JP5583680B2 - アンサマイシンヒドロキノン組成物 - Google Patents
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Description
のヒドロキノン化合物を含む組成物を提供する。
ここで、R1, R2, R3, R4, R5, R6およびR7がここに定義されたものである工程、および
(ii) 式(I)の化合物および硫黄含有化合物を含む組成物である沈殿物を単離する工程、
を有してなる方法を提供する。
特定の官能基および化学用語の定義が以下により詳しく記載されている。化学元素は、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙の元素の周期表により特定され、特定の官能基は一般にここに記載されたように定義される。さらに、有機化学の一般原則、並びに特定の官能部分および反応性が、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
または2つのジェミナル置換基が結合して、=O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(O)Raa, =NNRbbCO2Raa, =NNRbbS(O)2Raa, =NRbb, =NOR’, -O(C(Rcc)2)2-3O-,または-S(C(Rcc)2)2-3S-を形成してもよく;
または2つの近接(vicinal)置換基が結合して、-O(C(Rcc)2)1-2O- or -S(C(Rcc)2)1-2S-を形成してもよく;
Raaの各例は、独立して、C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル, および3-10員ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル、および3-10員ヘテロアリールの各々は、1−5個のRdd基により必要に応じて置換されていてもよく;
Rbbの各例は、独立して、 -H, -OH, -ORaa, アミノ保護基(例えば、-C(O)Raa, -C(O)ORaa, -SO2Raa), C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル, および3-10員ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル、および3-10員ヘテロアリールの各々は、1−5個のRdd基により必要に応じて置換されていてもよく;
Rccの各例は、独立して、 -H, C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル, および3-10員ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル、および3-10員ヘテロアリールの各々は、1−5個のRdd基により必要に応じて置換されていてもよく;
Rddの各例は、独立して、 ハロ、-CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(O)Ree, -OCO2Ree, -C(O)N(Rff)2, -OC(O)N(Rff)2, -NRffC(O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(O)N(Rff)2, -C(NRff)ORee, -OC(NRff)Ree, -OC(NRff)ORee, -C(NRff)N(Rff)2, -OC(NRff)N(Rff)2, -NRffC(NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -SORee, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(S)N(Rff)2, -C(O)SRee, -C(S)SRee, -SC(S)SRee, -P(O)2Ree, -P(O)(Ree)2, -OP(O)(Ree)2, -OP(O)(ORee)2, C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル, 3-10員ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル、および3-10員ヘテロアリールの各々は、1−5個のRgg基により必要に応じて置換されていてもよく;
または2つのジェミナルRdd置換基が結合して、=Oまたは=Sを形成してもよく;
Reeの各例は、独立して、C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル, および3-10員ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル、および3-10員ヘテロアリールの各々は、1−5個のRgg基により必要に応じて置換されていてもよく;
Rffの各例は、独立して、H, C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル, および3-10員ヘテロアリールから選択され、ここで、C1-6アルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル、および3-10員ヘテロアリールの各々は、1−5個のRgg基により必要に応じて置換されていてもよく;
Rggの各例は、独立して、ハロ、-CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6アルキル, -ON(C1-6アルキル)2, -N(C1-6アルキル)2, -N(C1-6アルキル)3X, -NH(C1-6アルキル)2X, -NH2(C1-6アルキル)X, -NH3X, -N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル), -N(OH)(C1-6アルキル), -NH(OH), -SH, -SC1-6アルキル, -SS(C1-6アルキル), -C(O)(C1-6アルキル), -CO2H, -CO2(C1-6アルキル), -OC(O)(C1-6アルキル), -OCO2(C1-6アルキル), -C(O)NH2, -C(O)N(C1-6アルキル)2, -OC(O)NH(C1-6アルキル), -NHC(O)(C1-6アルキル), -N(C1-6アルキル)C(O)(C1-6アルキル), -NHCO2(C1-6アルキル), -NHC(O)N(C1-6アルキル)2, -NHC(O)NH(C1-6アルキル), -NHC(O)NH2, -C(NH)O(C1-6アルキル),-OC(NH)(C1-6アルキル), -OC(NH)OC1-6アルキル, -C(NH)N(C1-6アルキル)2, -C(NH)NH(C1-6アルキル), -C(NH)NH2, -OC(NH)N(C1-6アルキル)2, -OC(NH)NH(C1-6アルキル), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6アルキル)2, -NHC(NH)NH2, -NHSO2(C1-6アルキル), -SO2N(C1-6アルキル)2, -SO2NH(C1-6アルキル), -SO2NH2,-SO2C1-6アルキル, -SO2OC1-6アルキル, -OSO2C1-6アルキル, -SOC1-6アルキル, -Si(C1-6アルキル)3, -OSi(C1-6アルキル)3 -C(S)N(C1-6アルキル)2, C(S)NH(C1-6アルキル), C(S)NH2, -C(O)S(C1-6アルキル), -C(S)SC1-6アルキル, -SC(S)SC1-6アルキル, -P(O)2(C1-6アルキル), -P(O)(C1-6アルキル)2, -OP(O)(C1-6アルキル)2, -OP(O)(OC1-6アルキル)2, C1-
6アルキル, C1-6ペルハロアルキル, C2-6アルケニル, C2-6アルキニル, C3-10シクロアルキル, C3-10シクロアルケニル, C6-10アリール, 3-10員ヘテロシクリル, 3-10員ヘテロアリールから選択され;または2つのジェミナルRgg置換基が結合して、=Oまたは=Sを形成してもよく;および
X-は対イオンである。
本発明は、17−アミノ置換ゲルダナマイシン類似体のヒドロキノンの組成物およびその調製方法および使用方法を提供する。
R1は、-H, -OR8, -SR8, -N(R8)(R9), -N(R8)C(O)R9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)C(O)N(R8)(R9), -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -OS(O)2R8, -OS(O)2OR8, -OP(O)2OR8または-CNであり;
R2およびR3の各々は、独立して、-H,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,シクロアルケニル,ヘテロシクリル,アリール,アラルキル,ヘテロアリール,ヘテロアラルキル,または-C(=O)CH3から選択され;もしくは、R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、O,N,S,およびPから選択される1から3のヘテロ原子を含有する3員から8員のヘテロシクリル環を表し;
R4が-H,アルキル,アルケニルまたはアラルキルであり;
R5およびR6が各々-Hであるか、またはR5およびR6が一緒になって結合を形成し;
R7が、-H,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,シクロアルケニル,ヘテロシクリル,アリール,アラルキル,ヘテロアリール,またはヘテロアラルキルであり;
R8およびR9の各例が、独立して、-H,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,シクロアルケニル,ヘテロシクリル,アリール,アラルキル,ヘテロアリール,またはヘテロアラルキルから選択され;もしくはR8およびR9が一緒になって、O,N,S,およびPから選択される1から3のヘテロ原子を含有する3員から8員の必要に応じて置換されたヘテロシクリル環を表す;
組成物を提供する。
R10は、-OR12, -CH2OR12, -S(=O)OR12および-S(=O)2OR12から選択され;
R11およびR12は、独立して、-Hおよび-Mから選択され;
Mは、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムから選択された陽イオンである。
R10は、-OR12, -CH2OR12, -S(=O)OR12および-S(=O)2OR12から選択され;
R11およびR12は、独立して、-Hおよび-Mから選択され;
Mは、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムから選択された陽イオンである水素結合錯体の形成のためであろう。
ある実施の形態において、本発明は、上述した組成物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬配合物を提供する。
本発明は、増殖性疾患を治療する方法であって、治療の必要がある被験者に治療に効果的な量の、本明細書に記載された本発明の組成物または配合物を投与する工程を有してなる方法を提供する。
es. 2005;l 1 :7023-7032)を含む多数の細胞系統およびヒトの癌モデルに対する活性を有することが示されてきた。
(ii) 沈殿物を単離する工程であって、この沈殿物が、硫黄含有化合物および式(I)の化合物を含む組成物である工程、
を有してなり、ここで、
R1は、-H, -OR8, -SR8, -N(R8)(R9), -N(R8)C(O)R9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)C(O)N(R8)(R9), -OC(O)R8, -OC(O)OR8, -OS(O)2R8, -OS(O)2OR8, -OP(O)2OR8または-CNであり;
R2およびR3の各々は、独立して、-H,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,シクロアルケニル,ヘテロシクリル,アリール,アラルキル,ヘテロアリール,ヘテロアラルキル,または-C(=O)CH3から選択され;もしくは、R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、O,N,S,およびPから選択される1から3のヘテロ原子を含有する3員から8員のヘテロシクリル環を表し;
R4が-H,アルキル,アルケニルまたはアラルキルであり;
R5およびR6が各々-Hであるか、またはR5およびR6が一緒になって結合を形成し;
R7が、-H,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,シクロアルケニル,ヘテロシクリル,アリール,アラルキル,ヘテロアリール,またはヘテロアラルキルであり;
R8およびR9の各例が、独立して、-H,アルキル,アルケニル,アルキニル,シクロアルキル,シクロアルケニル,ヘテロシクリル,アリール,アラルキル,ヘテロアリール,またはヘテロアラルキルから選択され;もしくはR8およびR9が一緒になって、O,N,S,およびPから選択される1から3のヘテロ原子を含有する3員から8員の必要に応じて置換されたヘテロシクリル環を表すものである方法も提供される。
(iii) 工程(ii)の沈殿物を1種類以上の賦形剤と混合して、配合物を提供する追加の工程を含む方法も提供される。
酢酸エチル(1000ml)中の17−アミノゲルダナマイシン(17−AG)(6.0g、11ミリモル、1.0当量)の溶液に、22℃で、次亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4)(1000ml中120g;0.68M)の水溶液を加えた。紫色の溶液が黄色に変わるまで、二相混合物を60分間に亘り激しく撹拌した。有機層を分離し、1000mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム(18g)上で乾燥させた。有機溶液を濾過し、乾燥剤を500mlの酢酸エチルで洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮して、濃い錆びついた黄色の固体(4.92g、8.98ミリモル、82%の収率)として実施例2の17−AG−HQを得た。純度パーセント(HPLC−UV):92%。
酢酸エチル(1250ml)中の17−アミノゲルダナマイシン(17−AG)(9.0g、16.5ミリモル、1.0当量)の溶液に、22℃で、次亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4)(1250ml中178g;0.8M)の水溶液を加えた。紫色の溶液が黄色に変わるまで(60分間)、二相混合物を激しく撹拌し、有機層中に沈殿物が生成された。この沈殿物を濾過し、500mlの酢酸エチル中に再度溶解させた。有機層を分離し、500mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機溶液を濾過し、乾燥剤を500mlの酢酸エチルで洗浄した。この溶液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体残留物を得た。この残留物を酢酸エチル中に再度溶解させ、減圧下で濃縮して、鮮黄色の固体(8.53g、15.58ミリモル、94%の収率)として実施例3の17−AG−HQを得た。純度パーセント(HPLC−UV):97%。
酢酸エチル(139ml)中の17−アミノゲルダナマイシン(17−AG)(1.0g、1.83ミリモル、1.0当量)の溶液に、22℃で、次亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4)(139ml中20g;0.8M)の水溶液を加えた。紫色の溶液が黄色に変わるまで(30分間)、二相混合物を激しく撹拌し、有機層中に沈殿物が生成された。沈殿した固体および有機層を共に水層から分離し、150mlの塩水で洗浄した。次いで、沈殿した固体を有機層から濾過し、有機層を廃棄した。沈殿した固体を真空炉(30℃、24時間)内で乾燥させて、鮮黄色の固体(680mg、1.24ミリモル、68%の収率)として実施例4の17−AG−HQを得た。純度パーセント(HPLC−UV):98%。
酢酸エチル(139ml)中の17−アミノゲルダナマイシン(17−AG)(1.0g、1.83ミリモル、1.0当量)の溶液に、22℃で、次亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4)(139ml中20g;0.8M)の水溶液を加えた。紫色の溶液が黄色に変わるまで(30分間)、二相混合物を激しく撹拌し、有機層中に沈殿物が生成された。沈殿した固体を反応混合物から直接濾過し、真空炉(30℃、24時間)内で乾燥させて、鮮黄色の固体(730mg、1.33ミリモル、73%の収率)として実施例5の17−AG−HQを得た。純度パーセント(HPLC−UV):98.6%。
実施例6A. 酢酸エチル(360ml)中の17−アミノゲルダナマイシン(17−AG)(3.03g、5.17ミリモル、1.0当量)の溶液に、22℃で、次亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4)(125ml中12.5g;0.57M)の水溶液を加えた。紫色の溶液が黄色に変わるまで(30分間)、二相混合物を激しく撹拌した。このときに、有機層の半分を反応系から取り出し、実施例6Bの17−AG−HQの調製に使用した(下記参照)。残りの反応系を、沈殿物が形成されるまで(2時間)、撹拌した。有機層を濾過し、沈殿物をEtOAc(25ml、1回)および水(25ml、1回)のいくつかのアリコートで洗浄した。洗浄した沈殿物を真空下で乾燥させて、鮮黄色の固体(1.223g、2.23ミリモル、40.0%の収率)として実施例6Aの17−アミノ−ゲルダナマイシンヒドロキノン(17−AG−HQ)を得た。純度パーセント(HPLC−UV):97%。
溶媒(2ml)をピペットで採取して、ラベルの付いたガラス瓶に入れた(表9)。ヘッドスペースをアルゴンでパージした後、溶媒のバイアルを1時間に亘り4℃で冷やした。実施例2の17−AG−HQ(10mg)を各溶媒バイアルに加え、ヘッドスペースをアルゴンで再びパージした。1時間までに亘りバイアルの色の変化を調べた。変色は安定性の指標である:17−AG−HQは黄色であるのに対し、17−AGはピンク色であり、それゆえ、黄色からピンク色への変色は、、17−AG−HQから17−AGへの酸化を示すであろう。この実験の結果が下記の表9に要約されている。適切な溶媒または懸濁剤のこのリストは、実施例3〜6、8、10または11のヒドロキノンを可溶化/懸濁に適用できる。
(A) NaHSO3および糖類
重亜硫酸ナトリウム(3.5ml;100mlの水中に1g)と様々な糖類(250mg)の水性混合物を渦流で混合することによって、異なる溶液を調製した。これらの溶液を30分間に亘り4℃で冷蔵庫内に保管した。次いで、実施例2の17−AG−HQを100mg、各溶液に加え、渦流で混合することにより溶解した。得られた溶液を4時間に亘り−80℃で冷蔵庫内に保管し、次いで、48時間に亘り凍結乾燥させて、様々な17−AG−HQ配合物を提供した。比較目的のために、上述した方法によるが、糖類を除いた(すなわち、重硫酸ナトリウムのみ)配合物を調製した。実施例2の17−AG−HQの例示の配合物が表10に列記されている。
10mlの重亜硫酸ナトリウムの水溶液(100mlの水中に1g)に300mgのポリビニルアルコール(PVA)および3mgのTween80を加え、この溶液を1時間に亘り70℃で撹拌することによって、溶液を調製した。次いで、3.5mlのこの溶液に100mgの実施例2の17−AG−HQを加え、渦流で混合することによって溶解させた。この溶液を4時間に亘り−80℃で冷蔵庫内に保管し、次いで、48時間に亘り凍結乾燥させた。PVA、Tween−80および実施例2の17−AG−HQの混合物からなるこの例示のポリマー配合物が表11に要約されている。
(A) NaHSO3および糖類
重亜硫酸ナトリウム(3.5ml;100mlの水中に1g)と様々な糖類(250mg)の水性混合物を渦流で混合することによって、異なる溶液を調製した。これらの溶液を30分間に亘り4℃で冷蔵庫内に保管した。次いで、実施例3の17−AG−HQを100mg、各溶液に加え、渦流で混合することにより溶解した。得られた溶液を4時間に亘り−80℃で冷蔵庫内に保管し、次いで、48時間に亘り凍結乾燥させた。比較目的のために、上述した方法によるが、糖類を除いた(すなわち、重硫酸ナトリウムのみ)配合物を調製した。実施例3の17−AG−HQの例示の配合物が表13に列記されている。
10mlの軽油に重亜硫酸ナトリウム(100mg)を加え、高剪断ホモジナイザを使用して、5分間に亘り均質化した。調製された懸濁液を20mlのシンチレーション・ガラス瓶にピペットで取り分け(5ml)、これに140mgの実施例3の17−AG−HQを加え、粒子が油中に分散されるまで、5分間に亘り均質化することによって、懸濁液を混合した。油懸濁液中の粒子は、直ぐに沈降したが、振盪により容易に再懸濁できた。
実施例3の17−AG−HQを、以下の水中油エマルション法を使用して、高分子量ポリビニルアルコールポリマー中にマイクロカプセル封入した。
(A) NaHSO3
重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mlの水中に1g)を氷上で冷却し、20分間に亘り窒素でパージした。この溶液3.5mlに、実施例6B,8B,10Bおよび11Bのヒドロキノン100mgを加え、この混合物を渦流による混合によって溶解させた。各反応瓶を窒素でパージし、密封し、4時間に亘り−80℃で貯蔵し、次いで、24時間に亘り凍結乾燥した。各ヒドロキノン配合物を錆びた黄色の粉末として得た。
重亜硫酸ナトリウム(NaHSO3)(1g)および軽油(100ml)の懸濁液を、高剪断ホモジナイザを使用して、5分間に亘り均質化した。この懸濁液3.5mlに、実施例6B,8B,10Bまたは11Bのヒドロキノン100mgを加え、粒子が油中に均等に分散されるまで、混合物を渦流により混合した。油懸濁液中の粒子は、直ぐに沈降したが、振盪により容易に再懸濁できた。
亜リン酸ジブチル水溶液(100mlの水中に1mlの亜リン酸ジブチル)を氷上に保持し、20分間に亘り窒素でパージした。この溶液3.5mlに、実施例6B,8B,10Bまたは11Bのヒドロキノン100mgを加え、この混合物を渦流による混合によって溶解させた。各反応瓶を窒素でパージし、密封し、4時間に亘り−80℃で貯蔵し、次いで、24時間に亘り凍結乾燥した。各ヒドロキノン配合物を錆びた黄色の粉末として得た。
亜リン酸ジブチル(1ml)および軽油(100ml)の懸濁液を、高剪断ホモジナイザを使用して5分間に亘り均質化した。この懸濁液3.5mlに、実施例6B,8B,10Bまたは11Bのヒドロキノン100mgを加え、粒子が油中に均等に分散されるまで、この混合物を渦流により混合した。油懸濁液中の粒子は、直ぐに沈降したが、振盪により容易に再懸濁できた。
当業者は、日常の実験しか使用しないで、ここに記載された本発明の特定の実施の形態に対する多くの同等物を認識する、または確認することができるであろう。そのような同等物は、本発明の一部を形成し、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
Claims (26)
- 亜硫酸塩および下記式(I)の化合物を含む固体組成物であって:
R2およびR3の各々は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび-C(=O)CH3から選択され;もしくは、R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、O、N、SおよびPから選択される1から3のヘテロ原子を含有する3員から8員のヘテロシクリル環を表し;
R4は、-H、アルキル、アルケニルまたはアラルキルであり;
R5およびR6は各々-Hであるか、またはR5およびR6が一緒になって結合を形成し;
R7は、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;および
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択され;もしくはR8およびR9が一緒になって、O、N、SおよびPから選択される1から3のヘテロ原子を含有する3員から8員の必要に応じて置換されたヘテロシクリル環を表す;
該組成物の硫黄含有量が、元素分析により測定して、0.5パーセントより多く、
該組成物を40℃および75%の相対湿度で14日間保管した後、式(I)の化合物の元の量の少なくとも80%が残存し;および
前記亜硫酸塩が、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カルシウム、重亜硫酸マグネシウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸マグネシウム、次亜硫酸カリウム、次亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸カルシウム、次亜硫酸マグネシウム、およびホルムアルデヒドスルホキシ酸ナトリウム(SFS)からなる群より選択される、組成物。 - R2が、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群より選択され;R3が-Hであることを特徴とする請求項1から5いずれか1項記載の組成物。
- R2が-Hであることを特徴とする請求項6記載の組成物。
- R2がアルキルであることを特徴とする請求項6記載の組成物。
- R2がアルケニルであることを特徴とする請求項6記載の組成物。
- R2がアラルキルであることを特徴とする請求項6記載の組成物。
- 該組成物の硫黄含有量が、元素分析により測定して、1.0パーセントより多いことを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 請求項1記載の組成物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が糖であることを特徴とする請求項13記載の医薬製剤。
- 前記糖が、無水ラクトース、ラクトース一水和物、トレハロースおよびヒドロキシプロピル−ガンマ−CDからなる群より選択されることを特徴とする請求項14記載の医薬製剤。
- 前記薬学的に許容される賦形剤がポリマーであることを特徴とする請求項13記載の医薬製剤。
- 前記ポリマーがポリビニルアルコールであることを特徴とする請求項16記載の医薬製剤。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が界面活性剤であることを特徴とする請求項13記載の医薬製剤。
- 前記界面活性剤がTween界面活性剤であることを特徴とする請求項18記載の医薬製剤。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が酸化防止剤であることを特徴とする請求項13記載の医薬製剤。
- 前記酸化防止剤が重亜硫酸ナトリウム(NaHSO3)であることを特徴とする請求項20記載の医薬製剤。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が可溶化剤または懸濁剤であることを特徴とする請求項13記載の医薬製剤。
- 前記可溶化剤または懸濁剤が、水、有機溶媒、油、およびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする請求項22記載の医薬製剤。
- (i) 亜硫酸塩の存在下で、式(II):
ここで、
R1は、-H、-OR8、-SR8、-N(R8)(R9)、-N(R8)C(O)R9、-N(R8)C(O)OR9、-N(R8)C(O)N(R8)(R9)、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-OS(O)2R8、-OS(O)2OR8、-OP(O)2OR8または-CNであり;
R2およびR3の各々は独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよび-C(=O)CH3から選択され;もしくは、R2およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、O、N、SおよびPから選択される1から3のヘテロ原子を含有する3員から8員のヘテロシクリル環を表し;
R4は、-H、アルキル、アルケニルまたはアラルキルであり;
R5およびR6は各々-Hであるか、またはR5およびR6が一緒になって結合を形成し;
R7は、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり;および
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから選択され;もしくはR8およびR9が一緒になって、O、N、SおよびPから選択される1から3のヘテロ原子を含有する3員から8員の必要に応じて置換されたヘテロシクリル環を表し;
前記亜硫酸塩が、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カルシウム、重亜硫酸マグネシウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カルシウム、亜硫酸マグネシウム、次亜硫酸カリウム、次亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸カルシウム、次亜硫酸マグネシウム、およびホルムアルデヒドスルホキシ酸ナトリウム(SFS)からなる群より選択される工程;および
(ii) 沈殿物を単離する工程であって、該沈殿物が、前記亜硫酸塩および式(I)の化合物を含む組成物である工程、
を有してなり、
前記組成物の硫黄含有量が、元素分析により測定して、0.5パーセントより多く、および
前記組成物を40℃および75%の相対湿度で14日間保管した後、式(I)の化合物の元の量の少なくとも80%が残存することを特徴とする、方法。 - 増殖性疾患を治療するために使用される、請求項1記載の組成物または請求項13記載の医薬製剤。
- 前記増殖性疾患が、消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、真正赤血球増加症、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、重鎖病、軟部組織肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮癌、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、頚癌、子宮癌、睾丸癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、子宮内膜癌螺旋、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、外套細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、頭部癌および頚部癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原因不明骨髄性化生、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、馴染みのある好酸球増加、慢性好酸球性白血病、神経内分泌癌、およびカルチノイド腫瘍からなる群より選択されることを特徴とする請求項25記載の組成物または医薬製剤。
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