CN1897950A - 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 - Google Patents

稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1897950A
CN1897950A CNA2004800372600A CN200480037260A CN1897950A CN 1897950 A CN1897950 A CN 1897950A CN A2004800372600 A CNA2004800372600 A CN A2004800372600A CN 200480037260 A CN200480037260 A CN 200480037260A CN 1897950 A CN1897950 A CN 1897950A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
base
piperazine
esi
cyclohexanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800372600A
Other languages
English (en)
Inventor
E·J·特里布尔斯基
P·E·马哈尼
L·D·克林
J·P·萨巴图茨
G·P·斯塔克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of CN1897950A publication Critical patent/CN1897950A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及的是式I稠合芳基和杂芳基衍生物，包含这些衍生物的组合物，和使用其预防和治疗通过重摄取单胺而被改善的病症的方法，所述病症包括特别是血管舒缩症状(VMS)、性机能障碍、胃肠和泌尿生殖疾病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经***疾病以及它们的组合，特别是选自以下的病症：严重的抑郁性障碍、血管舒缩症状、压迫性和急迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变以及它们的组合。

Description

稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
相关申请的交叉参考
本发明要求申请日为2004年10月12日的美国申请No.10/＿＿＿的优先权，其请求了申请日为2003年10月14日的美国申请Nos.60/510,811，申请日为2004年4月12日的60/561,447，以及申请日为2004年5月11日的60/570,056的权益，在此将其全部的公开内容并入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及稠合芳基和杂芳基衍生物，包含这些衍生物的组合物，和使用其预防和治疗通过重摄取单胺而被改善的病症的方法，所述病症尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性机能障碍、胃肠和泌尿生殖疾病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛(fibromylagia)综合征、神经***疾病以及它们的组合，特别是选自以下的病症：严重的抑郁性障碍、血管舒缩症状、压迫性和急性(urge)尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变以及它们的组合。
背景技术
血管舒缩症状(VMS)，指的是热潮红和盗汗，它是与绝经有关的最普遍的症状，在所有的自然或由手术诱导的绝经妇女中有60％到80％的人会出现这种症状。VMS很可能是中枢神经***(CNS)对性甾体下降的适应性反应。迄今为止，VMS的最有效治疗是基于激素的治疗，包括***和/或一些孕激素。激素治疗对缓解VMS是非常有效的，但是它们不适合所有的女性。公认的是，VMS是由性甾体水平的波动而引起的并能是破裂的(disruptive)并在男性和女性中使其病废(disabling)。热潮红能持续高达三十分钟，并以每周几次到每天出现多次的频率变化。患者经历的热潮红是突然感觉发热，其迅速遍布到脸至胸和背部，然后到身体的其它部分。其通常伴随着爆发大量出汗。有时其可能在1小时中出现几次，并经常出现在晚间。夜间出现的热潮红和出汗的爆发能引起睡眠丧失。所观察到的心理和情绪症状，例如神经过敏、疲劳、应激、失眠、抑郁、记忆丧失、头痛、焦虑、神经过敏或精神不能集中，被认为是由继热潮红和盗汗后的睡眠丧失所引起的(Kramer等，In：Murphy等人，3rd Int，l Symposiumon Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings，Paris，France：SCI：3-7(1992))。
热潮红在接受乳腺癌治疗的女性中甚至可能更加严重，有几个原因：1)乳腺癌的许多幸存者被给予他莫昔芬，其最普遍的副作用是热潮红，2)接受乳腺癌治疗的许多妇女都经历了来自化疗的过早绝经，3)有乳腺癌史的妇女通常拒绝***治疗，因为关心乳腺癌的潜在复发(Loprinzi，等Lancet，2000，356(9247)：2059-2063)。
男性在甾类激素(雄激素)停药后会出现热潮红。这在与年龄有关的雄激素下降的情况下(Katovich，等，Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine，1990，193(2)：129-35)以及在与治疗***癌有关的激素丧失的极端情况下(Berendsen等，EuropeanJournal of Pharmacology，2001，419(1)：47-54)是真实的。这些患者中的三分之一将经历永久和频繁的症状，这些症状严重到足以引起显著的不适和不便。
这些症状的精确机理是未知的，但是通常认为表现出的是控制体温调节和血管舒缩活性的正常稳态机制的紊乱(Kronenberg等″绝经热潮红的体温调节生理学：综述″Can.J.Physiol.Pharmacol.，1987，65：1312-1324)。
***治疗(例如***替代疗法)能缓解症状的实情是在这些症状和***缺乏间建立联系。例如生命的绝经阶段与广大的上述其它急性症状有关，这些症状通常是对***有响应的。
已经有暗示，***可以刺激去甲肾上腺素(NE)和/或5-羟色胺(5-HT)***两者的活性(J.Pharmacology & ExperimentalTherapeutics，1986，236(3)646-652)。人们假设***能调节在下丘脑的体温调节中枢提供稳态的NE和5-HT水平。从下丘脑通过脑干/脊髓和肾上腺到皮肤的下行通路与保持正常的皮肤温度有关。已知NE和5-HT重摄取抑制剂的作用是影响CNS和末稍神经***(PNS)。VMS的病理生理学通过中枢和外周机制来介导，因此，CNS和PNS间的相互作用就可以解释在体温调节机能障碍的治疗中SRI/NRIs的双重作用功效。事实上，VMS中包含的生理学层面和CNS/PNS可以解释打算治疗VMS的较低低剂量(Loprinzi等，Lancet，2000，356：2059-2063；Stearns等人，JAMA，2003，289：2827-2834)，与用于治疗抑郁的行为层面的剂量相比。在VMS的病理生理学中CNS/PNS的相互作用和这些文献中提出的数据能用于支持去甲肾上腺素***能够定向治疗VMS的主张。
尽管VMS最通常的是通过激素疗法治疗(口服、经皮或通过植入剂)，但是一些患者不能耐受***治疗(Berendsen，Maturitas，2000，36(3)：155-164，Fink等Nature，1996，383(6598)：306)。此外，激素替代疗法通常不推荐给具有对激素敏感的癌症或有这种危险性的女性或男性(例如乳腺癌或***癌)。这样，非激素疗法(例如氟西汀、帕罗西汀[SRIs]和可乐定)就被在临床上进行评估。WO9944601公开了在女人中通过给予氟西汀来降低热潮红的方法。用于治疗热潮红的其它选项也已经被研究了，这包括甾类、α-肾上腺素能激动剂和β-阻断剂，其具有多种多样的成功程度(Waldinger等，Maturitas，2000，36(3)：165-168)。
已有报道，α2-肾上腺素能受体在体温调节机能障碍中发挥了作用(Freedman等，Fertility&Sterility，2000，74(1)：20-3)。这些受***于突触前和后，并能介导中枢和外周神经***的抑制作用。有四种不同的肾上腺素能α2受体亚型，即α2A、α2B、α2C和α2D(Mackinnon等，TIPS，1994，15：119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68：175)。已有报道，非选择性的α2-肾上腺素受体拮抗剂，育亨宾，能诱发潮红，α2-肾上腺素能受体激动剂，可乐定，能减轻育亨宾的作用(Katovich等，Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine，1990，193(2)：129-35，Freedman等人，Fertility & Sterility，2000，74(1)：20-3)。可乐定已被用于治疗热潮红。然而，使用这种治疗会伴随许多不期望的副作用，其中副作用由减轻在此所述的热潮红所必需的高剂量所引起，这在相关技术领域中是已知的。
假设体温调节有复杂的多面性特性以及在保持体温调节的稳态中CNS和PNS间是相互作用的，有多种疗法和方法都能被开发为靶标血管舒缩症状。本发明集中于针对这些和其它重要用途的新化合物和包含这些化合物的组合物。
发明概述
本发明涉及的是稠合芳基和杂芳基衍生物，包含这些衍生物的组合物和使用其预防和治疗通过重摄取单胺而被改善的病症的方法，所述病症尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性机能障碍、胃肠和泌尿生殖疾病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经***疾病以及它们的组合，特别是选自以下的病症：严重的抑郁性障碍、血管舒缩症状、压迫性和急性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变以及它们的组合。
在一个实施方案中，本发明针对的是式I化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A是萘基、苯硫基(thiophenyl)、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)，其中所述A的任意1到3个碳原子都能任选被氮原子置换，并且其中所述的A任选被一个或多个R1取代；
W是H或OR9；
R1独立地是H、OH、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、烷酰氧基(alkanoyloxy)、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、亚砜、磺酰基、磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、烷酰基(alkanoyl)、烷氧羰基、烷基氨基羰基或氨基；
R5是H、(C1-C6)烷基或三氟甲基；
R6和R7独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
或者R6和R7能一起形成4到8个碳原子的环；
其中所述R6和R7的任意碳原子都可以任选被N、S或O置换；
其中R6和R7可以任选被R5或OH取代：或者
其中R6和R7能形成稠合剂具有4到6个碳原子的环烷基环上的、具有4到8个碳的环；
R8是H、(C1-C6)烷基、苄基(任选被苄氧基或苯氧基取代)、萘甲基(任选被一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳甲基(任选被R1取代)、环烷基、环烯基、环烷基甲基(其中任何碳原子都能任选被N、S或O置换，其中所述的环烷基甲基能任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子都能任选被N、S或O置换，其中所述的环烷基甲基能任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)；
或者R5和R8与R8所连接的氮原子一起形成任选被R5取代的环；
R9是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)；
t是1、2或3；且
x是0、1或2。
在又一个实施方案中，本发明针对的是组合物，其含有：
至少一种式I化合物；和
至少一种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有此需要的受治者中能通过重摄取单胺而被改善的病症的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
能通过重摄取单胺而被改善的病症包括选自以下的病症：血管舒缩症状、性机能障碍、胃肠和泌尿生殖疾病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经***疾病以及它们的组合，特别是选自以下的病症：严重的抑郁性障碍、血管舒缩症状、压迫性和急性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变和它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有此需要的受治者中血管舒缩症状的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有此需要的受治者中抑郁疾病的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有此需要的受治者中性机能障碍的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有此需要的受治者中疼痛的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有此需要的受治者中胃肠或泌尿生殖疾病特别是压迫性失禁或急性尿失禁的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有此需要的受治者中慢性疲劳综合征的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有此需要的受治者中纤维肌痛综合征的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
附图简述
从以下详细的说明和形成本申请一部分的附图中能更全面地理解本发明。
图1是***作用于去甲肾上腺素/5-羟色胺介导的温度调节的概述。
图2是去甲肾上腺素和5-羟色胺及其各自的受体(5-HT2a、α1和α2-肾上腺素能药)相互作用的图示表示。
发明详述
本发明针对的是稠合芳基和杂芳基衍生物，包含这些衍生物的组合物和它们用于预防和治疗能通过重摄取单胺而被改善的病症的方法，所述病症包括，特别是以下病症：血管舒缩症状(VMS)、性机能障碍、胃肠和泌尿生殖疾病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经***疾病以及它们的组合，特别是选自以下的病症：严重的抑郁性障碍、血管舒缩症状、压迫性和急性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变以及它们的组合。
提供以下定义用于全面理解本说明书所用的术语和缩写。
本文和所附权利要求书所用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“此(the)”包括复数范围，除非上下文有另外明确的说明。因此，例如，“一个拮抗剂”的范围就包括众多个这种拮抗剂，“一个化合物”的范围是一个或多个化合物及本领域技术人员已知的其等价物的范围，等等。
说明书中的缩写相当于以下测定、技术、性质或化合物的单位：“min”的意思是分钟，“h”的意思是小时，“μL”的意思是微升，“mL”的意思是毫升，“mM”的意思是毫摩尔浓度，“M”的意思是摩尔浓度，“mmole”的意思是毫摩尔，“cm”的意思是厘米，“SEM”的意思是平均标准误差，“IU”的意思是国际单位。“Δ℃”和Δ“ED50值”的意思是所观察的状况或效果产生50％缓解时的剂量(50％的意思是最大终点)。
“去甲肾上腺素转运体”缩写为NET。
“人去甲肾上腺素转运体”缩写为hNET。
“5-羟色胺转运体”缩写为SERT。
“人5-羟色胺转运体”缩写为hSERT。
“去甲肾上腺素重摄取抑制剂”缩写为NRI。
“选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂”缩写为SNRI。
“5-羟色胺重摄取抑制剂”缩写为SRI。
“选择性5-羟色胺重摄取抑制剂”缩写为SSRI。
“去甲肾上腺素”缩写为NE。
“5-羟色胺”简写为5-HT。
“皮下”简写为sc。
“腹膜内”简写为ip。
“口服”简写为po。
在公开的上下文中，将会使用许多术语。本文使用的术语“治疗”包括预防性(例如预防药)、治愈性或姑息性治疗，本文使用的“治疗”也包括预防性、治愈性和姑息性治疗。
本文使用的术语“有效量”指的是在剂量下，能有效地并持续一段所需的时间以对于预防或治疗血管舒缩症状、抑郁疾病、性机能障碍或疼痛达到所需结果的量。特别是对于血管舒缩症状，“有效量”指的是能提高去甲肾上腺素水平以部分或全部补偿遭受血管舒缩症状的受治患者可用类固醇缺乏的化合物或化合物的组合物的量。不同的激素水平将会影响本发明所需的化合物的量。例如，绝经前状态可能需要较低水平的化合物，因为它比围绝经期(peri-menopausal)状态的激素水平高。
人们将能理解的是，本发明成分的有效量将随患者而变化，这不仅能随特定化合物、所选成分或组合物、给药途径和成分的性能(单独或与一个或多个复方药物组合)变化以在个体中产生所需响应，而且也能随诸因素例如要被缓解的疾病状态或病症的严重程度、激素水平、年龄、性别、个人体重、患者本质的状态和要被治疗的病理状况的严重程度、并行的药物治疗或然后成为特定患者的特殊饮食，以及本领域技术人员将能认识到的其它因素而变化，最终由随从医生的判断给出适当的剂量。可以调整剂量给药方案以提供改进的治疗响应。有效量也是其中成分的治疗有益效果胜过任何毒性或有害效果的量。
优选的是，本发明的化合物以一个剂量给予并持续一段时间，这样就能降低热潮红的次数，与开始治疗前的热潮红次数相比。这种治疗也能有益于降低仍然存在的任何热潮红的总的严重程度或强度分布，与开始治疗前热潮红的严重程度相比。对于抑郁疾病、性机能障碍和疼痛来说，本发明的化合物以一个剂量给予并持续一段时间，这样便能预防、缓解或消除症状或病症。
例如，对于遭受痛苦的患者来说，式I化合物可以优选以约0.1mg/天到约200mg/天，更优选约1mg/天到约100mg/天，最优选约1mg/天到50mg/天的剂量给予一段时间以便能够足以降低和/或基本上消除热潮红的次数和/或严重程度或抑郁疾病、性功能障碍或疼痛的症状或病症。
术语“成分”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药品”或“药理学活性剂”或“活性剂”或“药物”能在本文中互换使用，其指的是当被给予受治者(人或动物)时能通过局部和/或全身作用而诱发所需药理和/或生理作用的化合物或化合物们或物质的组合物。
术语“成分”、“药品”或“药理学活性剂”或“活性剂”或“药物”能在本文中互换使用，其指的是当被给予生物体(人或动物)时能通过局部和/或全身作用而诱发所需药理和/或生理作用的化合物或化合物们或物质的组合物。
术语“调节”指的是能增强或抑制生物行为或过程例如受体结合或信号活动的功能特性的能力。这种增强或抑制对于所出现的具体事件例如信号转导通路的激活可能是暂时的，和/或可能仅在特定的细胞类型中出现。调节剂预期包含任何化合物例如抗体、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽。
本文使用的术语“抑制剂”指的是能抑制、压制、镇压或降低具体活动例如5-羟色胺重摄取活动或去甲肾上腺素重摄取活动的任何试剂。
术语“抑制剂”预期包含任何化合物，例如抗体、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽，其能对哺乳动物优选人的去甲肾上腺素重摄取或5-羟色胺重摄取和去甲肾上腺素重摄取两者具有部分、完全、竞争和/或抑制性作用，这样就能消除或中断，优选消除，某些或全部内源性去甲肾上腺素重摄取或5-羟色胺重摄取和去甲肾上腺素重摄取两者的生物效应。
在本发明中，式l化合物可以制备成药学上可接受的盐的形式。本文使用的术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒酸制成的盐，包括无机盐和有机盐。适宜的非有机盐包括无机和有机酸例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、p-甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
本文使用的“给予”指的是直接给予本发明的化合物或组合物，或给予在体内将能形成相当量活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
术语“受治者”或“患者”指的是可用本发明组合物和/或方法治疗的动物包括人类。术语“受治者”或“受治者们”预期指的是雄性或雌性除非一种性别被具体指明。因此，术语“患者”包含能从治疗或预防血管舒缩症状、抑郁疾病、性机能障碍或疼痛中受益的任何哺乳动物，例如人，特别是如果哺乳动物是绝经前、围绝经或绝经后的雌性。此外，术语患者包括雌性动物，其包括人在内，在人类中，不仅包括已经过了绝经期的年老妇女，而且还包括已做过子宫切除术或由于某些原因已经抑制了***产生的妇女，例如已经历了长期给予皮质激素，患有库欣综合征或性腺发育不全的妇女。然而，术语“患者”并不限于妇女。
术语“过早的绝经”或“人工绝经”指的是未知原因的卵巢衰竭，其可能发生在40岁以前。它可能与抽烟、在高海拔生活或较差的营养状况有关。人工绝经可能由卵巢切除术、化疗、骨盆辐射或能防碍卵巢供血的任何过程引起。
术语“绝经前”指的是在绝经以前，术语“围绝经”指的是绝经期间，术语“绝经后”指的是绝经以后。“卵巢切除术”指的是切除卵巢或卵巢们并能根据Merchenthaler等人，Maturitas，1998，30(3)：307-316产生。
“副作用”指的是除使用试剂或措施所产生的作用(们)以外的结果，如除给药所寻求的有益作用外，由药物产生的不利作用，特别是作用于组织或器官***。例如，对于高剂量的单独NRIs或NRI/SRI化合物来说，术语“副作用”可以指的是这样一种状况，例如呕吐、恶心、出汗和潮红(Janowsky等，Joumal of Clinical Psychiatry，1984，45(10 Pt 2)：3-9)。
本文使用的“烷基”指的是有1到约20个碳原子，优选1到10个碳原子，更优选1到6个碳原子，甚至更加优选1到4个碳原子的并包括直链和支链的脂族烃链，例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、t-丁基、n-戊基、异戊基、新-戊基、n-己基和异己基。低级烷指的是具有1到4个碳原子的烷基。
本文使用的“烷氧基”指的是基团R-O-，其中R是有1到6个碳原子的烷基。
本文使用的“烷氧基羰基”指的是基团R-O-C(＝O)-，其中R是有1到6个碳原子的烷基。
本文使用的“烷酰基”指的是基团R-C(＝O)-，其中R是有1到6个碳原子的烷基。
本文使用的“烷酰氧基”指的是基团R-C(＝O)-O-，其中R是有1到6个碳原子的烷基。
本文使用的“烷基氨基羰基”指的是基团R-NH-C(＝O-)-，其中R是有1到6个碳原子的烷基。
本文使用的“烷基羰基氨基”指的是基团R-C(＝O)-NH，其中R是有1到6个碳原子的烷基。
本文使用的“烯基”或“烯属的”指的是烷基的至少两个碳原子有一个或多个双键的烷基，其中烷基如本文所定义。烯基能任选被一个或多个R1取代，如本文所定义。
本文使用的“炔基”指的是烷基的至少两个碳原子有一个或多个三键的烷基，其中烷基如本文所定义。炔基能任选被一个或多个R1取代，如本文所定义。
本文使用的“芳基”指的是任选被取代的单、二、三或其它的多环芳香环***，其具有约5到约50个碳原子(以及其中具体的碳原子数和范围的所有组合和亚组合)，优选具有约6到约10个碳。非限制性实例包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。烷基能任选被一个或被一个或多个R1取代，如本文所定义。
本文使用的“杂芳基”指的是任选被取代的单、二、三或其它的多环芳香环***，其包括至少一个，且优选1到约4个硫、氧或氮杂原子环成员。杂芳基能具有例如约3到约50个碳原子(以及其中具体的碳原子数和范围的所有组合和亚组合)，优选具有约4到约10个碳。杂芳基的非限制性实例包括例如吡咯基(pyrryl)、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯硫基(thiophenyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异�唑基。杂芳基能任选被一个，或被一个或多个R1取代，如本文所定义。
本文使用的“杂环”指的是稳定的5到7元单环或双环或7到10元双环杂环，其是饱和的、部分不饱和或不饱和的(芳香)环，包含碳原子和彼此独立地选自N、O和S的1到4个杂原子，并包括任何双环基团，其中上述定义的任何杂环都能与苯环稠合。氮和硫杂原子可以任选被氧化。杂环可以在其任何杂原子或碳原子上被连接到基侧基上，导致生成稳定的结构。本文描述的杂环可以在碳或氮原子上被取代，如果生成的化合物是稳定的话。如果具体说明的话，杂环上的氮原子可以任选被季铵化。优选的是，当杂环上的S和O原子的总数超过一个，那么这些杂原子就不能彼此相邻。优选的是，杂环上S和O原子的总数不大于1。杂环的实例包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并�唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异�唑基、苯并异噻唑基、benzimidazalonyl、咔唑基、4H-咔唑基、α-、β-或γ-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异�唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、�二唑基、1，2，3-�二唑基、1，2，4-�二唑基、1，2，5-�二唑基、1，3，4-�二唑基、�唑烷基、�唑基、�唑烷基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩恶嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩恶嗪基、2，3二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并�唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并�唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基、呫吨基。优选的杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、�唑烷基、苯并***基、苯并异�唑基、羟吲哚基、苯并�唑啉基或isatinoyl。还包括包含例如上述杂环的稠环和螺环的化合物。
本文使用的“杂芳基甲基”指的是基团R-CH2-，其中R是杂芳基，如本文所定义。
本文使用的“杂芳基甲氧基”指的是基团R-CH2-O-，其中R是杂芳基，如本文所定义。
本文使用的“杂芳氧基”指的是基团R-O-，其中R是杂芳基，如本文所定义。
本文使用的“杂芳基甲氧基”指的是基团R-CH2-O-，其中R是杂芳基，如本文所定义。
本文使用的“环烷基”指的是任选被取代的烷基，其结构中具有一个或多个环，具有3到约20个碳原子(以及其中具体的碳原子数和范围的所有组合和亚组合)，优选的是具有3到约10个碳原子。多环结构可以是桥联或稠合的环结构。基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基]、2-[1，2，3，4-四氢-萘基]和金刚烷基。
本文使用的“环烷基甲基”指的是基团R-CH2-，其中R是环烷基，如本文所定义。
本文使用的“环烯基”指的是任选被取代的烯基，其结构中具有一个或多个环，具有3到约20个碳原子(以及其中具体的碳原子数和范围的所有组合和亚组合)，优选的是具有3到约10个碳原子。多环结构可以是桥联或稠合的环结构。基团包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基。
本文使用的“环烯基甲基”指的是基团R-CH2-，其中R是环烯基，如本文所定义。
本文使用的“亚砜”指的是包含基团-S(＝O)-的化合物或部分。
本文使用的“磺酰氨基”指的是包含基团-S(O)2-NH-的部分。
本文使用的“磺酰基”指的是包含基团-S(O)2-的部分。
本文使用的“卤”或“卤素”指的是氯、溴、氟和碘。
在一个实施方案中，本发明涉及的是式l化合物：
Figure A20048003726000221
或其药学上可接受的盐，其中：
A是萘基、苯硫基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并苯硫基，其中所述A的任意1至3个碳原子都可以任选被氮原子置换，其中所述的A任选被一个或多个R1取代；
W是H或OR9；
R1独立地为H、OH、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、亚砜、磺酰基、磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、烷酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或氨基；
R5是H、(C1-C6)烷基或三氟甲基；
R6和R7独立地为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
或者R6和R7可以一起形成4到8个碳原子的环；
其中所述R6和R7的任何碳原子都可以任选被N、S或O置换；
其中R6和R7可以任选被R5或OH取代；或者
R6和R7可以形成稠合到有4到6个碳原子的环烷基环上的具有4到8个碳的环；
R8是H、(C1-C6)烷基、苄基(任选被苄氧基或苯氧基取代)、萘甲基(任选被一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基甲基(任选被R1取代)、环烷基、环烯基、环烷基甲基(其中任何碳原子都可以任选被N、S或O置换，其中所述的环烷基甲基可任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子都可以任选被N、S或O置换，其中所述的环烷基甲基可以任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)；
或者R5和R8与R8所连接的氮原子一起形成任选被R5取代的环；
R9是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)；
t是1、2或3；和
x是0、1或2。
在某些优选的实施方案中，
A是萘基、苯硫基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并苯硫基，其中所述A的任意1至3个碳原子都可以任选被氮原子置换，其中所述的A任选被一个或多个R1取代；
W是H或OR9；
R1独立地为H、OH、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、亚砜、磺酰基、磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、烷酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或氨基；
R5是H、(C1-C6)烷基或三氟甲基；
R6和R7一起形成4到8个碳原子的环；
R8是H、(C1-C6)烷基、苄基(任选被苄氧基或苯氧基取代)、萘甲基(任选被一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基甲基(任选被R1取代)、环烷基、环烯基、环烷基甲基(其中任何碳原子都可以任选被N、S或O置换，其中所述的环烷基甲基可以任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子都可以任选被N、S或O置换，其中所述的环烷基甲基可以任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)；
或者R5和R8与R8所连接的氮原子一起形成任选被R5取代的环；
R9是H；
t是1或2；和
x是1或2。
在某些优选的实施方案中，A是萘基、苯硫基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并苯硫基。
在某些优选的实施方案中，W是H。在某些其它的优选实施方案中，W是OR9。
在某些优选的实施方案中，R1独立的为H、OH、烷基(特别是甲基、乙基、丙基和丁基)、烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、卤素(特别是氯、氟和溴)、三氟甲基、烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基、苯氧基、萘氧基、硝基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、亚砜、磺酰基、磺酰氨基、苯基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基甲氧基、烷酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或氨基；
在某些优选的实施方案中，R5是H或(C1-C6)烷基(特别是甲基、乙基、丙基和丁基)。
在某些优选的实施方案中，R6和R7独立地为(C1-C6)烷基(特别是甲基、乙基、丙基和丁基)或(C3-C6)环烷基(特别是环丙基、环丁基和环己基)。
在某些优选的实施方案中，R6和R7可以一起形成有4到8个碳原子的环。
在某些优选的实施方案中，R8是H、(C1-C6)烷基(特别是甲基、乙基、丙基和丁基)、苄基、萘甲基、苯基(C2-C6)烷基、杂芳基甲基或环烷基(特别是环丙基、环丁基和环己基)、环烯基、环烷基甲基、环烯基甲基。
在某些优选的实施方案中，R5和R8与R8所连接的氮原子一起形成任选被R5取代的环。
在某些优选的实施方案中，R9是H或(C1-C4)烷基(特别是甲基或乙基)。
在某些优选的实施方案中，t是1。在某些其它的优选实施方案中，t是2。在另外某些其它的优选实施方案中，t是3。
在某些优选的实施方案中，x是0。在某些其它的优选实施方案中，x是1。在另外某些其它的优选实施方案中，x是2。
在某些优选的实施方案中，A是萘基、苯并噻吩基、噻吩基、喹啉基或吲哚基。
在某些优选的实施方案中，R1是氢、OH、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在某些优选的实施方案中，R6和R7例如可以形成4、5、6、7或8元环；例如环己基环，它的一个碳任选是氮。由R6和R7形成的环可以例如被H或C1-C6烷基取代。
在某些优选的实施方案中，当是烷基时，R6和R7独立地为甲基或乙基。
在某些优选的实施方案中，W是OH。
在某些优选的实施方案中，t是1或2。
在某些优选的实施方案中，x是1。
在某些优选的实施方案中，R8是H、(C1-C6)烷基(特别是甲基、乙基、丙基和丁基)、苄基、萘甲基、苯基(C2-C6)烷基、杂芳基甲基、环烷基(特别是环丙基、环丁基和环己基)、环烯基、环烷基甲基或环烯基甲基。
优选的式I化合物包括：
1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐；
3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环戊醇二盐酸盐；
1-甲基-4-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-醇二盐酸盐；
1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐；
4-叔-丁基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-萘基)戊-3-醇二盐酸盐；
4-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
4-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
4-叔-丁基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(5-氯噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-氯噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(2-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；
[(1R)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[(1S)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(1-苯并噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-(2-哌嗪-1-基-1-喹啉-3-基乙基)环己醇二盐酸盐；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环辛醇二盐酸盐；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环庚醇二盐酸盐；
1-[1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(4-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
4-乙基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
4-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐；
1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐；
1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；
及其药学上可接受的盐。
一些本发明的化合物可以包含手性中心，这些化合物可以以立体异构体(即对映体)的形式存在。本发明包括所有这些立体异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物。立体异构体的外消旋混合物同样是基本上纯的立体异构体，并且在本发明的范围内。本文使用的术语“基本上纯”指的是相对于其它可能的立体异构体而言，所存在的预期立体异构体至少为约90摩尔％，更优选至少约95摩尔％，最优选至少约98摩尔％。优选的对映体可以从外消旋混合物中使用本领域技术人员已知的任何方法来分离，这包括高效液相色谱(HPLC)和形成并结晶手性盐或通过本文记载的方法制备。例如参见Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，p.268(E.L.Eliel，Ed.，University of Notre Dame Press，Notre Dame，IN1972)。
本发明包括式l化合物的前药。本文使用的“前药”指的是能在体内通过代谢方式(例如水解)转化成式l化合物的化合物。前药的各种形式是本领域已知的，例如以下文献中所讨论的：Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods inEnzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等.，(ed).″Design and Application of Prodrugs，″Textbook of DrugDesign and Development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等，Jounal of Drug Deliver Reviews，1992，8：1-38，Bundgaard，J.ofPharmaceutical Sciences，1988，77：285 et seq.；and Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American ChemicalSociety(1975)。
此外，式l化合物可以以非溶剂化的形式存在，也可以以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化形式存在。通常，就本发明的目的来说，溶剂化形式被认为等价于非溶剂化形式。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的许多方法制备。化合物可以通过例如以下记载的方法或技术人员能够理解的变体来合成。与本发明有关的所有公开的方法预期都能以任何规模被实施，这包括毫克、克、多克(multigram)、千克、多千克或商业工业规模。
如人们将会很容易地理解那样，存在的官能基在合成期间可以包含保护基。保护基是本身已知的化学官能基，其能依官能度例如羟基和羧基而被选择性地添加上和去除。这些基团存在于化学化合物中以提供这种对化合物所身处的化学反应条件呈惰性的官能度。各种保护基中的任何一个都可以用在本发明中。可以根据本发明而被使用的保护基可能记载于Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，Protective Groupsin Organic Synthesis 2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中。
本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括以下中的一种：
a)还原下式化合物
Figure A20048003726000281
其中R5-8、x、t、A和W如本文所定义，以形成式I化合物；如果需要的话，任何反应基或位点都能在反应期间被保护基保护随后再除去；
或者
b)用烷基化剂对式I化合物进行烷基化，其中R8是氢，以得到式I化合物，其中R8如本文所定义，但不是氢；
或者
c)将具有反应性取代基的式I化合物转化为具有不同取代基的式I化合物；
或者
d)将碱性式I化合物转化为药学上可接受的盐或反之亦然。
例如，本发明的化合物能根据以下一般的描述和具体的实施例而被适宜地制备。所用的变量如式I所定义，除非另有指明。用在制备本发明化合物中的试剂可以是商业上可获得的或可以通过文献中记载的标准步骤制备而成。用在制备本发明化合物中的试剂可以是商业上可获得的或可以通过文献中记载的标准步骤制备而成。根据本发明，式I化合物可以通过以下反应路线(路线1-5)生成。
其中
Y＝H、R8或P。
P是胺保护基，优选但不限于是叔-丁氧基羰基；
A如先前所定义并可以任选被一个或多个R1取代；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和x如先前所定义。
式I化合物可以通过还原然后脱保护而从式VI化合物制备，其中Y＝P；否则脱保护步骤被省略。当P＝叔-丁氧基羰基时，任何用于脱去氨基甲酸酯保护的常规方法都能用于这个转化。在根据本发明的优选实施方案中，脱保护使用质子酸(protic acid)即盐酸来进行。还原使用任何能将酰胺还原为胺的常规方法进行。在根据本发明的优选实施方案中，用甲硼烷的四氢呋喃溶液处理式VI化合物并在70-80℃下加热。
式VI化合物可以通过将式V化合物与适宜的被取代的仲胺或伯胺偶合而制备。反应通过用于活化羧酸以形成酰胺的任何常规方法来进行。在本发明的优选实施方案中，在存在适宜的被取代的仲胺或伯胺和三乙胺的情况下，用苯并***-1-基氧基三(二甲氨基)�六氟磷酸�盐处理羧酸。
式V化合物通过将适宜的被取代的酮和式IV的芳基或杂芳基醋酸通过醛醇反应制备而成。式IV的芳基或杂芳基醋酸能是商业上可获得的或是能通过文献记载的标准操作制成的已知化合物。式IV化合物表示具有阿尔法碳原子的有机酸，这样与酮的反应就能在这个羧酸的阿尔法碳原子上发生。这个反应通过能将羧酸的阿尔法碳原子与酮进行反应的任何常规方法来进行。通常，在这些醛醇反应中，酮与醋酸的二价阴离子反应。该阴离子可以由强有机碱例如二异丙基氨基化锂以及其它的有机锂碱生成。这个反应优选在低沸点溶剂例如四氢呋喃中在低温-80℃到约-50℃下进行。
Figure A20048003726000301
                       路线2
如果期望生成式VIII化合物，那么它们就能由式I化合物，其中Y＝H，通过与烷基卤化物烷基化或通过与醛或酮的还原胺化作用而形成。用烷基卤化物对仲胺进行烷基化的任何常规方法都能够被使用。此外，进行还原胺化的任何常规方法也都能被使用。根据本发明的优选实施方案，当期望形成式VIII化合物时，其中R8＝甲基，就将位于甲酸中的胺和甲醛的混合物在60℃-80℃下加热。如果期望形成式VIII化合物，其中R8＝低级烷基但不是甲基，就用三乙酰氧基氢硼化物处理位于二氯甲烷中的胺和适宜的被取代的醛或酮的混合物。
                      路线3
如果期望形成式X化合物，其中R1＝腈，那么它们就能由式IX化合物形成，其中P＝胺保护基，优选但不限于叔-丁氧基羰基。在P＝叔-丁氧基羰基的情况下，能用于氨基甲酸酯脱保护的任何常规方法都能该转化。根据本发明的优选实施方案，脱保护使用质子酸即盐酸进行。
式IX化合物可由式VII化合物形成，其中R1＝碘或溴，Y＝P(参见路线1)。用于转化芳基碘化物或芳基溴化物为芳基腈的任何常规方法都可以用于该转化。根据本发明的优选实施方案，用氰化锌、1，1′-双(二苯基膦基)ferrocine、锌粉和催化的三(二亚苄基丙酮)二钯处理式VII的芳基溴化物。这个反应优选在高沸点溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺内，在氮中，在100℃到约150℃的高温下进行。式VII化合物在路线1中制备。如果期望由式x化合物形成式VIII化合物，那么随后就进行路线2概括的步骤。
Figure A20048003726000321
                       路线4
式VII化合物，其中R1＝溴或碘，其中Y＝P(参见路线1)，也能被用于形成式XII化合物，其中C＝苯基、取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，如果希望的话。式XII化合物能由式VII化合物，其中R1＝溴或碘，通过与芳基硼酸或芳基锡烷进行交叉偶合反应而形成。用于将芳基碘化物或芳基溴化物与芳基硼酸或芳基锡烷交叉偶合的任何常规方法都能被使用。根据本发明的优选实施方案，用适宜的被取代的芳基硼酸，一种碱，即碳酸钠或磷酸钾和催化的四(三苯基膦)钯(0)或[1，4-双-(二苯基膦)丁烷]钯(II)二氯化物处理式VII芳基碘化物或芳基溴化物。这个反应优选在高沸点溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二�烷或1，2二甲氧基乙烷中，在存在水的情况下，于氮中，在70℃到约100℃的高温下进行。如果希望由式XII化合物形成式VIII化合物，那么随后可以进行路线2概括的步骤。
Figure A20048003726000322
                      路线5
其中B＝烯基或炔基。
如果期望生成式XIV化合物，其中B＝炔基或烯基，那么它们就能由式VII化合物形成，其中R1＝溴或碘，其中Y＝P(参见路线1)。式XIII化合物能由式VII化合物，其中R1＝溴或碘，通过与适宜的被取代的烯基或炔基锡烷进行交叉偶合反应而形成。能将芳基碘化物或芳基溴化物与烯基或炔基锡烷进行交叉偶合的任何常规的方法都能被使用。根据本发明的优选实施方案，用适宜的被取代的烯基或炔基锡烷和催化的四(三苯基膦)钯(0)处理式VII的芳基碘化物或芳基溴化物。这个反应优选在高沸点溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或甲苯内，在氮中，在90℃到约120℃的高温下进行。式XIV化合物由式XIV化合物形成，如路线1所记载。如果期望由式XIV化合物形成式VIII化合物，那么随后就能进行路线2概括的步骤。
式I化合物具有不对称的碳原子。根据本发明，优选的立体构型是S。如果期望生成式I化合物的R或S异构体，那么就能通过任意的常规方法分离出这些化合物作为期望的异构体。在优选的方法中，通过高效液相色谱(HPLC)或通过超临界流体色谱分离式VI或式VII的酰胺异构体，其中Y＝P，或式I或式VIII的胺异构体。
也能通过形成式V苯基醋酸的低级烷基酯来实现对R和S异构体的分离。用于由羧酸形成酯的任何常规方法都能被使用。使用相应于式V化合物的低级烷基酯的酶促酯水解来进行分离(例如参见Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R.，Tetrahedron Lett.，1989，7053)，这会形成相应的手性酸和手性酯。该酯和酸能通过从酯中分离酸的任何常规方法进行分离。
在另一个实施方案中，本发明针对的是药物组合物，其含有：
a.至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐；和
b.至少一种药学上可接受的载体。
通常，式I化合物或其药学上可接受的盐将以占药物组合物总重的约0.1％重量到约90％重量的水平存在，以药物组合物的总重量为基准计。优选的是，式I化合物或其药学上可接受的盐将以占药物组合物总重的至少约1％重量的水平存在。更优选的是，式I化合物或其药学上可接受的盐将以占药物组合物总重的至少约5％重量的水平存在。甚至更加优选的是，去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其药学上可接受的盐将以占药物组合物总重的至少约10％重量的水平存在。然而甚至更优选的是，式I化合物或其药学上可接受的盐将以占药物组合物总重的至少约25％重量的水平存在。
这些组合物根据药学上可接受的步骤，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)记载的步骤制备。药学上可接受的载体是能在制备中与其它成分相容的并且是生物学上可接受的物质。
本发明的化合物可以经口服或非胃肠道给予，单独(neat)或与惯用的药物载体组合。可用的固体载体能包括一种或多种物质，其也可充当矫味剂、润滑剂、增溶剂、混悬剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封物质。在粉剂中，载体是被细分的固体，其与被细分的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有所需压片性质的载体以适宜的比例混合并压成预期的形状和大小。粉剂和片剂优选包含最高达99％的活性成分。适宜的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液态载体可用于制备溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂和酏剂。本发明的活性成分能溶解或混悬在药学上可接受的液态载体中，例如水、有机溶剂、二者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液态载体能包含其它适宜的药学添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和非胃肠道给药的液态载体的适宜实例包括水(特别是包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一羟基醇和多羟基醇例如二元醇)及其衍生物，和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非胃肠道给药来说，载体也能是油酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。灭菌液态载体用在无菌液态形式的组合物中用于非胃肠道给药。
液态药物组合物，其是无菌溶液或混悬液，能经例如肌肉、腹膜内或皮下注射给予。无菌溶液也能经静脉内给予。口服给药可以是液态或固态的组合物形式。
优选的药物组合物是单位剂型，例如片剂、胶囊剂、粉剂、溶液、混悬液、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这种形式中，组合物被再次分割成位于包含适量活性成分的单位剂量中。单位剂型可以是包装组合物，例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预填充的注射器或包含液体的小袋。单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是以包装形式的适宜数量的任何这种组合物。
在本发明的另一个实施方案中，用在本发明中的化合物可以和一种或多种其他药学活性剂例如用于治疗哺乳动物中存在的任何其它医学疾病的药剂给予哺乳动物。这种药学活性剂的实例包括疼痛缓解剂、抗血管生成剂、抗肿瘤剂、抗糖尿病剂、抗感染剂或胃肠剂或它们的组合。
一种或多种其它的药学活性剂可以与本发明的一种或多种化合物以治疗有效量同时(例如在同一时间各自给予或在药物组合物中一起给予)和/或相继给予。
术语“联合治疗”指的是给予两个或多个治疗剂或化合物来治疗本发明公开中记载的***症或疾病，例如热潮红、出汗、与体温调节有关的病症或疾病，或其它的疾病。这种给药包括同时使用每种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将在治疗在此记载的病症或疾病中提供药物联合的有益效果。
给药途径可以是能将式I活性化合物有效输送到适宜的或预期的作用位点的任何途径，例如经口、鼻、肺、经皮，例如被动或离子电渗疗法输送，或胃肠外，例如直肠、长效制剂(depot)、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼用溶液或软膏。此外，式I化合物和其它活性成分能共同或同时给予。
据信，在此记载的本发明提出了在治疗、缓解、抑制和/或预防通过重摄取单胺能被改善的病症领域中的实质性突破，所述病症尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性机能障碍、胃肠和泌尿生殖疾病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经***疾病以及它们的组合，特别是选自以下的病症：严重的抑郁性障碍、血管舒缩症状、压迫性和急性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变以及它们的组合。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及的是用于治疗或预防有些需要的受治者中通过重摄取单胺而被改善的病症的方法，其包含以下步骤：
给予所述的受治者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
通过重摄取单胺而被改善的病症包括选自以下的病症：血管舒缩症状、性机能障碍、胃肠和泌尿生殖疾病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经***疾病以及它们的组合，特别是选自以下的病症：严重的抑郁性障碍、血管舒缩症状、压迫性和急性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变以及它们的组合。
“血管舒缩症状”、“血管舒缩不稳定症状”和“血管舒缩障碍”包括但不限于热潮红(潮热)、失眠、睡眠障碍、心境障碍、应激性、大汗、盗汗、疲劳等，这尤其由体温调节机能障碍引起。
术语“热潮红”是本领域公认的术语，用于指体温分段式紊乱，典型地包括突然的皮肤发红，通常伴随着受治者出汗。
术语“性机能障碍”包括但不限于与欲望和/或唤起有关的病症。
本文使用的“胃肠和泌尿生殖疾病”包括应激性肠综合症、症状性GERD、超敏感的食道、非溃疡性消化不良、非心肌性胸痛、胆囊运动障碍、奥狄***机能障碍、失禁(即急性失禁、压迫性失禁、真正的压迫性失禁和混合性失禁)(包括粪便或尿的无意识***和粪便或尿的流涎或漏出，其可以归咎于以下一种或多种原因，其包括但不限于：***控制的病理学改变、丧失认知功能、膀胱过度扩张、反射元进和/或无意识尿道松驰、与膀胱或神经病学异常相关的肌肉虚弱)、间质性膀胱炎(膀胱过敏)和慢性骨盆痛(包括但不限于外阴痛、***痛和***痛)。
本文使用的“慢性疲劳综合征”(CFS)是特征为选自以下生理症状的病症：虚弱、肌痛和疼痛、过度睡眠、不适、发烧、咽喉痛、触痛***、记忆力缺损和/或安神、失眠、障碍性睡眠、局部触痛、弥漫性疼痛和疲劳，以及它们的组合。
本文使用的“纤维肌痛综合征”(FMS)包括FMS和其它的躯体形式障碍，这包括与抑郁有关的FMS、躯体化障碍、转换障碍、疼痛疾病、臆想症、身体变形性精神障碍、未分化的躯体形式障碍和躯体形式的NOS。FMS和其它的躯体形式障碍伴随着选自以下的生理症状：对感觉刺激的感知有全身性提高、异常性疼痛形式中痛觉的异常情况(具有无害刺激的疼痛)、痛觉增敏形式中痛觉的异常情况(对痛性刺激的敏感性提高)以及它们的组合。
本文使用的“神经***疾病”包括上瘾性疾病(包括由于酒精、尼古丁和其它神经活性物质引起的疾病)和戒断综合征、与年龄有关的学习和精神紊乱(包括阿尔茨海默病)、神经性厌食症、神经性贪食症、具有或没有多动症双相性精神障碍的注意力缺陷障碍、疼痛(包括选自以下的慢性疼痛：下腰痛、非典型胸痛、头痛例如丛集性头痛、偏头痛、疱疹神经痛、假性肢痛、骨盆痛、肌筋膜面痛、腹痛、颈痛、中枢性疼痛、牙齿痛、阿片样物质耐受痛、内脏痛、手术痛、骨损伤痛、阵痛和分娩痛、由烧伤引起的疼痛、产后痛、咽痛、神经性疼痛例如外周神经病和糖尿病性神经病、术后痛和具有在此记载的神经***疾病的共发疾病的疼痛)、循环感情性障碍、抑郁疾病(包括严重的抑郁性障碍、难治性抑郁青少年抑郁和轻性抑郁)、精神抑郁症、泛化性焦虑症(GAD)、肥胖(即降低肥胖或超重患者的体重)、强迫观念与行为的障碍和有关的光谱疾病、对抗性挑战疾病、惊恐性障碍、创伤后精神紧张性障碍、月经前的烦躁疾病(即月经前的综合征和晚期黄体期的烦躁疾病)、精神障碍(包括精神***症、精神***和精神***症样神经障碍)、季节性情感障碍、睡眠障碍(例如昏睡病和遗尿)、社交恐怖(包括社交焦虑障碍)、选择性5-羟色胺重摄取抑制(SSRI)“疲乏性”(poop out)综合征(即其中的患者在最初有令人满意的反应后不能保持对SSRI治疗有令人满意的反应)。
在一个实施方案中，本发明涉及的是用于治疗或预防有此需要的受治者中血管舒缩症状的方法，其包含以下步骤：
给予所述的受治者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
当***水平低或***缺乏时，NE和5-HT之间的正常水平就被改变，这种神经递质水平的变化可能引起体温调节中枢敏感性的变化。变化的化学水平能转化到体温调节中枢中，作为热觉和反应，下丘脑能激活下行自发通路并通过血管舒张而引起热消散和出汗(热潮红)(图1)。因此，***丧失能引起去甲肾上腺素活性的改变。
在脑干核周体合成的去甲肾上腺素在下丘脑和脑干的神经末稍释放。在下丘脑中，NE能调节位于体温调节中枢中的神经元的活性。在脑干中，NE能神经性支配血清素源性神经元(5-HT)，并通过肾上腺素能α1和肾上腺素能α2突触后受体发挥作用，它刺激了血清素源性***的活性。在反应中，5-HT神经元还介导了体温调节中枢的活性并反馈到NE神经元。通过这个反馈联系，5-HT，其通过5-HT2a受体发挥作用，抑制了NE神经元的活性。突触间隙的去甲肾上腺素也通过位于NE神经元的NE转运体(NET)摄取。转运体使NE再循环并使其能用于多个神经传递(图2)。
本发明提供了对血管舒缩症状的治疗，通过恢复降低的去甲肾上腺素活性这一方法来治疗。下丘脑或脑干中的去甲肾上腺素活性能通过(i)阻断NE转运体的活性，(ii)用拮抗剂阻断突触前的肾上腺素能α2受体的活性，或(iii)用5-HT2a拮抗剂阻断5-HT或NE神经元的活性来提高。
在另一个实施方案中，本发明涉及的是治疗或预防有此需要的受治者中抑郁疾病的方法，其包含以下步骤：
给予所述的受治者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，本发明涉及的是用于治疗或预防有此需要的受治者中性机能障碍的方法，其包含以下步骤：
给予所述的受治者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及的是用于治疗或预防有此需要的受治者中胃肠或泌尿生殖疾病的方法，尤其是压迫性失禁或急性尿失禁，其包含以下步骤：
给予所述的受治者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有些需要的受治者中慢性疲劳综合征的方法，其包含以下步骤：
给予所述的受治者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有此需要的受治者中纤维肌痛综合征的方法，其包含以下步骤：
给予所述的受治者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中，本发明针对的是用于治疗或预防有些需要的受治者中疼痛的方法，其包含以下步骤：
给予所述的受治者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
疼痛可以是例如急性痛(持续短期)或慢性痛(规律性出现或持续)。疼痛也可以是集中性的或外周性的。
疼痛的实例，其中疼痛能是急性或慢性痛并能根据本发明的方法治疗，包括炎性痛、肌肉骨骼痛、骨痛、腰尻痛、颈或上背痛、内脏痛、躯体痛、神经性疼痛、癌痛、由损伤或手术引起的痛痛例如烧伤痛或牙痛或头痛例如偏头痛或紧张性头痛，或是这些疼痛的组合。本领域技术人员将能认识到，这些疼痛能相互重叠。例如，由炎症引起的疼痛也能是本来的内脏或肌肉骨骼痛。
在本发明的优选实施方案中，将用在本发明中的化合物给予哺乳动物以治疗慢性痛例如与如损伤或外周或中枢神经***的病理变化有关的神经性疼痛；癌痛；与例如腹部、骨盆和/或***部或胰腺炎有关的内脏痛；与例如下或上背部、脊骨、纤维肌痛、颞下颌关节或肌筋膜痛综合征有关的肌肉骨骼痛；与例如骨或关节退化疾病有关的骨痛例如骨关节炎、类风湿性关节炎或脊柱狭窄；头痛例如偏头痛或紧张性头痛；或与感染例如HIV、镰状细胞性贫血、自身免疫性疾病、多发性硬化症或炎症例如骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛。
在更优选的实施方案中，根据本文记载的方法，将用在本发明中的化合物用以治疗慢性痛，这是神经性疼痛、内脏痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌痛或炎性痛或它们的组合。炎性痛能与各种医学病症相关，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤。神经性疼痛可以与例如糖尿病性神经病、外周神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰或颈神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、交感反射性营养不良、casualgia、丘脑症状、神经根抽出、或由导致外周和/或中枢致敏的损伤引起的神经损害例如假性肢痛、交感反射性营养不良或胸廓切开术后疼痛、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏、或病毒或细菌性感染例如带状疱疹或HIV、或是它们的组合有关。使用本发明化合物的方法进一步包括以下治疗：其中神经性疼痛是转移浸润、痛性肥胖症、烧伤或与丘脑疾病有关的中枢性疼痛疾病的续发病症。
如先前所提及，本发明的方法实际上可以用于治疗躯体和/或内脏疼痛。例如，能根据本发明的方法而被治疗的躯体疼痛包括在手术期间与经历结构或软组织损伤有关的疼痛、牙齿处置、烧伤或外伤性身体损伤。能根据本发明的方法而被治疗的内脏痛的实例包括与以下有关或由以下导致的疼痛类型：内脏器管疾病例如溃疡性结肠炎、应激性肠综合征、膀胱过敏、克隆(氏)病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、或胆管疾病、或它们的组合。本领域技术人员也将能意识到，根据本发明方法而被治疗的疼痛也可以与痛觉增敏、异常性疼痛或它们两者的病症有关。因此，慢性疼痛可以具有或没有外周或中枢致敏。
本发明中使用的化合物也可以用于治疗与女性疾病有关的急性和/或慢性疼痛，其也指女性特异性疼痛。这种疼痛包括女性仅有或女性占优势的疼痛，包括与月经、***、怀孕或分娩、流产、***、倒经、卵泡破裂或黄体囊肿、骨盆脏器刺激、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜异位、感染和炎症、骨盆器官缺血、梗阻、腹内粘连、骨盆脏器的解剖畸变、卵巢脓肿、骨盆托缺失、肿瘤、喷腔充血症或非妇科原因的优选疼痛有关的疼痛。
具体实施方式
实施例
本发明在以下实施例中能被进一步定义，其中所有的部分和百分比都是基于重量的，度数均是摄氏度，除非另有指明。应该能理解的是，尽管指出了本发明的优选实施方案，但是这些实施例都仅是作为说明而给出的。从上述讨论和这些实施例中，本领域技术人员能确定本发明的本质特征，并且能不背离其精神和范围而对本发明进行各种变化和改进以使其适应各种用法和状况。
参考实施例1-a：醛醇缩合反应：酸中间体的制备
将位于干燥四氢呋喃(50mL)中的二异丙胺(7.87mL，56.2mmol)溶液在氮中冷却到-78℃并用n-丁基锂(2.5M，位于己烷中，22mL，55.0mmol)溶液逐滴处理。得到的溶液暖至0℃并搅拌15分钟。将溶液再次冷却到-78℃并通过套管用位于在四氢呋喃(20mL)中的3-氯苯基醋酸(4.0g，23.4mmol)溶液处理。然后将反应暖至25℃，其中对其搅拌45分钟，然后再次冷却到-78℃。然后将位于四氢呋喃(10mL)中的环己酮(3.65mL，35.3mL)溶液通过套管加入，得到的混合物在-78℃下搅拌1.5小时。然后通过加入氯化铵的饱和水溶液终止反应，并在真空下除去四氢呋喃。将得到的剩余物溶解在2N的氢氧化钠水溶液(30mL)中，并用乙酸乙酯洗涤(1×30mL)。然后加入2N的盐酸水溶液将水层酸化到pH＝1。产物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并的有机提取物经硫酸镁干燥并在真空下浓缩生成6.05g(96％)呈白色固体的纯(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸。HRMS：计算值C14H17ClO3，268.0866；实测值(ESI_FT)，291.0748。
b)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和环己酮制备(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸。HRMS：计算值C14H17BrO3，312.0361；实测值(ESI_FT)，350.99924。
c)以类似的方法，由2-萘醋酸(napthylacetic acid)和环丁酮制备(1-羟基环丁基)(2-萘基)醋酸。HRMS：计算值C16H16O3，256.1099；实测值(ESI_FT)，279.09927。
d)以类似的方法，由3，4-二氯苯基醋酸和环己酮制备3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯醋酸。MS
(ESI)m/z 301/303/305([M-H]-)；分析计算值C14H16Cl2O3：C，55.46；H，5.32；N，0.00.实测值：C，55.42；H，5.30；N，0.00.
e)以类似的方法，由1-萘醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)(1-萘基)醋酸。
MS(ESI)m/z 283([M-H]-)；HRMS：计算值C18H20O3，284.1412；实测值(ESI_FT)，307.13001.
f)以类似的方法，由3-三氟甲氧基苯基醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸。
HRMS：计算值C15H17F3O4，318.1079；实测值(ESI)，317.1013.
g)以类似的方法，由4-三氟甲氧基苯基醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸。MS(ESI)m/z 317([M-H]-)。
h)以类似的方法，由4-溴苯基醋酸和环己酮制备(4-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z313/315([M+H]+)；分析计算值C14H17BrO3：C，53.69；H，5.47；N，0.00.实测值：C，53.87；H，5.42；N，0.00.
i)以类似的方法，由3，4-二氯苯基醋酸和1-甲基-4-哌啶酮制备(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)醋酸。
HRMS：计算值C14H17Cl2NO3·HCl，353.0352；实测值(ESI_FT)，318.0653.
j)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和环丁酮制备(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)醋酸。
HRMS：计算值C12H13BrO3，284.0048；实测值(ESI_FT)，306.99337.
k)以类似的方法，由3-三氟甲氧基苯基醋酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸。
HRMS：计算值C13H13F3O4，290.0766；实测值(ESI)，289.0686.
l)以类似的方法，由3-溴-4-甲氧基苯基醋酸和环己酮制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 341/343([M-H]-)；HRMS：计算值C15H19BrO4，342.0467；实测值(ESI_FT)，341.03897.
m)以类似的方法，由3-三氟甲基苯基醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]醋酸。
MS(ESI)m/z 301([M-H]-)；HRMS：计算值C15H17F3O3，302.1130；实测值(ESI_FT)，325.1024.
n)以类似的方法，由4-苄氧基苯基醋酸和环己酮制备(4-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸。
o)以类似的方法，由1-萘醋酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)(1-萘基)醋酸。
p)以类似的方法，由3，4-二氯苯基醋酸和环丁酮制备(3，4-二氯苯基)(1-羟基环丁基)醋酸。
HRMS：计算值C12H12Cl2O3，274.0163；实测值(ESI_FT)，273.00881.
q)以类似的方法，由2-萘醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸。
HRMS：计算值C18H20O3，284.1412；实测值(ESI_FT)，323-10414.
r)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和1-甲基-4-哌啶酮制备(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)醋酸。
HRMS：计算值C14H18BrNO3·HCl，363.0237；实测值(ESI_FT)，328.05356.
s)以类似的方法，由1-萘醋酸和环戊酮制备(1-羟基环戊基)(1-萘基)醋酸。
MS(ESI)m/z 269([M-H]-)；HRMS：计算值C17H18O3，270.1256；实测值(ESI_FT)，293.11485.
t)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和3-戊酮制备(2-(3-溴苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸。
MS(ESI)m/z299/301([M-H]-)；HRMS：计算值C13H17BrO3，300.0361；实测值(ESI_FT)，323.02505.
u)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和4-庚酮制备2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酸。
MS(E SI)m/z283/285([M+H]+)；HRMS：计算值C15H21ClO3，284.1179；实测值(ESI_FT)，307.1074.
v)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和3-戊酮制备2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸。MS(ESI)m/z255/257([M+H]+)。
w)以类似的方法，由1-萘醋酸和3-戊酮制备3-乙基-3-羟基-2-(1-萘基)戊酸。MS(ESI)m/z 271([M-H]-)。
x)以类似的方法，由2-萘醋酸和1-甲基-4-哌啶酮制备(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)醋酸。
HRMS：计算值C18H21NO3，299.1521；实测值(ESI_FT)，300.15911.
y)以类似的方法，由3-溴-4-甲氧基苯基醋酸和3-戊酮制备2(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸。MS(ESI)m/z329/331([M+H]+)。
z)以类似的方法，由4-苄氧基苯基醋酸和环丁酮制备(4-苄氧基苯基)(1-羟基环丁基)醋酸。
aa)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和十氢化萘(decahydronapthlene)-1-酮制备(3-氯苯基)(1-羟基十氢萘基)醋酸。MS(ESI)m/z 321/323([M-H]-)。
bb)以类似的方法，由3-溴-4-甲氧基苯基醋酸和4-叔-丁基环己酮制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 397/399([M-H]-)；HRMS：计算值C19H27BrO4，398.1093；实测值(ESI_FT)，421.09875.
cc)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和十氢化萘-2-酮制备(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)醋酸。MS(ESI)m/z 321/323([M-H]-)，
dd)以类似的方法，由1-萘醋酸和4-叔-丁基环己酮制备(4-叔-丁基-1-羟基环己基)(1-萘基)醋酸。MS
(ESI)m/z 339([M-H]-)；HRMS：计算值C22H28O3，340.2038；实测值(ESI_FT)，363.19309.
ee)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和四氢-2H-吡喃-4-酮制备(3-氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)醋酸。
MS(ESI)m/z 269([M-H]-)；HRMS：计算值C13H15ClO4，270.0659；实测值(ESI_FT)，293.05499.
ff)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和4-叔-丁基环己酮制备(3-溴苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 367/869([M-H-)；HRMS：计算值C18H25BrO3，368.0987；实测值(ESI_FT)，391.0878.
gg)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和4-庚酮制备2-(3-溴苯基)-3-羟基-3-丙基己酸。
MS(ESI)m/z 327/329([M+H]+).
hh)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和二环丙基酮制备2-(3-氯苯基)-3，3-二环丙基-3-羟基丙酸。
MS(ESI)m/z 279.0801([M-H]-)；HRMS：计算值C15H17ClO3，280.0866；实测值(ESI)，279.0801；分析计算值C15H17ClO3：C，64.17；H，6.10；N，0.00.实测值：C，64.05；H，6.31；N，0.00.
ii)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和3，3，5，5-四甲基环己酮制备(3-溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 367/369([M-H]-).
jj)以类似的方法，由1-萘醋酸和4-乙基环己酮制备(4-乙基-1-羟基环己基)-(1-萘基)醋酸。
MS(ESI)m/z 311([M-H]-).
kk)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和4-叔-丁基环己酮制备(3-氯苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)醋酸。
ll)以类似的方法，由1-萘醋酸和4-甲基环己酮制备(4-甲基-1-羟基环己基)-(1-萘基)醋酸。
MS(ESI)m/z 297([M-H]-).
mm)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和四氢-2H-吡喃-4-酮制备(3-溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)醋酸。
MS(ESI)m/z 313/315([M+H]+)；HRMS：计算值·C13H15BrO4，314.0154；实测值(ESI_FT)，315.02244.
nn)以类似的方法，由3-苄氧基苯基醋酸和环己酮制备(3-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸。
oo)以类似的方法，由3-溴苯基醋酸和金刚烷酮制备(3-溴苯基)(2-羟基-2-金刚烷)醋酸。
MS(ESI)m/z 363/365([M-H]-).
pp)以类似的方法，由3-溴-4-甲氧基苯基醋酸和四氢-2H-吡喃-4-酮制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)醋酸。
MS(ESI)m/z 343/345([M-H]-)；HRMS：计算值C14H17BrO5，344.0259；实测值(ESI_FT)，367.01582.
qq)以类似的方法，由3-苄氧基苯基醋酸和环丁酮制备(3-苄氧基苯基)(1-羟基环丁基)醋酸。
rr)以类似的方法，由5-氯-2-噻吩-3-醋酸(实施例142)和环己酮制备(5-氯噻吩-2-基)(1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 273/275([M-H]-).
ss)以类似的方法，由5-溴-2-噻吩醋酸(实施例143)和环己酮制备(5-溴噻吩-2-基)(1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 317/319([M+H]+)
tt)以类似的方法，由1-苯并噻吩-3-基醋酸和环己醇制备1-苯并噻吩-3-基(1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 289([M-H]-)
uu)以类似的方法，由2-溴苯基醋酸和环己醇制备(2-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 311/313([M-H]-)
vv)以类似的方法，由4-溴苯基醋酸和环己酮制备(4-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z313/315([M+H]+)；分析计算值C14H17BrO3：C，53.69；H，5.47；N，0.00.实测值：C，53.87；H，5.42；N，0.00.
ww)以类似的方法，由4-溴苯基醋酸和环丁酮制备(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)醋酸。
xx)以类似的方法，由N-甲基-3-吲哚醋酸和环己酮制备(1-甲基-1H-吲哚-3-基)(1-羟基环己基)醋酸。
yy)以类似的方法，由[1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-3-基]-醋酸1和环己酮制备(1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-3-基)(1-羟基环己基)醋酸。
zz)以类似的方法，由4-联苯基醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)(1，1′-联苯-4-基)醋酸。
MS(ESI)m/z 309([M-H]-)
aaa)以类似的方法，由4-三氟甲氧基苯基醋酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)[4-三氟甲氧基)苯基]醋酸。
MS(ESI)m/z 289([M-H]-).
bbb)以类似的方法，由4-苯氧基苯基醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[4-苯氧基苯基]醋酸。
MS(ESI)m/z 325([M-H]-).
ccc)以类似的方法，由3-苯氧基苯基醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[3-苯氧基苯基]醋酸。
MS(ESI)m/z325([M-H]-).分析计算值C20H22O40.1H2O：C，73.19；H，6.82.实测值：C，73.04；H，6.88.
ddd)以类似的方法，由1-萘基醋酸和环辛酮制备(1-萘基)(1-羟基环辛基)醋酸。
eee)以类似的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基]醋酸(DE2556474，1976，M.Kucher；B.Brunova；J.Grimova；N.Oldrich)和环己酮制备[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸。MS(ESI)m/z373。
fff)以类似的方法，由1-萘醋酸和环庚酮制备(1-萘基)(1-羟基环庚基)醋酸。
1聚胺蜘蛛毒素的固相合成和与天然产物的相关性，通过
HPLC-MS/MS，Manov，Nlkolay；Tzouros，Manuel；Chesnov，Sergly；Blgler，Laurent；Bienz，Stefan.Institute of Organic Chemlstry，University of Zurlch，Zurlch，Switz.Helvetica Chlmlca Acta(2002)，85(9)，2827-2846
ggg)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和丙酮制备2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸。MS(ES)m/z 226.9。
hhh)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和3，3，5，5-四甲基环己酮制备(3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)醋酸。MS(ES)m/z 323.2。
iii)以类似的方法，由5-甲氧基苯并[b]噻吩醋酸(Campaigne，E.；Kim，C.S.；Pinza，M.；Pifferi，G.J.Heterocyclic Chem.1983，20，1697-1703)和环己酮制备(1-羟基-环己基)-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-醋酸。
HRMS：计算值C15H17F3O4，318.1079；实测值(ESI)，317.1013.
jjj)以类似的方法，由1-萘醋酸和十氢化萘-2-酮制备(2-羟基十氢萘基)(1-萘基)醋酸。MS(ESI)m/z 337([M-H]-)。
kkk)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和4-甲基环己酮制备(3-氯苯基)(4-甲基-1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 281/283([M-H]-).
lll)步骤1：将位于N，N′-二甲基甲酰胺(20mL)中的4-(氯甲基)联苄基(0.92g，4mmol)和***(.039g，6mmol)的混合物在80℃下加热16小时。此时间结束时将溶液倾倒入水中并用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并经硅胶塞过滤。浓缩滤出液生成油状的4-(苯乙基苯基)乙腈，其无需进一步纯化就能在接下来的步骤中使用。
步骤2：用6N盐酸水溶液(10mL)处理上述反应得到的4-(苯乙基苯基)乙腈并在95℃下加热4小时。将反应冷却到0℃，并加入固体氢氧化钾直至pH为14。用二***洗涤该溶液两次，然后用浓盐酸缩将得到的水层酸化到pH为1。用二***(2×50mL)提取该产物并将合并的***萃取物经硫酸镁干燥并浓缩。用己烷研制并过滤(fitration)所得固体，得到0.64g的灰白色固体4-(2-苯乙基)苯基]醋酸。MS(ESI)m/z 239。
步骤3：以类似的方法(如参考实施例l-a)，由[4-(2-苯基乙基)苯基]醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[4-(2-苯基乙基)苯基]醋酸。MS(ESI)m/z 337。
mmm)步骤1：将3-氟-4-羟基苯基醋酸(0.85g，3.62mmol)和苄基溴(1.30g，7.60mmol)加入到包含N，N′-二甲基甲酰胺(20mL)的烧瓶中。然后加入碳酸钾(1.25g，9.00mmol)，并将溶液在50℃下加热4小时。加入2N的氢氧化钠水溶液(10mL)并保持再加热16小时。此时间结束时将溶液倾倒入水中并用二***洗涤两次。弃去***萃取物，并用浓盐酸酸化水层直至pH为1。然后用二***(2×50mL)提取该产物。合并的***层经硫酸灭干燥并浓缩得到0.95g的4-苄氧基-3-氟苯基醋酸，其可以就这样在接下来的步骤中使用。MS(ESI)m/z325。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例l-a)，由[4-(苄氧基)-3-氟苯基]醋酸和环己酮制备4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)醋酸。MS(ESI)m/z 357。
nnn)以类似的方法，由[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]醋酸和环己酮制备[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)醋酸。MS(ES)m/z369.0。
ooo)步骤1：以类似于参考实施例l-mmm，步骤1的方法，由{3-氯-4-羟基-苯基)醋酸和3-甲氧基苄基氯化物制备{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}醋酸。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例l-a)，由{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}醋酸和环己酮制备[3-氯-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基](1-羟基-环己基)醋酸。
ppp)步骤1：以类似于参考实施例l-mmm，步骤1的方法，由{3-氯-4-羟基-苯基)醋酸和2-甲氧基苄基氯化物制备{3-氯-4-[2-甲氧基苄基)氧基]苯基}醋酸。MS(ES)m/z 304.9。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例l-a)，由{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}醋酸和环己酮制备[3-氯-4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(1-羟基-环己基)-醋酸。
qqq)以类似的方法，由(3-三氟甲氧基-苯基)-醋酸和3(R)-甲基-环戊酮制备[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸。
rrr)以类似的方法，由(3-三氟甲氧基-苯基)-醋酸和2，2-二甲基-环戊酮制备(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-醋酸。
sss)以类似的方法，由(6-甲氧基-2-萘基)醋酸(Harrison，lanThomas；Lewis，Brian；Nelson，Peter；Rooks，Wendell；Roszkowski，Adolph；Tomolonis，Albert；Fried，John H.J.Med.Chem.1970，13，203-5)和环己酮制备(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)醋酸。MS(ES)m/z 313.0；HRMS：计算值C19H22O4+H+，315.15909；实测值(ESI，[M+H]+)，315.159.
ttt)以类似的方法，由(3-氯-4-甲氧基苯基)醋酸和环己酮制备(3-氯-4-甲氧基苯基)-1(1-羟基环己基)醋酸。
MS(ESI)m/z 297([M-H]-).
uuu)以类似的方法，由(4-苯乙基氧基苯基)醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)-(4-苯乙基氧基苯基)醋酸。
MS(ESI)m/z 353([M-H]-).
vvv)步骤1：以类似于参考实施例l-mmm，步骤1的方法，由(4-羟基苯基)醋酸和2-(4-氟苯基)乙基溴化物制备{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-醋酸。
MS(ESI)m/z 273([M-H]-).
步骤2：趾以类似的方法(如参考实施例l-a)，由{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-醋酸和环己酮制备{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-(1-羟基-环己基)-醋酸。
MS(ESI)m/z 371([M-H]-)
www)步骤1：以类似于参考实施例l-mmm，步骤1的方法，由(4-羟基苯基)醋酸和1-(2-溴乙基)萘制备[4-(2-萘-1-基-乙氧基)-苯基]-醋酸。
MS(ESI)m/z 305([M-H]-).
步骤2：以类似的方法(如参考实施例l-a)，由[4-(2-萘-1-基-乙氧基)-苯基]-醋酸和环己酮制备(1-羟基-环己基)-[4-(2-萘-1-基-乙氧基)-苯基]-醋酸。
MS(ESI)m/z 403([M-H]-)
xxx)步骤1：以类似于参考实施例l-mmm，步骤1的方法，由(4-羟基苯基)醋酸和4-(2-氯乙基)茴香醚制备{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-醋酸。
MS(ESI)m/z 273([M-H]-).
步骤2：以类似的方法(如参考实施例l-a)，由{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-醋酸和环己酮制备(1-羟基-环己基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-醋酸。
MS(ESI)m/z 383([M-H]-)
yyy)步骤1：以类似于参考l-mmm，步骤1的方法，由(4-羟基苯基)醋酸和环甲基溴化物制备(4-环己基甲氧基-苯基)-醋酸。
MS(ESI)m/z 247([M-H]-).
步骤2：以类似的方法(如参考实施例l-a)，由(4-环己基甲氧基-苯基)-醋酸和环己酮制备(4-环己基甲氧基-苯基)-(1-羟基-环己基)-醋酸。
MS(ESI)m/z 345([M-H]-)
zzz)步骤1：向位于无水四氢呋喃(6mL)中的(4-羟基苯基)醋酸甲酯(0.33g，0.002摩尔)、S-(-)-sec-苯乙基醇(0.24g，0.002摩尔)和三苯基膦(0.52g，0.002摩尔)的搅拌溶液内经过15分钟逐滴加入位于四氢呋喃(16mL)中的偶氮二羧酸二异丙酯(0.40g，0.002摩尔)。在室温下搅拌反应溶液1小时，然后在真空下蒸发至干燥。向残余物中加入甲醇(12mL)和氢氧化钠(0.44g，0.011摩尔)，并在回流下搅拌反应溶液1小时。然后在真空下除去甲醇，并向残余物中加入12mL水。搅拌1小时后，通过抽滤除去沉淀的三苯膦氧化物。用25mL的乙酸乙酯提取含水滤出液。弃去乙酸乙酯相并用浓盐酸酸化水相得到固体产物4-((1R)-1-苯基乙氧基苯基)醋酸。
MS(ESI)m/z 253([M-H]-).
步骤2：以类似的方法(如参考实施例l-a)，由4-((1R)-1-苯基乙氧基苯基)醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)-4-((1R)-1-苯基乙氧基苯基)醋酸。
MS(ESI)m/z 353([M-H]-)
aaaa)步骤1：以类似于参考实施例l-zzz，步骤1的方法，由(4-羟基苯基)醋酸和R-(+)-sec-苯乙基醇制备4-((1S)-1-苯基乙氧基苯基)醋酸。
MS(ESI)m/z 253([M-H]-).
步骤2：以类似的方法(如参考实施例l-a)，由4-((1S)-1-苯基乙氧基苯基)醋酸和环己酮制备(1-羟基环己基)-4-((1S)-1-苯基乙氧基苯基)醋酸。
MS(ESI)m/z 353([M-H]-)
实施例1：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000511
步骤1：用三乙胺(8.4mL，60.3mmol)处理位于二氯甲烷(20mL)中的(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)(5.4g，20.1mmol)、苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)�六氟磷酸盐(14.22g，32.15mmol)和1-哌嗪甲酸叔丁酯(5.99g，32.15mmol)的溶液。在25℃下搅拌反应物16小时，之后在真空下除去溶剂并通过Biotage Horizon(FLASH 40M，silica，梯度为从0％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)对产物进行纯化生成7.10g(81％)的白色泡沫4-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C23H33ClN2O4，436.2129；实测值(ESI_FT)，437.21996.
步骤2：在氮气下用硼烷溶液(1.0M位于四氢呋喃中，1.60mL，1.60mmol)逐滴处理位于干燥四氢呋喃(3mL)中的4-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯(200mg，0.46mmol)溶液。得到的溶液在70℃下加热2小时，之后在冰浴中冷却反应物并用2N盐酸水溶液(1mL)对其逐滴处理。在70℃下将反应物再加热1小时，然后冷却并用甲醇(1mL)处理。真空除去溶剂后，将得到的剩余物溶解在水(5mL)中，并用乙酸乙酯洗涤(1×4mL)。加入2N氢氧化钠水溶液对水层进行碱化直至pH＝10。用乙酸乙酯(4×5mL)萃取该产物，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并在真空下浓缩生成146mg(99％)的无色油状物1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇。
HRMS：计算值C18H27ClN2O，322.1812；实测值(ESI_FT)，323.18977.
将1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(146mg)溶解在甲醇(0.5mL)中并用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)处理然后用二***处理。在冰箱中结晶16小时后，收集得到的固体，用二***洗涤并在真空下干燥生成110mg(60％)的白色固体1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 323/325([M+H]+)；HRMS：计算值C18H27ClN2O·2.00HCl，394.1345；实测值ESI_FT)，323.18831.
实施例2：1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000521
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z419/421([M+H]+)；HRMS：计算值C24H35ClN2O2，418.2387；实测值(ESI)，419.2451.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 405/407([M+H]+)；HRMS：计算值C24H37ClN2O·2.00HCl，476.2128；实测值(ESI)，405.2664.
实施例3：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000531
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 391/393([M+H]+)；HRMS：计算值C23H35ClN2O·2.00HCl，462.1971；实测值(ESI)，391.2497.
实施例4：1-[2-(1，4′-联哌啶(bipiperidin)-1′-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000532
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z 463([M+H]+)；HRMS：计算值C24H35BrN2O2，462.1882；实测值(ESI)，463.1975.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 449/451([M+H]+)；HRMS：计算值C24H37BrN2O·2.00HCl，520.1623；实测值(ESI)，449.2149.
实施例5：1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环丁基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-c)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[1-羟基环丁基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C25H32N2O4，424.2362；实测值(ESI_FT)，425.24337.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环丁基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C20H28N2O·2.00HCl，382.1579；实测值(ESI_FT)，311.21184.
实施例6：1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000542
以类似于实施例1，步骤1的方法，由3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯醋酸(参考实施例1-d)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 439/441/443([M+H]+)；HRMS：计算值C24H36Cl2N2O·2.00HCl，510.1738；实测值(ESI)，439.2267.
实施例7：1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000551
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3-溴苯基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z 449([M+H]+)；HRMS：计算值C23H33BrN2O2，448.1725；实测值(ESI)，449.1789.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3-溴苯基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z435/437([M+H]+)；HRMS：计算值C23H35BrN2O·2.00HCl，506.1466；实测值(ESI)，435.2021.
实施例8：1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000552
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-1)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基）-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 479/481([M+H]+)；HRMS：计算值C25H39BrN2O2·2.00HCl，550.1728；实测值(ESI)，479.2269.
实施例9：1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000561
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-1)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 465/467([M+H]+)；H RMS：计算值C24H37BrN2O2·2.00HCl，536.1572；实测值(ESI)，465.2096.
实施例10：1-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环丁醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3，4-二氯苯基)(1-羟基环丁基)醋酸(参考实施例1-p)和苄胺制备N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺。
HRMS：计算值C19H19Cl2NO2，363.0793；实测值(ESI_FT)，364.08658.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环丁醇盐酸盐。
HRMS：计算值C19H21Cl2NO·HCl，385.0767；实测值(ESI_FT)，350.10832.
实施例11：1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000571
以类似于实施例1，步骤1的方法，由3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯醋酸(参考实施例1-d)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z425/427/429([M+H]+)；HRMS：计算值C23H34Cl2N2O·2.00HCl，496.1582；实测值(ESI)，425.2129.
实施例12：1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐
Figure A20048003726000572
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环丁基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-c)和苄胺制备N-苄基-2-(1-羟基环丁基)-2-(2-萘基)乙酰胺。
HRMS：计算值C23H23NO2，345.1729；实测值(ESI_FT)，346.17885.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-苄基-2-(1-羟基环丁基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐。
HRMS：计算值C23H25NO·HCl，367.1703；实测值(ESI_FT)，332.20146.
实施例13：1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000581
步骤1：以类似于实施例1，步骤1的方法，由3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯醋酸(参考实施例1-d)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3，4-二氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 485.2([M+H]+)；HRMS：计算值C24H34Cl2N2O4，484.1896；实测值(ESI)，485.1987.
步骤2：在氮气下，用硼烷溶液(1.0M位于四氢呋喃中，2.62mL，2.62mmol)处理位于干燥四氢呋喃(1mL)中的{1-[(3，4-二氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯(364mg，0.75mmol)溶液。在74℃下加热反应物2小时，之后冷却反应物并通过加入甲醇(4mL)终止反应。真空下除去溶剂，并经Biotage Horizon(FLASH 25M，silica，梯度为从10％EtOAc/己烷到90％EtOAc/己烷)纯化该产物生成187mg(53％)白色泡沫{1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯，这是第一个洗脱物，和无色油状的88mg(31％)1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇，这是第二个洗脱物。{1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯：
MS(ES)m/z471.3([M+H]+)；HRMS：计算值C24H36Cl2N2O3，470.2103；实测值(ESI)，471.2165.
1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇：MS m/z385/387/389([M+H]+)。用盐酸的甲醇溶液和二***将1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇转化为二盐酸盐生成45mg(41％)白色固体1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C20H30Cl2N2O·2.00HCl，456.1269；实测值(ESI)，385.183.
实施例14：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000591
用4N位于二�烷(1mL)中的氯化氢溶液处理位于二***(2mL)中的{1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯(130mg，0.28mmol)(实施例13)溶液。将得到的溶液在25℃下贮存16小时，在此期间开始形成结晶。将混合物转入冰箱中，在其中再贮存16小时。收集得到的结晶，用二***洗涤并在真空下干燥生成101mg(82％)的白色固体1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z371/373/375([M+H]+)；HRMS：计算值·C19H28Cl2N2O·2.00HCl，442.1112；实测值(ESI)，371.1642.
实施例15：4-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)醋酸(参考实施例1-i)和苄胺制备N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺。
HRMS：计算值C21H24Cl2N2O2，406.1215；实测值(ESI_FT)，407.12885.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺制备4-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C21H26Cl2N2O·2.00HCl，464.0956；实测值(ESI_FT)，393.14924.
实施例16：1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000601
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C18H27ClN2O·2.00HCl，394.1345；实测值(ESI)，323.1884.
实施例17：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS m/z 451/453([M+H]+)；HRMS：计算值C24H35ClN2O4，450.2285；实测值(ESI)，451.2353.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z351/353([M+H]+)；HRMS：计算值C20H31ClN2O·2.00HCl，422.1658；实测值(ESI)，351.2208.
实施例18：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000611
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 495.2([M+H]+)；HRMS：计算值C24H35BrN2O4，494.1780；实测值(ESI)，495.1864.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-溴苯基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备{1-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 481.3([M+H]+)；HRMS：计算值C24H37BrN2O3，480.1988；实测值(ESI)，481.2081.
以类似于实施例14的方法，由{1-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C19H29BrN2O·2.00HCl，452.0997；实测值(ESI)，381.1525.
实施例19：1-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000621
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 495.2([M+H]+)；HRMS：计算值C24H35BrN2O4，494.1780；实测值(ESI)，495.1864.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-溴苯基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 395([M+H]+)；HRMS：计算值C20H31BrN2O·2.00HCl，466.1153；实测值(ESI)，395.1708.
实施例20：1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000622
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸制备1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
m/z 439([M+H]+)；HRMS：计算值C25H37F3N2O·2.00HCl，510.2392；实测值(ESI)，439.2928.
实施例21：1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000631
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1-e)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 453([M+H]+)；HRMS：计算值C27H36N2O4，452.2675；实测值(ESI_FT)，453.27518.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 339([M+H]+)；HRMS：计算值C22H30N2O·HCl，374.2125；实测值(ESI_FT)，339.24268.
实施例22：1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-q)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 421([M+H]+)；HRMS：计算值C28H40N2O·2.00HCl，492.2674；实测值(ESI)，421.3224.
实施例23：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000641
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C24H33F3N2O5，486.2342；实测值(ESI)，487.2398.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C19H27F3N2O2·2.00HCl，444.1558；实测值(ESI)，373.2095.
实施例24：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000642
在50℃下用甲醛的水溶液(37％位于水中，1.3mL，1.94mmol)处理位于蚁酸(3.1mL)中的1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(590mg，1.59mmol)(参见实施例23)溶液。在70℃下加热反应物1.5小时，之后将反应物倒入水(50mL)中并用加入2N的氢氧化钠水溶液碱化到pH＝10。然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取该产物，合并的有机提取物经硫酸镁干燥并浓缩生成442mg(72％)无色油状的1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。将该产物溶解在甲醇(0.5mL)中，用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)处理得到的溶液，然后用二***(2mL)处理。将溶液贮存在冰箱中16小时。过滤得到的沉淀并用二***洗涤生成299mg(57％)白色固体1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C20H29F3N2O2·2.00HCl，458.1715；实测值(ESI)，387.2263.
实施例25：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000651
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-1)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 525.2([M+H]+)；HRMS：计算值C25H37BrN2O5，524.1886；实测值(ESI)，525.1971.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备{1-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 511.4([M+H]+)；HRMS：计算值C25H39BrN2O4，510.2093；实测值(ESI)，511.2147.
以类似于实施例14的方法，由{1-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS
m/z411/413([M+H]+)；HRMS：计算值C20H31BrN2O2·2.00HCl，482.1102；实测值(ESI)，411.1656.
实施例26：1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000661
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]醋酸(参考实施例1-m)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 425([M+H]+)；HRMS：计算值C24H35F3N2O·2.00HCl，496.2235；实测值(ESI)，425.2789.
实施例27：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤I的方法，由(4-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-n)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 509([M+H]+)；HRMS：计算值C30H40N2O5，508.2937；实测值(ESI)，509.3027.
以类似于实施例1，步骤的方法，由4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C25H34N2O2·2.00HCl，466.2154；实测值(ESI)，395.2683.
实施例28：1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-g)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 487([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 373([M+H]+)；分析计算值C19H27F3N2O2·2.00HCl·2.10H2O：C，47.23；H，6.93；N，5.80.实测值：C，46.93；H，6.80.
实施例29：1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000672
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-I)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 525.2([M+H]+)；HRMS：计算值C25H37BrN2O5，524.1886；实测值(ESI)，525.1971.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 425([M+H]+)；HRMS：计算值C21H33BrN2O2·2.00HCl，496.1259；实测值(ESI)，425.1793.
实施例30：1-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000681
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]醋酸(参考实施例1-m)和4-N-boc-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 485.3([M+H]+)；HRMS：计算值C25H35F3N2O4，484.2549；实测值(ESI)，485.2612.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由(1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 385([M+H]+)；HRMS：计算值C21H31F3N2O·2.00HCl，456.1922；实测值(ESI)，385.2454.
实施例31：1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000682
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-q)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 407([M+H]+)；HRMS：计算值C27H38N2O·2.00HCl，478.2518；实测值(ESI)，407.3055.
实施例32：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-q)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 467.3([M+H]+)；HRMS：计算值C28H38N2O4，466.2832；实测值(ESI)，467.2902.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备{1-[2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酸。
MS(ES)m/z453.4([M+H]+)；HRMS：计算值C28H40N2O3，452.3039；实测值(ESI)，453.3095.
以类似于实施例14的方法，由{1-[2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 353([M+H]+)；HRMS：计算值C23H32N2O·2.00HCl，424.2048；实测值(ESI)，353.2598.
实施例33：1-[2-[(3-氯苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726000701
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-q)和3-氯苄胺制备N-(3-氯苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺。
MS(ESI)m/z 408/410([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-(3-氯苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-[(3-氯苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐。
MS m/z 394/396([M+H]+)；HRMS：计算值C25H28ClNO·HCl，429.1626；实测值(ESI)，394.191.
实施例34：1-[1-(3-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和吡咯烷制备1-[1-(3-氯苯基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z322/324([M+H]+)；HRMS：计算值.C18H24ClNO2，321.1496；实测值(ESI_FT)，322.15603.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C18H26ClNO·HCl，343.1470；实测值(ESI_FT)，308.17736.
实施例35：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000711
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS m/z 451/453([M+H]+)；HRMS：计算值C24H35ClN2O4，450.2285；实测值(ESI)，451.2353.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 337/339([M+H]+)；HRMS：计算值C19H29ClN2O·2.00HCl，408.1502；实测值(ESI)，337.2022
实施例36：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
用甲醛的水溶液(37％位于水中，0.12mL)处理位于甲酸(0.28mL)中的1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇(50mg，0.15mmol)(参见实施例35)溶液。在70℃下加热反应物1小时，之后用水(3mL)稀释反应物并用2N的氢氧化钠水溶液碱化到pH＝10。用乙酸乙酯(4×5mL)萃取该产物，合并的有机提取物经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。得到的无色油状物用盐酸甲醇溶液和二***处理生成32mg(53％)的白色固体1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C21H33ClN2O·HCl，400.2048；实测值(ESI)，365.2349.
实施例37：4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇三盐酸盐
Figure A20048003726000721
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)醋酸(参考实施例1-i)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C23H33Cl2N3O4，485.1848；实测值(ESI_FT)，486.19305.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇三盐酸盐。
HRMS：计算值C18H27Cl2N3O·3.00HCl，479.0831；实测值(ESI_FT)，372.16065.
实施例38：1-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726000722
以类似于实施例1，步骤1的方法，由3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯醋酸(参考实施例1-d)和苄胺制备N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。
HRMS：计算值C21H23Cl2NO2，391.1106；实测值(ESI_FT)，392.11598.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇盐酸盐。
HRMS：计算值C21H25Cl2NO·HCl，413.1080；实测值(ESI_FT)，378.13864.
实施例39：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000731
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]醋酸(参考实施例1-m)和4-N-boc-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 485.3([M+H]+)；HRMS：计算值C25H35F3N2O4，484.2549；实测值(ESI)，485.2612.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由(1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备(1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯
MS(ES)m/z 471.4([M+H]+)；HRMS：计算值C25H37F3N2O3，470.2756；实测值(ESI)，471.2852.
以类似于实施例14的方法，由(1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 371([M+H]+)；HRMS：计算值C20H28F3N2O·2.00HCl，442.1766；实测值(ESI)，371.2309.
实施例40：1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环丁醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)醋酸(参考实施例1-j)和苄胺制备N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺。
HRMS：计算值C19H20BrNO2，373.0677；实测值(ESI_FT)，374.07415.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环丁醇盐酸盐。
HRMS：计算值·C19H22BrNO·HCl，395.0652；实测值(ESI_FT)，360.09546.
实施例41：1-[2-(苄基氨基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726000741
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和苄胺制备N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。
HRMS：计算值C21H24ClNO2，357.1496；实测值(ESI_FT)，358.15607.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C21H26ClNO·HCl，379.1470；实测值(ESI_FT)，344.17761.
实施例42：1-[2-(环己基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯醋酸(参考实施例1-d)和环己胺制备N-环己基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。
MS(ESI)m/z 384/386/388([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-环己基-2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[2-(环己基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(370/372/374)；HRMS：计算值·C20H29Cl2NO·HCl，405.1393；实测值(ESI)，370.1687；分析计算值C20H29Cl2NO·HCl：C，59.05；H，7.43；N，3.44.实测值：C，59.00；H，7.49；N，3.37.
实施例43：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐
Figure A20048003726000752
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环丁基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1-o)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 439.3([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 325.3([M+H]+)；HRMS：计算值C21H28N2O·2.00HCl，396.1735；实测值(ESI)，325.2272.
实施例44：4-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)醋酸(参考实施例1-r)和苄胺制备N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺。
HRMS：计算值C21H25BrN2O2，416.1099；实测值(ESI_FT)，417.11652.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺制备4-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C21H27BrN2O·2.00HCl，474.0840；实测值(ESI_FT)，403.13802.
实施例45：1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环戊基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1-s)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环戊基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 439([M+H]+)；HRMS：计算值C26H34N2O4，438.2519；实测值(ESI)，439.2563.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环戊基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 325([M+H]+)；HRMS：计算值C21H28N2O·2.00HCl，396.1735；实测值(ESI)，325.2267.
实施例46：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐
Figure A20048003726000771
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-k)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-{(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C22H29F3N2O5，458.2029；实测值(ESI)，459.2118.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C17H23F3N2O2·2.00HCl，416.1245；实测值(ESI)，345.1801.
实施例47：1-{2-[(4-氟苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]醋酸(参考实施例1-m)和4-氟苄胺制备N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
MS(ESI)m/z 410([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺制备1-{2-[(4-氟苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z396([M+H]+)；HRMS：计算值C22H25F4NO·HCl，431.1639；实测值(ESI)，396.1931.
实施例48：1-[1-(3-溴苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和环己胺制备2-(3-溴苯基)-N-环己基-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。
MS(ESI)m/z 394/396([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由2-(3-溴苯基)-N-环己基-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z 380/382([M+H]+)；HRMS：计算值C20H30BrNO·HCl，415.1278；实测值(ESI)，380.1574.
实施例49：1-[2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000782
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-c)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 467.3([M+H]+)；HRMS：计算值C28H38N2O4，466.2832；实测值(ESI)，467.2902.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 367([M+H]+)；HRMS：计算值C24H34N2O·2.00HCl，438.2205；实测值(ESI)，367.2763.
实施例50：2-(3-溴苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由2-(3-溴苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸(参考实施例1-t)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(3-溴苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基(pentanoyl)]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z469/471([M+H]+)；HRMS：计算值C22H33BrN2O4，468.1624；实测值(ESI_FT)，469.17071.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备2-(3-溴苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z355/357([M+H]+)；HRMS：计算值C17H27BrN2O·2.00HCl，426.0840；实测值(ESI_FT)，355.13878.
实施例51：4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酸(参考实施例1-u)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基(hexanoyl)]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 453/455([M+H]+)；HRMS：计算值C24H37ClN2O4，452.2442；实测值(ESI_FT)，453.25255.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[l-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z339/341([M+H]+)；HRMS：计算值C19H31ClN2O·2.00HCl，410.1658；实测值(ESI_FT)，339.21916.
实施例52：2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐
Figure A20048003726000801
以类似于实施例1，步骤1的方法，由2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸(参考实施例1-v)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 425/427([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z311/313([M+H]+)；HRMS：计算值C17H27ClN2O·HCl，346.1579；实测值(ESI_FT)，311.18803.
实施例53：3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐
Figure A20048003726000802
以类似于实施例1，步骤1的方法，由3-乙基-3-羟基-2-(1-萘基)戊酸(参考实施例1-w)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 441.2766([M+H]+)；HRMS：计算值C26H38N2O4，440.2675；实测值(ESI)，441.2766.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(3-氯苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 327([M+H]+)；HRMS：计算值C21H30N2O·2.00HCl，398.1892；实测值(ESI)，327.2426.
实施例54：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000811
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1-e)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 467([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 353([M+H]+)；HRMS：计算值C23H32N2O·2.00HCl，424.2048；实测值(ESI)，353.2583.
实施例55：1-[1-(3-溴苯基)-2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726000821
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和1，2，3，4-四氢-1-萘基胺制备2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)N-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酰胺。
MS(ESI)m/z 442/444([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酰胺制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z 428/430([M+H]+)；HRMS：计算值C24H30BrNO·HCl，463.1278；实测值(ESI)，428.1593.
实施例56：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环戊醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环戊基)(1-萘基)醋酸参考实施例1-s)和N-甲基哌嗪制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]环戊醇。
MS(ESI)m/z 353([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]环戊醇制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环戊醇二盐酸盐。
MS m/z 339([M+H]+)；HRMS：计算值C22H30N2O·2.00HCl，410.1892；实测值(ESI)，339.2419.
实施例57：1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和吗啉制备1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇。
HRMS：计算值C18H24ClNO3，337.1445；实测值(ESI_FT)，338.1521.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C18H28ClNO2·HCl，359.1419；实测值(ESI_FT)，324.17137.
实施例58：4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)醋酸(参考实施例1-r)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C23H34BrN3O4，495.1733；实测值(ESI_FT)，496.18082.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C18H28BrN3O·3.00HCl，489.0716；实测值(ESI_FT)，382.14952.
实施例59：1-甲基-4-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-醇二盐酸盐
Figure A20048003726000841
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-x)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C27H37N3O4，467.2784；实测值(ESI_FT)，468.28561.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-甲基-4-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C22H31N3O·3.00HCl，461.1767；实测值(ESI_FT)，354.25401.
实施例60：1-{1-(3-溴苯基)-2-[(3-氯苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐
Figure A20048003726000842
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和3-氯苄胺制备2-(3-溴苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。
MS(ESI)m/z 436/438/440([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由2-(3-溴苯基)-N-(3-氯苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[(3-氯苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z422/424/426([M+H]+)；HRMS：计算值C21H25BrClNO·HCl，457.0575；实测值(ESI)，422.0873.
实施例61：1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726000851
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和苄胺制备N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。
HRMS：计算值C21H24BrNO2，401.0990；实测值(ESI_FT)，402.10557.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C21H26BrNO·HCl，423.0965；实测值(ESI_FT)，388.12785.
实施例62：1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726000852
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-q)和苄胺制备N-苄基-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺。
HRMS：计算值C25H27NO2，373.2042；实测值(ESI_FT)，374.21082.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-苄基-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C25H29NO·HCl，395.2016；实测值(ESI_FT)，360.23164.
实施例63：1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000861
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-c)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 453([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 339([M+H]+)；HRMS：计算值C22H30N2O·2.00HCl，410.1892；实测值ESI_FT)，339.2426.
实施例64：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000862
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例63)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 353([M+H]+)；HRMS：计算值C23H32N2O·2.00HCl，424.2048；实测值(ESI_FT)，353.25994.
实施例65：2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸(参考实施例1-y)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 499/501([M+H]+)；HRMS：计算值C23H35BrN2O5，498.1729；实测值(ESI)，499.1793.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐。
MS m/z 385/387([M+H]+)；HRMS：计算值C18H28BrN2O2·2.00HCl，456.0946；实测值(ESI)，385.1494.
实施例66：2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐
Figure A20048003726000871
以类似于实施例24的方法，由2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇(参见实施例65)制备2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐。MS
(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；HRMS：计算值C19H31BrN2O2·2.00HCl，470.1102；实测值(ESI)，399.1632.
实施例67：1-[1-(3-氯苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726000872
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和环己胺制备2-(3-氯苯基)-N-环己基-1-(1-羟基环己基)乙酰胺。
MS(ESI)m/z 350/352([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由2-(3-氯苯基)-N-环己基-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z 336/338([M+H]+)；HRMS：计算值C20H30ClNO·HCl，371.1783；实测值(ESI)，336.206.
实施例68：1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环丁基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1-o)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 425([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环丁基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 311([M+H]+)；HRMS：计算值C20H26N2O·2.00HCl，382.1579；实测值(ESI)，311.2127.
实施例69：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(参见实施例68)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 325.3([M+H]+)；HRMS：计算值C21H28N2O·2.00HCl，396.1735；实测值(ESI)，325.2278.
实施例70：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐
Figure A20048003726000891
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-苄氧基苯基)(1-羟基环丁基)醋酸(参考实施例1-z)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 481([M+H]+)；HRMS：计算值C28H36N2O5，480.2624；实测值(ESI)，481.2716.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C23H30N2O2·2.00HCl，438.1841；实测值(ESI)，367.2389.
实施例71：1-[1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐
Figure A20048003726000892
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇(参见实施例70)制备1-[1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C24H32N2O2·2.00HCl，452.1997；实测值(ESI)，381.2526.
实施例72：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基十氢萘基)醋酸(参考实施例1-aa)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(3-氯苯基苯基)(1-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酯叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 491/493([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[1-(3-氯苯基苯基)(1-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 377.3([M+H]+)；HRMS：计算值C22H33ClN2O·2.00HCl，448.1815；实测值(ESI)，377.2351.
实施例73：1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔-丁基环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-bb)和N-甲基哌嗪制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔-丁基环己醇。
MS(ESI)m/z 481/483([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由叔丁基1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔-丁基环己醇制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔-丁基环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)；HRMS：计算值C24H39BrN2O2·2.00HCl，538.1728；实测值(ESI)，467.2258.
实施例74：2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐
Figure A20048003726000911
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)醋酸(参考实施例1-cc)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(3-氯苯基苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 491/493([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[1-(3-氯苯基苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制备2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 377([M+H]+)；HRMS：计算值C22H33ClN2O·2.00HCl，448.1815；实测值(ESI)，377.2346.
实施例75：1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯醋酸(参考实施例1-d)和4-三氟甲基苄胺制备2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺。
MS(ESI)m/z 460/462/464([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺制备1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z 446/448/450([M+H]+)；HRMS：计算值C22H24Cl2F3NO·HCl，481.0954；实测值(ESI)，446.1232；分析计算值C22H24Cl2F3NO·HCl：C，54.73；H，5.22；N，2.90.实测值：C，54.69；H，4.99；N，2.78.
实施例76：4-叔-丁基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-叔-丁基-1-羟基环己基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1-dd)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(4-叔-丁基-1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 509([M+H]+)；HRMS：计算值C31H44N2O4，508.3301；实测值(ESI)，509.3354.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(4-叔-丁基-1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-叔-丁基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z395([M+H]+)；HRMS：计算值C26H38N2O·2.00HCl，466.2518；实测值(ESI)，395.3055.
实施例77：4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐
Figure A20048003726000922
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)醋酸(参考实施例1-ee)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 439/441([M+H]+)；HRMS：计算值C22H31ClN2O5，438.1921；实测值(ESI_FT)，439.19884.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 325/327([M+H]+)；HRMS：计算值C17H25ClN2O2·2.00HCl，396.1138；实测值(ESI_FT)，325.16764.
实施例78：4-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐
Figure A20048003726000931
以类似于实施例24的方法，由4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇(参见实施例77)制备4-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 339([M+H]+)；HRMS：计算值C18H27ClN2O2·2.00HCl，410.1295；实测值(ESI)，339.1844.
实施例79：1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔-丁基环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000932
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-ff)和N-甲基哌嗪制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔-丁基环己醇。
MS(ESI)m/z451/453([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔-丁基环己醇制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔-丁基环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 437/439([M+H]+)；HRMS：计算值C23H37BrN2O·2.00HCl，508.1623；实测值(ESI)，437.2154.
实施例80：1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯醋酸(参考实施例1-d)和4-氟苄胺制备2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。
MS(ESI)m/z 410/412/414([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z396/398/400([M+H]+)；HRMS：计算值·C21H24Cl2FNO·HCl，431.0986；实测值(ESI)，396.1277.
实施例81：4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由2-(3-溴苯基)-3-羟基-3-丙基己酸(参考实施例1-gg)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS (ES)m/z 497.2([M+H]+)。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 383.2([M+H]+)；HRMS：计算值C19H31BrN2O·2.00HCl，454.1153；实测值(ESI)，383.1705.
实施例82：4-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇(参见实施例81)制备4-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 397.2([M+H]+)；
HRMS：计算值C20H33BrN2O·2.00HCl，468.1310；实测值(ESI)，397.1865.
实施例83：1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3，4-二氯苯基)(1-羟基环丁基)醋酸(参考实施例1-p)和吗啉制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环丁醇。
HRMS：计算值C16H19Cl2NO3，343.0742；实测值(ESI_FT)，344.08102.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环丁醇制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐。
HRMS：计算值C16H21Cl2NO2·HCl，365.0716；实测值(ESI_FT)，330.10064.
实施例84：1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔-丁基环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726000961
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-bb)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z567/569([M+H]+)；HRMS：计算值C28H43BrN2O5，566.2355；实测值(ESI)，567.2435.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔-丁基环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 453/455([M+H]+)；HRMS：计算值C23H37BrN2O2·2.00HCl，524.1572；实测值(ESI)，453.2119.
实施例85：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726000962
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和哌啶制备1-[1-(3-氯苯基)-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基]环己醇。
HRMS：计算值C19H26ClNO2，335.1652；实测值(ESI_FT)，336.17194.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-氧代-2-哌啶-1-基乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C19H28ClNO·HCl，357.1626；实测值(ESI_FT)，322.19304.
实施例86：2-(3-氯苯基)-1，1-二环丙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇二盐酸盐
Figure A20048003726000971
以类似于实施例1，步骤1的方法，由2-(3-氯苯基)-3，3-二环丙基-3-羟基丙酸(参考实施例1-hh)和N-甲基哌嗪制备4-[2-(3-氯苯基)(3，3-二环丙基-3-羟基丙基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 363([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(3-氯苯基)(3，3-二环丙基-3-羟基丙基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备2-(3-氯苯基)-1，1-二环丙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-l-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 349.2037([M+H]+)；HRMS：计算值C20H29ClN2O·2.00HCl，420.1502；实测值(ESI)，349.2037.
实施例87：1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)醋酸(参考实施例1-ii)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 423.2([M+H]+)；HRMS：计算值C22H35BrN2O，422.1933；实测值(ESI)，423.2015.
实施例88：1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇(参见实施例87)制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 437.3([M+H]+)；HRMS：计算值C23H37BrN2O·2.00HCl，508.1623；实测值(ESI)，437.2162.
实施例89：3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-萘基)戊-3-醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1-基戊-3-醇(参见实施例53)制备3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-萘基)戊-3-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 341([M+H]+)；HRMS：计算值C22H32N2O·2.00HCl，412.2048；实测值(ESI)，341.2583.
实施例90：1-(1-(3-溴苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和4-三氟甲基苄胺制备2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺。
MS(ESI)m/z 470/472([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺制备1-(1-(3-溴苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐。MS
(ESI)m/z 456/4.58([M+H]+)；HRMS：计算值C22H25BrF3NO·HCl，491.0838；实测值(ESI)，456.1147.
实施例91：4-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-乙基-1-羟基环己基)-(1-萘基)醋酸(参考实施例1-jj)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(1-萘基)-(4-乙基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 481([M+H]+)；
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[1-(1-萘基)-(4-乙基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z367([M+H]+)；HRMS：计算值C24H34N2O·2.00HCl，438.2205；实测值(ESI)，367.2749.
实施例92：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-l-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐
Figure A20048003726001001
以类似于实施例24的方法，由1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇(参见实施例46)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C18H35F3N2O2·2.00HCl，430.1402；实测值(ESI)，359.1965.
实施例93：4-叔-丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-kk)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(4-叔-丁基-1-羟基环己基)(3-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 493.4([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(4-叔-丁基-1-羟基环己基)(3-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-叔-丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS
(ESI)m/z 379([M+H]+)；HRMS：计算值C22H35ClN2O，378.2438；实测值(ESI)，379.2513.
实施例94：2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐
Figure A20048003726001011
以类似于实施例24的方法，由2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇(参见实施例52)制备2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐。
(ESI)m/z 325/327([M+H]+)；HRMS：计算值C18H29ClN2O·2.00HCl，396.1502；实测值(ESI)，325.2032.
实施例95：1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐
Figure A20048003726001012
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)醋酸(参考实施例1-j)和吗啉制备1-[l-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环丁醇。
HRMS：计算值C16H20BrNO3，353.0627；实测值(ESI_FT)，354.06919.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(4-叔-丁基-1-羟基环己基)(3-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐。
HRMS：计算值C16H22BrNO2·HCl，375.0601；实测值(ESI_FT)，340.08898.
实施例96：1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔-丁基环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001021
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-ff)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 537/539([M+H]+)；HRMS：计算值C27H41BrN2O4，536.2250；实测值(ESI)，537.2324.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-溴苯基)(4-叔-丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔-丁基环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 423/425([M+H]+)；HRMS：计算值C22H35BrN2O·2.00HCl，494.1466；实测值(ESI)，423.1994.
实施例97：4-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-甲基-1-羟基环己基)-(1-萘基)醋酸(参考实施例1-II)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(1-萘基)-(4-甲基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酯叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 467([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[1-(1-萘基)-(4-甲基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备4-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 353([M+H]+)；HRMS：计算值C23H32N2O·2.00HCl，424.2048；实测值(ESI)，353.2599.
实施例98：1-{1-(3-溴苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐
Figure A20048003726001031
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和4-氟苄胺制备2-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。
MS(ESI)m/z 420/422([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由2-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z 406([M+H]+)；MS(ESI)m/z 408([M-H]-)；HRMS：计算值C21H25BrFNO·HCl，441.0870；实测值(ESI)，406.1173.
实施例99：1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和吗啉制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇。
HRMS：计算值C18H24BrNO3，381.0940；实测值(ESI_FT)，382.10032.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C18H26BrNO2·HCl，403.0914；实测值(ESI_FT)，368.12137.
实施例100：4-叔-丁基-1-[2·(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001041
以类似于实施例24的方法，由4-叔-丁基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例76)制备4-叔-丁基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 409([M+H]+)；HRMS：计算值C27H40N2O·2.00HCl，480.2674；实测值(ESI)，409.3207.
实施例101：4-叔-丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001042
以类似于实施例24的方法，由4-叔-丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例93)制备4-叔-丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 393([M+H]+)；HRMS：计算值C23H37ClN2O·2.00HCl，464.2128；实测值(ESI)，393.2673.
实施例102：1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐
Figure A20048003726001051
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-x)和吗啉制备1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]哌啶-4-醇。
HRMS：计算值C22H28N2O3，368.2100；实测值(ESI_FT)，369.21652.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]哌啶-4-醇制备1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐。
HRMS：计算值C22H30N2O22.00HCl，426.1841；实测值(ESI_FT)，355.23761.
实施例103：4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)醋酸(参考实施例1-mm)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 483/485([M+H]+)；HRMS：计算值C22H31BrN2O5，482.1416；实测值(ESI)，483.1508.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 369/371([M+H]+)；HRMS：计算值C17H25BrN2O2·2.00HCl，440.0633；实测值(ESI)，369.1166.
实施例104：1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-苄氧基苯基)(4-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-nn)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[[3-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 509([M+H]+)；HRMS：计算值C30H40N2O5，508.2937；实测值(ESI)，509.2997.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[[3-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C25H34N2O2·2.00HCl，466.2154；实测值(ESI)，395.2676.
实施例105：1-(1-(3-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐
Figure A20048003726001062
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-a)和4-三氟甲基苄胺制备2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺。
MS(ESI)m/z 426/428([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺制备1-(1-(3-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(412/414).
实施例106：1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-q)和吗啉制备1-[2-吗啉-4-基-2-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇。
HRMS：计算值C22H27NO3，353.1991；实测值(ESI_FT)，354.20523.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C22H29NO2·HCl，375.1965；实测值(ESI_FT)，340.2256.
实施例107：2-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]金刚烷-2-醇二盐酸盐
Figure A20048003726001072
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(2-羟基-2-金刚烷基)醋酸(参考实施例1-oo)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(2-羟基-2-金刚烷基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 533/535([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-溴苯基)(2-羟基-2-金刚烷基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备2-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]金刚烷-2-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z419/421([M+H]+)；HRMS：计算值C22H31BrN2O·2.00HCl，490.1153；实测值(ESI)，419.1682.
实施例108：1-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001081
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例104)制备1-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C28H36N2O2·2.00HCl，480.2310；实测值(ESI)，409.2838.
实施例109：1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环丁基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-c)和吗啉制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环丁醇。
HRMS：计算值C20H23NO3，325.1678；实测值(ESI_FT)，326.17435.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环丁醇制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐。
HRMS：计算值C20H25NO2·HCl，347.1652；实测值(ESI_FT)，312.19602.
实施例110：4-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)醋酸(参考实施例1-pp)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z513/515([M+H]+)；HRMS：计算值C23H33BrN2O6，512.1522；实测值(ESI)，513.16.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备4-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；HRMS：计算值C18H27BrN2O3·2.00HCl，470.0739；实测值(ESI)，399.1266.
实施例111：1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-qq)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[[3-(苄氧基)苯基](1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 481([M+H]+)；HRMS：计算值C28H36N2O5，480.2624；实测值(ESI)，481.272.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[[3-(苄氧基)苯基](1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C23H30N2O2·2.00HCl，438.1841；实测值(ESI)，367.2357.
实施例112：1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726001101
以类似于实施例1，步骤1的方法，由3，4-二氯-α-(1-羟基环己基)苯醋酸(参考实施例1-d)和吗啉制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇。
HRMS：计算值C18H23Cl2NO3，371.1055；实测值(ESI_FT)，372.11122.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C18H25Cl2NO2·HCl，393.1029；实测值(ESI_FT)，358.13358.
实施例113：1-[2-[(4-氟苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环丁基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-c)和4-氟苄胺制备N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺。
MS(ESI)m/z 372([M+H-H2O]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-[(4-氟苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐。
MS m/z 378([M+H]+)；HRMS：计算值C25H28FNO·HCl，413.1922；实测值(ESI)，378.2234.
实施例114：4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐
Figure A20048003726001112
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)醋酸(参考实施例1-i)和吗啉制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇。
HRMS：计算值C18H24Cl2N2O3，386.1164；实测值(ESI_FT)，387.12304.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C18H26Cl2N2O2·2.00HCl，444.0905；实测值(ESI_FT)，373.14421.
实施例115：1-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基)环丁醇(参见实施例111)制备1-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C24H32N2O2·2.00HCl，452.1997；实测值(ESI)，381.2524.
实施例116：4-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐
Figure A20048003726001122
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)醋酸(参考实施例1-r)和吗啉制备4-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇。
HRMS：计算值C18H25BrN2O3，396.1049；实测值(ESI_FT)，397.11148.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇制备4-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C18H27BrN2O2·HCl，418.1023；实测值(ESI_FT)，383.13261.
实施例117：l-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001131
用三乙酰氧基硼氢化钠(195mg，0.92mmol)处理位于二氯乙烷(4mL)中的1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)(200mg，0.62mmol)和6-甲氧基-2-萘甲醛(173mg，0.93mmol)的溶液。将反应物置于摇动器中并在其中搅拌16小时。然后用2N盐酸水溶液(2×2mL)洗涤反应物，并将有机层贮存在25℃下16小时。收集得到的沉淀物，用二***洗涤并在真空下干燥生成194mg(64％)白色固体1-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 493/495([M+H]+)；HRMS：计算值C30H37ClN2O2·2.00HCl，564.2077；实测值(ESI_FT)，493.2632.
实施例118：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001132
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和环丙烷甲醛(cyclopropanecarboxaldehyde)制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(377/379)；HRMS：计算值C22H33ClN2O·2.00HCl，448.1815；实测值(ESI)，377.2347.
实施例119：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己-3-烯-1-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001141
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-环己烯-1-甲醛(carboxaldehyde)制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己-3-烯-1-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS (ESI)m/z[M+H]+(417/419)；HRMS：计算值C25H37ClN2O·2.00HCl，488.2128；实测值(ESI)，417.2655.
实施例120：6-({4-[2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇二盐酸盐
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醛制备6-({4-[2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C24H37ClN2O3·2.00HCl，508.2026；实测值(ESI)，419.2455.
实施例121：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-苯基丁醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酯盐。
MS(ESI)m/z 455/457([M+H]+)；HRMS：计算值C28H39ClN2O·2.00HCl，526.2284；实测值(ESI_FT)，455.28235.
实施例122：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和苯基乙醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酯盐。
MS(ESI)m/z 427/429([M+H]+)；HRMS：计算值C26H35ClN2O·2.00HCl，498.1971；实测值(ESI)，427.2505.
实施例123：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001161
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-苯氧基苯甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 505/507([M+H]+)；HRMS：计算值C31H37ClN2O2·2.00HCl，576.2077；实测值(ESI_FT)，505.26266.
实施例124：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-萘甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001162
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和2-萘甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-萘甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 463/465([M+H]+)；HRMS：计算值C29H36ClN2O·2.00HCl，534.1971；实测值(ESI)，463.2499.
实施例125：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-糠醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酯盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(403/405)；HRMS：计算值C23H31ClN2O2·2.00HCl，474.1608；实测值(ESI)，403.2124.
实施例126：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和环己烷甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 419/421([M+H]+)；HRMS：计算值C25H39ClN2O·2.00HCl，490.2284；实测值(ESI)，419.2815.
实施例127：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(喹啉-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001173
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-喹啉甲醛制备1-{1(3-氯苯基)-2-[4-(喹啉-4-基甲基}哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z464/466([M+H]+)；HRMS：计算值C28H34ClN3O·3.00HCl，571.1691；实测值(ESI_FT)，464.24693.
实施例128：1-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(5-乙基-2-呋喃基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001181
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和5-乙基-2-糠醛制备1-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(5-乙基-2-呋喃)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(431/433)；HRMS：计算值C25H35ClN2O2·2.00HCl，502.1921；实测值(ESI)，431.2454.
实施例129：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基丙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和2-苯基丙醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基丙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z441/443([M+H]+)；HRMS：计算值C27H37ClN2O·2.00HCl，512.2128；实测值(ESI)，441.2662.
实施例130：1-[2-[4-(1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和苯并[B]呋喃-2-甲醛制备1-[2-[4-(1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(453/455)；HRMS：计算值C27H33ClN2O2·2.00HCl，524.1764；实测值(ESI)，453.2296.
实施例131：1-[2-{4-[4-(苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-苄氧基苯甲醛制备1-[2-{4-[4-(苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 519/521([M+H]+)；HRMS：计算值C32H39ClN2O2·2.00HCl，590.2234；实测值(ESI_FT)，519.27544.
实施例132：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(4-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-苯氧基苯甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)2-[4-(4-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z505/507([M+H]+)；HRMS：计算值C31H37ClN2O2·2.00HCl，576.2077；实测值(ESI_FT)，505.26224.
实施例133：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001202
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-吡啶甲醛制备1-(1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(414/416)；HRMS：计算值C24H32ClN3O·2.00HCl，485.1767；实测值(ESI)，414.2307.
实施例134：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001203
以类似于实施例117的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-吡啶甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(414/416)；HRMS：计算值C24H32ClN3O·2.00HCl，485.1767；实测值(ESI)，414.2301.
实施例135：1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001211
步骤1：以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-b)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C23H33BrN2O4，480.1624；实测值(ESI_FT)，481.16857.
步骤2：在氮气下，用硼烷溶液(1.0M，位于四氢呋喃中，13.2mL，13.2mmol)逐滴处理位于干燥四氢呋喃(10mL)中的4-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(2.12g，4.40mmol)溶液。将反应溶液在70℃下加热2小时，之后在冰浴中冷却反应物，用甲醇(15mL)逐滴处理并浓缩。将得到的粘稠、无色油状物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩得到白色固体，将其通过快速柱色谱(silica，梯度为10％乙酸乙酯/己烷到20％乙酸乙酯/己烷)纯化生成2.02g(98％)的白色粉末4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)；HRMS：计算值C23H35BrN2O3，466.1831；实测值(ESI)，467.1899；分析计算值C23H35BrN2O3：C，59.10；H，7.55；N，5.99.实测值：C，59.14；H，7.72；N，5.77.
步骤3：将位于1，2-二甲氧基乙烷(30mL)中的4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(0.72g，1.55mmol)和四(三苯膦)钯(37mg，0.032mmol，10mol％)的混合物在室温下搅拌10分钟。向这个混合物中依次加入3，4-二氯苯基硼酸(0.44g，2.32mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.8mL，1.6mmol，5当量)，并在回流下加热该混合物直至起始物耗尽并出现黑色钯沉淀(3h)。冷却后，加入水并用乙酸乙酯(30mL)提取该反应混合物。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到粗糙的固体，将其经快速柱色谱(silica，梯度为0％乙酸乙酯/己烷到30％乙酸乙酯/己烷)纯化生成0.55g(67％)的泡沫4-[2-(3′，4′-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，其可以就这样在接下来的步骤中使用。
步骤4：将4-[2-(3′，4′-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(0.39g 0.73mmol)溶解在二***(15mL)中然后加入2N的盐酸***溶液(10mL)。然后加入甲醇(约1mL)直至得到的沉淀溶解，并将该均匀的溶液搅拌18小时。经过滤收集沉淀产物，用二***洗涤并在50℃的真空干燥箱中干燥生成0.28g(81％)的白色固体1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 433/435/437([M+H]+)；HRMS：计算值C24H30N2OCl2·2.00HCl，433.1B13；实测值(ESI)，433.1813
实施例136：1-[1-(1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基l环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001221
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)和苯基硼酸制备4-[2-(1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(365)；HRMS：计算值C24H32N2O·2.00HCl，436.2048；实测值(ESI)，365.2575
实施例137：1-[1-(4′-氯-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)和4-氯苯基硼酸制备4-[2-(4′-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(4′-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(4′-氯-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；HRMS：计算值C24H31ClN2O·2.00HCl，470.1658；实测值(ESI)，399.2203.
实施例138：1-[1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)和3-甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(3′-甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′-甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS
(ESI)m/z 395([M+H]+)；HRMS：计算值C25H34N2O2·2.00HCl，466.2154；实测值(ESI)，395.269.
实施例139：1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001241
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)和3-氯苯基硼酸制备4-[2-(3′-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；HRMS：计算值C24H31ClN2O·2.00HCl，470.1658；实测值(ESI)，399.2183.
实施例140：1-[1-(2′-氟-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇马来酸酯
Figure A20048003726001242
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)和2-氟苯基硼酸制备4-[2-(2′-氟-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(2′-氟-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(2′-氟-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。用10％的含水碳酸钾中和该化合物，并将残余物溶解在甲醇中。然后加入一当量的马来酸并对溶液进行浓缩。产物经二***研磨生成无色固体1-[1-(2′-氟-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇马来酸酯。
(ESI)m/z 383([M+H]+)；分析计算值C24H31FN2O.C4H4O4.0.50H2O：C，66.25；H，7.15；N，5.52，实测值：C，66.03；H，7.38；N，5.31.
实施例141：1-[1-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001251
步骤1：用N-氯代琥珀酰亚胺(3.1g，23mmol，2.3当量)处理位于醋酸(10mL)中的3-噻吩醋酸(1.42g，10.0mmol)溶液，并在室温下搅拌该溶液12小时然后在真空下浓缩。残余物用水稀释并搅拌1小时，随后过滤收集得到的固体。于室温下将该固体在真空干燥器中干燥10小时得到1.51g(72％)的褐色固体(2，5-二氯噻吩-3-基)醋酸，其可以就这样在接下来的步骤中使用。
MS(ESI)m/z 209/211/213([M-H]-).
步骤2：以类似于实施例1，步骤1的方法，由2，5-二氯噻吩-3-醋酸和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。产物经乙酸乙酯：己烷结晶生成无色固体。
步骤3：在氮气下，将位于干燥四氢呋喃(10mL)中的二异丙胺(0.80mL，5.6mmol)溶液冷却到-78℃，并用n-丁基锂(1.6M，位于己烷中，3.5mL，5.6mmol)溶液逐滴处理。向这个溶液中逐滴加入位于四氢呋喃(10mL)中的4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(1.7g，4.5mmol)溶液。完成加入后，在-78℃下搅拌该溶液0.5小时，随后通过注射器加入环己酮(0.57mL，5.6mmol)。再将溶液搅拌0.5小时。用氯化铵的饱和水溶液终止反应，然后暖至室温。用乙酸乙酯稀释该溶液，分离有机相，并用2N的盐酸水溶液(1×10mL)洗涤。有机提取物经硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过Biotage色谱(FLASH 40M，silica，30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到1.2g(58％)的白色泡沫4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯。
MS(ESI)m/z477/479/481([M+H])，HRMS：计算值C21H30Cl2N2O4S，476.1303；实测值(ESI)，477.1362.
步骤4：以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酯叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 463/465/467([M+H]+)，HRMS：计算值C21H32Cl2N2O3S，462.1511；实测值(ESI)，463.1594.
步骤5：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐，并分离得到无色粉末。
MS(ESI)m/z[M+H]+(363/365/367)；HRMS：计算值C16H24Cl2N2OS·2.00HCl，434.0520；实测值(ESI)，363.1035.
实施例142：1-[1-(5-氯噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例141，步骤1的方法，由2-噻吩醋酸和N-氯代琥珀酰亚胺制备(5-氯噻吩-3-基)醋酸。(这个酸被用于参考实施例1-rr)MS(ES)m/z 175.0([M-H]-)
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(5-氯噻吩-2-基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-rr}和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(5-氯噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 443/445([M+H]+)
以类似于实施例1，步骤2的方法，1-[1-(5-氯噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐产物由4-[(5-氯噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备。
MS(ESI)m/z 329/331([M+H]+)；分析计算值C16H25ClN2OS·2.00HCl：C，47.83；H，6.77；N.6.97.实测值：C，48.31；H，7.40；N，6.21
实施例143：1-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例141，步骤1的方法，由2-噻吩醋酸和N-溴代琥珀酰亚胺制备(5-溴噻吩-3-基)醋酸。(这个产物被用于参考实施例1-ss)。
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(5-溴噻吩-2-基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-ss)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(5-溴噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 487/489([M+H]+
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(5-溴噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z373/375([M+H]+).分析计算值C16H25BrN2OS·2.00HCl：C，43.06；H，6.10；N，6.28.实测值：C，43.76；H，6.12；N，5.60.
实施例144：1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由5-氯噻吩-3-醋酸2和1-哌嗪甲酸叔丁酯制备4-[(5-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 289.0([M+H-C4H8]+)；HRMS：计算值C15H21ClN2O3S，344.0961；实测值(ESI)，345.1018
以类似于实施例141，步骤3的方法，由4-[(5-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和环己酮制备4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z429([M+H]+)；HRMS：计算值C21H33ClN2O3S，428.1900；实测值(ESI)，429.1973.
以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z329/331([M+H]+)；HRMS：计算值C16H25ClN2OS·2.00HCl，400.0910；实测值(ESI)，329.1444.
实施例145：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-氯噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐
2Monguzzi，R.；Libassi，G.；Plnza，M.；Pifferl，G.新a-肼基芳基醋酸及其衍生物的合成。Farmaco，EdizioneScientifica(1976)，31(8)，549-60
以类似于实施例1，步骤1的方法，由5-氯噻吩-3-醋酸和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基]-乙酰基]哌啶-4-基}-氨基甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例141，步骤3的方法，由{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔-丁基酯和环己酮制备{2-(5-氯-噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤2的方法，由{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔-丁基酯制备{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-氯噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 343/345([M+H]+)；HRMS：计算值C17H27ClN2OS·2.00HCl，414.1066；实测值(ESI)，343.1594.
实施例146：1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001291
以类似于实施例1，步骤1的方法，由1-苯并噻吩-3-基(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-tt)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 487/489([M+H]+
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(345)；HRMS：计算值C20H28N2OS·2.00HCl，416.1456；实测值(ESI)，345.2024
实施例147：1-[1-(3′，4′-二氟-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001301
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)和3，4-二氟苯基硼酸制备4-[2-(3′，4′-二氟联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′，4′-二氟-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′，4′-二氟-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z[M+H]+(401)；HRMS：计算值C24H30F2N2O·2.00HCl，472.1860；实测值(ESI)，401.2378
实施例148：1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001302
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-uu)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 481/483([M+H]+)；HRMS：计算值C23H33BrN2O4，480.1624；实测值(ESI)，481.1689
以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(2-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS
(ESI)m/z 467/469([M+H]+)；HRMS：计算值C23H35BrN2O3，466.1831；实测值(ESI)，467.1895；
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[3′4′-二氯-1，1′-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[3′4′-二氯-1，1′-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 433.3([M+H]+)；HRMS：计算值C24H30Cl2N2O·2.00HCl，504.1269；实测值(ESI)，433.1797
实施例149：1-[1-(1，1′-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例148，步骤2)和苯基硼酸制备4-[1-，1′-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[1，1′-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1，1′-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z365.4([M+H]+)；HRMS：计算值C24H32N2O·2.00HCl，436.2048；实测值(ESI)，365.2601
实施例150：1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001321
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例148，步骤2)和3-氯苯基硼酸制备4-[3′-氯-1，1′-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[3′-氯-1，1′-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 561/563/565([M+H]+)；HRMS：计算值C24H31ClN2O·2.00HCl，470.1658；实测值(ESI)，399.2211
实施例151：1-{1-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001322
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例148，步骤2)和3，4-(亚甲基二氧基)苯基硼酸制备4-[1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 409.3([M+H]+)；HRMS：计算值C25H32N2O3·2.00HCl，480.1946；实测值(ESI)，409.2483.
实施例152：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001331
以类似于实施例135，步骤3的方法，由{1-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯(参见实施例18，步骤1)和3，4-二氯苯基硼酸制备{1-[3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z561/563/565([M+H]+)；HRMS：计算值C30H38Cl2N2O4，560.2209；实测值(ESI)，561.2263
以类似于实施例135，步骤2的方法，由{1-[(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备{1-[2-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯。
MS(ES)m/z 547.3([M+H]+)；HRMS：计算值C30H40Cl2N2O3，546.2416；实测值(ESI)，547.2473.
以类似于实施例135，步骤3的方法，由{1-[2-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 447.2([M+H]+)；HRMS：计算值C25H32Cl2N2O·2.00HCl，518.1425；实测值(ESI)，447.1962.
实施例153：1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)醋酸(参考实施例1-j)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C21H29BrN2O4，452.1311；实测值(ESI_FT)，453.13746.
以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(3-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3′，4′-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′，4′-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 405.1499([M+H]+)；HRMS：计算值C22H26Cl2N2O·2.00HCl，476.0956；实测值(ESI)，405.1499.
实施例154：1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001351
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-甲基-1H-吲哚-3-基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-xx)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 456([M+H]+)；HRMS：计算值C26H37N3O4，455.2784；实测值(ESI_FT)，456.28501.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 342([M+H]+)；HRMS：计算值C21H31N3O·2.00HCl，413.2001；实测值(ESI_FT)，342.25347
实施例155：1-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-3-基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-yy)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 328([M+H]+)；HRMS：计算值C20H29N3O·2.00HCl，399.1844；实测值(ESI_FT)，328.23696
实施例156：1-[1-(2-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001361
以类似于实施例141，步骤1的方法，由2-噻吩醋酸和1当量的N-氯代琥珀酰亚胺制备(2-氯噻吩-3-基)醋酸。
MS(ESI)m/z 175/177([M+H]+)；
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2-氯噻吩-3-基)醋酸和1-哌嗪甲酸叔丁酯制备4-[(2-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ES)m/z 289.0([M+H-C4H8]+)；HRMS：计算值C15H21ClN2O3S，344.0961；实测值(ESI)，345.1057.
以类似于实施例141，步骤3的方法，由4-[(2-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和环己酮制备4-[(2-氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(2-氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(2-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 429/431([M+H]+)；HRMS：计算值C21H33ClN2O3S，428.1900；实测值(ESI)，429.1967
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(2-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(2-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z329/331([M+H]+)；HRMS：计算值C16H25ClN2OS·2.00HCl，400.0910；实测值(ESI)，329.1442.
实施例157：1-[1-(1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(1，1′-联苯-4-基)醋酸(参考实施例1-zz)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[1，1′-联苯-4-基(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 479([M+H]+)；Anal.Calcd for C29H38N2O4：C，72.77；H，8.00；N，5.85.实测值：C，72.69；H，8.39；N，5.80.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由4-[1，1′-联苯-4-基(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 365([M+H]+)HRMS：计算值C24H32N2O.HCl，400.2281；实测值(ESI_FT)，365.25908.
实施例158：1-[1-(1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例157)制备1-[1-(1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 379([M+H]+)；HRMS：计算值C25H34N2O·HCl，414.2438；实测值(ESI_FT)，379.27468.
实施例159：1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001381
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例144)制备1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z343.2([M+H]+)；HRMS：计算值C17H27ClN2OS.2.00HCl，414.1066；实测值(ESI)，343.1596.
实施例160：1-[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001382
步骤1：在氮气中，于125℃下对位于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)(467mg，1.00mmol)、氰化锌(141mg，1.20mmol)、三(二苄叉丙酮)二钯(46mg，0.0500mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(55mg，0.100mmol)和锌粉(16mg，0.25mmol)的混合物进行加热，直至起始物耗尽(5h)。冷却至室温后，加入水(10mL)和2N氢氧化铵水溶液(5mL)，并用乙酸乙酯(1×20mL)提取混合物。合并的有机提取物用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到褐色固体，其经快速色谱(silica，梯度为5％乙酸乙酯/己烷到30％乙酸乙酯/己烷)纯化生成345mg(84％)的黄色固体4-[2-(3-氰基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 414([M+H]+)；HRMS：计算值C24H35N3O3，413.2678；实测值(ESI)，414.2745.
步骤2：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3-氰基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酯盐。
MS(ESI)m/z 314([M+H]+)；HRMS：计算值C19H27N3O·2.00HCl，385.1688；实测值(ESI)，314.2225.
实施例161：1-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001391
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例160)制备1-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z328.2([M+H]+)；HRMS：计算值C20H29N3O·2.00HCl，399.1844；实测值(ESI)，328.2383.
实施例162：1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
步骤1：在氮气中，于加热回流对位于甲苯(3mL)中的4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)(141mg，0.300mmol)、三丁基(乙烯基)锡(114mg，0.360mmol，1.2当量)和四(三苯膦)钯(17mg，0.015mmol，5mol％)的混合物，直至起始物耗尽并出现黑色钯沉淀(1-2h)。经Celite�过滤后并经快速柱色谱(silica，梯度为0％乙酸乙酯/己烷到10％乙酸乙酯/己烷)纯化生成111mg(90％)的粘稠无色油状物4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 415.4([M+H]+)；HRMS：计算值C26H38N2O3，414.2882；实测值(ESI)，415.2966.
步骤2：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 315([M+H]+)；HRMS：计算值C20H30N2O·2.00HCl，386.1892；实测值(ESI)，315.242.
实施例163：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001401
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-溴苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-h)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 481/483([M+H]+)；分析计算值C23H33BrN2O4：C，57.38；H，6.91；N，5.82.实测值C，57.06；H，6.69；N，5.73.
以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+).
以类似于实施例162，步骤1的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 415.4([M+H]+)；HRMS：计算值C25H38N2O3，414.2882；实测值(ESI)，415.2975.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酯盐。
MS(ES)m/z 315.3([M+H]+)；HRMS：计算值C20H30N2O·2.00HCl，386.1892；实测值(ESI)，315.2424.
实施例164：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例162，步骤1的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参见实施例163，步骤2)使用(1-丙炔基)三丁基锡制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 427([M+H]+)；HRMS：计算值C26H38N2O3，426.2882；实测值(ESI)，427.2945.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 827([M+H]+)；HRMS：计算值C21H30N2O·2.00HCl，398.1892；实测值(ESI)，327.2425.
实施例165：1-[1-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001412
步骤1：以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(l-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用2-氯苯基硼酸制备4-[2-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 499([M+H]+)；HRMS：计算值C29H39ClN2O3，498.2649；实测值(ESI)，499.2745.
步骤2：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 399([M+H]+)；HRMS：计算值C24H31ClN2O·2.00HCl.470.1658；实测值(ESI)，399.2200.
实施例166：1-[1-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001421
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用3-氟苯基硼酸制备4-[2-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 483([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS
(ES)m/z 383.3([M+H]+)；HRMS：计算值C24H31FN2O·2.00HCl，454.1954；实测值(ESI)，383.2494.
实施例167：1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001431
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用3-氯苯基硼酸制备4-[2-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 499.3([M+H]+)；HRMS：计算值C29H39ClN2O3，498.2649；实测值ESI)，499.2738.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；HRMS：计算值C24H31ClN2O·2.00HCl，470.1658；实测值(ESI)，399.2211.
实施例168：1-[1-(3′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用3-氰基苯基硼酸制备4-[2-(3′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 490([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 390.3([M+H]+)；HRMS：计算值C25H31N3O·2.00HCl，461.2001；实测值(ESI)，390.2532.
实施例169：1-[1-(3’-硝基-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001441
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用3-硝基苯基硼酸制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 510.3([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 410.3([M+H]+)；HRMS：计算值C24H31N3O3·2.00HCl，481.1899；实测值(ESI)，410.2452.
实施例170：1-[1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用3-甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 495.4([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 395.4([M+H]+)；HRMS：计算值C25H34N2O2·2.00HCl，466.2154；实测值(ESI)，395.2697.
实施例171：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001452
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用3-三氟甲氧基苯基硼酸制备4-{2-(1-羟基环己基)-2-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 549.4([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-{2-(1-羟基环己基)-2-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 449.3([M+H]+)；HRMS：计算值C25H31F3N2O2·2.00HCl，520.1871；实测值(ESI)，449.2389.
实施例172：1-[1-(4′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001461
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用4-氯苯基硼酸制备4-[2-(4′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 499([M+H]+)；HRMS：计算值C29H39ClN2O3，498.2649；实测值(ESI)，499.2718；
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(4′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(4′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 399([M+H]+)；HRMS：计算值C24H31ClN2O·2.00HCl，470.1658；实测值(ESI)，399.2209.
实施例173：1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS m/z533/535/537([M+H]+)；HRMS：计算值C29H38Cl2N2O3，532.2259；实测值(ESI)，533.2329.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 433([M+H]+)；HRMS：计算值C24H30Cl2N2O·2.00HCl，504.1269；实测值(ESI)，433.1793.
实施例174：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001471
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤2)使用3-噻吩硼酸制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z471.3([M+H]+)；HRMS：计算值C27H38N2O3S，470.2603；实测值(ESI)，471.2678.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 371([M+H]+)；HRMS：计算值·C22H30N2OS·2.00HCl，442.1612；实测值(ESI)，371.2144.
实施例175：1-[1-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例165)制备1-[1-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS
(ESI)m/z 413/415([M+H]+)；HRMS：计算值C25H33ClN2O·2.00HCl，484.1815；实测值(ESI)，413.2365.
实施例176：1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例167)制备1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 413/415([M+H]+)；HRMS：计算值C25H33ClN2O·2.00HCl，484.1815；实测值(ESI)，413.2347.
实施例177：1-[1-(3′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001491
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例168)制备1-[1-(3′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 404([M+H]+)；HRMS：计算值C26H33N3O·2.00HCl，475.2157；实测值(ESI)，404.2708.
实施例178：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例169)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 424([M+H]+)；HRMS：计算值C25H33N3O3·2.00HCl，495.2055；实测值(ESI)，424.2603.
实施例179：1-[1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例170)制备1-[1-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-2(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS
(ESI)m/z 409([M+H]+)；HRMS：计算值C26H36N2O2·2.00HCl，480.2310；实测值(ESI)，409.2844.
实施例180：1-[1-(4’-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(4-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例163，步骤1)制备1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇。MS
(ESI)m/z 367/369([M+H]+)；HRMS：计算值C18H27BrN2O·2.00HCl，438.0840；实测值(ESI)，367.1365.
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇制备1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z 381/383([M+H]+)；HRMS：计算值C19H29BrN2O，380.1463；实测值(ESI)，381.1525.
以类似于实施例135，步骤3的方法，由1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇使用4-氟苯基硼酸制备1-[1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。成盐：用位于二�烷(1mL)中的4N氯化氢溶液处理位于二***(2mL)中的1-[1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇溶液并在冰箱中贮存16小时。收集得到的结晶，用二***洗涤并在真空下干燥生成1-[1-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 397([M+H]+)；HRMS：计算值C25H33FN2O·2.00HCl，468.2110；实测值(ESI)，397.2639
实施例181：1-[1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇(参见实施例180，步骤3)使用4-甲苯基硼酸制备1-[1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。成盐：用位于二�烷(1mL)中的4N氯化氢溶液处理位于二***(2mL)中的1-[1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇溶液并在冰箱中贮存16小时。收集得到的结晶，用二***洗涤并在真空下干燥生成1-[1-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 393([M+H]+)；HRMS：计算值C26H36N2O·2.00HCl，464.2361；实测值(ESI)，393.2913.
实施例182：1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)醋酸(参考实施例1-ww)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 453/455([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(4-溴苯基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 439/441([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯使用3-氯苯基硼酸制备4-[2-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 471.3([M+H]+)；HRMS：计算值C27H35ClN2O3，470.2336；实测值(ESI)，471.2405.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 371.3([M+H]+)；HRMS：计算值C22H27ClN2O·2.00HCl，442.1345；实测值(ESI)，371.1897.
实施例183：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐
Figure A20048003726001521
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例182，步骤2)使用3-三氟甲氧基苯基硼酸制备4-{2-(1-羟基环丁基)-2-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 521.4([M+H]+)；HRMS：计算值C28H35F3N2O4，520.2549；实测值(ESI)，521.2639.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-{2-(1-羟基环丁基)-2-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 421.3([M+H]+)；HRMS：计算值C23H27F3N2O2·2.00HCl，492.1558；实测值(ESI)，421.2097.
实施例184：1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐
Figure A20048003726001531
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例182，步骤2)使用3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 505.3([M+H]+)；HRMS：计算值C27H34Cl2N2O3，504.1946；实测值(ESI)，505.2036.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 405.3([M+H]+)；HRMS：计算值C22H26Cl2N2O·2.00HCl，476.0956；实测值(ESI)，405.1486.
实施例185：1-[1-(3′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例182，步骤2)使用3，5-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 505.2([M+H]+)；HRMS：计算值C27H34Cl2N2O3，504.1946；实测值(ESI)，505.2007；
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 405.2([M+H]+)；HRMS：计算值C22H26Cl2N2O·2.00HCl，476.0956；实测值(ESI)，405.151.
实施例186：1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和(R)-(+)-3-t-丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926.)制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ES)m/z 501.1
以类似于实施例13，步骤2的方法，由((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 401；HRMS：计算值C21H31F3N2O2+H，401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2406.
实施例187：1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001551
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和(R)-(+)-3-t-丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926.)制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 501.1
以类似于实施例1，步骤2的方法，由((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H，387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)，387.2248.
实施例188：1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001561
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例187)制备1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 415；HRMS：计算值C22H33F3N3O2+H，415.25724；实测值(ESI，[M+H]+)，415.2596.
实施例189：1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001562
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和(S)-(+)-3-t-丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926.)制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ES)m/z 501.1
以类似于实施例13，步骤2的方法，由((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 401；HRMS：计算值C21H31F3N2O2+H，401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2419.
实施例190：1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001571
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和(S)-(+)-3-t-丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926.)制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 501.1
以类似于实施例1，步骤2的方法，由((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H，387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)，387.2248.
实施例191：1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例190)制备1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 415；HRMS：计算值C22H33F3N2O2+H，415.25724；实测值(ESI，[M+H]+)，415.2549.
实施例192：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001582
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-eee)和(R)-(+)-3-t-丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926.)制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酸。MS(ES)m/z 557.1
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 457；HRMS：计算值C27H37ClN2O2+H，457.26218；实测值(ESI，[M+H]+)，457.2622.
实施例193：1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-eee)和(R)-(+)-3-t-丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926.)制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 557.1
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 443；HRMS：计算值C26H35ClN2O2+H，443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)，443.2487.
实施例194：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001592
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例193)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 415；HRMS：计算值C28H39ClN2O2+H，471.27783；实测值(ESI，[M+H]+)，471.2767.
实施例195：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-eee)和(S)-(+)-3-t-丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926.)制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 557.1
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{l-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z457；HRMS：计算值C27H37ClN2O2+H，457.26218；实测值(ESI，[M+H]+)，457.2619
实施例196：1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001602
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-eee)和(S)-(+)-3-t-丁氧基羰基氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926.)制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 557.1
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z443；HRMS：计算值C26H35ClN2O2+H，443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)，443.2482.
实施例197：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例196)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C28H39ClN2O2+H，471.27783；实测值(ESI，[M+H]+)，471.2766.
实施例198：1-1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001621
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1a)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 437.0
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3S)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z337.2；HRMS：计算值C19H29ClN2O+H，337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)，337.2034.
实施例199：1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇(参见实施例198)制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 351.1；HRMS：计算值C20H31ClN2O+H，351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)，351.2189.
实施例200：1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001631
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1a)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯。MS m/z 437
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z337.1；HRMS：计算值C19H29ClN2O+H，337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)，337.2043.
实施例201：1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001632
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1a)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯。MS m/z 437
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 323；HRMS：计算值C18H27ClN2O+H，323.18901；实测值(ESI，[M+H]+)，323.1895.
实施例202：1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇(参见实施例201)制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 351；HRMS：计算值C20H31ClN2O+H，351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)，351.2193.
实施例203：1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001642
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1q)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MSm/z 437
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 353；HRMS：计算值C23H32N2O+H，353.25929；实测值(ESI，[M+H]+)，353.2582.
实施例204：1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例lq)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MSm/z 437。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 339；HRMS：计算值C22H30N2O+H，339.24364；实测值(ESI，[M+H]+)，339.2441.
实施例205：1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例204)制备1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z367.1；HRMS：计算值C24H34NO+H，367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)，367.2729.
实施例206：1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001661
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1-e)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 453.2
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 353；HRMS：计算值C23H32N2O+H，353.25929；实测值(ESI，[M+H]+)，353.2589.
实施例207：1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1e)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 453.2
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 339；HRMS：计算值C22H30N2O+H，339.24364；实测值(ESI，[M+H]+)，339.2421.
实施例208：1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001671
以类似于实施例36的方法，由1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇(参见实施例207)制备1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z367.1；HRMS：计算值C24H34N2O+H，367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)，367.275.
实施例209：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1eee)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 543.0
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 443.1；HRMS：计算值C26H35ClN2O2+H，443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)，443.2449.
实施例210：1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1eee)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 543。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 429.0；HRMS：计算值C25H33ClN2O2+H，429.23088；实测值(ESI，[M+H]+)，429.232.
实施例211：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例210)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 457.0；HRMS：计算值C27H37ClN2O2+H，457.26218；实测值(ESI，[M+H]+)，457.2636.
实施例212：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸(acetic)(参考实施例1n)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 509.0
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 409.1；HRMS：计算值C26H36N2O2+H，409.28550；实测值(ESI，[M+H]+)，409.2841
实施例213：1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001692
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-苄氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸(acetic)(参考实施例1n)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 509.0
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 395.1；HRMS：计算值C25H34N2O2+H，395.26985；实测值(ESI，[M+H]+)，395.2696.
实施例214：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001701
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例213)制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z423.1；HRMS：计算值C27H38N2O2+H，423.30115；实测值(ESI，[M+H]+)，423.302
实施例215：1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1f)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 487.0
以类似于实施例13，步骤2的方法，由((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯制备1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 387.1；HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H，387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)，387.2255.
实施例216：1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001711
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1f)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 487.0
以类似于实施例1，步骤2的方法，由((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z373；HRMS：计算值C19H27F3N2O2+H，373.21029；实测值(ESI，[M+H]+)，373.2106.
实施例217：1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例216)制备1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 401；HRMS：计算值C21H31F3N2O2+H，401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2413.
实施例218：1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1f)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 487.0
以类似于实施例13，步骤2的方法，由((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 387；HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H，387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)，387.225.
实施例219：1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例218)制备1-{2-(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 401；HRMS：计算值C21H31F3N2O2+H，401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2397.
实施例220：1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]醋酸(参考实施例1m)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 471.1
以类似于实施例13，步骤2的方法，由((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 371；HRMS：计算值C20H29F3N2O+H，371.23102；实测值(ESI，[M+H]+)，371.2293.
实施例221：1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]醋酸(参考实施例1m)和(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 471.1
以类似于实施例1，步骤2的方法，由((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 357；HRMS：计算值C19H27F3N2O+H，357.21537；实测值(ESI，[M+H]+)，357.2139.
实施例222：1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001742
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例221)制备1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 385.1；HRMS：计算值C21H31F3N2O+H，385.24667；实测值(ESI，[M+H]+)，385.2454.
实施例223：1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]醋酸(参考实施例1m)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 471.0
以类似于实施例13，步骤2的方法，由((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 371.1；HRMS：计算值C20H29F3N2O+H，371.23102；实测值(ESI，[M+H]+)，371.2296.
实施例224：1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]醋酸(参考实施例1m)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 471.0
以类似于实施例1，步骤2的方法，由((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 357.1；HRMS：计算值C19H27F3N2O+H，357.21537；实测值(ESI，[M+H]+)，357.2154.
实施例225：1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001761
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例224)制备1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 385；HRMS：计算值C21H31F3N2O+H，385.24667；实测值(ESI，[M+H]+)，385.2454.
参考实施例2-a：烷基化反应：制备酸中间物
在氮气下，将位于干燥四氢呋喃(6mL)中的二异丙胺(1.80mL，12.9mmol)溶液冷却到-78℃，并用n-丁基锂(2.4M，位于己烷中，5.4mL，12.9mmol)溶液逐滴处理。将得到的溶液暖至0℃并搅拌15分钟。再次将溶液冷却到-78℃，并通过套管，用位于四氢呋喃(6mL)中的3-氯苯基醋酸(1.0g，5.9mmol)处理。然后将反应物暖至25℃，期间对其搅拌45分钟，然后再次冷却到-78℃。然后通过注射器加入环戊基溴化物(0.76mL，7.1mmol)，在-78℃下搅拌得到的混合物1小时。将反应混合物暖至室温然后搅拌过夜。然后加入氯化铵的饱和水溶液终止反应，并在真空下除去四氢呋喃。将得到的残余物溶解在2N氢氧化钠水溶液(30mL)中并用乙酸乙酯洗涤(1×15mL)。然后加入2N盐酸水溶液将水层酸化到pH＝1。产物经乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并的有机提取物经硫酸镁干燥，在真空下浓缩并将产物通过BiotageHorizon(FLASH 25M，silica，梯度为0％EtOAc/己烷到40％EtOAc/己烷)纯化生成1.08g(79％)的清澈油状物(3-氯苯基)(环戊基)醋酸。
HRMS：计算值C13H15ClO2-H，237.06823；实测值(ESI，[M-H]-)，237.0682
ss)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和环己基溴化物制备(3-氯苯基)(环己基)醋酸。
HRMS：计算值C14H17ClO2-H，251.0817；实测值(ESI，[M-H]-)，251.0849.
tt)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和环庚基溴化物制备(3-氯苯基)(环庚基)醋酸。
HRMS：计算值C15H19ClO2-H，265.0974；实测值(ESI，[M-H]-)，265.0985.
uu)以类似的方法，由3-氯苯基醋酸和环己烯氧化物制备(3-氯苯基)(2-羟基环己基)醋酸。
HRMS：计算值C14H17ClO3-H，267.0766；实测值(ESI，[M-H]-)，267.0779
实施例226：1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]哌嗪二盐酸盐
Figure A20048003726001771
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(环戊基)醋酸(参考实施例2-a)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C22H31ClN2O3+H，407.2123；实测值(ESI，[M+H]+)，407.2094.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]哌嗪二盐酸盐。
HRMS：计算值C17H25ClN2+H，293.17845；实测值(ESI，[M+H]+)，293.1776
实施例227：1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]哌嗪(参见实施例226)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐。
MS(ES)m/z 307.2；HRMS：计算值C18H27ClN2+H，307.19410；实测值(ESI，[M+H]+)，307.1935.
实施例228：1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure A20048003726001782
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(环戊基)醋酸(参考实施例2-a)和4-N-Boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C23H33ClN2O3+H，421.2280；实测值(ESI，[M+H]+)，421.2269.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-氯苯基)(环戊基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。
MS(ES)m/z321.2；HRMS：计算值C19H29ClN2+H，321.20975；实测值(ESI，[M+H]+)，321.2088.
实施例229：1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure A20048003726001791
以类似于实施例36的方法，由1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例228)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。
MS(ES)m/z335.2；
HRMS：计算值C20H31ClN2+H，335.22540；实测值(ESI，[M+H]+)，335.2243.
实施例230：1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]哌嗪二盐酸盐
Figure A20048003726001792
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(环己基)醋酸(参考实施例2-b)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-氯苯基(环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C23H33ClN2O3+H，421.2280；实测值(ESI，[M+H]+)，421.2261.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氯苯基)(环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]哌嗪二盐酸盐。
HRMS：计算值C18H27ClN2+H，307.19410；实测值(ESI，[M+H]+)，307.1943.
实施例231：1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]哌嗪(参见实施例230)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐。
MS(ES)m/z 321.2；HRMS：计算值C19H29lN2+H，321.20975；实测值(ESI，[M+H]+)，321.2108.
实施例232：1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(环己基)醋酸(参考实施例2-b)和4-N-Boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C24H35ClN2O3+H，435.2436；实测值(ESI，[M+H]+)，435.2422.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-氯苯基)(环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。
MS(ES)m/z 335.3；HRMS：计算值C20H31ClN2+H，335.22540；实测值(ESI，[M+H]+)，335.2245.
实施例233：1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure A20048003726001811
以类似于实施例36的方法，由1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例232)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。
HRMS：计算值C21H33ClN2+H，349.24105；实测值(ESI，[M+H]+)，349.2422.
实施例234：1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]哌嗪二盐酸盐
Figure A20048003726001812
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(环庚基)醋酸(参考实施例2-c)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(环庚基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS m/z 379。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氯苯基)(环庚基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]哌嗪二盐酸盐。
MS(ES)m/z 321.2；HRMS：计算值C19H29ClN2+H，321.20975；实测值(ESI，[M+H]+)，321.2105.
实施例235：1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐
Figure A20048003726001813
以类似于实施例24的方法，由1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]哌嗪(参见实施例234)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐。
MS(ES)m/z 335.2；HRMS：计算值C20H31ClN2+H，335.22540；实测值(ESI，[M+H]+)，335.2253.
实施例236：1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure A20048003726001821
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(环庚基)醋酸(参考实施例2-c)和4-N-Boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(环庚基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MS m/z 449。
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-氯苯基)(环庚基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。
MS(ES)m/z349.2；HRMS：计算值C21H33ClN2+H，349.24105；实测值(ESI，[M+H]+)，349.2412.
实施例237：1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例236)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。
MS(ES)m/z 363.3；
HRMS：计算值C22H35ClN2+H，363.25670；实测值(ESI，[M+H]+)，363.2578.
实施例238：2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001831
步骤1：用三乙胺(0.98mL，7.0mmol)处理位于二氯甲烷(12mL)中的(3-氯苯基)(2-羟基环己基)醋酸(参考实施例2-d)(1.25g，4.66mmol)、苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)�六氟磷酸盐(3.1g，7.0mmol)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯(0.87g，4.66mmol)的溶液。在25℃搅拌反应物16小时，之后在真空下除去溶剂，产物经Biotage Horizon(FLASH 40M，silica，梯度为0％EtOAc/己烷到25％EtOAc/己烷)纯化生成0.97g(83％)内酯，无色油状的3-(3-氯苯基)六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮。
HRMS：计算值C14H15ClO2+H，251.0861；实测值(ESI，[M+H]+)，251.0844.
步骤2：在氮气下将位于干燥四氢呋喃(7mL)中的3-(3-氯苯基)六氢-1-苯并呋喃-2(3H)-酮(540mg，2.19mmol)溶液冷却到-78℃并用DiBAL(1.0M，位于甲苯中，3.07mL，3.07mmol)溶液逐滴处理。得到的溶液在-78℃下搅拌2小时，之后用1M硫酸水溶液处理该反应物以溶解沉淀的盐。将反应混和物暖至室温并在二***和水中分配。有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液、水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。粗产物经Biotage Horizon(FLASH 25M，silica，梯度从0％EtOAc/己烷到35％EtOAc/己烷)纯化生成0.38g(69％)乳醇，呈白色泡沫状的3-(3-氯苯基)八氢-1-苯并呋喃-2-醇。
HRMS：计算值C14H17ClO2-H，251.0817；实测值(ESI，[M-H]-)，251.0835.
步骤3：用三乙酰氧基硼氢化钠(220mg，1.04mmol)处理位于二氯乙烷(3mL)中的3-(3-氯苯基)八氢-1-苯并呋喃-2-醇(175mg，0.69mmol)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯(128mg，0.69mmol)的溶液。在室温下搅拌反应物16小时。然后用二氯甲烷稀释反应物并用氯化铵的饱和水溶液洗涤(3次)。有机层经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，产物经BiotageHorizon(FLASH 25M，silica，梯度为0％EtOAc/己烷到30％EtOAc/己烷)纯化。将这个物质溶解在甲醇(0.5mL)中并用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)处理然后用二***处理。在冰箱中结晶16小时后，收集得到的固体，用二***洗涤并在真空下干燥生成250mg(83％)的白色固体2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C18H27ClN2O+H，323.18901；实测值(ESI，[M+H]+)，323.1891.
实施例239：2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001841
以类似于实施例238，步骤3的方法，由3-(3-氯苯基)八氢-1-苯并呋喃-2-醇(参见实施例238，步骤2)和N-Boc-4-氨基哌啶制备2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C19H29ClN2O+H，337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)，337.2031.
实施例240：1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和4-羟基哌啶制备1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-醇。
MS(ES)m/z 402.0
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-醇制备1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇盐酸盐。
MS(ES)m/z 388.0；HRMS：计算值C20H28F3NO3+H，388.20995；实测值(ESI，[M+H]+)，388.2103.
实施例241：1-[2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(l羟基环己基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐
Figure A20048003726001851
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-eee)和4-羟基哌啶制备1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-醇。
MS(ES)m/z 458.0
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-醇制备1-[2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 444.1；HRMS：计算值C28H34ClNO3+H，444.23055；实测值(ESI，[M+H]+)，444.2316.
实施例242：1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1eee)和4-甲氧基哌啶(Baker，W.R.；Fung，A.K.I，Kleinhart，H.D et.Al.J.Med.Chem.1992，35(10)，1722-1734.)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。MS m/z 379。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-[4-(苄基氧)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C27H36ClNO3+H，458.24620；实测值(ESI，[M+H]+)，458.2443.
实施例243：1-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001861
将外消旋的4-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例23，步骤1)溶解在甲醇中，浓度约为50mg/mL。将得到的溶液注射到具有750□L注射体积的超临界流体色谱仪器中。使用下述条件，收集用基线解析(resolve)的对映体。每个对映体的对映体纯度都在同样的超临界流体色谱条件下测定，使用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，流速为2.0mL/分钟，使用分析型超临界流体色谱法(Berger Instruments，Inc.Newark，DEUSA)。
SFC仪器：Berger MultiGram PrepSFC(Berger Instruments，Inc.Newark，DE 19702.
柱：Chiralpak AD-H；5u；250mmL×20mm ID(ChiralTechnologies，Inc，Exton，PA，USA)
柱温：35℃
SFC调节剂(Modifier)：10％EtOH
流速：50mL/分钟
                出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下
在峰1分离的是4-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 487.2；HRMS：计算值C24H33F3N2O5+H，487.2442+H；实测值(ESI，[M+H]+)，487.2428；[α]D 25＝+23°(c＝0.00116G/ML，EtOH)；
在峰2分离的是4-{(2S)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 487；HRMS：计算值C24H33F3N2O5+H，487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)，[α]D 25＝-19°(c＝0.0112G/ML，MeOH).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 373.2；HRMS：计算值C19H27F3N2O2+H，373.21029；实测值(ESI，[M+H]+)，373.2094；[α]D 25＝+2.2°(c＝0.0099G/ML，MeOH).
实施例244：1-{(1R)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(2S)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例243)制备1-{(1R)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 373.1；HRMS：计算值C19H27F3N2O2+H，373.21029；实测值(ESI，[M+H]+)，373.2102.
实施例245：1-{(1S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001881
以类似于实施例24的方法，由1-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例243)制备1-{(1S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 387.2；HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H，387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)，387.2249.
实施例246：1-{(1R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001882
以类似于实施例24的方法，由1-{(1R)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例244)制备1-{(1R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H，387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)，387.2269.
实施例247：1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001891
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例135)制备1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 447；HRMS：计算值C25H32Cl2N2O+H，447.19699；实测值(ESI，[M+H]+)，447.1979.
实施例248：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)和3-三氟甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 449；HRMS：计算值C25H31F3N2O2+H，449.24159；实测值(ESI，[M+H]+)，449.2434.
实施例249：1-{2-哌嗪-1-基-1-[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)和4-三氟甲基苯基硼酸制备4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 433；HRMS：计算值C25H31F3N2O+H，433.24667；实测值(ESI，[M+H]+)，433.2474.
实施例250：1-[1-(3′，4′-二甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001902
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例135，步骤2)和3′，4′-二甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(3′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′，4′-二甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备1-[1-(3′，4′-二甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 425；HRMS：计算值C26H36N2O3+H，425.28042；实测值(ESI，[M+H]+)，425.2801.
实施例251：1-{1-[6-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001911
步骤1：以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-1)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤3：以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴，4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和3-三氟甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(1-羟基-环己基)-2-(6-甲氧基-3′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1-羟基-环己基)-2-(6-甲氧基-3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[6-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 479；HRMS：计算值C26H33F3N2O3+H，479.25215；实测值(ESI，[M+H]+)，479.2529.
实施例252：1-[1-(3′，4′-二氯-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001912
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴，4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例251，步骤2)和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3′，4′-二氯-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS m/z 563；HRMS：计算值C30H40Cl2N2O4，562.2365；实测值(ESI，[M+H]+)，563.2471.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3′，4′-二氯-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3′，4′-二氯-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 463；HRMS：计算值C25H32Cl2N2O2+H，463.19191；实测值(ESI，[M+H]+)，463.1933.
实施例253：1-{1-[6-甲氧基-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001921
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴，4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例251，步骤2)和4-三氟甲基苯基硼酸制备4-[2-(4′-三氟甲基-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(4′-三氟甲基-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[6-甲氧基-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 463；HRMS：计算值C26H33F3N2O2+H，463.25724；实测值(ESI，[M+H]+)，463.256.
实施例254：1-[1-(6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(3-溴，4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例251，步骤2)和苯基硼酸制备4-[2-(6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 395.2；HRMS：计算值C25H34N2O2+H，395.2695；实测值(ESI，[M+H]+)，395.2693.
实施例255：1-[1-(3′，4′-二氯-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001932
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′，4′-二氯-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例252)制备1-[1-(3′，4′-二氯-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 477.2；HRMS：计算值C26H34Cl2N2O2+H，477.20756；实测值(ESI，[M+H]+)，477.2064.
实施例256：1-[1-[6-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001941
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′-三氟甲氧基-6-甲氧基-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例251)制备1-[1-[6-甲氧基-3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 493；HRMS：计算值C27H35F3N2O3+H，493.26780；实测值(ESI，[M+H]+)，493.2692.
实施例257：1-[1-[6-甲氧基-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001942
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(6-甲氧基-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例253)制备1-[1-[6-甲氧基-4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 477；HRMS：计算值C27H35F3N2O2+H，477.27289；实测值(ESI，[M+H]+)，477.2728.
实施例258：1-[(1R)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001943
通过手性柱色谱(手性OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)从4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例144)中分离R-4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。洗脱时间＝9.9分钟，(-)-CD。
以类似于实施例24的方法，由上述分离产物制备1-[(1R)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
[α]D 25＝-15°(c＝0.0092G/ML，MeOH)；MS(ESI)m/z 343.1627；HRMS：计算值C17H27ClN2OS+H，343.16108；实测值(ESI，[M+H]+)，343.1627.
实施例259：1-{(1S)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001951
通过手性柱色谱(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)从4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例144)中分离S-4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。洗脱时间＝11.8分钟(+)-CD。
以类似于实施例24的方法，由上述分离产物制备1-[(1S)-1-(5-氯噻分-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
[α]D 25＝+16°(c＝0.0081G/ML，MeOH)；MS(ESI)m/z 343；HRMS：计算值C17H27ClN2OS+H，343.16108；实测值(ESI，[M+H]+)，343.1606.
实施例260：1-[1-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726001952
步骤1：以类似于实施例1，步骤1的方法，由5-氯苯并噻吩-3-醋酸和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 395.0；HRMS：计算值C19H23ClN2O3S，394.1118；实测值(ESI，[M+H]+)，395.1201.
步骤2：以类似于实施例141，步骤3的方法，由4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-其)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤3：以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤4：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐，并作为无色粉末而分离出来。
MS m/z 379；HRMS：计算值C20H27ClN2OS+H，379.16108；实测值(ESI，[M+H]+)，379.1607.
实施例261 1-[1-(1-苯并噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
步骤1：将位于二氯甲烷(50mL)中的苯并[b]噻吩-2-甲醛(1.0g，6.17mmol)和四溴化碳(3.1g，9.25mmol)的溶液冷却到0℃。逐滴加入位于二氯甲烷(20mL)中的三苯基膦(4.86g，18.3mmol)溶液。1/2小时后，将溶液置于硅胶塞(plug)上并用20％乙酸乙酯∶己烷洗脱。浓缩洗脱液得到分离物，1.3g(67％)黄色油状的2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯并[b]噻吩，其可以就这样在接下来的步骤中使用。
步骤2：在50ml圆底烧瓶中装入2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯并[b]噻吩(1.0g，3.17mmol)、1-哌嗪甲酸叔-丁基酯(0.09g，4.76mmol)和氢氧化钾(0.71g，12.5mmol)。加入四氢呋喃∶水(4∶1)的溶液并将该溶液加热到70℃达18小时。此时间结束后将该溶液浓缩，残余物用2N的盐酸水溶液稀释，并用乙酸乙酯提取3次。干燥乙酸乙酯并浓缩，残余物通过Biotage(FLASH 40M，silica，60％乙酸乙酯/己烷)色谱纯化生成0.75g(65％)的灰白色固体4-[2-(1-苯并噻吩-2-基)-1-羟基乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS
(ES)m/z 305.1；HRMS：计算值C19H26N2O3S，362.1664；实测值(ESI，[M+H]+)，361.1569.
步骤3：以类似于实施例141，步骤3的方法，由4-[2-(1-苯并噻吩-2-基)-1-羟基乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-苯并噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，其能就这样在接下来的步骤中使用。
步骤4：以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(1-苯并噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-苯并噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤5：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[(1-苯并噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备1-[1-(1-苯并噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z345.2；HRMS：计算值C20H28N2OS+H，345.20006；实测值(ESI，[M+H]+)，345.199.
实施例262：1-(2-哌嗪-1-基-1-喹啉-3-基乙基)环己醇二盐酸盐
步骤1：以类似于实施例261，步骤1的方法，由喹啉-3-甲醛制备3-(2，2-二溴-乙烯基)-喹啉。
步骤2：以类似于实施例261，步骤2的方法，由3-(2，2-二溴-乙烯基)-喹啉制备4-(喹啉-3-基乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS m/z 356；HRMS：计算值C20H25N3O3，355.1896；实测值(ESI，[M+H]+)，356.1963.
步骤3：以类似于实施例261，步骤3的方法，由4-(喹啉-3-基乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[(2-喹啉-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤4：以类似于实施例261，步骤4的方法，由4-[(2-喹啉-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[(2-喹啉-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤5：以类似于实施例261，步骤5的方法，由4-[(2-喹啉-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(2-哌嗪-1-基-1-喹啉-3-基乙基)环己醇二盐酸盐。
MS m/z 340；HRMS：计算值C21H29N3O+H，340.23889；实测值ESI，[M+H]+)，340.2402.
实施例263 1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
步骤1：将位于三氟醋酸(50mL)中的2-三氟甲基苯酚(5.0g，30.86mmol)和六亚甲基四胺(8.64g，61.72mmol)溶液在65℃下加热18小时。此时间结束时对溶液进行浓缩并用2N的盐酸水溶液稀释。酸相用乙酸乙酯提取两次，合并的有机提取物经硫酸镁干燥并浓缩。残余物经Biotage(FLASH 40M，silica，20％乙酸乙酯/己烷)色谱纯化生成2.1g(36％)4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛。
MS(ES)m/z 188.9；HRMS：计算值C8H5F3O2，190.0242；实测值(ESI，[M+H]+)，191.0324.
步骤2：将位于二甲基甲酰胺(20mL)中的4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(1.5g，8.0mmol)、苄基溴(1.51g，8.8mmol)和碳酸钾(1.66g，12.0mmol)的溶液在水(100mL)中搅拌并用乙酸乙酯提取3次。合并乙酸乙酯提取物并用水洗涤2次，经硫酸镁干燥。在真空中浓缩生成1.7g 4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲醛，其可以就这样在接下来的步骤中使用。
步骤3：以类似于实施例261，步骤1的方法，由4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲醛制备1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-三氟甲基-苯。
步骤4：以类似于实施例261，步骤2的方法，由1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-三氟甲基-苯制备4-{[4-(苄氧基)-3-三氟甲基苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤5：以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-{[4-(苄氧基)-3-三氟甲基苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 577；HRMS：计算值C31H39F3N2O5，576.2811；实测值(ESI，[M+H]+)，577.2901.
步骤6：以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ES)m/z 563.1；HRMS：计算值C31H41F3N2O4，562.3018；实测值(ESI，[M+H]+)，563.3096.
步骤7：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 463.0；HRMS：计算值C26H33F3N2O2+H，463.25724；实测值(ESI，[M+H]+)，463.2554.
实施例264 1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 477.1；HRMS：计算值C27H35F3N2O2+H，477.27289；实测值(ESI，[M+H]+)，477.2711.
实施例2651-[1-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002001
步骤1：以类似于实施例263，步骤2的方法，由3-溴-4-羟基-苯甲醛制备4-苄氧基-3-溴-苯甲醛。
步骤2：以类似于实施例261，步骤1的方法，由4-苄氧基-3-溴-苯甲醛制备1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-溴-苯。
步骤3：以类似于实施例261，步骤2的方法，由1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-溴-苯制备4-{[4-(苄氧基)-3-溴苯基础]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 432.9；HRMS：计算值C24H29BrN2O4，488.1311；实测值(ESI，[M+H]+)，489.1394.
步骤4：以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-{[4-(苄氧基)-3-溴苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 587.0；HRMS：计算值C30H39BrN2O5，586.2042；实测值(ESI，[M+H]+)，587.2139.
步骤5：以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](l-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤6：以类似于实施例24的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[l-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 487.0；HRMS：计算值C26H35BrN2O2+H，487.19601；实测值(ESI，[M+H]+)，487.1978.
实施例2662-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苄腈二盐酸盐
Figure A20048003726002011
步骤1：以类似于实施例160，步骤1的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例265，步骤5)制备4-[[4-(苄氧基)-3-氰基苯基](1-羟基环己基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤2：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-氰基苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备2-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苄腈二盐酸盐。
MS(ES)m/z 420.1；HRMS：计算值C26H33N3O2+H，420.26510；实测值(ESI，[M+H]+)，420.263.
实施例2672-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苄腈二盐酸盐
Figure A20048003726002012
以类似于实施例24的方法，由2-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苄腈二盐酸盐(参见实施例267)制备2-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苄腈二盐酸盐。
MS m/z 434；HRMS：计算值C27H35N3O2+H，434.28075；实测值(ESI，[M+H]+)，434.2821.
实施例2681-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002021
步骤1：以类似于实施例263，步骤1的方法，由2-三氟甲氧基苯酚制备4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛。
MS(ES)m/z 204.9；HRMS：计算值C8H5F3O3，206.0191；实测值ESI，[M+H]+)，207.0279.
步骤2：以类似于实施例263，步骤2的方法，由4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛制备4-苄氧基-3-三氟甲氧基-本甲醛。
步骤3：以类似于实施例261，步骤1的方法，由4-苄氧基-3-三氟甲氧基-苯甲醛制备1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-(三氟甲氧基)-苯。
HRMS：计算值C16H11Br2F3O2，449.9078；实测值(EI，M+.)，449.9079
步骤4：以类似于实施例261，步骤2的方法，由1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-(三氟甲氧基)-苯制备4-{[4-(苄氧基)-3-三氟甲氧基苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤5：以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-{[4-(苄氧基)-3-三氟甲氧基苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基][l-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤6：以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基](l-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(l-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤7：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(l-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 479.0；HRMS：计算值C26H33F3N2O3+H，479.25215；实测值ESI，[M+H]+)，479.2506.
实施例269 1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-萘基)(1-羟基环辛基)醋酸(参考实施例1-ddd)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环辛基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 481.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环辛基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 367；HRMS：计算值C24H34N2O+H，367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)，367.2732.
实施例270：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环辛醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐(参见实施例269)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环辛醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 381；HRMS：计算值C25H36N2O+H，381.29059；实测值(ESI，[M+H]+)，381.2893.
实施例271：1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-萘基)(1-羟基环庚基)醋酸(参考实施例1-fff)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环庚基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 467.4.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环庚基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 353.3；HRMS：计算值C23H32N2O+H，353.25929；实测值(ESI，[M+H]+)，353.2609.
实施例272：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环庚醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐(参见实施例271)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环庚醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z367.3；HRMS：计算值C24H34N2O+H，367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)，367.2733.
实施例273：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐
Figure A20048003726002051
以类似于实施例1，步骤1的方法，由2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸(参考实施例1-ggg)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 411.0.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 297；HRMS：计算值C16H25ClN2O+H，297.17337；实测值(ESI，[M+H]+)，297.1734.
实施例274：3-(3-氯苯基)-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐
Figure A20048003726002052
以类似于实施例24的方法，由4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐(参见实施例273)制备3-(3-氯苯基)-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 325；HRMS：计算值C18H29ClN2O+H，325.20467；实测值(ESI，[M+H]+)，325.2063.
实施例275：3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-哌嗪-1-基丁-2-醇二盐酸盐
Figure A20048003726002061
以类似于实施例1，步骤1的方法，由2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酸(参考实施例1-ggg)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 397.0.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-哌嗪-1-基丁-2-醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z283.0；HRMS：计算值C15H23ClN2O+H，283.15772；实测值ESI，[M+H]+)，283.1581.
实施例276：3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-醇二盐酸盐
Figure A20048003726002062
以类似于实施例24的方法，由3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-哌嗪-1-基丁-2-醇二盐酸盐(参见实施例275)制备3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z297.0；HRMS：计算值C16H25ClN2O+H，297.17337；实测值(ESI，[M+H]+)，297.1719.
实施例277：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002063
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)醋酸(参考实施例1-hhh)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 379.3；HRMS：计算值C22H35ClN2O+H，379.25161；实测值(ESI，[M+H]+)，379.2527.
实施例278：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002071
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐(参见实施例277)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。
MS(ES[)m/z 393；HRMS：计算值C23H37ClN2O+H，393.26727；实测值(ESI，[M+H]+)，393.2653.
实施例279：1-[1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002072
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基-环己基)-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-醋酸(参考实施例1-iii)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 489.0.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备1-[1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS
(ES)m/z 375.1；HRMS：计算值C21H30N2O2S+H，375.21062；实测值(ESI，[M+H]+)，375.2117.
实施例280：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002081
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基-环己基)-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-醋酸(参考实施例1-iii)和4-N-boc-氨基哌啶制备4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 389.0；HRMS：计算值C22H32N2O2S+H，389.22627；实测值(ESI，[M+H]+)，389.2262.
实施例281：1-[1-(4-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
步骤1：以类似于实施例261，步骤1的方法，由4-溴-2-噻吩甲醛制备4-溴-2-(2，2-二溴乙烯基)噻吩。
步骤2：以类似于实施例261，步骤2的方法，由4-溴-2-(2，2-二溴乙烯基)噻吩制备4-[(4-溴噻吩-2-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤3：以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(4-溴噻吩-2-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(4-嗅-噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤4：以类似实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸酯制备4-[2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸酯。
步骤5：以类似实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸酯制备1-[1-(1-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z372.9；HRMS：计算值C16H25BrN2OS+H，373.09492；实测值(ESI，[M+H]+)，373.0932.
实施例282：4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酸(参考实施例1-u)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 411.0.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z353.3；HRMS：计算值C20H33ClN2O+H，353.23597；实测值(ESI，[M+H]+)，353.237.
实施例283：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002101
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-g)和1-甲基哌嗪制备1-甲基-4-{(1-羟基环己基)[4-三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪。
MS(ESI)m/z 401([M+H]+)
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-甲基-4-{(1-羟基环己基)[4-三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 387([M+H]+)
实施例284：1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002102
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-g)和4-哌啶子基哌啶制备1-{2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 469([M+H]+)
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 455([M+H]+).分析计算值C25H37F3N2O22HCl0.1H2O：C，56.92；H，7.45：N，5.31.实测值：C，56.39；H，7.64；N，5.28
实施例285：1-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002111
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-g)和1-胡椒基哌嗪制备1-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 521([M+H]+)
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(dixol)-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(ioxol)-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 507([M+H]+).分析计算值C27H33F3N2O42HCl 0.25H2O：C，55.53；H，6.13：N，4.80.实测值：C，55.29；H，.6.14；N，4.74.
实施例286：1-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002112
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-g)和1-环己基甲基)哌嗪制备1-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 483([M+H]+)
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 469([M+H]+).分析计算值C28H39F3N2O22HCl：C，57.67；H，7.63：N，5.17.实测值：C，57.23；H，.7.64；N，4.86
实施例287：1-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002121
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-g)和1-乙基哌嗪制备1-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 415([M+H]+
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(4-乙基哌嗪-1基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 401([M+H]+).分析计算值C21H31F3N2O22HCl 0.25H2O：C，52.78；H，7.06：N，5.86.实测值：C，52.48；H，.6.93；N，5.81.
实施例288：1-{2-[顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-g)和顺-2，6-二甲基哌啶制备1-{2-[顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 415([M+H]+
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-[顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-[顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 401([M+H]+).分析计算值C21H31F3N2O22HCl0.33H2O：C，52.62；H，7.08：N，5.84.实测值：C，52.69；H，.6.97；N，5.61.
实施例289：1-[1-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002131
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(实施例163，步骤2)使用2-氟苯基硼酸制备4-[2-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 483([M+H]+)；HRMS：计算值C29H39FN2O3+H，483.3023；实测值(ESI，[M+H]+)，483.3006.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(2′-氟-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS
(ESI)m/z 383([M+H]+)；HRMS：计算值C24H31FN2O+H，383.2499；实测值(ESI，[M+H]+)，383.2499.
实施例290：4′-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1，1′-联苯-2-腈二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(实施例163，步骤2)使用2-氰基苯基硼酸制备4-[2-(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 490([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4′-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1，1′-联苯-2-腈二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 390([M+H}+)；HRMS：计算值C25H31N3O+H，390.2545；实测值(ESI，[M+H]+)，390.2532.
实施例291：1-[1-(2′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(实施例163，步骤2)使用2，5-二氯苯基硼酸制备4-[2-(2′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z533([M+H]+)；HRMS：计算值C29H38Cl2N2O3+H，533.2338；实测值(ESI，[M+H]+)，533.2332.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(2′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-1-(2′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C24H30Cl2N2O+H，433.1813；实测值(ESI，[M+H]+)，433.1806.
实施例292：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1eee)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 543([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 529/531([M+H]+).
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(4-苄氧基-3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 429([M+H]+)；HRMS：计算值C25H33ClN2O2+H，429.2309；实测值(ESI，[M+H]+)，429.2318.
实施例293：1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002152
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(实施例292)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS
(ESI)m/z 443([M+H]+)；HRMS：计算值C26H35ClN2O2+H，443.2465；实测值(ESI，[M+H]+)，443.2459.
实施例294：1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(实施例182)制备1-[1-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 385([M+H]+)；HRMS：计算值C23H29ClN2O+H，385.20467；实测值(ESI，[M+H]+)，385.2054.
实施例295：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐
Figure A20048003726002162
以类似于实施例24的方法，由1-{2-哌嗪-1-基-1-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}环丁醇(实施例183)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 435([M+H]+)；HRMS：计算值C24H29F3N2O2+H，435.2259；实测值(ESI，[M+H]+)，435.2256.
实施例296：1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(实施例184)制备1-[1-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS
(ESI)m/z 419([M+H]+)；HRMS：计算值C23H28Cl2N2O+H，419.1657；实测值(ESI，[M+H]+)，419.1667.
实施例297：1-[1-(3′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(实施例185)制备1-[1-(3′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS
(ESI)m/z 419([M+H]+)；HRMS：计算值C23H28Cl2N2O+H，419.1657；实测值(ESI，[M+H]+)，419.1660.
实施例298：1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002181
以类似于实施例162，步骤1的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(实施例135，步骤2)使用(三甲基甲硅烷基乙炔基)三丁基锡制备4-(2-(1-羟基环己基)-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 485([M+H]+)；HRMS：计算值C28H44N2O3Si+H，485.3200；实测值(ESI，[M+H]+)，485.3202.
向位于甲醇(3mL)中的4-(2-(1-羟基环己基)-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(104mg，0.215mmol)溶液内加入碳酸钾(300mg，2.17mmol)并在室温下搅拌该混合物30分钟。用含水氯化铵(5mL)终止反应混合物并用乙酸乙酯提取。有机层用水、盐水洗涤、干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到粗油，其经硅胶快速色谱(梯度为10％乙酸乙酯/己烷到30％乙酸乙酯/己烷)纯化生成70mg(80％)的白色固体4-[2-(3-乙炔基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 413([M+H]+)；HRMS：计算值C25H36N2O3+H，413.2804；实测值(ESI，[M+H]+)，413.2809.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(3-乙炔基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z313([M+H]+)；HRMS：计算值C20H28N2O+H，313.2280；实测值(ESI，[M+H]+)，313.2280.
实施例299：1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002191
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(实施例298)制备1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 327([M+H]+)；HRMS：计算值C21H30N2O+H，327.2436；实测值(ESI，[M+H]+)，327.2425.
实施例300：1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002192
以类似于实施例162，步骤1的方法，由4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(实施例135，步骤2)使用(1-丙炔基)三丁基锡制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 427([M+H]+)；HRMS：计算值C26H38N2O3+H，427.2961；实测值(ESI，[M+H]+)，427.2967.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 327([M+H]+)；HRMS：计算值C21H30N2O+H，327.2436；实测值(ESI，[M+H]+)，327.2421.
实施例301：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002201
以类似于实施例24的方法，由1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇(实施例300)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C22H32N2O+H，341.2593；实测值(ESI，[M+H]+)，341.2585.
实施例302：1-{2-(4-苄基-1，4-diazepan-1-基)-1-[4(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002202
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-g)和1-苄基-高(homo)哌嗪制备1-{2-(4-苄基-1，4-diazepan-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 491([M+H]+
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-(4-苄基-1，4-diazepan-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(4-苄基-1，4-diazepan-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 477([M+H]+).分析计算值C27H35F3N2O22HCl 1H2O：C，57.14；H，6.93：N，4.94.实测值：C，57.02；H，.7.44；N，4.98
实施例303：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002211
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-g)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 501([M+H]+)
以类似于实施例1，步骤2的方法，由(1-{(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 387([M+H]+).分析计算值C20H29F3N2O22HCl：C，52.29；H，6.80：N，6.10.实测值：C，52.22；H，6.98；N，5.98
实施例304：1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环丁基)[4-三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-aaa)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-{(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 459([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-甲酸叔-丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 345([M+H]+).分析计算值C17H23F3N2O22HCl 0.5H2O：C，47.90；H，6.15：N，6，57.实测值C，47.81；H，5.92；N，6.43
实施例305：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环丁基)[4-三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-aaa)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基(hydoxy)环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 473([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由(1-{(1-羟基(hydoxy)环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 359([M+H]+).
实施例306：1-{2-(4-甲基-1，4-diazepan-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环丁醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环丁基)[4-三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-aaa)和1-甲基高(homo)哌嗪制备1-{2-(4-甲基-1，4-diazepan-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代-乙基)环丁醇。
MS(ESI)m/z 387([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-(4-甲基-1，4-diazepan-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代-乙基)环丁醇制备1-{2-(4-甲基-1，4-diazepan-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基)环丁醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 373([M+H]+).分析计算值C19H27F3N2O22HCl 0.60H2O：C，50.03；H，6.67：N，6.10.实测值：C，49.88；H，6.58；N，6.02.
实施例307：1-[1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(cycohexanol)二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[4-苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-bbb)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-{(1-羟基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 495([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(1-羟基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(cycohexanol)二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 381([M+H]+).分析计算值C24H32N2O22HCl 1H2O：C，61.14；H，7.89：N，5.94.实测值C，60.96；H，7.89；N，5.96.
实施例308：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002232
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[4-苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-bbb)和1-甲基哌嗪制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z 409([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基(ethy)]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 395([M+H]+).分析计算值C25H34N2O22HCl 0.9H2O：C，62.08；H，7.88：N，5.79.实测值：C，62.26；H，8.11；N，5.70.
实施例309：1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002241
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[4-苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-bbb)和1-(环己基甲基)哌嗪制备1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 491([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 477([M+H]+).分析计算值C31H44N2O22HCl 1H2O：C，65.59；H，8.52：N，4.94.实测值：C，65.55；H，8.79；N，4.90.
实施例310：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[4-苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-bbb)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 509([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由(1-{(1-羟基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 395([M+H]+).
实施例311：1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002251
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[3-苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-ccc)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-{(1-羟基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 495([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(1-羟基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(cycohexanol)二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 381([M+H]+).分析计算值C24H32N2O22HCl 1.8H2O：C，59.33；H，7.80：N，5.77.实测值：C，59.09；H，7.7.15；N，5.48.
实施例312：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002252
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[3-苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-ccc)和1-甲基哌嗪制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧代乙基(ethy)]环己醇。
MS(ESI)m/z 409([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基(ethy)]环己醇制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 395([M+H]+).分析计算值C25H34N2O22HCl 0.9H2O：C，62.08；H，7.88：N，5.79.实测值C，62.26；H，8.11；N，5.70.
实施例313：1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002261
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[3-苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-ccc)和1-(环己基甲基)哌嗪制备1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z 491([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 477([M+H]+).
实施例314：1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002271
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[3苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-ccc)和4-哌啶子基哌啶制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[3-(苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z 477([M+H]+)
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[3-(苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4′联哌啶-1’-基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 463([M+H]+).分析计算值C30H42N2O22HCl 0.25H2O：C，66.72；H，8.31：N，5.18.实测值：C，66.96；H，8.87；N，4.32
实施例315：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002272
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[3-苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-ccc)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 509([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由(1-{(1-羟基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-(4-氨基基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 395([M+H]+).
实施例316：1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基(hydoxy)环己基)[3-苯氧基苯基]醋酸(参考实施例1-ccc)和4-吡咯烷基哌啶制备1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z 463([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 449([M+H]+).
实施例317：1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002282
以类似于实施例36的方法，由1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例32)制备1-[2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C25H36N2O+H，381.29059；实测值(ESI，[M+H]+)，381.2887.
实施例318：1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002291
以类似于实施例36的方法，由1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(参见实施例25)制备1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C22H35BrN2O2+H，439.19601；实测值(ESI，[M+H]+)，439.1938.
实施例319：1-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002292
以类似于实施例36的方法，由1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇(参见实施例18)制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C21H33BrN2O+H，409.18545；实测值(ESI，[M+H]+)，409.1841.
实施例320：1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002293
以类似于实施例36的方法，由1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇(参见实施例14)制备1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C21H32Cl2N2O+H，399.19699；实测值(ESI，[M+H]+)，399.197.
实施例321：1-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002301
以类似于实施例36的方法，由1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例39)制备1-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C22H33F3N2O+H，399.26232；实测值(ESI，[M+H]+)，399.2607.
实施例322：1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[4-苯基甲氧基)苯基]乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002302
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例27)制备1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[4-苯基甲氧基)苯基]乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z409；HRMS：计算值C26H36N2O2+H，409.28550；实测值(ESI，[M+H]+)，409.2831.
实施例323：1-{(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
将外消旋4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例292，步骤1)溶解在甲醇中，浓度为约50mg/mL。把得到的溶液注射到超临界流体色谱仪中，注射体积为750□L。使用下述条件，收集基线拆分的对映体。每个对映体的对映体纯度在同样的超临界流体色谱条件下测定，使用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，流速为2.0mL/分钟，使用分析型超临界流体色谱(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)。
SFC仪器：Berger MultiGram PrepSFC(Berger Instruments，Inc.Newark，DE 19702.
柱：Chiralcel OJ-H；5u；250mm L x 20mm ID(ChiralTechnologies，Inc，Exton，PA，USA)
柱温：35℃
SFC调节剂：40％MeOH
流速：60mL/分钟
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下。
在峰1分离的是4-[(2S)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z543.1；HRMS：计算值C30H39ClN2O5+H，543.26258；实测值(ESI，[M+H]+)，543.262
在峰2分离的是4-[(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 543；HRMS：计算值C30H39ClN2O5+H，543.26258；实测值(ESI，[M+H]+)，543.263
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(2S)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 429；HRMS：计算值C25H33ClN2O2+H，429.23088；实测值(ESI，[M+H]+)，429.3206.CD＝(-)@260-280nm.
实施例324：1-{(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002321
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例323)制备1-{(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z429.0；HRMS：计算值C25H33ClN2O2+H，429.23088；实测值(ESI，[M+H]+)，429.2319.CD＝(+)@260-280nm.
实施例325：1-[(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-{(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例323)制备1-[(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 443；HRMS：计算值C26H35ClN2O2+H，443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)，443.2474.CD＝(-)@260-280nm.
实施例326：1-[(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002331
以类似于实施例24的方法，由1-{(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例324)制备1-[(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 443.1；HRMS：计算值C26H35ClN2O2+H，443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)，443.2473.CD＝(+)@260-280nm.
实施例327：2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)醋酸(参考实施例1-cc)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘-2-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯。
MS(ES)m/z 505.3
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘-2-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 391.4；HRMS：计算值C23H35ClN2O+H，391.25161；实测值(ESI，[M+H]+)，391.2527
实施例328：4-乙基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002341
以类似于实施例24的方法，由4-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例91)制备4-乙基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 381；HRMS：计算值C25H36N2O+H，381.29059；实测值(ESI，[M+H]+)，381.2888
实施例329：2-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐
Figure A20048003726002342
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)醋酸(参考实施例1-jjj)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(2-羟基十氢萘-2-基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 507
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(2-羟基十氢萘-2-基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备2-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。
MS m/z393；HRMS：计算值C26H36N2O+H，393.29059；实测值(ESI，[M+H]+)，393.2891
实施例330：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002351
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(2-羟基十氢萘基)醋酸(参考实施例1-kkk)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 465.3
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐。MS
m/z 351；HRMS：计算值C20H31ClN2O+H，351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)，351.2219
实施例331：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐
Figure A20048003726002352
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-1-醇(参见实施例72)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 391.3；RMS：计算值C23H35ClN2O+H，391.25161；实测值(ESI，[M+H]+)，391.2528
实施例332：2-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐
Figure A20048003726002353
以类似于实施例24的方法，由2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇(参见实施例74)制备2-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。
MS m/z 391；HRMS：计算值C23H35ClN2O+H，391.25161；实测值(ESI，[M+H]+)，391.2522
实施例333：4-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由4-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例97)制备4-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 367；HRMS：计算值C24H34N2O+H，367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)，367.2738
实施例334：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(4-甲基-1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-kkk)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 451/453([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 337.2；HRMS：计算值C19H29ClN2O+H，337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)，337.20
实施例335：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002371
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-甲基环己醇(参见实施例335)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐。MS
(ES)m/z 351.3；HRMS：计算值C20H31ClN2O+H，351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)，351.221
实施例336：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-乙基环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯苯基)(4-乙基-1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-lll)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-乙基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 465/467([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[(3-氯苯基)(1-羟基-4-乙基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-乙基环己醇。
MS(ESI)m/z 351；HRMS：计算值C20H31ClN2O+H，351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)，351.2209
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-乙基环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-乙基环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 365.4；HRMS：计算值C21H33ClN2O+H，365.23597；实测值(ESI，[M+H]+)，365.236
实施例337：1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐
Figure A20048003726002381
以类似于实施例1，步骤1的方法，由吡啶-3-基-醋酸和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 306。
以类似于实施例141，步骤3的方法，由4-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸(carboxyate)叔-丁基酯和环己酮制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-吡啶-3-基乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 404.3。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(1-羟基环己基)-2-吡啶-3-基乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐。
MS m/z 290；HRMS：计算值C17H27N3O+H，290.22324；实测值(ESI，[M+H]+)，290.2221.
实施例338：1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐
Figure A20048003726002382
以类似于实施例1，步骤1的方法，由吡啶-2-基-醋酸和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-(2-哌啶-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
在氮气下将位于干燥四氢呋喃(6mL)中的4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(466mg，1.60mmol)溶液冷却到-78℃并用n-丁基锂(2.5M，位于己烷中，0.70mL，1.75mmol)溶液逐滴处理。得到的溶液在-78℃下搅拌1小时。然后用位于干燥四氢呋喃(0.8mL)中的环己酮(174mg，1.77mmol)溶液处理反应物。将反应物在-78℃下搅拌45分钟，之后加入碳酸氢钠的饱和水溶液终止反应，并在真空下除去四氢呋喃。得到的残余物在水和乙酸乙酯中分配，并分离水层。水层用乙酸乙酯(3×30mL)提取，合并的有机提取物经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，产物经Biotage Horizon(FLASH 25M，silica，梯度为0％甲醇/EtOAc到10％甲醇/EtOAc)纯化生成484mg(78％)无色油状物4-[2-(1-羟基-环己基)-2-吡啶-2-基-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-(1-羟基-环己基)-2-吡啶-2-基-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐。
MS(ESI)m/z 290；HRMS：计算值C17H27N3O+H，290.22324；实测值(ESI，[M+H]+)，290.2232
实施例339：1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐
Figure A20048003726002391
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-eee)和4-甲氧基哌啶(Baker，W.R.；Fung，A.K.I，Kleinhart，H.D et.al.J.Med.Chem.1992，35(10)，1722-1734.)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
MS(ES)m/z 472.0；HRMS：计算值C27H34ClNO4+H+，472.22491；实测值(ESI，[M+H]+)，472.2238.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐。
HRMS：计算值C27H36ClNO3+H+，458.24565；实测值(ESI，[M+H]+)，458.2443.
实施例340：1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002401
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)醋酸(参考实施例1-sss)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C28H38N2O5+H+，483.28535；实测值(ESI，[M+H]+)，483.2834.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C23H32N2O2+H+，369.25365；实测值(ESI，[M+H]+)，369.2525.
实施例341：1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002402
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例340)制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 383；HRMS：计算值C24H34N2O2+H+，383.26930；实测值(ESI，[M+H]+)，383.2682.
实施例342：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)醋酸(参考实施例1-sss)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯。
HRMS：计算值C29H40N2O5+H+，497.30100；实测值(ESI，[M+H]+)，497.3034.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C24H34N2O2+H+，383.26930；实测值(ESI，[M+H]+)，383.2704
实施例343：1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002412
以类似于实施例36的方法，由1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例342)制备1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z411.2；HRMS：计算值C26H38N2O2+H+，411.30060；实测值(ESI，[M+H]+)，411.3002.
实施例344：1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002421
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)醋酸(参考实施例1-sss)和4-N-Boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
HRMS：计算值C29H40N2O5+H+，497.30100；
实测值(ESI，[M+H]+)，497.3034.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{1-[(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 397；HRMS：计算值C25H36N2O2+H+，397.28495；实测值(ESI，[M+H]+)，397.2863.
实施例345：1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)醋酸(参考实施例1-sss)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇。
MS(ES)m/z 451.2；HRMS：计算值C28H38N2O3+H+，451.29552；实测值(ESI，[M+H]+)，451.2939.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C28H40N2O2+H+，437.31625；实测值(ESI，[M+H]+)，437.3177.
实施例346：1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)醋酸(参考实施例1-sss)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇。
MS(ES)m/z 465.2；HRMS：计算值C29H40N2O3+H+，465.31117；实测值(ESI，[M+H]+)，465.3096.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C29H42N2O2+H+，451.33190；实测值(ESI，[M+H]+)，451.3325.
实施例347：1-{(1S)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002432
以类似于实施例117的方法，由3-苯基丁醛和1-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例243)制备1-{(1S)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C29H39F3N2O2，504.29636；实测值(ESI，[H+M]+)，505.3025.[α]D 25＝-12°(c＝0.0091g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm.
实施例348：1-{(1S)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002441
步骤1：将外消旋(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参见参考实施例1-f)溶解在甲醇中，浓度为约67mg/mL。将得到的溶液注入到超临界流体色谱仪中，注射体积为1mL。使用下述条件，收集基线拆分的对映体。每个对映体的对映体纯度在同样的超临界流体色谱条件下测定，使用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，流速为2.0mL/分钟，使用分析型超临界流体色谱(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(Berger Instruments，Inc.Newark，DE 19702.
柱：Chiralpak AD-H；5u；250mm L x 20mm ID(ChiralTechnologies，Inc，Exton，PA，USA)
柱温：35℃
SFC调节剂：10％MeOH
流速：50mL/分钟
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下。
在峰1分离的是(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸。
MS(ES)m/z 316.9；HRMS：计算值C15H17F3O4+H+，319.11517；实测值(ESI，[M+H]+)，319.1145；CD＝+@281nm；[α]D 25＝+36°(c＝0.0113g/mL，MeOH).
步骤2：以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和(S)-(+)-2-甲基哌嗪制备1-{(1R)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 401；HRMS：计算值C20H27F3N2O3+H+，401.20465；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2044.
步骤3：以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1R)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 387；HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H+，387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)，387.2241.[α]D 25＝-2.3°(c＝0.011g/mL，MeOH)；CD＝+@267nm.
实施例349：1-{(1S)-2-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002451
以类似于实施例24的方法，由1-{(1S)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例348步骤3)制备1-{(1S)-2-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z401；HRMS：计算值C21H31F3N2O2，400.23376；实测值(ESI，[H+M]+)，400.2425.CD＝+@281nm.
实施例350：1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和2-乙基哌嗪制备1-{(1R)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
HRMS：计算值C21H29F3N2O3，414.21303；实测值(ESI，[H+M]+)，415.2225.CD＝+@281nm.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1R)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 401.2；HRMS：计算值C21H31F3N2O2+H+，401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2409.
实施例351：1-{(1S)-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例350)制备1-{(1S)-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 415.2；HRMS：计算值C22H33F3N2O2+H+，415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)，415.2561.
实施例352：1-{(1S)-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例350)制备1-{(1S)-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C22H33F3N2O2+H+.415.25669；
实测值(ESI，[M+H]+)，415.2563.
实施例353：1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002472
将外消旋1-[2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例346)溶解在甲醇中，浓度为约50mg/mL。将得到的溶液注入到超临界流体色谱仪中。使用下述条件，收集基线拆分的对映体。每个对映体的对映体纯度在同样的超临界流体色谱条件下测定，使用Chiralcel OJ-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，流速为2.0mL/分钟，使用分析型超临界流体色谱(Berger Instruments，Inc.Newark，DEUSA)。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(Berger Instruments，Inc.Newark，DE 19702.
柱：Chiralcel OJ-H；5u；250mm L x 20mm ID(ChiralTechnologies，Inc，Exton，PA，USA)
柱温：35℃
SFC调节剂：15％MeOH，有0.75％DEA
流速：50mL/分钟
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下
制成盐酸盐后(以类似于实施例14的方法)，在峰1分离出1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 451；HRMS：计算值C29H42N2O2+H+，451.33190；实测值(ESI，[M+H]+)，451.3327；CD＝+@281nm；[α]D 25＝+17.4°(c＝0.009G/ML，MeOH).
实施例354：1-[(1R)-2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002481
以类似于实施例353的方法，在制成盐酸盐后(以类似于实施例14的方法)，在峰2分离出1-[(1R)-2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C29H42N2O2+H+，451.33190；实测值(ESI，[M+H]+)，451.3322；CD＝-@281nm；[α]D 25＝-29°(c＝0.0088G/ML，MeOH).
实施例355：1-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure A20048003726002482
将外消旋1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例232)溶解在甲醇中，浓度为约50mg/mL。将得到的溶液注入到制备型高效液相色谱仪中。使用下述条件，收集在基线拆分的对映体的基线。每个对映体的对映体纯度在同样的HPLC条件下测定，使用Chiralcel OD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，流速为1.0mL/分钟，使用HP 1100HPLC(Agilent Technologies.Palo Alto，California，USA)。
HPLC仪器：2Dynamax SD-300 pumps，Varian Prostar 420Autosampler，Varian Prostar 345 UV-Vis检测器(Varian，Inc.，WalnutCreek，CA 94598)
柱：Chiralcel OD-H；5u；250mm L x 20mm ID(ChiralTechnologies，Inc，Exton，PA，USA)
柱温：室温
HPLC溶剂：2％IPA/98％己烷(有0.2％DEA)
流速：20mL/分钟
检测器：UV，在268nm下。
在制成盐酸盐后(以类似于实施例14的方法)，在峰1分离出1-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 335；HRMS：计算值C20H31ClN2+H+，335.22485；实测值(ESI，[M+H]+)，335.225；CD＝+@281nm.
实施例356：1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐
Figure A20048003726002491
以类似于实施例355的方法，在制成盐酸盐后(以类似于实施例14的方法)，在峰2分离出1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。
HRMS：计算值C20H31ClN2+H+，335.22485；实测值(ESI，[M+H]+)，335.2244；CD＝-@281nm.
实施例357：1-[{(1S)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002501
将外消旋1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例311)溶解在甲醇中，浓度为约50mg/mL。将得到的溶液注入到制备型高效液相色谱仪中。使用下述条件，收集基线拆分的对映体。每个对映体的对映体纯度在同样的HPLC条件下测定，使用ChiralcelOD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，流速为1.0mL/分钟，使用HP 1100HPLC(Agilent Technologies.Palo Alto，California，USA)。
HPLC仪器：2Dynamax SD-300 pumps，Varian Prostar 420Autosampler，Varian Prostar 345UV-Vis检测器(Varian，Inc.，WalnutCreek，CA 94598)
柱：Chiralcel OD-H；5u；250mm L x 20mm ID(ChiralTechnologies，Inc，Exton，PA，USA)
柱温：室温
HPLC溶剂***：25％EtOH/75％己烷(有0.15％DEA)
流速：20mL/分钟
检测器：UV，在225nm下
在制成盐酸盐后(以类似于实施例14的方法)，在峰1分离出1-[(1S)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 381；HRMS：计算值C24H33N2O2+H+，381.25365；实测值(ESI，[M+H]+)，381.2552；CD＝+@281nm.
实施例358：1-[(1R)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例357的方法，在制成盐酸盐后(以类似于实施例14的方法)，在峰2分离出1-[(1R)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 381；HRMS：计算值C24H32N2O2+H+，381.25365；实测值(ESI，[M+H]+)，381.2538；CD＝-@281nm.
实施例359：1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和4-N-Boc-氨基哌啶制备(1-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 501；HRMS：计算值C25H35F3N2O5+H+，501.25708；实测值(ESI，[M+H])+)，501.2589.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由(1-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 401；HRMS：计算值C21H31F3N2O2+H+，401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2433；CD＝+@281nm.
实施例360：1-{(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例359)制备1-{(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 415；HRMS：计算值C22H33F3N2O2+H+，415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)，415.259；CD＝+@281nm.
实施例361：1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和4-哌啶-4-基-吗啉制备1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
MS(ES)m/z471.1；HRMS：计算值C24H33F3N2O4+H+，471.24652；实测值(ESI，[M+H]+)，471.2455.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 457；HRMS：计算值C24H35F3N2O3+H+，457.26725；实测值(ESI，[M+H]+)，457.2688.
实施例362：1-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和1-异丙基-哌嗪制备1-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
HRMS：计算值C22H31F3N2O3+H+，429.23595；实测值(ESI，[M+H]+)，429.2358.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 415.1.
实施例363：1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和1-(1(S)-苯基乙基)哌嗪(Ley，S.V.；Bolli，M.H.；Hinzen，B.；Gervois，A.；Hall，B.J.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；15；1998；2239-2242.)制备1-{(1R)-2-氧代-2-{4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
MS(ES)m/z 492.2；HRMS：计算值C27H33F3N2O3+H+，491.25160；实测值(ESI，[M+H]+)，491.2514.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1R)-2-氧代-2-{4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-{4-(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 477；HRMS：计算值C27H35F3N2O2+H+，477.27234；实测值(ESI，[M+H]+)，477.2718.CD＝+@267nm.
实施例364：1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和1-(1(R)-苯基乙基)哌嗪(Ley，S.V.；Bolli，M.H.；Hinzen，B.；Gervois，A.；Hall，B.J.；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；15；1998；2239-2242.)制备1-{(1R)-2-氧代-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
MS(ES)m/z 491.2；HRMS：计算值C27H33F3N2O3+H+，491.25160；实测值(ESI，[M+H]+)，491.2537.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1R)-2-氧代-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 477；HRMS：计算值C27H36F3N2O2+H+，477.2729；实测值(ESI，[M+H]+)，477.2720.CD＝+@270nm.
实施例365：1-{(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和4-(1-吡咯烷基)哌嗪制备1-{(1R)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 455；HRMS：计算值C24H33F3N2O3+H+，455.25160；实测值(ESI，[M+H]+)，455.252.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1R)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 441；HRMS：计算值C24H35F3N2O2+H+，441.27234；实测值(ESI，[M+H]+)，441.2716.[α]D 25＝-16°(c＝0.01g/mL，MeOH)；CD＝+@267nm.
实施例366：1-{(1S)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002552
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-{(1R)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 469；HRMS：计算值C25H35F3N2O3+H+，469.26725；实测值(ESI，[M+H]+)，469.2656.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1R)-2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 455；HRMS：计算值C25H37F3N2O2+H+，455.28799；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，455.28826.[α]D 25＝-17°(c＝0.01g/mL，MeOH)；CD＝+@265nm.
实施例367：1-{(1S)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002561
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和2(S)，6(R)-二甲基哌嗪制备1-{(1R)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 415；HRMS：计算值C21H29F3N2O3+H+，415.22030；实测值ESI，[M+H]+)，415.2202.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1R)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 401；HRMS：计算值C21H31F3N2O2+H+，401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2418.[α]D 25＝-10°(c＝0.01g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm.
实施例368：1-{(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-{(1S)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例367)制备1-{(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z415；HRMS：计算值C22H33F3N2O2+H+，415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)，415.2589.[α]D 25＝-6°(c＝0.009g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm.
实施例369：1-{(1S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和2(R)-甲基哌嗪制备1-{(1R)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z401；HRMS：计算值C20H27F3N2O3+H+，401.20465；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2039.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1R)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 387；HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H+，387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)，387.2243.[α]D 25＝-16°(c＝0.0094g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm.
实施例370：1-{(1S)-2-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002581
以类似于实施例24的方法，由1-{(1S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例369)制备1-{(1S)-2-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 401；HRMS：计算值C21H31F3N2O2+H+，401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)，401.241.[α]D 25＝-13°(c＝0.0085g/mL，MeOH)；CD＝+@281nm.
实施例371：1-{(1S)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002582
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(实施例348，步骤1)和八氢-吡啶并[1，2-α]吡嗪制备1-{(1R)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z441；HRMS：计算值C23H31F3N2O3+H+，441.23595；实测值(ESI，[M+H]+)，441.2369.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{(1R)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 427；HRMS：计算值
C23H33F3N2O2+H+，427.25669；实测值(ESI，[M+H]+)，427.258.[α]D 25＝-10°(c＝0.01g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm.
实施例372：1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
步骤1：将位于乙醇(1.5mL)中的1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例23)(0.15g，0.403mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(0.2mL，2.25mmol)溶液加热到75℃达2小时。之后，在真空下除去溶剂，产物经HPLC纯化。将粗品化合物溶解在乙腈和水中，浓度为约42mg/mL，注入到制备型高效液相色谱仪中，注射体积为200μL。使用下述条件，收集基线拆分的成份。每个成份的纯度在同样的色谱条件下测定，使用Xterra MS C18，5u；150mm L x 3.0mm ID柱，流速为0.5mL/分钟，使用HP 1100 HPLC(Agilent Technologies.Palo Alto，California，USA)。
HPLC仪器：2 Dynamax SD-1泵，Dynamax UV-1 UV-Vis检测器(Varian，Inc.，Walnut Creek，CA 94598)。
柱：Xterra MS C18 prep，5u；150mm L x 19mmID(Waters Corp.，Milford，Massachusetts 01757)
柱温：室温
HPLC溶剂***：70％ACN/30％水，具有0.05％NH4OH
流速：20mL/分钟
检测器：UV，在210nm下，
生成(1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇，其位于峰1，并且是澄清油状的。
步骤2：将(1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(30mg)溶解在甲醇(0.5mL)中并用盐酸的饱和甲醇溶液(0.5ml)处理然后用二***处理。在冰箱中结晶16小时后，收集得到的固体，用二***洗涤并在真空下干燥生成16mg(54％)的白色固体(1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 445；HRMS：计算值C23H35F3N2O3+H+，445.26725；实测值(ESI，[M+H]+)，445.268.
实施例373：1-{2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例372，步骤1的方法，在制成盐酸盐后(以类似于实施例372，步骤2的方法)，在峰2分离出1-{2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C23H35F3N2O3+H+，445.26725；实测值(ESI，[M+H]+)，445.2687
实施例374：1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-]-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002602
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-q)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z453.1；HRMS：计算值C27H36N2O4+H+，453.27478；实测值(ESI，[M+H]+)，453.2732.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z339；HRMS：计算值C22H30N2O+H+，339.24309；实测值(ESI，[M+H]+)，339.243.
实施例375：1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例374)制备1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z367.1；HRMS：计算值C24H34N2O+H+，367.27439；实测值(ESI，[M+H]+)，367.275.
实施例376：1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(2-萘基)醋酸(参考实施例1-q)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 453.1；HRMS：计算值C27H36N2O4+H+，453.27478；实测值(ESI，[M+H]+)，453.2732，
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 353；HRMS：计算值C23H32N2O+H+，353.25874；实测值(ESI，[M+H]+)，353.2583.
实施例377：1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-l-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1-e)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 453.1；HRMS：计算值C27H36N2O4+H+，453.27478；实测值(ESI，[M+H]+)，453.2735.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-l-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z339；HRMS：计算值C22H30N2O+H+，339.24309；实测值(ESI，[M+H]+)，339.2409.
实施例378：1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇(参见实施例377)制备1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z367.2；HRMS：计算值C24H34N2O+H+，367.27439；实测值(ESI，[M+H]+)367.2735
实施例379：1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)(1-萘基)醋酸(参考实施例1-e)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 453.1；HRMS：计算值C27H36N2O4+H+，453.27478；实测值(ESI，[M+H]+)，453.2735.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯制备1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS m/z 353；HRMS：计算值C23H32N2O+H+，353.25874；实测值(ESI，[M+H]+)，353.2578.
实施例380：1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002632
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-n)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 509.1；HRMS：计算值C30H40N2O5+H+，509.30100；实测值(ESI，[M+H]+)，509.2988.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 395；HRMS：计算值C25H34N2O2+H+，395.26930；实测值(ESI，[M+H]+)，395.2684
实施例381：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例380)制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 423.1；HRMS：计算值C27H38N2O2+H+，423.30060；实测值(ESI，[M+H]+)，423.3002.
实施例382：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002642
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-n)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 509.1；HRMS：计算值C30H40N2O5+H+，509.30100；实测值(ESI，[M+H]+)，509.2988.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-l-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 409；HRMS：计算值C26H36N2O2+H+，409.28495；实测值(ESI，[M+H]+)，409.2876.
实施例383：1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002651
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-eee)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MS
(ES)m/z 543.0；HRMS：计算值C30H39ClN2O5+H+，543.26203；实测值(ESI，[M+H]+)，543.2637.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z429.1；HRMS：计算值C25H33ClN2O2+H+，429.23033；实测值(ESI，[M+H]+)，429.2306
实施例384：1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002661
以类似于实施例36的方法，由1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例383)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 457.1；HRMS：计算值C27H37ClN2O2+H+，457.26163；实测值(ESI，[M+H]+)，457.2608.
实施例385：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002662
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-eee)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MS
(ES)m/z 543.0；HRMS：计算值C30H39ClN2O5+H+，543.26203；实测值(ESI，[M+H]+)，543.2637.
以类似于实施例13，步骤2的方法，由{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS m/z 443；HRMS：计算值C26H35ClN2O2+H+，443.24598；实测值(ESI，[M+H]+)，443.2482.
实施例386：1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002671
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-f)和(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 487.0；HRMS：计算值C24H33F3N2O5+H+，487.24143；实测值(ESI，[M+H]+)，487.2421.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯制备1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-l-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 373；HRMS：计算值C19H27F3N2O2+H+，373.20974；实测值(ESI，[M+H]+)，373.2097.
实施例387：1-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002672
将外消旋1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇(参考实施例16)溶解在乙醇中，浓度为约100mg/mL。将得到的溶液注入到超临界流体色谱仪中，注射体积为 使用下述条件，收集基线拆分的对映体。每个对映体的对映体纯度在同样的超临界流体色谱条件下测定，使用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，流速为2.0mL/分钟，使用分析型超临界流体色谱(BergerInstruments，Inc.Newark，DE USA)。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(Berger Instruments，Inc.Newark，DE 19702。
柱：Chiralpak AD-H；5u；250mm L x 20mm ID(ChiralTechnologies，Inc，Exton，PA，USA)
柱温：35℃
SFC调节剂：20％EtOH
流速：50mL/分钟
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下。
A)在峰1分离出{(3S)-1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 437.2；HRMS：计算值C24H33F3N2O5+H，487.2442+H；实测值(ESI，[M+H]+)，487.2428；[α]D 25＝+9°(c＝0.010G/ML，MeOH)；CD＝+@281nm.
B)在峰2分离出{(3S)-1-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基}吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 437.2；HRMS：计算值C24H33F3N2O5+H，487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)，[α]D 25＝-40°(c＝0.0095G/ML，MeOH)；CD＝-@281nm.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3S)-1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯(参考实施例387A)制备1-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 323；HRMS：计算值C18H27ClN2O+H+，323.18847；实测值(ESI，[M+H]+)，323.1883；[α]D 25＝-16°(c＝0.011g/mL，MeOH)；CD＝+@281nm.
实施例388：1-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002691
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{(3S)-1-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯(参见实施例387B)制备1-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-l-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 323.1；HRMS：计算值C18H27ClN2O+H+，323.18847；实测值(ESI，[M+H]+)，323.188；[α]D 25＝+24°(c＝0.0105g/mL，MeOH)；CD＝-@281nm.
实施例389：1-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例400，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-苄氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例27)制备4-(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-l-甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 417.1.
以类似于实施例135，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 405；MS(ESI)m/z 403；HRMS：计算值C23H36N2O4+H+，405.27478；实测值(ESI，[M+H]+)，405.2736.
向位于干燥二氯甲烷(2mL)中的4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(120mg，0.30mmol)、萘-1-硼酸(54mg，0.31mmol)的搅拌溶液中加入醋酸铜(II)(19mg，0.10mmol)、三乙胺(71□L，0.51mmol)，并在室温下搅拌粉末状的4�筛(100mg)16小时，之后将反应物通过硅藻土�垫过滤，对其用二氯甲烷(20mL)进行洗涤，并在真空下浓缩。产物经Biotage Horizon(FLASH 25 S，silica，梯度为10％EtOAc/己烷到60％EtOAc/己烷)纯化，生成无色油状物4-{2-(1-羟基环己基)-2-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 531；HRMS：计算值C33H42N2O4+H+，531.32173；实测值(ESI，[M+H]+)，531.3203.
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-{2-(1-羟基环己基)-2-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 431；HRMS：计算值C28H34N2O2+H+，431.26930；实测值(ESI，[M+H]+)，431.2717.
实施例390：1-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002701
以类似于实施例261，步骤1的方法，由4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯甲醛制备1-溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-3-甲氧基-苯。
以类似于实施例261，步骤2的方法，由1-溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-3-甲氧基-苯和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-l-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例141，步骤3的方法，由4-[2-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(4-苄氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 503；HRMS：计算值C26H35BrN2O3+H+，503.19038；实测值(ESI，[M+H]+)，503.1892.
实施例391：1-[1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002711
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例390)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 517.0；HRMS：计算值C27H37BrN2O3+H+，517.20603；实测值(ESI，[M+H]+)，517.2069
实施例392：1-{1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002712
以类似于实施例261，步骤1的方法，由4-苄氧基-3，5-二溴-苯甲醛制备1，3-二溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-苯。
以类似于实施例261，步骤2的方法，由1，3-二溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-苯和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例141，步骤3的方法，由4-[2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(4-苄氧基-3，5-二溴-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 551.0；HRMS：计算值C25H32Br2N2O2+H+，551.09033；实测值(ESI，[M+H]+)，551.0882
实施例393：1-[1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002721
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例392)制备1-[-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 565；HRMS：计算值C26H34Br2N2O2+H+，565.10598；实测值(ESI，[M+H]+)，565.1088.
实施例394：(3R)-3-甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐
Figure A20048003726002722
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-qqq)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-{[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-l-甲酸叔-丁基酯制备(3R)-3-甲基-1-{2-哌嗪-l-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 373；HRMS：计算值C19H27F3N2O2+H+，373.20974；实测值(ESI-FTMS，[M+H]1+)，373.20992.
实施例395：(3R)-3-甲基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐
Figure A20048003726002731
以类似于实施例24的方法，由(3R)-3-甲基-l-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇(参见实施例394)制备(3R)-3-甲基-l-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 387；HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H+，387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)，387.2275.
实施例396：2，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐
Figure A20048003726002732
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-醋酸(参考实施例1-rrr)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-l-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备2，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 387；HRMS：计算值C20H29F3N2O2+H+，387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)，387.2275.
实施例397：2，2-二甲基-l-{2-(4-甲基哌嗪-l-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐
Figure A20048003726002741
以类似于实施例24的方法，由2，2-二甲基-l-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇(参见实施例396)制备2，2-二甲基-l-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 401.2；HRMS：计算值C21H32F3N2O2+H+，401.2416；实测值(ESI，[M+H]+)，401.2403.
实施例398：(3R)-1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环戊醇二盐酸盐
Figure A20048003726002742
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]醋酸(参考实施例1-qqq)和N-(4-哌啶)哌啶制备(3R)-1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环戊醇。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由(3R)-1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环戊醇制备(3R)-1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环戊醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 455；HRMS：计算值C25H37F3N2O2+H+，455.28799；实测值(ESI，[M+H]+)，455.2901.
实施例399：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002751
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例389)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 445；HRMS：计算值C29H36N2O2+H+，445.28495；实测值(ESI，[M+H]+)，445.2848.
实施例400：4-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐
步骤1：在甲醇(25mL)中，将4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(1.7g，2.87mmol)(参见实施例268，步骤5)、甲酸铵(0.95g，15.0mmol)和催化量的披钯炭的混合物于50℃下加热1小时。此时间结束后对溶液进行浓缩，残余物在乙酸乙酯中吸收，并经硅胶塞过滤，以30％乙酸乙酯∶己烷洗脱。浓缩滤出液得到1.02g 4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 503；HRMS：计算值C24H33F3N2O6+H+，503.23635；实测值(ESI，[M+H]+)，503.2343.
步骤2：以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[2-[4-(羟基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯。
步骤3：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-[4-(羟基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-l-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 389；HRMS：计算值C19H27F3N2O3+H+，389.20465；实测值(ESI，[M+H]+)，389.2066.
实施例401：4-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由4-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐(参见实施例400)制备4-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 403；HRMS：计算值C20H29F3N2O3+H+，403.22030；实测值(ESI，[M+H]+)，403.2201
实施例4021-{1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-l-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002771
步骤1：用碳酸钾(0.12g，0.86mmol)处理位于N-N’-二甲基甲酰胺(5mL)中的4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(0.35g，0.72mmol)(参见实施例400，步骤1)和碘甲烷(0.16g，1.08mmol)溶液，并将溶液在室温下搅拌16小时。然后将反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的提取物用水洗涤两次，然后经硫酸镁干燥并浓缩得到0.31g的4-{(1-羟基环己基)[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯)。该产物无需进一步纯化就能在接下来的步骤中使用。
步骤2：以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-{(1-羟基环己基)[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯)制备4-[2-[4-(甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤3：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-[4-(甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 403；HRMS：计算值C20H29F3N2O3+H+，403.22030；实测值(ESI，[M+H]+)，403.2197.
实施例403：1-[1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例402)制备1-[1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 403；HRMS：计算值C20H29F3N2O3+H+，403.22030；实测值(ESI，[M+H]+)，403.2201
实施例404：1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
步骤1：以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-l-甲酸叔-丁基酯(参见实施例400，步骤1)和溴乙烷制备4-{(1-羟基环己基)[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤2：以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-{(1-羟基环己基)[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯)制备4-[2-[4-(乙氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤3：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-[4-(乙氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 417.1；HRMS：计算值C21H31F3N2O3+H+，417.23595；实测值(ESI，[M+H]+)，417.2354.
实施例405：1-[1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例404)制备1-[1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C22H33F3N2O3+H+，431.25160；实测值(ESI，[M+H]+)，431.25.
实施例4061-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002791
步骤1：以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例400，步骤1)和异丁基溴化物制备4-{(1-羟基环己基)[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
步骤2：以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-{(1-羟基环己基)[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯)制备4-[2-[4-(异丁氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[2-[4-(异丁氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基}-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 445；HRMS：计算值C23H35F3N2O3+H+，445.26725；实测值(ESI，[M+H]+)，445.267.
实施例407：1-[1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002801
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例406)制备1-[1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C24H37F3N2O3+H+，459.28290；实测值(ESI，[M+H]+)，459.2813.
实施例408：1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002802
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例268)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 493.3；HRMS：计算值C27H35F3N2O3+H+，493.26725；实测值(ESI，[M+H]+)，493.2689.
实施例409：1-{1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)[4-(2-苯基乙基)苯基]醋酸(参考实施例I-III)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(2-苯基乙基苯基)乙酰基]哌嗪-l-甲酸叔丁酯。
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[(1-羟基环己基)(2-苯基乙基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(2-苯基乙基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例135，步骤4的方法，由4-[(1-羟基环己基)(2-苯基乙基苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{(1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z393；HRMS：计算值C26H36N2O+H+，393.29004；实测值(ESI，[M+H]+)，393.2904.
实施例410：1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002811
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例409)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 407；HRMS：计算值C27H38N2O+H+，407.30569；实测值(ESI，[M+H]+)，407.3062；
实施例411：1-[(2S)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002812
以类似于实施例135，步骤3的方法，由4-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例27)制备4-[2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
通过手性柱色谱(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)从4-[2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯中分离4-[(2S)-2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
[α]D 25＝+29°(c＝0.0097g/mL，MeOH)；HRMS：计算值C30H42N2O4+H+，495.32173；实测值(ESI，[M+H]+)，495.3203.
以类似于实施例24的方法，由以上分离的产物制备1-[(2S)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
[α]D 25＝+36°(c＝0.0094g/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 409；HRMS：计算值C26H36N2O2+H+，409.28495；实测值(ESI，[M+H]+)，409.2857.
实施例412：1-[(2R)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
通过手性柱色谱(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)从4-[[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例411)中分离4-[(2R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
[α]D 25＝-27°(c＝0.0097g/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 495.
以类似于实施例24的方法，由以上分离的产物制备1-[(2R)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 409；HRMS：计算值C26H36N2O2+H+，409.28495；实测值(ESI，[M+H]+)，409.2873.
实施例413：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例I-mmm)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 527.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-l-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 413；HRMS：计算值C25H33FN2O2+H+，413.25988；实测值(ESI，[M+H]+)，413.2593.
实施例414：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002832
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例413)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 427.1；HRMS：计算值C26H35FN2O2+H+，427.27553；实测值(ESI，[M+H]+)，427.2756.
实施例415：1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
步骤1：以类似于实施例400，步骤1的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例413)制备4-[(3-氟-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 437；MS(ESI)m/z 435.
步骤2：以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(3-氟-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和4-三氟甲基苄基溴化物制备4-[(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 595。
步骤3：以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 481；HRMS：计算值C26H32F4N2O2+H+，481.24727；实测值(ESI，[M+H]+)，481.2492.
实施例416：1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002842
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例415)制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 495；HRMS：计算值C27H34F4N2O2+H+，495.26292；实测值(ESI，[M+H]+)，495.2659.
实施例417：1-(1-{3-氟-4-[(4-甲基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(3-氟-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例415，步骤1)和4-甲基苄基溴化物制备4-[(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 541.2。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
(ESI)m/z 427；HRMS：计算值C26H35FN2O2+H+，427.27553；实测值(ESI，[M+H]+)，427.2776.
实施例418：1-[1-(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002852
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例417)制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
MS(ESI)m/z 441；HRMS：计算值C27H37FN2O2+H+，441.29118；实测值(ESI，[M+H]+)，441.2941.
实施例419：1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002861
以类似于实施例400，步骤1的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例292，步骤1)制备4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和4-三氟甲基苄基溴化物制备4-[(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS m/z 611。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 497；HRMS：计算值C26H32ClF3N2O2+H+，497.21771；实测值(ESI，[M+H]+)，497.2176.
实施例420：1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002862
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例419)制备1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 511。
实施例421：1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参见实施例419)和2-三氟甲基苄基溴化物制备4-[(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 611。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 497；HRMS：计算值C26H32ClF3N2O2+H+，497.21771；实测值(ESI，[M+H]+)，497.22.
实施例422：1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例421)制备1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 511；HRMS：计算值C27H34ClF3N2O2+H+，511.23336；实测值(ESI，[M+H]+)，511.2314.
实施例423：1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002881
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例419)和3-三氟甲基苄基溴化物制备4-[(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C26H32ClF3N2O2+H+，497.21771；实测值(ESI，[M+H]+)，497.2203.
实施例424：1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002882
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例423)制备1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 511；HRMS：计算值C27H34ClF3N2O2+H+，511.23336；实测值(ESI，[M+H]+)，511.231.
实施例425：1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例419)和4-溴-2-氟苄基溴化物制备4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 639。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 525；HRMS：计算值C25H31BrClFN2O2+H+，525.13142；实测值(ESI，[M+H]+)，525.1335.
实施例426：1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002892
以类似于实施例24的方法，由1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐(参见实施例421)制备1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z 539；HRMS：计算值C26H33BrClFN2O2+H+，539.14707；实测值(ESI，[M+H]+)，539.1453.
实施例427：1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例419)和2-氯甲基萘制备{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 639。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 479；HRMS：计算值C29H35ClN2O2+H+，479.24598；实测值(ESI，[M+H]+)，479.2481，
实施例428：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002902
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例eee)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS m/z 557；HRMS：计算值C31H41ClN2O5+H+，557.27768；实测值(ESI，[M+H]+)，557.2805.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 443；HRMS：计算值C26H35ClN2O2+H+，443.24598；实测值(ESI，[M+H]+)，443.2461.
实施例429：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇
Figure A20048003726002911
以类似于实施例36的方法，由{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例428)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 471；HRMS：计算值C28H39ClN2O2+H+，471.27728；实测值(ESI，[M+H]+)，471.2786.
实施例430：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例400，步骤1的方法，由{1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基)氨基甲酸叔-丁基酯(参见实施例428)制备{1-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 467；MS(ESI)m/z 465.
以类似于实施例402，步骤1的方法，由{1-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯和2-氯甲基萘制备{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。
MS(ES)m/z 607.1.
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 493；HRMS：计算值C30H37ClN2O2+H+，493.26163；实测值(ESI，[M+H]+)，493.2599.
实施例431：1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002921
以类似于实施例36的方法，由1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例430)制备1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 521；HRMS：计算值C32H41ClN2O2+H+，521.29293；实测值(ESI，[M+H]+)，521.2932.
实施例432：1-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇
Figure A20048003726002922
以类似于实施例400，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-苄氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例27)制备4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z417.1。
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯和2-溴甲基萘制备4-{(1-羟基环己基)[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS m/z559。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(1-羟基环己基)[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇。
MS(ES)m/z 445.1；HRMS：计算值C29H36N2O2+H+，445.28495；实测值(ESI，[M+H]+)，445.2838.
实施例433：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例432)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-l-基)-1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ES)m/z 459.1；HRMS：计算值C30H38N2O2+H+，459.30060；实测值(ESI，[M+H]+)，459.2996.
实施例434：1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇
Figure A20048003726002932
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例432)和4-溴-2-氟苄基溴化物制备4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 605.0。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇。
MS(ESI)m/z 491；HRMS：计算值C25H32BrFN2O2+H+，491.17039；实测值(ESI，[M+H]+)，491.1695.
实施例435：1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002941
以类似于实施例24的方法，由1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例434)制备1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 505.0；HRMS：计算值C26H34BrFN2O2+H+，505.18604；实测值(ESI，[M+H]+)，505.1839.
实施例436：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002942
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例432)和4-三氟甲基苄基溴化物制备4-[(1-羟基环己基)(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 577.0。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463。
实施例437：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002951
以类似于实施例24的方法，由1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇(参见实施例436)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 477；HRMS：计算值C27H35F3N2O2+H+，477.27234；实测值(ESI，[M+H]+)，477.2702.
实施例438：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002952
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例432)和4-三氟甲基苄基溴化物4-[(1-羟基环己基)(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 577。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 463；HRMS：计算值C26H33F3N2O2+H+，463.25669；实测值(ESI，[M+H]+)，463.2576.
实施例439：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇(参见实施例438)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-l-基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 477；HRMS：计算值C27H35F3N2O2+H+，477.27234；实测值(ESI，[M+H]+)，477.2708.
实施例440：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例432)和1-溴甲基-2-三氟甲基-苯制备4-[(1-羟基环己基)(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 577。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-l-甲酸叔-丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 463.3；HRMS：计算值C26H33F3N2O2+H+，463.25669；实测值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)，463.2574.
实施例441：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[2-三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇(参见实施例440)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 477；HRMS：计算值C27H35F3N2O2+H+，477.27234；实测值(ESI，[M+H]+)，477.2738.
实施例442：1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002972
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例I-nnn)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 539.1。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 425.2；HRMS：计算值C26H36N2O3+H+，425.27987；实测值(ESI，[M+H]+)，425.2805.
实施例443：1-[1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726002981
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例442)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 439.2；HRMS：计算值C27H38N2O3+H+，439.29552；实测值(ESI，[M+H]+)，439.2944.
实施例444：1-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例400，步骤1的方法，由4-[[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-l-甲酸叔-丁基酯(参见实施例442)制备4-[(1-羟基环己基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 447.0。
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-l-甲酸叔-丁基酯和2-溴甲基萘制备4-{(1-羟基环己基)[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 589.1。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-{(1-羟基环己基)[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 475；HRMS：计算值C30H38N2O3+H+，475.29552；实测值(ESI，[M+H]+)，475.2938.
实施例445：1-[1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例444)制备1-[1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 489；HRMS：计算值C31H40N2O3+H+，489.31117；实测值(ESI，[M+H]+)，489.3126.
实施例446：1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇
Figure A20048003726002992
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例444)和4-溴-2-氟苄基溴化物制备4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 635。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇。
MS(ES)m/z 521.0；HRMS：计算值C26H34BrFN2O3+H+，521.18096；实测值(ESI，[M+H]+)，521.1846.
实施例447：1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇
以类似于实施例24的方法，由1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例446)制备1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇。
MS(ES)m/z 534.9；HRMS：计算值C27H36BrFN2O3+H+，535.19661；实测值(ESI，[M+H]+)，535.196.
实施例4481-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例402，步骤1的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(参见实施例444)和4-三氟甲基苄基溴化物制备4-[(1-羟基环己基)(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 607.0。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 493；HRMS：计算值C27H35F3N2O3+H+，493.26725；实测值(ESI，[M+H]+)，493.2701.
实施例449：1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003011
以类似于实施例24的方法，由1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例448)制备1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 507；HRMS：计算值C28H37F3N2O3+H+，507.28290；实测值(ESI，[M+H]+)，507.2808.
实施例450：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003012
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)醋酸(参考实施例nnn)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯。MS(ES)m/z 553.2。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由{1-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔-丁基酯制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 439.2。
实施例451：1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003021
以类似于实施例36的方法，由1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己醇(参见实施例450)制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 467.1。
实施例452：1-{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003022
以类似于实施例402，步骤的方法，由4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(参见实施例419)和2-苯基乙基溴化物制备4-[[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 557。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 443；HRMS：计算值C26H35ClN2O2，442.23870；实测值(ESI，[H+M]+)，443.2483.
实施例4531-[1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例451)制备1-[1-[3氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
HRMS：计算值C27H37ClN2O2，456.25435；实测值(ESI，[H+M]+)，457.2629.
实施例454：1-(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003032
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[3-氯-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(1-羟基-环己基)-醋酸(参考实施例I-ooo)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 573。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 459.
实施例455：1-[1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003041
以类似于实施例24的方法，由1-(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例454)制备1-[1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 473；HRMS：计算值C27H37ClN2O3+H+，473.25655；实测值(ESI，[M+H]+)，473.259.
实施例4561-(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由[3-氯-4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(1-羟基-环己基)-醋酸(参见参考实施例I-ppp)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。MS(ESI)m/z 573。
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 459；HRMS：计算值C26H35ClN2O3+H+，459.24090；实测值(ESI，[M+H]+)，459.2444.
实施例457：1-[1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003051
以类似于实施例24的方法，由1-(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例456)制备1-[1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ES)m/z 473.3；HRMS：计算值C27H37ClN2O3+H+，473.25655；实测值(ESI，[M+H]+)，473.2582.
实施例458：1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003052
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(3-氯-4-甲氧基苯基)-1(1-羟基环己基)醋酸(参考实施例1-ttt)和4-哌啶子基哌啶制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
MS(ESI)m/z 449([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酮(ethanone)制备1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 435；HRMS：计算值C25H39ClN2O2+H+，435.27728；实测值(ESI，[M+H]+)，435.2785.
实施例459：1-{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003061
以类似于实施例1，步骤1的方法，由1-羟基环己基)-(4-苯乙基氧基苯基)醋酸(参考实施例1-uuu)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(4-(2-苯基乙氧基)苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酸酯。
MS(ESI)m/z 523([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基)(4-(2-苯基乙氧基)苯基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。
实施例460：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003062
以类似于实施例24的方法，由1-{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例459)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。
MS(APCI)m/z 423.
实施例461：1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由1-羟基环己基)-(4-苯乙基氧基苯基)醋酸(参考实施例1-uuu)和4-哌啶子基哌啶制备1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]2-氧代乙基}环己醇。
MS(ESI)m/z 505([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备-{2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z491。
实施例462：1-(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-(1-羟基-环己基)醋酸(参考实施例1-vvv)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 541([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z427.2。
实施例463：1-[1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003072
以类似于实施例24的方法，由1-(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例462)制备1-[l-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z441。
实施例464：1-(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003081
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基-环己基)-[4-(2-萘-1-基-乙氧基)-苯基]-醋酸(参考实施例1-www)和1-哌嗪甲酸叔-丁基酯制备4-[(1-羟基环己基{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯。
MS(ESI)m/z 573([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由4-[(1-羟基环己基{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备1-(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 458([M+H]+).
实施例465：1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐
以类似于实施例24的方法，由1-(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例464)制备1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 473([M+H]+).
实施例466：1-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基-环己基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-醋酸(参考实施例1-xxx)和1-甲基哌嗪制备1-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇。
MS(ESI)m/z 467([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇制备1-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 453([M+H]+).
实施例467：1-(2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基-环己基)-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-醋酸(参考实施例1-xxx)和4-哌啶子基哌啶制备1-(2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-氧代乙基)环己醇。
MS(ESI)m/z 535([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-(2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-氧代乙基)环己醇制备1-(2-(1，4′-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 521([M+H]+).
实施例468：1-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003101
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(4-环己基甲氧基-苯基)-(1-羟基-环己基)-醋酸(参考实施例1-yyy)和1-甲基哌嗪制备1-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇(cycohexanol)。
MS(ESI)m/z 429([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇制备1-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇(cycohexanol)二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 415([M+H]+).
实施例469：1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基-[4-((1R)-1-苯基乙氧基苯基)醋酸(参考实施例1-zzz)和1-甲基哌嗪制备1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇。
MS(ESI)m/z 437([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇二盐酸盐制备1-(2-(4-甲哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 423([M+H]+).
实施例470：1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐
Figure A20048003726003111
以类似于实施例1，步骤1的方法，由(1-羟基环己基)-[4-((1S)-1-苯基乙氧基苯基)醋酸(参考实施例1-aaaa)和1-甲基哌嗪制备1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇。
MS(ESI)m/z 437([M+H]+).
以类似于实施例1，步骤2的方法，由1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇制备1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 423([M+H]+).
细胞系、培养试剂和测定
在生长培养基中培养由人hNET(Pacholczyk，T.，R.D.Blakely，and S.G.Amara，Nature，1991，350(6316)：p.350-4)稳定转染的MDCK-Net6细胞，其中培养基包含高糖DMEM(Gibco，Cat.No.11995)、10％FBS(被透析的，加热灭活的，US Bio-Technologies，LotFBD1129HI)和500ug/ml G418(Gibco，Cat.No.10131)。将细胞置于300,000/T75烧瓶中，每周分离细胞两次。JAR细胞系(人胎盘绒毛膜癌)购自ATCC(Cat.No.HTB-144)。在生长培养基中培养该细胞，其中培养基包含RPMI 1640(Gibco，Cat.No.72400)、10％FBS(Irvine，Cat.No.3000)、1％丙酮酸钠(Gibco，Cat.No.1136)和0.25％葡萄糖。将细胞置于250,000细胞/T75烧瓶中，每周分离两次。对所有的测定来说，都将细胞置于Wallac 96孔无菌板中(Perkin Elmer，Cat.No.3983498)。
去甲肾上腺素(NE)摄取测定
在第1天，将细胞置于生长培养基中，3,000细胞/孔，并保留在细胞孵育器中(37℃，5％CO2)。在第2天，用200μl测定缓冲液(25mMHEPES；120mM NaCl；5mM KCI；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH7.4，37℃))替换生长培养基，其中缓冲液包含0.2mg/ml抗坏血酸和10μM帕吉林。在加入化合物前，于37℃下将包含细胞的板平衡10分钟，其中细胞具有200μl测定缓冲液(assaybuffer)。在DMSO(10mM)中制备地昔帕明母液，并加入到三个孔中，其中孔包含最终测试浓度为1μM的细胞。这些孔的数据用于确定非特异性的NE摄取(最小的NE摄取)。在DMSO(10mM)中制备试验化合物，并根据试验范围于测定缓冲液中稀释(1到10,000nM)。将二十五微升测定缓冲液(最大NE摄取)或试验化合物直接加入到三个孔中，其中孔包含位于200μl测定缓冲液中的细胞。在37℃下将位于具有试验化合物的测定缓冲液中的细胞孵育20分钟。为了启动NE摄取，将在测定缓冲液(120nM最终测试浓度)中稀释的[3H]NE以25μl等分试样加入到每个孔中，并将板孵育5分钟(37℃)。反应通过从板中倾析上清液而终止。用200μl测定缓冲液(37℃)洗涤包含细胞的板两次以除去游离的放射性配体。然后将板翻转，干燥2分钟，然后再次翻转并再风干10分钟。将细胞溶解在25μl 0.25N NaOH溶液中(4℃)，置于振动台上并强力振摇5分钟。细胞溶解后，在每个孔中加入75μl闪烁鸡尾酒并用薄膜带对板进行密封。将板放回振动台上并强力振摇最小量10分钟以确保有机和水溶液充分分配。在WallacMicrobeta计数器(PerkinElmer)中对板进行计数以收集原始的cpm数据。
5-羟色胺(5-HT)摄取测定
使用早先的文献报道(Prasad，et al.，Placenta，1996.17(4)：201-7)对使用JAR细胞系测定5-HT功能性重摄取的方法进行改良。在第1天，将细胞置于包含生长培养基(RPMI 1640，具有10％FBS)的96孔板中，15,000细胞/孔，并保留在细胞孵育器中(37℃，5％CO2)。在第2天，用十字孢碱(40nM)刺激细胞以提高5-HT转运体[17]的表达。在第3天，在测定前两小时从细胞孵育器中除去细胞，并保持在室温下以使生长培养基平衡到周围的氧浓度。随后，用200μl测定缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mMCaCl2；1.2mMMgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH7.4，37C))替换生长培养基，其中缓冲液包含0.2mg/ml抗坏血酸和10μM帕吉林。在DMSO(10mM)中制备帕罗西汀(AHR-4389-1)母液并加入到三个孔中，其中孔包含最终试验浓度为1μM的细胞。这些孔的数据用于确定非特异性的5-HT摄取(最小的5-HT摄取)。在DMSO(10mM)中制备试验化合物，并根据试验范围于测定缓冲液中稀释(1到1,000nM)。将二十五微升测定缓冲液(最大5-HT摄取)或试验化合物直接加入到三个孔中，其中孔包含位于200μl测定缓冲液中的细胞。用化合物将细胞孵育10分钟(37℃)。为了启动反应，将在测定缓冲液中稀释的[3H]羟色胺肌酐硫酸盐以25μl等分试样加入到每个孔中，最终的试验浓度为15nM。将用反应混合物将细胞在37℃下孵育5分钟。5-HT的摄取反应通过倾析测定缓冲液而终止。用200μl测定缓冲液(37℃)洗涤细胞两次以除去游离的放射性配体。将板翻转并干燥2分钟，然后再次翻转并再风干10分钟。随后，将细胞溶解在25μl 0.25N NaOH溶液(4℃)中，然后置于振动台上并强力振摇5分钟。细胞溶解后，在每个孔中加入75μl闪烁鸡尾酒，用薄膜带对板进行密封并放回到振动台上振摇最小量10分钟。在Wallac Microbeta计数器(PerkinElmer)中对板进行计数以收集原始的cpm数据。
评价结果
对每个实验来说，将从Wallac Microbeta计数器收集的cpm值数据流下载到Microsoft Excel统计应用程序中。使用由WyethBiometrics Department编写的双侧转换对数剂量响应程序计算EC50值。统计程序使用表示最大结合或摄取(测定缓冲液)的孔的平均cpm值和表示最小结合或摄取((1μM地昔帕明(hNET)或1μM帕罗西汀(hSERT))的孔的平均cpm值。以对数标度完成对EC50值的评价，线在最大和最小结合或摄取值间拟合(fit)。所有的图解数据表示都通过将每个数据点标准化到占最大和最小结合或摄取值的平均百分比来生成。多数实验报道的EC50值都通过汇集每个实验的原始数据并分析一个实验的汇集数据来计算。
结果报道于表1中。
                 表1
  实施例   ％抑制@1μM(hNET)   hNET EC50(nM)
  1   93   18
  5   97   160
  21   86   57
  45   44
  53   34
  56   36
  59   33
  63   26
  64   28
  68   23
  69   26
  76   22
  89   15
  91   14
  97   5
  100   4
  102   3
  106   2
  109   0
  141   94   240
  142   51
  143   47
  144   86   100
  145   38
  146   82   120
  154   32
  155   21
  156   55   720
  实施例   ％抑制@1μM(hNET)   hNET EC50(nM)
  159258259260261262269270271272279281328333337338   8891207560194113274416915.1164.824.5   25
当范围在此被用于物理性质例如分子量或化学性质例如化学式时，其中范围的具体实施方案的所有组合和亚组合都被包括在内。
将每个专利、专利申请和在该文件中所引用或描述的公开文件的公开内容在此以其全部内容并入本文作为参考。
本领域技术人员将能意识到，能对本发明的优选实施方案进行多种变化和修饰，这种变化和修饰可以并不背离本发明的精神。因此，人们预期，所附权利要求书包括落在本发明的真实精神和范围内的所有这种等价变体。

Claims (38)

1.式I化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A是萘基、苯硫基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并苯硫基，其中所述A的任何1到3个碳原子都能任选被氮原子置换，其中所述的A任选被一个或多个R1取代；
W是H或OR9；
R1独立地为H、OH、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、硝基，三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、亚砜、磺酰基、磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、烷酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或氨基；
R5是H、(C1-C6)烷基或三氟甲基；
R6和R7独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
或者R6和R7可以一起形成4到8个碳原子的环；
其中所述R6和R7的任何碳原子都可以任选被N、S或O置换；
其中R6和R7可以任选被R5或OH取代；或者
其中R6和R7可以形成4到8个碳的环，其稠合到4到6个碳原子的环烷基环上；
R8是H、(C1-C6)烷基、苄基(任选被苄氧基或苯氧基取代)、萘甲基(任选被一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基甲基(任选被R1取代)、环烷基、环烯基、环烷基甲基(其中任何碳原子都可以任选被N、S或O置换，其中所述的环烷基甲基可以任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子都可以任选被N、S或O置换，其中所述的环烷基甲基可以任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)；
或者R5和R8与R8所连接的氮原子一起形成任选被R5取代的环；
R9是H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)；
t是1、2或3；以及
x是0、1或2。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A是萘基、苯并噻吩基、噻吩基、喹啉基或吲哚基。
3.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R1是氢、OH、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
4.根据权利要求1至3任意之一的式I化合物，其中R6和R7形成4、5、6、7或8元环。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中R6和R7形成环己基环，它的一个碳任选是氮。
6.根据权利要求4或权利要求5的式I化合物，其中由R6和R7形成的环被H或C1-C6烷基取代。
7.根据权利要求1至3任意之一的式I化合物，其中R6和R7独立地是甲基或乙基。
8.根据权利要求1至7任意之一的式I化合物，其中W是OH。
9.根据权利要求1至8任意之一的式I化合物，其中t是1或2。
10.根据权利要求1至9任意之一的式I化合物，其中x是1。
11.根据权利要求1至10任意之一的式I化合物，其中R8是H、(C1-C6)烷基(尤其是甲基、乙基、丙基和丁基)、苄基、萘甲基、苯基(C2-C6)烷基、杂芳基甲基、环烷基(尤其是环丙基、环丁基和环己基)、环烯基、环烷基甲基、环烯基甲基。
12.根据权利要求1的化合物，
其中：
A是萘基、苯硫基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并苯硫基，其中所述A的任意1到3个碳原子都可以任选被氮原子取代，其中所述的A任选被一个或多个R1取代；
W是H或OR9；
R1独立地为H、OH、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、烯基、炔基、亚砜、磺酰基、磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、烷酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或氨基；
R5是H、(C1-C6)烷基或三氟甲基；
R6和R7一起形成4到8个碳原子的环；
R8是H、(C1-C6)烷基、苄基(任选被苄氧基或苯氧基取代)、萘甲基(任选被一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基甲基(任选被R1取代)、环烷基、环烯基、环烷基甲基(其中任何碳原子都可以任选被N、S或O取代，其中所述的环烷基甲基可以任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)、环烯基甲基(其中任何碳原子都可以任选被N、S或O取代，其中所述的环烷基甲基可以任选被OH、CF3、卤素、烷氧基、烷基、苄氧基或烷酰氧基取代)；
或者R5和R8与R8所连接的氮原子一起形成任选被R5取代的环；
R9是H；
t是1或2；以及
x是1或2。
13.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物是以下中的一个：
1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇；
3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1-基戊-3-醇；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环戊醇；
1-甲基-4-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-醇；
1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇；
4-叔-丁基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-萘基)戊-3-醇；
4-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
4-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
4-叔-丁基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇；
1-[1-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(5-氯噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-氯噻吩-3-基)乙基]环己醇；
1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐；
1-[1-(2-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；
[(1R)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；
1-[(1S)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；
1-[1-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(1-苯并噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-(2-哌嗪-1-基-1-喹啉-3-基乙基)环己醇；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环辛醇；
1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环庚醇；
1-[1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(4-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
4-乙基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇；
4-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇；
1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇；
1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇；
1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇；
1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇；
或其药学上可接受的盐，包括二盐酸盐。
14.组合物，其包含：
a.至少一种根据权利要求1至13任意之一的化合物；和
b.至少一种药学上可接受的载体。
15.一种用于治疗或预防有些需要的受治者中通过重摄取单胺而被改善的病症的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的根据权利要求1至13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15的方法，其中能通过重摄取单胺而被改善的所述病症选自血管舒缩症状、性机能障碍、胃肠和泌尿生殖疾病、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经***疾病以及它们的组合。
17.根据权利要求15的方法，其中能通过重摄取单胺而被改善的所述病症选自严重的抑郁性障碍、血管舒缩症状、压迫性和急性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变以及它们的组合。
18.一种用于治疗或预防有此需要的受治者中至少一种血管舒缩症状的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的根据权利要求1至13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求18的方法，其中所述的血管舒缩症状是热潮红。
20.根据权利要求18或权利要求19的方法，其中所述的受治者是人。
21.根据权利要求20的方法，其中所述的人是女性。
22.根据权利要求21的方法，其中所述的女性是绝经前的女性。
23.根据权利要求21的方法，其中所述的女性是围绝经期的女性。
24.根据权利要求21的方法，其中所述的女性是绝经后的女性。
25.根据权利要求20的方法，其中所述的人是男性。
26.根据权利要求25的方法，其中所述的男性是自然的、化学性的或手术性的男性更年期男性。
27.一种用于治疗或预防在有此需要的受治者中至少一种抑郁疾病的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的根据权利要求1至13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27的方法，其中所述的抑郁疾病是严重的抑郁性障碍、焦虑、睡眠紊乱或社交恐怖。
29.一种用于治疗或预防有此需要的受治者中至少一种性机能障碍的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的根据权利要求1至13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求29的方法，其中所述的性机能障碍是与欲望有关的或与唤起有关的。
31.根据权利要求30的方法，其中所述的受治者是人。
32.一种用于治疗或预防有此需要的受治者中疼痛的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的根据权利要求1至13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐。
33.-种用于治疗或预防有此需要的受治者中胃肠或泌尿生殖疾病的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的根据权利要求1至13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求32的方法，其中所述的疾病是压迫性失禁或急迫性尿失禁。
35.一种用于治疗或预防有此需要的受治者中慢性疲劳综合征的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的根据权利要求1至13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐。
36.一种用于治疗或预防有此需要的受治者中纤维肌痛综合征的方法，其包含以下步骤：
给予所述受治者有效量的根据权利要求1至13任意之一的化合物或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求27至36任一项的方法，其中所述的受治者是人。
38.一种用于制备如权利要求1所要求保护的式I化合物的方法，其包含以下中的一种：
a)还原下式化合物
其中R5-8、x、t、A和W如权利要求1所定义，得到式I化合物；如果需要的话，在反应期间通过保护基保护任意的反应基或位置并随后除去；或者
b)用烷基化剂对式I化合物进行烷基化，在此R8是氢，以生成式I化合物，其中R8如权利要求1所定义，但不是氢；或者
c)将具有反应取代基的式I化合物转化成具有不同取代基的式I化合物；或者
d)将碱性式I化合物转化为药学上可接受的盐或反之亦然。
CNA2004800372600A 2003-10-14 2004-10-13 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 Pending CN1897950A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51088103P 2003-10-14 2003-10-14
US60/510,811 2003-10-14
US60/561,447 2004-04-12
US60/570,056 2004-05-11
US10/963,064 2004-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1897950A true CN1897950A (zh) 2007-01-17

Family

ID=36585960

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800372600A Pending CN1897950A (zh) 2003-10-14 2004-10-13 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
CN201010166197A Pending CN101824043A (zh) 2003-10-14 2004-10-14 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物
CN200480037255XA Expired - Fee Related CN1894258B (zh) 2003-10-14 2004-10-14 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010166197A Pending CN101824043A (zh) 2003-10-14 2004-10-14 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物
CN200480037255XA Expired - Fee Related CN1894258B (zh) 2003-10-14 2004-10-14 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物

Country Status (12)

Country Link
US (3) US7700609B2 (zh)
EP (1) EP1692140B1 (zh)
JP (2) JP2007509848A (zh)
CN (3) CN1897950A (zh)
AT (1) ATE451376T1 (zh)
AU (1) AU2004282172B2 (zh)
CA (1) CA2542113A1 (zh)
DE (1) DE602004024572D1 (zh)
ES (1) ES2338234T3 (zh)
HK (1) HK1096673A1 (zh)
TW (1) TW200530251A (zh)
WO (1) WO2005037843A1 (zh)

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
CN1953743B (zh) 2004-01-22 2010-12-08 迈阿密大学 局部辅酶q10制剂及其使用方法
US7772232B2 (en) * 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
US8057815B2 (en) 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
EP2746285B1 (en) 2004-05-14 2016-09-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of aurora kinase inhibitors
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
US20060276528A1 (en) * 2004-08-24 2006-12-07 Abdel-Magid Ahmed F Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
JP4912312B2 (ja) * 2004-08-24 2012-04-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗痙攣薬として有用な新規なベンゾ−縮合ヘテロアリールスルファミド誘導体
JP5002460B2 (ja) 2004-10-04 2012-08-15 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼインヒビターとして有用なラクタム化合物
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
EP1881959A1 (en) * 2005-05-20 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US8058231B2 (en) * 2005-09-20 2011-11-15 Nihon University Transcriptional regulation of high affinity IgE receptor γ-chain
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
CN101421269A (zh) * 2006-01-13 2009-04-29 环状药物公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN104650077A (zh) 2006-01-17 2015-05-27 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191459A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191452A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191453A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
TW200738669A (en) * 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
US20070238746A1 (en) 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
EP2865381A1 (en) * 2006-05-18 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. ITK inhibitors for treating blood cell malignancies
WO2007137164A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
JP2009537635A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の処置のための共同−療法
WO2008021038A2 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EA200970361A1 (ru) 2006-10-09 2010-02-26 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Ингибиторы киназы
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
JP5406039B2 (ja) * 2006-12-21 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な５−シアノ−４−（ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン誘導体
ES2374995T3 (es) * 2007-01-03 2012-02-23 Les Laboratoires Servier Compuesto de [1,2,3]-benzotriazinona 3-sustituido para mejorar las respuestas sinápticas glutamatérgicas.
MX2009007209A (es) * 2007-01-03 2009-10-12 Cortex Pharma Inc Compuestos de [1, 2, 3]-benzotriazinona-sustituidos en la posicion 3 para mejorar las respuestas sinapticas glutamatergicas.
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2008143963A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
CN101862330A (zh) * 2007-08-10 2010-10-20 科泰克斯药品公司 二环酰胺在制备用于治疗呼吸抑制的药剂中的应用
US8168632B2 (en) * 2007-08-10 2012-05-01 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders
WO2009071890A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Ucb Pharma S.A. Tricyclic kinase inhibitors
EP2262498A2 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
EA023827B1 (ru) 2008-04-11 2016-07-29 БЕРГ ЭлЭлСи Способ индуцирования апоптоза в клетке
EP2340246A2 (en) 2008-06-23 2011-07-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Crystalline form of (2s)-(-)-n-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US7998952B2 (en) 2008-12-05 2011-08-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiolactams and uses thereof
RU2535032C2 (ru) 2008-12-22 2014-12-10 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Сочетание ингибиторов аврора киназы и анти-cd 20 антител
WO2010078421A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f] isoquinolin-2-amine compounds
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
NZ594508A (en) * 2009-02-13 2013-12-20 Fovea Pharmaceuticals [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EA201101519A1 (ru) 2009-05-11 2012-10-30 БЕРГ БАЙОСИСТЕМЗ, ЭлЭлСи Способы диагностики метаболических нарушений, использующие эпиметаболические переключатели, многоаспектные внутриклеточные молекулы или факторы влияния
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
AU2010262905B2 (en) 2009-06-17 2015-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
CA2772616C (en) * 2009-09-03 2017-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Jak2 inhibitors and their use for the treatment of myeloproliferative diseases and cancer
JP5699152B2 (ja) 2009-09-25 2015-04-08 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． リジン特異的デメチラーゼ−１阻害剤およびその使用
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
RU2012140021A (ru) 2010-02-19 2014-03-27 Миллениум Фармасьютикалз, Инк. КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 4-{[9-ХЛОР-7-(2-ФТОР-6-МЕТОКСИФЕНИЛ)-5Н-ПИРИМИДО[5,4-d][2]БЕНЗАЗЕПИН-2-ИЛ]АМИНО}-2-МЕТОКСИБЕНЗОАТА НАТРИЯ
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US8722743B2 (en) 2010-04-19 2014-05-13 Oryzon Genomics S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
MX2012012328A (es) * 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
US8735386B2 (en) 2010-07-23 2014-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aminopyrazoloquinazolines
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
NO2598482T3 (zh) 2010-07-29 2018-09-01
WO2012013557A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Isoxazolo-quinazolines as modulators of protein kinase activity
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
EP2632465B1 (en) 2010-10-27 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012058134A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
CA2822057A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
WO2012101029A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP2668190B1 (en) 2011-01-26 2016-08-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN103547580B (zh) 2011-03-22 2016-12-07 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
US20120269867A1 (en) 2011-04-04 2012-10-25 Jimenez Joaquin J Methods of treating central nervous system tumors
US20140296255A1 (en) * 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
WO2012156531A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
EP2744499B1 (en) 2011-08-19 2016-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9527830B2 (en) 2011-09-16 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP3736265A1 (en) 2011-10-20 2020-11-11 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
JP6046154B2 (ja) 2011-10-20 2016-12-14 オリソン ヘノミクス エセ． アー． Ｌｓｄ１阻害剤としての（ヘテロ）アリールシクロプロピルアミン化合物
WO2013062892A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2771004B1 (en) 2011-10-25 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
EP2773206B1 (en) 2011-10-31 2018-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9493474B2 (en) 2011-10-31 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
BR112014013224B1 (pt) 2011-11-30 2023-03-07 Emory University Inibidores de jak antivirais úteis no tratamento ou prevenção de infecções retrovirais e outras infecções virais
WO2013090271A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
BR112014016710A8 (pt) * 2012-01-10 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos, métodos de tratamento de uma condição inflamatória, de artrite reumatoide, de asma, de um distúrbio imunológico, composição farmacêutica, uso de um composto e invenção
US9150578B2 (en) * 2012-01-23 2015-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5,8-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-h]quinazolines as IGF-1R/IR inhibitors
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
NZ702548A (en) 2012-06-04 2015-11-27 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
KR20180088926A (ko) 2012-07-24 2018-08-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
JP2015537033A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
EP2925322B1 (en) 2012-11-29 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2934533B1 (en) 2012-12-19 2017-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2956142B1 (en) 2013-02-18 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014150132A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
JP6360881B2 (ja) 2013-03-22 2018-07-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 触媒的ｍｔｏｒｃ１／２阻害薬及びオーロラａキナーゼの選択的阻害薬の組合せ
AU2014251045B2 (en) 2013-04-08 2019-06-13 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme Q10 combination therapies
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2015017305A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
CA2920534A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of her2 amplified cancer
KR102370843B1 (ko) 2013-09-04 2022-03-04 버그 엘엘씨 코엔자임 q10의 연속주입에 의한 암치료 방법
AU2014324532A1 (en) 2013-09-30 2016-04-21 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP3068776B1 (en) 2013-11-13 2019-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
DK3068782T3 (en) 2013-11-13 2018-08-13 Vertex Pharma Methods for the preparation of inhibitors of influenza virus replication
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112017002231A2 (pt) 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
FR3025200B1 (fr) * 2014-09-02 2016-09-23 Pf Medicament Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CA2974958A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Yale University Compositions and methods of using tyrosine kinase inhibitors
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
SG10202102078VA (en) 2015-03-03 2021-04-29 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
JP6704416B2 (ja) 2015-05-13 2020-06-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
EP3341376B1 (en) * 2015-08-26 2020-12-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
CN105596333A (zh) * 2016-02-02 2016-05-25 白强 一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用
EP3505519B1 (en) * 2016-11-11 2022-01-05 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Pyridinamine-substituted heterotricyclo compounds, preparation thereof, and use in medicines
CN114213421A (zh) * 2017-04-01 2022-03-22 晟科药业（江苏）有限公司 1h-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN109206435B (zh) * 2017-06-29 2020-09-08 中国医药研究开发中心有限公司 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN107383019B (zh) * 2017-07-28 2019-10-15 江苏艾凡生物医药有限公司 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020177952A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Ac Immune Sa Novel compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with tau aggregates
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN112592354B (zh) * 2019-07-30 2022-05-27 厦门宝太生物科技股份有限公司 一种异噁唑并嘧啶类杂环化合物的制备方法
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
WO2021043190A1 (zh) * 2019-09-05 2021-03-11 成都赛诺希亚生物科技有限公司 异噁唑并[5,4-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2022111634A1 (zh) * 2020-11-26 2022-06-02 成都赛璟生物医药科技有限公司 杂芳基并喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
WO2022166725A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 5，6-二氢噻吩并[3，4-h]喹唑啉类化合物
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AR127448A1 (es) * 2021-10-25 2024-01-24 Basilea Pharmaceutica Int Ag Allschwil Derivados de benzo[h]quinazolin-4-amina para el tratamiento del cáncer
WO2023196629A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Redona Therapeutics, Inc. Benzo[h]quinazoline-4-amine derivatives for the treatment of cancer
WO2024032558A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 南京明德新药研发有限公司 一种5,6-二氢噻吩并[3,4-h]喹唑啉类化合物的盐型、晶型及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4762843A (en) * 1986-09-15 1988-08-09 Warner-Lambert Company Hetero [f] fused carbocyclic pyridines as dopaminergic agents
US5304121A (en) * 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
HUP9802323A3 (en) * 1995-10-02 1999-08-30 Hoffmann La Roche Pyrimidine derivatives , process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
WO1998028281A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
WO2001087845A2 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-containing heterocyclic compounds and their use as 5-ht antagonists
US20030096813A1 (en) 2001-04-20 2003-05-22 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of GSK-3
NZ543661A (en) 2003-05-22 2009-05-31 Nerviano Medical Sciences Srl Pyrazolo-quinazoline derivatives having antitumor activity and process for their preparation
GB0315966D0 (en) 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101824043A (zh) 2010-09-08
CN1894258B (zh) 2010-06-16
AU2004282172B2 (en) 2011-03-10
JP2007509848A (ja) 2007-04-19
US8288400B2 (en) 2012-10-16
ES2338234T3 (es) 2010-05-05
US20120183577A1 (en) 2012-07-19
US8017619B2 (en) 2011-09-13
CA2542113A1 (en) 2005-04-28
US20100280026A1 (en) 2010-11-04
TW200530251A (en) 2005-09-16
US20050148603A1 (en) 2005-07-07
HK1096673A1 (en) 2007-06-08
US7700609B2 (en) 2010-04-20
JP2011241231A (ja) 2011-12-01
EP1692140A1 (en) 2006-08-23
AU2004282172A1 (en) 2005-04-28
EP1692140B1 (en) 2009-12-09
DE602004024572D1 (de) 2010-01-21
ATE451376T1 (de) 2009-12-15
CN1894258A (zh) 2007-01-10
WO2005037843A1 (en) 2005-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1897950A (zh) 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
CN1078889C (zh) 非肽类速激肽受体拮抗剂
CN1288150C (zh) 具有亲油和可离子化部分的药学活性磺酰胺衍生物
CN1148367C (zh) 新的脒衍生物,其制备方法,其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物
CN1230421C (zh) 酰胺化合物及其药物用途
CN1173867A (zh) 吲哚基神经肽y受体拮抗剂
CN1046268C (zh) 二氢吲哚-2-酮衍生物
CN1224614C (zh) 吲哚满－2－酮衍生物、其制备方法及其作为催产素受体配体的应用
CN101035783A (zh) 作为钙通道阻断剂的脲衍生物
CN1610547A (zh) 用作5－ht6受体拮抗剂的n－(2－芳乙基)苄胺
CN1184425A (zh) 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂
CN101056845A (zh) 取代的苯胺衍生物
CN1553899A (zh) 抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
CN1391474A (zh) 5－元杂环衍生物、其制备及其作为药物的用途
CN1720225A (zh) 具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物
CN1350534A (zh) 作为整联蛋白拮抗剂的取代双环杂芳基化合物
CN1777584A (zh) 作为5－ht1f激动剂的(哌啶氧基)苯基、(哌啶氧基)吡啶基、(哌啶硫基)苯基和(哌啶硫基)吡啶基化合物
CN1443167A (zh) 用于治疗5－羟色胺相关性疾病的氮杂环化合物
CN1933836A (zh) 杂芳基哌啶甘氨酸转运蛋白抑制剂
CN1901917A (zh) 作为糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗糖尿病和肥胖症的(3－氧代－3，4－二氢－喹喔啉－2－基－氨基)－苯甲酰胺衍生物和相关化合物
CN101039904A (zh) 适于治疗对于多巴胺d3受体调节有反应的病症的杂环化合物
CN1233180A (zh) 感冒或过敏性鼻炎的治疗
CN101031554A (zh) 苯并嗪和喹喔啉衍生物及用途
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN1348441A (zh) N－取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication