RU2750538C2 - Гидрохлорид производного пуринона - Google Patents

Гидрохлорид производного пуринона Download PDF

Info

Publication number
RU2750538C2
RU2750538C2 RU2017111078A RU2017111078A RU2750538C2 RU 2750538 C2 RU2750538 C2 RU 2750538C2 RU 2017111078 A RU2017111078 A RU 2017111078A RU 2017111078 A RU2017111078 A RU 2017111078A RU 2750538 C2 RU2750538 C2 RU 2750538C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
disease
lymphoma
cell
compound
syndrome
Prior art date
Application number
RU2017111078A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017111078A3 (ru
RU2017111078A (ru
Inventor
Синго ЯМАМОТО
Тосио ЁСИДЗАВА
Original Assignee
Оно Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Оно Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2017111078A publication Critical patent/RU2017111078A/ru
Publication of RU2017111078A3 publication Critical patent/RU2017111078A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2750538C2 publication Critical patent/RU2750538C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции на основе гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, обладающего активностью избирательного ингибитора Btk, полезной для профилактики и/или лечения связанного с Btk заболевания. Также изобретение относится к применению гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она. Технический результат: получена фармацевтическая композиция на основе ингибитора Btk, полезная для лечения неходжкинской лимфомы, аутоиммунного заболевания и других заболеваний, связанных с Btk. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 15 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (далее именуется также соединением по настоящему изобретению), обладающему активностью ингибитора Btk и подходящему для использования в качестве терапевтического средства против аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований и т.п.; а также к его кристаллам; и содержащим их фармацевтическим композициям.
Уровень техники
Тирозинкиназа Брутона (в дальнейшем сокращенно “Btk”) принадлежит к семейству киназ Tec, которые являются нерецепторными тирозинкиназами и избирательно экспрессируются в B-клетках и клетках миелоцитов. Btk играет важную роль в передаче сигналов у B-клеток и является тем фактором, который вносит вклад в выживание, дифференцировку, пролиферацию и активацию B-клеток. У B-клеток сигнализация через B-клеточный антигенный рецептор (BCR) индуцирует широкий спектр биологических реакций, при этом нарушение передачи сигналов вызывает аномальную активацию B-клеток и образование патогенных аутоантител. Полагают, что Btk образует связь при опосредованной BCR передаче сигналов в B-клетки. Так, известно, что связанная с X-хромосомой агаммаглобулинемия (XLA) вызвана дефектом гена Btk человека, что приводит к индукции аномальной дифференцировки B-клеток и резкому снижению продукции иммуноглобулина (см. непатентный документ 1). Симптомы этого заболевания включают существенное снижение количества B-клеток в периферической крови и повышение восприимчивости к бактериальным инфекциям. Также известно, что Btk участвует в активации тучных клеток и в физиологических функциях тромбоцитов. Вследствие этого, соединения, обладающие активностью ингибиторов Btk, эффективны при лечении таких заболеваний, в которых участвуют B-клетки или тучные клетки, к примеру при лечении аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний и злокачественных новообразований (см. непатентный документ 2).
Следующие далее соединения являются частью предшествующего уровня техники, релевантного для соединений по настоящему изобретению.
Соединения, представленные общей формулой (A), известны как соединения, обладающие активностью ингибиторов Btk:
[C 1]
Figure 00000001
(здесь La A означает CH2, O, NH или S; ArA означает замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил; YA означает любой заместитель, выбранный из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; ZA означает CO, OCO, NHCO или CS; R7-A и R8-A каждый независимо означает H, незамещенный C1-C4-алкил, замещенный C1-C4-алкил, незамещенный C1-C4-гетероалкил, замещенный C1-C4-гетероалкил, незамещенный C3-C6-циклоалкил, замещенный C3-C6-циклоалкил, незамещенный C3-C6-гетероциклоалкил или замещенный C3-C6-гетероциклоалкил; или же R7-A и R8-A вместе образуют связь; и R6-A означает H, замещенный или незамещенный C1-C4-алкил, замещенный или незамещенный C1-C4-гетероалкил, C1-C6-алкоксиалкил, C1-C8-алкиламиноалкил, замещенный или незамещенный C3-C6-циклоалкил либо замещенный или незамещенный арил (определения всех этих групп здесь не приводятся)) (см. Патентные документы 1, 2 и 3).
С другой стороны, к примеру, соединения, представленные общей формулой (B), известны как соединения, имеющие каркас пуринона:
[C 2]
Figure 00000002
(здесь Q1B и Q2B независимо выбраны из CX1B, CX2B и азота; Q3B означает N или CH; X1B и X2B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)-алкила, циано, галогена и т.п.; R1B выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C6)-алкила; yB означает 0 или целое число от 1 до 3; R2B и R3B независимо выбраны из водорода и (C1-C6)-алкила; R4B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила, арила, гетероарила и т.п.; а R5B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила (определения этих групп здесь не приводятся)) (см. Патентный документ 4).
Также известны соединения, представленные общей формулой (C):
[C 3]
Figure 00000003
(здесь XC выбран из группы, состоящей из азота и CR8C; R8C выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила и т.п.; Q1C выбран из группы, состоящей из O, S и т.п.; ZC выбран из группы, состоящей из кислорода, серы и NY5C; Y5C выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила и т.п.; Q2C, Q3C и Q4C независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила и т.п.; R2C выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила; а nC равно 0, 1, 2, 3 или 4 (определения этих групп здесь не приводятся)) (см. патентный документ 5).
Кроме того, в Патентном документе 6 раскрыты соединения, имеющие каркас пуринона, в виде формулы 20 (см. абзац [0028]).
Настоящее изобретение относится к гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, обладающему активностью избирательного ингибитора Btk, который, наряду с отличной метаболической стабильностью, обладает также более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание. Данное изобретение не описано и не предполагалось в документах предшествующего уровня техники.
Патентный документ 1: Перевод на японский язык заявки PCT №2010-504324.
Патентный документ 2: WO 2008/121742.
Патентный документ 3: WO 2010/009342.
Патентный документ 4: WO 2008/060301.
Патентный документ 5: WO 2007/142755.
Патентный документ 6: Перевод на японский язык заявки PCT №2003-509427.
Непатентный документ 1: Nature, Vol. 361, pages 226-233, 1993.
Непатентный документ 2: Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 7, No. 6, pages 624-632, 2007.
Cущность изобретения
Проблема, которая решается с помощью настоящего изобретения, заключается в получении соединений, обладающих активностью избирательных ингибиторов Btk, которые, наряду с отличной метаболической устойчивостью, обладают более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание, с тем, чтобы получить очень устойчивое средство для лечения заболеваний с участием B-клеток и тучных клеток. Кроме того, предпочтительными являются такие соединения, которые обладают превосходной стабильностью в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов и поддаются кристаллизации, что обеспечивает возможность длительного хранения.
В результате кропотливых и настойчивых исследований с целью решения вышеупомянутой задачи авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение по настоящему изобретению обладает активностью избирательного ингибитора Btk и, наряду с отличной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью, чем соответствующее свободное основание, и поддается кристаллизации. Таким образом было сделано настоящее изобретение.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к:
[1] гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
[2] кристаллам гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
[3] кристаллам по п. [2] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме по меньшей мере 2 или больше пиков при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов;
[4] кристаллам по п. [2] или [3] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме пики при углах 2θ примерно 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 и 23,21 градусов;
[5] кристаллам по любому из п.п. [2]-[4] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме пики при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов;
[6] кристаллам по любому из п.п. [2]-[5] выше, которые характеризуются порошковой дифракционной рентгенограммой, приведенной на фиг. 3;
[7] кристаллам по любому из п.п. [2]-[6] выше, имеющим эндотермический пик при температуре пика в 216°C при исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии;
[8] кристаллам по любому из п.п. [2]-[7] выше, характеризующимся графиком дифференциальной сканирующей калориметрии, приведенным на фиг. 4;
[9] фармацевтическим композициям, содержащим гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она;
[10] фармацевтическим композициям по п. [9] выше, представляющим собой ингибиторы Btk;
[11] фармацевтическим композициям по п. [10] выше, представляющим собой средства для профилактики и/или лечения связанных с Btk заболеваний;
[12] фармацевтическим композициям по п. [11] выше, где связанное с Btk заболевание является аллергическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, тромбоэмболическим заболеванием, костным заболеваний или злокачественным новообразованием; и
[13] фармацевтическим композициям по п. [12] выше, при этом злокачественное новообразование представлено неходжкинской лимфомой и пр.
Соединение по настоящему изобретению обладает активностью избирательного ингибитора Btk и, наряду с превосходной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание; поэтому оно может использоваться в качестве чрезвычайно безопасного терапевтического средства при таких заболеваниях с участием B-клеток и тучных клеток, как неходжкинская лимфома.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (на фиг. 1 по вертикальной оси представлена интенсивность (в импульсах), а по горизонтальной оси – значения 2θ (в градусах)).
На фиг. 2 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллического 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
На фиг. 3 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она (на фиг. 3 по вертикальной оси представлена интенсивность (в импульсах), а по горизонтальной оси – значения 2θ (в градусах).
На фиг. 4 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллического гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
Осуществление изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Термин “ избирательная активность ингибитора Btk” означает избирательная активность ингибитора в отношении Btk по сравнению с другими тирозинкиназами, отличными от Btk, в частности по сравнению с Lck, Fyn и LynA. Благодаря этому свойству можно избежать неожиданных побочных реакций, обусловленных ингибированием других тирозинкиназ.
В настоящем изобретении 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (в дальнейшем сокращенно: соединение A) означает соединение, представленное следующей структурной формулой:
Figure 00000004
где символ
Figure 00000005
означает β-положение.
Изучение солей присоединения соединения A и кислот
Противоскрининг (counter screening) солей соединения A с кислотами проводили следующим образом, используя соединение A, полученное ниже в примере 8, и различные кислые противоионы. Аморфные порошки получали путем смешивания молярного количества соединения A с эквивалентным количеством каждого кислого противоиона; в качестве стадии (1) в смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (MTBE) и осадок соскабливали с помощью микрошпателя, или на стадии (2), если выпадения кристаллов на вышеуказанной 1-й стадии не происходило, в смесь добавляли метанол и оставляли высыхать естественным путем. При получении кристаллов этим способом данные о физических свойствах измеряли в условиях, приведенных ниже. Данные о физических свойствах для соединения A получали заранее, а затем сравнивали с данными о физических свойствах кристаллов, полученных в процессе противоскрининга.
Порошковая дифракционная рентгенография
Условия измерения:
устройство: Bruker D8 Discover с GADDS фирмы Bruker AXS
мишень: Cu
фильтр: нет
напряжение: 40 кВ
ток: 40 мА
время воздействия: 3 мин
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Условия измерения:
устройство: DSC 822e фирмы Mettler Toledo
вес образца: от 1 до 2 мг
кювета для образца: алюминиевая ячейка на 40 мкл
скорость подачи газа азота: 40 мл/мин
скорость повышения температуры: 10°C/мин (от 25 до 240°C).
Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллов соединения A представлена на фиг. 1, а график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представлен на фиг. 2, соответственно. Кроме того, в табл. 1 приведены углы дифракции 2θ и относительные интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме.
Таблица 1
Угол дифракции 2θ (градусы) Относительная интенсивность (%)
5,88 100
10,31 6,3
10,56 8,4
11,47 7,8
11,84 9,7
12,63 5,1
13,60 21,4
15,55 45,8
17,11 57
18,44 14,9
19,74 11,7
20,40 41,2
21,03 7,4
21,76 10,1
22,39 14,3
22,77 10,1
23,48 3,5
24,00 4,5
Кроме того, как видно из фиг. 2, кристаллы соединения A характеризовались эндотермическими пиками, соответствующими плавлению, которые представлены начальной температурой примерно в 169°C и температурой пика примерно в 172°C.
Как видно из табл. 2 ниже, вышеописанный скрининг проводили с использованием 18 различных кислых противоионов.
Таблица 2
Кислый противоион Стадия (1) Стадия (2)
Соляная кислота аморфное вещество масло
Серная кислота аморфное вещество масло
Уксусная кислота аморфное вещество кристаллы
Лимонная кислота аморфное вещество кристаллы
(+)-Винная кислота масло кристаллы
Фосфорная кислота аморфное вещество кристаллы
Фумаровая кислота аморфное вещество кристаллы
Молочная кислота масло кристаллы
Янтарная кислота масло кристаллы
Метансульфоновая кислота аморфное вещество масло
п-Толуолсульфоновая кислота аморфное вещество масло
Бензолсульфоновая кислота аморфное вещество масло
(-)-Камфорсульфоновая кислота аморфное вещество масло
(+)-Камфорсульфоновая кислота аморфное вещество масло
2-Нафталинсульфоновая кислота масло масло
1-Гидрокси-2-нафтойная кислота масло кристаллы
Бензойная кислота масло кристаллы
Никотиновая кислота кристаллы никотиновой кислоты кристаллы
При этом на стадии (1) не выпадали никакие кристаллы, в то время как на стадии (2) были получены кристаллы с 10 различными кислыми противоионами (уксусная кислота, лимонная кислота, (+)-винная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, янтарная кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, бензойная кислота и никотиновая кислота), однако все эти кристаллы соответствовали порошковой дифракционной рентгенограмме кристаллического соединения A, так что было ясно, что при этом не происходило образования никаких солей. С другой стороны, с остальными 8 кислыми противоионами (соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, (−)-камфорсульфоновая кислота, (+)-камфорсульфоновая кислота и 2-нафталинсульфоновая кислота) кристаллические порошки получены не были, а поскольку выпадения кристаллов соединения A не происходило, то было ясно, что были получены соответствующие соли. В результате на этих 8 типах кислых противоионов проводилось дальнейшие исследования по кристаллизации.
Исследование кристаллизации солей соединения A
Исследование кристаллизации солей соединения A проводили с помощью автоматического устройства для кристаллизации (Core Module X фирмы Freeslate, Inc.), используя серную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту в качестве кислых противоионов и метанол, 2-пропанол, ацетон, толуол, этилацетат, ацетонитрил, MTBE и н-пентан в качестве растворителей. По условиям кристаллизации были установлены четыре метода, а именно: метод взвеси (50°C, естественное охлаждение до комнатной температуры), метод охлаждения (снижение температуры с 50°C до 10°C со скоростью в -10°C/ч), метод осаждения (растворение при 50°C с последующим осаждением при комнатной температуре) и метод испарительного концентрирования (растворение при 50°C с последующим выпариванием при комнатной температуре), а путем комбинирования растворителей и методов кристаллизации в общей сложности были исследованы 72 условия кристаллизации для каждой соли. Однако при этом не удалось получить кристаллические порошки ни одной из солей.
С другой стороны, когда аналогичное исследование кристаллизации проводили с использованием соляной кислоты в качестве кислого противоиона, то при использовании в качестве растворителя 1,2-диметоксиэтана (DME) удалось получить кристаллический порошок. При проведении измерений методом порошковой рентгеновской дифракции вышеуказанным методом форма пика у полученного кристаллического порошка отличалась от таковой у кристаллов соединения A, а результаты 1H-ЯМР и элементного анализа показали, что эти кристаллы представляют собой гидрохлорид соединения A. Кроме того, стало ясно, что поскольку порошковые дифракционные рентгенограммы совпадают, то кристаллы гидрохлорида соединения A могут быть получены даже способом из нижеприведенного примера 9. Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллов соединения, полученных в примере 9, представлена на фиг. 3, а график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представлен на фиг. 4. Кроме того, ниже в табл. 3 приведены углы дифракции 2θ и относительные интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме. Среди них характеристическими являются пики под углами 2θ 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 и 23,21 градуса.
Таблица 3
Угол 2θ (градусы) Относительная интенсивность (%)
8,11 21,8
8,43 20,6
11,57 52
12,73 19,1
13,85 30,4
14,20 45,3
14,67 33,4
14,91 49,8
15,94 35,1
16,64 14
18,06 15
19,74 38,7
20,42 100
21,05 32,6
22,57 32,4
23,21 46,7
23,85 48,6
24,70 29,3
Кроме того, как видно из фиг. 4, кристаллы соединения, полученные в примере 9, характеризовались эндотермическими пиками, соответствующими плавлению, которые представлены начальной температурой примерно в 201°C и температурой пика примерно в 216°C.
Изомеры
Соединение по настоящему изобретению может быть представлено в виде 100% чистого оптического изомера или же оно может содержать менее 50% других оптических изомеров.
Специалистам в данной области техники должно быть ясно, что, если не указано иначе, в настоящем изобретении символ
Figure 00000005
означает направление связи в сторону зрителя (т.e. β-положение), а
Figure 00000006
означает α-положение, β-положение или их смесь в любом соотношении.
Соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в сольват. Такой сольват предпочтительно имеет низкую токсичность и является водорастворимым. Например, подходящим сольватом может быть сольват с водой или каким-либо спиртом (напр., этанолом и т.п.).
Далее, термин “пролекарственная форма” соединения по настоящему изобретению означает такое соединение, которое превращается в соединение по настоящему изобретению in vivo в результате реакции с ферментом, кислотой в желудке и т.п. Например, если соединение по настоящему изобретению содержит аминогруппу, то его пролекарственная форма может включать соединения, в которых аминогруппа будет ацетилирована, алкилирована, фосфорилирована и т.д. (напр., соединения, в которых аминогруппа соединения по настоящему изобретению будет эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)ирована, метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидинилметилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована, трет-бутилирована и т.п.). Эти соединения могут быть получены общеизвестными способами. Кроме того, пролекарственная форма по настоящему изобретению может быть как быть гидратом, так и не быть им. Кроме того, пролекарственная форма по настоящему изобретению может быть такой, которая превращается в соединение по настоящему изобретению в физиологических условиях, как описано в “Iyakuhin no Kaihatsu” Dai 7 kan, “Bunshi Sekkei”, pages 163-198, Hirokawa Shoten 1990 [“Drug Development” Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198, Hirokawa Shoten, 1990]. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть помечено изотопом (напр., 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 125I и др.).
Токсичность
Токсичность соединения по настоящему изобретению является настолько низкой, что оно может безопасно применяться в виде фармацевтического препарата.
Применение в фармацевтических препаратах
Поскольку соединение по настоящему изобретению избирательно ингибирует Btk, то оно может использоваться в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний с участием Btk, т.e. заболеваний, в которых участвуют B-клетки и тучные клетки, к примеру аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний, костных заболеваний, злокачественных новообразований, реакций трансплантат-против-хозяина и др. Кроме того, поскольку соединение по настоящему изобретению обладает способностью избирательно ингибировать активацию B-клеток, то оно может использоваться в качестве ингибитора активации B-клеток.
Примеры аллергических заболеваний в настоящем изобретении включают аллергию, анафилаксию, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, атопический дерматит и др.
Примеры аутоиммунных заболеваний в настоящем изобретении включают воспалительную болезнь кишечника, артрит, красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стила, ювенильный артрит, диабет I типа, миастению gravis, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шёгрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром пляшущих глаз (opsoclonus-myoclonus), анкилозирующий спондилоартрит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь (целиакию), синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродерму, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, артериит Такаясу, темпоральный артериит, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулему Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Беркетта, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, миотонию, вульводинию, системную красную волчанку и др.
Примеры воспалительных заболеваний в настоящем изобретении включают астму, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит и др.
Примеры тромбоэмболических заболеваний в настоящем изобретении включают инфаркт миокарда, стенокардию, повторное сужение после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, повторное сужение после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, церебральный инфаркт, преходящую ишемию, периферическую окклюзионную ангиопатию, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и др.
Примеры костных заболеваний в настоящем изобретении включают остеопороз, периодонтит, раковые метастазы в костях, остеоартрит, гиперкальцемию, переломы костей, болезнь Бехчета и др.
Примеры злокачественных новообразований в настоящем изобретении включают неходжкинские лимфомы, из которых здесь наиболее применимы B-клеточные неходжкинские лимфомы, к примеру лимфома Беркитта, лимфома, связанная со СПИД, В-клеточная лимфома маргинальной зоны (нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, B-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная эффузионная лимфома, лимфомоподобная грануломатоматозная болезнь, фолликулярная лимфома, хроническая B-клеточная лимфоцитарная лейкемия, B-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, лимфоплазмоцитарная лейкемия /макроглобулинемия Валденстрома, плазмоцитома, лимфома мантийных клеток, крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения, внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома и волосково-клеточная лейкемия. Кроме того, примеры злокачественных новообразований в настоящем изобретении включают и другие злокачественные новообразования, отличные от неходжкинских лимфом, такие как эндокринные опухоли поджелудочной железы и множественная миелома. Примеры эндокринных опухолей поджелудочной железы включают инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, соматостатиномы, VIP-продуцирующие опухоли (VIP-омы), PP-продуцирующие опухоли (PP-омы), GRF-продуцирующие опухоли и др.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить вместе с другим препаратом в качестве сопутствующего лекарства для:
(1) дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта этого соединения;
(2) улучшения кинетики/всасывания или уменьшения дозы этого соединения; и/или
(3) ослабления побочных эффектов этого соединения.
Сопутствующее лекарство, содержащее другой препарат, и соединение по настоящему изобретению могут вводиться в виде лекарственной формы, объединяющей оба компонента, или в виде отдельных лекарственных препаратов. Введение сопутствующего лекарства в качестве отдельного лекарственного препарата включает в себя как одновременное введение, так и введение в другое время. При введении в разное время первым может вводиться соединение по настоящему изобретению, а за ним другой препарат, или же другой препарат может вводиться первым, а за ним соединение по настоящему изобретению. Способы введения каждого препарата могут быть одинаковыми или разными.
Заболевания, в отношении которых должен иметь место профилактический и/или терапевтический эффект, никак здесь не ограничиваются, лишь бы только это были заболевания, при которых профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению будет дополняться и/или усиливаться данным сопутствующим препаратом.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении аллергических заболеваний, включают, к примеру, антигистаминовые средства, антагонисты лейкотриенов, противоаллергические препараты, антагонисты тромбоксановых A2-рецепторов, ингибиторы тромбоксансинтетазы, стероиды и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении аутоиммунных заболеваний, включают, к примеру, иммунодепрессанты, стероиды, модифицирущие ход заболевания противоревматические препараты, ингибиторы эластазы, агонисты каннабиноидного рецептора-2, простагландины, ингибиторы простагландинсинтетазы, ингибиторы фосфодиэстераз, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы молекул адгезии, препараты против белков цитокинов, такие как препараты против TNF-α, против IL-1 и против IL-6, а также ингибиторы цитокинов, нестероидные противовоспалительные средства, антитела против CD20 и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении воспалительных заболеваний, включают, к примеру, стероиды, ингибиторы эластазы, агонисты каннабиноидного рецептора-2, простагландины, ингибиторы простагландинсинтетазы, ингибиторы фосфодиэстераз, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы молекул адгезии, средства против лейкотриенов, антихолинергические средства, антагонисты тромбоксановых A2-рецепторов, ингибиторы тромбоксансинтазы, производные ксантина, отхаркивающие средства, антибактериальные средства, антигистаминовые средства, препараты против белков цитокинов, ингибиторы цитокинов, препараты форсколина, ингибиторы высвобождения медиаторов, нестероидные противовоспалительные средства и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении тромбоэмболических заболеваний, включают, к примеру, тромболитические средства, гепарин, гепариноиды, низкомолекулярный гепарин, варфарин, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Xa, антагонисты рецепторов АДФ, ингибиторы циклооксигеназы и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении костных заболеваний, включают, к примеру, бисфосфонаты, простагландины, препараты витамина D, препараты кальция, препараты эстрогена, препараты кальцитонина, препараты иприфлавона, белково-анаболические стероиды, препараты витамина K, ингибиторы катепсина К, паратиреоидные гормоны, факторы роста, ингибиторы каспазы-1, производные PTHrP, ингибиторы металлопротеиназ, агонисты фарнезоидных X-рецепторов, антиандрогенные средства, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), агонисты прогестерона, антагонисты кальциевых рецепторов (кальциелитики), препараты стронция, препараты связанного с геном α-кальцитонина пептида, препараты остеогенных белков, антитела против RANKL, антитела против TNF-α, антитела против IL-6 и др.
Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении неходжинской лимфомы, включают, к примеру, алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, растительные алкалоиды, гормональные средства, соединения платины, антитела против CD20, другие противораковые средства и т.п.
Примеры антигистаминовых средств включают азеластин гидрохлорид, эбастин, эпинастин гидрохлорид, эмедастин фумарат, ауранофин, оксатомид, олопатадин гидрохлорид, dl-хлорфенирамин малеат, клемастин фумарат, кетотифен фумарат, циметидин, дименгиринат, дифенгидрамин гидрохлорид, ципрогептадин гидрохлорид, цетиризин гидрохлорид, деслоратадин, терфенадин, фамотидин, фексофенадин гидрохлорид, бепотастин, бепотастин бесилат, мизоластин, меквитазин, мометазон фуроат, ранитидин, ранитидин гидрохлорид, лоратадин, прометазин гидрохлорид, гомохлорциклизин гидрохлорид и др.
Примеры антагонистов лейкотриенов включают пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст, аблукаст, побилукаст, сулукаст, иралукаст натрия, верлукаст, ритолукаст, циналукаст, пиродомаст, томелукаст, докваласт и др.
Примеры противоаллергических препаратов включают амлексанокс, азеластин гидрохлорид, исрапафант, ибудиласт, имитродаст натрия, эбастин, эпинастин гидрохлорид, эмедастин фумарат, оксатомид, озагрел гидрохлорид, олопатадин гидрохлорид, кромоглициевую кислоту, кромогликат натрия, кетотифен фумарат, сератродаст, цетиризин гидрохлорид, суплатаст тозилат, тазаноласт, терфенадин, домитробан кальция гидрат, траниласт, недокромил, фексофенадин, фексофенадин гидрохлорид, пемироласт калия, меквитазин, раматробан, репиринаст, лоратадин и др.
Примеры антагонистов тромбоксановых A2-рецепторов включают сератродаст, домитробан кальция гидрат и раматробан.
Примерами ингибиторов тромбоксансинтазы могут служить имитродаст натрия и озагрел гидрохлорид.
Примеры стероидов включают амцинонид, гидрокортизон натрия сукцинат, преднизолон натрия сукцинат, метилпреднизолон натрия сукцинат, циклезонид, дифлупреднат, бетаметазон пропионат, дексаметазон, дефлазакорт, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, галцинонид, дексаметазон пальмитат, гидрокортизон, флуметазон пивалат, преднизолон бутилацетат, будезонид, прастерон сульфат, мометазонем фуроат, флуоцинонид, флуоцинолон ацетонид, флудроксикортид, флунизолид, преднизолон, алклометазон пропионат, клобетазол пропионат, дексаметазон пропионат, депродон пропионат, флутиказон пропионат, беклометазон пропионат, бетаметазон, метилпреднизолон, метилпреднизолон сулептанат, метилпреднизолон натрия сукцинат, дексаметазон натрия фосфат, гидрокортизон натрия фосфат, преднизолон натрия фосфат, дифлукортолон валерат, дексаметазон валерат, бетаметазон валерат, преднизолон валерат-ацетат, кортизон ацетат, дифлоразон ацетат, дексаметазон ацетат, триамцинолон ацетат, параметазон ацетат, галопредон ацетат, флудрокортизон ацетат, преднизолон ацетат, метилпреднизолон ацетат, клобетазон бутират, гидрокортизон бутират, гидрокортизон бутират-пропионат, бетаметазон бутират-пропионат и др.
Примеры иммунодепрессантовв включают азатиоприн, аскомицин, эверолимус, салазосульфапиридин, циклоспорин, циклофосфамид, сиролимус, такролимус, буцилламин, метотрексат, лефлуномид и др.
Примеры модифицирующих ход заболевания противоревматических препаратов включают D-пеницилламин, актарит, ауронофин, салазосульфапиридин, гидроксихлорохин, буцилламин, метотрексат, лефлуномид, лобензарит натрия, ауротриоглюкозу, ауротиомалат натрия и др.
Примеры ингибиторов эластазы включают ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-680833, L-683845, AE-376 и др.
Примеры простагландинов (далее сокращено PG) включают препараты типа PGE1 (напр., алпростадил альфадекс, алпростадил и др.), препараты типа PGI2 (напр., берапрост натрия и др.), агонисты рецепторов PG, антагонисты рецепторов PG и др. Примеры рецепторов PG включают рецепторы PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), рецепторы PGD (DP, CRTH2), рецепторы PGF (FP), рецепторы PGI2 (IP), рецепторы TX (TP) и др.
Примеры ингибиторов простагландинсинтетазы включают салазосульфапиридин, месалазин, олсалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, парсалмид, пипроксен, пироксикам, пироксикам циннамат, залтопрофен, пранопрофен и др.
Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы включают ролипрам, циломиласт, Bay19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 и др.
Примеры ингибиторов молекул адгезии включают антагонисты альфа4-интегрина и др.
Примеры препаратов против TNF-α включают антитела против TNF-α, растворимые рецепторы TNF-α, антитела против рецепторов TNF-α, связывающие TNF-α растворимые белки и др., в особенности инфликсимаб и этанерцепт.
Примеры препаратов против IL-1 включают антитела против IL-1, растворимые рецепторы IL-1, антитела против IL-1Ra и/или антитела против рецепторов IL-1 и др., в особенности анакинру.
Примеры препаратов против IL-6 включают антитела против IL-6, растворимые рецепторы IL-6, антитела против рецепторов IL-6 и др., в особенности тоцилизумаб.
Примеры ингибиторов цитокинов включают суплатаст тосилат, T-614, SR-31747, сонатимод и др.
Примеры антихолинергических средств включают тригексифенидил, тригексифенидил гидрохлорид, бипериден, бипериден гидрохлорид и др.
Примеры производных ксантина включают аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, сипамфиллин, дипрофиллин и др.
Примеры отхаркивающих средств включают нашатырный спирт с фенхельным маслом, бикарбонат натрия, бромгексин гидрохлорид, карбоцистеин, амброксол гидрохлорид, метилцистеин гидрохлорид, ацетилцистеин, этиловый эфир L-цистеина гидрохлорид, тилоксапол и др.
Примеры антибактериальных средств включают цефуроксим натрия, меропенем тригидрат, нетилмицин сульфат, сисомицин сульфат, цефтибутен, PA-1806, IB-367, тобрамицин, PA-1420, доксорубицин, астромицин сульфат, цефетамет пивоксил гидрохлорид и др.
Примеры высвобождающих медиаторы средств включают траниласт, кромогликат натрия, aмлeксанокс, репиринаст, ибудиласт, дазаноласт, пемироласт калия и др.
Примеры тромболитических средств включают альтеплазу, урокиназу, тизокиназу, назаруплазу, натеплазу, t-PA, памитеплазу, монтеплазу, проурокиназу, стрептокиназу и др.
Примером гепариноида является фондапаринукс.
Примеры низкомолекулярных гепаринов включают данапароид натрия, эноксапарин (натрия), надропарин кальция, бемипарин (натрия), ревипарин (натрия), тинзапарин (натрия) и др.
Примеры ингибиторов тромбина включают аргатробан, ксимелагатран, мелагатран, дабигатран, бивалирудин, лепирудин, гирудин, дезирубин и др.
Примеры антагонистов рецепторов АДФ включают тиклопидин гидрохлорид, клопидогрел сульфат и др.
Примеры ингибиторов циклооксигеназы включают аспирин и др.
Примеры препаратов бисфосфонатов включают алендронат натрия гидрат, ибандроновую кислоту, инкадронат динатриевый, этидронат динатриевый, олпадронат, клодронат натрия гидрат, золедроновую кислоту, тилудронат динатриевый, неридронат, памидронат динатриевый, пиридронат, монодроновой кислоты гидрат, ризедронат натрия гидрат, YM 175 и др.
Примеры препаратов витамина D включают альфакальцидол, фалекальцитриол, кальцитриол, 1α,25-дигидроксихолекальциферол, дигидротахистерол, ST-630, KDR, ED-71, рокалтрол, такальциол, максакальцитол и др.
Примеры препаратов кальция включают хлорид кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, лактат кальция, L-аспартат кальция, двузамещенный фосфат кальция и др.
Примеры эстрогеновых препаратов включают эстрадиол, эстрадиол бензоат, эстрадиол ципионат, эстрадиол дипропионат, эстрадиол энантат, эстрадиол гексагидробензоат, эстрадиол фенилпропионат, эстрадиол ундеканоат, эстрадиол валерат, эстрон, этинилэстрадиол, местранол и др.
Примеры препаратов кальцитонина включают кальцитонин, кальцитонин лосося, куриный кальцитонин, секальциферол, элкатонин, TJN-135 и др.
Примеры препаратов иприфлавона включают иприфлавон и др.
Примеры белково-анаболических стероидов включают оксиметолон, станозолол, нандролон деканоат, нандролон фенилпропионат, нандролон циклогексилпропионат, метенолон ацетат, местанолон, этилэстренол, калюстерон и др.
Примеры препаратов витамина K включают менатетренон, фитонадион и др.
Примеры ингибиторов катепсина K включают ONO-5334, AAE 581, SB 462795, оданакатиб и др.
Примеры препаратов паратиреоидного гормона (PTH) включают высушенную щитовидную железу, левотироксин натрия, лиотиронин натрия, пропилтиоурацил, тиамазол, терипаратид ацетат и др.
Примеры факторов роста включают фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), инсулино-подобный фактор роста (IGF) и др.
Примеры ингибиторов каспазы-1 включают нитрофлубипрофен, пралнакасан и др.
Примеры производных PTHrP включают hPTHrP, RS-66271 и др.
Примеры агонистов фарнезоидных X-рецепторов включают SR-66271 и др.
Примеры антиандрогенных средств включают осатерон ацетат и др.
Примеры избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERMs) включают TSE-424, WJ-713/MPA, лазофоксифен тартрат, ралоксифен гидрохлорид, тамоксифен цитрат и др.
Примеры агонистов прогестерона включают тримегестрон и др.
Примеры антагонистов кальциевых рецепторов (кальциелитиков) включают NPS-423557 и др.
Примеры препаратов стронция включают ранелат стронция и др.
Примеры антител против RANKL включают деносумаб (AMG 162) и др.
Примеры остеогенных белковых препаратов включают YM 484 и др.
Примеры алкилирующих средств включают N-оксид бис-β-хлорэтиламина гидрохлорид, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, тиотепа, карбоквон, бусульфан, нимустин гидрохлорид, дакарбазин, ранимустин и др.
Примеры антиметаболитов включают метотрексат, меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, фторурацил, тегафур, тегафур урацил, кармофур, доксифлуридин, цитарабин, эноцитабин, тегафур гиместат отастат калия, гемцитабин гидрохлорид, цитарабин окфосфат, прокарбазин гидрохлорид, гидроксикарбамид и др.
Примеры противораковых антибиотиков включают актиномицин D, митомицин C, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, неокарциностатин, пирарубицин гидрохлорид, эпирубицин (гидрохлорид), идарубицин гидрохлорид, хромомицин A3, блеомицин (гидрохлорид), пепломицин сульфат, терарубицин, циностатин стималамер и др.
Примеры растительных препаратов включают винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндезин сульфат, иринотекан гидрохлорид, этопозид, флутамид, винорелбин тартрат, доцетаксел гидрат, паклитаксел и др.
Примеры гормонов включают эстрамустин натрия фосфат, мепитиостан, эпитиостанол, госерелин ацетат, фосфестрол (диэтилстильбестрол фосфат), тамоксифен цитрат, торемифен цитрат, фадрозол гидрохлорид гидрат, медроксипрогестерон ацетат, бикалютамид, лейпрорелин ацетат, анастрозол, эксеместан и др.
Примеры соединений платины включают карбоплатин, цисплатин, недаплатин и др.
Примеры антител против CD20 включают ритуксимаб, ибритумомаб, окрелизумаб и др.
Примеры других противораковых средств включают L-аспарагиназу, октреотид ацетат, порфимер натрия, митоксантрон ацетат и др.
Сопутствующие препараты, используемые совместно с соединением по настоящему изобретению, могут включать не только препараты, которые известны на сегодняшний день, но также и препараты, которые могут быть открыты в будущем.
Соединение по настоящему изобретению обычно вводится системно или локально, в виде пероральной или парентеральной формы. Примеры пероральных форм включают жидкости для перорального введения (напр., эликсиры, сиропы, фармацевтические приемлемые составы на водной основе, суспензии и эмульсии) и твердые вещества для перорального введения (напр., таблетки, включая подъязычные таблетки и распадающиеся во рту таблетки, пилюли, капсулы, включая твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и микрокапсулы, порошки, гранулы и лепешки) и др. Примеры форм для парентерального введения включают растворы (напр., для инъекций, таких как растворы для подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций и капельные формы), глазные капли (напр., водные глазные капли, такие как водные глазные капли, водные глазные суспензии, вязкие глазные капли, солюбилизированные глазные капли и т.д., и неводные глазные капли, такие как неводные глазные капли и неводные глазные суспензии и т.д.), топические формы, напр., мази, такие как офтальмологические мази и т.д., ушные капли и др. Эти препараты могут представлять собой формы с контролируемым высвобождением, такие как формы для быстрого высвобождения, формы с пролонгированным действием и др. Эти препараты могут быть получены общеизвестными способами типа способов, описанных в The Japanese Pharmacopoeia.
В качестве средств для перорального введения могут быть получены жидкие препараты для перорального введения, к примеру, путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения по настоящему изобретению в традиционно используемом разбавителе (напр., очищенной воде, этаноле или их смеси). Эти жидкие препараты также могут содержать смачивающие вещества, суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, отдушки, консерванты, буфера и др.
В качестве твердых веществ для перорального введения могут быть получены твердые вещества для перорального введения путем смешивания соединения по настоящему изобретению с наполнителем (напр., лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и др.), связующим веществом (напр., гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликат-алюминатом магния и др.), разрыхлителем (напр., кальцийгликолатом целлюлозы и др.), смазывающим веществом (напр., стеаратом магния и др.), стабилизатором, солюбилизатором (напр., глютаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и др.) и т.п., и формования в соответствии со стандартными способами. При необходимости может наноситься покрытие с помощью покрывающего вещества (напр., сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и др.), причем можно нанести два или несколько слоев.
В качестве парентеральных препаратов могут быть получены топические препараты при помощи общеизвестных способов и широко используемых лекарственных форм. Например, мазь может быть получена путем включения или растворения соединения по настоящему изобретению в основе. Основа мази может быть выбрана из общеизвестных или широко используемых основ для мазей. Например, можно использовать что-то одно или же смесь из двух или нескольких из числа следующих: высших жирных килот и сложных эфиров высших жирных кислот (напр., адипиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, эфиров адипата, эфиров миристата, эфиров пальмитата, эфиров стеарата, эфиров олеата и др.), воска (напр., пчелиного воска, спермацета, церезина и др.), поверхностно-активных веществ (напр., сложных эфиров фосфата с алкиловыми эфирами полиоксиэтилена и др.), высших спиртов (напр., цетанола, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта и др.), силиконовых масел (напр., диметилполисилоксана и полисилоксана и др.), углеводородов (напр., гидрофильного вазелина, белого вазелина, очищенного ланолина, жидкого парафина и др.), гликолей (напр., этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, макрогола и др.), растительных масел (напр., касторового масла, оливкового масла, кунжутного масла, скипидара и др.), животных масел (напр., норкового масла, масла яичных желтков, сквалана, сквалена и др.), воды, усилителей всасывания и антиирритантов. Сюда могут быть включены увлажнители, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, отдушки и др.
В качестве парентеральных препаратов препараты для инъекций включают растворы, суспензии и эмульсии, а также препараты для инъекций в твердом виде, которые следует использовать после растворения или суспендирования в растворителе непосредственно перед использованием. Например, препараты для инъекций могут быть получены путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения по настоящему изобретению в растворителе. Примеры растворителей включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт типа этанола либо их комбинации. Препараты для инъекций также могут содержать стабилизатор, солюбилизирующее вещество (напр., глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, полисорбат 80® и др.), суспендирующее вещество, эмульгатор, смягчающее средство, буфер, консервант и пр. Препараты для инъекций можно подвергать стерилизации на конечной стадии или же изготавливать с использованием асептических методов обработки. Препараты для инъекций также можно изготовить в виде стерильной твердой формы, к примеру, лиофилизованного продукта, и использовать после растворения в дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе, который будет стерильным либо будет подвергнут стерилизации перед использованием.
Доза соединения по настоящему изобретению может быть выбрана надлежащим образом в зависимости от состояния, возраста, типа препарата и т.п., причем в случае перорального препарата она предпочтительно составляет от 1 до 100 мг или более предпочтительно от 5 до 30 мг при введении от 1 до нескольких раз в день (напр., от 1 до 3 раз). Кроме того, соединение по настоящему изобретению может вводиться парентерально от 1 до нескольких раз в день в пределах от 50 мкг до 500 мг на дозу, или же может непрерывно вводиться внутривенно в пределах от 1 до 24 часов в сутки.
Конечно, как уже сказано выше, доза будет зависеть от различных условий, при этом могут быть такие случаи, когда достаточным будет меньшее количество, чем вышеприведенные дозы, или же такие случаи, когда эти пределы нужно будет превысить.
Примеры
Настоящее изобретение будет более подробно описано на нижеописанных примерах, но оно никоим образом не ограничивается этими примерами.
Растворители, приведенные в скобках в разделах по хроматографическому разделению и TLC, означают растворители, используемые для элюирования или разгонки, а соотношения представляют собой отношения по объему.
Если не указано иначе, данные по ЯМР представляют собой данные 1H-ЯМР.
Вещества, приведенные в скобках в разделах по ЯМР, означают растворители, используемые при регистрации спектра.
Названия соединений, используемые в настоящем описании, обычно представляют собой названия, полученные на основе номенклатуры IUPAC или же созданные с помощью компьютерной программы ACD/Name® компании Advanced Chemistry Development Inc., которая создает названия соединений на основе правил IUPAC.
Пример 1. N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-aмин
В раствор 4,6-дихлор-5-нитропиримидина (10 г) в дихлорметане (70 мл) на ледяной бане по каплям вносили раствор дибензилaмина (10,2 г) в дихлорметане (30 мл). Затем добавляли триэтиламин (14,4 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая титульное соединение (19,2 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 7:1).
Пример 2. трет-бутил-(3R)-3-{[6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат
Полученное в примере 1 соединение (19 г) и трет-бутил (3R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (10,5 г) растворяли в диоксане (58 мл). Добавляли триэтиламин (8,1 мл) и перемешивали смесь в течение 5 ч при 50°C. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, отгоняли растворитель, добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая титульное соединение (27,0 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат = 4:1).
Пример 3. трет-бутил-(3R)-3-{[5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат
Раствор полученного в примере 2 соединения (17,5 г) в этилацетате (360 мл) по каплям вносили в смесь цинка (23,3 г) и 3,0 M водного раствора хлорида аммония (11,4 г) на ледяной бане и сразу же доводили до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь фильтровали через Celite™ и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая титульное соединение (12,4 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,69 (гексан:этилацетат = 1:1).
Пример 4. трет-бутил-(3R)-3-[6-(дибензиламино)-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил]пирролидин-1-карбоксилат
Полученное в примере 3 соединение (8,4 г) и 1,1′-карбонилдиимидазол (5,9 г) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) и перемешивали раствор в течение 15 ч при 60°C. Из реакционной смеси отгоняли растворитель, добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая титульное соединение (7,8 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,28 (гексан:этилацетат = 2:1).
Пример 5. трет-бутил (3R)-3-(6-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Полученное в примере 4 соединение (7,8 г) растворяли в метаноле (240 мл) и этилацетате (50 мл), добавляли 20% катализатора Перлмана (Pd(OH)2/C) (8,0 г, 100%), проводили замену газовой среды на водород и перемешивали в течение 7,5 ч при 60°C. Реакционную смесь фильтровали через Celite™ и отгоняли растворитель, получая титульное соединение (5,0 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,50 (этилацетат).
Пример 6. трет-бутил-(3R)-3-[6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8-дигидро-9H-пурин-9-ил]пирролидин-1-карбоксилат
В суспензию полученного в примере 5 соединения (2,5 г) в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре добавляли п-феноксифенилбороновую кислоту (2,1 г), ацетат меди(II) (1,48 г), молекулярные сита 4A (2,5 г) и пиридин (0,82 мл), а затем перемешивали в течение 21 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite™, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая титульное соединение (1,3 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,18 (гексан:этилацетат = 1:1).
Пример 7. (3R)-6-амино-9-пирролидин-3-ил-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он дигидрохлорид
В суспензию полученного в примере 6 соединения (1,3 г, 2,76 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (13 мл) при комнатной температуре добавляли 4N HCl/диоксан (13 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Затем отгоняли растворитель, получая титульное соединение (1,5 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,50 (дихлорметан:метанол:28% аммиачная вода = 9:1:0,1).
Пример 8. 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он (соединение A)
Figure 00000007
В раствор полученного в примере 7 соединения (100 мг) в диметилформамиде (3 мл) добавляли 2-бутиновую кислоту (34 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC) (78 мг), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (62 мг) и триэтиламин (114 мкл), а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол:28% аммиачная вода = 90:10:1), получая титульное соединение (75 мг) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол = 9:1); 1H-NMR (CDCl3): δ 1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4,51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23.
Пример 9. 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он гидрохлорид
Figure 00000008
Полученное в примере 8 соединение (3,0 г) помещали в 3-горлую грушевидную колбу на 300 мл, добавляли этилацетат (30 мл) и 1-пропанол (4,5 мл) и устанавливали наружную температуру на 70°C (внутренняя температура 61°C). После того, как полученное в примере 8 соединение полностью растворялось, добавляли 10% HCl/метанол (3,5 мл) и после выпадения в осадок кристаллов их выдерживали в следующей последовательности условий: наружная температура 70°C в течение 30 мин, наружная температура 60°C в течение 30 мин, наружная температура 50°C в течение 60 мин, наружная температура 40°C в течение 30 мин, комнатная температура в течение 30 мин, а затем на ледяной бане в течение 30 мин. Полученные кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом (6 мл) и сушили под вакуумом при 50°C, получая белые кристаллы титульного соединения (2,76 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.
TLC: Rf 0,55 (дихлорметан:метанол = 9:1); 1H-NMR (CD3OD): δ 1.97-2.07, 2.38-2.52, 2.63-2.80, 3.51-3.63, 3.77-3.94, 4.00-4.19, 4.27-4.35, 5.26-5.38, 7.08-7.23, 7.38-7.52, 8.44-8.47.
Примеры фармакологических тестов
Биологический пример 1. Измерение активности ингибирования Btk и избирательности в отношении Btk (in vitro)
Измерение активности ингибирования фермента Btk проводили с использованием следующих реагентов: набора Z′-LYTE™ Kinase Assay Kit-Tyr 1 (содержащего пептид Tyr 1, фосфопептид Thy 1, 5×киназный буфер, АТФ, проявляющий реагент B, проявляющий буфер и стоп-реагент), пептида Tyr 1 (Invitrogen™) и Btk (Invitrogen™), в соответствии с прилагаемыми к набору инструкциями.
Сначала в лунки 96-луночного планшета для анализа вносили по 5 мкл на лунку раствора, полученного при разведении исследуемого соединения в диметилсульфоксиде (DMSO), либо только одного DMSO, вместе с 10 мкл на лунку смеси субстрат/фермент,
и проводили реакцию в течение 20 мин при 30°C. Растворы смеси субстрат/фермент получали путем разведения в киназном буфере (DL-дитиотреитол (DTT; 2,7 мМ) и 1,33× киназный буфер)) так, чтобы конечная концентрация пептида Tyr-1 составляла 4 мкМ, а конечная концентрация Btk составляла 5 нМ. Затем добавляли 5 мкл на лунку аденозинтрифосфата (АТФ; конечная концентрация 36 мкМ) и проводили реакцию в течение 1 ч при 30°C. По завершении реакции добавляли 10 мкл проявляющего раствора, полученного при разведении проявляющего реагента B в проявляющем буфере в 128 раз, и проводили реакцию еще в течение 1 ч при 30°C. Затем реакцию с ферментом останавливали добавлением 10 мкл стоп-раствора. В каждой лунке измеряли интенсивность флуоресценции на считывающем устройстве для микропланшетов (Fusion Universal Microplate Analyzer, PerkinElmer, Inc.) при 520 нм и 445 нм. В соответствии с прилагаемыми к набору инструкциями определяли степень фосфорилирования по соотношению излучения при 445 нм (излучение кумалина) относительно излучения при 520 нм (излучение флуоресцеина).
Степень ингибирования (%) рассчитывали по следующей формуле:
степень ингибирования фосфорилирования (%) = 1 − {(AC − AX)/(AC − AB)} × 100,
где: AX – степень фосфорилирования при добавлении исследуемого соединения,
AB – степень фосфорилирования без АТФ (холостая проба),
AC – степень фосфорилирования только с DMSO (контроль).
Показатель ингибирования на 50% для исследуемого соединения (значение IC50) рассчитывали по кривой ингибирования, исходя из степени ингибирования при каждой концентрации исследуемого соединения.
Измерение активности ингибирования других киназ проводили таким же образом, как описано выше, используя вместо Btk другие киназы, такие как Lck, Fyn, LynA (Invitrogen Corporation).
Результаты показали, что значение IC50 у полученного в примере 9 соединения составляет 0,0021 мкМ.
Кроме того, рассчитывали степень избирательности ингибирования Btk у полученного в примере 9 соединения относительно других киназ, исходя из значений IC50 для каждой киназы, и эти показатели представлены ниже в табл. 4.
Таблица 4
Lck[IC50]/Btk[IC50] Fyn[IC50]/Btk[IC50] LynA[IC50]/Btk[IC50]
Пример 9 375 1057 1662
Результаты свидетельствуют о том, что соединение по настоящему изобретению не только обладает активностью ингибирования Btk, но эта активность ингибирования избирательна к Btk относительно других киназ.
Биологический пример 2. Фармакокинетика на собаках
Определяли фармакокинетический профиль соединения A и его соли (соединения, полученного в примере 9) в крови у самцов беспородных собак натощак. Для полученного в примере 8 соединения A проводили внутривенное введение, а также пероральное введение в виде жидкости либо суспензии, а для полученного в примере 9 соединения проводили пероральное введение в виде капсул. Для внутривенного и перорального введения в виде раствора использовали солюбилизированный раствор соединения A, растворенного в WellSolve (Celeste Inc.), нагретый до 60°C. При использовании солюбилизированного раствора дозы в 1 мг/1 мл/кг вещества быстро вводили внутривенно с помощью шприца в переднюю головную вену, а дозы в 1 мг/5 мл/кг вводили гаважем через катетер. Пробы крови примерно в 300 мкл брали из яремной вены следующим образом: при внутривенном введении – перед введением, через 2, 5, 15 и 30 мин после введения и через 1, 2, 4, 6, 8, и 24 ч после введения; при пероральном введении – перед введением, через 5, 15 и 30 мин после введения и через 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения. Пробы крови охлаждали на льду, разделяли центрифугированием при 12 000 об/мин в течение 3 мин и отбирали плазму. Концентрацию соединения A в плазме измеряли методом LC/MS/MS (UPLC/Xevo, Waters). Площадь под кривой (AUC, нг·ч/мл), максимальную концентрацию (Cmax, мкг/мл) и клиренс (CL, мл/ч/кг) рассчитывали из концентраций в плазме. Биодоступность (BA) соединения A рассчитывали из значения AUC при пероральном введении и AUC при внутривенном введении. При использовании солюбилизированного раствора величина BA у соединения A составляла 114,6%.
Кроме того, для перорального введения в виде суспензии готовили жидкость путем тонкого измельчения соединения A и суспендирования частиц в водном растворе 0,5% метилцеллюлозы, а затем вводили дозы в 3 и 10 мг/кг таким же образом, как и при принудительном введении внутрь гаважем, описанном выше. Соединение из примера 9 смешивали в соотношении 1:1 с D-маннитом так, чтобы получить дозу в 3 мг/кг, и вносили в капсулы No. 4 (Qualicaps Co., Ltd.). Капсулы вводили перорально, вставляя капсулу с дозой в 3 мг глубоко в глотку, чтобы избежать разжевывания, и, держа рот закрытым, вводили 50 мл воды для инъекций между зубами, принуждая проглотить. Сроки получения проб плазмы и измерение концентрации соединения A в плазме при каждом способе введения осуществляли таким же образом, как и при пероральном введении соединения A с использованием солюбилизированного раствора, как описано выше. Значения BA для каждого способа введения и при каждой концентрации рассчитывали в виде относительных значений BA, принимая за 100% значение BA у соединения A в солюбилизированном растворе. Результаты представлены ниже в табл. 5.
Таблица 5
Доза
(мг/кг)		 Относительная BA (%)
Солюбилизированный раствор соединения A 1 100
Суспензия размельченного соединения A 3 42
Суспензия размельченного соединения A 10 27
Капсулы соединения, полученного в примере 9 3 86
Результаты свидетельствуют, что относительная BA жидкой суспензии размельченного соединения A снижалась с увеличением дозы. С другой стороны, относительная BA соединения, полученного в примере 9, была выше, чем у жидкой суспензии размельченного соединения A при такой же дозе. Таким образом, оказалось, что всасывание соединения по настоящему изобретению превосходит таковое у соединения A.
Биологический пример 3. Измерение растворимости
Сначала от 0,5 мг до 2,5 мг соединения A (размельченного на струйной мельнице) и соединения, полученного в примере 9, вносили в 2,5 мл различных растворителей (жидкость для испытания на растворимость I согласно Japanese Pharmacopoeia, жидкость для испытания на растворимость II согласно Japanese Pharmacopoeia, разбавленный буфер McIlvaine (pH 4,0, pH 7,4), очищенная вода и искусственная кишечная жидкость (FaSSIF, FeSSIF). С перемешиванием при 700 об/мин на магнитной мешалке из исследуемой суспензии отбирали образцы по 1 мл через 30 мин и через 24 ч после начала испытания и после фильтрации через фильтр на 0,2 мкм измеряли растворимость соединения A методом HPLC в условиях, приведенных ниже. В табл. 6 ниже приведены значения растворимости соединения A и соединения, полученного в примере 9.
Условия измерения при HPLC
Устройство: HPLC серии 1100, Agilent
Колонка: YMC-Pack ODS-AM AM-302 (внутр. диам. 4,6 мм × длина 150 мм)
Температура колонки: 25°C
Подвижная фаза: 20 мМ однозамещенного фосфата калия (pH 3,0)/ацетонитрил (60:40, изократически)
УФ: 210 нм
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Температура образца в штативе: 25°C
Вводимый объем образца: 10 мкл
Время измерения: 12 мин
Время удержания: 8,9 мин
Таблица 6
Растворимость (мкг/мл)
Соединение A Пример 9
через
30 мин		 через
24 ч		 через
30 мин		 через
24 ч
Жидкость для испытания на растворимость I согласно JP (pH 1,2) 550 717 1223 1208
Разбавленный буфер McIlvaine (pH 4,0) 30 34 125 117
Жидкость для испытания на растворимость II согласно JP (pH 6,8) 31 32 112 111
Разбавленный буфер McIlvaine (pH 7,4) 29 29 103 106
Очищенная вода 32 34 130 144
FaSSIF (pH 6,5) 35 36 145 118
FeSSIF (pH 6,5) 67 84 356 301
Из вышеприведенных данных ясно, что соединение по настоящему изобретению во всех растворителях обладает более высокой растворимостью, чем соединение A.
Биологический пример 4. Оценка устойчивости на микросомах печени крыс и человека
(1) Приготовление растворов исследуемых соединений
Растворы в 0,25 ммоль/л получали путем разбавления исследуемого соединения (5 мкл раствора 10 ммоль/л в DMSO) в 50% растворе ацетонитрила в воде (195 мкл).
(2) Приготовление образца для реакции в точке 0 мин
Сначала в реакционный сосуд, предварительно нагретый до 37°C, вносили 245 мкл фосфатного буфера 0,1 моль/л (pH 7,4), содержащего 0,5 мг/мл микросом печени крыс и человека (Xenotech) и кофактор NADPH (BD Biosciences), и подвергали преинкубации в течение 5 мин. Затем добавляли раствор исследуемого соединения (5 мкл), запуская реакцию. Сразу же после запуска реакции отбирали пробу в 20 мкл, добавляли 180 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (варфарин), и останавливали реакцию. После перемешивания 20 мкл раствора вместе со 180 мкл 50% раствора ацетонитрила в воде на плашке, снабженной фильтром для экстракции белка, жидкость отсасывали через фильтр и использовали в качестве стандартного образца.
(3) Приготовление образца для реакции в точке 15 мин
После инкубации в течение 15 мин при 37°C 20 мкл вышеприведенного реакционного раствора вносили в 180 мкл холодного ацетонитрила (содержащего внутренний стандарт – варфарин) и останавливали реакцию. После перемешивания 20 мкл раствора вместе со 180 мкл 50% раствора ацетонитрила в воде на плашке, снабженной фильтром для экстракции белка, жидкость фильтровали под вакуумом и использовали в качестве стандартного образца.
(4) Способ определения и результаты
Сначала 1 мкл раствора образца инъецировали в установку для LC-MS/MS, а затем рассчитывали оставшееся количество соединения (%) путем деления отношения площади пиков в реакционном образце (площадь пика исследуемого соединения/ площадь пика внутреннего стандарта) на отношение площади пиков в стандартном образце и умножения на 100.
Примеры лекарственных форм
Пример лекарственной формы 1
Приведенные ниже компоненты смешивали обычным способом и подвергали таблетированию, получая 10 000 таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента на 1 таблетку.
• 6-Амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он гидрохлорид
100 г
• Карбоксиметилцеллюлоза калиевая (разрыхлитель)
• Стеарат магния (смазывающее вещество)
• Целлюлоза микрокристаллическая
Пример лекарственной формы 2
Приведенные ниже компоненты смешивали обычным способом, фильтровали через пылевой фильтр, заполняли в ампулы на 5 мл и стерилизировали нагреванием в автоклаве, получая 10 000 ампул, содержащих 20 мг активного ингредиента на 1 ампулу.
• 6-Амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он гидрохлорид
200 г
• Маннит
• Вода дистиллированная
Промышленная применимость
Наряду с активностью избирательного ингибитора Btk, соединение по настоящему изобретению обладает отличной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью и всасыванием, чем соответствующее свободное основание, и поддается кристаллизации; поэтому оно может быть использовано в качестве терапевтического средства для таких заболеваний с участием B-клеток и тучных клеток, как неходжкинская лимфома.

Claims (6)

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения неходжкинской лимфомы, представляющей собой заболевание с участием Btk и выбранной из группы, состоящей из лимфомы Беркитта, лимфомы, связанной со СПИД, В-клеточной лимфомы маргинальной зоны (нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, B-клеточной лимфомы маргинальной зоны селезенки), диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, первичной эффузионной лимфомы, лимфомоподобной гранулематозной болезни, фолликулярной лимфомы, хронической B-клеточной лимфоцитарной лейкемии, B-клеточной пролимфоцитарной лейкемии, лимфоплазмоцитарной лейкемии/макроглобулинемии Валденстрома, плазмоцитомы, лимфомы мантийных клеток, крупноклеточной В-клеточной лимфомы средостения, внутрисосудистой крупноклеточной В-клеточной лимфомы и волосковоклеточной лейкемии, содержащая гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
2. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания, представляющего собой заболевание с участием Btk и выбранного из группы, состоящей из воспалительной болезни кишечника, артрита, красной волчанки, ревматоидного артрита, псориатического артрита, остеоартрита, болезни Стила, ювенильного артрита, диабета I типа, миастении gravis, тиреоидита Хашимото, тиреоидита Орда, базедовой болезни, синдрома Шёгрена, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, острого рассеянного энцефаломиелита, болезни Аддисона, синдрома пляшущих глаз (opsoclonus-myoclonus), анкилозирующего спондилоартрита, синдрома антифосфолипидных антител, апластической анемии, аутоиммунного гепатита, целиакии, синдрома Гудпасчера, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, неврита зрительного нерва, склеродермы, первичного билиарного цирроза, болезни Рейтера, артериита Такаясу, темпорального артериита, тепловой аутоиммунной гемолитической анемии, гранулемы Вегенера, псориаза, общей алопеции, болезни Беркетта, синдрома хронической усталости, вегетативной дистонии, эндометриоза, интерстициального цистита, миотонии, вульводинии, системной красной волчанки, содержащая гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.
3. Применение гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она для получения средства для профилактики и/или лечения связанного с Btk заболевания, которое является аллергическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, тромбоэмболическим заболеванием, костным заболеванием или злокачественным новообразованием.
4. Применение по п. 3, причем злокачественное новообразование является неходжкинской лимфомой.
5. Применение по п. 4, в котором неходжкинская лимфома представляет собой лимфому Беркитта, лимфому, связанную со СПИД, В-клеточную лимфому маргинальной зоны (нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, B-клеточную лимфому маргинальной зоны селезенки), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную эффузионную лимфому, лимфомоподобную гранулематозную болезнь, фолликулярную лимфому, хроническую B-клеточную лимфоцитарную лейкемию, B-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, лимфоплазмоцитарную лейкемию/макроглобулинемию Валденстрома, плазмоцитому, лимфому мантийных клеток, крупноклеточную В-клеточную лимфому средостения, внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому и волосковоклеточную лейкемию.
6. Применение по п. 3, в котором аутоиммунное заболевание представляет собой воспалительную болезнь кишечника, артрит, красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стила, ювенильный артрит, диабет I типа, миастению gravis, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шёгрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром пляшущих глаз (opsoclonus-myoclonus), анкилозирующий спондилоартрит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродерму, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, артериит Такаясу, темпоральный артериит, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулему Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Беркетта, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, миотонию, вульводинию, системную красную волчанку.
RU2017111078A 2011-11-29 2012-11-28 Гидрохлорид производного пуринона RU2750538C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-259662 2011-11-29
JP2011259662 2011-11-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014126396A Division RU2615999C2 (ru) 2011-11-29 2012-11-28 Гидрохлорид производного пуринона

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017111078A RU2017111078A (ru) 2019-01-25
RU2017111078A3 RU2017111078A3 (ru) 2020-08-12
RU2750538C2 true RU2750538C2 (ru) 2021-06-29

Family

ID=48535467

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017111078A RU2750538C2 (ru) 2011-11-29 2012-11-28 Гидрохлорид производного пуринона
RU2014126396A RU2615999C2 (ru) 2011-11-29 2012-11-28 Гидрохлорид производного пуринона

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014126396A RU2615999C2 (ru) 2011-11-29 2012-11-28 Гидрохлорид производного пуринона

Country Status (30)

Country Link
US (8) US9199997B2 (ru)
EP (1) EP2786996B1 (ru)
JP (1) JP5704252B2 (ru)
KR (3) KR102021651B1 (ru)
CN (1) CN103958513B (ru)
AU (2) AU2012344839B2 (ru)
BR (2) BR122022001235B1 (ru)
CA (1) CA2857150C (ru)
CY (1) CY1118376T1 (ru)
DK (1) DK2786996T3 (ru)
ES (1) ES2601219T3 (ru)
HK (1) HK1197819A1 (ru)
HR (1) HRP20161377T1 (ru)
HU (1) HUE031094T2 (ru)
IL (1) IL232822B (ru)
LT (1) LT2786996T (ru)
MX (1) MX353548B (ru)
MY (1) MY170062A (ru)
NZ (1) NZ626750A (ru)
PH (1) PH12014501503B1 (ru)
PL (1) PL2786996T3 (ru)
PT (1) PT2786996T (ru)
RS (1) RS55542B1 (ru)
RU (2) RU2750538C2 (ru)
SG (1) SG11201402658YA (ru)
SI (1) SI2786996T1 (ru)
SM (1) SMT201600426B (ru)
TW (1) TW201329078A (ru)
WO (1) WO2013081016A1 (ru)
ZA (1) ZA201404792B (ru)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7403972B1 (en) 2002-04-24 2008-07-22 Ip Venture, Inc. Method and system for enhanced messaging
US7366522B2 (en) 2000-02-28 2008-04-29 Thomas C Douglass Method and system for location tracking
US9049571B2 (en) 2002-04-24 2015-06-02 Ipventure, Inc. Method and system for enhanced messaging
NZ603643A (en) 2010-05-31 2014-07-25 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
RU2750538C2 (ru) 2011-11-29 2021-06-29 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
WO2015011119A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Basf Se Salts of dasatinib in amorphous form
US9556164B2 (en) 2013-07-25 2017-01-31 Basf Se Salts of Dasatinib in crystalline form
CN114632158A (zh) * 2013-11-07 2022-06-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd20抗体与btk抑制剂的组合疗法
WO2015083008A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
RU2016139697A (ru) 2014-03-12 2018-04-12 Новартис Аг Комбинация, содержащая ингибитор btk и ингибитор akt
WO2015146159A1 (en) * 2014-03-25 2015-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large b-cell lymphoma
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
DK3179992T3 (da) 2014-08-11 2022-07-11 Acerta Pharma Bv Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
US20170231995A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
ES2656225T3 (es) 2015-03-04 2018-02-26 Gilead Sciences, Inc. Receptor de tipo toll que modula compuestos de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina
ES2955554T3 (es) 2015-04-09 2023-12-04 Ono Pharmaceutical Co Proceso para producir un derivado de purinona
RS62290B1 (sr) * 2015-06-03 2021-09-30 Principia Biopharma Inc Inhibitori tirozinske kinaze
JP6785804B2 (ja) * 2015-06-23 2020-11-18 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するための組合せ療法
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
JP2018525412A (ja) 2015-08-26 2018-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 重水素化トール様受容体調節因子
CN105753863B (zh) * 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
ES2900482T3 (es) 2015-10-01 2022-03-17 Gilead Sciences Inc Combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para el tratamiento del cáncer
WO2017059252A1 (en) * 2015-10-02 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Combinations of the btk inhibitor gs-4059 with inhibitors selected from a jak, ask1, brd and/or mmp9 inhibitor to treat cancer, allergic disorders, autoimmune diseases or inflammatory diseases
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
CN107021963A (zh) 2016-01-29 2017-08-08 北京诺诚健华医药科技有限公司 吡唑稠环类衍生物、其制备方法及其在治疗癌症、炎症和免疫性疾病上的应用
KR102202984B1 (ko) 2016-05-27 2021-01-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ns5a, ns5b 또는 ns3 억제제를 사용하여 b형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
KR102268448B1 (ko) 2016-09-02 2021-06-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
US11590167B2 (en) 2016-12-03 2023-02-28 Juno Therapeutic, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic T cells in combination with kinase inhibitors
WO2018134786A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Acerta Pharma B.V. Compositions and methods for the assessment of drug target occupancy for bruton's tyrosine kinase
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
WO2018156895A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP3585789A1 (en) * 2017-02-24 2020-01-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CN111051305A (zh) 2017-08-22 2020-04-21 吉利德科学公司 治疗性杂环化合物
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
KR102492115B1 (ko) 2017-12-20 2023-01-27 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. Sting 어댑터 단백질을 활성화하는 포스포네이트 결합을 가진 2'3' 사이클릭 다이뉴클레오티드
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
AU2019247905B2 (en) 2018-04-06 2023-10-05 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
US11098027B2 (en) 2018-07-06 2021-08-24 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
CN112384283B (zh) 2018-07-06 2023-08-15 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
MA53388A (fr) 2018-07-25 2021-06-02 Novartis Ag Inhibiteurs d'inflammasome nlrp3
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
KR20210137518A (ko) 2019-03-07 2021-11-17 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리 에이에스 씨알 브이.브이.아이. 3'3'-사이클릭 다이뉴클레오티드 및 이의 프로드럭
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CN113543851A (zh) 2019-03-07 2021-10-22 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
JP7295283B2 (ja) 2019-06-25 2023-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｌｔ３ｌ－ｆｃ融合タンパク質及び使用方法
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CN113527300B (zh) * 2020-06-04 2023-02-03 广州百霆医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸蛋白激酶抑制剂
CR20230071A (es) 2020-08-07 2023-04-11 Gilead Sciences Inc Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonamida y su uso farmacéutico
MX2023001725A (es) 2020-08-14 2023-02-22 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos.
WO2022087422A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Chulalongkorn University Pyrrolidine-3-carboxamide derivatives and related uses
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022299051A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CR20230585A (es) 2021-06-23 2024-02-19 Gilead Sciences Inc Compuestos Moduladores de Diacilglicerol Quinasa.
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
WO2023110936A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Reversible macrocyclic kinase inhibitors
WO2023110970A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Netherlands Translational Research Center Holding B.V Macrocyclic btk inhibitors
US20240067627A1 (en) 2022-08-03 2024-02-29 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080076921A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2008121742A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010009342A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1077271A (ja) 1996-09-04 1998-03-24 Toa Eiyoo Kk ３−ピリジルアミノ化合物またはその塩を含有する循環器官用剤
PL354241A1 (en) 1999-09-17 2003-12-29 Abbott Gmbh & Co.Kgabbott Gmbh & Co.Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
US7071199B1 (en) 1999-09-17 2006-07-04 Abbott Gmbh & Cco. Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
CA2465328C (en) * 2001-11-01 2011-06-14 Michael Francis Gross Piperidines
CN1860118A (zh) * 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US7312243B1 (en) 2003-08-29 2007-12-25 Jay Pravda Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders
CN105315373B (zh) 2005-05-09 2018-11-09 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
CA2653941C (en) 2006-05-31 2013-01-08 The Regents Of The University Of California Substituted amino purine derivatives and uses thereof
JP4896673B2 (ja) 2006-11-09 2012-03-14 Ｎｔｎ株式会社 固定式等速自在継手及びその製造方法
WO2008060301A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia , Llc 7-substituted purine derivatives for immunosuppression
TWI409079B (zh) 2009-08-14 2013-09-21 Roche Glycart Ag 非典型岩藻醣化ｃｄ２０抗體與苯達莫斯汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之組合療法
NZ603643A (en) * 2010-05-31 2014-07-25 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
JP4930625B2 (ja) * 2010-06-03 2012-05-16 ダイキン工業株式会社 油冷却装置
EP2578505B1 (en) * 2011-10-03 2014-07-23 Tetra Laval Holdings & Finance S.A. Packaging machine and method for producing sealed packages of a food product from a web of a packaging material
EP2771010A4 (en) 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
RU2750538C2 (ru) 2011-11-29 2021-06-29 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
EP2922827A4 (en) 2012-11-20 2016-06-08 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
TWI617309B (zh) 2013-10-25 2018-03-11 製藥公司 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法
CN114632158A (zh) 2013-11-07 2022-06-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd20抗体与btk抑制剂的组合疗法
WO2015083008A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
DK3179992T3 (da) 2014-08-11 2022-07-11 Acerta Pharma Bv Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080076921A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2008121742A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010009342A2 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160028509A (ko) 2016-03-11
AU2017201134B2 (en) 2018-04-05
LT2786996T (lt) 2017-01-10
EP2786996A1 (en) 2014-10-08
US10370377B2 (en) 2019-08-06
HK1197819A1 (zh) 2015-02-18
PH12014501503A1 (en) 2014-10-08
KR102021651B1 (ko) 2019-09-16
BR122022001235B1 (pt) 2023-04-11
SMT201600426B (it) 2017-03-08
CA2857150C (en) 2019-04-09
US20160264576A1 (en) 2016-09-15
KR20180034705A (ko) 2018-04-04
ZA201404792B (en) 2015-08-26
BR112014012727A8 (pt) 2017-06-20
RU2017111078A3 (ru) 2020-08-12
PH12014501503B1 (en) 2014-10-08
RU2017111078A (ru) 2019-01-25
AU2012344839A1 (en) 2014-07-24
NZ626750A (en) 2015-08-28
MX353548B (es) 2018-01-18
HUE031094T2 (en) 2017-07-28
BR112014012727A2 (pt) 2017-06-13
US20150274731A1 (en) 2015-10-01
US11292795B2 (en) 2022-04-05
EP2786996B1 (en) 2016-09-14
DK2786996T3 (en) 2016-12-19
SG11201402658YA (en) 2014-10-30
US9981966B2 (en) 2018-05-29
WO2013081016A1 (ja) 2013-06-06
IL232822A0 (en) 2014-08-03
US11897885B2 (en) 2024-02-13
US9371325B2 (en) 2016-06-21
SI2786996T1 (sl) 2017-02-28
RU2014126396A (ru) 2016-01-27
US20180244675A1 (en) 2018-08-30
PL2786996T3 (pl) 2017-01-31
US20210009593A1 (en) 2021-01-14
US20220177474A1 (en) 2022-06-09
JPWO2013081016A1 (ja) 2015-04-27
IL232822B (en) 2018-03-29
AU2012344839B2 (en) 2016-11-24
US20140330015A1 (en) 2014-11-06
CY1118376T1 (el) 2017-06-28
RU2615999C2 (ru) 2017-04-12
KR20140095516A (ko) 2014-08-01
CN103958513A (zh) 2014-07-30
ES2601219T3 (es) 2017-02-14
RS55542B1 (sr) 2017-05-31
AU2017201134C1 (en) 2019-02-07
EP2786996A4 (en) 2015-04-29
TW201329078A (zh) 2013-07-16
JP5704252B2 (ja) 2015-04-22
US9199997B2 (en) 2015-12-01
US9896453B2 (en) 2018-02-20
HRP20161377T1 (hr) 2017-02-10
CA2857150A1 (en) 2013-06-06
PT2786996T (pt) 2016-11-07
KR101636631B1 (ko) 2016-07-05
MY170062A (en) 2019-07-02
US10807981B2 (en) 2020-10-20
MX2014006345A (es) 2014-07-09
TWI561525B (ru) 2016-12-11
CN103958513B (zh) 2015-12-23
BR112014012727B1 (pt) 2022-10-25
AU2017201134A1 (en) 2017-03-09
US20190315748A1 (en) 2019-10-17
US20170313706A1 (en) 2017-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11897885B2 (en) Purinone derivative hydrochloride
KR102027598B1 (ko) 타이로신 키나아제 저해제
EA021715B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CA3150766A1 (en) Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
TW202024088A (zh) 磷酸肌醇3激酶(pi3k)抑制劑之結晶形式

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant