的程序制备实施例77(白色固体，4mg)。LC-MSC24H26ClF3N4O4计算值526.16，实测值[M+H]526.8。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.97(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),7.04-6.96(m,2H),6.49(s,1H),4.67-4.58(m,1H),4.51-4.42(m,1H),4.10(s,3H),3.83(ddd,J＝12.7,8.5,3.6Hz,3H),3.61-3.52(m,3H),3.42-3.32(m,2H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.52(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),2.26-2.10(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，40％溶剂B起始)：RT＝11.3min，HI：100％。hGPR40 EC50＝110nM。hGPR40 IP1 EC50＝20nM。急性口服葡萄糖耐量：在0.3mg/kg时为-38％。
实施例78
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例58的程序制备实施例78(白色固体，1mg)。LC-MS C24H26ClF3N4O4计算值526.16，实测值[M+H]526.8。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.08-7.02(m,2H),4.70(br.s.,1H),4.46(d,J＝9.5Hz,1H),4.12(s,3H),4.03(d,J＝11.8Hz,2H),3.55(br.s.,2H),3.37(br.s.,2H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,2H),2.62-2.50(m,3H),2.29(br.s.,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，40％溶剂B起始)：RT＝13.6min，HI：98％。hGPR40 EC50＝1990nM。
实施例79
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例58的程序制备实施例79(白色泡沫状物，5mg)。LC-MS C24H26F4N4O4计算值510.19，实测值[M+H]511.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(d,J＝9.3Hz,2H),7.03-6.96(m,2H),6.36(d,J＝7.3Hz,1H),4.68-4.59(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.08(s,3H),3.99-3.90(m,2H),3.68(ddd,J＝13.7,7.7,3.5Hz,2H),3.42-3.32(m,1H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.52(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.18-2.08(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝7.6min，HI：98％。hGPR40 EC50＝163nM。hGPR40 IP1 EC50＝94nM。
实施例80
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例58的程序制备实施例80(白色固体，9mg)。LC-MS C24H26F4N4O4计算值510.19，实测值[M+H]511.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.72(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),7.08-7.00(m,2H),4.76-4.69(m,1H),4.49-4.43(m,1H),4.12(s,3H),4.09-4.01(m,2H),3.59(d,J＝11.5Hz,2H),3.37(ddd,J＝7.0,4.3,1.5Hz,2H),2.76(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.63-2.48(m,3H),2.30(d,J＝13.1Hz,2H),1.36-1.31(m,3H)。HPLC(Orthogonal方法，40％溶剂B起始)：RT＝12.2min，HI：99％。hGPR40EC50＝2559nM。
实施例81
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
异构体1：
异构体2：
81A.4-溴-5-氯吡啶-2-胺：在-20℃向4-溴吡啶-2-胺(30g,173mmol)在DMF(350mL)中的搅拌溶液中加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(24g,182mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h。将反应混合物倒入冷的1M NaOH溶液(300mL)中并将混合物用Et2O(2×400mL)萃取。将合并的萃取物用水(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质从DCM中重结晶，得到4-溴-5-氯吡啶-2-胺，其为红色固体(22g,106mmol,61％产率)。LC-MS C5H4BrClN2计算值205.93，实测值[M+H]206.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.81(s,1H),4.49(br.s.,2H)。
81B.4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶：在0℃向MeOH(390mL)中加入氯三甲基甲硅烷(49mL,386mmol)且将溶液温热至室温并搅拌30min。向所得溶液中加入4-溴-5-氯吡啶-2-胺(20g,96mmol)且将混合物搅拌15min。向反应混合物中加入亚硝酸钠(2.7g,40mmol)并将溶液在50℃搅拌3h。将反应混合物真空蒸发并将残余物用EtOAc稀释。通过加入1N NaOH将水层的pH调节至pH＝～12并将溶液用EtOAc萃取3次。将合并的有机层浓缩并经由从MeOH和H2O中重结晶将残余物纯化，得到4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶，其为白色结晶针状物(18g,81mmol,84％产率)。LC-MS C6H5BrClNO计算值220.92，实测值[M+H]223.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.08(s,1H),3.94(s,4H)。
81C.外消旋-1-苄基-3-顺式-甲基哌啶-4-醇：在-78℃向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(24.8g,122mmol)在THF(102mL)中的溶液中滴加1M L-Selectride在THF中的溶液(183mL,183mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h 30min。向该溶液中加入EtOH(22mL)、水(55mL)和1M NaOH(55mL)。将反应混合物温热至0℃并滴加30％H2O2水溶液(55mL)。将反应混合物温热至室温且搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释并过滤不溶性白色固体。将滤液用饱和NaHCO3、H2O/盐水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物，其为油状物。经由硅胶色谱进行纯化，得到外消旋-(3R,4S)-1-苄基-3-顺式-甲基哌啶-4-醇，其为白色固体(22.2g，88％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(m,5H),3.84(s,1H),3.55(s,2H),2.60-1.73(m,7H),0.97(d,3H)。
81D.外消旋-1-苄基-4-顺式-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶：在0℃向外消旋-1-苄基-3-顺式-甲基哌啶-4-醇(21.9g,107mmol)在CH2Cl2(107mL)和三乙胺(45mL,320mmol)中的溶液中加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(29mL,130mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(180mL)。将溶液浓缩，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到外消旋-1-苄基-4-顺式-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶，其为油状物(32g，92％产率)。LC-MS C19H33NOSi计算值319.56，实测值[M+H]320.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.19(m,5H),3.73(d,J＝3.3Hz,1H),3.45(br.s.,2H),2.44(br.s.,1H),2.34(br.s.,2H),2.12(t,J＝9.9Hz,1H),1.84-1.50(m,3H),0.92-0.84(m,9H),0.82(d,J＝7.0Hz,3H),0.00(s,6H)。
81E.外消旋-顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶：将外消旋-1-苄基-4-顺式-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(16g,49mmol)和10％钯/炭(3.2g)在MeOH(500mL)中的混合物在室温在氢气气氛(1atm，气囊)下搅拌24h。将混合物经由硅藻土过滤并将滤液浓缩，得到外消旋-4-顺式-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶，其为油状物(11.3g，100％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.80(s,1H),2.90(m,1H),2.70-2.50(m,4H),1.60-1.50(m,3H),0.86(s,9H),0.80(d,3H),0.00(s,6H)。
81F.外消旋-4-(顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：将4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(9.7g,44mmol)、外消旋-4-顺式-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(10g,44mmol)和K2CO3(12g,87mmol)在DMSO(15mL)中的混合物在110℃剧烈搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到外消旋-4-(顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶，其为油状物(14.3g，77％产率)。LC-MS C18H31ClN2O2Si计算值370.18，实测值[M+H]371.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),6.21(s,1H),3.83-3.79(m,4H),3.19(dtd,J＝11.7,3.9,1.8Hz,1H),3.07-2.99(m,2H),2.78(t,J＝11.0Hz,1H),1.93-1.81(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.73-1.63(m,1H),0.89-0.82(m,12H),0.00(s,6H)。
81G.外消旋-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-顺式-甲基哌啶-4-醇：向外消旋-4-(顺式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(10g,27mmol)在THF(27mL)中的混合物中加入TBAF(81mL,81mmol)。将反应混合物在23℃搅拌16h。向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)并将所得混合物用EtOAc(2×100mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到外消旋-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-顺式-甲基哌啶-4-醇，其为白色泡沫状物(7g，99％产率)。LC-MS C12H17ClN2O2计算值256.10，实测值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),6.30(s,1H),3.99-3.94(m,1H),3.91(s,3H),3.30-3.21(m,1H),3.18-3.09(m,2H),2.93(dd,J＝11.5,10.0Hz,1H),2.08(qd,J＝6.8,3.1Hz,1H),2.02-1.87(m,2H),1.42(d,J＝3.8Hz,1H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H)。
81H.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-反式-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,111mg,0.35mmol)和外消旋-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-顺式-甲基哌啶-4-醇(100mg,0.39mmol)在THF(130μl)中的溶液中加入三苯基膦(143mg,0.55mmol)。然后将反应容器放入超声波浴中并用超声波处理几分钟(以使其混合)，得到澄清高粘性溶液。在用超声波处理的情况下向反应混合物中滴加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(74μL,0.47mmol)并将反应混合物用超声波处理120min。向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)且将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-反式-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(65mg,0.12mmol，30％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MSC26H30ClF3N4O4计算值554.19，实测值[M+H]555.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.11-7.04(m,2H),6.98-6.89(m,2H),6.29(s,1H),4.41(d,J＝10.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.77-3.71(m,4H),3.54(dd,J＝12.0,2.4Hz,2H),3.28-3.17(m,1H),2.94-2.64(m,3H),2.43(dd,J＝16.0,10.2Hz,1H),2.20(dd,J＝8.8,3.8Hz,2H),1.92-1.77(m,1H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H),1.19-1.13(m,3H)。
实施例81(异构体1和2)：在室温向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(65mg,0.12mmol)在THF(0.53mL)和水(53μL)中的搅拌溶液中加入1N LiOH溶液(350μL,0.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并加入3N HCl溶液(0.4mL)。将反应混合物温热至室温。蒸发溶剂且将残余物溶解在CH3CN中，过滤。通过反相制备型HPLC进行纯化，得到非对映异构体混合物。将非对映异构体通过手性制备型SFC进行分离。蒸发含有产物的级份且将残余物溶解在DCM中并用3N HCl(3mL)处理。将所得混合物浓缩，得到实施例81异构体1和异构体2，其为单一立体异构体。实施例81异构体1(白色泡沫状物,20mg)LC-MS C25H28ClF3N4O4计算值540.18，实测值[M+H]541.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm8.02-7.92(m,1H),7.18-7.05(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.48(s,1H),4.51-4.40(m,1H),4.25(br.s,1H),4.16(td,J＝8.5,4.0Hz,1H),4.11(s,3H),3.99(dd,J＝13.2,3.6Hz,2H),3.43-3.32(m,2H),3.16(dd,J＝13.3,9.5Hz,1H),2.77(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.52(dd,J＝16.4,9.7Hz,1H),2.31-2.21(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.82-1.68(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.9min，HI：97％。hGPR40 EC50＝319nM。实施例81异构体2(白色泡沫状物,20mg)LC-MSC25H28ClF3N4O4计算值540.18，实测值[M+H]541.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.02-7.92(m,1H),7.18-7.05(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.50(br.s,1H),6.48(s,1H),4.51-4.40(m,1H),4.16(td,J＝8.5,4.0Hz,1H),4.11(s,3H),3.99(dd,J＝13.2,3.6Hz,2H),3.43-3.32(m,2H),3.16(dd,J＝13.3,9.5Hz,1H),2.77(dd,J＝16.4,3.1Hz,1H),2.52(dd,J＝16.4,9.7Hz,1H),2.31-2.21(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.82-1.68(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.9min，HI：97％。hGPR40 EC50＝71nM。
81I.(3R,4S)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：将外消旋-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-顺式-甲基哌啶-4-醇(81G,9.6g,37.5mmol)异构体通过手性制备型SFC进行分离，得到(3R,4S)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(白色泡沫状物,4g,15.6mmol)，其为单一对映异构体。LC-MS C12H17ClN2O2计算值256.10，实测值[M+H]257.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),6.30(s,1H),3.99-3.94(m,1H),3.91(s,3H),3.30-3.21(m,1H),3.18-3.09(m,2H),2.93(dd,J＝11.5,10.0Hz,1H),2.08(qd,J＝6.8,3.1Hz,1H),2.02-1.87(m,2H),1.42(d,J＝3.8Hz,1H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H)。
81J.2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(1J,4.6g,15mmol)和(3R,4S)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(3.4g,13mmol)在甲苯(166mL)中的溶液中加入三苯基膦(5.5mL,21mmol)。在搅拌下向反应混合物中逐份加入(E)-二氮烯-1,2-二基二(哌啶-1-基甲酮)(5.4g,21mmol)且将所得混合物在50℃加热120min。将混合物冷却至室温且向混合物中加入150mL己烷且形成白色析出物。过滤混合物且将滤液浓缩并经由硅胶色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(4.7g,8.5mmol,64％产率)。LC-MS C26H30ClF3N4O4计算值554.19，实测值[M+H]555.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00(s,1H),7.15-7.04(m,2H),7.01-6.89(m,2H),6.30(s,1H),4.49-4.36(m,1H),3.91(s,4H),3.73(s,3H),3.62-3.49(m,2H),3.28-3.15(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.82(dd,J＝16.2,3.2Hz,1H),2.67(dd,J＝12.3,9.0Hz,1H),2.43(dd,J＝16.1,10.3Hz,1H),2.26-2.12(m,2H),1.91-1.78(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例81异构体2(中性形式)：在室温向2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(5.5g,9.9mmol)在THF(90mL)和水(9mL)中的搅拌溶液中加入2NLiOH溶液(12mL,24mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并在0℃加入1N HCl(25mL,25mmol)至pH＝4-5。蒸发溶剂并将残余物用EtOAc萃取3次。将合并的萃取物用Na2SO4干燥；将溶液过滤并蒸发。将残余物从异丙醇中重结晶，得到实施例81异构体2(中性形式)，其为白色固体(4.3g,7.7mmol,78％产率)。LC-MS C25H28ClF3N4O4计算值540.18，实测值[M+H]541.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.52(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.05(d,J＝9.1Hz,2H),6.96(d,J＝9.1Hz,2H),6.40(s,1H),4.49-4.33(m,1H),4.02(td,J＝8.8,4.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.56-3.39(m,2H),3.37-3.29(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.64(dd,J＝16.1,2.9Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.22-2.05(m,1H),2.01-1.86(m,1H),1.68-1.50(m,1H),1.25(d,J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.9min，HI：97％。hGPR40 EC50＝71nM。hGPR40 IP1 EC50＝9nM。急性口服葡萄糖耐量：在0.3mg/kg时为-54％。
实施例82
2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4S)-1-(5-氯-2-乙氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例81的程序制备实施例82(白色泡沫状物，15mg)。LC-MS C26H30ClF3N4O4计算值554.19，实测值[M+H]555.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.98(s,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),6.34(s,1H),4.50-4.40(m,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),4.00(td,J＝9.0,4.1Hz,1H),3.61-3.49(m,2H),3.41-3.31(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.51(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.19-1.93(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.37-1.31(m,6H),1.12(dd,J＝6.5,4.0Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝13.5min，HI：100％。hGPR40 EC50＝760nM。
实施例83
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-乙氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例81的程序制备实施例83(白色泡沫状物，15mg)。LC-MS C26H30ClF3N4O4计算值554.19，实测值[M+H]555.0。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.98(s,1H),7.11-7.06(m,2H),6.99-6.95(m,2H),6.34(s,1H),4.49-4.41(m,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),4.01(td,J＝8.9,4.3Hz,1H),3.61-3.49(m,2H),3.40-3.31(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.79-2.67(m,2H),2.51(dd,J＝16.6,9.5Hz,1H),2.19-1.93(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.37-1.30(m,6H),1.12(dd,J＝6.3,3.5Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝13.5min，HI：100％。hGPR40 EC50＝224nM。
实施例84
2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4S)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例81的程序制备实施例84(白色泡沫状物，20mg)。LC-MS C26H30F4N4O4计算值538.22，实测值[M+H]539.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.85-7.69(m,1H),7.17-7.04(m,2H),7.02-6.89(m,2H),6.29-6.12(m,1H),4.44(d,J＝9.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.00(td,J＝9.0,3.9Hz,1H),3.71-3.58(m,2H),3.34(d,J＝5.5Hz,1H),3.07-2.93(m,2H),2.86-2.65(m,2H),2.46(dd,J＝16.2,9.7Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),2.02(dt,J＝4.8,2.5Hz,1H),1.73-1.58(m,1H),1.38-1.29(m,6H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝7.5min，HI：99％。hGPR40 EC50＝2575nM。
实施例85
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例81的程序制备实施例85(白色泡沫状物，20mg)。LC-MS C26H30F4N4O4计算值538.22，实测值[M+H]539.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.85-7.69(m,1H),7.17-7.04(m,2H),7.02-6.89(m,2H),6.29-6.12(m,1H),4.44(d,J＝9.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.00(td,J＝9.0,3.9Hz,1H),3.71-3.58(m,2H),3.34(d,J＝5.5Hz,1H),3.07-2.93(m,2H),2.86-2.65(m,2H),2.46(dd,J＝16.2,9.7Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),2.02(dt,J＝4.8,2.5Hz,1H),1.73-1.58(m,1H),1.38-1.29(m,6H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝7.6min，HI：100％。hGPR40 EC50＝277nM。
实施例86
2-(1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-乙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(异构体1、2和3)
86A.2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)乙酰肼：在0℃向(4-甲氧基苯基)肼(6g,43.4mmol)在THF(150mL)中的搅拌混悬液中滴加TFAA(6.0mL,43.4mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2h。LCMS显示反应完成。然后将混合物浓缩并通过色谱进行纯化，得到2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)乙酰肼(9g,38.4mmol,89％产率)，其为红色固体。LC-MS C9H9F3N2O2计算值234.06，实测值[M+H]235.0。
86B.(Z)-2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)亚肼代乙酰氯：在0℃向2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)乙酰肼(5g,21.4mmol)在EtOAc(100mL)中的搅拌溶液中先后滴加苯磺酰氯(3.4mL,25.6mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.6mL,32.0mmol)。然后将所得混合物温热至室温并在室温搅拌12h。LCMS显示反应完成。然后向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。然后将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱进行纯化，得到(Z)-2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)亚肼代乙酰氯(3g,11.9mmol,56％产率)，其为红色油状物。LC-MS C9H8ClF3N2O计算值252.03，实测值[M-H]251.0。
86C.4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯：向(Z)-2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)亚肼代乙酰氯(3.4g,13.46mmol)和(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.5g,13.5mmol)在1,4-二噁烷(27mL)中的混合物中加入碳酸银(3.7g,13.5mmol)。将混合物用氩气吹扫三次。然后将混合物加热至65℃过夜。将混合物经由硅藻土过滤并用DCM洗涤。将合并的滤液浓缩。通过色谱进行纯化，得到4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.1g,6.4mmol,47％产率)，其为黄色油状物。LC-MSC15H17F3N2O3计算值330.12，实测值[M+H]331.1。
86D.4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇：将4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.3g,6.96mmol)溶解在EtOH(23.2mL)和THF(11.61mL)中并在23℃将NaBH4(0.53g,13.93mmol)缓慢加到溶液中。1小时后，将10％KHSO4(10mL)缓慢加到反应混合物中。然后将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱进行纯化，得到4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.8g,5.95mmol,86％产率)，其为油状物。LC-MS C14H17F3N2O2计算值302.12，实测值[M+H]303.0。
86E.甲磺酸4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯：在0℃向4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇(2.2g,7.28mmol)在二氯甲烷(14.5mL)中的溶液中加入三乙胺(5.0mL,36.4mmol)和甲磺酰氯(1.7mL,21.8mmol)并搅拌30min。LCMS显示反应完全。TLC(1:2EtOAc:己烷)显示原料完全消耗。然后向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3(200mL)。然后将混合物用EtOAc(2×200mL)萃取且将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，得到甲磺酸4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(2.4g,6.31mmol,87％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MS C15H19F3N2O4S计算值380.10，实测值[M+H]381.0。
86F.2-(4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：将甲磺酸4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(1.24g,3.26mmol)在DMSO(6.5mL))中的溶液用***(0.32g,4.89mmol)处理并在40℃在氩气下搅拌。通过LC/MS监测反应。16h后，LCMS显示反应完全。冷却至室温后，将其用NaHCO3(～200mL)和EtOAc(200mL)稀释。分离各层后，将水层用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3×)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，得到2-(4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈，其为油状物。LC-MS C15H16F3N3O计算值311.13，实测值[M+H]312.0。
86G.2-(4-乙基-1-(4-羟基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：在-78℃向2-(4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(900mg,2.89mmol)在DCM(14mL)中的搅拌溶液中加入三溴化硼(547μl,5.78mmol)。加完后，将反应混合物在-78℃搅拌15min，然后历时2h温热至0℃。LCMS显示无原料。将反应混合物在0℃用无水MeOH(10mL)淬灭，然后温热至室温。蒸发混合物且将残余物在0.1M HCl(20mL)和CH2Cl2(40mL)之间分配。将水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，得到2-(4-乙基-1-(4-羟基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(600mg,2.02mmol,70％产率)，其为黄色油状物。LC-MS C14H14F3N3O计算值297.11，实测值[M+H]298.0。
86H.2-(1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-乙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：向2-(4-乙基-1-(4-羟基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(174mg,0.58mmol)和(3R,4S)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(150mg,0.58mmol)在THF(195μl)中的溶液中加入三苯基膦(215mg,0.82mmol)。然后将反应容器放入超声波浴中并用超声波处理几分钟(以使其混合)，得到澄清高粘性溶液。在用超声波处理的情况下向反应混合物中滴加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(161mg,0.70mmol)并将反应混合物用超声波处理120min。LCMS显示所期望的产物质量。然后向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取且将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-乙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(80mg,0.15mmol，26％产率)，其为油状物。LC-MS C26H29ClF3N5O2计算值535.20，实测值[M+H]536.0。
实施例86(异构体1、2和3)：向3.6M HCl在MeOH/MeOAc中的溶液(326μL,1.174mmol)中加入2-(1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-乙基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(37mg,0.069mmol)并将反应混合物在室温搅拌48h。将反应混合物用乙腈稀释并蒸发除去甲醇和乙腈。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、水和盐水洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在室温将残余物溶解在THF(124μl)和水(13μl)中并加入2M LiOH(345μl,0.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h且LCMS显示无原料。然后在0℃加入3N HCl(0.4mL)并温热至室温。蒸发溶剂且将残余物溶解在CH3CN中，过滤。通过反相制备型HPLC进行纯化，得到非对映异构体混合物。将非对映异构体通过手性制备型SFC进行分离，得到实施例86异构体1、2和3，其为单一立体异构体且按照实施例81的程序制备。实施例86异构体1(灰白色固体，5mg)：LC-MS C26H30ClF3N4O4计算值554.19，实测值[M+H]555.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.00(s,1H),7.13-7.06(m,2H),7.02-6.94(m,2H),6.38(s,1H),4.60(d,J＝9.3Hz,1H),4.01(td,J＝8.9,4.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.59-3.50(m,2H),3.31(dd,J＝3.5,2.3Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),2.76-2.66(m,2H),2.52(dd,J＝16.2,9.4Hz,1H),2.25-2.16(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.79-1.58(m,4H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝12.5min，HI：98％。hGPR40 EC50＝73nM。实施例86异构体2(灰白色固体，5mg)：LC-MS C26H30ClF3N4O4计算值554.19，实测值[M+H]555.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.89(s,1H),7.01-6.94(m,2H),6.91-6.83(m,2H),6.27(s,1H),4.49(d,J＝9.3Hz,1H),3.89(td,J＝8.9,4.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.51-3.39(m,2H),3.20(dd,J＝3.7,2.1Hz,1H),2.86-2.78(m,1H),2.64-2.54(m,2H),2.41(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),1.96(dd,J＝12.4,5.8Hz,1H),1.71-1.48(m,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.87-0.80(m,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝12.5min，HI：96％。hGPR40 EC50＝599nM。实施例86异构体3(灰白色固体，5mg)：LC-MS C26H30ClF3N4O4计算值554.19，实测值[M+H]555.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.00(s,1H),7.13-7.06(m,2H),7.01-6.92(m,2H),6.38(s,1H),4.60(d,J＝9.8Hz,1H),4.01(td,J＝8.8,4.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.60-3.50(m,2H),3.31(dd,J＝3.5,2.0Hz,1H),2.97-2.86(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.52(dd,J＝16.3,9.3Hz,1H),2.25-2.17(m,1H),2.07(d,J＝6.5Hz,1H),1.81-1.59(m,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝12.5min，HI：95％。hGPR40 EC50＝1932nM。
实施例87
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-d3-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
按照实施例81的程序制备实施例87(白色泡沫状物，60mg)。LC-MS C25H25D3ClF3N4O4计算值543.19，实测值[M+H]544.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 7.96(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.48(s,1H),4.54-4.41(m,1H),4.16(td,J＝8.4,4.0Hz,1H),3.98(dd,J＝12.7,3.6Hz,2H),3.43-3.34(m,2H),3.16(dd,J＝13.2,9.7Hz,2H),2.76(dd,J＝16.3,3.0Hz,1H),2.53(dd,J＝16.3,9.5Hz,1H),2.33-2.20(m,1H),2.12(br.s.,1H),1.82-1.71(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.6min，HI：100％。hGPR40 EC50＝74nM。hGPR40IP1 EC50＝6nM。
实施例88
2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-乙基-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(异构体1和2)
88A.2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)乙酰肼：在0℃向(4-甲氧基苯基)肼(6.0g,42.1mmol)在THF(150mL)中的搅拌混悬液中滴加2,2,2-三氟乙酸酐(6.44mL,46.3mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2.5h，然后滴加另外量的三氟乙酸酐(2.38mL,16.9mmol)。在0℃再搅拌5min后，将混合物浓缩并经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(6.48g,65.7％产率)，其为灰白色固体：LC-MS[M+Na]257。
88B.2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)亚肼代乙酰氯：在室温向2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)乙酰肼(6.48g,22.14mmol)在EtOAc(120mL)中的搅拌溶液中加入苯磺酰氯(3.44mL,26.6mmol)。将溶液冷却至0℃并向溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(5.80mL,33.2mmol)。将所得混合物在0℃搅拌20min，然后温热至室温。在室温搅拌过夜后，将混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩且将粗品经由硅胶色谱(0-10％EtOAc)进行纯化，得到所需产物(4.22g,75％产率)，其为淡红色液体：LC-MS[M+H]253、255。
88C.(4S,5R)-和(4R,5S)-4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯：将2,2,2-三氟-N’-(4-甲氧基苯基)亚肼代乙酰氯(1.20g,4.51mmol)、(E)-戊-2-烯酸甲酯(1.593g,13.54mmol)和碳酸银(2.489g,9.03mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌混合物在真空下用超声波处理并用氩气回填三次。将混合物加热至65℃并在该温度搅拌过夜。然后将混合物过滤并将滤饼用CH2Cl2淋洗。将合并的滤液浓缩并经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(910mg,61.1％产率)，其为淡红色油状物：LC-MS[M+H]331。
88D.((4S,5R)-和(4R,5S)-4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇：向(4S,5R)-和(4R,5S)-4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(910mg,2.76mmol)在THF(5.0mL)和EtOH(10mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(208mg,5.51mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用1M HCl淬灭。将水性混合物在室温搅拌2.5天。将混合物浓缩并经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(705mg,85％产率)，其为淡红色油状物：LC-MS[M+H]303。
88E.甲磺酸((4S,5R)-和(4R,5S)-4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯：在0℃向((4S,5R)-和(4R,5S)-4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇(705mg,2.146mmol)在CH2Cl2(10.0mL)中的搅拌溶液中先后加入甲磺酰氯(0.251mL,3.22mmol)和三乙胺(0.748mL,5.36mmol)。将所得混合物搅拌过夜同时使温度达到室温。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩且将粗品经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(678mg,83％产率)，其为淡黄色油状物：LC-MS[M+H]381。
88F.2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：向甲磺酸((4S,5R)-和(4R,5S)-4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(910mg,2.76mmol)的搅拌溶液中加入***(239mg,3.56mmol)。将所得混合物加热至50℃并在该温度搅拌19h。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(512mg,91％产率)，其为淡橙色油状物：LC-MS[M+H]312。
88G.2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-乙基-1-(4-羟基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：在-78℃在氩气下向2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(512mg,1.628mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的搅拌溶液中滴加三溴化硼(0.308mL,3.26mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌10min，然后温热至0℃并搅拌1h。此时将反应混合物用MeOH(20mL)淬灭，温热至室温并搅拌1h。浓缩混合物并将粗品经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(427mg,82％产率)，其为淡黄色固体：LC-MS[M+H]298。
88H.4-甲基苯磺酸1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯：在室温向1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(1.25g,5.55mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌溶液中先后加入4-甲基苯-1-磺酰氯(1.270g,6.66mmol)和吡啶(2.244mL,27.7mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩且将粗品经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(1.38g,65.5％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]380。
88I.2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-乙基-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：向4-甲基苯磺酸1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯(390mg,1.0mmol)和2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-乙基-1-(4-羟基苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(430mg,1.4mmol)在DMF(10mL)中的搅拌混合物中加入碳酸铯(1.0g,3.1mmol)。将所得混合物加热至50℃并在该温度搅拌过夜。然后将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩且将粗品经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(206mg,36.5％产率)，其为淡黄色油状物：LC-MS[M+H]505。
88J.2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-乙基-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-乙基-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈溶解在～3M HCl/MeOH的MeOAc溶液[6.85mL，如下制备：在0℃向MeOH(5.4mL)中加入AcCl(1.45mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液在室温静置3.5天，然后蒸发。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(102mg,46.5％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]538。
实施例88(异构体1和2)：向2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-乙基-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(102mg,0.190mmol)在THF(3.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂(9.1mg,0.38mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并通过滴加1M稀HCl将水性混合物的pH调节至1。将水性混合物用CH2Cl2萃取且将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到外消旋产物，其为稠厚油状物。将对映异构体通过手性制备型SFC进行分离，得到：实施例88异构体1(白色固体，42mg，41％产率)：LC-MS[M+H]524。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(m,1H,重叠的),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.70-6.35(m,2H),4.53(d,J＝10.0Hz,1H),4.40(m,1H),3.78(s,3H),3.36(m,2H),3.16(m,1H),3.00(m,2H)2.83(dd,J＝16.0,3.0Hz,1H),2.46(dd,J＝16.1,10.3Hz,1H),2.24-1.88(m,4H),1.75(m,1H),1.65(m,1H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝7.45min，HI：96％。hGPR40 EC50＝78nM。hGPR40 IP1 EC50＝18nM。实施例88异构体2(白色固体，44mg，44％产率)：LC-MS[M+H]524。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(m,1H,重叠的),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.70-6.35(m,2H),4.53(d,J＝10.0Hz,1H),4.40(m,1H),3.78(s,3H),3.36(m,2H),3.16(m,1H),3.00(m,2H)2.83(dd,J＝16.0,3.0Hz,1H),2.46(dd,J＝16.1,10.3Hz,1H),2.24-1.88(m,4H),1.75(m,1H),1.65(m,1H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，0％溶剂B起始)：RT＝7.45min，HI：98％。hGPR40EC50＝7454nM。
实施例89
2-((4S,5S)-和(4R,5R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-异丁基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(异构体1和2)
按照实施例88的程序由(E)-5-甲基己-2-烯酸甲酯制备实施例89异构体1(白色固体，15mg)和异构体2(白色固体，16mg)。实施例89异构体1：LC-MS[M+H]552。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(m,3H),6.53(dd,J＝7.2,3.1Hz,1H),6.41(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.52(d,J＝8.7Hz,1H),4.36(m,1H),3.77(s,3H),3.32(m,2H),3.20(m,1H),2.95(m,3H),2.70(m,1H),2.38(m,1H),2.09(m,2H),1.96(m,2H),1.51(m,1H),1.40(m,1H),0.94(t,J＝6.4Hz,3H),0.92(t,J＝6.2Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝8.18min，HI：96％。hGPR40 EC50＝7962nM。实施例89异构体2：LC-MS[M+H]552。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(m,3H),6.53(dd,J＝7.2,3.1Hz,1H),6.41(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.52(d,J＝8.7Hz,1H),4.36(m,1H),3.77(s,3H),3.32(m,2H),3.20(m,1H),2.95(m,3H),2.70(m,1H),2.38(m,1H),2.09(m,2H),1.96(m,2H),1.51(m,1H),1.40(m,1H),0.94(t,J＝6.4Hz,3H),0.92(t,J＝6.2Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝8.17min，HI：98％。hGPR40 EC50＝390nM。
实施例90
2-((4S,5S)-和(4R,5R)-4-(环丙基甲基)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(异构体1和2)
90A.(E)-4-环丙基丁-2-烯酸苄酯：在0℃在氩气下向氢化钠(0.7g,18mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中缓慢加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸苄酯(3.8g,14mmol)在THF(5.0mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌15min直到其变成澄清溶液，然后滴加2-环丙基乙醛(1.0g,12mmol)在THF(5.0mL)中的溶液。将所得混合物温热至室温并在室温搅拌6h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩且将粗品经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(1.3g,44％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+Na]239。
按照实施例88的程序由(E)-4-环丙基丁-2-烯酸苄酯制备实施例90异构体1(白色固体，39mg)和异构体2(白色固体，45mg)。实施例90异构体1：LC-MS[M+H]550。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.92(m,3H),6.54(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),6.41(dt,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.77(d,J＝9.9Hz,1H),4.37(m,1H),3.77(s,3H),3.34(m,2H),3.28(m,1H),2.98(m,2H)2.82(dd,J＝16.0,2.5Hz,1H),2.46(dd,J＝16.0,10.3Hz,1H),2.10(m,2H),1.98(m,2H),1.66(m,1H),1.48(m,1H)0.76(m,1H),052(m,1H),0.44(m,1H),0.19-0.08(m,2H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝7.89min，HI：98％。hGPR40 EC50＝1626nM。实施例90异构体2：LC-MS[M+H]550。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.92(m,3H),6.54(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),6.41(dt,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.77(d,J＝9.9Hz,1H),4.37(m,1H),3.77(s,3H),3.34(m,2H),3.28(m,1H),2.98(m,2H)2.82(dd,J＝16.0,2.5Hz,1H),2.46(dd,J＝16.0,10.3Hz,1H),2.10(m,2H),1.98(m,2H),1.66(m,1H),1.48(m,1H)0.76(m,1H),052(m,1H),0.44(m,1H),0.19-0.08(m,2H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝7.87min，HI：97％。hGPR40 EC50＝156nM。
实施例91
2-((4S,5S)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA
91A.4-((2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)甲基)苯甲腈：向4-甲氧基苯基肼盐酸盐(626mg,3.51mmol)和4-氰基苯甲醛(421mg,3.21mmol)在DMF(3.5mL)中的溶液中加入三乙胺(1.0mL,7.14mmol)。将混合物在室温在氩气下搅拌47h，加入水(6.8mL)并继续搅拌1h。将所得固体过滤，用水(6mL)淋洗并溶解在CH2Cl2(100mL)中。将CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4,过夜)并浓缩，得到所需产物(857mg,97％产率)，其为淡棕色固体：LC-MS[M+H]252。
91B.4-氰基-N’-(4-甲氧基苯基)亚肼代苯甲酰溴：在0℃在氩气下将N-溴琥珀酰亚胺(612mg,3.41mmol)加到4-((2-(4-甲氧基苯基)亚肼基)甲基)苯甲腈(855mg,3.10mmol)在THF(5.1mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌2.5h，然后减压蒸发。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(650mg,56.6％产率)，其为淡棕色固体：LC-MS[M+H]330、332。
91C.4-((4S,5R)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-((S)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈和4-((4R,5S)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-((S)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈：将含有4-氰基-N’-(4-甲氧基苯基)亚肼代苯甲酰溴(416mg,1.121mmol)和(S,E)-3-(丁-2-烯酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(300mg,1.271mmol)在二噁烷(16mL)中的溶液的烧瓶抽空并用氩气回填。向溶液中加入碳酸银(877mg,3.15mmol)且将所得混悬液搅拌并加热至50℃。在该温度搅拌14.5h后，将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(120mL)淋洗且将合并的滤液和淋洗液浓缩。对粗品进行色谱纯化，得到4-((4S,5R)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-((S)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(152mg,28％产率)，其为黄色固体：LC-MS[M+H]481。
对硅胶柱进行进一步洗脱，得到非对映异构体的混合物(270mg,50％产率)，然后得到4-((4R,5S)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-((S)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(18mg,3％产率)，其为黄色固体：LC-MS[M+H]481。
91D.4-((4S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈：在室温向4-((4S,5R)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-5-((S)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(171mg,0.356mmol)在THF(6.0mL)中的溶液中加入硼氢化钠(83mg,2.172mmol)在水(1.2mL)中的溶液。在室温搅拌4.4h后，将反应混合物冷却至0℃并用10％KHSO4(10mL)淬灭。将所得水性混合物温热至室温并搅拌2h。减压蒸发大部分有机溶剂并将剩余的水性混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗品进行色谱纯化，得到所需产物(138mg,99％产率)，其为黄色油状物：LC-MS[M+H]322。
91E.甲磺酸((4S,5R)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯：在0℃向4-((4S,5R)-5-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(138mg,0.35mmol)和甲磺酰氯(0.030mL,0.386mmol)在CH2Cl2(3.1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.078mL,0.557mmol)。将混合物在0℃搅拌30min且搅拌3.2h同时温热至室温。然后将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×30mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将EtOAc溶液干燥(Na2SO4)并蒸发。真空干燥，得到所需产物(154mg,91％产率)，其为黄色油状物：LC-MS[M+H]400。
91F.4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈：向甲磺酸((4S,5R)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(154mg,0.320mmol)在DMSO(1.4mL)中的溶液中加入***(25mg,0.372mmol)。将混合物加热至40℃并在该温度搅拌12h，将混合物冷却至室温，用4/1EtOAc/己烷(60mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×30mL)、水(2×30mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(94mg,87％产率)，其为黄色油状物：LC-MS[M+H]331。
91G.4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈：在0℃向4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(93mg,0.28mmol)在CH2Cl2(0.8mL)中的溶液中加入三氟化硼-甲硫醚复合物(0.18mL,1.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌2.7h。将反应混合物冷却至0℃并将反应混合物先后用MeOH(6.0mL)和AcCl(0.2mL)淬灭。将混合物温热至室温，搅拌1.5h并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(50mL)中且用5％NaHCO3(2×25mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(87mg,97％产率)，其为黄色油状物：LCMS[M+H]317。
91H.甲磺酸1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯：在0℃向1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇(146mg,0.62mmol)和甲磺酰氯(0.067mL,0.86mmol)在CH2Cl2(6.2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.18mL,1.285mmol)。将混合物在0℃搅拌30min且搅拌5.0h同时温热至室温。然后将混合物用EtOAc(60mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×30mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将EtOAc溶液干燥(Na2SO4)并蒸发。真空干燥，得到所需产物(180mg,93％产率)，其为黄色固体：LC MS[M+H]304。
91I.4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈：向4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(41mg,0.128mmol)在DMF(0.25mL)中的溶液中加入碳酸钾(粉末,30mg,0.215mmol)和甲磺酸1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯(61mg,0.195mmol)。将混合物加热至85℃并在该温度搅拌24h。然后将混合物冷却至室温，用1/1EtOAc/己烷(60mL)稀释并用5％NaHCO3(2×30mL)、水(30mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。通过两个连续色谱(SiO2，首先95/5CH2Cl2/***，然后7/3己烷/EtOAc)进行纯化，得到所需产物(23mg,32.5％产率)，其为黄色油状物：LCMS[M+H]524。
91J.2-((4S,5S)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯和4-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯：将4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(22mg,0.040mmol)溶解在～3M HCl/MeOH、MeOAc和CH2Cl2溶液[6.3mL，如下制备：在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH(5.0mL)中加入AcCl(1.3mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液在室温搅拌12.0h，然后用MeCN(6mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(50mL)中且用5％NaHCO3(2×30mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将粗品通过制备型反相HPLC进行纯化。将含有移动较慢的组分的级份合并，用固体NaHCO3碱化并在室温部分蒸发以除去大部分MeCN。将剩余的水性混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。真空干燥，得到2-((4S,5S)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(6mg,27％产率)，其为黄色固体：LC-MS[M+H]557。将含有移动较快的组分的级份合并，用固体NaHCO3碱化并在室温部分蒸发以除去大部分MeCN。将剩余的水性混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发。将浓缩物溶解在1/1CH2Cl2/MeOH(4.0mL)中并在室温静置7天以能够转化成移动较慢的衍生物。将溶液浓缩，得到4-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(10mg,0.015mmol,36.3％产率)，其为黄色固体：LC-MS[M+H]590。
实施例91：在室温向2-((4S,5S)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(6.0mg,10μmol)在THF(0.4mL)和水(0.04mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.03mL,0.030mmol)。在室温搅拌5.0h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(30mL)和己烷(10mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2且用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗品(5.5mg)通过制备型反相HPLC进行纯化。将含有所需酸的级份合并并在室温部分蒸发以除去大部分MeCN。将剩余的水性混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发。真空干燥，得到所需产物(3.5mg,51.5％产率)，其为黄色固体：HPLC-50％B起始(RT 6.75,面积％100)；LC-MS[M+H]543。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(m,2H),6,96(m,3H),6.69(m,1H),6.50(dt,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.44(m,2H),3.77(s,3H),3.43(m,3H),3.05(m,2H),2.83(d,J＝16.2Hz,1H),2.41(dd,J＝16.2,10.6Hz,1H),2.17(m,2H),1.99(m,2H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝6.75min，HI：100％。hGPR40 EC50＝62nM。
实施例92
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA
在室温向4-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(10mg,0.015mmol)在THF(0.5mL)和水(0.04mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.03mL,0.03mmol)。在室温搅拌2.4h后，将混合物冷却至0℃并用1M HCl(0.04mL)酸化。将水性混合物在CH2Cl2(40mL)和水(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层pH调节至2并振摇两相混合物。收集有机层并将水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗品(8mg)通过制备型反相HPLC进行纯化。将含有所需酸的级份合并并在室温部分蒸发以除去大部分MeCN。将剩余的水性混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发。真空干燥，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA(5.0mg,49.0％产率)，其为黄色固体：LC-MS[M+H]576。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.9Hz,2H),7,01(dd,J＝12.1,9.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(m,1H),6.58(dt,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.45(m,2H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),3.55(m,2H),3.47(m,1H),3.14(m,2H),2.83(dd,J＝16.3,2.8Hz,1H),2.40(dd,J＝16.3,10.4Hz,1H),2.23(m,2H),2.03(m,2H),1.33(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝7.28min，HI：99％。hGPR40 EC50＝139nM。
实施例93
2-((4S,5S)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
93A.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-醇：将哌啶-4-醇(607mg,5.88mmol)、4-乙氧基-1,2-二氟苯(0.4mL,2.83mmol)、吡啶(0.6mL)和DMSO(1.2mL)的混合物在微波反应器中在160℃加热20h。然后将混合物在1/4己烷/EtOAc(50mL)和2％NaHCO3(30mL)之间分配。将有机层用2％NaHCO3(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经由硅胶色谱(3/2己烷/EtOAc)进行纯化，得到所需产物(222mg,32.1％产率)，其为无色油状物：LCMS[M+H]240。
93B.4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈：在室温向4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(310mg,0.970mmol)、1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-醇(368mg,1.492mmol)和三苯基膦(420mg,1.585mmol)在THF(5.8mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(375mg,1.596mmol)。将所得溶液在室温搅拌25h，然后蒸发。将残余物通过两个连续色谱(SiO2,首先95/5CHCl3/***，然后4/1至3/2己烷/EtOAc)进行纯化，得到所需产物(390mg,74.0％产率)，其为黄色油状物：LC-MS[M+H]538。
93C.2-((4S,5S)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(389mg,0.716mmol)溶解在～2.5M HCl/MeOH、MeOAc和CH2Cl2溶液[36.6mL，如下制备：在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH(30.0mL)中加入AcCl(6.6mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液在室温搅拌6.5h，然后蒸发至体积为约5mL。将油性残余物从MeOH(2×20mL)中剥离，吸收在EtOAc(100mL)中且用5％NaHCO3(2×30mL)和饱和NaCl(40mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(75mg,18％产率)，其为黄色油状物：LC-MS[M+H]571。
实施例93：在室温向2-((4S,5S)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(17mg,0.03mmol)在THF(0.9mL)和水(0.09mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.09mL,0.09mmol)。在室温搅拌4.5h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的混合物在水(50mL)和己烷(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到所需产物(16.7mg,92％产率)，其为黄色固体：LC-MS[M+H]557。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6,91(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.55(m,1H),6.41(m,1H),4.48(d,J＝9.6Hz,1H),4.38(m,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.44(m,1H),3.35(m,2H),2.96(m,2H),2.85(dd,J＝16.3,2.8Hz,1H),2.41(dd,J＝16.3,10.5Hz,1H),2.11(m,2H),1.95(m,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝8.23min，HI：98％。hGPR40 EC50＝82nM。hGPR40 IP1 EC50＝7nM。急性口服葡萄糖耐量：在0.3mg/kg时为-56％。
实施例94
2-((4S,5S)-3-(4-氰基-2-氟苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
94A.按照制备4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(91G)的程序由3-氟-4-甲酰基苯甲腈制备4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯甲腈：LC-MS[M+H]335。
按照实施例93的程序由4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯甲腈制备实施例94(黄色固体,11.7mg)，但是最终酸如下纯化：酸化反应混合物，用CH2Cl2萃取并进行色谱纯化(SiO2,95/5CHCl3/MeOH)。LC-MS[M+H]575。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ8.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),6,95(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.55(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.53(d,J＝10.3,2.6Hz,1H),4.42(m,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.58(m,1H),3.37(m,2H),2.99(m,2H),2.89(dd,J＝16.3,2.9Hz,1H),2.49(dd,J＝16.3,10.3Hz,1H),2.14(m,2H),1.97(m,2H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝8.16min，HI：100％。hGPR40 EC50＝59nM。
实施例95
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
95A.按照制备4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(实施例91G)的程序由4-氟苯甲醛和(4-溴苯基)肼制备2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：LC-MS[M+H]372、374。
95B.2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：向2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(511mg,1.373mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(558mg,2.196mmol)、乙酸钾(404mg,4.12mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(56.5mg,0.069mmol)。将所得反应混合物用氩气吹扫三次，然后加热至80℃。在该温度搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(447mg,72.2％产率)，其为淡黄色固体：LC-MS[M+H]420。
95C.2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：在室温历时2min向2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(447mg,0.991mmol)在乙酸乙酯(10.0mL)中的搅拌溶液中加入30％过氧化氢(3.04mL,29.7mmol)。将所得溶液在室温搅拌5h。此时将反应混合物冷却至0℃并通过缓慢加入亚硫酸钠水溶液淬灭。将水性混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由硅胶色谱(0-60％EtOAc/己烷)进行纯化，得到所需产物(226mg,73.7％产率)，其为深色固体：LC-MS[M+H]310。
按照实施例93的程序由2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈制备实施例95(淡黄色固体,10mg)。将所得TFA盐用等量的LiOH处理，用水稀释并通过滴加1M HCl将水性混合物的pH调节至2。将水性混合物用CH2Cl2萃取且将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。LC-MS[M+H]550。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(m,2H),7.09(m,4H),6.92(m,3H),6,55(m,1H),6.40(m,1H),4.38(m,2H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),3.36(m,3H),2..97(m,2H),2.84(dd,J＝16.0,2.9Hz,1H),2.36(dd,J＝16.0,10.5Hz,1H),2.11(m,2H),1.98(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝8.81min，HI：97％。hGPR40 EC50＝108nM。
实施例96
2-((4S,5S)-3-(3,4-二氰基苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
96A.按照制备4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(实施例91G)的程序由2-氟-5-甲酰基苯甲腈和(4-溴苯基)肼制备4-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-5-(氰基甲基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)酞腈，但是在最后一步使用3当量的***。LC-MS[M+H]404、406。
96B.2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-3-(3,4-二氰基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将4-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-5-(氰基甲基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)酞腈(2.10g,5.19mmol)溶解在～3.0M HCl/CH2Cl2、MeOH和MeOAc溶液[42mL，如下制备：在0℃向6/5CH2Cl2/MeOH(33mL)中加入AcCl(9.0mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后蒸发。将残余物吸收在EtOAc中并用饱和NaHCO3和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(800mg,35％产率)，其为橙色固体：LC-MS[M+H]437、439。
96C.2-((4S,5S)-3-(3,4-二氰基苯基)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-3-(3,4-二氰基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(800mg,1.829mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(743mg,2.93mmol)、乙酸钾(539mg,5.49mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(151mg,0.183mmol)。将所得反应混合物用氩气吹扫三次，然后加热至80℃。在该温度搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并经由硅胶色谱(0-50％EtOAc/己烷)进行纯化，得到所需产物(777mg,88％产率)，其为淡橙色固体：LC-MS[M+H]485。
96D.2-((4S,5S)-3-(3,4-二氰基苯基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：在室温历时2min向2-((4S,5S)-3-(3,4-二氰基苯基)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(820mg,1.7mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中加入30％过氧化氢(5.2mL,51mmol)。将所得溶液在室温搅拌3h。此时将反应混合物冷却至0℃并通过缓慢加入亚硫酸钠水溶液淬灭。将水性混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(538mg,85％产率)，其为深红色油状物：LC-MS[M+H]375。
93E.2-((4S,5S)-3-(3,4-二氰基苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：在室温向1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-醇(54mg,0.22mmol)、2-((4S,5S)-3-(3,4-二氰基苯基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(70mg,0.187mmol)和三苯基膦(74mg,0.280mmol)在THF(1.5mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(65mg,0.280mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后蒸发。先后经由硅胶色谱和制备型反相HPLC进行纯化。合并含有产物的级份并用饱和NaHCO3处理。将水性混合物用CH2Cl2萃取且将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需产物(17mg,15％产率)，其为淡橙色固体：LC-MS[M+H]596。
实施例96：向2-((4S,5S)-3-(3,4-二氰基苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(62mg,0.104mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂(0.42mL,0.42mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。通过滴加1M HCl将所得水性混合物的pH调节至2且将水性混合物用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到所需产物(3mg,5％产率)，其为橙色固体：LC-MS[M+H]582。1H NMR(400MHz,CDCl3,选择的峰)δ8.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝9.0Hz,2H),6,98(m,1H,重叠的),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),6.81-6.30(m,2H)4.53(m,1H),3.99(m,3H),3.40(m,1H),2.87(dd,J＝16.4,2.9Hz,1H),2.40(dd,J＝16.4,10.5Hz,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.33(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝7.54min，HI：98％。hGPR40 EC50＝1575nM。
实施例97
2-((4S,5S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
97A.按照制备4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(实施例90G)的程序由3,4-二氟苯甲醛和(4-溴苯基)肼制备2-((4R,5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈。LC-MS[M+H]390、392。
97B.按照制备2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(实施例95B)的程序由2-((4R,5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈制备2-((4R,5R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈。LC-MS[M+H]328。
97C.4-甲基苯磺酸1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基酯：向1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-醇(0.911g,3.54mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(0.81g,4.25mmol)和吡啶(1.43mL,17.7mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(1.06g,73％产率)，其为白色色固体：LC-MS[M+H]412、414。
97D.2-((4R,5R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：向2-((4R,5R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(84mg,0.218mmol)在DMF(3.0mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基苯磺酸1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基酯(108mg,0.262mmol)和碳酸铯(213mg,0.654mmol)。将混合物加热至50℃并在该温度搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩且将粗品经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(62mg,48％产率)，其为黄色油状物：LC-MS[M+H]567。
97E.2-((4R,5R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将2-((4R,5R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(62mg,0.104mmol)溶解在～3.0MHCl/CH2Cl2、MeOH和MeOAc溶液[6.9mL，如下制备：在0℃向9/2CH2Cl2/MeOH(5.5mL)中加入AcCl(1.4mL)，然后在室温搅拌1h]中。将所得溶液在室温静置过夜，然后蒸发。将混合物经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(38mg,0.056mmol,53.6％产率)，其为黄色油状物：LC-MS[M+H]600。
实施例97：向2-((4R,5R)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(62mg,0.103mmol)在THF(2.0mL)中的搅拌溶液中加入0.5M氢氧化锂水溶液(0.42mL,0.21mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后用水稀释。通过滴加1M HCl将所得水性混合物的pH调节至2且用CH2Cl2萃取。将有机萃取物浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC进行纯化。合并含有所需酸的级份并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发。将所得TFA盐用等量的LiOH处理，用水稀释并通过滴加1M HCl将水性混合物的pH调节至2。将水性混合物用CH2Cl2萃取且将有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-((4S,5S)-3-(3,4-二氟苯基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(5.0mg,7.8％产率)，其为黄色固体：LC-MS[M+H]586。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(m,1H),7.39(m,1H),7.16(m,1H),7.10(d,J＝9.1Hz,2H),6,93(d,J＝9.1Hz,2H),6.70-6.26(m,2H),4.41(m,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.48(m,2H),3.35(m,1H),3.09(m,2H),2.84(dd,J＝16.2,3.0Hz,1H),2.36(dd,J＝16.2,10.7Hz,1H),2.23(m,1H),2.02(m,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝9.25min，HI：95％。hGPR40 EC50＝3141nM。
实施例98
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
98A.按照制备4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(实施例91G)的程序由4-(甲基磺酰基)苯甲醛制备2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：LC-MS[M+H]370。
按照实施例93的程序由4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯甲腈和(3R,4S)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇制备实施例98(黄色固体,27mg)，但是不需要通过制备型反相HPLC进行纯化：LC-MS[M+H]624。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(m,1H,重叠的),6.53(m,1H),6.40(m,1H),4.48(d,J＝10.6Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(m,1H),3.44(m,3H),3.08(s,3H),2.87(dd,J＝16.4,2.9Hz,1H),2.80(m,1H,重叠的),2.58(t,J＝10.7Hz,1H),2.39(dd,J＝16.4,10.6Hz,1H),2.19(m,2H),1.84(m,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝7.22min，HI：97％。hGPR40 EC50＝83nM。hGPR40 IP1 EC50＝25nM。
实施例99
2-((4S,5S)-3-(4-氰基苯基)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-乙基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
99A.(E)-戊-2-烯酸酐：向(E)-戊-2-烯酸(5g,48.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(6.82mL,48.9mmol)。将所得溶液用氩气吹扫，然后冷却至0℃。分份缓慢加入三光气(2.90g,9.79mmol)且加完后，将所得混合物温热至室温并在氩气下搅拌过夜。通过向反应混合物上吹氮气除去溶剂并将所得白色固体吸收在EtOAc(20mL)中。将所得混悬液过滤并将滤饼用Et2O淋洗。将合并的滤液浓缩，得到所需产物(5.10g,定量产率)，其为橙色液体：LC-MS[M+Na]205。
99B.(S,E)-3-(戊-2-烯酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮：在-20℃向(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮(3.8g,23mmol)、氯化锂(1.017g,24mmol)和三乙胺(4.32mL,31mmol)在THF(50mL)中的浅色混悬液中滴加(E)-戊-2-烯酸酐(5.09g,27.9mmol)。加完后，移开冷浴并将混合物温热至室温。将混合物在室温搅拌2.5天并将所得稠厚混悬液用EtOAc稀释。将混合物先后用0.2M HCl、饱和NaHCO3、水和饱和NaCl洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到橙色液体，将其经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(4.37g,76％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]246。
99C.按照制备4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(实施例91G)的程序由(S,E)-3-(戊-2-烯酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮制备4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-4-乙基-1-(4-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈：LC-MS[M+H]331。
按照实施例93的程序由4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-4-乙基-1-(4-羟基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈和(3R,4S)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇制备实施例99(黄色固体,5.0mg)，但是不需要通过制备型反相HPLC进行纯化：LC-MS[M+H]585。1H NMR(400MHz,CDCl3,选择的峰)δ7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(1H,重叠的),6.53(m,1H),6.40(m,1H),4.58(m,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.83(m,1H),3.44(m,2H),3.32(m,1H),2.87(dd,J＝15.8,3.0Hz,1H),2.81(m,1H,重叠的),2.39(dd,J＝15.8,10.4Hz,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝8.47min，HI：98％。hGPR40 EC50＝25nM。hGPR40 IP1 EC50＝20nM。
实施例100
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
100A.8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：将3,4-二氟苯甲醚(0.4mL,3.31mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(0.85mL,6.50mmol)、碳酸钾(457mg,3.31mmol)和DMSO(1.8mL)的混合物在微波反应器中在140℃加热45h。此时将混合物在4/1己烷/EtOAc(60mL)和5％NaHCO3(30mL)之间分配。将有机层用5％NaHCO3(2×30mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(261mg,26％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]268。
100B.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮：在室温向8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(541mg,2.024mmol)在THF(2.0mL)中的搅拌溶液中加入1.78M硫酸(5.7mL,10.15mmol)并将所得溶液加热至66℃。在该温度搅拌11h后，将反应混合物冷却至0℃，然后通过先后滴加饱和NaHCO3(10mL)和过量的饱和NaHCO3(30mL)淬灭。将混合物搅拌15min，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱纯化粗品，得到所需产物(352mg，1.42mmol，70％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]224。
100C.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-亚甲基哌啶：在0℃向甲基三苯基碘化鏻(970mg,2.352mmol)在THF(9.7mL)中的混悬液中加入2.5M丁基锂/甲苯(0.94mL,2.350mmol)并将混合物在0℃搅拌30min。滴加1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-酮(434mg,1.750mmol)在THF(2.4mL)中的溶液并历时3.0h将所得混悬液温热至室温。将反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭并用EtOAc(40mL)稀释。分离各层并将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗品进行硅胶色谱纯化，得到所需产物(269mg,1.118mmol,63.9％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]222。
100D.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：将0.5M 9-硼杂二环[3.3.1]壬烷/THF(1.3mL,0.650mmol)加到1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-亚甲基哌啶(118mg,0.491mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中并将所得溶液在65℃加热1.5h。冷却至室温后，在氩气下将溶液加到剧烈搅拌的2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(191mg,0.546mmol)、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(22mg,0.027mmol)、DMF(1.9mL)、水(0.2mL)和碳酸钾(153mg,1.107mmol)的混合物中。将混合物加热至65℃并在该温度搅拌3.5h，冷却至室温并倒入水(40mL)中。通过加入1M NaOH将所得水性混合物的pH调节至11且将混合物用CH2Cl2(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。通过两个连续的色谱(SiO2，首先是4/1至7/3己烷/EtOAc，然后是CHCl3至97/3CHCl3/***)进行纯化，得到所需产物(31mg,11％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]489。
100E.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(27mg,0.054mmol)溶解在～3M HCl/MeOH、CH2Cl2和MeOAc溶液[6.3mL，如下制备：在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH溶液(5.0mL)中加入AcCl(1.3mL)，然后在室温搅拌20min]中。将所得溶液在室温静置15h，然后蒸发。将剩余的油性物质从MeOH(2×4mL)中剥离并溶解在～3MHCl/MeOH和MeOAc溶液[6.3mL，如下制备：在0℃向MeOH(5mL)中加入AcCl(1.3mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液加热至38℃并在该温度静置22h。此时将溶液冷却至室温，用MeCN(5mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(50mL)中且用5％NaHCO3(2×30mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗品进行色谱纯化(SiO2,4/1己烷/EtOAc)，得到所需产物(26mg,91％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]522。
实施例100：在室温向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(26mg,0.049mmol)在THF(1.2mL)和水(0.12mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.12mL,0.120mmol)。在室温搅拌6.2h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(40mL)和己烷(16mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到所需产物(26mg,97％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]508。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.89(dd,J＝12.3,8.9Hz,1H),6.49(m,1H),6.38(m,1H),4.46(m,1H),3.73(s,3H),3.40(m,2H),3.26(m,1H),2.90(dd,J＝16.6,3.0Hz,1H),2.57(m,4H),2.50(dd,J＝16.6,10.3Hz,1H),1.72(m,2H),1.62(m,1H),1.45(m,2H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝8.09min，HI：100％。hGPR40 EC50＝266nM。
实施例101
2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
101A.4-(4-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将0.5M 9-硼杂二环[3.3.1]壬烷/THF(1.04mL,0.520mmol)加到N-Boc-4-亚甲基哌啶(118mg,0.541mmol)在THF(1.7mL)中的溶液中并将所得溶液在65℃加热1.5h。冷却至室温后，将溶液加到剧烈搅拌的2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(220mg,0.516mmol)、[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(22mg,0.027mmol)、DMF(1.7mL)、水(0.11mL)和碳酸钾(90mg,0.651mmol)的混合物中。将混合物加热至65℃并在该温度搅拌3.0h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到所需产物(116mg,42.5％产率)，其为淡黄色油状物：LC-MS[M+H]524。
101B.2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1-(4-(哌啶-4-基甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将4-(4-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg,0.217mmol)溶解在～1.1M HCl/MeOH和MeOAc溶液[6.5mL，如下制备：在0℃向MeOH(6.0mL)中加入AcCl(0.5mL)，然后在室温搅拌1.0h]中。将所得溶液在室温静置11h，然后用MeCN(6mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(50mL)中且用饱和NaHCO3(30mL)、10％Na2CO3(30mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。真空干燥，得到所需产物(92mg,100％产率)，其为淡黄色油状物：LC-MS[M+H]424。
101C.2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将3-甲氧基苯基硼酸(55mg,0.351mmol)、乙酸铜(II)一水合物(7mg,0.035mmol)和粉末状分子筛(<5微米，活化的，185mg)在二氯甲烷(1.3mL)中的混悬液在室温搅拌5min。向该搅拌的混悬液中加入2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-1-(4-(哌啶-4-基甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(92mg,0.217mmol)在二氯甲烷(0.7mL)中的溶液。将反应混合物加热至30℃且在该温度在空气(气囊)下搅拌24h。将混合物经由硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc(80mL)淋洗。将合并的滤液和淋洗液浓缩并对残余物进行色谱纯化，得到所需产物(50mg,40％产率)，其为淡黄色油状物：LCMS[M+H]530。
实施例101：在室温向2-((4S,5S)-3-(4-氟苯基)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(50mg,0.094mmol)在THF(2.2mL)和水(0.22mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.28mL,0.280mmol)。在室温搅拌5.0h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(50mL)和己烷(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物先后通过色谱和从***/己烷中析出进行纯化，得到所需产物(45mg,90％产率)，其为淡黄色固体：LCMS[M+H]516。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.76(m,2H),7.14-7.07(m,7H),6.52(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.44(t,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.43(dt,J＝10.4,2.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.65(m,2H),3.43(m,1H),2.87(dd,J＝16.6,3.0Hz,1H),2.64(dt,J＝12.2,2.4Hz,1H),2.52(d,J＝7.0Hz,2H),2.39(dd,J＝16.3,10.6Hz,1H),1.74(m,2H),1.65(m,1H),1.36(m,2H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝6.49min，HI：97％。hGPR40EC50＝281nM。hGPR40 IP1 EC50＝40nM。
实施例102
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-羟基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
102A.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-羟基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸乙酯：向EtOH溶液(0.86mL)中加入乙酰氯(0.18mL,2.6mmol)以产生无水HCl。加入后，将混合物温热至室温，然后加入2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(实施例1,0.044g,0.086mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物蒸发至干。将残余物溶解在CH2Cl2(0.6mL)并冷却至-78℃，然后加入BBr3(0.8mL,8.46mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后温热至-40℃过夜。将反应溶液倾倒在冰上，搅拌30min后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到85mg黄色油状物，经由硅胶进行纯化，得到25mg期望的产物，其为澄清油状物。C26H29F4N3O4计算值523.21，LCMS实测值[M+H]524.1。
实施例102：向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-羟基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸乙酯(0.01g,0.019mmol)在乙腈(0.3mL)和水(0.2mL)中的混悬液中加入氢氧化锂(3mg,0.1mmol)并将混合物搅拌1h。将反应混合物用乙腈和1N HCl稀释并将混合物经由制备型反相HPLC进行纯化。将含有产物的级份蒸发以除去乙腈。将水层用CH2Cl2萃取2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并使有机层沉降。将溶液蒸发，得到8mg白色泡沫状物，将其重新溶解在乙腈和3M HCl(水溶液)中。将混合物搅拌5min，然后蒸发并置于泵上过夜，得到8mg 2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-羟基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸，其为白色固体。LCMS C24H25F4N3O4计算值495.18；实测值[M+H]496.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.61(br.s.,1H),7.12-6.89(m,2H),6.84(d,J＝9.1Hz,2H),6.70(br.s.,1H),4.50(br.s.,1H),4.28(d,J＝9.6Hz,1H),3.67(br.s.,2H),3.33(br.s.,2H),3.18(br.s.,1H),2.58(dd,J＝16.4,3.3Hz,2H),2.34(dd,J＝16.4,9.6Hz,4H),1.15(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝10.2min，HI：98％。hGPR40 EC50＝190nM。hGPR40 IP1 EC50＝131nM。
实施例103
2-((4S,5S)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸2HCl异构体1和异构体2
103A.1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇：将1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(9g,44mmol)溶解在MeOH(44mL)中并在23℃向溶液中缓慢加入硼氢化钠(3.4g,89mmol)。55min后，LCMS显示新的极性更大的峰而没有原料峰。TLC(1:1EtOAc:己烷)显示原料完全消耗。然后将10％KHSO4(200mL)缓慢加到反应混合物中并通过旋转蒸发仪除去有机溶剂。然后将混合物用EtOAc(2×500mL)萃取并将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇(9g,43.8mmol,99％产率)，其为油状物。LC-MS C13H19NO计算值205.15，实测值[M+H]206.1。
103B.外消旋-1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶：在0℃向1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇(9g,44mmol)在DCM(44mL)和三乙胺(18mL,132mmol)中的溶液中加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(12mL,53mmol)。1h后，TLC(2:1己烷:EtOAc)显示原料完全消耗。然后将饱和NaHCO3水溶液(100mL)缓慢加到反应混合物中。然后将混合物用EtOAc(2×300mL)萃取并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱进行纯化，得到外消旋-1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(9g,28mmol,65％产率)，其为油状物。LC-MS C19H33NOSi计算值319.23，实测值[M+H]320.3。
103C.外消旋-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶：向外消旋-1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(9.1g,28.5mmol)在MeOH(280mL)中的溶液中加入Pd/碳(1.5g,1.42mmol)。将反应混合物在H2(1atm)下在室温搅拌24h。然后将混合物经由硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将合并的有机层真空浓缩，得到外消旋-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(5.6g,24mmol,86％产率)，其为油状物。LC-MSC12H27NOSi计算值229.19，实测值[M+H]230.2。
103D.外消旋-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：将外消旋-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶(500mg,2.2mmol)、4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(485mg,2.2mmol)和Sphos预催化剂(14mg,0.022mmol)在THF(4.3mL)中的混合物用氩气吹扫并加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.6mL,2.6mmol)。将反应混合物在70℃加热2h。LCMS显示所期望的产物质量。然后向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱进行纯化，得到外消旋-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(540mg,1.46mmol,66％产率)，其为油状物。LC-MS C18H31ClN2O2Si计算值370.18，实测值[M+H]371.1。
103E.外消旋-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：向外消旋-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(640mg,1.73mmol)在THF(3.4mL)中的混合物中加入TBAF(2.0mL,2.07mmol)。将反应混合物在23℃搅拌16h。LCMS显示所期望的产物质量。然后向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱进行纯化，得到外消旋-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(320mg,1.25mmol,72％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MSC12H17ClN2O2计算值256.10，实测值[M+H]257.1。
103F.外消旋-5-氯-4-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：在0℃向外消旋-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(470mg,1.8mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液中加入氢化钠(110mg,2.7mmol)。10min后，加入2-氟-5-碘吡啶(612mg,2.7mmol)。将所得混合物在70℃加热6h。LCMS显示反应完成。然后向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱进行纯化，得到外消旋-5-氯-4-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶(660mg,1.4mmol,78％产率)，其为蜡状固体。LC-MS C17H19ClN3O2计算值459.02，实测值[M+H]459.8。
103G.外消旋-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)肼基甲酸苄酯：向外消旋-5-氯-4-(((5-碘吡啶-2-基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶(580mg,1.2mmol)在甲苯(2.5mL)中的混悬液中加入N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(53μL,0.5mmol)和K2CO3(349mg,2.5mmol))。将混合物抽空并用N2回填三次。加入碘化亚铜(I)(48mg,0.25mmol)并将反应混合物加热至80℃20h。将混合物经由硅藻土过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到外消旋-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)肼基甲酸苄酯(530mg,1.06mmol,84％产率)，其为蜡状固体。LC-MSC25H28ClN5O4计算值497.18，实测值[M+H]498.0。
103H.外消旋-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基甲酸苄酯：在0℃向外消旋-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)肼基甲酸苄酯(530mg,1.1mmol)在DCM(11mL)中的经搅拌混悬液中滴入TFAA(0.16mL,1.2mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2h。LCMS显示反应完成。然后将混合物浓缩并经由硅胶色谱进行纯化，得到外消旋-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基甲酸苄酯(630mg,1.1mmol,100％产率)。LC-MS C27H27ClF3N5O4计算值593.17，实测值[M+H]594.1。
103I.外消旋-N’-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰肼：向外消旋-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)肼基甲酸苄酯(630mg,1.1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/碳(56mg,0.053mmol)。将反应混合物在H2(1atm)下在室温搅拌14h。然后将混合物经由硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将合并的有机层真空浓缩，得到外消旋-N’-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰肼(430mg,0.94mmol,88％产率)。LC-MS C19H21ClF3N5O3计算值459.13，实测值[M+H]460.0。
103J.外消旋-(Z)-N’-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟亚肼代乙酰氯：在0℃向外消旋-N’-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰肼(430mg,0.94mmol)在EtOAc(20mL)中的搅拌溶液中先后滴加苯磺酰氯(0.15mL,1.1mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.20mL,1.1mmol)。然后将所得混合物温热至室温并在室温搅拌12h。LCMS显示反应完成。然后向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。然后将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到外消旋-(Z)-N’-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟亚肼代乙酰氯(200mg,0.42mmol，45％产率)。LC-MS C19H20Cl2F3N5O2计算值477.10，实测值[M+H]478.0。
103K.(S)-3-((4S,5R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮：将含外消旋-(Z)-N’-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟亚肼代乙酰氯(200mg,0.42mmol)和N-丙烯酰基噁唑烷酮(111mg,0.48mmol)在二噁烷(0.8mL)中的溶液的烧瓶抽空并用氩气回填。向溶液中加入碳酸银(288mg,1.05mmol)，将所得混悬液搅拌并在60℃加热16h。将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc淋洗，将合并的滤液和淋洗液浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到(S)-3-((4S,5R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(80mg,0.13mmol，28％产率)。LC-MS C32H32ClF3N6O5计算值673.08，实测值[M+H]673.1。
103L.(4S,5R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇：将(S)-3-((4S,5R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(80mg,0.12mmol)溶解在THF(2.5mL)和水(0.5mL)中并在23℃向溶液中缓慢加入NaBH4(16mg,0.71mmol)。55min后，LCMS显示新的极性更大的峰而没有原料峰。TLC(1:1EtOAc:己烷)显示原料完全消耗。然后向反应混合物中缓慢加入10％KHSO4(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到(4S,5R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇(50mg,0.097mmol，82％产率)。LC-MS C23H27ClF3N5O3计算值513.18，实测值[M+H]514.1。
103M.甲磺酸(4S,5R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯：在0℃向(4S,5R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇(60mg,0.12mmol)在THF(1.2mL)中的溶液中加入三乙胺(80μL,0.58mmol)和甲磺酰氯(27μL,0.35mmol)并搅拌30min。LCMS显示反应完全。TLC(1:2EtOAc:己烷)显示原料完全消耗。然后向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到甲磺酸(4S,5R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(60mg,0.10mmol，87％产率)。LC-MS C24H29ClF3N5O5S计算值519.15，实测值[M+H]592.1。
103N.2-(4S,5S)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：将甲磺酸(4S,5R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(60mg,0.10mmol)在DMSO(200μl))中的溶液用***(13mg,0.20mmol)进行处理并在40℃在氩气下搅拌。通过LC/MS监测反应。16h后，LCMS显示反应完全。冷却至室温后，将其用NaHCO3和EtOAc稀释。分离各层后，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水(3×)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到2-(4S,5S)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(47mg,0.09mmol，89％产率)。LC-MS C24H26ClF3N6O2计算值522.18，实测值[M+H]523.1。
实施例103异构体1和异构体2：向3.6M HCl在MeOH/MeOAc中的溶液(424μL,1.55mmol)中加入2-(4S,5S)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(47mg,0.09mmol)并将反应混合物在室温搅拌48h。将反应混合物用乙腈稀释并蒸发除去甲醇和乙腈。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在室温将残余物溶解在THF(290μL)和水(30μL)并加入2M LiOH(440μl,0.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，LCMS显示无原料。然后在0℃加入3NHCl(0.4mL)并温热至室温。蒸发溶剂，将残余物溶解在CH3CN中，过滤。通过反相制备型HPLC进行纯化，得到非对映异构体混合物。将非对映异构体通过手性制备型SFC进行分离，得到实施例103异构体1和异构体2，其为单一对映异构体。实施例103异构体1(白色固体,8mg)LC-MSC24H27ClF3N5O4计算值541.17，实测值[M+H]542.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.02(s,1H),7.94(br.s.,1H),7.59(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.84(td,J＝9.2,4.3Hz,2H),4.48-4.42(m,1H),3.93(s,3H),3.69(d,J＝12.0Hz,2H),3.14-2.99(m,2H),2.89-2.72(m,2H),2.56(dd,J＝16.6,9.0Hz,1H),2.38-2.28(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.82-1.64(m,1H),1.35(d,J＝7.3Hz,3H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.1min，HI：100％。hGPR40 EC50＝533nM。实施例103异构体2(白色固体,8mg)LC-MS C24H27ClF3N5O4计算值541.17，实测值[M+H]542.1。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm 8.02(s,1H),7.94(br.s.,1H),7.59(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.84(td,J＝9.2,4.3Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),3.93(s,3H),3.69(d,J＝12.0Hz,2H),3.14-2.99(m,2H),2.89-2.72(m,2H),2.56(dd,J＝16.6,9.0Hz,1H),2.38-2.28(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.82-1.64(m,1H),1.35(d,J＝7.3Hz,3H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H)。HPLC(Orthogonal方法，30％溶剂B起始)：RT＝11.1min，HI：100％。hGPR40 EC50＝96nM。hGPR40 IP1 EC50＝43nM。
实施例A1(异构体1)和(异构体2)
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
A1A.4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯：向4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.3g,5.4mmol)在DMF(4mL)中的溶液中先后加入氯三甲基甲硅烷(0.8mL,6.53mmol)和三乙胺(1.5mL,10.89mmol)。将所得非均质混合物温热至80℃并搅拌16h。将冷却的混合物用己烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.5g,4.91mmol,90％产率)，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.08(m,5H),4.98-4.94(m,2H),4.60(br.s.,1H),3.77(q,J＝2.3Hz,2H),3.42(t,J＝5.6Hz,2H),1.94(br.s.,2H),0.04-0.04(m,9H)。
A1B.3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯：历时10min，在室温向4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(1.5g,4.98mmol)在乙腈(31mL)中的溶液中逐份加入(2.1g,5.97mmol)。将混合物搅拌2h，然后浓缩至干并在EtOAc和盐水之间分配。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.2g,4.78mmol,96％产率)，其为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.30(m,5H),5.27-5.16(m,2H),4.97-4.70(m,1H),4.47(br.s.,1H),4.33-4.18(m,1H),3.59-3.28(m,2H),2.72-2.41(m,2H)。
A1C.3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯：向3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(880mg,3.50mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中缓慢加入硼氢化钠(130mg,3.50mmol)。1h后，将10％KHSO4(10mL)缓慢加到反应混合物中。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(870mg,3.44mmol,98％产率)。LC-MSC13H16FNO3计算值253.26，实测值[M+H]254。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.27(m,5H),5.13(s,2H),4.75-4.52(m,1H),4.07-3.68(m,3H),3.61-3.04(m,2H),2.22(d,J＝5.0Hz,1H),1.93-1.63(m,2H)。
A1D.4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸苄酯：在0℃向3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(410mg,1.62mmol)在DCM(1.6mL)和三乙胺(670μL,4.86mmol)中的溶液中加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(390μL,1.70mmol)。1h后，向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(450mg,1.224mmol,76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.20(m,5H),5.05(s,2H),4.43-4.22(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.88-3.62(m,2H),3.59-3.24(m,2H),1.75-1.50(m,2H),0.84(s,9H),0.02-0.05(m,6H)。
A1E.4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶：将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸苄酯(440mg,1.20mmol)和Pd/活性炭(127mg,0.120mmol)在MeOH(12mL)中的混合物用H2吹扫30min并在H2气氛下在室温搅拌1h。将混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc(30mL)和MeOH(30mL)洗涤并浓缩，得到标题化合物(270mg,1.157mmol,97％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.27(m,1H),3.97-3.77(m,1H),3.19-3.05(m,1H),2.93(ddd,J＝13.1,6.3,4.1Hz,1H),2.82-2.65(m,2H),2.62-2.46(m,1H),1.73-1.50(m,2H),0.88(s,9H),0.00(d,J＝3.8Hz,6H)。
A1F.4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶(194mg,0.83mmol)、4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(185mg,0.83mmol)和Sphos预催化剂(6mg,8.3μmol)在THF(1.7mL)中的混合物用氩气吹扫并加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF中的溶液，1mL，1.0mmol)。将反应混合物在70℃加热2h并向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，得到4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(182mg,0.49mmol,58％产率)。LC-MS C17H28ClFN2O2Si计算值374.16，实测值[M+H]374.9。
A1G.1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇：向4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(192mg,0.51mmol)在THF(1.0mL)中的混合物中加入TBAF(0.6mL,0.61mmol)。将反应混合物在23℃搅拌2h。向反应混合物中缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2×10mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱进行纯化，得到标题化合物(110mg,0.42mmol,82％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MS C11H24ClFN2O2计算值260.07，实测值[M+H]261.0。
A1H.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(86mg,0.27mmol)和1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇(47mg,0.18mmol)在甲苯(2.2mL)中的混合物中加入三丁基膦(75μL,0.29mmol)。在搅拌下向反应混合物中逐份加入(E)-二氮烯-1,2-二基二(哌啶-1-基甲酮)(73mg,0.29mmol)并将反应混合物在50℃加热120min。将混合物冷却至室温，向混合物中加入6mL己烷，形成白色固体。将混合物过滤并将滤液浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(20mg,0.036mmol，20％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MS C25H27ClF4N4O4计算值558.2，实测值[M+H]559.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.87(m,1H),7.04-6.97(m,2H),6.93-6.86(m,2H),6.23(s,1H),4.86-4.61(m,1H),4.31(ddd,J＝10.6,7.5,3.6Hz,2H),3.87-3.79(m,3H),3.70-3.58(m,4H),3.41-3.26(m,1H),3.20-3.09(m,2H),2.95-2.87(m,1H),2.72(dd,J＝16.1,3.1Hz,1H),2.34(dd,J＝16.1,10.1Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例A1(异构体1)和(异构体2)：在室温向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(18mg,0.032mmol)在THF(0.3mL)和水(30μL)中的搅拌溶液中加入2N LiOH溶液(40μL,0.081mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。然后在0℃加入1N HCl(80μL,0.081mmol)使pH＝4-5，接着温热至室温。蒸发溶剂并将残余物用EtOAc萃取3次。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将非对映异构体通过手性制备型SFC进行分离，得到实施例A1异构体1和异构体2，其为单一立体异构体。实施例A1异构体1：(白色固体,5mg)。LC-MSC24H25ClF4N4O4计算值544.2，实测值[M+H]545.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.03(s,1H),7.20-6.97(m,4H),6.43(s,1H),4.94-4.73(m,1H),4.58-4.41(m,2H),3.88(s,3H),3.80-3.69(m,1H),3.48-3.30(m,2H),3.19(dt,J＝12.4,7.3Hz,1H),3.11-3.02(m,2H),2.31-2.22(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.36-1.30(m,3H)。HPLC(Orthogonal方法，50％溶剂B起始)：RT＝9.2min，HI：100％。hGPR40 EC50＝184nM。实施例A1异构体2：(白色固体,5mg)。LC-MSC24H25ClF4N4O4计算值544.2，实测值[M+H]545.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.03(s,1H),7.15-6.92(m,4H),6.43(s,1H),4.92-4.58(m,1H),4.47(br.s.,2H),3.87(s,3H),3.81-3.66(m,1H),3.46-3.30(m,2H),3.24-3.13(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.08(d,J＝7.0Hz,2H),1.84(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),1.35-1.30(m,3H)。HPLC(Orthogonal方法，50％溶剂B起始)：RT＝9.1min，HI：100％。hGPR40 EC50＝218nM。
实施例A2
2-((4S,5S)-1-(4-(1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
A2A.1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮：向圆底烧瓶中加入5-甲氧基-2-甲基苯胺(265mg,1.93mmol)、K2CO3(40mg,0.29mmol)和乙醇(2.5mL)。历时20min，在100℃向该混合物中加入1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物盐(960mg,2.9mmol)在水(1mL)中的浆液，继续搅拌并加热1h。将溶液冷却至室温，然后将其用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经由硅胶色谱进行纯化，得到1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(120mg,0.55mmol,28％产率)，其为黄色油状物。LC-MS C13H17NO2计算值219.1，实测值[M+H]220.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.69-6.54(m,2H),3.81(s,3H),3.23(t,J＝6.1Hz,4H),2.63(t,J＝6.1Hz,4H),2.33(s,3H)。
A2B.1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-醇：向圆底烧瓶加入1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(110mg,0.49mmol)、THF(2mL)和NaBH4(19mg,0.49mmol)并将溶液在室温搅拌30min。将反应混合物用水(1mL)淬灭并将混合物在EtOAc(30mL)与水(15mL)之间分配。将有机层分开，用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物(95mg,0.43mmol,87％产率)，其为澄清油状物。LC-MS C13H19NO2计算值221.3，实测值[M+H]222.2。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(d,J＝2.8Hz,1H),6.55(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.86(d,J＝3.3Hz,1H),3.18-3.06(m,2H),2.79-2.65(m,2H),2.27-2.23(m,3H),2.10-1.99(m,2H),1.75(dtd,J＝12.7,9.3,3.7Hz,2H),1.48(br.s.,1H)。
A2C.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向圆底烧瓶中加入1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-醇(35mg,0.16mmol)、2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(50mg,0.16mmol)、甲苯(1mL)、Bu3P(0.062mL,0.25mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(63.8mg,0.253mmol)。将混合物在65℃搅拌1h。将反应溶液冷却并用庚烷稀释。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(45mg,0.087mmol,55％产率)，其为澄清油状物。LC-MS C27H32F3N3O4计算值519.2，实测值[M+H]520.2。
实施例A2：向圆底烧瓶中加入2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(45mg,0.087mmol)、2M LiOH(0.26mL,0.52mmol)和THF(1mL)。将反应溶液在室温搅拌1.5h并将溶液用1N HCl酸化至pH<4。用EtOAc(10mL)萃取混合物。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后将其用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到2-((4S,5S)-1-(4-(1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(31mg,0.062mmol,71％产率)。LC-MS C26H30F3N3O4计算值505.2，实测值[M+H]506.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.12-7.03(m,3H),6.99(d,J＝9.1Hz,2H),6.59(br.s.,1H),6.55(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.45(d,J＝3.9Hz,2H),3.72(s,4H),3.39-3.33(m,2H),3.05(d,J＝4.4Hz,2H),2.78(t,J＝9.9Hz,2H),2.66(dd,J＝16.2,3.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.05(br.s.,2H),1.85-1.72(m,2H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。hGPR40 EC50＝161nM。
实施例A3
2-((4S,5S)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
A3A.(4S,5R)-1-(4-溴苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑：在室温向((4S,5R)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇(1G,285mg,0.845mmol)和咪唑(151mg,2.198mmol)在二氯甲烷(2.7mL)中的溶液中滴加叔丁基二甲基氯硅烷(171mg,1.10mmol)在CH2Cl2(1.4mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌19h。然后将混合物用EtOAc(70mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×30mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗品进行色谱纯化(SiO2,9/1己烷/***)得到(4S,5R)-1-(4-溴苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑(351mg,92％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]451、453。
A3B.(4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑：向含(4S,5R)-1-(4-溴苯基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑(351mg,0.778mmol)、二(频哪醇合)二硼(230mg,0.897mmol)和乙酸钾(232mg,2.340mmol)在DMF(1.4mL)中的混悬液的烧瓶抽空并用氩气回填。向混悬液中加入[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(32mg,0.039mmol)并将混合物通过超声辐照在氩气下脱气5min。将混合物加热至80℃并在该温度搅拌6h。此时将反应混合物冷却至室温同时再搅拌12h。将反应混合物经由硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc(80mL)淋洗。将合并的滤液和淋洗液用10％Na2CO3(2×40mL)、水(40mL)和饱和NaCl(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在室温向残余物和咪唑(116mg,1.69mmol)在CH2Cl2(2.1mL)中的溶液中滴加叔丁基二甲基氯硅烷(132mg,0.85mmol)在CH2Cl2(1.1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌14h，然后用EtOAc(80mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×40mL)和饱和NaCl(40mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗品进行色谱纯化(SiO2,95/5至9/1己烷/***)，得到(4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑(318mg,82％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]499。
A3C.4-((4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-基)苯酚：在室温向(4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑(227mg,0.455mmol)在EtOAc(2.0mL)中的搅拌溶液中滴加30％过氧化氢(0.7mL,6.85mmol)。将反应混合物在室温搅拌21h。然后将混合物用冷却至0℃并用10％Na2S2O3(11mL)进行处理。将所得水性混合物在室温搅拌2h，然后用EtOAc(3×40mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗制残余物进行色谱纯化(SiO2,7/3己烷/EtOAc)得到4-((4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-基)苯酚(156mg,88％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]389。
A3D.3-溴-4-((4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-基)苯酚：在0℃向4-((4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-基)苯酚(44.5mg,0.115mmol)在CH2Cl2(2.3mL)中的搅拌溶液和中分三份加入过溴溴化吡啶鎓(pyridinium bromideperbromide)(41mg,0.115mmol)。分份加入并搅拌后溶液变成紫色，直到其变回澄清，然后加入下一份。加入最后一份后，将反应混合物搅拌至褪色，然后用10％Na2S2O3(4.0mL)淬灭。将水性混合物温热至室温并搅拌30min。将最终混合物在EtOAc(50mL)与水(10mL)之间分配。将有机层用5％NaHCO3(2×30mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。在室温向残余物在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中滴加叔丁基二甲基氯硅烷(32mg,0.206mmol)在CH2Cl2(0.25mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌7.3h。此时再加入咪唑(28mg,0.407mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(32mg,0.206mmol)在二氯甲烷(0.25mL)中的溶液并在室温再继续搅拌11h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。向所得残余物在DMF(0.45mL)中的溶液中先后加入水(0.05mL)和碳酸铯(30mg,0.092mmol)。将所得黄色溶液在室温搅拌26h。然后将溶液用***(40mL)稀释并用饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，对粗品进行色谱纯化(SiO2,4/1己烷/EtOAc)，得到异构的芳基溴化物的混合物(30mg)。将该异构混合物通过色谱(SiO2,96/4CHCl3/***)进行分离，得到3-溴-4-((4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-基)苯酚(11mg,14.21％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]467、469。
A3E.4-((3R,4R)-4-(3-溴-4-((4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：在室温向3-溴-4-((4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-基)苯酚(10.2mg,0.022mmol)、(3R,4S)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(81I,11mg,0.042mmol)和三苯基膦(13mg,0.049mmol)在THF(0.2mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(11mg,0.047mmol)。将所得溶液在室温搅拌59h，然后蒸发。对残余物进行色谱纯化(SiO2,96/4CHCl3/***)，得到4-((3R,4R)-4-(3-溴-4-((4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶(14mg,66％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]705、707、709。
A3F.(4S,5R)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇：将4-((3R,4R)-4-(3-溴-4-((4S,5R)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶溶解在～1.1M HCl/MeOH、MeOAc溶液[3.25mL，如下制备：在0℃向MeOH(3.0mL)中加入AcCl(0.25mL)，然后在室温搅拌30min]。将所得溶液在室温静置12h。然后将溶液用MeCN(4mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(40mL)中，用5％NaHCO3(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗品进行色谱纯化(SiO2,4/1至7/3己烷/EtOAc)得到(4S,5R)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇(9mg,82％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]591、593。
A3G.甲磺酸(4S,5R)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯：在0℃向(4S,5R)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲醇(9mg,0.016mmol)和甲磺酰氯(2μL,0.026mmol)在CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中加入三乙胺(5μL,0.036mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后历时3h温热至室温。然后将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×15mL)和饱和NaCl(15mL)洗涤。将EtOAc溶液干燥(Na2SO4)并蒸发。真空干燥，得到甲磺酸(4S,5R)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(10mg,97％产率)，其为淡黄色油状物：LC-MS[M+H]669、671。
A3H.2-((4S,5S)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：向甲磺酸(4S,5R)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)甲基酯(10mg,0.015mmol)在DMSO(0.2mL)中的溶液中加入***(2.0mg,0.030mmol)。将混合物加热至40℃并在该温度在氩气下搅拌8.5h。此时将混合物冷却至室温并再搅拌12h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×15mL)、水(2×15mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗品进行色谱纯化(SiO2,7/3己烷/EtOAc)得到2-((4S,5S)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(7mg,78％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]600、602。
A3I.2-((4S,5S)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将2-((4S,5S)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(7mg,0.012mmol)溶解在～3MHCl/MeOH,CH2Cl2,MeOAc溶液[3.8mL，如下制备：在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH(3.0mL)中加入AcCl(0.8mL)，然后在室温搅拌20min]。将所得溶液在室温静置29h。然后将溶液蒸发并将剩余的油性物质从MeOH(2×4mL)中剥离。将残余物溶解在～3M HCl/MeOH,MeOAc溶液[3.8mL，如下制备：在0℃向MeOH(3.0mL)中加入AcCl(0.8mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶解在加热至40℃并在该温度搅拌23h。然后将溶液冷却至室温，用MeCN(4mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(40mL)中，用饱和NaHCO3(2×35mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗品进行色谱纯化(SiO2,4/1己烷/EtOAc)得到2-((4S,5S)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(7mg,89％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]633、635。
实施例A3：在室温向2-((4S,5S)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(6.5mg,10.25μmol)在THF(0.5mL)和水(0.04mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.04mL,0.040mmol)。将混合物在室温搅拌13.5h，然后部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(40mL)和己烷(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到2-((4S,5S)-1-(2-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(6mg,89％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]619、621。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.96(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.29(s,1H),4.63(m,1H),3.99(dt,J＝4.1,8.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.52(m,2H),3.27(m,1H),2.89(m,1H),2.66(dd,J＝12.2,9.3Hz,1H),2.41(m,2H),2.18(m,2H),1.79(m,1H),1.41(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝8.69min，HI：97％。hGPR40EC50＝844nM。
实施例A4
2-((4S,5S)-1-(3-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
A4A.2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：将含2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(1I,645mg,1.863mmol)、二(频哪醇合)二硼(560mg,2.183mmol)和乙酸钾(573mg,5.78mmol)在DMF(3.4mL)中的混悬液的烧瓶抽空并用氩气回填。向混悬液中加入[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(76mg,0.093mmol)并将混合物通过超声辐照在氩气下脱气5min。将混合物加热至78℃并在该温度搅拌10.8h。然后将反应混合物经由硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc(130mL)淋洗。将合并的滤液和淋洗液用10％Na2CO3(50mL)、饱和NaHCO3(70ml)、水(70mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗品进行色谱纯化(SiO2,4/1至7/3己烷/EtOAc)，得到2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(642mg,88％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]394。
A4B.2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：在室温向2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(572mg,1.455mmol)在EtOAc(6.4mL)中的搅拌溶液中滴加30％过氧化氢(2.3mL,22.52mmol)。将反应混合物在室温搅拌22h。然后将混合物用冷却至0℃并用10％Na2S2O3(35mL)进行处理。将所得水性混合物在室温搅拌2h，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗制残余物进行色谱纯化(SiO2,3/2己烷/EtOAc)得到2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(391mg,94％产率)，其为淡黄色油状物：LC-MS[M+H]284。
A4C.2-((4S,5S)-1-(3-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈：在室温向2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(179mg,0.489mmol)、(3R,4S)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(81I,228mg,0.881mmol)和三苯基膦(262mg,0.988mmol)在THF(2.9mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(231mg,0.984mmol)。将所得溶液在室温搅拌24h，然后蒸发。对残余物进行色谱纯化(SiO2230-400目,96/4CHCl3/***)得到2-((4S,5S)-1-(3-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(257mg,87％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]600、602。
A4D.2-((4S,5S)-1-(3-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将2-((4S,5S)-1-(3-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(258mg,0.425mmol)溶解在～3M HCl/MeOH,CH2Cl2,MeOAc溶液[12.6mL，如下制备：在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH(10.0mL)中加入AcCl(2.6mL)，然后在室温搅拌20min]。将所得溶液在室温静置18h。将溶液蒸发并将剩余的油性物质从MeOH(2×10mL)中剥离。将残余物溶解在～3M HCl/MeOH,MeOAc溶液[12.6mL，如下制备：在0℃向MeOH(10.0mL)中加入AcCl(2.6mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液加热至40℃并在该温度搅拌23.0h。然后将溶液冷却至室温，用MeCN(10mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(60mL)中，用饱和NaHCO3(2×35mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗品进行色谱纯化(SiO2,4/1己烷/EtOAc)得到2-((4S,5S)-1-(3-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(247mg,92％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]633、635。
实施例A4：在室温向2-((4S,5S)-1-(3-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(44mg,0.069mmol)在THF(2.0mL)和水(0.2mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.2mL,0.200mmol)。在室温搅拌4.5h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(50mL)和己烷(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到2-((4S,5S)-1-(3-溴-4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸(43mg,100％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]619、621。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.97(s,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.02(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.41(m,1H),4.02(dt,J＝3.9,8.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.54(m,2H),3.28(m,1H),2.90(m,1H),2.84(dd,J＝16.5,3.1Hz,1H),2.18(m,2H),1.86(m,2H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝8.55min，HI：100％。hGPR40 EC50＝45nM。
实施例B1
2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B1A.(3R,4S)-4-羟基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯：向1升自来水(240mL)中加入蔗糖(24g,11mmol)和面包酵母(24g,11.06mmol)。将混合物在32℃搅拌30min并加入4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3g,11.06mmol)。将反应混合物在32℃搅拌60h，然后将其经由硅藻土过滤。将固体用CH2Cl2(3×)洗涤。将滤液用CH2Cl2(3×)萃取并将有机层先后用水洗涤，干燥并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(2.22g，8.12mmol，73.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ4.32-4.25(m,1H),4.19(d,J＝7.3Hz,2H),3.77-3.61(m,1H),3.48-3.36(m,1H),3.33-3.22(m,1H),3.15-3.04(m,1H),2.68-2.58(m,1H),1.89-1.74(m,1H),1.65(s,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
B1B.(3S,4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向(3R,4S)-4-羟基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1.48g,5.41mmol)在THF(54.1mL)中的溶液中逐份加入LAH(0.247g,6.50mmol)并最终将混合物温热至室温。将反应混合物搅拌7h，然后将其冷却至0℃。向该混合物中加入0.2mL水、0.2mL 15％NaOH和三份0.2mL水。搅拌0.5h后，将混合物经由硅藻土过滤。将滤液浓缩并重新溶解在EtOAc中。将有机溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(1.0g，4.3mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.27-4.15(m,1H),3.79(d,J＝5.7Hz,2H),3.64-3.48(m,2H),3.41(d,J＝9.2Hz,2H),3.27-3.15(m,1H),1.93-1.78(m,1H),1.75-1.61(m,2H)。
B1C.(3S,4S)-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇TFA盐：向(3S,4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.3mmol)在DCM(22mL)中的溶液中加入TFA(3.33mL,43.2mmol)。将反应溶液搅拌2h并蒸发至干，得到(3S,4S)-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇TFA盐，其为无色泡沫状物(1.7g,4.73mmol,100％产率)。LC-MS C6H13NO2计算值131.1，实测值：[M+H]132.0。
B1D.(3S,4S)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇：向(3S,4S)-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇TFA盐(1.55g,4.32mmol)和K2CO3(2.69g,19.4mmol)在DMSO(14.4mL)中的溶液中加入4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(1.01g,4.54mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(0.68g，2.49mmol，57.7％产率)。LC-MS C12H17ClN2O3计算值272.1，实测值：[M+H]273.1。
B1E.(3S,4S)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-醇：向(3S,4S)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇(0.68g,2.493mmol)在DMF(12.47mL)中的溶液中加入咪唑(0.25g,3.7mmol)和TBDPS-Cl(0.71mL,2.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释并将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-醇，其为无色油状物(0.9g，1.76mmol，70.6％产率)。将顺式异构体进行SFC手性分离。得到期望的异构体(峰1)，其为(3S,4S)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-醇(0.34g,0.67mmol,27％产率)。LC-MS C28H35ClN2O3Si计算值510.2，实测值：[M+H]511.1。
B1F.2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向(3S,4S)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-醇(129mg,0.25mmol)、2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(80mg,0.25mmol)和Bu3P(100μL,0.40mmol)在甲苯(3.16mL)中的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二基二(哌啶-1-基甲酮)(102mg,0.40mmol)。将反应混合物用超声波处理2h，然后将其倒入己烷(5mL)中。将所得混合物干燥过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物(143mg,0.177mmol,70％产率)，其为无色油状物。LC-MS C42H48ClF3N4O5Si计算值808.3，实测值：[M+H]809.2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.96(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.46-7.32(m,4H),7.27(s,2H),7.05-6.98(m,2H),6.90-6.85(m,2H),6.27-6.22(m,1H),4.43-4.32(m,2H),3.97-3.79(m,5H),3.69(s,3H),3.61-3.53(m,1H),3.52-3.39(m,1H),3.25-3.06(m,1H),2.98-2.69(m,3H),2.40(dd,J＝16.2,10.2Hz,1H),2.31-2.09(m,2H),1.77(s,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.09-1.00(m,9H)。
B1G.2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4R)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(130mg,0.161mmol)在THF(803μL)中的溶液中加入1M TBAF/THF(201μL,0.201mmol)。将反应搅拌2.5h并将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(65mg，0.114mmol，70.9％产率)。LC-MS C26H30ClF3N4O5计算值570.2，实测值：[M+H]571.2。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.98(s,1H),7.10-7.00(m,2H),6.96-6.85(m,2H),6.31(s,1H),4.46-4.35(m,1H),4.31(td,J＝7.9,4.2Hz,1H),3.98-3.79(m,5H),3.76-3.67(m,3H),3.57(dt,J＝12.2,1.8Hz,1H),3.50-3.40(m,1H),3.19(ddd,J＝7.0,3.8,1.3Hz,1H),2.97-2.84(m,2H),2.79(dd,J＝16.3,3.1Hz,1H),2.41(dd,J＝16.2,10.2Hz,1H),2.31-2.11(m,3H),1.89(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。
按照实施例1的方法由B1G合成实施例B1。LC-MS C25H28ClF3N4O5计算值556.2，实测值：[M+H]557.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.98(s,1H),7.17-7.05(m,2H),7.02-6.86(m,2H),6.45(s,1H),4.50-4.28(m,2H),3.95(s,3H),3.89-3.81(m,1H),3.76(d,J＝4.2Hz,3H),3.29(m,1H),3.18(m,2H),2.71(d,J＝3.1Hz,1H),2.56-2.41(m,1H),2.27-2.16(m,1H),2.09(s,1H),1.82-1.69(m,1H),1.31(d,J＝7.3Hz,3H)。hGPR40 EC50＝2483nM。
实施例B2
2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B2A.2-((4S,5S)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(21mg,0.037mmol)在CH2Cl2(306μL)中的冷却(0℃)溶液中加入TEA(15.38μL,0.110mmol)和Ms-Cl(5.73μl,0.074mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后用水淬灭，用CH2Cl2稀释，用1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4/MgSO4干燥，然后经由真空浓缩，得到2-((4S,5S)-1-(4-(((3S,4R)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯，其为澄清的泡沫状物(23mg,0.035mmol,96％产率)。向溶解在DMSO(153μL)中的中间体中加入***(7mg,0.15mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜并用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取并分离各层。将有机层先后用水和盐水洗涤，然后将其用Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(23mg，0.040mmol，108％产率)。LC-MS C27H29ClF3N5O4计算值579.2，实测值：[M+H]580.2。
经由实施例1的方法由B2B合成实施例B2(6.5mg,35.8％产率)。LC-MSC26H27ClF3N5O4计算值565.1，实测值：[M+H]565.8。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.01(s,1H),7.17-7.04(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.45(s,1H),4.54-4.36(m,1H),4.31-4.15(m,1H),4.01-3.85(m,4H),3.80-3.65(m,1H),3.43-3.27(m,1H),3.19-2.96(m,2H),2.80-2.64(m,3H),2.50(dd,J＝16.5,9.7Hz,1H),2.40-2.29(m,1H),2.25(dd,J＝13.4,2.9Hz,1H),1.76(d,J＝10.8Hz,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法)：RT＝11.39min，HI：96.8％。hGPR40 EC50＝586nM。hGPR40 IP1 EC50＝362nM。
实施例B3异构体1、异构体2和异构体3
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯
B3A.4-羟基-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在冰浴中向4-羟基-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg,1.0mmol)在THF(3.3mL)中的溶液中加入NaH(56mg,1.4mmol)。10min后，加入MeI(75μL,1.2mmol)。搅拌2h后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(140mg，0.571mmol，57.4％产率)。
B3B.3-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇TFA盐：向4-羟基-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.57mmol)在DCM(2.85mL)中的溶液中加入TFA(440μL,5.7mmol)。搅拌3h后，将混合物蒸发，得到3-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇TFA盐，其为米色油状物(235mg,0.630mmol,110％产率)。LC-MS C7H15NO2计算值145.1，实测值：[M+H]146.0。
B3C.1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇：向(3-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇TFA盐(235mg,0.630mmol)和K2CO3(348mg,2.52mmol)在DMSO(2.1mL)中的溶液中加入4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(140mg,0.630mmol)。将混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并将有机层先后用水和盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(120mg，0.418mmol，66.5％产率)。LC-MS C13H19ClN2O3计算值286.1，实测值：[M+H]287.1。
实施例B3：按照实施例B1的方法由B3C合成标题化合物，进行SFC手性分离后，得到：异构体1：(16.5mg,24.2％)。LC-MS C26H30ClF3N4O5计算值570.2，实测值：[M+H]571.2。1HNMR(500MHz,CD3CN)δ7.97(s,1H),7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.94(d,J＝9.1Hz,2H),6.35(s,1H),4.51-4.35(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.83(s,3H),3.65-3.47(m,3H),3.47-3.42(m,1H),3.36-3.30(m,1H),3.26(s,3H),2.90(m,2H),2.68-2.57(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.22-2.11(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.30-1.20(m,3H)。hGPR40 EC50＝352nM。异构体2：(13.7mg,20％)。LC-MS C26H30ClF3N4O5计算值570.2，实测值：[M+H]571.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.98(s,1H),7.14-7.03(m,2H),7.00-6.91(m,2H),6.38(s,1H),4.51-4.38(m,1H),4.29(d,J＝4.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.75-3.64(m,1H),3.61-3.48(m,3H),3.39-3.30(m,1H),3.29-3.19(s,3H),3.09-2.88(m,3H),2.72(dd,J＝16.6,3.2Hz,1H),2.49(dd,J＝16.5,9.5Hz,1H),2.18(dd,J＝8.3,3.9Hz,2H),1.77(m,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H)。hGPR40EC50＝768nM。异构体3：(16.2mg,23.7％)。LC-MS C26H30ClF3N4O5计算值570.2，实测值：[M+H]571.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.41(s,1H),4.43(br.s.,1H),4.08-3.91(m,2H),3.83-3.71(m,3H),3.63(br.s.,2H),3.41-3.24(s,3H),3.18-2.99(m,4H),2.62(d,J＝15.4Hz,1H),2.47-2.27(m,2H),1.92(br.s.,1H),1.81-1.62(m,1H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H)。hGPR40 EC50＝1997nM。
实施例B4
4-((4S,5S)-5-(羧基甲基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯甲酸
B4A.4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯甲腈：按照制备4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲腈(94A)的程序由4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯甲腈(93B)制备B4A：LC-MS[M+H]556。
B4B.4-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯：将B4A(7mg,0.012mmol)溶解在～3M HCl/MeOH、CH2Cl2、MeOAc溶液[6.3mL，如下制备：在0℃向3/2CHCl2/MeOH溶液(5.0mL)中加入AcCl(1.3mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液在室温静置25h，然后蒸发。将剩余的油性物质从MeOH(2×4mL)中剥离并溶解在～3M HCl/MeOH,MeOAc溶液[6.3mL，如下制备：在0℃向MeOH(5mL)中加入AcCl(1.3mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液加热至40℃并在该温度搅拌23.5h。此时将溶液冷却至室温，用MeCN(4mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(40mL)中，用饱和NaHCO3(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗品进行色谱纯化(SiO2,9/1至4/1己烷/EtOAc)，得到标题化合物(5.5mg,76％产率)，其为黄色油状物：LC-MS[M+H]622。
实施例B4：在室温向4-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯(5.5mg,8.76μmol)在THF(0.5mL)和水(0.04mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.04mL,0.040mmol)。在室温搅拌6.7h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(40mL)和己烷(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到所需产物(5.3mg,99％产率)，其为黄色固体：LC-MS[M+H]594。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.09(t,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝12.2Hz,1H),7.17(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(d,J＝9.0Hz,2H),6,91(dd,J＝12.2,9.0Hz,1H),6.56(br.s,1H),6.41(m,1H),4.50(m,1H),4.39(br.s,1H),3.97(q,J＝6.8Hz,2H),3.69(m,1H),3.35(m,2H),2.98(m,2H),2.75(dd,J＝15.2,3.0Hz,1H),2.56(dd,J＝15.2,8.5Hz,1H),2.12(m,2H),1.96(m,2H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H)。1.30(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝8.04min，HI：97％。hGPR40 EC50＝4952nM。
实施例B5异构体1和异构体2
2-(3-氰基-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B5A.(4-溴苯基)亚肼代氰基甲酰氯：将亚硝酸钠(3.53g,49.6mmol)在水(21.9mL)中的溶液中加到在-5℃冷却的4-溴苯胺(8.35g,47.1mmol)、37％盐酸(14.6mL)和水(36.5mL)的经搅拌混合物中。将所得混合物搅拌25min同时温热至0℃，然后依该次序加入2-氯-3-氧代丁腈(6.34g，53.9mmol，如WO2007122241中所述来制备)、EtOH(36.5mL)、乙酸钠(11.7g,141mmol)和水(146mL)。将反应混合物温热至室温并再搅拌8.5h。然后过滤混合物并将收集的固体用水充分淋洗。通过抽吸干燥固体，然后在真空下储存。将固体保持在真空下48h，得到所需产物(8.76g,66.2％产率)，其为淡黄色固体：LC-MS[M+H]258、260。
B5B.1-(4-溴苯基)-3-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯：将含有(4-溴苯基)亚肼代氰基甲酰氯(753mg,2.68mmol)在二噁烷(13.0mL)中的溶液的烧瓶抽空并用氩气回填。向溶液中加入巴豆酸甲酯(0.48mL,4.44mmol)和碳酸银(1780mg,6.39mmol)并将所得混悬液通过超声辐照在氩气下脱气5min。将反应混合物加热至43℃并在该温度搅拌14h。然后将反应混合物冷却至室温并经由硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(100mL)淋洗，将合并的滤液和淋洗液浓缩。对粗品进行色谱纯化(SiO2,4/1己烷/EtOAc)，得到所需产物(837mg,81％产率)，其为淡黄色油状物：LC-MS[M+H]320、322。
B5C.1-(4-溴苯基)-3-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸：在室温向1-(4-溴苯基)-3-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(837mg,2.60mmol)在THF(40mL)和水(4.0mL)中的搅拌溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(5.7mL,5.70mmol)。在室温搅拌3.5h后，蒸发大部分THF并将剩余的混合物在水(90mL)和己烷(40mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。粗品经过用9/1CH2Cl2/MeOH洗脱的SiO2柱，得到标题化合物(657mg,70.3％产率)，其为淡黄色油状物：LC-MS[M+H]306、308。
B5D.2-(1-(4-溴苯基)-3-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：在0℃向1-(4-溴苯基)-3-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸(657mg,1.535mmol)在CH2Cl2(6.5mL)中的搅拌溶液中加入2M草酰氯/CH2Cl2(1.64mL,3.28mmol)和DMF(3滴)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后在室温搅拌1.5h。将最终混合物真空蒸发并将残余物从CH2Cl2(2×10mL)红剥离，得到粗制的酰氯。在0℃，在氩气下将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/***(3.1mL,6.20mmol)滴加至上述粗制酰氯在MeCN(6.0mL)和THF(6.0mL)的溶液中。将混合物搅拌4.0h同时缓慢温热至6℃，然后在室温搅拌1.8h。此时将混合物真空蒸发，得到粗制的重氮酮。在氩气下，历时5min向粗制重氮酮在MeOH(25.0mL)中的溶液中加入苯甲酸银(126mg,0.545mmol)在三乙胺(1.52mL,10.85mmol)中的溶液同时将混合物在超声波浴中用超声波处理。在室温用超声波处理2.0h后，将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc(100mL)淋洗。将滤液和淋洗液合并，蒸发至约5mL体积。将残余物吸收在EtOAc(100mL)中并用饱和NaHCO3(70mL)、水(50mL)、0.5M HCl(2×25mL)、水(50mL)和饱和NaCl(30mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗品进行色谱纯化(SiO2,4/1己烷/EtOAc)，得到期望的甲酯，其掺有起始酸甲酯。通过RF-HPLC(MeOH-H2O-TFA)分离酯。将含期望酯的级份合并，用固体NaHCO3进行碱化并在室温部分蒸发以除去大部分MeOH。将剩余的水性混合物用CH2Cl2(3×50mL)萃取，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。真空干燥，得到标题化合物(220mg,43％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+Na]358、360。
B5E.2-((4S,5S)-和((4R,5R)-3-氰基-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将含有2-(1-(4-溴苯基)-3-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(212mg,0.631mmol)、二(频哪醇合)二硼(184mg,0.717mmol)和乙酸钾(216mg,2.179mmol)在DMF(1.4mL)中的混悬液的烧瓶抽空并用氩气回填，然后在超声波浴中在氩气下用超声波处理5min。加入[1,1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(26mg,0.032mmol)并将混合物加热至80℃。将反应混合物在该温度搅拌5.5h，然后冷却下来至室温。先后滴加饱和NaHCO3(4mL)和EtOAc(10mL)。将反应混合物经由硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc(40mL)淋洗。将所得两相混合物用5％NaHCO3(10mL)稀释并振摇。将有机层用水(50mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗品进行色谱纯化(SiO2,4/1己烷/EtOAc)，得到标题化合物(117mg,48.4％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]384。
B5F.2-(3-氰基-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：在室温向2-(3-氰基-4-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(117mg,0.305mmol)在EtOAc(1.4mL)中的搅拌溶液中滴加30％过氧化氢(0.47mL,4.60mmol)。在室温搅拌13.0h后，将反应混合物冷却至0℃并用10％Na2S2O3(8mL)进行处理。将所得水性混合物在室温搅拌7.0h，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机萃取物用饱和NaCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。对粗品进行色谱纯化(SiO2,3/2己烷/EtOAc)，得到标题化合物(76.6mg,92％产率)，其为淡黄色油状物：LC-MS[M+H]274。
B5G.2-(3-氰基-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：在室温向2-(3-氰基-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(29mg,0.106mmol)、1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-醇(93A)(38mg,0.157mmol)和三苯基膦(47mg,0.177mmol)在THF(0.65mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二叔丁酯(41mg,0.174mmol)。将所得溶液在室温搅拌18h，然后蒸发。对残余物进行色谱纯化(SiO2,4/1己烷/EtOAc)，得到期望的烷基芳基醚，其掺有DBAD还原副产物。通过色谱(SiO2,96/4CHCl3/***)进一步进行纯化，得到外消旋的产物。将对映异构体通过手性制备型SFC进行分离，得到：
异构体1(淡黄色固体，15.0mg，29％产率)：LC-MS[M+H]495。
异构体2(淡黄色固体，16.6mg，32％产率)：LC-MS[M+H]495。
实施例B5异构体1：在室温向2-(3-氰基-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(B5G异构体1，15.0mg，0.030mmol)在THF(0.9mL)和水(0.09mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.09mL,0.090mmol)。在室温搅拌4.5h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(40mL)和己烷(15mL)之间分配。收集水层，通过滴加1M HCl将其酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到标题化合物(14.5mg，0.030mmol，98％产率)，其为淡黄色固体：LC-MS[M+H]481。1HNMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.10(d,J＝9.1Hz,2H),6.94(d,J＝9.1Hz,2H),6.96(dd,J＝12.4,9.1Hz,1H,重叠的),6.54(m,1H)6.41(m,1H),4.40(dt,J＝10.2,3.6Hz,1H),4.40(m,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.33(m,2H),3.22(m,1H),2.96(m,2H)2.89(dd,J＝16.6,2.9Hz,1H),2.53(dd,J＝16.6,10.2Hz,1H),2.10(m,2H),1.93(m,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H,重叠的),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝7.56min，HI：99％。hGPR40 EC50＝389nM。
实施例B5异构体2：在室温向2-(3-氰基-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(B5G异构体2，16.4mg，0.033mmol)在THF(1.0mL)和水(0.1mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.1mL,0.100mmol)。在室温搅拌5.0h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(40mL)和己烷(15mL)之间分配。收集水层，通过滴加1M HCl将其酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到标题化合物(15.9mg，98％产率)，其为淡黄色固体：LC-MS[M+H]481。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.10(d,J＝9.1Hz,2H),6.94(d,J＝9.1Hz,2H),6.96(dd,J＝12.4,9.1Hz,1H,重叠的),6.54(m,1H)6.41(m,1H),4.40(dt,J＝10.2,3.6Hz,1H),4.40(m,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.33(m,2H),3.22(m,1H),2.96(m,2H)2.89(dd,J＝16.6,2.9Hz,1H),2.53(dd,J＝16.6,10.2Hz,1H),2.10(m,2H),1.93(m,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H,重叠的),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝7.56min，HI：98％。hGPR40 EC50＝4952nM。
实施例B6(异构体1)和(异构体2)
2-(1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-氰基-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例B5的程序由1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇(81I)制备实施例B6异构体1(淡黄色固体，8.3mg)和异构体2(淡黄色固体，9.6mg)。实施例B6异构体1：LC-MS[M+H]498、500。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.97(s,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.30(s,1H),4.48(dt,J＝10.3,3.4Hz,1H),3.94(m,1H),3.87(s,3H),3.53(m,2H),3.23(m,1H),2.89(m,2H)2.66(m,1H),2.52(dd,J＝16.6,10.3Hz,1H),2.16(m,2H),1.79(m,1H),1.35(d,J＝7.2Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝7.81min，HI：99％。hGPR40 EC50＝303nM。实施例B6异构体2：LC-MS[M+H]498、500。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.97(s,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.30(s,1H),4.48(dt,J＝10.2,3.5Hz,1H),3.94(m,1H),3.86(s,3H),3.53(m,2H),3.23(m,1H),2.89(m,2H)2.66(m,1H),2.52(dd,J＝16.6,10.3Hz,1H),2.16(m,2H),1.79(m,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝7.82min，HI：98％。hGPR40 EC50＝4854nM。
实施例B7异构体1和异构体2
2-(3-氰基-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例B5的程序由1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇(29E)制备实施例B7异构体1(淡黄色固体，16.0mg)和异构体2(淡黄色固体，15.2mg)。实施例B7异构体1：LC-MS[M+H]495。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.09(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.51(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H)6.41(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.48(m,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.88(dt,J＝4.2,9.0Hz,1H),3.42(m,2H),3.23(m,1H),2.89(dd,J＝16.6,3.0Hz,1H),2.80(m,1H),2.55(m,2H),2.15(m,2H),1.79(m,1H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝7.90min，HI：99％。hGPR40 EC50＝394nM。实施例B7异构体2：LC-MS[M+H]495。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.10(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H)6.40(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.48(m,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.88(dt,J＝4.2,9.0Hz,1H),3.42(m,2H),3.23(m,1H),2.90(d,J＝16.3Hz,1H),2.81(m,1H),2.56(m,2H),2.14(m,2H),1.79(m,1H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝7.90min，HI：99％。hGPR40 EC50＝5787nM。
实施例B8
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B8A.2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(哌啶-4-基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：按照2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(100E)的程序制备B8A，但是用N-Boc-4-亚甲基-哌啶替代1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-亚甲基哌啶(100C)：LC-MS[M+H]398。
B8B.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将3-甲氧基苯基硼酸(26mg,0.166mmol)、乙酸铜(II)一水合物(5.0mg,0.025mmol)和粉末状分子筛(<5微米，活化的，96mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的混悬液在室温搅拌6min。向该搅拌的混悬液中加入2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(哌啶-4-基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(41mg,0.097mmol)在CH2Cl2(0.3mL)的溶液。将反应混合物加热至30℃并在空气(气囊)下搅拌28h。然后将混合物经由硅藻土过滤并将滤饼用EtOAc(80mL)淋洗。将合并的滤液和淋洗液浓缩并经残余物进行色谱纯化(SiO2,7/3己烷/EtOAc)，得到20mg含杂质的产物，通过反相HPLC(MeOH-H2O-TFA)将其进一步进行纯化。将含标题化合物的级份合并，用固体NaHCO3进行碱化并在室温部分蒸发以除去大部分MeOH。将剩余的水性混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。真空干燥，得到标题化合物(14.0mg,28.7％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]504。
实施例B8：在室温向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(13.6mg,0.027mmol)在THF(0.8mL)和水(0.08mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.08mL,0.080mmol)。在室温搅拌5.0h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(40mL)和己烷(15mL)之间分配。收集水层，通过滴加1M HCl将其酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到标题化合物(13.0mg，98％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]490。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.13(m,3H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.56(d,J＝7.3Hz,1H),6.50(s,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.45(m,1H),3.77(s,3H),3.64(m,2H),3.26(m,1H),2.89(dd,J＝16.6,2.7Hz,1H),2.67(t,J＝11.8Hz,2H),2.54(d,J＝7.1Hz,2H),2.48(dd,J＝16.5,10.4Hz,1H),1.73(m,2H),1.66(m,1H),1.42(m,2H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝5.90min，HI：100％。hGPR40 EC50＝761nM。
实施例B9
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B9A.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向4-溴-2-甲氧基吡啶(20mg,0.106mmol)和2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(哌啶-4-基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(24.2mg,0.057mmol)在DMSO(0.2mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(31mg,0.222mmol)。将混合物加热至93℃并在该温度搅拌20.8h。然后将混合物冷却至室温并用～1.1M HCl/MeOH、MeOAc溶液[6.5mL，如下制备：在0℃向MeOH(6.0mL)中加入AcCl(0.5mL)，然后在室温搅拌20min]进行处理。将所得溶液在室温静置16h，然后用MeCN(6mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3(2×30mL)、水(2×40mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩并将所得粗品通过反相HPLC(MeOH-H2O-TFA)进行纯化。将含期望产物的级份合并，用固体NaHCO3进行碱化并在室温部分蒸发以除去大部分MeOH。将剩余的水性混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。真空干燥，得到标题化合物(7.0mg,24.24％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]505。
实施例B9：在室温向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(6.5mg,0.013mmol)在THF(0.6mL)和水(0.05mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.05mL,0.050mmol)。在室温搅拌5.5h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(40mL)和己烷(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到标题化合物(6.2mg，93％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]491。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.41(dd,J＝7.1,2.1Hz,1H),6.39(d,J＝2.1Hz,1H),4.44(m,1H),4.29(m,2H)3.93(s,3H),3.21(m,1H),3.10(m,2H),2.79(dd,J＝16.6,3.4Hz,1H),2.54(m,2H),2.40(dd,J＝16.6,9.6Hz,1H),1.83(m,3H),1.33(m,2H,重叠的),1.31(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝8.05min，HI：95％。hGPR40 EC50＝2660nM。
实施例B10
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B10A.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：在氩气下向2-((4S,5S)-4-methyl-1-(4-(哌啶-4-基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(25mg,0.059mmol)和4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(81B,20mg,0.090mmol)在DMSO(0.3mL)中的搅拌溶液中滴加N,N-二异丙基乙胺(0.041mL,0.237mmol)。将混合物加热至92℃并在该温度搅拌19.5h。然后将混合物冷却至室温并用～1.1M HCl/MeOH、MeOAc溶液[6.5mL，如下制备：在0℃向MeOH(6.0mL)中加入AcCl(0.5mL)，然后在室温搅拌20min]进行处理。将所得溶液在室温静置7.5h，然后用MeCN(10mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO3(2×30mL)、水(2×40mL)和饱和NaCl(30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗品(38.3mg)进行色谱纯化(SiO2,9/1至4/1己烷/EtOAc)，得到标题化合物(10.8mg,33.2％产率)，其为无色油状物：LC-MS[M+H]539、541。
实施例B10：在室温向2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(10.8mg,0.020mmol)在THF(0.8mL)和水(0.08mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.08mL,0.080mmol)。在室温搅拌6.3h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(50mL)和己烷(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到标题化合物(10.3mg，100％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]525、527。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.94(s,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.25(s,1H),4.46(m,1H),3.84(s,3H),3.56(m,2H),3.25(m,1H),2.90(dd,J＝16.5,2.8Hz,1H),2.61(m,2H),2.56(m,2H),2.50(dd,J＝16.5,10.3Hz,1H),1.74(m,2H),1.67(m,1H),1.42(m,2H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝8.29min，HI：100％。hGPR40 EC50＝517nM。
实施例B11
2-((4S,5S)-1-(4-(((1R,5S,8S)-3-((苄基氧基)羰基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B11A.3-苄基-8-亚甲基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷：在0℃向甲基三苯基溴化鏻(774mg,2.145mmol)在THF(8.7mL)中的混悬液中加入2.5M丁基锂/甲苯(0.83mL,2.075mmol)并将混合物在0℃搅拌35min。滴加3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-酮(300mg,1.393mmol)在THF(2.90mL)中的溶液，搅拌的同时历时3.5h将所得混悬液温热至室温。将反应混合物在室温再搅拌1.0h，然后用饱和NH4Cl(20mL)淬灭。将水性混合物用EtOAc(1x50mL，然后2×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗品进行色谱纯化(SiO2,95/5至9/1CH2Cl2/***)，得到标题化合物(302mg,98％产率)，其为无色液体：LC-MS[M+H]214。
B11B.N-Cbz 8-亚甲基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷：向3-苄基-8-亚甲基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(301mg,1.355mmol)在1,2-DCE(5.4mL)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(0.41mL,2.73mmol)并将所得溶液在室温搅拌24h。然后将混合物加热至45℃并在该温度搅拌19h。将反应温度升至64℃并继续搅拌28h。加入额外的氯甲酸苄酯(0.15mL,0.998mmol)并经混合物在64℃再搅拌14h。此时将反应混合物蒸发并对残余物进行色谱纯化(SiO2,9/1己烷/EtOAc)，得到标题化合物(333mg,94％产率)，其为无色液体：LC-MS[M+H]258。
B11C.按照2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(100E)的程序制备(1R,5S,8S)-8-(4-((4S,5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-甲酸苄酯(无色油状物，11％产率)和2-((4S,5S)-1-(4-((1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(淡黄色油状物，64％产率)，但是用N-Cbz 8-亚甲基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷替代1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-亚甲基哌啶(实施例100C)。通过反相HPLC(MeOH-H2O-TFA)完成产物的纯化和分离。将含有产物的级份用固体Na2CO3进行碱化并在室温部分蒸发以除去大部分MeOH。将剩余的水性混合物各自用CH2Cl2(3×30mL)萃取，将萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。LC-MS[M+H]558和LC-MS[M+H]424。
实施例B11：在室温向(1R,5S,8S)-8-(4-((4S,5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苄基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-甲酸苄酯(17.5mg,0.031mmol)在THF(1.0mL)和水(0.1mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.1mL,0.100mmol)。在室温搅拌6.0h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(40mL)和己烷(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到标题化合物(15.4mg，90％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]544。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.40-7.28(m,5H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),5.12(s,2H),4.45(m,1H),3.64(m,2H),3.32(m,3H),2.87(m,3H),2.49(dd,J＝16.5,10.3Hz,1H),1.98(m,3H),1.72(m,2H),1.57(m,2H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，0％溶剂B起始)：RT＝8.67min，HI：100％。hGPR40 EC50＝7379nM。
实施例B12
2-((4S,5S)-1-(4-(((1R,5S,8S)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例B8的程序由2-((4S,5S)-1-(4-((1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯制备实施例B12(白色固体，11.0mg)。LC-MS[M+H]516。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.19(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(t,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.45(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.36(t,J＝2.3Hz,1H),6.30(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),4.46(m,1H),3.78(s,3H),3.33(dd,J＝11.3,2.9Hz,2H),3.26(m,1H),3.22(d,J＝11.3Hz,2H),2.91(dd,J＝16.5,2.8Hz,1H),2.82(d,J＝7.9Hz,2H),2.51(dd,J＝16.5,10.1Hz,1H),2.16(br.s,2H),2.01(m,1H),1.79(m,2H),1.69(m,2H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝8.64min，HI：97％。hGPR40 EC50＝5720nM。
实施例B13
2-((4S,5S)-1-(4-(((1R,5S,8S)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B13A.2-((4S,5S)-1-(4-(((1R,5S,8S)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-1-(4-((1R,5S,8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(24mg,0.057mmol)和4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶(18mg,0.081mmol)在n-BuOH(0.4mL)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(30μL,0.173mmol)。将混合物加热至88℃并在该温度搅拌23.5h。此时将反应温度升至98℃并再继续搅拌10h。将混合物冷却至室温，用EtOAc(40mL)稀释并用饱和NaHCO3(3×20mL)、水(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物溶解在～3M HCl/MeOH、CH2Cl2、MeOAc溶液[6.3mL，如下制备：在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH溶液(5.0mL)中加入AcCl(1.3mL)，然后在室温搅拌20min]中。将所得溶液在室温静置16h。然后将溶液蒸发并将剩余的油性物质从MeOH(2×6mL)中剥离。将残余物吸收在EtOAc(40mL)中，用饱和NaHCO3(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗品(39mg)溶解在CH2Cl2(0.5mL)中，然后加入Et3N(16μL,0.11mmol)和BOC2O(12mg,0.055mmol)。将所得溶液在室温搅拌18h。将最终溶液用EtOAc(40mL)稀释并用饱和NaHCO3(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将最后的粗品(42.2mg)进行色谱纯化(SiO2,7/3己烷/EtOAc)，得到标题化合物(8.0mg,23.7％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]565、567。
实施例B13：在室温向2-((4S,5S)-1-(4-(((1R,5S,8S)-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(8mg,0.013mmol)在THF(0.7mL)和水(0.06mL)中的搅拌溶液中加入1.0M氢氧化锂水溶液(0.06mL,0.060mmol)。在室温搅拌5.8h后，将反应混合物部分蒸发以除去大部分THF。将剩余的溶液在水(40mL)和己烷(15mL)之间分配。通过滴加1M HCl将水层酸化至pH 2，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物真空干燥，得到标题化合物(6.5mg，83％产率)，其为白色固体：LC-MS[M+H]551、553。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.93(s,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.34(s,1H),4.46(m,1H),3.87(s,3H),3.33(dd,J＝11.6,3.5Hz,2H),3.27(m,1H,重叠的),3.23(d,J＝11.6Hz,2H),2.88(m,3H),2.50(m,1H),2.08(br.s,2H),1.94(m,3H),1.73(m,2H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC(Zorbax方法，50％溶剂B起始)：RT＝8.70min，HI：95％。hGPR40EC50＝2201nM。
实施例B14
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(6-氯苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸HCl
B14A.5-溴-6-氯苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯：在室温向5-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(2.01g,10.0mmol)在乙腈(25.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.23mL,3.0mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(1.40g,10.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到5-溴-6-氯苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，其为白色固体(2.22g，94％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.04(s,1H),6.92(s,1H),6.00(s,2H)。
按照实施例4的程序由B14A制备实施例B14。LC-MS C25H25ClF3N3O5计算值539.14，实测值[M+H]540.10。1H NMR(500MHz,CD3CN)δppm 7.88(s,1H),7.13-7.02(m,5H),6.13(s,2H),5.48(s,1H),4.69(s,1H),4.46-4.45(m,1H),4.03(s,br,2H),3.52-3.35(m,3H),2.78-2.52(m,4H),2.27-2.24(m,2H),1.34-1.31(m,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，0％溶剂B起始)：RT＝11.04min，HI：98％。hGPR40 EC50＝569nM。
实施例B15
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(7-氯-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA
按照B14A和实施例的程序由6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯制备实施例B15(浅黄色固体，31mg)。LC-MS C26H27ClF3N3O5计算值553.16，实测值[M+H]554.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(s,1H),7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.97(d,J＝9.1Hz,2H)6.94(s,1H),6.68(s,1H),4.48-4.36(m,2H),4.26-4.16(m,4H),3.11-3.03(m,2H),2.82-2.71(m,4H),2.68-2.59(m,1H),2.01(br.s.,2H),1.81-1.69(m,2H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H)。hGPR40 EC50＝325nM。
实施例B16
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B16A.8-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷：向5-溴-2,4-二甲基噻唑(100mg,0.52mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(224mg,1.56mmol)在DMF(0.52mL)中的溶液中加入碳酸铯(339mg,1.04mmol)。将反应混合物在55℃加热过夜。加入额外的1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(224mg,1.56mmol)和二异丙基乙基胺(0.1mL)。将反应混合物在120℃加热1天，然后在130℃加热1h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物(55mg，42％产率)。LC-MS C12H18SN2O2计算值254.109，实测值[M+H]255.1。
按照实施例4的程序由B16A制备实施例B16。LC-MS C23H27SF3N4O3计算值496.176，实测值[M+H]497.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.97(s,1H),7.14-7.03(m,2H),7.00-6.96(m,2H),4.45-4.42(m,2H),3.00-2.93(m,2H),2.90(s,1H),2.77-2.60(m,5H),2.44-2.41(m,1H),2.18(s,3H),2.02(m,2H),1.78(m,2H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)。hGPR40 EC50＝1100nM。
实施例B17
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-(噁唑-2-基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B17A.3-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-氟苯甲酰胺：在0℃向氨基乙醛缩二甲醇(1.62mL,15.0mmol)和三乙胺(2.09mL,15.00mmol)在二氯甲烷(16.67mL)中滴加3-溴-4-氟苯甲酰氯(2.97g,12.5mmol)在二氯甲烷(8.33mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到油状物(3.7g,产率97％。LC-MS C11H13BrFNO3计算值306.128，实测值[M+H]307.1。
B17B.2-(3-溴-4-氟苯基)噁唑：在氩气下向3-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-氟苯甲酰胺(2g,6.53mmol)在甲磺酸(15.02mL,231mmol)中的溶液中逐份加入五氧化二磷(4.64g,32.7mmol)。将反应混合物在140℃加热3h。将混合物倒入冰中，用EtOAc(3x)萃取。将萃取物用水(3×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到油状物(790mg,50％产率)。LC-MS C9H5BrFNO计算值242.045，实测值[M+H]243.8。
按照实施例4的程序由B17B制备实施例B17。LC-MS C27H26F4N4O4计算值546.189，实测值[M+H]547.0。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.85(s,1H),7.71(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.23(s,1H),7.15(dd,J＝12.4,8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),4.48-4.40(m,2H),3.42(t,J＝7.7Hz,2H),3.25(br.s.,1H),3.11-3.04(m,2H),2.78(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.16(m,2H),2.01(m,2H),1.34(d,J＝7.4Hz,3H)。hGPR40 EC50＝2487nM。
实施例B18
2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B18A.1-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)哌啶-4-酮：向2-甲基苯并[d]噁唑-6-胺(200mg,1.350mmol)和1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物(894mg,2.70mmol)在EtOH(3.4mL)和水(1.13mL)中的溶液中加入碳酸钾(37mg,0.27mmol)。将反应混合物在90℃加热1.5h。加入10mL水。用二氯甲烷萃取混合物。将萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到浅棕色固体(240mg，77％产率)。LC-MS C13H14N2O2计算值230.106，实测值[M+H]231.0。
按照实施例4的程序由B18A制备实施例B18。LC-MS C26H27F3N4O4计算值516.198，实测值[M+H]517.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.95(br.s.,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(br.s.,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.02-6.94(m,3H),4.45(br.s.,2H),3.50(br.s.,3H),3.07(t,J＝10.3Hz,2H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.63(d,J＝16.2Hz,1H),2.53(s,1H),2.48-2.41(m,1H),2.02(br.s.,2H),1.73(d,J＝8.8Hz,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H)。hGPR40 EC50＝5200nM。
实施例B19
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B19A.按照B18A的程序制备1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)哌啶-4-酮。LC-MS C13H15NO3计算值233.105，实测值[M+H]234.0。
按照实施例4的程序由B19A制备实施例B19。LC-MS C26H28F3N3O5计算值519.198，实测值[M+H]518.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.96(s,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.76-6.68(m,1H),6.51(dd,J＝8.0,3.3Hz,2H),4.48-4.37(m,2H),4.23(dd,J＝18.2,3.9Hz,4H),2.90-2.62(m,6H),2.46-2.43(m,1H),2.02(br.s.,2H),1.80-1.69(m,2H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。hGPR40 EC50＝6200nM。
实施例B20
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸：
B20A.1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-吡唑：将2-溴-1-氟-4-碘苯(602mg,2.0mmol)、1H-吡唑(150mg,2.2mmol)、吡啶-2-甲醛肟(48.9mg,0.40mmol)、碳酸铯(1.63g,5.0mmol)和氧化亚铜(28.6mg,0.20mmol)在乙腈(4mL)中的混合物用氩气吹扫。将反应小瓶密封并在80℃加热51h。冷却后，将混合物用EtOAc稀释，过滤。将滤液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到灰色固体(273mg，57％产率)。LC-MS C9H6BrFN2计算值241.06，实测值[M+H]242.8。
按照实施例4的程序由B20A制备实施例B20。LC-MS C27H27F4N3O3计算值545.205，实测值[M+H]546.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.71(d,J＝0.8Hz,1H),7.52-7.43(m,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.98(d,J＝9.1Hz,2H),6.52(d,J＝1.7Hz,1H),4.53-4.38(m,2H),3.02-2.43(m,8H),2.07(br.s.,2H),1.84-1.74(m,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)。hGPR40 EC50＝4590nM。
实施例B21
2-((4S,5S)-1-(4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B21A.2-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯甲腈：在0℃在氮气下历时2-3分钟向哌啶-4-醇(890mg,8.80mmol)、二氯甲烷(10mL)和三乙胺(3.01mL,21.60mmol)中加入2-氰基苯-1-磺酰氯(1613mg,8mmol)，产生灰白色混悬液。移开冰浴，然后将混合物温热至室温。在室温8天后，将反应混合物加到10mL CH2Cl2和10mL 4N HCl水溶液中，搅拌并使其沉降。将下层有机层先后用2×10mL额外的4N HCl和3×5mL水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物(淡琥珀色油性泡沫状物，430mg，20％)。LC-MS C12H14N2O3S计算值266.07，实测值[M+Na]267.1。
B21B.2-((4S,5S)-1-(4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向三苯基膦(29.0mg,0.111mmol)和DMF(0.5mL)的溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二乙酯(0.015mL,0.095mmol)。搅拌5min后，将该混合物加到稠厚2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(25mg,0.079mmol)中并搅拌5min。然后向该琥珀色溶液中加入2-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)苯甲腈(21.05mg,0.079mmol)并在氩气下将混合物盖好。将混合物置于100℃油浴中2h。冷却至室温后，向反应混合物中加入1mL水和1mL盐水及2mLEtOAc，搅拌，然后使其沉降。除去下层水层，然后将有机物先后用2mL 50％盐水/水和2mL水再洗涤两次。将EtOAc层浓缩成油状物，通过使用下文***的制备型LC进行纯化，得到产物(黄色油状物，12mg，26.9％)。LC-MS C26H27F3N4O5S计算值564.17，实测值[M+H]565.1。
实施例B21：向2-((4S,5S)-1-(4-((1-((2-氰基苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(12mg,0.021mmol)中加入THF(0.3mL)和水(0.030mL)。向该混合物中加入氢氧化锂(2M水溶液)(0.032mL,0.064mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物加到1mL水和1mL CH2Cl2。振摇混合物，然后使其沉降。形成乳液。向该混合物中加入3滴2N HCl水溶液，使得乳液破裂。除去下层CH2Cl2层。将水层用额外的2×1mL CH2Cl2萃取，将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物(淡黄色油状物，9mg，73％)。LC-MS C26H27F3N4O5S计算值550.15，实测值[M+H]551.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.72(s,1H),7.08-6.99(m,2H),6.89-6.75(m,2H),4.51-4.27(m,2H),3.85-3.71(m,2H),3.21(br.s.,1H),2.82(d,J＝16.2Hz,1H),2.43(dd,J＝16.4,10.3Hz,1H),2.09-1.90(m,4H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。hGPR40 EC50＝7952nM。
使用与实施例B21所述相同的程序制备实施例B22-B25。
实施例B22
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(环己基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
LC-MS C24H32F3N3O5S计算值531.20，实测值[M+H]532.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝7.2Hz,2H),6.95-6.85(m,2H),4.53-4.28(m,2H),3.77(d,J＝1.9Hz,1H),3.62-3.51(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.23(br.s.,1H),3.00-2.89(m,1H),2.85(d,J＝16.2Hz,1H),2.55-2.38(m,1H),2.14(d,J＝12.4Hz,2H),1.97(d,J＝8.8Hz,2H),1.93-1.83(m,4H),1.72(d,J＝11.6Hz,1H),1.52(q,J＝12.3Hz,2H),1.36(d,J＝6.6Hz,2H),1.33-1.12(m,3H)。hGPR40 EC50＝1328nM。
实施例B23
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(异丁基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
LC-MS C22H30F3N3O5S计算值505.19，实测值[M+H]506.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.49-4.28(m,2H),3.77(t,J＝6.3Hz,2H),3.46-3.39(m,1H),3.36-3.29(m,2H),3.21(br.s.,1H),2.83-2.73(m,3H),2.42(dd,J＝16.4,10.3Hz,1H),2.31(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),2.08-1.94(m,3H),1.90-1.77(m,2H),1.33(d,J＝7.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.9Hz,6H)。hGPR40 EC50＝1995nM。
实施例B24
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(环戊基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
LC-MS C23H30F3N3O5S计算值517.19，实测值[M+H]518.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.93-6.65(m,2H),4.58-4.36(m,2H),3.76(t,J＝6.5Hz,1H),3.59-3.45(m,3H),3.43-3.30(m,2H),3.27-3.18(m,1H),2.85(dd,J＝16.5,2.8Hz,1H),2.45(dd,J＝16.4,10.3Hz,1H),2.07-1.95(m,6H),1.92-1.79(m,4H),1.70-1.57(m,3H),1.40-1.32(m,4H),1.29-1.17(m,3H)。hGPR40 EC50＝3600nM。
实施例B25
2-((4S,5S)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1-(4-((1-((2-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
LC-MS C25H25F6N3O5S计算值593.14，实测值[M+H]594.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(td,J＝3.6,1.7Hz,2H),7.03(d,J＝7.4Hz,2H),6.95-6.78(m,2H),4.49-4.30(m,2H),3.51-3.41(m,2H),3.40-3.32(m,2H),3.22(br.s.,1H),2.83(d,J＝16.2Hz,1H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.80(m,4H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H)。hGPR40 EC50＝4421nM。
实施例B26
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA
按照实施例1的方法使用哌啶-3-醇代替哌啶-4-醇合成实施例B26(异构体混合物)。LC-MS C25H27F4N3O4计算值509.19，实测值[M+H]510.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.87-7.11(m,6H),6.80(d,J＝8.53Hz,1H),4.27-4.44(m,2H),3.72-3.84(m,5H),3.64(d,J＝7.98Hz,1H),3.15-3.38(m,3H),2.74-2.89(m,3H),2.36-2.50(m,1H),2.14-2.25(m,2H),2.10(d,J＝10.73Hz,1H),1.78-2.00(m,2H),1.53-1.68(m,1H),1.31-1.38(m,6H),0.81-0.97(m,7H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝10.67min和10.87min。hGPR40 EC50＝4233nM。
实施例B27
2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(邻甲苯基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B27A.2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-((1-(邻甲苯基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：向2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(50mg,0.088mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.045mL,0.263mmol)在CH2Cl2(0.3mL)中的混合物中加入2-甲基苯-1-磺酰氯(33.4mg,0.175mmol)并在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用CH2Cl2(5mL)稀释，将有机物分离并先后用H2O与饱和NaCl水溶液洗涤。将有机物用Na2SO4干燥并浓缩。经由用0-70％EtOAc/己烷的硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为白色油状物(13mg,26.8％产率)。LC-MS C26H30F3N3O5S计算值553.19，实测值[M+H]554.0。
按照实施例1的程序制备实施例B27。LC-MS C25H28F3N3O5S计算值539.19，实测值[M+H]540.1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.92(d,J＝8.25Hz,1H),7.43-7.53(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.02(d,J＝9.08Hz,2H),6.84(d,J＝9.08Hz,2H),4.37(dd,J＝3.16,6.46Hz,2H),3.39(ddd,J＝3.16,8.73,12.31Hz,2H),3.14-3.30(m,3H),2.82(dd,J＝2.75,16.51Hz,1H),2.64(s,3H),2.43(dd,J＝10.18,16.51Hz,1H),1.94-2.03(m,2H),1.80-1.92(m,2H),1.33(d,J＝7.15Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.8min。hGPR40 EC50＝4850nM。
实施例B28
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照与实施例5相同的程序制备实施例B28(白色固体)。LC-MS C23H26F3N5O4计算值493.4，实测值[M+H]494.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.06-8.23(m,1H),7.06(s,2H),6.90(s,2H),6.23(s,3H),4.53-4.64(m,1H),4.33-4.46(m,1H),4.04(s,3H),3.87-3.98(m,2H),3.15-3.28(m,1H),2.72-2.86(m,1H),2.35-2.51(m,1H),1.95-2.13(m,4H),1.34(d,J＝7.15Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝6.99min。hGPR40 EC50＝5269nM。
实施例B29
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例5的程序制备实施例B29。LC-MS C23H25F4N5O计算值511.1，实测值[M+H]512.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝3.58Hz,1H),7.01-7.13(m,2H),6.83-6.97(m,2H),4.53(br.s.,1H),4.40(d,J＝9.90Hz,1H),4.10(s,3H),3.80-4.02(m,4H),3.14-3.30(m,1H),2.83(dd,J＝3.30,16.51Hz,1H),2.44(dd,J＝9.90,16.51Hz,2H),1.98(br.s.,4H),1.35(d,J＝6.88Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝10.57min。hGPR40 EC50＝3676nM。
实施例B30
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B30A.3-((4-((4S,5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：向三苯基膦(59.7mg,0.228mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(52.4mg,0.228mmol)在THF(0.3mL)中的混合物中加入2-((4S,5S)-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(60mg,0.190mmol)和3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35.5mg,0.190mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭，用EtOAc(5mL)萃取，将有机物分离并先后用H2O 1x与饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。经由用0-100％EtOAc/己烷的硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(30mg，32.6％产率)。LC-MS C23H30F3N3O5计算值485.2，实测值[M+H]486.0。
按照实施例1的程序制备实施例B30。LC-MS C22H28F3N3O5计算值471.4，实测值[M+H]472.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.97-7.07(m,2H),6.86-6.94(m,2H),4.29-4.39(m,1H),4.03-4.11(m,3H),3.89-3.99(m,2H),3.57-3.71(m,2H),3.20-3.26(m,1H),2.85-2.96(m,1H),2.21-2.31(m,1H),1.77(d,J＝3.03Hz,1H),1.38(s,9H),1.18-1.23(m,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.48min。hGPR40 EC50＝2768nM。
实施例B31
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(环己基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例B27的程序使用2-((4S,5S)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯代替2-((4S,5S)-4-甲基-1-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯并用环己基磺酰氯代替2-甲基苯-1-磺酰氯制备实施例B31。LC-MS C23H30F3N3O5S计算值517.1，实测值[M+H]518.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.05(d,J＝8.80Hz,2H),6.88(d,J＝8.80Hz,2H),4.35-4.43(m,1H),4.04-4.14(m,3H),3.83-3.92(m,2H),3.22(d,J＝3.30Hz,1H),2.96-3.07(m,1H),2.76-2.88(m,2H),2.39-2.49(m,2H),2.16(d,J＝11.83Hz,2H),1.88(d,J＝12.93Hz,2H),1.65-1.80(m,2H),1.48(dq,J＝3.16,12.43Hz,2H),1.35(d,J＝7.15Hz,3H),1.16-1.31(m,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝6.04min。hGPR40 EC50＝3772nM。
实施例B32
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA
B32A.2-((4S,5S)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：将(3-甲氧基苯基)硼酸(26.8mg,0.176mmol)、二乙酸铜水合物(4.14mg,0.021mmol)和分子筛的混合物在CH2Cl2(0.5mL)中搅拌5min，然后加入2-((4S,5S)-1-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(40mg,0.104mmol)并在30℃搅拌14h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用CH2Cl2(5mL)稀释。将有机物先后用H2O3×与饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。经由用0-70％EtOAc/己烷的硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为白色油状物(18mg，35％产率)。LC-MS C25H28F3N3O4计算值491.2，实测值[M+H]492.0。
按照实施例1的程序制备实施例B32。LC-MS C24H26F3N3O4计算值477.1，实测值[M+H]478.0。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.33(t,J＝8.12Hz,1H),7.04-7.14(m,2H),6.88-6.99(m,2H),6.66-6.79(m,2H),4.47(t,J＝8.80Hz,2H),4.25(t,J＝8.12Hz,2H),4.15(d,J＝5.23Hz,2H),3.85(s,4H),3.74-3.81(m,2H),3.41-3.50(m,1H),3.15-3.30(m,1H),2.83(dd,J＝3.30,16.23Hz,1H),2.47(dd,J＝9.90,16.23Hz,1H),1.38(d,J＝7.15Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝11.0min。hGPR40 EC50＝1086nM。
实施例B33
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例B32的方法合成实施例B33。LC-MS C23H24ClF3N4O4计算值512.1，实测值[M+H]513.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),6.88-7.16(m,4H),5.80(s,1H),4.38-4.49(m,1H),4.07-4.33(m,5H),3.97(dd,J＝5.64,8.12Hz,2H),3.76(s,3H),2.99-3.14(m,1H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.50(s,1H),1.25(d,J＝6.88Hz,3H)。hGPR40 EC50＝713nM。
实施例B34
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例B32的方法合成实施例B34。LC-MS C24H24F3N3O5计算值491.6，实测值[M+H]492.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.05(s,2H),6.93(d,J＝8.80Hz,2H),6.63-6.77(m,1H),6.09-6.22(m,1H),4.35-4.49(m,1H),4.13(d,J＝6.88Hz,2H),3.85(s,2H),3.55(s,2H),2.98-3.14(m,1H),2.89(s,4H),2.73(s,2H),1.25(d,J＝7.15Hz,3H)。hGPR40 EC50＝4763nM。
实施例B35
2-((4S,5S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
按照实施例B32的方法合成实施例B35。LC-MS C24H25F4N3O4计算值495.1，实测值[M+H]496.0。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.04(d,J＝8.80Hz,2H),6.84-6.96(m,3H),6.18-6.27(m,1H),5.98-6.11(m,1H),4.31-4.46(m,1H),4.15(d,J＝6.88Hz,2H),4.03(d,J＝1.93Hz,2H),3.74(s,2H),3.69(s,3H),3.02-3.14(m,1H),1.96-2.07(m,1H),1.23(d,J＝7.15Hz,6H)。hGPR40 EC50＝4763nM。
实施例B36
2-((4S,5S)-1-(4-(2-(1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸TFA
B36A.3-乙烯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：在-78℃向甲基三苯基溴化鏻(3.86g,10.80mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入丁基锂(1.080mL,10.80mmol)并搅拌20min，然后温热至0℃并搅拌1h，然后加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g,5.40mmol)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃继续搅拌2h，然后在室温搅拌3h。用NH4Cl(饱和的)淬灭后，将反应混合物用EtOAc(3×)萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机物干燥并浓缩。经由用0-70％EtOAc/己烷的硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为白色油状物(0.5g，50％产率)。LC-MS C10H17NO2计算值183.1，实测值[M+H]184.0。
B36B.3-(4-((4S,5S)-5-(氰基甲基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：在氩气下向3-乙烯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.637mmol)在THF(0.6mL)中的溶液中加入9-BBN(3.27mL,1.637mmol)并在68℃搅拌1.5h。冷却至室温，将所得混合物加到剧烈搅拌的2-((4S,5S)-1-(4-溴苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙腈(584mg,1.686mmol)、(1,1-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(66.8mg,0.082mmol)和碳酸钾(453mg,3.27mmol)在DMF(2mL)和H2O(0.2mL)中的混合物中，然后在65℃搅拌3h。将反应混合物倒入水中并调节其pH>11，然后用CH2Cl2(3×)进行萃取。将有机物用MgSO4干燥并浓缩。经由用0-50％EtOAc/己烷的硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物，其为白色油状物(400mg,54.2％)。LC-MSC23H29F3N4O2计算值450.4，实测值[M+H]451.0。
按照实施例1的程序合成实施例B36。LC-MS C24H26ClF3N4O3计算值510.1，实测值[M+H]511.0。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.90(s,1H),7.10-7.19(m,2H),6.96-7.08(m,2H),5.47(s,1H),4.45(d,J＝9.90Hz,2H),3.97(s,3H),3.19-3.32(m,2H),2.76-2.90(m,2H),2.63(t,J＝7.26Hz,2H),2.47(dd,J＝10.12,16.51Hz,1H),1.91-2.07(m,2H),1.34(d,J＝7.04Hz,3H)。分析型HPLC(Orthogonal方法，10％溶剂B起始)：RT＝7.93min。hGPR40 EC50＝591nM。
实施例B37
2-((4S,5S)-1-(4-((5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸
B37A.8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-5-甲酸叔丁酯：向2-甲基丙-2-酸钾(0.732g,6.52mmol)在叔丁醇(5mL)中的混悬液中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g,6.52mmol)并搅拌15min，然后历时1h逐份加入(2-氯乙基)二甲基碘化锍(1.483g,5.87mmol)。搅拌1h后，加入另外1当量(0.338g,3.01mmol)和t-BuOH(3mL)，在室温继续搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥并真空浓缩。经由快速色谱(0-40％EtOAc/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为白色油状物(360mg，19.5％产率)。LC-MS C12H19NO3计算值225.1，实测值[M+H]226.1。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ3.71-3.85(m,2H),3.56(br.s.,2H),2.59(t,J＝6.60Hz,2H),1.45-1.53(m,9H),1.26-1.32(m,2H),0.71-0.93(m,2H)。
B37B.8-羟基-5-氮杂螺[2.5]辛-5-甲酸叔丁酯：在0℃向8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛-5-甲酸叔丁酯(260mg,0.808mmol)在乙醇(3mL)中的混悬液中加入硼氢化钠(32.2mg,0.808mmol)并在室温搅拌16h。真空浓缩后，加入CH2Cl2(5mL)，然后用5mL H2O淬灭。收集有机层并将水层用CH2Cl2(2×5mL)进行反萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。经由快速色谱(0-70％EtOAc/己烷)进行纯化，得到标题化合物，其为白色油状物(149mg，81％产率)。
B37C.8-(4-((4S,5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-甲酸叔丁酯：按照实施例B30的程序制备该中间体。
B37D.2-((4S,5S)-1-(4-(5-氮杂螺[2.5]辛-8-基氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：8-(4-((4S,5S)-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-5-氮杂螺[2.5]辛-5-甲酸叔丁酯(34mg,0.065mmol)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入氯化氢(0.065mL,0.065mmol)并在室温搅拌16h。用饱和NaHCO3水溶液中和后，收集有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。无需进一步纯化即用于下一步反应。LC-MS C21H26F3N3O3计算值425.19，实测值[M+H]426.0。
B37E.2-((4S,5S)-1-(4-((5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)氧基)苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯：按照实施例5A的程序制备该中间体。LC-MS C27H30ClF3N4O4计算值566，实测值[M+H]567.1。
按照实施例1的程序制备实施例B37。LC-MS C26H28ClF3N4O4计算值552，实测值[M+H]553.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),6.85-7.11(m,4H),6.41(s,1H),4.31-4.48(m,1H),3.94(br.s.,1H),3.80(s,3H),3.16(br.s.,2H),2.68-2.93(m,3H),2.12-2.27(m,1H),1.90(s,3H),1.23(d,J＝6.88Hz,3H),0.58(d,J＝11.55Hz,4H)。hGPR40 EC50＝774nM。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含有碳原子、在环B中所示的氮原子和0-1个选自N、O和S的额外杂原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2R9、SO2R9、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、取代有0-1个R12的C1-4卤代烷基、取代有0-1个R12的C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R12的-(CH2)m-C3-6碳环和-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-1个R12；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含有碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、CON(C1-4烷基)2、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)、-(O)n-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4独立地选自：H、取代有0-1个Rc的C1-6烷基、C1-6烷氧基和取代有0-2个Rc的-(CH2)m-C3-6碳环；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R8独立地选自：H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-(取代有0-2个R10的C3-6环烷基)和-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)；
R10和R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
Rc在每次出现时独立地选自：OH、C1-4烷氧基、卤素、CF3、OCF3和CN；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1；
条件是所述化合物不是式(1a)化合物：
其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-3个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：CF3、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph和嘧啶-2-基；
R4独立地为C1-4烷基或环丙基甲基；
R5在每次出现时独立地为卤素；且
R6在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(II)：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含有碳原子和在环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和苄基；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含有碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)和-(O)n-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-6烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-6碳环)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的萘基)和-(CH2)m-(含有碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R10和R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1；
条件是所述化合物不是式(1a)化合物：
其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-3个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：CF3、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph和嘧啶-2-基；
R4独立地为C1-4烷基或环丙基甲基；
R5在每次出现时独立地为卤素；且
R6在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
X独立地选自：键、O、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地选自：
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个R12的C1-4烷氧基和苄基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2Ph、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、噁唑基、1-C1-4烷基-吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基、嘧啶基、-O-嘧啶基和其中所述环部分各自取代有0-2个R10；
R4独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和-(CH2)m-C3-6碳环；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、取代有0-1个OH的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、苄基和噁唑基；
条件是所述化合物不是式(1b)化合物：
其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-3个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：CF3、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph和嘧啶-2-基；
R4独立地为C1-4烷基或环丙基甲基；
R5在每次出现时独立地为卤素；
R6在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
5.权利要求1的化合物，其中：
X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；
环A为
环B独立地选自：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基、取代有0-2个R6的吡啶基、取代有0-2个R6的吡嗪基、取代有0-2个R6的嘧啶基、取代有0-2个R6的噻唑基、
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个C1-4烷氧基的C1-4烷氧基、苄基和四唑基甲基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、1-C1-4烷基-吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基、嘧啶基和-O-嘧啶基；其中所述苯基、苄基、苯氧基和吡啶基各自取代有0-2个R10；
R4独立地为C1-4烷基或-CH2-C3-6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、苄基和噁唑基；
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和CO2(C1-2烷基)；且
R12独立地选自：OH、CN和C1-4烷氧基。
6.权利要求1的化合物，其中：
X为O；
环A为
环B独立地选自：
R2在每次出现时独立地选自：卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基；
R3独立地选自：CN、C1-4卤代烷基、4-卤素-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤素-4-CN-Ph、3-卤素-4-卤素-Ph、3-CN-4-CN-Ph和嘧啶基；
R4独立地为C1-4烷基或-CH2-C3-6环烷基；
R5独立地为卤素或C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环戊氧基和噁唑基；且
R12独立地选自：OH、CN和C1-4烷氧基。
7.一种药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
8.权利要求7的药物组合物，其还包含一种或多种其它合适的治疗剂，所述治疗剂包括抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
9.权利要求7的药物组合物，其还包含二肽基肽酶-IV抑制剂和/或钠-葡萄糖转运体-2抑制剂。
10.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于预防、调节或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂障碍、血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症、神经变性疾病、认知损伤、痴呆和肝病的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述肝病为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病或肝硬化。
12.权利要求10的用途，其中权利要求1-6中任一项的化合物与其它治疗剂同时、分开或依序使用。
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