CN103374001B - 咪唑并三嗪类mTOR抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的咪唑并三嗪类mTOR抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中R¹、R²、Cy¹、Cy²如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

Description

咪唑并三嗪类mTOR抑制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及咪唑并三嗪类mTOR抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

背景技术

肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖而形成的新生物。肿瘤细胞失去正常生长调节功能，具有自主或相对自主生长能力，当致瘤因子停止后仍能继续生长，大量消耗人体的营养物质。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，并释放出多种毒素，导致人体销售、贫血、脏器功能受损至死亡。

肿瘤治疗的方法，主要包含三个方面：药物治疗、手术治疗和放射治疗。由于手术治疗、放射治疗难以彻底根除肿瘤，而且对中晚期肿瘤病人作用不明显，因此药物治疗在肿瘤治疗中的地位越来越明显。传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常导致严重的副作用，靶向药物以癌细胞作为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应率，例如使晚期大肠癌的中位生存时间增加66.7％，晚期乳腺癌的治疗有效率提高71.3％。

由于各制药公司对靶向类抗肿瘤药的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已经成为了全球抗肿瘤药物市场中增长最快的单元。PI3K/AKT通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞增殖，活化，放大信号。

生长因子对PI3K/AKT信号途径的促有丝***的激活最终产生关键的细胞周期和生长控制调节因子mTOR，mTOR是一种细胞信号转导蛋白，它调节肿瘤细胞对养分和生长因子的反应，并通过对血管内皮生长因子的作用，控制肿瘤的血液供给。mTOR抑制剂会使癌细胞饥饿，并且通过抑制mTOR的作用使肿瘤体积缩小。

已知的mTOR抑制剂雷帕霉素能有效的抑制多种组织类型如平滑肌细胞、T细胞以及各种肿瘤类型细胞的增殖或生长，但是由于雷帕霉素等mTOR大环内酯类抑制剂，分子量大，溶解度及稳定性较差，所以需要研发溶解度和稳定性较好的mTOR小分子抑制剂，选择有效性和安全性较好的化合物，用于癌症的治疗。

发明内容

本发明提供一种咪唑并三嗪类mTOR抑制剂。

本发明的技术方案如下：

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

其中

R¹为-NH₂、-NR^dR^e或-OR^d，R^d为氢或C_1-6烷基，R^e为C_1-6烷基；

当R¹为-NH₂时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的6-14元芳基并3-8元环烷基；

当R¹为-NR^dR^e或-OR^d时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的6-14元芳基，3-14元杂环基，3-14元环烷基，6-14元芳基并3-8元杂环基，6-14元芳基并3-8元环烷基；

R²为氢，C_1-6烷基或-NR^aR^b；

Cy²为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的6-14元芳基，3-14元杂环基，3-14元环烷基；

R³为氢，卤素，-CF₃，-OCF₃，-OR^c，-NR^aR^b，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-CONR^aR^b，-NO₂，-CN，-SO₂R^a，-SONR^aR^b，-NR^aC(O)R^a，-NR^aC(O)OR^a，-NR^aSO₂R^a，-C(S)OR^a，-C(O)SR^a，-OC(O)NR^aR^b，-OC(O)SR^a，-SC(O)NR^aR^b，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_2-6烯基，C_1-6烷氧基C_2-6炔基，C_1-6烷硫基C_1-6烷基，C_1-6烷硫基C_2-6烯基，C_1-6烷硫基C_2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基C_1-6烷基，3-8元环烷基C_2-6烯基，3-8元环烷基C_2-6炔基，3-8元杂环基，3-8元杂环基C_1-6烷基，3-8元杂环基C_2-6烯基或3-8元杂环基C_2-6炔基；

R^a，R^b分别独立的为氢或C_1-6烷基；

R^c为氢，C_1-6烷基，3-8元环烷基，3-8元杂环基或6-8元芳基。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选技术方案为：

其中

R¹为-NH₂、-NR^dR^e或-OR^d，R^d为氢或C_1-6烷基，R^e为C_1-6烷基；

当R¹为-NH₂时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的6-8元芳基并3-8元环烷基；

当R¹为-NR^dR^e或-OR^d时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的6-8元芳基，3-8元杂环基，3-8元环烷基，6-8元芳基并3-8元杂环基，6-8元芳基并3-8元环烷基；

R²为氢，C_1-6烷基或-NR^aR^b；

Cy²为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的6-8元芳基，3-10元杂环基或3-10元环烷基；

R³为氢，卤素，-CF₃，-OCF₃，-OR^c，-NR^aR^b，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-CONR^aR^b，-NO₂，-CN，-SO₂R^a，-SO₂NR^aR^b，-NR^aC(O)R^a，-NR^aC(O)OR^a，-NR^aSO₂R^a，-C(S)OR^a，-C(O)SR^a，-OC(O)NR^aR^b，-OC(O)SR^a，-SC(O)NR^aR^b，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，C_1-6烷氧基C_2-6烯基，C_1-6烷氧基C_2-6炔基，C_1-6烷硫基C_1-6烷基，C_1-6烷硫基C_2-6烯基，C_1-6烷硫基C_2-6炔基，3-8元环烷基，3-8元环烷基C_1-6烷基，3-8元环烷基C_2-6烯基，3-8元环烷基C_2-6炔基，3-8元杂环基，3-8元杂环基C_1-6烷基，3-8元杂环基C_2-6烯基或3-8元杂环基C_2-6炔基；

R^a，R^b分别独立的为氢或C_1-6烷基；

R^c为氢，C_1-6烷基，3-8元环烷基，3-8元杂环基或6-8元芳基。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选技术方案为：

其中

R¹为-NH₂、-NR^dR^e或-OR^d，R^d为氢或C_1-6烷基，R^e为C_1-4烷基；

当R¹为-NH₂时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯并3-8元环烷基；

当R¹为-NR^dR^e或-OR^d时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯基，3-8元杂环基，3-8元环烷基，苯基并3-8元杂环基，苯基并3-8元环烷基；

R²为氢，C_1-6烷基或-NR^aR^b；

R²为氢，C_1-6烷基或-NR^aR^b；

Cy²为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯基，3-8元杂环基，3-8元环烷基；

R³为氢，卤素，-CF₃，-OCF₃，-OR^c，-NR^aR^b，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-CONR^aR^b，-NO₂，-CN，-SO₂R^a，-SO₂NR^aR^b，-NR^aC(O)R^a，-NR^aC(O)OR^a，-NR^aSO₂R^a，-C(S)OR^a，-C(O)SR^a，-OC(O)NR^aR^b，-OC(O)SR^a，-SC(O)NR^aR^b，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基C_1-6烷基，3-8元饱和环烷基，3-8元饱和环烷基C_1-6烷基，3-8元饱和环烷基C_2-6炔基，3-8元杂环基或3-8元杂环基C_1-6烷基；

R^a，R^b分别独立的为氢或C_1-4烷基；

R^c为氢，C_1-6烷基，3-8元饱和环烷基，3-8元杂环基或苯基。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选技术方案为：

其中

R¹为-NH₂、-NR^dR^e或-OR^d，R^d为氢或C_1-6烷基，R^e为C_1-4烷基；

当R¹为-NH₂时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯并3-8元环烷基；

当R¹为-NR^dR^e或-OR^d时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯基并3-8元杂环基，苯基并3-8元环烷基；

R²为氢，C_1-4烷基或-NR^aR^b；

Cy²为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯基，5-6元杂环基，5-6元环烷基；

R³为氢，卤素，-CF₃，-OCF₃，-OR^c，-NR^aR^b，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-CONR^aR^b，-NO₂，-CN，-SO₂R^a，-SO₂NR^aR^b，-NR^aC(O)R^a，-NR^aC(O)OR^a，-NR^aSO₂R^a，-C(S)OR^a，-C(O)SR^a，-OC(O)NR^aR^b，-OC(O)SR^a，-SC(O)NR^aR^b，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，3-8元饱和环烷基，3-8元饱和环烷基C_1-4烷基，5-6元杂环基或5-6元杂环基C_1-4烷基；

R^a，R^b分别独立的为氢或C_1-4烷基；

R^c为氢，C_1-6烷基，3-8元饱和环烷基，5-6元杂环基或苯基。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选技术方案为：

其中

R¹为-NH₂、-NR^dR^e或-OR^d，R^d为氢或C_1-6烷基，R^e为C_1-4烷基；

当R¹为-NH₂时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯并5-6元环烷基；

当R¹为-NR^dR^e或-OR^d时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯基并5-6元杂环基，苯基并5-6元环烷基；

R²为氢或C_1-4烷基；

Cy²为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的5-6元环烷基；

R³为氢，卤素，-CF₃，-OCF₃，-OR^c，-NR^aR^b，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-CONR^aR^b，-NO₂，-CN，-SO₂R^a，-SO₂NR^aR^b，-NR^aC(O)R^a，-NR^aC(O)OR^a，-NR^aSO₂R^a，-C(S)OR^a，-C(O)SR^a，-OC(O)NR^aR^b，-OC(O)SR^a，-SC(O)NR^aR^b，C_1-4烷基，3-8元饱和环烷基或3-8元杂环基；

R^a，R^b分别独立的为氢或C_1-4烷基；

R^c为氢，C_1-4烷基，3-8元饱和环烷基或5-6元杂环基。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选技术方案为：

其中

R¹为-NH₂、-NR^dR^e或-OR^d，R^d为氢或C_1-6烷基，R^e为C_1-4烷基；

当R¹为-NH₂时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯并5-6元环烷基；

当R¹为-NR^dR^e或-OR^d时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的苯基并5-6元不饱和杂环基，苯基并5-6元环烷基；

R²为氢或C_1-4烷基；

Cy²为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的5-6元环烷基；

R³为氢，卤素，-CF₃，-OCF₃，-OR^c，-NR^aR^b，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-CONR^aR^b，-NO₂，-CN，-SO₂R^a，-SO₂NR^aR^b，-NR^aC(O)R^a，C_1-4烷基，5-6元饱和环烷基或5-6元杂环基；

R^a，R^b分别独立的为氢或C_1-4烷基；

R^c为氢，C_1-4烷基或5-6元饱和杂环基。

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物的优选技术方案为：

其中

R¹为-NR^aR^b或-OR^a；

R¹为-NH₂、-NR^dR^e或-OR^d，R^d为氢或C_1-6烷基，R^e为C_1-4烷基；

当R¹为-NH₂时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的

当R¹为-NR^dR^e或-OR^d时，Cy¹为未被取代或被1-3个相同或不同的R³取代的

R²为氢，甲基或乙基；

Cy²为未被取代或被1个R³取代的环戊烷基，环己烷基；

R³为氢，卤素，甲基，乙基，-CF₃，-OR^c，-NR^aR^b，-CO₂H或-CONR^aR^b；

R^a，R^b分别独立的为氢，甲基或乙基；

R^c为氢，甲基，乙基或四氢呋喃基。

本发明的部分化合物：

本发明所述的“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述的“C_1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯、1，3-戊二烯、1，4-戊二烯、1，4-己二烯、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基等。

本发明所述的“C_2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为3-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基 -2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。

本发明所述的“C_1-6烷氧基”指“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。术语“C_1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷硫基”指“C_1-6烷基”通过硫原子与其他结构相连接的基团，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基等。术语“C_1-4烷硫基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“C_1-6烷氧基C_1-6烷基”、“C_1-6烷硫基C_1-6烷基”是指前文所述的C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基取代前文所述的C_1-6烷基所形成的基团。

本发明所述的“C_1-6烷氧基C_2-6烯基”、“C_1-6烷硫基C_2-6烯基”是指前文所述的C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基取代前文所述的C_2-6烯基所形成的基团。

本发明所述的“C_1-6烷氧基C_2-6炔基”、“C_1-6烷硫基C_2-6炔基”是指前文所述的C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基取代前文所述的C_2-6炔基所形成的基团。

本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，包括3-8元环烷基和6-14元环烷基。

3-8元环烷基，是指含有3-8个环原子的单环环烷基，包括3-8元饱和环烷基和3-8元部分饱和环烷基。3-8元饱和环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、环辛烯基、1，5-环辛二烯基等。本发明所述的“5-6元环烷基”是指含有5-6个环原子的单环环烷基，包括5-6元饱和环烷基和5-6元部分饱和环烷基。

6-14元环烷基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的稠环基团，包括6-14元饱和环烷基和6-14元部分饱和环烷基。6-14元饱和环烷基，是指所有的环均为为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[2.2.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和环烷基，是指至少一个环为部分饱和的碳 环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1，2，3，3a-四氢并环戊二烯基、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚基、1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢化萘基、1，2，4a，5，6，8a-六氢化萘基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氢菲基等。

本发明所述的“6-14元芳基”是指含有6-14个碳原子的环状芳香基团，包括6-8元芳基和8-14元芳基。

6-8元芳基是指含有6-8个碳原子的不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。

8-14元芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的稠环基团，包括8-14元全部不饱和芳基，例如萘、菲等，还包括8-14元部分饱和芳基，例如苯并3-8元饱和环烷基、苯并3-8元部分饱和环烷基，具体实例如2，3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。

本发明所述的“3-14元杂环基”，是指含有3-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)的环状基团，包括3-8元杂环基、6-14元杂环基。

3-8元杂环基，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3-8元不饱和杂环基、3-8元部分饱和杂环基、3-8元饱和杂环基。3-8元不饱和杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧杂环己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和杂环基，是指含有双键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2，5-二氢噻吩基、4，5-二氢吡唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基等。3-8元饱和杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。本发明所述的“5-6元杂环基”是指含有5-6个环原子的单环杂环基，包括5-6元不饱和杂环基、5-6元部分饱和杂环基、5-6元饱和杂环基。

6-14元杂环基，是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，包括6-14元不饱和杂环基、6-14元部分饱和杂环基、6-14元饱和杂环基。

6-14元不饱和杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和杂环基形成的结构，3-8元不饱和杂环基并3-8元不饱和杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑 基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。

6-14元部分饱和杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和杂环基形成的结构，3-8元部分饱和杂环基并3-8元部分饱和杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1，3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯基等。

6-14元饱和杂环基，是指全部的环均为饱和环的稠环结构，如3-8元饱和杂环基并3-8元饱和杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基等。

本发明所述的“3-14元环烷基”、“6-14元芳基”、“3-14元杂环基”还可以被氧代或者硫代，所述的氧代是指环上的一个或多个原子被-C(O)-替换，例如2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、2H-吡喃-2-酮基等。所述的硫代是指环上的一个或多个原子被-C(S)-替换。

本发明所述的“3-8元环烷基C_1-6烷基”、“3-8元环烷基C_2-6烯基”、“3-8元环烷基C_2-6炔基”，是指前文所述的3-8元环烷基取代前文所述的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基所形成的基团。

6-14元芳基并3-8元环烷基、6-14元芳基并3-8元杂环基、6-8元芳基并3-8元环烷基、6-8元芳基并3-8元杂环基，苯基并3-8元杂环基，苯基并3-8元环烷基、苯基并5-6元杂环基，苯基并5-6元环烷基、苯基并5-6元不饱和杂环基中的“并”，是指两个或两个以上环共用两个相邻的原子形成的稠环结构。

本发明要求保护式(I)化合物的制备方法，式(I)化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。

将原料1、原料2与合适的试剂，在合适的条件下反应得到式(I)化合物。上反应方程式中的R¹、R²、Cy¹、Cy²如前文所定义，X代表氯、溴、碘等。必要时，可对需要保护的官能团进行保护，此后通过常规方法脱去保护基团；必要时，可根据化合物的性质，对反应溶剂进行适当的替换；必要时，根据化合物的性质，增加某些化合物的制备，例如原料1的制备。

本发明式(I)化合物的“药学上可接受的盐”，是指当式(I)化合物为阴离子或者具有可以成为阴离子的官能团(例如，-COOH)，可以与适当的无机阳离子或者有机阳离子形成盐； 当式(I)化合物为阳离子或者具有可以成为阳离子的官能团(例如，-NH₂)，可以与适当的无机阴离子或者有机阳离子形成盐。

本发明式(I)化合物的“立体异构体”，是指当式(I)化合物存在其他不对称碳原子，碳碳双键等时，其产生的所有对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明中。

本发明要求保护式(I)化合物的“氘代物”，当化合物中的氢原子被其同位素氘(符号为D)部分或者全部替换时，所产生的物质也属于本发明的范畴。

本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，可以与一种或多种药用载体制成药学上可接受的药物制剂，以口服、肠胃外等方式施用于需要这种治疗的患者。口服给药时，可以与常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂等制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。

本发明还提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

所述的增殖性疾病例如：

(1)癌，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾上腺癌、***癌、胃癌、***癌、***、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等；

(2)淋巴造血***瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤等；

(3)髓造血***瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病；

(4)间质来源的瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；

(5)其他肿瘤，包括黑色素瘤、***瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。

实验例1本发明化合物的体外细胞学抑制活性

供试品对照药OSI-027， 参照WO2007061737制备；

本发明化合物，自制，其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例；

实验方法

1.试剂和化合物配制配置PBS，XTT检测工作液，紫杉醇储液及梯度稀释溶液，测试化合物储液及梯度稀释溶液；

2.细胞培养细胞复苏，传代，冻存；

3.细胞铺板制备细胞悬液，将细胞悬液加入96孔板每孔100μl，37℃，5％CO₂细胞 培养箱中培养过夜；

4.药物处理将药物加入细胞培养板中，放入CO₂细胞培养箱中培养72小时；

5.XTT法检测细胞活力加入XTT工作液，在CO₂细胞培养箱中放置2小时，放入酶标仪中读取450nm吸光；

6.数据处理

1)％抑制＝(读数Vehicle-读数compound)/(读数Vehicle-读数Positive control)×100％；

2)输入GraphPad Prism5.0作图，得到曲线及IC₅₀；

实验结果

表1.本发明化合物体外细胞学活性测定(IC₅₀)

供试品	U87MG细胞(nM)	A549细胞(nM)
			OSI-027	++	++
化合物1	++	+++
			化合物2	+++	+++
化合物5	+++	+++

+++表示IC₅₀为0-300nM，++表示IC₅₀为0.3-3μM，+表示IC₅₀为＞3μM；在本发明中，对U87MG和A549癌细胞的抑制活性在IC₅₀为≤3000nm的是本发明好的化合物，≤300nm的是更好的化合物。

实验结论

本发明化合物1对于U87MG细胞的抑制活性与对照药相当，对于A549细胞的抑制活性好于对照药；化合物2和化合物5对U87MG和A549细胞的抑制活性均好于对照药，说明本发明具有显著的进步。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1 3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-羟基丙酸甲酯(M2)

将M1-1(39.3g，0.267mol)和M1-2(5.44g，0.029mol)溶于DMF(200mL)中，室温下将M1(30g，0.29mol)的DMF(100mL)溶液滴加入上述反应液中。滴毕升温至900℃搅拌反应过夜。反应液倒入水中用二氯甲烷萃取，有机相用半饱和食盐水洗涤四次，用无水硫酸钠干燥后浓缩得M2(35g)粗品。

实施例2 3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙酸甲酯(M3)

冰浴0℃下，将M2(35g，0.14mol)溶于干燥的二氯甲烷(300mL)中。将Dess-Martin试剂(711g，0.168mol)分批加入上述反应液。加完后，反应液升至室温继续搅拌反应2小时。加入500mL乙酸乙酯形成悬浊液，继续搅拌10分钟后过滤，过滤后浓缩滤液得到粗品，经甲醇重结晶后得到M3(25g，72％)。

实施例3 2-((5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(M4)

冰浴0℃下，将M3-1(10.1g，0.11mol)加入到M3(25g，0.10mol)的乙酸(100mL)溶液中。加完后升温至120℃下反应过夜。反应液过滤，滤饼用乙酸洗涤，真空干燥得M4(15g，51.5％)。

实施例4 2-((5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(M5)

将M4(15g，52mmol)溶于乙醇(300mL)中，加入雷尼镍(3g)氮气保护下回流反应4小时。冷至室温后过滤所得悬浊液，滤饼加入乙醇后回流，过滤，合并滤液后减压浓缩得M5(10g，75.1％)。

实施例5 6-(氨甲基)-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮(M6)

将M5(10g，39mmol)溶于100mL二氯甲烷和100mL乙醇的混合液中，加入水合肼 (5.58g，117mmol)，加完后反应液室温搅拌过夜。加压蒸除溶剂残余物经甲醇结晶后得M6(3.2g，65％)。

实施例6 7-甲氧基-2-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(M8)

将M7(20g，0.136mol)，M7-1(20.14g，81.6mmol)，甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(0.45g)和4，4-二叔丁基联吡啶(0.36g)加入200mL正己烷氮气保护下搅拌回流过夜。过滤，滤液浓缩后得到粗产品，经制备液相纯化后得M8(21g，56.7％)。

实施例7(1r，4r)-环己烷-1，4-二羧酸甲酯(M10)

0℃下将二氯亚砜(60mL)缓慢滴加到甲醇中(1L)，滴毕于室温下搅拌反应1小时，将M9(50g，0.29mol)加入上述反应液中，室温下搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷溶解后用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水依次洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，经正己烷结晶后得到M10(55g，94.1％)。

实施例8(1r，4r)-4-(甲氧羰基)环己烷羧酸(M11)

将M10(25g，0.125mol)溶于四氢呋喃(200mL)中，将甲醇钠(6.95g，0.128mol)溶于水(2.25g，0.125mol)和甲醇(17.8g，0.556mol)中于冰浴0℃下滴入上述反应液中。搅拌升至室温后继续反应3小时。加入正己烷(500mL)形成悬浊液，在0℃下搅拌30分钟后过滤，所得固体用正己烷洗涤，冰浴0℃下加入浓盐酸(15mL)，水(150mL)和二氯甲烷(250mL)搅拌10分钟后分液。有机相用无水硫酸铵干燥后旋蒸，所得产物经正己烷结晶后得到M11(10g，43％)。

实施例9(1r，4r)-1-(2，5-二氧代吡咯-1-基)氧羰基环己烷-4-羧酸甲酯(M12)

M11(29g，0.155mol)和M11-1(17.9g，0.156mmol)溶于四氢呋喃中，0℃将DCC(32.81g，0.159mol)的四氢呋喃(300mL)溶液滴入上述反应液中，继续搅拌升至室温后反应过夜。升温至45℃反应3小时，趁热过滤，滤液减压浓缩。残余物用异丙醇结晶后得M12(19g，42.7％)。

实施例10(1r，4r)-4-((5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-6-基)甲基氨基甲酰基)环己烷羧酸甲酯(M13)

将M6(3.83g，30.38mmol)溶于水中(30mL)，加入碳酸氢钠(5.10g，60.77mmol)，将M12(17.2g，60.77mmol)溶于四氢呋喃和乙腈(1∶1，60mL)的混合液滴入上述反应液。室温搅拌过夜。蒸除溶剂后残余物在甲醇(300mL)中搅碎，过滤，滤液浓缩得粗品M13(8g，44.7％)。

实施例11(1r，4r)-4-(4-氧代-3，4-二氢咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸甲酯(M14)

将三氯氧磷(72.8g，480.8mmol)滴加入M13(8g，27.2mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中，搅拌回流反应过夜。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(500mL)形成悬浊液，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并食盐水洗涤后干燥，浓缩。残余物经柱层析纯化后得到M14(5g，66.5％)。

实施例12(1r，4r)-4-(5-碘-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸甲酯(M15)

将NIS(34.66g，144.9mmol)(N-碘代丁二酰亚胺)加入M14(4g，14.49mmol)的DMF(100mL)溶液中，室温搅拌反应2天。反应完成后加入二氯甲烷(500mL)，加入饱和的亚硫酸钠溶液洗涤，有机相用半饱和的食盐水(800mL)洗涤三次，干燥并浓缩得粗产品，经甲醇重结晶后得M15(4.5g，77.3％)。

实施例13(1r，4r)-4-(4-氨基-5-碘咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸甲酯(M16)

将三氯氧磷(2.83g，18.63mol)滴入M15-1 1H-1，2，4-***(3.86g，55.97mmol)的吡啶(50mL)溶液中，室温搅拌反应3小时后加入M15(2.5g，6.21mmol)，反应液室温搅拌过夜。用过量的2N氨异丙醇溶液淬灭反应，反应液室温搅拌2小时，减压蒸除溶剂，残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液(500mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩得粗品，精甲醇重结晶后得M16(2g，80.3％)。

实施例14(1r，4r)-4-(5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-(甲基胺基)咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸(化合物1)

(1)(1r，4r)-4-(5-碘-4-(甲基胺基)咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸甲酯(M18)

将三氯氧磷(0.57g，3.72mol)滴入M15-1(0.77g，11.19mmol)的吡啶(50mL)溶液中，室温搅拌反应3小时后加入M15(0.5g，1.24mmol)，反应液室温搅拌过夜。用过量的2N甲胺异丙醇溶液淬灭反应，反应液室温搅拌2小时，减压蒸除溶剂，残余物溶于饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩得粗品，精甲醇重结晶后得M18(0.35g，67.8％)。

(2)(1r，4r)-4-(5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-4-(甲基胺基)咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸甲酯(M19)

M18(350mg，0.85mmol)，M8(279mg，1.02mmol)，碳酸钠(270mg，2.55mmol)和四-三苯基磷钯(97mg，0.085mmol)溶于二氧六环(50mL)和水(20mL)的混合液中，氮气保护下升温至80℃反应3小时，冷至室温后，反应液用乙酸乙酯(200mL)萃取，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗品，经柱层析纯化后得到M19(300mg，81.9％)。

(3)化合物1的制备

将氢氧化钠(138mg，3.45mmol)的水(2mL)溶液滴加到M19(300mg，0.69mmol)的甲醇(5mL)溶液中，反应液室温搅拌过夜。反应液调pH＝3，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩得化合物1(200mg，68.9％)。

分子式：C₂₂H₂₄N₆O₃分子量：420.46

¹H NMR(400MHz DMSO)δ7.96(s，1H)，7.18(d，1H)，6.96(t，1H)，6.70(d，2H)，3.94(s，3H)，3.20-3.17(m，1H)，3.02(s，3H)，2.28(t，1H)，2.05(d，4H)，1.77-1.68(m，2H)，1.54-1.48(m，2H)

实施例15(1r，4r)-4-(4-羟基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸(化合物2)

M15(300mg，0.74mmol)，化合物8(244mg，0.89mmol)，碳酸钠(235mg，2.22mmol)和四-三苯基磷钯(84mg，0.074mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(2mL)的混合液中，氮气保护下升温至80℃反应5小时，冷至室温后，反应液加入乙酸乙酯(20mL)和0.1N的盐酸(5mL)，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗品(120mg)，经制备液相纯化后得到化合物2(70mg，23.1％)。

分子式：C₂₁H₂₁N₅O₄分子量：407.42

¹H NMR(400MHz DMSO)δ12.10(s，2H)，11.78(s，1H)，7.97(s，1H)，7.17(d，1H)，7.04(s，1H)，6.96(t，1H)，6.71(d，1H)，3.95(s，3H)，3.19-3.12(m，1H)，2.38-2.33(m，1H)，2.05-2.03(m，4H)，1.78-1.70(m，2H)，1.54-1.45(m，2H)

实施例16(1r，4r)-4-(4-氨基-5-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)咪唑并[1，5-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸(化合物5)

M16(300mg，0.75mmol)，M21(219mg，0.9mmol)，碳酸钠(238mg，2.25mmol)和四-三苯基磷钯(85mg，0.75mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(2mL)的混合液中，氮气保护下升温至80℃反应5小时，冷至室温后，反应液加入乙酸乙酯(20mL)，分出有机相，用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗品，经制备液相纯化后得到化合物5(110mg，39％)。

分子式：C₂₁H₂₃N₅O₂分子量：377.44

¹H NMR(400MHz DMSO)δ7.96(s，1H)，7.48(s，1H)，7.37(s，2H)，3.24-3.18(m，1H)， 2.96-2.91(m，4H)，2.33-2.28(m，1H)，2.09-2.03(m，6H)，1.76-1.66(m，2H)，1.53-1.47(m，2H) 。

Claims (4)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

其中

R¹为-NH₂、-NR^dR^e或-OR^d，R^d为氢或C_1-2烷基，R^e为C_1-2烷基；

当R¹为-NH₂时，Cy¹为未被取代或被1个R³取代的

当R¹为-NR^dR^e或-OR^d时，Cy¹为未被取代或被1个R³取代的

R²为氢；

Cy²为未被取代或被1个R³取代的环戊烷基，环己烷基；

R³为氢，-OR^c，-CO₂H；

R^c为氢，甲基，乙基。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：

3.包括权利要求1～2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物与一种或多种药用载体的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。

4.权利要求1～2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。