JP6916185B2 - Ｂｔｋ阻害剤としてのイソキノロン類 - Google Patents

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Description

［発明の背景］
１．技術分野
本発明は、ＢＴＫを阻害する新規化合物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
２．背景情報
ヒト酵素のプロテインキナーゼファミリーのメンバーは、特定のタンパク質のリン酸基の付加を介したそれらの翻訳後修飾に起因して、多数の異なるシグナル伝達プロセスにおいて重要な調節的役割を果たす（Hunter, Cell 1987, 50, 823-829）。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、かつ、Ｂ細胞の発生、活性化及び抗体産生において重大な役割を果たす。
ＢＴＫのＢ細胞生物学への寄与は、ヒトのＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）免疫不全において例証されており（Lindvall, Immunol. Rev. 2005, 203, 200-215 において概説されている）、それは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）会合後の減衰されたカルシウムシグナル伝達を呈し、プロＢ細胞ステージとプレＢ細胞ステージ間の遮断に起因して末梢において成熟Ｂ細胞を欠如し、かつ、正常な健常被験体よりも低い循環抗体レベルを有する。関節リウマチ（ＲＡ）及び多発性硬化症（ＭＳ）などの疾患におけるＢ細胞枯渇性抗ＣＤ２０分子を用いた最近の臨床試験の結果は、Ｂ細胞が自己免疫障害を制御するための重要な介入ノード（intervention node）を提供するという仮説を支持している（Townsend, Immunol. Rev. 2010, 237, 264-283）。したがって、Ｂ細胞活性化及び増殖のＢＴＫの阻害を介した減衰は、同様の治療的有益性を提供し得、かつ、ＢＴＫ欠損マウスのコラーゲン誘発関節炎（Jansson, Clin. Exp. Immunol. 1993, 94, 459-465）及び実験的自己免疫脳炎（Svensson, Eur. J. Immunol. 2002, 32, 1939-1946 及び Mangla, Blood 2004, 104, 1191-1197）に対する実証された抵抗性と一致する。同様に、Ｂ細胞刺激因子ＢｌｙＳに対する中和抗体を用いて観察された臨床的有効性は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病態生理学におけるＢ細胞の役割を支持している（La Cava, Expert Opin. Biol. Ther. 2010, 10, 1555-1561）。ＳＬＥのネズミモデルにおける、自己抗体（抗ＤＮＡ抗体を含む）の産生に対するＢＴＫの必要性を考慮すると（Steinberg, J. Clin. Invest. 1982, 70, 587-597; Golding, J. Immunol. 1983, 130, 1043-1046; Scribner, J. Immunol. 1987, 138, 3611-3617; Seldin, J. Exp. Med. 1987, 166, 1585-1590; Takeshita, Int. Immunol.1998, 10, 435-4444; Whyburn, J. Immunol. 2003, 171, 1850-1858）、ＢＴＫ阻害剤はＳＬＥ患者に対して治療的有益性を提供し得る。
骨髄性細胞内で、ＢＴＫシグナル伝達は、刺激された単球からの炎症性サイトカイン（ＴＮＦαなど）の刺激された放出に必要であり（Horwood, J. Exp. Med. 2003, 197, 1603-1611）、かつ、単離された破骨細胞における最適なアクチン細胞骨格構築及び小窩の骨吸収に必要である（Danks, J. Bone Miner. Res. 2010, 26, 182-192）。ＢＴＫを欠如する骨髄由来肥満細胞は、障害のある活性化誘発脱顆粒及びサイトカイン放出を示す。自己免疫及びアレルギー障害の病因に関与する多様な細胞タイプにわたるシグナル伝達プロセスにおけるＢＴＫの役割を考慮すると、ＢＴＫ活性の阻害は、ＲＡ、ＭＳ、ＳＬＥ、ループス腎炎、シェーグレン症候群、血管炎、喘息及びアレルギー障害などの疾患において臨床的有益性を提供し得る。
現在、種々のＢＴＫ阻害剤は、当技術分野において公知である。しかしながら、ＢＴＫ阻害に高選択的である追加の新規化合物に対するニーズが依然として残っている。
発明の概要
本発明は、新しいクラスのイソキノロン化合物、並びにそれを製造及び使用するための方法を含む。これらの化合物は、ＢＴＫに対して良好な阻害効果を示すという点で、自己免疫及びアレルギー障害の処置に有用である。
第一の一般的な実施態様において、式（Ｉ）
Figure 0006916185
［式中、Ｒ１は、
Figure 0006916185
（式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、そして；
Ｒ７は、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル又は−ＮＨ−Ｃ３−４シクロアルキル、又は−ＮＨ−複素環である）から選択され
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ３は、以下から選択され；
Figure 0006916185
（式中、Ｙは、ＣＮ、
Figure 0006916185
である）
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＭｅから選択され
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基は、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化される］
で示される化合物；又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
さらなる実施態様において、本明細書上記の実施態様に係る式（Ｉ）で示される化合物であって：
Ｒ１が、
Figure 0006916185
（式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、そして；
Ｒ７は、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル又は−ＮＨ−Ｃ３−４シクロアルキル、又は−ＮＨ−複素環である）から選択され
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ３が、以下から選択され；
Figure 0006916185
（式中、Ｙは、ＣＮ、
Figure 0006916185
である）
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＭｅから選択され
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基が、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化される、化合物；又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
さらなる実施態様において、本明細書上記の実施態様に係る式（Ｉ）で示される化合物であって：
Ｒ１が、
Figure 0006916185
（式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、そして；
Ｒ７は、Ｈ又はＮＨ２である）から選択され
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ３が、以下から選択され；
Figure 0006916185
（式中、Ｙは、ＣＮ、
Figure 0006916185
である）
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＭｅから選択され
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基が、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化される、化合物；又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
さらなる実施態様において、本明細書上記の実施態様に係る式（Ｉ）で示される化合物であって：
Ｒ１が、
Figure 0006916185
（式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３である）
から選択され、そして；
Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３が、以下から選択され；
Figure 0006916185
（式中、Ｙは、
Figure 0006916185
である）
Ｒ４が、Ｈ又はＦから選択され
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基が、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化される、化合物；又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
さらなる実施態様において、本明細書に記載の一般スキーム、例及び方法に照らして製造される、本明細書上記の実施態様に係る式（Ｉ）で示される化合物、例えば以下の表に示される化合物が提供される。
Figure 0006916185
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Figure 0006916185

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又はその薬学的に許容し得る塩。
第二の一般的な実施態様において、治療有効量の第一の一般的な実施態様に係る化合物若しくはその関連する実施態様のいずれかの化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物を含む医薬組成物が提供される。
第三の一般的な実施態様において、患者における関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、血管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎又はブドウ膜炎から選択される疾患を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の第一の一般的な実施態様に係る化合物若しくはその関連する実施態様のいずれかの化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物を投与することを含む方法が提供される。
発明の詳細な説明
第一の一般的な実施態様において、式（Ｉ）
Figure 0006916185
［式中、Ｒ１は、
Figure 0006916185
（式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、そして；
Ｒ７は、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル又は−ＮＨ−Ｃ３−４シクロアルキル、又は−ＮＨ−複素環である）から選択され
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ３は、以下から選択され；
Figure 0006916185
（式中、Ｙは、ＣＮ、
Figure 0006916185
である）
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＭｅから選択され
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基は、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化される］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
さらなる実施態様において、本明細書上記の実施態様に係る式（Ｉ）で示される化合物であって：
Ｒ１が、
Figure 0006916185
（式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、そして；
Ｒ７は、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル又は−ＮＨ−Ｃ３−４シクロアルキル、又は−ＮＨ−複素環である）から選択され
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ３が、以下から選択され；
Figure 0006916185
（式中、Ｙは、ＣＮ、
Figure 0006916185
である）
Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＭｅから選択され
各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基が、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化される、化合物；又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物が提供される。
本発明は、本明細書に記載の一般スキーム、例及び方法に照らして製造される、表Ｉにおける製造された化合物を提供する。
Figure 0006916185
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又はその薬学的に許容し得る塩。
本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物の代謝物、及びプロドラッグに関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）で示される化合物の無機又は有機の酸又は塩基との薬学的に許容し得る塩に関する。
別の態様において、本発明は、医薬としての、式（Ｉ）で示される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）に関する。
別の態様において、本発明は、患者の処置のための方法における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）に関する。
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の処置における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）に関する。
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の処置のための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）の使用に関する。
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患及びアレルギー障害の処置のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩の１つ）を患者に投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、活性物質として１以上の式（Ｉ）で示される化合物（又はその薬学的に許容し得る塩）を場合により慣用の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて含有する医薬調製物に関する。
定義
ここで具体的に定義されない用語は、本開示全体及び文脈全体に照らして当業者に明らかである意味を有する。
特に指定のない限り、本明細書において使用される通り、以下の定義が適用される：
接頭語Ｃｘ−ｙ（式中、ｘ及びｙは各々、自然数を表す）の使用は、直接関連して特定及び言及される鎖若しくは環構造又は鎖及び環構造の組み合わせ全体が、最大ｙ個及び最少ｘ個の炭素原子から構成され得ることを示す。
アルキルは、直鎖（非分岐）及び分岐の両形態で存在し得る、一価の飽和炭化水素鎖を示す。アルキルが置換されている場合、その置換は、全ての水素担持炭素原子上で、各場合において単置換又は多置換によって互いに独立して起こり得る。
例えば、用語「Ｃ１−４アルキル」は、例えば、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−を含む。
アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（sec−ブチル；sec−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（tert−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ３）３）などである。
プロピル、ブチルなどの用語によって、いかなるさらなる定義がなくとも、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）が意味される。
アルキル基は、ハロゲン化されると、ハロアルキル基となる。ハロアルキルは、アルキルから、炭化水素鎖の１以上の水素原子を、互いに独立して、ハロゲン原子（同じであっても異なっていてもよい）によって置き換えることによって誘導される。ハロアルキルがさらに置換される場合、その置換は、全ての水素担持炭素原子上で、各場合において単置換又は多置換の形態で互いに独立して起こり得る。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３などである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関する。
この本明細書上記のセクションにおいて定義された全ての環式系及び非環式系は、可能な場合かつ他に指示のない限り、場合により部分的に又は完全にハロゲンされると理解されるものとする。
立体化学／溶媒和物／水和物：具体的に指示のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式又は名称は、互変異性体、並びに全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロプ異性体など）及びそのラセミ体、並びに別々のエナンチオマーの異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、アトロプ異性体の混合物、又は前述の形態のいずれかの混合物（そのような異性体及びエナンチオマーが存在する）、並びにその薬学的に許容し得る塩を含む塩を包含するものとする。本発明の化合物及び塩は、非溶媒和形態で、並びに薬学的に許容し得る溶媒（水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和物などの溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価であると見なされる。
本発明からの化合物のアトロプ異性体の例は、以下である：
Figure 0006916185
本発明の化合物はまた、それらの同位体で標識された形態も含む。本発明の組み合わせの活性剤の同位体で標識された形態は、前記活性剤の１以上の原子が通常天然に見いだされる原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子又は原子群によって置換されている事実以外は、前記活性剤と同一である。商業的に容易に入手可能でありかつ本発明の組み合わせの活性剤へ十分に確立されている手順に従って組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。上述した同位体及び／又は他の原子の他の同位体の１以上を含有する、本発明の組み合わせの活性剤、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容し得る塩は、本発明の範囲内にあると企図される。
塩：語句「薬学的に許容し得る」は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなくヒト及び動物の組織との接触における使用に適しかつ妥当なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために用いられる。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸又は塩基塩を製造することによって改変された、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；などを含む。
例えば、そのような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsnilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、酢酸フェニル、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインを含む。
さらなる薬学的に許容し得る塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンと形成され得る（また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19 を参照のこと）。
本発明の薬学的に許容し得る塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、慣用の化学的方法によって合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を十分量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機希釈剤（エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物のような）中で反応させることによって調製され得る。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用である、上述したもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を含む。
いくつかの略語表記及びそれらの構造対応を、以下に列挙する：
例えば、
Figure 0006916185
のような表示において、実線は、環系が、炭素原子１、２又は３を介して分子に連結してよく、したがって、以下の表示と等価であることを意味する。
Figure 0006916185
本発明の目的のための治療有効量とは、病気の症状を除去することができる若しくはこれらの症状を緩和することができる、又は処置される患者の生存期間を延長する、物質の量を意味する。
Figure 0006916185
Figure 0006916185

Figure 0006916185
本発明の特徴及び利点は、本発明の基本原理をその範囲を制限することなく例によって例示する、以下の詳細な例から明らかとなろう：
本発明に係る化合物の調製
一般合成法
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変動し得る。他に規定のない限り、溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例のセクションに提供される。中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶及び／又は逆相ＨＰＬＣ（ＲＨＰＬＣ）によって精製され得る。個別のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣを使用したラセミ生成物の分割によって得られ得る。ＲＨＰＬＣ精製法は、０．１％ギ酸又は０．１％ＴＦＡを含有する水中０〜１００％アセトニトリルを使用し、かつ、以下のカラムの１つを使用した：
ａ）Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ ３０×１５０ｍｍカラム
ｂ）Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ ３０×１５０ｍｍカラム
ｃ）Ｗａｔｅｒｓ ＯＤＢ Ｃ８ ５μｍ １９×１５０ｍｍカラム
ｄ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ＯＤＢ Ｃ１８ ５μｍ １９×５０ｍｍカラム
ｅ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ ５μｍ ３０×１００ｍｍカラム
ｆ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ａｘｉａ Ｃ１８ ５μｍ ３０×１００ｍｍカラム
ＨＰＬＣ法：
分析用ＬＣ／ＭＳ 分析法Ａ：
ＥＳＩ ＋／−イオンモード ８０〜１０００Ｄａ
カラム：ＣＳＨ Ｃ１８ ２．１×５０mm、粒径１．７um
勾配：
Figure 0006916185
分析用ＬＣ／ＭＳ 分析法Ｂ：
ＥＳＩ ＋／−イオンモード ８０〜１０００Ｄａ
カラム：ＣＳＨ Ｃ１８ ２．１×５０mm、粒径１．７um
勾配：
Figure 0006916185
本発明に係る化合物は、本明細書以下に記載される合成法によって調製され、その中で、一般式の置換基は、本明細書上記に与えられた意味を有する。これらの方法は、本発明の例示として意図されるもので、その主題及びこれらの例に請求される化合物の範囲を限定するものではない。出発化合物の調製が記載されない場合は、これらは、商業的に入手可能か又は本明細書に記載される公知の化合物若しくは方法と同様に調製され得る。文献に記載される物質は、公開された合成法に従って調製される。
式Ｉで示される化合物は、以下のスキームＩａ及びＩｂに示される通り調製され得る。
スキームＩａ：
Figure 0006916185
スキームＩａでは、カルボン酸（carboxylix acid）ＡとアニリンＢを、標準的なアミドカップリング条件を使用して一緒にカップリングし、アミドＣを与える。アミドＣを、塩基、続いてワインレブアミドＤで処理し、イソキノリンＥを与える。イソキノリンＥ及びボロン酸又はボロン酸エステルＦを、パラジウム触媒クロスカップリング反応、続いて、保護基の脱保護及び最終アミドカップリングに供して、一般式（Ｉ）で示される化合物を与える。
合成例
方法１
中間体Ｉ−１の合成
Figure 0006916185
ＣＨ２Ｃｌ２（８０００mL）中のＲ−１（５０ｇ、２５０mmol）及びＨＡＴＵ（１０４ｇ、２７０mmol）の溶液を、ＴＥＡ（１３５mL、１０００mmol）で処理する。混合物を１６時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そして、相セパレーターに通して濾過する。有機物を収集し、そして、揮発性物質を真空下で除去して、粗残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１２％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−１（４６ｇ、７６％） ｍ／ｚ ２４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、対応するカルボン酸から同様にして調製する：
Figure 0006916185
方法２
中間体Ｉ−６の合成
Figure 0006916185
ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）中のＲ−２（１９ｇ、８２mol）の溶液に、イミダゾール（１１．１ｇ、１６４mol）及びＴＢＳＣｌ（１８．５ｇ、１２３mmol）を加える。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を収集し、そして、揮発性物質を真空下で除去する。残留物をＥｔＡＯｃで希釈し、水、１N ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン〜ヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−６（２８ｇ、９９％） ｍ／ｚ ３４６．０ ［Ｍ＋］を与える。
方法３
中間体Ｉ−７の合成
Figure 0006916185
Ｒ−４（３．５ｇ、２０mmol）に塩化チオニル（２０mL）を加える。混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで、塩化チオニルを真空下で除去する。得られた酸塩化物をＰｙｒ（１６mL）に溶解し、Ｉ−６（７．５ｇ、２４mmol）で処理し、そして、周囲温度で１時間撹拌する。次いで、混合物を１N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン〜ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−７（８ｇ、８５％）を与える。
方法４
中間体Ｉ−８の合成
Figure 0006916185
ＴＨＦ（６００mL）中のＴＭＰ（２７mL、１５８mmol）の溶液を−２０℃に冷却し、ヘプタン中２．７M ｎ−ＢｕＬｉ溶液（５３mL）で処理する。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（８０mL）中のＩ−７（１５ｇ、３１．６mmol）の溶液を滴下する。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０mL）中のＩ−１（１５．５ｇ、６３mmol）の溶液で処理する。混合物を周囲温度まで放温し、そして、１時間撹拌する。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を酢酸（２００mL）に溶解し、８５℃で１時間加熱し、次いで、真空下で濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−８（９．０ｇ、４５％） ｍ／ｚ ６４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、Ｉ−２〜Ｉ−５から同様にして調製する：
Figure 0006916185
方法５
中間体Ｉ−１４の合成
Figure 0006916185
ＤＭＥ（１２０mL）及び水（３０mL）中のＩ−８（９．０ｇ、１４mmol）、Ｒ−５（５．３ｇ、２１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．２ｇ、４．２mmol）、及び炭酸カリウム（３．９ｇ、２８mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（０．４４ｇ、２．０mmol）を加える。混合物を１００℃で１．５時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷まし、そして、水（１００mL）でトリチュレートする。固体を濾過し、水（１０mL）ですすぎ、収集し乾燥させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−１３（５．５ｇ、５７％） ｍ／ｚ ６８３．６ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
ＴＦＡ（１０mL）中のＩ−１３（５．５ｇ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去して、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）に溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液（２０mL）で処理する。混合物を１時間撹拌し、次いで、層を分離する。水性物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで抽出し、そして、全ての有機物を合わせ、真空下で濃縮して、Ｉ−１４（４．１ｇ、７９％） ｍ／ｚ ５６５．３ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、表に列挙される対応するボロン酸エステル又はボロン酸から同様にして調製する：
Figure 0006916185
Figure 0006916185
方法６
中間体Ｉ−２１の合成
Figure 0006916185
バイアルにＩ−８（１．００ｇ、１．５６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１９ｇ、４．６９mmol）、酢酸パラジウム（１８mg、０．０８mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（２６mg、０．０９mmol）及び酢酸カリウム（０．６１ｇ、６．２５mmol）を投入し、次いで、ジオキサン（１５mL）に懸濁する。混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷まし、そして、真空下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜ＥｔＯＡｃ）によって精製して，Ｉ−２０（１．０ｇ、９３％） ｍ／ｚ ６８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
ＤＭＥ（１２mL）及び水（３mL）中のＩ−２０（１．１０ｇ、１．１２mmol）、Ｒ−１１（１９５mg、１．１２mmol）、酢酸パラジウム（７６mg、０．３４mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１８９mg、０．６７mmol）、及び炭酸カリウム（４６５mg、３．３６mmol）の混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷まし、そして、真空下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％ＭｅＯＨ）によって精製して、残留物を与え、これをＴＦＡ（４mL）に溶解し、そして、３時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いで、有機物を分離し、収集し、そして、真空下で濃縮して、Ｉ−２１（４００mg、８１％） ｍ／ｚ ４４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、対応する中間体から同様にして製造した：
Figure 0006916185
方法７
中間体Ｉ−２５の合成
Figure 0006916185
ＤＭＥ（８mL）及び水（２mL）中のＩ−９（０．５０ｇ、０．７７mmol）、Ｒ−５（０．２９ｇ、１．１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（４３mg、０．１５mmol）、及び炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（１７mg、０．０８mmol）を加える。混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷まし、そして、水（１００mL）でトリチュレートする。固体を濾過し、水（１０mL）ですすぎ、収集し乾燥させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−２３（２８０mg、５３％） ｍ／ｚ ６９７．４ ［Ｍ＋Ｈ］及びＩ−２４（１８５mg、４２％） ｍ／ｚ ５８３．３ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
単離したＩ−２３（２８０mg）及びＩ−２４（１８５mg）の両方の混合物をＴＦＡ（２mL）に溶解し、そして、周囲温度で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機物を収集し、そして、濃縮して、Ｉ−２５（２６６mg、８４％） ｍ／ｚ４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、対応する中間体から同様にして調製する：
Figure 0006916185
方法８
中間体Ｉ−３０の合成
Figure 0006916185
ジオキサン（８mL）及び水（２mL）中のＩ−１１（４６０mg、０．７０mmol）、Ｒ−７（２６４mg、１．１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１２０mg、０．４２mmol）、及び炭酸カリウム（２９２mg、２．１mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（４７mg、０．２１mmol）を加える。混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷まし、そして、水（１００mL）でトリチュレートする。固体を濾過し、水（１０mL）ですすぎ、収集し乾燥させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中１２〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−２９（３３０mg、６７％） ｍ／ｚ ６９７．４ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
Ｉ−２９（３３０mg）をＴＦＡ（２mL）に溶解し、そして、周囲温度で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機物を収集し、そして、濃縮して、Ｉ−３０（２３０mg） ｍ／ｚ ４８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、表に列挙される対応するボロン酸エステル又はボロン酸から同様にして調製する：
Figure 0006916185
方法９
中間体Ｉ−３４の合成
Figure 0006916185
ＤＭＥ（８mL）及び水（２mL）中のＩ−１２（８００mg、１．３mmol）、Ｒ−６（３３０mg、１．５mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（７１mg、０．２６mmol）、及び炭酸カリウム（３５０mg、２．５mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（２９mg、０．１３mmol）を加える。混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷まし、そして、水（１５mL）でトリチュレートする。固体を濾過し、水（１０mL）ですすぎ、収集し乾燥させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−２３（２８０mg、５３％） ｍ／ｚ ６９７．４ ［Ｍ＋Ｈ］及びＩ−３３（２６０mg、３９％） ｍ／ｚ ５２７．３ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
Ｉ−３３（２６０mg）をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解し、ジオキサン中４．０M ＨＣｌ溶液（５mL）で処理する。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、Ｉ−３４（２３０mg、９９％） ｍ／ｚ ４２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、対応するボロン酸エステル又はボロン酸から同様にして調製する：
Figure 0006916185
方法１０
中間体Ｉ−３９の合成
Figure 0006916185
ＤＭＥ（８mL）及び水（２mL）中のＩ−９（８００mg、１．２mmol）、Ｒ−１０（４３０mg、１．８mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１００mg、０．３７mmol）、及び炭酸カリウム（３４０mg、２．５mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（３８mg、０．１７mmol）を加える。混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷まし、そして、水（１５mL）でトリチュレートする。固体を濾過し、水（１０mL）ですすぎ、収集し乾燥させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−３７（３５０mg、４２％） ｍ／ｚ ６８１．４ ［Ｍ＋Ｈ］及びＩ−３８（２００mg、２９％） ｍ／ｚ ５６７．３ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
単離したＩ−３７（２８０mg）及びＩ−３８（１８５mg）の両方の混合物をＴＦＡ（５mL）に溶解し、そして、周囲温度で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、有機物を収集し、そして、濃縮して、Ｉ−３９（１３０mg、３５％） ｍ／ｚ ４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、対応するボロン酸エステルから同様にして調製する：
Figure 0006916185
方法１１
中間体Ｉ−４２の合成
Figure 0006916185
ＭｅＯＨ（２００mL）中のＲ−１５（１０ｇ、４３mmol）の溶液に、塩化アセチル（３０mL）を加える。溶液を周囲温度で１日撹拌し、次いで、塩化アセチル（１５mL）で処理し、そして、５５℃で２日間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去し、次いで、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、Ｉ−４１（１０ｇ、９９％） ｍ／ｚ ２４９．５ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
ＤＭＥ（４００mL）及び水（１００mL）中のエステルＩ−４１（１０ｇ、４０mmol）、ｃ−ＰｒＢＰｉｎ（１０．２ｇ、６１mmol）、酢酸パラジウム（１．４ｇ、６．１mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．７ｇ、６．１mmol）及び炭酸カリウム（１７ｇ、１２１mmol）を１２０℃で１６時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、残留物を与え、これをＭｅＯＨ（１００mL）に溶解し、２M ＮａＯＨ水溶液（５５mL）で処理する。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで、有機物を真空下で除去し、１ＭＨＣｌ水溶液で処理する。固体を濾過し、水で洗浄し、収集し乾燥させて、Ｉ−４２（５．２ｇ、６６％） ｍ／ｚ １９５．０ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
方法１２
Ｉ−４４の合成
Figure 0006916185
酸Ｉ−４２（７７５mg、３．９９mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解し、ＤＭＦ（０．１mL）で処理し、次いで、０℃に冷却し、そして、塩化オキサリル（０．４１mL、４．７９mmol）を加える。混合物を２時間撹拌し、次いで、揮発性物質を真空下で除去する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解し、Ｉ−６（１．２６ｇ、３．９９mmol）及びＤＩＥＡ（２．１mL）で処理する。混合物を１４時間撹拌し、次いで、揮発性物質を真空下で除去して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−４３（１．５０ｇ、７６％） ｍ／ｚ ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
方法１３
Ｉ−４５の合成
Figure 0006916185
ＴＨＦ（３mL）中のＴＭＰ（０．６６mL、３．９mmol）の溶液を−１５℃に冷却し、ヘプタン中２．５M ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．２５mL）で処理する。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３mL）中のＩ−４４（６４０mg、１．３mmol）の溶液を滴下する。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（４mL）中のＩ−１（６３５mg、２．６mmol）の溶液で処理する。混合物を周囲温度まで放温し、そして、１時間撹拌する。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を酢酸（１５mL）に溶解し、８５℃で３時間加熱し、次いで、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−４５（４４０mg、５２％） ｍ／ｚ ６５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、Ｉ−２から同様にして調製する：
Figure 0006916185
方法１４
Ｉ−４７の合成
Figure 0006916185
酸Ｒ−４（７．５ｇ、４３mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）に溶解し、ＤＭＦ（１．０mL）で処理し、次いで、０℃に冷却し、そして、塩化オキサリル（４．３mL、５１mmol）を加える。混合物を２時間撹拌し、次いで、揮発性物質を真空下で除去する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）に溶解し、Ｒ−１６（８．８ｇ、４３mmol）及びＴＥＡ（１７mL）で処理する。混合物を１４時間撹拌し、次いで、揮発性物質を真空下で除去して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ中６％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−４７（８．４ｇ、５４％） ｍ／ｚ ３６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
方法１５
Ｉ−４８の合成
Figure 0006916185
ＴＨＦ（７０mL）中のＴＭＰ（４．７mL、２７mmol）の溶液を−２０℃に冷却し、ヘプタン中２．７M ｎ−ＢｕＬｉ溶液（９．１mL）で処理する。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０mL）中のＩ−４７（２．０ｇ、５．５mmol）の溶液を滴下する。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０mL）中のＩ−１（２．７ｇ、１１mmol）の溶液で処理する。混合物を周囲温度まで放温し、そして、１時間撹拌する。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を酢酸（５０mL）に溶解し、８５℃で３時間加熱し、次いで、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、残留物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈｅｐ〜Ｈｅｐ中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−４８（０．９５ｇ、３３％） ｍ／ｚ ５３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
方法１６
Ｉ−５１の合成
Figure 0006916185
ＤＭＥ（５mL）及び水（２mL）中のＩ−４５（１２０mg、０．１８mmol）、Ｒ−５（６８mg、０．２７mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５mg、０．０５５mmol）、及び炭酸カリウム（５０mg、０．３７mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（６mg、０．０２６mmol）を加える。混合物を１００℃で１．５時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷まし、そして、水（１０mL）でトリチュレートする。固体を濾過し、水（１０mL）ですすぎ、収集し乾燥させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ−４９（５２mg、４１％） ｍ／ｚ ７０１．４ ［Ｍ＋Ｈ］及びＩ−５０（１８mg、１７％） ｍ／ｚ ５８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
ＴＦＡ（５mL）中のＩ−４９（５２mg）及びＩ−５０（１８mg）の溶液を周囲温度で１時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去して、ＥｔＯＡｃ（１５mL）に溶解し、水（１０mL）中、炭酸カリウム（１００mg）で処理する。混合物を一晩撹拌し、次いで、層を分離する。水性物をＥｔＯＡｃで抽出し、全ての有機物を合わせ、そして、真空下で濃縮して、Ｉ−５１（４８mg、９９％） ｍ／ｚ ４８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
以下の中間体を、対応するブロモ中間体から同様にして調製する：
Figure 0006916185
方法１７
Ｉ−５４の合成
Figure 0006916185
ＤＭＥ（１２mL）及び水（３mL）中のＩ−４８（４５０mg、０．８５mmol）、Ｒ−６（３７４mg、１．７mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（４８mg、０．１７mmol）、及び炭酸カリウム（３５０mg、２．５mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（１９mg、０．０８５mmol）を加える。混合物を１００℃で１．５時間加熱し、次いで、揮発性物質を真空下で除去する。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｉ−５３（１４０mg、３０％） ｍ／ｚ ５４３．３ ［Ｍ＋］を与える。
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のＩ−５３（１４０mg）の溶液をＴＦＡ（２mL）で処理し、周囲温度で１時間撹拌する。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、真空下で濃縮して、Ｉ−５４（１００mg、８８％） ｍ／ｚ ４４３．０１ ［Ｍ＋Ｈ］を与える。
方法１８
実施例１の合成
Figure 0006916185
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のＩ−１４（７５mg、０．１６mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．９mL、０．４８mmol）及びＣＮＢｒ（０．５mL、０．１５mmol）を加える。混合物を２時間撹拌し、次いで、ＲＨＰＬＣによって直接精製して、実施例１（１８mg、２３％）を与える。
以下の化合物を、対応するアミン中間体から同様にして調製する。
Figure 0006916185
方法１９
実施例７の合成
Figure 0006916185
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中のＩ−１４（４．５ｇ、７．７mmol）の溶液を、ＤＩＥＡ（２．７mL、１５mmol）、続いて塩化アクリロイル（０．５３mL、６．５mmol）で処理する。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、残留物を与え、これをＥｔＯＡｃでトリチュレートして、固体を与え、これを濾過し、収集し、そして、乾燥させて、実施例７（２．６ｇ、６６％）を与える。
以下の化合物を、対応するアミン中間体から同様にして調製する。
Figure 0006916185
Figure 0006916185
方法２０
実施例１９の合成
Figure 0006916185
ＤＭＦ（１mL）中のＩ−２５（７５mg、０．１６mmol）、ブチン酸（１２mg、０．１４mmol）、及びＥＤＣＩ（４６mg、０．２４mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１０μL）を加える。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、ＲＨＰＬＣによって精製して、実施例１９（１４mg、１６％）を与える。
以下の化合物を、対応するアミン中間体から同様にして調製する。
Figure 0006916185
方法２１
実施例４０の合成
Figure 0006916185
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のＩ−５１（４０mg、０．０８２mmol）の溶液を、ＤＩＥＡ（３０μL、０．１６mmol）、続いて塩化アクリロイル（６μL、０．０７０mmol）で処理する。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、実施例４０（２４mg、５４％）を与える。
以下の化合物を、対応するアミン中間体から同様にして調製する。
Figure 0006916185
方法２２
実施例４２及び４３を提供する実施例７の分割
Figure 0006916185
実施例７（１００mg、１９０mmol）を、ChromegaChiral CCS（ES Indutries、５ミクロン、２５０×３０mm、勾配：超臨界二酸化炭素中の３５％ＭｅＯＨ（４mMアンモニア）：アセトニトリルを８０ｇ／分で１５分間、温度４０℃、圧力１４０bar）で分離して、実施例４２（保持時間１０．０分）３９mg及び実施例４３（保持時間１３．１分）４１mgを与える。
生物学的特性の説明
ＢＴＫ ｖ． ＥＧＦＲ阻害アッセイ
ＢＴＫ Lanthscreen（登録商標）Eu Kinase結合アッセイ：
Lanthscreen（登録商標）Eu Kinase結合アッセイ（Life Technologies）を実施して、ＢＴＫに結合する試験化合物の能力を定量化した。アッセイは、Alexa Fluor647標識Kinase Tracer # 236の、ヒト完全長Hisタグ化ＢＴＫ（Life Technologies cat #PV3587）のＡＴＰ結合部位への結合及び置換とユウロピウム標識抗His抗体を使用したＴＲ−ＦＲＥＴ検出に基づく。アッセイを、３８４ウェル低容量ＮＢＳ黒色プレート（Corning）で組み立て、２nM ＢＴＫとＤＭＳＯ中様々な濃度の試験化合物を、５０mM ＨＥＰＥＳ、pH ７．４、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、１００μM Ｎａ３ＶＯ４及び０．０１％Ｂｒｉｊ ３５からなるアッセイ緩衝液中、２８℃で３０分間プレインキュベートした。次いで、２nMのＥｕ抗His抗体及び３０nM Kinase Tracerを加え、２８℃で６０分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをEnvisionプレートリーダーで読み取った（励起：３４０nm；発光：６１５及び６６５nm）。６６５：６１５nmの発光比を計算し、対照及びブランクウェルに対するＰＯＣに変換した。
ＯＤＮ２００６及び抗ｈＩｇＤで共刺激したＢ細胞におけるＩＬ−６産生の阻害
初代ＣＤ１９＋Ｂ細胞（AllCells # PB010F）を融解し、３８４ウェル組織培養プレート内、１０％ＨＩＦＢＳを含有するＲＰＭＩ中、２０，０００細胞／ウェルでプレーティングする。細胞を試験化合物（終濃度０．５％ＤＭＳＯ）で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。次いで、細胞を、５ug/mLヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＤ（SouthernBiotech # 2032）及び２uM ＯＤＮ２００６（InvivoGen # tlrl-2006）で刺激し、３７℃、５％ＣＯ２で１８〜２４時間インキュベートする。Meso Scale Discovery kit # K211AKB-6を使用して上清中のＩＬ−６を測定する。
上皮成長因子で刺激したＡ４３１ヒト上皮細胞におけるＥＧＦＲ自己リン酸化の阻害
Ａ４３１細胞（ATCC # CRL-1555 FZ）を融解し、３８４ウェル組織培養処理プレート内、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中、１５，０００細胞／ウェルでプレーティングする。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、細胞を試験化合物（終濃度１％ＤＭＳＯ）で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートする。ＥＧＦ（Millipore, 01-107）を終濃度６０ng/mLで加え、１０分間インキュベートする。培地を除去し、細胞を溶解し、そして、ホスホＥＧＦＲを測定する（Meso Scale Diagnostics, N31CB-1）。
自己免疫障害の処置のために使用され得る本発明の好ましい化合物は、ＥＧＦＲなどの他の関連キナーゼを超える高選択的なＢＴＫ阻害を示した。本明細書に記載される化合物は、細胞アッセイにおいて測定したところＥＧＦＲに対して広範な選択性を示す（初代ＣＤ１９＋細胞におけるＩＬ−６産生によって測定されるＢＴＫ活性；Ａ４３１細胞におけるＥＧＦＲリン酸化によって測定されるＥＧＦＲ活性）。表ＩＩを参照のこと。
Figure 0006916185
治療用途
それらの生物学的特性に基づいて、本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物、又はそれらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物及び上述した形態の全ての塩は、ＢＴＫに対して良好な阻害効果を示すという点で、自己免疫及びアレルギー障害を処置する上で好適である。
そのような疾患は、例えば：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、血管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎及びブドウ膜炎を含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、それら単独で、又は本発明に係る少なくとも１つの他の活性物質と組み合わせて、かつ／又は、場合によりまた少なくとも１つの他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用され得る。他の薬理学的活性物質は、免疫調節剤、抗炎症剤、又は化学療法剤であり得る。そのような薬剤の例は、限定されないが、シクロホスファミド、ミコフェノラート（ＭＭＦ）、ヒドロキシクロロキン、グルココルチコイド、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト並びにメトトレキサートを含む。
好適な調製物は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、特に注射（皮下、静脈内、筋肉内）及び注入用液剤、エリキシル剤、乳剤又は分散性粉末剤を含む。薬学的活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち以下に規定される投与量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。規定される投与量は、必要に応じて、１日に数回与えられ得る。
好適な錠剤は、例えば、活性物質と、公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくは乳糖などの不活性希釈剤、トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸などの崩壊剤、デンプン若しくはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクなどの滑沢剤、及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース若しくはポリ酢酸ビニルなどの放出を遅延させるための薬剤とを混合することによって得られ得る。錠剤はまた、いくつかの層を含み得る。
コーティング錠は、適宜、錠剤と同様に生産されたコアを、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製され得る。遅延放出を達成する又は配合禁忌を防ぐために、コアはまた多数の層から構成され得る。同様に、錠剤コーティングは、おそらくは錠剤について上述した賦形剤を使用して、遅延放出を達成するために多数の層から構成され得る。
本発明に係る活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラマート、グリセロール若しくは糖などの甘味料、及び香味増強剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物などの香味料を追加で含有し得る。これらはまた、懸濁補助剤又は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は保存料、例えばｐ−ヒドロキシベンゾアートも含有し得る。
注射及び注入用液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシベンゾアートなどの保存料、又はエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加し、場合により乳化剤及び／又は分散剤を使用して調製されるが、水が希釈剤として使用される場合は、例えば、有機溶媒が場合により溶媒和剤又は溶解助剤として使用され、注射用バイアル若しくはアンプル又は点滴ボトルに移され得る。
１以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質と乳糖又はソルビトールなどの不活性担体とを混合し、これをゼラチンカプセル中にパッケージングすることによって調製され得る。
好適な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体などの、この目的のために提供される担体と混合することによって製造され得る。
使用され得る賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒、例えばパラフィン類（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖類（例えば、甘蔗糖、乳糖及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
調製物は、通常の方法によって、好ましくは経口又は経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与のために、錠剤は、当然ながら、上述した担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加物を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの種々の添加物と共に含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤が打錠プロセスに同時に使用され得る。水性懸濁剤の場合、活性物質は、上述した賦形剤に加えて、種々の香味増強剤又は着色剤と組み合わせられ得る。
非経口使用のために、好適な液体担体との活性物質の液剤が使用され得る。
静脈内使用のための投与量は、１時間当たり１〜１０００mg、好ましくは１時間当たり５〜５００mgである。
しかしながら、投与量は、時として、体重、投与の経路、薬物に対する個々の反応、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、規定された量から外れることが必要な場合もある。したがって、いくつかの場合では、投与量は、上に与えられた最少用量よりも少ない量で使用されることも十分にあり得るが、他の場合では、その上限を超えなければならない場合もある。大量を投与するとき、これらを１日にわたり分散される多数のより少ない用量に分割することが望ましい場合もある。
本出願に引用される全ての特許及び非特許文書又は文献は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006916185
    ［式中、Ｒ１は、
    Figure 0006916185
    （式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、そして；
    Ｒ７は、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル又は−ＮＨ−Ｃ３−４シクロアルキル、又は−ＮＨ−複素環である）から選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨから選択され；
    Ｒ３は、以下から選択され
    Figure 0006916185
    （式中、Ｙは、ＣＮ、
    Figure 0006916185
    である）；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＭｅから選択され；
    各Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基は、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい］
    で示される化合物；
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
  2. Ｒ１が、
    Figure 0006916185
    （式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、そして；
    Ｒ７は、Ｈ、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル又は−ＮＨ−Ｃ３−４シクロアルキル、又は−ＮＨ−複素環である）から選択され
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＯＨから選択され；
    Ｒ３が、以下から選択され；
    Figure 0006916185
    （式中、Ｙは、ＣＮ、
    Figure 0006916185
    である）
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＭｅから選択され
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基が、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい、請求項１に記載の化合物；
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
  3. Ｒ１が、
    Figure 0006916185
    （式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３であり、そして；
    Ｒ７は、Ｈ又はＮＨ２である）から選択され；
    Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨから選択され；
    Ｒ３が、以下から選択され
    Figure 0006916185
    （式中、Ｙは、ＣＮ、
    Figure 0006916185
    である）；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はＯＭｅから選択され；
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基が、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい、請求項１に記載の化合物；
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
  4. Ｒ１が、
    Figure 0006916185
    （式中、Ｒ６は、Ｈ又はＣＨ３である）から選択され；
    Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ３が、以下から選択され
    Figure 0006916185
    （式中、Ｙは、
    Figure 0006916185
    である）；
    Ｒ４が、Ｈ又はＦから選択され；
    各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−４シクロアルキルから選択され；
    Ｒ１〜Ｒ５について上記に定義された各基が、可能な場合、部分的に又は完全にハロゲン化されていてもよい、請求項１に記載の化合物；
    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
  5. 以下の表に示される化合物のいずれかから選択される化合物：
    Figure 0006916185
    Figure 0006916185

    Figure 0006916185

    Figure 0006916185

    Figure 0006916185

    Figure 0006916185

    又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物を含む、医薬組成物。
  7. 関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、血管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、及びブドウ膜炎からなる群より選択される少なくとも１つの疾患を処置するための、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、血管炎、強皮症、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性湿疹、Ｂ細胞リンパ腫、多発性硬化症、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、炎症性腸疾患、移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、及びブドウ膜炎からなる群より選択される少なくとも１つの疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物の使用。
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