TW201336847A - 喹啉基吡咯并嘧啶化合物或其鹽 - Google Patents

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Takeshi Sagara
Satoru Ito
Sachie Otsuki
Kazuhiro Fukasawa
Masaya Hashimoto
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

本發明之課題在於提供一種具有EGFR抑制作用且具有細胞增殖抑制效果之新穎化合物。此外，提供一種基於EGFR抑制作用而對預防及/或治療癌症有用之藥品。本發明之解決手段即是下述通式(I)所示之化合物或其鹽。□

Description

喹啉基吡咯并嘧啶化合物或其鹽 相關申請案之相互參照
本申請案係基於已在2012年2月7日提申之日本專利申請案第2012-024200號說明書(其整體揭示內容藉由參照而援用於本說明書中)而主張優先權。
本發明關於一種具喹啉結構之吡咯并嘧啶衍生物及含有其等作為有效成分之藥學組成物，該吡咯并嘧啶衍生物具有表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor；EGFR)抑制作用。
背景技術
EGFR係一種受體型酪胺酸激酶，於正常組織中會與配位體(ligand)之表皮生長因子(Epidermal Growth Factor；EGF)結合而發揮生理機能，在表皮組織中有助於增殖或抑制細胞凋亡等(非專利文獻1)。
此外，EGFR亦是癌基因之一，已知EGFR基因之擴增、蛋白質之高表現及突變係與各種癌症相關，諸如頭頸部癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌及腦瘤等(非專利文獻2)。在日本及歐美各國，每年每10萬人口中即有約170人至375人因癌症 死亡，在死因中佔上方(非專利文獻3)。其中，以肺癌所造成之死亡人數為最，全世界計1年高達約140萬人，且非小細胞肺癌佔肺癌之80%以上，因而待望有效治療法之開發(非專利文獻4)。
近年，已逐漸特定出此等癌症之致病基因，EGFR基因之突變亦是其中之一，會招致活性型突變EGFR蛋白質。所謂的活性型突變EGFR蛋白質可舉例如缺損第746-750個胺基酸(EGFR(d746-750))或第858個胺基酸由白胺酸突變為精胺酸者(EGFR(L858R))等，舉例來說已有報告指出，在日本國內，非小細胞肺癌中有20-40%發生此種突變，在歐美，非小細胞肺癌中亦有10-15%發生此種突變。由於具有此類突變之非小細胞肺癌對於抑制EGFR激酶活性之藥劑(EGFR抑制劑)中的gefitinib(商品名Iressa(註冊商標))及erlotinib(商品名Tarceva(註冊商標))具有高度感受性，此等藥劑在日本及歐美被用作治療藥物。然而，從開始使用起經過6-12個月後即對gefitinib及erlotinib獲得抗藥性，治療效果減弱，因此，在治療此種具有後天抗藥性高感受性突變型EGFR之非小細胞肺癌上形成了嚴重間題。已得知此種後天抗藥性中有約50%是因為在EGFR基因上發生了二次突變，結果出現了第790個胺基酸從蘇胺酸轉變為甲硫胺酸之抗藥型突變EGFR蛋白質(EGFR(d746-750/T790M)及EGFR(T790M/L858R))，而開發對於具有此種抗藥性突變型EGFR之非小細胞肺癌亦有效的治療藥一事已成為重要課題(非專利文獻5)。
另一方面，現在臨床上用作治療藥之EGFR抑制劑gefitinib及erlotinib與臨床實驗中之EGFR抑制劑BIBW2992等的共通副作用已報告有皮膚異常與消化管失調。此等副作用廣被認為起因於：EGFR抑制劑不僅抑制了表現在非小細胞肺癌之突變型EGFR，也一併抑制了表現在皮膚或消化管之野生型EGFR(EGFR(WT))的活性(非專利文獻1)。從減輕副作用之觀點來看，可想見對於正常組織之EGFR(WT)的抑制活性係以弱為宜。
因此，期待藉由投予對野生型EGFR之抑制活性較弱(與第790個胺基酸已突變為甲硫胺酸之抗藥性突變型EGFR的抑制活性相較)的藥劑，可在不使皮膚或消化管之副作用強烈表現的投藥量下抑制具有抗藥性突變型EGFR之非小細胞肺癌細胞的增殖，進而預期其對於治療癌症、延長患者壽命及提升QOL上有所貢獻。再者，若是不僅對於抗藥性突變型EGFR，且對於對gefitinib及erlotinib具高感受性之EGFR(d746-750)及EGFR(L858R)等之高感受性突變型EGFR亦具有強烈抑制活性，還對野生型EGFR之抑制活性較弱的藥劑，則期待其可在不使皮膚或消化管之副作用強烈表現的投藥量下，抑制表現出高感受性突變型或抗藥性突變型EGFR之非小細胞肺癌細胞的增殖，進而期待其可減少抗藥性突變型EGFR(從表現出高感受性突變型EGFR之非小細胞肺癌細胞癌獲得後天抗性而出現)之頻率，而可預期對治療癌症、延長患者壽命與提升QOL有所貢獻。此外，由於其等在治療現場上可適用以作為高感受性突變型 或抗藥性突變型EGFR之表現層別化指標，選擇患者變得可能，在倫理面上的助益亦高。
PCI32765((R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮)作為激酶抑制劑已為人所知(專利文獻1)。特別是其據稱在ATP pocket中會選擇性抑制與EGFR之相同性甚高的布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton Tyrosin Kinase,BTK)，而被視為對於以慢性淋巴細胞性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤等為主的血瘤有效，但對於表皮系腫瘤及固態癌則非有效。
先行技術文獻 專利文獻
【專利文獻1】國際公開WO2008/121742號手冊
非專利文獻
【非專利文獻1】Nature Rev.Cancer, vol.6, pp803-811(2006)
【非專利文獻2】J.Clin.Oncol., vol.19, 32s-40s(2001)
【非專利文獻3】總務省統計局首頁/統計數據/世界性統計「世界性統計2011」第14章國民生活與社会保障14-1死因別死亡率
【非專利文獻4】Lung Cancer, vol.69, pp1-12(2010)
【非專利文獻5】Nature Rev.Cancer, vol.10, pp760-774(2010)
發明概要
如前述，雖然期待EGFR抑制劑在癌症治療上的效果，但現狀則是臨床上的效果不足。
因此，本發明之課題在於提供一種可強效抑制EGFR之新穎化合物或其鹽進一步來說，則是提供一種會抑制EGFR(d746-750)及EGFR(L858R)或者EGFR(d746-750/T790M)及EGFR(T790M/L858R)但不抑制EGFR(WT)之新穎化合物或其鹽。
本案發明人為解決前述課題而精心反覆探討，結果發現具有喹啉結構之吡咯并嘧啶化合物群對EGFR具有優異之抑制活性及癌細胞增殖抑制作用，作為用以治療癌症之藥品甚是有用，而終至於完成本發明。
亦即，本發明提供一種下述通式(I)所示化合物或其鹽：
(式中，R1為氫原子、鹵素原子、可具有R2之C1-C6烷基、可具有R2之C2-C6烯基或可具有R2之C2-C6炔基；R2為-ORx、-N(Rx)(Ry)、可具有R3之C3-C10環烷基、可 具有R3之C3-C10雜環烷基、可具有R3之C6-C12芳基或是可具有R3之C4-C9雜芳基；R3為-ORx、-N(Rx)(Ry)、-N(Rx)C(=O)Ry、-N(Rx)C(=O)ORy、-N(Rx)C(=O)N(Ry)(Rz)或-C(=O)ORx；Rx、Ry、Rz係相同或相異，為氫原子、C1-C6烷基或C3-C10環烷基；X為下述通式(X1)所示之基、下述通式(X2)所示之基或下述通式(X3)所示之基；通式(X1)：-(CH2)m-N(R4)- (X1)通式(X2)：
(於此，下式所示者表示C3-C10環伸烷基)；
通式(X3)：
(於此，下式所示者表示碳數3~10之2價雜環伸烷 基，其係於環內含有至少1個氮原子且該氮原子中有一者具有鍵，更於環內含有0~2個選自氧原子或硫原子之同種或異種雜原子)；
m為1~3；n為0~2；R4為氫原子或C1-C6烷基；R5為氫原子或可具有羥基之C1-C6烷基；Y為-C(R6)=C(R7)(R8)或-C≡C-R9；R6、R7、R8相同或相異，為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C4-C9雜芳基、可經C1-C6烷基取代之胺基甲基或1-吡咯啶甲基，且R6及R7更可與其等所鍵結之2個碳原子共同形成C4-C8環烯烴環；R9為氫原子或可具有羥基之C1-C6烷基)。
此外，本發明提供一種以上述通式(I)所示化合物作為有效成分之EGFR抑制劑及抗腫瘤劑等之藥品。
依據本發明，可提供一種癌症之預防或治療方法，其包含以下步驟：對哺乳動物投予對於預防或治療癌症係有效量之上述通式(I)所示化合物或其鹽。
此外，本發明提供一種上述通式(I)所示化合物或其鹽之用途，係用以製造癌症之預防或治療劑者。
再者，本發明提供一種使用於預防或治療癌症之上述通式(I)所示化合物或其鹽。
依據本發明，可提供一種作為EGFR抑制劑甚有用之上述通式(I)所示新穎化合物或其鹽。
已清楚得知本發明化合物或其鹽具有優異之EGFR抑制活性，且對於癌細胞株顯示出增殖抑制效果。此外，由於對於EGFR具優異選擇性，具有其他激酶所引起之副作用較少的優點。因此，本發明化合物或其鹽作為癌症之預防及/或治療劑甚是有用。
用以實施發明之形態
本發明之上述通式(I)所示化合物係一以喹啉為基本結構並於其3位上具有吡咯并嘧啶且進一步透過間隔部位具有α、β不飽和醯胺作為特徵的化合物，且是前述任一先行技術文獻等均未曾記載之新穎化合物。
本案說明書中，「鹵素原子」可具體列舉如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等。
本案說明書中，「C1-C6烷基」表示碳數1~6之直鏈狀或分枝狀烷基，且可具體舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基等。
本案說明書中，「C1-C6伸烷基」表示碳數1~6之直鏈狀伸烷基，且可具體列舉如亞甲基、伸乙基、正伸丙基、異伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基等。
本案說明書中，「C2-C6烯基」表示含有至少一個碳-碳雙鍵且碳數2~6之直鏈狀或分枝狀烯基，可具體列舉如乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基等。
本案說明書中，「C2-C6炔基」表示含有至少一個碳-碳參鍵且碳數2~6之直鏈狀或分枝狀炔基，可具體列舉如乙炔基、1-丙炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基及1-己炔基等。
本案說明書中，「C6-C12芳基」表示碳數6~12之芳基，可具體列舉如苯基、萘基及聯苯基等。
本案說明書中，「C4-C9雜芳基」表示含有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種雜原子且為單環或二環的碳數4~9雜芳基，並且宜為含有1~3個氮原子且為單環或二環之碳數4~9雜芳基，可具體舉例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、***基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、異苯并呋喃基、吲基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、呔基及啶基等。
本案說明書中，「C3-C10環烷基]表示碳數3~10之單環或多環環烷基，可具體列舉如裡環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環癸基(decalyl)等。
本案說明書中，「C3-C10環伸烷基」表示碳數3~10之單環或多環2價環伸烷基，具體可列舉如環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、環伸庚基、伸二環癸基等。
本案說明書中，「C3-C10雜環烷基」表示在鍵結部位以外的環內含有1~2個選自氧原子、硫原子及氮原子之同種或異種雜原子的碳數3~10環烷基，可列舉如四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基及四氫哌喃基等。
本案說明書中，「C3-C10雜環伸烷基」表示：在環內含有至少1個氮原子，該氮原子中之一者具有鍵結，更在環內含有0~2個選自氧原子或硫原子之同種或異種雜原子且碳數3~10的2價雜環伸烷基；可列舉如伸四氫氮唉基、伸吡咯啶基及伸哌啶基等。
本案說明書中，「C4-C8環烯烴環」表示含有1個碳-碳雙鍵之碳數4~8環烯烴環，可具體列舉如環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯等。
本案說明書中，通式(X2)所示之基如下：
其中，二價部分(moiety)如下：
該二價部份表示C3-C10環伸烷基。
本案說明書中，通式(X2)如下：
該通式(X2)表示：
上式所示之2價環伸烷基中的1個結合鍵與所鄰接之-N(R4)-所示基團結合。
於本案說明書中，通式(X3)所示之基如下：
其中2價部分(moiety)如下：
該2價部分表示C3-C10雜環伸烷基。
本案說明書中，通式(X3)如下：
該通式(X3)表示：
上式所示2價雜環伸烷基上的氮原子之一具有結合鍵，且另一邊與伸烷基(-(CH2)n-)鍵結，其環上具有取代基R5。
於本發明中，X為如下通式(X1)所示之基時，該基中之-(CH2)m-部分與吡咯并嘧啶鍵結，且-N(R4)-部分與羰基鍵結。
-(CH2)m-N(R4)- (X1)
於本發明中，X為如下通式(X2)所示之基時：
該基中之下述部分與吡咯并嘧啶鍵結；
並且，-N(R4)-部分與羰基鍵結。
於本發明中，X為下述通式(X3)所示之基時：
該基中之-(CH2)n-部分與吡咯并嘧啶鍵結；
包含在上式所示部分中之氮原子之一則與羰基鍵結。
於通式(I)中，R1宜為氫原子、鹵素原子、可具有R2(宜1個)之C1-C6烷基或可具有1個R2之C2-C6炔基，更宜為氫原子或可具有1個R2之C2-C6炔基，尤宜為氫原子、可具有1個R2之乙炔基或可具有1個R2之戊炔基。
於通式(I)中，R2宜為-ORx、-N(Rx)(Ry)、可具有R3之C3-C10環烷基、可具有R3之C3-C10雜環烷基或可具有R3之C6-C12芳基，更宜為-ORx、-N(Rx)(Ry)、可具有R3之C3-C10環烷基或可具有R3之C6-C12芳基，尤宜為羥基、胺基、可具有胺基之環己烷基或可具有胺基之苯基。
通式(I)中，R3宜為-ORx、-N(Rx)(Ry)、-N(Rx)C(=O)Ry或-C(=O)ORx，更宜為-N(Rx)(Ry)。
通式(I)中，Rx、Ry及Rz宜相同或相異地為氫原子或C1-C6烷基，更宜為氫原子。
通式(I)中X宜為前述通式(X3)所示之基。
通式(I)中m宜為2。
通式(I)中n宜為0~1，更宜為0。
通式(I)中R4宜為氫原子或甲基。
通式(I)中R5宜為氫原子或羥甲基。
通式(I)中Y宜為-C(R6)=C(R7)(R8)。
通式(I)中R6、R7、R8宜相同或相異，為氫原子、C1-C6烷基、C4-C9雜芳基、可經C1-C6烷基取代之胺基甲基或1-吡咯啶甲基，更宜為氫原子。此外，R5及R6亦可與其等所鍵結之2個碳原子共同形成C4-C8環烯烴環。
通式(I)中R9宜為氫原子、甲基、羥甲基或1-羥基-1-甲基-乙基。
於本發明中，以下述化合物或其鹽為佳：通式(I)中，R1為氫原子或可具有R2之C2-C6炔基；R2為-ORx、-N(Rx)(Ry)、可具有R3(宜為胺基)之C3-C10環烷基或可可具有R3(宜為胺基)之C6-C12芳基；Rx、Ry相同或相異，為氫原子或C1-C6烷基；X為通式(X3)所示之基；n為0~1；R5為氫原子或可具有羥基之C1-C6烷基；Y為乙烯基。
具體且理想之本發明化合物可例示如下。
N-(2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)丙烯醯胺；(S)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；N-((1S,2R)-2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)丙烯醯胺；1-(4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(3-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(S)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)四氫氮唉-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)四氫氮唉-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2S,4R)-4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,4R)-4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；N-(2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-N-甲基丙烯醯胺；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -7-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮；(R)-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)(環戊烯基)甲酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)(環己烯基)甲酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮；(R)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)四氫氮唉-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮；1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7- 基)四氫氮唉-1-基)-4-(二乙基胺基)丁-2-烯-1-酮；1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮；1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-(苯基乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-(3-胺基-3-甲基丁-1-炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-第三丁基4-((7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯；(R)-1-(3-(4-胺基-6-(哌啶-4-基乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1- 酮；第三丁基 反式-4-((7-((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)環己基胺甲酸酯；1-((R)-3-(4-胺基-6-((反式-4-胺基環己基)乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-((1-胺基環己基)乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-((1-羥基環己基)乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-氟-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-炔-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-炔-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-羥基丁-2-炔-1-酮； (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮；(R,E)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-氯丙-2-烯-1-酮；及(R,Z)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-氯丙-2-烯-1-酮。
進一步來說，以對EGFR(T790M/L858R)具強烈之酶抑制活性者為佳，在1nM以下者更佳。此外，以對EGFR(d746-750/T790M)具強烈之酶抑制活性者為佳，以在1nM以下者更佳。
接著，就本發明之化合物製造法說明如下。
舉例來說，本發明化合物(I)可按下述製造法或實施例所示方法等來製造。但本發明化合物(I)之製造法並不侷限於此等反應例。
製造法1
[式中，L1及L2表示脫離基，P1表示X所含胺基之保護基，X、Y與前述者同義。]
(步驟1)
本步驟係一使通式(II)所示化合物與SEMCl(三甲基矽基乙氧甲基氯)在鹼存在下反應以製造通式(III)所示化合物之方法。
於通式(II)中，L1所示脫離基為溴原子或碘原子。通式(II)所示化合物可為市售品，或者可按習知方法予以製造。
使用於本步驟中之SEMCl相對於通式(II)所示化合物1莫耳通常為等莫耳~過剩莫耳。反應溶劑只要不妨礙反應即不特別受限，但舉例來說，以四氫呋喃、1,4-二烷、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等或其混合溶劑等為宜。
鹼可使用諸如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶等之有機鹼或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉、第三丁酸鉀等之無機鹼。
相對於通式(II)所示化合物1莫耳，該鹼之使用量通常為1莫耳~過剩莫耳，且宜為1~3莫耳。
反應溫度通常為-78~50℃，且宜為0℃~室溫。
反應時間通常為5分鐘~7日，且宜5分鐘~24小時。
如此製得之通式(III)所示化合物可利用習知之分離純化手法，諸如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱及層析法等進行單離純化，或者可不經單離純化而應用 於後續步驟。
(步驟2)
本步驟係使通式(III)所示化合物與氨或其鹽反應以製造通式(IV)所示化合物之方法。
使用於本步驟中之氨或其鹽之量相對於通式(III)所示化合物1莫耳通常為等莫耳~過剩莫耳。反應溶劑只要不妨礙反應即不特別受限，但舉例來說，以水、甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁基醇、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等為宜。
反應溫度通常為0~200℃，且宜為室溫~150℃。
反應時間通常為5分鐘~7日，且宜為30分鐘~24小時。
如此製得之通式(IV)所示化合物可利用習知之分離純化手法，諸如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱及層析法等進行單離純化，或者可不經單離純化而應用於後續步驟。
(步驟3)
本步驟係一使通式(IV)所示化合物與3-喹啉硼酸發生偶合反應以製造結構式(V)所示化合物之方法。本步驟可按一般習知方法(例如Chemical Reviews,Vol.95,p.2457,1995)進行，例如可在過渡金屬催化劑及鹼存在下，於不對反應造成不良影響之溶劑中實施。
3-喹啉硼酸之使用量相對於通式(IV)所示化合物1莫耳，可使用1~10莫耳，且宜為1~3莫耳。
過渡金屬催化劑可使用諸如鈀催化劑(例如乙酸鈀、氯化鈀、肆三苯基膦鈀、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鈀(II)二氯化物等)及鎳催化劑(例如氯化鎳等)等，且可依需要而添加配位子(例如三苯基膦、三第三丁基膦等)並將金屬氧化物(例如氧化銅、氧化銀等)等用作共催化劑。過渡金屬催化劑之使用量雖依催化劑種類而異，但相對於通式(IV)所示化合物1莫耳通常為0.0001~1莫耳，且宜為0.01~0.5莫耳；配位子之使用量相對於通式(IV)所示化合物1莫耳，通常為0.0001~4莫耳，且宜為0.01~2莫耳；共催化劑之使用量相對於通式(IV)所示化合物1莫耳通常為0.0001~4莫耳，且宜為0.01~2莫耳。
鹼可舉例如有機胺化合物(例如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基口末啉、1,8-二氮雙環[5,4,0]十一烷-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鉀金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲氧基鈉、乙氧基鈉、第三丁氧基鈉、第三丁氧基鉀等)及鹼金屬二矽胺化物(例如二矽胺化鋰(lithium-disilazide)、二矽胺化鈉、二矽胺化鉀等)等。其中尤以碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉及磷酸鉀等之鹼金屬鹽、第三丁氧基鈉及第三丁氧基鉀等之鹼金屬烷氧化物、三乙胺及二異丙基乙基胺等之有機胺化合物等為佳。鹼之使用量相對於通式(IV)所示化合物1莫耳，通常為0.1~10莫耳，且以1~5莫耳為宜。
溶劑僅需為不對反應造成不良影響者即可，可舉例如烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴系溶劑(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈系溶劑(例如乙腈等)、醚系溶劑(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇系溶劑(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷酸三胺(Hexamethylphosphoramide)等)、水或是其等之混合物等。反應時間為0.1~100小時，且宜為0.5~24小時。反應溫度宜為0℃~溶劑沸騰溫度，且宜為20~150℃。
如此製得之通式(V)所示化合物可利用習知之分離純化手法，諸如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱及層析法等進行單離純化，或者可不經單離純化而應用於後續步驟。
(步驟4)
本步驟係一於酸性條件下從結構式(V)所示化合物製出結構式(VI)所示化合物之方法。
酸可列舉如鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸(tosylic acid)等。酸之使用量相對於結構式(V)所示化合物1莫耳，宜為1~100莫耳。
用於反應之溶劑僅需為不對反應造成不良影響者即可，舉例來說可使用醇系溶劑(例如甲醇等)、烴系溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴系溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈系溶劑(例如乙腈等)、醚系溶劑(例如二甲基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、非質子性 極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷酸三胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1~100小時，且宜為0.5~24小時。反應溫度為0℃~溶劑沸騰溫度，且宜為0~100℃。
如此製得之通式(VI)所示化合物可利用習知之分離純化手法，諸如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱及層析法等進行單離純化，或者可不經單離純化而應用於後續步驟。
(步驟5)
本步驟係一在鹼性條件下從結構式(VI)所示化合物或其鹽製出結構式(VII)所示化合物之方法。
鹼可列舉如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉及氫氧化鉀等之鹼金屬鹽。鹼之使用量相對於結構式(VI)所示化合物1莫耳宜為1~100莫耳。
用於反應之溶劑僅需不對反應造成不良影響者即可，舉例來說可使用水、醇化合物(例如甲醇等)、醚化合物(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷酸三胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1~100小時，且宜為0.5~24小時。反應溫度為0℃~溶劑沸騰溫度，且宜為0℃~室溫。
如此製得之通式(VII)所示化合物可利用習知之分離純化手法，諸如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、 再沉澱及層析法等進行單離純化，或者可不經單離純化而應用於後續步驟。
(步驟6)
本步驟係一結構式(VII)所示化合物與通式(VIII)所示化合物於鹼存在下之烷基化反應，且係製得通式(IX)所示化合物之方法。
通式(VIII)中，L2所示脫離基可舉例如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯等，可使用市售品或按習知方法製造。
通式(VIII)中，保護基P1可列舉如第三丁氧羰基及苄氧羰基等。
通式(VIII)所示化合物相對於結構式(VII)所示化合物1莫耳可使用1~10莫耳，且宜為1~5莫耳。
鹼可列舉如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銫、氫化鈉、氫化鉀等之無機鹼以及三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基口末啉、吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、二甲吡啶(lutidine)及柯林鹼(collidine)等之有機胺化合物，可使用1~100莫耳，且宜為2~10莫耳。
溶劑可單獨或混合使用N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二烷、N-吡咯啶-2-酮及乙腈等。反應時間為0.1~100小時，且宜為0.5~24小時。反應溫度為0℃~溶劑沸騰溫度，且宜為0~100℃。
如此製得之通式(IX)所示化合物可利用習知之 分離純化手法，諸如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱及層析法等進行單離純化，或者可不經單離純化而應用於後續步驟。
(步驟7)
本步驟係一使通式(IX)所示化合物之胺基保護脫保護而製得通式(X)所示化合物之方法。脫保護之方法可利用一般習知方法，例如以記載於Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)之方法或以其為準之方法來進行。
保護基使用第三丁氧羰基時，酸之使用量相對於化合物IX所示化合物1莫耳宜為1~100莫耳。
用於反應之溶劑僅須為不對反應造成不良影響者即可，舉例來說可使用醇化合物(例如甲醇等)、烴系化合物(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴系化合物(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈化合物(例如乙腈等)、醚化合物(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷酸三胺等)或其等之混合物。反應時間為0.1~100小時，且宜為0.5~24小時。反應溫度為0~100℃，且宜為0~50℃。
如此製得之通式(X)所示化合物可利用習知之分離純化手法，諸如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱及層析法等進行單離純化，或者可不經單離純化而應用於後續步驟。
(步驟8)
本步驟係一藉由通式(X)所示化合物與羧酸(Y-CO2H)或酸氯化物(Y-COCl)之醯胺化反應來製造式(I’)所示化合物之步驟。
原料之羧酸及酸氯化物可使用市售品或按習知方法製造。
醯胺化試劑使用羧酸時，相對於通式(X)所示化合物1莫耳使用羧酸0.5~10莫耳(宜1~5莫耳)來進行。
縮合剤可例示如二苯基磷酸疊氮化物、N,N’-二環己基碳二醯亞胺、苯并***-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基口末啉鎓、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并***之組合、氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六六氟磷酸酯等。
鹼可例示如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶、柯林鹼、4-二甲基胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲氧基鈉、乙氧基鈉、六甲基二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀及丁基鋰等之有機鹼或是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉及氫化鈉等之無機鹼。
反應溶劑僅需無礙反應者即不特別受限，但舉例來說，以異丙醇、第三丁基醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等為佳。 反應溫度通常為-78~200℃，且宜為0~50℃。反應時間通常為1分鐘~3日，且宜為1分鐘~10小時。偶合劑使用酸氯化物時，相對於通式(X)所示化合物1莫耳，使用酸氯化物0.5~5莫耳(宜0.9~1.1莫耳)來進行。
鹼可例示如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶、柯林鹼、4-二甲基胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲氧基鈉、乙氧基鈉、六甲基二矽胺化鋰、六甲基二矽胺化鈉、六甲基二矽胺化鉀及丁基鋰等之有機鹼，或是碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉及氫化鈉等之無機鹼。
反應溶劑只要是無礙反應者即不特別受限，舉例來說，以甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等或其混合溶劑等為佳。
反應溫度通常為-78~200℃，且宜為-20~50℃。
反應時間通常為1分鐘~3日，且宜為1分鐘~10小時。
如此製得之通式(I’)所示化合物可利用習知之分離純化手法，諸如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱及層析法等進行單離純化。舉例來說，用於製造本發明化合物(I)之通式(IX)所示化合物亦可以製造法2來製得。
製造法2
【化19】
[式中，L1、X及P1與前述者同義]。
(步驟9)
本步驟係一將通式(II)所示化合物與通式(XI)所示化合物使用光延反應(Mitsunobu reaction)來製造通式(XII)所示化合物之方法。本步驟可按一般習知方法(例如Chemical Reviews,Vol.109,p.2551,2009)進行，舉例來說，可在光延試劑及膦試劑存在下，於不對反應造成不良影響之溶劑中實施。相對於通式(II)所示化合物1莫耳，通常使用1~10莫耳(宜1~5莫耳)之通式(XI)所示化合物來進行。
光延試劑可例示如偶氮二羧酸二乙酯及偶氮二羧酸二異丙酯等。
膦試劑可例示如三苯基膦及三丁膦等。
反應溶劑僅需為無礙反應者即不特別受限，但舉例來說，以甲苯、苯四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或其混合溶劑等為宜。
反應溫度通常為-78~200℃，且宜為0~50℃。
反應時間通常為5分鐘~3日，且宜為10分~10小時。
如此製得之通式(XII)所示化合物可利用習知之分離純化手法，諸如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沉澱及層析法等進行單離純化，或者可不經單離純化而 應用於後續步驟。
(步驟10)
本步驟可利用與第2步驟同樣之方法進行。
(步驟11)
本步驟可利用與第3步驟同樣之方法進行。
製造法3
[式中，X、P1、Y及R1與前述者同義]。
(步驟12)
本步驟係一藉由例如鹵化劑(XIV)對化合物(IX)作用進行鹵化而製得化合物(XV)之方法。於此，鹵化劑(XIV)中之W為氯原子、溴原子或碘原子。鹵化方法可藉由國際公開WO2006/102079號手冊所記載之方法或依據此等方法之方法來製造。
(步驟13)
本步驟係一使通式(XV)所示化合物按一般習知方法(例如Angew Chem Int Ed,Volume,25,P508,1986,Chemical Reviews,Vol.95,p.2457,1995,Chemical Reviews,Vol.107,p.874,2007等)在過渡金屬催化劑下發生偶合反應藉此製造通式(XVI)所示化合物之方法。
轉換烷基鏈時，舉例來說可使用市售品或按習知方法製造之四烷基錫。
轉換為芳基環或雜芳基環、烯基時，舉例來說，可使用市售品或按習知方法製造之硼酸或者硼酸酯。
轉換炔基鏈時，舉例來說可使用市售品或按習知方法製造之經取代乙炔。
(步驟14)
本步驟可利用與第7步驟同樣之方法進行。
(步驟15)
本步驟可利用與第8步驟同樣之方法進行。
上述製造法1~3中，胺基、亞胺基、羥基、羧基、羰基及醯胺基以及諸如吲哚般具有活性質子之官能基等，可在各製造法之適切步驟中使用經保護之試劑，或是按常法對該官能基導入保護基後再去除該保護基。
「胺基或亞胺基之保護基」只要是具有其機能者即不特別受限，但可舉例如：苄基、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、二苯甲基(benzhydryl)、三苯甲基(trityl)、枯基(cumyl)等之芳烷基；甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、三甲基乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等之低級烷醯基；苯甲醯基；苯基乙醯基、苯氧基乙醯基等之芳基烷醯基；甲氧羰基、乙氧羰 基、丙氧羰基、第三丁氧羰基等之低級烷氧羰基；對硝基苄氧羰基、苯乙基氧羰基等之芳烷基氧羰基；三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基等之低級烷基矽基；四氫哌喃基；三甲基矽基乙氧基甲基；甲磺醯基、乙磺醯基、第三丁基磺醯基等之低級烷基磺醯基等；第三丁基亞磺醯基等之低級烷基亞磺醯基等；苯磺醯基、甲苯磺醯基等之芳基磺醯基等；酞醯亞胺基等之醯亞胺基。特別是以三氟乙醯基、乙醯基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、三甲基矽基乙氧基甲基及枯基等為佳。
「羥基之保護基」僅需為具有其機能者即不特別受限，但可舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等之低級烷基；三甲基矽基、第三丁基二甲基矽基等之低級烷基矽基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等之低級烷氧基甲基；四氫哌喃基；三甲基矽基乙氧基甲基；苄基、對甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、三苯甲基等之芳烷基；甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等之醯基等。特別以甲基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、三甲基矽基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽基、乙醯基等為佳。
「羧基之保護基」僅需為具有其機能者即不受特別限制，但可舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等之低級烷基；2,2,2-三氯乙基等之鹵基低級烷基；烯丙基等之低級烯基；三甲基矽基乙氧基甲基；苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等之芳烷 基等。尤以甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基、三甲基矽基乙氧基甲基等為佳。
「羰基之保護基」僅需為具有其機能者即不受特別限定，可舉例如伸乙基縮酮、三亞甲基縮酮、二甲基縮酮等之縮酮及縮醛等。
保護基之除去法雖依該保護基之種類及目的化合物(I)之安定性等而異，但舉例來說，可依照文獻記載之方法[參照：有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，T.W.格林氏(T.W.Greene)著，John Wiley & Sons公司(1999年)]或是以其為準之方法來進行，例如：使用酸或鹼之加溶劑分解，亦即，使用例如0.01莫耳至過度過剩之酸(宜為三氟乙酸、甲酸、鹽酸等)或者等莫耳至過度過剩之鹼(宜為氫氧化鉀、氫氧化鈣等)而使其等作用之方法；使用氫化金屬錯合物等之化學還原，或是使用鈀-碳催化劑、雷氏鎳(Raney nickel)催化劑等之接觸還原等。
本發明化合物可藉一般之分離手段而容易地單離純化。該手段可例示如溶劑萃取、再結晶、製備分離用逆相高速液體層析法、管柱層析法、製備分離薄層層析法等。
本發明化合物於具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等之異構物時，任一異構物之混合物均含括於本發明化合物中。舉例來說，在本發明化合物中存有光學異構物時，自外消旋物分割出之光學異構物亦包含於本發明化合物中。此等異構物可利用本身已習知 之合成手法及分離手法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)而各自以單一化合物形式獲得。
本發明化合物具有互變異構物時，任一異構物皆含括在本發明化合物之中。
本發明化合物之鹽意指在有機化學領域中已被慣常使用之物，可舉例如：於具有羧基時，該羧基之鹼加成鹽或胺基，或者在具有鹼性雜環基時，該胺基或鹼性雜環基之酸加成鹽的鹽類。
該鹼加成鹽可舉例如：鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土族金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普羅卡因鹽(procaine salt)、N,N’-二苄基乙二胺鹽等之有機胺鹽等。
該酸加成鹽可舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等之無機酸鹽；乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等之有機酸鹽；甲磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽等。
本發明化合物或其鹽亦可為結晶，且無論結晶形為單一或多形混合物，均包含在本發明化合物或其鹽中。結晶可藉由應用本身已習知之結晶化法進行結晶化來製造。本發明化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，且其中任一者皆含括在本發明化合物或其鹽之中。經同位素(例如3H、14C、35S、125I等)等標識之化 合物亦包含在本發明化合物或其鹽中。
本發明化合物或其鹽具有優異之EGFR抑制活性，作為抗腫瘤劑甚是有用。此外，對於EGFR具有優異選擇性，具有其他激酶所引起之副作用較少的優點。對象癌症並未特別受限，可舉例如頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臟癌、膽嚢/膽管癌、膽道癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、腎癌、膀胱癌、***癌、睪丸腫瘤、骨/軟組織肉瘤、血液癌、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤及間皮瘤等，且以頭頸部癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、腎癌及***癌為佳，尤宜為肺癌。
本發明化合物或其鹽用作藥品時，可依需要而配合藥學載體，且可因應預防或治療目的而採用各種投藥形態，舉例來說，該形態可為經口製劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等之任一者皆可，且宜採用經口製劑。其等之投藥形態可各自以業界人士所習知慣用之製劑方法來製造。
就藥學載體而言，可使用慣用之各種有機或無機載體物質作為製劑素材，而可作為固態製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑以及液狀製劑中之溶劑、溶解輔劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等予以調配。此外，亦可依需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑及安定化劑等之製劑添加物。
調製經口用固態製劑時，可在本發明化合物中加 入賦形劑後，或是依需要而加入賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等後，依常法製造錠劑、被衣錠劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等。
賦形劑可列舉如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微結晶纖維素、無水矽酸等。結合劑可列舉如水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿(simple syrup)、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等。崩解劑可列舉如乾燥澱粉、海藻酸鈉、寒天末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯及乳糖等。潤滑劑可列舉如純化滑石、硬脂酸鹽鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。著色劑可列舉如氧化鈦及氧化鐵等。矯味矯臭劑可列舉如白糖、橙皮、檸檬酸及酒石酸等。
調製經口用液態製劑時，可對本發明化合物添加矯味劑、緩衝劑、安定化劑及矯臭劑等，依常法來製造內服液劑、糖漿劑及酏劑等。
矯味矯臭劑可為前述列舉者，緩衝劑可列舉如檸檬酸鈉等，安定劑可列舉如黃耆膠、***膠及明膠等。可依需要而施加腸溶性膜衣，或以持效性為目的而以習知方法對經口製劑施加膜衣(coating)。此種膜衣劑可列舉如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween80(註冊商標)等。
調製注射劑時，可對本發明化合物添加pH調節 劑、緩衝劑、安定化劑、等張化劑及局部麻醉劑等，並依常法製造皮下、肌肉及靜脈內用注射劑。
pH調節劑及緩衝劑可列舉如檸檬酸鈉、乙酸鈉及磷酸鈉等。安定化劑可列如焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸及硫代乳酸等。局部麻醉劑可列舉如鹽酸普羅卡因、鹽酸利多卡因等。等張化劑可列舉如氯化鈉、葡萄糖、D-甘露糖醇、甘油等。
調製栓劑時，可對本發明化合物添加業界習知之製劑用載體添加諸如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三酸甘油脂等，並依需要而進一步添加如Tween80(註冊商標)之界面活性劑等後，以常法進行製造。
調製軟膏劑時，可依需要調配一般用於本發明化合物之基劑、安定劑、濕潤劑及保存劑等，並以常法混合、製劑化。
基劑可列舉如流動石蠟、白色凡士林、白蜂蠟、辛基十二烷基醇及石蠟等。
保存劑可列舉如對氧基安息香酸甲酯、對氧基安息香酸乙酯及對氧基安息香酸丙酯等。
調製貼劑時，以常法在一般之支持體上塗佈前述軟膏、乳霜、凝膠、糊等即可。
作為支持體，以綿、人造棉或化學纖維所構成之織布、不織布或軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺甲酸酯等之薄膜或發泡體片材為適當。
應調配在上述各投藥單位形態中之本發明化合 物之量依其所應用之患者症狀或其劑形等而非一定，但一般而言，以各投藥單位形態來論，經口劑宜為0.05~1000mg，注射劑宜為0.01~500mg，栓劑宜為1~1000mg。
此外，具有上述投藥形態之藥劑的每日投藥量依患者症狀、體重、年齡、性別等而異，無法一概而定，但以本發明化合物論，僅須令一般成人(體重50kg)1日為0.05~5000mg(宜0.1~1000mg)即可，並宜將其以1日1次或分成2~3次程度的方式來投藥。
【實施例】
以下列舉實施例俾更具體說明本發明，但本發明並不因其等而受到任何限制。
實施例中使用之各種試劑只要無特別記載即使用市售品。二氧化矽凝膠管柱層析法使用MORITEX Corporation製Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製KP-Sil(註冊商標)二氧化矽預注管柱(Silica prepacked column)或Biotage公司製HP-Sil(註冊商標)二氧化矽預注管柱。鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法使用MORITEX Corporation製Purif-Pack(註冊商標)NH或Biotage公司製KP-NH(註冊商標)預注管柱。製備分離用薄層層析法使用默克公司製Kieselgel TM60F254,Art.5744或和光社NH2二氧化矽凝膠60F254板型(plate)。NMR圖譜使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))、Mercury400型(400MHz；安捷倫科技公司)分光計或裝備有OMNMR探針 (Protasis)之Inova400型(400MHz；安捷倫科技公司)分光計，於重溶劑中含有四甲基矽烷時，使用四甲基矽烷作為內部基準，此外的情況則使用NMR溶劑作為內部基準進行測定，並以ppm顯示全δ值。微波反應使用CEM公司製Discover S class進行。
此外，LCMS圖譜則使用Waters公司製ACQUITY SQD(四極型)，於下述條件下測定。
管柱：YMC公司製YMC-Triart C18,2.0X50mm,1.9μm
MS檢測：ESI positive
UV檢測：254及210nm
管柱流速：0.5mL/min
移動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量：1μL
此外，逆相製備分離HPLC純化則使用WATERS公司製之製備分離系統，於下述條件下實施。
管柱：連結YMC公司製YMC-Actus Triart C18,30X50mm,5μm與YMC公司製YMC-Actus Triart C18,20X10mm,5μm。
UV檢測：254nm
MS檢測：ESI positive
管柱流速：25mL/min
移動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量：0.1-0.5mL
茲將縮寫的意義顯示如下。
s：單峰(singlet)
d：二重峰(doublet)
t：三重峰(Triplet)
q：四重峰(quartet)
dd：雙二重峰(double doublet)
dt：雙三重峰(double triplet)
td：三雙重峰(triple doublet)
tt：參三重峰(triple triplet)
ddd：貳雙二重峰(double double doublet)
ddt：貳雙三重峰(double double triplet)
dtd：貳參二重峰(double triple doublet)
tdd：參雙二重峰(triple double doublet)
m：多重峰(multiplet)
br：寬峰(broad)
brs：寬單峰(broad singlet)
DMSO-d6：重二甲亞碸
CDCl3：重氯仿
CD3OD：重甲醇
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮
DMSO：二甲亞碸
TFA：三氟乙酸
SEMCl：2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯
PdCl2(dppf)CH2Cl2：1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-鈀(II)二氯化物-二氯甲烷錯合物
Pd(PPh3)2Cl2：雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物
WSC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并***1水合物
HATU：O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六六氟磷酸酯
DIAD：二異丙基偶氮二羧酸酯
TBAF：氟化四丁基銨
DIEA：二異丙基乙基胺
實施例1 N-(2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)丙烯醯胺 (步驟1) 4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
【化21】
將以國際公開WO2005/042556號手冊所記載之方法合成出之4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶7.01g溶解於無水THF125ml，冷卻至0℃後添加60%氫化鈉4.02g。攪拌20分鐘後，添加SEMCl 13.3ml，於室溫下攪拌整夜。再次冷卻至0℃後，加水使反應停止，並以乙酸乙酯萃取生成物。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，立刻以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，製得白色固體之標題化合物7.28g。物性值：m/z[M+H]+410.0。
(步驟2) 5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將上述步驟1所得4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶200mg溶解於THF 2.0ml中，加入28%氨水2ml後，使反應液於微波反應裝置中在105℃下攪拌1.5小時。以乙酸乙酯萃取生成物，並以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑而製得白色固體之標題化合物192mg。物性值： m/z[M+H]+391.0。
(步驟3) 5-(喹啉-3-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
將上述步驟2所得之5-碘-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺820mg、3-喹啉硼酸545mg及碳酸銫1.37g溶解於1,4-二烷15ml及水1.5ml中，添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 163mg，氮置換後於105℃下攪拌6小時。對反應液添加氯仿與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，製得白色固體之標題化合物545mg。物性值：m/z[M+H]+392.1。
(步驟4) 5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
對上述步驟3所得5-(喹啉-3-基)-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺540mg添加4N-鹽酸/1,4-二烷20ml，於75℃下攪拌整夜。減壓餾除所得反應混合物之溶劑。對所得殘渣添加THF 20ml，加入5N-NaOH水溶液4.0ml並攪拌1小時。對反應液添加氯仿與水及少量甲醇，使有機層分離。以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓餾除溶劑而以粗生成物形式製得標題化合物。物性值：m/z[M+H]+262.0。
(步驟5) 第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯
將上述步驟4所得5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺131mg溶解於DMF2.0ml中，冷卻至0℃後加入60%氫化鈉60mg。攪拌20分鐘後，添加第三丁基 2-溴乙基胺基甲酸酯167mg之DMF溶液1.0ml，於50℃下攪拌整夜。再次冷卻至0℃後，加水使反應停止並以乙酸乙酯萃取生成物。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓餾除溶劑。將所得殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，製得無色非晶質之標題化合物89mg。
(步驟6) N-(2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)丙烯醯胺
於上述步驟5所得第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯89mg中加入4N-鹽酸/1,4-二烷2.0ml，於室溫下攪拌2小時。減壓餾除所得反應混合物之溶劑，接著進行甲苯共沸。於所得7-(2-胺基乙基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物的一部分17mg中，加入氯仿1.0ml及三乙胺20μl。冷卻至0℃後，加入已溶有丙烯醯氯4.5μl之氯仿100μl，室溫下攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應停止後，以乙酸乙酯萃取生成物，再以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得無色非晶質之標題化合物7.6mg。
實施例2 (S)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) (R)-第三丁基 3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯
使(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇935mg溶解於氯仿15ml，於0℃下添加三乙胺1.04ml及甲磺醯氯467μl。室溫下攪拌1.5小時後，加入乙酸乙酯與水，使有機層分離。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液及水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥並減壓餾除溶劑，獲得無色油狀之標題化合物1.1g。物性值：m/z[M+H]+266.1。
(步驟2)
(S)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
使實施例1(步驟4)所得5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺80mg溶解於DMF 2.0ml中，冷卻至0℃後添加60%氫化鈉52mg。攪拌20分鐘後，加入上述步驟1所得甲磺醯基物230mg之DMF溶液1.0ml，於85℃下攪拌整夜。再次冷卻至0℃後，加水使反應停止，以乙酸乙酯萃取生成物。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，獲得無色非晶質之標題化合物89mg。物性值：m/z[M+H]+431.2。
(步驟3) (S)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
於上述步驟2所得(S)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯89mg中添加4N-鹽酸/1,4-二烷4.0ml，室溫下攪拌1小時。減壓餾除所得反應混合物之溶劑，接著進行甲苯共沸。於所得(S)-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物的一部分10mg中加入氯仿2.0ml、三乙胺20μl。冷卻至0℃後，加入已溶有丙烯醯氯2.0μl之氯仿100μl，室溫下攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應停止後，以乙酸乙酯萃取生成物，再以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得白色固體之標題化合物2.0mg。
實施例3 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) (S)-第三丁基 3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸酯
使(S)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇935mg溶解於氯仿15ml中，於0℃下加入三乙胺1.04ml及甲磺醯氯467μl。室溫下攪拌1.5小時後，加入乙酸乙酯與水，使有機層分離。以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液及水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥並減壓餾除溶劑，製得無色油狀之標題化合物1.3g。物性值：m/z[M+H]+266.1。
(步驟2) (R)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
使實施例1(步驟4)所得5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺80mg溶解於DMF 2.0ml，冷卻至0℃後添加60%氫化鈉71mg。攪拌20分鐘後，加入上述步驟1所得甲磺醯基物310mg之DMF溶液1.0ml，於85℃下攪拌整夜攪拌。再次冷卻至0℃後，加水使反應停止，以乙酸乙酯萃取生成物。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得無色非晶質之標題化合物52mg。物性值：m/z[M+H]+431.2。
(步驟3) (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
對上述步驟2所得(R)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯52mg添加4N-鹽酸/1,4-二烷4.0ml，室溫攪拌1小時。減壓餾除所得反應混合物之溶劑，接著進行甲苯共沸。對所得(R)-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物的一部分10mg添加氯仿2.0ml及三乙胺20μl。冷卻至0℃後，添加已溶有丙烯醯氯2.0μl之氯仿100μl，室溫下攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應停止後，以乙酸乙酯萃取生成物，再以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得白色固體之標題化合物2.8mg。
實施例4 (S)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例2為準，使用(R)-(-)-N-Boc-3-哌啶醇取代(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例5 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例2為準，使用(R)-(-)-N-Boc-3-哌啶醇取代(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例6 N-((1S,2R)-2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)丙烯醯胺
以實施例2為準，使用(1S,2S)-反式-N-Boc-2-胺基環戊醇取代(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例7 1-(4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) 第三丁基 4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯
對4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1.00g、N-Boc-4-羥基哌啶1.08g及三苯基膦1.41g之四氫呋喃溶液20ml溶液添加DIAD 1.09ml，攪拌反應液1小時。進一步添加N-Boc-4-羥基哌啶540mg、三苯基膦705mg及DIAD 0.55ml，室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應液，使所得殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯) 純化，製得白色固體之標題化合物1.55g。物性值：m/z[M+H]+463.0。
(步驟2)
第三丁基 4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯
對上述步驟1所得第三丁基 4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯1.5g添加四氫呋喃10ml及28%氨水10ml，使用封管反應器於110℃下攪拌10小時。添加乙酸乙酯及水，使有機層分離，再以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓餾除溶劑，使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇)純化，獲得白色固體之標題化合物1.10g。物性值：m/z[M+H]+444.1。
(步驟3) 第三丁基 4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯
使上述步驟2所得第三丁基 4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯18.8mg、3-喹啉硼 酸11mg及碳酸銫42mg溶解於1,4-二烷1ml與水0.1ml中，添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 3.3mg，氮置換後於微波反應裝置中在100℃下攪拌1小時。對反應液添加氯仿與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，獲得白色固體之標題化合物14.1mg。物性值：m/z[M+H]+445.1。
(步驟4) 1-(4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例1(步驟6)為準，使用上述步驟3所得第三丁基 4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-羧酸酯來取代第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例8 1-(3-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例2為準，使用N-Boc-3-羥甲基吡咯啶來取代、(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例9 (S)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例2為準，使用(S)-(-)-N-Boc-2-吡咯啶甲醇來取代(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例10 (R)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例2為準，並使用(R)-(+)-N-Boc-2-吡咯啶甲醇來取代(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例11 (S)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)四氫氮唉-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例2為準，並使用(S)-N-Boc-2-四氫氮唉甲醇來取代(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例12 (R)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)四氫氮唉-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例2為準，並使用(R)-N-Boc-2-四氫氮唉甲醇來取代(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例13 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) 第三丁基 3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-羧酸酯
對4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1.00g、N-Boc-3-羥基四氫氮唉930mg及三苯基膦1.85g之四氫呋喃溶液40ml溶液添加DIAD 1.41ml，攪拌反應液1小時。濃縮反應液，以乙酸乙酯洗淨，而製得白色固體之標題化合物1.07g。物性值：m/z[M+H]+435.0。
(步驟2) 第三丁基 3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-羧酸酯
對上述步驟1所得第三丁基 3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-羧酸酯350mg添加四氫呋喃2.5ml及28%氨水2.5ml，使反應液於微波反應裝置中在100℃下攪拌1.5小時。添加氯仿與水使有機層分離，並以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓餾除溶劑，而製得白色固體之標題化合物340mg。物性值：m/z[M+H]+416.0。
(步驟3) 第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-羧酸酯
使上述步驟2所得第三丁基 3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-羧酸酯30mg、3-喹啉硼酸15mg及碳酸銫47mg溶解於1,4-二烷1ml與水0.1ml中，添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 6mg，經氮置換後，於微波反應裝置中在105℃下攪拌1小時。對反應液添加氯仿與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，而以粗生成物形式製得標題化合物15mg。物性值：m/z[M+H]+417.0。
(步驟4) 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)丙-2-烯-1-酮
對上述步驟3所得第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-羧酸酯15mg添加4N-鹽酸/1,4-二烷2.0ml，室溫下攪拌1小時。減壓餾除所得反應混合物之溶劑，接著進行甲苯共沸。對所得7-(四氫氮唉-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 胺之粗生成物11mg添加氯仿2.0ml與三乙胺20μl。冷卻至0℃後，添加已溶有丙烯醯氯2.0μl之氯仿100μl，於室溫下攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液使反應停止後，以乙酸乙酯萃取生成物再以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇)純化，製得白色固體之標題化合物3.4mg。
實施例14 1-((2S,4R)-4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) (2S,4S)-第三丁基 2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯
使1-N-Boc-(2S,4S)-4-羥基-2-(羥甲基)-吡咯啶500mg溶解於DMF 4.0ml，添加咪唑164mg。冷卻至0℃後，添加第三丁基氯二苯基矽烷616μl，攪拌1小時。追加咪唑82mg及第三丁基氯二苯基矽烷300μl，於0℃下攪拌2小時。對反應液添加乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，製得無色油狀之標題化合物555mg。
(步驟2) (2S,4R)-第三丁基 2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
對上述步驟1所得(2S,4S)-第三丁基 2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯555mg、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶340mg及三苯基膦638mg之四氫呋喃溶液4ml溶液添加DIAD 0.4ml，攪拌反應液整夜。濃縮反應液，使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，而獲得無色油狀之標題化合物346mg。
(步驟3) (2S,4R)-第三丁基 4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯
對上述步驟2所得(2S,4R)-第三丁基 2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)-4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯346mg添加四氫呋喃2ml及28%氨水2ml，使反應液於微波反應裝置中在100℃下攪拌1.5小時。添加氯仿與水，使有機層分離，再以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓餾除溶劑而製得白色固體之標題化合物336mg。物性值：m/z[M+H]+698.2。
(步驟4) (2S,4R)-第三丁基 4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯
使上述步驟3所得(2S,4R)-第三丁基 4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((第三丁基二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯336mg、3-喹啉硼酸124mg、碳酸銫45mg溶解於1,4-二烷5ml、水0.5ml，添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 31mg，經氮置換後，於微波反應裝置中在100℃下攪拌1小時。對反應液添加乙酸乙酯與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇)純化，製得無色油狀之標題化合物180mg。
(步驟5) (2S,4R)-第三丁基 4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸酯
使上述步驟4所得(2S,4R)-第三丁基 4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((第三丁基爾二苯基矽基氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸酯25mg溶解於四氫呋喃1.0ml，添加載持於二氧化矽凝膠之TBAF(~1.5mmol/g)34mg並攪拌整夜。再追加添加載持於二氧化矽膠之TBAF(~1.5mmol/g)30mg，進一步攪拌3日。過濾二氧化矽凝膠後予以濃縮，使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇)純化，獲得白色固體之標題化合物12mg。物性值：m/z[M+H]+461.1。
(步驟6) 1-((2S,4R)-4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例1(步驟6)為準，使用上述步驟5所得(2S,4R)-第三丁基 4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸酯來取代第三丁基 2-(4-胺 基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例15 1-((2R,4R)-4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例14為準，使用(1-N-Boc-(2R,4S)-4-羥基-2-(羥甲基)-吡咯啶來取代1-N-Boc-(2S,4S)-4-羥基-2-(羥甲基)-吡咯啶，製得白色固體之標題化合物。
實施例16 N-(2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-N-甲基丙烯醯胺 (步驟1) 第三丁基 2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基(甲基)胺基甲酸酯
對4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶500mg、2-(N-Boc-甲基胺基)乙醇470mg及三苯基膦939mg之四氫呋喃溶液20ml溶液添加DIAD 0.7ml，攪拌反應液1小時。濃縮反應液，使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，製得白色固體之標題化合物715mg。物性值：m/z[M+H]+436.9。
(步驟2) 第三丁基 2-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基(甲基)胺基甲酸酯
對上述步驟1所得第三丁基 2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基(甲基)胺基甲酸酯368mg添加四氫呋喃2ml及28%氨水2ml，使反應液於微波反應裝置中且在100℃下攪拌1.5小時。加入氯仿與水，使有機層分離，再以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓餾除溶劑，白色固體之標題化合物308mg。物性值：m/z[M+H]+418.3。
(步驟3) 第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基(甲基)胺基甲酸酯
使上述步驟2所得第三丁基 2-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基(甲基)胺基甲酸酯101mg、3-喹啉硼酸64mg及碳酸銫234mg溶解於1,4-二烷2ml、水0.2ml中，添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 19.6mg，經氮置換後，於油浴中且在105℃下攪拌1小時。對反應液添加乙酸乙酯與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻 以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。使所得殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，製得無色非晶質之標題化合物14mg。物性值：m/z[M+H]+419.1。
(步驟4) N-(2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基)-N-甲基丙烯醯胺
以實施例1(步驟6)為準，使用上述步驟3所得第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基(甲基)胺基甲酸酯來取代第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例17 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
使實施例3(步驟3)獲得之製造中間產物(R)-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的粗生成物10mg、4-(二甲基胺基)-2-丁酸 鹽酸鹽5.9mg及HATU 14mg溶解於DMF 1.0ml，添加DIEA 50μl並攪拌整夜。對反應液添加氯仿與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。使所得殘渣以逆向分離製備HPLC純化法(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，無色非晶質之標題化合物1.7mg。
實施例18 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮 (步驟1) 4-(吡咯啶-1-基)-2-丁酸 鹽酸鹽
使4-溴巴豆酸甲酯1.79g溶解於四氫呋喃40ml，並於0℃下添加吡咯啶1.67ml後，室溫下攪拌1小時。對反應液添加二***與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。對所得生成物添加3N-鹽酸40ml，於100℃下加熱回流1小時。減壓濃縮反應液，以2-異丙醇與乙酸乙酯之混合溶劑洗淨使所得殘渣，而獲得白色固體之標題化合物939mg。物性值：m/z[M+H]+156.0。
(步驟2) (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)-2-丁烯酸
以實施例17為準，並使用上述所得4-(吡咯啶-1-基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，而獲得無色非晶質之標題化合物。
實施例19 (R)-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)(環戊烯基)甲酮 (步驟1)
以實施例17為準，使用1-環戊烯羧酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此獲得無色非晶質之標題化合物。
實施例20 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1)
以實施例17為準，使用3-(吡啶-2-基)-丙烯酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例21 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1)
以實施例17為準，使用3-(吡啶-3-基)-丙烯酸來取代4-(甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例22 (R)-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)(環己烯基)甲酮
以實施例17為準，使用1-環己烯羧酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例23 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮
以實施例17為準，使用甲基丙烯酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例24 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮
以實施例17為準，使用肉桂酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例25 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
以實施例17為準，使用巴豆酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例26 (R)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)四氫氮唉-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮 (步驟1) (R)-第三丁基 2-((甲基磺醯氧基)甲基)四氫氮唉-1-羧酸酯
使(R)-1-(第三丁氧羰基)-2-四氫氮唉甲醇300mg溶解於氯仿5ml，於0℃下添加三乙胺0.33ml與甲磺醯氯150μl。於室溫下攪拌1小時後，立刻加入乙酸乙酯與水，使有機層分離。以飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑而獲得無色油狀之標題化合物444mg。物性值：m/z[M+H]+266.0。
(步驟2) (R)-第三丁基 2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)四氫氮唉-1-羧酸酯
使實施例1(步驟4)所得5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺100mg溶解於DMF 2.0ml，冷卻至0℃後添加60%氫化鈉30mg。攪拌20分鐘後，添加上述步驟1所得甲磺醯基物161mg之DMF溶液3.0ml，於80℃下攪拌3小時。再次冷卻至0℃後，加水使反應停止，以乙酸乙酯萃取生成物。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，獲得白色固體之標題化合物94mg。物性值：m/z[M+H]+431.2。
(步驟3) (R)-1-(2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)四氫氮唉-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
對上述步驟2所得(R)-第三丁基 2-((4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)四氫氮唉-1-羧酸酯94mg添加4N-鹽酸/1,4-二烷3.0ml，室溫下攪拌1.5小時。減壓餾除所得反應混合物之溶劑，接著進行甲苯共沸，而獲得(R)-7-(四氫氮唉-2-基甲基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物。
(步驟4)
以實施例17為準，使用上述步驟3所得(R)-7-(四氫氮唉-2-基甲基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺來取代(R)-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例27 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
使實施例13(步驟4)所得製造中間体7-(四氫氮唉-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗生成物6.4mg、4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽3.7mg及HATU 8.7mg溶解於DMF 1.0ml，添加三乙胺20μl攪拌15分鐘。對反應液添加氯仿與水，分離有機層。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以逆向分離製備HPLC純化法(水/乙腈(0.1%甲酸))純化，獲得無色非晶質之標題化合物2.6mg。
實施例28 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮 (步驟1) 4-(乙基(甲基)胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽
使4-溴巴豆酸甲酯1.79g溶解於四氫呋喃40ml，於0℃下添加乙基甲基胺1.72ml，於室溫下攪拌1小時。對反應液添加二***與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。對所得生成物添加3N-鹽酸40ml，於100℃下加熱回流1小時。減壓濃縮反應液，並以2-異丙醇與乙酸乙酯之混合溶劑洗淨使所得殘渣，製得白色固體之標題化合物250mg。物性值：m/z[M+H]+144.0。
(步驟2) 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮
以實施例27為準，並使用上述步驟1所得4-(乙基(甲基)胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例29 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(二乙基胺基)丁-2-烯-1-酮 (步驟1) 4-(二乙基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽
使4-溴巴豆酸甲酯1.79g溶解於四氫呋喃40ml，於0℃下添加二乙基胺2.10ml，室溫下攪拌1小時。對反應液添加二***與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。對所得生成物添加3N-鹽酸40ml，100℃下加熱回流1小時。減壓濃縮反應液，以2-異丙醇與乙酸乙酯之混合溶劑洗淨使所得殘渣，製得白色固體之標題化合物1.16g。物性值：m/z[M+H]+158.0。
(步驟2) 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(二乙基胺基)丁-2-烯-1-酮
以實施例27為準，並使用上述步驟1所得4-(二乙基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例30 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮 (步驟1) 4-(異丙基(甲基)胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽
使4-溴巴豆酸甲酯1.79g溶解於四氫呋喃40ml，於0℃下添加異丙基甲基胺2.08ml，室溫下攪拌1小時。對反應液添加二***與水，使有機層分離。以飽和食鹽水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。對所得生成物添加3N-鹽酸40ml，於100℃下加熱回流1小時。減壓濃縮反應液，以2-異丙醇與乙酸乙酯之混合溶劑洗淨使所得殘渣，獲得白色固體之標題化合物1.33g。物性值：m/z[M+H]+158.1。
(步驟2) 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯-1-酮
以實施例27為準，使用上述步驟1所得4-(異丙基(甲基)胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例31 1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫氮唉-1-基)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯-1-酮
以實施例27為準，使用實施例18(步驟1)所得4-(吡咯啶-1-基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例32 (R)-1-(3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) (R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
使實施例3(步驟2)所得製造中間產物(R)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯86mg溶解於DM 2.0ml，添加N-溴琥珀醯亞胺39mg，遮光下攪拌15分鐘。對反應液添加乙酸乙酯與水，使有機層分離。以飽和碳酸氫鈉溶液及水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，製得白色固體物質之標題化合物74mg。物性值：m/z[M+H]+509.0,511.0。
(步驟2) (R)-1-(3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例1(步驟6)為準，使用上述步驟1所得(R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯來取代第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例33 (R)-1-(3-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) (R)-1-(3-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
使實施例32(步驟1)所得製造中間產物(R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯34mg溶解於DMF 1.0ml，添加四甲基錫37μl、PdCl2(dppf)CH2Cl2 5.5mg，於135℃下攪拌2小時。對反應液添加乙酸乙酯與水，使有機層分離。以飽和碳酸氫鈉溶液及水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾 燥，之後減壓餾除溶劑。使所得殘渣以逆向分離製備HPLC純化法(水/乙腈(0.1%甲酸))純化，獲得無色非晶質之標題化合物10mg。物性值：m/z[M+H]+445.1。
(步驟2) (R)-1-(3-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例1(步驟6)為準，並使用上述步驟1所得(R)-1-(3-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮來取代第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例34 (R)-1-(3-(4-胺基-6-(苯基乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) (R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-(苯基乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
調製實施例32(步驟1)所得製造中間產物(R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯50mg、苯基乙炔16μl、碘化銅(I)2.8mg之四氫呋喃2.0ml、三乙胺0.2ml懸濁溶液，添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 5.5mg，於氮氣環境下在100℃下攪拌整夜。對反應液添加乙酸乙酯與水，使有機層分離。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以逆向分離製備HPLC純化法(水/乙腈(0.1%甲酸))純化，獲得無色非晶質之標題化合物13mg。物性值：m/z[M+H]+531.3。
(步驟2) (R)-1-(3-(4-胺基-6-(苯基乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例1(步驟6)為準，並使用上述步驟1所得(R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-(苯基乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯來取代第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例35 (R)-1-(3-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) (R)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((三甲基矽基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
【化52】
調製實施例32(步驟1)所得製造中間產物(R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯68mg、三甲基矽基乙炔0.2ml、碘化銅(I)3.8mg之四氫呋喃2.0ml、三乙胺0.2ml懸濁溶液，添加PdCl2(dppf)CH2Cl2 10.9mg，於氮氣環境下且在110℃下攪拌整夜。對反應液添加乙酸乙酯與水，分離有機層。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾除溶劑。使所得殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，獲得無色非晶質之標題化合物26mg。物性值：m/z[M+H]+527.2。
(步驟2) (R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
對上述步驟1所得(R)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((三甲基矽基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯26mg添加2%氫氧化鉀甲醇溶液2ml，攪拌10分鐘。對反應液添加氯仿與飽和氯化銨溶液，使有機層分離。以無水硫酸鎂乾燥有機層後，減壓餾除溶劑，而以粗生成物形式製得標題化合物。物性值：m/z[M+H]+452.2。
(步驟3) (R)-1-(3-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例1(步驟6)為準，並使用上述步驟2所得(R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯來取代第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例36 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) (R)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
【化54】
將實施例32(步驟1)所得製造中間產物(R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯30.6mg、4-乙炔基四氫-2H-哌喃28.1mg、PdCl2(dppf)CH2Cl2 6.1mg於乙腈4ml中混合後，於室溫攪拌下添加二乙胺1ml及碘化銅(I)2.0mg。於80℃下將其混合物攪拌2小時後，將反應液放冷至室溫後，注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，再以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥萃取液後，減壓濃縮而獲得粗純化之標題化合物。
(步驟2) (R)-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於室溫下對上述步驟1所得(R)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯之粗純化物的乙腈4ml溶液添加甲磺酸58.5μl後，攪拌30分鐘。對反應液添加5M氫氧化鈉水溶液0.9ml使其中和後，注入飽和碳酸氫鈉水溶液中並以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥萃取液後，減壓濃縮而獲得粗純化之標題化合物。
(步驟3) (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
於室溫下對上述步驟2所得(R)-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之粗純化物的氯仿5ml溶液添加三乙胺8.4μl及丙烯醯氯4.9μl。室溫下攪拌混合物10分鐘後，注入飽和氯化銨水溶液中並以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥萃取液後，將減壓濃縮而獲得之殘渣以製備分離薄層二氧化矽凝膠層析法(展開液：乙酸乙酯/甲醇=6/1)純化，獲得淡黃色固體之標題化合物8.4mg。
實施例37 (R)-1-(3-(4-胺基-6-(3-胺基-3-甲基丁-1-炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
使用與實施例35同樣之手法，並使用1,1-二甲基丙炔胺來取代4-乙炔基四氫-2H-哌喃，而製得淡黃色固體之標題化合物。
實施例38 (R)-第三丁基 4-((7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯 (步驟1) (R)-6-溴-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
於室溫下對實施例32(步驟1)所得製造中間產物(R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯533.9mg之甲醇4ml溶液添加4N鹽酸1,4-二烷溶液5ml，40℃下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，使所得殘渣溶解於甲醇1ml，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中並以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥萃取液後，減壓濃縮而製得淡黃色固體之標題化合物423mg。
(步驟2) (R)-第三丁基 4-((4-胺基-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯
將上述(步驟1)所得(R)-6-溴-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺41.2mg、第三丁基 4-乙炔基哌啶-1-羧酸酯83.8mg、Pd(PPh3)2Cl2 10.9mg於乙腈5ml中混合後，室溫攪拌下加入二乙基胺1ml及碘化銅(I)1.7mg。於80℃下攪拌其混合物2小時後，將反應液放冷至室溫後，注入飽和碳酸氫鈉水溶液中並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥萃取液後，減壓濃縮而獲得粗純化之標題化合物。
(步驟3) (R)-第三丁基 4-((7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯
使上述(步驟2)所得(R)-第三丁基 4-((4-胺基-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯之粗純化物溶解於氯仿4ml中，室溫下添加三乙胺14.0μl及丙烯醯氯10.2μl。於室溫下攪拌混合物10分鐘後，將反應液注入飽和氯化銨水溶液並以氯仿萃取。使萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮後獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開液：乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得淡黃色固體之標題化合物45.8mg。
實施例39 (R)-1-(3-(4-胺基-6-(哌啶-4-基乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
於室溫下對實施例38所得(R)-第三丁基 4-((7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯35.0mg之乙腈3ml溶液添加甲磺酸38.5μl後，於40℃下攪拌15分鐘。將反應液放冷至室溫，添加5M氫氧化鈉水溶液118.5ml而中和後，注入飽和碳酸氫鈉水溶液中並以氯仿萃取。使萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮而獲得淡黃色固體之標題化合物30.2mg。
實施例40 第三丁基 反式-4-((7-((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)環己基胺基甲酸酯
使用與實施例38同樣之手法，並使用第三丁基 反式-4-乙炔基環己基胺基甲酸酯來取代第三丁基 4-乙炔基哌啶-1-羧酸酯，製得淡黃色固體之標題化合物。
實施例41 1-((R)-3-(4-胺基-6-((反式-4-胺基環己基)乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
使用與實施例39同樣之手法，並使用實施例40所得第三丁基 反式-4-((7-((R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)環己基胺基甲酸酯來取代(R)-第三丁基 4-((7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸酯，製得淡黃色固體之標題化合物。
實施例42 (R)-1-(3-(4-胺基-6-((1-胺基環己基)乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
使用與實施例38同樣之手法，並使用1-乙炔基環己烷胺來取代第三丁基 4-乙炔基哌啶-1-羧酸酯，製得淡黃色固體之標題化合物。
實施例43 (R)-1-(3-(4-胺基-6-((1-羥基環己基)乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
使用與實施例38同樣之手法，並使用1-乙炔基環己醇來取代第三丁基 4-乙炔基哌啶-1-羧酸酯，製得淡黃色固體之標題化合物。
實施例44 (R)-1-(3-(4-胺基-6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
使用與實施例38同樣之手法，並使用3-甲基-1-丁炔-3-醇來取代第三丁基 4-乙炔基哌啶-1-羧酸酯，製得淡黃色固體之標題化合物。
實施例45 (R)-1-(3-(4-胺基-6-氟-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 (步驟1) (R)-第三丁基 3-(4-((二甲基胺基)亞甲基胺基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
使實施例3(步驟2)所得製造中間產物(R)-第三丁基 3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯150mg及N,N-二甲基甲醯胺二新戊基縮醛89mg溶解於DMF中，於100℃下攪拌整夜。減壓濃縮所得反應液，去除溶劑及過剩之試劑，而以粗生成物形式製得標題化合物155mg。物性值：m/z[M+H]+486.1。
(步驟2) (R)-第三丁基 3-(6-溴-4-((二甲基胺基)亞甲基胺基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
使(步驟1)所得(R)-第三丁基 3-(4-((二甲基胺基)亞甲基胺基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯155mg溶解於DMF 4.0ml，添加N-溴琥珀醯亞胺56mg，遮光下攪拌45分鐘。對反應液添加乙酸乙酯與水，使有機層分離。以飽和碳酸氫鈉溶液及水洗淨有機層後，立刻以無水硫酸鈉乾燥，之後減壓餾除溶劑。使所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)純化，獲得無色非晶質之標題化合物138mg。物性值：m/z[M+H]+564.1,566.1。
(步驟3) (R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-氟-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯
於氮氣環境下，使(步驟2)所得(R)-第三丁基 3-(6-溴-4-((二甲基胺基)亞甲基胺基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯100mg溶解於THF 3.0ml，冷卻至-78℃後，滴定1.59M之正丁基鋰178μl。攪拌反應液10分鐘後，添加N-氟苯磺醯亞胺142mg之THF溶液1.0ml。攪拌反應液30分鐘後，添加乙酸乙酯與水，使有機層分離。以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓餾除溶劑。對所得殘渣添加2.0M氨甲醇溶液，封管後於80℃下攪拌1小時。使所得混合物減壓濃縮，並使所得殘渣以逆向分離製備HPLC純化法(水/乙腈(0.1%甲酸))純化，獲得無色非晶質之標題化合物24mg。物性值：m/z[M+H]+449.1。
(步驟4) (R)-1-(3-(4-胺基-6-氟-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以實施例1(步驟6)為準，使用上述步驟3所得(R)-第三丁基 3-(4-胺基-6-氟-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸酯來取代第三丁基 2-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基胺基甲酸酯，藉此製得白色固體之標題化合物。
實施例46 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-炔-1-酮 (步驟1)
以實施例17為準，並使用丙酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，而製得無色非晶質之標題化合物。
實施例47 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-炔-1-酮 (步驟1)
以實施例17為準，並使用2-丁炔酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例48 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-羥基丁-2-炔-1-酮 (步驟1)
以實施例17為準，使用4-羥基-2-丁炔酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，而製得無色非晶質之標題化合物。
實施例49 (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-4-羥基-4-甲基戊-2-炔-1-酮 (步驟1)
以實施例17為準，並使用4-羥基-4-甲基-2-戊炔酸來取代4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸 鹽酸鹽，藉此製得無色非晶質之標題化合物。
實施例50 (R,E)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-氯丙-2-烯-1-酮 (步驟1)
於室溫下對實施例3(步驟3)所得(R)-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺102.1mg之氯仿9ml懸濁液中添加WSC 89.6mg及三乙胺65.7μl後，添加反式-3-氯丙烯酸36.4mg，室溫下攪拌15分鐘。
將反應液注入飽和氯化銨水溶液，並以氯仿萃取。使萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮而獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出液：乙酸乙酯/甲醇)純化，製得無色固體之標題化合物。
實施例51 (R,Z)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)-3-氯丙-2-烯-1-酮 (步驟1)
於室溫下對實施例3(步驟3)所得(R)-7-(吡咯啶-3-基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺254.0mg之 氯仿20ml懸濁液添加WSC 245.6mg及三乙胺180.0μl後，立刻加入順式-3-氯丙烯酸146.5mg，室溫下攪拌90分鐘。
將反應液注入飽和氯化銨水溶液，並以氯仿萃取。使萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，將減壓濃縮而獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法(溶出液：乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得淡黃色固體之標題化合物。
比較例1 (R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
以記載於專利文獻1之方法為準進行合成，獲得標題化合物。
茲將實施例1~51之化合物的化學結構式及物性值顯示於表1~27。
試驗例
本發明之實施例化合物經使用以下試驗法評估。
試驗例1 各種EGFR激酶活性抑制作用(in vitro)之測定
1)EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定
測定實施例化合物對EGFR(T790M/L858R)激酶活性之抑制活性。
材料係以參考Caliper Life Sciences,Inc.之LabChip(註冊商標)系列試劑FL-Peptide22來合成已使所載胺基酸生物素化之物(biotin-EEPLYWSFPAKKK)作為基質肽，並購入Carna Biosciences,Inc.之純化重組人類EGFR(T790M/L858R)蛋白質作為EGFR(T790M/L858R)。
其測定方法則是將實施例化合物以二甲亞碸(DMSO)分階稀釋。接著於激酶反應用緩衝液(Carna Biosciences,Inc.)中加入EGFR(T790M/L858R)蛋白質、基質肽(最終濃度250nM)、氯化鎂(最終濃度10mM)、氯化錳(最終濃度10mM)及ATP(最終濃度1uM)與實施例化合物之DMSO溶液(DMSO之最終濃度為5%)，於25℃下培養120分鐘進行激酶反應。對其以最終濃度會成為40mM之方式添加EDTA，使反應停止，添加含有銪(Eu)標幟化抗磷酸化酪胺酸抗體PT66(PerkinElmer)與SureLight APC-SA(PerkinElmer)之檢測液，於室溫下靜置2小時以上。最後，使用PHERAstar FS(BMG LABTECH)，以620nm與665nm二種波長來測定照射波長為337nm之激發光時的螢光量。從二波長之螢光量比求出磷酸化反應量，獲得可將磷酸化反應抑制成50%之化 合物濃度，即IC50值(nM)。
2)EGFR(d746-750/T790M)激酶抑制活性測定
測定實施例化合物對EGFR(d746-750/T790M)激酶活性之抑制活性。
其材料係購入Carna Biosciences,Inc.之純化重組人類EGFR(d746-750/T790M)蛋白質作為EGFR(d746-750/T790M)。令ATP之最終濃度為1.5uM。其他則利用與測定EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性時同樣之材料及測定方法來獲得IC50值(nM)。
3)EGFR(L858R)激酶抑制活性測定
測定實施例化合物對於EGFR(L858R)激酶活性之抑制活性。
其材料係購入Carna Biosciences,Inc.之純化重組人類EGFR(L858R)蛋白質作為EGFR(L858R)。令ATP之最終濃度為4uM。其他則以與EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定時同樣之材料及測定方法來獲得IC50值(nM)。
4)EGFR(d746-750)激酶抑制活性測定
測定實施例化合物對於EGFR(d746-750)激酶活性之抑制活性。
其材料係購入Carna Biosciences,Inc.之純化重組人類EGFR(d746-750)蛋白質作為EGFR(d746-750)。令ATP之最終濃度為5μM。令激酶反應之培養為90分鐘。其他則以與EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定時同樣之材料及測定方法來獲得IC50值(nM)。
5)EGFR(WT)
測定實施例化合物對於EGFR(WT)激酶活性之抑制活性。
其材料係利用下述者作為EGFR(WT)：使N端已融合有FLAG標記之人類EGFR(WT)的細胞質內區域藉由桿狀病毒表現系而表現在昆虫細胞Sf9，並使用抗FLAG抗體瓊脂(Sigma-Aldrich公司)而純化。令基質肽之最終濃度為500nM，ATP之最終濃度為4.7uM。其他則以與EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定時同樣之材料及測定方法來獲得IC 50值(nM)。
茲將其等之結果示於表28。
已確認實施例化合物不僅對於EGFR(L858R)、EGFR(d746-750)，就連對於EGFR(T790M/L858R)、EGFR(d746-750/T790M)亦具有強烈之抑制活性。此外，已確認與其等相較下，對於EGFR(WT)則抑制活性較弱。
試驗例2 對於野生型及突變型EGFR表現細胞株之增殖抑制活性測定試驗(in vitro)
將1)表現EGFR(T790M/L858R)之肺腺癌細胞株 NCI-H1975細胞、2)表現EGFR(d746-750)之肺腺癌細胞株HCC827細胞、3)表現EGFR(WT)之人類表皮癌細胞株A431細胞分別懸濁於ATCC所建議之培養基中。將細胞懸濁液播種至384井平底微皿或96井平底皿之各井中，於含5%二氧化碳之培養器中於37℃下培養1日。將本發明化合物及比較化合物溶解於DMSO，使用DMSO使受測化合物稀釋至最終濃度之200倍濃度。以已用於各細胞之懸濁的培養基稀釋受測化合物之DMSO溶液，將其加入細胞培養皿之各井中，使DMSO之最終濃度成為0.5%，再以含有5%二氧化碳之培養器中37℃培養3日。使用Cell Titer Glo(Promega公司製)並以Promega公司建議的試驗方案(protocol)進行培養開始時及培養後之細胞數量測。以下式算出增殖抑制率，並求出抑制50%之受測化合物濃度(GI 50(nM))。
增殖抑制率(%)=(C-T)/(C-C0)X100
T：添加有受測化合物之井的發光強度
C：未添加受測化合物之井的發光強度
C0：添加受測化合物前測得之井的發光強度
茲將該結果示於表29。
已確認實施例化合物不僅對於EGFR(d746-750)表現細胞，就連對於EGFR(T790M/L858R)表現細胞亦具有強烈之增殖抑制效果。此外，已確認與其等相較下，對於EGFR(WT)表現細胞則增殖抑制效果較弱。

Claims (11)

  1. 一種下述通式(I)所示化合物或其鹽： (式中，R1為氫原子、鹵素原子、可具有R2之C1-C6烷基、可具有R2之C2-C6烯基或可具有R2之C2-C6炔基；R2為-ORx、-N(Rx)(Ry)、可具有R3之C3-C10環烷基、可具有R3之C3-C10雜環烷基、可具有R3之C6-C12芳基或是可具有R3之C4-C9雜芳基；R3為-ORx、-N(Rx)(Ry)、-N(Rx)C(=O)Ry、-N(Rx)C(=O)ORy、-N(Rx)C(=O)N(Ry)(Rz)或-C(=O)ORx；Rx、Ry、Rz係相同或相異，為氫原子、C1-C6烷基或C3-C10環烷基；X為下述通式(X1)所示之基、下述通式(X2)所示之基或下述通式(X3)所示之基；通式(X1)：-(CH2)m-N(R4)- (X1)通式(X2)： (於此，下式所示者表示C3-C10環伸烷基)； 通式(X3)： (於此，下式所示者表示碳數3~10之2價雜環伸烷基，其係於環內含有至少1個氮原子且該氮原子中有一者具有鍵結，更於環內含有0~2個選自氧原子或硫原子之同種或異種雜原子)； m為1~3；n為0~2；R4為氫原子或C1-C6烷基；R5為氫原子或可具有羥基之C1-C6烷基； Y為-C(R6)=C(R7)(R8)或-C≡C-R9；R6、R7、R8相同或相異，為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C4-C9雜芳基、可經C1-C6烷基取代之胺基甲基或1-吡咯啶甲基，且R6及R7更可與其等所鍵結之2個碳原子共同形成C4-C8環烯環；R9為氫原子或可具有羥基之C1-C6烷基)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1為氫原子、鹵素原子、可具有R2之C1-C6烷基或是可具有R2之C2-C6炔基；R2為-ORx、-N(Rx)(Ry)、可具有R3之C3-C10環烷基、可具有R3之C3-C10雜環烷基或是可具有R3之C6-C12芳基；R3為-ORx、-N(Rx)(Ry)、-N(Rx)C(=O)ORy或-C(=O)ORx；Rx、Ry相同或相異，為氫原子或C1-C6烷基；X為通式(X1)所示之基、通式(X2)所示之基或通式(X3)所示之基；m為2；n為0~1；R4為氫原子或C1-C6烷基；R5為氫原子或可具有羥基之C1-C6烷基；Y為-C(R6)=C(R7)(R8)或-C≡C-R9；R6、R7、R8相同或相異，為氫原子、C1-C6烷基、C4-C9雜芳基、可經C1-C6烷基取代之胺基甲基或1-吡咯 啶甲基，且R6及R7更可與其等所鍵結之2個碳原子共同形成C4-C8環烯環；R9為氫原子或可具有羥基之C1-C6烷基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其中R1為氫原子或可具有R2之C2-C6炔基；R2為羥基、胺基、可具有胺基之C3-C10環烷基或C6-C12芳基；X為通式(X3)所示之基；n為0；R5為氫原子或可具有羥基之C1-C6烷基；Y為乙烯基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其鹽，其中R1為氫原子、可具有R2之乙炔基或是可具有R2之戊炔基；R2為羥基、胺基、可具有胺基之環己烷基或可具有胺基之苯基；X為通式(X3)所示之基；n為0；R4為氫原子或羥甲基；Y為乙烯基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其鹽，其中化合物係選自下述化合物群者：(R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； (R)-1-(3-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,4R)-4-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-(苯基乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-乙炔基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-(3-胺基-3-甲基丁-1-炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；(R)-1-(3-(4-胺基-6-((1-胺基環己基)乙炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；及(R)-1-(3-(4-胺基-6-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔基)-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。
  6. 一種EGFR抑制劑，係以如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
  7. 一種醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其鹽。
  8. 一種抗腫瘤劑，係以如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
  9. 一種癌症之預防或治療方法，包含下述步驟：對於哺乳動物，投予對癌症係預防或治療有效量之如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其鹽。
  10. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其鹽之用途，係用以製造癌症之預防或治療劑者。
  11. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其鹽，係供使用於預防或治療癌症者。
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