JP5956999B2 - ヘテロアリール化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年11月1日に出願された米国仮特許出願第61/409,074号、2010年11月9日に出願された米国仮特許出願第61/411,834号、2011年11月10日に出願された米国仮特許出願第61/412,324号、および2011年9月13日に出願された米国仮特許出願第61/534,306号の優先権を主張する。これらの各米国仮特許出願の全体が、参考として本明細書に援用される。
本発明は、変異体選択的な上皮成長因子受容体(EGFR)キナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および様々な障害の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
タンパク質チロシンキナーゼは、ATPまたはGTPからタンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する、あるクラスの酵素である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクタを活性化することによって、細胞の外側から内側にシグナルを伝達するように作用する。増殖、炭水化物の利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長および細胞生存を含む様々な細胞過程が、これらのシグナルによって促進される。
ここで、本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、変異体選択的なEGFRキナーゼ阻害剤として有効であることが見出された。かかる化合物は、一般式I
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Wは、−O−または−NH−であり、
R 1 は、−ORであり、
各Rは、独立に、C 1〜4 アルキルまたはC 1〜4 フルオロアルキルであり、
R 2 およびR 3 のそれぞれは、独立に、水素、−OHまたは−ORであり、
R 4 は、−CF 3 、ClまたはBrである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
以下の(a)、(b)、(c)、(d)または(e)
(a)Wが、−O−である、
(b)R 1 が、−OCH 3 である、
(c)R 2 が、水素もしくは−OCH 3 である、
(d)R 3 が、水素もしくは−OCH 3 である、または
(e)R 4 が、−CF 3 もしくは−Clである
から選択される少なくとも1つの定義を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
(a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも2つの定義を有する、項目2に記載の化合物。
(項目4)
(a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも3つの定義を有する、項目3に記載の化合物。
(項目5)
(a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも4つの定義を有する、項目4に記載の化合物。
(項目6)
以下の(a)、(b)、(c)、(d)または(e)
(a)Wが、−NH−である、
(b)R 1 が、−OCH 3 である、
(c)R 2 が、水素もしくは−OCH 3 である、
(d)R 3 が、水素もしくは−OCH 3 である、または
(e)R 4 が、−CF 3 もしくは−Clである
から選択される少なくとも1つの定義を有する、項目1に記載の化合物。
(項目7)
(a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも2つの定義を有する、項目6に記載の化合物。
(項目8)
(a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも3つの定義を有する、項目7に記載の化合物。
(項目9)
(a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも4つの定義を有する、項目8に記載の化合物。
(項目10)
以下の(a)、(b)、(c)、(d)または(e)
(a)Wが、−O−もしくは−NH−である、
(b)R 1 が、−OCH 3 である、
(c)R 2 が、水素もしくは−OCH 3 である、
(d)R 3 が、水素もしくは−OCH 3 である、または
(e)R 5 が、−CF 3 もしくは−Clである
から選択される少なくとも1つの定義を有する、項目1に記載の化合物。
(項目11)
(a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも2つの定義を有する、項目10に記載の化合物。
(項目12)
(a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも3つの定義を有する、項目11に記載の化合物。
(項目13)
(a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも4つの定義を有する、項目12に記載の化合物。
(項目14)
から選択される、項目1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目15)
項目1から14のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
(項目16)
追加の治療剤と組み合わされる、項目15に記載の組成物。
(項目17)
前記追加の治療剤が、化学療法剤である、項目16に記載の組成物。
(項目18)
生物学的試料または患者において、WT EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するための方法であって、前記生物学的試料を項目1から14のいずれかに記載の化合物もしくはその組成物と接触させるか、または前記患者に項目1から14のいずれかに記載の化合物もしくはその組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目19)
WT EGFRに関して節約的である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記EGFRの少なくとも1つの変異体が、活性化変異体である、項目18に記載の方法。
(項目23)
前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、欠失変異体である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、点変異である、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、delE746−A750である、項目23に記載の方法。
(項目26)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、L858Rである、項目24に記載の方法。
(項目27)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、G719Sである、項目24に記載の方法。
(項目28)
前記化合物が、少なくとも1つの活性化変異体およびT790Mを選択的に阻害する、項目18に記載の方法。
(項目29)
前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、欠失変異体である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記EGFRの少なくとも1つの変異体が、点変異である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、delE746−A750である、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、L858Rである、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記少なくとも1つの活性化変異体が、G719Sである、項目30に記載の方法。
(項目34)
前記化合物が、WT EGFRに関して節約的である、項目22から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
項目15に記載の組成物を患者に投与するステップを含む、前記患者の変異体EGFR媒介性の障害または状態を処置するための方法。
(項目36)
前記障害または状態が、がんである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記がんが、非小細胞肺癌である、項目36に記載の方法。
1.本発明の化合物の概要
特定の実施形態では、本発明は、式Iの化合物
Wは、−O−または−NH−であり、
R1は、−ORであり、
各Rは、独立に、C1〜4アルキルまたはC1〜4フルオロアルキルであり、
R2およびR3のそれぞれは、独立に、水素、−OHまたは−ORであり、
R4は、−CF3、ClまたはBrである。
(a)Wが、−O−である、
(b)R1が、−OCH3である、
(c)R2が、水素もしくは−OCH3である、
(d)R3が、水素もしくは−OCH3である、または
(e)R4が、−CF3もしくは−Clである
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはすべてが適用される、式Iの化合物を提供する。
(a)Wが、−NH−である、
(b)R1が、−OCH3である、
(c)R2が、水素もしくは−OCH3である、
(d)R3が、水素もしくは−OCH3である、または
(e)R4が、−CF3もしくは−Clである
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはすべてが適用される、式Iの化合物を提供する。
(a)Wが、−O−もしくは−NH−である、
(b)R1が、−OCH3である、
(c)R2が、水素もしくは−OCH3である、
(d)R3が、水素もしくは−OCH3である、または
(e)R5が、−CF3もしくは−Clである
という特徴の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、またはすべてが適用される、式Iの化合物を提供する。
本明細書で以下に詳説する通り、提供される化合物は、EGFRの少なくとも1つの変異の選択的阻害剤である。驚くべきことには、提供される化合物は、野生型(「WT」)EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異の選択的阻害剤であることが見出された。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、T790Mである。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、活性化変異である。特定の実施形態では、提供される化合物は、WT EGFRと比較して、少なくとも1つの欠失/耐性変異および少なくとも1つの活性化変異を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、少なくとも1つの欠失および/または少なくとも1つの点変異を選択的に阻害し、WT EGFR阻害に関して節約的(sparing)である。
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、WT EGFRと比較して、生物学的試料または患者においてタンパク質キナーゼを測定可能な程度に阻害し、特にEGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するのに有効となる量である。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、T790Mである。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、EGFRの欠失変異である。いくつかの実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、L858Rおよび/またはT790Mである。
本明細書に記載の化合物および組成物は、WT EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するのに一般に有用である。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、T790Mである。特定の実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異体は、EGFRの欠失変異、EGFRの活性化変異、またはその組合せである。いくつかの実施形態では、EGFRの少なくとも1つの変異は、L858Rおよび/またはT790Mである。
化合物I−11:N−(3−(5−(トリフルオロメチル)−2−(2,3,4−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
磁気撹拌機、Thermo pocketおよびCaCl2安全管を既に備えた25mLの三つ口RBFに、N−Boc−1,3−ジアミノベンゼン(0.96g)およびn−ブタノール(9.00mL)を入れた。反応混合物を0℃に冷却した。2,4−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリミジン(1.0g)を、先の反応混合物に0℃で滴下添加した。DIPEA(0.96mL)を、先の反応混合物に0℃で滴下添加し、反応混合物を0℃〜5℃で1時間撹拌した。最後に、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温でさらに4時間撹拌した。ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を使用するTLCによって、反応の完了をモニターした。沈殿した固体を濾別し、1−ブタノール(2mL)で洗浄した。固体を、40℃において減圧下で1時間乾燥した。1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 1.48(S, 9H), 7.02(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.58(S, 1H), 8.57(S, 1H), 9.48(S, 1H), 9.55(S, 1H)。
DCM(25mL)中の先の粗製物(3.1g)に、TFA(12.4mL)をゆっくり0℃で添加した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、さらに10分間、室温で撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮した。
濃縮した粗製物を、DIPEA(2.0mL)およびDCM(25mL)に溶解させ、次に−30℃に冷却した。反応混合物に、塩化アクリロイル(0.76g)を−30℃でゆっくり添加した。反応物の塊を、室温に温め、室温で1.0時間撹拌した。ヘキサン:酢酸エチル(7:3)を移動相として使用するTLCによって、反応をモニターした。反応は1時間後に完了した。1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 5.76(dd, J=2.0, 10.0Hz, 1H), 6.24(dd, J=2.0, 17.2Hz, 1H), 6.48(m, 1H), 7.14(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(t, J=8.0Hz, 1H), 7.94(S, 1H), 8.59(S, 1H), 9.60(S, 1H), 10.26(S, 1H)。
実施例1を得るために、ジオキサン(1.0mL)中の中間体1(16mg)および2,3,4−トリメトキシアニリン(20μL)の混合物を、触媒であるトリフルオロ酢酸と共に、50℃で終夜撹拌した。粗製物を減圧下で濃縮し、HPLC(TFAモディファイア)を使用して精製して、標題化合物(17mg)をTFA塩として得た。1H−NMR(DMSO−d6, 400MHz) δ 10.2(S, 1H), 8.94(br, 1H), 8.52(br, 1H), 8.34(S, 1H), 7.78(S, 1H), 7.49(d, J=7.8Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.14(br, 1H), 6.43(dd, J=10.1, 16.8Hz, 1H) 6.24(dd, J=1.8, 16.8Hz, 1H), 5.75(dd, J=1.8, 10.1Hz, 1H), 3.74(S, 3H), 3.71(S, 3H), 3.70(S, 3H);C23H22F3N5O4の質量の計算値:489.2、実測値:490.0(M+H+)。
化合物I−12:N−(3−(5−クロロ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−10:N−(3−(5−(トリフルオロメチル)−2−(2,3,4−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−9:N−(3−(2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−8:N−(3−(5−ブロモ−2−(2,3,4−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−13:N−(3−(5−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−5:N−(3−(5−ブロモ−2−(2,3,4−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−14:N−(3−(5−ブロモ−2−(2,3−ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−15:NN−(3−(5−クロロ−2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−7:N−(3−(5−クロロ−2−(2,3,4−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−4:N−(3−(5−クロロ−2−(2,3,4−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−3:N−(3−(2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−16:N−(3−(2−(2,3−ジメトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−2:N−(3−(2−(2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−1:N−(3−(2−(2−メトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−18:N−(3−(5−クロロ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−19:N−(3−(5−フルオロ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−6:N−(3−(5−ブロモ−2−(2,3−ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−20:N−(3−(5−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−21:N−(3−(5−クロロ−2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−22:N−(3−(5−ブロモ−2−(2−メトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−23:N−(3−(2−(2,3−ジメトキシフェニルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド)
化合物I−17:N−(3−(5−クロロ−2−(2,3−ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)フェニル)アクリルアミド
以下に、WT EGFR(および他のタンパク質キナーゼ)と比較して、変異体EGFRの選択的阻害剤として提供される化合物の生物学的活性を測定するために使用したアッセイを記載する。
EGFR(WT)およびEGFR(T790M/L858R)活性酵素に対する効力を評価するためのOmniaアッセイプロトコル
以下に、EGFR−WTおよびEGFR−T790M/L858Rを使用する生化学アッセイプロトコルを記載する。
細胞培養および抗体
A431ヒト類表皮癌腫、H1975ヒトNSCLCおよびHCC827ヒトNSCLC腺癌細胞を、American Type Culture Center(Manassas、VA)から得た。A431細胞を、10%FBS(HyClone、South Logan、UT)および1%ペニシリン−ストレプトマイシン(P/S、Lonza、Walkersville、MD)を補充したDMEM(Invitrogen、Carlsbad、CA)で増殖させた。H1975およびHCC827細胞を、10%FBSおよび1%P/Sを補充した完全RPMI 1640(Invitrogen)で増殖させた。すべての細胞を、加湿した5%CO2インキュベーター内で37℃にて単層培養物として維持し、繁殖させた。
細胞を、12−ウェルプレート(Corning、Coring、NY)で90%コンフルエンスまで増殖させ、次に低血清(0.1%FBS)培地で16〜18時間インキュベートした。次に細胞を、低血清(0.1%FBS)培地中、5、1.25、0.31、0.078、0.020または0.005μMの試験化合物で1時間処理した。次に、A431細胞を50ng/mlのEGF(Peprotech、Rocky Hill、NJ)で15分間刺激した。処理後、細胞単層を、冷却したPBS(Invitrogen)で洗浄し、完全プロテアーゼ阻害剤(Roche、Indianapolis、IN)およびPhosphoSTOP(Roche)ホスファターゼ阻害剤を補充した、冷却した細胞抽出バッファ(Invitrogen)60μLに廃棄(scrapping)することによってすぐに溶解させた。
細胞増殖
細胞を、96ウェルの組織培養プレート(Corning)中、1ウェル当たり3,000個の細胞密度で、5%FBSおよび1%P/Sを補充した増殖培地に蒔いた。細胞を4時間かけて定着させ、次に5、1.25、0.31、0.078、0.020または0.005μMの試験化合物で72時間処理した。細胞生存率をCellTiter Glo(Promega、Madison、WI)によって決定し、その結果を、標準曲線を使用して細胞数に変換した。増殖阻害(GI50)値を、Graph Pad Prismによって決定した。
EGFR欠失/T790M変異を含有するH1975細胞におけるウォッシュアウト実験
細胞を、12ウェルの組織培養プレート中、1ウェル当たり2.0×105個の細胞密度で、10%FBSおよび1%P/Sを補充した増殖培地に蒔いた。細胞を4時間かけて定着させ、次に低血清(0.1%FBS)培地にて終夜維持した。
変異体EGFRの質量分析
無傷EGFR T790M/L858R(BPS Bioscience San Diego、CA)を、10倍過剰の化合物I−1と共に37℃において60分間インキュベートした。一定分量3μLの試料を、15μLの0.2%TFAで希釈した後、シナピン酸(0.1%TFA:アセトニトリル50:50中10mg/mL)を脱着マトリックスとして使用して、MALDI標的プレート上にC4−Ziptipを用いて直接処理した。上パネルは、EGFR T790M/L858Rタンパク質(m/z=88,573Da)のトレースを示し、下パネルはI−1(429.40Da)で30分間インキュベートした後のトレースを示しており、m/z=89,061Daである。図4に示されている通り、488Da(113%)の質量シフトが観測され、このことは、I−1が30分以内にEGFR T790M/L858Rを完全に修飾することを示している。
Claims (26)
- 以下の(a)、(b)、(c)、(d)または(e)
(a)Wが、−O−である、
(b)R1が、−OCH3である、
(c)R2が、水素もしくは−OCH3である、
(d)R3が、水素もしくは−OCH3である、または
(e)R4が、−CF3もしくは−Clである
から選択される少なくとも1つの定義を有する、請求項1に記載の化合物。 - (a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも2つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つの定義を有する、請求項2に記載の化合物。
- 以下の(a)、(b)、(c)、(d)または(e)
(a)Wが、−NH−である、
(b)R1が、−OCH3である、
(c)R2が、水素もしくは−OCH3である、
(d)R3が、水素もしくは−OCH3である、または
(e)R4が、−CF3もしくは−Clである
から選択される少なくとも1つの定義を有する、請求項1に記載の化合物。 - (a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも2つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つの定義を有する、請求項4に記載の化合物。
- 以下の(a)、(b)、(c)、(d)または(e)
(a)Wが、−O−もしくは−NH−である、
(b)R1が、−OCH3である、
(c)R2が、水素もしくは−OCH3である、
(d)R3が、水素もしくは−OCH3である、または
(e)R 4 が、−CF3もしくは−Clである
から選択される少なくとも1つの定義を有する、請求項1に記載の化合物。 - (a)、(b)、(c)、(d)または(e)から選択される少なくとも2つ、少なくとも3つ、または少なくとも4つの定義を有する、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
- 追加の治療剤と組み合わされる、請求項9に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項10に記載の組成物。
- WT EGFRと比較して、EGFRの少なくとも1つの変異体を選択的に阻害するための組成物であって、請求項1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- 前記化合物が、WT EGFRに関して節約的である、請求項12に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、請求項12に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの変異体が、T790Mである、請求項13に記載の組成物。
- 前記EGFRの少なくとも1つの変異体が、活性化変異体である、請求項12に記載の組成物。
- 前記化合物がさらに、少なくとも1つの活性化変異体を選択的に阻害する、請求項14に記載の組成物。
- 前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、欠失変異体である、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記EGFRの少なくとも1つの活性化変異体が、点変異である、請求項16または17に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの活性化変異体が、delE746−A750である、請求項18に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの活性化変異体が、L858Rである、請求項19に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの活性化変異体が、G719Sである、請求項19に記載の組成物。
- 前記化合物が、WT EGFRに関して節約的である、請求項16から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 変異体EGFR媒介性の障害または状態を処置するための組成物であって、請求項1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- 前記障害または状態が、がんである、請求項24に記載の組成物。
- 前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項25に記載の組成物。
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EA201591051A1 (ru) | 2013-02-08 | 2016-06-30 | Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. | Ингибиторы erk и варианты их применения |
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US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
AU2014335312B9 (en) | 2013-10-16 | 2017-05-25 | Fujifilm Corporation | Salt of nitrogen-containing heterocyclic compound or crystal thereof, pharmaceutical composition, and FLT3 inhibitor |
UA115388C2 (uk) * | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
ES2741785T3 (es) | 2014-08-13 | 2020-02-12 | Celgene Car Llc | Formas y composiciones de un inhibidor de ERK |
JP6257782B2 (ja) | 2014-08-22 | 2018-01-10 | 富士フイルム株式会社 | Flt3変異陽性癌を処置するための医薬組成物、変異型flt3阻害剤およびそれらの応用 |
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KR20180067584A (ko) | 2015-10-09 | 2018-06-20 | 아세아 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 피롤로피리미딘 키나아제 억제제의 약학적 염, 물리적 형태 및 조성물, 및 이들의 제조 방법 |
CA3059072A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | ACEA Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical salts, physical forms, and compositions of pyrrolopyrimidine kinase inhibitors, and methods of making same |
NZ761156A (en) | 2017-07-28 | 2024-01-26 | Yuhan Corp | Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives |
Family Cites Families (164)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4032637A (en) | 1972-09-26 | 1977-06-28 | Sandoz Ltd. | Method of promoting sleep |
GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
JPH0741461B2 (ja) | 1987-06-01 | 1995-05-10 | 株式会社日立製作所 | 剪断機 |
US5453510A (en) | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1995-02-10 | Eisai Co Ltd | スルホン酸エステル誘導体 |
DE69630214T2 (de) | 1995-03-10 | 2004-07-15 | Berlex Laboratories, Inc., Richmond | Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9619284D0 (en) | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6432963B1 (en) | 1997-12-15 | 2002-08-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine-5-carboxamide derivatives |
US6303652B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
EP1107957B1 (en) | 1998-08-29 | 2006-10-18 | AstraZeneca AB | Pyrimidine compounds |
AP1683A (en) | 1998-11-10 | 2006-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV replication inhibiting pyrimidines. |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
US6127376A (en) | 1998-12-04 | 2000-10-03 | Berlex Laboratories, Inc. | Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6495558B1 (en) | 1999-01-22 | 2002-12-17 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
CA2362401A1 (en) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Paul Fleming | G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof |
GB9914258D0 (en) | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP1194415B1 (en) | 1999-06-29 | 2003-08-20 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for their preparation |
DE60043397D1 (de) | 1999-12-28 | 2010-01-07 | Pharmacopeia Inc | Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer |
AU3704101A (en) | 2000-02-17 | 2001-08-27 | Amgen Inc | Kinase inhibitors |
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CA2407754C (en) | 2000-05-08 | 2009-09-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines |
CA2417500C (en) | 2000-07-28 | 2008-11-18 | Georgetown University Medical Center | Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors |
US6881737B2 (en) | 2001-04-11 | 2005-04-19 | Amgen Inc. | Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
EP1448556A1 (en) | 2001-11-01 | 2004-08-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
US7459455B2 (en) | 2002-02-08 | 2008-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2003081210A2 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Identification of kinase inhibitors |
US20040002395A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-01 | Poynor Raymond L. | Bridge weight for metal wood golf club |
DK1534286T3 (da) | 2002-07-29 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser |
CA2439440A1 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-05 | Emory University | Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms |
AU2002951853A0 (en) | 2002-10-04 | 2002-10-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Crystal structure of erbb2 and uses thereof |
WO2004050068A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
PL227577B1 (pl) | 2003-02-07 | 2017-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna |
WO2004074244A2 (en) | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20050014753A1 (en) | 2003-04-04 | 2005-01-20 | Irm Llc | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
US7504396B2 (en) | 2003-06-24 | 2009-03-17 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
CN1849318B (zh) | 2003-07-30 | 2011-10-12 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 |
ES2365223T3 (es) | 2003-08-07 | 2011-09-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos. |
SG145749A1 (en) | 2003-08-15 | 2008-09-29 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070105839A1 (en) | 2003-09-18 | 2007-05-10 | Patricia Imbach | 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders |
JP2007514775A (ja) | 2003-12-19 | 2007-06-07 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 1−(2,4−ピリミジンジアミノ)−2−シクロペンタンカルボキサイミド合成中間体の立体異性体および立体異性体混合物 |
EP1704145B1 (en) | 2004-01-12 | 2012-06-13 | YM BioSciences Australia Pty Ltd | Selective kinase inhibitors |
US7432377B2 (en) | 2004-01-16 | 2008-10-07 | Wyeth | Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof |
EP1735268B1 (en) | 2004-03-15 | 2012-02-15 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
WO2005105988A2 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
CA2566531A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses |
EP1598343A1 (de) | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren |
AU2005250484B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-08-11 | Genentech, Inc. | EGFR mutations |
US7521457B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines as PLK inhibitors |
GB0419161D0 (en) | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1796673A2 (en) | 2004-09-23 | 2007-06-20 | Reddy US Therapeutics, Inc. | Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them |
JP5162245B2 (ja) | 2004-09-30 | 2013-03-13 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | Hiv阻害性5−炭素環または複素環置換ピリミジン |
EP1799652A1 (en) | 2004-10-13 | 2007-06-27 | Wyeth | N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs |
WO2006045066A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Proteolix, Inc. | Labeled compounds for proteasome inhibition |
US7919487B2 (en) | 2004-11-10 | 2011-04-05 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Heteroaryl compounds |
GB2420559B (en) | 2004-11-15 | 2008-08-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses |
US7557207B2 (en) | 2004-11-24 | 2009-07-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
JP5208516B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-06-12 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法 |
AU2006204724A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity |
CN101115761B (zh) | 2005-01-19 | 2012-07-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用 |
CN101193905B (zh) | 2005-02-11 | 2014-06-25 | 纪念斯隆-凯特林癌症中心 | 用于检测抗药egfr突变体的方法和组合物 |
CA2600531A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Targegen, Inc. | Pyrimidine compounds and methods of use |
DE102005016634A1 (de) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren |
CA2604551A1 (en) | 2005-05-03 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Jak kinase inhibitors and their uses |
WO2006124874A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
WO2006129100A1 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US7491732B2 (en) | 2005-06-08 | 2009-02-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US8101625B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-01-24 | Exelixis, Inc. | Pyrimidinones as Casein Kinase II (CK2) modulators |
NZ592990A (en) | 2005-11-01 | 2013-01-25 | Targegen Inc | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
AU2006311910A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors |
US7713987B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
US20080318989A1 (en) | 2005-12-19 | 2008-12-25 | Burdick Daniel J | Pyrimidine Kinase Inhibitors |
TW200736232A (en) | 2006-01-26 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
CA2640398A1 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them |
PL1984357T3 (pl) | 2006-02-17 | 2014-03-31 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do leczenia lub zapobiegania chorób autoimmunologicznych |
WO2007098507A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
CN101410394B (zh) | 2006-03-30 | 2012-02-08 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶 |
CA2645958C (en) | 2006-03-30 | 2014-11-04 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines |
GB0608386D0 (en) | 2006-04-27 | 2006-06-07 | Senexis Ltd | Compounds |
CA2858520A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Pharmacyclics Inc. | Intracellular kinase inhibitors |
DE102006027156A1 (de) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Bayer Schering Pharma Ag | Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren |
US8222256B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-07-17 | Exelixis, Inc. | Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators |
JP2009544592A (ja) | 2006-07-21 | 2009-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Jakキナーゼ阻害剤としての2,4−ジ(アリールアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミド化合物 |
DE102006041382A1 (de) | 2006-08-29 | 2008-03-20 | Bayer Schering Pharma Ag | Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren |
HUE031334T2 (hu) | 2006-09-22 | 2017-07-28 | Pharmacyclics Llc | Bruton-tirozinkináz inhibitorok |
ATE497496T1 (de) | 2006-10-19 | 2011-02-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen |
US8987233B2 (en) | 2006-11-03 | 2015-03-24 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
EP2420505A1 (en) | 2006-11-21 | 2012-02-22 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses |
BRPI0720264B1 (pt) | 2006-12-08 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Compostos e composições como inibidores de proteína cinase |
CN101563327A (zh) | 2006-12-19 | 2009-10-21 | 健泰科生物技术公司 | 嘧啶类激酶抑制剂 |
EP1939185A1 (de) | 2006-12-20 | 2008-07-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs |
JP5185283B2 (ja) | 2006-12-29 | 2013-04-17 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | Hiv阻害6−置換ピリミジン |
CN106045965A (zh) | 2006-12-29 | 2016-10-26 | 爱尔兰詹森科学公司 | 抑制hiv的5,6‑取代的嘧啶类化合物 |
AR065015A1 (es) | 2007-01-26 | 2009-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer |
ES2702362T3 (es) | 2007-01-31 | 2019-02-28 | Ym Biosciences Australia Pty | Compuestos a base de tiopirimidina y usos de los mismos |
DE102007010801A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Cropscience Ag | Diaminopyrimidine als Fungizide |
AU2008229147A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
MX2009010047A (es) | 2007-03-20 | 2009-12-04 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos quimicos. |
WO2008118822A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US7834024B2 (en) | 2007-03-26 | 2010-11-16 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
US20120101114A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-04-26 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20120065201A1 (en) | 2007-03-28 | 2012-03-15 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
WO2008151183A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20100049068A (ko) | 2007-07-17 | 2010-05-11 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | Pkc 억제제로서의 시클릭 아민 치환된 피리미딘디아민 |
WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
AU2008296545B2 (en) | 2007-08-28 | 2011-09-29 | Irm Llc | 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
WO2009032694A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
WO2009029682A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with syk kinase inhibitor |
TWI552752B (zh) | 2007-10-19 | 2016-10-11 | 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US20110028405A1 (en) | 2007-12-20 | 2011-02-03 | Richard John Harrison | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
JP5586482B2 (ja) | 2008-02-22 | 2014-09-10 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | アテローム性動脈硬化症の治療のための2,4−ピリミジンジアミンの使用 |
US20110098288A1 (en) | 2008-03-11 | 2011-04-28 | Jeremy Major | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
US8205348B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-06-26 | Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. | Tile spacer and holder therefor |
CL2009000600A1 (es) | 2008-03-20 | 2010-05-07 | Bayer Cropscience Ag | Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas. |
WO2009127642A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Cellzome Limited | Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases |
SG165655A1 (en) | 2008-04-16 | 2010-11-29 | Portola Pharm Inc | 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US8871753B2 (en) | 2008-04-24 | 2014-10-28 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
ES2645689T3 (es) | 2008-05-21 | 2017-12-07 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
RU2536584C2 (ru) | 2008-06-27 | 2014-12-27 | Авила Терапьютикс, Инк. | Гетероарильные соединения и их применение |
EP3311818A3 (en) | 2008-07-16 | 2018-07-18 | Pharmacyclics, LLC | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
US20110245284A1 (en) | 2008-09-03 | 2011-10-06 | Bayer Cropscience Ag | Alkoxy- and Alkylthio-Substituted Anilinopyrimidines |
US20110245156A1 (en) | 2008-12-09 | 2011-10-06 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use |
EP2387586B1 (en) | 2009-01-15 | 2014-12-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human epo receptor |
CA2757671A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Cellzome Ag | Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins |
KR101705158B1 (ko) * | 2009-05-05 | 2017-02-09 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | Egfr 억제제 및 질환 치료방법 |
PL3009428T3 (pl) | 2009-05-08 | 2018-07-31 | Astellas Pharma Inc. | Diaminoheterocykliczny związek karboksyamidowy |
WO2010146132A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Cellzome Limited | Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
US20110207736A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-08-25 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
WO2011140338A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
US20120071497A1 (en) | 2010-06-03 | 2012-03-22 | Pharmacyclics, Inc. | Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN107898791A (zh) | 2010-06-03 | 2018-04-13 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用 |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
US8563568B2 (en) | 2010-08-10 | 2013-10-22 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Besylate salt of a BTK inhibitor |
JP5956999B2 (ja) | 2010-11-01 | 2016-07-27 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびその使用 |
CN103269704B (zh) | 2010-11-01 | 2018-07-06 | 西建卡尔有限责任公司 | 杂环化合物和其用途 |
US20130317029A1 (en) | 2010-11-01 | 2013-11-28 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Oxypyrimidines as syk modulators |
ES2665013T3 (es) | 2010-11-10 | 2018-04-24 | Celgene Car Llc | Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos |
CN102558149A (zh) | 2010-12-29 | 2012-07-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
KR101884010B1 (ko) | 2011-05-04 | 2018-07-31 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물 |
KR102052670B1 (ko) | 2011-05-17 | 2019-12-06 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 키나아제 저해제 |
BR112014009276A8 (pt) | 2011-10-19 | 2017-06-20 | Pharmacyclics Inc | uso de inibidores de tirosina quinase de bruton (btk) |
CN103159742B (zh) | 2011-12-16 | 2015-08-12 | 北京韩美药品有限公司 | 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用 |
US9717731B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-08-01 | Pharmacyclics Llc | TEC family kinase inhibitor adjuvant therapy |
WO2015017812A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Pharmacyclics, Inc. | Methods for the treatment of solid tumors |
-
2011
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- 2011-10-31 WO PCT/US2011/058616 patent/WO2012061303A1/en active Application Filing
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