CZ2016276A3 - Pevné formy volné báze ibrutinibu - Google Patents

Pevné formy volné báze ibrutinibu Download PDF

Info

Publication number
CZ2016276A3
CZ2016276A3 CZ2016-276A CZ2016276A CZ2016276A3 CZ 2016276 A3 CZ2016276 A3 CZ 2016276A3 CZ 2016276 A CZ2016276 A CZ 2016276A CZ 2016276 A3 CZ2016276 A3 CZ 2016276A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ibrutinib
free base
crystalline form
solid
ray powder
Prior art date
Application number
CZ2016-276A
Other languages
English (en)
Inventor
Vít Zvoníček
Ondřej Dammer
Lukáš Krejčík
Matek Schöngut
Pavel Žvátora
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2016-276A priority Critical patent/CZ2016276A3/cs
Priority to EP17020198.2A priority patent/EP3243824A1/en
Publication of CZ2016276A3 publication Critical patent/CZ2016276A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných forem l-[(3J?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lHpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1 -yljpiperidin-1 -yl]prop-2-en-1 -onu vzorec I, (I) známého jako ibrutinib, a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
- [(3 R)-3 -[4-Amino-3 -(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-1 -yljpiperidin-1 yl]prop-2-en-l-on, který je známý jako ibrutinib (CAS no. 936563-96-1) a patří do skupiny inhibitorů kináz, které lze použít pro léčbu lymfomů. Ibrutinib byl pod obchodním názvem Imbruvica schválen organizací The Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu centrocytického lymfomu.
Příprava této molekuly a její izolace pomocí chromatografíe byla popsána v patentu W02008/039218. Příprava krystalických forem ibrutinibu vsolvatované nebo nesolvatované formě byla popsána v patentech WO2013/184572, CN 103694241, WO2015/145415 A2 a WO2016/025720 Al. Využití ibrutinibu v léčbě lymfomů spolu s dalšími farmaceuticky aktivními látkami bylo popsáno v patentu WO2013/113841 a v patentu WO2013/155347, který také zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez dalšího popisu nebo přikladu výroby. Patent WO2013/184572 se mimo způsobů přípravy zabývá také farmaceutickou kompozicí krystalických a solvatovaných forem ibrutinibu pro orální použití a zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby. Další využití ibrutinibu pro léčbu nádorových, zánětlivých nebo autoimunitních onemocnění, spolu s popisem farmaceutických kompozic se zmíněním farmaceuticky akceptovatelných solí bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby je zmíněno v patentu WO2014/004707.
Rozpustnost krystalické volné báze ibrutinibu ve vodě je velmi nízká a to i při použití vodných roztoků o různém pH. Objevování nových pevných fází (polymorfu, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s výhodnějšími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfu, solvátů, hydrátů) ibrutinibu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové pevné formy volné báze ibrutinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy volné báze ibrutinibu vzorce I jsou připravovány krystalizací, suspendováním nebo odpařením rozpouštědla z roztoku volné báze ibrutinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.
Předmětem vynálezu je krystalická forma a volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 12,5; 18,0 a 22,9 ± 0,2° 2theta. V některých provedeních je krystalická forma a volné báze ibrutinibu charakterizována následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,3; 17,2; 19,5 and 24,2 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma a volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112°C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy a volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v dioxolanu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma β volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 10,5; 15,4; 19,0 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma β volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu:
• · · • · • · < . ·· · ·· ·· ζ· ··· : :: ·*
...........
88,9; 17,8; 19,5; 21,7 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma β volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 88 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy β volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v α,α,α-trifluorotoluenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma γ volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,8; 14,1; 17,9;
20,4 a 24,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma γ volné báze ibrutinibu charakterizována následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,1;
18,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma γ volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 83 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy γ volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
·
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma δ volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,5; 16,0; 19,3 a
21.1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma δ volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,6; 17,9; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma δ volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 90 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy δ volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v oríAo-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací ajeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma ε volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 13,1; 17,5 a
19,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ε volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu9,5; 18,3; 20,9 a
22.1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ε volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 95 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy ε volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v meto-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevného volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací ajeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná vpatenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 13,1; 17,6 a
19,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,8; 18,4; 20,7;
22,3 a 23,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 99 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu zahrnující:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v para-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení
V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na -20 °C. V některých povedeních je v kroku b/ použita pevná forma C volné báze ibrutinibu popsaná v patenu WO2013/184572.
V některých provedeních je suspenze v kroku b/ míchána po dobu alespoň 24 h.
Dalším předmětem vynálezu je použití krystalické formy α, β, γ, δ, ε a/nebo ζ volné báze ibrutinibu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou α, β, γ, δ, ε a/nebo ζ volné báze ibrutinibu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické formy α volné báze ibrutinibu
Obrázek 2: RTG práškový záznam krystalické formy β volné báze ibrutinibu
Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické formy γ volné báze ibrutinibu
Obrázek 4: RTG práškový záznam krystalické formy δ volné báze ibrutinibu
Obrázek 5: RTG práškový záznam krystalické formy ε volné báze ibrutinibu
Obrázek 6: RTG práškový záznam krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu • ·
Podrobný popis vynálezu
Biologická dostupnost farmaceuticky aktivních látek velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej však nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Pokud je potřeba zvýšit rozpustnost léčiva a s tím související jeho biodostupnost, mohou být s výhodou využity krystalické formy farmaceuticky aktivních látek s nižší teplotou tání, kdy takovéto upořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy, nebo amorfní formy farmaceuticky aktivní látky. Další možností, jak zvýšit rozpustnost léčiva, je využití krystalického solvátu. Solvátem se rozumí taková krystalická forma aktivní farmaceutické látky, která ve své krystalové struktuře váže stechiometrické nebo i nestechiometrické množství jiné chemické látky, která se v čisté formě za laboratorní teploty vyskytuje ve formě kapaliny. Solváty se obecně vyznačují zvýšenou rozpustností ve srovnání s nesolvatovanými krystalickými formami aktivních farmaceutických látek.
Tento vynález poskytuje pevné formy volné báze ibrutinibu v krystalické podobě, kdy získané krystalické formy vykazují nižší teplotu tání než v případě známé termodynamicky nej stabilnější krystalické formy volné báze ibrutinibu (forma A), která byla poprvé popsaná v patentové přihlášce WO2013/184572.
Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné báze ibrutinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy volné báze ibrutinibu mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě. Mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů s příslušnými rozpouštědly.
Připravené pevné formy volné báze ibrutinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy.
Příprava pevných forem volné báze ibrutinibu vzorce I podle předloženého vynálezu je provedena krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku volné báze ibrutinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Jako vhodná rozpouštědla mohou být použity ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické CrC4 alkoholy, substituovaná aromatická rozpouštědla, ketony nebo jejich směsi. Nej používanější mi rozpouštědly jsou dioxolan, 4-hydroxy-4-methylpentan-2-on, α,α,αtrifluorotoluen, or/Ao-xylen, meta-xylen, pura-xylen nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí od -20 °C do bodu varu rozpouštědla.
Z popsaných pevných forem je upřednostňována forma γ volné báze ibrutinibu. Při přípravě krystalické formy γ volné báze ibrutinibu se jako rozpouštědlo využívá 4-hydroxy-4methylpentan-2-on, který patří do skupiny rozpouštědel šetrných k životnímu prostředí, což představuje výhodu při přípravě této molekuly v průmyslovém měřítku. Zároveň se forma γ volné báze ibrutinibu vyznačuje přibližně 8 krát vyšší rychlostí rozpouštění oproti nej stabilnější formě volné báze ibutinibu (formě A) popsané v patentové přihlášce WO2013/184572. Rychlost rozpouštění formy A ve vodném roztoku o pH 2, měřena metodou pravé disoluce z disku, je 0,017 mg-min' -cm· a rychlost rozpuštění formy γ měřená za identických podmínek je 0,144 mg-min’ -cm’. Vyšší rychlostí rozpouštění oproti formě A volné báze ibrutinibu se vyznačuje také forma β volné báze ibrutinibu, jejíž rychlost • «19 rozpouštění je 0.059 mg-min’ -cm’ .
Díky vyšší rozpouštěcí rychlosti lze formulovat léčivé přípravky s nižším obsahem účinné látky, ovšem se zachováním stejné účinnosti a biodostupnosti léčivého přípravku, což přináší pacientům vyšší komfort při užívání, nižší riziko nežádoucích účinků spojených s vysokou dávkou daného léku a zároveň omezuje únik nemetabolizováných léčiv do životního prostředí.
Příprava a izolace volné báze- ibrutinibu byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02008/039218. V patentových přihláškách WO2013/184572, CN 103694241, WO2015/145415 A2 a W02016/025720 Al byly popsány způsoby přípravy a charakterizace několika solvatovaných i nesolvatovaných forem volné báze ibrutinibu a stejně tak amorfních forem. Volná báze ibrutinibu (forma C) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.
Krystalická forma a volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy a volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 6,3; 12,5; 18,0 a 22,9 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma a dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 10,3; 17,2; 19,5 and 24,2 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.
Tabulka 1
Poloha [°2Th.J Mezirovinná vzdálenost [A] [A]=0,lnm Rel. intenzita [%]
6,29 14,037 100,0
7,63 11,585 3,6
9,91 8,915 6,8
10,32 8,563 10,7
11,39 7,764 1,9
12,56 7,040 10,2
12,99 6,812 3,8
13,44 6,581 8,2
15,23 5,812 2,2
15,81 5,602 4,5
16,52 5,360 1,9
17,24 5,140 19,4
18,00 4,923 58,4
18,88 4,697 5,9
19,28 4,600 9,8
19,55 4,536 20,2
19,84 4,472 14,7
20,61 4,307 11,5
21,17 4,194 4,8
22,38 3,969 4,1
22,93 3,875 24,5
23,27 3,819 5,4
24,24 3,669 10,1
24,70 3,601 2,4
25,57 3,481 6,5
27,41 3,251 5,8
29,68 3,007 3,6
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy a volné báze ibrutinibu 112 °C.
........ .: ,·· ·· ·: : ζζ.. · ···.
• · ·: : : : : :
.:. .:. ..........
Krystalická forma β volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy β volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 8,0; 10,5; 15,4; 19,0 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma β dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 8,9; 17,8; 19,5; 21,7 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.
Tabulka 2
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
7,74 11,414 33,1
8,00 11,044 34,4
8,97 9,851 24,7
10,48 8,431 35,7
13,15 6,730 14,2
14,11 6,272 12,5
15,01 5,899 9,0
15,40 5,750 33,4
16,51 5,367 9,5
16,98 5,219 5,7
17,83 4,971 41,1
18,21 4,867 14,5
18,74 4,732 67,6
19,01 4,666 100,0
19,54 4,541 50,8
20,52 4,325 47,4
21,12 4,204 73,1
21,74 4,085 52,4
22,31 3,982 35,7
23,76 3,743 14,5
24,48 3,633 56,7
25,31 3,516 10,7
26,13 3,408 8,6
27,22 3,274 9,6
28,11 3,172 7,0
28,88 3,089 12,1
Poloha [°2Th.J Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
31,03 2,879 7,3
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy β volné báze ibrutinibu 88 °C.
Krystalická forma γ volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy γ volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 9,8; 14,1; 17,9; 20,4 a 24,0 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma γ dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 9,1; 18,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.
Tabulka 3
Poloha [°2Th.J Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
7,02 12,588 17,0
8,02 11,020 18,3
9,12 9,694 40,6
9,82 8,996 48,0
11,26 7,854 4,8
14,13 6,264 48,4
14,44 6,128 14,3
15,18 5,834 24,4
15,55 5,694 8,6
16,17 5,478 9,2
16,98 5,218 25,7
17,88 4,956 100,0
18,39 4,821 25,1
18,76 4,727 76,4
19,05 4,654 29,9
19,91 4,455 32,1
20,40 4,351 49,1
21,31 4,166 31,5
21,63 4,106 14,1
• · • · • · · · ·
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
22,23 3,995 33,1
22,59 3,932 48,1
24,02 3,702 42,6
25,05 3,552 18,4
25,48 3,493 24,8
26,19 3,400 8,9
27,54 3,237 9,5
28,56 3,122 4,8
29,21 3,055 6,3
29,81 2,995 10,3
30,78 2,902 6,7
32,81 2,727 5,8
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy γ volné báze ibrutinibu 83 °C.
Krystalická forma δ volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakČní píky krystalické formy δ volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 8,5; 16,0; 19,3 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 3 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,6; 17,9; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.
Tabulka 4
Poloha [°2Th.J Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
7,59 11,638 35,0
7,86 11,243 10,8
8,54 10,349 72,1
9,16 9,644 14,0
10,51 8,411 18,8
12,35 7,159 17,5
14,81 5,977 18,1
15,29 5,792 22,7
• ·
Poloha [°2Th.J Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
16,00 5,535 51,4
16,60 5,336 8,2
17,20 5,151 24,4
17,92 4,946 42,1
18,72 4,736 35,5
19,33 4,588 100,0
19,95 4,446 51,2
21,13 4,202 67,7
22,04 4,030 44,5
23,75 3,744 14,7
24,16 3,681 14,4
25,10 3,545 15,9
25,86 3,442 10,2
26,68 3,339 5,0
27,24 3,271 8,7
27,74 3,214 5,2
28,28 3,153 4,8
29,46 3,029 6,3
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy δ volné báze ibrutinibu 90 °C.
Krystalická forma ε volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ε volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 6,5; 13,1; 17,5 a 19,9 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma ε dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 9,5; 18,3; 20,9 a 22,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.
Tabulka 5
Poloha [°2Th.J Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
6,53 13,534 74,9
9,55 9,254 50,8
• ·
Poloha [°2Th.J Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
9,88 8,950 12,2
10,40 8,498 37,4
11,53 7,666 5,8
12,27 7,208 17,8
13,08 6,763 56,3
14,30 6,172 32,9
16,77 5,282 20,3
16,92 5,237 15,6
17,47 5,073 58,0
17,68 5,014 48,9
18,33 4,837 65,1
19,18 4,623 19,8
19,89 4,460 100,0
20,86 4,254 52,1
21,46 4,138 53,4
22,12 4,015 39,4
23,22 3,828 19,1
23,56 3,774 8,4
23,88 3,723 25,1
25,00 3,560 10,9
25,31 3,516 7,3
25,71 3,462 19,1
27,31 3,263 8,5
28,12 3,170 9,2
28,94 3,083 19,4
29,56 3,017 7,8
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ε volné báze ibrutinibu 95 °C.
Krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce
6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 13,1; 17,6 a 19,8 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma ζ dále vykazuje tyto
charakteristické reflexe: 9,8; 18,4; 20,7; 22,3 a 23,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.
Tabulka 6
Poloha [°2Th.] Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm Rel. intenzita [%]
6,58 13,418 44,9
9,76 9,054 42,2
10,37 8,521 33,7
12,52 7,063 13,5
13,12 6,740 42,3
14,22 6,222 30,5
16,80 5,272 9,9
17,57 5,044 54,9
18,39 4,820 71,8
19,79 4,483 100,0
20,32 4,367 14,2
20,74 4,279 56,1
21,72 4,088 31,3
22,31 3,982 38,7
23,35 3,807 13,7
23,78 3,738 21,7
24,93 3,569 9,6
25,58 3,479 8,5
26,21 3,398 12,3
27,70 3,218 9,0
28,10 3,173 11,0
28,72 3,106 16,5
29,84 2,992 4,9
30,58 2,921 4,8
31,65 2,825 3,6
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu 99 °C.
Připravené pevné formy volné báze ibrutinibu podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Volná báze ibrutinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být tabletována nebo plněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem volné báze ibrutinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy pevných krystalických forem ibrutinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,5 až 3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
»· : ,, ··· ; Σ . · · ’ ,:. .:. ’·* ···
Měřeni metodou pravé disoluce
Disoluce z disků ibrutinibu (tj. pravé disoluce) byly provedeny na přístroji 708-DS a změřeny na spektrofotometru Cary 60 oba od firmy Agilent Technologies. Navážka vzorku do diskové formy byla mezi 40 až 45 mg. Disk o přesně definovaném povrchu 0,125 cm byl pak vytvořen stlačením vzorku silou 2 tuny, ponecháním při této zátěži po dobu 30 sekund a následným uvolněním. Tento krok byl následovně ještě jednou zopakován. Disoluce z disku pro jednotlivé vzorky byla provedena v 10 mM HC1 (pH = 2,0) o objemu 500 ml a teplotě 37 °C. Koncentrace rozpuštěného ibruttinibu byla měřena v 5 mm kyvětách při vlnové délce 288 nm. Rychlost otáček disku byla 100 RPM.
Příklady
Krystalická forma volné báze ibrutinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.
Krystalická forma volné báze ibrutinibu (forma C) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2013/184572.
Příklad 1
Příprava krystalické formy a volné báze ibrutinibu v dioxolanu
Krystalická volná báze l-[(37ř)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinI-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma A) v množství 50 mg byla při 70 °C rozpuštěna v 0,1 ml dioxolanu. Vzniklý roztok byl prudce ochlazen na -20 °C. Získaná pevná fáze byla zfíltrována a charakterizována pomocí RTG práškové difrakce (obr. 1). Teplota tání podle DSC 112 °C.
Příklad 2
Příprava krystalické formy a volné báze ibrutinibu v dioxolanu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v dioxolanu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfíltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za laboratorní teploty a tlaku po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 2. Teplota tání podle DSC 112 °C.
• · ··· ··· ·· ··· *··
Příklad 3
Příprava krystalické formy β volné báze ibrutinibu v a,«,a-trifluorotoluenu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-dJpyrimidin1-yljpiperidin-l-ylJprop-2-en-l-onu (forma A) v množství 50 mg byla při 100 °C rozpuštěna vl ml α,α,α-trifluorotoluenu. Vzniklý roztok byl prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 2. Teplota tání podle DSC 88 °C.
Příklad 4
Příprava krystalické formy β volné báze ibrutinibu v a,a,«-trifluorotoluenu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-yljpiperidin-l-ylJprop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v α,α,β-trifluorotoluenu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr.
2. Teplota tání podle DSC 88 °C.
Příklad 5
Příprava krystalické formy γ volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methyIpentan-2-onu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-yljpiperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma A) v množství 50 mg byla při 120 °C rozpuštěna v 50 μΐ 4-hyroxy-4-methylpentan-2-onu. Vzniklý roztok byl prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 3. Teplota tání podle DSC 83 °C.
Příklad 6
Příprava krystalické formy γ volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin1-yljpiperidin-l-ylJprop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 3. Teplota tání podle DSC 83 °C.
Příklad 7
Příprava krystalické formy δ volné báze ibrutinibu v or/Tzo-xylenu
Krystalická volná báze l-[(3J?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 4. Teplota tání podle DSC 90 °C.
Příklad 8
Příprava krystalické formy ε volné báze ibrutinibu v me/a-xylenu
Krystalická volná báze l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-ylJpiperidin-l-yljprop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v zwcta-xylenu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 5. Teplota tání podle DSC 95 °C.
Příklad 9
Příprava krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu v para-xylenu
Krystalická volná báze l-[(3Á)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinl-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v pura-xylenu. Získaná suspenze byla ponechána třepat při laboratorní teplotě 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 6. Teplota tání podle DSC 99 °C.

Claims (26)

1. Pevné krystalické formy γ, β, α, δ, ε a ζ vycházející z formy A nebo formy C, charakterizované reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa.
2. Krystalická forma γ volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,8; 14,1; 17,9; 20,4 a 24,0 ± 0,2°
2-theta.
3. Krystalická forma γ volné báze ibrutinibu podle nároku 2, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,1; 18,8 a 22,6 ± 0,2° 2-theta.
4. Krystalická forma γ volné báze ibrutinibu podle nároků 2 a 3, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 83 °C.
5. Způsob přípravy krystalické formy γ volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1 až
4, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v 4-hydroxy-4-methylpentan-2-onu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací ajeho sušení.
6. Krystalická forma β volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 10,5; 15,4; 19,0 a
21,1 ± 0,2° 2-theta.
7. Krystalická forma β volné báze ibrutinibu podle nároku 6, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 8,9; 17,8; 19,5; 21,7 a
24,5 ± 0,2° 2-theta.
• · ·: : : ’ · · · .:. .:. ..........
8. Krystalická forma β volné báze ibrutinibu podle nároků 6 a 7, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 88 °C.
9. Způsob přípravy krystalické formy β volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1, 6 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v α,α,α-trifluorotoluenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.
10. Krystalická forma a volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 12,5; 18,0 a 22,9 ± 0,2° 2-theta.
11. Krystalická forma a volné báze ibrutinibu podle nároku 10, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,3; 17,2; 19,5 and 24,2 ± 0,2° 2-theta.
12. Krystalická forma a volné báze ibrutinibu podle nároků 10 a 11, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112 °C.
13. Způsob přípravy krystalické formy a volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1, 10 až 12, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v dioxolanu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizace roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.
14. Krystalická forma δ volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,5; 16,0; 19,3 a 21,1 ± 0,2° 2-theta.
·· . ..... · ·’·
1.·· · · · · • ! .· · ..· .:. .............
15. Krystalická forma δ volné báze ibrutinibu podle nároku 14, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,6; 17,9; 20,0 a 22,0 ± 0,2° 2-theta.
16. Krystalická forma δ volné báze ibrutinibu podle nároků 14 a 15, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 90 °C.
17. Způsob přípravy krystalické formy δ volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1, 14 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v or/úo-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.
18. Krystalická forma ε volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 13,1; 17,5 a 19,9 ± 0,2° 2-theta.
19. Krystalická forma ε volné báze ibrutinibu podle nároku 18, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,5; 18,3; 20,9 a 22,1 ± 0,2° 2-theta.
20. Krystalická forma ε volné báze ibrutinibu podle nároků 18 a 19, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 95 °C.
21. Způsob přípravy krystalické formy ε volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1,18 až 20, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v weta-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevného volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.
22. Krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu podle nároku 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 13,1; 17,6 a 19,8 ± 0,2° 2-theta.
23. Krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu podle nároku 22, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,8; 18,4; 20,7; 22,3 a
23,8 ± 0,2° 2-theta.
24. Krystalická forma ζ volné báze ibrutinibu podle nároků 22 a 23, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 99 °C.
25. Způsob přípravy krystalické formy ζ volné báze ibrutinibu definované v nárocích 1,22 až 24, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a/ rozpuštění volné báze ibrutinibu v para-xylenu při teplotě v rozmezí od 30 °C do bodu varu rozpouštědla;
b/ krystalizaci roztoku (ochlazení, odpaření rozpouštědla) nebo suspendování pevné volné báze ibrutinibu v připraveném roztoku;
c/ izolaci pevného podílu filtrací a jeho sušení.
26. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu volné báze ibrutinibu definovanou v nárocích 1, 2 až 4, 6 až 8, 10 až 12, 14 až 16, 18 až 20 a 22 až 24 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
CZ2016-276A 2016-05-11 2016-05-11 Pevné formy volné báze ibrutinibu CZ2016276A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2016-276A CZ2016276A3 (cs) 2016-05-11 2016-05-11 Pevné formy volné báze ibrutinibu
EP17020198.2A EP3243824A1 (en) 2016-05-11 2017-05-05 Solid forms of ibrutinib free base

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2016-276A CZ2016276A3 (cs) 2016-05-11 2016-05-11 Pevné formy volné báze ibrutinibu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2016276A3 true CZ2016276A3 (cs) 2017-11-22

Family

ID=58698925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2016-276A CZ2016276A3 (cs) 2016-05-11 2016-05-11 Pevné formy volné báze ibrutinibu

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP3243824A1 (cs)
CZ (1) CZ2016276A3 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10183024B2 (en) 2016-12-02 2019-01-22 Apotex Inc. Crystalline forms of ibrutinib
WO2019070698A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Johnson Matthey Public Limited Company NEW FORMS OF IBRUTINIB
WO2019195827A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Johnson Matthey Public Limited Company Novel form of ibrutinib
CN110804058B (zh) * 2018-08-06 2022-11-11 鲁南制药集团股份有限公司 一种伊布替尼新晶型及其制备方法
US10688050B1 (en) 2018-12-21 2020-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
EP3669867A1 (en) 2018-12-21 2020-06-24 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ibrutinib
WO2022098644A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Landos Biopharma, Inc. Crystalline forms of piperazine-1,4-diylbis((6-(1h-benzoi[d]imidazo-2-yl)pyridin-2yl)methanone) as lancl2 modulators

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
ES2681050T3 (es) 2012-04-11 2018-09-11 Acerta Pharma B.V. Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para la movilización hematopoyética
NZ702548A (en) 2012-06-04 2015-11-27 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
US20150140085A1 (en) 2012-06-29 2015-05-21 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib
CN103694241A (zh) 2013-11-27 2014-04-02 苏州晶云药物科技有限公司 Pci-32765的新晶型a及其制备方法
CN105949197A (zh) * 2014-01-29 2016-09-21 苏州晶云药物科技有限公司 依鲁替尼的新晶型及其制备方法
MX2016012419A (es) 2014-03-27 2016-11-30 Perrigo Api Ltd Formas solidas de ibrutinib y procesos para la produccion de las mismas.
EP3180343A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
MA41827A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Formes solvatées d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
JP6705833B2 (ja) * 2015-04-02 2020-06-03 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー イブルチニブとカルボン酸との共結晶
CN105294696A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 上海创诺医药集团有限公司 依鲁替尼新晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3243824A1 (en) 2017-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2016276A3 (cs) Pevné formy volné báze ibrutinibu
JP6028016B2 (ja) リナグリプチンベンゾエートの多形体
EP2909191B1 (en) Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers
JP2015525227A (ja) ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶
US11427571B2 (en) Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
US10662178B2 (en) Crystalline form of Olaparib
US10513500B2 (en) Crystalline forms of Lesinurad
CZ201769A3 (cs) Pevné formy venetoclaxu
US11236066B2 (en) Crystalline forms of niraparib tosylate
US11072620B2 (en) Crystalline forms of Ponatinib hydrochloride
CZ2015442A3 (cs) Ibrutinib hemisulfát
CZ2015633A3 (cs) Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem
CZ2016240A3 (cs) Soli lenvatinibu
AU2017348665A1 (en) Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof
WO2016127962A1 (en) An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid
CZ2015250A3 (cs) Amorfní formy vemurafenibu
CZ2017207A3 (cs) Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami
CZ2016222A3 (cs) Pevné formy solí obeticholové kyseliny
CZ2015522A3 (cs) Pevné formy volné báze ceritinibu
JP2016534047A (ja) テノホビルジソプロキシルの二水素リン酸塩
CZ2015743A3 (cs) Pevné formy volné báze ceritinibu
CZ2015641A3 (cs) Soli ceritinibu
CZ31292U1 (cs) Farmaceutické kompozice obsahující soli ceritinibu
CZ29209U1 (cs) Pevná forma sofosbuviru
WO2013164857A1 (en) Desvenlafaxine succinate solid dispersion