CN109790121B - 用于制备btk抑制剂的方法和中间体 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
披露了一种用于制备某些中间体(例如以下化合物：(I))的方法，该中间体和方法可用于制备BTK抑制剂，例如依鲁替尼。
Description
技术领域
本发明涉及合成程序和经取代的双环化合物的合成中间体，特别是用作药物的化合物，例如布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂如依鲁替尼。
背景技术
依鲁替尼是一种有机小分子，具有IUPAC名称1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。
在多个公开文件中对其进行了描述，包括国际专利申请WO 2008/039218(实例1b)，并且其被描述为Btk的不可逆抑制剂。
Btk在将细胞表面B细胞受体激活与下游细胞内应答相连的B细胞信号传导途径中起到了重要的作用。Btk是B细胞发育、启动、信号传导和存活的关键调控因子(Kurosaki，Curr Op Imm[免疫学新见]，2000，276-281；Schaeffer和Schwartzberg，Curr OpImm 2000，282-288)。此外，Btk在多个其他造血细胞信号传导途径中起一定作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体-介导的TNF-α产生、肥大细胞中IgE受体(FcepsilonRI)信号传导、B系淋巴细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制、和胶原蛋白刺激的血小板聚集。参见，例如，C.A.Jeffries等人,(2003)，Journal ofBiological Chemistry[生物化学杂志]278:26258-26264；N.J.Horwood等人,(2003),The Journal of ExperimentalMedicine[实验医学杂志]197:1603-1611；Iwaki等人,(2005),Journal ofBiologicalChemistry[生物化学杂志]280(48):40261-40270；Vassilev等人,(1999),Journal ofBiological Chemistry[生物化学杂志]274(3):1646-1656，和Quek等人(1998),CurrentBiology[当代生物学]8(20):1137-1140。
依鲁替尼已被批准在包括美国和欧盟的若干国家中用于某些血液恶性肿瘤，并且还在其他血液恶性肿瘤的临床试验中进行研究。此类恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
依鲁替尼的合成利用手性羟基哌啶。本发明的目的是找到用于获得手性羟基哌啶的替代和/或改进的方法，并且这种化合物可以用作合成依鲁替尼中的中间体或结构单元。一种制备手性羟基哌啶的已知方法由例如Ju等人，Org.Process Res.Dev[有机过程研究与开发],2014,18(6),第827-830页描述，其中采用生物催化方法使用KRED(以及NADH/NAD)还原相应的酮。
可以使用各种策略来引入手性中心，包括酶促策略。例如，可以使用各种酶来促进动力学拆分(并且可以称为酶动力学拆分)。对于这样的方法，考虑到外消旋物中仅有一种对映体转化，最大理论产率将为50％。然而，动态动力学拆分可通过使剩余的未反应的对映体外消旋来克服产率限制，从而实现更完全的转化率。许多催化剂可以满足这种作用，例如有机金属催化剂如钌配合物催化剂，其中一些可能是已知的。
另外若干文献披露了酶促拆分方法，包括例如等人,Biocatalysis[生物催化],1994,第9卷,第61-69页，“Enzymatic Resolutions of Heterocyclic Alcohols[杂环醇的酶促拆分]”,Tatsuya Kikuchi等人,J.Labelled Cpd.Radiopharm[标记化合物与放射性药物杂志].44,31-41(2001),Lihammar等人,Adv.Synth.Catal.[先进合成与催化]2011,353,2321-2317和专利文献JP2001002637。
然而，这些文献仅披露了导致最终产物的特定立体化学或构型的酶促方法。例如，的文章披露了使用酶拆分一些杂环醇。具体地，首先将1-甲基-羟基-哌啶环经由酯交换反应转化为乙酸酯，并且之后酶促水解反应以不同的成功度进行。该文献没有披露酶促动力学酰化反应。Tatsuya Kikuchi的文章披露了例如Boc-保护的羟基-哌啶，其经历经由与乙酸乙烯酯的酶促酰化反应介导的并且其中酶是脂肪酶的动力学拆分。此种反应以某种立体化学(即在带有-OAc基团的相关手性中心处的(R)-构型)进行。Lihammar期刊文章还披露了例如1-N-取代的羟基-哌啶，其经历在酰化反应中在酶促条件下的动力学拆分，再次形成在手性中心处具有(R)-构型的相应化合物。最后，JP 2001002637仅披露了富含对映体的N-取代的吡咯烷环；此外，此类光学活性化合物在立体定向反应中由手性前体制备，而不是经由酶促动力学拆分方法。
发明内容
现在提供一种用于制备处于处于富含对映体形式的具有式(I)的化合物的方法
其中
R1表示氢或酰基；
R2表示氢或氨基保护基团；
*表示具有(S)构型的手性中心；
该方法包括具有式(II)的化合物的酶促动力学拆分
其中
R1表示氢并且R2如上所定义，
并且该方法在酰基供体存在下进行，
该方法在本文中可以被称为本发明的方法(其由一个或多个实施例组成)。
本发明的方法产生富含对映体的具有式(I)化合物，并且可以替代性地被描述为一种用于制备包含具有式(I)的化合物的组合物的方法，其中(S)-对映体是主要形成的对映体，因此提供大于20％的ee(并且在本文所述的实施例中，ee仍然更大)。
本发明的优点以及实际上与先前披露内容的不同之处在于转化成所需光学活性产物的选择性以及还有其转化程度。
为避免疑义，具有式(II)的化合物起始材料是外消旋的(或具有低对映体纯度，例如显示小于20％的对映体过量“ee”)，即在-OR1基团的附接点处的手性中心含有(R)-和(S)-构型的等摩尔混合物(或对于一种构型相比于另一种构型实质上更低的偏好，例如小于主要对映体的60％)。然而，具有式(I)的化合物的相应手性中心主要具有(S)-构型(并且被描述为“富含对映体的产物”)。
提及了本发明的方法是酶促拆分。因此，本发明的方法在合适的酶(其影响拆分，即选择性地与具有式(II)的外消旋物的两种对映体之一反应)存在下进行。合适的酶可以伴随酰基供体并且在下文中进行讨论。
在一个实施例中，本发明的方法是动态动力学拆分，在这种情况下，反应过程进一步在外消旋化催化剂存在下进行。例如，可以使用以下外消旋化催化剂中的任何一种或多种：
除非另外说明，在此定义的烷基可以是直链的，或者，当存在足够数目(即，最少三个)的碳原子时，可以是支链的和/或环的。此外，当存在足够数目(即，最少四个)的碳原子时，此类烷基还可以是部分环/非环的。此类烷基还可以是饱和的，或者当存在足够数目(即，最少两个)的碳原子时，可以是不饱和的(因此包括例如“乙烯基”部分)。
在本发明的方法中，具有式(II)的化合物的R1或R2整数不需要与具有式(I)的化合物的相应整数相同。因此，化合物(II)的R1部分可以是氢，但是在本发明的方法的过程中，此基团可以转化为酰基(在具有式(I)的化合物中)，例如当酶是与酰基供体一起使用时。然而，进一步涵盖在本发明方法范围内的是其中R1是酰基的具有式(I)的化合物被皂化成另一种其中R1是氢的具有式(I)的化合物的情况。类似地，在从化合物(II)到(I)的转化中R2整数可以是相同的(例如保护基团，如叔丁氧基羰基(Boc-基团))或不同的。例如，在本发明方法的过程中，R2氮保护基团可能必需在具有式(II)的化合物上，并且因此它可以继续留到所得的具有式(I)的化合物中。然而，此后，可以除去保护基团(即脱保护)，以提供具有式(I)的化合物，其中R2表示氢。如果旨在进行下游化学(例如，如下文所述)，则在一个实施例中，R2表示保护基团(例如Boc)并且其中R2表示Boc的具有式(I)的化合物转化为下游产物，例如如下文所述。
在本发明的方法中，假定具有式(II)的化合物在酰基供体存在下(并且R1为氢)反应，则在该方法期间，此酰基然后可以引起与-OH基团附接并且因此形成-O-酰基部分(即，其中R1表示“酰基”的具有式(I)的化合物；为了本发明的目的，“酰基”被涵盖在本文定义的“保护基团”的定义内)。因此，R1可以表示-C(O)-C1-8烷基(其中烷基部分任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：例如卤素(例如氟)、-OC1-6烷基(例如甲氧基；其本身任选地被一个或多个氟原子取代)和苯基(其本身任选地被一个或多个选自卤素和C1-3烷基的取代基取代))或-C(O)苯基(其中苯基任选地被一个或多个选自例如卤素和C1-3烷基的取代基取代)，并且R1可以形成例如-C(O)CH2-OCH3部分或-C(O)CH2CH2CH3部分(在一个实施例中，R1酰基部分表示-C(O)CH2CH2CH3)。在一个实施例中，酰基供体可以表示具有以下式Rx-R1的化合物，其中R1是如上文定义的，并且Rx表示-O-C1-8烷基(任选地被一个或多个选自氟和-OC1-6烷基的取代基取代；后一烷基部分任选地被一个或多个氟原子取代)或-O-苯基(任选地被一个或多个选自卤素(例如氯、氟、溴)、-NO2、C1-6烷基和-OC1-6烷基的取代基取代；其中后两个烷基部分本身任选地被一个或多个氟原子取代)。“苯基”部分上可能的取代基可以附接在任何位置(例如对位)。在一个实施例中，“酰基供体”表示丁酸酯，例如以下化合物，其中R1表示-C(O)-CH2CH2CH3(其因此是所得具有式(I)的化合物中的酰基部分)并且其中Rx表示合适的部分(例如如本文所定义)但在一个实施例中，其表示任选地被一个或多个氟原子取代的-O-C1-6烷基(例如-OC1-3烷基)，因此形成例如-O-CH2-CF3部分。因此，在一个方面，酰基供体是丁酸2,2,2-三氟乙酯或丁酸4-氟苯酯。
可提及的保护基团可以描述如下：
以上进一步表明R2是氮保护基团。此类基团包括导致形成以下物质的那些：
-酰胺(例如N-乙酰基)
-任选取代的N-烷基(例如N-烷基或任选取代的N-苄基)
-N-磺酰基(例如，任选取代的N-苯磺酰基)
-氨基甲酸酯
-尿素
-三苯甲基(三苯基甲基)、二苯甲基等
因此，R2可以表示：
-C(O)Rt1(其中Rt1可以表示C1-6烷基或任选取代的芳基)；
C1-6烷基，该烷基任选地被一个或多个选自任选取代的芳基的取代基取代(例如可形成苄基部分)；
-S(O)2Rt2(其中Rt2可表示任选取代的芳基)；或者，在一个实施例中，-C(O)ORt3(其中Rt3可表示任选取代的芳基，或在另外的实施例中，任选取代的C1-6(例如C1-4)烷基，例如叔丁基(因此形成，例如叔丁氧基羰基保护基团，即当与氨基部分，叔丁基氨基甲酸酯基团一起时)或-CH2苯基(因此形成羧基苄基保护基团))；
-C(O)N(Rt4)Rt5(其中，在一个实施例中，Rt4和Rt5独立地表示氢、C1-6烷基、任选取代的芳基或-C(O)Rt6，并且Rt6表示C1-6烷基或任选取代的芳基)。
在一个实施例中，R2表示-C(O)ORt3(其中Rt3可表示C1-6烷基，例如叔丁基)，并且因此，在一个方面，R2保护基团是叔丁氧基羰基(也称为并在此叫作BOC或Boc基团)。
本发明的方法产生富含对映体的形式或产物，我们意指产生的产物具有大于20％的对映体过量，例如大于40％，如多于60％，并且在一个实施例中，大于80％的对映体过量。这些富含对映体的产物可以甚至是高于90％的(例如，它们可以基本上由单个的对映体构成，由此我们意指ee可以是95％或更高，例如，98％以上或约100％)。此类对映丰度(或ee)可以直接获得，或通过进一步的纯化技术获得，该纯化技术对于本领域技术人员是熟知的。比如，本发明的方法可以产生具有式(I)的化合物，其中R1表示H或酰基，其中此类产物是富含对映体的。
在提及当量的情况下，为避免疑义，这旨在是指摩尔当量。
在一个实施例中，酶促动力学拆分(例如动态动力学拆分)在酶和酰基供体的存在下进行。
该酶适合于进行所需的拆分，即选择性地与具有式(II)的外消旋物中的两种对映体之一反应，以提供具有式(I)的化合物(即富含对映体的产物)。
可以使用各种筛选方法来鉴别适合于立体选择性动力学拆分的酶。合适的酶可以通过筛选可用的酶来鉴别，例如，使用高通量筛选技术或使用富集分离技术。在这种富集分离技术中，碳有限或氮有限的介质可以用富集底物补充。可以通过另外的实验(例如，使用本文所述的条件，进行如本文所述的本发明的方法)进一步选择给出最佳结果的酶。酶的特性可以通过酶工程进一步增强。例如，酶工程可用于改进反应速率、反应的产率和选择性，特别是对映体选择性。此外，酶工程可用于扩展可以使用酶的pH和温度范围以及它们对某些溶剂的耐受性。可以采用的酶工程技术包括合理的设计方法，例如定点诱变和体外定向进化技术。此种技术描述于例如K.M.Koeller和C.H.Wong，“Enzymes for chemicalsynthesis[用于化学合成的酶]”，Nature[自然杂志]，409:232-240以及其中引用的参考文献(通过引用结合在此)中。
酶可以以粗裂解物的形式或以纯化形式使用。替代性地，酶可以被固定化并按原样使用。固定化技术是本领域技术人员已知的。有用的固体载体包括例如聚合物基质，如海藻酸钙，聚丙烯酰胺，和其他聚合物材料，以及无机基质，如/>固定化技术是有利的，因为酶和产物可以容易地分离。此外，固定化酶可以再循环和再利用，使得该方法更经济。其他技术如交联酶聚集体(CLEA)或交联酶晶体(CLEC)也适用于本发明。
已发现适用于本发明的某些酶包括蛋白酶和脂肪酶。在本发明的方法中，合适的酶给出富含对映体的具有式(I)产物，例如，ee大于20％的产物。
该酶可以是蛋白酶(例如非特异性蛋白酶)，例如丝氨酸蛋白酶。在一个实施例中，它可以是枯草杆菌酶，例如枯草杆菌蛋白酶(其可以从枯草芽孢杆菌中获得，或者从某些类型的土壤细菌例如解淀粉芽孢杆菌(Bacilius amyloliquefaiens)中获得)。在一个实施例中，该酶是为枯草杆菌蛋白酶的蛋白酶。枯草杆菌蛋白酶也可以用几个其他名称来提及，包括尤其碱性蛋白酶和赛威蛋白酶(savinase)(并且可以取决于获得它的商业来源)。在另一个实施例中，该酶是碱性蛋白酶，例如碱性蛋白酶B。在另一个实施例中，该酶是来自番木瓜(或来自木瓜乳胶)的脂肪酶。在另一个实施例中，该酶是木瓜蛋白酶，来自木瓜乳胶的蛋白酶。
该酶也可以是脂肪酶。例如，它可以是由病原性生物表达和分泌的脂肪酶。在一个实施例中，脂肪酶可以是来自皱褶假丝酵母的脂肪酶A、来自皱褶假丝酵母的脂肪酶B和/或来自番木瓜的脂肪酶。
反应过程也可在用于水解的磷酸盐缓冲液存在下进行。
例如，酶促过程可以是其中酶选自以下项的过程：
赛威蛋白酶(例如从手性视觉公司(ChiralVision)可商购；也称为“SAV”)-来自蛋白酶组
皱褶假丝酵母脂肪酶B(例如从阿尔玛克公司(Almac)可商购，例如制品AH24和/或制品AH09)
皱褶假丝酵母脂肪酶A(例如从阿尔玛克公司可商购，例如制品AH06)
来自番木瓜的脂肪酶(例如从阿尔玛克公司可商购，例如制品AH17)
碱性蛋白酶B(例如从阿尔玛克公司可商购，例如制品AH19)
枯草杆菌蛋白酶(例如从阿尔玛克公司可商购)
此类酶的使用有利于本发明方法的选择性，使得主要产生(S)-构型(有利于(R)-构型)。对于这些酶中的任何一种都可以获得正向ee，并且在一个方面，该酶是枯草杆菌蛋白酶或赛威蛋白酶(并且特别地，从手性视觉公司可商购的赛威蛋白酶；在本文中也称为“SAV”)。
关于来自上述商业来源的特定酶，可以从供应商获得更多详情，例如在来自手性视觉公司的赛威蛋白酶(也称为“赛威蛋白酶，枯草杆菌蛋白酶”)的情况下，这是来自芽孢杆菌属的蛋白酶(例如，在丙烯酸珠粒上共价)，活性为750ELU/g(其中ELU是指酶联免疫吸附剂单位；并且1ELU单位＝在25℃和pH 6.8下每分钟释放1μmol乳酸(乳酸乙酯水解)/g固定化酶)。
可以在本发明的方法中使用合适量的酶，并且它可以取决于所选择的特定酶。然而，在一个方面，本发明的方法在约1和100g/mol(例如，约10g/mol与50g/mol之间，例如约25g/mol)的存在下进行。在一个实施例中，这些量特别是当例如使用赛威蛋白酶催化剂时使用。在这种情况下，“每摩尔”是指每摩尔具有式(II)的化合物。
在一个实施例中，酶促动力学拆分(例如动态动力学拆分)在酶和酰基供体的存在下进行，其中酰基供体选自：
乙酰基供体(例如乙酸异丙烯酯、乙酸苯酯等)
丁酸酯供体(例如丁酸异丙酯、丁酸2,2,2-三氟乙酯(TFEB)、丁酸乙烯酯等)。
在一个实施例中，酰基供体是丁酸酯供体，因为这些有利地可以导致(在某些情况下)ee的改善和/或产率转化的改善，例如如实验中所示。
取决于所用的酰基供体和/或所用的溶剂(或条件)，本发明的方法的百分比转化率(和所需产物的百分比ee)可以增加。在一个实施例中，百分比转化率可以大于10％，例如大于20％，例如大于30％(在一个实施例中，约50％，或在另一个实施例中，大于50％)和/或百分比ee在一个实施例中是大于30％，例如大于50％，例如大于70％(在一个实施例中，大于90％，如大于95％或约100％)。
在本发明的方法中，与具有式(II)的化合物相比，使用至少1酰基供体当量。在一方面，使用至少1.5当量(与具有式(II)的化合物相比)。例如使用约2当量(或至少2当量)。在一个实施例中，使用少于4(例如少于3)当量，这可具有以下优点：本发明的方法不会导致ee的降低(或劣化)。
有利地，当在赛威蛋白酶和丁酸酯酰基供体存在下进行本发明的动力学拆分过程时，那么ee可以大于50％(例如大于60％，如大于75％，并且在一方面，大于90％，例如大于95％ee)和/或转化率可以大于5％(例如大于10％，大于20％或30％，并且在一个实施例中大于50％)。当使用丁酸乙烯酯时，可以获得最高的转化率。
在一个实施例中，本发明的方法在碱例如有机或无机碱的存在下进行。可以使用的此类碱包括碳酸盐碱(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸钡、碳酸铯、碳酸钾等)、氢氧化物碱(例如氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁等)、醇盐碱(例如叔丁醇盐，如叔丁醇钾)、胺碱(例如三烷基胺，如三乙胺，二甲基氨基吡啶(DMAP)等)、酰胺碱(例如LDA或LiHMDS，即二异丙基氨基锂或双(三甲基硅基)胺基锂)或其他合适的碱(或碱的混合物)。在一个实施例中，所用的碱是无机碱(例如碳酸钠)。
在一个实施例中，与具有式(II)的化合物相比，使用至少0.25碱当量(该碱可以是一种碱或多于一种例如两种不同的碱的混合物)。在一个实施例中，存在至少约0.5当量的碱(其具有以下优点：即使这样的量也可以显著提高反应速度)。在一个实施例中，存在约1、2、3或4当量的碱(与具有式(II)的化合物相比)。用2当量(或更多)碱，可以观察到转化率的仅略微增加。因此，在一个实施例中，使用在约0.5与1.5之间(例如约1)当量的碱(例如无机碱，如碳酸盐，例如碳酸钠)。可以看出，不同的碱可导致不同的反应效率和/或所需产物的不同产率或纯度。
在一个实施例中，本发明的方法在合适的溶剂存在下进行。合适的溶剂包括溶剂，例如芳族溶剂(例如甲苯、吡啶)、醚类(例如二噁烷、THF(四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃)、醇类(例如丙醇、叔戊醇)、烷烃(例如庚烷、环己烷)等。在一个实施例中，溶剂将是在保持ee高的同时实现最高转化率的溶剂。上述醇均有助于确保通过本发明方法获得的产物(具有式(I)的化合物)保持高ee(在一个实施例中，大于90％)。在一个实施例中，用于本发明的方法中的溶剂可以是甲苯或甲基-THF。此类溶剂可具有以下优点：它们实现最快的转化(并且保持高ee；例如如本文所述)。例如，在30℃的反应温度下，其中R2是Boc并且R1是氢的具有式(II)的化合物的反应，使用赛威蛋白酶作为酶(25g/mol)、DIPEA作为碱(与具有式(II)的化合物相比，1当量)、丁酸乙烯酯作为酰基供体(与具有式(II)的化合物相比，2当量)并且使用1L/mol的稀释的溶剂，不同的溶剂给出不同的转化率(和不同的转化速率)：在这种情况下，甲苯给出在10小时内大于20％的转化率以及在50小时内超过50％的转化率(并且对于其中R2是Boc并且R1是-C(O)-C3H7)的所需的具有式(I)的产物，维持94.8％的ee；在这种情况下，Me-THF给出在10小时内约15％的转化率和在50小时内高于40％(但小于50％)的转化率(维持相同所需产物的ee为97.2％)。
为了在使用溶剂的情况下进行本发明的方法，那么每摩尔具有式(II)的化合物的溶剂比率应该是合理的，以确保有效地进行具有式(II)的化合物向具有式(I)的化合物的转化。例如，合适量的溶剂可以在约0.25L/mol(与具有式(II)的化合物的mol相比)与6L/mol之间(例如在约0.25L/mol与4L/mol之间)。在一个实施例中，使用在约0.5L/mol与1.5L/mol之间(例如约1L/mol)的溶剂。
在一个实施例中，本发明方法的反应温度在约0℃与约60℃之间，但取决于温度如何影响最终产物的ee(与温度增加可能具有的转化率增加平衡)。例如，在一个实施例中，保持温度低于约50℃，因为较高的温度可能导致ee的降低(或劣化)。在另一个实施例中，保持温度高于室温(例如高于约25℃)，因为这可能对反应速率并且特别是对转化率具有积极影响。在一个实施例中，本发明的方法在约25℃与40℃(例如在约25℃与35℃)之间的温度下，如在约30℃下进行。
也可以使本发明的方法反应一段合适的时间。例如，可以(例如通过薄层色谱法)监测反应的进程，并且持续时间可以是在约1小时与约72小时之间的时间段。在一个实施例中，反应时间可以在约12小时与约48小时之间(例如在约16与48小时之间，如在24与48小时之间，例如约40小时)。
本发明方法的结果实际上是动力学拆分，其条件在本文中进行讨论。在动力学拆分不是动态动力学拆分的情况下，那么可以使用标准条件除去或分离任何不希望的产物(例如未反应的起始材料)。
在本发明的另一方面，提供了一种用于从本发明的方法中分离所获得的产物(具有式(I)的化合物)(在本文中可称为“本发明的化合物”)的方法。因此可以分离/隔离本发明的化合物(或通过本发明的方法获得的产物)。这能以几种方式实现：
-快速柱色谱法
-沉淀/结晶
-衍生化，任选随后沉淀/结晶
-萃取(例如衍生化，随后萃取)
-蒸馏
在一个方面，该方法是衍生化，例如其中衍生不不希望的产物(例如未反应的起始材料)(例如通过与琥珀酸酐反应，从而形成具有末端羧酸部分的基团)，这可允许可能的分离、提取或分离(例如，可以在后处理程序中除去羧酸)。
在本发明的另外的实施例中，提供了如本文所述的本发明的方法，接着是还进一步的方法步骤。
具有式(I)的化合物(处于富含对映体的形式)可用于制备另外的化合物，例如另外的药物产品(或其中间体)，如可用于治疗癌症(例如血液恶性肿瘤)的药物产品，并且特别地该药物产品可以是依鲁替尼。
可以根据以下方案，在WO 2008/039218(实例1b)中制备依鲁替尼：
首先，可以根据在WO 2008/039218(其特别地通过引用结合在此)中所描述的程序制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，例如通过将4-苯氧基苯甲酸转化为相应的酰氯(通过使用亚硫酰氯)，可以使后一种产物与丙二腈反应以制备1,1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯。然后将甲氧基部分使用三甲基甲硅烷基重氮基甲烷进行甲基化，并且将甲基化产物用水合肼进行处理，以提供3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑，它与甲酰胺反应以提供4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，如在以下方案中所说明的：
之后，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶可具有在1H-位置(即在吡唑部分的-NH上的)所引入的必要的哌啶基部分。如以上方案中所指出的，通过光延反应将其完成-更具体的是通过将Boc保护的3-羟基哌啶-1-羧酸盐的羟基部分转化为更好的离去基团，从而允许与吡唑的-NH部分的取代反应(倒位)。因此，将羟基哌啶的手性转化到产物中，然后通过Boc脱保护和用丙烯酰氯进行酰化将该产物转化为单一对映体依鲁替尼。
(直接通过本发明的方法获得的产物的或产生自如可在本文所述的下游步骤的另外产物的)其他转化可以根据现有技术中的标准技术和步骤进行，例如酰胺形成反应(在这种情况下，可能的条件和偶联试剂对于本领域技术人员将是已知的)、酯化、亲核取代反应、以及脂肪族亲核取代反应。
实例
以下实例旨在阐述本发明，并且不应被解释为对本发明的范围的限制。
实例1
动力学拆分筛选的一般程序
方案A
动力学拆分筛选在96孔板中以0.25mmol规模进行。称量酶(25g/mol)并与Na2CO3(1当量；与起始材料“化合物A”相比)一起置于每个孔中。然后添加相应的酰基供体(2当量)在甲苯中的储备溶液(0.25mL)，随后添加具有式(II)的化合物(其中R2是Boc并且R1是氢(即外消旋-3-羟基-N-Boc-哌啶)，在以上方案A中称为化合物A)的储备溶液(0.25mmol，0.25mL)。最后添加甲苯(0.5mL)以使总反应体积达到1mL。然后通过硅酮密封垫密封孔板并置于振荡器上。将混合物在500rpm、40℃下振荡。
如下取样：将50μL反应混合物转移到另一个板中，添加EtOAc(0.9mL)并将板以3000rpm离心15分钟。收集上清液的等份试样(0.5mL)并用EtOAc(0.5mL)稀释并通过手性气相色谱法(“GC”)分析。此处转化率是指所需的具有式(I)的化合物，其中R2是Boc并且R1是如本文所定义的酰基(并且取决于相应反应中使用的酰基供体)-在以上方案A中称为化合物B。
/>
在上表中，为了测量ee和转化率，ee是基于两种可能的对映体(即在这种情况下，化合物B及其对映体)的面积比。转化率是化合物B的两种对映体之和除以起始材料化合物A的两种对映体之和的比率乘以相对响应因子(并且因此指百分比转化率，在这种情况下，其通常指化合物A至化合物B加上其对映体的转化率)。
大规模反应的一般程序：
向100mL反应器中装入外消旋-3-羟基-N-Boc-哌啶，即化合物A(80mmol，16.10g)，赛威蛋白酶(25g/mol，2.00g)和甲苯(80mL)。最后将DIPEA(80mmol，16mL)和丁酸乙烯酯(1.1当量，11mL)添加到反应混合物中。42小时之后后处理反应。将混合物过滤。将母液用酸性水(pH<2，3×100mL)萃取。然后将有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。使用快速柱色谱法(庚烷:EtOAc，95％→90％→40％庚烷)(TLC Rf“化合物C”：0.7，Rf“化合物B”，其中R1是-C(O)-(CH2)2CH3：0.2于7:3庚烷:EtOAc中)。这给出呈无色油状物的(S)-“丁酸酯”化合物B(3-(S)-丁酰氧基-N-Boc-哌啶)(9.29g，31.7％产率，97.8％ee)和静置后固化的呈无色油状物的(R)-醇化合物C(11.06g，51.0％产率，61.8％ee)。
琥珀酸酐后处理改性：
使用大规模EasySampler反应的一般程序。44小时后过滤反应混合物，将滤液转移到洁净的100mL EasyMax反应器中，添加琥珀酸酐(4.80g，48mmol)连同4-二甲基氨基吡啶(0.24g，2mmol)。然后将反应混合物在50℃下加热18小时。然后将混合物转移到分液漏斗中，添加水(25mL)和NaHCO3(饱和，25mL)并且分离层。将水层用甲苯萃取两次(50mL和30mL)。将有机层合并，用HCl(1M，100mL)萃取，并经MgSO4干燥。随后在真空中除去挥发物给出呈棕色液体的(S)-“丁酸酯”化合物B(8.056g，50.1％产率，97.5％ee)。
另外的实例A：依鲁替尼(或其盐)通过使用实例1中描述的方法步骤中的任一个制备中间体、随后转化为依鲁替尼(或其盐)来制备。
另外的实例B：通过首先根据实例2制备依鲁替尼(或其盐)，并且然后使如此获得的依鲁替尼(或其盐)与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂接触来制备药物组合物。
Claims (18)
1.一种用于制备处于富含对映体形式的具有式(I)的化合物的方法，
其中
R1表示氢或酰基；
R2表示氢或氨基保护基团，其中所述氨基保护基团表示-C(O)ORt3，其中Rt3表示C1-6烷基；*表示具有(S)构型的手性中心；
该方法包括具有式(II)的化合物的酶促动力学拆分
其中
R1表示氢并且R2如上所定义，
并且该方法在赛威蛋白酶和酰基供体存在下进行，其中所述酰基供体是乙酸三氟乙酯、邻甲酚2-甲氧基乙酸酯或丁酸酯酰基供体。
2.如权利要求1所述的方法，其中Rt3表示叔丁基。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述丁酸酯酰基供体是丁酸乙烯酯、丁酸异丙酯、丁酸苯酯、或丁酸2,2,2-三氟乙酯。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述丁酸苯酯为丁酸3-氟-苯酯或丁酸4-氟苯酯。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述酰基供体是丁酸2,2,2-三氟乙酯或丁酸4-氟苯酯。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中与该具有式(II)的化合物相比，使用至少1当量的酰基供体。
7.如权利要求6所述的方法，其中与该具有式(II)的化合物相比，使用约2当量的酰基供体。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在无机碱存在下进行。
9.如权利要求8所述的方法，其中无机碱为碳酸钠。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在合适的溶剂存在下进行。
11.如权利要求10所述的方法，其中溶剂为甲苯或甲基-THF。
12.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在25℃与40℃之间的温度下进行。
13.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在25℃与35℃之间的温度下进行。
14.如权利要求1或2所述的方法，其中所述方法在约30℃下进行。
15.如权利要求1或2所述的方法，其中所述拆分是在外消旋化催化剂存在下进行的动态动力学拆分。
16.如权利要求15所述的方法，其中，这些外消旋化催化剂是一种或多种选自以下的催化剂：
17.一种用于制备依鲁替尼的方法，包括
如前述权利要求中任一项所述的方法获得具有式(I)的化合物；和
使用以下转化为依鲁替尼的步骤：
18.一种用于制备包含依鲁替尼的药物组合物的方法，所述方法包括如权利要求17所述的用于制备依鲁替尼或其盐的过程，然后使其与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂接触。
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