KR101793807B1 - 단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 융합된 헤테로시클릭 화합물, 및 그의 염, 그의 조성물, 및 그의 사용 방법이다. 특히, 본원에는 브루톤 티로신 키나제 (Btk)를 포함한 단백질 키나제를 억제하고, 그에 의해 매개된 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 특정 융합된 헤테로시클릭 화합물이 개시되어 있다.

Description

단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물 {FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
브루톤 티로신 키나제 (Btk)는 Tec 티로신 키나제 패밀리에 속한다 (Vetrie et al., Nature 361: 226-233, 1993; Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 2010). Btk는 주로 B 세포, 비만 세포 및 대식세포와 같은 대부분의 조혈 세포에서 발현되고 (Smith et al., J. Immunol. 152: 557-565, 1994) 골수, 비장 및 림프절 조직에 편재되어 있다. Btk는 B-세포 수용체 (BCR) 및 FcR 신호전달 경로에 중요한 역할을 하며, 이는 B-세포 발생, 분화에 관여한다 (Khan, Immunol. Res. 23: 147, 2001). Btk는 상류의 Src-패밀리 키나제에 의해 활성화된다. 일단 활성화되면, Btk는 결국 PLC 감마를 인산화시켜, B 세포 기능 및 생존에 대한 영향을 야기한다 (Humphries et al., J. Biol.Chem. 279: 37651, 2004). 이러한 신호 전달 경로는 정확하게 조절되어야 한다. Btk를 코딩하는 유전자의 돌연변이가 X-연관성 무감마 글로불린혈증 (XLA)으로 알려진, 인간에서의 유전 B 세포 특이 면역 질환을 유발한다 (Conley et al., Annu. Rev. Immunol. 27: 199-227, 2009). 비정상적인 BCR-매개 신호전달은 다수의 자가면역 및 염증성 질환을 야기하는 조절이상 B-세포 활성화를 초래할 수 있다. 전임상 연구에 의해 Btk 결핍 마우스가 콜라겐-유도 관절염을 발생시키는데 내성인 것으로 나타났다. 더욱이, 성숙 B-세포를 고갈시키는 CD20 항체인 리툭산(Rituxan)의 임상 연구는, 다수의 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창 및 다발성 경화증에서의 B-세포의 주요 역할을 밝혀냈다 (Gurcan et al., Int. Immunopharmacol. 9: 10-25, 2009). 따라서, Btk 억제제를 사용하여 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료할 수 있다.
게다가, Btk의 비정상적인 활성화는 B-세포 림프종의 발병기전에서 중요한 역할을 하며, 이는 Btk의 억제가 혈액 악성종양의 치료에 유용함을 나타낸다 (Davis et al., Nature 463: 88-92, 2010). 예비 임상 시험 결과는 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 억제제 PCI 32765가 몇몇 유형의 B-세포 림프종의 치료에서 효과적임을 나타내었다 (예를 들어, 문헌 [54th American Society of Hematology (ASH) annual meeting abstract, Dec. 2012:686 The Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor, Ibrutinib (PCI-32765), Has Preferential Activity in the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Interim Results of a Multicenter, Open-Label, Phase2 Study]). Btk는 다중 신호 전달 경로에서 매개체로서 중요한 역할을 하기 때문에, Btk의 억제제는 항염증제 및/또는 항암제로서 지대한 관심대상이다 (Mohamed et al., Immunol. Rev. 228: 58-73, 2009; Pan, Drug News perspect 21: 357-362, 2008; Rokosz et al., Expert Opin. Ther. Targets 12: 883-903, 2008; Uckun et al., Anti-cancer Agents Med. Chem. 7: 624-632, 2007; Lou et al., J. Med. Chem. 55 (10): 4539-4550, 2012).
Btk의 소분자 억제제는 항염증 및 항암 치료를 위해 개발되고 있다. 이브루티닙 (PCI-32765, US7514444B2 및 관련 문서, 예를 들어, US2012053189A1; WO 2011153514; WO 2011046964; US2010254905A1; WO2010009342; WO2008121742; WO2008054827; US20080139582; US20080076921; US7718662B1; WO2007087068; US20100035841 참조)은, 현재 재발성 또는 난치성 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma) (MCL) 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에서 다수의 임상 시험이 진행되고 있는 Btk 억제제의 제1 부류(first-in class)이다. 임상 시험에 들어간 또 다른 Btk 억제제는 AVL-292이다 (예를 들어, US 20100249092; US20100029610; US2010016296; US20120077832; WO 2011090760; WO 2010028236; WO 2009158571; WO2009051822; WO2010123870 참조). 오노 파마슈티칼스(Ono pharmaceuticals) 및 맨카인드 코포레이션(Mannkind Corporation)은 각각 그의 소분자 Btk 억제제로 임상 시험을 수행해 왔다 (예를 들어, ONO-4059, WO2011152351; WO2007136790A2 참조).
다른 Btk 억제제가 또한 공지되어 있다. 예를 들어, US2012/0232054 (로커스 파마슈티칼스, 인크.(LOCUS PHARMACEUTICALS, INC.)), WO2010126960 (로커스 파마슈티칼스, 인크.), WO 2011/162515 (한미 홀딩스 캄파니 리미티드(HANMI HOLDINGS CO. LTD)), WO2012135801 (유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션(UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION)), 문헌 [Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 21: 6258-6263, 2011 (화이자(Pfizer))], US8084620B2 (BMS), WO2002050071; WO2008116064; WO2010011837; WO 2011159857 (BMS), US2012058996A1; US2012082702A1; US20100160303 (BMS), US2012129852A1 (BMS), WO 2011019780 (BMS), WO2011029043; WO2011029046 (비오젠 아이덱(Biogen Idec)), US7393848 (CGI), US20060178367; US20060183746 (CGI), EP2068849 (CGI), WO 2005005429; WO 2005014599; WO 2005047290; WO 2006053121; WO2008033834; WO 2008033858; WO 2006099075; WO 2008033854; WO 2008033857; WO 2009039397 (CGI), WO 2009137596; WO 2010056875; WO 2010068788; WO 2010068806; WO 2010068810 (CGI, 제넨테크(GENENTECH)), WO 2011140488; WO 2012030990; WO 2012031004 (길리아드(GILEAD) 및 제넨테크), US2012040961A1 (다나-파버 캔서 인스티튜트(DANA-FARBER CANCER INSTITUTE)), WO 2005011597; WO 2008045627; WO 2008144253 (IRM LLC), WO 2007140222; WO 2013008095 (노파르티스(NOVARTIS)), WO 2012170976A2 (머크(Merck)), WO2012135944A1 (파마사이언스(PHARMASCIENCE)), US2010144705A1; US20120028981A1 (프린시피아 바이오파마(PRINCIPIA BIOPHARMA)), WO 2010065898A2; WO 2012158795A1; WO 2012158764A1; WO 2012158810A1 (프린시피아 바이오파마), US20090318448A1; US20100016301; US2009105209A1; US20100222325; US20100004231 (로쉐(ROCHE)), WO 2012156334A1; WO 2012020008; WO 2010122038; WO 2010006970; WO 2010006947; WO 2010000633; WO 2009077334; WO 2009098144 (로쉐), WO 2006065946; WO 2007027594; WO 2007027729 (버텍스(VERTEX)) 참조).
WO 2007/026720 A1은 하기 화학식 A의 고리-융합 피라졸 화합물 (여기서, n은 2 또는 3을 나타내고; A는 화학식 -O- 등을 나타내고; B는 C1- 10알킬렌 기 등을 나타내고; C는 단일 결합 또는 화학식 -O-를 나타내고; R 1 -은 수소 원자, 피롤리디닐 기 등을 나타내고; R 4 , R 5 및 R 6 은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 등을 나타내고; D 1 = D 2 는 화학식 -CH=CH- 등을 나타내고; E는 화학식 -O- 또는 -NH- 등을 나타내고; G는 C1-10 알킬렌 기 등을 나타내고; R 7 은 수소 원자, 페닐 기 등을 나타냄]이 Lck 키나제 억제제로서 유용한 것으로 개시하고 있다.
<화학식 A>
Figure 112015102215281-pct00001
본 발명은 Btk를 억제하고 바람직하지 않은 Btk 활성과 연관된 질환 (Btk-관련 질환)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 I의 Btk 억제제 또는 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015102215281-pct00002
상기 식에서,
A는 N, S 또는 O의 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;
각각의 W는 독립적으로 -(CH2)- 또는 -C(O)-이고;
L은 결합, CH2, NR12, O, 또는 S이고;
S/D는 단일 또는 이중 결합이고, 이중 결합인 경우에, R5 및 R7은 부재하고;
m은 0 또는 1-4의 정수이고;
n은 0 또는 1-4의 정수이고, n이 1 초과인 경우에, 각각의 R2는 상이할 수 있고;
p는 0 또는 1-2의 정수이고, p가 0인 경우에, m은 0이 아니고, p가 1 초과인 경우에, 각각의 R6 및 각각의 R7은 상이할 수 있고;
R1, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알키닐, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, 또는 -NR13SO2R14이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환되고, 여기서 (R4와 R5) 또는 (R4와 R6) 또는 (R6과 R7) 또는 (p가 2인 경우에 R6과 R6)은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고;
R2는 할로겐, 알킬, -S-알킬, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, 또는 -NR13SO2R14이고;
R12는 H 또는 저급 알킬이고;
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 (R13과 R14) 및/또는 (R14와 R15)는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 각각, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고;
R16은 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 옥소, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R"', -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SO2R', -SO2아릴, -NR'SO2NR"R"', 또는 -NR'SO2R"이고, 여기서 R', R", 및 R"'는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 (R'와 R") 및/또는 (R"와 R"')는 이들이 부착된 원자와 함께, 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다.
예시적인 특정한 실시양태에서,
(a) S/D는 이중 결합이고 R5 및 R7은 부재하고;
(b) R1은 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환되고;
(c) p는 1이고 m은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
(d) A는 페닐이고;
(e) 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고;
(f) R4 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성하고;
(g) R4 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 하기 화학식:
Figure 112015102215281-pct00003
의 고리를 형성하고, 여기서 Q는 -CH2-이고; J는 -CH2-이고; d 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1-4의 정수이고;
(h) S/D는 단일 결합이고;
(i) p는 0이고 R6 및 R7은 부재한다.
본 발명은, 마치 각각의 조합을 공들여 별개로 열거한 듯이, 상기 열거된 특정한 실시양태, 예컨대 (a)-(i)의 모든 조합을 포함한다.
특정한 실시양태의 예시적 조합에서,
(i) S/D는 이중 결합이고 R5 및 R7은 부재하고; R1은 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환되고; R16은 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고;
(ii) S/D는 이중 결합이고 R5 및 R7은 부재하고; p는 1이고 m은 0 또는 1 (또는 2)이고;
(iii) S/D는 이중 결합이고 R5 및 R7은 부재하고; p는 1이고 m은 0 또는 1 (또는 2)이고; A는 페닐이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 (화학식 II 참조)이고;
(iv) S/D는 이중 결합이고 R5 및 R7은 부재하고; R4 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성하고;
(v) S/D는 이중 결합이고 R5 및 R7은 부재하고; R4 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성하고; A는 페닐이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고;
(vi) S/D는 이중 결합이고 R5 및 R7은 부재하고; R4 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성하고; p는 1이고 m은 0 또는 1 (또는 2)이고; A는 페닐이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고; R4-R6 고리는 하기 화학식:
Figure 112015102215281-pct00004
을 갖고, 여기서 Q는 -CH2-이고; J는 -CH2-이고; d 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1-4의 정수 (화학식 III 참조)이고;
(vii) S/D는 이중 결합이고 R5 및 R7은 부재하고; R4 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성하고; p는 1이고 m은 0 또는 1 (또는 2)이고; A는 페닐이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고; R4-R6 고리는 하기 화학식:
Figure 112015102215281-pct00005
을 갖고, 여기서 Q는 -CH2-이고; J는 -CH2-이고; d 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1-4의 정수이고; R1은 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환되고;
(viii) S/D는 단일 결합이고; p는 1이고 m은 0, 1 또는 2이고; A는 페닐이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 (화학식 IV 참조)이고;
(ix) S/D는 단일 결합이고; p는 1이고 m은 0, 1 또는 2이고; A는 페닐이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고, R1은 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환되고; R16은 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고;
(x) S/D는 단일 결합이고; p는 0이고 R6 및 R7은 부재하고; A는 페닐이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 (화학식 V 참조)이고;
(xi) S/D는 단일 결합이고; p는 0이고 R6 및 R7은 부재하고; A는 페닐이고; 각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고, R1은 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환되고; R16은 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이다.
특정한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 II, III, IV 및 V의 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 치환기는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공한다.
Figure 112015102215281-pct00006
본 발명은 또한 본원의 실시예 또는 표 I, II 또는 III (하기)의 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 BTK 키나제 검정(BTK KINASE ASSAY)에서 10 uM 이하의 IC50에 상응하는 Btk-억제 활성을 갖는 대상 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 단위 투여 형태의 치료 유효량의 대상 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 대상 화합물, 및 자가면역 및/또는 염증성 질환에 대해 치료 활성인 다른 작용제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 일반적으로 Btk 관련 질환, 또는 바람직하지 않은 Btk 활성과 연관된 질환, 특히 알레르기 질환, 자가면역 질환 (예를 들어 류마티스성 관절염), 염증성 질환, 또는 암 (예를 들어 B-세포 증식성 장애, 예컨대 만성 림프구성 림프종, 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 대상 화합물, 그의 N-옥시드 또는 그의 전구약물을 투여하고, 임의로 그의 질환 또는 증상의 그에 따른 개선, 또는 Bkt-억제를 검출하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 단위 투여, 투여가능한 형태의 대상 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 자가포식현상의 유도가 필요한 인간에게 유효량의 대상 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자가포식현상을 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 대상 화합물, 및 Btk 관련 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 대상 화합물의 용도를 제공한다.
본원에는 티로신 키나제, 예컨대 Btk, Blk, Bmx, EGFR, ERBB2, ERBB4, Itk, Jak3, Tec 및 Txk 키나제를 억제할 수 있는 화합물이 개시되어 있다.
하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용된 맥락이 달리 지시하는 정도를 제외하고는, 이하에 설명된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하기 약어 및 용어는 전반에 걸쳐 명시된 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1-18개, 또는 1-12개, 또는 1-6개의 탄소 원자의 선형 및 분지형 포화 탄화수소 기로부터 선택된 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 n-프로필 ("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필 ("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸 ("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸 ("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸 ("s-Bu"), 및 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸 ("t-Bu")을 포함한다. 알킬 기의 다른 예는 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸 기를 포함한다.
저급 알킬은 1-8개, 바람직하게는 1-6개, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 의미하고; 저급 알케닐 또는 알키닐은 2-8개, 2-6개 또는 2-4개의 탄소 원자를 의미한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 C=C 이중 결합 및 2-18개, 또는 2-12개, 또는 2-6개의 탄소 원자를 포함하는, 선형 및 분지형 탄화수소 기로부터 선택된 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐 또는 비닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 및 헥사-1,3-디에닐 기로부터 선택될 수 있다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 C≡C 삼중 결합 및 2-18개, 또는 2-12개, 또는 2-6개의 탄소 원자를 포함하는, 선형 및 분지형 탄화수소 기로부터 선택된 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐 기를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 및 트리시클릭) 기를 포함하는, 포화 및 부분 불포화 시클릭 탄화수소 기로부터 선택된 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 시클로알킬 기는 3-12개, 또는 3-8개, 또는 3-6개의 탄소 원자일 수 있다. 더욱 추가로 예를 들어, 시클로알킬 기는 3-12개, 또는 3-8개, 또는 3-6개의 탄소 원자의 모노시클릭 기일 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 및 시클로도데실 기를 포함한다. 비시클릭 시클로알킬 기의 예는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리계로부터 선택된 비시클릭 고리로서, 또는 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 및 비시클로[3.2.2]노난으로부터 선택된 가교된 비시클릭 고리로서 배열된 7-12개의 고리 원자를 갖는 것들을 포함한다. 고리는 포화되거나 1개 이상의 이중 결합 (즉 부분 불포화)을 가질 수 있지만, 완전히 공액되는 것은 아니고, 방향족이 본원에 정의되어 있는 바, 방향족은 아니다.
본원에서의 용어 "아릴"은 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리, 예를 들어, 페닐; 비시클릭 고리계, 예컨대 7-12 원 비시클릭 고리계 (여기서, 1개 이상의 고리는, 예를 들어, 나프탈렌, 인단, 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린으로부터 선택된, 카르보시클릭 및 방향족임); 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 10-15 원 트리시클릭 고리계 (여기서, 1개 이상의 고리는 카르보시클릭 및 방향족, 예를 들어, 플루오렌임)로부터 선택된 기를 지칭한다.
예를 들어, 아릴 기는 5- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리 (임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함)에 융합된 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리로부터 선택되되, 단, 카르보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클릭 고리와 융합되는 경우 부착점은 카르보시클릭 방향족 고리에 있으며, 카르보시클릭 방향족 고리가 시클로알킬 기와 융합하는 경우 부착점은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 시클로알킬 기에 있을 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에서 유리 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 칭해진다. 유리 원자가를 갖는 탄소 원자로부터의 1개의 수소 원자의 제거에 의해 "-일"로 명칭이 끝나는 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼로부터 유래된 2가 라디칼은 "-이덴"을 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 부가함으로써 칭해지며, 예를 들어, 두개의 부착점을 갖는 나프틸 기는 나프틸리덴으로 칭해진다. 그러나, 아릴은, 이하에 별개로 정의된, 헤테로아릴을 포함되거나 헤테로아릴과 중첩되지 않는다. 따라서, 1개 이상의 카르보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클릭 방향족 고리와 융합되는 경우, 생성된 고리계는, 본원에 정의된 바와 같이 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 하기로부터 선택된 기를 지칭한다:
N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 5- 내지 7-원 방향족, 모노시클릭 고리;
N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 여기서 1개 이상의 고리는 방향족이고 1개 이상의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 것인, 8- 내지 12-원 비시클릭 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 여기서 1개 이상의 고리는 방향족이고 1개 이상의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하는 것인, 11- 내지 14-원 트리시클릭 고리.
예를 들어, 헤테로아릴 기는 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함한다. 단지 1개의 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 것인 이러한 융합된, 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 경우, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 시클로알킬 고리에 있을 수 있다.
헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이러한 헤테로원자는 서로 인접하지 않다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기 내의 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클 기 내의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다.
헤테로아릴 기의 예는 (결합 위치 할당 우선순위 1로부터 번호 매겨진 바와 같이), 피리딜 (예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 신놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐 (예컨대 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 피라졸로피리디닐 (예컨대 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일), 벤족사졸릴 (예컨대 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 푸리닐, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴 (예컨대 벤조[d]티아졸-6-일), 인다졸릴 (예컨대 1H-인다졸-5-일) 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 산소, 황, 및 질소로부터 선택된, 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자 이외에도 1개 이상의 탄소 원자를 포함하는 4- 내지 12-원 모노시클릭, 비시클릭 및 트리시클릭, 포화 및 부분 불포화 고리로부터 선택된 고리를 지칭한다. "헤테로사이클"은 또한 5-, 6-, 및/또는 7-원 시클로알킬, 카르보시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합된, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 지칭하되, 단, 헤테로시클릭 고리가 카르보시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합되는 경우 부착점은 헤테로시클릭 고리에 있고, 헤테로시클릭 고리가 시클로알킬과 융합되는 경우 부착점은 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 있을 수 있다.
"헤테로사이클"은 또한 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는, 지방족 또는 스피로시클릭 고리를 지칭하되, 단, 부착점은 헤테로시클릭 고리에 있다. 고리는 포화되거나 1개 이상의 이중 결합 (즉 부분 불포화)을 가질수 있다. 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 부착점은 헤테로시클릭 고리 내의 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 아니다.
헤테로사이클의 예는 (결합 위치 할당 우선순위 1로부터 번호 매겨진 바와 같이), 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 피라닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-디아제판 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 피리미디노닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자비시클로[2.2.2]헥사닐을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 치환된 헤테로사이클은 또한 1개 이상의 옥소 모이어티, 예컨대 피페리디닐 N-옥시드, 모르폴리닐-N-옥시드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐로 치환된 고리계를 포함한다.
치환기는 할로겐, -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR'-SO2NR'", -NR"CO2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 0 내지 3개 범위에 이르는 수에서 선택되며, 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는 이러한 기가 특히 바람직하다. R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C8)알킬 및 헤테로알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴-(C1-C4)알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합하여 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하고, "알킬"은 기, 예컨대 트리할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3)를 포함하고, 알릴 기가 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌인 경우에, 이는 치환 또는 비치환된 (C3-C7)스피로시클로알킬 기로 치환될 수 있다. (C3-C7)스피로시클로알킬 기는 "시클로알킬"에 대해 본원에 정의된 바와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
바람직한 치환기는 할로겐, -R', -OR', =O, -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR'-SO2NR"R'", -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN 및 -NO2, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고, 여기서 R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다.
본원에서의 용어 "융합 고리"는 폴리시클릭 고리계, 예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 지칭하고, 여기서 2개의 고리는 단지 2개의 고리 원자 및 1개의 결합을 공동으로 공유한다. 융합 고리의 예는 융합 비시클릭 시클로알킬 고리, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리계로부터 선택된 비시클릭 고리로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 것들; 융합 비시클릭 아릴 고리, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 7 내지 12 원 비시클릭 아릴 고리계, 융합 트리시클릭 아릴 고리, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 10 내지 15 원 트리시클릭 아릴 고리계; 융합 비시클릭 헤테로아릴 고리, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 8- 내지 12-원 비시클릭 헤테로아릴 고리, 융합 트리시클릭 헤테로아릴 고리, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 11- 내지 14-원 트리시클릭 헤테로아릴 고리; 및 상기 언급된 바와 같은 융합 비시클릭 내지 트리시클릭 헤테로시클릴 고리를 포함할 수 있다.
화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 보유하는 경우, 이들은 게다가 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 보다 광범위한 부류의 입체이성질체에 속한다. 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체, 그의 라세미 혼합물, 뿐만 아니라 부분입체이성질체의 혼합물로서의 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 포함시키고자 한다. 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 입체이성질체를 포함시키고자 한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 한 이성질체에 대한 언급은 가능한 이성질체 중 어느 한 이성질체에 적용된다. 이성질체 조성물이 구체화되지 않을 때는 언제든지, 모든 가능한 이성질체가 포함된다.
용어 "실질적으로 순수한"은 목표 입체이성질체가 35 중량% 이하, 예컨대 30 중량% 이하, 추가로, 예컨대 25 중량% 이하, 더욱 추가로, 예컨대 20 중량% 이하의 임의의 다른 입체이성질체(들)를 함유함을 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "실질적으로 순수한"은 목표 입체이성질체가 10 중량% 이하, 예를 들어, 5 중량% 이하, 예컨대 1 중량% 이하의 임의의 다른 입체이성질체(들)를 함유함을 의미한다.
화합물이 올레핀 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 이중 결합은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 여겨진다.
일부의 화합물은 호변이성질체로 언급되는, 수소의 상이한 부착점으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 카르보닐 -CH2C(O)- 기 (케토 형태)를 포함하는 화합물은 호변이성질 현상을 겪어 히드록실 -CH=C(OH)- 기 (엔올 형태)를 형성할 수 있다. 케토 및 엔올 형태 둘 다, 개별적으로 뿐만 아니라 그의 혼합물을, 또한 적용가능한 경우 포함시키고자 한다.
반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물을 관련 기술분야에 흔한 기법에 의해 목적하는 정도의 균질성으로 분리하고/거나 정제 (이하에 분리)한다. 전형적으로 이러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화, 또는 크모로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는, 예를 들어: 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석용; 모의 이동층(simulated moving bed) ("SMB") 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피의 기법을 포함한 임의의 수의 방법을 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 목적하는 분리를 달성할 가능성이 가장 큰 기법을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은, 통상의 기술자에게 주지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 물리 화학적 차이를 기준으로 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴 (예를 들어, 가수분해시킴)으로써, 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어, 실질적으로 순수한 거울상이성질체는, 광학 활성 분할제를 사용하여 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물의 분할에 의해 수득할 수 있다 (Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은, (1) 키랄 화합물과의 이온성, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 실질적으로 순수한 또는 농축된(enriched) 입체이성질체의 키랄 조건 하에 직접 분리를 포함한, 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리될 수 있다. 문헌 [Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993]을 참조한다.
"제약상 허용되는 염"은, 예를 들어, 히드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 술페이트, 술피네이트, 및 니트레이트로부터 선택된, 무기 산과의 염; 뿐만 아니라, 예를 들어, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 알카노에이트, 예컨대 아세테이트로부터 선택된 유기 산과의 염, 및 HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0 내지 4로부터 선택됨)와의 염을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 유사하게, 제약상 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 및 암모늄을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
게다가, 화합물이 산 부가염 형태로 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 정반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 예컨대 제약상 허용되는 부가염은, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 통상의 기술자는 비-독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하기 위해 과도한 실험 없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다.
"치료하는", "치료하다", 또는 "치료"는 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 입체이성질체, 및/또는 그의 하나 이상의 제약상 허용되는 염을 인식된 치료를 필요로 하는, 예를 들어 암을 가진 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다.
"유효량"은 대상체에서 질환 또는 장애를 "치료하기"에 효과적이고, 예컨대 투여시, 일부 상당한 정도로, 추구하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 것이고, 치료되는 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 예방하거나, 증상을 상당한 정도로 경감시키기에 충분한, 하나 이상의 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 입체이성질체, 및/또는 그의 하나 이상의 제약상 허용되는 염의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도 및 치료되는 포유 동물의 연령, 체중 등에 의존하여 달라질 것이다.
용어 "1개 이상의 치환기"는, 예를 들어, 1 내지 4개, 예컨대 1 내지 3개, 추가로 1 또는 2개로서의 치환기를 포함한다. 예를 들어, 본원에서의 "1개 이상의 치환기 R16"은 1 내지 4개, 예컨대 1 내지 3개, 추가로 1 또는 2개로서의, 본원에 기재된 바와 같은 R16의 목록으로부터 선택된 치환기를 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112015102215281-pct00007
R1 (및 R4, R5, R6, 및 R7)은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알키닐, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, 또는 -NR13SO2R14이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된다.
R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 (R13과 R14) 및/또는 (R14와 R15)는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 각각, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다. 특정한 실시양태에서 R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이다.
R16은 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 옥소, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R"', -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SO2R', -SO2아릴, -NR'SO2NR"R"', 또는 -NR'SO2R"이고, 여기서 R', R", 및 R"'는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 (R'와 R") 및/또는 (R"와 R"')는 이들이 부착된 원자와 함께, 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다.
특정한 실시양태에서 R1의 R16은 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이다.
특정한 실시양태에서 R1은 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴로부터 선택된, 임의로 헤테로-, 임의로 치환된 탄화수소이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환되고, 여기서 시클릭 구조는 바람직하게는 N, S 또는 O의 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-8 원 고리 구조이고, 아릴은 바람직하게는 N, S 또는 O의 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고, 여기서 탄화수소는 바람직하게는 C1-C12 또는 C1-C8 탄화수소이다.
특정한 실시양태에서 R1은 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된다.
특정한 실시양태에서 R1은 저급 알킬 또는 알케닐, 임의로 시클릭 및 임의로 특히 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시로 치환되고, N, S 또는 O의 0-3개의 헤테로원자를 포함한다. 예는 메틸시클로프로필, 시클로헥실, 시클로펜틸, 메톡시에틸, 할라이드, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이다. 다른 예시적 R1 모이어티는 5-원 방향족 고리, 예컨대 피롤, 피라졸, 이미다졸, 푸란 및 그의 수소화 (예를 들어 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란), 및 6-원 고리, 예컨대 벤젠 (페닐), 피리딘, 피란, 디아진, 트리아진 및 테트라진, 및 그의 수소화 (예를 들어 시클로헥산, 디- 및 테트라-히드로피리딘, 피페리딘, 테트라히드로피란 등)를 포함하고, 그 각각은, 특히 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시로 치환될 수 있다.
L은 결합, CH2, NR12, O, 또는 S이고, 여기서 R12는 H 또는 저급 알킬, 예를 들어 메틸이다.
A는 N, S 또는 O의 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리이다. 바람직한 5-원 방향족 고리는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 푸란을 포함하고 6-원 고리는 벤젠 (페닐), 피리딘, 피란, 디아진, 트리아진 및 테트라진을 포함한다.
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, n이 1 초과인 경우에, 각각의 R2는 상이할 수 있다. 특정한 실시양태에서 n은 0이다 (즉 A는 비치환됨).
R2는 할로겐, 알킬, -S-알킬, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, 또는 -NR13SO2R14이고; 여기서 R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 (R13과 R14) 및/또는 (R14와 R15)는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 각각, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다.
특정한 실시양태에서 R2는 할로겐, 알킬, -S-알킬, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, 또는 -NR13SO2R14이고, 바람직하게는 여기서 알킬 (-S-알킬 포함)은 저급 알킬이고, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이다.
특정한 실시양태에서 R2는 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이다.
각각의 W는 독립적으로 -(CH2)- 또는 -C(O)-이고, 여기서 m이 2, 3 또는 4인 경우에, 바람직하게는 1개 이하의 W는 카르보닐이고;
S/D는 단일 또는 이중 결합이고, 이중 결합인 경우에, R5 및 R7은 부재하고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고, 특정한 실시양태에서 0, 1 또는 2, 또는 0 또는 1이다.
p는 0 (이고 R6 및 R7은 부재함) 또는 1-2의 정수이고, 여기서 p가 0인 경우에, m은 0이 아니고, p가 1 초과인 경우에, 각각의 R6 및 각각의 R7은 상이할 수 있고; 일반적으로 p+m는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고, 특정한 실시양태에서 1이다.
특정한 실시양태에서 p는 2이고 m은 0 또는 1이고; p는 1이고 m은 0 또는 1 (또는 0, 1 또는 2)이거나; p는 0이고 m은 1 또는 2 (또는 1, 2 또는 3)이다.
R4와 R5 또는 R4와 R6 또는 R6과 R7 또는 R6과 R6 (p가 2인 경우)은 이들이 부착된 원자와 함께, 1개 이상의 치환기 R16으로 임의로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다. 이들 고리는 일반적으로 4-8-원이며, 5-원 방향족 고리, 예컨대 피롤, 피라졸, 이미다졸, 푸란 및 그의 수소화물 (예를 들어 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 테트라히드로푸란), 6-원 고리, 예컨대 벤젠 (페닐), 피리딘, 피란, 디아진, 트리아진 및 테트라진, 및 그의 수소화물 (예를 들어 시클로헥산, 디- 및 테트라-히드로피리딘, 피페리딘, 테트라히드로피란 등)을 포함하고, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 특히 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, -COR', 또는 NR'COR"로 치환될 수 있고, 여기서 R', R"는 치환 또는 비치환된 알케닐이다.
R4와 R5 (또는 R6과 R7 또는 R6과 R6 (p가 2인 경우))는 특정한 실시양태에서, 임의로 치환된, 특히 벤질, 아실, 아크릴로일 등과 같은 모이어티로 N-치환된 피페리딘, 아자시클로헵타닐 또는 아제티딘을 형성한다.
R4 및 R6은 특정한 실시양태에서, 이들이 부착된 원자와 함께, 하기 화학식:
Figure 112015102215281-pct00008
의 고리를 형성하고, 여기서 Q는 -CH2-이고; J는 -CH2-이고; d 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1-4의 정수이다.
R4 및 R6은 특정한 실시양태에서, 임의로 치환된, 특히 벤질, 아실, 아크릴로일, 메틸아민-아크릴로일 등 같은 모이어티로 N-치환된, 페닐, 피페리딘, 아자시클로헵테닐, 피롤리딘을 형성한다.
본 발명은, 마치 각각의 조합을 공들여 별개로 열거한 듯이, 열거된 특정의 그리고 바람직한 실시양태의 모든 조합을 포함한다. 예를 들어, 상기 특정한 실시양태에서, A는 페닐이고; W는 -(CH2)-이고; L은 O이고; S/D는 단일 결합이고; m은 1이고; n은 0이고; p는 1이고; R1은 페닐이고; R2는 부재하고; R5는 H이고; R6 및 R7은 H이며; 하기 조합:
Figure 112015102215281-pct00009
을 산출한다.
상기 R4는, 각각 임의로 치환된, 특히 벤질, 아실, 아크릴로일, 치환된-아크릴로일, 프로피올릴, 치환된-프로피올릴 등과 같은 모이어티로 N-치환된 N-함유 C1-C8 알킬, N-함유 C3-C8 시클로알킬 및 페닐, 예를 들어, 메틸아민, 아닐린, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아자시클로헵테닐, 예컨대 하기 구조 조합을 포함한다.
Figure 112015102215281-pct00010
특정한 예에서, R4는 1-아크릴로일피페리딘-4-일 (예를 들어 화합물 27) 또는 1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일 (예를 들어 화합물 176)이다.
본 발명은 또한 본원의 실시예 또는 표 I, II 또는 III의 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 치료를 위한 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 하나 이상의 추가의 치료제는, 예를 들어, 항증식성제, 항암제, 및 화학요법제로부터 선택될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 및/또는 한 제약상 허용되는 염은 단일 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로서 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 개별 투여 형태로서 투여되는 경우, 하나 이상의 다른 치료제는 본원에 개시된 화합물 및/또는 한 제약상 허용되는 염의 투여 이전, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다.
"화학요법제"는 작용 기전에 상관 없이, 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제는 "표적 요법" 및 통상적인 화학요법에서 사용되는 화합물을 포함한다. 적합한 화학요법제는, 예를 들어, 아폽토시스를 유도하는 작용제; 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드 (예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 모방체; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 항대사산물; 호르몬; 백금 화합물; 항암제, 독소, 및/또는 방사성 핵종과 접합된 모노클로날 항체; 생물학적 반응 개질제 (예를 들어, 인터페론, 예컨대 IFN-a 및 인터류킨, 예컨대 IL-2); 입양(adoptive) 면역 요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 작용제 (예를 들어, 올-트랜스-레티노 산(all-trans-retinoic acid)); 유전자 치료 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 및 혈관 신생 억제제로부터 선택될 수 있다.
화학요법제의 예는 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®, 제넨테크/OSI 팜.(OSI Pharm.)); 보르테조밉 (벨카데(VELCADE)®, 밀레늄 팜.(Millennium Pharm.)); 풀베스트란트 (파스로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카(AstraZeneca)); 수니티닙 (수텐트(SUTENT)®, 화이자); 레트로졸 (페마라(FEMARA)®, 노파르티스); 이마티닙 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®, 노파르티스); PTK787/ZK 222584 (노파르티스); 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®, 사노피(Sanofi)); 5-FU (5-플루오로우라실); 류코보린; 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어쓰(Wyeth)); 라파티닙 (티케르브(TYKERB)®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)); 로나파르닙 (SCH 66336); 소라페닙 (넥사바르(NEXAVAR)®, 바이엘(Bayer)); 이리노테칸 (캄프토사르(CAMPTOSAR)®, 화이자) 및 겔피티닙 (이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카); AG1478, AG1571 (SU 5271, 수겐(Sugen)); 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (예컨대 불라탁신 및 불라탁시논); 캄토테신 (예컨대 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 및 그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체; 크립토피신 (예컨대 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 및 그의 합성 유사체, 예컨대 KW-2189 및 CB1-TM1; 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조톡신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아마이신, 예컨대 칼리케아마이신 감마1I 및 칼리케아마이신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다이네마이신, 예컨대 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르바지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류이신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에녹시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물(replenisher), 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미놀 에불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (제에에이치에스 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레건주 유진); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (예컨대 T-2 톡신, 베르락쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 탁솔(TAXOL)® (파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴), 아브락산(ABRAXANE)® (크레모포르-프리(Cremophor-free)), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼스 파트너즈(American Pharmaceutical Partners), 샤움버그, Ill.), 및 탁소테레(TAXOTERE)® (독세탁셀; 롱-프랭 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로람부실; 겜자르(GEMZAR)® (겜시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에톱포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE)® (비노렐린); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카펙시타빈 (크셀로다(XELODA)®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 상기한 것 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체를 포함한다.
"화학요법제"는 또한, 예를 들어, (i) 종양에 대해 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM) [예를 들어, 탁모시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON)® (토레미핀 시트레이트) 포함]; (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는, 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)® (메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)® (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® (보로졸), 페마라(FEMARA)® (레트로졸; 노파르티스), 및 아리미멕스(ARIMIDEX)® (아나스트로졸; 아스트라제네카) 등; (iii) 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대 비정상적인 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras 등; (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME)®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN)®, 류벡틴(LEUVECTIN)®, 및 박시드(VAXID)®; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN)®; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH; (ix) 항혈관형성제, 예컨대 베박시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크); 및 (x) 상기한 것 중 어느 하나의 제약상 허용되는 염, 산 및 유도체로부터 선택될 수 있다.
"화학요법제"는 또한, 예를 들어, 치료 항체, 예컨대 알렘투주맙 (캄패스(Campath)), 베박시주맙 (아바스틴®, 제넨테크); 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®, 임클론(Imclone)); 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®, 암젠(Amgen)), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®, 제넨테크/비오젠 아이덱), 페르투주맙 (옴니타르그(OMNITARG)®, 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)), 및 항체 약물 접합체, 겜투주맙 오조가마이신 (밀로타르그(MYLOTARG)®, 와이어쓰)로부터 선택될 수 있다.
대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 화학요법제로서 치료 가능성을 가진 인간화 모노클로날 항체는, 예를 들어, 알렘투주맙, 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피뉴주맙, 베박시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세데리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 닥클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조감마이신, 이노투주맙 오조감마이신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 럽플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 탁도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 톡실리주맙, 토랄리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 및 비실리주맙으로부터 선택될 수 있다.
또한, 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 다양한 공지된 방식으로, 예컨대 경구로, 국소로, 직장으로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 또는 이식 저장소(implanted reservoir)를 통해 투여될 수 있지만, 임의의 소정의 경우에 가장 적합한 경로는 특정의 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 조건의 특성 및 중증도에 의존할 것이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본원에 개시된 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재하고 관련 기술분야에 주지된 방법 중 어느 한 방법에 의해 제조될 수 있다.
대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 트로키, 당의정, 과립 및 분말로, 또는 액체 투여 형태, 예컨대 엘릭시르, 시럽, 에멀젼, 분산액, 및 현탁액으로 경구로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 멸균 액체 투여 형태, 예컨대 분산액, 현탁액 또는 용액으로 비경구로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염을 투여하기 위해, 국소 투여를 위한 연고, 크림, 드롭제, 경피 패치 또는 분말로서, 눈 투여를 위한 안과 용액 또는 현탁액 형성, 즉 점안액으로서, 흡입 또는 비강 투여를 위한 에어로졸 분무 또는 분말 조성물로서, 또는 직장 또는 질 투여를 위한 크림, 연고, 분무 또는 좌약으로서의 다른 투여 형태가 또한 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 및/또는 그의 하나 이상의 제약상 허용되는 염을 함유하는 젤라틴 캡슐 및 분말화 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 또한 사용할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다는 지속 방출 생성물로서 제조되어 일정 기간 동안 약물의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는 당 코팅 또는 필름 코팅되어 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하거나, 위장관에서 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 추가로 착색제 및 향미제로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 포함하여 환자 수용도를 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스 (글루코스), 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 비경구 용액에 적합한 담체의 예일 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 수용성 염, 하나 이상의 적합한 안정화제, 및 필요한 경우, 하나 이상의 완충제 물질을 포함할 수 있다. 항산화제, 예컨대 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 또는 아스코르브산은 단독 또는 조합되어, 적합한 안정화제의 예일 수 있다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA는 또한 적합한 안정화제의 예로서 사용될 수 있다. 게다가, 비경구 용액은 추가로, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필파라벤, 및 클로로부탄올로부터 선택된 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다.
제약상 허용되는 담체는, 예를 들어, 조성물의 활성 성분과 적합성 (이고 일부 실시양태에서, 활성 성분을 안정화시킬 수 있는)이고 치료되는 대상체에 유해하지 않은 담체로부터 선택된다. 예를 들어, 가용화제, 예컨대 시클로덱스트린 (이는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 제약상 허용되는 염과 특이적, 보다 가용성 복합체를 형성할 수 있음)은, 활성 성분의 전달을 위한 제약 부형제로서 이용될 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드상 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 소듐 라우릴 술페이트, 및 안료, 예컨대 D&C 옐로우(Yellow) # 10을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야에서 표준 참고서인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기재되어 있다.
본원에 개시된 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 생체 검정에 의해 Btk 관련 질환을 치료하는데 있어서 효능에 대해 추가로 조사될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 및/또는 하나 이상의 그의 제약상 허용되는 염은 Btk 관련 질환을 가진 동물 (예를 들어, 마우스 모델)에게 투여될 수 있고 그의 치료 효과가 평가될 수 있다. 이러한 검사 중 하나 이상에서 양성 결과는 지식의 과학적 창고를 증가시키기에 충분하고 따라서 검사된 화합물 및/또는 염의 실제적인 유용성을 입증하는데 충분하다. 결과를 기준으로, 동물, 예컨대 인간을 위한 적합한 투여 범위 및 투여 경로가 또한 결정될 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 편리하게는 에어로졸 분무 전달(aerosol spray presentation)의 형태로 전달될 수 있다. 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 분말로서 전달될 수 있고, 이는 제제화될 수 있으며 분말 조성물은 흡입제 분말 흡입기 장치를 활용하여 흡입될 수 있다. 흡입을 위한 한 예시적 전달 시스템은 계량 흡입기(metered dose inhalation) (MDI) 에어로졸일 수 있고, 이는 예를 들어, 플루오로탄소 및 탄화수소로부터 선택된 하나 이상의 적합한 추진제 중의, 본원에 개시된 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염의 현탁액 또는 용액으로서 제제화될 수 있다.
눈 투여의 경우, 안과용 제제는 적절한 안과용 비히클 중의 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염의 용액 또는 현탁액의 적절한 중량 백분율로 제제화될 수 있어, 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 하나 이상의 제약상 허용되는 염이 충분한 기간 동안 안구 표면에 접촉된 상태로 유지되어 눈의 각막 및 내부 영역을 침투할 수 있게 되도록 한다.
본원에 개시된 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 위한 유용한 제약 투여-형태는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 비경구 주사제(injectable), 및 경구 현탁액을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다.
투여되는 투여량은 수령자의 연령, 건강 및 체중, 질환의 정도, 병행 치료의 유형 (있다면), 치료의 빈도, 및 목적으로 하는 효과의 특성과 같은 인자에 의존할 것이다. 일반적으로, 활성 성분의 1일 투여량은, 예를 들어, 하루에 0.1 내지 2000 밀리그램으로 달라질 수 있다. 예를 들어, 하루에 10-500 밀리그램 1회 또는 복수회가 목적하는 결과를 얻기 위해 효과적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 대다수의 캡슐은, 표준 2개의 단편의 경질 젤라틴 캡슐 각각을, 예를 들어, 100 밀리그램의 본원에 개시된 대상 화합물 및 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염 (분말로), 150 밀리그램의 락토스, 50 밀리그램의 셀룰로스, 및 6 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트로 채움으로써 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염과 소화되기 쉬운 오일, 예컨대 대두유, 면실유 또는 올리브유와의 혼합물을 제조하고 정변위 펌프(positive displacement pump)에 의하여 젤라틴에 주입하여 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성시킬 수 있다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
일부 실시양태에서, 대다수의 정제는, 통상적인 절차에 의해, 투여 단위가, 예를 들어, 100 밀리그램의 상기 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 0.2 밀리그램의 콜로이드상 이산화규소, 5 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트, 275 밀리그램의 미세결정질 셀룰로스, 11 밀리그램의 전분 및 98.8 밀리그램의 락토스를 포함하도록 제조될 수 있다. 적절한 코팅이 적용되어 맛 또는 지연 흡수를 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 1.5 중량%의 본원에 개시된 화합물 및/또는 그의 적어도 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 제약상 허용되는 염을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반함으로써 제조될 수 있다. 용액은 주사용 수를 이용하여 기대 부피로 제조하고 멸균된다.
일부 실시양태에서, 수성 현탁액은 경구 투여용으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 100 밀리그램의 미분 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, 100 밀리그램의 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 5 밀리그램의 소듐 벤조에이트, 1.0 그램의 소르비톨 용액, U.S.P., 및 0.025 밀리리터의 바닐린을 포함하는 5 밀리리터의 수성 현탁액 각각을 사용할 수 있다.
상기 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염을 단계적으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여하는 경우 동일한 투여 형태가 일반적으로 사용될 수 있다. 약물을 물리적 조합으로 투여하는 경우, 투여 형태 및 투여 경로는 조합된 약물의 적합성에 의존하여 선택되어야 한다. 따라서 용어 공동투여는 적어도 2종의 작용제를 부수적으로 또는 순차적으로, 또는 대안적으로 상기 적어도 2종의 구성성분의 고정 용량 조합으로서 투여하는 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물, 그의 입체이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염은 단독 활성 성분으로서 또는, 예를 들어, 환자에서 Btk 관련 질환을 치료하는데 유용한 것으로 공지된 다른 활성 성분으로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것이고 이러한 견지에서 다양한 변형 또는 변화가 통상의 기술자에게 제시되고 본원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은, 거기서의 인용을 포함하여, 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화합물 제조를 위한 일반 반응식
대상 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, (a) 시판되는 출발 물질, (b) 문헌의 절차에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 공지된 출발 물질, 또는 (c) 본원에서의 반응식 및 실험 절차에 기재된 신규 중간체로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 있어서, 합성 단계의 순서를 달리하여 목적 생성물의 수율을 증가시킬 수 있다. 본 발명에서 일부의 화합물은 하기 반응식 및 그의 설명에 나타낸 바와 같은 방법에 의해 생성될 수 있다.
반응식 I
Figure 112015102215281-pct00011
상기 반응식 I은 본 발명의 화합물 S-6을 제조하는데 사용되는 일반 합성 경로를 나타내며, 여기서 A, R1, R2, R4, R6, L 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. N,N-디알킬포름아미드의 아세탈 또는 N,N-디알킬아세트아미드의 아세탈 중 메틸 케톤 S-1을 수시간 동안 환류 온도에서 반응시켜 3-디알킬아미노-1-(아릴, 헤테로아릴 또는 알킬)-2-프로펜-1-온 S-2를 수득하였다. 중간체 S-3은 국제 특허 공개 번호 WO 2001/019829 및 WO 2011/046964에 기재된 것들과 실질적으로 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 중간체 S-3 및 적절히 치환된 3-디알킬아미노-1-(아릴, 헤테로아릴 또는 알킬)-2-프로펜-1-온 S-2를 약산, 예컨대 아세트산 중에서 또는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메톡시에탄 (촉매 산 함유) 중에서, 80℃에서 수시간 동안 환류 온도로 반응시켜 니트릴 화합물 S-4를 수득하였다. 피리미딘 고리를 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨 (NaBH4), Pd/C 또는 NaBH4, 이어서 Pd/C로 환원시켜 테트라히드로피라졸로피리미딘 S-5를 수득하고, 니트릴을 알칼리 조건, 예컨대 NaOH 또는 KOH에 더하여 알콜 중 H2O2 하에, 또는 산성 조건, 예컨대 H3PO4, H2SO4, 또는 BF3 ·HOAc 하에 후속적으로 가수분해시켜, 카르복스아미드 S-6을 수득하였다.
반응식 II
Figure 112015102215281-pct00012
반응식 II는 카르복스아미드 S-13을 제조하는 일반 합성 경로를 기재하며, 여기서 A, R1, R2, R4, R5, L, n 및 p는 본원에 기재된 바와 같다. 공지된 보호된 히드라진 S-7은 편리하게는 문헌 (J. Med. Chem. 1992, 35, 2392)에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 산으로 탈보호시킨 후, 이 빌딩 블록을 중간체 S-10 (국제 특허 공개 번호 WO 2001/019829 및 WO 2011/046964에도 기재됨)으로 알칼리 용매, 예컨대 TEA/에탄올 중에서 축합시켜 피라졸 에스테르 S-9를 수득하였다. 환원 공정을 통해 에스테르 S-9로부터 피라졸 알콜 S-11을 제조할 수 있다. 이 공정에 사용될 수 있는 환원제는 LiBH4, NaBH4 및 슈퍼 히드라이드(Super Hydride)를 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 분자내 N-알킬화 또는 환원성 아미노화시켜 니트릴 S-12를 수득하고, 이를 반응식 1에 기재된 바와 동일한 방법에 의해 카르복스아미드 S-13으로 전환시켰다.
반응식 III
Figure 112015102215281-pct00013
반응식 III은 카르복스아미드 S-13을 제조하는 대안적 경로를 기재한다.
반응식 IV
Figure 112015102215281-pct00014
상기 반응식 IV는 본 발명의 화합물 S-19 및 S-20을 제조하기 위해 사용된 일반 합성 경로를 나타내며, 여기서 A, R1, R2, R4, R6, L 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. 니트릴 S-3을 반응식 I에 기재된 바와 동일한 방법에 의해 가수분해시켜 카르복스아미드 S-18을 수득하였다. 피라졸 카르복스아미드 S-18 또는 피라졸 니트릴 S-3을 시판되거나 제조된 할로케톤 S-23으로 환화시켜 위치이성질체 S-19 및 S-20, 또는 S-21 및 S-22를 수득하였다. 니트릴 S-21 및 S-22를 반응식 1에 따라 가수분해시켜 카르복스아미드 S-19 및 S-20을 수득하였다.
반응식 V
Figure 112015102215281-pct00015
상기 반응식 V는 본 발명의 화합물 S-27을 제조하기 위해 사용된 일반 합성 경로를 나타내며, 여기서 A, R1, R2, R4, R6, L, m 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. 중간체 S-10을 반응식 II에서의 단계 중 하나에 따라 시판되거나 제조된 히드라진 S-24로 환화시켜 피라졸 S-25를 제조하였다. 중간체 S-25를 Cu 촉매적 커플링, 부흐발트 반응, SN2 반응 또는 환원성 아미노화를 포함하나 그에 제한되지는 않는 공정으로 분자내 환화시켰다. 마지막으로, 니트릴 S-26을 반응식 I에 따라 가수분해시켜 카르복스아미드 S-27을 수득하였다. 대안적으로, 친핵성 치환 후, 분자내 환화시켜 카르복스아미드 S-27을 수득하였다.
반응식 VI
Figure 112015102215281-pct00016
상기 반응식 VI은 본 발명의 화합물 S-30을 제조하기 위해 사용된 일반 합성 경로를 나타내며, 여기서 A, R1, R2, R4, R6, L, m 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. 불활성 용매, 예컨대 DMF 중 염기, 예컨대 K2CO3 및 TEA의 존재하에 니트릴 S-3 또는 카르복스아미드 S-18 및 에스테르 S-29의 혼합물을 가열함으로써 분자내 아미드 S-30을 제조하였다.
반응식 VII
Figure 112015102215281-pct00017
상기 반응식 VII은 본 발명의 화합물 S-32를 제조하기 위해 사용된 일반 합성 경로를 나타내며, 여기서 A, R1, R2, R4, L 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. 약산, 예컨대 아세트산 중 또는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 아세토니트릴 또는 디메톡시에탄 또는 디메톡시에탄 (촉매 산 함유) 중 니트릴 S-3 또는 카르복스아미드 S-18 및 β-케토에스테르 S-31의 혼합물을 가열함으로써 아미드 S-32를 제조하였다.
반응식 VIII
Figure 112015102215281-pct00018
상기 반응식 VIII은 본 발명의 화합물 S-36을 제조하기 위해 사용된 일반 합성 경로를 나타내며, 여기서 A, R1, R2, R6, R7, L, W, m 및 n은 본원에 기재된 바와 같다. 불활성 용매, 예컨대 DMF 중 염기, 예컨대 K2CO3 및 TEA의 존재하에 니트릴 S-3 또는 카르복스아미드 S-18 및 시판되거나 제조된 중간체 S-33을 분자내 환화시켜 화합물 S-36을 수득하였다. 대안적으로, 니트릴 S-3 또는 카르복스아미드 S-18을 디알데히드 S-34로 축합시킨 후, 환원시켜 화합물 S-36을 수득하였다.
실시예
이하에 실시예는 순전히 예시적이며 어떤 방식으로도 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다. 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)에 관하여 정확성을 보장하려는 노력이 이루어졌지만, 일부 실험적 오차 및 편차는 감안되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 온도는 섭씨 온도이다. 시약은 상업적 공급자, 예컨대 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 알파 에이사(Alfa Aesar), 또는 TCI로부터 구매하였고, 달리 명시되지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다.
달리 명시되지 않는 한, 이하에 설명된 반응은 질소 또는 아르곤의 정압 하에 또는 무수 용매 중 건조 튜브를 이용하여 수행하였고; 반응 플라스크는 시린지를 통해 기질 및 시약의 도입을 위해 고무 셉타(rubber septa)로 끼워 맞췄고; 유리제품은 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다.
1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 가동하는 애질런트(Agilent) 기기 상에서 기록하였다. 1HNMR 스펙트럼은 CDCl3, CD2Cl2, CD3OD, D2O, d6-DMSO, d6-아세톤 또는 (CD3)2CO를 용매로서 사용하여 수득하고 테트라메틸실란 (0.00 ppm) 또는 잔존 용매 (CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm; d6-아세톤: 2.05; (CD3)2CO: 2.05)를 참조 표준으로서 사용하여 수득하였다. 피크 다중성이 보고되는 경우, 하기 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), qn (오중선), sx (육중선), m (다중선), br (넓음), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 주어진 경우, 커플링 상수는 헤르츠 (Hz)로 보고된다.
LC-MS 분광계 (애질런트 1260) 검출기: MWD (190-400 nm), 질량 검출기: 6120 SQ
이동상: A: 아세토니트릴과 0.1% 포름산, B: 물과 0.1% 포름산
칼럼: 포로쉘(Poroshell) 120 EC-C18, 4.6×50 mm, 2.7 ㎛
구배 방법: 유량: 1.8 mL/min
Figure 112015102215281-pct00019
정제용 HPLC는 칼럼 (150 × 21.2 mm ID, 5 ㎛, 게미니(Gemini) NX- C18) 상에서 유량 20 ml/min, 주입 부피 2 ml에서, 실온 및 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출에서 수행하였다.
하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다:
Figure 112015102215281-pct00020
실시예 1: 화합물 1-4의 합성
화합물 1: 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00021
단계 1: 2-(히드록시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노니트릴
Figure 112015102215281-pct00022
SOCl2 (1.2 L) 중 4-페녹시벤조산 (300 g, 1.4 mol)의 용액을 3시간 동안 N2 하에 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하여 중간체 (315 g)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
THF (800 mL) 중 프로판디니트릴 (89.5 g, 1355 mmol) 및 DIEA (350 g, 2710 mmol)의 용액에 2시간에 걸쳐 0~5℃에서 톨루엔 (800 mL) 중 중간체 (315 g)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2.0 L)로 켄칭하고 EA (2.0 L × 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 1000 mL의 3 N HCl 수용액, 염수 (2.0 L× 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (330 g, 93%)을 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00023
단계 2: 2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노니트릴
Figure 112015102215281-pct00024
CH(OMe)3 (500 mL) 중 2-(히드록시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노니트릴 (50 g, 190.8 mmol)의 용액을 16시간 동안 75℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고 MeOH (50 mL)로 세척하여 25 g (47.5%)의 2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00025
단계 3: 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00026
에탄올 (200 mL) 중 2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노니트릴 (80 g, 290 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음에 농축하여 조 생성물을 수득하고 MeOH (30 mL)로 세척하여 55 g (68.8%)의 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00027
단계 4: (E)-N-(3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)페닐)아세트아미드
Figure 112015102215281-pct00028
DMF-DMA (6 mL) 중 N-(3-아세틸페닐)아세트아미드 (1.77 g, 10.0 mmol)의 용액과 분자체 (10 분량)를 2시간 동안 N2 하에 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 MTBE (30 mL)로 세척하여 2.1 g (90%)의 (E)-N-(3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)페닐)아세트아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: N-(3-(3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)아세트아미드
Figure 112015102215281-pct00029
HOAc (5 mL) 중 (E)-N-(3-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)페닐)아세트아미드 (46 mg, 0.2 mmol)의 용액에 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (55 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 118℃에서 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고 에틸 아세테이트 (100 mL)와 염수 (100 mL)에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 80 mg (90%)의 N-(3-(3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)아세트아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00030
단계 6: 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00031
에탄올 (6 mL) 중 N-(3-(3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)아세트아미드 (285 mg, 0.64 mmol)의 용액에 HCl (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 75℃에서 교반하였다. 농축하여 250 mg (97%)의 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00032
화합물 2: 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00033
단계 1: 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00034
에탄올 (10 mL) 중 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.372 mmol)의 용액에 NaBH4 (70 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온 및 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻고 EA (50 mL)와 염수 (40 mL)에 분배하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 염수 (50 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 135 mg (조)의 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00035
단계 2: 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00036
DMSO (2 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (130 mg, 0.32 mmol)의 용액에 5 N NaOH 수용액 (1 mL) 및 H2O2 (1 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 60℃에서 교반하고, 농축하고 EA(100 mL)와 염수 (100 mL)에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (3×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 PE/EA로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 35 mg (26%)의 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00037
화합물 2는 키랄 정제용-HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체성 입체이성질체 화합물 2a (피크 1, R 또는 S, 8.94분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서)), 및 화합물 2b (피크 2, S 또는 R, 10.11분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서))로 분리되었다. 키랄 분리 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00038
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00039
화합물 3 및 4: 7-(3-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 7-(3-(3-클로로프로판아미도)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00040
DCM (2 mL) 중 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.071 mmol)의 용액에 피리딘 (0.2 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 아크릴로일 클로라이드 (6 mg, 0.084 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고 DCM (20 mL)과 염수 (20 mL)에 분배하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 염수 (2×20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 정제용-TLC (DCM/CH3OH = 10/1)에 의해 정제하여 1.82 mg (5.38%)의 7-(3-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00041
2.21 mg의 부산물 7-(3-(3-클로로프로판아미도)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00042
화합물 3a (피크 1, R 또는 S, 4.45분에서의 체류 시간) 및 3b (피크 2, R 또는 S, 7.41분에서의 체류 시간)를 화합물 3에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 2a 및 2b로부터 제조하였다.
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00043
화합물 5: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00044
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (단계 4 내지 단계 5), 화합물 2 (단계 1 및 2) 및 화합물 68 (단계 8)에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 1-(2-니트로페닐)에탄온 및 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00045
화합물 5는 키랄 정제용-HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체성 입체이성질체 화합물 5a (피크 1, R 또는 S, 7.30분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서)), 및 화합물 5b (피크 2, S 또는 R, 9.68분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서))로 분리되었다. 키랄 분리 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00046
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00047
화합물 6: 7-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00048
목적 화합물을 화합물 3에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 5 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00049
화합물 6a (피크 1, R 또는 S, 4.02분에서의 체류 시간) 및 6b (피크 2, R 또는 S, 6.68분에서의 체류 시간)를 화합물 3에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 5a 및 5b로부터 제조하였다.
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00050
실시예 2: 화합물 7 및 8의 합성
화합물 7: 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00051
DCE (2 mL) 중 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (4 mg, 0.01 mmol)의 용액에 활성 MnO2 (100 mg, 1.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 75℃에서 교반하고 여과하였다. 여액을 정제용-TLC (DCM/CH3OH = 10/1)에 의해 정제하여 2 mg (50%)의 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00052
화합물 8: 7-(3-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00053
DCM (10 mL) 중 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TEA (3 방울)에 이어서 아크릴로일 클로라이드 (32 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 실온에서 교반하고 DCM (50 mL)과 염수 (50 mL)에 분배하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 정제용-TLC (DCM/CH3OH = 10/1)에 의해 정제하여 12 mg (11%)의 7-(3-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00054
실시예 3: 화합물 9-10의 합성
화합물 9: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00055
단계 1, 2, 3: 5-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00056
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴에 대한 절차 (단계 1 내지 3)와 유사한 절차에 따라 4-(벤질옥시)벤조산으로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00057
단계 4, 5: 2-(4-(벤질옥시)페닐)-7-(2-니트로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00058
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에 N-(3-(3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)아세트아미드에 대한 절차 (단계 4 및 단계 5)와 유사한 절차에 따라 1-(2-니트로페닐)에탄온 및 5-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴로부터 제조하였다.
단계 6: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00059
CH3OH (20 mL) 및 DCM (20 mL) 중 2-(4-(벤질옥시)페닐)-7-(2-니트로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (2 g, 4.47 mmol)의 용액에 10%w/w Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 H2 하에 실온에서 교반하였다. 여과하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 (DCM/CH3OH로 용리) 0.92 g (62%)의 7-(2-아미노페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00060
단계 7: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00061
아세톤 (10 mL) 중 7-(2-아미노페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (331 mg, 1.0 mmol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠 (204 mg, 1.2 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 50 mL의 아세톤을 첨가하고 여과하였다. 여액을 농축하여 400 mg (95%)의 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00062
단계 8: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00063
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00064
화합물 10: 7-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00065
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(벤질옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00066
화합물 10은 키랄 정제용-HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체성 입체이성질체 화합물 10a (피크 1, R 또는 S, 3.15분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서)), 및 화합물 10b (피크 2, S 또는 R, 3.91분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서))로 분리되었다. 키랄 분리 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00067
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00068
실시예 4: 화합물 11-12의 합성
화합물 11: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00069
단계 1: 벤질 2-(3-시아노-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐카르바메이트
Figure 112015102215281-pct00070
THF (30 mL) 중 7-(2-아미노페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (730 mg, 2.21 mmol)의 용액에 K2CO3 (610 mg, 4.42 mmol), CbzCl (564 mg, 3.32 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 65℃에서 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 150 mL의 DCM과 150 mL의 염수에 분배하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 DCM/CH3OH로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 370 mg (62%)의 벤질 2-(3-시아노-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00071
단계 2: 벤질 2-(3-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐카르바메이트
Figure 112015102215281-pct00072
20 mL의 DCM 중 벤질 2-(3-시아노-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐카르바메이트 (370 mg, 0.8 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐보론산 (167 mg, 1.2 mmol), TEA (162 mg, 1.6 mmol) 및 Cu(OAc)2 (216 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 100 mL의 DCM, 10 mL의 CH3OH 및 100 mL의 염수를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 염수 (100 mL ×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 DCM/CH3OH로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 334 mg (75%)의 벤질 2-(3-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00073
단계 3: 벤질 2-(3-카르바모일-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐카르바메이트
Figure 112015102215281-pct00074
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 벤질 2-(3-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐카르바메이트로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00075
단계 4: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00076
5 mL의 DCM 및 5 mL의 CH3OH 중 벤질 2-(3-카르바모일-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐카르바메이트 (100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 10% w/w Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 16시간 동안 H2 하에 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고 케이크를 DCM/CH3OH (1/1, 50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 DCM/CH3OH로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 10 mg (13%)의 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00077
화합물 12: 7-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00078
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00079
실시예 5: 화합물 13-14의 합성
화합물 13: 7-(2-(메틸아미노)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00080
단계 1: N-(2-(3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112015102215281-pct00081
5 mL의 DCM 중 7-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 3 방울의 DIEA 및 3 방울의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 물 (20 mL)과 DCM (20 mL)에 분배하였다. 유기 층을 농축하여 생성물을 황색 고체 (50 mg, 수율: 67%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 7-(2-(메틸아미노)페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00082
5 mL의 아세톤 중 N-(2-(3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 KOH (11.2 mg, 0.2 mmol) 및 CH3I (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 농축하여 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 20 mL의 물과 20 mL의 EA에 분배하였다. 유기 층을 농축하고 정제용-TLC (PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (15 mg, 수율: 37%)로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00083
단계 3: 7-(2-(메틸아미노)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00084
10 mL EtOH 중 7-(2-(메틸아미노)페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (250 mg, 0.6 mmol)의 용액에 NaBH4 (100 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 30 mL의 물과 30 mL의 EA에 분배하였다. 유기 층을 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 MeOH에 이어서 10% w/w Pd/C (50 mg)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15시간 동안 1 기압의 H2 하에 실온에서 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (144 mg, 수율: 56.5%)로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00085
단계 4: 7-(2-(메틸아미노)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00086
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 7-(2-(메틸아미노)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00087
화합물 14: 7-(2-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00088
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 7-(2-(메틸아미노)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00089
실시예 6: 화합물 15-16의 합성
화합물 15: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-7-(2-(메틸아미노)페닐)-4,5,6,7- 테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00090
단계 1: N-(2-(3-시아노-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112015102215281-pct00091
DCM (10 mL) 중 7-(2-아미노페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (33.1 mg, 0.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1 방울) 및 DIEA (1 방울)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 10 mL의 DCM 및 10 mL의 염수에 분배하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 40 mg (93%)의 N-(2-(3-시아노-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00092
단계 2: N-(2-(3-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112015102215281-pct00093
DCM (3 mL) 중 N-(2-(3-시아노-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (42.7 mg, 0.10 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐보론산 (17 mg, 0.12 mmol), TEA (21 mg, 0.2 mmol) 및 Cu(OAc)2 (22 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 정제용-TLC (DCM/CH3OH=20/1)에 의해 정제하여 30 mg (57%)의 N-(2-(3-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00094
단계 3: N-(2-(3-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
Figure 112015102215281-pct00095
아세톤 (10 mL) 중 N-(2-(3-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (187 mg, 0.36 mmol)의 용액에 K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol) 및 CH3I (15 방울)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 192 mg (100%)의 N-(2-(3-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00096
단계 4: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-7-(2-(메틸아미노)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00097
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 N-(2-(3-시아노-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00098
화합물 16: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-7-(2-(N-메틸아크릴아미도)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00099
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-7-(2-(메틸아미노)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00100
실시예 7: 화합물 17-18의 합성
화합물 17: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00101
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에, 화합물 9에 대한 절차 (단계 7 및 단계 8)와 유사한 절차를 사용하여 7-(2-아미노페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 및 브로모시클로펜탄으로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00102
화합물 18: 7-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-(시클로펜틸옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00103
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 17 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00104
실시예 8: 화합물 19-20의 합성
화합물 19: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(시클로프로필메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00105
단계 1: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(시클로프로필메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00106
아세톤 (15 mL) 중 7-(2-아미노페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (331 mg, 1.0 mmol)의 용액에 (브로모메틸)시클로프로판 (135 mg, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 56℃에서 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 케이크를 아세톤 (20 mL×2)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 300 mg의 목적 생성물 (78%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00107
단계 2: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(시클로프로필메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00108
EtOH (4 mL) 및 DMSO (4 mL) 중 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(시클로프로필메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (350 mg, 0.91 mmol)의 용액에 NaOH 수용액 (5 N, 2 mL) 및 H2O2 (2 mL)를 첨가하였다. 3시간 동안 60℃에서 교반한 후, 혼합물을 100 mL의 H2O와 100 mL의 EA에 분배하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 포화 염수 (100 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 (DCM/MeOH로 용리) 150 mg (41%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00109
화합물 20: 7-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-(시클로프로필메톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00110
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 19 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00111
화합물 20은 키랄 정제용-HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체성 입체이성질체 화합물 20a (피크 1, R 또는 S, 3.03분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서)), 및 화합물 20b (피크 2, S 또는 R, 3.82분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서))로 분리되었다. 키랄 분리 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00112
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00113
실시예 9: 화합물 21-22의 합성
화합물 21: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00114
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에, 화합물 9에 대한 절차 (단계 7 및 단계 8)와 유사한 절차를 사용하여 7-(2-아미노페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00115
화합물 22: 7-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00116
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 21 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00117
실시예 10: 화합물 23-24의 합성
화합물 23: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00118
단계 1: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00119
THF (5 mL) 중 7-(2-아미노페닐)-2-(4-히드록시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (33 mg, 0.1 mmol)의 용액에 PPh3 (78.6 mg, 0.25 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-올 (10 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, DIAD (51 mg, 0.25 mmol)를 0℃에서 혼합물에 적가하고 N2 하에 10분 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고 DCM (20 mL)과 염수 (20 mL)에 분배하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 정제용-TLC (DCM/CH3OH=10/1)에 의해 정제하여 5 mg (12%)의 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00120
단계 2: 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00121
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 7-(2-아미노페닐)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00122
화합물 24: 7-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00123
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 23 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00124
실시예 11: 화합물 25-27의 합성
화합물 25: 7-(1-(Tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00125
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (단계 4 내지 5) 및 화합물 2 (단계 1 및 2)에 대한 절차에 따라 tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00126
화합물 26: 7-(피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00127
목적 생성물을 화합물 38에 대한 단계 2와 유사한 절차에 따라 화합물 25로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00128
화합물 27: 7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00129
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 26 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00130
화합물 27은 키랄 정제용-HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체성 입체이성질체 화합물 27a (피크 1, R 또는 S, 6.49분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서)), 및 화합물 27b (피크 2, S 또는 R, 8.03분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서))로 분리되었다. 키랄 분리 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00131
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00132
실시예 12: 화합물 28-29의 합성
화합물 28: 7-(아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00133
단계 1: Tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00134
THF (100 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (5.15 g, 25.6 mmol)의 용액에 DCC (7.11 g, 34.5 mmol), Et3N (5.18 g, 51.2 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3.44 g, 35.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 약 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 EA (100 mL)와 물 (50 mL)에 분배하고, 수성물을 추가로 EA (50 mL × 3)로 추출하였다. 합해진 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거한 다음에, 실리카겔 (200-300 메시, CH2Cl2/MeOH = 20/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물 (~8.0 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00135
단계 2: Tert-부틸 3-아세틸아제티딘-1-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00136
THF (150 mL) 중 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (7.0 g, 28.7 mmol)의 용액에 0℃에서 CH3MgBr (43 mL, 43 mmol)를 첨가한 다음에, 약 2시간 동안 실온으로 서서히 가온하였다. 10% 수성의 시트르산 (30 mL)을 혼합물에 첨가하고, EA (50 mL × 3)로 추출하고, 합해진 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 실리카겔 (200-300 메시, PE/EA = 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조 생성물 (4.0 g, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00137
화합물 28: 7-(아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00138
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에, 7-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (단계 4 내지 5), 화합물 2 (단계 1 및 2) 및 화합물 38 (단계 2)에 대한 절차에 따라 tert-부틸 3-아세틸아제티딘-1-카르복실레이트 및 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00139
화합물 29: 7-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00140
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 28 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00141
화합물 29는 키랄 정제용-HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체성 입체이성질체 화합물 29a (피크 1, R 또는 S, 10.54분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서)), 및 화합물 29b (피크 2, S 또는 R, 13.98분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서))로 분리되었다. 키랄 분리 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00142
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00143
실시예 13: 화합물 30-31의 합성
화합물 30: 시스-7-아크릴로일-2-(4-페녹시페닐)-4,5,5a,6,7,8,9,9a-옥타히드로피라졸로[1,5-a]피리도[3,4-e]피리미딘-3-카르복스아미드 및 시스-7-아크릴로일-2-(4-페녹시페닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로피라졸로[1,5-a]피리도[4,3-d]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00144
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에, 화합물 27에 대한 절차에 따라 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 및 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00145
화합물 30은 키랄 정제용-HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체성 입체이성질체 화합물 30a (피크 1, R 또는 S, 10.64분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서)), 및 화합물 30b (피크 2, S 또는 R, 15.18분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서))로 분리되었다. 키랄 분리 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00146
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00147
화합물 31을 화합물 30의 제조에서 한 부산물로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00148
실시예 14: 화합물 32-33의 합성
화합물 32: 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00149
단계 1: (E)-2-(4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-에닐)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112015102215281-pct00150
20 mL의 DMF-DMA 중 2-(2-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온 (1 g, 4.9 mmol)의 용액에 일부의 4A 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 N2 하에 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 600 mg (47.5%)의 조 (E)-2-(4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-에닐)이소인돌린-1,3-디온을 고체로서 수집하였다.
Figure 112015102215281-pct00151
단계 2: 7-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00152
20 mL의 HOAc 중 (E)-2-(4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-에닐)이소인돌린-1,3-디온 (600 mg, 2.33 mmol)과 5-아미노-3-(4-페녹시 페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (642 mg, 2.33 mmol)의 혼합물을 교반하고 15시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고 30 mL의 용매 (PE/EA = 4/1)에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고 고체를 정제용-TLC (DCM/EA = 50/1)에 의해 정제하여 430 mg (40%)의 7-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00153
단계 3: 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00154
5 mL의 MeOH 및 5 mL의 디옥산 중 7-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (290 mg, 0.62 mmol)의 용액에 12 방울의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고 20 mL의 용매 (DCM/MeOH = 10/1)에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하고 EA에 이어서 DCM/MeOH (10/1)로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 150 mg (71%)의 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00155
단계 4: 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00156
20 mL의 EtOH 중 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.44 mmol)의 용액에 NaBH4 (200 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 EA (20 mL)과 물 (20 mL)에 분배하였다. 유기 층을 농축하여 150 mg (100%)의 조 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112015102215281-pct00157
단계 5: 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00158
2 mL의 EtOH 중 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (15 mg, 0.043 mmol)의 용액에 1 mL의 DMSO, 0.5 mL의 NaOH (5N) 및 0.5 mL의 H2O2 (30% 수용액)를 첨가하였다. 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 혼합물을 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)과 EA (20 mL)에 분배하였다. 유기 상을 농축하고 H2O 중 0.1% TFA 중 20% 내지 40% CH3CN으로 용리시키면서 정제용-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켜 생성물을 TFA 염 (10 mg, 64%)으로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00159
화합물 33: 7-(아크릴아미도메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00160
5 mL의 DCM 중 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (125 mg, 0.344 mmol)의 용액에 Et3N (4 방울) 및 아크릴로일 클로라이드 (46.5 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물 (10 mL)과 DCM (5 mL)에 분배하였다. 유기 층을 농축하고 정제용-TLC (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 40 mg (28%)의 생성물을 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00161
화합물 33은 키랄 정제용-HPLC에 의해 2개의 거울상이성질체성 입체이성질체 화합물 33a (피크 1, R 또는 S, 6.04분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서)), 및 화합물 33b (피크 2, S 또는 R, 8.87분에서의 체류 시간 (키랄 분석에서))로 분리되었다. 키랄 분리 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00162
키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00163
실시예 15: 화합물 34-35의 합성
화합물 34: 7-((메틸아미노)메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00164
단계 1: N-((3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
Figure 112015102215281-pct00165
5 mL의 DCM 중 7-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (50 mg, 0.147 mmol)의 용액에 3 방울의 DIEA 및 2 방울의 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 10 mL 물을 혼합물에 첨가하고 DCM (5 mL × 2)로 추출하였다. DCM 층을 농축하여 황색 고체 (50 mg, 78%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-((3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
Figure 112015102215281-pct00166
5 mL의 아세톤 중 N-((3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (40 mg, 0.091 mmol)의 용액에 K2CO3 (50 mg) 및 CH3I (0.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 10 mL의 물과 10 mL의 DCM에 분배하였다. 유기 층을 농축하고 정제용-TLC (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 황색 고체 (30 mg, 73%)를 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00167
단계 3: 7-((메틸아미노)메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00168
15 mL의 EtOH 중 N-((3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드 (40 mg, 0.089 mmol)의 용액에 NaBH4 (50 mg)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 20 mL의 물과 20 mL의 EA에 분배하였다. EA 층을 농축하고 정제용-TLC (DCM/MeOH = 5/1)에 의해 정제하여 백색 고체 (20 mg, 63%)를 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00169
단계 4: 7-((메틸아미노)메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00170
2 mL의 EtOH 중 7-((메틸아미노)메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (20 mg, 0.0557 mmol)의 용액에 1 mL의DMSO, 0.5 mL의 NaOH (5N) 및 0.5 mL의 H2O2 (30% 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 60℃에서 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)과 EA (20 mL)에 분배하였다. EA 층을 농축하여 생성물을 백색 고체 (10 mg, 수율: 48%)로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00171
화합물 35: 7-((N-메틸(아크릴아미도)메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00172
5 mL의 DCM 중 7-((메틸아미노)메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (92 mg, 0.244 mmol)의 용액에 Et3N (3 방울) 및 아크릴로일 클로라이드 (33 mg, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (30 mL)과 DCM (20 mL)에 분배하였다. 유기 층을 농축하고 정제용-TLC (DCM/MeOH = 15/1)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (25 mg, 수율: 24%)로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00173
실시예 16: 화합물 36-37의 합성
화합물 36: 7-(아미노메틸)-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00174
단계 1: 에틸 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00175
CH3CN (250 mL) 중 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(35.0 g, 250 mmol)와 K2CO3 (69.0 g, 500 mmol)의 혼합물에 BnBr (42.7 g, 250 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 h 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 잔류물을 EA (500 mL)에 현탁시키고, 물 (200 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 목적 화합물을 백색 고체 (53.0 g, 91.2%)로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00176
단계 2: 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure 112015102215281-pct00177
THF (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중 에틸 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (53.0 g, 0.23 mol)와 LiOH (19.4 g, 0.46 mol)의 혼합물을 6 h 동안 환류 하에 교반하였다. 그 다음에, THF를 제거하고, 잔류물을 6 N HCl에 의해 산성화하고, 침전이 형성되었으며, 여과하고 건조시켜 목적 화합물을 백색 고체 (44.0 g, 92.8%)로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00178
단계 3: 2-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)(히드록시)메틸렌)말로노니트릴
Figure 112015102215281-pct00179
SOCl2 (250 mL) 중 1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산 (25.0 g, 123.8 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하여 중간체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. THF (250 mL) 중 프로판디니트릴 (8.2 g, 12.8 mmol), DIEA (32.0 g, 247.6 mmol)의 용액에 1시간에 걸쳐 0~5℃에서 톨루엔 (250 mL) 중 중간체의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하고 EA (500 mL ×3)로 추출하였다. 유기 층을 3 N HCl (500 mL), 염수 (500 mL×3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (26.5 g, 85.0%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00180
단계 4: 2-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)(메톡시)메틸렌)말로노니트릴
Figure 112015102215281-pct00181
CH(OMe)3 (250 mL) 중 2-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)(히드록시)메틸렌)말로노니트릴 (26.5g, 106 mmol)의 용액을 16시간 동안 75℃로 가열하였다. 그 다음에 용액을 농축하였다. 잔류물을 MeOH (50 mL)로 세척하여 14.5 g (51.8%)의 2-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)(메톡시)메틸렌)말로노니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00182
단계 5: 5-아미노-2'-벤질-3,4'-비(1H-피라졸)-4-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00183
EtOH (500 mL) 중 2-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)(메톡시)메틸렌)말로노니트릴 (14.5 g, 54.9 mmol)과 히드라진 수화물 (10 mL)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 에서 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하고, MeOH로 세척하여 10 g (69.0%)의 5-아미노-2'-벤질-3,4'-비(1H-피라졸)-4-카르보니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00184
화합물 36: 7-(아미노메틸)-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00185
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에, 화합물 32에 대한 절차 (단계 2 내지 5)에 따라 5-아미노-2'-벤질-3,4'-비(1H-피라졸)-4-카르보니트릴 및 (E)-2-(4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-에닐)이소인돌린-1,3-디온으로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00186
화합물 37: 7-(아크릴아미도메틸)-2-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00187
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 36 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00188
실시예 17: 화합물 38-40의 합성
화합물 38: 1'-벤질-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00189
단계 1: 디-tert-부틸1-(1-벤질-4-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00190
THF (20 mL) 중 디이소프로필아민 (153 mg, 1.5 mmol)의 용액에 N2 하에 -75℃에서 n-BuLi (2.5 M, 0.6 mL)를 첨가하였다. 5분 후, 에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 (247 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 다음에 생성된 혼합물을 10분 동안 -70℃에서 교반한 후에, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (345 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 다음에, 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고 EA (10 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (350 mg, 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00191
단계 2: 에틸 1-벤질-4-히드라지닐피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure 112015102215281-pct00192
MeOH (10 mL) 중 디-tert-부틸 1-(1-벤질-4-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (1.0 g, 2.09 mmol)와 농 HCl (1.0 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 농축하여 조 생성물 (650 mg, 88.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00193
단계 3: 에틸 4-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00194
CHCl3 (20 mL) 중 에틸 1-벤질-4-히드라지닐피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (580 mg, 1.57 mmol), 2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노니트릴 (433 mg, 1.57 mmol) 및 TEA (475 mg, 4.71 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 농축하고 용리액으로서 PE 중 50%의 EA를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 생성물 (280 mg 34.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00195
단계 4: 5-아미노-1-(1-벤질-4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00196
MeOH (5 mL) 중 에틸 4-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 (52 mg, 0.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (8 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 EA (10 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (34 mg, 70.9%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00197
단계 5: (4-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-벤질피페리딘-4-일) 메틸 메탄술포네이트
Figure 112015102215281-pct00198
DCM (5 mL) 중 5-아미노-1-(1-벤질-4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (50 mg, 0.1 mmol) 및 TEA (20 mg, 0.20 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl (14 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 DCM (5 mL ×3)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하고 정제용-TLC (DCM 중 10%의 MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (35 mg, 62.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00199
단계 6: 1'-벤질-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00200
DMF (2 mL) 중 (4-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-벤질피페리딘-4-일)메틸 메탄술포네이트 (35 mg, 0.06mmol)와 Cs2CO3 (31 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 EA (5 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 정제용-TLC (DCM 중 10%의 MeOH)에 의해 정제하여 생성물 (12 mg, 43.2%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00201
단계 7: 1'-벤질-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00202
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차에 따라 1'-벤질-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00203
화합물 39: 6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00204
MeOH (10 mL) 및 HOAc (1 방울) 중 1'-벤질-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드 (50 mg, 0.10 mmol), 10% w/w Pd(OH)2/C (5 mg)의 혼합물을 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물 (20 mg 51.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00205
화합물 40: 1'-아크릴로일-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00206
화합물 40을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 39 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00207
실시예 18: 화합물 41-43의 합성
화합물 41: 1-벤질-2'-(4-페녹시페닐)-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00208
단계 1: 에틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)아세테이트
Figure 112015102215281-pct00209
THF (20 mL) 중 NaH (318 mg, 7.94 mmol)의 현탁액에 THF (5 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (1.78 g, 7.94 mmol)의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐적가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 1-벤질피페리딘-4-온 (1.0 g, 5.29 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EA (10 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 용리액으로서 PE 중 25%의 EA를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 생성물 (1.2 g, 87.3%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00210
단계 2: 1-벤질-5'-옥소-2'-(4-페녹시페닐)-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00211
DMF (20 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (1.0 g, 3.6 mmol), 에틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일리덴)아세테이트 (1.1 g, 4.3 mmol) 및 K2CO3 (745 mg, 5.4 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고 EA (20 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 용리액으로서 PE 중 30%의 EA를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 생성물 (950 mg, 54.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00212
단계 3: 1-벤질-5'-옥소-2'-(4-페녹시페닐)-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00213
H3PO4 (5 mL) 중 1-벤질-5'-옥소-2'-(4-페녹시페닐)-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르보니트릴 (500 mg, 1.02 mmol)의 용액을 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 EA (20 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 용리액으로서 DCM 중 5%의 MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 생성물 (180 mg, 34.8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00214
단계 4: 1-벤질-2'-(4-페녹시페닐)-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00215
BH3/THF (1N, 20 mL) 중 1-벤질-5'-옥소-2'-(4-페녹시페닐)-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드 (180 mg, 0.36 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응물을 MeOH (20 mL) 및 농 HCl (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 다음에, NaHCO3로 염기성화하고 EA (20 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 DCM 중 5%의 MeOH로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 생성물 (120 mg, 67.6%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00216
화합물 42: 2'-(4-페녹시페닐)-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00217
화합물 42를 화합물 39에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 1-벤질-2'-(4-페녹시페닐)-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00218
화합물 43: 1-아크릴로일-2'-(4-페녹시페닐)-5',6'-디히드로-4'H-스피로[피페리딘-4,7'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00219
화합물 43을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 42 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00220
실시예 19: 화합물 44-46의 합성
화합물 44: 1-벤질-6'-(4-페녹시페닐)-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-7'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00221
단계 1: 메틸 1-벤질아제티딘-3-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00222
DMF (50 mL) 중 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 (5.0 g, 33.1 mmol) 및 DIEA (10.7 g, 82.8 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 0℃에서 브로모메틸벤젠 (5.7 g, 33.1 mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL) 에 붓고 EA (50 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하고 실리카 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 (EA/PE = 1/4) 생성물 (3.5 g, 51.6%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00223
단계 2: 디-tert-부틸 1-(1-벤질-3-(메톡시카르보닐)아제티딘-3-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00224
목적 생성물을 화합물 38에 대한 단계 1과 유사한 절차를 사용하여 메틸 1-벤질아제티딘-3-카르복실레이트 및 디tert-부틸 아조디카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00225
단계 3 내지 5: 5-아미노-1-(1-벤질-3-(히드록시메틸)아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00226
목적 생성물을 화합물 38에 대한 절차 (단계 2 내지 4)와 유사한 절차를 사용하여 디-tert-부틸 1-(1-벤질-3-(메톡시카르보닐)아제티딘-3-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00227
단계 6: (3-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-벤질아제티딘-3-일)메틸 메탄술포네이트
Figure 112015102215281-pct00228
목적 생성물을 화합물 38에 대한 단계 5와 유사한 절차를 사용하여 5-아미노-1-(1-벤질-3-(히드록시메틸)아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00229
단계 7, 8: 1-벤질-6'-(4-페녹시페닐)-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-7'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00230
목적 생성물을 화합물 38에 대한 절차 (단계 6 및 7)와 유사한 절차를 사용하여 (3-(5-아미노-4-시아노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-벤질아제티딘-3-일)메틸 메탄술포네이트로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00231
화합물 45: 6'-(4-페녹시페닐)-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-7'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00232
목적 생성물을 화합물 39에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 44로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00233
화합물 46: 1-아크릴로일-6'-(4-페녹시페닐)-1',2'-디히드로스피로[아제티딘-3,3'-이미다조[1,2-b]피라졸]-7'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00234
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 45 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00235
실시예 20: 화합물 47-50의 합성
화합물 47: 2-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00236
단계 1: 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00237
H3PO4 (20 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (1.0 g, 3.6 mmol)의 용액을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EA (100 mL × 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 생성물 (850 mg, 77.5%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00238
단계 2: 2-(3-니트로페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00239
EtOH (2 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (29.4 mg, 0.1 mmol)와 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에탄온 (24.4 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 5 mg의 조 2-(3-니트로페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00240
단계 3: 2-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00241
10 mL의 MeOH 및 10 mL의 DCM 중 2-(3-니트로페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 (600 mg, 1.37 mmol)의 용액에 10% w/w Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 4시간 동안 H2 하에 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하고 H2O 중 0.1% TFA 중 30% 내지 90% CH3CN으로 용리시키면서 정제용-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켜 73 mg (13%)의 2-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00242
화합물 48: 2-(3-아크릴아미도페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00243
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 2-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00244
화합물 49: 3-(3-아미노페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[1,5-a]이미다졸-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00245
목적 화합물을 화합물 48의 단계 2에서의 또 다른 이성질체로서 분리하였다.
Figure 112015102215281-pct00246
화합물 50: 3-(3-아크릴아미도페닐)-6-(4-페녹시페닐)-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00247
목적 생성물을 화합물 8과 유사한 절차를 사용하여 화합물 49 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00248
실시예 21: 화합물 51 내지 60의 합성
화합물 51: 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00249
단계 1: tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00250
실온에서 30 mL의 DMF 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 25 mmol)의 용액에 TEA (7.7 mL, 55 mmol)에 이어서 TMSCl (3.5 mL, 27.6 mmol)을 첨가한 다음에, 혼합물을 밤새 75℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 냉 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)에 이어서 냉 헥산 (200 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 15 mL의 THF에 용해시키고 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 80 mL의 THF 중 NBS (4.47 g, 25 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 (200 mL)을 반응물에 이어서 200 mL의 헥산에 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻고 이를 용리액으로서 PE/EA (20/1 내지 8/1)를 사용하여 60 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 5.56 g (78%)의 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00251
단계 2: tert-부틸 3-시아노-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-7(8H)-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00252
80℃에서 50 mL의 DMF 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (1.5 g, 5.4 mmol)과 K2CO3 (2.24 g, 16.3 mmol)의 혼합물을 45분 동안 N2 하에 교반한 후에 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4.5 g, 16.3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 150 mL의 물과 150 mL의 EA를 첨가하였다. 수성 상을 추가로 EA (100 mL × 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻고 이를 용리액으로서 DCM/MeOH (400/1 내지 200/1)를 사용하여 15 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 850 mg (35%)의 tert-부틸 3-시아노-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-7(8H)-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00253
단계 3: 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00254
H3PO4 (H2O 중 85 중량%, 20 mL) 중 tert-부틸 3-시아노-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-7(8H)-카르복실레이트 (130 mg, 0.28 mmol)의 용액을, TLC 및 LCMS 분석에 의해 대부분의 출발 물질이 소모된 것으로 나타날 때까지, 1.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 고체 K2CO3로 pH = 9-10로 조정하였다. 현탁액을 EA (100 mL ×4)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻고 이를 H2O 중 0.1% TFA 중 10% 내지 90% CH3CN으로 용리시키면서 정제용-HPLC로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켜 15 mg (11%)의 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00255
화합물 52: 7-아크릴로일-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00256
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 51 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00257
화합물 53: 7-(3-클로로프로파노일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00258
7-아크릴로일-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 0.09 mmol)를 포화 HCl (기체) /디옥산 (50 mL)에 현탁시킨 다음에, 혼합물을 약 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 2 mL의 MeOH 및 2 mL의 물에 현탁시켰다. 유기 층을 경사시키고, 수성 층을 동결건조시켜 40 mg (90%)의 7-(3-클로로프로파노일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드를 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015102215281-pct00259
화합물 54 및 55: (E)-7-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 및 7-아세틸-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00260
50 mL의 DCM 중 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (147 mg, 0.88 mmol), HATU (611 mg, 1.6 mmol) 및 TEA (328 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 (300 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS 분석에 의해 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 반응물에 100 mL의 물과 50 mL의 DCM을 첨가하였다. 수성 상을 추가로 50 mL의 DCM으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고 이를 용리액으로서 DCM/MeOH (20/1 내지 10/1)를 사용하여 5 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 145 mg (37%)의 (E)-7-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드를 수득하고, 이를 동결건조에 의해 건조시켰다.
Figure 112015102215281-pct00261
7-아세틸-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드를 마지막 단계에서 일부의 HOAc 잔류물에 의해 부산물로서 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00262
화합물 56: 7-(2-시아노아세틸)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00263
목적 화합물을 화합물 54에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 및 2-시아노아세트산으로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00264
화합물 57: 7-(3-(디메틸아미노)프로파노일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00265
실온에서 5 mL의 MeOH 중 7-아크릴로일-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 (6 mg, 0.014 mmol)의 용액에 NaOMe (15 mg, 0.28 mmol)에 이어서 디메틸아민 히드로클로라이드 (12 mg, 014 mmol)를 첨가한 다음에, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H2O 중 0% 내지 60% CH3CN으로 용리시키면서 정제용-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켜 2.5 mg (35%)의 6-(3-(디메틸아미노)프로파노일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00266
화합물 58: 7-(부트-2-에노일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00267
목적 화합물을 화합물 54에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 및 부트-2-엔산으로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00268
화합물 59 및 60: (E)-7-(3-시아노알릴)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 및 (Z)-7-(3-시아노알릴)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00269
실온에서 10 mL의 아세톤 중 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.268 mmol)의 용액에 K2CO3 (140 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 2 mL의 아세톤 중 4-브로모부트-2-엔니트릴 (40 mg, 0.268 mmol)을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 EA (50 mL)와 물 (100 mL)에 분배하였다. 수성 상을 추가로 50 mL의 EA로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고 이를 정제용-TLC (DCM/MeOH = 15/1)에 의해 추가로 정제하여 7 mg (6%)의 (E)-7-(3-시아노알릴)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00270
4 mg (3.4%)의 (Z)-7-(3-시아노알릴)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[5',1':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00271
실시예 22: 화합물 61 내지 64의 합성
화합물 61: 2-(4-페녹시페닐)-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00272
단계 1: 3-브로모-4-히드라지닐피리딘
Figure 112015102215281-pct00273
디옥산 (100 mL) 중 3-브로모-4-클로로피리딘 (5 g, 0.026 mol)과 히드라진 수화물 (물 중 80%, 80 mL)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 300 mL의 EA와 300 mL의 수성 포화 NH4Cl에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻고 이를 30 mL의 냉 이소프로필 알콜에 현탁시키고 여과하였다. 수집된 고체를 공기 중에 건조시켜 4.2 g (87%)의 3-브로모-4-히드라지닐피리딘을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112015102215281-pct00274
단계 2: 5-아미노-1-(3-브로모피리딘-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00275
에탄올 (300 mL) 중 2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노니트릴 (7.3 g, 0.026 mol)과 3-브로모-4-히드라지닐피리딘 (4.2 g, 0.022 mol)의 혼합물을 밤새 N2 하에 환류로 교반하였다. 반응물을 실온으로 서서히 냉각하고 고체가 침전될 때까지 약 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 수집하고 헥산으로 세척하여 3.38 g (35%)의 5-아미노-1-(3-브로모피리딘-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 연황색 고체로서 얻었다.
Figure 112015102215281-pct00276
단계 3: 5-아미노-1-(3-브로모피리딘-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00277
목적 화합물을 화합물 51에 대한 실시예 3과 유사한 절차에 따라 5-아미노-1-(3-브로모피리딘-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00278
단계 4: 2-(4-페녹시페닐)-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00279
100 mL의 DMF 중 5-아미노-1-(3-브로모피리딘-4-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (3.96 g, 8.8 mmol), CuI (836 mg, 4.4 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (77 mg, 0.88 mmol), K3PO4 (5.59 g, 26.4 mmol)의 혼합물을, TLC에 의해 대부분의 출발 물질이 소모된 것으로 나타낼 때까지, 2시간 동안 N2 하에 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM/MeOH (20/1 내지 10/1)를 사용하여 30 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3.2 g (99%)의 2-(4-페녹시페닐)-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00280
화합물 62: 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00281
단계 1: 6-벤질-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00282
150 mL의 THF 중 2-(4-페녹시페닐)-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스-아미드 (2.46 g, 0.0067 mol)의 현탁액에 벤질 브로마이드 (1.14 g, 0.0067 mol)를 적가한 다음에, 혼합물을 밤새 65℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 150 mL의 MeOH에 현탁시키고, NaBH4 (10 g, 0.26 mol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물에 200 mL의 물에 이어서 200 mL의 DCM을 첨가하였다. 수성 상을 추가로 100 mL의 DCM으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻고 이를 용리액으로서 DCM/MeOH (200/1 내지 80/1)를 사용하여 10 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.786 g (26%)의 6-벤질-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드를 황갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00283
단계 2: 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00284
60 mL의 MeOH 중 6-벤질-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 (640 mg, 0.00138 mol)와 10% w/w Pd/C (700 mg)의 혼합물을 밤새 1 기압의 H2 하에 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS 분석에 의해 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축하여 397 mg (77%)의 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드를 얻었다.
Figure 112015102215281-pct00285
화합물 63: 6-아크릴로일-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00286
목적 화합물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00287
화합물 64: (E)-6-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00288
목적 화합물을 화합물 54에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-4H-피라졸로[1',5':1,2]이미다조[4,5-c]피리딘-3-카르복스아미드 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00289
실시예 23: 화합물 65-67의 합성
화합물 65: 7-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00290
단계 1: (2-브로모-5-니트로페닐)히드라진
Figure 112015102215281-pct00291
0℃에서 농 HCl (10 mL) 중 2-브로모-5-니트로아닐린 (1 g, 4.6 mmol)의 현탁액에 물 (1.5 mL) 중 NaNO2 (382 mg, 5.5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을, TLC 및 LCMS 분석에 의해 대부분의 2-브로모-5-니트로아닐린이 소모된 것으로 나타날 때까지, 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 농 HCl (3 mL) 중 SnCl2 (1.90 g, 10 mmol)를 서서히 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 0℃로 재-냉각하였다. 그 다음에, pH를 포화 수성 NaHCO3로 7-8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 얻고 이를 용리액으로서 PE/EA (20/1 내지 4/1)를 사용하여 10 g의 실리카겔 상에서 추가로 크로마토그래피하여 560 mg (51%)의 (2-브로모-5-니트로페닐)히드라진을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00292
단계 2: 5-아미노-1-(2-브로모-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00293
에탄올 (30 mL) 중 2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노니트릴 (392 mg, 1.42 mmol)의 용액에 (2-브로모-5-니트로페닐)히드라진 (300 mg, 1.29 mmol)을 한 번에 첨가한 다음에, 혼합물을 밤새 N2 하에 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 용리액으로서 PE/EA (10/1 내지 2/1)를 사용하여 5 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 128 mg (21%)의 5-아미노-1-(2-브로모-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00294
단계 3: 5-아미노-1-(2-브로모-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00295
아인산 (H2O 중 85 중량%, 10 mL) 중 5-아미노-1-(2-브로모-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (137 mg, 0.287 mmol)의 혼합물을, TLC 및 LCMS 분석에 의해 대부분의 출발 물질이 소모된 것으로 나타날 때까지, 1시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물 (40 mL)과 EA (40 mL)에 분배하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하였다. 그 다음에 수성 상을 EA (20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (149 mg)을 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112015102215281-pct00296
단계 4: 7-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00297
15 mL의 DMF 중 5-아미노-1-(2-브로모-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (149 mg, 0.3 mmol, 조), CuI (5.7 mg, 0.03 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (3 mg, 0.03 mmol), K3PO4 (64 mg, 0.3 mol)의 혼합물을, TLC 분석에 의해 대부분의 출발 물질이 소모된 것으로 나타날 때까지, 5시간 동안 N2 하에 60℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (200/1 내지 20/1)를 사용하여 5 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 62 mg (52%)의 7-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복스아미드를 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00298
화합물 66: 7-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00299
3 mL의 HOAc 중 7-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복스아미드 (9 mg, 0.022 mmol)의 용액에 아연 분말 (14 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을, TLC 및 LCMS 분석에 의해 대부분의 출발 물질이 소모된 것으로 나타날 때까지, 20분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 고체를 여과해 냈다. 여액을 농축하고, 10 mL의 EA에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물을 백색 고체 (4 mg, 50%)로서 얻었다.
Figure 112015102215281-pct00300
화합물 67: 7-아크릴아미도-2-(4-페녹시페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00301
0℃에서 10 mL의 DCM 중 7-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복스아미드 (45 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TEA (36 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 2 mL의 DCM 중 아크릴로일 클로라이드 (11 mg, 0.12 mmol)를 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을, TLC 및 LCMS 분석에 의해 대부분의 출발 물질이 소모된 것으로 나타날 때까지 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 물 (50 mL)과 DCM (20 mL)에 분배하고, 추가의 20 mL의 DCM으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 정제용-TLC (DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 4 mg (7.8%)의 7-아크릴아미도-2-(4-페녹시페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카르복스아미드를 회색 고체로서 얻었다.
Figure 112015102215281-pct00302
실시예 24: 화합물 68-69의 합성
화합물 68: 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00303
단계 1: (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄올
Figure 112015102215281-pct00304
CH3OH (10 mL) 중 2-플루오로-4-니트로벤즈알데히드 (1.0 g, 5.92 mmol)의 용액에 NaBH4 (814 mg, 22 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 100 mL의 EA와 100 mL의 염수에 분배하였다. 합해진 유기 층을 염수 (100 mL ×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 1.0 g의 (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄올 (99%)을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00305
단계 2: 2-(2-플루오로-4-니트로벤질옥시)-테트라히드로-2H-피란
Figure 112015102215281-pct00306
10 mL의 DCM 중 (2-플루오로-4-니트로페닐)메탄올 (755 mg, 4.42 mmol)의 용액에 TsOH (100 mg, 0.13 mmol) 및 DHP (408 mg, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 100 mL의 EA와 100 mL의 염수에 분배하였다. 합해진 유기 층을 염수 (100 mL ×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 (PE/EA로 용리) 900 mg (80%)의 2-(2-플루오로-4-니트로벤질옥시)-테트라히드로-2H-피란을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00307
단계 3: 5-아미노-1-(5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00308
DMF (3 mL) 및 CH3CN (5 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (27.6 mg, 0.1 mmol)의 용액에 2-(2-플루오로-4-니트로벤질옥시)-테트라히드로-2H-피란 (25.5 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3 (27.6 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 N2 하에 80℃에서 교반한 후, 혼합물을 농축하고 PE/EA로 재결정화하여 40 mg (80%)의 5-아미노-1-(5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00309
단계 4: 5-아미노-1-(2-(히드록시메틸)-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00310
10 mL의 CH3CN 중 5-아미노-1-(5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (690 mg, 1.3 mmol)의 용액에 염산 (3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하여 550 mg (95%)의 5-아미노-1-(2-(히드록시l메틸)-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 5-아미노-1-(2-포르밀-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00311
20 mL의 DCM 중 5-아미노-1-(2-(히드록시메틸)-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (550 mg, 1.24 mmol)의 용액에 MnO2 (500 mg, 5.75 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 400 mg (73%)의 5-아미노-1-(2-포르밀-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 8-니트로-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00312
5 mL의 CH3OH 및 5 mL의 DCM 중 5-아미노-1-(2-포르밀-5-니트로페닐)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (400 mg, 0.9 mmol)의 용액에 HOAc (1 방울)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 농축하고 PE/EA로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 240 mg (63%)의 8-니트로-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00313
단계 7: 8-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00314
10 mL의 EtOH 및 10 mL의 DCM 중 8-니트로-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (240 mg, 0.57 mmol)의 용액에 실온에서 NaBH4 (86 mg, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 10 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 농축하였다. 5 mL의 물을 첨가하고 여과하였다. 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (30 mL)로 세척하고 건조시켜 200 mg (83%)의 8-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00315
단계 8: 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드 및 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00316
30 mL의 CH3OH 및 30 mL의 DCM 중 8-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.47 mmol)의 용액에 10% w/w Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 130 mg (70%)의 조 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드 및 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00317
단계 9: 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00318
10 mL의 DCM 및 10 mL의 CH3OH 중 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드와 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드 (130 mg, 0.33 mmol)의 혼합물의 용액에 NaBH4 (277 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 여과하였다. 케이크를 물 (50 mL ×2)로 세척하여 60 mg (46%)의 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00319
화합물 69: 8-아크릴아미도-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00320
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 68 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00321
실시예 25: 화합물 70-72의 합성
화합물 70: 8-니트로-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00322
단계 1: 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)에탄올
Figure 112015102215281-pct00323
THF (50 mL) 중 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)아세트산 (2.0 g, 10 mmol)의 용액에 보란 디메틸 술피드 복합체 용액 (4.0 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃로 가온하고 약 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, CH3OH (20 mL)를 반응물에 서서히 첨가하고, 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 (200-300 메시, PE/EA = 2/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일 (1.6 g, 86.1%)로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00324
단계 2: 8-니트로-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00325
DMF (5.0 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.10 mmol)의 용액에 K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol)에 이어서 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)에탄올 (37 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)와 물 (15 mL)에 분배하고, 수성물을 에틸 아세테이트 (3 ×10 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 정제용-TLC (DCM/CH3OH = 20/1)에 의해 정제하여 생성물 약 5.0 mg (11.1%)을 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00326
화합물 71: 8-아미노-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00327
에탄올 (20 mL) 중 8-니트로-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 10% w/w Pd/C (20 mg)를 첨가하고, 반응물을 약 3시간 동안 H2 하에 실온에서 교반하였다. 여과하고 CH3OH (20 mL)로 세척하고, 여액을 감압 하에 농축하여, 잔류물을 정제용-TLC (DCM/CH3OH = 20/1)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (20 mg, 26.8%)로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00328
화합물 72: 8-아크릴아미도-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00329
목적 화합물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 화합물 71 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00330
실시예 26: 화합물 73-75의 합성
화합물 73: 8-니트로-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00331
단계 1: 메틸 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트
Figure 112015102215281-pct00332
CH3OH (20 mL) 중 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)아세트산 (1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 농 H2SO4 (0.50 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가온하고 약 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물 (20 mL)에 붓고 농축하여 CH3OH를 제거하였다. 수성물을 에틸 아세테이트 (2 ×20 mL)로 추출하고, 합해진 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 생성물 약 1.0 g (93.4%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00333
단계 2: 8-니트로-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00334
DMF (5 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.10 mmol)의 용액에 K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol) 및 메틸 2-(2-플루오로-5-니트로페닐)아세테이트 (21 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (10 mL)과 물 (10 mL)에 분배하고, 수성물을 DCM (2 ×10 mL)으로 추출하고, 합해진 유기 상을 포화 염화나트륨 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 정제용-TLC (DCM/CH3OH = 20/1)에 의해 정제하여 생성물 약 10 mg (21.9%)을 얻었다.
Figure 112015102215281-pct00335
화합물 74: 8-아미노-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00336
화합물 74를 화합물 71에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 8-니트로-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00337
화합물 75: 8-아크릴아미도-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00338
화합물 75를 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 8-아미노-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-5,6-디히드로-4H-벤조[f]피라졸로[1,5-a][1,3]디아제핀-3-카르복스아미드 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00339
실시예 27: 화합물 76-79의 합성
화합물 76: 7-니트로-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00340
DMF (10 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (220 mg, 0.75 mmol), 메틸 2-클로로-5-니트로벤조에이트 (160 mg, 0.75 mmol) 및 K2CO3 (155 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 물 (30 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 PE 중 10% 내지 50% EA로 용리시키면서 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 85 mg (27.3%)의 7-니트로-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00341
화합물 77: 7-아미노-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00342
화합물 77을 화합물 71에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 7-니트로-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00343
화합물 78: 7-아크릴아미도-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00344
화합물 78을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 7-아미노-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00345
화합물 79: 8-아미노-5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]퀴나졸린-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00346
목적 생성물을 화합물 76 및 77에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 메틸 2-클로로-4-니트로벤조에이트 및 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00347
실시예 28: 화합물 80-81의 합성
화합물 80: 5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00348
단계 1: tert-부틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00349
DCM (50 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (1.15 g, 5 mmol)과 DMAP (61 mg, 0.5 mmol)의 교반 혼합물에 DCC (1.14 g, 5.5 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (0.8 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 2 g (조)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112015102215281-pct00350
단계 2: tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00351
에탄올 (50 ml) 중 tert-부틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 5.63 mmol)의 용액을 20 h 동안 환류시킨 다음에, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.5 g (30%)의 tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트를 적색을 띤 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00352
단계 3: 5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00353
HOAc (20 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (412 mg, 1.4 mmol)와 tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트 (420 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3와 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 H2O 중 0.1% TFA 중 25% 내지 90% CH3CN으로 용리시키면서 정제용-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켜 5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (0.3 g, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00354
화합물 81: 5-옥소-2-(4-페녹시페닐)-7-(1-프로피오닐피페리딘-4-일)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00355
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 80 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다
Figure 112015102215281-pct00356
실시예 29: 화합물 82-83의 합성
화합물 82: 2-옥소-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00357
단계 1: 1'-벤질-2-옥소-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00358
MeOH (20 mL) 중 에틸 1-벤질-4-히드라지닐피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (350 mg, 1.0 mmol), 2-(메톡시(4-페녹시페닐)메틸렌)말로노니트릴 (276 mg, 1.0 mmol) 및 K2CO3 (414 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물 (280 mg, 58.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00359
단계 2: 1'-벤질-2-옥소-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00360
H3PO4 (15 mL) 중 1'-벤질-2-옥소-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르보니트릴 (200 mg, 0.42 mmol)의 용액을 2 h 동안 120℃로 가열하였다. 용액을 물 (10 mL)에 붓고 EA (10 mL ×3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (120 mg, 58.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00361
단계 3: 2-옥소-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00362
MeOH (10 mL) 중 1'-벤질-2-옥소-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드 (120 mg, 0.24 mmol)의 용액에 10% w/w Pd(OH)2/C (5 mg)를 첨가하고 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물 (280 mg, 58.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00363
화합물 83: 1'-아크릴로일-2-옥소-6-(4-페녹시페닐)-1,2-디히드로스피로[이미다조[1,2-b]피라졸-3,4'-피페리딘]-7-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00364
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 82 및 아크릴로일 클로라이드 화합물로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00365
실시예 30: 화합물 84-85의 합성
화합물 84: 6-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00366
단계 1: 6-니트로-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00367
HOAc (2 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (83 mg, 0.3 mmol)의 용액에 소듐 2-니트로-1,3-디옥소프로판-2-이드 (47 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA (25 mL)와 염수 (25 mL)에 분배하였다. 합해진 유기 층을 염수 (25 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 90 mg의 6-니트로-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (84%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00368
단계 2: 6-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00369
2 mL의 에탄올 및 2 mL의 DCM 중 6-니트로-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (90 mg, 0.25 mmol)의 용액에 실온에서 NaBH4 (19 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 5 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 50 mL의 DCM과 50 mL의 염수에 분배하였다. 합해진 유기 층을 염수 (50 mL × 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 50 mg의 6-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (55%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00370
단계 3: 6-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00371
30 mL의 메탄올 및 10 mL의 DCM 중 6-니트로-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (600 mg, 1.67 mmol)의 용액에 10% w/w Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 H2 하에 실온에서 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하고 PE/EA로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 200 mg (36%)의 6-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00372
단계 4: 6-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00373
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 6-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00374
화합물 85: 6-아크릴아미도-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00375
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 84 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00376
실시예 31: 화합물 86의 합성
화합물 86: 6-(아크릴아미도메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00377
단계 1: 에틸 3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00378
EtOH (10 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (276 mg, 1.0 mmol)의 용액에 에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (144 mg, 1.0 mmol) 및 HOAc (5 방울)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하였다. 케이크를 H2O (10 mL ×2)로 세척하고 건조시켜 250 mg (65%)의 에틸 3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00379
단계 2: 6-(히드록시메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00380
DCM (5 mL) 및 CH3OH (5 mL) 중 에틸 3-시아노-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트 (250 mg, 0.65 mmol)의 용액에 NaBH4 (250 mg, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 DCM/CH3OH (100 mL/5 mL)와 염수 (100 mL)에 분배하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 250 mg (100%)의 6-(히드록시메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00381
단계 3: 6-(히드록시메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00382
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 6-(히드록시메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00383
단계 4: 6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00384
THF (20 mL) 중 이소인돌린-1,3-디온 (74 mg, 0.5 mmol)의 용액에 PPh3 (393 mg, 1.5 mmol) 및 6-(히드록시메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (180 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. DIAD (253 mg, 1.25 mmol)를 0℃에서 적가하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 농축하고 DCM/CH3OH로 용리시키면서 5 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 200 mg (62%)의 6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00385
단계 5: 6-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00386
CH3OH (5 mL) 중 6-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.40 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (1 mL, 80%의 수용액)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 N2 하에 70℃에서 교반하고, 농축하고 DCM/CH3OH로 용리시키면서 5 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 63 mg (43%)의 6-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00387
단계 6: 6-(아크릴아미도메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00388
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 6-(아미노메틸)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00389
실시예 32: 화합물 87-88의 합성
화합물 87: 2'-(4-페녹시페닐)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[아제티딘-3,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00390
단계 1: 디에틸 1-벤질아제티딘-3,3-디카르복실레이트
Figure 112015102215281-pct00391
CH3CN (50 mL) 중 디에틸 2,2-비스(히드록시메틸)말로네이트 (4.4 g, 20 mmol)의 용액에 -20℃에서 Tf2O (7.1 mL, 11.85 g, 42 mmol)에 이어서 2 배치(batch)의 DIEA (6.45 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 후, 벤질아민 (3.21 g, 35 mmol)을 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 100 mL의 EA 및 100 mL의 염수를 첨가하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. PE/EA로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 4.8 g (82%)의 디에틸 1-벤질아제티딘-3,3-디카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00392
단계 2: (1-벤질아제티딘-3,3-디일)디메탄올
Figure 112015102215281-pct00393
CH3OH (10 mL) 중 디에틸 1-벤질아제티딘-3,3-디카르복실레이트 (4.8 g, 16.5 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.25 g, 33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 100 mL의 염수 및 200 mL의 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2.328 g (68%)의 (1-벤질아제티딘-3,3-디일)디메탄올을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00394
단계 3: (1-벤질아제티딘-3,3-디일)비스(메틸렌)디메탄술포네이트
Figure 112015102215281-pct00395
DCM (10 mL) 중 (1-벤질아제티딘-3,3-디일)디메탄올 (50 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TEA (222 mg, 2.2 mmoL) 및 MsCl (249 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 염수 (100 mL)와 EA (100 mL)에 분배하였다. 유기 층을 염수 (100 mL ×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 300 mg (83%)의 조 (1-벤질아제티딘-3,3-디일)비스(메틸렌)디메탄술포네이트를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00396
단계 4: 1-벤질-2'-(4-페녹시페닐)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[아제티딘-3,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00397
DMF (10 mL) 중 (1-벤질아제티딘-3,3-디일)비스(메틸렌)디메탄술포네이트 (300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (230 mg, 0.83 mmol) 및 K2CO3 (230 mg, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H2O (100 mL ×2)로 세척하고, 건조시키고 정제용-TLC (DCM/CH3OH = 10/1)에 의해 정제하여 30 mg (10%)의 목적 생성물을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00398
단계 5: 1-벤질-2'-(4-페녹시페닐)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[아제티딘-3,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00399
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 1-벤질-2'-(4-페녹시페닐)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[아제티딘-3,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00400
단계 6: 2'-(4-페녹시페닐)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[아제티딘-3,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00401
10 mL의 DCM 및 10 mL의 CH3OH 중 1-벤질-2'-(4-페녹시페닐)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[아제티딘-3,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 10% w/w Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 16시간 동안 H2 하에 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 H2O 중 0.1% TFA 중 25% 내지 90% CH3CN으로 용리시키면서 정제용-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 밤새 동결건조시켜 30 mg (19%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00402
화합물 88: 1-아크릴로일-2'-(4-페녹시페닐)-5',7'-디히드로-4'H-스피로[아제티딘-3,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00403
목적 생성물을 화합물 8에 대한 절차와 유사한 절차를 사용하여 화합물 87 및 아크릴로일 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00404
실시예 33: 화합물 89-90의 합성
화합물 89: 6-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00405
단계 1: 6-브로모-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00406
EtOH (5 mL) 중 5-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (28 mg, 0.1 mmol), 2-브로모말론알데히드 (15 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 여과하여 조 생성물 (20 mg, 62.9%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00407
단계 2: 6-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00408
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 6-브로모-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.28mmol), 2-아미노페닐보론산 (175 mg, 1.28 mmol), Cs2CO3 (623 mg, 1.92 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 N2 하에 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하고 용리액으로서 PE 중 50%의 EA를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 조 생성물 (320 mg, 59.1%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00409
단계 3: 6-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00410
MeOH (20 mL) 중 6-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카르보니트릴 (320 mg, 0.79 mmol)의 용액에 NaBH4 (86 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 실온에서 교반한 다음에 물 (50 mL)에 붓고 EA (50 mL × 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 생성물 (240 mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00411
단계 4: 6-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00412
목적 생성물을 화합물 68에 대한 단계 8과 유사한 절차를 사용하여 6-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00413
단계 5: 6-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00414
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 6-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00415
화합물 90: 6-(3-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00416
목적 생성물을 통상의 기술자가 인식하는 적절한 조건 하에 화합물 89에 대한 유사한 절차 (단계 2 내지 5)에 따라 6-브로모-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 및 3-아미노페닐보론산으로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00417
실시예 34: 화합물 91의 합성
화합물 91: 6-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00418
단계 1: 6-(3-히드록시페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00419
디옥산 (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 6-브로모-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 (782 mg, 2.0 mmol)의 용액에 3-히드록시페닐보론산 (276 mg, 2.0 mmol), Pd(PPh3)4 (240 mg, 0.2 mmol) 및 Na2CO3 (424 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 N2 하에 65℃에서 교반한 후, 혼합물을 농축하고 100 mL의 DCM, 10 mL의 CH3OH, 100 mL의 H2O를 첨가하였다. 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 DCM/CH3OH로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 500 mg (62%)의 6-(3-히드록시페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00420
단계 2: 6-(3-히드록시페닐)-2-(4-페녹시페닐)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴 및 6-(3-히드록시페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00421
목적 생성물을 화합물 89에 대한 단계 3과 유사한 절차를 사용하여 6-(3-히드록시페닐)-2-(4-페녹시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00422
단계 3: 6-(3-히드록시페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴
Figure 112015102215281-pct00423
목적 생성물을 화합물 89에 대한 단계 4와 유사한 절차를 사용하여 마지막 단계에서의 중간체로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00424
단계 4: 6-(3-히드록시페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00425
목적 생성물을 화합물 2에 대한 단계 2와 유사한 절차를 사용하여 6-(3-히드록시페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르보니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00426
단계 5: 6-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00427
목적 생성물을 화합물 9에 대한 단계 7과 유사한 절차를 사용하여 6-(3-히드록시페닐)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 및 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00428
화합물 178: N1-(2-(4-((E)-4-(4-((S)-3-카르바모일-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)-N5-(15-옥소-19-((3aR,4R,6aS)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00429
목적 화합물을 이하에 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure 112015102215281-pct00430
단계 1: (E)-4-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페라진-1-일)부트-2-엔산
Figure 112015102215281-pct00431
20 mL의 THF 중 (E)-4-브로모부트-2-엔산 (500 mg, 3.03 mmol), tert-부틸 (2-(피페라진-1-일)에틸)카르바메이트 (694 mg, 3.03 mmol) 및 Et3N (612 mg, 6.06 mmol)의 혼합물을 15 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112015102215281-pct00432
단계 2: (S)-2-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00433
MeOH/H2O= 3/1 (110 mL) 중 2-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (2.0 g, 4.8 mmol)의 용액을 50℃로 가온하고 모든 출발 물질이 용해될 때까지 약 20분 동안 교반한 다음에, 용액에 MeOH/H2O= 3/1 (10 mL) 중 L-DBTA (600 mg, 1.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 약 30분 동안 50℃에서 교반한 다음에, 40℃ (약 2 h)로 서서히 냉각하였다. 용액에 종정(crystal seed) (10 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 40℃에서 교반한 다음에, 주위 온도로 서서히 냉각하고 약 48 h 동안 교반하였다. 여과하고, 고체를 MeOH/H2O= 3/1 (5 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체 약 1.1 g (38% 수율, 93% ee 값)로서 수득하였다. 고체 (500 mg)를 THF/H2O= 1/1 (20 mL)의 용매에 첨가하고, 용액을 70℃로 가온하고 모든 고체가 용해될 때까지 약 1 h 동안 교반한 다음에, 40℃ (3 h)로 냉각하고 종정 (10 mg)을 첨가하고, 약 2 h 동안 교반한 후, 용액을 주위 온도로 서서히 냉각하고 약 48 h 동안 교반하였다. 여과하고, 고체를 물 (4 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체약 330 mg (65% 수율, >99.5% ee 값)으로서 그의 L-DBTA 염으로서 수득하였다. 이러한 L-DBTA 염의 적합한 단결정을 MeOH/H2O (1:1, v/v)에서 서서히 냉각함으로써 수득하였다. 유리 염기 중 키랄 탄소의 배위는 S로서 결정되었다. DBTA 염을 NaOH 수용액을 사용하고 DCM으로 추출함으로써 유리 염기로 전환시켰다.
키랄 분할에 대한 키랄 분석 조건은 이하에 나타냈다.
Figure 112015102215281-pct00434
단계 3: (S,E)-tert-부틸 (2-(4-(4-(4-(3-카르바모일-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트
Figure 112015102215281-pct00435
30 mL의 DMF 중 (S)-2-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.26 g, 3.03 mmol), (E)-4-(4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페라진-1-일)부트-2-엔산 (948.4 mg, 3.03 mmol), HATU (1.21 g, 3.18 mmol), DIEA (782 mg, 6.06 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 300 mL의 물에 붓고 EA (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (100 mL × 3)로 세척하고 농축하여 1.25 g (58%)의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00436
단계 4: (S,E)-7-(1-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00437
10 mL의 DCM 중 (S,E)-tert-부틸 (2-(4-(4-(4-(3-카르바모일-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)카르바메이트 (150 mg, 0.21 mmol)의 용액에 2 mL의 TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112015102215281-pct00438
화합물 178: N1-(2-(4-((E)-4-(4-((S)-3-카르바모일-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)피페라진-1-일)에틸)-N5-(15-옥소-19-((3aR,4R,6aS)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112015102215281-pct00439
5 mL의 DMF 중 (S,E)-7-(1-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)부트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (129 mg, 0.21 mmol, 조), N-비오티닐-NH-(PEG)2-COOH-DIEA (118 mg, 0.21 mmol), HATU (80 mg, 0.21 mmol), TEA (63.6 mg, 0.63 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 정제용-HPLC에 의해 정제하여 160 mg (60%)의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00440
화합물 181: (S)-7-(1-(2-시아노-3-시클로프로필아크릴로일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00441
MeOH (10 mL) 중 화합물 180 (60 mg, 0.124 mmol), 시클로프로판카르브알데히드 (43.4 mg, 0.62 mmol) 및 피페리딘 (52.7 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 15 h 동안 실온에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물에 EA (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 농축하고 DCM/MeOH (50/1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하여 30 mg (45%)의 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00442
화합물 182: (S)-7-(1-시아노피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112015102215281-pct00443
DCM (20 mL) 중 (S)-2-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (417 mg, 1 mmol)의 용액에 NaHCO3 (168 mg, 2 mmol) 및 물 (5 mL)에 이어서 BrCN (127 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 DCM (50 mL) 및 염수 (20 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 추가로 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축하고 정제용-TLC (DCM/MeOH, 50/1)에 의해 정제하여 330 mg (75%)의 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112015102215281-pct00444
상기 기재된 실시예의 방법과 실질적으로 유사한 방법에 의해 다양한 다른 화합물을 제조하였다. 이들 화합물 일부에 대한 특성화 데이터는 이하에 표 I에 요약되었고 LC/MS (관찰됨), 키랄 HPLC 및 1H NMR 데이터를 포함한다.
<표 I>
선택된 화합물의 특성화 데이터
Figure 112015102215281-pct00445
Figure 112015102215281-pct00446
Figure 112015102215281-pct00447
Figure 112015102215281-pct00448
Figure 112015102215281-pct00449
Figure 112015102215281-pct00450
Figure 112015102215281-pct00451
Figure 112015102215281-pct00452
Figure 112015102215281-pct00453
Figure 112015102215281-pct00454
Figure 112015102215281-pct00455
Figure 112015102215281-pct00456
Figure 112015102215281-pct00457
Figure 112015102215281-pct00458
Figure 112015102215281-pct00459
Figure 112015102215281-pct00460
Figure 112015102215281-pct00461
Figure 112015102215281-pct00462
Figure 112015102215281-pct00463
Figure 112015102215281-pct00464
Figure 112015102215281-pct00465
Figure 112015102215281-pct00466
Figure 112015102215281-pct00467
Figure 112015102215281-pct00468
Figure 112015102215281-pct00469
Figure 112015102215281-pct00470
Figure 112015102215281-pct00471
BTK 키나제 검정
본원에 개시된 화합물을 시간-분해된 형광 공명 에너지 전이 방법론을 기반으로 하는 검정에서 Btk 키나제 활성의 억제에 대해 시험하였다. 재조합 Btk를 50 mM 트리스(Tris) pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20 nM SEB, 0.1% BSA, 0.005% 트윈-20을 함유하는 검정 완충제 중에서 1시간 동안 실온에서 본원에 개시된 화합물로 예비-인큐베이션하였다. ATP (ATP Km의 농도에서) 및 펩티드 기질 (비오틴-AVLESEEELYSSARQ-NH2)의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 1 h 동안 실온에서 인큐베이션 후, 50 mM HEPES pH 7.0, 800 mM KF, 20 mM EDTA, 0.1% BSA, Eu 크립테이트-접합된 p-Tyr66 항체 및 스트렙타비딘-표지 XL665를 함유하는 동등 부피의 정지액(stop solution)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 플레이트를 1시간 동안 실온에서 추가로 인큐베이션한 다음에, TR-FRET 신호 (ex 337 nm, em 620 nm/665 nm)를 BMG PHERAstar FS 기기 상에서 판독하였다. 증가 농도의 화합물의 존재 하에 잔존 효소 활성을 665 nm에서의 형광성에 대한 615 nm에서의 형광성의 비를 기준으로 계산하였다. 각각의 화합물에 대한 IC50은 데이터를 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어에 의해 4-파라미터 로지스틱 방정식에 대해 적합화함으로써 유래하였다.
BTKpY223 세포 검정
Btk pY223 세포 검정은 Tyr223에서 인산화 Btk의 내인성 수준을 결정하고자 하는 HTRF 기반 검정이다. 인산화 Tyr223는 Btk의 완전 활성화에 필수적이다. 라모스(Ramos) 세포 (CRL-1596, ATCC)에서 Btk pY223 검정 키트 (63IDC000, 시스비오(Cisbio))를 사용하여 검정을 수행하였다
간단히 설명하면, 라모스 세포를 2시간 동안 0.5% FBS-함유 RPMI1640에서 혈청을 고갈(starvation)시켰다. 고갈 후, 세포를 1시간 동안 CO2 인큐베이터에서 다양한 농도에서 검출될 화합물로 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 1 mM 퍼바나데이트 (PV) 또는 Na3VO4 (OV)로 20분 동안 자극하였다. 그 다음에, 세포를 스핀 다운시키고 10분 동안 실온에서 1x 용해 완충제 (키트에 공급된 4x 용해 완충제)로 용해시켰다. 인큐베이션 동안, 항-Btk-d2 및 항-pBtk-K를 검출 완충제 (키트에 공급됨)에 희석함으로써 1x 항체를 제조하였다. 2 ul/웰의 1 x 항체 혼합물을 옵티플레이트(OptiPlate)-384 검정 플레이트 (6005620, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))로 분배하였다. 그 후, 18 ul의 세포 용해물을 항체 용액으로 미리-로딩된 검정 플레이트에 옮겼다. 약하게 혼합하고 잠시 스피닝한 후, 플레이트를 봉쇄하고 18시간 동안 실온에서 어두운 상태로 유지하였다. 호환성 HTRF 판독기 (PHERAstar FS, BMG) 상에서 2개의 상이한 파장 (665 nm 및 620 nm)에서 형광 발광을 측정하였다. 665 nm 및 620nm에서의 신호 강도 사이의 비의 억제를 기준으로 화합물의 효능을 계산하였다. S자형 용량-반응 함수를 사용하여 그래프패드 프리즘 소프트웨를 이용하여 IC50 값을 계산하였다.
본원에 개시된 바와 같은 대표적 화합물이 시험되었고 Tyr-223에서 Btk 및 Btk의 자기인산화를 억제하고 IC50 값은 나노몰이하(subnanomolar) 내지 10 마이크로몰의 범위에 이르는 것으로 밝혀졌다.
<표 II>
대표적 화합물에 대한 검정 데이터
Figure 112015102215281-pct00472
Figure 112015102215281-pct00473
Figure 112015102215281-pct00474
Figure 112015102215281-pct00475
Figure 112015102215281-pct00476
Figure 112015102215281-pct00477
Figure 112015102215281-pct00478
n.d.: 데이터 없음.
<표 III>
Figure 112015102215281-pct00479
Figure 112015102215281-pct00480
Figure 112015102215281-pct00481
Figure 112015102215281-pct00482
Figure 112015102215281-pct00483
Figure 112015102215281-pct00484
Figure 112015102215281-pct00485

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112017088836476-pct00486

    상기 식에서,
    A는 N, S 또는 O의 0-3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;
    각각의 W는 독립적으로 -(CH2)- 또는 -C(O)-이고;
    L은 결합, CH2 또는 O이고;
    S/D는 단일 또는 이중 결합이고, 이중 결합인 경우에, R5 및 R7은 부재하고;
    m은 0 또는 1-4의 정수이고;
    n은 0 또는 1-4의 정수이고, n이 1 초과인 경우에, 각각의 R2는 상이할 수 있고;
    p는 0 또는 1-2의 정수이고, p가 0인 경우에, m은 0이 아니고, p가 1 초과인 경우에, 각각의 R6 및 각각의 R7은 상이할 수 있고;
    R1, R4, R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알키닐, -CN, -NR13R14, -OR13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -C(=NR13)NR14R15, -NR13COR14, -NR13CONR14R15, -NR13CO2R14, -SO2R13, -NR13SO2NR14R15, 또는 -NR13SO2R14이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환되고, 여기서 (R4와 R5) 또는 (R4와 R6) 또는 (R6과 R7) 또는 (p가 2인 경우에 R6과 R6)은 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고;
    R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 (R13과 R14) 또는 (R14와 R15) 또는 이들 둘 다는 이들이 부착된 원자(들)와 함께 각각, 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고;
    R16은 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 옥소, -CN, -OR', -NR'R", -COR', -CO2R', -CONR'R", -C(=NR')NR"R"', -NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -SO2R', -SO2아릴, -NR'SO2NR"R"', 또는 -NR'SO2R"이고, 여기서 R', R", 및 R"'는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이고, 여기서 (R'와 R") 또는 (R"와 R"') 또는 이들 둘 다는 이들이 부착된 원자와 함께, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 실시양태 중 하나 이상을 포함하는 화합물:
    (a) S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재함;
    (b) R1이 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환됨;
    (c) p가 1이고 m이 0, 1 또는 2임;
    (d) A가 페닐임;
    (e) 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시임;
    (f) R4 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성함;
    (g) R4 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께, 하기 화학식:
    Figure 112017088836476-pct00487
    의 고리를 형성하고, 여기서 Q는 -CH2-이고; J는 -CH2-이고; d 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1-4의 정수임;
    (h) S/D가 단일 결합임; 및
    (i) p가 0이고 R6 및 R7이 부재함.
  3. 제1항에 있어서,
    (i) S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재하고; R1이 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환되고; R16이 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이거나; 또는
    (ii) S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재하고; p가 1이고 m이 0, 1 또는 2이거나; 또는
    (iii) S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재하고; p가 1이고 m이 0, 1 또는 2이고; A가 페닐이고; 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이거나; 또는
    (iv) S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재하고; R4 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성하거나; 또는
    (v) S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재하고; R4 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성하고; A가 페닐이고; 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이거나; 또는
    (vi) S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재하고; R4 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성하고; p가 1이고 m이 0, 1 또는 2이고; A가 페닐이고; 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이고; R4 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께 하기 화학식:
    Figure 112017088836476-pct00488
    의 고리를 형성하고, 여기서 Q가 -CH2-이고; J가 -CH2-이고; d 및 b가 각각 독립적으로 0 또는 1-4의 정수이거나; 또는
    (vii) S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재하고; R4 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환된 시클로알킬, 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리로부터 선택된 고리를 형성하고; p가 1이고 m이 0, 1 또는 2이고; A가 페닐이고; 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이고; R4 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께 하기 화학식:
    Figure 112017088836476-pct00489
    의 고리를 형성하고, 여기서 Q가 -CH2-이고; J가 -CH2-이고; d 및 b가 각각 독립적으로 0 또는 1-4의 정수이고; R1이 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환되거나; 또는
    (viii) S/D가 단일 결합이고; p가 1이고 m이 0, 1 또는 2이고; A가 페닐이고; 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이거나; 또는
    (ix) S/D가 단일 결합이고; p가 1이고 m이 0, 1 또는 2이고; A가 페닐이고; 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이고, R1이 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환되고; R16은 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이거나; 또는
    (x) S/D가 단일 결합이고; p가 0이고 R6 및 R7이 부재하고; A가 페닐이고; 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이거나; 또는
    (xi) S/D가 단일 결합이고; p가 0이고 R6 및 R7이 부재하고; A가 페닐이고; 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1-C8 알킬, 또는 C1-C8 알콕시이고, R1이 H, 할로겐, 알콕시, 헤테로알킬, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 포화 또는 불포화 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 및 포화 또는 불포화 헤테로시클릴은 비치환되거나 1개 이상의 치환기 R16으로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재하고; p가 1이고 m이 0, 1 또는 2이고; A가 페닐이거나;
    S/D가 이중 결합이고 R5 및 R7이 부재하고; p가 1이고 m이 0, 1 또는 2이고; A가 페닐이고; R4 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께, 하기 화학식:
    Figure 112017021639609-pct00490
    의 고리를 형성하고, 여기서 Q가 -CH2-이고; J가 -CH2-이고; d 및 b가 각각 독립적으로 0 또는 1-4의 정수이거나;
    S/D가 단일 결합이고; p가 1이고 m이 0, 1 또는 2이고; A가 페닐이거나; 또는
    S/D가 단일 결합이고; p가 0이고 R6 및 R7이 부재하고; A가 페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    A가 페닐이고; W가 -(CH2)-이고; L이 O이고; S/D가 단일 결합이고; m이 1이고; n이 0이고; p가 1이고; R1이 페닐이고; R2가 부재하고; R5가 H이고; R6 및 R7이 H이며; 하기 조합 구조:
    Figure 112015102215281-pct00491
    를 산출하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4가 N-함유 C1-C8 알킬, N-함유 C3-C8 시클로알킬 또는 페닐인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R4가 메틸아민, 아닐린, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 아자시클로헵테닐이며, 이들 각각은 벤질, 아실, 아크릴로일 및 프로피올릴로부터 선택된 모이어티로 N-치환된 것인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R4가 하기 구조로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112015102215281-pct00492
  9. 제5항에 있어서, R4가 1-아크릴로일피페리딘-4-일인 화학식:
    Figure 112017021639609-pct00493
    (화합물 27)의 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R4가 1-아크릴로일피페리딘-4-일인 구조:
    Figure 112017021639609-pct00494
    (화합물 27)의 거울상 입체이성질체 S인 화합물.
  11. 제5항에 있어서, R4가 1-아크릴로일피페리딘-4-일인 구조:
    Figure 112017021639609-pct00495
    (화합물 27)의 거울상 입체이성질체 R인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, R4가 1-(부트-2-이노일)피페리딘-4-일인 화학식:
    Figure 112017021639609-pct00496
    (화합물 176)의 화합물.
  13. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017088836476-pct00519

    Figure 112017088836476-pct00498

    Figure 112017088836476-pct00499

    Figure 112017088836476-pct00500

    Figure 112017088836476-pct00501

    Figure 112017088836476-pct00502

    Figure 112017088836476-pct00503
  14. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017088836476-pct00504

    Figure 112017088836476-pct00505

    Figure 112017088836476-pct00506

    Figure 112017088836476-pct00507

    Figure 112017088836476-pct00508

    Figure 112017088836476-pct00509

    Figure 112017088836476-pct00510

    Figure 112017088836476-pct00511
  15. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 그의 입체이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017088836476-pct00512

    Figure 112017088836476-pct00513

    Figure 112017088836476-pct00514

    Figure 112017088836476-pct00515

    Figure 112017088836476-pct00516

    Figure 112017088836476-pct00517

    Figure 112017088836476-pct00518
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Btk 키나제 검정에서 10 uM 이하의 IC50에 상응하는 Btk-억제 활성을 갖는 화합물.
  17. 단위 투여 형태의 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 바람직하지 않은 Btk 활성과 연관된 질환의 치료를 위한 제약 조성물이며, 여기서 질환은 자가면역 질환 또는 암인 것인, 제약 조성물.
  18. 치료 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 및 자가면역 질환, 염증성 질환 및 암 중 하나 이상에 대해 치료 활성인 다른 작용제를 포함하는, 바람직하지 않은 Btk 활성과 연관된 질환의 치료를 위한 조합물이며, 여기서 상기 바람직하지 않은 Btk 활성과 연관된 질환은 자가면역 질환 또는 암인 것인 조합물.
  19. 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 N-옥시드를 포함하는, 바람직하지 않은 Btk 활성과 연관된 질환의 치료를 위한 제약 조성물이며, 여기서 질환은 자가면역 질환 또는 암인 것인, 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 질환이, 만성 림프구성 림프종, 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택된 B-세포 증식성 장애인 것인, 제약 조성물.
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