EA020001B1 - Ингибиторы тирозинкиназы брутона - Google Patents

Ингибиторы тирозинкиназы брутона Download PDF

Info

Publication number
EA020001B1
EA020001B1 EA201000599A EA201000599A EA020001B1 EA 020001 B1 EA020001 B1 EA 020001B1 EA 201000599 A EA201000599 A EA 201000599A EA 201000599 A EA201000599 A EA 201000599A EA 020001 B1 EA020001 B1 EA 020001B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compounds
sodium
tyrosine kinase
agents
Prior art date
Application number
EA201000599A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000599A1 (ru
Inventor
Ли Хонигберг
Эрик Вернер
Женгьинг Пан
Original Assignee
Фармасайкликс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39225888&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020001(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармасайкликс, Инк. filed Critical Фармасайкликс, Инк.
Publication of EA201000599A1 publication Critical patent/EA201000599A1/ru
Publication of EA020001B1 publication Critical patent/EA020001B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered

Abstract

В изобретении приведено описание соединений, образующих ковалентные связи с тирозинкиназой Брутона (Btk), и необратимых ингибиторов Btk. Описаны способы получения таких соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Кроме того, приведено описание способов применения ингибиторов Btk отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами для лечения аутоиммунных заболеваний или состояний, гетероиммунных заболеваний или состояний, рака, включая лимфому, и воспалительных заболеваний или состояний.

Description

Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 60/826720, ΙηΙιΦίΙοίΈ οί ΒπιΙοη'δ !уго8те ктазе, поданной 22 сентября 2006 г., и предварительной заявке на патент США № 60/828590 ΙηΒίϋίΐοτδ οί ΒπιΙοη'δ 1уго51пе кшазе, поданной 6 октября 2006 г., содержание которых включено в данное описание в полном объеме посредством ссылки.
Область техники
В настоящем изобретении описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций для ингибирования активности тирозинкиназ.
Уровень техники
Тирозинкиназа Брутона (В!к), представитель семейства нерецепторных тирозинкиназ Тес, представляет собой ключевой фермент сигнальных каскадов, экспрессирующийся во всех типах гематопоэтических клеток, кроме Т-лимфоцитов и клеток - натуральных киллеров. В!к играет важную роль в сигнальных каскадах В-клеток, связывая стимуляцию рецептора В-клеток (ВСЯ) с последующими внутриклеточными реакциями.
В!к является ключевым регулятором развития, активации, передачи сигналов и выживания В-клеток (Киго8ак1, Сигг. Ор. 1тт., 2000, 276-281; ЗскаеГГег и БсктатиЬегд, Сигг. Ор. 1тт. 2000, 282288). Кроме того, В!к играет важную роль в ряде других сигнальных каскадах гематопоэтических клеток, например образование ФНО-α в макрофагах, опосредуемое Толл-подобными рецепторами (ТЬЯ) и рецепторами цитокинов; сигнальный каскад 1дЕ рецептора (Ре-эпсилон-Я1) тучных клеток; ингибирование сигнала апоптоза с Еаз/АРО-1 у лимфоидных В-клеток и агрегация тромбоцитов, инициируемая коллагеном. См., например, С.А. 1ейпе8, е! а1. (2003), 6οι.ιπτη1 οί Вюкдса! Сйет181ту, 278:26258-26264; N.1. Ηοτ^οοά, е! а1. (2003), Тйе 6οι.ΐΓηη1 οί Ехрептеп!а1 Мебюте, 197:1603-1611; Ι\ν;·ι1<ί е! а1. (2005), .китй οί Вюкдюа! Сйет181гу, 280(48):40261-40270; Уаззйеу е! а1. (1999), китй οί Вюкдса! Сйет18!ту, 274(3):1646-1656 апб Спек е! а1. (1998), Сиггеп! Вюкуу 8(20):1137-1140.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (Ό), имеющее структуру
где Ьа представляет собой О;
Аг представляет собой фенил;
Υ представляет собой незамещенный пиперидинил;
Ζ представляет собой С(=О);
Я7 и Я8 независимо выбраны из Н и незамещенного С1 -С4-алкила;
Яб представляет собой Н;
Я7 и Я8 одновременно не представляют собой Н, или его фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительным является соединение, имеющее структуру (Е)-1-(3-(4-амино-3-(4феноксифенил) -1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)бут-2-ен- 1-она.
Также согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно определено выше, представляющего собой ингибитор тирозинкиназы Брутона, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Также согласно изобретению предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, как оно определено выше, образующего ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозинкиназы Брутона, для использования в лечении аутоиммунного заболевания, выбранного из ревматоидного артрита, воспалительной болезни кишечника, псориаза и рассеянного склероза.
Таким образом, согласно изобретению предложена также композиция для использования, как она определена выше, отличающаяся тем, что соединение имеет следующую структуру:
- 1 020001
где Ьа представляет собой О;
Аг представляет собой фенил;
Υ представляет собой незамещенный пиперидинил;
Ζ представляет собой С(=О);
К7 и К8 независимо выбраны из Н и незамещенного С1 -С4-алкила;
Кб представляет собой Н;
К7 и К8 одновременно не представляют собой Н, или его фармацевтически приемлемые соли.
Согласно изобретению также предложена ингибированная тирозинкиназа, включающая тирозинкиназу Брутона, связанную с ингибитором, имеющим структуру
где Ьа представляет собой О;
Аг представляет собой фенил;
Υ представляет собой незамещенный пиперидинил;
Ζ представляет собой С(=О);
К7 и К8 независимо выбраны из Н и незамещенного С1 -С4-алкила;
Кб представляет собой Н;
К7 и К8 одновременно не представляют собой Н;
чхало указывает точку соединения между ингибитором и тирозинкиназой.
Предпочтительной является ингибированная тирозинкиназа по изобретению, отличающаяся тем, что ингибитор ковалентно связан с цистеиновым остатком на тирозинкиназе.
Терминология
Если не определено иначе, все используемые в описании технические и научные термины имеют значения, общепринятые среди специалистов в областях, к которым принадлежит изобретение. В случае, если существует несколько определений, действительным считается описанный в настоящем разделе. Следует обратить внимание, что в случае, если ссылка дана в виде иКЕ или в виде аналогичного адреса или идентификатора, очевидно, что идентификатор может меняться, а конкретная информация в Интернете может появляться и исчезать, но при этом эквивалентная информация может быть найдена путем Интернет-поиска. Ссылка на данную информацию свидетельствует о том, что она доступна и ее можно распространять.
Очевидно, что приведенное выше краткое описание и приведенное ниже подробное описание изобретения даны исключительно с иллюстративной целью и ни в коей мере не ограничивают ни один из заявленных объектов. Если не определено иное, использование в настоящем описании единственного числа также может включать множественное число. Следует заметить, что при использовании в описании и в прилагаемой формуле существительных в единственном числе может также включать множественное число, если обратное недвусмысленно не следует из контекста. Если не определено иначе, использование союза или подразумевает и/или. Кроме того, использование терминов к которым относятся, включая и их синонимов не является ограничивающим.
Используемые в настоящем описании названия разделов даны с целью упорядочивания информации, а не с целью ограничения заявленных объектов.
Все цитируемые в описании документы или выдержки из документов, включая, но не ограничива
- 2 020001 ясь ими, патенты, заявки на патенты, статьи, книги, инструкции и научные работы, непосредственно включены в описание посредством ссылок во всей своей полноте для любых целей.
Определения стандартных химических терминов можно найти в работах, ссылки на которые приведены в настоящем описании, в том числе Сагеу аиб 8ипбЬегд Абсапсеб огдашс сйетМгу 4‘ь Еб. Уо1. А (2000) и В (2001), Р1епит Ргекк, №\ν Уогк. Если отдельно не указано иное, в работе применялись стандартные методы масс-спектрометрии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, технологий рекомбинантных ДНК и фармакологии в соответствии с известным уровнем техники. Если не даны специальные определения, используемая номенклатура и описанные в настоящем изобретении лабораторные процедуры и методики аналитической химии, химии органического синтеза, медицинской и фармацевтической химии известны из уровня техники. Для химического синтеза, химического анализа, фармацевтического производства, составления композиций, доставки и лечения пациентов можно применять стандартные методики. К рекомбинантным ДНК, для синтеза олигонуклеотидов, к культуре ткани и для трансформации (например, электропорация, липофекция) можно применять стандартные техники. Реакции и способы очистки можно осуществлять, например, с использованием наборов согласно спецификации производителя или как это принято в соответствующей области или как описано в настоящем документе. Изложенные ниже методики и процедуры можно, как правило, осуществлять с использованием распространенных методов, известных из уровня техники, а также описанных в различных источниках, как в общих, так и более частных, на которые даны ссылки и которые рассмотрены в настоящем описании.
Следует заметить, что описанные в настоящем изобретении способы и композиции не ограничены конкретными методологиями, протоколами, клеточными линиями, конструктами и реагентами, которые описаны в настоящем изобретении и могут варьировать. Также следует заметить, что используемая в настоящем изобретении терминология используется исключительно с целью описания конкретных вариантов реализации и не ограничивает объем описанных способов и композиций, который ограничивает только прилагаемая формула изобретения.
Все упоминаемые в настоящем описании публикации и патенты включены в настоящий документ посредством ссылок во всей своей полноте с целью описания и раскрытия, например, конструктов или способов, описанных в данных публикациях, которые могут быть использованы вместе со способами, композициями и соединениями, описанными в настоящем изобретении. Рассматриваемые в настоящем описании публикации были обнародованы до даты подачи заявки на данное изобретение. Ничто в настоящем описании не может быть истолковано как признание того, что изобретатели не полномочны указать более раннюю дату подачи заявки в силу предшествующего изобретения или каких-либо других причин.
Алкильная группа (алкил) относится к алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой насыщенную алкильную группу, т.е. это означает, что он не содержит никаких алкенильных и алкинильных фрагментов (групп). Также алкильный фрагмент может представлять собой ненасыщенный фрагмент, т.е. он содержит по меньшей мере один алкенильный или алкинильный фрагмент. Алкенильный фрагмент обозначает группу, которая содержит по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод; алкинильный остаток относится к группе, которая содержит по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. Алкильный остаток, как насыщенный, так и ненасыщенный, может быть разветвленным, неразветвленным или циклическим. В зависимости от структуры алкильная группировка может представлять собой монорадикал и бирадикал (например, алкиленовая группа). Кроме того, алкильная группа может относиться к низшим алкилам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода.
В настоящем описании С1-Сх обозначает С1-С2, С1-С3, ..., С1-Сх.
Алкильный фрагмент может содержать от 1 до 10 атомов углерода (при каждом использовании в настоящем описании числовой интервал, такой как от 1 до 10, относится к любому целому числу в данном интервале; например от 1 до 10 атомов углерода означает, что алкильная группа может включать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д., включая 10 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает употребление термина алкил без указания числового интервала). Алкильная группа, относящаяся к описанным соединениям, может быть обозначена как С1-С4-алкил или схожим образом. Исключительно в качестве примера: С1-С4-алкил означает, что алкильная цепь содержит от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная группа выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Таким образом, к С1-С4-алкилу также относятся С1-С2-алкил и С1-С3-алкил. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Как правило, к алкильным группам относятся, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
В настоящем описании термин нециклический алкил относится к алкилам, которые являются нециклическими (например, неразветвленные или разветвленные цепи, содержащие по меньшей мере один атом углерода). Нециклические алкилы могут быть насыщенными или являться нециклическими алкенами и/или алкинами. Нециклические алкилы могут (но не обязательно) иметь заместители.
Термин сложный эфир относится к химическим группам формулы -СООР, где В выбран из алки
- 3 020001 ла, циклоалкила, арила, гетероарила (присоединенного через атом углерода), гетероалициклического соединения (присоединенного через атом углерода, относящегося к кольцу). Любая гидроксильная или карбоксильная боковая цепь может быть этерифицирована.
Процедуры и конкретные группы для получения таких сложных эфиров известны специалистам в данной области и их без труда можно найти в приведенных в настоящем описании источниках, таких как Стееие аиб \Уи15. Рго1сс6ус Сгоирк ίη Огдашс Буййекщ 3гб Еб., ιοίιη \УПсу & §ои8, №\ν Уотк, ΝΥ, 1999, включенных в описание в полном объеме посредством ссылки.
Термин фрагмент (группировка) относится к конкретной части или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто являются распознаваемыми фрагментами молекулы, в которую они входят или к которой они присоединены.
Термин приемлемый или фармацевтически приемлемый применительно к препарату, композиции или компоненту означает не оказывающий вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению, или не подавляющий биологическую активность или свойства соединения и относительно нетоксичный.
Термин агонист относится к соединению, присутствие которого обусловливает биологическую активность белка, схожую с биологической активностью белка, обусловленной присутствием природного лиганда белка, такого как, например, В1к.
Термин частичный агонист относится к соединению, присутствие которого обусловливает биологическую активность белка того же типа, что и биологическая активность белка, обусловленная присутствием природного лиганда белка, но более низкой величины.
Термин антагонист относится к соединению, присутствие которого обусловливает уменьшение величины биологической активности белка. В некоторых воплощениях присутствие антагониста обусловливает полное ингибирование биологической активности белка, такого как, например, В1к. В некоторых воплощениях антагонист является ингибитором.
В данном описании снижение выраженности (облегчение) симптомов конкретного заболевания, нарушения или состояния путем введения конкретного соединения или фармацевтической композиции относится к любому снижению степени тяжести, задержке возникновения, замедлению развития или уменьшению продолжительности, либо постоянному, либо временному, продолжительному или кратковременному, которое может быть результатом введения соединения или композиции или может быть связано с введением.
Биодоступность относится к процентной доле массы соединений, описанных в настоящем изобретении, например соединений любой формулы из формулы (Ό), вводимых в общий кровоток исследуемого животного или человека. Общая доза (АИС(0-М)) лекарственного средства при внутривенном введении обычно определяют как 100% биодоступность (Е%). Биодоступность при пероральном введении обозначает степень, в которой соединение, описанное в данном изобретении, а именно соединение, соответствующей формуле (Ό), всасывается в общий кровоток при пероральном применении фармацевтической композиции, по сравнению с внутривенной инъекцией.
Концентрация в плазме крови относится к концентрации соединения, описанного в данном изобретении, а именно соединения, соответствующего формуле (Ό), в плазме крови субъекта. Следует понимать, что концентрация в плазме соединений формулы (Ό) может значительно варьировать у субъектов вследствие изменчивости метаболизма и/или возможного взаимодействия с другими терапевтическими агентами. В соответствии с одним вариантом реализации, описанным в данном изобретении, концентрация в плазме соединения, соответствующего формуле (Ό), может варьировать от объекта к объекту. Аналогично, такие значения, как максимальная концентрация в плазме (Стах) или время, необходимое для достижения максимальной концентрации в плазме (Ттах), или общая площадь под кривой изменения концентрации в плазме в зависимости от времени (АИС(0-м)) может варьировать от объекта к объекту. Вследствие такой изменчивости количество, необходимое для получения терапевтически эффективного количества соединения, соответствующего формуле (Ό), может варьиТордашоттиръ£кшкин®ъ£1Брутона в данном описании относится к тирозинкиназе Брутона Ното 8ар1еи8(человека), описанной, например в патенте США № 6326469 (номер доступа в СеиВаик №. ΝΡ 000052).
Термин гомолог тирозинкиназы Брутона в данном описании относится к ортологам тирозинкиназы Брутона, например ортологам мыши (номер доступа в СеиВаик ААВ47246), собаки (номер доступа в СеиВаик ХР 549139), крысы (номер доступа в СеиВаик ΝΡ001007799), цыпленка (номер доступа в СеиВаик ΝΡ 989564) или полосатого данио (номер доступа в СеиВаик ХР 698117) и гибридному белку, полученному на основе любого из упомянутых белков, который демонстрирует киназную активность по отношению к одному или более субстрату тирозинкиназы Брутона (например, пептидному субстрату, имеющему последовательность аминокислот ΑνΕΕ8ΕΕΕΕΥ88ΑΚ.ρ).
Термин совместное введение или подобный охватывает введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включает режимы лечения, при которых агенты вводят одинаковыми или различными путями введения одновременно или в разное время.
- 4 020001
Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество обозначает количество вводимого агента или соединения, достаточное для облегчения до некоторой степени одного или более симптомов болезни или состояния, подвергаемого лечению. Результатом может являться уменьшение и/или снижение выраженности признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтического применения представляет собой количество композиции, включающей соединения, описанное в настоящем изобретении, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения выраженности симптомов болезни без избыточных неблагоприятных побочных эффектов. Подходящее эффективное количество в любом конкретном случае можно определить с помощью таких методов, как исследование с увеличением дозы.
Термин терапевтически эффективное количество включает, например, профилактически эффективное количество. Эффективное количество соединения, описанного в данном изобретении, представляет собой количество, эффективное для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без избыточных неблагоприятных побочных эффектов. Следует понимать, что эффективное количество или терапевтически эффективное количество может варьировать у соответствующего объекта в зависимости от изменения метаболизма соединения, соответствующего формуле (Ό), возраста, веса, общего состояния объекта, состояния, подвергаемого лечению и решения лечащего врача. Исключительно в качестве примера терапевтически эффективное количество можно определить с помощью стандартных исследований, включающих, но не ограниченных клиническими исследованиями с увеличением дозы.
Термины увеличивать/усиливать или увеличивающий/усиливающий обозначают усиление или увеличение либо интенсивности, либо продолжительности желаемого эффекта. В качестве примера усиление эффекта терапевтических агентов относится к способности увеличивать или усиливать либо интенсивность, либо длительность эффекта терапевтических агентов в ходе лечения заболевания, нарушения или состояния. Усиливающее эффективное количество в данном описании относится к количеству, необходимому для усиления эффекта терапевтического агента в лечении заболевания, нарушения или состояния. При применении у пациента количество, эффективное для такого применения, зависит от тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и реакции на лекарства и решения лечащего врача.
Термин гомологичный цистеин относится к остатку цистеина, находящемуся в некотором положении в последовательности, гомологичном цистеину 481 тирозинкиназы Брутона, определенной в настоящем изобретении. Например, цистеин 482 гомологичен цистеину ортолога тирозинкиназы Брутона крысы; цистеин 479 гомологичен цистеину ортолога курицы и цистеин 481 гомологичен цистеину ортолога полосатого данио. В другом примере гомологичный цистеин ТХК, представителя семейства киназ Тес, близкого к тирозину Брутона, представляет собой Сук 350. Другие примеры киназ, имеющих гомологичные цистеины, показаны на фиг. 1. См. также выравнивание последовательностей тирозинкиназ (ТК), опубликованное в интернете на сайте ктаке.сот/йитап/кшоте/рйу1одепу.Ыт1.
Термин идентичный относится к двум или более одинаковым последовательностям или подпоследовательностям. Кроме того, термин по существу идентичный в данном описании относится к двум или более последовательностям, имеющим процентную долю одинаковых единиц последовательности при сравнении и выравнивании с получением максимального соответствия в пределах окна сравнения или обозначенной области, согласно оценке с помощью алгоритмов сравнения с использованием либо путем выравнивания вручную и визуальной проверки. Исключительно в качестве примера две или более последовательности могут быть по существу идентичны, если единицы последовательности идентичны примерно на 60%, идентичны примерно на 65%, идентичны примерно на 70%, идентичны примерно на 75%, идентичны примерно на 80%, идентичны примерно на 85%, идентичны примерно на 90% или идентичны примерно на 95% в пределах конкретной области. Такие проценты описывают проценты идентичности двух или более последовательностей. Идентичность последовательности может наблюдаться в пределах области длиной по меньшей мере около 75-100 единиц последовательности, в пределах области длиной примерно 50 единиц последовательности или, если не указано конкретно, в пределах целой последовательности. Это определение также относится к последовательности, комплементарной тестируемой. Исключительно в качестве примера две или более полипептидные последовательности идентичны, если составляющие их остатки аминокислот идентичны, а две или более полипептидные последовательности по существу идентичны, если составляющие их остатки аминокислот идентичны примерно на 60%, идентичны примерно на 65%, идентичны примерно на 70%, идентичны примерно на 75%, идентичны примерно на 80%, идентичны примерно на 85%, идентичны примерно на 90% или идентичны примерно на 95% в пределах конкретной области. Идентичность может наблюдаться в пределах области длиной по меньшей мере около 75-100 аминокислот, в пределах области длиной около 50 аминокислот или, если не указано конкретно, в пределах целой последовательности полипептида. Кроме того, исключительно в качестве примера две или более полинуклеотидные последовательности идентичны, если составляющие их остатки нуклеиновых кислот идентичны, тогда как две или более полинуклеотидные последовательности по существу идентичны, если составляющие их остатки нуклеиновых кислот иден
- 5 020001 тичны примерно на 60%, идентичны примерно на 65%, идентичны примерно на 70%, идентичны примерно на 75%, идентичны примерно на 80%, идентичны примерно на 85%, идентичны примерно на 90% или идентичны примерно на 95% в пределах конкретной области. Идентичность может наблюдаться в пределах области, длина которой составляет по меньшей мере около 75-100 нуклеотидов, в пределах области, длина которой составляет примерно 50 нуклеотидов, или, если не уточнено, в пределах целой полинуклеотидной последовательности.
Термины подавляет/ингибирует, ингибирующий или ингибитор киназы в данном описании относятся к подавлению/ингибированию ферментативной фосфотрансферазной активности.
Термин необратимо действующий ингибитор (необратимый ингибитор) относится к соединению, которое при контакте с целевым белком (например, киназой) вызывает образование новой ковалентной связи с белком или в пределах белка, в результате чего одна или более видов биологической активности целевого белка (например, фосфотрансферазная активность) снижается или полностью подавляется независимо от присутствия или отсутствия необратимо действующего ингибитора в дальнейшем.
Термин необратимый ингибитор В1к относится к ингибитору В1к. который может образовывать ковалентную связь с остатком аминокислоты В1к. В одном воплощении необратимо действующий ингибитор В1к может образовывать ковалентную связь с остатком Сук В1к; в конкретных воплощениях необратимо действующий ингибитор может образовывать ковалентную связь с остатком Сук 481 (или его гомологом) В1к или остатком цистеина в соответствующем гомологичном положении другой тирозинкиназы, как показано на фиг. 1.
Термин изолированный/выделенный относится к разделению и отделению целевого компонента от нецелевых компонентов. Изолированные вещества могут находиться либо в сухом, либо в полусухом состоянии или в растворе, включая водный раствор, но не ограничиваясь им. Изолированный компонент может находиться в гомогенном состоянии либо изолированный компонент может быть частью фармацевтической композиции, которая включает дополнительные фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители. Исключительно в качестве примера нуклеиновые кислоты или белки являются изолированными/выделенными в том случае, если такие аминокислоты или белки свободны, по меньшей мере, от некоторых компонентов клетки, с которыми они связаны в природном состоянии, или в том случае, если нуклеиновая кислота или белок сконцентрированы в большей степени, по сравнению с исходной концентрацией нуклеиновой кислоты/белка при продукции ίη νίνο или ίη νίΐτο. Также в качестве примера ген считается изолированным, когда он отделен от открытых рамок считывания, фланкирующих ген и кодирующих белки, отличные от белков, кодируемых геном интереса.
Метаболит соединения согласно настоящему изобретению представляет собой производное соединения, которое образуется при метаболизировании соединения. Термин активный метаболит относится к биологически активному производному соединения, образующемуся при метаболизировании соединения.
Термин метаболизированный относится к совокупности процессов (включающих, но не ограниченных перечисленными, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами, например реакции окисления), при которых конкретное вещество изменяется в результате жизнедеятельности организма. Так, ферменты могут осуществлять конкретные структурные изменения в соединении. Например, цитохром Р450 катализирует ряд окислительных и восстановительных реакций, тогда как ундиндифосфатглюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Дополнительную информацию о метаболизме можно найти в ТНе Рйаттасо1од1са1 Вак1к о£ Тйегареийск, 94Ь Εάίΐίοη, МсСга\\-НШ (1996). Метаболиты соединений, описанных в настоящем изобретении, можно выявить либо путем введения соединений в организм хозяина и анализа образцов ткани хозяина, либо путем инкубации соединений с клетками печени ίη νίίτο и анализа образующихся соединений. Оба способа хорошо известны в данной области. В некоторых воплощениях метаболиты соединения образуются в результате окислительных процессов и соответствуют соответствующим гидроксисодержащим соединениям. В некоторых воплощениях соединение метаболизируется в фармакологически активные метаболиты.
Термин модулировать относится либо к прямому, либо к опосредованному взаимодействию, обусловливающему изменение активности мишени, включающее только в качестве примера повышение активности мишени, подавление активности мишени, ограничение активность мишени или расширение активности мишени.
Термин модулятор относится к соединению, изменяющему активность молекулы. Например, модулятор может вызвать увеличение или уменьшение величины конкретного вида активности молекулы, по сравнению со значением активности в отсутствие модулятора. В конкретных воплощениях модулятор представляет собой ингибитор, который снижает значение одного или более видов активности молекулы. В некоторых воплощениях ингибитор полностью подавляет один или более видов активности молекулы. В некоторых воплощениях модулятор представляет собой активатор, который увеличивает значение по меньшей мере одного вида активности молекулы. В некоторых воплощениях присутствие модулятора обусловливает активность, не наблюдаемую в отсутствие модулятора.
- 6 020001
Термин профилактически эффективное количество обозначает то количество композиции, вводимой пациенту, которое в некоторой степени снижает выраженность одного или более симптомов заболевания, состояния или нарушения, подвергаемого лечению. В таких вариантах применения для профилактических целей указанное количество может зависеть от состояния здоровья пациента, веса и т.п. Специалист в данной области сможет определить такое профилактически эффективное количество с помощью рутинных экспериментов, включающих, но не ограниченных перечисленными, клиническое исследование с увеличением дозы.
Термин селективно связывающее соединение относится к соединению, которое селективно связывается с каким-либо участком одного или более белков-мишеней.
Термин селективно связывает относится к способности селективно связывающего соединения связываться с целевым белком, таким как, например, В1к. с аффинностью, превышающей аффинность его связывания с нецелевым белком. В определенных воплощениях специфичное связывание относится к связыванию с мишенью с аффинностью, которая по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 или более раз превышает аффинность его связывания с нецелевым белком.
Термин селективный модулятор относится к соединению, которое модулирует целевой вид активности селективно по сравнению с нецелевой активностью. В некоторых воплощениях специфичный модулятор относится к соединению, модулирующему целевой вид активности по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 раз сильнее, чем нецелевую активность.
Термин по существу очищенный относится к целевому компоненту, который может быть в значительной степени или по существу свободным от других компонентов, которые в природных условиях сопутствуют или взаимодействуют с компонентом до очистки/выделения. Только в качестве примера целевой компонент может являться в значительной степени очищенным, если препарат целевого компонента содержит менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5%, менее примерно 4%, менее примерно 3%, менее примерно 2% или менее примерно 1% (сухого веса) загрязняющих компонентов. Таким образом, в значительной степени очищенный целевой компонент может иметь степень чистоты около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99% или более.
Термин субъект относится к животному, представляющему собой объект лечения, наблюдения или эксперимента. Только в качестве примера субъект может представлять собой, но не ограничен перечисленным, млекопитающее, включая человека, но не ограничиваясь.
Термин целевая активность относится к биологической активности, которую может модулировать селективный модулятором. Конкретные примеры целевой активности включают, но не ограничены перечисленными, аффинность связывания, передачу сигнала, ферментативную активность, опухолевой рост, воспаление или связанные с воспалением процессы и облегчение одного или более симптома, ассоциированного с заболеванием или патологическим состоянием.
Термин целевой белок относится к молекуле или участку белка, с которым может связываться селективно связывающее соединение. В конкретных воплощениях целевой белок представляет собой В1к.
Термины лечить, лечение или способ лечения в данном описании включает облегчение, уменьшение или ослабление симптомов заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, улучшение или предупреждение основных метаболических причин симптомов, подавление развития заболевания или состояния, например задержку развития болезни или состояния, снижение выраженности состояния болезни или состояния, стимулирование регрессии заболевания или состояния, облегчение тяжести состояния, вызванного болезнью или состоянием, или задержку проявления симптомов заболевания или состояния. Термины лечить, лечение или способы лечения включают, но не ограничены перечисленными, профилактическое и/или терапевтическое лечение.
В данном описании 1С50 относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного тестируемого соединения, которое обеспечивает 50% подавление/ингибирование максимального ответа, например ингибирование В1к в системе анализа для оценки такого ответа.
В данном описании ЭК50 относится к дозировке, концентрации или количеству конкретного тестируемого соединения, которое обусловливает дозозависимый ответ на уровне 50% от максимального проявления конкретного ответа, индуцируемого, стимулируемого или усиливаемого конкретным тестируемым соединением.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлено сравнение последовательности В1к с другим тирозинкиназами.
На фиг. 2 представлены данные, касающиеся ингибирования индуцируемого рецептором В-клеток фосфорилирования фосфолипазы-Су соединением 4 в клетке. В данном примере использовали 2е6 клеток Ваток/лунку в бессывороточной среде; клетки предварительно обрабатывали соединением в течение
1,5 ч. Рецептор В-клеток стимулировали антителами к 1дМ в течение 3 мин; к клеткам немедленно добавляли 10Х буфер для лизиса, содержащий ДНКазу. Добавляли буфер для образца и сразу же наносили пробы на гель. Образцы исследовали методом Вестерн-блот на содержание фосфорилированной формы В1к и РЬС71 и общей фракции В1к и РЬСук Блот проявляли с помощью ПЗС ΟΙιοιηίΩοο и проводили количественный анализ с помощью 1тадсОиап1. Полосы, соответствующие фосфорилированным формам,
- 7 020001 нормировали относительно полос, соответствующих общей фракции, и рассчитывали 1С50.
На фиг. 3 представлены данные, демонстрирующие, что соединение 4 и соединение 15 подавляют рост клеток ЭНЬ-б. В этом примере использовали 3Е4 ΌΗΕ-б клетки/лунку в полной среде. Клетки обрабатывали в течение указанного времени соединением @ в конечной концентрации 0,1% в ДМСО. Число клеток определяли с помощью системы А1атаг В1ие согласно стандартному протоколу.
На фиг. 4 представлены масс-спектры, показывающие, что соединение 4 ковалентно модифицирует В1к. В данном примере 30 мкМ соединения 4 ингибировали б-7 мкМ рекомбинантной ВТК (мутант Υ->Ό, только киназный домен) в течение ночи при комнатной температуре. Комплекс белок-ингибитор обессоливали методом обратно-фазной ВЭЖХ и сразу же исследовали масс-спектрометрией для определения молекулярной массы. >99% рекомбинантного белка В1к было ковалентно модифицировано соединением 4.
На фиг. 5 показано подавление развития артрита в модели у мышей соединением 4.
На фиг. б представлены данные, демонстрирующие, что эффективность соединения 4 связана с уменьшением содержания ревматоидного фактора и антител к цитруллинированному циклическому пептиду в модели СА1А. В данных примерах *р<0,01; **р<0,001 по сравнению с обработкой наполнителем или солевым раствором.
На фиг. 7 представлены данные, касающиеся подавления развития артрита в модели на мышах соединением 13. Данный энантиомер соединения 4 полностью подавлял развитие артрита в модели СА1А при уровнях дозы 10 и 30 мг/кг. Для сравнения представлены данные, касающиеся ингибирования развития артрита, для дексаметазона, в такой же модели на мышах.
Упоминание источников.
Все публикации и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки в том же объеме, как если бы конкретно и отдельно было указано, что каждая отдельная публикация или заявка на патент в отдельности включена посредством ссылки.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, составленные для введения приемлемыми способами и средствами, содержащие эффективные концентрации одного или более представленных в настоящем описании соединений или фармацевтически приемлемых метаболитов таких соединений, которые обеспечивают доставку указанных соединений в количестве, эффективном для лечения, предотвращения или снижения выраженности одного или более симптомов заболеваний, расстройств или состояний, которые регулируются или прямо зависят от активности тирозинкиназы или которые связаны с активностью тирозинкиназы. Представлены эффективные количества и концентрации, которые эффективны для уменьшения интенсивности симптомов заболеваний, расстройств и состояний.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие:
1) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент;
2) одно или более представленных в настоящем описании соединений.
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение раскрывает способы лечения пациента путем введения соединений согласно настоящему изобретению. В некоторых воплощениях настоящее изобретение раскрывает способ ингибирования активности тирозинкиназ(ы), такой как В1к, или способ лечения заболеваний, расстройств или состояний, при которых ингибирование тирозинкиназ(ы), такой как В1к, может принести пользу пациенту, который включает в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из представленных в настоящем описании соединений или фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически активных метаболитов, фармацевтически приемлемых пролекарств или фармацевтически приемлемых сольватов.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение раскрывает применение соединений согласно настоящему изобретению для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (В1к) или для лечения заболеваний, расстройств или состояний, при которых ингибирование тирозинкиназы Брутона (В1к) может принести пользу.
В некоторых воплощениях соединения согласно настоящему изобретению используют для введения людям.
В некоторых воплощениях соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально.
В других воплощениях соединения согласно настоящему изобретению используют для получения лекарственных средств для ингибирования активности тирозинкиназ. В некоторых других воплощениях соединения согласно настоящему изобретению используют для изготовления лекарственных средств для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (В1к).
Настоящее изобретение обеспечивает продукты, содержащие упаковочный материал, соединения или композиции или фармацевтически приемлемые метаболиты таких соединений, находящиеся в упаковочном материале, которые эффективно ингибируют активность тирозинкиназ(ы), такой как В1к, и этикетку, указывающую на то, что соединение или композиция или их фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват используются для ингибирования активности тирозинкиназ(ы), такой как
- 8 020001
В1к.
Согласно следующим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ ингибирования тирозинкиназы Брутона у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (Ό). В некоторых воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от аутоиммунного заболевания, такого как, например, воспалительная болезнь кишечника, артрит, волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла-Шоффара, юношеский артрит, диабет, злокачественная миастения, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедова болезнь, синдром Шегрена (Съергена), рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром опсоклонуса-миоклонуса, анкилозный спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическая анемия, аутоиммунный гепатит, целиакия, синдром Гудпасчера, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, ретробульбарный неврит, склеродермия, первичный желчный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, темпоральный артериит, аутоиммунная гемолитическая анемия, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальная алопеция, болезнь Бехчета, хроническая усталость, вегетативная дистония, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотония, склеродермия или вульводиния.
В других воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от гетероиммунного заболевания или состояния, такого как, например, реакции трансплантат против хозяина, трансплантация, трансфузия, анафилаксия, аллергия, гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атипичный дерматит.
В других воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от воспалительного заболевания, такого как, например, астма, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмония, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.
В других воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от рака. В одном из вариантов реализации рак представляет собой нарушение пролиферации В-клеток, такое как, например, диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хроническая лимфоцитарная лимфома, хроническая лимфоцитарная лейкемия, В-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема), лимфома маргинальной зоны селезенки, множественная миелома, плазмоцитома, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, лимфома из клеток мантийной зоны, медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, интраваскулярная В-крупноклеточная лимфома, лимфома с первичным поражением серозных оболочек, лимфома/лейкемия Беркитта или лимфоматозный гранулематоз. В некоторых воплощениях противораковый агент представляет собой ингибитор сигнального каскада митогенактивируемой протеинкиназы, такой как, например, И012б, ΡΌ98059, ΡΌ184352, ΡΌ0325901, ΑΚΚΥ-142886, 8В239063, 8Ρ600125, ΒΑΥ 43-9006, вортманин или ΤΥ294002.
В других воплощениях субъект, нуждающийся в лечении, страдает от тромбоэмболических расстройств, таких как, например, инфаркт миокарда, стенокардия, реокклюзия после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзия после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторная ишемия, закупорки периферических артерий, эмболия легочной артерии или закупорка глубоких вен.
Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения аутоиммунных заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективного количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (Ό). В одном из воплощений аутоиммунное заболевание представляет собой артрит. В другом воплощении аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку. В некоторых воплощениях аутоиммунное заболевание представляет собой воспалительную болезнь кишечника (в том числе болезнь Крона и язвенный коллит), ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла-Шоффара, юношеский артрит, волчанку, диабет, злокачественную миастению, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус синдром, анкилозный спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ретробульбарный неврит, склеродермию, первичный желчный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, темпоральный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию.
Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения гетероиммунных заболеваний и состояний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей
- 9 020001 терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (Ό). В некоторых воплощениях гетероиммунное состояние и заболевание представляет собой реакции трансплантат против хозяина, трансплантацию, трансфузию, анафилаксию, аллергию, гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атипичный дерматит.
Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения воспалительных заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (Ό). В некоторых воплощениях воспалительное заболевание представляет собой астму, воспалительную болезнь кишечника (в том числе болезнь Крона и язвенный коллит), аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.
Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения рака путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (Ό). В некоторых воплощениях рак представляет собой заболевание, связанное с пролиферацией В-клеток, например диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хроническую лимфоцитарную лейкемию, В-клеточную пролимфоцитарную лейкемию, лимфоплазмоцитарную лимфому (макроглобулинемия Вальденстрема), лимфому маргинальной зоны селезенки, множественную миелому, плазмоцитому, экстранодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную В-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому из клеток мантийной зоны, медиастинальную (тимическую) В-крупноклеточную лимфому, интраваскулярную В-крупноклеточную лимфому, лимфому с первичным поражением серозных оболочек, лимфому/лейкемию Беркитта или лимфоматозный гранулематоз. В некоторых воплощениях, если пациент страдает от рака, пациенту совместно с вышеупомянутыми соединениями вводят противораковый агент. В некоторых воплощениях противораковый агент представляет собой ингибитор сигнального каскада митогенактивируемой протеинкиназы, такой как, например, и0126, ΡΌ98059, ΡΌ184352, ΡΌ0325901, ΑΚΚΥ-142886, 8В239063, 8Р600125, ΒΑΥ 43-9006, вортманин или ΕΥ294002.
Согласно другим аспектам настоящее изобретение раскрывает способ лечения тромбоэмболических расстройств путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле (Ό). В некоторых воплощениях тромбоэмболическое расстройство представляет собой инфаркт миокарда, стенокардию, реокклюзию после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзию после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторную ишемию, закупорку периферических артерий, эмболию легочной артерии или закупорку глубоких вен.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение раскрывает способ лечения аутоиммунных заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение раскрывает способ лечения гетероиммунных заболеваний и состояний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона.
В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение раскрывает способ лечения воспалительных заболеваний путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона. Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рака путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения,
- 10 020001 которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения тромбоэмболических расстройств путем введения пациенту, нуждающемуся в лечении, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. В одном из вариантов реализации соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. В других или альтернативных воплощениях соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой ковалентно связывается. В других или альтернативных воплощениях соединение образует ковалентную связь с остатком цистеина тирозинкиназы Брутона.
Другой аспект изобретения раскрывает способы модулирования, в том числе необратимого ингибирования, активности В1к или другой тирозинкиназы, а именно тирозинкиназы, гомологичной В1к по присутствию остатка цистеина (в том числе Сук 481), который способен образовывать ковалентную связь по меньшей мере с одним необратимым ингибитором, описанным в настоящем изобретении, у млекопитающего, включающие введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, имеющего структуру, соответствующую формуле (Ό). Другой аспект изобретения раскрывает способы регуляции, в том числе необратимое ингибирование, активности В1к у млекопитающих, который включает введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, имеющего структуру, соответствующую формуле (Ό). Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения В1к-зависимых или В1копосредованных состояний и заболеваний, которые включают введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного из соединений, имеющего структуру, соответствующую формуле (Ό).
Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения воспаления, которые включают введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ό).
Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения рака, которые включают введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ό). Типы рака могут включать, но не ограничиваются перечисленными, рак поджелудочной железы, а также другие солидные и гематологические опухоли.
Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения респираторных заболеваний, включающие введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ό). В одном из воплощений данного аспекта респираторное заболевание представляет собой астму. В другом воплощении данного аспекта респираторные заболевания включают, но не ограничиваются перечисленными, синдром расстройства дыхания (дистресс-синдром) у взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, астматическое состояние, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергией, астму, вызванную чувствительностью к аспирину, астму, вызванную физическим нагрузками, гипервентиляции с изокапнией, астму, проявляющуюся в детстве, астму, проявляющуюся у взрослых, вариант астмы, сопровождающийся кашлем, профессиональную астма, астму с устойчивостью к стероидам, сезонную астму.
Другой аспект изобретения раскрывает способы предотвращения ревматоидного артрита и остеоартрита, включающие введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ό).
Другой аспект изобретения раскрывает способы лечения воспалительных реакций кожи, включающие в себя введение млекопитающему по меньшей мере один раз эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ό). К примерам таких воспалительных реакций кожи относятся дерматит, контактный дерматит, экзема, крапивница, розовые угри, розацеа, образование рубцов. Другой аспект изобретения раскрывает способы уменьшения псориатических поражений кожи, суставов или других тканей и органов, включающие введение млекопитающему эффективного количества первого соединения формулы (Ό).
Другой аспект изобретения раскрывает применение соединения формулы (Ό) в изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний или состояний у животных, при которых активность В1к или другой тирозинкиназы, а именно тирозинкиназы, гомологичной В1к по присутствию остатка цистеина (в том числе Сук 481), который способен образовывать ковалентную связь по меньшей мере с одним необратимым ингибитором, описанным в настоящем изобретении, влияет на патологию и/или симптомы данных заболеваний или состояний. В одном из воплощений данного аспекта белок тирозинкиназа представляет собой В1к. В другом воплощении данного аспекта воспалительное заболевание или состояние представляет собой респираторное, сердечно-сосудистое или пролиферативное заболевание.
- 11 020001
В любом из вышеупомянутых аспектов предусмотрены другие воплощения, в которых введение лекарственного средства осуществляют энтеральным способом, парентеральным способом или обоими способами и эффективное количество соединения вводят млекопитающему (а) системно; (б) перорально; (в) внутривенно; (г) путем ингаляции; (д) назальным путем; (е) путем инъекции; (ж) местно (через кожу); (з) путем введения в глаз или (и) ректально.
В любом из вышеупомянутых аспектов предусмотрены другие воплощения, включающие однократное введение эффективного количества соединения, а также варианты реализации, в которых соединение вводят (1) один раз; (2) млекопитающему многократно в течение дня; (3) непрерывно или (4) постоянно.
В любом из вышеупомянутых аспектов предусмотрены другие воплощения, включающие многократное введение эффективного количества соединения, а также воплощения, в которых (1) соединение вводят одной дозой; (2) время между введениями составляет 6 ч; (3) соединение вводят млекопитающему каждые 8 ч. В других или альтернативных воплощениях способ включает перерывы в приеме лекарств, во время которых введение соединения временно приостанавливают или дозу вводимого соединения временно уменьшают; по завершении данного периода дозировку соединения возвращают до прежнего уровня. Перерыв в приеме лекарств может варьировать от 2 дней до 1 года.
В любом из вышеупомянутых аспектов, касающихся лечения пролиферативных заболеваний, в том числе рака, предусмотрены другие варианты реализации, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, включающей алемтузумаб, трехокись мышьяка, аспарагиназу (пегилированную или непегилированную), бевацизумаб, цетуксимаб, соединения на основе платины, такие как цисплатин, кладрибин, данорубицин/доксорубицин/идарубицин, иринотекан, флударабин, 5-фторурацил, гемтузумаб, метотрексат, Паклитаксел (Рас1йахе1™), таксол, тернозоламид, тиогуанин, или типы лекарств, к которым относятся гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона, интерфероны, такие как альфа-интерферон, азотистые иприты, такие как бусульфан или мелфалан или мехлоретамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомераз, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназ, такие как гефитиниб или иматиниб или агенты для лечения признаков и симптомов, возникающих при таком лечении, в том числе аллопуринол, филграстим, гранисетрон/одансетрон/палоносетрон, дронабинол).
Во всех вышеупомянутых аспектах, касающихся предотвращения или лечения В1к-зависимых или опосредуемых тирозинкиназой состояний и заболеваний, предусмотрены другие варианты реализации, включающие выявление пациентов путем проведения скрининга на определение гаплотипа тирозинкиназных генов. В частных или альтернативных воплощениях гаплотип гена тирозинкиназы представляет собой ген тирозинкиназного пути, в то время как в других или альтернативных воплощениях гаплотип гена тирозинкиназы представляет собой гаплотип В1к.
В других или альтернативных воплощениях соединение формулы (Ό) представляет собой необратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона (В1к), а в некоторых других или альтернативных воплощениях данный необратимый ингибитор является селективным по отношению к В1к. В частных или альтернативных воплощениях данные ингибиторы характеризуются значением 1С50 менее 10 мкМ согласно ферментному анализу. В одном воплощении необратимый ингибитор В1к имеет значение 1С50 менее 1 мкМ, а в другом воплощение менее 0,25 мкМ.
В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (Ό) являются селективными необратимыми ингибиторами В1к, но не Ик. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (Ό) являются селективными необратимыми ингибиторами В1к, но не Ьск. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (Ό) являются селективными необратимыми ингибиторами В1к, но не ЛВЬ. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (Ό) являются селективными необратимыми ингибиторами В1к, но не СМЕТ. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (Ό) являются селективными необратимыми ингибиторами В1к, но не ЕСЕК. В других или альтернативных воплощениях соединения формулы (Ό) являются селективными необратимыми ингибиторами В1к, но не Буи.
В других или альтернативных воплощениях необратимые ингибиторы В1к также являются ингибиторами ЕСЕК.
Другие объекты, признаки и преимущества способов и композиций, описанных в настоящем изобретении, станут очевидны после подробного описания изобретения. Однако следует заметить, что подробное описание и конкретные примеры, описывающие частные варианты реализации, даны исключительно с целью иллюстрации, на основе данного подробного описания специалисты в данной области смогут определить различные изменения и модификации, соответствующие сущности и объему настоящего описания. Использованные в настоящем описании заглавия разделов даны с целью упорядочивания информации, а не с целью ограничения описываемых объектов. Все процитированные в настоящем описании документы или выдержки из документов, включая, но не ограничиваясь ими, патенты, заявки на патенты, статьи, книги, инструкции и научные работы, непосредственно включены в настоящее описание посредством ссылок во всей своей полноте для любых целей.
- 12 020001
Способы, описанные в данном изобретении, включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более соединения - необратимого ингибитора В1к. описанного в данном изобретении. Без конкретного теоретического обоснования, разнообразные роли, которые играет сигнальный каскад, опосредуемый В1к, в различных функциях гематопоэтических клеток, например активизация рецептора В-клеток, позволяет предположить, что низкомолекулярные ингибиторы В1к можно применять для снижения риска развития или лечения разнообразных заболеваний, на которые влияют или которые оказывают влияние на различные типы клеток гематопоэтической линии, включая, например, аутоиммунные заболевания, гетероиммунные состояния или заболевания, воспалительные заболевания, рак (например, заболевания, связанные с пролиферацией В-клеток) и тромбоэмболические заболевания. Кроме того, соединения - необратимые ингибиторы В1к можно применять для ингибирования небольшого подмножества других тирозинкиназ, гомологичных В1к по наличию остатка цистеина (включая остаток Сук 481), который может образовывать ковалентную связь с необратимым ингибитором. См., например, протеинкиназы на фиг. 1.
Таким образом, ожидается, что подмножество тирозинкиназ, помимо В1к, также можно применять в качестве терапевтических мишеней в ряде патологических состояний.
В некоторых вариантах реализации способы можно применять для лечения аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, юношеский артрит, диабет, злокачественная миастения, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром опсоклонуса-миоклонуса, анкилозный спондилит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, целиакию, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, ретробульбарный неврит, склеродермию, первичный желчный цирроз, синдром Рейтера, синдром Такаясу, темпоральный артериит, аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, псориаз, универсальную алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию или вульводинию.
В некоторых вариантах реализации способы, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения гетероиммунных патологических состояний или заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, реакцию трансплантат против хозяина, трансплантацию, переливание, анафилаксию, аллергии (например, аллергия на пыльцу растений, латекс, лекарственные средства, пищу, яды насекомых, волосы животных, перхоть животных, пылевых клещей или тараканов), гиперчувствительность I типа, аллергический конъюнктивит, аллергические риниты и атопический дерматит.
В дополнительных воплощениях способы можно применять для снижения выраженности воспалительного заболевания, включая, но не ограничиваясь ими, астму, воспалительную болезнь кишечника, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит, пневмония, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.
В других воплощениях способы, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения рака, например нарушений, связанных с пролиферацией В-клеток, таких как, например, диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, хроническая лимфоцитарная лимфома, хроническая лимфоцитарная лейкемия, В-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема), лимфома маргинальной зоны селезенки, множественная миелома, плазмоцитома, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, нодальная Вклеточная лимфома маргинальной зоны, лимфома из клеток мантийной зоны, медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома, интраваскулярная В-крупноклеточная лимфома, лимфома с первичным поражением серозных оболочек, лимфома/лейкемия Беркитта или лимфоматозный гранулематоз. В других воплощениях способы, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения тромбоэмболических нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, стенокардию, реокклюзию или рестеноз после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, инсульт, транзиторную ишемию, закупорку периферических артерий, эмболию легочной артерии или глубокую закупорку вен.
Симптомы, диагностические тесты и прогностические тесты для каждого вышеупомянутого состояния известны в данной области. См., например, Натпкоп'к ΡτίηοίρΙοκ ок 1п1сгпа1 Мейюше©, 16411 ей., 2004, ТЬе МсОта^-НШ Сотрашек, 1пс. Эеу е1 а1. (2006), Су1о)оигпак 3(24) и классификацию ВеуБей Еигореап Лшепсап Ьутрйота (КЕАБ) (см., например, интернет-сайт Национального института рака).
Для установления диапазона терапевтически эффективных доз соединений - необратимых ингибиторов В1к для лечения любого из указанных заболеваний можно применять различных модельных животных.
- 13 020001
Например, дозы соединений - необратимых ингибиторов В!к для лечения аутоиммунного заболевания можно оценить на модели ревматоидного артрита у мышей. В этой модели стимулируют артрит у мышей Ва1Ь/с путем введения антител к коллагену и липополисахарида. См. 8ее Хаибакитаг е! а1. (2003), Ат. 1. Ра1йо1. 163:1827-1837.
В другом примере дозирование необратимых ингибиторов В1к для лечения нарушений пролиферации В-клеток можно исследовать, например, с помощью модели ксенотрансплантата человек-мышь, в которой В-клетки лимфомы человека клетки (например, клеток Ваток) имплантированы иммунодефицитным мышам (например, бестимусным пибе мышам), как описано, например, в Раде1 е! а1. (2005), С1т. Сапсег Век. 11(13):4857-4866.
Также известны модели с использованием животных для лечения тромбоэмболических нарушений.
Терапевтическая эффективность соединения для одного из вышеупомянутых заболеваний может быть оптимизирована в ходе курса лечения. Например, субъекта, получающего лечение, можно подвергнуть диагностической оценке для установления корреляции между снижением выраженности симптомов заболевания или состояния и ингибированием активности В1к ш νίνο, достигаемым введением конкретной дозы необратимого ингибитора В1к. Для определения активности В1к ш νίνο в присутствии или в отсутствие необратимого ингибитора В1к можно применять клеточные системы анализа, известные в данной области. Например, поскольку активированная В1к фосфорилируется по тирозину 223 (Υ223) и тирозину 551 (Υ551), для обнаружения или определения количественной оценки активизации Вк1 в популяции можно применять фосфоспецифическое иммуноцитохимическое окрашивание Ρ-Υ223 или Р-У551-положительных клеток (например, с помощью сортировки окрашенных и неокрашенных клеток путем РАС8). См., например, №кйаш е! а1. (1999), Ргос. №11. Асаб. δα, И8А. 96:2221-2226. Таким образом, количество соединения ингибитора В!к, вводимое объекту, может быть увеличено или уменьшено по необходимости для поддержания оптимального для лечения заболевания объекта уровня ингибирования В!к.
Соединения.
В следующем описании соединения - необратимые ингибиторы В!к подходят для применения согласно способам, описанным в данном изобретении, определения упоминаемых стандартных химических терминов можно найти в цитируемых источниках (если не определено иначе), в том числе Сагеу апб 8ипбЬегд Абνапсеб Огдашс Сйетщйу 4!Ь Еб. Уо1. А (2000) апб В (2001), Р1епит Ргекк, №\ν Уогк. Если не указано иначе, стандартные методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, методы рекомбинантной ДНК и фармакологии, применяются в пределах компетенции специалиста в данной области. Кроме того, последовательности нуклеотидов и аминокислот для В!к (например, В!к человека) известны в данной области и описаны, например, в патенте США № 6326469. Если не предусмотрены особые определения, номенклатура и лабораторные процедуры и методы, относящиеся к области аналитической химии, химии органического синтеза и медицинской и фармацевтической химии соответствуют общепринятым в данной области. Для химического синтеза, химического анализа, получения, составления и доставки фармацевтических препаратов и лечения пациентов можно применять стандартные методы.
Соединения, ингибирующие В!к, являются специфичными в отношении В!к и киназ, имеющих остаток цистеина в положении последовательности аминокислот тирозинкиназы, гомологичном положению цистеина 481 последовательности аминокислот В!к. См., например, киназы на фиг. 1. Соединенияингибиторы включают акцепторную группу Михаэля.
Как правило, необратимые ингибиторы В!к, применяемые в описанных способах, идентифицируют и исследуют путем анализа ш У11го. например биохимического анализа в бесклеточной системе или функционального анализа в клеточной системе. Такие способы анализа можно применять для определения 1п νίΙΐΌ 1С50 для необратимого ингибитора В!к.
Например, можно применять анализ киназной активности в бесклеточной системе для определения активности В!к после инкубации киназы в отсутствие или в присутствии диапазона концентрации предполагаемого (кандидатного) необратимого ингибитора В!к. Если предполагаемое соединение в действительности является необратимым ингибитором В!к, киназная активность В!к не будет восстанавливаться при повторной промывке средой, не содержащей ингибитора. См., например, ТВ. 8таб1, е! а1. (1999), Меб. Сйет. 42(10):1803-1815. Кроме того, образование ковалентного комплекса между В!к и предполагаемым необратимым ингибитором В!к можно использовать как показатель необратимого ингибирования В!к, которое можно легко определить множеством методов, известных в данной области (например, масс-спектрометрия). Например, некоторые соединения, необратимо ингибирующие В!к, могут образовывать ковалентную связь с Сук 481 В!к (например, путем реакции Михаэля).
Функциональный анализ ингибирования В!к в клеточной системе включает измерение одного или более параметров (результатов) в ответ на стимулирование опосредуемого В!к сигнального пути в линии клеток (например, активация ВСВ в клетках Рамоса) в отсутствие или в присутствии диапазона концентраций предполагаемого необратимого ингибитора В!к. Конечные точки, которые можно использовать для определения ответа на активацию ВСВ, включают, например, автофосфорилирование В!к, фосфорилирование белка-мишени В!к (например, РЬС-γ) и изменение концентрации кальция в цитоплазме.
- 14 020001
Высокопроизводительные системы анализа для многих способов биохимического анализа в бесклеточной системе (например, анализ киназной активности) и функционального анализа в клеточной системе (например, изменение концентрации кальция) хорошо известны специалистам в данной области. Кроме того, коммерчески доступны высокопроизводительные системы для скрининга (см., например, 2ушатк Согр., ΗορΚίηΙοη. М.А.; Αίτ Тес11шса1 1пби81пе8, Мейот, ОН; Весктап ИгЛгитспК 1пс. РиНейои, СА; Ргесыоп 8у51ет8, 1пс., Ыайск, МА и т.п.). Такие системы, как правило, автоматизируют целые процедуры, включающие пипетирование всех образцов и реагентов, дозирование жидкости, инкубацию в течение заданного промежутка времени и конечный анализ микропланшетов с помощью детектора (детекторов), соответствующих конкретной системе анализа. Автоматизированные системы, таким образом, позволяют выявить и описать большое число необратимых ингибиторов В1к без лишних усилий.
Соединения, необратимо ингибирующие В1к, можно применять для производства лекарственных препаратов для лечения любого из описанных выше патологических состояний (например, аутоиммунных заболеваний, воспалительных болезней, аллергических нарушений, нарушений пролиферации В-клеток или тромбоэмболических нарушений).
В некоторых воплощениях необратимые ингибиторы В1к применяемые в описанных способах, ингибируют киназную активность В1к или гомолога В1к с 1С50 ш νίΙΐΌ менее 10 мкМ (например, менее 1, менее 0,5, менее 0,4, менее 0,3, менее 0,1, менее 0,08, менее 0,06, менее 0,05, менее 0,04, менее 0,03, менее 0,02, менее 0,01, менее 0,008, менее 0,006, менее 0,005, менее 0,004, менее 0,003, менее 0,002, менее 0,001, менее 0,00099, менее 0,00098, менее 0,00097 мкМ), менее 0,00096, менее 0,00095, менее 0,00094, менее 0,00093, менее 0,00092 или менее 0,00090 мкМ).
В одном воплощении необратимый ингибитор В1к селективно и необратимо ингибирует активированную форму тирозинкиназы-мишени (например, фосфорилированная форма тирозинкиназы). Например, активизированная В1к трансфосфорилируется по тирозину 551. Таким образом, в данных воплощениях необратимый ингибитор В1к ингибирует киназу-мишень в клетках сразу же после активации киназы-мишени под действием событий пути передачи сигнала.
В данном документе описаны соединения, соответствующие формуле (Ό), а также фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Также предусмотрены фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически активный метаболит или фармацевтически приемлемое пролекарство такого соединения. В некоторых вариантах реализации в случаях, если соединения, описанные в данном патенте, содержат окисляемый атом азота, атом азота может быть преобразован в Ν-оксид способами, хорошо известными в данной области. В некоторых воплощениях также предусмотрены изомеры и химически защищенные формы соединений, имеющих структуру, соответствующую формуле (Ό).
В одном аспекте предусмотрены соединения формулы (Ό), имеющие структуру
где Ьа представляет собой О;
Аг представляет собой фенил;
Υ представляет собой незамещенный пиперидинил;
Ζ представляет собой С(=О);
К7 и К8 независимо выбраны из Н и незамещенного С1 -С4-алкила;
Кб представляет собой Н; и
К7 и К8 одновременно не представляют собой Н;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Предусмотрена любая комбинация групп, описанных выше, с различными значениями переменных. Следует понимать, что распределение заместителей и замен в соединениях, предусмотренных настоящим документом, может быть выбрано специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и могут быть синтезированы методами, известными в данной области, а также описанными в настоящем изобретении.
Дальнейшие варианты реализации соединений формулы (Ό) включают, но не ограничены перечисленными, соединения, выбранные из группы, включающей
- 15 020001
В другом воплощении соединение, предусмотренное настоящим изобретением, представляет собой
В одном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение, представляющее собой (Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин-1-ил)бут-2-ен-1-он (соединение 5).
В пределах всего описания группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильности групп и соединений.
Соединения формулы (Ό) могут необратимо ингибировать В!к, и их можно применять для лечения пациентов, страдающих зависимыми от тирозинкиназы Брутона или опосредованными тирозинкиназой Брутона патологическими состояниями или заболеваниями, включающими, но не ограниченными перечисленными, рак, аутоиммунные и другие воспалительные заболевания.
Получение соединений.
Соединение, соответствующее формуле (Ό), можно синтезировать с применением стандартных методов синтеза, известных специалистам в данной области, или с применением способов, известных в данной области, в комбинации со способами, описанными в данном патенте. Добавки, растворители, температурные режимы и другие условия реакции, представленные в данном описании, могут быть изменены по усмотрению специалиста в данной области. В качестве дополнительного руководства можно также применять следующие способы синтеза.
Реакции можно применять в прямой последовательности с получением соединений, описанных в изобретении или их можно применять для синтеза фрагментов, которые впоследствии соединяют способами, описанными в данном патенте и/или известными в данной области.
Образование ковалентных связей при реакции электрофила с нуклеофилом.
Соединения, описанные в настоящем патенте, могут быть модифицированы с применением различных электрофилов или нуклеофилов с образованием новых функциональных групп или заместителей. В табл. 1 перечислены выбранные примеры ковалентных связей и функциональные группы предшественников, их образующих, и данную таблицу можно использовать как руководство по различным доступным комбинациям электрофилов и нуклеофилов. Функциональные группы предшественников обозначены как электрофильные и нуклеофильные группы.
- 16 020001
Таблица 1
Примеры ковалентных связей и их предшественников
Продукт Электрофил Нуклеофил
Карбоксамиды Активированные амины/анилины
Карбоксамиды Ацилазиды амины/анилины
Карбоксамиды Ацилгалогениды амины/анилины
Сложные Ацил галогениды спирты/фенолы
Сложные Ацилнитрилы спирты/фенолы
Карбоксамиды Ацилнитрилы амины/анилины
Имины Альдегиды амины/анилины
Гидразоны альдегиды или кетоны Г идразины
Оксимы альдегиды или кетоны Гидроксилами ны
Алкиламины Ал кил галиды амины/анилины
Сложные Ал кил галиды карбоновые
Тиоэфиры Ал кил галиды Тиолы
Простые Ал кил галиды спирты/фенолы
Тиоэфиры Алкилсульфонаты Тиолы
Сложные Апкилсульфонаты карбоновые
Простые Алкилсульфонаты спирты/фенолы
Сложные Ангидриды спирты/фенолы
Карбоксамиды Ангидриды амины/анилины
Тиофенолы Арил галиды Тиолы
Ариламины Арил галиды Амины
Тиоэфиры Азиндины Тиолы
Боронатные Боронаты Гликоли
Карбоксамиды Карбоновые кислоты амины/анилины
Сложные Карбоновые кислоты Спирты
Тиоэфиры Малеимиды Тиолы
гидразины Гидра карбоновые
Ν- Карбодиимиды карбоновые
Сложные Диазоалканы карбоновые
Тиоэфиры Эпоксиды Тиолы
Тиоэфиры Галогеноацетамиды Тиолы
Аммотриазины Галогенотриазины амины/анилины
Триазинил Галогенотриазины спирты/фенолы
Амидины Имидоэфиры амины/анилины
Мочевины Изоцианаты амины/анилины
Уретаны Изоцианаты спирты/фенолы
Тиомочевины Изотиоцианаты амины/анилины
Фосфитэфиры Фосфорамидиты Спирты
Силилэфиры Силил галиды Спирты
Алкиламины Сульфонатэфиры амины/анилины
Тиоэфиры Сульфонатэфиры Тиолы
Сложные Сульфонатэфиры карбоновые
Простые Сульфонатэфиры Спирты
Сульфонамиды Сульфонил галиды амины/анилины
Сульфонатные Сульфонилгалиды фенолы/спирты
Алкилтиол α,,β-ненасыщенный ТИОЛЫ
Ал кил эфиры α,,β-ненасыщенный спирты
Алкиламины α,,β-ненасыщенный амины
Алкилтиол Винил сульфон тиолы
Алкилэфиры Винилсульфон спирты
Алкиламины Винилсульфон амины
Винилсульфид Пропаргиламид Тиол
Применение защитных групп.
В описанных реакциях может потребоваться защита реакционных функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигрупп, если их присутствие необходимо в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы используют, чтобы блокировать некоторые или все реакционные группы и препятствовать участию таких групп в химических реакциях до удаления защитной группы. В одном воплощении каждая защитная группа может быть удалена различными способами. Защитные группы, которые отщепляются при условиях, принципиально
- 17 020001 отличных от условий реакции, соответствуют требованию дифференциального удаления защитной группы. Защитные группы могут быть удалены с помощью кислоты, основания и гидрогенолиза. Такие группы, как тритил, диметокситритил, ацеталь и трет-бутилдиметилсилил, неустойчивы к действию кислот и их можно применять для защиты реакционных карбокси- и гидроксигрупп в присутствии аминогрупп, защищенных СЬх-группами. которые могут быть удалены путем гидрогенолиза, и Етос-групп, неустойчивых к действию оснований. Реакционные группы карбоновой кислоты и гидроксигруппы могут быть блокированы с помощью неустойчивых к действию оснований групп, таких как, без ограничения, метил, этил и ацетил, в присутствии аминов, блокированных с помощью неустойчивых к действию кислот групп, таких как трет-бутилкарбамат или карбаматы, которые являются стабильными как при действии кислот, так и при действии оснований, но могут быть удалены гидролитически.
Реакционные группы карбоновой кислоты и гидроксигруппы могут также быть блокированы удаляемыми при гидролизе защитными группами, такими как бензильная группа, а амины, способные образовывать водородные связи с кислотами, могут быть блокированы группами, неустойчивыми к действию оснований, например Етос. Реакционные группы карбоновой кислоты могут быть защищены путем преобразования в простой эфир соединения, приведенного в качестве примера выше, или они могут быть блокированы защитными группами, которые могут быть удалены путем окисления, такими как
2,4-диметоксибензил, тогда как присутствующие наряду с ними аминогруппы могут быть блокированы лабильными при действии фторидов силилкарбаматов.
Аллильные блокирующие группы применимы в присутствии кислотных и основных защитных групп, так как последние стабильны и могут быть впоследствии удалены с помощью металлсодержащих или кислотных катализаторов. Например, защитная группа аллил-блокированной карбоновой кислоты может быть удалена с помощью катализируемой Рб0 реакции в присутствии неустойчивой в присутствии кислоты трет-бутилкарбаматной или неустойчивой в присутствии основания ацетат аминной защитных групп. Еще одной формой защитной группы является смола, к которой может быть присоединено соединение или промежуточный продукт. Когда фрагмент присоединен к смоле, функциональная группа заблокирована и не может вступать в реакцию. При отсоединении от смолы функциональная группа доступна для реакции.
Типичные блокирующие/защитные группы могут быть выбраны из
«Аде о
аллил Ви СЬг а11оо
(οη3)3ο^όΊΤ
О
Вос
НзС'
Ме
НзС^ „СНз (СНзЪС о
(НзСИС'' (НзОзС'®'--
ттрет-бутл ТВОМ5 Теос
”г Л
(Свн5)эс— А О Н2С° Ά
РМВ тритил . ацетил
Ртос
Другие защитные группы, а также подробное описание методик, которые можно применять для образования защитных групп и их удаления, представлены и описаны в руководствах Сгеепе апб ХУШк, РгсИесбге Сгоирк ш Огдашс 8уп!йек1к, 3гб Еб., боНп Уйеу & 8опк, Ыете Уогк, ΝΥ, 1999 и Кос1епкк1, РгсИесбге Сгоирк, Т1пете Уег1ад, Νον Υо^к. ΝΥ, 1994, включенных в описание посредством ссылки в полном объеме.
Синтез соединений.
В конкретных воплощениях настоящее изобретение предусматривает способы получения и способы применения соединений-ингибиторов тирозинкиназы, описанных в настоящем изобретении. В конкретных воплощениях соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть синтезированы с применением следующих схем синтеза. Соединения могут быть синтезированы с применением методик, аналогичных методикам, описанным ниже, с применением подходящих альтернативных исходных ве ществ.
В данном документе описаны соединения, которые ингибируют активность тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как В1к, и способы их получения. Также в изобретении описаны фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Предусмотрены фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно такое соединение или фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты или фармацевтически приемлемые пролекарства такого соединения.
- 18 020001
Исходные вещества, применяемые для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, могут быть синтезированы или могут быть получены из коммерческих источников, таких как, без ограничений, А1бпс11 Сйетюа1 Со. (МП\\аикее. ХУЬсогМп). Васйет (Тоггапсе, СаШогша) или 81дта Сйетка1 Со. (81. Ьошк, Мо.). Соединения, описанные в настоящем изобретении, и другие схожие соединения, имеющие другие заместители, могут быть синтезированы с применением способов и веществ, известных специалистам в данной области, таких как описаны, например, в руководствах Матсй, Абуапсеб Отдашс СйетШгу 4'1' Еб. (ХУПеу-. 1992); Сагеу апб 8ипбЬегд, Абуапсеб Отдашс СйетШгу 4'1' Еб. Уо1. А апб В (Р1епит 2000, 2001); Сгееп апб ХУиК Рго1есйуе Сгоирк ш Отдашс 8уп1Нек1к 3гб Еб., (ХУПеу 1999); Иекег апб Иекег'к Веадеп1к £ог Отдашс 8уп1йе818. Уо1. 1-17 (бо1т ХУПеу & 8опк, 1991); Вобб'к Сйет181гу о£ СагЬоп Сотроипбк, уо1. 1-5 апб 8ирр1етеп1а1 (Е1кеу1ег 8с1епсе РиЬНкйегк, 1989); Отдашс Веасйопк, уо1. 1-40 (По1т ХУПеу & 8опк, 1991) и Ьагоск'к Сотргейепкке Отдашс ТгапкГогтаПопк (УСН РиЬПкПегк 1пс., 1989) (которые включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме). Другие способы синтеза описанных соединений можно найти в международной патентной публикации ХУО 01/01982901, работах Агпо1б е1 а1. Вюотдашс & Мебюша1 С11епи81гу Ьейетк, 10(2000), 2167-2170; Витсйа) е1 а1. Вюотдашс & Меб1с1па1 Сйет181ту Ьейетк (2002), 1687-1690. Общие способы получения соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть получены в результате реакций, известных в данной области, и реакции могут быть модифицированы с использованием подходящих реагентов и условий, которые известны специалистам в данной области, для введения различных групп, присутствующих в формулах, представленных в описании. В качестве руководства можно использовать следующие способы синтеза.
Продукты реакций могут быть выделены и очищены, при необходимости, с применением стандартных способов, включающих, но не ограниченных перечисленными, фильтрацию, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие вещества могут быть охарактеризованы с помощью стандартных способов, позволяющих получить физические константы и спектральные данные и пр.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены с применением способов синтеза, описанных в настоящем документе, в виде одного изомера или смеси изомеров.
Не ограничивающий пример способа синтеза для получения соединений, соответствующих формуле (Ό), представлен на схеме 1.
Схема 1
Ν-иодсукцинамид
ДМФ, нагрев
кат. Р<КфрГ)С1г-СНгС1г вод. КгСОз/диоксан микроволны, 10О°С. 10 мин
Диизопропилазодикрбоксилат
Соед-ый со смолой РРН3, 24 ч
2) Акрилоил хлорид,
СНгСк, ТЁА комнатн. темп, 2 ч
1)1)4,0 М НС1/диоксан, 2ч
Галогенизация коммерчески доступного 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина обеспечивает введение в синтез соединений формулы (Ό). В одном воплощении 1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин обрабатывают Ν-йодсукцинамидом с образованием 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина. Затем проводят катализируемые металлом реакции перекрестного связывания 3-йод-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амина. В одном воплощении в опосредуемой палладием реакции перекрестного связывания соответствующим образом замещенного фенилбороновой кислоты при основных условиях образуется промежуточный продукт 2. Промежуточный продукт 2 сочетают с №Вос-3-гидроксипиперидином (как неограничивающий пример) посредством реакции Мицунобу с образованием защищенного группой Вос (трет-бутилоксикарбонил) промежуточного продукта 3. После снятия защитной группы с помощью кислоты, реакции сочетания, без ограничений, с хлорангидридом, таким как, без ограничения, акрилоилхлорид, синтез завершается с образованием соединения 4.
С использованием способов синтеза, описанных в настоящем изобретении, а также известных в данной области, ингибиторы тирозинкиназы, такие как описаны в настоящем документе, получают с хорошим выходом и чистотой. Соединения, полученные с помощью описанных способов, очищают стандартными способами, известными в данной области, такими как, например, фильтрация, перекристаллизация, хроматография, дистилляция и их комбинации.
Предусмотрена любая комбинация групп с различными значениями переменных. Следует понимать, что распределение заместителей и замен в соединениях, предусмотренных настоящим описанием,
- 19 020001 может быть выбрано специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и могут быть синтезированы способами, известными в данной области, а также описанными в настоящем документе.
Дополнительные формы соединений.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, имеют структуру, соответствующую формуле (Ό). Следует понимать, что упоминание описанных соединений охватывает соединения, соответствующие формуле (Ό), а также всех конкретных соединений, которые находятся в пределах охвата данной общей формулы, если не указано особо.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут обладать одним или более стереоцентром, и каждый центр может существовать в конфигурации К или 8. Соединения, представленные в изобретении, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие смеси таких форм. Стереоизомеры могут быть получены, при необходимости, способами, известными в данной области, например, путем разделения стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основании их физиико-химических различий известными способами, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации. В одном воплощении энантиомеры могут быть разделены с помощью хиральных хроматографических колонок. В других воплощениях энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную с помощью реакции с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Предполагается, что все такие изомеры, включая диастереомеры, энантиомеры и их смеси, являются частью композиций, рассмотренных в описании.
Описанные способы и композиции включают применение Ν-оксидов, кристаллические формы (также известные как полиморфы) или фармацевтически приемлемые соли соединений, рассмотренных в документе, а также активные метаболиты этих соединений, обладающие таким же типом активности. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем соединений, представленных в настоящем документе. Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Предполагается, что сольватированные формы соединений, представленных в описании, также охвачены настоящим описанием.
Соединения, соответствующие формуле (Ό), в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений формулы (Ό) путем обработки восстановителем, таким как, без ограничений, сера, диоксид серы, трифенилфосфин, борогидрид лития, борогидрид натрия, трихлорид фосфора, трибромид или т.п., в подходящем инертном органическом растворителе, таком как, без ограничений, ацетонитрил, этанол, водный диоксан или т.п. при температуре от 0 до 80°С.
В некоторых воплощениях соединения, описанные в настоящем изобретении, получают в виде пролекарств. Пролекарство относится к агенту, который преобразуется в родственное лекарство ίη νίνο. Пролекарства часто используют, поскольку в некоторых случая их легче вводить, чем родительское соединение. Пролекарства, например, могут быть биодоступны при пероральном введении, тогда как соответствующее лекарство - нет. Пролекарство может также обладать лучшей растворимостью в фармацевтических композициях, по сравнению с родственным лекарством. Например, без ограничений, пролекарством может являться описанное в документе соединение, которое вводят в виде сложного эфира (пролекарство) для облегчения транспорта через мембрану клетки, где водорастворимость отрицательно влияет на подвижность, но которое затем, оказавшись в клетке, где водорастворимость является преимуществом, преобразуется в результате метаболического гидролиза в карбоновую кислоту, активную молекулу. Дополнительным примером пролекарства может являться короткий пептид (полиаминокислота), присоединенный к кислотной группе, при этом пептид метаболизируется с образованием активной группы. В некоторых воплощениях при введении ίη νίνο пролекарство химическим путем преобразуется в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В некоторых воплощениях пролекарство метаболизируется под действием ферментов в ходе одной или более стадий или процессов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Для получения пролекарства фармацевтически активное соединение модифицируют таким образом, что активное соединение восстанавливается при введении ίη νίνο. Пролекарство может быть предназначено для изменения метаболической стабильности или транспортных свойств лекарства, для маскировки побочные эффектов или токсичности, для улучшения вкуса лекарства или для изменения других характеристик или свойств лекарства. Располагая данными о фармакодинамике и метаболизме лекарственного средства ίη νίνο, специалист в данной области может разработать пролекарство соединения, если фармацевтически активное соединение известно (см., например, №дгабу (1985), Мебю1иа1 СНетМгу А ВюсНеписа1 АрргоасН, Ох&гб ишуегкНу Ргекк, Νον ΥοιΈ р. 388-392; 8ί1\Όπηηη (1992), ТНе Огдашс СНет1к1гу ο£ Эгид Эе^ди апб Эгид Λπίοη, Асабетк Ргекк, 1пс., 8аη ^^едο. р. 352-401, 8аи1шег е1 а1. (1994), Βίοο^ηκ апб Мебюша1 СНетМгу Ьейегк, νο1. 4, р. 1985).
- 20 020001
Формы пролекарств соединений, описанных в настоящем патенте, в которых пролекарство метаболизируется ίη νίνο с образованием производного, как описано в изобретении, включены в область формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые из описанных соединений могут представлять собой пролекарство для другого производного или активного соединения.
Пролекарства часто используют, поскольку в некоторых случаях их легче вводить, чем соответствующие лекарства. Пролекарства, например, обладают биодоступностью при пероральном введении, тогда как соответствующее лекарство - не обладает. Пролекарство может также обладать лучшей растворимостью в фармацевтических композициях, по сравнению с соответствующим лекарством. Пролекарства могут быть созданы в виде обратимых производных лекарства для применения с целью улучшения доставки лекарства в конкретный участок ткани. В некоторых вариантах реализации создание пролекарств увеличивает эффективную растворимость в воде. См., например, работы Еейогак с1 а1., Ат. ί. Рйу81о1., 269:0210-218 (1995); МсЬоей ек а1., Оаккгоепкегок, 106:405-413 (1994); Носккаик ек а1., Вютей. Скот., 6:283-286 (1992); 1. Ьагкеп апй Н. Випйдаагй, Ιηΐ. 1. Ркагтасеийск, 37, 87 (1987); 1. Ьагкеп ек а1., Ιηΐ. 1. Ркагтасеийск, 47, 103 (1988); 81пки1а ек а1., 1. Ркагт. 8ск, 64:181-210 (1975); Т. ШдисЫ апй V. Зке11а, Ргойгидк ак Nονе1 ЭеНуегу Зуккетк, νο1. 14 о£ Юе А.С.З. Зутрокшт Зейек; и Ей^агй В. Воске, ВюгеуегмЫе Саглегк т Эгид Ьейди, Атейсап Ркагтасеийса1 Аккостайоп апй Регдатоп Ргекк, 1987, включенные в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
Сайты на участке ароматического кольца соединений, соответствующих формуле (Ό), могут вступать в различные метаболические реакции, следовательно, введение подходящих заместителей в структуру ароматического кольца, таких как только в качестве примера галогены, может уменьшить, минимизировать или подавить такой метаболический путь.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, включают меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, указанным в различных формулах и структурах, представленных в описании, за исключением того, что один или более атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, характерного для природной формы соединения. Примеры изотопов, которые могут быть включены в настоящие соединения, включают изоО О 1О 1 Л 1 Г 1О 1 п ОС 1 О топы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, Н, Н, С, С, Ν, О, О, З, Е, 36С1 соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения, описанные в настоящем изобретении, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, применимы для анализа тканевой локализации лекарственного средства и/или субстрата. Кроме того, замена на изотопы, такие как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличением периода полураспада ш νί\Ό или снижением необходимой дозировки.
В дополнительных или дальнейших воплощениях соединения, описанные в настоящем изобретении, метаболизируются при введении организму, нуждающемуся в этом, с образованием метаболита, который затем оказывает желаемый эффект, в том числе желаемый терапевтический эффект.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей, включают следующие, но не ограничены ими: (1) соли присоединения кислот, образованные при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтандисульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен1-карбоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота),
3-фенилпропионовая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.; (2) соли, образованные либо при замещении кислого протона, присутствующего в родительском соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла (например, лития, натрия, калия), иона щелочно-земельного металла (например, магния или кальция) или ионом алюминия; либо при образовании координационной связи с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая, но не ограничиваясь ими, ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.
Соли восстанавливают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация, осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов - лиофилизацией.
- 21 020001
Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает формы аддитивной соли растворителем или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или не стехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты описанных соединений могут быть легко получены или образованы в рассматриваемых способах. Кроме того, соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной форме. В целом, сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированных форм при описании соединений и способов, предусмотренных настоящим изобретением.
Следует понимать, что упоминание соли включает ее аддукты с растворителем или кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя и часто образуются в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температуру плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной кристаллической формы.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах, включая, но не ограничиваясь ими, бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой и одинаковым элементным составом соединения. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной из кристаллических форм.
Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморф и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая, но не ограничиваясь ими, термический анализ, рентгенодифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов, включая, но не ограничиваясь, полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими, монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают, но не ограничены ими, определение спектра Рамана (комбинационного рассеяния), РТ1К, ИУ18 и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают, но не ограничены ими, микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (ΕΌΧ), сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с ΕΌΧ (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния.
Все описанные группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области для обеспечения стабильных групп и соединений.
Фармацевтические композиции/препараты.
Фармацевтические композиции могут быть получены стандартными методами с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включая наполнитель и вспомогательное вещество, облегчающее процесс переработки активных соединений в составы, которые можно применять в фармацевтике. Подходящие составы зависят от выбранного пути введения. Можно применять любые из подходящих методик, носителей и наполнителей, известных специалистам в данной области. Краткое описание сущности фармацевтических композиций, описанных в настоящем изобретении, можно найти, например, в руководствах Кеттд1ои: Тйе 8с1еиее аиб Ргасйсе о£ Рйагтасу, №пс1ссп111 Εά. (ΈαδΙοη. Ра.: Маск РиЬНзЫид Сотрапу, 1995); Нооуег, Ιοίιη Ε., КеттдФи'з Рйагтасеийса1 ЗДеисез, Маск РиЬНзЫид Со., ЕаЦоп, Реиизукаша 1975; ЫЬегшаи, Н.А. аиб Еасйтаи, Ь., Εά3., Рйагшасеийса1 Эозаде Еогтз, Магсе1 Эескег, Ыете Уогк, Ν.Υ., 1980 аиб Рйагтасеи11са1 Эозаде Еогтз аиб Эгид ЭеПуегу 8уз1етз, ЗеуеиШ Εά. (Ырртсой ^1Шатз & ХУПктз, 1999), включенных в данное описание посредством ссылки в полном объеме.
Фармацевтическая композиция в данном описании относится к смеси описанного соединения, такого как соединение, соответствующее формуле (Ό), с другими химическими компонентами, такими как
- 22 020001 носители, стабилизаторы, растворители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При реализации на практике способов лечения или применения, предусмотренных настоящим изобретением, терапевтически эффективные количества соединений вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, имеющему заболевание, нарушение или состояние, подлежащее лечению. В предпочтительно варианте млекопитающее представляет собой человека. Терапевтически эффективное количество может варьировать в широком диапазоне в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, эффективности применяемого соединения и других факторов. Соединения можно применять в отдельности или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей.
В некоторых воплощениях композиции могут также включать один или более агентов, регулирующих рН, или буферных агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и соляная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, гидрокарбонат натрия и хлорид аммония.
Такие кислоты, основания и буферы вводят в состав композиции в количестве, необходимом для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне.
В других воплощениях композиции могут также включать одну или более солей в количестве, необходимом для обеспечения осмоляльности композиции в приемлемом диапазоне. Такие соли включают соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат, бикарбонат, сульфат, тиосульфат или бисульфит; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
Термин фармацевтическая комбинация обозначает продукт, который получают путем смешивания или объединения более чем одного активного компонента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных компонентов.
Термин фиксированная комбинация означает, что активные компоненты, например соединения, описанные в настоящем изобретении, и сопутствующий агент одновременно вводят пациенту в форме единого объекта или дозировки.
Термин нефиксированная комбинация означает, что активные компоненты, например соединение, описанное в настоящем изобретении, и сопутствующий агент вводят пациенту в виде отдельных объектов либо одновременно, либо параллельно, либо последовательно без конкретных временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает эффективный уровень двух соединений в организме пациента. Последний тип композиций включает также терапевтический коктейль, например введение трех или более активных компонентов.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, можно вводить объекту различными путями введения, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное, парентеральное (например, внутривенное, подкожное, внутримышечное), интраназальное, буккальное, местное, ректальное или трансдермальное введение. Описанные в настоящем изобретении фармацевтические композиции включают, но не ограничиваются ими, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующие дисперсии, твердые растворы, дисперсии липосом, аэрозоли, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстротающие составы, таблетки, капсулы, пилюли, составы с замедленным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы в форме мультипартикулята и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, включающие соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены стандартными способами, например, только в качестве примера с помощью процессов стандартного смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, порошкования, эмульгирования, инкапсулирования, внедрения или прессования.
Фармацевтические композиции содержат по меньшей мере одно соединение, такое как, например, соединение, соответствующее формуле (Ό), в качестве активного компонента в форме свободной кислоты или свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, включают применение Ν-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы), а также активных метаболитов таких соединений, обладающих активностью того же типа. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры охвачены соединениями, представленными в настоящем описании. Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Предполагается, что сольватированные формы соединений также раскрыты в настоящем изобретении.
Противовспенивающие агенты уменьшают вспенивание в процессе обработки, которое может приводить к коагуляции водных дисперсий, образованию пузырей в конечной оболочке или в целом к ухудшению процесса обработки. Примеры противовспенивающих агентов включают силиконовые
- 23 020001 эмульсии или сорбит сесквиолеат.
Антиоксиданты включают, например, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), аскорбат натрия, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия и токоферол. В некоторых воплощениях антиоксиданты повышают химическую стабильность, если это необходимо.
В некоторых воплощениях композиции, предусмотренные настоящим изобретением, могут также включать один или более консервант для подавления микробной активности. Подходящие консерванты включают ртутьсодержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; четвертичные аммониевые соединения, такие как бензалконий хлорид, цетилтриметиламмония бромидов и цетилпиридиний хлорид.
Составы, описанные в настоящем изобретении, могут быть улучшены с помощью антиоксидантов, металл-хелатирующих агентов, тиолсодержащих соединений и других общих стабилизирующих агентов. Примеры таких стабилизирующих агентов, перечисленные, но не ограничиваются ими, включают (а) от примерно 0,5 до примерно 2% мас./об. глицерин, (б) от примерно 0,1 до примерно 1% мас./об. метионин, (в) от примерно 0,1 до примерно 2% мас./об. монотиоглицерин, (г) от примерно 1 до примерно 10 мМ ЭДТА, (д) от примерно 0,01 до примерно 2% мас./об. аскорбиновая кислота, (е) 0,003 до примерно 0,02% мас./об. полисорбат 80, (ж) от 0,001 до примерно 0,05% мас./об. полисорбат 20, (з) аргинин, (и) гепарин, (к) декстрансульфат, (л) циклодекстрины, (м) пентозанполисульфат и другие гепариноиды, (н) бивалентные катионы, такие как магний и цинк; или (о) их комбинации.
Связующие агенты сообщают когезионные свойства и включают, например, альгиновую кислоту и ее соли, целлюлозные производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза (например, Меι11οсе1®). гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (например, К1исе1®), этилцеллюлоза (например, Е11юсе1®) и микрокристаллическая целлюлоза (например, Ау1се1®), микрокристаллическая декстроза, амилоза, алюмосиликат магния, полисахаридные кислоты, бентониты, желатин, сополимер поливинилпирролидон/винил ацетат, кроссповидон, повидон, крахмал, желатинированный крахмал, трагакант, декстрин, сахар, такой как сахароза (например, П1рас®, глюкоза, декстроза, патока, маннитол, сорбитол, ксилитол (например, Ху11!аЬ®), и лактоза, природную или синтетическую камедь, такую как гуммиарабик, трагакант, камедь гхатти, клейковину лузги (^8арο1 Ьиккк), поливинилпирролидон (например, Ρο1γνί6ο№® СЬ, Κο11ί6οη® СЬ, Ρο^Π^ο^® ХЬ-10), арабогалактан лиственницы, Уеедит®, полиэтиленгликоль, воск, аглинат натрия и т.п.
Носитель или вещество-носитель включает любые стандартные наполнители, применяемые в фармацевтике, и его выбирают на основании совместимости с соединениями, раскрытыми в настоящем изобретении, такими как соединения, соответствующие формуле (Ό), и особенностей характера высвобождения желаемой дозированной формы. Примеры веществ-носителей включают, например, связующие вещества, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностноактивные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, скользящие вещества, увлажняющие агенты, растворители и т.п. Фармацевтически совместимые вещества-носители могут включать, но не ограничены ими, гуммиарабик, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, поливинилпирролидон (ПВП), холестерол, холестероловые эфиры, казеинат натрия, соевый лецитин, таурохолевая кислота, фосфатидилхолин, хлорид натрия, трехкальциевый фосфат, дикалиевый фосфат, целлюлоза и конъюгаты целлюлозы, сахара стеароиллактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид, желатинированный крахмал и т.п. См., например, ЯеттдФп: Т1е 8с1епсе апб РгасЕсе οί РЬагтасу, №пе!ееп!й Еб (Еа^Юп, Ра.: Маск РиЬНкЫпд ^трапу, 1995); Ηοο\ΌΓ кНп Е., ЕеттдЮгк РЬагтасеи!юа1 8с1епсе5, Маск РиЫЫппд Οο., Еа^Юп, Реппзукаша, 1975; ЫЬегтап, Н.А. апб ЬасЬтап, Ь., Еб§., РЬагтасеиЕса1 Όο^^ Εοπηδ, Магсе1 Оескег №\ν ΥοιΈ Ν.Υ., 1980 апб РЕагтасеи!1са1 Όο^^ Εοπιΐδ апб Эгид Оекуегу ЗуЧет^ 8еуеп!Ь Еб. (Оррт^!! ^1Шат8 & №11кт8, 1999).
Диспергирующие агенты и/или агенты, модулирующие вязкость включают вещества, которые контролируют диффузию через жидкую среду и однородность лекарственного средства, или метод грануляции, или метод смешивания. В некоторых воплощениях такие агенты также облегчают эффективность нанесения покрытия или разрушения матрикса. Примеры веществ, облегчающих диффузию/диспергирующих агентов, включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Т\\ееп® 60 или 80, ПЭГ, поливинилпирролидон (ПВП; известный на рынке как Ρ1а8бοηе®) и основанные на углеводах диспергирующие агенты, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза (например, ГПЦ, ГПЦ-8Ь и ГПЦ-Ь), гидроксипропилметилцеллюлоза (например, ГПМЦ К100, ГПМЦ К4М, ГПМЦ К15М и ГПМЦ К100М), карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата стеарат (ГПМЦАС), некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), сополимер винилпирролидон/винилацетат (8630), полимер 4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры (например, Ε68®, Ε88® и Р108®, представляющие собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида); и полоксамины (например, Те1гошс 908®, также известный как Ρο1οxат^ηе 908®, пред
- 24 020001 ставляющий собой тетрафункциональные блок-сополимеры, полученные при последовательном добавлении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (ΒΑ8Ε СотрогаДоп, Ραι+ίρραην, N1.)), поливинилпирролидон К12, поливинилпирролидон К17, поливинилпирролидон К25 или поливинилпирролидон К30, сополимер поливинилпирролидон/винилацетат (8-630), полиэтиленгликоль, например полиэтиленгликоль может иметь молекулярный вес примерно от 300 до примерно 6000, или примерно от 3350 до примерно 4000, или примерно от 7000 до примерно 5400, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полисорбат-80, натрия альгинат, камеди, такие как, например, камедь трагаканта и камедь акации, гуаровая камедь, ксантаны, в том числе ксантановая камедь, сахара, целлюлозные полимеры, такие как, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат-80, натрия альгинат, полиэтоксилированный сорбитан монолаурат, полиэтоксилированный сорбитан монолаурат, повидон, карбомеры, поливиниловый спирт (ПВС), альгинаты, хитозаны и их комбинации. Пластифицирующие вещества, такие как целлюлоза или триэтилцеллюлоза, также можно применять как диспергирующие агенты. Диспергирующими агентами, в частности, применяемыми в липосомальных дисперсиях и самоэмульгирующих дисперсиях являются димиристоилфосфатидилхолин, природный фосфатидилхолин из яиц, природный фосфатидилглицерол из яиц, холестерол и изопропил миристат.
В композициях согласно настоящему изобретению также можно применять комбинацию одного или более агентов, облегчающего вымывание/разрушение, с одним или более агентом, облегчающим диффузию.
Термин разбавитель относится к химическим соединениям, которые применяют для разбавления представляющего интерес соединения перед доставкой. Разбавители также можно применять для стабилизации соединений, поскольку они могут обеспечить более стабильную среду. Соли, растворенные в буферных растворах (которые также могут обеспечивать контроль или поддержание рН), применяемые в качестве разбавителей в данной области, включают перечисленные, но не ограничены ими: фосфатносолевой буферный раствор. В некоторых воплощениях разбавители увеличивают объем композиции для облегчения прессования или создания массы, достаточной для гомогенной смеси для наполнения капсул. Такие соединения включают, например, лактозу, крахмал, маннитол, сорбитол, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, например, Ανίοβΐ®, двухосновный фосфат кальция, двухкальциевого фосфата дигидрат, трехкальциевый фосфат, фосфат кальция, безводную лактозу, высушенную распылением лактозу, желатинированный крахмал, сжимаемый сахар, например, Ωί-Ραο® (Лт51аг), маннитол, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата стеарат, основанные на сахарозе растворители, кондитерский сахар, одноосновного кальция сульфата моногидрат, кальция сульфата дигидрат, кальция лактата тригидрат, декстраты, гидролизированные твердые вещества хлебных злаков, амилозу, порошковую целлюлозу, карбонат кальция, глицин, каолин, маннитол, хлорид натрия, инозитол, бентонит и т.п.
Термин дезинтегрировать включает как растворение, так и диспергирование лекарственной формы при взаимодействии с желудочно-кишечным соком. Дезинтегрирующие агенты или дезинтеграторы облегчают распад или дезинтеграцию веществ. Примеры дезинтегрирующих агентов включают крахмал, например природный крахмал, такой как крахмал зерновых или картофельный крахмал, желатинированный крахмал, как, например, №1юпа1 1551 или Αт^^е1®, или натрия крахмалгликолят, такой как Ργοιιιο^Ι® или Ехр1о1аЬ®, целлюлоза, например древесный продукт, метилкристаллическая целлюлоза, Ανίοβΐ®, Ανίοοί® ΡΗΙ01, Ανίοοί® ΡΗ102, Ανίοοί® ΡΗΙ05, Е1сета® Ρ100, Етсосе1®, νίναοοί®, Μίη§ Т1а® и 8о1ка-Е1ос®, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или перекрестно сшитую целлюлозу, например перекрестно сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Α^Όί-8ο1®), перекрестно сшитую карбоксиметилцеллюлозу или перекрестно сшитую кроскармеллозу, перекрестно сшитый крахмал, например натрия крахмалгликолят, перекрестно сшитый полимер, такой как кроссповидон, перекрестно сшитый поливинилпирролидон, альгинат, например альгиновую кислоту или соль альгиновой кислоты, например натрия альгинат, глину, например Vеедит® Ην (алюмосиликат магния), камедь, например агар, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, камедь Карайи, пектин или трагакант, натрия крахмалгликолят, бентонит, природную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, например катионообменную смола, мякоть цитруса, натрия лаурилсульфат, натрия лаурилсульфат в комбинации с крахмалом и т.п.
Всасывание лекарственного средства или поглощение обычно относится к процессу транспорта лекарственного из области введения через барьер в кровеносный сосуд или участок действия, например лекарство транспортируется из желудочно-кишечного тракта в воротную вену или лимфатическую систему.
Покрытие, растворяющееся в кишечнике представляет собой вещество, которое сохраняется в значительной степени неповрежденным в желудке, но растворяется и высвобождает лекарство в тонкой кишке или толстой кишке. Как правило, такое покрытие включает полимерное вещество, которое препятствует высвобождению в среде с низкими значениями рН в желудке, но которое ионизируется при более высоких значениях рН, обычно рН 6-7 и, таким образом, растворяется в тонкой кишке или толстой кишке в достаточной степени для высвобождения активного агента.
- 25 020001
Агенты, усиливающие разрушение/распад включают вещества, которые регулируют разрушение конкретного вещества в желудочно-кишечном соке. Агенты, усиливающие эрозию, в целом известны специалистам в данной области. Примеры агентов, усиливающих разрушение, включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, белки, пептиды и аминокислоты.
Наполнители включают соединения, такие как лактоза, карбонат кальция, фосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, порошок целлюлозы, декстроза, декстраты, декстран, крахмалы, желатинированный крахмал, сахароза, ксилитол, лактилол, маннитол, сорбитол, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и т.п.
Ароматизаторы и/или подсластители, применяемые в описанных препаратах, включают, например, сироп акации, ацесульфам калия, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварские сливки, ягоды, черную смородину, ириски, цитрат кальция, камфору, карамель, вишню, вишню со сливками, шоколад, корицу, жевательную резинку, цитрус, цитрусовый пунш, цитрусовые сливки, сахарную вату, какао, колу, свежую вишню, свежий цитрус, цикламат, циламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп солодки (лакрица), виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимон со сливками, моноаммоний глицирризинат (Μадηа8νееΐ®), мальтол, маннитол, клен, алтей, ментол, мяту со сливками, смесь ягод, неогесперидин ПС, неотам, апельсин, грушу, персик, перечную мяту, перечную мяту со сливками, порошок Рго5\\се1®, малину, рутбир, ром, сахарин, сафрол, сорбитол, зеленую мяту, зеленую мяту со сливками, землянику, землянику со сливками, стевию, сукралозу, сахарозу, сахарин натрия, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннитол, талин, силитол, сукралозу, сорбитол, швейцарские сливки, тагатозу, мандарин, тауматин, тутти-фрутти, ваниль, грецкий орех, арбуз, дикую вишню, гаультерию, ксилитол или любую комбинацию таких ароматизаторов, например анис-ментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мед-лимон, лимонлайм, лимон-мята, ментол-эвкалипт, апельсин-сливки, ваниль-мята и их смеси.
Смазывающие вещества и глиданты представляют собой соединения, которые предотвращают, уменьшают или ингибируют прилипание/адгезию или трение веществ. Примеры смазывающих веществ включают, например, стеариновую кислоту, кальция гидроксид, тальк, натрия стеарифумерат, углеводороды, например минеральное масло или гидрогенизированное растительное масло, например гидрогенизированное соевое масло (81его1ех®), высшие жирные кислоты и их соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, таких как алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновая кислота, натрия стеараты, глицерол, тальк, воск, 81еаго\\с1®, борная кислота, натрия бензоат, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль (например, ПЭГ-4000) или метоксиполиэтиленгликоль, как, например, СатЬо^ах™, натрия олеат, натрия бензоат, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, магний или натрийлаурилсульфат, коллоидный кремнезем, такой как 8у1о1б™, СаЬ-О-δίΙ®, крахмал, например зерновой крахмал, силиконовое масло, поверхностно-активное вещество и т.п.
Измеримая концентрация в сыворотке или измеримая концентрация в плазме описывает концентрацию в сыворотке крови или плазме крови, обычно измеряемую в мг, мкг или нг терапевтического агента на 1 мл, 1 дл или 1 л сыворотки крови, поступающую в кровоток после введения. В данном описании измеримую концентрацию в плазме обычно измеряют в нг/мл, мкг/мл.
Фармакодинамика относится к факторам, которые определяют биологический ответ, наблюдаемый в зависимости от концентрации лекарственного средства в месте его действия.
Фармакокинетика относится к факторам, которые определяют достижение и поддержание соответствующих концентраций лекарственного средства в месте действия.
Пластификаторы представляют собой соединения, используемые для смягчения материала, используемого для микроинкапсуляции, и покрывающей оболочки с целью уменьшения их хрупкости. К подходящим пластификаторам относятся, например, полиэтиленгликоль, например ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 600, ПЭГ 1450, ПЭГ 3350 и ПЭГ 800, стеариновая кислота, пропиленгликоль, олеиновая кислота, триэтил целлюлоза и триацетин. В некоторых воплощениях пластификаторы также могут выступать в роли диспергирующих или увлажняющих агентов.
К солюбилизаторам относятся соединения, такие как триацетин, триэтилцитрат, этилолеат, этилкаприлат, лаурил сульфат натрия, докузат натрия, витамин Е ТРС8, диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, Ν-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметил целлюлоза, гидроксипропил циклодекстрины, этанол, н-бутанол, изопропиловый спирт, холестерин, желчные соли, полиэтиленгликоль 200-600, гликофурол, транскутол, пропиленгликоль и диметилизосорбид и т.п.
К стабилизаторам относятся соединения, такие как антиоксиданты, буферы, кислоты, консерванты и т.п.
Равновесное состояние в данном описании означает, что в течение интервала между приемами лекарственного средства количество введенного вещества равно количеству выведенного вещества, что приводит к плато или постоянной концентрации лекарства в плазме крови.
К суспендирующим агентам относятся соединения, такие как поливинилпирролидон, например поливинилпирролидол К12, поливинилпирролидол К17, поливинилпирролидол К25 или поливинилпирролидол К30, сополимер винилпирролидон/винилацетат (8360), полиэтиленгликоль, например полиэти
- 26 020001 ленгликоль может иметь молекулярный вес примерно от 300 до 6000, или примерно от 3350 до 4000, или примерно от 700 до 5400, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза ацетат стеарат, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлоза, натрий альгинат, смолы, такие как, например, смолы трагаканта и камедь, гуаровая смола, ксантаны, в том числе ксантановые смолы, сахара, полимеры на основе целлюлозы, такие как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбит монолаурат, повидон и т.п.
К поверхностно-активным веществам относятся соединения, такие как, например, лаурил сульфат натрия, докузат натрия, Ттеееи® 60 или 80, триацетин, витамин Е ТРС8, моноолеат сорбита, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полисорбаты, полоксомеры, желчные соли, глицерина моностеарат, сополимеры оксида этилена и оксида пропилена, например, Р1игошс (ВА8Е) и т.п. К некоторым другим поверхностно-активным веществам относятся глицериды жирных кислот и растительных масел с полиоксиэтиленом, например полиоксиэтилен (60) и гидрогенезированное касторовое масло, и алкилэфиры полиэтоксиэтилена и эфиры алкилфенилов, например октоксинол 10, октоксинол 40. В некоторых воплощениях ПАВ могут быть использованы с целью улучшения физической стабильности или с другими целями.
К агентам, увеличивающим вязкость относятся, например, метилированная целлюлоза, ксантановые смолы, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозный ацетата стеарат, гидроксипропилметилцеллюлозный фталат, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, камедь, хитозаны и их комбинации.
К увлажняющим агентам относятся соединения, такие как олеиновая кислота, моностеарат глицерина, моноолеат сорбита, сорбитан монолаурат, триэтаноламин олеат, полиоксиэтилен сорбита моноолеат, полиоксиэтилен сорбита монолаурат, докузат натрия, олеат натрия, лауриловый сульфат натрия, триацетин, Ттеееи 80, витамин Е ТРС8, соли аммония и т.п.
Лекарственные формы.
Описанные композиции могут быть изготовлены в виде лекарственной формы для введения субъекту любым подходящим путем введения, в том числе, но не ограничиваясь, перорально, парентерально (например, внутривенно, через отверстия или внутримышечно), буккально, интраназально, ректально или подкожно.
В настоящем изобретении термин субъект обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, включая человека, и субъектов, не являющихся человеком. Термины пациент и субъект взаимозаменяемы.
Далее, описанные фармацевтические композиции, содержащие соединение, соответствующее формуле (Ό), могут быть изготовлены в виде любой подходящей лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, водную дисперсию для перорального применения, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, сиропы, суспензии и т.п.; для проглатывания пациентом, нуждающимся в лечении, твердой лекарственной формы для перорального применения, аэрозоля, композиции с контролируемым высвобождением, легко растворимые композиции, шипучие композиции, сублимированные композиции, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, композиции с замедленным высвобождением, композиции с продолжительным высвобождением, композиции с неоднородным высвобождением, композиции, состоящие из множества частиц и смеси из композиций с немедленным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические составы для перорального применения могут быть получены путем смешивания одного или более твердых наполнителей с одним или более соединений, возможно с помолом полученной смеси и изготовлением смеси гранул, если это необходимо, с использованием подходящего оборудования, с получением таблеток или сердцевины драже. К подходящим наполнителям относятся, например, наполнители типа сахара, в том числе лактозы, сахарозы, маннитола или сорбитола; целлюлозные компоненты, такие как, например, зерновой крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, смола трагаканта, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза; и другие, такие как поливинилпирролидон (ПВП или провидон) или фосфат кальция. При желании, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как, кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, например альгинат натрия.
Ядро драже подразумевает наличие оболочки. Для этой цели можно использовать концентрированный раствор сахара, возможно содержащий гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель с карбополом, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакировочный раствор и подходящие смеси органических растворителей. В оболочку для таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты с целью идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного компонента.
К фармацевтическим препаратам, которые можно применять орально, относятся твердые желатиновые капсулы из двух частей, а также мягкие закрытые капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Составные капсулы могут содержать активный ингредиент в смеси с наполнителем, таким как лактоза; связующими агентами, такими как крахмал; и/или лубрикан
- 27 020001 тами, такими как тальк или стеарат магния; и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах активный компонент может быть растворен или суспендирован в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкий полиэтиленгликоль. Кроме того, можно добавлять стабилизатор. Все композиции для перорального применения должны иметь форму, удобную для подобного применения.
В некоторых воплощениях описанная твердая лекарственная форма может иметь форму таблетки (в том числе суспензионной таблетки, быстрорастворимой таблетки, таблетки, распадающейся на небольшие кусочки, быстрораспадающейся таблетки, шипучей таблетки или таблетки в виде капсулы), пилюли, порошка (в том числе стерильного расфасованного порошка, порошка для самостоятельного дозирования или шипучего порошка), капсулы (в том числе как мягкой, так и твердой капсулы, например капсулы, изготовленной из животного желатина или растительной НРМС, а также брызгающие капсулы), твердой дисперсии, твердого раствора, формы с легкоразрушающейся оболочкой, композиции с контролируемым высвобождением, композиции с неоднородным высвобождением, лекарственной формы, состоящей из множества частиц, гранул или аэрозоля. В других воплощениях фармацевтическая композиция представлена в форме порошка. В некоторых других воплощениях фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки, включая, но не ограничиваясь, быстрорастворимую таблетку. Кроме того, описанные в настоящем изобретении фармацевтические композиции могут можно вводить в одной капсуле или в нескольких капсулах. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция может быть введена в двух, трех или четырех капсулах или таблетках.
В некоторых воплощениях твердые лекарственные формы, например таблетки, шипучие таблетки и капсулы, изготавливают путем смешивания частиц соединения, соответствующего формуле (Ό), с одним или более фармацевтическим наполнителем до образования сыпучей однородной композиции. Когда эти сыпучие однородные композиции достигают гомогенности, это означает, что частицы соединения, соответствующего формуле (Ό), равномерно распределены в композиции и композицию можно разделить на одинаково эффективные, унифицированные единицы, например таблетки, пилюли и капсулы. Каждая отдельная единица лекарственной формы может также включать пленочное покрытие, которое разрушается при заглатывании или при контакте с растворителем. Данные композиции могут быть произведены при помощи традиционных фармакологических методик.
К примерам традиционных фармакологических методик относятся, индивидуально или в комбинации: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) размол, (4) сухое или безводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) плавление. См. Ьасйтап е1 а1., Тйе Тйеогу апб Ргасйсе о£ Ιηάιΐ5ΐπη1 Рйагтасу (1986). К другим способам относятся, например, распылительная сушка, смазывание форм, гранулирование из расплава, сушка или заключение в оболочку в псевдоожиженном слое (например, ХУшЫег технология), тангенциальное нанесение покрытия, поверхностное распыление, таблетирование, штамповка и т.п.
Описанные в настоящем изобретении твердые фармацевтические лекарственные формы могут содержать описанное соединение и одну или более фармацевтически приемлемых добавок, таких как сочетающийся носитель, связывающее вещество, агент-наполнитель, суспендирующий агент, ароматизирующее вещество, подсластитель, дезинтегрирующий агент, диспергирующий агент, поверхностноактивное вещество, лубрикант, краситель, растворитель, солюбилизатор, увлажняющий агент, пластификатор, стабилизатор, пропеллент, противовспенивающий агент, антиоксидант, консервант или любую их комбинацию. Согласно другому отличному аспекту применение стандартных процедур для нанесения покрытия, таких как описаны в КепипдЮпА РйагтасеиИса1 8с1епсе§, 204Ь Εάίΐίοη (2000), обеспечивает пленочное покрытие для композиций, содержащих соединение, соответствующее формуле (Ό). В одном из вариантов реализации отдельные или все частицы соединения, соответствующего формуле (Ό), покрыты оболочкой. В другом воплощении отдельные или все частицы соединения, соответствующего формуле (Ό), являются микроинкапсулированными. В другом отличном воплощении частицы соединения, соответствующего формуле (Ό), не микроинкапсулированы и не покрыты оболочкой.
Приемлемые носители для использования при изготовлении твердых лекарственных форм, описанных в настоящем документе, включают перечисленные, но не ограничиваются ими, камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальций, мальтодекстрин, глицерин, магниевые силикаты, казеинат натрия, лектин сои, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, стеароиллактилат натрия, каррагенин, моноглицерид, диглицерид, желатинированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат стеарат, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол и т.п.
Приемлемые наполнители, пригодные для применения при изготовлении твердых лекарственных форм, включают перечисленные, но не ограничиваются ими, лактоза, карбонат кальция, фосфат кальция, гидроортофосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлозный порошок, декстроза, декстраты, декстран, крахмалы, желатинированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦАС), сахароза, ксилитол, лактитол, маннитол, сорбитол, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и т.п.
Для высвобождения соединения, соответствующего формуле (Ό), из содержимого твердой лекарственной формы с наибольшей эффективностью, в состав композиции часто включают дезинтеграторы,
- 28 020001 особенно в тех случаях, если лекарственная форма получена прессованием. Дезинтеграторы способствуют разрушению содержимого твердой лекарственной формы благодаря набуханию или капиллярным эффектам, когда лекарственная форма впитывает влагу. Подходящие для использования при изготовлении твердых лекарственных форм, описанных в настоящем изобретении, дезинтеграторы включают перечисленные, но не ограничиваются ими, природный крахмал, такой как зерновой крахмал или картофельный крахмал, желатинированный крахмал, такой как №11юпа1 1551 или Атуе1®, или натрия крахмалгликолят, такой как Рготоде1® или Ехр1о1аЬ®, целлюлоза, например, полученная из древесины, метилированная кристаллическая целлюлоза, например Ау1се1®, Ау1се1® РН101, Ау1се1® РН102, Ау1се1® РН105, Е1сегпа® ΡΙ00, Етсосе1®, У1уасе1®, Мтд Т1а® и 8о1ка-Р1ос, метилцеллюлоза, кроскармеллоза или поперечно сшитая целлюлоза, такая как поперечно сшитая натрий карбоксиметилированная целлюлоза (Ас-Э1-8о1®), поперечно сшитая карбоксиметилированная целлюлоза или поперечно сшитая кроскармеллоза, поперечно сшитый крахмал, такой как натрия крахмалгликолят, поперечно сшитый полимер, такой как кроссповидон, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такой как альгинат натрия, глина, такая как Уееднт® НУ (силикат магния алюминия), смолы, такие как агар, гуар, плоды рожкового дерева, карайи, пектина или трагакант, натрия крахмалгликолят, бентонит, природная губка, поверхностно-активное вещество, смолы, такие как катионобменные смолы, цитрусовая пульпа, лауриловый сульфат натрия, лауриловый сульфат натрия вместе с крахмалом и т.п.
Связывающие агенты придают композициям в твердой лекарственной форме для перорального применения когезионные свойства: способствуют формированию массы порошковых композиций для заполнения капсул, которая может быть помещена в твердую или мягкую оболочку капсулы, а при изготовлении таблеток они обеспечивают целостность таблеток после прессования, также они помогают контролировать однородность смеси до начала процесса прессования или заполнения. Материалы, приемлемые для применения в качестве связывающих агентов в описанных твердых лекарственных формах, включают, но не ограничиваются ими, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу (например, Ме11юсе1®), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, НурготеПоке И8Р Р11агтасоа1-603), ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (Ас.|оа1е Н8-ЬР и Н8), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, К1исе1®), этилцеллюлозу (например, Е11юсе1®) и микрокристаллическую целлюлозу (например, Ау1се1®), микрокристаллическую декстрозу, амилозу, силикат магния алюминия, полисахаридные кислоты, бентониты, желатин, сополимеры поливинилпирролидона/винилового ацетата, кроссповидон, повидон, крахмал, желатинированный крахмал, трагакант, декстрин, сахара, как, например, сахароза (например, О|рас®), глюкоза, декстроза, меласса, маннитол, сорбитол, ксилитол (например, Ху111аЬ®), лактоза, натуральная или синтетическая смола, такая как камедь, трагакант, камедь С11аШ, клейковина шелухи, крахмал, поливинилпирролидон (например, РоуШопе® СЬ, КоШбоп® СЬ, Ро1ур1а8Йопе® ХЬ-10и РоуШопе® К20), лиственница арабогалактан, Уеедит®, полиэтиленгликоль, воск, альгинат натрия и т.п.
Как правило, в составах в форме желатиновых капсул с порошковым наполнителем содержание связующего вещества составляет 20-70%. Содержание связующего вещества в составах в форме таблеток варьирует в зависимости от использования прямого прессования, влажной грануляции либо роликового уплотнения или использования других наполнителей, таких как наполнители, которые сами могут действовать как умеренные связующие агенты. Специалист по разработке рецептур может определить необходимое содержание связующего вещества в составах, но в целом в препаратах в виде таблеток обычно используют содержание связующего вещества до 70%.
Подходящие смазывающие вещества или глиданты для применения в твердых дозированных формах включают, но не ограничены перечисленным, стеариновую кислоту, кальция гидроксид, тальк, зерновой крахмал, стеарилфумерат натрия, соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, таких как алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновую кислоту, стеараты натрия, стеарат магния, стеарат цинка, воск, 81еаго\\е1®, борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль или метоксиполиэтиленгликоль, например, СагЬотеах™, ПЭГ 4000, ПЭГ 5000, ПЭГ 6000, пропиленгликоль, олеат натрия, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилбензоат, магния или натрия лаурилсульфат и т.п.
Подходящие разбавители для применения в твердых дозированных формах включают, но не ограничены перечисленным, сахара (в том числе лактозу, сахарозу и декстрозу), полисахариды (в том числе декстраты и мальтодекстрин), полиолы (в том числе маннитол, ксилитол и сорбитол), циклодекстрины и т.п.
Термин нерастворимый в воде разбавитель обозначает соединения, которые обычно применяют в приготовлении фармацевтических составов, такие как фосфат кальция, сульфат кальция, крахмалы, модифицированные крахмалы и микрокристаллическая целлюлоза и микроцеллюлоза (например, имеющая плотность около 0,45 г/см3, например Ау1се1, порошковая целлюлоза) и тальк.
Подходящие увлажняющие агенты для применения в твердых лекарственных формах включают, например, олеиновую кислоту, глицерил моностеарат, сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, три
- 29 020001 этаноламин олеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, четвертичные аммонийные соединения (например, Ро1уциа!® 10), натрий олеат, натрий лаурилсульфат, магния стеарат, натрия докузат, триацетин, витамин Е ТРС8 и т.п.
Поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в твердых дозированных формах, включают, например, натрия лаурил сульфат, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полисорбаты, полаксомеры, соли желчных кислот, глицерил моностеарат, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, например Р1игошс® (ВА8Р) и т.п.
Подходящие суспендирующие агенты для применения в твердых дозированных формах включают, но не ограничены перечисленными, поливинилпирролидон, например поливинилпирролидон К12, поливинилпирролидон К17, поливинилпирролидон К25 или поливинилпирролидон К30, полиэтиленгликоль, например полиэтиленгликоль может иметь молекулярный вес примерно от 300 до примерно 6000, или примерно от 3350 до примерно 4000, или примерно от 7000 до примерно 5400, сополимер винилпирролидон/винилацетат (8630), натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, натрия альгинат, камеди, такие как, например, камедь трагаканта и камедь акация, гуаровая камедь, ксантаны, в том числе ксантановая камедь, сахара, целлюлозные полимеры, такие как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, натрий альгинат, полиэтоксилированный сорбитан монолаурат, полиэтоксилированный сорбитан монолаурат, повидон и т.п.
Подходящие антиоксиданты для применения в твердых дозированных формах включают, например, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), натрия аскорбат и токоферол.
Очевидно, что существует значительное перекрывание между добавками, применяемыми в твердых лекарственных формах, описанных в настоящем документе. Таким образом, указанные выше добавки следует рассматривать только как примеры, и не ограничивающие примеры, типов добавок, которые могут быть включены в твердые лекарственные формы, описанные в настоящем изобретении. Специалист в данной области сможет легко определить количество таких добавок в зависимости от конкретных желаемых свойств.
В других воплощениях один или более слоев фармацевтической композиции пластифицированы. Для примера, пластификатор, как правило, представляет собой кипящее при высокой температуре твердое тело или жидкость. Подходящие пластификаторы можно добавлять в количестве от примерно 0,01 до примерно 50 мас.% (мас./мас.) от массы покрытия. Пластификаторы включают, но не ограничены перечисленными, диэтилфталат, эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоль, глицерол, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебакат, стеариновую кислоту, стеарол, стеарат и касторовое масло.
Прессованные таблетки представляют собой твердые лекарственные формы, получаемые при уплотнении исходной массы смеси компонентов препаратов, описанных в настоящем изобретении. В различных воплощениях прессованные таблетки, предназначенные для растворения в ротовой полости, включают одно или более ароматизирующее вещество. В других воплощениях прессованные таблетки включают пленку, окружающую конечную прессованную таблетку. В некоторых воплощениях пленочная оболочка может обеспечивать замедленное высвобождение соединения, соответствующего формуле (Ό), из препарата. В других воплощениях пленочная оболочка способствует приемлемости для пациента (например, Орайгу® оболочки или сахарная оболочка). Пленочные оболочки, включающие Орайгу®, обычно составляют от примерно 1 до примерно 3 вес.% таблетки. В других воплощениях прессованные таблетки включают один или более наполнителей.
Капсула может быть изготовлена, например, путем заключения исходной массы смеси компонентов препарата соединения, соответствующего формуле (Ό), в капсулы. В некоторых воплощениях составы (неводные суспензии и растворы) помещены в мягкую желатиновую капсулу. В других воплощениях составы помещены в стандартные желатиновые капсулы или нежелатиновые капсулы, например капсулы, включающие ГПМЦ. В других воплощениях препарат помещают в капсулы с рассыпаемым содержимым, при этом капсулу можно глотать целиком либо капсулу можно открывать и содержание высыпать в пищу перед едой. В некоторых вариантах реализации терапевтическую дозу разделяют по нескольким капсулам (например, двум, трем или четырем). В некоторых воплощениях целую дозу препарата доставляют в форме капсулы.
В различных воплощениях получают сухую смесь частиц соединения, соответствующего формуле (Ό), и одного или более наполнителя и спрессовывают ее в массу, такую как таблетка, обладающую твердостью, достаточной для обеспечения фармацевтической композиции, которая в значительной степени дезинтегрирует/распадается в пределах менее примерно 30 мин, менее примерно 35 мин, менее примерно 40 мин, менее примерно 45 мин, менее примерно 50 мин, менее примерно 55 мин или менее примерно 60 мин, после перорального введения, таким образом обеспечивая высвобождение препарата в желудочно-кишечный тракт.
- 30 020001
В другом аспекте изобретения лекарственные формы могут включить составы в форме микрокапсул. В некоторых воплощениях в веществе для микрокапсуляции присутствует одного или более другое совместимое вещество. Примеры веществ включают, но не ограничены перечисленными, модификаторы рН, вещества, усиливающие разрушение/распад, вещества, препятствующие пенообразованию, антиоксиданты, ароматизаторы, и носители, такие как связующие вещества, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазочные вещества, увлажняющие агенты и разбавители.
Вещества, которые можно применять для микрокапсуляции согласно настоящему изобретению, включают вещества, совместимые с соединениями, соответствующими формуле (Ό), которые в достаточной степени отделяют соединение, соответствующее формуле (Ό), от других несовместимых эксципиентов. Вещества, совместимые с соединениями, соответствующими формуле (Ό), представляют собой те вещества, которые задерживают высвобождение соединений, соответствующих формуле (Ό), ш νί\Ό.
Примеры веществ для микрокапсуляции, подходящие для задержки высвобождения препаратов, включающих соединения, описанные в настоящем изобретении, включают, но не ограничены перечисленными, эфиры гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), например К1исе1® или Мкко НРС, эфиры гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (Ь-ГПЦ), эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), такие как 8ерр1й1т-ЬС, Рйагтасоа!®, Ме!о1оке 8В, Ме11юсе1®-Е, Орабгу Υ8, РйтаИо, Вепесе1 МР824 и Вепесе1 МР843, полимеры метилцеллюлозы, такие как МеЛосе1®-А, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат стеарат Ас.|оа1 (НР-Й8, НР-Ь6, НР-М8) и Ме!о1оке®, этилцеллюлозы (ЭЦ) и их смеси, например Е461, Е11тосе1®, Ациа1оп®-ЕС, 8иге1еаке®, поливиниловый спирт (ПВС), например Орабгу АМВ, гидроксиэтилцеллюлозы, например №11гоко1®, карбоксиметилцеллюлозы и соли карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), например Адиа1оп®-СМС, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, например КоШсоа! 1В®, моноглицериды (Мууего1), триглицериды (КЬХ), полиэтиленгликоли, модифицированный пищевой крахмал, акриловые полимеры и смеси акриловых полимеров с эфирами целлюлозы, например Еибгадй® ЕРО, Еибгадй® Ε30Ό-55, Еибгадй® Р8 30Ό, Еибгадй® Й100-55, Еибгадй® Ь100, Еибгадй® 8100, Еибгадй® В0100, Еибгадй® Е100, Еибгадй® Й12.5, Еибгадй® 812.5, Еибгадй® ΝΉ30Ό и Еибгадй® ΝΉ 40Ό, целлюлозы ацетатфталат, сепифилмы, например смеси ГПМЦ и стеариновой кислоты, циклодекстрины и смеси указанных веществ.
В других воплощениях в вещество для микрокапсуляции включены пластификаторы, такие как полиэтиленгликоли, например ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 600, ПЭГ 1450, ПЭГ 3350 и ПЭГ 800, стеариновая кислота, пропиленгликоль, олеиновая кислота и триацетин. В других воплощениях вещество для микрокапсуляции, подходящее для задержки высвобождения фармацевтических композиций, упомянуто в Фармакопеи США (И8Р) или Национальном формуляре (НФ). В других вариантах реализации вещество для микроинкапсулирования представляет собой К1исе1. В других воплощениях вещество для микроинкапсулирования представляет собой метоцель.
Лекарственная форма, содержащая микроинкапсулированные соединения, соответствующие формуле (Ό), может быть получена методами, известными специалистам в данной области. Такие известные методы включают, например, сушку распылением, процессы растворения с вращающимся диском, плавление при высоких температурах, охлаждение с распылением, ожижение слоя, электростатическое осаждение, центрифугальную экструзию, ротационное разделение суспензий, полимеризацию на поверхности жидкость-газ или твердое тело-газ, экструзию под давлением или экстракцию растворителя с распылением. В дополнение к перечисленным методам, также можно применять некоторые химические методики, такие как комплексная коацервация, выпаривание растворителя, межполимерная несовместимость, межфазная полимеризация в жидкой среде, полимеризация ш к11и, сушка в жидкой фазе и десольватация в жидкой среде. Кроме того, также можно применять другие методы, такие как роликовое уплотнение, экструзия/сферонизация, коацервация или нанесение покрытия из наночастиц.
В одном воплощении частицы соединений, соответствующих формуле (Ό), микроинкапсулируют перед изготовлением препарата в одной из указанных форм. В других воплощениях некоторые или большинство частиц заключают в оболочку перед получением препарата с использованием стандартных способов нанесения покрытий, таких как, например, описаны в Веттд1оп'к Рйагтасеийса1 8с1епсек, 20'1' Ебйюп (2000).
В других воплощениях твердые лекарственные формы соединений, соответствующих формуле (Ό), пластифицируют (покрывают) одним или более слоями. Для примера, пластификатор, как правило, представляет собой кипящее при высокой температуре твердое тело или жидкость. Подходящие пластификаторы можно добавлять от примерно 0,01 до примерно 50 вес.% (в./в.) композиции для покрытия. Пластификаторы включают, но не ограничены перечисленными, диэтилфталат, эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоль, глицерол, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебакат, стеариновую кислоту, стеарол, стеарат и касторовое масло.
В других воплощениях порошок, включающий композицию с соединением, соответствующим формуле (Ό), может входить в состав композиции с включением одного или более фармацевтического эксципиента и ароматизатора. Такой порошок может быть получен, например, путем смешивания компо
- 31 020001 зиции с дополнительными фармацевтическими наполнителями с образованием общей массы смеси композиции. Дополнительные варианты реализации также включают задерживающий высвобождение агент и/или увлажнитель. Такую общую массу смеси равномерно разделяют по упаковкам с однократными дозами или многократными дозами.
В других воплощениях в соответствии с настоящим описанием также получают шипучие порошки. Известно, что шипучие соли применяют для диспергирования лекарства в воде для перорального введения. Шипучие соли представляют собой гранулы или крупный порошок, содержащий лекарственный агент в сухой смеси, как правило, образованные из бикарбоната натрия, лимонной кислоты и/или винной кислоты. При добавлении солей композиций, описанных в настоящем изобретении, к воде кислоты и основания реагируют с высвобождением углекислого газа, что приводит к выделению пузырьков газа (шипение). Примеры шипучих солей включают, например, следующие компоненты: бикарбонат натрия или смесь бикарбоната натрия и карбоната натрия, лимонную кислоту и/или винную кислоту. Любую комбинацию кислоты-основания, вызывающую высвобождение углекислого газа, можно применять вместо комбинации бикарбоната натрия и лимонной и винной кислоты, если такие компоненты подходят для фармацевтического применения и обеспечивают рН около 6,0 или выше.
Фармацевтические твердые лекарственные формы для перорального введения, включающие составы, описанные в настоящем изобретении, которые включают соединение, соответствующее формуле (Ό), могут быть изготовлены в виде лекарственной формы, обеспечивающей контролируемое высвобождение соединения формулы (Ό). Контролируемое высвобождение относится к высвобождению соединения, соответствующего формуле (Ό), из дозированной формы, в которую соединение включено, согласно необходимому профилю в течение продолжительного периода времени. Контролируемые профили высвобождения включают, например, непрерывное высвобождение, длительное высвобождение, пульсирующее высвобождение и замедленное высвобождение. В отличие от композиций с немедленным высвобождением композиции с контролируемым высвобождением позволяют осуществлять доставку агента в организм субъекта в течение продолжительного периода времени согласно заданному профилю. Такие показатели скорости высвобождения могут обеспечивать терапевтически эффективный уровень агента в течение продолжительного периода времени и таким образом обеспечивать более длительный период фармакологического ответа при снижении побочных эффектов, по сравнению со стандартными дозированными формами с быстрым высвобождением. Такие более продолжительные периоды ответа обеспечивают многие присущие преимущества, которые не могут быть достигнуты при применении соответствующих короткодействующих препаратов с немедленным высвобождением.
В некоторых вариантах реализации твердые лекарственные формы, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в виде покрытых энтеросолюбильной оболочкой дозированных форм для перорального применения с замедленным высвобождением, т.е. в виде дозированной формы для перорального применения фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении, в которой используется энтеросолюбильное покрытие, влияющее на высвобождение в тонком кишечнике желудочно-кишечного тракта. Покрытые растворяющейся в кишечнике оболочкой лекарственные формы могут представлять собой прессованные, или формированные, или экструдированные таблетки/пресс-формы (покрытые оболочкой или без оболочки), содержащие гранулы, порошок, драже, шарики или частицы активного компонента и/или других компонентов композиции, которые, в свою очередь, могут быть либо покрыты оболочкой, либо не покрыты оболочкой. Покрытые растворяющейся в кишечнике оболочкой лекарственные формы для перорального введения могут также представлять собой капсулу (покрытую оболочкой или без оболочки), содержащую шарики, цепочки или гранулы твердого носителя или композиции, которые, в свою очередь, могут быть либо покрыты оболочкой, либо не покрыты оболочкой.
Термин замедленное высвобождение относится к такому варианту доставки, при котором высвобождение может осуществляться в какой-либо в целом предсказуемой области кишечного тракта, более дистальной по отношению к области, в которой бы осуществлялось высвобождение, если бы лекарственная форма не характеризовалось замедленным высвобождением. В некоторых воплощениях замедление высвобождения обеспечивает покрытие. Любые покрытия должны иметь достаточную толщину, чтобы оболочка в целом не растворялась в желудочно-кишечном соке при рН ниже около 5, но при этом растворялась при рН около 5 и выше. Как ожидается, любые анионные полимеры, характеризующиеся зависимым от рН профилем растворимости, можно применять в качестве растворяющегося в кишечнике покрытия в описанных способах и композициях, для осуществления доставки в нижний отдел желудочнокишечного тракта. В некоторых вариантах реализации полимеры, описанные в настоящем изобретении, представляют собой анионные карбоксильные полимеры. В других воплощениях полимеры и их совместимые смеси и некоторые их свойства включают, но не ограничены, шеллак, также известный как очищенный сырой шеллак, очищенный продукт, полученный из смолистого секрета насекомого. Это покрытие растворяется в среде при рН>7.
Акриловые полимеры.
Характеристики акриловых полимеров (главным образом, их растворимость в биологических жидкостях) могут варьировать в зависимости от степени и типа заместителей. Примеры подходящих акриловых полимеров включают сополимер метакриловой кислоты и сополимер аммония метакрилата. Серии
- 32 020001 эудрагит Е, Ь, 8, КЬ, К8 и ΝΕ (Койт Рйагта) доступны как солюбилизируемые в органических растворителях, водных дисперсиях или сухих порошках. Серии эудрагит КЬ, ΝΕ и К8 нерастворимы в желудочно-кишечном тракте, но являются проницаемыми и используются главным образом для доставки в толстую кишку. Серия эудрагит Е растворяется в желудке. Серия эудрагит Ь, Ь-30Э и 8 нерастворима в желудке и растворяется в кишке.
Производные целлюлозы.
Примеры подходящих производных целлюлозы: этилцеллюлоза; реакционные смеси частичных ацетатных эфиров целлюлозы с фталевым ангидридом. Характеристики могут варьировать в зависимости от степени и типа заместителей. Целлюлоза ацетатфталат (ЦАФ) растворяется при рН>6. Лс.|иа1спе (ЕМС) - водоосновная система представляет собой высушенный распылением ЦАФ псевдолатекс с частицами <1 мкм. Другие компоненты Лс.|иа1спе могут включать плюроник, Твин и ацетилированные моноглицериды. Другие пригодные производные целлюлозы включают целлюлоза ацетат тримеллитат (ЕаКтап); метилцеллюлозу (Рйаттасоа!, Мс1йоес1); гидроксипропилметилцеллюлоза фталат (ГПМЦФ); гидроксипропилметилцеллюлоза сукцинат (ГПМЦС) и гидроксипропилметилцеллюлоза ацетатсукцинат (например, ЛРОАТ (8й1п Е1ки)). Характеристики могут варьировать в зависимости от степени и типа заместителей. Например, подходящими являются классы ГПИЦФ, например НР-50, НР-55, НР-558, НР-55Е. Характеристики могут варьировать в зависимости от степени и типа заместителей. Например, подходящие классы гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцината включают, но не ограничены, А8ЙС (ЬЕ), который растворяется при рН 5, А8-МС (МЕ), который растворяется при рН 5,5, и А8-НС (НЕ), который растворяется при более высоких значениях рН. Такие полимеры выпускаются в виде гранул или тонкодисперсной пудры для водных дисперсий.
Поливинилацетатфталат (ПВАФ).
ПВАФ растворяется при рН>5 и является значительно менее проницаемым для паров воды и желудочного сока.
В некоторых вариантах реализации покрытие может содержать и, как правило, содержит пластификатор и может содержать другие наполнители для покрытий, например красители, тальк и/или стеарат магния, которые хорошо известны в данной области. Подходящие пластификаторы включают триэтилцитрат (Сйгойех 2), триацетин (глицерилтриацетат), ацетилтриэтилцитрат (СйгоПес А2), СагЬо\\ах 400 (полиэтиленгликоль 400), диэтилфталат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерол, сложные эфиры жирных кислот, пропиленгликоль и дибутилфталат. В частности, анионные карбоксильные акриловые полимеры обычно содержат 10-25% пластификатора по массе, в частности дибутилфталат, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат и триацетин. Для нанесения покрытия применяют стандартные способы, например распыление или смазывание форм. Толщина покрытия должна быть достаточной для обеспечения того, чтобы лекарственная форма для перорального введения сохранялась целой до достижения желаемой области локальной доставки в кишечном тракте.
Помимо пластификаторов к покрытиям можно добавлять красители, добавки, снижающие статические заряды (бе!аск1Дегк), поверхностно-активные вещества, агенты, препятствующие вспениванию, смазывающие вещества (например, карнаубский воск или ПЭГ), для солюбилизации или диспергирования вещества покрытия и улучшения характеристик покрытия и продукта.
В других воплощениях составы, описанные в настоящем изобретении, включающие соединение формулы (Ό), доставляют с применением пульсирующей лекарственной формы. Пульсирующая лекарственная форма способна обеспечить один или более мгновенный импульс высвобождения в заданных временных точках после конкретного периода времени задержки или в конкретной области. Пульсирующую лекарственную форму, включающую составы, описанные в настоящем изобретении, которые включают соединение, соответствующее формуле (Ό), можно вводить с применением различных пульсирующих препаратов, известных в данной области. Например, такие составы включают, но не ограничены перечисленными: составы, описанные в патентах США № 5011692, 5017381, 5229135 и 5840329, включенных посредством ссылок. Другие лекарственные формы с пульсирующим высвобождением, подходящие для применения с настоящими препаратами, включают, но не ограничены перечисленными, например, описанные в патентах США № 4871549, 5260068, 5260069, 5508040, 5567441 и 5837284, включенные посредством ссылок. В одном воплощении лекарственная форма с контролируемым высвобождением представляет собой твердую лекарственную форму с пульсирующим высвобождением для перорального введения, включающую по меньшей мере две группы частиц (т.е. мультипартикулярная), каждая из которых содержит составы, описанные в настоящем изобретении. Первая группа частиц обеспечивает, по существу, мгновенную дозу соединения, соответствующего формуле (Ό), при приеме млекопитающим. Первая группа частиц может либо не иметь оболочки, либо может быть покрыта оболочкой и/или герметизирующим веществом. Вторая группа частиц включает покрытые оболочкой частицы, которые содержат от примерно 2 до примерно 75%, от примерно 2,5 до примерно 70% или от примерно 40 до примерно 70 вес.% общей дозы соединения, соответствующего формуле (Ό), в указанном препарате, смеси с одним или более связующим веществом. Покрытие включает фармацевтически приемлемый компонент в количестве, достаточном для обеспечения задержки от примерно 2 до примерно 7 ч, после приема объектом внутрь перед высвобождением второй дозы. Подходящие покрытия включают одно или
- 33 020001 более покрытий с различными характеристиками разлагаемости, например только в качестве примера рН-чувствительные покрытия (энтеросолюбильные покрытия), например акриловые смолы (например, Еибгадб® ЕРО, Еибгадб® 630Ό-55, Еибгадб® Ε830Ό, Еибгадб® Ь100-55, Еибгадб® Ь100, Еибгадб® 8100, Еибгадб® ΚΌ100, Еибгадб® Е100, Еибгадб® Ь12.5, Еибгадб® 812.5 и Еибгадб® N6300, Еибгадб® ΝΞ 40Ό®) либо в отдельности, либо в смеси с производными целлюлозы, например этилцеллюлозный, или неэнтеросолюбильные покрытия, имеющие различную толщину, обеспечивающие различный характер высвобождения препарата, включающего соединение, соответствующее формуле (Ό).
Многие другие типы систем с контролируемым высвобождением известны специалистам в данной области и могут применяться для препаратов, описанных в настоящем изобретении. Примеры таких средств доставки включают, например, системы, основанные на применении полимеров системы, например, таких как полимолочная и полигликолевая кислота, полиангидриды и поликарполактон; пористые матриксы, неполимерные системы, представляющие собой липиды, в том числе стерины, такие как холестерол, сложные эфиры холестерола и жирные кислоты, или нейтральные жиры, например моно-, ди- и триглицериды; системы на основе гидрогеля; системы на основе силастика; пептидные системы; восковые покрытия, биоразлагаемые лекарственные формы, прессованные таблетки, и применении стандартных связующих веществ и т.п. См., например, ЫЬегтаи е1 а1., Рбагтасеибса1 Эокаде Еогтк, 2 Еб., уо1. 1, р. 209-214 (1990); 8тдб е1 а1., Еисус1ореб1а о£ Рбагтасеибса1 ТесбиоЦду, 2иб Еб., р. 751-753 (2002); патенты США № 4327725, 4624848, 4968509, 5461140, 5456923, 5516527, 5622721, 5686105, 5700410, 5977175, 6465014 и 6932983, включенные посредством ссылки.
В некоторых вариантах реализации предусмотрены фармацевтические композиции, включающие частицы соединений, соответствующих формуле (Ό), и по меньшей мере один диспергирующий агент или суспендирующий агент для перорального введения объекту. Композиции могут представлять собой порошок и/или гранулы для суспензии, при смешивании с водой образующие в значительной степени однородную суспензию.
Жидкие лекарственные формы композиции для перорального введения могут представлять собой водные суспензии, выбранные из группы, включающей, без ограничения, фармацевтически приемлемые водные дисперсии, эмульсии, растворы, эликсиры, гели и сиропы для перорального введения. См., например, 8тдб е1 а1., Еисус1ореб1а о£ Рбагтасеибса1 Тесбио^ду, 2иб Еб., р. 754-757 (2002). В дополнение к частицам соединений, соответствующих формуле (Ό), жидкие лекарственные формы могут включать добавки, такие как (а) дезинтегрирующие агенты; (б) диспергирующие агенты; (в) увлажняющие агенты; (г) по меньшей мере один консервант; (д) увеличивающие вязкость агенты, (е) по меньшей мере один подсластитель и (ж) по меньшей мере один ароматизатор. В некоторых вариантах реализации водные дисперсии могут также включать кристаллический ингибитор.
Водные суспензии и дисперсии, описанные в настоящем изобретении, могут сохраняться в гомогенном состоянии, как определено в Фармакопее США (И8Р) (издание 2005, глава 905), в течение по меньшей мере 4 ч. Однородность определяют методом выборки, соответствующим определению однородности целой композиции. В одном воплощении водная суспензия может быть ресуспендирована в гомогенную суспензию физического перемешивания в течение менее 1 мин. В другом воплощении водная суспензия может быть ресуспендирована в гомогенную суспензию путем физического перемешивания в течение менее 45 с. В другом воплощении водная суспензия может быть ресуспендирована в гомогенную суспензию физического перемешивания в течение менее 30 с. В другом воплощении не требуется физическое перемешивание для поддержания гомогенной водной дисперсии.
Примеры диспергирующих агентов для применения в водных суспензиях или дисперсиях включают, но не ограничены перечисленным, крахмал, например природный крахмал, такой как зерновой крахмал или картофельный крахмал, желатинированный крахмал, например №11юг1а1 1551 или Атце1®, или натрия крахмал гликолят, например Рготоде1® или Е.хр1о1аЬ®; целлюлозу, например древесный продукт, метилкристаллическую целлюлозу, например Ауюе1®, Ауюе1® РН101, Ауюе1® РН102, Ауюе1® РН105, Е1сета® Р100, Етсосе1®, ^уасе1®, Мтд Т1а®, аиб 8о1ка-Е1ос®, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или перекрестно сшитую целлюлозу, например перекрестно сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия (АсЮ1-8о1®), перекрестно сшитую карбоксиметилцеллюлозу или перекрестно сшитую кроскармеллозу, перекрестно сшитый крахмал, например натрия крахмалгликолят, перекрестно сшитый полимер, такой как кроссповидон, перекрестно сшитый поливинилпирролидон, альгинат, например альгиновую кислоту или соль альгиновой кислоты, например натрия альгинат, глину, например Vеедит® Ην (алюмосиликат магния), камедь, например агар, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, камедь Карайи, пектин или трагакант, натрия крахмалгликолят, бентонит, природную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, например катионообменную смолу, мякоть цитруса, натрия лаурилсульфат, натрия лаурилсульфат в комбинации с крахмалом и т.п.
В некоторых воплощениях диспергирующие агенты, подходящие для водных суспензий или дисперсий согласно настоящему изобретению, известны в данной области и включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Т\\се1'1® 60 или 80, ПЭГ, поливинилпирролидон (ПВП, известный на рынке как Р1а8боие®) и основанные на углеводах диспергирующие агенты, такие как, например, эфиры
- 34 020001 гидроксипропилцеллюлозы (например, ГПЦ, ГПЦ-8Ь и ГПЦ-Ь), гидроксипропилметилцеллюлозы и эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (например, ГПМЦ К100, ГПМЦ К4М, ГПМЦ К15М и ГПМЦ К100М), карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата стеарат, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), сополимер винилпирролидон/винилацетат (Р1акбопе®, например, 8-630), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный как тилоксапол), полоксамеры (например, Р1игошск Е68®, Е88® и Е108®, представляющие собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида) и полоксамины (например, Тейошс 908®, также известный как Ро1охаш1ие 908®, представляющий собой тетрафункциональные блок-сополимер, полученный при последовательном добавлении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (ВА8Е Сотротайоп, РатЦррапу, N1.)). В других воплощениях диспергирующий агент выбран из группы, включающей один из следующих агентов: гидрофильный полимер, электролит, Ттеееп® 60 или 80, ПЭГ, поливинилпирролидон (ПВП), гидроксипропилцеллюлозу и эфир гидроксипропилцеллюлозы (например, ГПЦ, ГПЦ-8Ь и ГПЦ-Ь), гидроксипропилметилцеллюлозу и эфир гидроксипропилметилцеллюлозы (например, ГПМЦ К100, ГПМЦ К4М, ГПМЦ К15М, ГПМЦ К100М и РБаттасоа!® И8Р 2910 (8Ып-Е1ки)), карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат стеарат, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (ПВС), полимер
4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола с этиленоксидом и формальдегидом, полоксамеры (например, Р1игопюк Е68®, Е88® и Е108®, представляющий собой блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида) или полоксамины (например, Тейошс 908®, также известный как Ро1охаш1пе 908®).
Увлажняющие агенты, подходящие для водных суспензий и дисперсий, описанных в настоящем изобретении, известны в данной области и включают, но не ограничены ими, цетиловый спирт, глицеролмоностеарат, эфиры полиоксиэтилен сорбитана и жирной кислоты (например, коммерчески доступные Ттееепк®, такие как, например, Ттеееп 20® и Ттеееп 80® (1С1 8реаа11у Сйешюак)) и полиэтиленгликоли (например, СагЬотеахк 3350® и 1450® и СатЬоро1 934® (Ишоп СагЫбе)), олеиновую кислоту, глицерил моностеарат, сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, триэтаноламин олеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, натрий олеат, натрий лаурил сульфат, натрий докузат, триацетин, витамин Е ТРС8, натрий таурохолат, симетикон, фосфотидилхолин и т.п.
Подходящие консерванты для водных суспензий или дисперсий, описанных в настоящем изобретении, включают, например, калия сорбат, парабены (например, метилпарабен и пропилпарабен), бензойную кислоту и ее соли, другие эфиры парагидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, например этиловый спирт или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четверичные соединения, такие как бензалконий хлорид. Консерванты, используемые в настоящем изобретении, включены в лекарственную форму в концентрации, достаточной для подавления роста микробов.
Подходящие агенты, увеличивающие вязкость, для водных суспензий или дисперсий, включают, но не ограничены ими, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, Р1акбоп® 8-630, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, гуммиарабик, хитозаны и их комбинации. Концентрация агента, увеличивающего вязкость, зависит от конкретного выбранного агента и необходимой степени вязкости.
Примеры подсластителей, подходящих для водных суспензий или дисперсий, включают, например, сироп акации, ацесульфам калия, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварские сливки, ягоды, черную смородину, ириски, цитрат кальция, камфору, карамель, вишню, вишню со сливками, шоколад, корицу, жевательную резинку, цитрус, цитрусовый пунш, цитрусовые сливки, сахарную вату, какао, колу, свежую вишню, свежий цитрус, цикламат, циламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп солодки (лакрица), виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимон со сливками, моноаммоний глицирризинат (Мадпа8теее!®), мальтол, маннитол, клен, алтей, ментол, мяту со сливками, смесь ягод, неогесперидин ЭС, неотам, апельсин, грушу, персик, перечную мятау, перечную мяту со сливками, порошок Ргоктеее!®, малину, рутбир, ром, сахарин, сафрол, сорбитол, зеленую мяту, зеленую мяту со сливками, землянику, землянику со сливками, стевию, сукралозу, сахарозу, сахарин натрия, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннитол, талин, силитол, сукралозу, сорбитол, швейцарские сливки, тагатозу, мандарин, тауматин, тутти-фрутти, ваниль, грецкий орех, арбуз, дикую вишню, гаультерию, ксилитол или любую комбинацию таких ароматизаторов, например анис-ментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мед-лимон, лимонлайм, лимон-мяту, ментол-эвкалипт, апельсин-сливки, ваниль-мята и их смеси. В одном воплощении водная жидкая дисперсия может включать подсластитель или ароматизатор в концентрации, варьирующей от примерно 0,001 до примерно 1,0 об.% водной дисперсии. В другом воплощении водная жидкая дисперсия может включать подсластитель и ароматизатор в концентрации, варьирующей от примерно 0,005 до примерно 0,5 об.% водной дисперсии. В другом воплощении водная жидкая дисперсия может включать подсластитель или ароматизатор в концентрации, варьирующей от примерно 0,01 до примерно 1,0 об.% водной дисперсии.
- 35 020001
В дополнение к вышеперечисленным добавкам, жидкие композиции также могут дополнительно содержать другие инертные жидкости, широко применяемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этиловый карбонат, этиловый ацетат, бензиловый спирт, бензил бензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, лауриловый сульфат натрия, докузат натрия, холестерин, сложные эфиры холестерина, таурохолевая кислота, фосфатидилхолин, масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло проростков зерновых, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерол, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль, сложные эфиры жирных кислот и сорбита или смесей этих веществ и т.п.
В некоторых воплощениях описанные в данном документе композиции могут представлять собой самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (8ΕΌΌ8). Эмульсии - это дисперсии одной несмешиваемой фазы в другой, как правило, в форме капель. Как правило, дисперсии возникают при энергичном механическом перемешивании. 8ΕΌΌ8, в отличие от эмульсий или микроэмульсий, образуются самопроизвольно при добавлении в избыточное количество воды, без дополнительного механического воздействия. Преимущество 8ΕΌΌ8 заключается в том, что для распределения капель внутри раствора необходимо лишь незначительное перемешивание. Кроме того, вода или водная фаза может быть добавлена непосредственно перед введением, что обеспечивает стабильность неустойчивых или гидрофобных активных ингредиентов. Таким образом, 8ΕΌΌ8 обеспечивают эффективную систему доставки при пероральном или парентеральном введении гидрофобных активных компонентов. 8ΕΌΌ8 могут улучшать биодоступность гидрофобных активных компонентов. Способы получения самоэмульгирующихся лекарственных форм известны из уровня техники, к ним относятся, но не ограничиваются ими, например, описанные в патентах США № 5858401, 6667048 и 6960563, содержание которых включено в настоящее описание посредствам ссылок.
Следует заметить, что перечисленные выше добавки для описанных водных дисперсий и суспензий частично совпадают, это связано с тем, что данные добавки часто классифицируются различным образом разными пользователями, и с тем, что их часто используют для различных целей. Таким образом, перечисленные выше добавки должны рассматриваться как примеры, но не ограничения тех типов добавок, которые могут быть включены в описанные композиции. Специалист в данной области сможет легко определить количество таких добавок в зависимости от желаемых свойств.
Композиции для интраназального введения.
Композиции для интраназального введения известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США № 4476116, 5116817 и 6391452, содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Составы, содержащие соединение, отвечающее формуле (Ό), полученные согласно этим и другим способам, хорошо известным в данной области техники, получают в виде растворов в физиологическом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области техники. См., например, Лпке1, Н.С. е1 а1., РНагтасеи11са1 Ωο^·^ колик апб Эгид ЭеКуегу 8ук1етк, 8ίχ11ι Ε6. (1995). Предпочтительно такие композиции и составы получают с применением подходящих нетоксичных фармацевтически приемлемых ингредиентов. Такие ингредиенты известны специалистам в области получения дозированных форм для назального введения, при этом некоторые из указанных ингредиентов можно найти в Кет^ηдΐοη: ТНе каенсе апб ргасйсе ο£ рйагтасу, 21к1 ебйющ 2005, представляющем собой стандартное справочное издание в данной области техники. Выбор подходящих носителей во многом зависит от конкретной природы назальной дозированной формы, которую необходимо получить; например, указанные дозированные формы могут представлять собой растворы, суспензии, мази или гели. Дозированные формы для назального введения, как правило, помимо активного компонента содержат большое количество воды. Также могут присутствовать незначительные количества других компонентов, таких как регуляторы рН, эмульгаторы или диспергирующие агенты, консерванты, поверхностно-активные вещества, желирующие агенты или буферизирующие и другие стабилизирующие и солюбилизирующие агенты. Дозированная форма для назального введения должна быть изотоничной по отношению к назальному секрету.
Для введения посредством ингаляции соединения, отвечающие формуле (Ό), предложенные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде аэрозоля, спрея или порошка. Фармацевтические композиции, предложенные в настоящем изобретении, удобно поставлять в форме аэрозоля в герметичных баллонах под давлением или в распылителях с применением подходящих пропеллентов, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае использования аэрозоля под давлением единичная доза может обеспечиваться с помощью клапана, отмеряющего определенное количество состава. Могут быть получены подходящие для применения в ингаляторе или инсуффляторе капсулы и кассеты, такие как только в качестве примера изготовленные из желатина, содержащие смесь порошкообразного соединения согласно настоящему изобретению и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
- 36 020001
Композиции для трансбуккального введения.
Композиции для трансбуккального введения, содержащие соединения, отвечающие формуле (Ό), можно вводить в виде различных составов, известных в данной области техники. Например, такие композиции включают, но не ограничены перечисленными, составы, предложенные в патентах США № 4229447, 4596795, 4755386 и 5739136, содержание каждого из которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, дозированные формы для трансбуккального введения, предложенные в настоящем документе, могут также включать биологически разлагаемый (гидролизуемый) полимерный носитель, который также способствует прилипанию (адгезии) дозированной формы к слизистой оболочке щеки. Дозированную форму для трансбуккального введения изготавливают таким образом, чтобы она разлагалась постепенно в течение заданного периода времени, в течение которого, по существу, обеспечивается доставка соединения, отвечающего формуле (Ό). Доставка лекарства, осуществляемая в ротовой полости, как очевидно специалистам в данной области техники, позволяет избежать недостатков, присущих пероральному способу введения лекарственных препаратов, например, низкой скорости поглощения, разложения активного агента жидкостями, присутствующими в желудочно-кишечном тракте, и/или инактивации в печени при первом проходе. В отношении биологически разлагаемого (гидролизуемого) полимерного носителя очевидно, что фактически можно применять любой такой носитель, если только он не препятствует желаемому характеру высвобождения лекарства и если такой носитель совместим с соединением, отвечающим формуле (Ό), и любыми другими компонентами, которые могут содержаться в дозированной форме для буккального введения. Как правило, полимерный носитель включает гидрофильные полимеры (водорастворимые и набухающие в воде), которые прилипают к влажной поверхности слизистой оболочки щеки. Примеры полимерных носителей, подходящих для применения согласно настоящему изобретению, включают полимеры акриловой кислоты и другие полимеры, например, известные как карбомеры (СатЬоро1® от В.Е СоойпсН является одним из таких полимеров). Другие компоненты, которые могут также входить в состав дозированных форм для буккального введения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничены перечисленными, дезинтегрирующие агенты, разбавители, связующие вещества, смазывающие вещества, ароматизаторы, красители, консерванты и т.п. Композиции для буккального или сублингвального введения могут быть представлены в виде таблеток, пастилок или гелей, изготовленных традиционными способами.
Композиции для трансдермального введения.
Композиции для трансдермального введения, предложенные в настоящем изобретении, можно вводить с применением различных устройств, известных в данной области техники. Например, такие устройства включают, но не ограничиваются ими, устройства, описанные в патентах США № 3598122, 3598123, 3710795, 3731683, 3742951, 3814097, 3921636, 3972995, 3993072, 3993073, 3996934, 4031894, 4060084, 4069307, 4077407, 4201211, 4230105, 4292299, 4292303, 5336168, 5665378, 5837280, 5869090, 6923983, 6929801 и 6946144, содержание каждого из которых включено в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки.
Дозированные формы для трансдермального введения, предложенные в настоящем патенте, могут содержать конкретные фармацевтически приемлемые наполнители, традиционно применяемые в данной области техники. В одном воплощении композиции для трансдермального введения, предложенные в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере три компонента: (1) композиция на основе соединения, отвечающего формуле (Ό); (2) вещество, обеспечивающее улучшенное проникновение; и (3) вспомогательный агент на водной основе. Кроме того, композиции для трансдермального введения могут содержать дополнительные компоненты, такие как, без ограничения, желирующие вещества, основы для кремов и мазей и т.п. В некоторых воплощениях композиция для трансдермального введения может дополнительно включать подложку из тканого или нетканого материала для повышения поглощения и предотвращения удаления трансдермального препарата с кожи. В других воплощениях композиции для трансдермального введения согласно настоящему изобретению могут находиться в насыщенном или перенасыщенном состоянии для улучшения диффузии через кожу.
Доставка композиций, подходящих для обеспечения трансдермального введения соединений, предложенных в настоящем изобретении, может осуществляться с применением устройств для трансдермальной доставки и пластырей, обеспечивающих трансдермальную доставку, при этом указанные составы могут представлять собой липофильные эмульсии или буферные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или связующем веществе. Такие пластыри могут быть предназначены для непрерывной, импульсной доставки фармацевтических агентов или для доставки фармацевтических агентов в тот момент, когда это необходимо. Кроме того, трансдермальная доставка соединений, предложенных в настоящем изобретении, может быть осуществлена посредством ионтофоретических аппликаторов и т.п. Кроме того, пластыри для трансдермального введения могут обеспечивать контролируемую доставку соединений, отвечающих формуле (Ό). Скорость поглощения может быть снижена с помощью мембран, контролирующих скорость поглощения, или заключения соединения в полимерную матрицу или гель. И наоборот, для увеличения скорости поглощения можно применять средства для усиления поглощения. Средства для усиления поглощения или носители могут включать абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители, способствующие транспорту через кожу. Например, уст
- 37 020001 ройства для трансдермального введения могут представлять собой бандаж, включающий материал основы, резервуар, содержащий соединение и, возможно, носитель, при этом указанное устройство может содержать контролирующий скорость барьер, обеспечивающий доставку соединения к коже хозяина с контролируемой и заданной скоростью в течение длительного периода времени, и средства для закрепления устройства на коже.
Композиции для инъекций.
Композиции, содержащие соединение, отвечающее формуле (Ό), подходящие для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые могут быть восстановлены с образованием стерильных растворов или дисперсий, подходящих для инъецирования. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерол, кремофор и т.п.), подходящие смеси указанных веществ, растительные масла (например, оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как, например, этилолеат. Поддержание необходимой текучести может обеспечиваться, например, с помощью оболочки, например лецитиновой оболочки, регулированием необходимого размера частиц в случае дисперсий и использованием поверхностноактивных веществ. Композиции, подходящие для подкожной инъекции, могут также содержать добавки, такие как консерванты, увлажнители, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение роста микроорганизмов может обеспечиваться за счет применения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Также может быть желательным введение в композицию изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированное поглощение инъецируемой фармацевтической формы может быть осуществлено с использованием агентов, задерживающих поглощение, например, моностеарата алюминия и желатина.
Для получения композиций, подходящих для внутривенного инъецирования соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде водных растворов, предпочтительно физиологически совместимых буферных растворов, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологический солевой раствор. Для трансмукозального введения в составы вводят вещества, обеспечивающие улучшенное проникновение, выбор которых определяется природой барьера, через который транспортируются составы. Такие вещества в целом известны в данной области техники. В случае парентеральных инъекций подходящие препараты могут включать водные или неводные растворы, предпочтительно содержащие физиологически совместимые буферы или наполнители. Такие наполнители в целом известны в данной области техники.
Инъекционные композиции для парентерального введения могут включать составы для болюсных инъекций или непрерывной инфузии. Композиции для инъекции могут быть представлены в дозированной форме, например в ампулах или в контейнерах, содержащих несколько доз, с добавлением консерванта. Фармацевтическая композиция, предложенная в настоящем изобретении, может находиться в форме, подходящей для парентеральной инъекции, и представлять собой стерильную суспензию, раствор или эмульсию в масляных или водных наполнителях, и может содержать агенты, используемые для получения составов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в виде соответствующих масляных суспензий, подходящих для инъецирования. Подходящие липофильные растворители или наполнители включают нелетучие масла, такие как сезамовое масло, или эфиры синтетических жирных кислот, такие как этилолеат, триглицериды или липосомы. Водные суспензии, подходящие для инъецирования, могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбитол или декстран. В ряде случаев суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, увеличивающие растворимость соединений, применение которых позволяет получать растворы с высокой концентрацией. Кроме того, активный компонент может находиться в форме порошка, подходящего для восстановления соответствующим наполнителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Другие композиции.
В некоторых воплощениях можно применять системы для доставки фармацевтических соединений, такие как, например, липосомы и эмульсии. В некоторых воплощениях композиции, предложенные в настоящем изобретении, могут также содержать мукоадгезивные полимеры, выбранные, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгинат натрия и декстрана.
В некоторых воплощениях соединения, предложенные в настоящем изобретении, можно вводить локально в составе композиций для локального введения, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, медицинские карандаши, бальзамы, крема или мази. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферы и консерванты.
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут также входить в состав композиций, предназначенных для ректального введения, таких как клизмы, ректальные гели, ректальные пенки, рек
- 38 020001 тальные аэрозоли, суппозитории, гелевые суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие стандартные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, ПЭГ и т.п. В композициях в виде суппозиториев в первую очередь происходит плавление легкоплавкого воска, такого как, без ограничения, смесь глицеридов жирных кислот, в ряде случаев в комбинации с маслом какао.
Примеры способов дозирования и режимов лечения.
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, можно применять для получения лекарственных средств для ингибирования В1к или ее гомолога или для лечения болезней или состояний, которые могут быть облегчены, по меньшей мере частично, с помощью ингибирования В!к или ее гомолога. Кроме того, способ лечения любого из заболеваний или состояний, указанных в настоящем описании, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение, отвечающее формуле (Ό) согласно настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого Ν-оксида, фармацевтически активного метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата указанного соединения.
Композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, можно применять с целью профилактики и/или в терапевтических целях. При терапевтическом применении композиции вводят пациенту, уже страдающему от болезни или состояния, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного замедления развития симптомов указанного заболевания или состояния. Эффективные количества для указанных применений зависят от степени тяжести и течения болезни или состояния, предшествующего терапии, состояния здоровья пациента, массы тела и ответа на лекарственные препараты, а также могут определяться лечащим врачом. Считается, что указанные терапевтически эффективные количества могут быть установлены специалистом в данной области техники с помощью рутинных экспериментов (включая без ограничения клиническое исследование с применением возрастающей дозы).
При профилактическом применении композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, вводят пациенту, имеющему предрасположенность или входящему в группу риска развития определенного заболевания, нарушения или состояния. Такое количество определяют как профилактически эффективное количество или дозу. При таком применении точное количество также зависит от состояния здоровья пациента, веса пациента и т.п. В данной области техники принято определять такие профилактически эффективные количества с помощью обычных экспериментов (например, клинического исследования с применением возрастающей дозы). Применительно к конкретному пациенту эффективное количество зависит от тяжести течения болезни, нарушения или состояния, предшествующего терапии, состояния здоровья пациента и ответа на лекарственные препараты, а также мнения лечащего врача.
В случае, если состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача, введение композиций можно продолжать хронически, т.е. в течение увеличенного промежутка времени, включая всю продолжительность жизни пациента, для облегчения, управления или ограничения симптомов болезни или состояния пациента.
В случае, если состояние пациента действительно улучшается, по усмотрению врача, введение композиций можно осуществлять непрерывно; с другой стороны, доза применяемого лекарственного средства может быть временно снижена или введение может быть временно приостановлено на определенный период времени (т.е. каникулы лекарственного средства). Продолжительность каникул лекарственного средства может варьировать от 2 дней до 1 года, включая, только в качестве примера 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28, 35, 50, 70, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 280, 300, 320, 350 или 365 дней. Снижение дозы в течение каникул лекарственного средства может быть от 10 до 100%, включая только в качестве примера 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100%.
При улучшении состояния пациента вводится поддерживающая доза, если это необходимо. Впоследствии дозировка или частота введения или то и другое могут быть уменьшены в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается облегченное состояние болезни, нарушения или состояния. Пациентам может, однако, потребоваться периодическое лечение в течение долгого времени при любом рецидиве симптомов.
Количество конкретного агента, которое будет соответствовать такому количеству, варьирует в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, болезнь или состояние и их тяжесть, индивидуальных качеств (например, вес) объекта или организма, нуждающегося в лечении, однако такое количество можно определить обычными способами, известными в данной области, и согласно конкретным сопутствующим обстоятельствам, включая, например, конкретный применяемый агент, путь введения, состояние, подвергаемое лечению, и объект или организм, подвергающийся лечению. Как правило, однако, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне 0,02-5000 мг/день или приблизительно 1-1500 мг/день. Необходимую дозу для удобства можно представить в виде однократной дозы или ее можно разделить на дозы, вводимые одновременно (или с коротким промежутком времени) или с подходящим интервалом времени, например две, три, четыре или более
- 39 020001 субдоз в день.
Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем изобретении, может быть в стандартной лекарственной форме, подходящей для единственного введения точной дозы. В стандартной лекарственной форме лекарственная форма разделена на однократные дозы, содержащие адекватные количества одного или более соединений. Однократная доза может быть в форме упаковки, содержащей дискретные количества композиции. Неограничивающие примеры представляют собой упакованные таблетки или капсулы и порошки в пробирках или ампулах. Композиции в форме водных суспензий могут быть упакованы в контейнеры, содержащие однократные дозы и неподдающиеся повторной герметизации. С другой стороны, можно применять содержащие многократные дозы и поддающиеся повторной герметизации контейнеры, в этом случае, как правило, композиция содержит консервант. Только в качестве примера композиции для парентеральной инъекции могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, которые включают, без ограничения, ампулы или контейнеры, содержащие многократные дозы, с добавлением консерванта.
Вышеизложенный спектр является только предположительным, поскольку количество переменных в отношении индивидуального режима лечения велико, и значительные отклонения от этих рекомендованных значений являются весьма обычными. Эти дозировки могут быть изменены в зависимости от множества переменных, не ограниченных активностью применяемого соединения, болезни или состояния, подвергаемого лечению, способа введения, потребности индивидуального субъекта, тяжести болезни или состояния, подвергаемого лечению, и мнения лечащего врача.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких режимов лечения можно определить в соответствии со стандартными фармацевтическими способами в клеточных культурах или на модельных животных, включая без ограничения, определением ЛД50 (доза, смертельная для 50% популяции) и ЭД50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Отношение между токсичными и терапевтическими эффектами дозы это терапевтический индекс, и он может быть выражен как отношение между ЛД50 и ЭД50. Соединения, демонстрирующие высокие терапевтические индексы, предпочтительны. Данные, полученные в результате анализа клеточной культуры и исследования экспериментальных животных, могут использоваться в определении диапазона дозировки для применения при лечении человека. Дозировка таких соединений предпочтительно находится в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ЭД50 с минимальной токсичностью. Дозировка может изменяться в пределах этого диапазона в зависимости от применяемой формы дозирования и применяемого пути введения.
Комбинированное лечение.
Соединения, представляющие собой необратимые ингибиторы В1к, описанные в настоящем изобретении, можно также применять в комбинации с другими известными терапевтическими реагентами, которые выбирают на основании их терапевтической пользы для состояния, подвергаемого лечению. Как правило, композиции, описанные в настоящем изобретении и, в воплощениях, в которых применяют комбинированную терапию, другие агенты не следует вводить в той же самой фармацевтической композиции, и возможно, по причине различных физических и химических особенностей, их следует вводить различными способами. Определение способа введения и целесообразности введения, где это только возможно, в том же самом фармацевтическом составе, находится в пределах компетенции квалифицированного клинического врача. Начальное введение может быть выполнено согласно установленным протоколам, известным в данной области, а затем, на основании наблюдаемых эффектов, дозировка, способы введения и время введения могут быть изменены квалифицированным клиническим врачом.
В определенном случае может потребоваться введение по меньшей мере одного описанного в данном документе соединения, представляющего собой необратимый ингибитор В1к, в комбинации с другим терапевтическим агентом. Только в качестве примера если один из побочных эффектов, который испытывает пациент, после получения одного из соединений, представляющих собой необратимый ингибитор В1к, описанный в настоящем документе, представляет собой тошноту, то может быть целесообразно применить агент против тошноты в комбинации с исходным терапевтическим агентом. Или, только в качестве примера терапевтическая эффективность одного из описанных соединений может быть увеличена введением вспомогательного фактора (т.е. в отдельности вспомогательный фактор может иметь минимальную терапевтическую пользу, но в комбинации с другим терапевтическим агентом общая терапевтическая польза для пациента увеличивается). Или только в качестве примера польза, получаемая пациентом, может быть увеличена введением одного из соединений с другим терапевтическим агентом (который также включает терапевтический режим), также имеющим терапевтическую пользу. В любом случае независимо от болезни, нарушения или состояния, подвергаемого лечению, совокупная выгода, полученная пациентом, может быть просто суммой таковых из двух терапевтических агентов, или пациент может получить синергичную выгоду.
Конкретный выбор применяемых соединений зависит от диагноза лечащих врачей и их суждения о состоянии пациента и подходящего протокола лечения. Соединения можно вводить одновременно (например, одновременно, по существу одновременно или в пределах того же самого протокола лечения) или последовательно, в зависимости от характера болезни, нарушения или состояния, состояния пациента и фактического выбора используемых соединений. Определить порядок введения и количество повто
- 40 020001 рений введения каждого терапевтического агента в течение протокола лечения сможет квалифицированный врач после оценки болезни, подвергаемой лечению, и состояния пациента.
Специалистам в данной области известно, что терапевтически эффективные дозировки могут меняться при применении препаратов в комбинированном лечении. Способы для экспериментального определения терапевтически эффективных дозировок препаратов и других агентов для применения в режимах комбинированного лечения описаны в литературе. Например, применение равномерного дозирования, т.е. введение более частых и меньших доз для минимизации токсичных побочных эффектов, описано в литературе. Комбинированное лечение, кроме того, включает периодическое лечение, которое начинается и останавливается в различное время в соответствии с планом лечения пациента.
В комбинированной терапии, описанной в настоящем изобретении, дозировки совместно вводимых соединений, несомненно, меняются в зависимости от типа применяемого вспомогательного лекарственного средства, специфики применяемого лекарственного средства, болезни или состояния, подвергаемого лечению, и т.д. Кроме того, при введении соединения, предусмотренного настоящим изобретением, совместно с одним или более биологически активным агентом можно осуществлять его введение либо одновременно с биологически активным агентом (агентами), либо последовательно. При последовательном введении лечащий врач выбирает адекватную последовательность введения белка в комбинации с биологически активным агентом (агентами).
В любом случае различные терапевтические агенты (один из которых представляет собой соединение формулы (Ό)), описанные в настоящем изобретении, можно вводить в любом порядке или даже одновременно. При одновременном введении терапевтические средства могут быть представлены в однократной стандартной форме или в многократных формах (только в качестве примера либо в виде одной таблетки, либо в виде двух отдельных таблеток). Одно из терапевтических средств можно вводить в виде многократных доз или оба можно вводить в виде многократных доз. Если введение не одновременное, выбор промежутка времени между введениями многократных доз может изменяться от более нуля недель до менее четырех недель. Кроме того, способы комбинирования, композиции и лекарственные формы не ограничены применением только двух средств; также предполагается применение многих терапевтических комбинаций.
Предполагается, что режим дозирования для лечения, предотвращения или облегчения состояния (состояний), подлежащего лечению, может изменяться в зависимости от различных факторов. Эти факторы включают нарушение, которым страдает объект, а также возраст, вес, пол, диету и клиническое состояние объекта. Таким образом, фактически применяемый режим дозирования может сильно меняться и поэтому может отклоняться от режимов дозирования, сформулированных в описании.
Фармацевтические агенты, составляющие комбинированную терапию, описанную в настоящем изобретении, могут находиться в комбинированной лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах, предназначенных, по существу, для одновременного введения. Фармацевтические агенты, составляющие комбинированную терапию, можно также вводить последовательно с любым терапевтическим соединением, вводимым согласно режиму, предусматривающему двухступенчатое введение. Двухступенчатый режим введения может требовать последовательного введения активных агентов или раздельного обособленного введения отдельных активных агентов. Период времени между различными стадиями введения может составлять от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого фармацевтического агента, таких как сила, растворимость, биодоступность, плазменный период полураспада и кинетический профиль фармацевтического агента. Суточное изменение концентрации целевой молекулы может также определить оптимальный интервал доз.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, также можно применять в комбинации с процедурами, которые могут обеспечить аддитивную или синергичную пользу для пациента. Только в качестве примера ожидается, что пациенты получат терапевтическую и/или профилактическую пользу в способах, при которых фармацевтическая композиция соединения и/или комбинации с другими способами терапии объединяют с генетическим исследованием для определения того, является ли объект носителем мутантного гена, для которого известно, что он коррелирует с определенными болезнями или состояниями.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, и способы комбинированной терапии можно применять перед, в течение или после возникновения болезни или состояния, и расписание применения композиции, содержащей соединение, может варьировать. Таким образом, например, соединения можно применять как профилактическое средство и можно вводить непрерывно объектам со склонностью к развитию состояния или болезни для предотвращения возникновения заболевания или состояния. Композиции и соединения можно вводить объекту в течение или сразу же после проявления симптомов. Введение соединений может быть начато в течение первых 48 ч после проявления симптомов, в течение первых 6 ч после проявления симптомов или в течение 3 ч после проявления симптомов. Начальное введение можно осуществлять посредством любого удобного пути, такого как, например, внутривенная инъекция, болюсное вливание, вливание от более чем 5 мин до приблизительно 5 ч, введение с помощью таблетки, капсулы, трансдермального пластыря, буккальное введение и т.п. или комбинации этих способов. Соединение следует вводить по возможности сразу же после того, как возникновение болезни или
- 41 020001 состояния обнаружено или заподозрено и в течение периода времени, необходимого для лечения болезни, такого как, например, приблизительно от 1 до приблизительно 3 месяцев. Продолжительность лечения может меняться для каждого объекта, и продолжительность можно определить с использованием известных критериев. Например, соединение или лекарственную форму, содержащую соединение, можно вводить в течение по меньшей мере 2 недель, от приблизительно 1 месяца до приблизительно 5 лет, от приблизительно 1 месяца до приблизительно до 3 лет.
Если объект страдает от аутоиммунного заболевания, воспалительной болезни или аллергической болезни или существует риск развития подобных болезней, соединение-необратимый ингибитором В1к, можно применять в любой комбинации с одним или более из следующих терапевтических агентов: иммуносупрессоры (например, такролимус, циклоспорин, рапамицин, метотрексат, циклофосфамид, имуран, меркаптопурин, микофенолат или ΕΤΥ720), глюкокортикоиды (например, преднизон, ацетат кортизона, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, флудрокортизон ацетат, дезоксикортикостерон ацетат, альдостерон), нестероидные противовоспалительные препараты (например, салицилаты, арилалканойная кислота, 2-арилпропионовая кислота, Ν-арилантраниловая кислота, оксикамы, коксибы или сульфоанилиды), Сох-2-специфические ингибиторы (например, валдекоксиб, целекоксиб или рофекоксиб), лефлуномид, ауротиоглюкоза, тиомалат золота, аурофин, сульфасалазин, гидроксихлорохинин, миноциклин, ФНО-α связывающие белки (например, инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), абатацепт, анакинра, интерферон-Р, интерферон-γ, интерлейкин-2, антиаллергические вакцины, антигистамины, антилейкотриены, бета-агонисты, теофиллин, или антихолинергические средства.
Если объект страдает от В-лимфоцитарного пролиферативного нарушения (например, плазмоклеточная миелома) или если существует риск развития такого нарушения, пациента можно лечить соединением, являющимся необратимым ингибитором В1к в любой комбинации с одним или более другими противораковыми агентами. В некоторых воплощениях один или более противораковых агентов - это проапоптотические агенты. Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: госсифол, генасенс, полифенол Е, хлорофузин, полностью трансретиноевая кислота (АТКА), бриостатин, подобный фактору некроза опухоли апоптоз индуцирующий лиганд (ТКА1Ь), 5-аза-2'-дезоксицитидин, полностью трансретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Гливек®), гелданамицин, 17-№аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-АА6), флавопиридол, ΤΥ294002, бортезомиб, герцептин, ΒАΥ 11-7082, РКС412, или ΡΌ184352, Таксол™, также назваемый паклитаксел, который является известным лекарственным противораковым агентом, который действует, усиливая и стабилизируя формирование микротрубочек, и аналоги Таксола™, такие как Таксотер™. Соединения, которые содержат основной скелет таксана в качестве общей особенности структуры, также оказались способны к аресту клеток в фазе С2-М вследствие стабилизации микротрубочек и могут быть полезными для лечения рака в комбинации с соединениями, описанными в настоящем изобретении.
Дополнительные примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединениемнеобратимым ингибитором В1к, включают ингибиторы сигналинга митоген-активируемой протеинкиназы, например, И0126, ΡΌ98059, ΡΌ184352, ΡΌ0325901, АКОТ-142886, 8В239063, 8Р600125,
ВАΥ 43-9006, вортманин или ΤΥ294002; ингибиторы 8ук; ингибиторы тТОК и антитела (например, ритуксан).
Другие противораковые агенты, которые можно применять в комбинации с соединениемнеобратимым ингибитором В1к, включают адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодозол гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтреамин; амбомицин; аметантрон ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; ацетеп; азотомицин; батимастат, бензодепа; бикалутамид; бисантрен гидрохлорид; биснафид димезилат; бизелезин; блеомицин сульфат; брехинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицин гидрохлорид; карзелезин; кеденефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; декарбазин; даунорубицин гидрохлорид; декитабин; дексормаплатин; дезагуанин мезилат; диазихинон; доксорубицин; доксорубицин гидрохлорид; дролоксифен; цитрат дролоксифен; пропионат дромостанолон; дуазомицин; едатрексат; гидрохлорид эфторнитин; элсамитрузин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; гидрохлорид эпирубицин; эрбулозол; эсорубицин гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина натрий фосфат; этанидазол; этопозид; этопозид фосфат; этоприн фадрозола; гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; фосфат флударабин; фтороурацил; флуроситабин; фосхидон; натрий фостриецин; гемситабин; гемситабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофосин; интерлейкин (включая рекомбинантный интерлейкин, или г1Ь2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2Ь; интерферон альфа-п1; интерферон альфа-п3; интерферон бета-1а; интерферон гамма-1Ь; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; леупролид ацетат; лиарозола гидрохлорид; натрий лометрексол; ломустин; лосоксантрона гидрохлорид; макопрозол; маитанзин; мехлоретамин гидрохлорид; ацетат мегестрол; меленгестрол ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин;
- 42 020001 метотрексат; натрий метотрексат; метоприн; метуредепа; митиндомид; митосарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловая кислота; носодазой; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргаз; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосулфан; пироксантрона гидрохлорид; плисамицин; пломестан; натрий порфимер; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; гидрохлорид пуромицин; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; натрий спарфосат; спарсомисин; спирогерманиума гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрия; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестоластон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урацил иприт; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндесин; виндесина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейрозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид.
Другие противораковые агенты, которые можно применять в комбинации с соединениемнеобратимым ингибитором В1к, включают 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин Ό3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацифлювен; адеципенол; адозелезин; алдеслейкин; АЬЬ-ТК антагонисты; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист Ό; антагонист О; антареликс; антидорзализирующий морфогенетический белок 1; антиандроген карциномы предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисенс олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ага-СИР-ОЬ-РТВА; аргинин деаминаза; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина; баланол; батимастат; антагонисты ВСВ/АВЬ; бензохлорины; бензоилстауроспорин; бета-производные лактама; бета-алетин; бетасламицин В; бетулиновая кислота; ингибитор ЬВСВ; бисалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сулфоксимин; салсипотриол; салфостин С; производные камптотецина; канарипокс ИЛ-2; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; СаВекк М3; САВN 700; полученный из хряща ингибитор; карзелезин; ингибиторы казеин киназы (1СОЗ); кастаноспермин; кекропин В; цетрореликс; хлорины; сульфонамид хлорохиноксалин; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги сломифена; клотримазоле; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемисин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деклорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазихинон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенил спиромустин; докосанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуосармицин ЗА; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастероне; флударабин; флюородауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиний тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемситабин; ингибиторы глутатиона; гепсулфам; герегулин; гексаметилен бисацетамид; гиперицин; ибандроновая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантоне; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имихимод; пептиды иммуностимуляторы; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иододоксорубицин; 4-ипомеанол; иропласт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогалисондрин В; итасетрон; ясплакинолид; кахалалид Е; ламелларин-Ν триацетат; ланреотид; леинамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; лейкоз ингибирующий фактор; лейкоцитарный интерферон альфа; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный пептид с дисахаридом; липофильные соединения платины; ликсослинамид 7; лобаплатин; ломбрисин; лометрексол; лонидамин; лосоксантроне; ловастатин; локсорибин; луртотесан; лутериум тексафирин; лисофиллин; литические пептиды; маитанзин; манностатин А; маримастат; масопросол; маслин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы металлопротеиназ матрикса; меногарил; мербарон; метерелин; метионинасе; метослопрамид; ингибитор МИФ; мифепристон; милтефозин; миримостим; двуцепочечная РНК с основаниями, спаренными вопреки принципу комплементарности; митогуазоне; митоластол; аналоги митомицина; митонафид; фактор-сапорин роста фибробласта митотоксин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональные антитела к хориальному гонадотропину человека; монофосфорил липид А+миобактериальный ск клеточной стенки; мопидамол; ингибитор генов множественной устойчивости к лекарственным средствам; супрессор множества опухолей на основе терапии 1; противораковый агент иприт; микапероксид В; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; Ν-ацетилдиналин; Ν-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нейтральная эндопептидаза;
- 43 020001 нилутамид; никамицин; модуляторы оксида азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; О6-40 бензилгуанин; остреотид; окисенон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орасин; оральный индуктор цитокина; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; палинитоилфизоксин; памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабастин; пазеллиптин; пегаспаргас; пелдезин; натрий полисульфат пентосан; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллил алкоголь; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; писибанил; гидрохлорид пилокарпина; пирарубицин; пиритрексим; плакетин А; плакетин Б; ингибитор активатора плазмогена; комплекс платины; соединения платины; платиновый-триамин комплекс; натрий порфимер; порфиксомицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин 12; ингибиторы протеасомы; белковые А-основанные иммунные модуляторы; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С микроводорослей; ингибиторы белка тирозин фосфатазы; ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеозидов; пурпурины; пиразолоакридин; пиридоксилированный гемоглобин полиоксиетилерие конъюгат; гаГ антагонисты; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы белка гак фарнезил трансферазы; ингибиторы гак; ингибитор Кар-САР; ретеллиптин деметилатед; рения Ке 186 этидронат; физоксин; рибозимы; ΚΙΙ ретинамид; роглетимид; рохитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигиноне В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; 8агС'Хи; саркофитол А; сарграмостим; δάί 1 миметики; семустин; полученный из стареющих тканей ингибитор 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы трансдукции сигнала; модуляторы трансдукции сигнала; одноцепочечные связывающие антиген белки; сизофиран; собузоксан; боросаптата натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин связывающий белок; сонермин; спарфосивая кислота; спикамицин Ό; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сулфинозин; антагонист суперактивного вазоактивного кишечного пептида; сурадиста; сурамин; сваинсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифен метиодид; тауромустин; тазаротен; натрий текогалан; тегафур; теллурапирилиум; ингибиторы теломераз; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлородекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоиетин; миметики тромбопоиетина; тималфазин; агонист рецептора тимопоиетина; тимотринан; гормоны, стимулирующие щитовидную железу; оловянный этил этиопурпурин; тирапазамин; титаносена бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентности стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы иВС; убенимекс; полученный из мочеполового синуса подавляющий рост фактор; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; система векторов генной терапии эритроцитов; веларесол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер.
Кроме того, другие противораковые агенты, которые можно применять в комбинации с соединением-необратимым ингибитором В1к, включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные продукты или гормоны (например, азотистый иприт, мехлороэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилированные сульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, без ограничения, аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры природных продуктов, применимых в комбинации с соединением-необратимым ингибитором В1к, включают, без ограничения, алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, Ь-аспарагиназа) или модификаторы биологического ответа (например, альфа интерферон).
Примеры алкилирующих агентов, применимых в комбинации с соединением-необратимым ингибитором В1к, включают, без ограничения, азотистый иприт (например, мехлороэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, меифалан и т.д.), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилимеламине, тиотеп), алкилированные сульфонаты (например, бусулфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломуситин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, без ограничения, аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, фтороурацил, флоксоуридин, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры гормонов и антагонистов, применимых в комбинации с соединением-необратимым ингибитором В1к, включают, без ограничения, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтлистильбестрол, этинил эстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, пропионат тестостерона, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), аналог гонадотропин-рилизинг гормона (например, лейпролид). Другие агенты, которые можно применять в способах и композициях для лечения или профилактики рака, включают координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоблатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевина), производные метилгидразина (например, прокарбазин), адренокортикальный супрессант (например, митотан, аминоглютетимид).
- 44 020001
Примеры противораковых агентов, осуществляющих арест клеток в фазе С2-М вследствие стабилизации микротрубочек, и которые можно применять в комбинации с соединением-ингибитором В1к, включают без ограничений, следующие из коммерчески доступных препаратов и разрабатывающихся препаратов: эрбулозол (также известный как Р-55104), доиастатин (также известный как ΌΕ8-10 и N80376128), мивобулин изетионат (также известный как С1-980), винкристин, Ν8ί.'-639829, дискодермолиде (также известный как КУР-ХХ-А-296), АВТ-751 (Абботт, также известный как Е-7010), алтофиртины (такие как алтофиртин А и алтофиртин С), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотина гидрохлорид (также известный как ЬИ-103793 и Ν8ί'-Ο-669356), продукты известны специалистам в данной области. См., патент США № 5323907, 5052558 и 5033252. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, без ограничения, прозрачные упаковки, бутылки, тюбики, ингаляторы, насосы, сумки, пробирки, контейнеры, шприцы, пузырьки и любой упаковочный материал, подходящий для выбранной лекарственной формы и предполагаемого пути введения и лечения. Предусмотрен широкий спектр лекарственных форм соединений и композиций согласно настоящему изобретению, как и разнообразные способы лечения любой болезни, нарушения или состояния, при котором ингибирование В1к оказывает благоприятный терапевтический эффект или при котором В1к является медиатором или обусловливает симптом или причину заболевания.
Например, контейнер (контейнеры) может содержать одно или более соединений возможно в композиции или в комбинации с другим агентом, как описано в настоящем изобретении. Контейнеры могут иметь отверстие для стерильного доступа (например, контейнер может представлять собой сумку с раствором для внутривенного вливания или пробирку, имеющую пробку, в которую можно ввести иглу для подкожной инъекции). Такие наборы могут включать соединение с идентифицирующим описанием, или этикеткой, или инструкциями, касающимися его применения в описанных способах.
Набор обычно включает один или более дополнительных контейнеров, каждый из которых содержит одно или более различных веществ (таких как реактивы, возможно в концентрированной форме, и/или устройства), желательных с коммерческой точки зрения или точки зрения потребителя, для применения описанного соединения. Неограничивающие примеры таких материалов включают, без ограничения, буферы, растворители, фильтры, иглы, шприцы; носитель, упаковку, контейнер, пробирку и/или ярлыки, тюбики, перечень компонентов и/или инструкции по применению и вкладыш с инструкциями по применению. Часто в состав набора входит комплект инструкций.
Этикетка может находиться на контейнере или может быть приложена к контейнеру. Этикетка может находиться на контейнере, если буквы, цифры или другие характеристики, формирующие этикетку, присоединены, отпечатаны или выгравированы непосредственно на контейнере; этикетка может быть приложена к контейнеру, если она находится внутри емкости или приспособления для переноски, который также содержит контейнер, например, в виде вкладыша. Этикетка может указывать на то, что содержимое следует применять для конкретных терапевтических целей. Этикетка может также содержать указания по применению содержимого в способах, описанных в настоящем патенте.
В некоторых воплощениях фармацевтические композиции могут быть представлены в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более стандартных единиц дозирования, содержащих соединение согласно настоящему изобретению. Упаковка может, например, содержать металлическую или пластиковую пленку, такую как блистерная упаковка. К упаковке или дозирующему устройству может быть приложена инструкциями по введению. Упаковка или дозатор могут также сопровождаться надписями, связанными с контейнером, в форме, предписанной правительственным органом, регулирующим изготовление, использование и продажу фармацевтических препаратов, такая надпись является отражением одобрения данным органом формы лекарственного средства для введения человеку или для применения в ветеринарии. Такое уведомление, например, может представлять собой маркировку, одобренную Управлением по контролю продуктов питания и лекарственных средств США (ЕЭА) для лекарств, отпускаемых по рецепту, или вкладке с описанием продукта в утвержденной форме. Также могут быть получены композиции, содержащие соединение, предусмотренное настоящим изобретением, в составе препарата с совместимым фармацевтическим носителем, помещенные в подходящий контейнер, снабженные информацией о заболеваниях, для лечения которых они показаны.
Примеры
Приведенные ниже частные неограничивающие примеры следует рассматривать только как иллюстрацию, они никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. Без более детального пояснения, предполагается, что специалист в данной области может осуществить его в полном объеме, основываясь на настоящем описании. Во всех цитируемых публикациях описываются эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С (также известный как дезоксиэпотилон А или бЕроА), эпотилон Ό (также называемый КО8-862, бЕроВ и дезоксиэпотилон В), эпотилон Е, эпотилон Е, Ν-оксид эпотилона В, Ν-оксид эпотилона А, 16-азаэпотилон В, 21-аминоэпотилон В (также известный как ВМ8-310705), 21-гидроксиэпотилон Ό (также известный как дезоксиэпотилон Е и бЕроЕ), 26-флуороэпотилон), ауристатин РЕ (также известный как Ν8ί'-654663), соблидотин (также известный как ΤΖΤ-1027), Ь8-4559-Р (Фармациа, также известный как Ь8-4577), Ь8-4578 (Фармациа, также известный как Ь8-477-Р), Ь8-4477
- 45 020001 (Фармациа), Б8-4559 (Фармациа), ЯРЯ-112378 (Авентис), Винкристина сульфат, ΌΖ-3358 (Даиичи), ЕЯ-182877 (Фудзисава, также известный как ^8-9885В), 08-164 (Такеда), 08-198 (Такеда), КАК-2 (Академия Наук Венгерии), В8Е-223651 (ВА8Е, также известный как 1ЬХ-651 и ЬИ-223651), 8АН-49960 (Лилли/Новартис), 8ΌΖ-268970 (Лилли/Новартис), АМ-97 (Армад/Куова Хакко), АМ-132 (Армад), АМ-138 (Армад/Куова Хакко), ΙΌΝ-5005 (Индена), Криптофицин 52 (также известный как ΕΥ-355703), АС-7739 (Ажиномото, также известный как АУЕ-8063А и С8-39.НС1), АС-7700 (Ажиномото, также известный как АУЕ-8062, АУЕ-8062А, С8-39-Ь-8ег.НС1 и ЯРЯ-258062А), витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин (также известный как Ν8Α106969), Т-138067 (Туларик, Т-67, ТЬ-138067 и Т1-138067), СОВЯА-1 (Институт Паркера Хьюджеса, также известный как ΌΌΒ-261 и νΗΙ-261), Н10 (Канзасский Государственный Университет), Н16 (Канзасский Государственный Университет), Онкоцидин А1 (также известный как ВТО-956 и П1МЕ), ООЕ-313 (Институт Паркера Хьюджеса), фиджианолид В, лаулималид, 8РА-2 (Институт Паркер Хьюджеса), 8РА-1 (Институт Паркера Хьюджеса, также известный как 8Р1КЕТ-Р), 3-1ААВИ (Цитоскелет/Мт. Синайская Школа Медицины, также известный как МЕ-569), наркозин (также известный как Ν8Α5366), наскапин, Ό-24851 (Аста Медика), А-105972 (Абботт), немиастерлин, 3-ВААВи (Цитоскелет/Мт. Синайская Школа Медицины, также известный как М-191), ТМΡN (Аризонский Государственный Университет), ванадоцена ацетилацетонат, Т-138026 (Туларик), монсатрол, гианоцин (также известный как Ν8Α698666), 3-1ААВЕ (Цитоскелет/Мт. Синайская Школа Медицины), А-204197 (Абботт), Т-607 (Туларик, также известный как Т-900607), ЯРЯ-115781 (Авентис), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, дезаэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Ζ-элеутеробин), карибаеозид, карибаеолин, халихондрин В, Ό-64131 (Аста Медика), Ό-68144 (Аста Медика), диазонамид А, А-293620 (Абботт), №1-2350 (Нереус), таксалонолид А, ТИВ-245 (Авентис), А-259754 (Абботт), диозостатин, (-)-фенилагистин (также известный как №СЬ-96Е037), Ό-68838 (Аста Медика), Ό-68836 (Аста Медика), миосеверин В, Ό-43411 (Центарис, также известный как Ό-81862), А-289099 (Абботт), А-318315 (Абботт), НТ1-286 (также известный как 8РА-110, трифлюороацетат) (Виет), Ό-82317 (Центарис), Ό-82318 (Центариэ), 8С-12983 (ΝΟ), ресверастатина натрий фосфат, ВΡЯ-ОΥ007 (Национальный Научно-исследовательский Институт Здоровья) и 88Р-250411 (Санофи).
Если объект страдает от тромбоэмболического нарушения (например, удар) или существует риск развития такого нарушения, объект можно лечить с помощью соединения-необратимого ингибитора В!к в любой комбинации с одним или более других антитромбоэмболических агентов. Примеры антитромбоэмболических агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: тромболитические агенты (например, алтеплаза анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа или активатор тканевого плазминогена), гепарин, тинзапарин, варфарин, дабигатран (например, дабигатран этексилат), фактор ингибитор фактора Ха (например, фондапаринукс, драпаринукс, ривароксабан, ИХ-9065а, отамиксабан, ΕΥ517717 или УМЕ®)), тиклопидин, клопидогрел, С8-747 (прасугрел, ΕΥ640315), ксимелагатран или В1ВЯ 1048.
Наборы/изделия.
Также предусмотрены наборы и изделия для применения в описанных в настоящем изобретении терапевтических целях. Такие наборы могут включать носитель, упаковку или контейнер, разделенный на один или более контейнер, такие как ампула, пробирка, и т.п., каждый из контейнеров включает один из отдельных элементов, используемых в способе согласно настоящему изобретению. Подходящие контейнеры включают, например, пузырьки, ампулы, шприцы и пробирки. Контейнеры могут быть выполнены из разнообразных материалов, таких как стекло или пластмасса.
Изделия согласно настоящему изобретению содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для применения в упаковке фармацевтических продуктов включены в полном объеме посредством ссылки. Если ссылка указывает на ЦЯЕ или другой подобный идентификатор или адрес, подразумевается, что такие идентификаторы могут изменяться и конкретная информация в сети Интернет может появляться и исчезать, но при этом равноценная информация может быть найдена путем поиска в Интернете. Ссылка на данную информацию свидетельствует о том, что она доступна и ее можно распространять.
Пример 1. Синтез соединений.
Получение 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (промежуточное соединение 2).
4-Амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (промежуточный продукт 2) синтезируют, как описано в международной патентной публикации \УО 01/019829. Кратко, 4-феноксибензойную кислоту (48 г) добавляют к тионилхлориду (100 мл) и нагревают в условиях мягкого рефлюкса в течение 1 ч. Тионилхлорид удаляют путем дистилляции, оставшееся масло растворяют в толуоле и летучие вещества удаляют при 80°С/20мбар. Полученный хлорангидрид растворяют в толуоле (200 мл) и тетрагидрофуране (35 мл). Малононитрил (14,8 г) добавляют, растворяют и перемешивают при -10°С с добавлением диизопропилэтилэтиламина (57,9 г) в толуоле (150 мл), поддерживая температуру ниже 0°С. После 1 ч при 0°С смесь перемешивают при 20°С в течение ночи. Амина гидрохлорид удаляют путем фильтрации и фильтрат высушивают ш уасщэ. Остаток собирают в этилацетат и отмывают 1,25 М серной кислотой, затем рассолом и высушивают над сульфатом натрия. Испарение растворителей дает полутвердый остаток, который обрабатывают небольшим количеством этилацетата, что дает 4,1 г 1,1-дициано-2-гидрокси-
2-(4-феноксифенил)этена в виде белого твердого порошка (т.пл. 160-162°С). Фильтрат при выпаривании
- 46 020001 дает 56,58 (96%) 1,1-дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде серо-коричневого твердого вещества, которое является достаточно чистым для дальнейшего применения.
1.1- Дициано-2-гидрокси-2-(4-феноксифенил)этен (56,5 г) в ацетонитриле (780 мл) и метаноле (85 мл) перемешивают под азотом при 0°С с добавлением диизопропилэтиламина (52,5 мл), а затем 2 М триметилсилилдиазометаном (150 мл) в тетрагидрофуране (ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при 20°С и затем добавляют 2 г диоксида кремния (для хроматографии). Коричневокрасный раствор выпаривают ш νасиο, остаток растворяют в этилацетате и хорошо промывают водой, а затем солевым раствором, высушивают и выпаривают. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (3x250 мл) и путем декантирования отделяют от нерастворимого масла. Выпаривание эфирных экстрактов дает 22,5 г 1,1-дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этена в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Нерастворимое масло очищают путем флэш-хроматографии, что дает 15,0 г красно-оранжевого масла.
1.1- Дициано-2-метокси-2-(4-феноксифенил)этен (22,5 г) и 1,1-дициано-2-метокси-2-(4феноксифенил)этеновое масло (15 г) обрабатывают раствором гидрата гидразина (18 мл) в этаноле (25 мл) и греют на паровой бане в течение 1 ч. Добавляют этанол (15 мл), а затем воду (10 мл), выпавшее в осадок твердое вещество собирают и промывают смесью этанол:вода (4:1) и затем высушивают на воздухе, что дает 3-амино-4-циано-5-(4-феноксифенил)пиразол в виде бледно-оранжевого твердого вещест ва.
3-Амино-4-циано-5-(4-феноксифенил)пиразол (29,5 г) суспендируют в формамиде (300 мл) и нагревают под азотом при 180°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 30°С и добавляют воду (300 мл).
Твердое вещество собирают, хорошо промывают водой, затем метанолом и высушивают на воздухе, что дает 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин.
Пример 1а. Синтез 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он (соединение сравнения 4)
Схема 2
Синтез соединения 4:
a) трифенилфосфин, связанный с полимером (ТРР), диизопропилдиазодикарбоксилат (О1А0),тетрагидрофуран (ТГФ);
b) НС1/диоксан; затем акрилоилхлорид, триэтиламин (ТЕА).
Соединения, описанные в настоящем изобретении, синтезировали в соответствии со стадиями, показанными на схеме 2. Детальный иллюстративный пример условий реакций, показанных на схеме 2, приведен для синтеза 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пиперидин1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение сравнения 4).
101 мг 4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин и 330 мг полимерсвязанного трифенилфосфина (ТРР) (полимерлаб) смешивали с 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ). К смеси добавляли трет-бутил-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (200 мг; 2,0 экв.) с последующим добавлением диизопропила диазодикарбоксилата (0,099 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали для удаления смолы и реакционную смесь концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии (пентанацетат/этил = 1/1), что дает промежуточный продукт 3 (55 мг).
Промежуточный продукт 3 (48,3 мг) обрабатывали 1 мл 4н. НС1 в диоксане в течение 1 ч и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и триэтиламине (0,042 мл) и смешивали с акрилхлоридом (0,010 мл). Реакция была остановлена после 2 ч. Реакционную смесь промывали 5% (по массе) водной лимонной кислотой, а затем солевым раствором. Органическую фазу сушили на Мд8О4 и концентрировали. Флэш-хроматография (с СН2С12/МеОН = 25/1) давала 22 мг соединения 4 в виде бело го твердого вещества.
М8 (М+1): 441,2;
!Н-ЯМР (400 МГц): 8,26 (к, 1Н); 7,65 (т, 2Н); 7,42 (т, 2Н); 7,1-7,2 (т, 5Н); 6,7-6,9 (т, 1Н); 6,1 (т, 1Н); 5,5-5,7 (т, 1Н); 4,7 (т, 1Н); 4,54 (т, 0,5Н); 4,2 (т, 1Н); 4,1 (т, 0,5Н); 3,7 (т, 0,5Н); 3,2 (т, 1Н); 3,0 (т, 0,5Н); 2,3 (т, 1Н); 2,1 (т, 1Н); 1,9 (т, 1Н); 1,6 (т, 1Н).
- 47 020001
Пример 1Ь. Синтез 1-((К)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение сравнения 13)
Синтез соединения 13 осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а.
ЕМ (рассчит.): 440,2; М8 (Ε8Ι (ионизация электрораспылением)) т/е (М+1Н)+: 441,1, (М-1Н): 439,2.
Пример 1с. Синтез 1-((8)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение сравнения 14)
Синтез соединения 14 осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а.
ЕМ (рассчит.): 440,2; М8 (Ε8Ι) т/е (М+1Н)+: 441,5, (М-1Н)-: 439,2.
Пример 16. Синтез 1-((8)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение сравнения 12)
Синтез данного соединения осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а. ЕМ (рассчит.): 426,18; М8 (Ε8Ι) т/е (М+1Н)+: 427,2, (М-1Н)-: 425,2.
Пример 1е. Синтез 1-((К)-3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она (соединение сравнения 11)
Синтез данного соединения осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а. ЕМ (рассчит.): 426,18; М8 (Ε8Ι) т/е (М+1Н)+: 427,2.
Пример 1£. Синтез №((1к,4к)-4-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-1ил)циклогексил)акриламида (соединение сравнения 10)
- 48 020001
Синтез данного соединения осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а. ЕМ (рассчит.): 454,21; М8 (Ε8Ι) т/е (М+1Н)+: 455,1, (М-1Н)-: 453,1.
Пример 1д Синтез 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)сульфонилэтена (соединение сравнения 6)
Синтез соединения 6 осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а.
ЕМ (рассчит.): 476,16; М8 (Ε8Ι) т/е (М+1Н)+: 478,0, (М-1Н)-: 475,3.
Пример 1й Синтез 1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)проп-2-ин-1-она (соединение сравнения 8)
Синтез соединения 8 осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а.
ЕМ (рассчит.): 438,18; М8 (Ε8Ι) т/е (М+1Н)+: 439,2, (М-1Н)-: 437,2.
Пример 11. Синтез (Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пиперидин-1-ил)-4-диметиламино)бут-2-ен-1-она (соединение сравнения 15)
о
Синтез соединения 15 осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 1а.
ЕМ (рассчит.): 497,25; М8 (Ε8Ι) т/е (М+1Н)+: 498,4, (М-1Н)-: 496.
Пример 2. Ингибирующая активность в отношении В1к ίη νίίΓο.
Значения В1к 1С50 соединений определяли как с помощью анализа киназной активности в бесклеточной системе, так и с помощью функционального клеточного анализа ВСК-индуцированного потока кальция, как описано ниже.
Киназную активность В1к определяли с помощью метода резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (ТК-ЕКЕТ). Измерения проводили реакционном объеме 50 мкл с использованием 96-луночного аналитического планшета. Фермент киназу, ингибитор, АТФ (для КМ киназы) и 1 мкМ пептидного субстрата (ВюНп-АУкЕ8ЕЕЕкУ88АВО-НН2) инкубировали в реакционном буфере, включающем 20 мМ Трис, 50 мМ №101. МдС12 (5-25 мМ в зависимости от киназы), МпС12 (0-10 мМ), 1 мМ ОТТ, 0,1 мМ ЭДТА, 0,01% бычьего сывороточного альбумина, 0,005% Т\уееп-20 и 10% ДМСО при рН 7,4 в течение 1 ч. Реакцию подавляли добавлением 1,2 экв. ЭДТА (относительно двухвалентного катиона) в 25 мкл 1х буфера Ланса (Регкш-Е1тег). Добавляли стрептавидин-АРС (Регкш-Е1тег) и меченное европием антитело р-Туг100 (Регкш-Е1тег) в 1х буфере Ланса в объеме 25 мкл, что дало конечные концентрации 100 и 2,5 нМ соответственно, и смесь оставили для инкубации в течение 1 ч. Сигнал ТК-ЕКЕТ измеряли на многорежимном спектрофотометре для считывания планшетов с длиной волны возбуждения (ХЕх) 330 нм и длиной волны детектирования (ХЕт) 615 и 665 нм. Активность определяли как отношение флюоресценции при 665 нм к флюоресценции при 615 нм. Для каждого соединения измеряли ферментативную активность при различных концентрациях соединения. Реакции отрицательного контроля проводили в отсутствие ингибитора шесть раз, также проводили две контрольные реакции без фермента для определения исходных уровней флюоресценции. Константы ингибирования КДарр) определяли с использованием программы Ва1с11К) (Кихтю е1 а1. (2000), Апа1. Вюсйет. 286:45-50), значения 1С50 получали согласно уравнению
1С50 = {Кг(арр)/(1+[АТФ]/К„АТФ)} + [Е]^;
для всех киназ [АТФ] — км , [В1к]Общ = 0,5 нМ и [1-Ск] общ = 6 нМ
- 49 020001
Исследование потока кальция, основанное на флюоресценции, проводили с помощью ΡΠχ8ΐ;·ιΙίοη ΙΙ384 флюорометрическим пишущем планшетном спектрофотометре (ΜοΚ^Η!· бехкек) согласно инструкциям изготовителя. Коротко, активно растущие клетки Рамоса (АТСС) на среде КРМ1 с добавлением 10% РВ8 (Iην^ΐ^οдеη) промывали и повторно высевали на питательную среду с низким содержанием сыворотки в количестве приблизительно в 5х105 клеток на 100 мкл в 96-луночных планшетах. Исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли средой с низким содержанием сыворотки до конечной концентрации 0-10 мкМ (при коэффициенте разбавления 0,3). Разбавленные соединения затем добавляли в каждую лунку (конечная концентрация диметилсульфоксида составляла 0,01%) и инкубировали при 37°С в инкубаторе с атмосферой с 5% СО2 в течение 1 ч. Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл чувствительного к кальцию красителя (из набора реактивов Са1сшт 3, Μο^π1ηγ Эе^/сек) и инкубировали в течение еще 1 ч.
Обработанные соединением клетки стимулировали козьим антителом к 1дМ человека (80 мкг/мл; .^^οη IттииοКеκеа^сН) и считывали сигнал на Ρ4χ8ΐ3ΐίοη ΙΙ384 с использованием λΕχ=485 нм и λΕιη=538 нм в течение 200 с. Регистрировали относительные единицы флюоресценции (КРи) и 1С50 и анализировали их с использованием встроенной программы 8οйΜаχ (Μο1еси1а^ бе\зсек).
Таблица 2
Анализ данных для примеров соединений р-О
ΝΗ2 \==/ к
Соединение N Й В(к 1С50 (нМ) Кято$ СеП Сй Них 1Ся(пМ)
4 5 О 0.72 10
5 о 20 «9
б 0.52 92
7 Л о 0.58 9
8 о о 0.72 9
9 δ А З.б 48
10 δ О 0.58 3
11 δ 1.6 24
12 ά 1.9 90
13 О <0.5 10
14 О 1.4 7
15 о 1 2.5 36
- 50 020001
На необратимое ингибирование В1к этими соединениями указывают две группы свидетельств. Вопервых, после предварительной обработки рекомбинантной В1к соединением ее активность не восстанавливалась после повторной отмывки средой без ингибитора (см., например, 1.В. 8таШ, е1 а1., 1. Мей. СЬет. 1999, 42, 1803). Во-вторых, наблюдаемый основной пик масс-спектра соответствует молекулярной массе ковалентного комплекса между соединением 4 и В1к в соотношении 1:1 (соединение 4: 440 Да, киназный домен рекомбинантной В1к: 33,487 Да; комплекс: ожидаемый 33,927 Да, наблюдаемый 33,927 Да).
Данные соединения являются очень эффективными ингибиторами активности киназы В1к с 1С50 в диапазоне от субнаномолярного до одного разряда в наномолярном диапазоне для ίη νίίτο активности киназы. Значения 1С50 для них, определенные при анализе (клетки Рамоса) потока Са2+, находятся в диапазоне от 3 до 92 нМ.
Примечательно, что авторы изобретения обнаружили, что три типа акцепторов Михаэля: акриламид, винилсульфонамид и пропаргиламид, демонстрируют сильные взаимодействия с В1к. Присоединение трансориентированной метильной группы к винильной группе уменьшило силу, как показано, с использованием соединения сравнения 5, которое было в 28 раз менее эффективным, чем соединение 4. Это, по-видимому, связано со сниженной электрофильностью более замещенного олефина. Соединение сравнения 15 с третичной аминогруппой восстанавливало часть эффективности по сравнению с соединением 5, даже при том, что его эффективность ниже, чем у соединения сравнения 13. Соединение сравнения 10 было приблизительно в 6 раз более эффективным, чем соединение 9, по-видимому, вследствие различия в ориентации электрофилов. Наконец, в экспериментах с двумя наборами энантиомеров (11 против 12 и 13 против 14) было установлено, что К-конфигурация является несколько предпочтительной абсолютной стереохимической конфигурацией.
Пример 3. Ингибирование В1к.
Кроме того, авторы изобретения исследовали свойства соединений согласно изобретению путем анализа множества клеточных биохимических и функциональных фекторов. В частности, авторы стремились оценить селективность ингибирования этими соединениями В1к в сравнении с близкородственными протеинкиназами Ьск, Ьуп и 8ук. В клетках Рамоса (линия В-лимфоцитов человека), стимулированных анти-1дМ, атестировали В1к-зависимое фосфорилирование ГЬС, Ьуп и 8ук-зависимое фосфорилирование тирозина 551 на В1к и ВСК-зависимое выделение кальция. Также измерили действие соединения сравнения 4 на клетки Джерката, линию Т-лимфоцитов человека, в которой для зависимого от рецептора Т-лимфоцита потока Са2+ необходимы Ьск и Ьк, но не В1к. Как видно из табл. 3, соединение сравнения 4 показало значительную селективность в отношении В1к в клеточном анализе. В анти-1дМстимулированных клетках Рамоса соединение сравнения 4 ингибирует фосфорилирование ГЬС-у1 с 1С50=0,014 мкМ, тогда как Ьуп и 8ук-зависимое фосфорилирование тирозина 551 на В1к ингибирует слабее (1С50>7,5 мкМ). Таким образом, соединение сравнения 4 демонстрирует >500-кратную селективность между В1к и Ьуп или 8ук в клетках. Кроме того, соединение сравнения 4 в 11 раз менее активно в ингибировании потока Са2+, чем в клетках Рамоса, и сохраняет ожидаемую селективность в отношении Влимфоцитов по сравнению с Т-лимфоцитами.
Таблица 3
Данные тестирования в клеточной системе для соединения сравнения 4
Соед. В1ка 1_ска Ьуп0 В1кр551” рРЮ-уГ Са поток (Рамоса)0 Са поток (Юркат)0
(нм) (НМ) (нМ) (мкМ) (мкМ) (мкМ) (мкМ)
4 0,72° 97 14 >7.5 0,014 0,0405 0,466
Пример 4. Применение соединения сравнения 4 для лечения ревматоидного артрита.
Эффективность соединения сравнения 4 ίη νίνο оценивали на модели ревматоидного артрита у мыши. Артрит индуцировали у мышей Ва1Ь/с путем введения антител к коллагену и липополисахариду (ЛПС). См. Хапйакшпаг е1 а1. (2003), Α^ 1. ГаШо1. 163:1827-1837.
Самкам мышей Ва1Ь/с вводили 100 мг/кг коктейля СЬетюоп тΑЬ к коллагену типа II внутривенно в день 0 и 1,25 мг/кг ЬГ8 интраперитонеально в день 1. Соединение 4 вводилли перорально в форме водной суспензии на основе метилцеллюлозы в дозе 1, 3, 10 и 30 мг/кг один раз в день ежедневно начиная с дня 2 до дня 12. Пробы крови брали после 0,5 и 2 ч после введения соединения 4 в день 12 (см. табл. 4). Концентрации соединения 4 в сыворотке измеряли путем жидкостной хроматографии/массспектрометрии/масс-спектроскопии (ЬС/М8/М8). Через 24 ч после введения дозы уровень содержания соединения 4 был ниже уровня количественной оценки.
- 51 020001
Таблица 4
Зависимость концентрации соединения сравнения 4 в плазме от дозы и времени
Доза (мг/кг/день) Время взятия пробы (ч) Концентрация (мкМ)
средняя 8Г>
1 0.5 0.0657 0.0153
2 0.0485 0.0200
3 0.5 0.250 0.019
2 0.135 0.059
10 0.5 0.635 0.053
2 0.670 0.190
30 0.5 1.72 0.15
2 1.10 0.19
Подавление артрита соединением сравнения 4 зависело от дозы с максимальным эффектом (>95%ное ингибирование) при дозировке 10 и 30 мг/кг. Концентрации соединения 4 в плазме, которые вызвали указанный максимальный эффект, составляли 0,6-1,7 мкМ при Тмакс (2 ч) и не нуждались в поддержании на высоких уровнях в течение 24 ч, чтобы достигнуть эффективности, которая обычна для необратимо действующего ингибитора. На основании данных по секвенированию и молекулярному моделированию предполагается, что необратимо действующие ингибиторы, описанные в настоящем изобретении, могут образовывать ковалентную связь с Сук 481 В1к (например, часть описанного соединения, являющаяся акцептором реакции Михаэля, реагирует с остатком Сук 481 молекулы В1к). На основании анализа гомологии последовательностей (фиг. 1) также можно ожидать, что представленные соединения будут действовать как необратимые ингибиторы киназ, содержащих Сук 481 или гомологичный остаток цистеина, но будут связываться обратимо с киназами, содержащими другую аминокислоту в положении 481 в пределах последовательности каталитического домена, который во всем остальном гомологичен киназному домену В1к. См., например, последовательности, показанные на фиг. 1. См. также выравнивания последовательностей тирозинкиназ (ТК), опубликованные в Интернете на странице к1паке.сот/Ьигпап/ктоте/рЬу1одепу.Шп1.
Пример 5. Ингибирование дегрануляции тучных клеток.
Клетки человека СИ34+ дифференцировали в тучные клетки в течение 9 недель в культуре в присутствии 1 нг/мл 1Ь-3, 15 нг/мл 1Ь-6, 100 на 50 нг/мл 8СР (фактор стволовых клеток). Клетки культивировали с 1дЕ + 1Ь-4 в течение 4 дней и затем вызывали дегрануляцию путем перекрестной сшивки с анти-1дЕ. Дегрануляцию измеряли с использованием гексозаминидазного метода анализа. Соединение не ингибировало дегрануляцию, вызванную Са++ ионофором иономицином, и не нарушало жизнеспособность клетки, определяемую с помощью анализа А1атаг В1ие. Соединение сравнения 4 имеет 1С50 менее 100 нм в тесте на дегрануляцию тучных клеток. Соответственно, соединения, описанные в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных болезней, таких как астма.
Пример 6. Фармацевтические композиции.
В композиции, описанные ниже для иллюстрации, включено соединение формулы (Ό).
Пример 6а. Композиция для парентерального введения.
Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения путем инъекции, 100 мг водорастворимой соли соединения формулы (Ό) растворяют в диметилсульфоксиде и затем смешивают с 10 мл 0,9%-ного стерильного физиологического раствора. Смесь помещают в единицу дозирования, подходящую для введения путем инъекции.
Пример 6Ь. Композиция для перорального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для перорального введения 100 мг соединения формулы (Ό) смешивают с 750 мг крахмала. Смесь помещают в единицу дозировки для перорального введения, такую как твердая желатиновая капсула, подходящую для перорального приема.
Пример 6с. Сублингвальная композиция (твердая таблетка).
Для приготовления фармацевтической композиции для буккального введения, например твердой таблетки, 100 мг соединения формулы (Ό) с 420 мг измельченного в порошок сахара смешивают с 1,6 мл легкого кукурузного сиропа, 2,4 мл дистиллированной воды и 0,42 мл экстракта мяты. Смесь осторожно перемешивают и заливают в форму для формирования таблетки, подходящей для буккального введения.
Пример 6й. Композиция для ингаляции.
Для приготовления фармацевтической композиции для введения путем ингаляции 20 мг соединения формулы (Ό) смешивают с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия. Смесь помещают в устройство для введения путем ингаляции, такое как небулайзер, подходящий для введения путем ингаляции.
Пример 6е. Композиция ректального геля.
Для приготовления фармацевтической композиции для ректального введения 100 мг соединения формулы (Ό) смешивают с 2,5 г метилцеллюлозы (1500 мПа), 100 мг метилпарабена, 5 г глицерина и
- 52 020001
100 мл очищенной воды. Конечную смесь геля затем помещают в единицы для ректального введения, например спринцовки, подходящие для ректального введения.
Пример 6£. Композиция в виде геля для местного применения.
Для приготовления фармацевтической композиции геля для местного применения 100 мг соединения формулы (Ό) смешивают с 1,75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропила миристата и 100 мл очищенного спирта (согласно фармакопеи США). Конечную смесь геля затем помещают в контейнеры, например тюбики, подходящие для местного введения.
Пример 6д. Композиция в виде раствора для глазного введения.
Для приготовления фармацевтической композиции в виде раствора для глазного введения 100 мг соединения формулы (Ό) смешивают с 0,9 г №1С1 в 100 мл очищенной воды и фильтруют с использованием фильтров с диаметром отверстий 0,2 мкм. Образующийся изотонический раствор затем вводят в устройства для глазного введения, например контейнеры для глазных капель, подходящие для введения в глаза.
Подразумевается, что примеры и варианты реализации описаны в настоящем патенте только для иллюстративных целей и различные модификации или изменения, которые могут быть предложены специалистами в данной области, находятся в рамках сущности и объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в описании, полностью включены в него посредством ссылки для любых целей.

Claims (7)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (Ό), имеющее структуру где Ьа представляет собой О;
Аг представляет собой фенил;
Υ представляет собой незамещенный пиперидинил;
Ζ представляет собой С(=О);
К7 и К8 независимо выбраны из Н и незамещенного С1 -С4-алкила;
К6 представляет собой Н;
К7 и К8 одновременно не представляют собой Н, или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение, имеющее структуру (Е)-1-(3-(4-амино-3-(4-феноксифенил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)бут-2-ен- 1-она.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1, 2, представляющего собой ингибитор тирозинкиназы Брутона, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
4. Композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1, 2, образующего ковалентную связь с цистеиновой боковой цепью тирозинкиназы Брутона, для использования в лечении аутоиммунного заболевания, выбранного из ревматоидного артрита, воспалительной болезни кишечника, псориаза и рассеянного склероза.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что соединение имеет следующую структуру:
- 53 020001
Формула ϋ, где Ьа представляет собой О;
Аг представляет собой фенил;
Υ представляет собой незамещенный пиперидинил;
Ζ представляет собой С(=О);
К7 и К8 независимо выбраны из Н и незамещенного С1 -С4-алкила;
Е6 представляет собой Н;
К7 и К8 одновременно не представляют собой Н, или его фармацевтически приемлемые соли.
6. Ингибированная тирозинкиназа, включающая тирозинкиназу Брутона, связанную с ингибитором, имеющим структуру где Ьа представляет собой О;
Аг представляет собой фенил;
Υ представляет собой незамещенный пиперидинил;
Ζ представляет собой С(=О);
К7 и К8 независимо выбраны из Н и незамещенного С1 -С4-алкила;
Е6 представляет собой Н;
К7 и К8 одновременно не представляют собой Н;
χνυν указывает точку соединения между ингибитором и тирозинкиназой.
7. Ингибированная тирозинкиназа по п.6, отличающаяся тем, что ингибитор ковалентно связан с цистеиновым остатком на тирозинкиназе.
ί? 473 474 475 4/6 4/7 478 479 480 481 -482 -83 ΒΊΚ [ Т Е Υ М Л N С С Е 1. НИХ V Г Е Υ М Л К С С Ь Г.. ГЕС V I Е Е М Е К С с (. Г. тхк V т Е Е М Е N Ст с I. I, ГТК V г Е (· М Е 1Г С с 1. ЕСЕК I т О Е м Р Е о с 1. Е. V Т С Ь м Р У Гт с I. Е ГаЬГП V т С 1.. Р и с с ί. Ь .ΪΛΚ3 V -Ч Е Υ ί. Р 8 с с ь К ВЕК V г Е ¥ I, Р Б с с Б Е НК [ г Е ¥ м Е N с 8 Е V ΕΥΝ I т Е Υ м Л К с Й Е Е ЗУК V м Е И Л Е ь (5 Р Е N
EA201000599A 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона EA020001B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82672006P 2006-09-22 2006-09-22
US82859006P 2006-10-06 2006-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000599A1 EA201000599A1 (ru) 2011-02-28
EA020001B1 true EA020001B1 (ru) 2014-07-30

Family

ID=39225888

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900351A EA018573B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EA201300246A EA024255B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона
EA201000599A EA020001B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900351A EA018573B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EA201300246A EA024255B1 (ru) 2006-09-22 2006-12-28 Синтез ингибиторов тирозинкиназы брутона

Country Status (28)

Country Link
US (48) US7514444B2 (ru)
EP (11) EP2526933B1 (ru)
JP (4) JP4934197B2 (ru)
KR (4) KR101315610B1 (ru)
CN (4) CN101805341B (ru)
AT (1) ATE531263T1 (ru)
AU (2) AU2006348662B8 (ru)
BR (2) BRPI0622054B8 (ru)
CA (3) CA2663116C (ru)
CY (11) CY1112513T1 (ru)
DK (7) DK2526934T3 (ru)
EA (3) EA018573B1 (ru)
ES (8) ES2564647T3 (ru)
FR (1) FR15C0029I2 (ru)
HK (3) HK1140107A1 (ru)
HU (10) HUE031334T2 (ru)
IL (1) IL197550A0 (ru)
LT (7) LT2529621T (ru)
LU (3) LU92692I2 (ru)
MX (3) MX2009003122A (ru)
NL (1) NL300728I1 (ru)
NZ (3) NZ595230A (ru)
PL (8) PL2530083T3 (ru)
PT (7) PT2526933E (ru)
SG (2) SG166093A1 (ru)
SI (8) SI2530083T1 (ru)
WO (1) WO2008039218A2 (ru)
ZA (4) ZA200901784B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2655388C2 (ru) * 2012-01-31 2018-05-28 Фармасайкликс Элэлси Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ
RU2712440C2 (ru) * 2015-02-12 2020-01-29 Шанхай Дьюд Медикал Сайенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд Способ получения ибрутиниба
RU2719477C2 (ru) * 2015-06-22 2020-04-17 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее brk
RU2754856C2 (ru) * 2016-06-20 2021-09-08 Новартис Аг Кристаллические формы соединения триазолопиримидина

Families Citing this family (508)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005230818B2 (en) 2004-04-02 2010-11-25 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
EP1906950A4 (en) * 2005-06-21 2008-09-24 Infinity Discovery Inc ANSAMYCIN FORMULATIONS AND METHODS OF USE
EP2027087A2 (en) * 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
BRPI0714963A2 (pt) * 2006-08-16 2013-07-30 Novartis Ag processo de fabricaÇço de dispersÕes sàlidas de compostos terapÊuticos altamente cristalinos
SI2530083T1 (sl) 2006-09-22 2016-09-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
ES2403546T3 (es) * 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
US8809273B2 (en) * 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
ES2562215T3 (es) 2007-03-28 2016-03-03 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
US20080255080A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-16 Wright James L Hydroquinone Ansamycin Formulations
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI552752B (zh) * 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US20110046144A1 (en) * 2008-01-18 2011-02-24 Mulvihill Mark J Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
WO2009143051A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazopyr-and imidazotri-azines
US20090301928A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 United Comb & Novelty Corporation Packaging For Lipped Containers
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
ES2552681T3 (es) * 2008-07-15 2015-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas
AU2009270856B2 (en) * 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
AU2013245503B2 (en) * 2008-07-16 2015-09-24 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
CN102405284B (zh) * 2008-09-05 2016-01-20 新基阿维罗米克斯研究公司 设计不可逆抑制剂的算法
JP5583680B2 (ja) * 2008-10-15 2014-09-03 インフィニティー ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド アンサマイシンヒドロキノン組成物
WO2010043633A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Palau Pharma, S. A. 2h-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-amine derivatives as h4 histamine receptor antagonists for the treatment of allergic, immunological and inflammatory diseases
US9095592B2 (en) * 2008-11-07 2015-08-04 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
US8426428B2 (en) * 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
WO2010126960A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
US9908884B2 (en) 2009-05-05 2018-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. EGFR inhibitors and methods of treating disorders
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
JP5699149B2 (ja) * 2009-09-04 2015-04-08 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬
AU2010292116A1 (en) * 2009-09-11 2012-05-03 Cylene Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutically useful heterocycle-substituted lactams
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
US7965498B2 (en) 2009-09-30 2011-06-21 Apple Inc. Cover glass to housing interface system
US7741330B1 (en) * 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
AU2010339456A1 (en) 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
WO2011110478A1 (en) * 2010-03-08 2011-09-15 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
US9371567B2 (en) * 2010-04-19 2016-06-21 The Translational Genomics Research Institute Methods and kits to predict therapeutic outcome of BTK inhibitors
NZ603643A (en) * 2010-05-31 2014-07-25 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
EP2575818A4 (en) * 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
US20120053189A1 (en) * 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
CA2804648C (en) 2010-07-09 2019-01-22 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
EP2603081B1 (en) 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
CA2808543C (en) * 2010-08-20 2016-01-26 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
RU2644151C2 (ru) 2010-11-01 2018-02-08 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Гетероциклические соединения и их применение
EP2637502B1 (en) 2010-11-10 2018-01-10 Celgene CAR LLC Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
AU2012221828C1 (en) 2011-02-23 2015-10-01 Pfizer Inc. Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazines for treatment of neurological disorders
EP2710005B1 (en) 2011-05-17 2016-10-05 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20140107151A1 (en) * 2011-05-17 2014-04-17 Principia Biophama Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ES2770550T3 (es) * 2011-05-17 2020-07-02 Univ California Inhibidores de quinasa
WO2013003629A2 (en) * 2011-06-28 2013-01-03 Pharmacyclics, Inc. Methods and compositions for inhibition of bone resorption
CA2840687C (en) 2011-07-01 2020-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Discovery of a somatic mutation in myd88 gene in lymphoplasmacytic lymphoma
CA2841111A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
KR20140048968A (ko) * 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
EP2548877A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
DK3689878T3 (da) * 2011-07-19 2021-11-08 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamider og 4-imidazotriazin-1-yl-benzamider som btk-inhibitorer
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
EP2771010A4 (en) * 2011-10-19 2015-04-01 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
WO2013063401A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
GB2496135B (en) 2011-11-01 2015-03-18 Valirx Plc Inhibitors of the interaction between a Src family kinase and an androgen receptor or estradiol receptor for treatment of endometriosis
UA111756C2 (uk) * 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
WO2013067260A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Genentech, Inc. Bicyclic piperazine compounds
US9212381B2 (en) * 2011-11-10 2015-12-15 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for labeling polypeptides
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
RU2750538C2 (ru) 2011-11-29 2021-06-29 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
ES2672367T3 (es) 2012-01-09 2018-06-14 X-Chem, Inc. Derivados de triptolina que tienen actividad inhibidora de quinasas y sus usos
US9458162B2 (en) * 2012-01-31 2016-10-04 Nanjing Allgen Pharma Co. Ltd. Cyclic molecules as bruton's tyrosine kinase inhibitors
TW201336847A (zh) * 2012-02-07 2013-09-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 喹啉基吡咯并嘧啶化合物或其鹽
CA2861980C (en) * 2012-02-23 2016-11-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolylpyrrolopyrimidyl fused-ring compound or salt thereof
CN103312670A (zh) 2012-03-12 2013-09-18 西安西电捷通无线网络通信股份有限公司 一种认证方法及***
ES2698298T3 (es) 2012-03-15 2019-02-04 Celgene Car Llc Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
CN104302178B (zh) 2012-03-15 2018-07-13 西建卡尔有限责任公司 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
WO2013148603A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives as as btk inhibitors
US9353062B2 (en) 2012-04-04 2016-05-31 Hangzhouderenyucheng Biotechnology Ltd Substituted quinolines as bruton's tyrosine kinases inhibitors
EP2836214B1 (en) 2012-04-11 2018-06-27 Acerta Pharma B.V. Bruton's tyrosine kinase inhibitors for hematopoietic mobilization
WO2013154778A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
CN103374001B (zh) * 2012-04-19 2015-10-28 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并三嗪类mTOR抑制剂
BR112014029718A2 (pt) * 2012-05-31 2017-06-27 Pharmascience Inc inibidores da proteína quinase
KR20220093389A (ko) * 2012-06-04 2022-07-05 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
EP2861599B1 (en) * 2012-06-18 2019-12-18 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment of cancer and autoimmune diseases
US20150140085A1 (en) 2012-06-29 2015-05-21 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
ES2682043T3 (es) * 2012-07-30 2018-09-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Ibrutinib deuterado
WO2014022569A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
MX2015001802A (es) 2012-08-10 2015-05-07 Boehringer Ingelheim Int Compuestos heteroaromaticos como inhibidores de btk.
CN103121999A (zh) * 2012-08-29 2013-05-29 苏州迪飞医药科技有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂pci-32765的合成方法
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
ME03455B (me) * 2012-09-10 2020-01-20 Principia Biopharma Inc Jedinjenja pirazolopirimidina kao inhibitori kinaze
CH706997A1 (en) 2012-09-20 2014-03-31 Ferag Ag Access control on operating modules of a control unit.
WO2014063068A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
GEP201606597B (en) 2012-11-02 2017-01-10 Pfizer Bruton's tyrosine kinase inhibitors
MX2015005633A (es) * 2012-11-02 2016-02-03 Pharmacyclics Inc Terapia adyuvante con inhibidores de quinasa de la familia tec.
PE20151495A1 (es) * 2012-11-15 2015-10-23 Pharmacyclics Inc Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de quinasas
CN104918935B (zh) 2012-11-16 2017-07-28 百时美施贵宝公司 二氢吡唑gpr40调节剂
CN103848810A (zh) * 2012-11-30 2014-06-11 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN104869983A (zh) * 2012-12-21 2015-08-26 泰华制药工业有限公司 醋酸格拉替雷的透粘膜给药
WO2014113942A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014113932A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014114185A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
KR20150119012A (ko) 2013-02-08 2015-10-23 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 Erk 억제제 및 이의 용도
US20140357636A1 (en) * 2013-02-21 2014-12-04 Wayne Rothbaum Treatment of Skeletal-Related Disorders
EP2960241A4 (en) 2013-02-22 2016-07-13 Taiho Pharmaceutical Co Ltd PROCESS FOR PREPARING TRICYCLIC COMPOUNDS AND TRICYCLIC COMPOUNDS MADE ACCORDING TO THE SAID MANUFACTURING METHOD
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
WO2014165253A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Nbip, Llc Compositions and methods for preventing infection of a wound and for advancing the healing process
CN103142601A (zh) * 2013-03-13 2013-06-12 杭州雷索药业有限公司 Pci-32765在制备抗血管生成类药物中的应用
KR20160006668A (ko) * 2013-03-14 2016-01-19 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제 억제제와 cyp3a4 억제제의 배합물
WO2014151620A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-thiazolecarboxamide dervatives and their use as btk inhibitors
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
WO2014152114A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds as btk inhibitors
HUE058914T2 (hu) * 2013-03-15 2022-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Gyógyszer elõállítására szolgáló eljárások és köztitermékek
US9156847B2 (en) * 2013-03-15 2015-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a medicament
US10138256B2 (en) 2013-03-15 2018-11-27 Celgene Car Llc MK2 inhibitors and uses thereof
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
MX369503B (es) * 2013-04-08 2019-11-11 Pharmacyclics Llc Combinaciones que comprenden ibrutinib y abt-199 para tratar trastornos proliferativos de células b y métodos de uso de las mismas.
WO2014168986A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
KR101793807B1 (ko) 2013-04-25 2017-11-03 베이진 엘티디 단백질 키나제 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
GB2513615A (en) 2013-05-01 2014-11-05 Cancer Rec Tech Ltd Medical use
GB201309085D0 (en) 2013-05-20 2013-07-03 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2014187319A1 (en) 2013-05-21 2014-11-27 Jiangsu Medolution Ltd Substituted pyrazolopyrimidines as kinases inhibitors
US9637487B2 (en) 2013-07-02 2017-05-02 Pharmacyclics Llc Purinone compounds as kinase inhibitors
BR112015029972A2 (pt) 2013-07-03 2017-07-25 Hoffmann La Roche composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, método para o tratamento de uma doença, conjunto e utilização de um composto
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
EP2832358A1 (en) 2013-08-02 2015-02-04 Bionsil S.r.l. Pharmaceutical kit for use in the treatment of colon and colorectal cancer
WO2015023703A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of her2 amplified cancer
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
EP4130044A1 (en) 2013-09-13 2023-02-08 BeiGene Switzerland GmbH Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
AU2014324595B2 (en) 2013-09-30 2018-12-20 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd Substituted nicotinimide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease
BR112016006978A2 (pt) * 2013-09-30 2017-08-01 Pharmacyclics Llc inibidores de tirosina quinase de bruton
WO2015054197A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma
WO2015057992A1 (en) 2013-10-16 2015-04-23 Izumi Raquel Btk inhibitors for hematopoietic mobilization
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
AU2014337044A1 (en) 2013-10-18 2016-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US20160272645A1 (en) * 2013-10-18 2016-09-22 Medivation Technologies, Inc. Heterocyclic Compounds and Methods of Use
US20210317140A1 (en) 2013-10-18 2021-10-14 Medivation Technologies, Inc. Heterocyclic Compounds and Methods of Use
EP3060218A4 (en) * 2013-10-25 2017-07-19 Pharmacyclics LLC Methods of treating and preventing graft versus host disease
TWI617309B (zh) * 2013-10-25 2018-03-11 製藥公司 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法
US9636340B2 (en) 2013-11-12 2017-05-02 Ayyappan K. Rajasekaran Kinase inhibitors
WO2015071432A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions of ibrutinib
US20150141438A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Pharmacyclics, Inc. Methods for delaying or preventing the onset of type 1 diabetes
CN103626774B (zh) * 2013-11-20 2015-11-04 苏州明锐医药科技有限公司 伊鲁替尼的制备方法
CA2833867A1 (en) 2013-11-21 2015-05-21 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
CN103694241A (zh) * 2013-11-27 2014-04-02 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的新晶型a及其制备方法
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
WO2015084857A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-11 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating and preventing alloantibody driven chronic graft versus host disease
SI3077395T1 (en) 2013-12-05 2018-03-30 Pfizer Inc. Pyrrolo (2,3-d) pyrimidinyl, pyrrolo (2,3-b) pyrazinyl and pyrrolo (2,3-d) pyridinyl acrylamides
WO2015083008A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
WO2015082583A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds with electrophilic functionality
JP6878004B2 (ja) * 2013-12-13 2021-05-26 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド リンパ形質細胞性リンパ腫を処置する方法
CA2932351A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
US9834554B2 (en) 2013-12-20 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. BTK inhibitors
EP3082809B1 (en) * 2013-12-20 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
CN106008515A (zh) * 2014-01-29 2016-10-12 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法
JP6486954B2 (ja) 2014-01-29 2019-03-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのピラゾール化合物
JP6162904B2 (ja) * 2014-02-03 2017-07-12 カディラ ヘルスケア リミティド 新規複素環式化合物
ES2841248T3 (es) 2014-02-21 2021-07-07 Principia Biopharma Inc Sales y forma sólida de un inhibidor de BTK
JP6526065B2 (ja) 2014-02-28 2019-06-05 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
GB201404987D0 (en) * 2014-03-20 2014-05-07 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2015146159A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large b-cell lymphoma
WO2015151006A1 (en) * 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Substituted purine compounds as btk inhibitors
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN105017256A (zh) 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105085474B (zh) 2014-05-07 2018-05-18 北京赛林泰医药技术有限公司 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105085529A (zh) * 2014-05-15 2015-11-25 广东东阳光药业有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
GB201410430D0 (en) * 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
TW201613644A (en) 2014-06-17 2016-04-16 Acerta Pharma Bv Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, and/or a JAK-2 inhibitor
CN104945404B (zh) * 2014-06-25 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种n-丙烯羰基哌啶衍生物的制备方法
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN105294571B (zh) * 2014-07-03 2019-04-23 浙江九洲药业股份有限公司 一种依鲁替尼中间体及其制备方法和用途
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
BR112017000470B1 (pt) * 2014-07-07 2022-11-29 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd Compostos, composição farmacêutica e uso do composto ou da composição
WO2016008411A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Beigene, Ltd. 5-amino-4-carbamoyl-pyrazole compounds as selective and irreversible t790m over wt-egfr kinase inhibitors and use thereof
WO2016019237A2 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2015296215A1 (en) * 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2016020901A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Acerta Pharma B.V. Methods of treating cancers, immune and autoimmune diseases, and inflammatory diseases based on btk occupancy and btk resynthesis rate
KR20170033358A (ko) 2014-08-07 2017-03-24 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나아제 저해제의 신규한 제제
CN105461720B (zh) * 2014-08-08 2019-08-06 南京圣和药业股份有限公司 吗啉类酪氨酸激酶抑制剂
CN106714909A (zh) 2014-08-08 2017-05-24 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合及其用途
US20170231995A1 (en) 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
DK3179992T3 (da) 2014-08-11 2022-07-11 Acerta Pharma Bv Terapeutisk kombination af en btk-inhibitor, en pd-1-inhibitor og/eller en pd-l1-inhibitor
TW201618773A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
AU2015303835B2 (en) 2014-08-12 2020-04-09 Monash University Lymph directing prodrugs
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
WO2016025720A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
CN106922146B (zh) 2014-10-02 2020-05-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物
EP3715346B1 (en) 2014-10-22 2024-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thiazolyl-containing compounds for treating proliferative diseases
ME03807B (me) 2014-10-24 2021-04-20 Bristol Myers Squibb Co Jedinjenja indol karboksamida korisna kao inhibitori kinaze
EP3212645B1 (en) 2014-10-27 2018-11-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Process for making tricyclic lactam compounds
US20170327504A1 (en) * 2014-10-30 2017-11-16 Sandoz Ag Synthesis of Substituted 1H-Pyrazolo[3,4-D]Pyrimidines
WO2016079693A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of ibrutinib
WO2016079216A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Sandoz Ag Physical forms of ibrutinib, a bruton's kinase inhibitor
CN104447761A (zh) * 2014-11-27 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 一种吡唑衍生物的制备方法
AR102871A1 (es) * 2014-12-03 2017-03-29 Pharmacyclics Llc Métodos de tratamiento de fibrosis
WO2016088074A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous ibrutinib
CN104478884A (zh) * 2014-12-05 2015-04-01 广东东阳光药业有限公司 一种中间体的制备方法
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
BR112017013022A2 (pt) 2014-12-18 2018-02-27 Principia Biopharma Inc métodos para tratar uma doença inflamatória e/ou autoimune aguda num mamífero que a necessite onde a terapia de corticosteróides é utilizada como terapia de primeira ou segunda linha e/ou para tratar uma doença inflamatória e/ou autoimune num mamífero que a necessite, onde a terapia de corticosteróides é utilizada como terapia de manutenção de primeira ou segunda linha e/ou para eliminar ou reduzir dose terapêutica de corticosteróides utilizado no tratamento de uma doença inflamatória e/ou autoimune num mamífero que a necessite, onde a terapia de corticosteróides é utilizada como terapia de manutenção crônica de primeira ou segunda linha e/ou de tratamento de uma doença autoimune e/ou inflamatória num mamífero que a necessite
KR102559719B1 (ko) 2014-12-18 2023-07-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌 에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도
WO2016105528A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016106628A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106652A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Biarylether imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106629A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
CN105820168B (zh) * 2015-01-09 2018-12-04 上海医药工业研究院 一种依鲁替尼中间体的制备方法
MA41350A (fr) * 2015-01-14 2017-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Synthèse d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
WO2016115869A1 (zh) 2015-01-21 2016-07-28 中国科学院合肥物质科学研究院 Flt3激酶的新型抑制剂及其用途
WO2016123504A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Pharmacyclics Llc Btk inhibitor combinations and multidrug-resistance
CZ201584A3 (cs) 2015-02-09 2016-08-17 Zentiva, K.S. Sůl Ibrutinib sulfátu
WO2016132383A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of ibrutinib
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
DK3265084T3 (da) 2015-03-03 2024-02-12 Pharmacyclics Llc Farmaceutiske formuleringer af Bruton's tyrosinkinase-hæmmer
US10045990B2 (en) 2015-03-04 2018-08-14 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University ERBB4 inhibitors and methods of use thereof
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
MA41828A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
MA41827A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
ES2733460T3 (es) * 2015-04-02 2019-11-29 Ratiopharm Gmbh Co-cristales de Ibrutinib
WO2016161248A1 (en) * 2015-04-02 2016-10-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Targeting pim kinases in combination with btk inhibition
CN106146511A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 安润医药科技（苏州）有限公司 吡唑并嘧啶衍生物、制备方法、药物组合物及用途
UA125681C2 (uk) 2015-04-06 2022-05-18 Янссен Фармацевтика Нв Композиції, які містять ібрутиніб
CN105906621A (zh) * 2015-04-06 2016-08-31 四川百利药业有限责任公司 用作fgfr抑制剂的乙醇类化合物
US10253086B2 (en) 2015-04-08 2019-04-09 Novartis Ag CD20 therapies, CD22 therapies, and combination therapies with a CD19 chimeric antigen receptor (CAR)-expressing cell
CN106146512B (zh) * 2015-04-09 2018-07-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 依鲁替尼的制备方法
ES2955554T3 (es) 2015-04-09 2023-12-04 Ono Pharmaceutical Co Proceso para producir un derivado de purinona
KR20170134462A (ko) * 2015-04-13 2017-12-06 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 Mdm2 저해제와 btk 저해제의 병용 치료법
CN106146482B (zh) * 2015-04-14 2020-06-23 宁波文达医药科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2016170545A1 (en) * 2015-04-22 2016-10-27 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenvl)-1h- pvrazolo[3,4-d]pyriniidin-1-y1]-1-piperidinvl]-2-propen-1-one and its polymorphs thereof
US20180289685A1 (en) 2015-04-30 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
RS59605B1 (sr) 2015-05-26 2020-01-31 Morphosys Ag Kombinacija anti-cd19 antitela i inhibitora brutonove tirozin kinaze i njene upotrebe
RS62290B1 (sr) 2015-06-03 2021-09-30 Principia Biopharma Inc Inhibitori tirozinske kinaze
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
US9394312B1 (en) * 2015-06-14 2016-07-19 Mark Quang Nguyen Ibrutinib prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CZ2015442A3 (cs) * 2015-06-26 2017-01-04 Zentiva, K.S. Ibrutinib hemisulfát
WO2016207172A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Sandoz Gmbh Preparation of pure amorphous ibrutinib
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017001658A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
TWI649326B (zh) 2015-07-02 2019-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 苯并氧氮呯噁唑啶酮化合物及其製備方法
PT3954690T (pt) 2015-07-02 2023-06-06 Acerta Pharma Bv Formas sólidas e formulações de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but- 2-inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n- (piridin-2-il)benzamida
ITUB20152576A1 (it) * 2015-07-29 2017-01-29 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di ibrutinib e nuovo intermedio di sintesi.
WO2017029586A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of ibrutinib
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
EP3344254A1 (en) 2015-08-31 2018-07-11 Pharmacyclics LLC Btk inhibitor combinations for treating multiple myeloma
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN105753863B (zh) * 2015-09-11 2018-07-31 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物及其应用
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
CA2904270A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-11 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
EA201890730A1 (ru) 2015-09-16 2018-10-31 Локсо Онколоджи, Инк. Производные пиразолопиримидина в качестве ингибиторов btk для лечения злокачественного новообразования
ES2900482T3 (es) 2015-10-01 2022-03-17 Gilead Sciences Inc Combinación de un inhibidor de Btk y un inhibidor de punto de control para el tratamiento del cáncer
CN106608877B (zh) * 2015-10-21 2018-11-13 新发药业有限公司 一种依鲁替尼中间体4-氨基-3-（4-苯氧基）苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备方法
PT3364958T (pt) 2015-10-23 2023-04-10 Navitor Pharm Inc Moduladores de interação sestrina-gator2 e utilizações dos mesmos
US9834561B2 (en) 2015-10-28 2017-12-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing ibrutinib and its intermediates
DK3377484T3 (da) * 2015-11-17 2023-11-27 Merck Patent Gmbh Fremgangsmåder til behandling af multipel sklerose under anvendelse af pyrimidin- og pyridinforbindelser med btk- inhiberende aktivitet
CN105294696A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
CA2950640A1 (en) 2015-12-04 2017-06-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Cerdulatinib for treating hematological cancers
EP4012415A3 (en) 2015-12-04 2022-12-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions related to toxicity associated with cell therapy
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
CN108368086B (zh) 2015-12-16 2021-01-08 勃林格殷格翰国际有限公司 可用于治疗自身免疫疾病的二吡唑基衍生物
PE20220502A1 (es) 2015-12-16 2022-04-07 Loxo Oncology Inc Compuestos utiles como inhibidores de cinasa
JP6916185B2 (ja) 2016-01-13 2021-08-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂｔｋ阻害剤としてのイソキノロン類
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
WO2017125423A1 (en) 2016-01-19 2017-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Formulations/compositions comprising a btk inhibitor
EP3405178A1 (en) 2016-01-19 2018-11-28 Janssen Pharmaceutica NV Formulations/compositions comprising a btk inhibitor
US10793566B2 (en) 2016-01-21 2020-10-06 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co. Ltd. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
MX2018008815A (es) * 2016-01-21 2019-03-28 Zibo Biopolar Changsheng Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de tirosina quinasa de bruton.
CN105732638B (zh) * 2016-01-22 2018-01-30 成都倍特药业有限公司 一种具有螺环或桥环结构的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
CN106995446B (zh) * 2016-01-22 2021-07-02 山东新时代药业有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂制备方法
WO2017134684A2 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of ibrutinib
WO2017134685A2 (en) * 2016-02-02 2017-08-10 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazino compounds as btk inhibitors
WO2017134588A1 (en) 2016-02-04 2017-08-10 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of ibrutinib
CN108602834B (zh) * 2016-02-05 2021-01-08 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
GB2558514A (en) * 2016-02-09 2018-07-18 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Process for the synthesis of stable amorphous ibrutinib
CA3015172A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Privo Technologies, Inc. Two-stage microparticle-based therapeutic delivery system and method
CN105646499A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型g及制备方法
CN105646498A (zh) * 2016-03-01 2016-06-08 孙霖 依鲁替尼晶型f及制备方法
RS62271B1 (sr) 2016-03-09 2021-09-30 Raze Therapeutics Inc Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
KR102416971B1 (ko) 2016-03-11 2022-07-04 엔젤 파마슈티칼 컴퍼니, 리미티드 브루톤형 티로신 키나제를 조절하기 위한 화합물 및 방법
WO2017163257A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing pure lh-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine derivative
AU2017240609B2 (en) 2016-03-31 2021-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoquinolinyl triazolone complexes
CZ2016196A3 (cs) 2016-04-06 2017-10-18 Zentiva, K.S. Pevné formy Ibrutinibu
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
JP6943876B2 (ja) 2016-04-15 2021-10-06 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
US11813261B2 (en) 2016-04-19 2023-11-14 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. HDAC inhibitors, alone or in combination with BTK inhibitors, for treating chronic lymphocytic leukemia
AU2017258510A1 (en) * 2016-04-29 2018-10-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. HCK as a therapeutic target in MYD88 mutated diseases
CZ2016276A3 (cs) 2016-05-11 2017-11-22 Zentiva, K.S. Pevné formy volné báze ibrutinibu
DK3458053T3 (da) 2016-05-20 2022-02-21 Biohaven Therapeutics Ltd Anvendelse af riluzol, riluzolprodrugs eller riluzolanaloger med immunterapier til cancerbehandling
CN105859728B (zh) * 2016-05-26 2018-06-08 江苏中邦制药有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
WO2017205843A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Tg Therapeutics, Inc. Combination of anti-cd20 antibody, p13 kinase-delta selective inhibitor, and btk inhibitor to treat b-cell proliferative disorders
CN109311876B (zh) 2016-06-16 2022-05-03 豪夫迈·罗氏有限公司 杂芳基***受体调节剂及其用途
JP2019521983A (ja) 2016-06-16 2019-08-08 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］インドールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3808748A1 (en) 2016-06-21 2021-04-21 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN106117214A (zh) * 2016-06-29 2016-11-16 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
JP7129704B2 (ja) 2016-06-29 2022-09-02 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド ２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペント－２－エネニトリルの放出調節製剤
WO2018000250A1 (zh) * 2016-06-29 2018-01-04 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法
RU2714206C1 (ru) 2016-06-30 2020-02-13 Даевунг Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиразолопиримидиновые производные в качестве ингибитора киназы
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
AU2017293423B2 (en) 2016-07-05 2023-05-25 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
ES2965081T3 (es) * 2016-07-07 2024-04-11 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Derivados 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinil-azabiciclo y composición farmacéutica que comprende dichos derivados
CN107641123A (zh) * 2016-07-20 2018-01-30 南京亿华药业有限公司 一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法
RU2019104758A (ru) 2016-07-21 2020-08-21 Байоджен Ма Инк. Сукцинатные формы и композиции ингибиторов тирозинкиназы брутона
WO2018033853A2 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Beigene, Ltd. Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
CN108368119B (zh) * 2016-08-17 2019-04-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制酪氨酸激酶活性的稠合双环类化合物
WO2018033135A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
IL292938A (en) 2016-09-19 2022-07-01 Mei Pharma Inc Combined treatment
CN109790121B (zh) * 2016-10-06 2024-01-05 詹森药业有限公司 用于制备btk抑制剂的方法和中间体
CA3039202A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3040840A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Combined use of mdm2 inhibitor and dna methyltransferase inhibitor for cancer treatment
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
MX2019005029A (es) 2016-11-03 2019-10-24 Juno Therapeutics Inc Terapia de combinación de una terapia de células t y un inhibidor de tirosina cinasa de bruton (btk).
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018090792A1 (zh) * 2016-11-15 2018-05-24 杭州和正医药有限公司 一种选择性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN108101905A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US10183024B2 (en) 2016-12-02 2019-01-22 Apotex Inc. Crystalline forms of ibrutinib
US11590167B2 (en) 2016-12-03 2023-02-28 Juno Therapeutic, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic T cells in combination with kinase inhibitors
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
BR112019012604A2 (pt) * 2016-12-21 2019-11-26 Acerta Pharma Bv composto da fórmula (i) ou fórmula (ii), uso de um composto, métodos para tratar um distúrbio hiperproliferativo, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imune, ou um distúrbio autoimune e para tratar um câncer de tumor sólido, e, composição farmacêutica.
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
WO2018151849A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Privo Technologies, Inc. Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method
EP3585789A1 (en) 2017-02-24 2020-01-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2018156895A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP4338802A2 (en) 2017-03-08 2024-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
CN108570036A (zh) * 2017-03-09 2018-09-25 北京赛林泰医药技术有限公司 一种btk抑制剂的多晶型物及其制备方法
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP3595777A4 (en) * 2017-03-14 2021-01-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. SENSITIZATION OF SMALL MOLECULES TO BAX ACTIVATION FOR INDUCTION OF CELLULAR DEATH
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
AU2018237123B2 (en) * 2017-03-22 2022-08-04 Xibin Liao Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CA3058682A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Apotex Inc. Processes for the preparation of acalabrutinib and intermediates thereof
CN107043366B (zh) * 2017-04-25 2020-05-26 中国药科大学 4-氨基嘧啶类化合物、其制备方法及医药用途
CN110809467B (zh) 2017-04-26 2023-03-10 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US10478403B1 (en) 2017-05-03 2019-11-19 Privo Technologies, Inc. Intraoperative topically-applied non-implantable rapid release patch
MA48781A (fr) 2017-06-02 2020-04-08 Juno Therapeutics Inc Articles de fabrication et procédés liés à la toxicité associée à la thérapie cellulaire
BR112019025403A2 (pt) 2017-06-02 2020-08-18 Juno Therapeutics Inc artigos de fabricação e métodos para tratamento usando terapia celular adotiva
CN109111446B (zh) 2017-06-22 2021-11-30 上海度德医药科技有限公司 一种具有药物活性的杂芳基化合物
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
US10899798B2 (en) 2017-06-26 2021-01-26 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
JP2020526194A (ja) 2017-06-29 2020-08-31 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫療法薬と関連する毒性を評価するためのマウスモデル
KR102384924B1 (ko) * 2017-07-12 2022-04-08 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
WO2019013562A1 (ko) 2017-07-12 2019-01-17 주식회사 대웅제약 신규한 1h-피라졸로피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN111194317A (zh) 2017-07-28 2020-05-22 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂与其用途
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US20210071258A1 (en) 2017-09-01 2021-03-11 Juno Therapeutics, Inc. Gene expression and assessment of risk of developing toxicity following cell therapy
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EA037031B1 (ru) * 2017-10-06 2021-01-28 Асерта Фарма Б.В. Имидазопиразиновые ингибиторы тирозинкиназы брутона
KR102613433B1 (ko) * 2017-10-11 2023-12-13 주식회사 대웅제약 신규한 페닐피리딘 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
TW201922256A (zh) 2017-10-27 2019-06-16 中國大陸商浙江導明醫藥科技有限公司 治療淋巴樣惡性疾病之方法
US11564946B2 (en) 2017-11-01 2023-01-31 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CZ2017787A3 (cs) 2017-12-08 2019-06-19 Zentiva, K.S. Farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
BR112020012997A2 (pt) 2017-12-26 2020-12-01 Kymera Therapeutics, Inc. degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2019127008A1 (zh) * 2017-12-26 2019-07-04 清华大学 一种靶向降解btk的化合物及其应用
CN108220261B (zh) * 2017-12-29 2021-05-14 安徽联创生物医药股份有限公司 酮还原酶、核酸、重组表达载体、重组表达菌株及应用
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019142207A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Natco Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising ibrutinib
CA3089769A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
SG11202006701TA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
CN112189009B (zh) 2018-02-27 2023-09-29 阿塔克斯生物制药有限公司 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
CA3095580A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
HUE058746T2 (hu) 2018-04-24 2022-09-28 Merck Patent Gmbh Antiproliferációs vegyületek és felhasználásuk
WO2019209757A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
KR102106821B1 (ko) 2018-04-27 2020-05-06 재단법인대구경북과학기술원 이브루티닙을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
AU2019261986A1 (en) 2018-05-03 2020-11-26 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy and a kinase inhibitor
TW202014412A (zh) 2018-05-04 2020-04-16 美商普托拉製藥有限公司 賽度替尼(cerdulatinib)之固體型式
EP3575300A1 (en) 2018-05-31 2019-12-04 Apotex Inc. Novel crystalline forms of ibrutinib
IL259810A (en) 2018-06-04 2018-07-31 Yeda Res & Dev Mitogen-activated protein kinase kinase 7 inhibitors
RU2711106C2 (ru) * 2018-06-06 2020-01-15 Общество с ограниченной ответственностью "АКСЕЛЬФАРМ" Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
MA52874A (fr) 2018-06-15 2021-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Formulations/compositions comprenant de l'ibrutinib
US10980784B2 (en) 2018-06-15 2021-04-20 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
KR102545594B1 (ko) 2018-07-31 2023-06-21 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제
WO2020045941A1 (ko) 2018-08-27 2020-03-05 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020043321A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Stichting Katholieke Universiteit Synergistic combinations of amino acid depletion agent sensitizers (aadas) and amino acid depletion agents (aada), and therapeutic methods of use thereof
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN110964016B (zh) * 2018-09-29 2021-05-28 南京药捷安康生物科技有限公司 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP2022512779A (ja) 2018-10-23 2022-02-07 バイスクルテクス・リミテッド 二環式ペプチドリガンドおよびその使用
US11345654B2 (en) 2018-10-24 2022-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN111170986A (zh) 2018-11-13 2020-05-19 北京睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN109293630A (zh) * 2018-11-15 2019-02-01 山东大学 含取代吡唑类化合物及其制备方法与应用
CN109369654A (zh) * 2018-11-20 2019-02-22 山东大学 1，3-二取代-4-氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
US11053241B2 (en) 2018-11-30 2021-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
KR20210117260A (ko) 2018-11-30 2021-09-28 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료방법
US20220031746A1 (en) 2018-11-30 2022-02-03 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment of b cell malignancies in adoptive cell therapy
WO2020113233A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
EP3669867A1 (en) 2018-12-21 2020-06-24 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
US10688050B1 (en) 2018-12-21 2020-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
AU2020206884A1 (en) 2019-01-09 2021-08-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Modulators of Pin1 activity and uses thereof
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2020170270A1 (en) * 2019-02-19 2020-08-27 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel crystalline polymorphs of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one and process for preparation thereof
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
EP3946462A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 BicycleTX Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
SG11202110829YA (en) 2019-04-05 2021-10-28 Kymera Therapeutics Inc Stat degraders and uses thereof
MX2021014246A (es) 2019-05-21 2022-01-06 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimientos y productos intermedios para preparar un inhibidor de btk.
WO2020234379A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Processes and intermediates for preparing a btk inhibitor
US10937541B2 (en) 2019-05-28 2021-03-02 PAIGE.AI, Inc. Systems and methods for processing images to prepare slides for processed images for digital pathology
CA3141826A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
WO2021050992A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Vincere Biosciences, Inc. Usp30 inhibitors and uses thereof
WO2021050964A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
BR112022008287A2 (pt) 2019-11-01 2022-07-26 Navitor Pharm Inc Métodos de tratamento usando um modulador de mtorc1
AU2020378630A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CA3163680A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 David John O'neill Rapamycin analogs and uses thereof
CN115398231A (zh) 2019-12-06 2022-11-25 朱诺治疗学股份有限公司 与治疗b细胞恶性肿瘤的细胞疗法相关的毒性和反应的相关方法
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
JP2023509394A (ja) 2019-12-23 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｍａｒｃａ分解剤およびそれらの使用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021164697A1 (zh) * 2020-02-18 2021-08-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的酰胺衍生物及其组合物及用途
CN115151537A (zh) 2020-02-26 2022-10-04 株式会社大熊制药 制备杂环胺衍生物的方法
AR121506A1 (es) 2020-03-03 2022-06-08 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del eif4e y sus usos
IL296451A (en) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc mdm2 joints and their uses
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN114057724A (zh) * 2020-07-29 2022-02-18 鲁南制药集团股份有限公司 一种btk抑制剂
AU2021327130A1 (en) 2020-08-17 2023-03-02 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for Nectin-4 and uses thereof
WO2022043251A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
US20240024325A1 (en) * 2020-08-28 2024-01-25 Emory University Methods of Managing Cocaine or Other Drug Addictions
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
AU2021392040A1 (en) 2020-12-02 2023-06-29 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN112574216B (zh) * 2020-12-16 2022-03-08 天津济坤医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法以及其在制备治疗抗癌药物中的应用
US20240092785A1 (en) 2021-01-21 2024-03-21 Synthon B.V. Process for making ibrutinib
EP4288427A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022167445A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202245789A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
KR20230172548A (ko) 2021-04-16 2023-12-22 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
US20220387340A1 (en) * 2021-06-01 2022-12-08 Privo Technologies, Inc. Enhanced Two-Stage Microparticle-Based Localized Therapeutic Delivery System
US11433072B1 (en) 2021-06-10 2022-09-06 Hikma Pharmaceuticals USA, Inc. Oral dosage forms of ibrutinib
WO2022260667A1 (en) 2021-06-10 2022-12-15 Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. Oral dosage forms of ibrutinib
CN113583001A (zh) * 2021-07-13 2021-11-02 江苏君若药业有限公司 依鲁替尼的制备
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor
CN115702898B (zh) * 2021-08-04 2024-02-09 成都倍特药业股份有限公司 一种btk抑制剂固体制剂及其制备方法
IL310924A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Pic Therapeutics Inc EIF4E inhibitors and their uses
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023071973A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Shenzhen Targetrx, Inc. Fused bicyclic compound for inhibiting activity of tyrosine kinase
WO2023104808A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN114605418B (zh) * 2022-03-15 2023-09-05 广东医科大学附属医院 一类具有抗肿瘤活性的依鲁替尼丙烯酰胺类衍生物及其合成方法与应用
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US11814439B1 (en) 2022-06-01 2023-11-14 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11884740B1 (en) 2022-06-01 2024-01-30 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11807689B1 (en) 2022-06-01 2023-11-07 Tg Therapeutics, Inc. Anti-CD20 antibody compositions
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder
WO2023242384A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 Krka, D.D., Novo Mesto Crystalline form of ibrutinib
WO2023249980A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Genzyme Corporation Methods of making modified btk inhibitors
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
CN115417827B (zh) * 2022-09-30 2023-05-26 中国药科大学 6-氨基-1,3,5-三嗪类化合物及其合成方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040006083A1 (en) * 2001-03-22 2004-01-08 Hirst Gavin C. Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US20050090499A1 (en) * 2003-06-04 2005-04-28 Currie Kevin S. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2006050946A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Novartis Ag 1,4 substituted pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
WO2006099075A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3993073A (en) 1969-04-01 1976-11-23 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3598122A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4069307A (en) 1970-10-01 1978-01-17 Alza Corporation Drug-delivery device comprising certain polymeric materials for controlled release of drug
US3731683A (en) 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3993072A (en) 1974-08-28 1976-11-23 Alza Corporation Microporous drug delivery device
US4151273A (en) 1974-10-31 1979-04-24 The Regents Of The University Of California Increasing the absorption rate of insoluble drugs
US3972995A (en) 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4060084A (en) 1976-09-07 1977-11-29 Alza Corporation Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
JPS5562012A (en) 1978-11-06 1980-05-10 Teijin Ltd Slow-releasing preparation
US4230105A (en) 1978-11-13 1980-10-28 Merck & Co., Inc. Transdermal delivery of drugs
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4291015A (en) 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
US5011692A (en) 1985-12-28 1991-04-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
JPH01167840A (ja) 1987-12-24 1989-07-03 Konica Corp 新規な写真用シアンカプラー
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5633009A (en) 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
DE69222847T3 (de) 1991-04-16 2005-09-15 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Verfahren zur herstellung einer festen dispersion
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
KR100274734B1 (ko) 1991-11-22 2000-12-15 제이코버스 코넬리스 레이서 리제드로네이트 지연-방출성 조성물
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US5281420A (en) 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
US5700485A (en) 1992-09-10 1997-12-23 Children's Medical Center Corporation Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid
WO1994008568A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing wax matrices
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US6326469B1 (en) 1994-04-22 2001-12-04 Sugen, Inc. Megakaryocytic protein tyrosine kinases
US5665378A (en) 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
US5530012A (en) 1994-12-22 1996-06-25 Bristol-Myers Squibb Co. 3-alkoxybenzylpiperidine derivatives as melatonergic agents
US5567441A (en) 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
CA2220451A1 (en) 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Methods and compositions for improving digestion and absorption in the small intestine
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
US6923983B2 (en) 1996-02-19 2005-08-02 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of hormones
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
AU748884B2 (en) 1997-03-19 2002-06-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrrolo(2,3d)pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US5869090A (en) 1998-01-20 1999-02-09 Rosenbaum; Jerry Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone
DE69918089T2 (de) * 1998-04-17 2005-07-14 Parker Hughes Institute, St. Paul Btk inhibitoren und verfahren zur identifizierung und verwendung
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US6998233B2 (en) 1998-06-26 2006-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for ligand discovery
US20050287596A9 (en) 1998-06-26 2005-12-29 Braisted Andrew C Novel ligands and libraries of ligands
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
US6946144B1 (en) 1998-07-08 2005-09-20 Oryxe Transdermal delivery system
ES2307482T3 (es) 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
US6306897B1 (en) 1999-03-19 2001-10-23 Parker Hughes Institute Calanolides for inhibiting BTK
US6600744B1 (en) * 1999-03-23 2003-07-29 Alcatel Canada Inc. Method and apparatus for packet classification in a data communication system
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
CZ2002936A3 (cs) 1999-09-17 2002-10-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrazolopyrimidiny jako terapeutické prostředky
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
WO2001025238A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
WO2001041754A2 (en) 1999-11-30 2001-06-14 Parker Hughes Institute Inhibitors of collagen-induced platelet aggregation
JP2003532632A (ja) 1999-12-17 2003-11-05 アライアッド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 新規の複素環
GB0005345D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Mathilda & Terence Kennedy Ins Methods of treating sepsis septic shock and inflammation
JP2004533209A (ja) 2000-10-23 2004-11-04 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ブルトンチロシンキナーゼおよびブルトンチロシンキナーゼ媒体のモデュレーターおよびその同定方法および骨粗鬆症および関連疾患状態の治療および予防におけるその使用
AU2002232492A1 (en) 2000-12-06 2002-06-18 Pharmacia Corporation Rapidly dispersing pharmaceutical composition comprising effervescent agents
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
US8306897B2 (en) 2001-05-04 2012-11-06 Stockshield, Inc. Method and system for insuring against investment loss
ITMI20010995A1 (it) * 2001-05-15 2002-11-15 Getters Spa Dispensatori di cesio e processo per il loro uso
FI20011237A0 (fi) * 2001-06-12 2001-06-12 Nokia Corp Tiedonsiirtomenetelmä ja -järjestely
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
CA2810339A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Novartis Ag Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia
WO2003016338A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Parker Hughes Institute Crystal structure of the btk kinase domain
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
IL161409A0 (en) 2001-11-21 2004-09-27 Sunesis Pharmaceuticals Inc Methods for ligand discovery
US6961787B2 (en) * 2002-01-07 2005-11-01 Intel Corporation Method and apparatus for updating task files
US20050084905A1 (en) 2002-03-21 2005-04-21 Prescott John C. Identification of kinase inhibitors
GB2388594A (en) 2002-05-16 2003-11-19 Bayer Ag Imidazo-triazine PDE 4 inhibitors
EP1529046A1 (en) 2002-08-08 2005-05-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Substituted benzimidazole compounds
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
US20050008640A1 (en) 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
EP1473039A1 (en) 2003-05-02 2004-11-03 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of inhibitors and antisense oligonucleotides of BTK for the treatment of proliferative mastocytosis
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US8131475B2 (en) 2003-09-03 2012-03-06 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for identifying, diagnosing, and predicting survival of lymphomas
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
WO2005060956A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
US20070281907A1 (en) 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
JP2007519742A (ja) 2004-01-26 2007-07-19 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物
WO2005074603A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
ITMI20041314A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Nuvera Fuel Cells Europ Srl Dispositivo di raffreddamento per celle a combustibili a membrana
US20060079494A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-13 Santi Daniel V Specific kinase inhibitors
KR20070063562A (ko) 2004-09-28 2007-06-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환 디피페리딘 ｃｃｒ２ 길항제
JP2008519843A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シージーアイ ファーマスーティカル インコーポレーテッド 特定のイミダゾ［１，２−ａ］ビラジン−８−イラミンズ、その生成方法及びそれに関する使用方法
KR20080025039A (ko) 2005-05-13 2008-03-19 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
PE20070100A1 (es) 2005-06-22 2007-03-10 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-b]PIRIDINA COMO MODULADORES DE QUINASAS
US20070065449A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Claire Verschraegen Method of treating cancer, especially soft tissue sarcoma utilizing gemcitabine in combination with docetaxel and anti-VEGF therapy (bevacizumab)
CA2629314A1 (en) 2005-11-12 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tec kinase inhibitors
JP2009523724A (ja) 2006-01-13 2009-06-25 ファーマサイクリクス，インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤およびその使用方法
JP2009525468A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 ザ・スクリプス・リサーチ・インステイチユート 循環腫瘍細胞の検出方法および哺乳類対象における癌の診断方法
KR20090017498A (ko) * 2006-04-04 2009-02-18 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 Ｐｉ３ 키나제 길항물질
EP2027087A2 (en) * 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
SI2530083T1 (sl) 2006-09-22 2016-09-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
ES2403546T3 (es) * 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
NL2000640C2 (nl) 2007-03-05 2008-09-08 Stichting Wetsus Ct Of Excelle Werkwijze en systeem voor het zuiveren van een vloeistof.
ES2562215T3 (es) 2007-03-28 2016-03-03 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20090010911A1 (en) 2007-04-06 2009-01-08 Iowa State University Research Foundation, Inc. Methods and compositions for affecting cyclophilin a regulation of kinases in modulating cellular activities
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
EP2426109B1 (en) 2007-10-23 2013-12-18 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
US8426441B2 (en) 2007-12-14 2013-04-23 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20150152115A1 (en) 2007-12-27 2015-06-04 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
AU2009270856B2 (en) 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
WO2010126960A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
TWI380514B (en) * 2009-07-09 2012-12-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Electronic connector and electronic device using the same
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
US7741330B1 (en) 2009-10-12 2010-06-22 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2575818A4 (en) 2010-06-03 2013-11-06 Pharmacyclics Inc USE OF INHIBITORS OF BRUTON TYROSINE KINASE (BTK)
LT2975042T (lt) 2010-06-23 2019-01-25 Hanmi Science Co., Ltd. Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui
EP2603081B1 (en) 2010-08-10 2016-10-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8501724B1 (en) 2012-01-31 2013-08-06 Pharmacyclics, Inc. Purinone compounds as kinase inhibitors
KR20220093389A (ko) 2012-06-04 2022-07-05 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
TWI617309B (zh) 2013-10-25 2018-03-11 製藥公司 使用布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑之治療及免疫療法
CN106008515A (zh) 2014-01-29 2016-10-12 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040006083A1 (en) * 2001-03-22 2004-01-08 Hirst Gavin C. Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US20050090499A1 (en) * 2003-06-04 2005-04-28 Currie Kevin S. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2006050946A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Novartis Ag 1,4 substituted pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors
WO2006099075A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARNOLD Lee D. et al. Pyrrolo[2,3-d]pyrimi-dines containing an extended 5-substituent as potent and selective inhibitors of lck I. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2000, v. 10, no. 19, p. 2167-2170, соединение (I), табл. 1 *
FABIAN Miles A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nature Biotechnology. 2005, v. 23, no. 3, p. 329-336, особенно с. 329-332 *
LIU Yi et al. Structural basis for selective inhibition of Src family kinases by PP1. Chemistry and Biology, 1999, No. 6, p. 671-678, особенно табл. 1, с. 671 *
PAN Zhengying et al. Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase. ChemMedChem. 2007, 2, 58-61, соединение 1 и др., табл. 1 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2655388C2 (ru) * 2012-01-31 2018-05-28 Фармасайкликс Элэлси Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ
RU2712440C2 (ru) * 2015-02-12 2020-01-29 Шанхай Дьюд Медикал Сайенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд Способ получения ибрутиниба
RU2719477C2 (ru) * 2015-06-22 2020-04-17 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее brk
US11512087B2 (en) 2015-06-22 2022-11-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. BRK inhibitory compound
RU2754856C2 (ru) * 2016-06-20 2021-09-08 Новартис Аг Кристаллические формы соединения триазолопиримидина

Also Published As

Publication number Publication date
US20100331350A1 (en) 2010-12-30
LU93321I2 (fr) 2017-01-30
HUE033182T2 (en) 2017-11-28
ZA201100893B (en) 2013-03-27
LT2526771T (lt) 2017-06-12
ES2617150T3 (es) 2017-06-15
US9206189B2 (en) 2015-12-08
PL2526771T3 (pl) 2017-06-30
CN101805341A (zh) 2010-08-18
HUE031334T2 (hu) 2017-07-28
PL2526934T4 (pl) 2016-09-30
CN102746305B (zh) 2015-02-11
CN101610676B (zh) 2013-03-27
ES2616789T8 (es) 2020-12-09
EP2081435A4 (en) 2010-03-17
US20120252821A1 (en) 2012-10-04
US7960396B2 (en) 2011-06-14
US8697711B2 (en) 2014-04-15
CY2015016I2 (el) 2018-01-10
DK2529621T3 (en) 2017-01-16
HUS1600049I1 (hu) 2017-01-30
DK2529622T3 (en) 2018-05-07
AU2006348662B2 (en) 2012-04-19
SI2081435T1 (sl) 2016-10-28
FR15C0029I2 (fr) 2015-11-13
KR101315610B1 (ko) 2013-10-10
EP2201840A1 (en) 2010-06-30
EP2201840B1 (en) 2011-11-02
US20140336206A1 (en) 2014-11-13
AU2006348662A1 (en) 2008-04-03
JP5718890B2 (ja) 2015-05-13
LT2529622T (lt) 2018-05-10
US8501751B2 (en) 2013-08-06
US20140187565A1 (en) 2014-07-03
HK1129274A1 (zh) 2009-11-27
EP2529622A1 (en) 2012-12-05
SI2526933T1 (sl) 2015-07-31
PL2529622T3 (pl) 2018-07-31
SI2529622T1 (en) 2018-06-29
PT2081435T (pt) 2016-08-04
CA2663116A1 (en) 2008-04-03
EA201000599A1 (ru) 2011-02-28
US20120108612A1 (en) 2012-05-03
NZ595230A (en) 2013-02-22
EP2081435B1 (en) 2016-05-04
ES2616789T3 (es) 2017-06-14
US9127012B2 (en) 2015-09-08
US8735404B2 (en) 2014-05-27
US8563563B2 (en) 2013-10-22
NZ601278A (en) 2013-09-27
BRPI0622277A2 (pt) 2011-08-09
LUC00011I1 (ru) 2017-04-06
KR20140022112A (ko) 2014-02-21
US20180085372A1 (en) 2018-03-29
HK1178144A1 (en) 2013-09-06
HUE028086T2 (en) 2016-11-28
PT2529622T (pt) 2018-04-24
EP2443929A1 (en) 2012-04-25
US8957079B2 (en) 2015-02-17
ES2376424T3 (es) 2012-03-13
ES2673973T3 (es) 2018-06-26
CY2015016I1 (el) 2016-04-13
US8158786B2 (en) 2012-04-17
SG10201503235VA (en) 2015-06-29
KR20090091115A (ko) 2009-08-26
EP2526934B1 (en) 2015-12-09
BRPI0622054B8 (pt) 2021-05-25
US8748439B2 (en) 2014-06-10
US20130005745A1 (en) 2013-01-03
EP2526934A3 (en) 2012-12-05
US20140187564A1 (en) 2014-07-03
US20100022561A1 (en) 2010-01-28
CN102887900B (zh) 2015-04-29
US8008309B2 (en) 2011-08-30
US20110039868A1 (en) 2011-02-17
JP5193256B2 (ja) 2013-05-08
US9212185B2 (en) 2015-12-15
US20170007611A1 (en) 2017-01-12
WO2008039218A3 (en) 2008-05-29
WO2008039218A2 (en) 2008-04-03
CY1112513T1 (el) 2015-12-09
CY1117587T1 (el) 2017-03-15
US20110184001A1 (en) 2011-07-28
AU2006348662B8 (en) 2014-05-29
CY2016041I1 (el) 2017-03-15
AU2010201052A1 (en) 2010-04-08
US20220008424A1 (en) 2022-01-13
EP2532234A1 (en) 2012-12-12
US8975266B2 (en) 2015-03-10
US8748438B2 (en) 2014-06-10
US20120115889A1 (en) 2012-05-10
CN101610676A (zh) 2009-12-23
ATE531263T1 (de) 2011-11-15
KR101464424B1 (ko) 2014-11-27
JP4934197B2 (ja) 2012-05-16
US9193735B2 (en) 2015-11-24
US20140171453A1 (en) 2014-06-19
CN102746305A (zh) 2012-10-24
US20120122894A1 (en) 2012-05-17
PT2526771T (pt) 2017-02-27
CY1116295T1 (el) 2017-02-08
EP2530083B1 (en) 2016-04-27
ES2585902T3 (es) 2016-10-10
US20100254905A1 (en) 2010-10-07
PT2530083T (pt) 2016-08-01
US7825118B2 (en) 2010-11-02
US20120095026A1 (en) 2012-04-19
US8497277B2 (en) 2013-07-30
HUE029095T2 (en) 2017-02-28
EP2526771A1 (en) 2012-11-28
EP2526933A3 (en) 2012-12-05
EP2081435A2 (en) 2009-07-29
SI2201840T1 (sl) 2012-06-29
HUE028712T2 (en) 2016-12-28
US20120088912A1 (en) 2012-04-12
CY1119209T1 (el) 2017-11-14
CY2017012I1 (el) 2017-11-14
US20080076921A1 (en) 2008-03-27
EP2526934A2 (en) 2012-11-28
US20110281322A1 (en) 2011-11-17
KR20100051863A (ko) 2010-05-18
US20140163046A1 (en) 2014-06-12
US20120129821A1 (en) 2012-05-24
US20140135347A1 (en) 2014-05-15
US20120283277A1 (en) 2012-11-08
EP2529621A1 (en) 2012-12-05
SI2526934T1 (sl) 2016-04-29
US20120277254A1 (en) 2012-11-01
US8754091B2 (en) 2014-06-17
NL300728I2 (ru) 2016-01-26
EP2529622B1 (en) 2018-01-17
US20140142123A1 (en) 2014-05-22
US9409911B2 (en) 2016-08-09
HUE036897T2 (hu) 2018-08-28
US7514444B2 (en) 2009-04-07
US20120283276A1 (en) 2012-11-08
US20140128414A1 (en) 2014-05-08
US20110008257A1 (en) 2011-01-13
AU2010201052B2 (en) 2012-03-15
MX2019012657A (es) 2019-12-11
DK2201840T3 (da) 2012-02-20
DK2526771T3 (en) 2017-02-27
HUE025459T2 (hu) 2016-05-30
PL2201840T3 (pl) 2012-03-30
EA018573B1 (ru) 2013-09-30
EA024255B1 (ru) 2016-08-31
US8476284B2 (en) 2013-07-02
US8399470B2 (en) 2013-03-19
JP2010504324A (ja) 2010-02-12
DK2081435T3 (en) 2016-08-15
LTPA2016034I1 (lt) 2016-12-27
NZ575650A (en) 2011-10-28
SG166093A1 (en) 2010-11-29
CN102887900A (zh) 2013-01-23
HUS1700012I1 (hu) 2017-05-29
EA201300246A1 (ru) 2014-01-30
US20090181987A1 (en) 2009-07-16
US8552010B2 (en) 2013-10-08
ZA201007561B (en) 2012-09-26
US20110257203A1 (en) 2011-10-20
MX2009003122A (es) 2009-08-07
MX347525B (es) 2017-04-27
US20140243355A1 (en) 2014-08-28
PL2081435T3 (pl) 2016-11-30
US8088781B2 (en) 2012-01-03
US8703780B2 (en) 2014-04-22
US8741908B2 (en) 2014-06-03
US20150306103A1 (en) 2015-10-29
US20140039186A1 (en) 2014-02-06
JP2013060466A (ja) 2013-04-04
SI2529621T1 (sl) 2017-04-26
JP2012105681A (ja) 2012-06-07
US20120129873A1 (en) 2012-05-24
CY2016041I2 (el) 2017-03-15
CY2017012I2 (el) 2017-11-14
US8236812B2 (en) 2012-08-07
US8952015B2 (en) 2015-02-10
US20100004270A1 (en) 2010-01-07
US8759516B2 (en) 2014-06-24
SI2526771T1 (sl) 2017-06-30
US20080108636A1 (en) 2008-05-08
US20120214826A1 (en) 2012-08-23
US9133198B2 (en) 2015-09-15
PL2529621T3 (pl) 2017-06-30
PT2526933E (pt) 2015-06-23
DK2526933T3 (en) 2015-05-18
KR20130027536A (ko) 2013-03-15
US20140128413A1 (en) 2014-05-08
IL197550A0 (en) 2009-12-24
US8883435B2 (en) 2014-11-11
US20140212485A1 (en) 2014-07-31
US8658653B2 (en) 2014-02-25
CA3180977A1 (en) 2008-04-03
ES2584331T3 (es) 2016-09-27
HUS1500018I1 (hu) 2017-10-30
CA2847852A1 (en) 2008-04-03
PL2526933T3 (pl) 2015-08-31
US8691546B2 (en) 2014-04-08
SI2530083T1 (sl) 2016-09-30
US20100324050A1 (en) 2010-12-23
CY1118666T1 (el) 2017-07-12
LTC2201840I2 (lt) 2016-12-27
PT2201840E (pt) 2012-02-14
EP2526933B1 (en) 2015-02-25
US20200108072A1 (en) 2020-04-09
US20100041677A1 (en) 2010-02-18
BRPI0622054B1 (pt) 2018-02-06
LT2530083T (lt) 2016-09-26
FR15C0029I1 (ru) 2015-05-15
CY1117897T1 (el) 2017-05-17
US9266893B2 (en) 2016-02-23
ZA200901784B (en) 2011-01-26
LU92692I2 (fr) 2015-11-24
EP2532235A1 (en) 2012-12-12
PL2530083T3 (pl) 2016-11-30
PL2526934T3 (pl) 2016-06-30
LUC00011I2 (ru) 2017-05-30
CA2663116C (en) 2014-06-10
US8735403B2 (en) 2014-05-27
US9133202B2 (en) 2015-09-15
EP2530083A1 (en) 2012-12-05
JP2010235628A (ja) 2010-10-21
BRPI0622054A2 (pt) 2010-11-09
LT2529621T (lt) 2017-01-10
CY1120135T1 (el) 2018-12-12
EA200900351A1 (ru) 2009-10-30
EP2529621B1 (en) 2016-10-05
EP2526771B1 (en) 2016-11-30
ZA201207075B (en) 2013-06-26
US20120252822A1 (en) 2012-10-04
US9181257B2 (en) 2015-11-10
EP2526933A2 (en) 2012-11-28
ES2537399T3 (es) 2015-06-08
PT2529621T (pt) 2016-12-23
NL300728I1 (ru) 2016-01-26
ES2564647T3 (es) 2016-03-28
US7732454B2 (en) 2010-06-08
CN101805341B (zh) 2013-07-24
US20120135944A1 (en) 2012-05-31
HK1140107A1 (en) 2010-10-08
US9133201B2 (en) 2015-09-15
CY1117840T1 (el) 2017-05-17
DK2526934T3 (en) 2016-03-07
US8232280B2 (en) 2012-07-31
US20140275125A1 (en) 2014-09-18
KR101479913B1 (ko) 2015-01-08
LTPA2017009I1 (lt) 2017-04-25
US20080139582A1 (en) 2008-06-12
JP5635544B2 (ja) 2014-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020001B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона
TWI522359B (zh) 做爲激酶抑制劑之吡咯并嘧啶化合物
US9533991B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
US9624224B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase
US9546172B2 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrazolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
RU2655388C2 (ru) Соединения пуринона в качестве ингибиторов киназ
US9708326B2 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
US9637487B2 (en) Purinone compounds as kinase inhibitors
US20200255434A1 (en) Inhibitors of menin-mll interaction

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent