TW201618773A - Btk抑制劑、pi3k抑制劑、jak-2抑制劑、及/或cdk4/6抑制劑的治療組合物 - Google Patents
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Abstract
揭露了磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑(其包括對γ-和δ-異型體具選擇性及對γ-和δ-異型體兩者具選擇性之PI3K抑制劑(PI3K-γ,δ、PI3K-γ及PI3K-δ)、詹納斯氏激酶-2(Janus kinase-2,JAK-2)抑制劑、週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑及/或布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑之治療組合物。在一些實施態樣中,本發明包括週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑與BTK抑制劑、PI3K-δ與BTK抑制劑、JAK-2與BTK抑制劑、及JAK-2、PI3K-δ與BTK抑制劑之治療組合物。
Description
本申請案請求了於2014年8月11日申請之U.S.臨時申請案案號62/035,806、於2014年12月5日申請之U.S.臨時申請案案號62/088,371、於2015年2月12日申請之U.S.臨時申請案案號62/115,512、以及於2015年6月17日申請之U.S.臨時申請案案號62/181,163之權益,其等通過將其整體引用方式併入於本文中。
本文揭示了布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、週期素(cyclin)依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑、磷脂肌醇(phosphoinositide)3-激酶(PI3K)抑制劑、及/或詹納斯氏激酶-2(Janus kinase-2,JAK-2)抑制劑的治療組合物,以及該等治療組合物之用途。
PI3K激酶為細胞內脂質激酶之獨特及保守家族的成員,其使磷脂醯肌醇或磷脂肌醇上的3’-OH基團磷酸化。PI3K激酶為關鍵訊息傳導酵素,其傳遞來自細胞表面受體的信號至下游效應子。PI3K家族包含15種具有不同的受質專一性、表現圖案及調節模式的激酶。類別I的PI3K激酶(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常係藉由酪胺酸激酶或G-蛋白偶合受體而激活,以產生PIP3,其接合下游效應子,諸如那些在Akt/PDK1路徑、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTPase中的效應子。
已知PI3K訊息傳導路徑為人類癌症中最高度突變的路徑之一。PI3K訊息傳導亦為包括下列之疾病狀態中的關鍵因子:惡性血液病、非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤(諸如瀰漫型大B-細胞淋巴瘤)、過敏性接觸皮膚炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發性硬化症、氣喘、糖尿病併發症相關之病症和心血管系統之發炎性併發症,諸如急性冠狀症候群。PI3K在癌症中的角色已於例如Engleman之Engleman,Nat.Rev.Cancer 2009, 9,550-562中討論。PI3K-δ和PI3K-γ異型體偏好表現在一般及惡性白血球中。
類別I之PI3K之delta(δ)異型體(PI3K-δ)涉及哺乳動物免疫系統功能,諸如T-細胞功能、B-細胞激活、肥大細胞激活、樹突細胞功能和嗜中性細胞活性。由於其在免疫系統功能中的角色,使PI3K-δ亦涉及許多與
非所欲免疫反應有關的疾病,諸如過敏性反應、發炎性疾病、發炎調介之血管生成、類風濕性關節炎、自體免疫性疾病(諸如狼瘡)、氣喘、肺氣腫和其他呼吸性疾病。類別I之PI3K之gamma(γ)異型體(PI3K-γ)亦涉及免疫系統功能、在白血球訊息傳導中扮演一角色且與發炎、類風濕性關節炎和自體免疫性疾病(諸如狼瘡)有牽連。
PI3K信號轉導路徑之下游調介體包括Akt和雷帕黴素(mTOR)之哺乳動物標靶。Akt的一個重要功能為經由TSC2之磷酸化及其他機制來提高mTOR之活性。mTOR為與PI3K家族之脂質激酶有關的絲胺酸-蘇胺酸激酶且與廣泛的生物過程範圍有牽連,包括細胞生長、細胞增殖、細胞活動及存活。mTOR路徑之失調已報導於各種類型的癌症中。
鑑於上述情況,PI3K抑制劑為藥物開發的首要標靶,如在Kurt及Ray-Coquard之Anticancer Res. 2012, 32,2463-70中所述。已知許多PI3K抑制劑,包括那些下列者:為PI3K-δ抑制劑、為PI3K-γ抑制劑者,和為PI3K-δ,γ抑制劑者。
布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)為表現在B細胞及骨髓細胞中的Tec家族非受體蛋白激酶。已完全確立在訊息傳導路徑中的BTK功能係藉由在肥大細胞上接合B細胞受體(BCR)與FCER1而激活。人類的BTK之功能突變導致原發性免疫不全疾病,其係以祖-(pro-)與前-(pre-)B細胞階段之間的阻斷而使B細胞發育不全為特
徵。結果為幾乎完全沒有B淋巴細胞,造成所有類別的血清免疫球蛋白明顯減少。該等發現支持BTK在調節自體免疫性疾病中的自體抗體產生之關鍵角色。
以功能異常的B細胞扮演重要角色的其他疾病為B細胞惡性腫瘤。經報導之BTK調節B細胞增殖及凋亡的角色指出BTK抑制劑在治療B細胞淋巴瘤之潛力。BTK抑制劑因此已開發為具潛力療法,如在D’Cruz與Uckun之OncoTargets and Therapy 2013, 6,161-176中所述。
JAK-2是一種酵素,其為四種細胞質酪胺酸激酶(其也包括JAK-1、JAK-3、及Tyk2(酪胺酸激酶2))的詹納斯氏激酶家族成員。詹納斯氏激酶家族轉導細胞介素調介的信號作為JAK-STAT傳訊路徑(其中STAT是“信號轉導子和轉錄激活子”的首字母縮寫)的一部分,如描述在Ghoreschi等人之Janus kinases in immune cell signaling.Immunol.Rev. 2009, 228,273-287。JAK-STAT路徑透過細胞介素調介傳訊,細胞介素在許多細胞類型中影響增殖、分化、及存活,且普遍地表現在白血球。詹納斯氏激酶家族的酵素需要透過細胞介素及缺乏內因性激酶活性之生長因子受體訊息傳導。JAK-2透過II型細胞介素受體家族的成員(如干擾素受體)、GM-CSF受體家族(IL-3R,IL-5R及GM-CSF-R)、gpl30受體家族(例如IL-6R)、以及單鏈受體(如Epo-R,Tpo-R,GH-R,PRL-R)牽涉訊息傳導過程,如在美國專利申請案公開號2012/0157500中所述,其揭
示內容通過引用方式併入本文。JAK-2訊息傳導從催乳素受體下游被活化。在骨髓增殖性癌症和病症中發現活化酪胺酸激酶突變(V617F突變)後開發出JAK-2抑制劑。已開發JAK-2抑制劑作為骨髓增殖性贅瘤、真性紅血球過多症、原發性血小板過多症及原發性骨髓纖維化之有潛力療法,如Verstovsek之Therapeutic potential of JAK2 inhibitors,Hematology(American Society of Hematology Education Book),2009,636-642所討論者。JAK-2抑制劑可能逆轉JAK-2的過度磷酸化並有效地治療骨髓增殖性癌症和病症。
週期素依賴性激酶4(CDK-4),其係已知為細胞***蛋白激酶4,係由CDK-4基因編碼之酵素,而週期素依賴性激酶6(CDK-6)係由CDK-6基因類似地編碼。CDK-4與6兩者都是蛋白質激酶複合物之催化性次單元且在細胞週期期間都重要,包括在G1相進展及G1/S轉換期間。CDK4/6已知在許多腫瘤中被不平衡,如描述於Aarts等人之Cur.Opin. 2013,13,529-535中。結果,CDK4/6抑制劑已被探索用於治療疾病,諸如乳癌,如描述於Finn等人之Breast Cancer Res. 2009, 11,R77中。
在許多實體腫瘤中,支持性微環境(其可能構成大多數的腫瘤塊)為能使腫瘤存活的動力。腫瘤微環境通常被定義為〝細胞、可溶性因子、訊息傳導分子、細胞外基質及促進贅瘤轉變、支持腫瘤生長和侵入、保護腫瘤免於宿主免疫力、助長抗治療性且提供優勢轉移以茁壯的
生態區位(niche)之力學刺激〞的複雜組合,如Swartz等人於Cancer Res.,2012,72,2473中所述。雖然腫瘤表現應由T細胞辨識的抗原,但是因為受到微環境的免疫抑制,罕見由免疫系統清除腫瘤。以例如化學療法定址腫瘤細胞本身亦經證實不足以克服微環境的保護效應。因此迫切需要更有效治療實體腫瘤的新方法,其考慮到微環境的角色。
本發明提供以PI3K抑制劑、CDK4/6抑制劑、及/或BTK抑制劑之組合物有效治療許多癌症類型中之任一者的意外發現,諸如白血病、淋巴瘤和實體腫瘤癌症。本發明提供以CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑之組合物有效治療許多癌症類型中之任一者的意外發現,諸如白血病、淋巴瘤和實體腫瘤癌症。本發明亦提供以JAK-2抑制劑和BTK抑制劑之組合物有效治療許多癌症類型中之任一者的意外發現,諸如白血病、淋巴瘤和實體腫瘤癌症。本發明進一步提供以JAK-2抑制劑、PI3K抑制劑、及/或BTK抑制劑之組合物有效治療許多癌症類型中之任一者的意外發現,諸如白血病、淋巴瘤和實體腫瘤癌症。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之
鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自利妥昔單抗(rituximab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、易貝莫單抗(ibritumomab)、及其片段、衍
生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥(biosimilar)所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成
物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合
物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶
體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)具下列結構之BTK抑制劑:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、
水合物、溶劑合物或前藥;及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)具下列結構之BTK抑制劑:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前
藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上
可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布(palbociclib):c或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓
氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)
抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑
合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可
接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自下列所組成群組之PI3K-δ抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其
包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K-δ抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單
抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
,及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
,及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
,及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其
包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K-δ抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維
妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前
藥;及(4)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其
包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合
物、共晶體或前藥;(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其
包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(6)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(6)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。此組成物通常為醫
藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自下列所組成群組之JAK-2抑制劑:魯索替尼:
帕克替尼:,及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶
(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自下列所組成群組之JAK-2抑制劑:魯索替尼:
帕克替尼:,及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)選自下列所組成群組之JAK-2抑制劑:魯索替尼:
帕克替尼:,及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供組成物,其
包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)選自下列所組成群組之JAK-2抑制劑:魯索替尼:
帕克替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。此組成物通常為醫藥組成物。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥
上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(3)包含磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、和PI3K抑制劑。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(3)包含PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、和PI3K-δ抑制劑。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(3)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、和抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(4)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、和抗-CD20
抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(4)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、和抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(3)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、和JAK-2抑制劑。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包
含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(4)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、和JAK-2抑制劑。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(4)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、和JAK-2抑制劑。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成
物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物;及(4)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、抗-CD20抗體、和JAK-2抑制劑。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(4)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物;及(5)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制
劑、PI3K抑制劑、抗-CD20抗體、和JAK-2抑制劑。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(4)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物;及(5)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、抗-CD20抗體、和JAK-2抑制劑。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症
之鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、肺癌(lung carcinoma)、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌(squamous cell cancer)、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成
物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(3)包含磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑和PI3K抑制劑,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、
套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(3)包含PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑和PI3K-δ抑制劑,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨
髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(3)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑和抗-CD20抗體,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸
癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(4)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、和抗-CD20
抗體,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成
物;(3)包含PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(4)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、和抗-CD20抗體,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色
素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(3)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑和JAK-2抑制劑,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管
腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(4)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、和JAK-2抑制劑,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽
癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;及(4)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、和JAK-2抑制劑,而治療選自由下
列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成
物;(3)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物;及(4)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、抗-CD20抗體、和JAK-2抑制劑,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色
素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(4)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物;及(5)包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、抗-CD20抗體、和JAK-2抑制劑,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽
癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在一種實施態樣中,本發明提供套組,其包含(1)包含週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(2)包含布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(3)包含PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物;(4)包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體之組成物;及(5)包含JAK-2抑制劑或其醫
藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組成物。該等組成物通常為醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、抗-CD20抗體、和JAK-2抑制劑,而治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-δ抑制劑、CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ,δ抑制劑、CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ抑制劑、CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ抑制劑、JAK-2抑制劑、CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-δ抑制劑、JAK-2抑制劑、CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ,δ抑制劑、JAK-2抑制劑、CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-δ抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ,δ抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的JAK-2抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血
病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ抑制劑、JAK-2抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-δ抑制劑、JAK-2抑制劑和BTK抑制劑。
在實施態樣中,本發明提供治療個體的白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症之方法,其包含對需要該治療之哺乳動物共同投予治療有效量的PI3K-γ,δ抑制劑、JAK-2抑制劑、和BTK抑制劑。
本發明的前述總結以及下列詳細說明,在連同所附圖式一起閱讀時將會更加瞭解。
圖1例證TMD8瀰漫型大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞株對以式(XVIII)之BTK抑制劑(〝測試之Btk抑制劑〞)和式(IX)之PI3K抑制劑(〝測試之PI3K抑制劑〞)個別治療及以不同濃度的式(XVIII)和式(IX)(〝Btki+PI3Ki〞)之組合治療的敏感性。在組合物中
的第一劑(BTK抑制劑)之濃度及個別劑之濃度係於x-軸給出,而與BTK抑制劑組合之添加的PI3K抑制劑之濃度係以圖標給出。
圖2例證MINO套膜細胞淋巴瘤細胞對以式(XVIII)之BTK抑制劑(〝測試之Btk抑制劑〞)和式(IX)之PI3K抑制劑(〝測試之PI3K抑制劑〞)個別治療及以不同濃度的式(XVIII)和式(IX)(〝Btki+PI3Ki〞)之組合治療的敏感性。在組合物中的第一劑(BTK抑制劑)之濃度及個別劑之濃度係於x-軸給出,而與BTK抑制劑組合之添加的PI3K抑制劑之濃度係以圖標給出。
圖3例證式(XVIII)(〝測試之Btki〞)和式(IX)(〝測試之PI3Ki〞)在原發性套膜細胞淋巴瘤細胞中的增殖活性。將細胞的生存率百分比(〝生存率%〞,y-軸)相對於該或該等劑之濃度繪圖。單-劑BTK(〝測試之Btki〞)及PI3K抑制劑(〝測試之PI3Ki〞)係和四個式(XVIII)與式(IX)(〝(10μM)測試之PI3Ki〞、〝(1.0μM)測試之PI3Ki〞、〝(0.1μM)測試之PI3Ki〞、〝(0.01μM)測試之PI3Ki〞)之組合物比較。
圖4例證式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K抑制劑之組合物在來自不同病患之原發性套膜細胞淋巴瘤細胞(MCL-1至MCL-5)中的交互作用指數。各代號表示從10μM至0.1nM濃度。
圖5例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在某些細胞株中觀察到的協同
性。測試之細胞株包括Maver-1(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)、Jeko(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)、CCRF(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)和SUP-B15(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖6、圖7、圖8、及圖9給出。ED25、ED50、ED75和ED90係指造成最大生物效應(增殖)之25%、50%、75%和90%之有效劑量。
圖6例證對測試之Maver-1細胞株(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖7例證對測試之Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖8例證對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖9例證對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴母
細胞,急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖10例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Jeko(B細胞淋巴瘤,套膜細胞淋巴瘤)和SU-DHL-4(激活之B細胞樣(activated B cell like,ABC)瀰漫型大B-細胞淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖11及圖12給出。
圖11例證對測試之Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖12例證對測試之SU-DHL-4細胞株(瀰漫型大B-細胞淋巴瘤,ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖13例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括CCRF(B淋巴母細胞,急性淋巴
母細胞白血病)、SUP-B15(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)、JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Ramos(伯基特氏淋巴瘤)和Mino(套膜細胞淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖14、圖15、圖16、及圖17給出。對Ramos(伯基特氏淋巴瘤)未給出劑量效應曲線,因為負斜率。
圖14例證對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖15例證對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖16例證對測試之JVM-2細胞株(前淋巴細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖17例證對測試之Mino細胞株(套膜細胞淋
巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖18例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Raji(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)和Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖19、圖20、及圖21給出。
圖19例證對測試之Raji細胞株(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖20例證對測試之SU-DHL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖21例證對測試之Pfeiffer細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸
(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖22例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Ly1(生殖中心B-細胞樣瀰漫型大型B-細胞淋巴瘤,DLBCL-GCB)、Ly7(DLBCL-GCB)、Ly19(DLBCL-GCB)、SU-DHL-2(激活之B-細胞樣瀰漫型大型B-細胞淋巴瘤,DLBCL-ABC)和DOHH2(濾泡性淋巴瘤,FL)。除了Ly19細胞株之外,該等細胞株之劑量效應曲線係以圖23、圖24、圖25、及圖26給出,未繪出Ly19細胞株因為負斜率。
圖23例證對測試之Ly1細胞株(DLBCL-GCB)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖24例證對測試之Ly7細胞株(DLBCL-GCB)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖25例證對測試之DOHH2細胞株(FL)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑
量〞)以μM線性單位給出。
圖26例證對測試之SU-DHL-2細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖27例證當式(XVIII)和式(IX)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括U937(組織細胞性淋巴瘤及/或骨髓)、K562(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)、Daudi(人類伯基特氏淋巴瘤)和SU-DHL-6(DLBCL-GCB及/或末梢T-細胞淋巴瘤(PTCL))。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖28、圖29、圖30、及圖31給出。
圖28例證對測試之U937細胞株(組織細胞性淋巴瘤及/或骨髓)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖29例證對測試之K562細胞株(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖30例證對測試之Daudi細胞株(人類伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖31例證對測試之SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB及/或PTCL)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖32例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)和Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖34、圖35、圖36、及圖37給出。
圖33例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)和Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。顯示每個測試之組合物的所有對應之CI,如以x軸所列示。
圖34例證對測試之SU-DHL-6細胞株
(DLBCL-GCB或PTCL)細胞株使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖35例證對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖36例證對測試之HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖37例證對測試之Rec-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝Inh.3〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖38例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Maver-1(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)、Jeko(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)、SUP-
B15(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)和CCRF(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖39、圖40、圖41、及圖42給出。
圖39例證對測試之Maver-1細胞株(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖40例證對測試之Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖41例證對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖42例證對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以
μM線性單位給出。
圖43例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。係顯示先前顯示於圖38之細胞株中的兩個細胞株的重複實驗,包括SUP-B15(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)與CCRF(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)。
圖44例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Raji(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)、Ramos(B淋巴細胞、伯基特氏淋巴瘤)和Mino(套膜細胞淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖45、圖46、圖47、及圖48給出。
圖45例證對測試之JVM-2細胞株(前淋巴細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖46例證對測試之Raji細胞株(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給
出。
圖47例證對測試之Ramos細胞株(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖48例證對測試之Mino細胞株(套膜細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖49例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)及SU-DHL-1(DLBCL-ABC)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖50及圖51給出。
圖50例證對測試之Pfeiffer細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖51例證對測試之SU-DHL-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑
(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖52例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括DOHH2(濾泡性淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)、Ly1(DLBCL-GCB)、Ly7(DLBCL-GCB)、及Ly19(DLBCL-GCB)。除了Ly19細胞株之外,該等細胞株之劑量效應曲線係於圖53、圖54、圖55、及圖56給出,未繪出Ly19細胞株因為負斜率。
圖53例證對測試之DOHH2細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖54例證對測試之SU-DHL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖55例證對測試之Ly1細胞株(DLBCL-GCB)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量
效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖56例證對測試之Ly7細胞株(DLBCL-GCB)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖57例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括U937(組織細胞性淋巴瘤)、Daudi(人類伯基特氏淋巴瘤)、及K562(白血病、骨髓及/或慢性骨髓性白血病)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖58、圖59、及圖60給出。
圖58例證對測試之U937細胞株(組織細胞性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖59例證對測試之Daudi細胞株(人類伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖60例證對測試之K562細胞株(白血病、骨
髓及/或慢性骨髓性白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式式XXX之JAK-2抑制劑所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖61例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)和Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖62、圖63、圖64、及圖65給出。
圖62例證對測試之SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB或PTCL)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖63例證對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖64例證對測試之HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得
的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖65例證對測試之Rec-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式XXX之JAK-2抑制劑(〝Inh.2〞)(魯索替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖66例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式(100-I)之CDK4/6抑制劑(帕布昔利布,標為〝Inh.4〞)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Jeko(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)、Maver-1(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)、Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)、SU-DHL-2(DLBCL-ABC)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)、及Raji(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)。
圖67例證藉由以式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(100-I)之CDK4/6抑制劑(帕布昔利布,標為〝Inh.4〞)各者分開治療以及彼此組合治療而經調節之SU-DHL-1細胞株的劑量效應曲線。
圖68例證藉由以式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(100-I)之CDK4/6抑制劑(帕布昔利布,標為〝Inh.4〞)各者分開治療以及彼此組合治療而經調節之SU-DHL-2細胞株的劑量效應曲線。
圖69例證藉由以式(XVIII)之BTK抑制劑
(〝Inh.1〞)和式(100-I)之CDK4/6抑制劑(帕布昔利布,標為〝Inh.4〞)各者分開治療以及彼此組合治療而經調節之TMD-8細胞株的劑量效應曲線。
圖70例證藉由以式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(100-I)之CDK4/6抑制劑(帕布昔利布,標為〝Inh.4〞)各者分開治療以及彼此組合治療而經調節之HBL-1細胞株的劑量效應曲線。
圖71例證藉由以式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(100-I)之CDK4/6抑制劑(帕布昔利布,標為〝Inh.4〞)各者分開治療以及彼此組合治療而經調節之Jeko細胞株的劑量效應曲線。
圖72例證藉由以式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(100-I)之CDK4/6抑制劑(帕布昔利布,標為〝Inh.4〞)各者分開治療以及彼此組合治療而經調節之Maver-1細胞株的劑量效應曲線。
圖73例證藉由以式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(100-I)之CDK4/6抑制劑(帕布昔利布,標為〝Inh.4〞)各者分開治療以及彼此組合治療而經調節之Pfeiffer細胞株的劑量效應曲線。
圖74例證藉由以式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式(100-I)之CDK4/6抑制劑(帕布昔利布,標為〝Inh.4〞)各者分開治療以及彼此組合治療而經調節之Raji細胞株的劑量效應曲線。
圖75例證在原位胰臟癌模式中的腫瘤生長抑
制。將15毫克/公斤式(XVIII)之BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)之PI3K抑制劑(稱為〝p110d〞)、或兩種藥物之組合物經口給藥小鼠。顯示各個測試之單一劑及組合物相對於媒劑的統計p-值(相對於零假設進行推定)。
圖76例證經口給藥15毫克/公斤式(XVIII)之BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)之PI3K抑制劑、或兩種抑制劑之組合物對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓腫瘤相關之巨噬細胞(TAM)的效應。
圖77例證經口給藥15毫克/公斤式(XVIII)之BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)之PI3K抑制劑、或兩種抑制劑之組合物對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)的效應。
圖78例證經口給藥15毫克/公斤式(XVIII)之BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)之PI3K抑制劑、或兩種抑制劑之組合物對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的調節性T細胞(Treg)的效應。
圖79例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式LIV之JAK-2抑制劑(帕克替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括Mino(套膜細胞淋巴瘤)、Maver-1(B淋巴細胞,套膜細胞淋巴瘤)、Raji(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)、JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Daudi(人類伯基特氏淋巴瘤)、Rec-1(濾泡性淋巴瘤)、SUP-B15(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)、CCRF(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)、及SU-
DHL-4(DLBCL-ABC)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖80、圖81、圖82、圖83、圖84、圖85、圖86、圖87、及圖88給出。
圖80例證對測試之Mino細胞株(套膜細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖81例證對測試之Maver-1細胞株(B細胞淋巴瘤,套膜細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖82例證對測試之Raji細胞株(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖83例證對測試之JVM-2細胞株(前淋巴細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響
之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖84例證對測試之Daudi細胞株(人類伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖85例證對測試之Rec-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖86例證對測試之SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖87例證對測試之CCRF細胞株(B淋巴母細胞,急性淋巴母細胞白血病)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖88例證對測試之SU-DHL-4細胞株
(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖89例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式LIV之JAK-2抑制劑(帕克替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括EB3(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)、CA46(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)、DB(B細胞淋巴瘤,套膜細胞淋巴瘤)、Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)、DOHH2(濾泡性淋巴瘤)、Namalwa(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)、JVM-13(B細胞淋巴瘤,套膜細胞淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)、及SU-DHL-2(DLBCL-ABC)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖90、圖91、圖92、圖93、圖94、圖95、圖96、圖97、及圖98給出。
圖90例證對測試之EB3細胞株(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖91例證對測試之CA46細胞株(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受
影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖92例證對測試之DB細胞株(B細胞淋巴瘤,套膜細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖93例證對測試之Pfeiffer細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖94例證對測試之DOHH2細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖95例證對測試之Namalwa細胞株(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖96例證對測試之JVM-13細胞株(B細胞淋巴瘤,套膜細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
97例證對測試之SU-DHL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖98例證對測試之SU-DHL-2細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖99例證當式(XVIII)之BTK抑制劑和式LIV之JAK-2抑制劑(帕克替尼)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞包括Jeko(B細胞淋巴瘤,套膜細胞淋巴瘤)、TMD-8(DLBCL-ABC)、SU-DHL6(DLBCL-GCB)、Ramos(人類伯基特氏淋巴瘤)、HBL-1(DLBCL-ABC)、SU-DHL-10(DLBCL-GCB)、OCI-Ly7(DLBCL-ABC)、及OCI-Ly3(DLBCL-ABC)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖100、圖101、圖102、圖103、
圖104、圖105、圖106、及圖107給出。
圖100例證對測試之Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤,套膜細胞淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖101例證對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖102例證對測試之SU-DHL6細胞株(DLBCL-GCB)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖103例證對測試之Ramos細胞株(人類伯基特氏淋巴瘤)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖104例證對測試之HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)
和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖105例證對測試之SU-DHL-10細胞株(DLBCL-GCB)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖106例證對測試之OCI-Ly7細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖107例證對測試之OCI-Ly3細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XVIII)之BTK抑制劑(〝Inh.1〞)和式LIV之JAK-2抑制劑(〝Inh.4〞)(帕克替尼)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖108例證在ID8同源原位卵巢癌模式中,媒劑對兩個時間點之通量的效應,作為與圖109相比較的控制組。
圖109例證在ID8同源原位卵巢癌模式中,式(XVIII)之BTK抑制劑對兩個時間點之通量的效應,與圖108相比較。
圖110例證在攜有腫瘤之小鼠中,與控制組(媒劑)相比較,以式(XVIII)之BTK抑制劑治療的腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之淋巴細胞相互關聯。
圖111例證在同源鼠科動物模式中,與控制組(媒劑)相比,以式(XVIII)之BTK抑制劑治療減損ID8卵巢癌生長。
圖112例證在攜有腫瘤之小鼠中,以式(XVIII)之BTK抑制劑治療,會誘發與顯著減少的B細胞總量相互關聯的腫瘤反應。
圖113例證在攜有腫瘤之小鼠中,以式(XVIII)之BTK抑制劑治療,會誘發與顯著減少的B調節性細胞(Breg)相互關聯的腫瘤反應。
圖114例證以式(XVIII)之BTK抑制劑治療,會誘發與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之Treg相互關聯的腫瘤反應。
圖115例證以式(XVIII)之BTK抑制劑治療,會誘發與增加的CD8+ T細胞相互關聯的腫瘤反應。
圖116例證媒劑、式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(gemcitabine)(〝Gem〞)之組合物、及單獨的吉西他濱對腫瘤體積(以立方毫米測量)的效應。
圖117例證式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合物、及
單獨的吉西他濱對CD8+ T細胞量的效應,該量係以佔表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖118例證式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合物、及單獨的吉西他濱對CD4+、CD25+和FoxP3+ T調節性細胞(〝Treg〞)百分比的效應,係以佔表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖119例證式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合物、及單獨的吉西他濱對CD11b+、LY6Clow、F4/80+和Csf1r+腫瘤相關之巨噬細胞(〝TAM〞)百分比的效應,係以佔表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖120例證式(XVIII)之BTK抑制劑、式(XVIII)之BTK抑制劑和吉西他濱(〝Gem〞)之組合物、及單獨的吉西他濱對Gr1+和LY6Chi、F4/80+和Csf1r+骨髓衍生之抑制細胞(〝MDSC〞)百分比的效應,係以佔表現T細胞受體(CD3)之細胞百分比給出。
圖121例證在沒有或有各種BTK抑制劑的存在下,以人類血小板灌注經雷射傷害小動脈的VWF HA1突變小鼠,其最大的血栓尺寸之代表性顯微照片和比較。代表性顯微照片呈對經雷射傷害之小動脈中最大的血栓尺寸之比較(顯示1μM濃度)給出。
圖122例證在人源化小鼠雷射傷害模式中,藉由使用濃度1μM的三種BTK抑制劑的早期血栓動態之
活體內分析所獲得的定量比較。
圖123例證測試之BTK抑制劑對血栓形成的效應。所使用的條件為N=4,每一藥物3隻小鼠;抗凝劑<2000μM2。在使用依魯替尼的研究中,以560毫克QD觀察到48%之MCL出血事件及以420毫克QD觀察到63%之CLL出血事件,其中出血事件被定義為硬膜下血腫、瘀斑、GI出血或血尿。
圖124例證測試之BTK抑制劑的濃度對血栓形成的效應。
圖125例證式XVIII(IC50=1.15μM)和式XX-A(依魯替尼,IC50=0.13μM)之GPVI血小板凝集研究的結果。
圖126例證式XVIII和式XX-A(依魯替尼)之GPVI血小板凝集研究的結果。
圖127例證在KPC胰臟癌模式中,式(XVIII)之單活性醫藥成分對腫瘤體積的治療效應。
圖128例證腫瘤組織分析結果,其顯示在KPC胰臟癌模式中,以式(XVIII)治療係顯著降低免疫抑制性TAM(CD11b+Ly6ClowF4/80+Csf1r+)。
圖129例證腫瘤組織分析結果,其顯示在KPC胰臟癌模式中,以式(XVIII)治療係顯著降低免疫抑制性MDSC(Gr1+Ly6CHi)。
圖130例證腫瘤組織分析結果,其顯示在KPC胰臟癌模式中,以式(XVIII)治療係顯著降低免疫抑
制性Treg(CD4+CD25+FoxP3+)。
圖131例證在KPC胰臟癌模式中,免疫抑制性TAM、MDSC、及Treg之降低與CD8+細胞之顯著增加相互關聯。
圖132顯示使用BTK抑制劑之抗體依賴性NK細胞調介INF-γ釋放的活體外分析。為評估NK細胞功能,從健康末梢血液單核細胞分離出經純化NK細胞,並與經利妥昔單抗塗覆(10μg/mL)之淋巴瘤細胞(DHL4)、或經群司珠單抗塗覆(trastuzumab-coated)(10μg/mL)之HER2+乳癌細胞(HER18)一起培養於0.1或1μM依魯替尼或1μM式(XVIII)中4小時,且收穫上清液並以酵素連結免疫吸附檢定法分析干擾素-γ(IFN-γ)。所有活體外實驗係進行三重複。標記定義如下:*p=0.018、**p=0.002、***p=0.001。
圖133顯示使用BTK抑制劑之抗體依賴性NK細胞調介去粒化之活體外分析。為評估NK細胞功能,從健康末梢血液單核細胞分離出經純化NK細胞,並與經利妥昔單抗塗覆(10μg/mL)之淋巴瘤細胞(DHL4)、或經群司珠單抗塗覆(10μg/mL)之HER2+乳癌細胞(HER18)一起培養於0.1或1μM依魯替尼或1μM式(XVIII)中4小時,且分離並分析NK細胞之去粒化,其係藉由針對CD107a動員之流式細胞測量法。所有活體外實驗係進行三重複。標記定義如下:*p=0.01、**p=0.002、***p=0.003、****p=0.0005。
圖134顯示使用Raji細胞株,依魯替尼拮抗抗體依賴性NK細胞調介細胞毒性。NK細胞毒性作為腫瘤細胞分解百分比係於鉻釋放測定法分析,其中純化之NK細胞與鉻標記Raji細胞於可變的利妥昔單抗濃度,以25:1之恆定效應子:標靶比以及依魯替尼(1μM)、式(II)(1μM)、或其他ITK備用BTK抑制劑CGI-1746、inhibA(1μM)及BGB-3111(“inhib B,”1μM)培養4小時。所有活體外實驗係進行三重複。標記定義如下:*p=0.001。
圖135顯示圖134中所給最高利妥昔單抗濃度(“Ab”)(10μg/mL)的結果的總結。
如同圖134中之Raji細胞,圖136顯示在原發性CLL細胞中依魯替尼拮抗抗體依賴性NK細胞調介細胞毒性。
圖137例證式(XVIII)(標記為“BTK抑制劑”)及依魯替尼之活體內效價。以增加藥物濃度胃管灌食小鼠並在一個時間點(給藥後3h)犧牲小鼠。以IgM刺激BCR且活化記號CD69與CD86之表現藉由流式細胞測量法監控以測定EC50。結果顯示式(XVIII)在抑制活化記號表現上比依魯替尼更有力。
圖138例證式(XVIII)(標記為“BTK抑制劑”)於CLL之臨床研究結果,其係以相比於Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42之圖1A中依魯替尼所報告之結果而顯示。結果顯示,相對於BTK抑制劑依魯替
尼,式(XVIII)之BTK抑制劑在絕對淋巴細胞計數(ALC)中造成遠遠較小之相對增加以遠遠較快之降低。於BTK抑制劑治療期間,最大直徑乘積之和(SPD)亦較以BTK抑制劑依魯替尼治療者更快速地降低。
圖139顯示整體反應數據,係以CLL病患中增大之淋巴結的SPD做為式(XVIII)BTK抑制劑劑量之函數顯示。
圖140顯示在CLL病患中以BTK抑制劑依魯替尼或式(XVIII)BTK抑制劑治療之無進展存活(PFS)的比較。依魯替尼之數據係取自Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42。係將以式(XVIII)治療至少8天之CLL病患包括進來。
圖141顯示在CLL病患中以BTK抑制劑依魯替尼或式(XVIII)BTK抑制劑治療之有風險病患數目的比較。係將以式(XVIII)治療至少8天之CLL病患包括進來。
圖142顯示在展現17p缺失之CLL病患中以BTK抑制劑依魯替尼或式(XVIII)BTK抑制劑治療之無進展存活(PFS)的比較。依魯替尼之數據係取自Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42。
圖143顯示在展現17p缺失之CLL病患中以BTK抑制劑依魯替尼或式(XVIII)BTK抑制劑治療之有風險病患數目的比較。依魯替尼之數據係取自Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42。係將以式(XVIII)治療
至少8天之CLL病患包括進來。
圖144顯示於復發/難治CLL病患中,相對於依魯替尼,低劑量式(XVIII)之改善的BTK標靶佔用。
圖145顯示於28天期間骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)(單核細胞)水平之改變%相對於週期1之第28天(C1D28)ALC改變%與趨勢線。
圖146顯示於28天期間MDSC(單核細胞)水平之改變%相對於週期2之第28天(C2D28)ALC改變%與趨勢線。
圖147顯示於28天期間自然殺手(NK)細胞水平之改變%相對於週期1之第28天(C2D28)ALC改變%與趨勢線。
圖148顯示於28天期間NK細胞水平之改變%相對於週期2之第28天(C2D28)ALC改變%與趨勢線。
圖149將於28天期間MDSC(單核細胞)水平之改變%及NK細胞水平之改變%相對於ALC改變%與CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比、NK-T細胞、PD-1+ CD4+ T細胞及PD-1+ CD8+ T細胞水平之改變%亦相對於週期1之第28天(C1D28)ALC改變%做比較。對MDSC(單核細胞)水平之改變%及NK細胞水平之改變%顯示趨勢線。
圖150將於28天期間MDSC(單核細胞)水平之改變%及NK細胞水平之改變%相對於ALC改變%與CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比、NK-T
細胞、PD-1+ CD4+ T細胞及PD-1+ CD8+ T細胞水平之改變%亦相對於週期2之第28天(C2D28)ALC改變%做比較。對MDSC(單核細胞)水平之改變%及NK細胞水平之改變%顯示趨勢線。
圖151顯示圖138所呈示數據之更新。
圖152顯示圖144所呈示數據之更新,且包括BID給藥結果。
圖153例證具有11p缺失之病患的PFS。
圖154例證橫跨具有11p缺失及具有17q缺失但不具11p缺失之復發/難治病患的PFS。
圖155例證具有17q缺失但不具11p缺失之病患的PFS。
圖156例證來自復發/難治CLL病患之式(XVIII)臨床研究的更新SPD結果。
圖157例證以式(XVIII)治療CLL病患導致增加之凋亡。
圖158例證於以式(XVIII)治療之病患中所觀察到之CXCL12水平的減少。
圖159例證於以式(XVIII)治療之病患中所觀察到之CCL2水平的減少。
圖160例證對MDSC之BTK抑制性效應。
圖161例證與KrasLA2非小細胞肺炎(NSCLC)模式一起使用之給藥圖解。
圖162例證在KrasL2 NSCLC模式中,微電
腦斷層造影(微CT)所評定之距基線腫瘤體積變化。
圖163例證KrasL2 NSCLC模式中之TAM,並指出式(XVIII)誘發與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之TAM相互關聯的腫瘤反應。
圖164例證KrasL2 NSCLC模式中之MDSC,並指出式(XVIII)誘發與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之MDSC相互關聯的腫瘤反應。
圖165例證KrasL2 NSCLC模式中之Treg,並指出式(XVIII)誘發與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之Treg相互關聯的腫瘤反應。
圖166例證KrasL2 NSCLC模式中之CD8+ T細胞。
圖167例證在全血中,式(XVIII)、依魯替尼及CC-292透過B細胞受體抑制信號的活體外效價。
圖168例證式(XVIII)及依魯替尼之活體外EGF受體磷酸化。
圖169顯示腦穿透研究的結果,證實式(XVIII)跨越血腦障壁之意外結果。
圖170例證當式(XXVIII-R)之BTK抑制劑(ONO-4059)和式(XVI)之PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。測試之細胞株包括TMD-8(DLBCL-ABC)、Mino(MCL)、RI-1(NHL)、DOHH-2(濾泡性淋巴瘤)、及SU-DHL-6(DLBCL-GCB)。該等細胞株之劑量效應曲線係於圖171、圖172、圖173、圖174、
及圖175給出。
圖171例證對測試之TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用組合給藥的式(XXVIII-R)之BTK抑制劑(ONO-4059)(〝Inh.6〞)和式(XVI)之PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(〝Inh.7〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖172例證對測試之Mino細胞株(MCL)使用組合給藥的式(XXVIII-R)之BTK抑制劑(ONO-4059)(〝Inh.6〞)和式(XVI)之PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(〝Inh.7〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖173例證對測試之RI-1細胞株(NHL)使用組合給藥的式(XXVIII-R)之BTK抑制劑(ONO-4059)(〝Inh.6〞)和式(XVI)之PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(〝Inh.7〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
圖174例證對測試之DOHH-2細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用組合給藥的式(XXVIII-R)之BTK抑制劑(ONO-4059)(〝Inh.6〞)和式(XVI)之PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(〝Inh.7〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以
μM線性單位給出。
圖175例證對測試之SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB)使用組合給藥的式(XXVIII-R)之BTK抑制劑(ONO-4059)(〝Inh.6〞)和式(XVI)之PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)(〝Inh.7〞)所獲得的劑量效應曲線。y-軸(〝效應〞)以Fa(受影響之分率)單位給出及x-軸(〝劑量〞)以μM線性單位給出。
SEQ ID NO:1為抗CD20單株抗體利妥昔單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:2為抗CD20單株抗體利妥昔單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:3為抗CD20單株抗體阿托珠單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:4為抗CD20單株抗體阿托珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:5為抗CD20單株抗體奧法木單抗之可變重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:6為抗CD20單株抗體奧法木單抗之可變輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:7為抗CD20單株抗體奧法木單抗之Fab片段重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:8為抗CD20單株抗體奧法木單抗之Fab片段輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:9為抗CD20單株抗體維妥珠單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:10為抗CD20單株抗體維妥珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:11為抗CD20單株抗體托西莫單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:12為抗CD20單株抗體托西莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:13為抗CD20單株抗體易貝莫單抗之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO:14為抗CD20單株抗體易貝莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
除非另有其他定義,否則在本文所使用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術領域者共同瞭解的相同意義。所有於本文中引述的專利和公開案係通過將其整體引用方式併入於本文中。
如本文所使用之術語〝共同投予〞、〝共同投予〞、〝與...組合投予〞及〝與...組合投予〞包含將二或更多種活性劑投予個體,使得兩種活性劑及/或彼之代謝物在相同的時間存在於個體中。共同投予包括以分開的組成物同時投予、在不同的時間以分開的組成物投予、或以其中有二或更多種活性劑存在的組成物投予。
術語〝有效量〞或〝治療有效量〞係指足以實現所欲應用(包含但不限於疾病治療)的如本文所述之化合物或化合物之組合物的量。治療有效量可取決於所欲應用(試管內或活體內)或正治療的個體和疾病狀況(例如,個體的體重、年齡和性別)、疾病狀況的嚴重性,投予方式等等而改變,其可由一般熟習本技術領域者輕易地決定。該術語亦適用於在標靶細胞中誘發特別反應的劑量(例如,減少血小板黏附和/或細胞遷移)。特定的劑量係取決於所選擇之特別化合物、遵循之給藥方案,化合物是否與其他的化合物組合投予、給藥時程、欲投予之組織及其中載送化合物的物理輸送系統而改變。
如本文所使用之術語〝治療效應〞包含如本文所述之治療性利益及/或預防性利益。預防性效應包括延遲或消除疾病或病況的出現,延遲或消除疾病或病況症候的發作,減緩,停止或逆轉疾病或病況的進展,或該等之任何組合。
術語〝醫藥上可接受之鹽〞係指從本技術中已知的各種有機和無機相對離子所衍生之鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可以無機酸和有機酸形成。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸和水楊酸。醫藥上可接受之鹼加成鹽
可以無機鹼和有機鹼形成。可衍生出鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳和鋁。可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級、二級和三級胺,經取代之胺(包括天然出現的經取代之胺)、環胺和鹼性離子交換樹脂。特定的實例包括異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺和乙醇胺。在選定的實施態樣中,醫藥上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。術語〝共晶體〞係指一種從許多本技術中已知的共晶體形成者衍生之分子複合物。不像鹽,共晶體通常不涉及共晶體與藥物間之氫轉移,而是涉及分子間交互作用,例如共晶體形成者與藥物間之氫鍵結,芳環堆積,或分散力。
〝醫藥上可接受之載劑〞或〝醫藥上可接受之賦形劑〞意欲包括任何及所有的溶劑、分散介質、包膜、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑、及惰性成分。用於活性醫藥成分的此等醫藥上可接受之載劑或醫藥上可接受之賦形劑為本技術中所熟知。除非任何習知的醫藥上可接受的載體或醫藥上可接受的賦形劑與活性藥物成分不相容,否則其在本發明的治療組合物使用是預期的。額外的活性醫藥成分(諸如其他藥物)亦可併入所述之組成物及方法中。
〝前藥〞意欲說明在生理條件下或藉由溶劑分解可轉化成本文所述之生物活性化合物的化合物。因此,術語〝前藥〞係指醫藥上可接受之生物活性化合物的前驅物。當投予個體時,前藥可能無活性,但是在活體內
轉化成活性化合物,例如藉由水解。前藥化合物時常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見例如Bundgaard,H.之Design of Prodrugs(1985)(Elsevier,Amsterdam))。術語〝前藥〞亦意欲包括任何經共價鍵結之載劑,當投予個體時,其於活體內釋放活性化合物。如本文所述之活性化合物的前藥可藉由以下列方式修改存在於活性化合物中的官能基而製得:修改物以慣例操作或於活體內被***會得到活性母體化合物。前藥包括例如其中羥基、胺基或巰基與任何基團鍵結之化合物,當活性化合物的前藥投予哺乳動物個體時,該鍵結***而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥的實例物包括但不限於醇之乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物、羧酸的各種酯衍生物、或在活性化合物中的胺官能基之乙醯胺、甲醯胺和苯甲醯胺衍生物。
如本文所使用,術語〝彈頭〞或〝彈頭基〞係指存在於本發明之化合物上之官能基,其中該官能基能夠共價鍵結至存在於標靶蛋白質之口袋中的胺基酸殘基(例如半胱胺酸,賴胺酸,組胺酸或其他能夠被共價修改之殘基),藉此不可逆地抑制該蛋白。
術語〝活體內〞係指發生在個體體內的事件。
術語〝試管內〞係指發生在個體體外的事件。試管內檢定法包含其中使用活或死細胞之基於細胞的檢定法及亦可包含其中沒有使用完整細胞的無細胞檢定
法。
除非另有其他陳述,否則本文所描述之化學結構意欲包括僅有一或多個同位素富化之原子的存在而不同的化合物。例如,其中一或多個氫原子經氘或氚替代或其中一或多個碳原子經13C-或14C-富化之碳替代的化合物係在本發明的範圍內。
當本文使用範圍來說明例如物理或化學性質時,諸如重量或化學式,則意欲包括在範圍及特定實施態樣內的所有組合及子組合。當提及數字或數字範圍時,則術語〝約〞的使用意指所提及之數字或數字範圍為實驗變異性範圍內(或在統計實驗誤差範圍內)的近似值,且因此可改變數字或數字範圍。變量通常為與所述數字或數字範圍相差從0%至15%,較佳為從0%至10%,更佳為從0%至5%。術語〝包含(comprising)〞(及相關術語,諸如〝包含(comprise)〞或〝包含(comprises)〞或〝具有(having)〞或〝包括(including)〞包括諸如〝由...所組成〞或〝基本上由...所組成〞所述特徵的物質、方法(method)或製程(process)之任何組成的實施態樣的那些實施態樣。
〝烷基〞係指僅由碳及氫原子所組成,不含有不飽和,具有從1至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即(C1-10)烷基或C1-10烷基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝1至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝1至10個碳原子〞意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等到最多且包括10個碳原子所組
成,雖然定義亦意欲涵蓋其中沒有明確標定數字範圍而出現的術語〝烷基〞。典型的烷基包括但不以任何方式限制為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。烷基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分,諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)和3-甲基己基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烷基視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烷基芳基〞係指-(烷基)芳基,其中芳基和烷基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於芳基和烷基之取代基中之一或多者取代。
〝烷基雜芳基〞係指-(烷基)雜芳基,其中雜
芳基和烷基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於芳基和烷基之取代基中之一或多者取代。
〝烷基雜環烷基〞係指-(烷基)雜環基,其中烷基和雜環烷基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於雜環烷基和烷基之取代基中之一或多者取代。
〝烯烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵所組成的基團,及〝炔烴〞部分係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵所組成的基團。烷基部分(不論為飽和或不飽和)可為支鏈,直鏈或環狀。
〝烯基〞係指僅由碳及氫原子所組成,含有至少一個雙鍵,且具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即(C2-10)烯基或C2-10烯基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝2至10個碳原子〞意指烯基可由2個碳原子、3個碳原子等等到最多且包括10個碳原子所組成。烯基部分可藉由單鍵連接至分子的其餘部分,諸如乙烯基(亦即乙烯基(vinyl)),丙-1-烯基(亦即烯丙基),丁-1-烯基,戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烯基視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、
-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝烯基-環烷基〞係指-(烯基)環烷基,其中烯基和環烷基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於烯基和環烷基之取代基中之一或多者取代。
〝炔基〞係指僅由碳及氫原子所組成,含有至少一個參鍵,且具有從2至10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(亦即(C2-10)炔基或C2-10炔基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝2至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝2至10個碳原子〞意指炔烯基可由2個碳原子、3個碳原子等等到最多且包括10個碳原子所組成。炔基可藉由單鍵連接至分子的其餘部分,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則炔基視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、
-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝炔基-環烷基〞係指-(炔基)環烷基,其中炔基和環烷基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於炔基和環烷基之取代基中之一或多者取代。
〝甲醛〞係指-(C=O)H基。
〝羧基〞係指-(C=O)OH基。
〝氰基〞係指-CN基。
〝環烷基〞係指僅含有碳及氫,且可為飽和或部分不飽和的單環或多環基團。環烷基包括具有從3至10個環原子的基團(亦即(C3-10)環烷基或C3-10環烷基)。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝3至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝3至10個碳原子〞意指環烷基可由3個碳原子等等到最多且包括10個碳原子所組成。環烷基的例證實例包括但不限於下列部分:環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基及類似者。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則環烷基視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2
、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝環烷基-烯基〞係指-(環烷基)烯基,其中環烷基和烯基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於環烷基和烯基之取代基中之一或多者取代。
〝環烷基-雜環烷基〞係指-(環烷基)雜環烷基,其中環烷基和雜環烷基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於環烷基和雜環烷基之取代基中之一或多者取代。
〝環烷基-雜芳基〞係指-(環烷基)雜芳基,其中環烷基和雜芳基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於環烷基和雜芳基之取代基中之一或多者取代。
術語〝烷氧基〞係指-O-烷基基團,經由氧連接至母體結構的包括從1至8碳原子的直鏈、支鏈或環狀構形及彼之組合。實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基和環己氧基。〝低碳烷氧基〞係指含有1至6個碳原子的烷氧基。
術語〝經取代之烷氧基〞係指其中烷基成分
經取代之烷氧基(亦即-O-(經取代之烷基))。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烷氧基之烷基部分視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝烷氧基羰基〞係指經由羰基碳連接的式(烷氧基)(C=O)-之基團,其中烷氧基具有指出的碳原子數目。因此,(C1-6)烷氧基羰基為經由其氧連接至羰基連結基的具有從1至6碳原子的烷氧基。〝低碳烷氧基羰基〞係指其中烷氧基為低碳烷氧基的烷氧基羰基。
術語〝經取代之烷氧基羰基〞係指基團(經取代之烷基)-O-C(O)-,其中基團係經由羰基官能度連接至母體結構。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則烷氧基羰基的烷基部分視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵
基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯基〞係指(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-基團,其中基團係經由羰基官能度連接至母體結構。若R基團為雜芳基或雜環烷基,則雜環或鏈原子對鏈或環原子的總數目有貢獻。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則醯基的烷基、芳基或雜芳基部分視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基
、雜芳基或雜芳基烷基。
〝醯氧基〞係指R(C=O)O-基團,其中〝R〞為如本文所述之烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環烷基。若R基團為雜芳基或雜環烷基,則雜環或鏈原子對鏈或環原子的總數目有貢獻。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則醯氧基的〝R〞視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝胺基〞或〝胺〞係指-N(Ra)2基團,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基,除非在說明書中另有其他具體的陳述。當-N(Ra)2基團具有除了氫以外的兩個Ra取代基時,該等取代基可與氮原子組合形成4、5、6或7員環。例如,-N(Ra)2意欲包括但不限於1-吡咯啶基和4-嗎啉基。除非在說明書中另有其他
具體的陳述,否則胺基視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
術語〝經取代之胺基〞亦指分別如上所述之基團-NHRd及NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可藉由以例如過氧化氫或間-氯過氧苯甲酸處理對應之胺基而製得。
〝醯胺〞或〝醯胺基〞係指具有式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之化學部分,其中R係選自由下列所組成之群組:氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結),各部分本身可視需要地經取代。醯胺的-N(R)2中之R2可視需要地與其連接的氮一起形成4、5、6或7員環。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則醯胺基視需要地獨立經一或多個如本文所述用於烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基之取代基取代。醯胺可為連接至本文所述之化合物的胺基酸或肽分
子,從而形成前藥。製造此等醯胺的程序及特定基團為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現,諸如Greene與Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999,其通過將其整體引用方式併入於本文中。
〝芳族〞或〝芳基〞或〝Ar〞係指具有6至10個環原子的芳族基團(例如,C6-C10芳族或C6-C10芳基),其具有至少一個具有共軛pi電子系統的環,其為碳環(例如,苯基、茀基和萘基)。自經取代之苯衍生物所形成且具有自由價於環原子上的二價基團被命名為經取代之伸苯基。藉由從具有自由價的碳原子移除一個氫原子而自以〝-基(-yl)〞為名字末端的單價多環烴基所衍生之二價基團係以〝亞(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名,例如具有兩個連接點的萘基被稱為亞萘基。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝6至10〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝6至10個環原子〞意指芳基可由6個環原子、7個環原子等等到最多且包括10個環原子所組成。該術語包括單環狀或稠合環多環狀(亦即共享相鄰的環原子對之環)基團。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則芳基部分視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、
-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝芳烷基〞或〝芳基烷基〞係指(芳基)烷基-,其中芳基和烷基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於芳基和烷基之取代基中之一或多者取代。
〝酯〞係指式-COOR之化學基團,其中R係選自由下列所組成之群組:烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。製造此等酯的程序及特定基團為那些熟習本技術領域者所知且可於開創性來源中輕易地發現,諸如Greene與Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999,其通過將其整體引用方式併入於本文中。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則酯基視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其
中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝氟烷基〞係指經一或多個如上文所定義之氟基團取代的如上文所定義之烷基,例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及類似者。氟烷基的烷基部分可視需要地經取代,如上文就烷基所定義。
〝鹵基〞、〝鹵化物〞或〝鹵素〞意欲指為氟基、氯基、溴基或碘基。術語〝鹵烷基〞、〝鹵烯基〞、〝鹵炔基〞及〝鹵烷氧基〞包括經一或多個鹵基或經其組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。例如,術語〝氟烷基〞及〝氟烷氧基〞分別包括其中鹵基為氟的鹵烷基及鹵烷氧基。
〝雜烷基〞、〝雜烯基〞及〝雜炔基〞係指視需要地經取代之烷基、烯基及炔基,且具有一或多個選自除了碳以外的原子之骨架鏈原子,例如氧、氮、硫、磷或彼之組合。可給定數字範圍,例如C1-C4雜烷基,其係指鏈總長度,其在此實例中為4個原子長度。雜烷基可經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2
、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜烷基芳基〞係指-(雜烷基)芳基,其中雜烷基和芳基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於雜烷基和芳基之取代基中之一或多者取代。
〝雜烷基雜芳基〞係指-(雜烷基)雜芳基,其中雜烷基和雜芳基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於雜烷基和雜芳基之取代基中之一或多者取代。
〝雜烷基雜環烷基〞係指-(雜烷基)雜環烷基,其中雜烷基和雜環烷基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於雜烷基和雜環烷基之取代基中之一或多者取代。
〝雜烷基環烷基〞係指-(雜烷基)環烷基,其中雜烷基和環烷基係如本文所揭示,且其視需要地經被描述為分別適合於雜烷基和環烷基之取代基中之一或多者取代。
〝雜芳基〞或〝雜芳族〞或〝HetAr〞係指5至18員芳族基團(例如,C5-C13雜芳基),其包括一或多個
選自氮、氧和硫的環雜原子且其可為單環、雙環、三環或四環的環系統。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝5至18〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝5至18個環原子〞意指雜芳基可由5個環原子、6個環原子等等到最多且包括18個環原子所組成。藉由從具有自由價的原子移除一個氫原子而自以〝-基(-yl)〞為名字末端的單價雜芳基所衍生之二價基團係以〝亞(-idene)〞加在對應之單價基團的名字中而命名,例如具有兩個連接點的吡啶基被稱為亞吡啶基。含N-之〝雜芳族〞或〝雜芳基〞部分係指其中環的骨架原子中之至少一者為氮原子的芳族基團。多環狀雜芳基可經稠合或未經稠合。將雜芳基中的雜原子視需要地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)視需要地四級化。雜芳基可經由環的任何原子連接至分子的其餘部分。雜芳基的實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二茂基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧庚環基、苯并[b][1,4]基、1,4-苯并二烷基、苯并萘並呋喃基、苯并唑基、苯并二茂基、苯并二氧雜環己二烯基、苯并唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩並[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑並[1,2-α]吡啶基、咔唑基、噌啉基、環戊二烯並[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯
并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚二烯並[1,2-c]嗒基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋並[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]嗒基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛二烯並[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲基、異唑基、5,8-甲橋(methano)-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、二唑、2-酮氮呯基、唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡基、啡噻基、啡基、酞基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑並[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶並[3,2-d]嘧啶基、吡啶並[3,4-d]嘧啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚二烯並[4,5]噻吩並[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶並[4,5-c]嗒基、噻唑基、噻二唑基、噻吡喃基、***基、四唑基、三基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基、噻吩並[3,2-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則雜芳基部分視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜
芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
經取代之雜芳基亦包括經一或多個氧化物(-O-)取代基取代之環系統,諸如吡啶基N-氧化物。
〝雜芳基烷基〞係指具有連接至如本文所述之伸烷基部分的如本文所述之芳基部分的部分,其中經由伸烷基連接至分子的其餘部分。
〝雜環烷基〞係指穩定的3至18員非芳族環基團,其包含2至12個碳原子及從1至6個選自氮、氧和硫的雜原子。每當其於本文出現時,數字範圍(諸如〝3至18〞)係指在給定範圍內的每一整數,例如〝3至18個環原子〞意指雜環烷基可由3個環原子、4個環原子等等到最多且包括18個環原子所組成。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則雜環烷基單環、雙環、三環或四環狀環系統,其可包括稠合或橋連環系統。可將雜環烷基中的雜原子視需要地氧化。將一個或多個氮原子(若存在)視需要地四級化。雜環烷基為部分飽和或完全飽和。雜環烷基可經由環的
任何原子連接至分子的其餘部分。此等雜環烷基的實例包括但不限於二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-酮哌基、2-酮哌啶基、2-酮吡咯啶基、唑啶基、哌啶基、哌基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-酮基-硫代嗎啉基和1,1-二酮基硫代嗎啉基。除非在說明書中另有其他具體的陳述,否則雜環烷基部分視需要地經一或多個取代基取代,該取代基獨立為:烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)、或PO3(Ra)2,其中每個Ra獨立為氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
〝雜環烷基〞亦包括雙環狀環系統,其中一個非芳族環(通常具有3至7個環原子)含有至少2個碳原子以及1至3個獨立地選自氧、硫和氮以及包含前述雜原子中之至少一者的組合的雜原子;而另一個環(通常具有3
至7個環原子)視需要地含有1至3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子,且不為芳族。
〝硝基〞係指-NO2基團。
〝氧雜〞係指-O-基團。
〝酮基〞係指=O基團。
〝異構物〞為具有相同的分子式之不同的化合物。〝立體異構物〞為僅原子於空間中之排列方式不同的異構物-亦即具有不同的立體化學構形。〝鏡像異構物〞為一對彼此不可重疊的鏡像之立體異構物。一對鏡像異構物以1:1的混合物為〝消旋性〞混合物。在適當處使用術語〝(±)〞標定消旋性混合物。〝非鏡像異構物〞為具有至少兩個不對稱原子但是彼此不為鏡像的立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog之R-S系統明確指定。當一化合物為純鏡像異構物,當化合物為純鏡像異構物時,則可以(R)或(S)明確指定在各手性碳的立體化學。絕對構形未知的經離析之化合物可取決於其在鈉D線波長下使平面偏振光旋轉方向(右旋或左旋)而標定(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心且因此可造成鏡像異構物、非鏡像異構物及可以絕對立體化學的角度定義為(R)或(S)的其他立體異構物型式。本發明的化學實體、醫藥組成物及方法意謂著包括所有可能的此等異構物,包括消旋性混合物、光學純型式及中間混合物。光學活性(R)及(S)異構物可使用手性合成組元或手性試劑製備或使用習知的技術離析。當本文所述之化合物含有烯
烴雙鍵或其他的幾何不對稱中心時且除非另有其他指定,則意欲使化合物包括E及Z幾何異構物二者。
如本文所使用之〝鏡像異構物純度〞係指特定的鏡像異構物相對於其他鏡像異構物存在的相對量,以百分比表示。例如,若可能具有(R)-或(S)-異構物構形的化合物係以消旋性混合物存在,則關於(R)-或(S)-異構物之鏡像異構物純度為約50%。若該化合物具有一種異構物型式超越其他型式,例如80%之(S)-異構物及20%之(R)-異構物,則化合物關於(S)-異構物型式的鏡像異構物純度為80%。化合物的鏡像異構物純度可以本技術中已知的許多方式測定,包括但不限於使用手性載體之層析術、偏振光旋轉之旋光測量、使用手性位移試劑之核磁共振光譜術(該試劑包括但不限於含有手性複合物的鑭系元素或Pirkle試劑)、或使用手性化合物(諸如莫舍(Mosher)氏酸)的化合物衍化作用,接著以層析術或核磁共振光譜術。
在較佳的實施態樣中,鏡像異構物性富化組成物具有關於每單位質量的治療效用大於該組成物之消旋性混合物的效價。鏡像異構物可藉由那些熟習本技術領域者已知的方法而自混合物分離,該方法包括手性高壓液相層析術(HPLC)及手性鹽的形成和結晶;或較佳的鏡像異構物可藉由不對稱合成法而製得。參見例如,Jacques等人之Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);E.L.Eliel之Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,
1962);以及E.L.Eliel與S.H.Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience,New York,1994)。
如本文所使用之術語〝鏡像異構性富化〞及〝非消旋性〞係指其中一個鏡像異構物的重量百分比大於在消旋性組成物之對照混合物中的一個鏡像異構物之量(例如,大於以重量計1:1)的組成物。例如,(S)-鏡像異構物之鏡像異構性富化製劑意指相對於(R)-鏡像異構物而具有大於50重量%(諸如至少75重量%,或諸如至少80重量%)之(S)-鏡像異構物的化合物製劑。在一些實施態樣中,富化可為實質上大於80重量%,提供〝實質上鏡像異構性富化〞或〝實質上非消旋性〞製劑,其係指相對於其他鏡像異構物而具有至少85重量%(諸如至少90重量%或諸如至少95重量%)之一個鏡像異構物的組成物製劑。術語〝鏡像異構性純〞或〝實質上鏡像異構性純〞係指包含至少98重量%之單一種鏡像異構物及少於2%相反鏡像異構物的組成物。
〝部分〞係指分子的特定區段或官能基。化學部分常為嵌入或附加至分子的經辨識之化學實體。
〝互變異構物〞為藉由互變異構化而相互轉化之結構上不同的異構物。〝互變異構化〞為異構化形式且包括質子轉移或質子位移互變異構化,其被視為是酸-鹼化學之子集。〝質子轉移互變異構化〞或〝質子位移互變異構化〞涉及經常以單鍵與相鄰雙鍵之互換的鍵級變化
而伴隨之質子遷移。在互變異構化可行時(例如,在溶液中),可達成互變異構物之化學平衡。互變異構化的實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化的特定實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物的相互轉化。互變異構化的另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化的特定實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物的相互轉化。
〝脫離基或原子〞為在選定的反應條件將自起始材料***的任何基團或原子,因此促進在特定位置上的反應。此等基團的實例包括鹵素原子和甲磺醯氧基、對-硝基苯磺醯氧基和甲苯磺醯氧基,除非另有其他指定。
〝保護基〞意欲指為選擇性阻斷在多官能性化合物中的一或多個反應性位置之基團,使得化學反應可選擇性地在另一未保護之反應性位置上進行,且接著保護基可在選擇性反應完成之後輕易地移除。各種保護基揭示於例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,New York(1999)中。
〝溶劑合物〞係指與醫藥上可接受之溶劑中的一或多個分子物理締結之化合物。
〝經取代〞意指述及之基團可連接一或多個單獨且獨立地選自例如下列之額外基團、基或部分:醯基、烷基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸基團(carbonate)、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷
氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、酯、硫羰基、異氰酸基團、硫代氰酸基團、異硫代氰酸基團、硝基、酮基、過鹵烷基和過氟烷基、磷酸基團(phosphate)、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞碸基(sulfoxyl)、磺酸酯基團(sulfonate)、尿素及胺基,包括經單和二取代之胺基及彼等經保護之衍生物。取代基本身可經取代,例如環烷基取代基本身可在其環碳中之一或多者上具有鹵化物取代基。術語〝視需要地經取代〞意指以特定的基團、基或部分進行視需要的取代。
〝硫基(sulfanyl)〞係指包括-S-(視需要地經取代之烷基)、-S-(視需要地經取代之芳基)、-S-(視需要地經取代之雜芳基)和-S-(視需要地經取代之雜環烷基)之基團。
〝亞磺醯基〞係指包括-S(O)-H、-S(O)-(視需要地經取代之烷基)、-S(O)-(視需要地經取代之胺基)、-S(O)-(視需要地經取代之芳基)、-S(O)-(視需要地經取代之雜芳基)和-S(O)-(視需要地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯基〞係指包括-S(O2)-H、-S(O2)-(視需要地經取代之烷基)、-S(O2)-(視需要地經取代之胺基)、-S(O2)-(視需要地經取代之芳基)、-S(O2)-(視需要地經取代之雜芳基)和-S(O2)-(視需要地經取代之雜環烷基)之基團。
〝磺醯胺基(Sulfonamidyl)〞或〝磺醯胺基(sulfonamido)〞係指-S(=O)2-NRR基團,其中每個R係獨
立地選自由下列所組成之群組:氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。在-S(=O)2-NRR之-NRR中的R基團可與彼等連接的氮一起形成4、5、6或7員環。磺醯胺基視需要地經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
〝亞碸基〞係指-S(=O)2OH基團。
〝磺酸酯基團〞係指-S(=O)2-OR基團,其中R係選自由下列所組成之群組:烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)和雜脂環基(經由環碳鍵結)。磺酸酯基團視需要地在R上經分別就烷基、環烷基、芳基、雜芳基所述之取代基中之一或多者取代。
本發明化合物亦包括那些化合物的晶型及非晶型形式,包括例如化合物的多形體、假多形體、溶劑合物、水合物、非溶劑化多形體(包括無水物)、構形多形體和非晶型形式,以及彼等之混合物。〝晶型形式〞和〝多形體〞意欲包括化合物的所有晶型及非晶型形式,包括例如多形體、假多形體、溶劑合物、水合物、非溶劑化多形體(包括無水物)、構形多形體和非晶型形式,以及彼等之混合物,除非提及特別的晶型及非晶型形式。
本發明的實施態樣為包含PI3K抑制劑、BTK抑制劑和JAK-2抑制劑之組合物的組成物,諸如醫藥組成
物。另一實施態樣為含有調配成分開的醫藥組成物的BTK抑制劑、及/或JAK-2抑制劑之套組,該等組成物經調配用於共同投予。
本發明的另一實施態樣為治療個體的疾病或病況之方法,特別為個體的過度增殖性病症,如白血病、淋巴瘤或實體腫瘤癌症,該方法包含對需要該治療之個體共同投予治療有效量的PI3K抑制劑、BTK抑制劑、及/或JAK-2抑制劑之組合物。包含組合物之醫藥組成物及套組二者皆用於治療此等疾病或病況
在範例性實施態樣中,實體腫瘤癌症係選自由下列所組成之群組:乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉癌和胃癌。
在範例性實施態樣中,白血病係選自由下列所組成之群組:急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、B細胞慢性淋巴細胞白血病(B-CLL)、和慢性淋巴白血病(CLL)。
在範例性實施態樣中,淋巴瘤係選自由下列所組成之群組:伯基特氏淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、無痛B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、組織細胞性淋巴瘤、活化B細胞樣瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL-ABC)、生髮中心B細胞樣瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL-GCB)、及瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在較佳的實施態樣中,PI3K抑制劑為PI3K-γ抑制劑。
在另一較佳的實施態樣中,PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑。
在另一較佳的實施態樣中,PI3K抑制劑為PI3K-γ,δ抑制劑。
在另一較佳的實施態樣中,PI3K抑制劑為選擇性PI3K抑制劑。
在特別佳的實施態樣中,PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑。此PI3K-δ抑制劑更佳為式VIII化合物,甚至更佳為式IX化合物。
BTK抑制劑較佳為式XVII化合物,甚至更佳為式XVIII化合物。
在一個特定的實施態樣中,PI3K抑制劑為PI3K-δ抑制劑而BTK抑制劑為式XVII化合物,甚至更佳為式XVIII化合物。在特別佳的實施態樣中,PI3K抑制劑為式IX化合物而BTK抑制劑為式XVIII化合物。該等抑制劑中之一或二者亦可呈醫藥上可接受之鹽形式。
該組合物可以本技術中已知的任何途徑投予。在範例性實施態樣中,PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)和BTK抑制劑之組合物係經口、靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下或經皮方式投予。在一個實施態樣中,以注射投予。
在範例性實施態樣中,PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制
劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係呈醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、複合物、衍生物、前藥(諸如酯或磷酸酯)或共晶體之形式。
在實施態樣中,BTK抑制劑係呈醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、複合物、衍生物、前藥(諸如酯或磷酸酯)或共晶體之形式。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑係呈醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、複合物、衍生物、前藥(諸如酯或磷酸酯)或共晶體之形式。
在實施態樣中,PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係在BTK抑制劑投予之前投予至個體。
在實施態樣中,PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係與BTK抑制劑投予同時投予。
在實施態樣中,PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係在BTK抑制劑投予之後投予個體。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑係在該BTK抑制劑投予前投予至個體。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑係係與該BTK抑制劑投予同時投予。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑係在該BTK抑制劑投予後投予至個體。
在實施態樣中,BTK抑制劑、JAK-2抑制劑、及PI3K抑制劑(其較佳地選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)係同時投予。
在實施態樣中,個體為哺乳動物。在實施態樣中,個體為人類。在實施態樣中,個體為哺乳動物,諸如犬,貓或馬。
PI3K抑制劑可為任何本領域已知PI3K抑制劑。特定言之,PI3K抑制劑為下列段落中更詳細說明的PI3K抑制劑中之一。其較佳為選自由下列所組成之群組的PI3K抑制劑:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑。在一個特定的實施態樣中,其為PI3K-δ抑制劑。在較佳的實施態樣中,其為式IX化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在範例性實施態樣中,PI3K抑制劑(其較佳地可選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑)為選自美國專利案號8,193,182和8,569,323及美國專利申請案公開號2012/0184568 A1、2013/0344061 A1和2013/0267521 A1中所揭示之結構的化合物,這些案子之揭示內容係藉由引用方式併入本文。在範例性實施態樣中,PI3K抑制劑為式(I)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:Cy為經R3取代0或1次及經R5取代0、1、2或3次之芳基或雜芳基;Wb 5為CR8、CHR8或N;R8為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基;B為氫、烷基、胺基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,各者經R2取代0、1、2、3或4次;每個R2獨立為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸基團、尿素或碳酸基團;X為-(CH(R9))z-;Y為-N(R9)-C(=O)-、-C(=O)-N(R9)-、-C(=O)-N(R9)-(CHR9)-、-N(R9)-S(=O)-、-S(=O)-N(R9)-、S(=O)2-N(R9)-、-N(R9)-C(=O)-N(R9)或-N(R9)S(=O)2-;
z為1、2、3或4之整數;R3為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、亞磺醯基、磺醯基、亞碸、碸、磺醯胺基、鹵基、氰基、芳基、雜芳基、羥基或硝基;每個R5獨立為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基;每個R9獨立為氫、烷基、環烷基、雜環基或雜烷基;或兩個相鄰出現的R9與彼等連接的原子一起形成4至7員環;Wd為雜環基、芳基、環烷基或雜芳基,各者經一或多個R10、R11、R12或R13取代,且R10、R11、R12及R13各自獨立為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧基羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸基團、尿素、碳酸基團或NR’R”,其中R’和R”與氮一起形成環狀部分。
在實施態樣中,PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑為式(I-1)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:B為式(II)之部分:
Wc為芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基;q為0、1、2、3或4之整數;X為鍵或-(CH(R9))z-,且z為1、2、3或4之整數;Y為鍵、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-;z為1、2、3或4之整數;Wd為:
X1、X2及X3各自獨立為C、CR13或N;及X4、X5及X6各自獨立為N、NH、CR13、S或O;R1為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、烷氧羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基或硝基;R2為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、胺基、鹵基、氰基、羥基
或硝基;R3為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、醯胺基、烷氧羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基;及各情況的R9獨立為氫、烷基或雜環烷基。
在實施態樣中,PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑為式(III)或式(IV)化合物:
在實施態樣中,PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑為(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑、或PI3K-γ,δ抑制劑為(S)-3-胺基-N-(1-(5-氯-4-酮基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡-2-甲醯胺,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為選自美國專利案號8,193,199和8,586,739中所揭示之結構的化合物,其之揭示內容係通過引用併入本文。在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(V)化合物:
或任何其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X1為C(R9)或N;X2為C(R10)或N;Y為N(R11)、O或S;
Z為CR8或N;n為0、1、2或3;R1為直接鍵結或含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子的經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0或1個R2取代基取代,且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NHC1-4、N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基和(C1-4)鹵烷基;R2係選自鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、OS(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa;或R2係選自(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-((C1-3)烷基)雜芳基、-((C1-3)烷基)雜環、-O((C1-3)烷基)雜芳基、-O((C1-3)烷基)雜環、-NRa((C1-3)烷基)雜芳基、-NRa((C1-3)烷基)雜環、-(C1-3)烷基)苯基、-O((C1-3)烷基)苯基及-NRa((C1-3)烷基)苯基,全部該等基
團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-4)鹵烷基、O(C1-4)烷基、Br、Cl、F、I和(C1-4)烷基;R3係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2R2、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaNRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I和(C1-6)烷基;R4在各情況中獨立為鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基或(C1-4)鹵烷基;R5在各情況中獨立為氫、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、或經1、2或3個選自鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基)C1-4)烷基之取代基取代之(C1-6)烷基;或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之C3-6螺烷基:鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、
NH(C1-4)烷基、N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基;R6係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;R7係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;R8係選自H、(C1-6)鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)烷基;R9係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRaC(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(O)NRaRaN(RaC(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、
-NRa(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、-NRa(C2-6)烷基ORa;或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa
及-NRa(C2-6)烷基ORa;R10係H、(C1-3)烷基、(C1-3)鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa;R11為H或(C1-4)烷基;Ra在各情況中獨立為H或Rb;且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或(C1-6)烷基,該等苯基、苯甲基和(C1-6)烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基。
在另一實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(VI)化合物:
或任何其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X1為C(R9)或N;X2為C(R10)或N;Y為N(R11)、O或S;
Z為CR8或N;R1為直接鍵結或含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子的經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0或1個R2取代基取代,且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、(NHC1-4)烷基、N(C1-4烷基)(C1-4)烷基和(C1-4)鹵烷基;R2係選自鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa;或R2係選自(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-((C1-3)烷基)雜芳基、-((C1-3)烷基)雜環、-O((C1-3)烷基)雜芳基、-O((C1-3)烷基)雜環、-NRa((C1-3)烷基)雜芳基、-NRa((C1-3)烷基)雜環、-((C1-3)烷基)苯基、-O((C1-3)烷基)苯基及-NRa(C1-3烷基)苯基,全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:
(C1-4)鹵烷基、O(C1-4)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-4)烷基;R3係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、C(=O)NRaRaC(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I和(C1-6)烷基;R5在各情況中獨立為氫、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、或經1、2或3個選自鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基)C1-4)烷基之取代基取代之(C1-6)烷基;或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之C3-6螺烷基:鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、(NHC1-4)烷基、N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基;R6係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、
-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;R7係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)RaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;R8係選自H、(C1-6)鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)烷基;R9係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下
列之取代基取代:鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRa、-NRa(C2-6)烷基ORa;或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa;R10係H、(C1-3)烷基、(C1-3)鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、
-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa;-R11係H或(C1-4)烷基;Ra在各情況中獨立為H或Rb;且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或(C1-6)烷基,該等苯基、苯甲基和(C1-6)烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4)烷基)(C1-4)烷基。
在另一實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(VII)化合物:
或任何其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X1為C(R9)或N;X2為C(R10)或N;Y為N(R11)、O或S;Z為CR8或N;R1為直接鍵結或含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子的經氧連結之
飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0或1個R2取代基取代,且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基和(C1-4)鹵烷基;R2係選自鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa;或R2係選自(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3)烷基雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O((C1-3)烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3)烷基苯基及-NRa(C1-3)烷基苯基,全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-4鹵烷基、O(C1-4)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-4)烷基;R3係選自H、鹵基、(C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、
-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-OC2-6)烷基OR1、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I和(C1-6)烷基;R5在各情況中獨立為氫、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、或經1、2或3個選自鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基)C1-4)烷基之取代基取代之(C1-6)烷基;或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之C3-6螺烷基:鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基)C1-4)烷基;R6係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;
R7係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;R8係選自H、(C1-6)鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)烷基;R9係選自H、鹵基、(C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6)烷基NRaRa、-OC2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-OR8、-OC(=O)R8、-OC(=O)NR2R8、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6)烷基
NRaRa、-OC2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2R8、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa;或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-OC2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa;R10係H、(C1-3烷基、(C1-3)鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、
S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa;R11為H或(C1-4)烷基;Ra在各情況中獨立為H或Rb;且Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基或(C1-6)烷基,該等苯基、苯甲基和(C1-6)烷基經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4)烷基)(C1-4)烷基。
在另一實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(VIII)化合物:
或任何其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X1為C(R9)或N;X2為C(R10)或N;Y為N(R11)、O或S;Z為CR8或N;R1為直接鍵結或含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子的經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該
環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0或1個R2取代基取代,且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基和(C1-4)鹵烷基;R2係選自鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa;或R2係選自(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基、雜環、-(C1-3)烷基雜芳基、-(C1-3)烷基雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O((C1-3)烷基雜環、-NRa(C1-3)烷基雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3)烷基苯基、-O(C1-3)烷基苯基及-NRa(C1-3)烷基苯基,全部該等基團皆經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-4)鹵烷基、O(C1-4)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-4)烷基;R3係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、
-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaNRa、-NRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-6)鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和(C1-6)烷基;R5在各情況中獨立為H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、或經1、2或3個選自鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基)(C1-4)烷基之取代基取代之(C1-6)烷基;或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之(C3-6)螺烷基:鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基)(C1-4)烷基;R6係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;R7係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、
-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa;R8係選自H、(C1-6)鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)烷基;R9係選自H、鹵基、(C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等(C1-6)烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、
-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa;或R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子的飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代:鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa;R10係H、(C1-3)烷基、(C1-3)鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa;R11為H或(C1-4)烷基;Ra在各情況中獨立為H或Rb;且
Rb在各情況中獨立為苯基、苯甲基、或(C1-6)烷基,該苯基、苯甲基及(C1-6)烷基係經0、1、2、或3個選自下列取代基取代:鹵基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、-O(C1-4)烷基-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4)烷基(C1-4)烷基。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,X1係C(R9)且X2係N。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,X1係C(R9)且X2係C(R10)。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R1係經0或1個R2取代基取代之苯基,且該苯基另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基和(C1-4)鹵烷基。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R1係苯基。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R1係經R2取代之苯基,且該苯基另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基和C1-4鹵烷基。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R1係選自2-甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基及2-甲氧基苯基。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R1係苯氧基。
在一個特定的實施態樣中,R1為直接鍵結或含有1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子的經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0或1個R2取代基取代,且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基和(C1-4)鹵烷基。
在另一個特定的實施態樣中,R1為含有1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子之不飽和5或6員單環狀環,其中該環經0或1個R2取代基取代,且該環另外經0、1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基和(C1-4)鹵烷基。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R1為含有1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子之不飽和5或6員單環狀環,其中該環經0或1個R2取代基取代,且該環另外經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、(OC1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷
基、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基和(C1-4)鹵烷基。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R1為含有1、2、3或4個選自N、O和S之原子之不飽和5或6員單環狀環。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R1係選自吡啶基及嘧啶基。
在又一個特定的實施態樣中,R3係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:C1-6)鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I和C1-6烷基。
在較佳實施態樣中,X1係C(R9)。在又一較佳實施態樣中,X1係C(R9)且X2係N。在又一實施態樣中,X1係C(R9)且X2係C(R10)。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R3係選自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:C1-6)鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I及C1-6烷基。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施態樣之任一者聯用,R5在各情況中獨立為H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、或經1、2或3個選自鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基之取代基取代之(C1-6)烷基;或兩個R5基團一起形成經0、1、2或3個選自下列之取代基取代之C3-6螺烷基:鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基。
在較佳實施態樣中,R5係H。
在較佳實施態樣中,一個R5係S-甲基,另一個係H。
在較佳實施態樣中,至少一個R5係鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、或經1、2或3個選自鹵基、氰基、OH、OC1-4)烷基、C1-4)烷基、C1-3)鹵烷基、OC1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基)C1-4)烷基之取代基取代之C1-6烷基。
在較佳實施態樣中,R6係H。
在較佳實施態樣中,R6係F、Cl、氰基或硝基。
在較佳實施態樣中,R7係H。
在較佳實施態樣中,R7係F、Cl、氰基或硝基。
在較佳實施態樣中,R8係選自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl及F。
在較佳實施態樣中,R8係選自H。
在較佳實施態樣中,R8係選自CF3、C1-3烷基、Br、Cl及F。
在較佳實施態樣中,R9係H。
在較佳實施態樣中,R9係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa、-NRa(C2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環,其中該等C1-6烷基、苯基、苯甲基、雜芳基和雜環另外經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:C1-4鹵烷基、氰基、
硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa、-NRa(C2-6烷基ORa。
在一種實施態樣中,R9為含有0、1、2、3或4個選自N、O和S之原子但含有不大於1個O或S原子之飽和、部分飽和或不飽和5、6或7員單環狀環,其中該環的有效碳原子經0、1或2個酮基或硫酮基取代,其中該環經0、1、2或3個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa及-NRa(C2-6烷基ORa。
在另一個實施態樣中,與上面或下面之實施
態樣之任一者聯用,R10係H。
在一個特定實施態樣中,R10係氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa。
在另一個特定實施態樣中,R11係H。
在較佳實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(IX)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-N-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(X)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-N-(1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(XI)化合物:
,其為(S)-N-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-N-(1-(2-(3,5-二氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑係PI3K-δ抑制劑,其為式(XII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-甲腈,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(XIII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-N-(1-(5,7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為選自美國專利案號7,932,260和8,207,153中所揭示之結構的化合物,其之揭示內容係通過引用方式併入本文。在實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(XIV)化合物:
其中X及Y,獨立地,為N或CH;Z為N-R7或O;R1係相同且為氫、鹵基、或C1-3烷基;R2及R3,獨立地,為氫、鹵基、或C1-3烷基;R4為氫、鹵基、ORa、CN、C2-6炔基、C(=O)Ra、C(=O)NRaRb、C3-6雜環烷基、C1-3伸烷基C3-6雜環烷基、O(C1-3)伸烷基ORa、O(C1-3)伸烷基NRaRb、O(C1-3)伸烷基C3-6環烷基、OC3-6雜環烷基、O(C1-3)伸烷基C≡CH、或O(C1-3)伸烷基C(=O)NRaRb;R5為(C1-3)烷基、CH2CF3、苯基、CH2C≡CH、(C1-3)伸烷基ORe、(C1-4)伸烷基NRaRb、或C1-4伸烷基NHC(=O)ORa,R6為氫、鹵基、或NRaRb;R7為氫或R5及R7與彼等連接的原子一起形成5或6員飽和環;
R8為C1-3烷基、鹵基、CF3、或CH2C3-6雜環烷基;n為0、1、或2;Ra為氫、(C1-4)烷基、或CH2C6H5;Rb為氫或C1-3烷基;以及Rc為氫、C1-3烷基、或鹵基,其中當R1基團不為氫時,則R2與R4相同;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(XIV)之鏡像異構物,如式(XV)所示:
其中X、Y、Z、R1至R8、Ra、Rb、Rc和n係如上文就式(XIV)所定義。
在相對於其他化合物展現效力增加的各種實施態樣中,R8為C1-3烷基、F、Cl或CF3。或者,在此等實施態樣中,n為0(使得沒有R8取代基)。
在展現此效力增加的其他實施態樣中,X及Y
獨立為N或CH。在又一展現效力增加的實施態樣中,X為N及Y為CH。或者,X和Y二者亦可為CH。在又一展現效力增加的實施態樣中,R6為氫、鹵基或NH2。
當R1相同時,意外保存對PI3K-δ之效力。在結構式(XIV)和(XV)中,R2和R4可能不同,其先決條件為R1為H。當R1為H時,意外允許繞著連接苯基環取代基至喹唑啉環的鍵自由旋轉,且有利於化合物不展現阻轉異構現象(亦即避免形成多種非鏡像異構物)。或者,R2和R4可相同,使得有利於化合物不展現阻轉異構現象。
如關於式(XIV)和式(XV)所使用之術語〝烷基〞被定義為含有指出的碳原子數目之直鏈或支鏈烴基,例如甲基、乙基、及直鏈與支鏈丙基和丁基。術語〝(C1-3)伸烷基〞和〝(C1-4)伸烷基〞被定義為含有指出的碳原子數目及比對應之烷基少一個氫的烴基。術語〝(C2-6)炔基〞被定義為含有指出的碳原子數目及碳-碳參鍵的烴基。術語〝(C3-6)環烷基〞被定義為含有指出的碳原子數目的環狀烴基。術語〝(C2-6)雜環烷基〞以類似於環烷基定義,除了環含有一或兩個選自由O、NRa和S所組成之群組的雜原子以外。術語〝鹵基〞被定義為氟、溴、氯和碘。
在式(I)的較佳實施態樣中,Z為N-R7,且該含有X及Y雙環狀環系統係:
在其他較佳的實施態樣中,R1為氫、氟、氯、甲基或
且R2為氫、甲基、氯或氟;R3為氫或氟;R6為NH2、氫或氟;R7為氫,或R5和R7一起形成
R8為甲基、三氟甲基、氯或氟;R4為氫、氟、氯、OH、OCH3、OCH2C≡CH、O(CH2)2N(CH3)2、C(=O)CH3、C≡CH、CN、C(=O)NH2、OCH2C(=O)NH2、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2N(CH3)2、
且R5為甲基、乙基、丙基、苯基、CH2OH、CH2OCH2C6H5、CH2CF3、CH2OC(CH3)3、CH2C≡CH、(CH2)3N(C2H5)2、(CH2)3NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(=O)OCH2C6H5、或(CH2)4NHC(=O)OCH2C6H5;Rc為氫、甲基、氟或溴;且n
為0或1。較佳地,R6為氫。
在較佳展現此效力增加的實施態樣中,n為0或1;R8(若n為1)為C1-3烷基、F、Cl、或CF3;R6為氫;X為N且Y為CH,或X與Y兩者皆為CH;Z為NH;R1係相同且為氫、鹵基、或C1-3烷基;及R2與R3,獨立地,為氫、鹵基、或C1-3烷基。較佳地,R1、R2及R3為氫。
在較佳實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為艾代拉里斯,亦已知為GS-1101或CAL-101。在較佳實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為式(XVI)化合物:
,其為(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(其他名字:4(3H)-喹唑啉酮,5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基],及5-氟-3-苯基-2-{(1S)-1-[(7H-嘌呤-6-基)胺基]丙基}喹唑啉-4(3H)-酮),或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳的實施態樣中,PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑為4(3H)-喹唑啉酮,5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-5-氟-3-苯基-2-{(1S)-1-[(7H-嘌呤-6-基)胺基]丙基}喹唑啉-4(3H)-酮,或或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
適合用在與BTK抑制劑之所述組合物中的其他PI3K抑制劑亦包括但不限於那些在例如美國專利案號8,193,182及美國公開之申請案號2013/0267521、2013/0053362、2013/0029984、2013/0029982、2012/0184568和2012/0059000中所述者,各者之揭示內容通過將其整體引用方式併入。
BTK抑制劑可為任何本領域已知BTK抑制劑。特定言之,BTK抑制劑為下列段落中更詳細說明的BTK抑制劑中之一。較佳地,其為式XVII化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個特定的實施態樣中,其為式XVIII化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X為CH、N、O或S;Y為C(R6)、N、O或S;Z為CH、N或鍵;A為CH或N;B1為N或C(R7);B2為N或C(R8);B3為N或C(R9);B4為N或C(R10);R1為R11C(=O)、R12S(=O)、R13S(=O)2或視需要經R14取代之(C1-6)烷基;R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基;R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基);或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成視需要經
一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或酮基取代之(C3-7)雜環烷基;R4為H或(C1-3)烷基;R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基,該等的任何烷基視需要經一或多個鹵素取代;或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基;R6為H或(C1-3)烷基;或R5與R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基;各者視需要經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代;R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基;R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R11獨立地選自由下列所組成之群組:(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、和(C2-6)炔基,其中每個烷基、烯基或炔基視需要經一或多個選自下列所組成群組之取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基;或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基;或R11為視需要經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C1-5)雜芳基:鹵素或氰基;
R12及R13獨立地選自由下列所組成之群組:(C2-6)烯基或(C2-6)炔基,兩者係視需要經一或多個選自下列所組成群組之取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基;或視需要經一或多個選自由下列所組成之群組的取代基取代之(C1-5)雜芳基:鹵素和氰基;及R14獨立地選自由下列所組成之群組:鹵素、氰基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,烯基或炔基二者視需要經一或多個選自下列所組成群組之取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4)烷基胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基、和(C3-7)雜環烷基;其先決條件為:X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子;當選自X、Y的一個原子為O或S,則Z為鍵且選自X、Y的另一個原子不可為O或S;當Z為C或N時,則Y為C(R6)或N,且X為C或N;B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N;所用術語具有下列意義:(C1-2)烷基意指具有1至2個碳原子之烷基,為甲基或乙基,(C1-3)烷基意指具有1-3個碳原子之支鏈或不支鏈烷
基,為甲基、乙基、丙基或異丙基;(C1-4)烷基意指具有1-4個碳原子之支鏈或不支鏈烷基,為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基,(C1-3)烷基為較佳;(C1-5)烷基意指具有1-5個碳原子之支鏈或不支鏈烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及異戊基,(C1-4)烷基為較佳;(C1-6)烷基意指具有1-6個碳原子之支鏈或不支鏈烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基及正己基。(C1-5)烷基為較佳,(C1-4)烷基為最佳;(C1-2)烷氧基意指具有1-2個碳原子之烷氧基,烷基部分具有如前面定義之相同意義;(C1-3)烷氧基意指具有1-3個碳原子之烷氧基,烷基部分具有如前面定義之相同意義。(C1-2)烷氧基為較佳;(C1-4)烷氧基意指具有1-4個碳原子之烷氧基,烷基部分具有如前面定義之相同意義。(C1-3)烷氧基為較佳,(C1-2)烷氧基為最佳;(C2-4)烯基意指具有2-4個碳原子之支鏈或不支鏈烯基,例如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基;(C2-6)烯基意指具有2-6個碳原子之支鏈或不支鏈烯基,例如乙烯基、2-丁烯基及正戊烯基,(C2-4)烯基為最佳;(C2-4)炔基意指具有2-4個碳原子之支鏈或不支鏈炔基,例如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基;
(C2-6)炔基意指具有2-6個碳原子之支鏈或不支鏈炔基,例如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。(C2-4)炔基為較佳;(C3-6)環烷基意指具有3-6個碳原子之環烷基,為環丙基、環丁基、環戊基或環己基;(C3-7)環烷基意指具有3-7個碳原子之環烷基,為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基;(C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基,其可經由雜原子(若可行)或碳原子連接;較佳的雜原子為N或O;其亦較佳為哌啶、嗎啉、吡咯啶和哌;最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶;雜環烷基可經由雜原子(若可行)連接;(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳的雜原子為N或O;較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基;更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、嗎啉和吡咯啶;且雜環烷基可經由雜原子(若可行)連接;(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至環外氧原子之具有3至7個碳原子的環烷基,該環烷基具有與先前定義相同的意義;(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳族烴基,諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基;較佳的(C6-10)芳基為
苯基;(C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團;(C1-5)雜芳基可視需要經取代;較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三基、噻吩基或呋喃基,更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基;(C1-9)雜芳基意指具有1至9個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團;(C1-9)雜芳基可視需要經取代;較佳的(C1-9)雜芳基為喹啉、異喹啉和吲哚;[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基單取代之胺基,該烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的[(C1-4)烷基]胺基為甲基胺基;二[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基二取代之胺基,每個烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的二[(C1-4)烷基]胺基為二甲基胺基;鹵素意指氟、氯、溴或碘;(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基,每個烷基具有1至3碳原子且具有與先前定義相同的意義;(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子(較佳為5至7個碳原子)的環烯基;較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基;以環己烯基最佳;(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至
5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基;較佳的(C2-6)雜環烯基為氧基環己烯基和氮雜環己烯基。
在具有多官能基的上文定義中,連接點係在最後的基團上。
在取代基的定義中,當指出該取代基的〝所有烷基〞視需要經取代時,則此亦包括烷氧基的烷基部分。
在式(XVII)之環中的圓圈指出該環為芳族。
取決於所形成的環而定,若氮出現於X或Y中,則該氮可攜有氫。
在較佳的實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVII)化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中:X為CH或S;Y為C(R6);Z為CH或鍵;A為CH;B1為N或C(R7);B2為N或C(R8);B3為N或CH;B4為N或CH;R1為R11C(=O),R2為(C1-3)烷基;R3為(C1-3)烷基;R2與R3形成選自由下列所組成之群組的(C3-7)雜環烷
基環:氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、和嗎啉基,該等視需要經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基取代;R4為H;R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基、或該等的任何烷基視需要經一或多個鹵素取代;R6為H或(C1-3)烷基;R7為H、鹵素或(C1-3)烷氧基;R8為H或(C1-3)烷基;或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基;R5與R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基;各者視需要經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代;R11獨立地選自由下列所組成之群組:(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,其中各烯基或炔基視需要經一或多個選自下列所組成群組之取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基;其先決條件為,B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N。
在式(XVII)之實施態樣中,B1為C(R7);B2為C(R8);B3為C(R9);B4為C(R10);R7、R9和R10各為H;且R8為氫或甲基。
在式(XVII)之實施態樣中,含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組:吡啶基、嘧啶基、嗒基、三基、噻唑基、唑基和異唑基。
在式(XVII)之實施態樣中,含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組:吡啶基、嘧啶基、和嗒基。
在式(XVII)之實施態樣中,含有X、Y和Z的環係選自由下列所組成之群組:吡啶基和嘧啶基。
在式(XVII)之實施態樣中,含有X、Y和Z的環係為吡啶基。
在式(XVII)之實施態樣中,R5係選自由下列所組成之群組:氫、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。
在式(XVII)之實施態樣中,R5為氫。
在式(XVII)之實施態樣中,R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環:氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基和嗎啉基,該等視需要經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基和(C1-3)烷氧基取代。
在式(XVII)之實施態樣中,R2與R3一起形成選自由下列所組成之群組的雜環烷基環:氮雜環丁烷基、吡咯啶基和哌啶基。
在式(XVII)之實施態樣中,R2與R3一起形成吡咯啶基環。
在式(XVII)之實施態樣中,R1獨立地選自由下列所組成之群組:(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,
各者視需要經一或多個選自下列所組成群組之取代基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基和(C3-7)雜環烷基。
在式(XVII)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X為N;Y和Z為CH;R5為CH3;A為N;R2、R3和R4為H;且R1為CO-CH3。
在式(XVII)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X和Y為N;Z為CH;R5為CH3;A為N;R2、R3和R4為H;且R1為CO-CH3。
在式(XVII)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X和Y為N;Z為CH;R5為CH3;A為CH;R2與R3一起形成哌啶基環;R4為H;且R1為CO-乙烯基。
在式(XVII)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X、Y和Z為CH;R5為H;A為CH;R2與R3一起形成吡咯啶基環;R4為H;且R1為CO-丙炔基。
在式(XVII)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X、Y和Z為CH;R5為CH3;A為CH;R2與R3一起形成哌啶基環;R4為H;且R1為CO-丙炔基。
在式(XVII)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X和Y為N;Z為CH;R5為H;A為CH;R2與R3一起形成嗎啉基環;R4為H;且R1為CO-乙烯基。
在式(XVII)之實施態樣中,B1、B2、B3和B4為CH;X和Y為N;Z為CH;R5為CH3;A為CH;R2
與R3一起形成嗎啉基環;R4為H;且R1為CO-丙炔基。
在較佳實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVIII)化合物:
,其係(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010868中,其揭示內容通過引用方式併入本文。
在實施態樣中,BTK抑制劑為(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。在其他實施態樣中,BTK抑制劑包括但不限於說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010868中之彼等化合物,各者之揭示內容通過引用方式具體併入本文。
在較佳實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVIII-A)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010868中,其揭示內容通過引用方式併入本文。
在較佳實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVIII-B)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於國際專利申請公開案號WO
2013/010868中,其揭示內容通過引用方式併入本文。
在較佳實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVIII-C)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010868中,其揭示內容通過引用方式併入本文。
在較佳實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVIII-D)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010868中,其揭示內容通過引用方式併入本文。
在較佳實施態樣中,BTK抑制劑為式(XVIII-E)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前
藥。此化合物之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010868中,其揭示內容通過引用方式併入本文。
在其他實施態樣中,BTK抑制劑包括但不限於說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010868中之彼等化合物,各者之揭示內容通過引用方式具體併入本文。
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XIX)化合物或式(XIX)化合物的醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥:
在式(XIX)中,取代基被定義如下:X為CH、N、O或S;Y為C(R6)、N、O或S;Z為CH、N或鍵;A為CH或N;B1為N或C(R7);B2為N或C(R8);B3為N或C(R9);
B4為N或C(R10);R1為R11C(=O)、R12S(O)、R13SO2或視需要經R14取代之(C1-6)烷基;R2為H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基;R3為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基);或R2和R3與彼等連接的N和C原子一起形成視需要經一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或酮基取代之(C3-7)雜環烷基;R4為H或(C1-3)烷基;R5為H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基、R5的任何烷基視需要經一或多個鹵素取代;或R5為(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基;R6為H或(C1-3)烷基;或R5與R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基;各者視需要經(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代;R7為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R8為H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;或R7和R8與彼等連接的碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-5)雜芳基;R9為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R10為H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基;R11獨立地選自由下列所組成之群組:(C1-6)烷基、(C2-6)烯基和(C2-6)炔基,每個烷基、烯基或炔基視需要經一或多個選自下列之基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環
烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基,或R11為(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基);或R11為視需要經一或多個選自由下列之基取代之(C1-5)雜芳基:鹵素或氰基。
R12和R13獨立地選自由下列所組成之群組:(C2-6)烯基或(C2-6)炔基,烯基與炔基二者視需要經一或多個選自下列之基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基;或視需要經一或多個選自由下列之基取代之(C1-5)雜芳基:鹵素或氰基;R14獨立地選自由下列所組成之群組:鹵素、氰基、(C2-6)烯基或(C2-6)炔基,烯基或炔基二者視需要經一或多個選自下列之基取代:羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基、或(C3-7)雜環烷基;其先決條件為,-X、Y、Z中之0至2個原子可同時為雜原子;-當選自X、Y的一個原子為O或S,則Z為鍵且選自X、Y的另一個原子不可為O或S;-當Z為C或N時,則Y為C(R6)或N,且X為C或N;
-B1、B2、B3和B4中之0至2個原子為N;所用術語具有下列意義:(C1-3)烷基意指具有1-3個碳原子之支鏈或不支鏈烷基,為甲基、乙基、丙基或異丙基;(C1-4)烷基意指具有1-4個碳原子之支鏈或不支鏈烷基,為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基,(C1-3)烷基為較佳;(C1-6)烷基意指具有1-6個碳原子之支鏈或不支鏈烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、正戊基及正己基。(C1-5)烷基為較佳,(C1-4)烷基為最佳;(C1-2)烷氧基意指具有1-2個碳原子之烷氧基,烷基部分具有如前面定義之相同意義;(C1-3)烷氧基意指具有1-3個碳原子之烷氧基,烷基部分具有如前面定義之相同意義,以(C1-2)烷氧基為較佳;(C2-3)烯基意指具有2-3個碳原子之烯基,例如乙烯基或2-丙烯基;(C2-4)烯基意指具有2-4個碳原子之支鏈或不支鏈烯基,例如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基;(C2-6)烯基意指具有2-6個碳原子之支鏈或不支鏈烯基,例如乙烯基、2-丁烯基及正戊烯基,以(C2-4)烯基為較佳,且(C2-3)烯基甚至更佳;(C2-4)炔基意指具有2-4個碳原子之支鏈或不支鏈炔基,例如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基;
(C2-3)炔基意指具有2-3個碳原子之炔基,例如乙炔基或2-丙炔基;(C2-6)炔基意指具有2-6個碳原子之支鏈或不支鏈炔基,例如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基,以(C2-4)炔基為較佳,且(C2-3)炔基甚至更佳;(C3-6)環烷基意指具有3-6個碳原子之環烷基,為環丙基、環丁基、環戊基或環己基;(C3-7)環烷基意指具有3-7個碳原子之環烷基,為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基;(C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基,其可經由雜原子(若可行)或碳原子連接;較佳的雜原子為N或O;較佳基為哌啶、嗎啉、吡咯啶和哌;最佳的(C2-6)雜環烷基為吡咯啶;且雜環烷基可經由雜原子(若可行)連接;(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或兩個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基;較佳的雜原子為N或O;較佳的(C3-7)雜環烷基為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基;更佳的(C3-7)雜環烷基為哌啶、嗎啉和吡咯啶;甚至更佳的是哌啶和吡咯啶;且雜環烷基可經由雜原子(若可行)連接;(C3-7)環烷氧基意指經由環碳原子連接至環外氧原子
之具有3至7個碳原子的環烷基,該環烷基具有與先前定義相同的意義;(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳族烴基,諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基;較佳的(C6-10)芳基為苯基;(C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代之芳族基團,其中(C1-5)雜芳基可視需要經取代;較佳的(C1-5)雜芳基為四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三基、噻吩基或呋喃基,更佳的(C1-5)雜芳基為嘧啶基;[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基單取代之胺基,該烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的[(C1-4)烷基]胺基為甲基胺基;二[(C1-4)烷基]胺基意指經烷基二取代之胺基,每個烷基含有1至4碳原子且具有與先前定義相同的意義;較佳的二[(C1-4)烷基]胺基為二甲基胺基;鹵素意指氟、氯、溴或碘;(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指烷基-羰基-硫-烷基,每個烷基具有1至3碳原子且具有與先前定義相同的意義;(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子(較佳為5至7個碳原子)的環烯基;較佳的(C3-7)環烯基為環戊烯基或環己烯基;且環己烯基最佳;(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至
5個碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基;較佳的(C2-6)雜環烯基為氧基環己烯基和氮雜環己烯基。
在具有多官能基的上文定義中,連接點係在最後的基團上。
在取代基的定義中,當指出該取代基的〝所有烷基〞視需要經取代時,則此亦包括烷氧基的烷基部分。
在式(XIX)之環中的圓圈指出該環為芳族。
取決於所形成的環而定,若氮出現於X或Y中,則該氮可攜有氫。
在一個面向中,本發明提供根據式(XIX)之化合物,其中B1為C(R7);B2為C(R8);B3為C(R9),且B4為C(R10)。
在其他實施態樣中,BTK抑制劑包括但不限於說明於國際專利申請公開案號WO 2013/010869中之彼等化合物,各者之揭示內容通過引用方式具體併入本文。
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XX)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的視需要經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各獨立為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;及R為H或(C1-6)烷基。
在實施態樣中,BTK抑制劑為依魯替尼或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。在實施態樣中,BTK抑制劑為(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在實施態樣中,BTK抑制劑為1-[(3R)-3-[4-胺基-3-
(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在另一實施態樣中,BTK抑制劑為(S)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在實施態樣中,其具有式(XX-A)之結構、或其鏡像異構物,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXI)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的視需要經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;及R為H或(C1-6)烷基。
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的視需要經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;及R為H或(C1-6)烷基。
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXIII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:La為CH2、O、NH或S;Ar為經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基;Y為選自由下列者所組成之群組的視需要經取代之基團:烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基;Z為C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x,其中x為1或2;R7和R8各為H;或R7與R8一起形成鍵;R6為H;及R為H或(C1-6)烷基。
在實施態樣中,BTK抑制劑為美國專利案號7,459,554中所述之化合物,其之揭示內容通過引用方式具體併入於本文中。在實施態樣中,BTK抑制劑為式
(XXIV)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:Q1為芳基1、雜芳基1、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基,該等基團中之任一者視需要經1至5個獨立的G1取代基取代;R1為烷基、環烷基、雙環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基或雜雙環烷基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的G11取代基取代;G1和G41各自獨立為鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)j1、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-(C=S)OR2、-(C=O)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、-NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(C=NR3)SR3a、-O(C=O)OR2、-O(C=O)NR2R3、-O(C=O)SR2、-S(C=O)OR2、-S(C=O)NR2R3、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯
基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222、或-S(C=O)NR222R333;或-(X1)n-(Y1)m-R4;或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222、或-S(C=O)NR222R333;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵
基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222、R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222、或-S(C=O)NR222R333,G11為鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-(C=S)OR21、-(C=O)SR21、-NR21(C=NR31)NR2a1R3a1、-NR21(C=NR31)OR2a1、-NR21(C=NR31)SR3a1、-O(C=O)OR21、-O(C=O)NR21R31、-O(C=O)SR21、-S(C=O)OR21、-S(C=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要
經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、酮基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331、或-S(C=O)NR2221R3331;或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221R3331、或-S(C=O)NR2221R3331;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、
-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331、或-S(C=O)NR2221R3331;或G11與其連接的碳一起形成經R5和G111取代之雙鍵;R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331、和R333a1各自獨立地等於(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個G111取代基取代;或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基、雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個G111取代基取代;或在-NR2R3(R3a)j1、或-NR222R333(R333a)j1a、或-NR222R333(R333a)j2a、或-NR2221R3331(R333a1)j3a、或
-NR2221R3331(R333a1)j4a、或-NR2221R3331(R333a1)j5a、或-NR2221R3331(R333a1)j6a的例子中,R2和R3、或R222和R3333、或R2221和R3331與彼等連接的氮原子一起形成3至10員飽和環、不飽和環、雜環狀飽和環或雜環狀不飽和環,其中該環視需要經一或多個G111取代基取代;X1和Y1各獨立為-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、-C.ident.C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-
、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(=NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、或-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-;或X1和Y1各獨立地以下列結構式中之一者代表:
R10與膦醯胺(phosphinamide)或磷醯胺(phosphonamide)一起為5、6或7員芳基、雜芳基或雜環基環系統;R5、R6、和G111各獨立為(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、
-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87、或-S(C=O)NR77R87;或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77R87、或-S(C=O)NR77R87;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87、或-S(C=O)NR77R87;或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3至10員飽和或不飽和環,其中該環視需要經R69取代;或R5和R6與彼等連接的各個碳原子一起形成3至10員飽和或
不飽和雜環狀環,其中該環視需要經R69取代;R7和R8各自獨立為H、醯基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基,該等基團中之任一者視需要經一或多個G111取代基取代;R4為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的G41取代基取代;R69等於鹵基、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、或雜環基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888、或-NR778R888;或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰
基、-CONR778R888、-SO2NR778R888、或-NR778R888;或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888、或-NR778R888;或單(C1-6烷基)胺基(C1-6)烷基、二((C1-6)烷基)胺基(C1-6)烷基、單(芳基)胺基(C1-6)烷基、二(芳基)胺基(C1-6)烷基或-N((C1-6)烷基)-(C1-6)烷基-芳基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CONR778R888SO2NR778R888、或-NR778R888;或在-NR78R88的例子中,R78和R88與彼等連接的氮原子一起形成3至10員飽和環、不飽和環、雜環狀飽和環或雜環狀不飽和環,其中該環視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、羥基、硝基、(C1-10)烷氧基、-SO2NR778R888、或-NR778R888;R77、R78、R87、R88、R778、和R888各獨立為(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)
烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、雜環基-(C2-10)炔基、(C1-10)烷基羰基、(C2-10)烯基羰基、(C2-10)炔基羰基、(C1-10)烷氧基羰基、(C1-10)烷氧基羰基(C1-10)烷基、單(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、單(芳基)胺基羰基、二(芳基)胺基羰基或(C1-10)烷基(芳基)胺基羰基,該等基團中之任一者視需要地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、羥基、硝基、(C1-10)烷氧基、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)、或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基);或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基、或芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-O((C0-4)烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CON((C0-4)烷基)((C0-10)烷基)、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)、或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基);或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基、或雜芳基-(C2-10)炔基,該等基團中之任一者視需要地經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-O((C0-4)烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CON((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)
烷基)、或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基);或單((C1-6)烷基)胺基(C1-6)烷基、二((C1-6)烷基)胺基(C1-6)烷基、單(芳基)胺基(C1-6)烷基、二(芳基)胺基(C1-6)烷基或-N((C1-6)烷基)-(C1-6)烷基-芳基,該等基團中之任一者視需要經一或多個獨立的下列取代基取代:鹵基、氰基、硝基、-O((C0-4)烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧基羰基、-CON((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)、或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基);以及n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7和j8各獨立地等於為0、1或2。
在實施態樣中,BTK抑制劑為選自美國專利案號8,450,335和8,609,679,及美國專利申請公開案號2010/0029610 A1、2012/0077832 A1、2013/0065879 A1、2013/0072469 A1和2013/0165462 A1中所揭示之結構的化合物,這些案子之揭示內容係藉由引用方式併入本文。在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXV)或式(XXVI)化合物:
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXV)或式(XXVI)化合物,其中:環A為選自下列之視需要經取代之基團:苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、視需要經取代之具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環狀飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環;環B為選自下列之視需要經取代之基團:苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或
硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、視需要經取代之具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環狀飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環;R1為-L-Y,其中:L為共價鍵或二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈,其中L的1、2或3個亞甲基單元視需要且獨立地經伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-替代;Y為氫、視需要經酮基、鹵素或CN取代之C1-6脂族、或具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之3至10員單環狀或雙環狀之飽和、部分不飽和或芳基環,且其中該環經1至4個獨立地選自下列之基團取代:-Q-Z、酮基、NO2、鹵素、CN或C1-6脂族,其中:Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈,其中Q的1或2個亞甲基單元視需要且獨立地經-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-替代;及Z為氫或視需要經酮基、鹵素或CN取代之C1-6脂族;Ry為氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族、C1-4鹵脂族、-OR、-C(O)R、或-C(O)N(R)2;
每個R基團獨立為氫或選自下列之視需要經取代之基團:C1-6脂族、苯基、視需要經取代之具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員雜環狀環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環;W1和W2各獨立為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈,其中W1或W2的一個亞甲基單元視需要經-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2--替代;R2為氫、視需要經取代之C1-6脂族、或-C(O)R,或:R2和環A上的取代基與彼等的***原子一起形成4至6員部分不飽和或芳族稠合環;或R2和Ry與彼等的***原子一起形成4至6員飽和、部分不飽和或芳族稠合環;m和p獨立為0-4;且Rx和Rv係獨立地選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、或-N(R)2,其中R獨立選自下列者所組成群組:氫、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基、及雜環基;或:當Rx和R1並存於環B上時,則與彼等的***原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至
7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族;或當Rv和R1並存於環A上時,則與彼等的***原子一起形成具有0至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至7員飽和、部分不飽和或芳基環,其中該環經彈頭基團及0至3個獨立地選自下列之基團取代:酮基、鹵素、-CN或C1-6脂族。
如上文所概括定義,環A為選自下列之視需要經取代之基團:苯基、3至7員飽和或部分不飽和碳環狀環、8至10員雙環狀飽和、部分不飽和或芳基環、具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之5至6員單環狀雜芳基環、具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環狀環、視需要經取代之具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之7至10員雙環狀飽和或部分不飽和雜環狀環、或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之8至10員雙環狀雜芳基環。在某些實施態樣中,環A為視需要經取代之苯基。在一些實施態樣中,環A為視需要經取代之萘基環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之雙環狀8至10員雜芳基環。在某些其他實施態樣中,環A為視需要經取代之3至7員碳環狀環。在又其他實施態樣中,環A為視需要經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子之4至7員雜環狀環。
在某些實施態樣中,式(XXV)或式(XXVI)中之環A經取代,如本文所定義。在一些實施態樣中,環A經1、2或3個獨立地選自下列之基取代:鹵素、Ro或-(CH2)0-4ORo或-O(CH2)0-4Ro,其中各Ro獨立地選自下列所組成群組:環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜芳基及雜環基。在環A上的範例性取代基包括Br、I、Cl、甲基、-CF3、-C≡CH、-OCH2苯基、-OCH2(氟苯基)或-OCH2吡啶基。
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXVII)化合物,亦稱為CC-292(Celgene):
其為N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,在範例性實施態樣中為其鹽酸鹽或苯磺酸鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2010/0029610 A1的實施例20中。此化合物的苯磺酸鹽之製法說明於美國專利申請公開案號2012/0077832 A1中。在實施態樣中,BTK抑制劑為選自美國專利申請公開案號2010/0029610 A1或2012/0077832 A1中所揭示之結構的化合物,其之揭示內容係通過引用併入本文。
在較佳實施態樣中,BTK抑制劑為(N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥、或其苯磺酸鹽。此化合物之製法說明於美國專利申請公開案號2010/0029610 A1的實施例20中。其苯磺酸鹽之製法說明於美國專利申請公開告案號2012/0077832 A1中。
在範例性實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXVIII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥,其中L表示(1)-O-、(2)-S-、(3)-SO-、(4)-SO2-(5)-NH-、(6)-C(O)-、(7)-CH2O-、(8)-O-CH2-、(9)-CH2-、或(10)-CH(OH)-;R1表示(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)C1-4鹵烷基、或(5)C1-4鹵烷氧基;環1表示4至7員環狀基,其可經從1個至5個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代:(1)鹵素原子、
(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)腈、(5)C1-4鹵烷基、及(6)C1-4鹵烷氧基,其中當兩個或是更多個取代基存在於環1上時,這些取代基可與這些取代基所鍵結之環1中原子一起形成4至7員環狀基;環2表示4至7員飽和雜環,其可經從1個至3個-K-R2取代;K表示(1)鍵、(2)C1-4伸烷基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH2-、(5)-CH2-C(O)-、(6)-C(O)O-、或(7)-SO2-(其中左邊之鍵鍵結至環2);R2表示(1)C1-4烷基、(2)C2-4烯基、或(3)C2-4炔基、其之各者係經從1個至5個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代:(1)NR3R4、(2)鹵素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7、及(5)OR8;R3及R4各獨立地表示(1)氫原子、或(2)C1-4烷基,其可經OR9或CONR10R11取代;R3及R4可與彼等鍵結的氮原子一起形成4至7員氮飽和雜環,其可經酮基或羥基取代;R5及R6各獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-4烷基、或(3)苯基;R7表示(1)氫原子或(2)C1-4烷基;R8表示(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)苯基、或(4)苯并***基;R9表示(1)氫原子或(2)C1-4烷基;R10及R11各獨立地表示(1)氫原子或(2)C1-4烷基;n表示從0至4之整數;m表示從0至2之整數;及
當n為2或更大時,R1們可彼此相同或可彼此不同)。
在範例性實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXVIII-A)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥,其中R1表示(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)C1-4鹵烷基、或(5)C1-4鹵烷氧基;環1表示苯、環己烷、或吡啶環,其之各者可經從1個至5個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代:(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)腈、(5)CF3;環2表示4至7員氮飽和雜環,其可經從1個至3個-K-R2取代;其中K表示(1)鍵、(2)C1-4伸烷基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH2-、(5)-CH2-C(O)-、(6)-C(O)O-、或(7)-SO2-(其中左邊之鍵鍵結至環2);R2表示(1)C1-4烷基、(2)C2-4烯基、或(3)C2-4炔基、其之各者係經從1個至5個各獨立地選自下列所組成群組
之取代基取代:(1)NR3R4、(2)鹵素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7、及(5)OR8;R3及R4各獨立地表示(1)氫原子、或(2)C1-4烷基,其可經OR9或CONR10R11取代;R3及R4可與彼等鍵結的氮原子一起形成4至7員氮飽和雜環,其可經酮基或羥基取代;R5及R6各獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-4烷基、或(3)苯基;R7表示(1)氫原子或(2)C1-4烷基;R8表示(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)苯基、或(4)苯并***基;R9表示(1)氫原子或(2)C1-4烷基;R10及R11各獨立地表示(1)氫原子或(2)C1-4烷基;n表示從0至4之整數;m表示從0至2之整數;及當n為2或更大時,R1們可彼此相同或可彼此不同)。
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(XXVIII-B)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其鹽酸鹽。此化合物之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2013/081016 A1中。在實施態樣中,BTK抑制劑為6-胺基-9-(1-(丁-2-醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其鹽酸鹽。在實施態樣中,BTK抑制劑為6-胺基-9-[(3S)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其鹽酸鹽。
式(XXVIII-B)之R-鏡像異構物亦稱為ONO-4059,且由式(XXVIII-R)給出:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其鹽酸鹽。
在實施態樣中,BTK抑制劑為6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其鹽酸鹽。
式(XXVIII-R)之製法說明於國際專利申請公開案號WO 2013/081016 A1中。簡言之,式(XXVIII-R)之BTK抑制劑可由下列程序製備。
步驟1:二苄胺(10.2g)之二氯甲烷(30mL)溶液滴加入冰浴上之4,6-二氯-5-硝基嘧啶(10g)之二氯甲烷(70mL)溶液。然後加入三乙胺(14.4mL),且攪拌該混合物1小時。將水加入到該反應混合物中,有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗並以無水硫酸鈉乾燥之,且該溶劑於減壓濃縮而得N,N-二苯甲基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(19.2g)。
步驟2:將步驟1所製備之化合物(19g)與
(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(10.5g)溶解於二烷(58mL)中。添加三乙胺(8.1mL),且該混合物於50℃攪拌5小時。該反應混合物回溫至室溫,蒸餾掉溶劑,添加水,並以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗,然後以無水硫酸鈉乾燥之,且蒸餾掉溶劑。殘質以矽膠管柱層析術純化而得到(3R)-3-{[6-(二苄基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(27.0g)。
步驟3:將步驟2所製備化合物(17.5g)之乙酸乙酯(360mL)溶液滴加入冰浴上之鋅(23.3g)與3.0M氯化銨水溶液(11.4g)之混合物,且溫度立刻升至室溫。於攪拌2小時後,使該反應混合物過濾通過矽藻土(CELITE)且蒸餾掉溶劑。殘質以矽膠管柱層析術純化而得到(3R)-3-{[5-胺基-6-(二苄基胺基)嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(12.4g)。
步驟4:將步驟3所製備化合物(8.4g)與1,1’-羰基二咪唑(5.9g)溶解於四氫呋喃(120mL)中且於60℃攪拌該溶液15小時。從反應混合物蒸餾掉溶劑,添加水,並以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗並以無水硫酸鈉乾燥之,且蒸餾掉溶劑。殘質以矽膠管柱層析術純化而得到(3R)-3-[6-(二苄基胺基)-8-酮基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(7.8g)。
步驟5:將步驟4所製備化合物(7.8g)溶解甲醇(240mL)與乙酸乙酯中(50mL),添加20%皮爾曼氏催化劑(Pearlman’s catalyst)(Pd(OH)2/C)(8.0g,100wt%),
實施氫氣置換,且於60℃進行攪拌7.5小時。使該反應混合物過濾通過矽藻土,且蒸餾掉溶劑而得到(3R)-3-(6-胺基-8-酮基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5.0g)。
步驟6:於室溫將對-苯氧基苯硼酸(2.1g)、乙酸銅(II)(1.48g)、分子篩4A(2.5g)以及吡啶(0.82mL)添加至步驟5所製備化合物(2.5g)之二氯甲烷懸浮液(200mL)中,接著攪拌21小時。使該反應混合物過濾通過矽藻土,且殘質且以矽膠管柱層析術純化而得到(3R)-3-[6-胺基-8-酮基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.3g)。
步驟7:於室溫將4N HCl/二烷(13mL)添加至步驟6所製備化合物(1.3g 2.76mmol,1.0當量)之甲醇(13mL)懸浮液中,並攪拌混合物1小時。接著蒸餾掉溶劑,而得到(3R)-6-胺基-9-吡咯啶-3-基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-氫-8H-嘌呤-8-酮二鹽酸鹽(1.5g)。
步驟8:在2-丁炔酸(34mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)(78mg)、1-羥基苯并***(HOBt)(62mg)以及三乙胺(114mL)添加至步驟7所製備化合物(100mg)之二甲基甲醯胺(3mL)溶液中後,混合物於室溫攪拌3小時。添加水至反應混合物中並以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和碳酸鈉溶液及飽和氯化鈉水溶液清洗,然後以無水硫酸鈉乾燥之,且蒸餾掉溶劑。殘質以薄層層析術(二氯甲烷:甲醇:28%氨水=90:
10:1)純化而得到6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(式(XXVIII-R))(75mg)。
式(XXVIII-R)化合物之鹽酸鹽可如下製備:將6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3.0g)(其可如上述般製備)置於300mL 3-頸梨形燒瓶中,添加乙酸乙酯(30mL)及1-丙醇(4.5mL),且將外部溫度設在70℃(內部溫度61℃)。在確認步驟8所製備之化合物完全溶解後,添加10%HCl/甲醇(3.5mL),且在確認晶體沉澱後,該晶體以下列順序熟化:外部溫度70℃,30分鐘;外部溫度60℃,30分鐘;外部溫度50℃,60分鐘;外部溫度40℃,30分鐘;室溫30分鐘;以及冰浴30分鐘。過濾所得晶體、以乙酸乙酯清洗(6mL)並於真空50℃乾燥而得到6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮鹽酸鹽之白色晶體(2.76g)。
在實施態樣中,BTK抑制劑為選自美國專利申請公開案號2014/0330015 A1中所揭示之結構的化合物,其之揭示內容係通過引用併入本文。
在實施態樣中,BTK抑制劑為式(B)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其鹽酸鹽,其中:X-Y-Z為N-C-C且存在R2、或為C-N-N且不存在R2;R1為3-8員含氮環,其中該N係未經取代或經R4取代;R2為H或低級烷基,尤其是甲基、乙基、丙基或丁基;或R1和R2與彼等連接的原子一起形成視需要經至少一個L-R4取代基取代之選自環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基及雜芳基環之4-8員環,較佳為5-6員環;R3在各情況中獨立為鹵素、烷基、S-烷基、CN、或OR5:n為1、2、3或4,較佳1或2;L為鍵、NH、雜烷基、或雜環基;R4為COR’、CO2R’、或SO2R’,其中R’為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基;R5為H或未經取代或經取代之雜烷基、烷基、環烷
基、飽和或不飽和雜環基、芳基、或雜芳基。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑為下列式(B)之具體實施態樣中之一者:X--Y--Z為C--N--N且不存在R2;以及R1為3-8員含氮環,N係經R4取代;X--Y--Z為N--C--C且存在R2,R1為3-8員含氮環,N係經R4取代;以及R2為H或低級烷基;X--Y--Z為N--C--C且存在R2;以及R1和R2與彼等連接的原子一起形成未經取代或經至少一個L-R4取代基取代之選自環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基及雜芳基環之4-8員環,其中R1與R2之較佳環為5-6員,尤其是二氫吡咯、四氫吡啶、四氫氮呯、苯基、或吡啶;X--Y--Z為N--C--C且存在R2;以及R1和R2與彼等連接的原子一起形成5-6員環,較佳(a)經單個-L-R4取代之苯基、或(b)N經單個-L-R4取代之二氫吡咯或四氫吡啶,其中L為鍵;R1為哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷,較佳N經R4取代;R4為COR’或SO2R’,尤其其中R’為經取代或未經取代之烯基,尤其經取代或未經取代之乙烯基;或R5為未經取代或經取代之烷基或芳基,尤其經取代或未經取代之苯基或甲基,例如經環丙基取代之甲基、或經四丁基取代之苯基。
在一些實施態樣中,BTK抑制劑為下列式(B)之具體實施態樣中之一者:
R1為N經R4取代之哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷,其中,R4為H、COR’或SO2R’,其中R’為經取代或未經取代之烯基,尤其經取代或未經取代之乙烯基;R3為-OR5,R5為苯基,以及n為1;R1和R2與彼等連接的原子一起形成5-6員環,較佳(a)經單個-L-R4取代之苯基、或(b)N經單個-L-R4取代之二氫吡咯或四氫吡啶,其中L為鍵;R3為-OR5;n為1;R4為COR’,以及R’為乙烯基;以及R5為苯基;以及X--Y--Z為C--N--N且不存在R2;R1為N經R4取代之哌啶;R3為-OR5;n為1;R4為COR’,以及R’為未經取代或經取代之烯基、尤其是乙烯基;以及R5為經取代或未經取代之芳基,尤其苯基。
在範例性實施態樣中,BTK抑制劑為式(B1)、式(B1-2)或式(B1-3)化合物:
簡言之,式(B1)之BTK抑制劑可由下列程序製備。
步驟1:2-(羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈之製備:
4-苯氧基苯甲酸(300g,1.4mol)之SOCl2(1.2L)溶液在80℃,N2下攪拌3小時。混合物於真空濃縮而給出中間產物(315g),其未經進一步純化而用於下一步驟。
於0-5℃,以2小時,在丙二腈(89.5g,1355mmol)與DIEA(350g,2710mmol)之THF(800mL)溶液中滴加中間產物(315g)之甲苯(800mL)溶液。允許所得混合物回溫至RT並攪拌16小時。反應以水(2.0L)淬熄,並以EA萃取(2.0L×3)。將組合之有機層以1000mL之3N HCl水溶液、食鹽水(2.0L×3)清洗、以Na2SO4乾燥並濃縮之而給出粗產物(330g,93%)。
步驟2:2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈之製備:
2-(羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈(50g,190.8mmol)之CH(OMe3)(500mL)溶液在75℃加熱16小時。然後該混合物濃縮成殘質並以MeOH(50mL)清洗以給出25g(47.5%)呈黃色固體之2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈。
步驟3:5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈之製備:
在2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈(80g,290mmol)之乙醇(200mL)溶液中添加水合肼(20mL)。該混合物於RT攪拌16小時然後濃縮而給出粗產物,並以MeOH(30mL)清洗之而得55g(68.8%)呈灰白色固體之5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈。
步驟4:3-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備:
於3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.05g,5.0mmol)之吡啶(8mL)溶液中添加TsCl(1.425g,7.5mmol)。該混合物於RT,N2下攪拌2天。將混合物濃縮並分層於100mL之EA與100mL之HCl(1N)水溶液間。將有機層與水層分開,以飽和NaHCO3水溶液(100mL×2)、食鹽水(100mL×3)清洗有機層,並以Na2SO4乾燥之。濃縮有機層而得1.1g(60%)呈無色油之3-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟5:3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-
1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備:
於3-(甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(355mg,1.0mmol)與5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈(276mg,1.0mmol)之DMF(5mL)溶液中,添加Cs2CO3(650mg,2.0mmol)。將該混合物攪拌:於RT,16小時;於75℃,3小時;以及於60℃,16小時。將混合物濃縮,以食鹽水(100mL×3)清洗,並以Na2SO4乾燥之。該材料經濃縮並以層析術管柱於矽膠上純化(以石油醚/乙酸乙酯=3/1溶洗)而得60mg(13%)呈黃色油之3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟6:3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之製備:
於3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100mg,0.22mmol)之DMSO(2mL)與乙醇(2mL)溶液中,添加NaOH(200mg,5mmol)於水(1mL)之溶液以及H2O2(1mL)。該混合物於60℃攪拌15分鐘,並濃縮而移除EtOH,之後添加10mL水與50mL乙酸乙酯。將有機層與水層分開,有機層以食鹽水(30mL×3)清洗,並以Na2SO4乾燥之。濃縮後,50mg殘質直接用於下一步驟,其中50mg殘質以預-TLC純化(以石油醚/乙酸乙酯=1/1溶洗)而得12mg(30%)呈白色固體之3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。
步驟7:5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備:
於3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50mg,0.11mmol)之乙酸乙酯(1mL)溶液中,添加濃HCl(0.75mL)。該混合物於RT攪拌1小時。然後添加NaHCO3直到pH>7,接著添加乙酸乙酯(50mL)。將有機層與水層分開,有機層以食鹽水(50mL×3)清洗,並以Na2SO4乾燥之。濃縮並以
預-TLC純化(以二氯甲烷/MeOH/NH3-H2O=5/1/0.01溶洗)而得10mg(25%)呈白色固體之5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
步驟8:1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備:
於5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(63mg,0.17mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中,添加吡啶(27mg,0.34mmol)。然後滴加丙烯醯氯(12mg,0.17mmol)之二氯甲烷(1mL)溶液。於RT攪拌4小時後,混合物分層於100mL之二氯甲烷與100mL之食鹽水間。將有機層與水層分開,有機層以食鹽水(100mL×2)清洗,並以Na2SO4乾燥之。濃縮並以預-TLC純化(以二氯甲烷/MeOH=10/1溶洗)而得4mg(5.5%)呈白色固體之1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。
上述程序所提供之式(B1)之鏡像異構物可從5-胺基-3-(苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈以及(S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯,使用類似製備式(B1-2)之程序(步驟4
至8)製備;或從(R)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯使用類似製備式(B1-3)之程序(步驟4至8)製備。於技術領域中具有通常知識者所知適當條件下,式(B1)之消旋性混合物可藉由手性HPLC、手性鹽的結晶或其他描述於上之手段分開,而得到具高鏡像異構物純度之式(B1-2)與式(B1-3)。
在實施態樣中,BTK抑制劑為選自美國專利申請公開案號US 2015/0005277A1中所揭示之結構的化合物,其之揭示內容係通過引用併入本文。
適合用在與PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、及/或PI3K-δ抑制劑之所述組合物中的BTK抑制劑亦包括但不限於那些說明在例如國際專利申請公告案號WO 2013/010868、WO 2012/158843、WO 2012/135944、WO 2012/135937;美國專利申請公開案號2011/0177011;及美國專利案號8,501,751、8,476,284、8,008,309、7,960,396、7,825,118、7,732,454、7,514,444、7,459,554、7,405,295和7,393,848中者,其之各者的揭示內容通過引用方式併入本文。
在一些實施態樣中,所述之組成物與方法包括JAK抑制劑或JAK-2抑制劑。在一些實施態樣中,本文所提供之化合物對具JAK-2選擇性,因為該化合物於實質上較低於其與其他JAK受體(包括JAK-3受體)鍵結或交互作用之濃度與JAK-2鍵結或交互作用。在某些實施態樣
中,該化合物以至少約2倍之較高濃度、約3倍之較高濃度、約5倍之較高濃度、約10倍之較高濃度、約20倍之較高濃度、約30倍之較高濃度、約50倍之較高濃度、約100倍之較高濃度、約200倍之較高濃度、約300倍之較高濃度、或約500倍之較高濃度之鍵結常數鍵結至JAK-3受體。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XXIX)化合物:
包括其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:A1和A2係獨立地選自C與N;T、U、和V係獨立地選自O、S、N、CR5、與NR6N;其中由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環係芳族;X為N或CR4;Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10伸環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10伸雜環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-
(伸雜芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q,其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基、或伸雜芳基係視需要經1、2、或3個獨立地選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代;Z為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、=C-Ri、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb、及S(O)2NRcRd,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、或C2-8炔基係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd
、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb、及S(O)2NRcRd;其中當Z為H時,n為1;或-(Y)n-Z部分與i)該部分所連結之A2,ii)T或V之R5或R6,以及iii)T或V之R5或R6所連接之C或N原子一起形成稠和至該由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環之4至20員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環,其中該4至20員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環係視需要經1、2、3、4、或5個獨立地選自-(W)m-Q之取代基取代;W為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、O、S、C(O)、C(O)NRc’、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc’、NRc’、NRc’C(O)NRd’、S(O)、S(O)NRc’、S(O)2、或S(O)2NRc’;Q為H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、鹵基硫基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基係視需要經1、2、3、或4個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、
NRc’S(O)2Rb’、及S(O)2NRc’Rd’;Cy1和Cy2獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基,各視需要經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa”、sRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、NRc”S(O)Rb”、NRc”S(O)2Rb”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”、及S(O)2NRc”Rd”;R1、R2、R3、和R4獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、及S(O)2NR9R10;R5為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、或S(O)2NR9R10;R6為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、或S(O)2NR9R10;R7為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基;R8為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基;R9和R10獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基;或R9和R10與彼等連接之N原子一起形成4、5、6、或7員雜環烷基;R11和R12獨立地選自H及-E1-E2-E3-E4;D1和E1獨立地不存在或獨立地選自C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基、及伸雜環烷基,其中該C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基、及伸雜環烷基之各者視需要經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、及C2-8二烷基胺基;D2和E2獨立地不存在或獨立地選自C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、(C1-6伸烷基)r-O-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-S-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)s、-NRe-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-CO-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷
基)r-COO-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-CONRe-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-SO-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-SO2-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-SONRe-(C1-6伸烷基)s、及(C1-6伸烷基)r-NReCONRf-(C1-6伸烷基)s,其中該C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、及C2-6伸炔基之各者視需要經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、及C2-8二烷基胺基;D3和E3獨立地不存在或獨立地選自C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基、及伸雜環烷基,其中該C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基、及伸雜環烷基之各者視需要經1、2或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧基烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷基胺基、及C2-8二烷基胺基;D4和E4獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb、及
S(O)2NRcRd,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、或C2-8炔基係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb、及S(O)2NRcRd;Ra為H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;Rb為H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;Ra’和Ra”獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳
基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基,其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;Rb’和Rb”獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基,其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;Rc和Rd獨立地選自H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基,其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基、係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、及鹵基硫基;或Rc和Rd與彼等連接之N原子一起形成視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代之4、5、6、
或7員雜環烷基:Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、及鹵基硫基;Rc’和Rd’獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基,其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;或Rc’和Rd’與彼等連接之N原子一起形成視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代之4、5、6、或7員雜環烷基:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;Rc”和Rd”獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基,其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6
烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;或Rc”和Rd’與彼等連接之N原子一起形成視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代之4、5、6、或7員雜環烷基:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵基硫基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;R1為H、CN、NO2、或C1-6烷基;Re和Rf獨立地選自H及C1-6烷基;R1為H、CN、或NO2;m為0或1;n為0或1;p為0、1、2、3、4、5、或6;q為0、1、2、3、4、5、或6;r為0或1;以及s為0或1。
在一些實施態樣中,當X為N,n為1,且由A1、A2、U、T、V、和-(Y)n-Z所形成之部分具有下式時:
則Y為除了(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q以外者。
在一些實施態樣中,當X為N時,則由A1、A2、
U、T、和V所形成之5員環為除了吡咯基以外者。
在一些實施態樣中,當X為CH,n為1,且由A1、A2、U、T、V、和-(Y)n-Z所形成之部分具有下式時:
則-(Y)n-Z為除了COOH以外者。
在一些實施態樣中,當X為CH或C-鹵基,R1、R2、和R3各為H,n為1,且由A1、A2、U、T、V、和-(Y)n-Z所形成之部分具有下式時:
則Y為除了(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q以外者。
在一些實施態樣中,當X為CH或C-鹵基,R1、R2、和R3各為H,n為0,且由A1、A2、U、T、V、和-(Y)n-Z所形成之部分具有下式時:
則Z為除了CN、鹵基、或C1-4烷基以外者。
在一些實施態樣中,當X為CH或C-鹵基,R1、R2、和R3各為H,n為1,且由A1、A2、U、T、V、和-(Y)n-Z所形成之部分具有下式時:
則Y為除了(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q以外者。
在一些實施態樣中,當X為CH或C-鹵基,R1、R2、和R3各為H,n為1,且由A1、A2、U、T、V、和-(Y)n-Z所形成之部分具有下式時:
則Y為除了(CR11R12)pNRc(CR11R12)q以外者。
在一些實施態樣中,當X為CH或C-鹵基,且R1、R2、和R3各為H時,則該由A1、A2、U、T、V、和-(Y)n-Z所形成之部分具有除了下述以外之式:
在一些實施態樣中:Z為H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd;Q為H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基係視需要經1、2、3、或4個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、
C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rb’、NRc’C(O)NRc’Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、NRc’S(O)2Rb’、及S(O)2NRc’Rd’;Cy1和Cy2獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基,各視需要經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、NRc”S(O)Rb”、NRc”S(O)2Rb”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”、及S(O)2NRc”Rd”;R1、R2、R3、和R4獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、及S(O)2NR9R10;R5為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、或S(O)2NR9R10;R6為H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷
基、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、或S(O)2NR9R10;R7為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基;R8為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基;R9和R10獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基;或R9和R10與彼等連接之N原子一起形成4、5、6、或7員雜環烷基;R11和R12獨立地選自H、鹵基、OH、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基;Ra、Ra’和Ra”獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基,其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、
鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;Rb、Rb’和Rb”獨立地選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基,其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;Rc和Rd獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基,其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基;或Rc和Rd與彼等連接之N原子一起形成視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代之4、5、6、或7員雜環烷基:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基
烷基、環烷基及雜環烷基;Rc’和Rd’獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基,其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;或Rc’和Rd’與彼等連接之N原子一起形成視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代之4、5、6、或7員雜環烷基:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;Rc”和Rd”獨立地選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基,其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基;以及
或Rc”和Rd”與彼等連接之N原子一起形成視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代之4、5、6、或7員雜環烷基:OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基。
在一些實施態樣中,X為N。
在一些實施態樣中,X為CR4。
在一些實施態樣中,A1為C。
在一些實施態樣中,A1為N。
在一些實施態樣中,A2為C。
在一些實施態樣中,A2為N。
在一些實施態樣中,A1、A2、U、T、及V中之至少一者為N。
在一些實施態樣中,由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環為吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、或二唑基。
在一些實施態樣中,由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環係選自:
其中:a標定-(Y)n-Z部分之連接位置;b標定連接至下列核心部分之位置:
以及c和c’標定該稠和之4至20員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環的兩個連接位置。
在一些實施態樣中,由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環係選自:
其中:
a標定-(Y)n-Z部分之連接位置;b標定連接至下列核心部分之位置:
以及c和c’標定該稠和之4至20員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環的兩個連接位置。
在一些實施態樣中,由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環係選自:
其中:a標定-(Y)n-Z部分之連接位置;b標定連接至下列核心部分之位置:
以及c和c’標定該稠和之4至20員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環的兩個連接位置。
在一些實施態樣中,由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環係選自:
其中:a標定-(Y)n-Z部分之連接位置;b標定連接至下列核心部分之位置:
在一些實施態樣中,由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環係選自:
其中:a標定-(Y)n-Z部分之連接位置;b標定連接至下列核心部分之位置:
在一些實施態樣中,由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環係選自:
其中:a標定-(Y)n-Z部分之連接位置;b標定連接至下列核心部分之位置:
在一些實施態樣中,n為0。
在一些實施態樣中,n為1。
在一些實施態樣中,n為1且Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q,其中該C1-8伸烷基或C2-8伸烯基係視需要經1、2、或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷基胺基、或C2-8二烷基胺基取代。
在一些實施態樣中,n為1且Y為C1-8伸烷基、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q,其中該C1-8伸烷基係視需要經1、2、或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷基胺基、或C2-8二烷基胺基取代。
在一些實施態樣中,n為1且Y為視需要經1、2、或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷基胺基、或C2-8二烷基胺基取代之C1-8伸烷基。
在一些實施態樣中,n為1且Y為視需要經
1、2、或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷基胺基、或C2-8二烷基胺基取代之伸乙基。
在一些實施態樣中,n為1且Y為(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、或(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q。
在一些實施態樣中,Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10伸環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10伸雜環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸雜芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、或(CR11R12)pS(CR11R12)q,其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基、或伸雜芳基係視需要經1、2、或3個獨立地選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些實施態樣中,Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10伸環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10伸雜環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸雜芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、或(CR11R12)pS(CR11R12)q,其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基、或伸雜芳基係視需要經1、2、或3個獨立地選自D4之取代基取代。
在一些實施態樣中,Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、或(CR11R12)p-(C3-10伸環烷基)-(CR11R12)q,其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔
基、或伸環烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些實施態樣中,Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、或(CR11R12)p-(C3-10伸環烷基)-(CR11R12)q,其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、或伸環烷基係視需要經1、2、或3個獨立地選自D4之取代基取代。
在一些實施態樣中,Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、或C2-8伸炔基,各係視需要經1、2、或3個獨立地選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代
在一些實施態樣中,Y為視需要經1、2、或3個獨立地選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代之C1-8伸烷基。
在一些實施態樣中,Y為視需要經1、2、或3個獨立地選自D4之取代基取代之C1-8伸烷基。
在一些實施態樣中,Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)pO-(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)C(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q,其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基係視需要經
1、2、或3個獨立地選自鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷基胺基、及C2-8二烷基胺基之取代基取代。
在一些實施態樣中,Y為C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10伸環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10伸雜環烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(伸雜芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)S(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q、或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q,其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基、或伸雜芳基係視需要經1、2、或3個獨立地選自鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷基胺基、及C2-8二烷基胺基之取代基取代。
在一些實施態樣中,p為0。
在一些實施態樣中,p為1。
在一些實施態樣中,p為2。
在一些實施態樣中,q為0。
在一些實施態樣中,q為1。
在一些實施態樣中,q為2。
在一些實施態樣中,p和q中之一者為0,而
p和q中之另一者為1、2、或3。
在一些實施態樣中,Z為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb、及S(O)2NRcRd,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、或C2-8炔基係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、
NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為芳基或雜芳基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為芳基或雜芳基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、
ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為苯基、或5或6員雜芳基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為苯基、或5或6員雜芳基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代之苯基:鹵基、C1-4
烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代之苯基:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORc、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為環烷基或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為環烷基或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基
取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基’各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、或C2-8炔基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、或C2-8炔基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、
S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為芳基或雜芳基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、CC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為芳基或雜芳基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為苯基、或5或6員雜芳基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、
S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為苯基、或5或6員雜芳基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代之苯基:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代之苯基:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及
S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為環烷基或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為環烷基或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、或C2-8炔基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、
S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、或C2-8炔基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4,羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、及S(O)2Rb。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、及S(O)2Rb。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各
係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、及S(O)2Rb。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb、及S(O)2Rb。
在一些實施態樣中,Z係經至少一個包含至少一個CN基之取代基取代。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各係經至少一個CN或C1-4氰基烷基取代且係視需要又經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-8烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,Z為C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,各
係經至少一個CN或C1-4氰基烷基取代且係視需要又經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,其中該-(Y)n-Z部分與i)該部分所連結之A2,ii)T或V之R5或R6,以及iii)T或V之R5或R6所連接之C或N原子一起形成稠和至該由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環之4至20員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環,其中該4至20員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環係視需要經1、2、3、4、或5個獨立地選自-(W)m-Q之取代基取代。
在一些實施態樣中’其中該-(Y)n-Z部分與i)該部分所連結之A2,ii)T或V之R5或R6,以及iii)T或V之R5或R6所連接之C或N原子一起形成稠和至該由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環之4至8員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環,其中該4至8員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環係視需要經1、2、3、4、或5個獨立地選自-(W)m-Q之取代基取代。
在一些實施態樣中,該-(Y)n-Z部分與i)該部分所連結之A2,ii)T或V之R5或R6,以及iii)T或V
之R5或R6所連接之C或N原子一起形成稠和至該由A1、A2、U、T、和V所形成之5員環之6員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環,其中該6員芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基環係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、或雜環烷基係視需要經1、2、或3個CN取代。
在一些實施態樣中,Cy1和Cy2獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基,各視需要經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”、及S(O)2NRc”Rd”;在一些實施態樣中,Cy1和Cy2獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基,各視需要經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”、及
S(O)2NRc”Rd”;在一些實施態樣中,Cy1和Cy2獨立地選自環烷基及雜環烷基,各視需要經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”OC(O)NRc”Rd”、NRC”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NR c”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”、及S(O)2NRc”Rd”;在一些實施態樣中,Cy1和Cy2獨立地選自視需要經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基取代之環烷基:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rb”、NRc”C(O)ORa”S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”、及S(O)2NRc”Rd”;在一些實施態樣中,R1、R2、R3、和R4獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、及S(O)2NR9R10;在一些實施態樣中,R1、R2、R3、和R4獨立地選自H、鹵基、及C1-4烷基。
在一些實施態樣中,R1、R2、R3、和R4各為H。
在一些實施態樣中,R1為H、鹵基、或(C1-4)烷基。
在一些實施態樣中,R5為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2 SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10 -4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、OR7、、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8、或S(O)2NR9R10。
在一些實施態樣中,R5為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、CN、或NR9R10。
在一些實施態樣中,R5為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、或NR9R10。
在一些實施態樣中,R5為H。
在一些實施態樣中,R6為H或(C1-4)烷基。
在一些實施態樣中,R6為H。
在一些實施態樣中,R11和R12獨立地選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb、及
S(O)2NRcRd,其中該C1-g烷基、C2-8烯基、或C2-8炔基係視需要經1、2、3、4、5、或6個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵基硫基、C1-4羥基烷基、C1-4氰基烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb、及S(O)2NRcRd。
在一些實施態樣中,R11和R12獨立地選自H、鹵基、OH、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)鹵烷基、鹵基硫基、SCN、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)羥基烷基、(C1-4)氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基。
在一些實施態樣中,R11和R12獨立地選自H、鹵基、OH、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)鹵烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)羥基烷基、(C1-4)氰基烷基、芳基、雜芳基、環烷基、及雜環烷基。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為魯索替尼(可購自Incyte Corp.和Novartis AG)。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為魯索替尼磷酸鹽(可購自Incyte Corp.和Novartis AG)。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈之磷酸鹽。在實施
態樣中,JAK-2抑制劑為(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(XXX)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,604,043、7,834,022、8,486,902、8,530,485、7,598,257、8,541,425、及8,410,265以及美國專利申請公開案號2010/0298355 A1、2008/0312258 A1、2011/0082159 A1、2011/0086810 A1、2013/0345157 A1、2014/0018374 A1、2014/0005210 A1、2011/0223210 A1、2011/0224157 A1、2007/0135461 A1、2010/0022522 A1、2013/0253193 A1、2013/0253191 A1、2013/0253190 A1、2010/0190981 A1、2013/0338134 A1、2008/0312259 A1、2014/0094477 A1、及2014/0094476 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為選自說明於下列者中之結構之化合物:美國專利案號8,604,043、7,834,022、8,486,902、8,530,485、7,598,257、8,541,425、及8,410,265以及美國專利申請公開案號2010/0298355 A1、2008/0312258 A1、2011/0082159 A1、2011/0086810 A1、2013/0345157 A1、2014/0018374 A1、
2014/0005210 A1、2011/0223210 A1、2011/0224157 A1、2007/0135461 A1、2010/0022522 A1、2013/0253193 A1、2013/0253191 A1、2013/0253190 A1、2010/0190981 A1、2013/0338134 A1、2008/0312259 A1、2014/0094477 A1、及2014/0094476 A1,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
魯索替尼可根據於上述參考文獻中所給出之程序製備,或藉由美國專利案號7598257之實施例67之程序製備,其之揭示內容通過引用方式具體併入於本文中。簡言之,該製備如下:
步驟1.(2E)-及(2Z)-3-環戊基丙烯腈。於0℃,在1.0M第三丁醇鉀之THF(235mL)溶液中滴加氰甲基膦酸二乙酯(39.9mL,0.246mol)之TBF(300mL)溶液。移除冷浴且反應回溫至室溫,接著重新冷卻至0℃,在該時點滴加環戊基甲醛(22.0g,0.224mol)之THF(60mL)溶液。移除該浴且反應回溫至環境溫度並攪拌64小時。使混合物分層於二***與水間,水溶液以三份***萃取,接著以兩份乙酸乙酯萃取。組合之萃取物以食鹽水清洗,然後以硫酸鈉乾燥、過濾並於真空濃縮之,而得含有24.4g烯烴異構物之混合物,其係未經進一步純化而使用(89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.69(dd,1H,反式烯烴),6.37(t,1H,順式烯烴),5.29(dd,1H,反式烯烴),5.20(d,1H,順式烯烴),3.07-2.95(m,1H,順式產物),2.64-2.52(m,1H,反式產物),1.98-1.26(m,16H)。
步驟2.(3R)-及(3S)-3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基-7H-吡咯並[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。於4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基-7H-吡咯並[2,3-d]-嘧啶(15.0g,0.0476mol)之ACN(300mL)溶液中添加3-環戊基丙烯腈(15g,0.12mol)(成順式與反式異構物之混合物),接著添加DBU(15mL,0.10mol)。所得混合物於室溫攪拌過夜。蒸發掉ACN。混合物經乙酸乙酯稀釋’且該溶液以1.0N HCl清洗。水性層以三份乙酸乙酯反萃取。組合之有機層以食鹽水清洗,以硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮之。粗產物藉由矽膠層析術純化(乙酸乙酯/己烷梯度)而得到黏稠澄清漿,使其溶解於乙醇並蒸發數次以移除乙酸乙酯,而得到19.4g消旋性加成物(93%)。鏡像異構物以製備-HPLC(OD-H管柱,15%乙醇/己烷)分開,並分開用於下一步驟,以產生彼等之相應最終產物。發現到來自經分開之鏡像異構物之各者的最終產物(見步驟3)為活性JAK抑制劑;然而,來自從製備-HPLC溶洗出之第二峰的最終產物比其鏡像異構物更活性。產物可從製備HPLC或技術領域中具有通常知識者已知之其他手段分離,以用於下述之步驟3。1H NMR(300MHz,CDCl3-dmso):δ 8.85(br s,2H),7.39(s,1H),6.80(s,1H),5.68(s,2H),4.26(d,1H),3.54(d,2H),3.14(dt,1H),2.95(dd,1H),2.67(dd,1H),2.03-1.88(m,1H),1.80-1.15(m,7H),0.92-0.06(m,9H);MS(ES):437(M+1)。
步驟3.於3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲基矽基)
乙氧基]甲基-7H-吡咯並[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈)(6.5g,0.015mol,如上述般分離之R或S鏡像異構物)之DCM(40mL)溶液中添加TFA(16mL),並將其攪拌6小時。於真空移除溶劑與TFA。殘質溶解於DCM中,並使用旋轉蒸發器濃縮再2次,以盡可能地移除TFA。隨後,殘質與於甲醇(30mL)中之乙二胺(4mL,0.06mol)一起攪拌過夜。於真空移除溶劑,添加水,且產物萃取到三份乙酸乙酯中。組合之萃取物以食鹽水清洗,以硫酸鈉乾燥、傾析並濃縮,而得到粗產物,其係經快速管柱層析術純化(以甲醇/DCM梯度溶洗)。所得混合物進一步以製備-HPLC/MS(C18,以含有0.15% NH4OH的ACN/H2O梯度来溶洗)純化,而得到產物(2.68g,58%)。1H NMR(400MHz,D6-dmso):δ 12.11(br s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,1H),6.98(d,1H),4.53(dt,1H),3.27(dd,1H),3.19(dd,1H),2.48-2.36(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.68-1.13(m,7H);MS(ES):307(M+1)。
根據上述步驟或任何其他程序製備之魯索替尼,可呈其之游離鹼使用於本文所述之組成物及方法。魯索替尼也可呈鹽形式使用。例如,(R)-3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈之晶型磷酸鹽可如下述般根據於美國專利案號8,722,693之實施例2所給出之程序從游離鹼製備,其之揭示內容通過引用方式具體併入於本文中。於試管中添加(R)-3-(4-(7H-吡咯並
[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(153.5mg)及磷酸(56.6mg),接著添加異丙醇(IPA)(5.75mL)。所得混合物加熱至澄清,冷卻至室溫,接著攪拌另2小時。藉由過濾收集沉澱物並以0.6mL之冷IPA清洗該餅。該餅於真空乾燥至固定重量而提供最終鹽產物(171.7mg)。藉由1H NMR,該磷酸鹽係1:1鹽,且以X射線粉末繞射(XRPD)確認晶性。收穫之微差掃描熱量法(DSC)產生在約198.7℃之尖銳熔融峰。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XXXI)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:L為SO2或CO;R1為C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、5或6員雜芳基、吲哚基、NR2R3、或OR4,其中該烷基、環烷基、苯基、或雜芳基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:F、CN、及C1-4烷基;R2和R3獨立地選自H、C1-4烷基、及苯基;以及R4為C1-6烷基、苯基、或苯甲基。
在一些實施態樣中,當L為SO2時,則R1為除了
OR4以外者。
在一些實施態樣中,當L為SO2時,則R1為C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、5或6員雜芳基、或NR2R3,其中該烷基、環烷基、苯基、或雜芳基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:F及C1-4烷基。
在一些實施態樣中,當L為CO時,則R1為C3-7環烷基、苯基、5或6員雜芳基、吲哚基、NR2R3、或OR4,其中該環烷基、苯基、或雜芳基係視需要經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基取代:CN及C1-4烷基。
在一些實施態樣中,L為SO2。
在一些實施態樣中,L為CO。
在一些實施態樣中,R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、2-甲基丙-1-基、1-甲基丙-1-基,各視需要經1、2、或3個F取代。
在一些實施態樣中,R1為C1-4烷基。
在一些實施態樣中,R1為乙基。
在一些實施態樣中,R1為視需要經C1-4烷基取代之C3-7環烷基。
在一些實施態樣中,R1為視需要經F、甲基、或CN取代之苯基。
在一些實施態樣中,R1為選自噻吩基、吡唑基、吡咯基、1,2,4-二唑基、及異唑基(各係視需要經C1-4烷基取代基取代)之5員雜芳基。
在一些實施態樣中,R1為吡啶基。
在一些實施態樣中,R1為NR2R3或OR4。
在一些實施態樣中,L為SO2且R1為C1-6烷基。
在一些實施態樣中,JAK-2抑制劑為巴瑞替尼(baricitinib)(可購自Incyte Corp.和Eli Lilly & Co.)。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為2-(3-(4-(7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)乙腈。在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(XXXII)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,158,616與8,420,629,美國專利申請公開案號2009/0233903 A1;2013/0225556 A1;及2012/0077798 A1,以及國際專利申請公開案號WO 2014/0028756中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為說明於下列案之化合物:美國專利案號8,158,616與8,420,629,美國專利申請公開案號2009/0233903 A1;2013/0225556 A1;及2012/0077798 A1,以及國際專利申請公開案號WO 2014/0028756中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XXXIII)化
合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其鏡像異構物,其中:Q和Z獨立地選自N及CR1;n為1、2或3;R1獨立地選自氫、鹵素、R2、OR2、OH、R4、OR4、CN、CF3、(CH2)nN(R2)2、NO2、R2R4、SO2R4、NR2SO2R3、COR4、NR2COR3、CO2H、CO2R2、NR2COR4、R2CN、R2CN、R2OH、R2OR3及OR5R4;或兩個R1取代基與彼等連接之碳原子一起形成不飽和5或6員雜環基;R2為經取代或未經取代之Ci^烷基或經取代或未經取代之Cj-4伸烷基,其中最高2個碳原子可視需要經CO、NRY、C0NRY、S、SO2或O替代;R3為R2、C2-4烯基或經取代或未經取代之芳基;R4為NH2、NHR2、N(R’)2、經取代或未經取代之N-嗎啉基、經取代或未經取代之N-硫代嗎啉基、經取代或未經取代之N-1-酮基硫代嗎啉基、經取代或未經取代之N-1,1-二酮基硫代嗎啉基、經取代或未經取代之哌基、經取代或未經取代之哌啶基、經取代或未經取代之吡啶基、經取代或未經取代之吡咯啶基、經取代或未經取代之吡咯基、經取代或未經取代之唑基、經取代或未經取代
之咪唑基、經取代或未經取代之四氫呋喃基及經取代或未經取代之四氫吡喃基;R5為經取代或未經取代之Ci^伸烷基;R6-R10獨立地選自H、RXCN、鹵素、經取代或未經取代之CM烷基、OR1、CO2R1、N(R’)2、NO2、CON(R’)2JSO2N(RY)2、N(SO2R^2、經取代或未經取代之哌基、N(RY)SO2R2及CF3;Rx不存在或為經取代或未經取代之Ci-6伸烷基,其中最高2個碳原子可視需要經CO、NSO2R1、NRY、CONRY、S、SO2或O替代;Rγ為H或經取代或未經取代之C1-4烷基;以及R11係選自H、鹵素、經取代或未經取代之C1-4烷基、OR2、CO2R2、CN、CON(R’)2及CF3、或其鏡像異構物。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為莫美洛替尼(momelotinib)。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為N-(氰甲基)-4-(2-((4-N-嗎啉基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯甲醯胺。在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(XXXIV)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前
藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,486,941,以及美國專利申請公開案號2010/0197671 A1;2014/0005180 A1;2014/0011803 A1;及2014/0073643 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為說明於下列案中之化合物:美國專利案號8,486,941,以及美國專利申請公開案號2010/0197671 A1;2014/0005180 A1;2014/0011803 A1;及2014/0073643 A1,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XXXV)化合物:
或其互變異構物,或其籠合體,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X41為O、S、或NR42;X42為CR44或N;Y40為N或CR43;Y41為N或CR45;Y42每次出現時獨立為N、C或CR46;Z為OH SH;或NHR7;
R41為-H、-OH、-SH、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-OC(S)OR7、-OC(8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2、或-SP(O)(OR7)2;R42為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取
代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7、或-S(O)pNR10R11;R43和R44獨立地為-H、-OH、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11,或R43和R44與彼等連接之碳原子一起形成需要經取代之環烯基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜環基、或視需要經取代之雜芳基;R45為-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCR2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、
-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(N8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、或-NR7C(N8)NR10R11;R46每次出現時獨立地選自下列所組成之群組:H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、視需要經取代之雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、或-S(O)pNR10R11;R7和R8每次出現時獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基;
R10和R11每次出現時獨立地為-H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基,或R10和R11與彼等連接之氮原子一起形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基;R26每次出現時獨立地為低級烷基;p每次出現時獨立地為1或2;以及m每次出現時獨立地為1、2、3、或4。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XXXVI)化合物:
或其互變異構物,或其籠合體,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:X45為CR54或N;Z1為-OH或-SH;R56係選自下列所組成之群組:-H、甲基、乙基、異丙基、及環丙基;R52係選自下列所組成之群組:-H、甲基、乙基、正
丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH、及-C(O)N(CH3)2;R53和R54各獨立地為-H、甲基、乙基、或異丙基;或R53和R54與彼等連接之碳原子一起形成苯基、環己烯基或環辛烯基環;以及R55係選自下列所組成之群組:-H、-OH、-OCH3、及-OCH2CH3。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為加內思皮布(ganetespib)。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-***-3-酮。在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(XXXVII)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號7,825,148及8,628,752,美國專利申請公開案號2006/0167070 A1;2014/0024030 A1;2014/0051665 A1;2014/0045908 A1;2012/0128665 A1;2013/0109045 A1,及2014/0079636 A1,以及國際專利申請公開案號WO 2013/170182;WO
2013/028505;WO 2013/067162;WO 2013/173436;WO 2013/006864;WO 2012/162584;WO 2013/170159;WO 2013/067165;WO 2013/074594;WO 2012/162372;WO 2012/162293;及WO 2012/155063中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為說明於下列案中之化合物:美國專利案號7,825,148及8,628,752,美國專利申請公開案號2006/0167070 A1;2014/0024030 A1;2014/0051665 A1;2014/0045908 A1;2012/0128665 A1;2013/0109045 A1,及2014/0079636 A1,以及國際專利申請公開案號WO 2013/170182;WO 2013/028505;WO 2013/067162;WO 2013/173436;WO 2013/006864;WO 2012/162584;WO 2013/170159;WO 2013/067165;WO 2013/074594;WO 2012/162372;WO 2012/162293;及WO 2012/155063中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XXXVIII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中該化合物係由下列(I)或(II)定義:
(I):X表示CH或N;R1表示鹵素;R2表示:(1)H、(2)鹵素、(3)氰基、(4)下列通式[2]所示基團:
(其中*指出鍵結位置;而RC、RD及RE係相同或不同且各表示(a)H、或(b)視需要經羥基或烷氧基取代之烷基;或者RC、RD及RE中之二者與相鄰C一起表示含N之飽和雜環狀基而另一者為H,該飽和雜環狀基視需要經烷基磺醯基取代),(5)下列通式[3]所示基團:
(其中*具有與上面所述相同意義;而RF和RG係相同或不同且各表示(a)H、(b)視需要經一個或兩個選自下列所組成群組之基取代之烷基:羥基、胺基、二烷基胺基、飽和環狀胺基、烷基羰基胺基、烷基磺醯基胺基、芳基、視需要經烷基、四氫吡喃基及胺甲醯基取代之雜芳基、(c)烷基羰基、(d)烷基磺醯基、(e)胺甲醯基、或(f)視需要經烷基取代之雜芳基;或者RF和RG與相鄰N一起表示飽和環狀胺基,其可視需要經一個或兩個選自下列所組成群組之基取代:(a)鹵素、(b)氰基、(c)羥基、(d)視需要經一個或兩個選自羥基、烷氧基、胺基、烷氧基羰基胺基、烷基磺醯基胺基及烷基羰基胺基所組成群組之基取代
之烷基、(e)環烷基、(f)鹵烷基、(g)烷氧基、(h)酮基、(i)下列通式[4]所示基團:
(其中*具有與上面所述相同意義;而RH表示烷基或芳基)、(j)下列通式[5]所示基團:
(其中*具有與上面所述相同意義;而RI和RJ係相同或不同且各表示H、烷基、胺甲醯基、烷基羰基或烷基磺醯基)、(k)下列通式[6]所示基團:
(其中*具有與上面所述相同意義;而RK表示烷基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、環烷基胺基、(環烷基)烷基胺基、(羥基烷基)胺基、(烷氧基烷基)胺基、烷氧基、烷基磺醯基胺基、或飽和環狀胺基)、以及(l)視需要經羥基取代之飽和環狀胺基;以及由組合RF、RG以及相鄰N所形成之飽和環狀胺基可與下列通式[7A]或[7B]所示基團形成螺鍵聯:
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為NS-018。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為(S)-N 2-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N 4-(吡-2-基)嘧啶-2,4-二胺。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(XXXIX)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,673,891與8,586,591,美國專利申請公開案號2011/0288065 A1及2013/0131082 A1,以及國際專利申請公開案號WO 2012/020787及WO 2012/020786中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為說明於下列案之化合物:美國專利案號8,673,891與8,586,591,美國專利申請公開案號2011/0288065 A1及2013/0131082 A1,以及國際專利申請公開案號WO 2012/020787及WO 2012/020786中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XL)化合物:
或其立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:Y為C1-4烷基;X為C1-4烷基;R為
其之任何一者視需要與具有一個選自NR3或S的雜原子之5或6員碳環或雜環稠和,該稠合碳環或雜環視需要經0-3個R1取代。
R1為H、鹵基、CN、經0-3個Rc取代之C1-6烷基、CF3、CONRaRa、NRaRa、COORb、SO2-(C1-4)烷基、C(O)Rd、經0-3個Re取代之環烷基、呋喃基、四氫吡喃基、或吡啶基;R2不存在,或為H、經0-3個Rc取代之C1-6烷基、C(O)O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、經0-3個Re取代之環烷基、或四氫吡喃基;R3不存在,或為H或C(O)O-(C1-4)烷基;Ra為H、經0-3個Re取代之C1-6烷基、經0-3個Re取代之C3-6環烷基、四氫吡喃基、或二酮基四氫噻吩基;Rb為H或C1-6烷基;Rc為H、鹵基、CN、OH、O-(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、NH2、N(C1-4烷基)2、C(O)N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4)烷基、或嗎啉基或哌基,其之任一者視需要經0-1個C1-4烷基取代;Rd為C1-6烷基、或氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌基、二酮基硫代嗎啉基或四氫吡喃基,其之任一者視需要經0-2個Re取代;以及Re為H、鹵基、CN、C1-4烷基、OH、O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、NHC(O)-(C1-4)烷基、嗎啉基、OC(O)-(C1-4)烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、或O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)
烷基。
在另一實施態樣中為式(XL)之化合物,其中:R為:
其之任一者視需要經0-3個R1取代。
在另一實施態樣中為式(XL)之化合物,其中:Y為甲基;以及X為乙基。
在另一實施態樣中為式(XL)之化合物,其中:R為:
在另一實施態樣中為式(XL)之化合物,其中:R為:
其之任一者視需要經0-2個R1取代。
在另一實施態樣中為式(XL)之化合物,其中R為:
R1為H、鹵基、CN、經0-3個Rc取代之C1-6烷基、CF3、CONRaRa、COORb、SO2-(C1-4)烷基、C(O)Rd、經0-3個Re取代之環烷基或吡啶基;Ra為H、經0-3個Re取代之C1-6烷基、經0-3個Re取代之C3-6環烷基、四氫吡喃基、或二酮基四氫噻吩基;Rb為H或C1-6烷基;Rc為H、鹵基、OH、O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基或嗎啉基;Rd為C1-6烷基、或氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、哌基、或二酮基硫代嗎啉基,其之任一者視需要經0-2個Re取代;Re為H、鹵基、CN、OH、O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、NHC(O)-(C1-4)烷基或嗎啉基。
在另一實施態樣中為式(XL)之化合物,其中:R為:
R1為H、鹵基、經0-3個Rc取代之C1-6烷基、CF3、
CONRaRa、COORb、C(O)Rd、經0-3個Re取代之環烷基或呋喃基;R2為H、經0-3個Rc取代之C1-6烷基、SO2-(C1-4)烷基、經0-3個Re取代之環烷基、或四氫吡喃基;Ra為H、或經0-3個Re取代之C1-6烷基;Rb為H或C1-6烷基;Rc為H、鹵基、CN、OH、O-(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、NH2、N(C1-4烷基)2、C(O)N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4)烷基、或嗎啉基或哌基,其之任一者視需要經0-1個C1-4烷基取代;Rd為C1-6烷基、或嗎啉基、哌基、或二酮基硫代嗎啉基,其之任一者視需要經0-2個Re取代;以及Re為H、C1-4烷基、CN、OH、NHC(O)-(C1-4)烷基或嗎啉基。
在另一實施態樣中為式(XL)之化合物,其中:R為:
R1為經0-3個Rc取代之C1-6烷基;以及R2為C1-6烷基。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為BMS-911543。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為N,N-二環丙基-
4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-乙基-1-甲基-1,6-二氫咪唑並[4,5-d]吡咯並[2,3-b]吡啶-7-甲醯胺。在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(XLI)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,673,933與8,202,881,以及美國專利申請公開案號2013/0225551 A1;及2011/0059943 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為說明於下列案中之化合物:美國專利案號8,673,933與8,202,881,以及美國專利申請公開案號2013/0225551 A1;及2011/0059943 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為甘多替尼(gandotinib)。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為3-(4-氯-2-氟苯甲基)-2-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(N-嗎啉基甲基)咪唑並[1,2-b]嗒-6-胺。在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(XLII)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號7,897,600,以及美國專利申請公開案號2010/0152181 A1;及2010/0286139 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為說明於下列案中之化合物:美國專利案號7,897,600,以及美國專利申請公開案號2010/0152181 A1;及2010/0286139 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XLIII)化合物:
或其醫藥上可接受之衍生物或前藥,其中:Rx和Ry獨立地選自由下列所組成之群組:-T-R3及-L-Z-R3;Q’係選自-CR6”=CR6”-所組成之群組,且其中該-CR6”=CR6”-可為順式或反式雙鍵或其混合物,R1為-T-(環D);環D為選自芳基、雜芳基、雜環基、及碳環基所組成群組之5-7員單環狀環或8-10員雙環狀環,該雜芳基或雜環基環具有1-4個選自氮、氧和硫所組成群組的環雜原子,其中環D之各可經取代之環碳係獨立地經酮基、-T-R5或-V-Z-R5取代,且環D之各可經取代之環氮係獨立地經-R4取代;T為價鍵或-(C(R6’)2)-A-;A為價鍵或C1-C3烷二基鍊,其中該C1-C3烷二基鍊之亞甲基單元視需要經-O-、-S-、-N(R4)-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)NH-、或-NHCO2-替代;Z為C1-4烷二基鍊;L係選自下列所組成群組:-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2-O-、-C(R6)2-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-
、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、及-C(R6)2N(R6)CON(R6)-;R2和R2’獨立地選自-R及-T-W-R6所組成群組,或R2和R2’與彼等的***原子一起形成具有0-3個選自氮、氧和硫所組成群組的環雜原子的5-8員不飽和、部分不飽和稠和環,其中R2和R2’所形成之該稠和環之各可經取代之環碳係獨立地經鹵基、酮基、-CN、-NO2、R7、或-V-R6取代,且R2和R2’所形成之該環之各可經取代之環氮係獨立地經-R4取代;R3係選自下列所組成群組:-R、-鹵基、-OR、-C(=O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(=O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族)、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R、及-OC(=O)N(R)2;各R獨立地為氫或選自下列所組成群組之視需要經取代基:C1-6脂族、C6-10芳基、具有5-10個環原子之雜芳基環、以及具有5-10個環原子之雜環基環;各R4獨立地選自下列所組成群組:-R7、-COR7、-CO2(視需要經取代之C1-6脂族)、-CON(R7)2、及-SO2R7;各R5獨立地選自下列所組成群組:-R、鹵基、-OR、-C(=O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、
-OC(=O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(視需要經取代之C1-6脂族)、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、及-OC(=O)N(R4)2;V係選自下列所組成群組:-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、及-C(R6)2N(R6)CON(R6)-;W係選自下列所組成群組:-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-、及-CON(R6)-;各R6獨立地選自下列所組成群組:氫及視需要經取代之C1-4脂族基,或在同個氮原子上的兩個R6基可與該氮原子一起形成3-6員雜環基或雜芳基環;各R6’獨立地選自下列所組成群組:氫及C1-4脂族
基,或在同個碳原子上的兩個R6’基可一起形成3-8員碳環狀環;各R6”獨立地選自下列所組成群組:氫、C1-4脂族基、鹵素、視需要經取代之芳基及視需要經取代之雜芳基,或在相鄰碳原子上的兩個R6基可一起形成5-7員碳環狀環;以及各R7獨立地選自下列所組成群組:氫及視需要經取代之C1-6脂族基,或在同個氮上的兩個R7與該氮一起形成5-8員雜環基或雜芳基環。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為ENMD-2076。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為(E)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌-1-基)-2-苯乙烯基嘧啶-4-胺。在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(XLIV)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,153,630;7,563,787;及8,114,870,以及美國專利申請公開案號2008/0200485 A1;2007/0142368 A1;2009/0264422 A1;2011/0318393 A1;及2009/0029992 A1中,其之揭示內容
通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為說明於下列案中之化合物:美國專利案號8,153,630;7,563,787;及8,114,870,以及美國專利申請公開案號2008/0200485 A1;2007/0142368 A1;2009/0264422 A1;2011/0318393 A1;及2009/0029992 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XLV)化合物:
或其鹽、溶劑合物、互變異構物或N-氧化物,其中M係選自基團D1與基團D2:
以其其中:(A)當M為基團D1:X係選自O、NH及NCH3;A係選自鍵及基團NR2,其中R2為氫或甲基;
E係選自鍵、CH2、CH(CN)及C(CH3)2;R1係選自:(i)視需要經羥基、氟、胺基、甲基胺基、甲基或乙基取代之具3至5個環成員之環烷基;(ii)含1或2個選自O、N、S及SO2之雜原子環成員的具4至6個環成員之飽和雜環狀基,該雜環狀基視需要經(C1-4)烷基、胺基或羥基取代;但排除未經取代之4-嗎啉基、未經取代之四氫吡喃-4-基、未經取代之2-吡咯啶基、以及未經取代及1-取代之哌啶-4-基;(iii)具下式之2,5-取代之苯基:
其中(a)當X為NH或N-CH3時,R3係選自氯及氰基;以及(b)當X為O時,R3為CN;(iv)基團CR6R7R8,其中R6和R7各選自氫和甲基,而R8係選自氫、甲基、(C1-4)烷基磺醯基甲基、羥基甲基及氰基;(v)視需要經一個或二個選自甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之取代基取代之嗒-4-基;(vi)經取代之咪唑并噻唑基,其中該取代基係選自甲基、乙基、胺基、氟、氯、胺基及甲基胺基;以及(vii)視需要經取代之1,3-二氫-異吲哚-2-基或視需要
經取代之2,3-二氫-吲哚-1-基,其中該視需要之取代基在各例子中係選自鹵素、氰基、胺基、C1-4單及二烷基胺基、CONH2或CONH-(C1-4)烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基,其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基係視需要經羥基、甲氧基、或胺基取代;(viii)視需要經一個或二個選自羥基、鹵素、氰基、胺基、C1-4單及二烷基胺基、CONH2或CONH-(C1-4)烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代之3-吡啶基,其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基係視需要經羥基、甲氧基、或胺基取代,但排除下列化合物:2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺及2,6-二甲氧基-N-[3-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-菸鹼醯胺;(ix)硫代嗎啉或其S-氧化物或S,S-二氧化物,其係視需要經一個或二個選自下列之取代基取代:鹵素、氰基、胺基、C1-4單及二烷基胺基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基,其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基係視需要經羥基、甲氧基、或胺基取代;以及當E-A為NR2時,則R1係另外選自:(x)2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、環己基、未經取代之4-四氫吡喃基及第三丁基;(xi)基團NR10R11,其中R10和R11各為C1-4烷基,
或R10和R11係連結而使得NR10R11形成具有4至6個環成員且視需要含有選自O,N,S和SO2之第二雜原子環成員之飽和雜環狀基,該雜環狀基可視需要經C1-4烷基、胺基或羥基取代;(xii)視需要經一個或二個選自下列之取代基取代之吡啶酮:羥基、鹵素、氰基、胺基、C1-4單及二烷基胺基、CONH2、CONH-C1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基,其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基係視需要經羥基、甲氧基、或胺基取代;當E-A為C(CH3)2NR2或CH2-NR2時,則R1係另外選自:(xiii)未經取代之2-呋喃基及2,6-二氟苯基;以及當E-A為C(CH3)2NR2時,則R1係另外選自:(xiv)未經取代之苯基;以及當E-A為CH2時,則R1係另外選自:(xv)未經取代之四氫吡喃-4-基;以及(B)當M為基團D2:A係選自鍵及基團NR2,其中R2為氫或甲基;E係選自鍵、CH2、CH(CN)及C(CH3)2;R1係選自:(xvi)具下式之2-取代之3-呋喃基:
其中R4和R5係相同或不同且係選自氫及C1-4烷基,或R4和R5係連結而使得NR4R5形成視需要含有選自O、NH、NMe、S或SO2之第二雜原子或基之5或6員飽和雜環狀基,該5或6員飽和環視需要經羥基、氟、胺基;甲基胺基、甲基或乙基取代;(xvii)具下式之5-取代之2-呋喃基:
其中R4和R5係相同或不同且係選自氫及C1-4烷基,或R4和R5係連結而使得NR4R5形成視需要含有選自O、NH、NMe、S或SO2之第二雜原子或基之5或6員飽和雜環狀基,該5或6員飽和雜環狀基視需要經羥基、氟、胺基;甲基胺基、甲基或乙基取代;其先決條件為,該化合物不是5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-羧酸[3-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺;(xviii)具下式之基:
其中R9為氫、甲基、乙基或異丙基;G為CH、O、S、SO、SO2或NH,且該基團視需要經一個、兩個或三個選自下列之取代基取代:C1-4烴基、羥基、C1-4烴氧基、氟、胺基、單和二-C1-4烷基胺基,且其中該C1-4烴基和C1-4烴氧基各視需要經羥基、氟、胺基、單或二-C1-4烷基胺基取代;以及(xix)具下式之3,5-二取代之苯基:
其中,X係選自O、NH及NCH3;以及(C)當M為基團D1:且X為O;A為基團NR2,其中R2為氫;E為鍵;以及R1為2,6-二氟苯基;則式(XLV)之化合物為選自與酸形成之鹽中之酸加成鹽,該酸係選自下列所組成之群組:乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(例如、L-抗壞血酸)、天冬胺酸(例如L-天冬胺酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(如(+)樟腦酸)、癸酸、辛酸、碳酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸(cyclamic acid)、十二烷酸(dodecanoate)、十二烷硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、半乳糖、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、甲硫胺酸(例如L-甲硫胺酸)、α-酮基戊二酸、乙醇
酸、馬尿酸、鹽酸、羥乙磺酸、異丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖醛酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、甲烷磺酸、黏酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸)、戊酸和1-羥基-2-萘甲酸(xinafoic acid)。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為AT-9283。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為1-環丙基-3-(3-(5-(N-嗎啉基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲。在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(XLVI)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,399,442及7,977,477,以及美國專利申請公開案號2010/0004232 A1;2014/0010892 A1;2011/0224203 A1;及2007/0135477中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為說明於下列案中之化合物:美國專利案號8,399,442及7,977,477,以及美國專利
申請公開案號2010/0004232 A1;2014/0010892 A1;2011/0224203 A1;及2007/0135477中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XLVII)化合物:
其中:R1和R2各獨立地選自下列所組成之群組:H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、苯氧基、苯甲氧基、雜芳氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基磺醯基、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-
、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-和醯基,其之各者可視需要經取代;各R3、R4、和R5獨立地選自下列所組成之群組:H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基及醯基,其之各者可視需要經取代;各R6獨立地選自下列所組成之群組:鍵、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基及醯基,其之各者可視需要經取代;Z2獨立地選自下列所組成之群組:鍵、O、S、-N(R7)-、-N(R7)C1-2烷基-、及-C1-2烷基N(R7)-;各R7獨立地選自下列所組成之群組:H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基及醯基,其之各者可視需要經取代;Ar1和Ar2各獨立地選自下列所組成之群組:芳基及雜芳基,其之各者可視需要經取代;L為具下式基團:-X1-Y-X2-其中X1係連接至Ar1而X2係連接至Ar2,且其中X1、X2和Y係經選擇而使得使得基團L在正鏈中具有5至15個原子,X1和X2各獨立地為在正鏈中含有至少一個氧原子的
雜烷基,Y為式-CRa=CRb-基團或視需要經取代之環烷基,其中Ra和Rb各獨立地選自下列所組成之群組:H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基及醯基,其之各者可視需要經取代,或Ra和Rb可接合而使得當與彼等連接之碳原子一起時,他們形成環烯基或雜環烯基;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其N-氧化物。
在某些實施態樣中,Z2係選自下列所組成之群組:鍵、-N(R7)-、及-S-。在一個特定的實施態樣中,Z2係-N(R7)-。在一個甚至更特定的實施態樣中,Z2係-N(H)-。
Ar1和Ar2各獨立地選自下列所組成之群組:芳基及雜芳基且可為單環狀、雙環狀或多環狀部分。在某些實施態樣中,Ar1和Ar2之各者係單環狀或雙環狀部分。在某些實施態樣中,Ar1和Ar2之各者係單環狀部分。
在某些實施態樣中,Ar1係選自下列所組成之群組:
其中V1、V2、V3及V4各獨立地選自下列所組成之群組:N、及C(R10);W係選自下列所組成之群組:O、S及NR10;W1和W2各獨立地選自下列所組成之群組:N及CR10;其中,各R10係獨立地選自下列所組成之群組:H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、
芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧基、芳氧基、芳基烷基氧基、苯氧基、苯甲氧基、雜芳氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基磺醯基、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-和醯基,其之各者可視需要經取代,其中R3、R4、R5及R6係如上述定義。
在某些實施態樣中,Ar1係選自下列所組成之群組:
其中V1、V2、V3、V4、W、W1、W2、R3、R4、R5及
R6係如上述定義。
在某些實施態樣中,Ar1係選自下列所組成之群組:
其中各R10係獨立地如上述定義,k為選自0、1、2、3、及4所組成群組之整數;以及n為選自0、1、及2所組成群組之整數。
在又甚至又一實施態樣中,Ar1係選自下列所組成之群組:
其中R10係如上述定義。
在某些實施態樣中,Ar1係選自下列所組成之群組:
其中各R10係獨立地如上述定義,以及
q為選自0、1及2所組成群組之整數。
在某些實施態樣中,Ar1係選自下列所組成之群組:
在某些實施態樣中,Ar1係選自下列所組成之群組:
在某些實施態樣中,Ar2係選自下列所組成之群組:
其中V5、V6、V7及V8獨立地選自下列所組成之群組:N、及C(R11);其中,各R11係獨立地選自下列所組成之群組:H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷基氧基、雜環烷基氧
基、芳氧基、芳基烷基氧基、苯氧基、苯甲氧基、雜芳氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基磺醯基、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-和醯基,其之各者可視需要經取代。
在某些實施態樣中,Ar2係選自下列所組成之群組:
其中各R11係獨立地如上述定義o為選自0、1、2、3、及4所組成群組之整數;以及p為選自0、1、2及3所組成群組之整數。
在某些實施態樣中,Ar2係選自下列所組成之群組:
其中各R11係如上述定義。
在甚至又一實施態樣中,Ar2係選自下列所組成之群組:
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XLVIII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、k及o係如上述定義。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(XLIX)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如上述定義。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(L)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如上述定義。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(LI)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如上述定義。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(LII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如上述定義。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(LIII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如上述定義。
在實施態樣中,當JAK-2抑制劑具有式(XLVII)至(LIII)之化合物,X1、X2及Y係經選擇而使得在正鏈中具有5至15個原子。在一個實施態樣中,X1、X2及Y係經選擇而使得在正鏈中具有6至15個原子。在一個特定實施態樣中,X1、X2及Y係經選擇而使得在正鏈中具有7個原子。在一個特定實施態樣中,X1、X2及Y係經選擇而使得在正鏈中具有8個原子。
在實施態樣中,當JAK-2抑制劑具有式(XLVII)至(LIII)之化合物,X1及X2係各獨立地為在正鏈中含有至少一個氧原子之雜烷基。在某些實施態樣中,X1係選自下列所組成之群組:(a)-O(C1-5)烷基-、(b)-(C1-5)烷基O-、及(c)-(C1-5)烷基O(C1-5)烷基。在某些實施態樣中,X1係選自下列所組成之群組:(a)-OCH2-(b)-CH2O-、(c)-OCH2CH2-、(d)-CH2CH2O-、(e)-CH2OCH2-、及(f)
-CH2CH2OCH2-。在一個特定的實施態樣中,X1係-OCH2-。在另一個特定的實施態樣中,X1係-CH2O-。在另一個特定的實施態樣中,X1係-OCH2CH2-。在另一個特定的實施態樣中,X1係-CH2CH2O-。在另一個特定的實施態樣中,X1係-CH2OCH2-。在另一個特定的實施態樣中,X1係-CH2CH2OCH2-。在某些實施態樣中,X2係選自下列所組成之群組:(a)-O(C1-5)烷基-、(b)-(C1-5)烷基O-、及(c)-(C1-5)烷基O(C1-5)烷基。在某些實施態樣中,X2係選自下列所組成之群組:(a)-OCH2-(b)-CH2O-、(c)-OCH2CH2-、(d)-CH2CH2O-、(e)-CH2OCH2-、及(f)-CH2CH2OCH2-。在一個特定的實施態樣中,X2係-OCH2-。在另一個特定的實施態樣中,X1係-CH2O-。在另一個特定的實施態樣中,X2係-OCH2CH2-。在另一個特定的實施態樣中,X2係-CH2CH2O-。在另一個特定的實施態樣中,X2係-CH2OCH2-。在另一個特定的實施態樣中,X2係-CH2CH2OCH2-。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為帕克替尼。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為(E)-44-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-6,11-二氧雜-3-氮雜-2(4,2)-嘧啶雜-1,4(1,3)-二苯雜環十二烷-8-烯。在實施態樣中,JAK-2抑制劑係式(LIV)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,143,255;8,153,632;及8,415,338,以及美國專利申請公開案號2009/0258886 A1;2012/0142680 A1;2012/0196855 A1;及2013/0172338 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。此JAK-2抑制劑之製法與性質係為技術領域中具有通常知識者所知,且例如為說明於下述中者:Hart等人之SB1518,a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies,Leukemia 2011,25,1751-1759;Hart等人之Pacritinib(SB1518),a JAK2/FLT3 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia,Blood Cancer J.,2011,1(11),e44;William等人之Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene(SB1518),a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3(JAK2/FLT3)
inhibitor for the treatment of myelofibrosis and lymphoma.J.Med.Chem.2011,54,4638-4658;Poulsen等人之Structure-based design of oxygen-linked macrocyclic kinase inhibitors:discovery of SB1518 and SB1578,potent inhibitors of Janus kinase 2(JAK2)and Fms-like tyrosine kinase-3(FLT3).J.Comput.Aided Mol.Des.2012,26,437-450。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑係選自下列案所揭示之結構:美國專利案號8,143,255;8,153,632;及8,415,338,以及美國專利申請公開案號2009/0258886 A1;2012/0142680 A1;2012/0196855 A1;及2013/0172338 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為(E)-44-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-6,11-二氧雜-3-氮雜-2(4,2)-嘧啶雜-1(2,5)-呋喃雜-4(1,3)-苯雜環十二芳-8-烯。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為(9E)-15-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-7,12,25-三氧雜-19,21,24-四氮雜-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]二十六碳-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-壬烯。在實施態樣中,JAK-2抑制劑係式(LIV-A)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此JAK-2抑制劑之製法與性質係為技術領域中具有通常知識者所知,且例如為說明於下述中者:Madan等人之SB1578,a novel inhibitor of JAK2,FLT3,and c-Fms for the treatment of rheumatoid arthritis,J.Immunol.2012,189,4123-4134以及William等人之Discovery of the macrocycle(9E)-15-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetracyclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-nonaene(SB1578),a potent inhibitor of janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3(JAK2/FLT3)for the treatment of rheumatoid arthritis.J.Med.Chem.2012,55,2623-2640。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為選自下列案所揭示之結構的化合物:美國專利案號8,349,851,以及美國專利申請公開案號2010/0317659 A1、2013/0245014、2013/0296363 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為
式(LV)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中R1和R2係如下選自(i)、(ii)、(iii)、(iv)、及(v):(i)R1和R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11;(ii)R1和R2兩者皆為-OR8,或R1和R2與彼等連接之碳原子一起形成二氧雜環烷基;(iii)R1為氫或鹵基;而R2為鹵基;以及(iv)R1為烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基和芳基視需要經一個或多個選自下列之取代基取代:鹵基、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz及-C(O)ORw;而R2為鹵基或-OR8;以及(v)R1為鹵基、氚、-OR12、-NR13R14、或-S(O)qR15;而R2為氫、氚、烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基和芳基視需要經一個或多個選自下列之取代基取代:鹵基、氰基、烷基、-RxORw、
-RxS(O)qRv及-RxNRyRz;R3為氫、鹵基、烷基、氰基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基或烷氧基;R4和R5各獨立地為氫或烷基;各R6獨立地選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、-RxOR18、-RxNR19R20、及-RxS(O)qRv;各R7獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基或-RxORw;R8為烷基、烯基、或炔基;R9為氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;R10為氫或烷基;R11為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)OR8;R12係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw及-C(O)NRyRz,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基各視需要經一個或多個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、酮基、烷基、羥基、烷氧基、胺基和烷硫基;R13和R14係如下選擇:(i)R13係氫或烷基;而R14係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz及-S(O)qRv,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳
基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基各視需要經一個或多個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、酮基、烷基、羥基、烷氧基、胺基和烷硫基;或(ii)R13和R14與彼等連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基,其中該雜環基或雜芳基視需要經一個或多個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、烷基、羥基、烷氧基、胺基和烷硫基,以及其中該雜環基亦視需要經酮基取代;R15為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基各視需要經一個或多個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、酮基、烷基、羥基、烷氧基、胺基和烷硫基;R18為氫、烷基、鹵烷基、羥基(C2-6)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基;其中R18視需要經1至3個基團Q1取代,各Q1獨立地選自烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺醯基、羥基羰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵芳基及胺基;R19和R20係如下選擇:(i)R19和R20各獨立地為氫或烷基;或(ii)R19和R20與彼等連接之氮原子一起形成雜環基或
雜芳基,其係視需要經1至2個各獨立地選自下列之基取代:鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基;各Rx獨立地為伸烷基或直接鍵;Rv為氫、烷基、烯基或炔基;Rw獨立地為氫、烷基、烯基、炔基或鹵烷基;Ry和Rz係如下選擇:(i)Ry和Rz各獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基或鹵烷基;(ii)Ry和Rz與彼等連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基,其係視需要經1至2個各獨立地選自下列之基取代:鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基;n為0至4;p為0至5;以及各q獨立地為0、1、或2。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為AC-410(可購自Ambit Biosciences)。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為(S)-(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇。在實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(LVI)之化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。消旋性(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇鹽酸鹽之製法說明於美國專利案號8,349,851之實施例3及12中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。為技術領域中具有通常知識者所知之其他製法亦可使用。亦於下列段落中說明式(LVI)之製法。
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之製備係藉由下列兩個步驟完成(A和B)。步驟A:在-40℃,於4-氯喹唑啉-2-羧酸乙酯(0.6g,2.53mmol)之THF(6mL)溶液中滴加1M 4-氟苯基溴化鎂之THF(3mL,3.0mmol,1.2eq)溶液。混合於-40C攪拌4h。該反應藉由添加0.5N HCl溶液(5mL)淬熄,且混合物以EtOAc(2×10mL)萃取。組合之有機層以食鹽水清洗,並以MgSO4乾燥。粗產物使用EtOAc-己烷混合物作為溶洗液於矽膠管柱上純化。得到呈淡黃色固體之(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(440mg,60%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.45-740(m,2H),8.07-8.03(m,1H),8.17-8.13(m,2H),8.23(m,2H),8.42(d,1H);LC-MS
(ESI)m/z 287(M+H)+。步驟B:在室溫(rt),於(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(84mg,0.30mmol)之DMF(3mL)溶液中添加DIEA(0.103mL,0.6mmol)及5-甲基-1H-吡唑-3-胺(88mg,0.9mmol。反應混合物加熱至40℃過夜。該反應藉由添加水淬熄,且黃色沉澱物藉由過濾收集並以水清洗。粗產物藉由矽膠層析法以DCM/MeOH溶洗純化,而給出(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮(30mg,29%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.19(s,3H),6.54(s,1H),7.40(m,2H),7.68(t,1H),7.9-7.7(m,2H),8.08(m,2H),8.74(d,1H),10.66(s,1H),12.20(s,1H);LC-MS(ESI)m/z 348(M+H)+。
在0℃,於4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮(60mg,0.172mmol)之1:1 MeOH/THF(10mL)溶液中添加NaBH4(64mg,1.69mmol)。反應混合物於0℃攪拌1.5h。該反應混合物藉由添加幾滴丙酮淬熄,並濃縮至乾。粗製固體於HPLC上純化,而得(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇(18mg,30%);1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.25(s,3H),5.67(s,1H),5.83(bs,1H),6.40(bs,1H),7.13(m,2H),7.55-7.53(m,3H),7.79(s,2H),8.57(bs,1H),10.43(s,1H),12.12(bs,1H);LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)-。
在0℃,於(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮(2.3g)之30% MeOH/DCM(60
mL)懸浮液中滴加4M HCl/1,4-二烷(10mL)。在所有固體材料都溶解後,混合物於減壓濃縮,且於殘質中添加30% CH3CN/H2O(80mL),並將該混合物音波處理直到所有固體材料都已溶解。將混合物冷凍並凍乾過夜,而得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇鹽酸鹽(100%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.25(s,3H),6.02(s,1H),6.20(s,1H),7.27(t,2H),7.60(qt,2H),7.80(t,1H),8.08(t,1H),8.23(d,1H),8.83(d,1H),12.16(s,1H),14.51(b,1H);LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。式LVI,(S)-(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇,可自此製法藉由鏡像異構物之手性液體層析分開或其他解析鏡像異構物之熟知技術而獲得,例如說明於下述中者:Eliel等人之Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley-Interscience,New York,1994。
在另一實施態樣中,JAK-2抑制劑為(R)-(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇,其於技術領域中亦已知為活性JAK-2抑制劑。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為消旋性(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇,其亦為技術領域中所知為活性之JAK-2抑制劑。
在一些較佳的實施態樣中,具有式(LV)或(LVI)之JAK-2抑制劑可藉由本技術領域中具有通常知識者已知的任何方法製備、分離,或獲得,該方法包括但不限於,從適合的光學純前體合成、從非手性起始材料不對
稱合成、或者消旋性或鏡像異構性混合物的解析,例如,手性層析術、再結晶、解析、非鏡像異構鹽之形成,或衍生成非鏡像異構加合物隨後進行分開。
在一個實施態樣中,本文提供一種製備式(LVI)化合物之方法,其包含以手性層析術解析消旋性(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇。在某些實施態樣中,如方案所I示,這兩種個別鏡像異構物係使用手性管柱分開,其中固定相是塗覆有諸如參-(3,5-二甲基苯基)胺甲醯基纖維素之手性選擇劑之矽膠。
在另一實施態樣中,本文提供一種製備式(LVI)化合物之方法,其包含於手性催化劑存在下,將藉由如上所述般或本技術領域中具有通常知識者已知之其他方法製備之非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮以氫還原之步驟。非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮可被“A型”或“B型”手性還原系統還原成主要為單一種鏡像異構物產品,其中A型和B型僅彼此不同在具有相反手性的手性助劑。在某些實施態樣中,手性催化劑為[(S)-P-Phos RuCl2(S)-DAIPEN]。
在某些實施態樣中,於手性催化劑存在下之非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3基-胺基)喹唑啉-2基)甲酮之還原在作為溶劑之異丙醇中實施。在某些實施態樣中,於手性催化劑存在下之非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之還原係於
作為溶劑之異丙醇與水之混合物中實施。在某些實施態樣中,異丙醇與水係以1:1、8:1或9:1比例使用。在一個實施態樣中,DMSO係於反應中用來作為共溶劑。在一個實施態樣中,基於異丙醇與水之混合物的總量計,DMSO係以10、20或30%使用。在某些實施態樣中,異丙醇、DMSO及水係以1:1:1、4:4:0.5、8:1:1、47:47:6、41:58:1、44:50:6、或18:79:3比例使用。在某些實施態樣中’異丙醇、DMSO及水係以41:58:1比例使用。在某些實施態樣中,異丙醇及DMSO係以1:1比例使用。在某些實施態樣中,還原是在鹼(如氫氧化鉀、第三丁醇鉀等)的存在下實施。在某些實施態樣中,鹼以2-15mol%使用,在一個實施態樣中,以2mol%、5mol%、10mol%、12.5mol%或15mol%使用。在某些實施態樣中,還原是在40-80℃溫度實施,在一個實施態樣中,在40℃、50℃、60℃、70℃或80℃實施。在某些實施態樣中,還原是在70℃溫度實施。在某些實施態樣中,還原是在4巴至30巴壓力實施,在一個實施態樣中,在4、5、10、15、20、25或30巴實施。在某些實施態樣中,還原是在4巴壓力實施。在某些實施態樣中,反應中填載之催化劑為100/1、250/1、500/1、1000/1、2000/1、3000/1、4000/1、5000/1、7000/1、10,0000/1或20,000/1。在某些實施態樣中,反應中填載之催化劑為2000/1或4000/1。
在另一個實施態樣中,本文提供一種製備式(LVI)化合物之方法,其包含將非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-
甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮以酮還原酶(例如,醇脫氫酶)還原之步驟。參見Moore等人之Acc.Chem.Res.2007,40,1412-1419;Daussmann等人之Engineering in Life Sciences 2006,6,125-129;Schlummer等人之Specialty Chemicals Magazine 2008,28,48-49;Osswald等人之Chimica Oggi 2007,25(Suppl.),16-18;以及Kambourakis等人之PharmaChem 2006,5(9),2-5。
在又另一個實施態樣中,本文提供一種製備式(LVI)化合物之方法,其包含於手性催化劑存在下,將非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮以還原劑(例如,硼烷或硼氫化物試劑)還原之步驟。在某些實施態樣中,還原劑為硼烷或硼氫化物試劑。在某些實施態樣中,手性催化劑為手性唑硼烷(oxazaborolidine)。參見Cory等人之Tetrahedron Letters 1996,37,5675;及Cho之Chem.Soc.Rev.2009,38,443。
在另一個實施態樣中,本文提供一種製備式(LVI)化合物之方法,其包含經由不對稱矽氫化將非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮還原之步驟,如說明於美國專利申請公開案號2008/0269490中者,其之揭示內容通過將其整體引用方式併入於本文中。
在又另一個實施態樣中,本文提供一種製備式(LVI)化合物之方法,其包含經由以銥複合物物催化之
轉移氫化將非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮還原之步驟,如說明於Malacea等人之Coordination Chemistry Reviews 2010,254,729-752中者。
在本文提供的式LVI化合物合成中所用的起始材料是市售的或可通過本技術領域中具有通常知識者已知的方法製備。例如,該非手性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮可根據說明於下列案之方法製備:美國專利案號8,349,851(於2013年1月8日公告)及8,703,943(於2014年4月22日公告),其之揭示內容通過將其整體引用方式併入於本文中。
在一些實施態樣中,所述的組成物和方法包括一個或多個說明於PCT申請公開案號2012/030914(公開於2012年3月8日)中描述的JAK-2抑制劑,其內容通過將其整體引用方式併入本文中。在一些實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(LV-A)之結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物,其中A為除了吡唑基以外之唑基;
R1和R2係如下選自(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v):(i)R1和R2一起形成=0、=S、=NR9或=CR10Rn;(ii)R1和R2兩者皆為-OR8,或R1和R2與彼等連接之碳原子一起形成環烷基或雜環基,其中該環烷基經一個到四個選自鹵素、氘、烷基、鹵烷基、-OR、-N(R)2、和-S(O)qR之取代基取代,且其中該雜環基含有一個到兩個雜原子,其中各雜原子獨立地選自O、NR24、S、S(O)及S(O)2;(iii)R1為氫或鹵基;而R2為鹵基;(iv)R1為烷基,烯基,炔基,環烷基或芳基,其中該烷基,烯基,炔基,環烷基及芳基各視需要經一個至四個選自下列之取代基取代:鹵素、氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、=0、=N-OR21、-RxOR21、-RXN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21及-C(O)N(R22)2;以及(v)R1為鹵基、氚、-OR12、-NR13R18、或-S(O)qR15;而R2為氫、氚、烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及芳基各視需要經一個至四個選自下列之取代基取代:鹵基、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv及-RxNRyRz;R3為氫、氚、鹵基、烷基、氰基、鹵烷基、氚代烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基或烷氧基;R5為氫或烷基;各R6獨立地選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、-RxOR18、-RXNR19R20、及
-RxS(O)qRv;各R7獨立地為鹵基、烷基、鹵烷基或-RxORw;R為烷基、烯基、或炔基;R9為氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基;R10為氫或烷基;R11為氫、烷基、鹵烷基或-C(O)OR8;R12係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw及-C(O)NRyRz,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基各視需要經一個或多個(在一個實施態樣中,一個至四個,在一個實施態樣中,一個至三個,在一個實施態樣中,一個、二個或三個)獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、酮基、烷基、羥基、烷氧基、胺基和烷硫基;R13和R14係如下選擇:(i)R13為氫或烷基;而R14係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz及-S(O)qRv,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基各視需要經一個或多個(在一個實施態樣中,一個至四個,在一個實施態樣中,一個至三個,在一個實施態樣中,一個、二個或三個)獨
立地選自下列之取代基取代:鹵基、酮基、烷基、羥基、烷氧基、胺基和烷硫基;或(ii)R13和R14與彼等連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基,其中該雜環基或雜芳基經一個或多個(在一個實施態樣中,一個至四個,在一個實施態樣中,一個至三個,在一個實施態樣中,一個、二個或三個)獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、烷基、羥基、烷氧基、胺基和烷硫基,且其中該雜環基視需要經酮基取代;R15為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz,其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基各視需要經一個或多個(在一個實施態樣中,一個至四個,在一個實施態樣中,一個至三個,在一個實施態樣中,一個、二個或三個)獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、酮基、烷基、羥基、烷氧基、胺基和烷硫基;R18為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基;其中R18視需要經1個至3個基團Q1取代,各Q1獨立地選自烷基、羥基、鹵基、酮基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺醯基、羧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵芳基及胺基;R19和R20係如下選擇:
(i)R19和R20各獨立地為氫或烷基;或(ii)R19和R20與彼等連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基,其各係視需要經1個至2個各獨立地選自下列之基取代:鹵基、酮基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基;R21為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基或環烷基;各R22獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基或環烷基;或R22兩者與彼等連接之氮原子一起形成視需要經酮基取代之雜環基;R23為烷基、烯基、炔基或鹵烷基;R24為H或烷基;各Rx獨立地為伸烷基或直接鍵;Rv為氫、烷基、烯基或炔基;Rw獨立地為氫、烷基、烯基、炔基或鹵烷基;Ry和Rz係如下選擇:(i)Ry和Rz各獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基或鹵烷基;或(ii)Ry和Rz與彼等連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基,其係視需要經1個至2個各獨立地選自下列之基取代:鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基;n為0至4;p為0至5;各q獨立地為0、1、或2;以及r為1-3。
在一些實施態樣中,式(LV-A)之JAK-2抑制
劑具有式(LV-B)之結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物,其中A為咪唑、唑、噻唑、噻二唑基、或***;R3為氫、烷基、鹵烷基或環烷基;各R6獨立地選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、-RxOR18、-RXNR19R20、及-RxS(O)qRv;R7為鹵基;R18為氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基;其中R18視需要經1個至3個基團Q1取代,各Q1獨立地選自烷基、羥基、鹵基、酮基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺醯基、羧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵芳基及胺基;R19和R20係如下選擇:(i)R19和R20各獨立地為氫或烷基;或(ii)R19和R20與彼等連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基,其各係視需要經1個至2個各獨立地選自下列之
基取代:鹵基、酮基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基;各Rx獨立地為伸烷基或直接鍵;Rv為氫、烷基、烯基或炔基;Ry和Rz係如下選擇:(i)Ry和Rz各獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基或鹵烷基;或(ii)Ry和Rz與彼等連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基,其係視需要經1個至2個各獨立地選自下列之基取代:鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基;n為0-3;各q獨立地為0、1、或2;以及r為1-3。
在式(LV-A)或(LV-B)JAK-2抑制劑之一些較佳實施態樣中,R3為氫或烷基。
在式(LV-A)或(LV-B)JAK-2抑制劑之一些較佳實施態樣中,A為咪唑、唑、噻唑、噻二唑基、或***。
在式(LV-A)或(LV-B)JAK-2抑制劑之一些較佳實施態樣中,R7為氟。
在一些較佳實施態樣中,式(LV-A)之JAK-2抑制劑具有式(LV-C)之結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物,其中R1和R2係如下選擇:(i)R1和R2一起形成=0;(ii)R1和R2與彼等連接之碳原子一起形成二氧雜環烷基或環烷基,其中該環烷基經一個到四個選自鹵基、氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、=0、和羥基之取代基取代;(iii)R1為氫或鹵基;而R2為鹵基;(iv)R1為烷基;而R2為氫、烷基、鹵基、羥基或烷氧基;或(v)R1為鹵基、羥基或烷氧基;而R2為氫或烷基;R3為氫、烷基或環烷基,R4為氫或烷基;R5為氫或烷基;R7為鹵基;以及n為0-3。
在式(LV-C)JAK-2抑制劑之一些較佳實施態
樣中,n為0。
在一些較佳實施態樣中,式(LV-A)之JAK-2抑制劑具有式(LV-D)之結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物,其中R1和R2係如下選擇:(i)R1和R2一起形成=0;(ii)R1和R2與彼等連接之碳原子一起形成二氧雜環烷基或環烷基,其中該環烷基經一個到四個選自鹵基、氘、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、=0、和羥基之取代基取代;(iii)R1為氫或鹵基;而R2為鹵基;(iv)R1為烷基;而R2為氫、烷基、鹵基、羥基或烷氧基;或(v)R1為鹵基、羥基或烷氧基;而R2為氫或烷基;R3為氫、烷基或環烷基,R5為氫或烷基;R7為鹵基;以及n為0-3。
在式(LV-D)JAK-2抑制劑之一些較佳實施態樣中,n為0。
在一些較佳實施態樣中,式(LV-D)之JAK-2抑制劑係選自下列所組成群組:(4-氟苯基)(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇;(4-((1H-咪唑-4-基)胺基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇;(4-氟苯基)(4-(噻唑-4-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇;(4-氟苯基)(4-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇;及2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺,或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(LVII)化合物:
包括其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:
R1係選自氫、羥基、胺基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、3-5員碳環基或3-5員雜環基;其中R1可於碳上視需要經一個或多個R6取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R7的基取代;R2和R3獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、(C1-6烷基)2N-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)2N-S(O)2-N(C1-6烷基)-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-N(C1-6烷基)-、NH2-S(O)2-N(C1-6烷基)-、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21;其中R2和R3彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R8取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R9的基取代;R4係選自氰基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基、碳環基或雜
環基;其中R4可於碳上視需要經一個或多個R10取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R11的基取代;R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R5可於碳上視需要經一個或多個R12取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R13的基取代;n=0、1、2或3;其中R5之值可相同或不同;R6、R8、R10及R12獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R6、R8、R10及R12彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R14取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮
可視需要經選自R15的基取代;R7、R9、R11、R13和R15獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基;其中R7、R9、R11、R13和R15彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R16取代;R14及R16獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R14及R16彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R17取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R18的基取代;R17係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、乙醯胺基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-
乙基胺甲醯基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-乙基胺磺醯基;以及R19和R21獨立地選自直接鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-;其中R22、R23、R24、R25及R26係獨立地選自氫或C1-6烷基以及s為0-2;R18係選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在另一面向中,本發明提供式(LVII)之化合物,其中:R1係選自氫、羥基、胺基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、3-5員碳環基或3-5員雜環基;其中R1可於碳上視需要經一個或多個R6取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R7的基取代;R2及R3獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-;其中R2及R3彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R8取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分’則該氮可視需要經選自R9的基取代;R4係選自氰基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基、碳環基或雜環基;其中R4可於碳上視需要經一個或多個R10取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R11的基取代;R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R5可於碳上視需要經一個或多個R12取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則
該氮可視需要經選自R13的基取代;n=0、1、2或3;其中R5之值可相同或不同;R6、R8、R10及R12獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R6、R8、R10及R12彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R14取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R15的基取代;R7、R9、R11、R13和R15獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基;其中R7、R9、R11、R13和R15彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R16取代;R14及R16獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲
醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R14及R16彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R17取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R18的基取代;R17係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、乙醯胺基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-乙基胺磺醯基;以及R19和R21獨立地選自-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-;其中R22、R23、R24、R25及R26係獨立地選自氫或C1-6烷基以及s為0-2;R18係選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基、
苯甲醯基及苯基磺醯基;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在另一面向中,本發明提供式(LVII)之化合物,其中:R1係選自氫、羥基、胺基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、3-5員碳環基或3-5員雜環基;其中R1可於碳上視需要經一個或多個R6取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R7的基取代;R2及R3獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基磺醯基)胺基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-;其中R2及R3彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R8取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R9的基取代;R4係選自氰基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、
N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基、碳環基或雜環基;其中R4可於碳上視需要經一個或多個R10取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R11的基取代;R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R5可於碳上視需要經一個或多個R12取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R13的基取代;n=0、1、2或3;其中R5之值可相同或不同;R6、R8、R10及R12獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R6、R8、R10及R12彼此獨立地可於碳上視需要經一個或
多個R14取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R15的基取代;R7、R9、R11、R13和R15獨立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷氧基羰基、胺甲醯基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基;其中R7、R9、R11、R13和R15彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R16取代;R14及R16獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷醯基氧基、N-((C1-6)烷基)胺基、N,N-((C1-6)烷基)2胺基、(C1-6)烷醯基胺基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺甲醯基、(C1-6)烷基S(O)a(其中,a為0至2)、(C1-6)烷氧基羰基、N-((C1-6)烷基)胺磺醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R14及R16彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R17取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R18的基取代;R17係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、乙醯胺基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、
N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基或N-甲基-N-乙基胺磺醯基;以及R19和R21獨立地選自直接鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-;其中R22、R23、R24、R25及R26係獨立地選自氫或(C1-6)烷基以及s為0-2;R18係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷基磺醯基、(C1-6)烷氧基羰基、胺甲醯基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
式(LVII)中所含有之可變基團的特定值係如下。當適當時,該值可與任何上文或下文界定之定義、申請專利範圍或實施態樣使用。
R1係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、3-5員碳環基、和N,N-((C1-6)烷基)2胺基,其中R1可於碳上視需要經一個或多個R6取代;且其中R6是鹵素,R1為(C1-6)烷氧基或3-5員碳環基。
R1係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或3-5員碳環基。
R1為(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基。
R1為3-5員碳環基。
R1為N,N-((C1-6)烷基)2胺基。
R1為(C1-6)烷基。
R1為(C1-4)烷基。
R1為(C1-6)烷氧基。
R1係選自甲基、甲氧基、三氟乙氧基、異丙氧基、環丙基、及N,N-二甲基胺基;R1為異丙氧基或環丙基;R1為甲基、甲氧基、異丙氧基或環丙基。
R1係選自甲基、甲氧基、異丙氧基、N,N-二甲基胺基、及環丙基。
R1為異丙氧基。
R1為甲基。
R1為乙基。
R1係選自甲基、乙基、丙氧基、及丁基。
R1係選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、及環丙基。
R1為甲氧基。
R1為環丙基。R1為N,N-二甲基胺基。
R2係選自氫、鹵基、硝基、和(C1-6)烷基,其中R2可於碳上視需要經一個或多個R8取代;且其中R8是鹵素。
R2係選自氫、氯、氟、溴、硝基、和三氟甲基。
R2為鹵基。
R2為(C1-6)烷基,其中R2可於碳上視需要經一個或多
個R8取代;且其中R8是鹵素。
R2及R3獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷醯基氧基、N-((C1-6)烷基)胺基、N,N-((C1-6)烷基)2胺基、(C1-6)烷醯基胺基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺甲醯基、(C1-6)烷基S(O)a(其中,a為0至2)、(C1-6)烷氧基羰基、N-((C1-6)烷基)胺磺醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺磺醯基、(C1-6)烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-;其中R2及R3彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R8取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R9的基取代;R2及R3獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷醯基氧基、N-((C1-6)烷基)胺基、N,N-((C1-6)烷基)2胺基、(C1-6)烷醯基胺基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺甲醯基、(C1-6)烷基S(O)a(其中,a為0至2)、(C1-6)烷氧基羰基、N-((C1-6)烷基)胺磺醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺磺醯基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、(C1-6)烷基磺醯基胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-;其中R2及R3彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R8取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R9的基取代;
R2及R3獨立地選自氫、鹵基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、或雜環基-R21-;其中R21為直接鍵。
R2及R3獨立地選自氫及鹵基。
R2及R3獨立地選自氫及氯。
R2及R3獨立地選自氫、氟、氯、溴、N-甲基-N-甲烷磺醯基胺基及N-嗎啉基。
R2為鹵基且R3為氫。
R2為氯且R3為氫。
R2為氯或氟且R3為氫。R3係選自氫、鹵基、氰基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、(C1-6)烷基、((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-、及雜環基-R21-;其中R3可於碳上視需要經一個或多個R8取代;其中R8為鹵基;且其中R21為鍵。
R3為氫。
R3為鹵基。
R3係選自N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基及((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-。
R3係選自雜環基-R21-,其中R3可於碳上視需要經一個或多個R5取代;其中R5是鹵素;且其中R21為鍵。
R3係選自氫、氯、氰基、三氟甲基、(CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-、N-甲基-N-甲烷磺醯基胺基、及N-嗎啉基。
R3為(CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-。
R3為N-甲基-N-甲烷磺醯基胺基,
R3為N-嗎啉基。
R4為(C1-6)烷基。
R4為甲基。
R5為鹵基。
R5為氟。
n=1。
R19和R21獨立地選自-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(123)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-;其中R22、R23、R24、R25及R26係獨立地選自氫或(C1-6)烷基以及s為0-2。
因此,在本發明之又一面向中,提供了式(LVII)化合物(如本文上面所描述者),其中:R1係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或3-5員碳環基;R1及R3獨立地選自氫、鹵基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、或雜環基-R21-;R4為(C1-6)烷基;R5為鹵基;n=1;R21為直接鍵;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
因此,在本發明之又一面向中,提供了式(LVII)化合物(如本文上面所描述者),其中:R1為(C1-6)烷氧基;
R2及R3獨立地選自氫及鹵基;R4為(C1-6)烷基;R5為鹵基;n=1;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
因此,在本發明之又一面向中,提供了式(LVII)化合物(如本文上面所描述者),其中:R1為甲基、甲氧基、異丙氧基或環丙基;R2及R3獨立地選自氫、氟、氯、溴、N-甲基-N-甲烷磺醯基胺基及N-嗎啉基;R4為甲基;R5為氟;以及n=1;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
因此,在本發明之又一面向中,提供了式(LVII)化合物(如本文上面所描述者),其中:R1係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、3-5員碳環基、和N,N-((C1-6)烷基)2胺基,其中R1可於碳上視需要經一個或多個R6取代;R2係選自氫、鹵基、硝基、和(C1-6)烷基,其中R2可於碳上視需要經一個或多個R8取代;R3係選自氫、鹵基、氰基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)
烷基磺醯基)胺基、(C1-6)烷基、((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-、及雜環基-R21-;其中R3可於碳上視需要經一個或多個R8取代;R4為(C1-6)烷基;R5為鹵基;R6為鹵基;R8為鹵基;R21為鍵;以及n=1;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
因此,在本發明之又一面向中,提供了式(LVII)化合物(如本文上面所描述者),其中:R1係選自甲基、甲氧基、三氟乙氧基、異丙氧基、環丙基、及N,N-二甲基胺基;R2係選自氫、氯、氟、溴、硝基、和三氟甲基;R3係選自氫、氯、氰基、三氟甲基、(CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-、N-甲基-N-甲烷磺醯基胺基、及N-嗎啉基;R4為甲基;R5為氟;以及n為1;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
因此,在本發明之又一面向中,提供了式(LVII)化合
物(如本文上面所描述者),其中:R1係選自(C1-6)烷氧基,其中R1可於碳上視需要經一個或多個R6取代;R2係選自氫及鹵基;R3係選自氫、鹵基及雜環基-R21-;R4為(C1-6)烷基;R5為鹵基;R6為鹵基;R21為鍵;n為1;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
因此,在本發明之又一面向中,提供了式(LVII)化合物(如本文上面所描述者),其中:R1係選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、及環丙基;R2係選自氫、鹵基、硝基、和(C1-6)烷基,其中R2可於碳上視需要經一個或多個R8取代;R3係選自氫、鹵基、氰基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷基磺醯基)胺基、(C1-6)烷基、((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-、及雜環基-R21-;其中R3可於碳上視需要經一個或多個R8取代;R4為(C1-6)烷基;R5為鹵基;R6為鹵基;
R8為鹵基;R21為鍵;以及n=1;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳實施態樣中,JAK-2抑制劑為AZD-148。在較佳實施態樣中,JAK-2抑制劑為(S)-5-氯-N2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺。在較佳實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(LVIII)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,088,784,以及美國專利申請公開案號2008/0287475 A1;2010/0160325 A1;及2012/0071480 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為選自下列案所揭示之化合物:美國專利案號8,088,784,以及美國專利申請公開案號2008/0287475 A1;2010/0160325 A1;及2012/0071480 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(LIX)化合
物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:R1及R2獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R1及R2彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R6取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R7的基取代;X1、X2、X3及X4之一者為=N-,其他三者係獨立地選自=CR8-、=CR9-及=CR10-;R3為氫或視需要經取代之C1-6烷基其中該視需要之取代基係選自一個或多個R11;
R4及R34獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基或雜環基;其中R4及R34獨立地可於碳上視需要經一個或多個R12取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R13的基取代;A為直接鍵或C1-2伸烷基;其中該C1-2伸烷基可視需要經一個或多個R14取代;環C為碳環基或雜環基,其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R15的基取代;R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R37-或雜環基-R38-;其中R5可於碳上視需要經一個或多個R16取代;且其中若該雜
環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R17的基取代;n為0、1、2或3;其中R5之值可相同或不同;R8、R9、及R10獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R25-或雜環基-R26-;其中R8、R9、及R10彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R18取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R19的基取代;R6、R11、R12、R14、R16及R18獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、碳環基-R27-或雜環基-R28-;其中R6、R11、R12、R14、R16及R18彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個
R20取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R21的基取代;R7、R13、R15、R17、R19和R21獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基;其中R7、R13、R15、R17、R19和R21彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R22取代;R20及R22獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯基氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯基胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a(其中,a為0至2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷基磺醯基胺基、C1-6烷基磺醯基-N-(C1-6烷基)胺基、碳環基-R35-或雜環基-R36-;其中R20及R22彼此獨立地可於碳上視需要經一個或多個R23取代;且其中若該雜環基含有-NH-部分,則該氮可視需要經選自R24的基取代;R25、R26、R27、R28、R35、R36、R37和R38獨立地選自直接鍵、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-NH=CH-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-;其中R29、R30、R31、R32及R33係獨立地選
自氫或C1-6烷基以及s為0-2;R23係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、巰基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、乙醯胺基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-甲基-N-乙基胺甲醯基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、N,N-二甲基胺磺醯基、N,N-二乙基胺磺醯基、N-甲基-N-乙基胺磺醯基或苯基;以及R24係選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧基羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧基羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳實施態樣中,JAK-2抑制劑為(S)-5-氟-2-((1-(4-氟苯基)乙基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)菸鹼腈。在較佳實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(LX)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法說明於美國專利案號8,324,252,以及美國專利申請公開案號2008/0139561 A1;及2013/0090358 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。在實施態樣中,JAK-2抑制劑為選自下列案所揭示之化合物:美國專利案號8,324,252,以及美國專利申請公開案號2008/0139561 A1及2013/0090358 A1中,其之揭示內容通過引用方式併入於本文中。
在實施態樣中,JAK-2抑制劑為式(LXII)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中:D為CH或N;E為CH或N;
X為CH2、NR4、O或S;U為CH或N;V為CH或N;Y為CH或N;Z為CH或N;R1為NR5R6、CR5R6R7、SR5或OR5;R2為(C=O)OH、(C=O)NH2、(C=O)NHR4或雜環基;R3為(a)氫;(b)C1-6烷基,其視需要經下列基取代:鹵基、羥基、胺基、苯基、雜環基、C1-6烷基或R10;(c)C2-6烯基,其視需要經下列基取代:鹵基、羥基、胺基、苯基、雜環基、C1-6烷基或R4;(d)C3-10環烷基,其視需要經下列基取代:C1-6烷基、OR4、NR8R4、苯基(其視需要經C1-6烷基、OR4或NR8R4取代)、鹵基、R10或雜環基;(e)-(CO)R8;(f)-(CO)-NR8R9;(g)C4-10雜環基,其於碳或雜原子上視需要經下列基取代:C1-6烷基、鹵基、R10、OR4、NR8R4、苯基(其視需要經C1-6烷基、OR4或NR8R4取代)、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9;(h)OR4;(i)NR8R4;
(j)鹵基;(k)芳基,其視需要經一個或多個選自下列之基取代:C1-6烷基(其視需要經一個至三個鹵基取代)、鹵基或R10;(1)雜芳基,其視需要經一個或多個選自下列之基取代:C1-6烷基(其視需要經一個至三個鹵基取代)、鹵基或R10;(m)O-芳基,其視需要經一個或多個選自下列之基取代:C1-6烷基、鹵基或R10;(n)O-C1-6烷基,其視需要經一個或多個選自下列之基取代:C1-6烷基、鹵基或R10;或(o)L-A-R10;R4為(a)氫;(b)C1-6烷基,其視需要經下列基取代:鹵基、羥基、胺基、芳基或雜環基;(c)C3-10環烷基,其視需要經下列基取代:C1-6烷基、OR11、NR8R11、苯基(其視需要經C1-6烷基、OR11或NR8R11取代)、雜環基、芳基或雜芳基;(d)-(CO)R8;(e)-(CO)-NR8R9;(f)C4-10雜環基,其於碳或雜原子上視需要經下列基取代:C1-6烷基、OR11、NR8R11、苯基(其視需要經C1-6烷基、OR11或NR8R11取代)、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-
NR8R9;(g)OR11;(h)NR8R11;(i)芳基,其視需要經一個至五個鹵基或R10取代;(j)雜芳基(其中該雜芳基具有5或6個成員,其中原子的1、2、3、或4者係選自N、S和O的雜原子),其視需要經一個至五個鹵基或R10取代;R5為(a)氫;(b)C1-8烷基,其視需要經下列基取代:鹵基、羥基、胺基、芳基、環烷基或雜環基;(c)C3-10環烷基,其視需要經下列基取代:C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)OR9、OR4、NR8R4、苯基(其視需要經C1-6烷基、OR4或NR8R4取代)、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9;(d)-(CO)R8;(e)-(CO)-NR8R9;(f)C1-6烷基(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9;(g)C4-10雜環基,其於碳或雜原子上視需要經一個至三個選自下列之取代基取代:C1-6烷基、鹵基、OR4、NR8R4、-(CO)R8、(CO)-NR8R9或苯基(其視需要經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代);R6為
(a)氫;(b)C1-8烷基,其視需要經下列基取代:鹵基、羥基、胺基、芳基、環烷基或雜環基;(c)C3-10環烷基,其視需要經下列基取代:C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)OR9、OR4、NR8R4、苯基(其視需要經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代;(d)-(CO)R8;(e)-(CO)-NR8R9;(f)C1-6烷基(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9;(g)C4-10雜環基,其於碳或雜原子上視需要經一個至三個選自下列之取代基取代:C1-6烷基、鹵基、OR4、NR8R4、-(CO)R8、(CO)-NR8R9或苯基(其視需要經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代);R7為(a)氫;(b)C1-6烷基,其視需要經下列基取代:鹵基、羥基、胺基、苯基或雜環基;(c)C3-10環烷基,其視需要經下列基取代:C1-6烷基、OR4、NR8R4、苯基(其視需要經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代);(d)C4-10雜環基,其於碳或雜原子上視需要經下列基
取代:C1-6烷基、OR4、NR8R4、苯基(其視需要經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代);或R5和R6與彼等間之原子可形成3至10員雜環狀或雜芳環,其視需要經下列基取代:C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烯基)芳基、(C1-6烷基)OR9、OR4、NR8R4、苯基(其視需要經C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)、-(CO)R8;-(CO)-NR8R9、或雜環基;R8為氫或C1-6烷基、-(CO)R11、-(CO)N(R11)2;R9為氫或(C1-6)烷基;R10為:(a)氫;(b)CO2R11;(c)C(O)R11;(d)NHR11;(e)NR11R12;(f)NHS(O)2R11;(g)NHC(O)R11;(h)NHC(O)OR11;(i)NH-C=(NH)NH2;(j)NHC(O)NH2;(k)NHC(O)NHR11;(l)NHC(O)NR11R12;
(m)NC3-6環烷基;(n)C(O)NHR11;(o)C(O)NR11R12;(p)SO2NHR11;(q)SO2NHC(O)R12;或(r)SO2R11;R11係選自下列所組成之群組:(a)氫,(b)C3-6環烷基,其視需要經芳基、雜芳基或一個至五個鹵基取代;(c)C1-6烷基,其視需要經芳基、雜芳基、或一個至五個鹵基取代;(d)芳基,其視需要經一個至五個鹵基取代;(e)雜芳基(其中該雜芳基具有5或6個成員,其中原子的1、2、3、或4者係選自N、S和O的雜原子),其視需要經一個至五個鹵基取代;R12係選自下列所組成之群組:(a)氫,(b)C1-6烷基,其視需要經芳基、雜芳基或一個至五個鹵基取代;(c)C3-6環烷基,其視需要經芳基、雜芳基或一個至五個鹵基取代;(d)芳基,其視需要經一個至五個鹵基取代;(e)雜芳基(其中該雜芳基具有5或6個成員,其中原
子的1、2、3、或4者係選自N、S和O的雜原子),其視需要經一個至五個鹵基取代;A不存在或選自下列所組成群組:芳基或雜芳基(其中該雜芳基為5或6個原子的單環狀環或9或10個原子的雙環狀環,其中原子之1、2、3、或4者係選自N、S和O的雜原子),其中該芳基或雜芳基視需要經一個或多個選自下列之取代基取代:鹵素、(C1-3)烷基、-C(O)OH、CF3、-SO2(C1-3)烷基、SO2N(C1-3)烷基、SO2NHC(O)-(C1-3)烷基或N(CH3)2;L不存在或係選自下列所組成之群組:-(CH2)k-W-、-Z-(CH2)k-、-C≡C-、-C1-6烷基-、-C3-6環烷基-及-C2-5伸烷基-,其中該伸烷基視需要經一個或多個選自下列之基取代:C1-6烷基或C1-6環烷基;W係選自下列所組成之群組:O、NH、NC1-6烷基及S(O)m,其先決條件為當W為O、S(O)m、NH或NC1-6烷基且同時A不存在時,則R10為CO2R11、COR11、CONHR11或CONR11R12;k=0、1、2、3、4、或5;m=0、1、或2;n=0、1、2、或3;或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,或其立體異構物。
在較佳實施態樣中,JAK-2抑制劑為((R)-7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-
5H-吡啶並[4,3-b]吲哚-4-甲醯胺,其亦稱為7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-{[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺基}-5H-吡啶並[4,3-b]吲哚-4-甲醯胺。在較佳實施態樣中,JAK-2抑制劑具有式(LXII)所示化學結構:
或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製法為技術領域中具有通常知識者已知,且說明於J.Lim等人之Discovery of 1-amino-5H-pyrido[4,3-b]indol-4-carboxamide inhibitors of Janus kinase-2(JAK2)for the treatment of myeloproliferative disorders,J.Med.Chem.2011,54,7334-7349。
在選定之實施態樣中,JAK-2抑制劑為選自揭示於美國專利案號U.S.8,518,964或美國專利申請公開案號2010/0048551 A1中(其之揭示內容通過引用方式併入於本文中)之JAK-2抑制劑。
在一些實施態樣中,所述的組成物和方法包括一個或多個週期素依賴性激酶4及/或6(CDK4/6)抑制劑。適合用於本文所述的組成物和方法之範例性CDK4/6抑制劑可於下列案中找到:於美國專利案號6,689,864;美國專利申請公開案號2014/0051644;及2010/0105653;PCT專利申請公開案號2001/060801;20010/60351;2008/007113;2005/012256;2008/007123;2007/140222;2006/106046;2003/062236;2005/005426;1999/21845;2006/097449;2006/097460;1999/02162;2012/129344;2010/075074;及1999/50251,所有公開件通過將其整體引用方式併入於本文中。
在一些實施態樣中,本發明之CDK4/6抑制劑為式(100-I)化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺或前藥,其中:虛線表示視需要鍵;X1、X2、和X3獨立地為氫、鹵素、Cι-C6烷基、-鹵烷基、d-C8烷氧基、C C8l烷氧基烷基、CN、NO2、OR5、NR5R6、CO2R5、COR5、S(O)2R5、S(O)R5、CONR5R6、NR5COR6、NR5SO2R6、SO2NR5R6、以及P(O)(OR5)(OR6),其先決條件為X1、X2、和X3之至少一
者必須為氫;n=0-2;R1在各情況中獨立氫、鹵素、Cι-C6烷基、-Cβ鹵烷基、Cι-C6羥基烷基、或C3-C7環烷基;R2和R4獨立選自氫、鹵素、Cι-C8烷基、C3-C環烷基、Cι-C8烷氧基、Ci-C8烷氧基烷基、-C8鹵烷基、-C8羥基烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5、SR5、NR5R6、N(O)R5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mNR7R8、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、C(O)NR5SO2R6、NR5SO2R6、C(O)NR5OR6、S(O),,R5、SO2NR5R6、P(O)(OR5)(OR6)、(CR5R6)mP(O)(OR7)(OR8)、(CR5R6)m-芳基、(CR5R6)m-雜芳基、-T(CH2)mQR5、-C(O)T(CH2)mQR5、NR5C(O)T(CH2)mQR5、及-CR5=CR6C(O)R7;或R1和R2可形成含有3-7個環成員(較佳5-6個環成員)之碳環狀基,其之最多四者可視需要經獨立選自氧、硫和氮的雜原子替代,且其中該碳環狀基係未經取代或經一個、兩個或三個獨立選自下列之基取代:鹵素、羥基、羥基烷基、腈、低級Cι-C8烷基、低級Cι-C8烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基胺基、胺基烷基、三氟甲基、N-羥基乙醯胺、三氟甲基烷基、胺基、及單或二烷基胺基、(CH2)mC(O)NR5R6、及O(CH2)mC(O)OR5,然而先決條件為在該碳環狀環上有至少一個碳原子,以及若有兩個或更多個環氧原子,該環氧原子不彼此相鄰;
T為O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、或CR7R8;Q為O、S、NR7、N(O)R7、NR7R8W、CO2、O(CH2)m-雜芳基、O(CH2)mS(O),,R8、(CH2)-雜芳基、或含有3-7個環成員之碳環狀基,其之最多四個環成員為視需要獨立選自氧、硫和氮的雜原子,然而先決條件為在該碳環狀環上有至少一個碳原子,以及若有兩個或更多個環氧原子,該環氧原子不彼此相鄰,其中該碳環狀基係未經取代或經一個、兩個或三個獨立選自下列之基取代:鹵素、羥基、羥基烷基、低級烷基、低級烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基胺基、胺基烷基、三氟甲基、N-羥基乙醯胺、三氟甲基烷基、胺基、及單或二烷基胺基;W為選自氯離子、溴離子、三氟乙酸根及三乙基銨根所組成群組之陰離子。
m=0-6;R4與X1、X2、和X3中之一者可形成含有最多三個獨立選自氧、硫和氮之雜原子的芳族環,且視需要經最多4個獨立選自下列之基取代:鹵素、羥基、羥基烷基、低級烷基、低級烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基胺基、胺基烷基、胺基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基胺基烷基、胺基、單或二烷基胺基、N-羥基乙醯胺基、芳基、雜芳基、羧基烷基、腈、NR7SO2R8、C(O)NR R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-雜芳基、O(CH2)m-雜芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、(CH2)mSO2NR7R8、及C(O)R7;
R3為氫、芳基、-烷基、-C8烷氧基、C3-C7環烷基、或C3-C-雜環基;R5和R6獨立為氫、-烷基、C2-C8烯基、C2-炔基、芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、或雜芳基烷基;或當R5和R6連接到相同氮原子時,係與彼等連接之氮一起形成含有3-8個環成員之雜環狀環,其之最多四個成員可視需要經獨立選自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的雜原子替代,然而先決條件為在該雜環狀環上有至少一個碳原子,以及若有兩個或更多個環氧原子,該環氧原子不彼此相鄰,其中該雜環狀基係未經取代或經一個、兩個或三個獨立選自下列之基取代:鹵素、羥基、羥基烷基、低級烷基、低級烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基胺基、胺基烷基、胺基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基胺基烷基、胺基、腈、單或二烷基胺基、N-羥基乙醯胺基、芳基、雜芳基、羧基烷基、NR7SO2R8、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、C(O)OR7、C(O)NR7SO2R8、(CH2)mS(O)nR7、(CH2)m-雜芳基、O(CH2)m-雜芳基、(CH2)mC(O)NR7R8、O(CH2)mC(O)OR7、及(CH2)SO2NR7R8;R7和R8獨立為氫、-Cs烷基、C2-C8烯基、C-C8炔基、芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、或雜芳基烷基;當R7和R8連接到相同氮原子時,係與彼等連接之氮一起形成含有3-8個環成員之雜環狀環,其之最多四個成員為視需要獨立選自氧、硫、S(O)、S(O)2和氮的雜原
子,然而先決條件為在該雜環狀環上有至少一個碳原子,以及若有兩個或更多個環氧原子,該環氧原子不彼此相鄰,其中該雜環狀基係未經取代或經一個、兩個或三個獨立選自下列之基取代:鹵素、羥基、羥基烷基、低級烷基、低級烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基胺基、胺基烷基、胺基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟甲基烷基胺基烷基、胺基、腈、單或二烷基胺基、N-羥基乙醯胺基、芳基、雜芳基、羧基烷基;及其醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺及前藥。
本發明之較佳化合物為具有式100-LT者:
其醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺或前藥,其中:虛線表示視需要鍵;其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、及X3係如式(100-I之定義。
在本發明之一個較佳實施態樣中,X1、X2、和X3中之一者為氫、鹵素、或烷基。在本發明之又較佳實施態樣中,X1、X2、或X3之一者為OR5、NR5R6、或COR5。
在本發明之最佳實施態樣中,X1=X2=X3=H。在本發明之另一個較佳實施態樣中,R1為氫、鹵素或烷
基。在本發明之更佳實施態樣中,R1為烷基。
在本發明之較佳實施態樣中,R2和R4中之一者為氫、鹵素、-烷基、-Cs烷氧基、腈、OR5、NR5R6、COR5、(CR4R5)mC(O)R7、CO2R5、CONR5R6、(CR5R6)m-芳基、或(CR5R6)m-雜芳基。
在本發明之更佳實施態樣中,R2為氫、鹵素、-烷基、OR5、NR5R6、COR5、(CR5R6)m-芳基、或(CR5R6)m-雜芳基。
在本發明之又較佳實施態樣中,R4為氫、OR5、或NR5R6。
在本發明之另一個較佳實施態樣中,R3為-C8烷基。在本發明之另一個較佳實施態樣中,R和R為氫、Cι-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、或雜芳基烷基。在本發明之又較佳實施態樣中,R5和R6與彼等連接之氮一起形成含有3-8個環成員之碳環狀環,其之最多四個成員為雜原子。
在本發明之更佳實施態樣中,R5和R6與彼等連接之氮一起形成含有5或6個成員之碳環狀環,其之最多二個成員為雜原子。
在本發明之最佳實施態樣中,R5和R6與彼等連接之氮一起形成哌環。
本發明之又較佳實施態樣為根據式(100-I)之化合物,其中R4為二取代之胺。
本發明之尤其較佳實施態樣為根據式(100-I)之化合物,其中R1為甲基且R3為環戊基。本發明之較佳實施態樣包括但不限於如下列示之化合物:8-環戊基-2-(吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽、8-環戊基-6-乙基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽、8-環戊基-7-酮基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯 鹽酸鹽、6-胺基-8-環戊基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽、6-溴-8-環戊基-2-[5-((R)-1-甲基-1-吡咯啶-2-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽、6-溴-8-環己基-2-(吡啶-2-基-胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-
8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-{5-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-環戊基-6-碘-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環戊基-6-碘-5-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-環戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環戊基-6-(2-乙氧基-乙氧基)-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-{5-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-異丙基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌-1-羧酸第三丁酯、8-異丙基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
4-[6-(8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環戊基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-環己基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環己基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-dj嘧啶-7-酮、4-[6-(8-環丙基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環丙基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(吡啶-2,6-基二胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、(1-{6-[8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-羧酸第三丁酯、6-乙醯基-8-環戊基-2-(4-羥基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-6'-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(6-溴-8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-
d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯、6-溴-8-環戊基-2-(5-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-[1,4]二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯、6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌-4-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(6-溴-8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d3嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-2,2-二甲基-哌-1-羧酸第三丁酯、6-溴-8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-2,2-二甲基-哌-1-羧酸第三丁酯、4-[6-(6-溴-8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並
[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-2,6-二甲基-哌-1-羧酸第三丁酯、6-溴-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-2,6-二甲基-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-6'-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-6’-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-6’-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-環戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環戊基-6-(2-乙氧基-乙基)-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-{6-[8-環戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基]-吡啶-3-基}-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環戊基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(5-哌
-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-環戊基-6-乙氧基甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-(8-環戊基-6-甲氧基甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-哌-1-羧酸第三丁酯、8-環戊基-6-甲氧基甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙氧基甲基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-6’-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙氧基甲基-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、[8-環戊基-7-酮基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-6’-基胺基)-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-基甲基]-羧酸苯甲酯、8-環戊基-2-[5-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-2-基胺基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-6-丙醯基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮。本發明之其他實施態樣包括但不限於如下列示之化合物:6-溴-8-環戊基-2-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-<f1嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-氟-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽、8-環戊基-6-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽、8-環戊基-6-異丁氧基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-dj嘧啶-7-酮鹽酸鹽、6-苯甲基-8-環戊基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽、8-環戊基-6-羥基甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮鹽酸鹽、2-[5-(4-第三丁氧基羰基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯、6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮(帕布昔利;PD-0332991)、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-溴-8-環戊基-2-(吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-溴-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(3-乙基胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-溴-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-2-羧酸、6-溴-8-環戊基-2-[5-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(3-乙基胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-乙醯基-2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-2-羧酸、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-[5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-[5-(3-乙基胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(8-環戊基-6-乙基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-2-羧酸、8-環戊基-2-[5-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-吡啶-2-基胺
基]-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苯甲基-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苯甲基-8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苯甲基-8-環戊基-2-[5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-苯甲基-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苯甲基-8-環戊基-2-[5-(3-乙基胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苯甲基-8-環戊基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-基胺基}-6-苯甲基-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-苯甲基-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-2-羧酸、6-苯甲基-8-環戊基-2-[5-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-羥基甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-羥基甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-羥基甲基-2-[5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-
2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-6-羥基甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-2-[5-(3-乙基胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-羥基甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-羥基甲基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基-6-羥基甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(8-環戊基-6-羥基甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-2-羧酸、8-環戊基-2-[5-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-吡啶-2-基胺基]-6-羥基甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-8-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-8-環戊基-2-[5-(4-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3d]嘧啶-7-酮、6-胺基-2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-8-環戊基-2-[5-(3-乙基胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-胺基-8-環戊基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-2-{5-[3-(1-胺基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、1-[6-(6-胺基-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-2-羧酸、6-胺基-8-環戊基-2-[5-(4-二乙基胺基-丁基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-6’-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(5-二乙基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(2-胺基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-6-溴-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(5-二甲基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙醯胺、6-溴-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-溴-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(2-二乙基胺基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(6-甲基-5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-6’-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(5-二乙基胺基-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-{5-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-6-溴-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(2-胺基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-6-溴-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(5-二甲基胺基-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴-8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙醯胺、6-溴-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-溴-8-環戊基-2-[5-(2-二乙基胺基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-6’-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-二乙基胺基-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-{5-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-[5-(2-胺基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-二甲基胺基-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙醯胺、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2-二乙基胺基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(6-甲基-5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-6’-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-二乙基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-{5-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-{5-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-吡啶-2-基胺基}-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-[5-(2-胺基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-二甲基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙醯基-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-N-甲基-乙醯胺、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2-二乙基胺基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-(6-甲基-5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮雜環丁烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-6-溴-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-6-溴-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺、6-溴-8-環戊基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(4-氟-苯甲基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-溴-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺、6-溴-8-環戊基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-(5-苯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-胺基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-2-(5-氮雜環丁烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-2-(5-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-胺基-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺、6-胺基-8-環戊基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-8-環戊基-2-[5-(4-氟-苯甲基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-胺基-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺、6-胺基-8-環戊基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-胺基-8-環戊基-2-(5-苯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-乙醯基-2-(5-氮雜環丁烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-(5-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(4-氟-苯甲基胺基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺、6-乙醯基-8-環戊基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苯甲基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苯甲基-8-環戊基-2-[5-(2-甲氧基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮雜環丁烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-6-苯甲基-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-6-苯甲基-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-苯甲基-8-環戊
基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺、6-苯甲基-8-環戊基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苯甲基-8-環戊基-2-[5-(4-氟-苯甲基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(6-苯甲基-8-環戊基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺、6-苯甲基-8-環戊基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-苯甲基-8-環戊基-2-(5-苯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-羥基甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-羥基甲基-2-[5-(2-甲氧基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮雜環丁烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-6-羥基甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-6-羥基甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-環戊基-6-羥基甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺、8-環戊基-6-羥基甲基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
8-環戊基-2-[5-(4-氟-苯甲基胺基)-吡啶-2-基胺基]-6-羥基甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-環戊基-6-羥基甲基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺、8-環戊基-6-羥基甲基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-羥基甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-[5-(2-甲氧基-乙基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮雜環丁烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-氮雜環庚烷-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-環戊基-6-乙基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-乙醯胺、8-環戊基-6-乙基-2-(5-苯基胺基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-[5-(4-氟-苯甲基胺基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、N-[6-(8-環戊基-6-乙基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺、
8-環戊基-6-乙基-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-(5-苯基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(哌-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-溴-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(哌-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-溴-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(哌-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-[2,3-d]嘧啶-7-酮、
6-乙醯基-2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-[5-(哌-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-6-乙基-8H-[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(哌-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(嗎啉-4-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-6-溴-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(哌-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-6-溴-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-[5-(哌-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基1-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-[5-(嗎啉-4-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(哌-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(3,5-二甲基-哌-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、以及6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-([1,6]萘啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-8-環戊基-2-[5-(1,1-二酮基-116-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-2-基胺基]-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
8-環戊基-6-羥基甲基-5-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-(3-氯-5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、4-[6-乙醯基-5-甲基-7-酮基-2-(吡啶-2-基胺基)-7H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-基]-環己烷羧酸、4-[6-乙醯基-2-(5-二甲基胺基-吡啶-2-基胺基)-5-甲基-7-酮基-7H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-8-基]-環己烷羧酸、6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(哌-1-磺醯基)-吡啶-2-基胺基]-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(8-環戊基-6-乙基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-3-哌-1-基-吡啶-2-羧酸、2-(6-乙醯基-5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8-環戊基-6-乙基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、3-{2-[6-(8-環戊基-6-乙基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基氧基]-乙氧基}-丙酸、[6-(8-環戊基-6-乙基-7-酮基-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸、8-環戊基-2-(5-{2-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙氧基]-乙氧基}-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-[5-(3-苯磺醯基-丙氧基)-吡啶-2-基胺基]-8-環戊基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-6-乙基-2-{5-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺基}-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、
8-環戊基-2-(5-{[3-(3,5-二甲基-哌-1-基)-丙基]-甲基-胺基}-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-環戊基-2-{5-[(3-咪唑-1-基-丙基)-甲基-胺基]-吡啶-2-基胺基}-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-5-甲基-2-(5-甲基-吡啶-2-基胺基)-8-哌啶-4-基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-乙醯基-2-[5-(3,4-二羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-8-甲氧基甲基-5-甲基-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮、或前述化合物之任一者之醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
在實施態樣中,CDK4/6抑制劑為帕布昔利或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物、或前藥。在實施態樣中,CDK4/6抑制劑為6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮,或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物、或前藥。在實施態樣中,CDK4/6抑制劑為PD-0332991,或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物、或前藥。在實施態樣中,CDK4/6抑制劑具有式(100-AA)之結構:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
在一些較佳的實施態樣中,具有式(100-I)之CDK4/6抑制劑抑制劑可藉由本技術領域中具有通常知識者已知的任何方法製備、分離,或獲得,該方法包括但不限於,從適合的前體合成、從非手性起始材料不對稱合成、或者消旋性或鏡像異構性混合物的解析,例如,手性層析術、再結晶、解析、非鏡像異構鹽之形成,或衍生成非鏡像異構加合物隨後進行分開。
在一些具有式(100-I)之CDK4/6抑制劑的較佳實施態樣中,提供具有式(100-AB)結構之化合物之製備方法:
其中R1A為氫、(C1-6)-烷基、C1-C6鹵烷基、(C1-6)-羥基烷基、或C3-C7環烷基;R3A為氫、OH、-NH2、芳基、(C1-8)-烷基、C3-C7環烷基、或(C1-7)-雜環基;R5A為-(CR7R8)mNR7-或-(CR7R8)m-(包括N環原子之3至10員雜環),其中m為0、1、2或3;以及各R7和R8獨立為H或(C1-6)-烷基;或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中,式(100-AB)之CDK4/6抑制劑可藉由方法製備,藉由說明於下列案之方法:PCT申請公開案號2008032157(公開於2008年3月20日),其內容通過將其整體引用方式併入本文中。在一些實施態樣中,製造式(100-AB)之CDK4/6抑制劑之方法包括:在過渡金屬催化劑、鹼以及視需要之膦試劑的存在下,以及在適當溶劑中,使(a)具有下式(100-AC)之中間產物化合物與(b)具有下式(100AD)之乙烯基醚反應,以形成式(100-AE)或式(100-AF)之化合物:,其中R1A為氫、(C1-6)-烷基、(C1-6)鹵烷基、(C1-6)-羥基烷基、或(C3-7)環烷基;R2A為Br或I;
R3A為氫、OH、-NH2、芳基、(C1-8)-烷基、(C3-7)環烷基、或(C3-7)-雜環基;R4A為選自下列所組成群組之-R5A-PG:-(CR7R8)m-N(PG)R7、及-(CR7R8)m-(包括PG保護之N環原子之3至10員雜環),且PG為酸不穩定胺保護基;各R7和R8獨立地為H或(C1-6)-烷基;
其中R6A為(C1-6)-烷基;以及各R7和R8獨立地為H或(C1-6)-烷基;
在一些實施態樣中,於任何適合的酸性條件下,式(100-AE)之烯醇被轉化成式(100-AF)之酮化合物。在一些實施態樣中,在被轉化成任何其之醫藥上可接受之鹽前,式(100-AE)之化合物以其鹼形式被分離。在一些實施態樣中,式(100-AF)化合物之醫藥上可接受之鹽可在式(100-AE)與(100-AF)化合物之最終分離與純化期間被原位製備,或可藉由分開地使呈其鹼形式之經純化化合物與適合有機或無機酸反應並分離所得鹽而製備。在一些實施態
樣中,式(100-AF)鹼性化合物之酸加成鹽係藉由下述製備:以習知手段使式(100-AF)之游離鹼形式與足量的所欲酸接觸,以產生鹽。在一些實施態樣中,式(100-AF)化合物之游離鹼形式可藉由以習知手段使該鹽形式與鹼接觸並分離該游離鹼而再生。
在一些實施態樣中,式(100-AE)烯醇係根據下列方案III製備:
在一些實施態樣中,式(100-AE1)中間產物化合物係與丁基乙烯基醚及雙(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀二氯甲烷複合物反應,以產生式(100-AE4)之化合物:
在一些式(100-AE)化合物的較佳實施態樣中,其鹽可藉由使式100-AE2化合物與無機酸(例如鹽酸或氯化氫氣體)反應以產生上述方案III中之式100-AE3化合物而製備。在一些較佳實施態樣中,式(100-AF)化合物的鹽可直接從式(100-AE)化合物藉由下述製備:使式(100-AE)化合物與合適有機酸(例如羥乙磺酸)反應,以形成下述方案V中之式100-AE5化合物之鹽。
適合用於本文所述的組成物和方法之範例性CDK4/6抑制劑包括式(200-I)化合物:
或醫藥上可接受之鹽,其中X為CR9或N;R1為(C1-8)-烷基、CN、C(O)OR4或CONR5R6、5-14員雜芳基、或3-14員雜環烷基;R2為(C1-8)-烷基、(C3-14)-環烷基、或5-14員雜芳基,且其中R2可經一個或多個(C1-8)-烷基或OH取代;L為鍵、(C1-8)-伸烷基、C(O)、或C(O)NR10,且其中L可經取代或未經取代;Y為H、R11、NR12R13、OH,或Y為下列基之一部分
其中Y為CR9或N;其中可存在0-3個R8,且R8為(C1-8)-烷基、酮基、鹵素,或二個或更多個R8可形成橋聯烷基;
W為CR9、或N、或O(當W為O時,R3不存在);R3為H、(C1-8)-烷基、(C1-8)-烷基R14、(C3-14)-環烷基、C(O)(C1-8)-烷基、(C1-8)-鹵烷基、(C1-8)-烷基OH、C(O)NR14R15、(C1-8)-氰基烷基、C(O)R14、(C0-8)-烷基C(O)(C0-8)-烷基NR14R15、(C0-8)-烷基C(O)OR14、NR14R15、SO2(C1-8)-烷基、(C1-8)-烷基(C3-14)-環烷基、C(O)(C1-8)-烷基(C3-14)-環烷基、(C1-8)-烷氧基、或OH,當R3不為H時,其可經取代或未經取代。
R9為H或鹵素;R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、和R15各獨立地選自H、(C1-8)-烷基、(C3-14)-環烷基、3-14員雜環烷基、(C6-14)-芳基、5-14員雜芳基、烷氧基、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)(C1-3)-烷基、(C1-8)-烷基NH2、(C1-6)-烷基OH,且其中當不為H時,R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、和R13、R14、和R15可經取代或未經取代;m和n獨立地為0-2;且其中L、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、和R13、R14、和R15可經下列之一者或多者取代:(C1-8)-烷基、(C2-8)-烯基、(C2-8)-炔基、(C3-14)-環烷基、5-14員雜芳基、(C6-14)-芳基、3-14員雜環烷基、OH、(O)、CN、烷氧基、鹵素、或NH2。
在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,Y為H、OH,或Y為下列基之一部分
其中Y為N且W為CR9、或N;以及其中可存在0-2個R8,且R8為(C1-8)-烷基、酮基,或二個或更多個R8可形成橋聯烷基。在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,Y為N且W為N。在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,m為1或2。在另一個實施態樣中,n為1或2。在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,m為1且n為2。在另一個實施態樣中,m為2且n為1。在又一實施態樣中,m和n二者都為1。
在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,式(I)化合物中存在0-2個R8。可理解到當零個R8時,H連接到環狀結構的碳上。
在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,R8為甲基、乙基、丙基、丁基、酮基,或二個R8可形成橋聯(環烷基)基,例如環丁基、環戊基、或環己基。在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,R8為甲基。在另一個實施態樣中,不存在R8。
在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,R3為H、(C1-8)-烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、或己基;(C3-14)-環烷基,例如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基;C(O)(C1-8)-烷基,例如C(O)CH3、C(O)CH2CH3、或C(O)CH2CH2CH3;(C1-8)-烷基OH,例如
CH2OH、CH2CH2OH、CHOHCH3、CH2CH2CH2OH、CHOHCH2CH3、或CH2CHOHCH3;(C1-8)-氰基烷基,例如CH2CN、或CH2CH2CN;(C0-8)-烷基C(O)(C0-8)-烷基NR14R15,例如CH2C(O)CH2NR14R15;(C0-8)-烷基C(O)OR14、NR14R15、(C1-8)-烷基(C3-14)-環烷基、C(O)(C1-8)-烷基(C3-14)-環烷基、(C0-8)-烷氧基、(C1-8)-烷基R14、(C1-8)-鹵烷基、或C(O)R14,其可經下列之1者或多者取代:OH、CN、F、或NH2,以及其中R14和R15各獨立地選自:H、(C1-8)-烷基、(C3-14)-環烷基、烷氧基、C(O)(C1-3)-烷基、(C1-8)-烷基NH2、或(C1-6)-烷基OH。
在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,R14、和R15各獨立地選自H、(C1-8)-烷基,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基;(C3-14)-環烷基,例如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基;3-14員雜環烷基,例如嗎啉、哌啶、或哌;(C6-14)-芳基,例如苯基;5-14員雜芳基,例如吡啶、嘧啶、或嗒;烷氧基,例如甲氧基、乙氧基、或丙氧基;C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH3、C(O)(C1-3)-烷基,例如C(O)CH3、C(O)CH2CH3、或C(O)CH2CH2CH3;(C1-8)-烷基NH2,例如亞甲基NH2、伸乙基NH2、或伸丙基NH2;(C1-6)-烷基OH,例如亞甲基OH、伸乙基OH、或伸丙基OH;以及當不為H時,R14和R15可未經取代或經下列之一者或多者取代:(C1-8)-烷基、(C2-8)-烯基、(C2-8)-炔基、(C3-14)-環烷基、5-14員雜芳基、(C6-14)-芳基、3-14員雜環烷基、OH、(O)、CN、烷氧基、鹵素、或
NH2。
在另一個實施態樣中,本發明包括式(200-I)化合物,其中R3為H、(C1-8)-烷基,例如甲基、乙基、丙基、或異丙基;或(C1-8)-烷基OH,例如CH2OH、或CH2CH2OH。在另一個實施態樣中,R3為H、異丙基、CH2OH、或CH2CH2OH。在另一個實施態樣中,R3係H。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,L為鍵;(C1-8)-伸烷基,例如-CH2-、-CH2CH2-、或-CH2CH2CH2-;C(O)NH;或C(O)。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,R2為(C3-14)-環烷基,例如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,R2為環戊基。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,R1為CN、C(O)OR4、CONR5R6、或5-14員雜芳基。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,R1為CONR5R6,且R5和R6為(C1-8)-烷基。在另一個實施態樣中,R1為CONR5R6,其中R5和R6為甲基。在另一個實施態樣中,R1係CN。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,X為CR9,且R9為H或鹵素,例如Cl、F、Br、或I。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,X之一者為N且X之另一者為CR9。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,例如:
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,X為CR9且Y為
其中m和n為1,且Y和W為N。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,L為鍵、(C1-8)-伸烷基、或C(O)NH、或C(O);且Y為H、OH,或Y為下列基之一部分
其中Y為N且W為CR9、或N;其中可存在0-2個R8,且R8為(C1-8)-烷基、酮基,或二個或更多個R8連結可形成橋聯烷基,以及R3為H、(C1-8)-烷基、(C1-3)-烷基R14、(C1-8)-鹵烷基、C(O)(C1-8)-烷基、(C0-8)-烷基OH、
C(O)R14、或(C0-8)-烷基C(O)(C0-8)-烷基NR14R15、(C0-8)-烷基C(O)OR14、或NR14R15;且R14和R15各獨立地選自:H、(C1-8)-烷基、(C3-14)-環烷基、烷氧基、C(O)(C1-3)-烷基、(C1-8)-烷基NH2、(C1-6)-烷基OH。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,R3為H、(C1-8)-烷基、(C3-14)-環烷基、C(O)(C1-8)-烷基、(C0-8)-烷基OH、(C1-8)-氰基烷基、(C0-8)-烷基C(O)(C0-8)-烷基NR14R15、(C0-8)-烷基C(O)OR14、NR14R15、(C1-8)-烷基(C3-14)-環烷基、C(O)(C1-8)-烷基(C3-14)-環烷基、(C0-8)-烷氧基,其可經下列之一者或多者取代:OH、CN、F、或NH2。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,R3為H或(C1-8)-烷基。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,R1為C(O)OR4、CONR5R6、或5-14員雜芳基。
在一種式(200-I)化合物的實施態樣中,Y為
其中m和n為1或2,且Y和W為N。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,L為鍵。
在另一個式(200-I)化合物的實施態樣中,L為鍵,Y不為H。
在另一個實施態樣中,式(200-I)化合物具有式(200-
Ia)之結構:
及其醫藥上可接受之鹽,其中:R51為(C3-14)-環烷基,其可未經取代或經(C1-3)-烷基、或OH取代;Z為CH或N;以及V為NR56或CHR57;R54和R55各獨立地為氫、(C1-3)-烷基,R52、R53、R56、和R57獨立地為H、(C1-8)-烷基、(C3-14)-環烷基、(C1-8)-鹵烷基、NR58R59、C(O)OR60、C(O)(C1-8)-烷基、(C0-8)-烷基C(O)(C0-8)-烷基-NR61R62、(C1-8)-烷氧基、(C1-8)-烷基OR63、C(O)-5-14雜環烷基、(C3-14)-環烷基,其之各者當不為H時,可經(C1-8)-烷基、OH、或CN之一者或多者取代;R58、R58、R60、R61、R62、和R63為H或(C1-8)-烷基。
R50為CONR53R55、或CN,且R54和R55為H、甲
基、或乙基。在另一個實施態樣中,R54和R55兩者皆為甲基。
在一種式(200-Ia)化合物的實施態樣中,R51為環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。在一種式(200-Ia)化合物的實施態樣中,R51為環戊基。
在一種式(200-Ia)化合物的實施態樣中,Z為N。在一種式(200-Ia)化合物的實施態樣中,V為NR56。在一種式(200-Ia)化合物的實施態樣中,V為NR56,且R56為H、甲基、乙基、丙基,其可經OH取代。在一種式(200-Ia)化合物的實施態樣中,R56為異丙基。在一種式(200-Ia)化合物的實施態樣中,R56為H。在又另一個實施態樣中,R56為-CH2CH2OH。
在一些實施態樣中,式(200-I)化合物係選自下列所組成群組:7-環戊基-2-[5-(3-甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-甲腈;7-環戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-(4-二甲基胺基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-6’-基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;2-[5-(4-胺甲醯基甲基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;2-{5-[4-(2-胺基-乙醯基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-
7-環戊基-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[4-(2-羥基乙基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡基-5’-基胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌-1-基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(3-甲基哌-1-基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(3-羥基丙基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(吡咯啶-1-羰基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(2-羥基-乙基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-((S)-2,3-二羥基丙基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-(5-{4-[2-(2-羥基乙氧基)-乙基]-哌-1-基}-吡啶-2-基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基
醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(2-羥基-1-甲基乙基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{6-[4-(2-羥基乙基)-哌-1-基]-嗒-3-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(2,3-二羥基丙基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-└4-((R)-2,3-二羥基丙基)-哌-1-基-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-(4-二甲基胺基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3’]聯吡啶基-6’-基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-甲腈;7-環戊基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡基-5’-基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(哌-1-羰基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(4-二甲基胺基哌啶-1-羰基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-(1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氫-[3,4’]聯吡啶基-6-基胺基)-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌-1-基甲基]-吡啶-2-基胺基]-7H吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-((S)-2-羥基丙基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-((R)-2-羥基丙基)-哌-1-基]-吡啶-
2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(4-異丙基-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(4-異丙基-哌-1-羰基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(4-甲基-戊基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[6-(4-異丙基-哌-1-基]-嗒-3-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(2-羥基-2甲基丙基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並└2,3-d┘嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(4-乙基-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(4-環戊基-哌-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;
7-環戊基-2-(1’-異丙基-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氫-[3,4’]聯吡啶基-6-基胺基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(2-羥基乙基)-哌-1-基甲基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(2-二甲基胺基乙醯基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;2-{5-[4-(2-環己基-乙醯基)哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7-環戊基-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-{5-[4-(3-環戊基-丙醯基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[5-(4-異丁基哌-1-基]-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯並[2,3d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;{4-[6-(7-環戊基-6-二甲基胺甲醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基]-哌-1-基}-乙酸甲酯;
7-環戊基-2-{5-└4-(2-異丙氧基乙基)-哌-1-基┘-吡啶-2-基胺基}-7H吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;{4-[6-(7-環戊基-6-二甲基胺甲醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基]-哌-1-基}-乙酸乙酯;4-(6-{7-環戊基-6-[(2-羥基-乙基)甲基-胺甲醯基]-7H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基}-吡啶-3-基)-哌-1-羧酸第三丁酯、7-環戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)-哌-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;7-環戊基-2-[1’-(2-羥基-乙基)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-六氫-[3,4’]聯吡啶基-6-基胺基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺;{4-[6-(7-環戊基-6-二甲基胺甲醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基]-哌-1-基}-乙酸;以及2-{4-[6-(7-環戊基-6-二甲基胺甲醯基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-2-基胺基)吡啶-3-基]-哌-1-基}-丙酸;或其醫藥上可接受之鹽。
在一些範例性實施態樣中,適合用於本發明的組成物和方法之CDK4/6抑制劑包括具式(300-I)之化合物:
或其鹽或互變異構物或N-氧化物或溶劑合物;其中
X為基團R1-A-NR4-或5或6員碳環狀或雜環狀環;A為鍵、SO2、C=O、NR9(C=O)或O(C=O),其中R9為氫、或視需要經羥基或(C1-4)-烷氧基取代之(C1-4)-烴基;Y為鍵或長度為1、2或3個碳原子之伸烷基鏈;R1為氫;具有從3至12個環成員之碳環狀或雜環狀基;或視需要經一個或多個選自下列之取代基取代之(C1-8)-烴基:鹵素、羥基、(C1-4)-烴基氧基、胺基、單或二-(C1-4)-烴基胺基、及具有從3至12個環成員之碳環狀或雜環狀基,且其中該烴基之碳原子的1或2者可視需要經選自O、S、NH、SO、SO2之原子或基替代;R2為氫;鹵素;(C1-4)-烷氧基(例如甲氧基);或視需要經鹵素、羥基或(C1-4)-烷氧基取代之(C1-4)-烴基;R3係選自氫及具有從3至12個環成員之碳環狀及雜環狀基;以及R4為氫或視需要經鹵素、羥基或(C1-4)-烷氧基取代之(C1-4)-烴基。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態樣中,A為C=O,R4為氫,且Y為鍵。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態樣中,R2為氫或甲基。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態樣中,R1為具有從3至12個環成員之碳環狀或雜環狀
基。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態樣中,該碳環狀或雜環狀基係經一個或多個取代基R10或R10a取代;其中:R10係選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、胺基、單或二-(C1-4)-烴基胺基、具有從3至12個環成員之碳環狀及雜環狀基;基團Ra-Rb,其中Ra為鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2;以及Rb係選自氫、具有從3至12個環成員之碳環狀及雜環狀基、及視需要經一個或多個選自下列之取代基取代之(C1-8)-烴基:羥基、酮基、鹵素、氰基、硝基、羧基、胺基、單或二-(C1-4)-烴基胺基、具有從3至12個環成員之碳環狀及雜環狀基,且其中該(C1-8)-烴基之一個或多個碳原子可視需要經O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1替代;Rc係選自氫及(C1-4)-烴基;以及X1為O、S或NRc,以及X2為=O、=S或=NRc;以及R10a係選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基團Ra-Rb,其中Ra為鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、或SO2,且Rb係選自氫及視需要經一個或多個選自下列之取代基取代之(C1-8)-烴基:羥基、酮基、鹵素、氰基、硝基、羧基及具有從3至
6個環成員之單環狀非芳族碳環狀或雜環狀基,其中該(C1-8)-烴基之一個或多個碳原子可視需要經O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3、或X3C(X4)X3替代;X3為O或S;且X4為=O或=S。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態樣中,R1為具有位在2-、3-、4-、5-或6-位置之環周圍的1、2或3個取代基之苯基環。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態樣中,該苯基係2-單取代、3-單取代、2,6-二取代、2,3-二取代、2,4-二取代2,5-二取代、2,3,6-三取代或2,4,6-三取代。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態樣中,該苯基係於2-位置經單取代,或於2-及3-位置經二取代,或於2-及6-位置經二取代,該取代基係選自氟、氯及Ra-Rb,其中Ra為O且Rb為(C1-4)-烷基。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態樣中,該苯基係於2-位置經選自氟、氯及視需要經一個或多個氟原子取代之(C1-4)-烷氧基之取代基單取代;或於2-及5-位置,或於2-及6-位置經選自氟、氯及甲氧基之取代基二取代。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態樣中,R3係選自具有從3至6個環成員之單環狀碳環狀及雜環狀基。
在一些具有式(300-I)之化合物的較佳實施態
樣中,R3係碳環狀或雜環狀基,該碳環狀及/或雜環狀基係經1、2或3個選自下列之取代基取代:鹵素;視需要經一個或選自下列之取代基取代之(C1-4)-烷氧基:鹵素、羥基、(C1-2)-烷氧基及含有1或2個選自O、N及S之雜原子之五及六員飽和雜環狀環,該雜環狀環視需要進一步經一個或多個(C1-4)-基取代,以及其中,當存在S時,可呈S、SO或SO2存在;視需要經一個或選自下列之取代基取代之(C1-4)-烷基:鹵素、羥基、(C1-4)-烷氧基、胺基、(C1-4)-烷基磺醯基胺基、3至6員環烷基、苯基(視需要經一個或多個選自鹵素、甲基、甲氧基及胺基之取代基取代)及含有1或2個選自O、N及S之雜原子之五及六員飽和雜環狀環,該雜環狀環視需要進一步經一個或多個(C1-4)-基取代,以及其中,當存在S時,可呈S、SO或SO2存在;羥基;胺基、單-(C1-4)-烷基胺基、二-(C1-4)-烷基胺基、苯甲基氧基羰基胺基、及(C1-4)-烷氧基羰基胺基;羧基及(C1-4)-烷氧基羰基;(C1-4)-烷基胺基磺醯基及(C1-4)-烷基磺醯基胺基;(C1-4)-烷基磺醯基;基團O-Hets或N-H-Hets,其中Hets為含有1或2個選自O、N及S之雜原子之五或六員飽和雜環狀環,該雜環狀環視需要進一步經一個或多個(C1-4)-基取代,以及其中,當存在S時,可呈S、SO或SO2存在;含有1或2個選自O、N及S之雜原子之五及六員飽和雜環狀環,該雜環狀環視需要進一步經一個或多個(C1-4)-基取代,以及其中,當存在S時,可呈S、SO或SO2存在;酮基;及含有最高二個氮環成
員且視需要經一個或選自鹵素、甲基及甲氧基之取代基取代之六員芳基及雜芳基環。
在一些較佳實施態樣中,式(300-I)化合物具有式(300-II)之結構:
其中R1、R2、R3和Y係如用於式(300-I)化合物者定義。
在一些式(300-II)化合物的較佳實施態樣中,R1為視需要經一個或多個選自下列之取代基取代之苯基:氟;氯、羥基、(C1-3)-烴基氧基、及(C1-3)-烴基,其中該(C1-3)-烴基視需要經一個或多個選自下列之取代基取代:羥基、氟、(C1-2)-烷氧基、胺基、單和二-(C1-4)-烷基胺基、具有3至7個環成員之飽和碳環狀基或具有5或6個環成員且含有最高2個選自O、S及N之雜原子之飽和雜環狀基。
在一些式(300-II)化合物的較佳實施態樣中,R1為未經取代之苯基或為2-單取代、3-單取代、2,3-二取代、2,5-二取代或2,6-二取代之苯基或2,3-二氫-苯并[1,4]二,其中該取代基係選自鹵素;羥基;(C1-3)-烷氧基;及(C1-3)-烷基,其中該(C1-3)-烷基視需要經下列者取代:羥基、氟、(C1-2)-烷氧基、胺基、單和二-(C1-4)-烷基
胺基、或具有3至6個環成員之飽和碳環狀基及/或具有5或6個環成員且含有1或2個選自N及O之雜原子之飽和雜環狀基。
在一些式(300-II)化合物的較佳實施態樣中,R1係選自未經取代之苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基及2-氯-6-氟苯基;以及視需要進一步選自5-氟-2-甲氧基苯基;或(d)R1係選自2,6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基及2-氯-6-氟苯基。
在一些實施態樣中,式(300-I)化合物具有式(300-IV)之結構:
或其鹽或互變異構物或N-氧化物或溶劑合物;其中R1和R2係如用於式(300-I)化合物者定義:視需要之第二鍵可存在於碳原子編號1和2間;U和T之一者係選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、
N(O)R15、O及S(O)t;以及U和T之另一者係選自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2、及C=O;r為0、1、2、3或4;t為0、1或2;R11係選自氫、鹵素、(C1-3)-烷基及(C1-3)-烷氧基;R13係選自氫、NHR14、NOH、NOR14及Ra-Rb;R14係選自氫及Rd-Rb;Ra為鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2;Rb係選自氫、具有從3至12個環成員之碳環狀及雜環狀基、及視需要經一個或多個選自下列之取代基取代之(C1-8)-烴基:羥基、酮基、鹵素、氰基、硝基、羧基、胺基、單或二-(C1-4)-烴基胺基、具有從3至12個環成員之碳環狀及雜環狀基,且其中該(C1-8)-烴基之一個或多個碳原子可視需要經O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1替代;Rc係選自氫及(C1-4)-烴基;Rd係選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2及SO2NRc;以及R15係選自視需要經下列者取代之(C1-4)-飽和烴基:羥基、(C1-2)-烷氧基、鹵素或單環狀5或6員碳環狀或雜環狀基,其先決條件為U和T不能同時為O。
在一些較佳實施態樣中,式(300-IV)化合物具有式(300-IVa)之結構:
或其鹽或互變異構物或N-氧化物或溶劑合物;其中U和T之一者係選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O及S(O)t;以及U和T之另一者係選自CH2、CHR11、C(R11)2、及C=O;r為0、1或2;t為0、1或2;R11係選自氫及(C1-3)-烷基;R13係選自氫及Ra-Rb;R14係選自氫及Rd-Rb;Rd係選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2及SO2NRc;R15係選自視需要經下列者取代之(C1-4)-飽和烴基:羥基、(C1-2)-烷氧基、鹵素或單環狀5或6員碳環狀或雜環狀基。
在一些式(300-IVa)之化合物的較佳實施態樣中,T係選自CH2、CHR13、CH11R13、N14、N(O)R15、O及S(O),以及U係選自CH2、CHR11、C(R11)2、及C=O;以及R11係選自氫和甲基。
在一些式(300-IVa)之化合物的較佳實施態樣中,R14係選自氫和Rd-Rb,其中Rb係選自氫;具有從3至7個環成員之單環狀碳環狀及雜環狀基;及視需要經一
個或多個選自下列之取代基取代之(C1-4)-烴基:羥基、酮基、鹵素、胺基、單或二-(C1-4)-烴基胺基、及具有從3至7個環成員之單環狀碳環狀及雜環狀基,且其中該(C1-4)-烴基之一個或多個碳原子可視需要經O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1替代;Rc係選自氫和(C1-4)-烴基;以及X1為O、S或NRc,而X2為=O、=S或=NRc。
在一些式(300-IVa)之化合物的較佳實施態樣中,R14係選自氫、視需要經氟或五或六員之飽和雜環狀基取代之(C1-4)-烷基、環丙基甲基、經取代或未經取代之吡啶基-(C1-2)-烷基、經取代或未經取代之苯基-(C1-2)-烷基、(C1-4)-烷氧基羰基、經取代或未經取代之苯基-(C1-2)-烷氧基羰基、經取代或未經取代之5和6員雜芳基、(C1-2)-烷氧基-(C1-2)-烷基及(C1-4)-烷基磺醯基。
在一些較佳實施態樣中,式(300-IVa)化合物具有式(300-Va)之結構:
或其鹽或互變異構物或N-氧化物或溶劑合物;其中R14a係選自氫、視需要經氟取代之(C1-4)-烷基、環丙基甲基、苯基-(C1-2)-烷基、(C1-4)-烷氧基羰基、苯基-(C1-2)-烷氧基羰基、(C1-2)-烷氧基-(C1-2)-烷基、及(C1-4)-
烷基磺醯基,其中當存在該苯基部分,該苯基部分係視需要經一個至三個選自下列之取代基取代:氟、氯、視需要經氟或(C1-2)-烷氧基取代之(C1-4)-烷氧基、及視需要經氟或(C1-2)-烷氧基取代之(C1-4)-烷基;W為0、1、2或3;R2為氫或甲基;R11和r係如申請專利範圍16項定義;以及R19係選自氟;氯;視需要經氟或(C1-2)-烷氧基取代之(C1-4)-烷氧基;及視需要經氟或(C1-2)-烷氧基取代之(C1-4)-烷基。
在一些具有式(300-IVa)之化合物的較佳實施態樣中,w為0或w為1、2或3以及該苯基環係2-單取代、3-單取代、2,6-二取代、2,3-二取代、2,4-二取代2,5-二取代、2,3,6-三取代或2,4,6-三取代,以及R11為氫。
在一些式(300-Va)之化合物的較佳實施態樣中,該苯基環係於2-及6-位置經選自氟、氯及甲氧基之取代基二取代。
在一些式(300-Va)之化合物的較佳實施態樣中,R14a為氫或甲基。
在一些較佳實施態樣中,式(300-Va)化合物具有式(300-VIb)之結構:
或其鹽或互變異構物或N-氧化物或溶劑合物;其中R20係選自氫及甲基;R21a係選自氟和氯;以及R22a係選自氟、氯和甲氧基。
在一些實施態樣中,式(300-VIb)化合物係選自下列所組成群組:4-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-1H-吡唑-3-羧酸 哌啶-4-基醯胺;4-(2,6-二氟-苯甲醯基胺基)-1H-吡唑-3-羧酸 (1-甲基-哌啶-4-基)醯胺;4-(2,6-二氯-苯甲醯基胺基)-1H-吡唑-3-羧酸 哌啶-4-基醯胺;以及4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲醯基胺基)-1H-吡唑-3-羧酸 哌啶-4-基醯胺。
在一些範例性實施態樣中,適合用於本發明的組成物和方法之CDK4/6抑制劑包括具式(400-I)之化合物:
其中n’為2-4;以及其中當R1為H時,R2為H或CO(CH2)nCH3,其中n=1-8,R3為H、(CH2)nCH3,其中n=0-1或O(CH2)nCH3,其中n=0-1,以及R4為H、(CH2)nCH3、或O(CH2)nCH3,其中n=0-1;其中當R為O(CH2)nCH3,其中n=0-1,以及R2為H時,R3和R4為H以及其中當R1為O(CH2)πCH3,其中n=0-1以及R2為CO(CH2)nCH3,其中n=1-8時R3為H、(CH2)nCH3,其中n=0-1或O(CH2)nCH3,其中n=0-1,以及R4為H、(CH2)nCH3、或O(CH2)nCH3,其中n=0-1,或其鹽。
在一些較佳實施態樣中,式(400-I)化合物係選自下列所組成群組9-(2-羥基乙基胺基)-4-甲基-1-硝基吖啶、9-(2-羥基乙基胺基)-7-甲氧基-1-硝基吖啶、9-(2-羥基乙基胺基)-7-甲氧基-4-甲基1-1-硝基吖啶、9-(2-乙醯氧基乙基胺基)-1-硝基吖啶、9-(2-丙醯氧基乙基胺基)-1-硝基吖啶、9-(3-羥基丙基胺基)-7-甲氧基-1-硝基吖啶、
9-(3-羥基丙基胺基)-4-甲基1-1-硝基吖啶、9-(2’-乙醯氧基乙基胺基)-4-甲基-1-硝基吖啶、9-(2-丙醯氧基乙基胺基)-4-甲基1-1-硝基吖啶、9-(3’-乙醯氧基丙基胺基)-4-甲基-1-硝基吖啶、9-(2’-丙醯氧基丙基胺基)-4-甲基-1-硝基吖啶、9-(2’-羥基乙基胺基)-4-甲氧基-1-硝基吖啶、9-(3’-羥基丙基胺基)-4-甲氧基-1-硝基吖啶、9-(4-羥基丁基胺基)-4-甲氧基-1-硝基吖啶、9-(4-羥基丁基胺基)-7-甲氧基-1-硝基吖啶及9-(2-乙醯氧基乙基胺基)-7-甲氧基-4-甲基-1-硝基吖啶。
在一些實施態樣中,適合用於本文所述的組成物和方法之範例性CDK4/6抑制劑包括式(500-I)化合物:
其中,R1為(C3-5)-烷基、(C3-5)-環烷基或環丙基-甲基;R2和R3為H或氟,其中R2或R3之至少一者為氟;R4為H或CH3;
R5為(C1-6)-烷基或-NR6R7,其中R6和R7為(C1-3)-烷基;Q為CH2;O、S或直接鍵;以及W和Y為C或N,其中W或Y之至少一者為N以及其中當Q為O或S時,W為C;或其醫藥上可接受之鹽。
在一些式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接受之鹽的較佳實施態樣中,R1為異丙基、環丙基、環戊基、或環丙基-甲基。
在一些式(500-I-I)化合物的較佳實施態樣中,R1為異丙基。
在一些式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接受之鹽的較佳實施態樣中,R2和R3各為氟。
在一些式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接受之鹽的較佳實施態樣中,R4為H。
在一些式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接受之鹽的較佳實施態樣中,R5為(C1-3)-烷基。
在一些式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接受之鹽的較佳實施態樣中,R5為-NR6R7且R6和R7各為乙基。
在一些式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接受之鹽的較佳實施態樣中,Q為CH2或直接鍵。
在一些式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接受之鹽的較佳實施態樣中,Q為CH2。
在一些式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接
受之鹽的較佳實施態樣中,Y為N。
在一些式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接受之鹽的較佳實施態樣中,W為N。
在一些較佳實施態樣中,式(500-I)之化合物o或其醫藥上可接受之鹽係選自下列所組成群組:
在實施態樣中,CDK4/6抑制劑為LY-2835219,其亦稱為阿伯馬希克力布(abemaciclib)或貝馬希克力布(bemaciclib),或其醫藥上可接受之鹽。在實施態樣中,CDK4/6抑制劑為:
或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥。
在一些較佳實施態樣中,式(500-I)化合物之醫藥上可接受之鹽包含式(500-I)化合物之醫藥上可接受之甲磺酸鹽。
在一些較佳實施態樣中,式(500-I)化合物為[5-(4-乙基-哌-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺晶型形式
III,以包含於21.29(2Θ±0.1°)之峰以及視需要之一個或多個選自包含11.54、10.91、及12.13(20±0.1°)所組成群組之峰的X射線粉末繞射圖案(CuKa輻射,λ=1.54056A)為其特徵。
在一些較佳實施態樣中,式(500-I)化合物為[5-(4-乙基-哌-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-異丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺晶型形式III,其至少以包含於112.7、127.3及129.4之化學位移峰v(F1)[ppm]之13C NMR光譜為特徵。
在一些實施態樣中,適合用於本發明的組成物和方法之CDK4/6抑制劑包括式(600-I)之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、其水合物,或其混合物,其中:R1為式(600-IA)、式(600-IB)、式(600-IC)、或式(600-ID)之基:
其中該代號指出該式(600-IA)、式(600-IB)、式(600-IC)、或式(600-ID)之基與該分子的剩餘部分的連接點;R2為(C5-7)-環烷基、為包括1、2、或3個選自N、O和S之雜原子的5至7員雜環基、或為(C7-10)-雙環狀基;其中該(C5-7)-環烷基、該5至7員雜環基、或該(C7-10)-雙環狀基係未經取代或經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:未經取代之-(C1-6)-烷基、-OH、鹵基、-O-(C1-6)-烷基、-CO2H、-C(=O)-O-(C1-6)-烷基、-C(=O)-NR’R”、-NR’R”、或經取代之-(C1-4)-烷基,其中該經取代之-(C1-4)-烷基係經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、-OH、-OCH3、-S(=O)2-CH3、或-C(=O)-CH3;R3a係選自-H、-F、或-Cl、-(C1-3)烷基、或-O-(C1-3)
烷基;R3b為-H、鹵基、-OH、-O-(C1-6)-烷基、未經取代之-(C1-6)-烷基、-NR’R”、-C(=O)-(C1-6)-烷基、-C(=O)-O-(C1-6)-烷基、-C(=O)-NR’R”、或經取代之-(C1-6)-烷基),其中該經取代之-(C1-6)-烷基係經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、-OH、-OCH3、-CN、或-NO2;R3c為-H、-(C1-3)-烷基、或鹵基;R4為-H;R5為-H;R6係選自-H、-(C1-6)-烷基、-C(=O)-(C1-6)-烷基、-C(=O)-O-(C1-6)-烷基、-C(=O)-C(=O)-OH、-C(=O)-NR’R”、或-S(=O)-NR’R”,其中該-(C1-6)-烷基、-C(=O)-(C1-C6)-烷基)、及-C(=O)-O-(C1-6)-烷基之烷基係未經取代或經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、F、-S(=O)2-(C1-6)-烷基、-O-(C1-6)-烷基、-NR’R”、或-CN;R7a為-H、-CH3、或鹵基;R7b為-H、-(C1-6)-烷基、或鹵基;或若R1為式IB或式ID之基時,R7b不存在;R7c為-H、未經取代之-(C1-6)-烷基、鹵基、-O-(C1-6)-烷基、-NO2、-CN、-NR’R”、-CO2H、-C(=O)-O-(C1-C6烷基)、-C(=O)-NR’R”、或經取代之-(C1-6)-烷基,其中該經取代之-(C1-6)-烷基經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、鹵基、-O-(C1-6)-烷基、-CN、-NR’R”、或-S(=O)2-CH3;或若R1為式(600-IA)或式(600-IC)之基時,
R7c不存在;R8a為-H、未經取代之-(C1-6)-烷基、或經取代之-(C1-6)-烷基,其中該經取代之-(C1-6)-烷基經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、鹵基、或-O-(C1-6)-烷基;R為-H、未經取代之-(C1-6)-烷基、或經取代之-(C1-6)-烷基,其中該經取代之-(C1-6)-烷基經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、鹵基、或-O-(C1-6)-烷基;或當R8a和R8b一起時可表示=O;R8c係選自-H、-OH、未經取代之-(C1-6)-烷基、或經取代之-(C1-6)-烷基,其中該經取代之-(C1-6)-烷基經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、鹵基、或-O-(C1-6)-烷基;R8d為-H、未經取代之-(C1-6)-烷基、或經取代之-(C1-6)-烷基,其中該經取代之-(C1-6)-烷基經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、鹵基、或-O-(C1-6)-烷基;R8e為-H、未經取代之-(C1-6)-烷基、或經取代之-(C1-6)-烷基,其中該經取代之-(C1-6)-烷基經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、鹵基、或-O-(C1-6)-烷基;R8f為-H、未經取代之-(C1-6)-烷基、或經取代之-(C1-6)-烷基,其中該經取代之-(C1-6)-烷基經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、鹵基、或-O-(C1-6)-烷基;或當R8e和R8f一起時可表示=O;以及R’和R”獨立地選自-H、未經取代之-(C1-4)-烷基、或經1-3個獨立地選自-OH或-F之取代基取代之-(C1-4)-烷
基。
在一些式(600-I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、其水合物、或其混合物的較佳實施態樣中,R2為未經取代或經1-3個獨立地選自下列之取代基取代之(C5-7)-環烷基:未經取代之-(C1-6)-烷基、-OH、鹵基、-O-(C1-6)-烷基、-CO2H、-C(=O)-O-(C1-6)-烷基、-C(=O)-NR’R”、-NR’R”、或經取代之-(C1-C4烷基),其中該經取代之-(C1-4)-烷基經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、-OH、-OCH3、-S(=O)2-CH3、或-C(=O)-CH3;以及R’和R”獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基。
在一些式(600-I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、其水合物、或其混合物的較佳實施態樣中,R2為經-(C1-2)-烷基取代之環己基。
在一些式(600-I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、其水合物、或其混合物的較佳實施態樣中,R2為下式基
其中該代號指定出與該分子的剩餘部分連接的連接點。
在一些式(600-I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、其水合物、或其混合物的較佳實施態樣中,R1為式
(600-IA)或式(600-IB)之基。
在一些式(600-I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、其水合物、或其混合物的較佳實施態樣中,R1為式(600-IA)之基。
在一些式(600-I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、其水合物、或其混合物的較佳實施態樣中,R2為未經取代或經1-3個-(C1-6)-烷基取代之(C5-7)-環烷基;R3a係選自-H、-(C1-3)-烷基、或-O-(C1-3)-烷基;R3b為-H;R3c為-H;R4為-H;R5為-H;R6係選自-H、-(C1-6)-烷基、-C(=O)-(C1-6)-烷基、或-C(=O)-C(=O)-OH,其中該-(C1-6)-烷基及-C(=O)-(C1-6)-烷基之烷基係未經取代或經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、F、-S(=O)2-(C1-6)-烷基、或-O-(C1-6)-烷基;R7c為-H;R7b為-H;或若R1為式(600-IB)或式(600-ID)之基時,R7b不存在;R7c為-H;或若R1為式(600-IA)或式(600-IC)之基時,R7c不存在;R8a為-H;R8b為-H;R8c係選自-H、-OH、或未經取代之-(C1-6)-烷基;R8d為-H;R8e為-H;以及R8f為-H;或其醫藥上可接受之鹽、其水合物、其混合物。
在一些較佳實施態樣中,式(600-I)化合物為具有式(600-IIA)結構之化合物:
或其醫藥上可接受之鹽、其水合物,或其混合物,其中:R3a係選自-H、-F、或-Cl、-(C1-3)烷基、或-O-(C1-3)烷基;R3b為-H、鹵基、-OH、-O-(C1-6)-烷基、未經取代之-(C1-6)-烷基、-NR’R”、-C(=O)-(C1-6)-烷基、-C(=O)-O-(C1-6)-烷基、-C(=O)-NR’R”、或經取代之-(C1-6)-烷基,其中該經取代之-(C1-6)-烷基係經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:鹵基、-OH、-OCH3、-CN、或-NO2;R6係選自-H、-(C1-6)-烷基、-C(=O)-(C1-6)-烷基、-C(=O)-C(=O)-OH、-C(=O)-NR’R”、或-S(=O)-NR’R”,其中該-(C1-6)-烷基及-C(=O)-(C1-6)-烷基之烷基係未經取代或經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、F、-S(=O)2-(C1-6)-烷基、-O-(C1-6)-烷基、-NR’R”、或-CN;以及R8c係選自-H、-OH、未經取代之-(C1-6)-烷基、或經取代之-(Q-C6烷基),其中該經取代之-(C1-6)-烷基經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、鹵基、或
-O-(C1-6)-烷基。
在一些式(600-IIA)之化合物的較佳實施態樣中,R3a係選自-H、-(C1-3)-烷基、或-O-(C1-3)-烷基;R3b為-H;R6係選自-H、-(C1-6)-烷基、-C(=O)-(C1-6)-烷基、或-C(=O)-C(=O)-OH,其中該-(C1-6)-烷基及-C(=O)-(C1-6)-烷基之烷基係未經取代或經1-3個獨立地選自下列之取代基取代:-OH、F、-S(=O)2-(C1-6)-烷基、或-O-(C1-6)-烷基;以及R8c係選自-H、未經取代之-(C1-6)-烷基、或-OH;或其醫藥上可接受之鹽、其水合物,或其混合物。
在一些式(600-IIA)之化合物的較佳實施態樣中,R8c係選自-H、-CH3、或-OH。
在一些式(600-IIA)化合物的較佳實施態樣中,R8c為-H。
在一些式(600-IIA)化合物的較佳實施態樣中,R3a為-H。
在一些式(600-IIA)化合物的較佳實施態樣中,R6係選自-H、-C(=O)-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(=O)-CH2OH、-C(=O)-C(=O)-OH、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2-CH3、或-CH2CH2OCH3。
在一些式(600-IIA)之化合物的較佳實施態樣中,R6係選自-C(=O)-CH3、或-C(=O)-CH2OH。
在一些較佳實施態樣中,式(600-I)化合物係
選自下列所組成群組:
或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
在一些較佳實施態樣中,式(600-I)化合物為:
或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
在一些較佳實施態樣中,式(600-I)化合物為:
或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
在一些較佳實施態樣中,式(600-I)化合物為:
或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
在一些較佳實施態樣中,式(600-I)化合物係選自下列所組成群組:
或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
在一些實施態樣中,CDK4/6抑制劑係選自說明於下列案之化合物所組成之群組:美國專利申請公開案號2012/0100100 A1、2011/0224227 A1、及2011/0224221 A1,其之揭示內容通過於本文中引用之方式具體併入。
在一個實施態樣中,本發明提供包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合物的醫藥組成物。在選定的實施態樣中,PI3K抑制劑係選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑。該醫藥組成物通常亦包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
在一個實施態樣中,該醫藥組成物係用於治療下文所述之疾病和病況。特別地,其係用於治療過度增殖性病症。
在選定的實施態樣中,本發明提供用於治療實體腫瘤癌症、淋巴瘤和白血病的包含PI3K抑制劑和BTK抑制劑之組合物的醫藥組成物。在選定的實施態樣中,PI3K抑制劑係選自由下列所組成之群組:PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑和PI3K-γ,δ抑制劑。本發明亦提供含有PI3K抑制劑和BTK抑制劑之套組,該PI3K抑制劑和BTK抑制劑調配成用於治療實體腫瘤癌症、淋巴瘤和白血病之該治療用途之分開製劑。
醫藥組成物通常經調配以提供治療有效量的作為活性成分之PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、及/或BTK抑制劑,或其醫藥上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物之組合物。在想要時,醫藥組成物含有醫藥上可接受之鹽及/或其配位複合物,及一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑和填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。
醫藥組成物係以PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、及/或BTK抑制劑之組合物投予。在想要時,可將其他劑混合至製劑中或可將兩種組份調配成分開的製劑,以供分開地或同時地組合使用。
在選定的實施態樣中,提供於本發明的醫藥
組成物中之每個PI3K、JAK-2、和BTK抑制劑的濃度獨立為少於例如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中,提供於本發明的醫藥組成物中之每個PI3K、JAK-2、和BTK抑制劑的濃度獨立為大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25%17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、
0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中,本發明的每個PI3K、JAK-2、和BTK抑制劑之濃度獨立在以下的範圍內:從約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%或約1%至約10% w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中,本發明的每個PI3K、JAK-2、和BTK抑制劑之濃度獨立在以下的範圍內:從約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、約0.1%至約0.9% w/w、w/v或v/v。
在選定的實施態樣中,本發明的每個PI3K、
JAK-2、和BTK抑制劑之量獨立為等於或少於10克、9.5克、9.0克、8.5克、8.0克、7.5克、7.0克、6.5克、6.0克、5.5克、5.0克、4.5克、4.0克、3.5克、3.0克、2.5克、2.0克、1.5克、1.0克、0.95克、0.9克、0.85克、0.8克、0.75克、0.7克、0.65克、0.6克、0.55克、0.5克、0.45克、0.4克、0.35克、0.3克、0.25克、0.2克、0.15克、0.1克、0.09克、0.08克、0.07克、0.06克、0.05克、0.04克、0.03克、0.02克、0.01克、0.009克、0.008克、0.007克、0.006克、0.005克、0.004克、0.003克、0.002克、0.001克、0.0009克、0.0008克、0.0007克、0.0006克、0.0005克、0.0004克、0.0003克、0.0002克或0.0001克。
在選定的實施態樣中,本發明的每個PI3K、JAK-2、和BTK抑制劑之量獨立為大於0.0001克、0.0002克、0.0003克、0.0004克、0.0005克、0.0006克、0.0007克、0.0008克、0.0009克、0.001克、0.0015克、0.002克、0.0025克、0.003克、0.0035克、0.004克、0.0045克、0.005克、0.0055克、0.006克、0.0065克、0.007克、0.0075克、0.008克、0.0085克、0.009克、0.0095克、0.01克、0.015克、0.02克、0.025克、0.03克、0.035克、0.04克、0.045克、0.05克、0.055克、0.06克、0.065克、0.07克、0.075克、0.08克、0.085克、0.09克、0.095克、0.1克、0.15克、0.2克、0.25克、0.3克、0.35克、0.4克、0.45克、0.5克、0.55克、0.6克、
0.65克、0.7克、0.75克、0.8克、0.85克、0.9克、0.95克、1克、1.5克、2克、2.5、3克、3.5、4克、4.5克、5克、5.5克、6克、6.5克、7克、7.5克、8克、8.5克、9克、9.5克或10克。
根據本發明的每個PI3K、JAK-2、和BTK抑制劑係於寬廣的劑量範圍生效。例如,在成人的治療中,劑量範圍獨立以每天從0.01至1000毫克,從0.5至100毫克,從1至50毫克,及每天從5至40毫克為可使用的劑量實例。確切的劑量將取決於投予途徑,其中投予之化合物的形式,欲治療的個體性別和年齡、欲治療的個體體重及主治醫師的偏好和經驗。
下文所述為非限制的範例性醫藥組成物及彼之製備方法。
在選定的實施態樣中,本發明提供用於經口投予之醫藥組成物,其含有PI3K、JAK-2、CDK4/6、及/或BTK抑制劑之組合物,及適合於經口投予之醫藥賦形劑。
在選定的實施態樣中,本發明提供用於經口投予之固體醫藥組成物,其含有:(i)組合之每個有效量的PI3K、JAK-2、CDK4/6、及/或BTK抑制劑,及(ii)適合於經口投予之醫藥賦形劑。在選定的實施態樣中,組成物進一步含有(iii)有效量的第四化合物。
在選定的實施態樣中,醫藥組成物可為適合於經口食用(oral consumption)之液體醫藥組成物。適合於經口投予之本發明的醫藥組成物可呈離散的劑型(諸如膠囊、扁囊劑或錠劑),或呈液體或氣霧噴霧劑,各含有預定量的呈粉末或在顆粒、於水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、水包油型乳液、油包水型液體乳液、重構粉末、經口食用粉末、瓶(包括於瓶中之粉末或液體)、口中溶解膜、錠、糊劑、管、樹膠及包裝中的活性成分。此等劑型可以藥學方法中之任一者製備,但是所有的方法皆包括使活性成分與構成一或多種必要成分的載劑締結之步驟。組成物通常藉由將活性成分與液體載劑或細碎的固體載劑或二者均勻且緊密地摻合及接著若必要時將產物定形成所欲外觀而製得。例如,錠劑可藉由,視需要地與一或多種輔助成分,壓縮或模塑而製得。壓縮之錠劑可藉由將自由流動形式的活性成分(諸如粉末或顆粒),視需要地與賦形劑(諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)混合,在適合的機器中壓縮而製得。模塑之錠劑可藉由將以惰性稀釋劑濕潤的粉末狀化合物之混合物在適合的機器中模塑而製成。
本發明進一步包含無水醫藥組成物及劑型,因為水可促成一些化合物降解。例如,在醫藥技術中可添加水(例如,5%)作為模擬長期貯存的手段,以便於測定特徵,諸如貯存壽命或調配物隨時間的穩定性。本發明的無水醫藥組成物及劑型可使用無水或含低水分之成分及低水
分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝及/或貯存期間與水分及/或濕度有實質的接觸,則可將含有乳糖之本發明的醫藥組成物及劑型製成無水的。可製備無水醫藥組成物且貯存,使得維持其無水本性。據此,無水組成物可使用已知防止暴露於水的材料包裝,使得組成物可內含在適合的調配套組中。適合的包裝實例包括但不限於密封式箔、塑膠或類似物、單位劑量容器、泡殼包裝和條帶包裝。
作為活性成分之每個PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑,可根據習知的醫藥化合技術與醫藥載劑組合在緊密的摻合物中。載劑可取決於所欲投予之製劑形式而採用各種廣泛的形式。在製備口服劑型之組成物時,可使用常見的醫藥介質中之任一者作為載劑,諸如在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液和酏劑)或氣霧劑的例子中之水、二醇、油、醇、調味劑、保存劑、著色劑及類似者;或在口服固體製劑的例子中可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑之載劑,在一些實施態樣中不使用乳糖。關於固體口服製劑,例如適合的載劑包括粉末、膠囊和錠劑。若必要時,可將錠劑以標準的水性或非水性技術塗覆(coated)。
適合用於醫藥組成物及劑型的黏合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然和合成膠(諸如***膠)、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素和其衍生物(例如,乙基纖
維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、預凝膠化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及彼之混合物。
適合用於本文所揭示的醫藥組成物及劑型之填充劑的實例包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如,顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化澱粉及彼之混合物。
崩解劑可用於本發明的組合物中,以提供錠劑在暴露於水性環境時崩解。太多的崩解劑可能造成錠劑在瓶中崩解。太少的崩解劑可能不足以發生崩解,因此改變從劑型釋放活性成分的速率及程度。因此,既不太少也不太多至不利地改變活性成分釋放的足夠量之崩解劑可用於形成本文所揭示之化合物的劑型。所使用之崩解劑量可基於調配物類型及投予模式而改變,且可由那些一般熟習本技術領域者輕易的識別。約0.5至約15重量%之崩解劑或約1至約5重量%之崩解劑可用於醫藥組成物中。可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之崩解劑包括但不限於瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林(polacrilin)鉀、澱粉乙醇酸鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預凝膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、樹膠或彼之混合物。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之潤
滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸酸鈉、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如,花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或彼之混合物。額外的潤滑劑包括例如syloid矽膠、合成二氧化矽之凝結氣霧劑、矽化微晶纖維素或彼之混合物。潤滑劑可以少於醫藥組成物的約0.5%或少於約1%(以重量計)之量視需要地添加。
當希望以水性懸浮液及/或酏劑經口投予時,則可將其中必需的活性成分與各種增甜劑或調味劑、著色物質或染料、及若希望的乳化劑及/或懸浮劑與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及彼之各種組合)一起組合。
錠劑可以不塗覆或以已知的技術塗覆,以延遲在胃腸道中崩解及吸收,且從而提供經較長時期的持續作用。例如,可使用時間延遲材料,諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。經口使用的調配物亦可呈現為硬明膠膠囊,其中將活性成分與惰性固體稀釋劑混合,例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土,或為軟明膠膠囊,其中將活性成分與水或油介質(例如,花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之界面活性劑包括但不限於親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及彼之混合物。亦即可使用親水性界面活性劑之混合物,可使用親脂性界面活性劑之混合物,或可使用至少一
種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
適合的親水性界面活性劑通常可能具有至少10之HLB值,而適合的親脂性界面活性劑通常可能具有約10或少於約10之HLB值。用於使非離子兩性化合物的相對親水性及疏水性特徵化的實驗參數為親水性-親脂性平衡(〝HLB〞值)。具有較低的HLB值之界面活性劑更親脂性或疏水性且在油中具有更大的溶解性,而具有較高的HLB值之界面活性劑更親水性且在水溶液中具有更大的溶解性。親水性界面活性劑通常被認為是那些具有HLB值大於約10之化合物,以及HLB尺度通常不適用的陰離子、陽離子或兩性離子化合物。類似地,親脂性(亦即疏水性)界面活性劑為具有HLB值等於或少於約10之化合物。然而,界面活性劑之HLB值僅為通常被用於能夠調配工業、醫藥及化妝品乳液的粗略指南。
親水性界面活性劑可為離子性或非離子性。適合的離子性界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽;梭鏈孢酸鹽;胺基酸、寡肽和多肽之脂肪酸衍生物;胺基酸、寡肽和多肽之甘油酯衍生物;卵磷脂和氫化卵磷脂、溶血卵磷脂和氫化溶血卵磷脂、磷脂和其衍生物、溶血磷脂和其衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂肪酸鹽、多庫酯鈉(sodium docusate)、醯基乳酸酯(acylactylate)、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、單酸和二酸甘油酯之檸檬酸酯、及彼之
混合物。
在前述之群組範圍內,離子性界面活性劑包括(以實例方式說明):卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和彼之衍生物、肉鹼脂肪酸酯鹽、烷基硫酸酯之鹽、脂肪酸鹽、多庫酯鈉、醯基乳酸酯、單酸和二酸甘油酯之單和二乙醯化酒石酸酯、琥珀醯化單酸和二酸甘油酯、及彼之混合物。
離子性界面活性劑可為下列者之離子化形式:卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、硬脂醯-2-乳醯酯(stearoyl-2-lactylate)、硬脂醯乳酸鹽(stearoyl lactylate)、琥珀醯化單酸甘油酯、單酸/二酸甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單酸/二酸甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸(cholylsarcosine)、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、teracecyl硫酸酯、多庫酯、月桂醯肉鹼、棕櫚醯肉鹼、肉豆寇醯肉鹼、及彼之鹽和混合物。
親水性非離子性界面活性劑可包括但不限於烷基葡糖苷、烷基麥芽糖苷、烷基硫代葡糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚環氧烷烷基醚(諸如聚乙二醇烷基醚)、
聚環氧烷烷基酚(諸如聚乙二醇烷基酚)、聚環氧烷烷基酚脂肪酸酯(諸如聚乙二醇脂肪酸單酯和聚乙二醇脂肪酸二酯);聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚環氧烷山梨糖醇酐脂肪酸酯(諸如聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯);多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親水性轉酯化產物:甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇;聚環氧乙烷固醇、其衍生物和類似物;聚氧乙基化維生素和其衍生物;聚環氧乙烷-聚環氧丙烷嵌段共聚物和其混合物;聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯;及多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之親水性轉酯化產物:三酸甘油酯、植物油和氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或醣。
其他的親水性非離子性界面活性劑包括(非限制)PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50
氫化篦麻油、PEG-40篦麻油、PEG-35篦麻油、PEG-60篦麻油、PEG-40氫化篦麻油、PEG-60氫化篦麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇酐油酸酯、PEG-80山梨糖醇酐月桂酸酯、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬酚系列、PEG 15-100辛酚系列、及泊洛沙姆(poloxamer)。
適合的親脂性界面活性劑包括(僅以實例方式說明):脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙醯化甘油脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯、固醇和固醇衍生物、聚氧乙基化固醇和固醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯、糖醚、單酸和二酸甘油酯之乳酸衍生物;多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物:甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸和固醇;油溶性維生素/維生素衍生物;及彼之混合物。在此群組範圍內較佳的親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯及彼之混合物,或為多元醇與至少一種由下列所組成之群組的成員之疏水性轉酯化產物:植物油、氫化植物油和三
酸甘油酯。
在實施態樣中,組成物可包括增溶劑,以確保本發明化合物良好的溶解及/或溶離,以及最小化本發明化合物之沉澱。這可對非經口使用之組成物(例如,用於注射之組成物)尤其重要。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組份(諸如界面活性劑)的溶解性或維持組成物成為穩定或均勻的溶液或分散液。
適合的增溶劑實例包括但不限於下列:醇和多元醇,諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其異構體、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇單***(transcutol)、異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇;羥丙基甲基纖維素和其他的纖維素衍生物、環糊精和環糊精衍生物;具有平均分子量約200至約6000的聚乙二醇醚(諸如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG);醯胺和其他的含氮化合物,諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺和聚乙烯基吡咯啶酮;酯,諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯和其異構物、δ-戊內酯和其異構物、β-丁內酯和其異構物;及本技術中已知的其他增溶劑,諸
如二甲基乙醯胺、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮、辛酸單甘油酯(monooctanoin)、二乙二醇單***和水。
亦可使用增溶劑的混合物。實例包括但不限於三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單***、丙二醇和異山梨醇二甲醚。特別佳的增溶劑包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
未特別限制可包括的增溶劑量。給出之增溶劑量可受限於生物可接受之量,其可由熟習本技術領域者輕易地決定。在一些情況下,可能有利的是包括遠超過生物可接受之量的增溶劑量,例如使藥物濃度達到最大,在提供病患組合物之前使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)移除過量增溶劑。因此,若有增溶劑的存在,則其重量比可以藥物與其他賦形劑之組合重量為基準計為10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或最多約200重量%。若必要時,亦可使用非常少量的增溶劑,諸如5%、2%、1%或甚至更少。增溶劑通常可以約1重量%至約100重量%,更通常為約5重量%至約25重量%之量存在。
組成物可進一步包括一或多種醫藥上可接受之添加劑及賦形劑。此等添加劑及賦形劑包括(非制限)防黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯
合劑、黏度調節劑、張力劑、調味劑、著色劑、氣味劑、乳白劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑及彼之混合物。
另外,可將酸或鹼併入組成物中,以促進加工、增強穩定性或出於其他原因。醫藥上可接受之鹼的實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及類似者。亦適合的鹼為醫藥上可接受之酸的鹽,該酸為諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及類似者。亦可使用多質子酸之鹽,諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時,則陽離子可為任何適宜且醫藥上可接受之陽離子,諸如銨、鹼金屬和鹼土金屬。實例可包括但不限於鈉、鉀、鋰、鎂、鈣和銨。
適合的酸為醫藥上可接受之有機酸或無機酸。適合的無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似者。適合的有機酸之實例包
括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、對-溴苯基磺酸、丙酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸和尿酸。
在選定的實施態樣中,本發明提供用於注射之醫藥組成物,其含有PI3K、JAK-2、CDK4/6和BTK抑制劑之組合物及適合於注射之醫藥賦形劑。在組成物中的劑之組份及量係如本文所述。
可併入用於注射投予之本發明組成物中的形式包括水性或油性懸浮液或乳液(具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油),以及酏劑,甘露醇,右旋糖或無菌水溶液,及類似的醫藥媒劑。
在食鹽水中的水溶液亦習知用於注射。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇和液體聚乙二醇(及適合的彼等混合物)、環糊精衍生物及植物油。適當的流動性可藉由例如在分散液的例子中使用維持所需粒度之塗層(諸如卵磷脂)及藉由使用界面活性劑而維持。防止微生物的作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑而達成,例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞。
無菌可注射溶液係藉由將必需量的PI3K、
JAK-2、CDK4/6和BTK抑制劑之組合物與如上文列舉之各種其他成分一起併入適當的溶劑中,在需要時接著進行過濾滅菌而製得。分散液通常係藉由將各種經滅菌之活性成分併入含有基底分散介質及來自那些上文列舉之所需其他成分的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的例子中,某些希望的製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術,其得到活性成分加上來自先前其經無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分的粉末。
在一些實施態樣中,本發明提供用於經皮遞輸之醫藥組成物,其含有PI3K、JAK-2、CDK4/6和BTK抑制劑之組合物及適合於經皮遞輸之醫藥賦形劑。
本發明的組成物可經調配成適合於局部(local或topical)投予的固體、半固體或液體形式之製劑,諸如凝膠、水溶性膠凍、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫劑、粉末、漿液、軟膏、溶液、油、糊劑、栓劑、噴霧、乳液、食鹽水溶液、基於二甲基亞碸(DMSO)之溶液。具有較高密度之載劑通常能夠提供區域長期暴露於活性成分。相反地,溶液調配物可提供活性成分更即時暴露於所選擇之區域。
醫藥組成物亦可包含適合的固體或凝膠相載劑或賦形劑,其為使治療性分子有增加穿透過皮膚之角質層滲透性障壁或幫助治療性分子遞輸之化合物。那些在局
部調配技術中受過培訓者已知有許多該等穿透增強分子。該等載劑及賦形劑的實例包括但不限於保濕劑(例如,尿素)、二醇(例如,丙二醇)、醇(例如,乙醇)、脂肪酸(例如,油酸)、界面活性劑(例如,肉豆蔻酸異丙酯和月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮、單月桂酸甘油酯、亞碸、萜(例如,薄荷腦)、胺、醯胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物(諸如聚乙二醇)。
用於本發明的方法中之另一範例性調配物係使用經皮遞輸裝置(〝貼片〞)。可使用此等經皮貼片,與或不與另一劑,而提供連續或中斷(discontinuous)輸注之量受控制的PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物。
用於遞輸醫藥劑之經皮貼片的建構及使用為本技術中所熟知。參見例如美國專利案號5,023,252、4,992,445和5,001,139。此等貼片經建構用於連續、脈衝式或按需要遞輸醫藥劑。
醫藥組成物亦可自本文所述之組成物及一或多種適合於舌下,頰內,直腸,骨質內,眼內,鼻內,硬膜外或脊柱內投予的醫藥上可接受之賦形劑製得。此等醫藥組成物之製備為本技術中所熟知。參見,例如Anderson等人編之Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,
McGraw-Hill,2002;以及Pratt與Taylor編之Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,N.Y.,1990,各通過於本文將其整體引用方式併入。
PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物或該等化合物之醫藥組成物的投予可以任何能使化合物遞輸至作用位置之方法達成。該等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部(例如,經皮施用)、經直腸投予、由導管或支架經由局部遞輸,或經過吸入。化合物之組合亦可經脂肪內或鞘內投予。
本發明組成物亦可例如經由經浸漬或經塗佈之裝置遞輸,諸如支架,或***動脈之圓筒狀聚合物。此種投予方法可例如幫助預防或改善在手術(諸如氣囊血管成形術(balloon angioplasty))之後的再狹窄。不受理論的束縛,本發明化合物可減緩或抑制會促成再狹窄的動脈壁中平滑肌細胞之遷移及增殖。本發明化合物可例如藉由自支架撐桿、支架移植物、移植物或支架蓋或套的局部遞輸而投予。在一些實施態樣中,將本發明化合物與基質摻合。此種基質可為聚合物基質且可用於使化合物與支架結合。適合於此用途的聚合物基質包括例如基於內酯之聚酯或共聚酯,諸如聚乳酸、聚己內酯乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚胺基酸、多醣、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如,PEO-PLLA)、聚二甲基矽氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基於丙烯酸酯之聚合物或共聚物(例如,聚甲基丙烯
酸羥乙基甲酯、聚乙烯基吡咯啶酮)、氟化聚合物(諸如聚四氟乙烯)及纖維素酯。適合的基質不可降解或可隨時間降解,以釋放一或多種化合物。PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物可藉由各種方法施加於支架表面,諸如浸/旋塗、噴塗、浸塗及/或刷塗。可施加在溶劑中的化合物且可容許溶劑蒸發,因此在支架上形成化合物層。或者,可使化合物位於支架或移植物之主體內,例如在微通道或微孔內。當植入時,化合物自支架主體擴散出來而接觸動脈壁。此等支架可藉由將經製造而含有此等微孔或微通道之支架浸入在適合的溶劑中之本發明化合物的溶液中,隨後將溶劑蒸發而製得。支架表面上的過量藥物可經由額外簡略的溶劑清洗而移除。在又其他的實施態樣中,本發明化合物可共價連結至支架或移植物。可使用其活體內降解,導致本發明化合物釋放的共價連結基。可就此目的使用任何生物不穩定性鍵聯,諸如酯、醯胺或酸酐鍵聯。PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物可另外自血管成形術期間所使用之氣囊經血管內投予。亦可經由心包或經由外膜施予本發明調配物來進行PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物的血管外投予,以降低再狹窄。
範例性非經腸投予形式包括在無菌水溶液中的活性化合物之溶液或懸浮液,例如丙二醇或右旋糖水溶液。若必要時,可將此等劑型適當地緩衝。
本發明亦提供套組。套組包括在適合的包裝
中之單獨或組合的每個PI3K、CDK4/6、JAK-2、和BTK抑制劑,及書面資料,其可包括使用指示、臨床研究論述和副作用列示。此等套組亦可包括資訊,諸如科學文獻參考書目、包裝插頁資料、臨床試驗結果及/或該等資訊之總結及類似者,該資訊指示或確立組成物之活性及/或優勢,及/或說明給藥、投予、副作用、藥物交互作用或對保健提供者有用的其他資訊。該資訊可建基於各種研究的結果,例如使用涉及活體內模式的實驗動物之研究及建基於人類臨床試驗之研究。套組可能進一步含有另一劑。在選定的實施態樣中,該PI3K、CDK4/6、JAK-2、和BTK抑制劑及該劑係以分開的組成物提供在套組內個別的容器中。在選定的實施態樣中,該PI3K、CDK4/6、JAK-2、和BTK抑制劑及該劑係以單一組成物提供在套組中的容器內。適合的包裝及額外的使用物品(例如,用於液體製劑之量杯、使暴露於空氣減至最低的箔包裝紙及類似者)為本技術中已知且可納入套組中。可將本文所述之套組提供、銷售及/或推廣給保健提供者,包括醫師、護士、藥劑師、配藥人員及類似者。在選定的實施態樣中,套組亦可直接銷售給消費者。
所投予之PI3K、CDK4/6、JAK-2、和BTK抑制劑之組合物的量係取決於欲治療之哺乳動物、病症或病況的嚴重性、投予速率、化合物的性格和處方醫師的斟
酌。然而,有效劑量係在約0.001至約100毫克/公斤體重/天之範圍內的單次或分次劑量,諸如約1至約35毫克/公斤/天。關於70公斤的人類,該量可相當於約0.05至7克/天,諸如約0.05至約2.5克/天。在一些情況中,低於前述範圍之下限的劑量水平可能更適當,而在其他的例子中仍可能使用不引起任何有害的副作用之較大劑量-例如將此等較大的劑量分成數個小劑量供整天投予。
在選定的實施態樣中,PI3K、CDK4/6、JAK-2、和BTK抑制劑之組合物係以單次劑量投予。通常,此投予係以注射方式-例如靜脈內注射,以便快速引入劑。然而,在適當時可使用其他的途徑。PI3K、CDK4/6、JAK-2、和BTK抑制劑之組合物的單次劑量亦可用於治療急性病況。
在選定的實施態樣中,PI3K、CDK4/6、JAK-2、和BTK抑制劑之組合物係以多次劑量投予。給藥可能以約每天一此、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可能以約每月一次、每兩週一次、每週一次或每隔天一次。在其他的實施態樣中,PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物的投予係以約每天一次至約每天6次。在另一實施態樣中,PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物連續投予不超過約7天。在又另一實施態樣中,連續投予超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、六個月或一年。只要有必要,在一些例子中達成且維持連續給藥。
只要有必要,本發明之劑可連續投予。在選定的實施態樣中,PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物投予超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些實施態樣中,PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物投予少於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在選定的實施態樣中,PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物係以正在進行為基準的長期投予-例如用於慢性效應的治療。
PI3K、JAK-2、CDK4/6、和BTK抑制劑之組合物的有效量可藉由經接受之具有類似效用劑的投予模式中之任一者以單次或多次劑量投予,包括直腸、頰內、鼻內和經皮途徑,藉由動脈內注射,經靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部,或作為吸入劑。
在選定的實施態樣中,本發明提供治療哺乳動物的過度增殖性病症之方法,其包含對該哺乳動物投予治療有效量的CDK4/6抑制劑和BTK抑制劑,或該BTK抑制劑或CDK4/6抑制劑的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物。在選定的實施態樣中,本發明提供治療哺乳動物的過度增殖性病症之方法,其包含對該哺乳動物投予治療有效量的CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、及PI3K抑制劑(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑),或PI3K抑制劑、CDK4/6抑制劑、及
BTK抑制劑之任一者的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物。在選定的實施態樣中,本發明提供治療哺乳動物的過度增殖性病症之方法,其包含對該哺乳動物投予治療有效量的CDK4/6抑制劑、BTK抑制劑、JAK-2抑制劑、及PI3K抑制劑(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑),或PI3K抑制劑、CDK4/6抑制劑、JAK-2抑制劑、及/或BTK抑制劑之任一者的醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、溶劑合物或水合物。
在選定的實施態樣中,本發明提供以PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑、及/或CDK4/6抑制劑之組合物治療哺乳動物的過度增殖性病症之方法,該過度增殖性病症選自由下列所組成群組:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪九癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症(諸如子宮頸癌(人類乳突病毒)、B細胞淋巴增殖性疾病和鼻咽癌(E-B(Epstein-Barr)病毒)、卡波氏肉瘤和原發性滲出性淋巴瘤
(卡波氏肉瘤疱疹病毒)、肝細胞癌(B型肝炎和C型肝炎病毒)、和T-細胞白血病(人類T細胞白血病病毒-1))、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤(包括活化B細胞(ABC)及生髮中心B細胞(GCB)亞型)、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在選定的實施態樣中,本發明提供以PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑、及/或CDK4/6抑制劑之組合物治療哺乳動物的發炎性、免疫性或自體免疫性病症之方法。在選定的實施態樣中,本發明亦提供以PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑、及/或CDK4/6抑制劑之組合物治療疾病之方法,其中該疾病選自由下列所組成之群組:腫瘤血管新生、慢性發炎性疾病、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化症、發炎性腸病、皮膚疾病(諸如牛皮癬、濕疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、年齡相關性黃斑變性、血管瘤、膠質瘤和黑素瘤,潰瘍性結腸炎、異位性皮炎、
囊炎(pouchitis)、椎關節炎、葡萄膜炎、白塞(Behcet)氏病、風濕性多發性肌痛症、巨細胞動脈炎、結節病、川崎(Kawasaki)病、幼年自發性關節炎、化膿性汗腺炎(hidratenitis suppurativa)、休林倫氏症候群、牛皮癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、克隆(Crohn)氏病、狼瘡和狼瘡腎炎。
在選定的實施態樣中,本發明提供以包括PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑、及/或CDK4/6抑制劑之組成物治療病症之方法,該病症諸如過度增殖性病症,包括但不限於癌症,諸如急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、胰臟腺、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪九癌、婦科癌症、甲狀腺癌、CNS、PNS、AIDS相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波(Kaposi)氏肉瘤)或病毒誘發之癌症。在一些實施態樣中,該醫藥組成物係用於治療非癌性過度增殖性病症,諸如下列之良性增生:皮膚(例如,牛皮癬)、再狹窄或攝護腺(例如,良性攝護腺肥大(BPH))。在一些實施態樣中,本發明亦提供治療過度增殖性病症之方法,其中該過度增殖性病症選自由下列所組成之群組:骨髓增生性增生性瘤、慢性骨髓性白血病、慢性嗜中性細胞白血病、真性紅血球過多症、原發性骨髓纖維化、原發
性血小板過多症、慢性嗜伊紅性白血病、肥大細胞增多症、及骨髓造血不良症候群。在一些實施態樣中,本發明亦提供治療膠質瘤之方法,其中該膠質瘤選自由下列所組成之群組:原纖維性星形細胞瘤、未分化性星形細胞、毛細胞型星形細胞瘤、星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突細胞瘤、室管膜瘤、亞室管膜瘤、脈絡叢腫瘤、脈絡叢乳突狀瘤、脈絡叢瘤、寡星狀細胞瘤、腦膠質瘤和膠質肉瘤。在一些實施態樣中,本發明亦提供治療癌症之方法,其中該癌症選自原發性中樞神經系統淋巴瘤、網狀細胞肉瘤、瀰漫型組織細胞性淋巴瘤、及小膠質瘤。
在選定的實施態樣中,本發明提供以組成物治療實體腫瘤癌症之方法,該組成物包括PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑、及/或CDK4/6抑制劑之組合物,其中劑量有效抑制在實體腫瘤細胞與至少一種選自由下列所組成之群組的微環境之間的訊息傳導:巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性細胞、樹突細胞和纖維母細胞。在選定的實施態樣中,本發明提供治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌(lung cancer)、頭與頸部癌和結腸直腸癌症之方法,其係使用BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、及/或CDK4/6抑制劑之組合物,其中劑量有效抑制在實體腫瘤
細胞與至少一種選自由下列所組成之群組的微環境之間的訊息傳導:巨噬細胞、單核細胞、肥大細胞、輔助T細胞、細胞毒性T細胞、調節性T細胞、自然殺手細胞、骨髓衍生之抑制細胞、調節性B細胞、嗜中性細胞、樹突細胞和纖維母細胞。在實施態樣中,本發明提供治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、頭與頸部癌和結腸直腸癌症之方法,其係使用BTK抑制劑及吉西他濱,或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之組合物。在實施態樣中,本發明提供治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、頭與頸部癌和結腸直腸癌症之方法,其係使用BTK抑制劑及吉西他濱,或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之組合物,其中該BTK抑制劑係式(XVIII)化合物。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合
物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單
抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、
溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上
可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)
具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前
藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿
托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
]在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)具下列結構之BTK抑制劑:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)PI3K抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌
症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌
症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制
劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)選自下列所組成群組之BTK抑制劑:依魯替尼(ibrutinib):
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標
記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接
受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌
症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前
藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西
莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)選自下列之CDK4/6抑制劑:帕布昔利布:
或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自下列所組成群組之PI3K-δ抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K-δ抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;及(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上
可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌
症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前
藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自下列所組成群組之PI3K-δ抑制劑:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(4)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌
症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布
魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上
可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(5)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(6)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布
魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;(5)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(6)抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(3)選自下列所組成群組之JAK-2抑制劑:魯索替尼:
帕克替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(4)選自下列所組成群組之JAK-2抑制劑:魯索替尼:
帕克替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)選自下列所組成群組之JAK-2抑制劑:魯索替尼:
帕克替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
在一種實施態樣中,本發明提供用於治療癌症之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(3)PI3K-δ抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;(4)選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、易貝莫單抗、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥所組成群組之抗-CD20抗體;及(5)選自下列所組成群組之JAK-2抑制劑:魯索替尼:
帕克替尼:
及其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
癌症可為可以本文所揭示之組成物治療之任何癌症。在一種較佳實施態樣中,癌症係選自惡性血液病之B細胞惡性血液病,該惡性血液病選自慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞白血病(SLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡型淋巴瘤(FL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia,WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或骨髓纖維化所組成群組。在一種較佳實施態樣中,該癌症係實體腫瘤癌症,且其中該實體腫瘤癌症係選自由下列所組成之群組:
膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、腎細胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、胃腸道基質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌、及腦癌。在一種較佳實施態樣中,癌症係於對出血事件敏感之人類中。較佳地,出血事件係選自硬膜下血腫、腸胃出血、血尿、手術後出血、瘀斑、和瘀點所組成群組。在一種較佳實施態樣中,癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋
巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。
本文所述化合物及化合物之組合物在治療、預防及/或控制指定之疾病或病症的效力可使用本技術中已知的各種模式測試。例如,用於測定治療胰臟癌的效力之模式說明於Herreros-Villanueva等人之World J.Gastroenterol. 2012, 18,1286-1294中。用於測定治療乳癌的效力之模式說明於例如A.Fantozzi之Breast Cancer Res. 2006, 8,212中。用於測定治療卵巢癌的效力之模式說明於例如Mullany等人之Endocrinology 2012, 153,1585-92,及Fong等人之J.Ovarian Res. 2009, 2,12中。用於測定治療黑色素瘤的效力之模式說明於例如Damsky等人之Pigment Cell & Melanoma Res. 2010, 23,853-859中。用於測定治療肺癌的效力之模式說明於例如Meuwissen等人之Genes & Development,2005, 19,643-664中。用於測定治療肺癌的效力之模式說明於例如Kim之Clin.Exp.Otorhinolaryngol. 2009, 2,55-60;及Sano之Head Neck Oncol. 2009, 1,32中。用於測定治療結腸直腸癌症的效力之模式(包括CT26模式)說明於以下實施例中。
本文所述化合物及化合物之組合在治療、預
防及/或控制本文所述之其他指定之疾病或病症的效力亦可使用本技術中已知的各種模式測試。治療、預防及/或控制氣喘的效力可使用經蛋誘發之氣喘模式評定,其說明於Lee等人之J.Allergy Clin.Immunol. 2006, 118,403-9中。治療、預防及/或控制關節炎(例如,類風濕性或牛皮癬性關節炎)的效力可使用自體免疫性動物模式評定,其說明於例如Williams等人之Chem.Biol. 2010, 17,123-34、WO 2009/088986、WO 2009/088880、及WO 2011/008302。治療、預防及/或控制牛皮癬的效力可使用以下模式評定:在表皮、血管系統或免疫細胞中具有標靶突變之基因轉殖或基因阻斷之小鼠模式、起因於自發性突變之小鼠模式及具有人類皮膚或免疫細胞異種移植之免疫不全小鼠模式,全部皆說明於例如Boehncke等人之Clinics in Dermatology,2007, 25,596-605中。治療、預防及/或控制纖維變性或纖維化病況的效力可使用以下模式評定:單側輸尿管阻塞之腎纖維變性模式,其說明於例如Chevalier等人之Kidney International 2009, 75,1145-1152中;博來黴素誘發之肺纖維變性模式,其說明於例如Moore等人Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol. 2008, 294,L152-L160中;各種肝/膽管纖維變性模式,其說明於例如Chuang等人之Clin.Liver Dis. 2008, 12,333-347和Omenetti等人之Laboratory Investigation,2007, 87,499-514(膽道結紮模式)中;或許多骨髓纖維變性小鼠模式中之任一者,諸如說明於Varicchio等人之Expert Rev. Hematol. 2009, 2,315-334中。治療、預防及/或控制硬皮病的效力可使用藉由重複局部注射博來黴素而誘發之小鼠模式評定,其說明於例如Yamamoto等人之J.Invest.Dermatol. 1999, 112,456-462中。治療、預防及/或控制皮肌炎的效力可使用以兔肌凝蛋白免疫而誘發之肌炎小鼠模式評定,如說明於例如Phyanagi等人之Arthritis & Rheumatism, 2009, 6O(10),3118-3127中。治療、預防及/或控制狼瘡的效力可使用各種動物模式評定,其說明於例如Ghoreishi等人之Lupus,2009, 19,1029-1035;Ohl等人之J.Biomed.& Biotechnol.,Article ID 432595(2011);Xia等人之Rheumatology,2011, 50,2187-2196;Pau等人之PLoS ONE, 2012, 7(5),e36761;Mustafa等人之Toxicology,2011, 90,156-168;Ichikawa等人之Arthritis & Rheumatism,2012, 62(2),493-503;Rankin等人之J.Immunology, 2012, 188,1656-1667中。治療、預防及/或控制休林倫氏症候群可使用各種小鼠模式評定,其說明於例如Chiorini等人之J.Autoimmunity,2009, 33,190-196中。
在選定的實施態樣中,本發明提供治療人類癌症之方法,該人類對出血事件敏感,該方法包含投予治療有效劑量之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物溶劑合物、或前藥,及CDK4/6抑制劑或其醫
藥上可接受之鹽、共晶體、水合物溶劑合物、或前藥之步驟。在較佳的實施態樣中,本發明提供治療人類癌症之方法,該人類對出血事件敏感,該方法包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII))或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。
在較佳的實施態樣中,本發明提供治療人類癌症之方法,該人類對出血事件敏感,該方法包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII))或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥,及CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物溶劑合物、或前藥之步驟,進一步包含投予治療有效劑量的抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分之步驟。
在選定的實施態樣中,本發明提供治療人類癌症之方法,該人類對出血事件敏感,該方法包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟,其中BTK抑制劑為式(XVIII),且其中癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、
結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在選定的實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人類的癌症之方法,其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII))或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥,及CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物溶劑合物、或前藥之步驟。
在選定的實施態樣中,BTK抑制劑和抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分係相繼投予。在選定的實施態樣中,BTK抑制劑和抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分係相伴投予。在選定的實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分之前投予。在選定的實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分之後投
予。在選定的實施態樣中,CDK-4/6抑制劑係與BTK抑制劑和抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分在相同時間或不同時間共同投予。
在本發明的方法中使用之選定的抗血小板藥和抗凝劑活性醫藥成分包括但不限於環加氧酶抑制劑(例如,阿斯匹靈)、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如,氯吡格雷(clopidogrel)和噻氯匹啶(ticlopidine))、磷酸二酯酶抑制劑(例如,西洛他唑(cilostazol))、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如,艾伯西邁(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)和替洛菲朋(tirofiban))、腺苷再吸收抑制劑(例如,雙吡答莫(dipyridamole))及乙醯基水楊酸(阿斯匹靈)。在其他的實施態樣中,在本發明的方法中使用之抗血小板活性醫藥成分的實例包括阿那格雷(anagrelide)、阿斯匹靈/延長釋放之雙吡答莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙吡答莫(dipyridamole)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、沃拉帕夏(vorapaxar)、替洛菲朋(tirofiban)HCl、埃替非巴肽(eptifibatide)、艾伯西邁(abciximab)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達肝素鈉(dalteparin)、地西盧定(desirudin)、依諾肝素(enoxaparin)、磺達(fondaparinux)、肝素、來匹盧定(lepirudin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群酯(dabigatran etexilate)甲磺酸鹽、利伐沙班(rivaroxaban)和香豆素(warfarin)。
在實施態樣中,本發明包括治療癌症之方
法,其包含對需要該治療之人類經口投予布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑,其中該BTK抑制劑係(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-2-基)咪唑並[1,5-a]吡-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑、或其抗原鍵結片段、變體或共軛物之步驟,進一步包含投予治療有效劑量之抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分之步驟,其中該抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分係選自醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、艾伯西邁(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈、阿斯匹靈與延長釋放之雙吡答莫(aspirin with extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯克孟羅(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉、去纖甘(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉、埃替非巴肽(eptifibatide)、磺達(fondaparinux)、磺達鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉、伊洛
前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、匹可托安(picotamide)、***環素、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻氯匹啶鹽酸鹽、亭扎肝素(tinzaparin)、亭扎肝素鈉、替洛菲朋(tirofiban)、替洛菲朋鹽酸鹽、曲前列尼爾(treprostinil)、曲前列尼爾鈉、三氟醋柳酸(triflusal)、沃拉帕夏(vorapaxar)、香豆素(warfarin)、香豆素鈉、希美加群(ximelagatran)、其鹽、其溶劑合物、其水合物、及其組合所組成群組。
在選定的實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人類的癌症之方法,其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。在較佳的實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人類的癌症之方法,其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII))或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。在較佳的實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人類的癌症之方法,其包含投予治療有效劑量的BTK
抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII))或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟,進一步包含投予治療有效劑量的抗凝血劑或抗血小板劑之步驟。
在選定的實施態樣中,本發明提供治療具有血栓形成病史之人類的癌症之方法,其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII))或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟,進一步包含投予治療有效劑量的抗凝血劑或抗血小板劑的步驟,其中抗凝血劑或抗血小板劑係選自由下列所組成之群組:氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、香豆素(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、雙香豆素(dicumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、肝素、低分子量肝素、磺達(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)。
在選定的實施態樣中,本發明提供治療人類癌症之方法,該人類對血小板調介之血栓形成敏感,該方法包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑之步驟,其中BTK抑制劑為式(XVIII),且其中癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌、胃癌、子宮頸
癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、和伯基特氏淋巴瘤。
在選定的實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人類的癌症之方法,其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。在選定的實施態樣中,本發明提供治療對血小板調介之血栓形成敏感之人類的癌症之方法、治療具有血栓形成病史之人類的癌症之方法,其包含投予治療有效劑量的BTK抑制劑(其中BTK抑制劑為式(XVIII)化合物)或其醫藥上可接受之鹽、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之步驟。
在選定的實施態樣中,BTK抑制劑和抗凝劑或抗血小板劑係相繼投予。在選定的實施態樣中,BTK抑
制劑和抗凝劑或抗血小板劑係相伴投予。在選定的實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝劑或抗血小板劑之前投予。在選定的實施態樣中,BTK抑制劑係在抗凝劑或抗血小板劑之後投予。
在本發明的方法中使用之較佳的抗血小板劑和抗凝劑包括但不限於環加氧酶抑制劑(例如,阿斯匹靈)、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如,氯吡格雷(clopidogrel)和噻氯匹啶(ticlopidine))、磷酸二酯酶抑制劑(例如,西洛他唑(cilostazol))、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如,艾伯西邁(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)和替洛菲朋(tirofiban))、腺苷再吸收抑制劑(例如,雙吡答莫(dipyridamole))及乙醯基水楊酸(阿斯匹靈)。在其他的實施態樣中,在本發明的方法中使用之抗血小板劑的實例包括阿那格雷(anagrelide)、阿斯匹靈/延長釋放之雙吡答莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、雙吡答莫(dipyridamole)、普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、沃拉帕夏(vorapaxar)、替洛菲朋(tirofiban)HCl、埃替非巴肽(eptifibatide)、艾伯西邁(abciximab)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin),達肝素鈉(dalteparin)、地西盧定(desirudin)、依諾肝素(enoxaparin)、磺達(fondaparinux)、肝素、來匹盧定(lepirudin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群酯(dabigatran etexilate)甲磺酸鹽、利伐沙班(rivaroxaban)和香豆素(warfarin)。
本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或CDK4/6抑制劑之組合物也可安全地與免疫治療抗體共同投予,諸如抗-CD20抗體利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、及易貝莫單抗,及或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物,其可單獨或與習知化學治療活性醫藥成分,諸如那些描述於本文者,一起給予。CD20抗原亦稱為人類B淋巴細胞限制性分化抗原,Bp35或B1),係於正常的”前-B”和成熟B淋巴細胞(包括惡性B淋巴細胞)的表面上找到。Nadler等人之J.Clin.Invest. 1981, 67,134-40;Stashenko等人之J.Immunol. 1980, 139,3260-85。CD20抗原係具有約35kD分子量之糖基化膜主體蛋白。Tedder等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1988, 85,208-12。CD20也被表現於大多數B細胞非霍奇金氏淋巴瘤細胞,但並未在造血幹細胞,祖-B細胞,正常漿細胞或其他正常組織中發現。抗CD2抗體目前用於作為許多惡性血液病(包括無痛NHL、侵襲性NHL、及CLL/SLL)之療法。Lim等人之Haematologica 2010, 95,135-43;Beers等人之Sem.Hematol. 2010, 47,107-14;及Klein等人之mAbs 2013, 5,22-33.
在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血
液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟,及進一步包含投予抗CD20抗體之步驟,其中該抗CD20抗體係單株抗體或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟,及進一步包含投予抗CD20抗體之步驟,其中該抗CD20抗體係抗CD20單株抗體或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物,以及其中該抗CD20抗體專一性結合人類CD20且具選自下列所組成群組之KD:1×10-7M或更小、5×10-8M或更小,1×10-8M或更小,和5×10-9M或更小。抗CD20單株抗體被分類成型I或型II,如Klein等人之mAbs 2013, 5,22-33中所述。型I抗CD20單株抗體之特徵為鍵結至類型I表位,CD20集中到脂膜筏,高補體依賴性細胞毒性,完全鍵結容量,弱同型聚集,和中度細胞死亡誘導。型II抗CD20單株抗體之特徵為鍵結至類型I表位,缺乏CD20集中到脂膜筏,低補體依賴性細胞毒性,半鍵結容量,同型聚集,和強細胞死亡誘導。型I與型II抗CD20單株抗體兩者都展現抗體依賴性細胞毒性(ADCC),並因此有用於與本文所述之BTK抑制劑一起使用。型I抗CD20單株抗體包括但不限於利妥
昔單抗、歐可利殊單抗(ocrelizumab)、及奧法木單抗。型II抗CD20單株抗體包括但不限於阿托珠單抗、及托西莫單抗。
在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟,及進一步包含投予抗CD20抗體之步驟,其中該抗CD20抗體係單株抗體或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟,及進一步包含投予抗CD20抗體之步驟,其中該抗CD20抗體係抗CD20單株抗體或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物,以及其中該抗CD20抗體專一性結合人類CD20且具選自下列所組成群組之KD:1×10-7M或更小、5×10-8M或更小,1×10-8M或更小,和5×10-9M或更小。
在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟,及進一步包含投予型I抗CD20抗體或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛
物、變體、及放射同位素標記之複合物。在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟,及進一步包含投予型II抗CD20抗體或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物,及CDK4/6抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之步驟,及進一步包含投予型I抗CD20抗體或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物,及CDK4/6抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之步驟,及進一步包含投予型II抗CD20抗體或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。
在選定的實施態樣中,本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或CDK4/6抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之組合物與抗CD20單株抗體係相繼投
予。在選定的實施態樣中,本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或CDK4/6抑制劑之組合物與抗CD20單株抗體係相伴投予。在選定的實施態樣中,本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或CDK4/6抑制劑之組合物係在抗CD20單株抗體之前投予。在選定的實施態樣中,本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或CDK4/6抑制劑之組合物係在抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分之後投予。在選定的實施態樣中,本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或CDK4/6抑制劑之組合物與抗CD20單株抗體係在相同時間時期投予,且BTK抑制劑投予在抗CD20單株抗體投予完成後連續。
在實施態樣中,抗CD20單株抗體係利妥昔單抗,或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。利妥昔單抗是針對CD20之嵌合鼠科-人類單株抗體,且其結構包含含有鼠科輕鏈-和重鏈-可變區序列和人類恆定區序列的IgG1 kappa的免疫球蛋白。利妥昔單抗是由二條451個胺基酸的重鏈和二條213個胺基酸的輕鏈組成。利妥昔單抗的重鏈的胺基酸序列示於SEQ ID NO:1。利妥昔單抗的輕鏈的胺基酸序列示於SEQ ID NO:2。利妥昔單抗是市售的,且其在癌症和其他疾病的性質和用途更詳細地描述Rastetter等人之Ann.Rev.Med. 2004, 55,477-503中,以及Plosker與
Figgett之Drugs,2003, 63,803-43中。在實施態樣中,抗CD20單株抗體是經藥品監管部門提及利妥昔單抗時認可的抗CD20生物仿製單株抗體。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:1的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:2的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:1的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:2的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:1的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:2的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:1的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:2的輕鏈序列相同性。
在實施態樣中,抗CD20單株抗體係阿托珠單抗,或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。阿托珠單抗亦已知為阿夫土珠(afutuzumab)或GA-101。阿托珠單抗是針對CD20之人源化單株抗體。阿托珠單抗的重鏈的胺基酸序列示於SEQ ID NO:3。阿托珠單抗的輕鏈的胺基酸序列示於SEQ ID NO:4。阿托珠單抗是市售的,且其在癌症和其他疾病的性質和用途更詳細地描述Robak之Curr.Opin.Investig. Drugs 2009, 10,588-96中。在實施態樣中,抗CD20單株抗體是經藥品監管部門提及阿托珠單抗時認可的抗CD20生物仿製單株抗體。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:3的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:4的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:3的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:4的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:3的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:4的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:3的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:4的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體阿托珠單抗是免疫球蛋白G1,抗(人類B淋巴細胞抗原CD20(跨膜4結構域亞家族A成員1,B淋巴細胞表面抗原B1,Leu-16或Bp35)),人源化小鼠單株阿托珠單抗des-CH3107-K-γ1重鏈(222-219’)-二硫化物與人源化小鼠單株阿托珠單抗κ輕鏈二聚體(228-228”:231-231”)-雙二硫化物抗體。
在實施態樣中,抗CD20單株抗體係奧法木單抗,或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。奧法木單抗係描述於Cheson之J. Clin.Oncol. 2010, 28,3525-30中。奧法木單抗Fab片段的晶體結構已被報導在蛋白質數據銀行(Protein Data Bank)參考號3GIZ和在Du等人之Mol.Immunol. 2009, 46,2419-2423中。奧法木單抗是市售的,且其在癌症和其他疾病的性質和用途更詳細地描述於美國專利案號8,529,202 B2,其之揭示內容係藉由引用方式併入本文。在實施態樣中,抗CD20單株抗體是經藥品監管部門提及奧法木單抗時認可的抗CD20生物仿製單株抗體。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:5的可變重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:6的可變輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:5的可變重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:6的可變輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:5的可變重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:6的可變輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:5的可變重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:6的可變輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:7的Fab片段重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ
ID NO:8的Fab片段輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:7的Fab片段重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:8的Fab片段輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:7的Fab片段重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:8的Fab片段輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:7的Fab片段重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:8的Fab片段輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體奧法木單抗是免疫球蛋白G1,抗(人類B淋巴細胞抗原CD20(跨膜4結構域亞家族A成員1,B淋巴細胞表面抗原B1,Leu-16或Bp35));人類單株奧法木單抗-CD20 γ1重鏈(225-214’)-二硫化物與人類單株奧法木單抗-CD20 κ輕鏈,二聚體(231-231”:234-234”)-雙二硫化物抗體。
在實施態樣中,抗CD20單株抗體係維妥珠單抗,或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。維妥珠單抗亦已知為hA20。維妥珠單抗係描述於Goldenberg等人之Leuk.Lymphoma 2010, 51,747-55中。在實施態樣中,抗CD20單株抗體是經藥品監管部門提及維妥珠單抗時認可的抗CD20生物仿製單株抗體。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%
之與SEQ ID NO:9的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:10的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:9的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:10的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:9的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:10的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:9的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:10的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體奧法木單抗是免疫球蛋白G1,抗(人類B淋巴細胞抗原CD20(跨膜4結構域亞家族A成員1,Leu-16,Bp35));[218-精胺酸,360-麩胺酸,362-甲硫胺酸]人源化小鼠單株hA20 γ1重鏈(224-213’)-二硫化物與人源化小鼠單株hA20 κ輕鏈,(230-230”:233-233”)-雙二硫化物二聚體。
在實施態樣中,抗CD20單株抗體係托西莫單抗,或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。在實施態樣中,抗CD20單株抗體係131I標記之托西莫單抗。在實施態樣中,抗CD20單株抗體是經藥品監管部門提及托西莫單抗時認可的抗CD20生物仿製單株抗體。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具
有大於90%之與SEQ ID NO:11的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:12的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:11的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:12的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:11的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:12的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:11的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:12的輕鏈序列相同性。
在實施態樣中,抗CD20單株抗體係易貝莫單抗,或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物。療法中所使用之易貝莫單抗的活性形式係替坦易貝莫單抗(ibritumomab tiuxetan)。當與易貝莫單抗一起使用,螯合劑替坦(二乙三胺五乙酸)係與諸如90Y或111In之放射同位素複合。在實施態樣中,抗CD20單株抗體係替坦易貝莫單抗,或其放射同位素標記之複合物。在實施態樣中,抗CD20單株抗體是經藥品監管部門提及托西莫單抗時認可的抗CD20生物仿製單株抗體。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:13的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20
單株抗體具有大於90%之與SEQ ID NO:14的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:13的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於95%之與SEQ ID NO:14的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:13的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於98%之與SEQ ID NO:14的輕鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:13的重鏈序列相同性。在實施態樣中,抗CD20單株抗體具有大於99%之與SEQ ID NO:14的輕鏈序列相同性。
在實施態樣中,選自阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、及易貝莫單抗、及或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、及放射同位素標記之複合物所組成群組之抗CD20抗體係以選自下列所組成群組劑量經由輸注投予至個體:約10mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、及約2000mg。在實施態樣中,抗CD20抗體係每周投予。在實施態樣中,抗CD20抗體係每兩周投予。在實施態樣中,抗CD20抗體係每三周投予。在實施態樣中,抗CD20抗體
係每月投予。在實施態樣中,抗CD20抗體係以較低起始劑量投予,其係在每月投予之後續區間投予時遞增。例如,第一輸注可遞輸300mg抗CD20抗體,而後續每周劑量可遞輸2,000mg抗CD20抗體八周,接著每月劑量2,000mg的抗CD20抗體。在前述實施態樣任一者期間,本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之組合物可以前述之劑量每天投予、每天兩次投予、或以前述之不同區間投予。
在實施態樣中,本發明提供用於治療CLL或SLL、惡性血液病、B細胞惡性腫瘤或、或任何本文所述其他疾病之套組,該套組包含:包含本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之組合物之組成物以及包含選自利妥昔單抗、阿托珠單抗、奧法木單抗、維妥珠單抗、托西莫單抗、及易貝莫單抗、或其抗原鍵結片段、衍生物、共軛物、變體、或放射同位素標記之複合物所組成群組之抗-CD20抗體之組成物。該等組成物通常為兩種醫藥組成物。套組係用於同時或分開地共同投予抗CD20抗體及BTK抑制劑,而治療CLL或SLL、惡性血液病、B細胞惡性腫瘤、或任何本文所述其他疾病。
前面述及之抗CD20抗體序列係總結於表1。
BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或CDK4/6抑制劑之組合物也安全地與化學治療活性醫藥成分,諸如吉西他濱及結合白蛋白之紫杉醇(nab-紫杉醇(nab-paclitaxel)),共同投予。在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或CDK4/6抑制劑之步驟,及進一步包含投予治療有效量吉西他濱、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟。在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前
藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟,及進一步包含投予治療有效量吉西他濱、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟。在實施態樣中,任何前述實施態樣中之固體腫瘤癌症係胰臟癌。
在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或CDK4/6抑制劑之步驟,及進一步包含投予治療有效量nab-紫杉醇之步驟。在實施態樣中,本發明提供治療人類惡性血液病或實體腫瘤癌症之方法,包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽或酯、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物之步驟,及進一步包含投予治療有效量nab-紫杉醇之步驟。在實施態樣中,任何前述實施態樣中之固體腫瘤癌症係胰臟癌。
本文所包含的實施態樣現參考下列實施例予以說明。該等實施例僅以例證為目的而提供,且本文所包含的揭示內容不應以任何方式被解釋為受限於該等實施例,反而應被解釋為包含由於本文所提供之教導而變得明確的任何及所有變化。
將自骨髓或末梢血液分離的Ficoll純化之套
膜細胞淋巴瘤(MCL)細胞(2×105)在96孔盤中以單獨的各個藥物及六個範圍從0.01nM至10μM之等莫耳濃度的BTK抑制劑(式(XVIII))和PI3K-δ抑制劑(式(IX))治療,三重複。接著將裝盤之細胞在37℃與5% CO2下於HS-5調理之介質中培養。在培養72小時之後,使用(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓)(MTS)檢定法(Cell Titer 96,Promega)測定細胞生存率。使用生存率數據替各個樣品產生各個藥物的單獨及組合之細胞生存率曲線。式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之組合物在給定之等莫耳濃度下的潛在協同性係使用中值效應模式測定,如在Chou TC,Talalay P.之Quantitative analysis of dose-effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regul.1984;22:27-55中所述。統計模型係如Lee JJ,Kong M,Ayers GD,Lotan R之Interaction index and different methods for determining drug interaction in combination therapy.J Biopharm Stat.2007;17(3):461-80中所述使用利用中值效應模式程式(script)以R運作。使用R的1、小於1及大於1之值分別定義相加***互作用、協同***互作用及拮抗***互作用。Lee等人之方法計算各個數據點的95%之信賴區間。關於被視為協同性的各個生存率曲線,數據點必須具有小於1之交互作用指數且信賴區間上限亦必須小於1。為了總結及證明集體協同結果,以原始病患樣品產生交互作用點墨。
利用類似的方法研究瀰漫型大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)(TMD8)及MCL(MINO)細胞株。將細胞在96孔盤中以單獨的各個藥物及六個範圍從0.003nM至1.0μM(用於TMD8)或0.03nM至10μM(用於MINO)之等莫耳濃度的式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑治療,三重複。接著將裝盤之細胞在37℃與5% CO2下於標準調理之介質加上FBS中培養。在培養72小時之後,使用MTS檢定法(Cell Titer 96,Promega)測定細胞生存率。使用生存率數據對各個樣品產生各個藥物的單獨及組合之細胞生存率曲線。將此實施例中所述之實驗的結果顯示於圖1、圖2、圖3和圖4中。
進行組合物實驗以測定藥物組合物之協同性、相加性或拮抗性表現,其係使用定義藥物組合物之組合指數的Chou/Talalay方法/演算法。關於協同性評估的實驗設計之資訊說明於例如Chou TC,Talalay P.之Quantitative analysis of dose-effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv.Enzyme Regul. 1984, 22,27-55中及更概括說明於例如:Greco,W.R.,Bravo,G.,Parsons,J.C之The search for synergy:a critical review from a response surface perspective.Pharmacol.Rev. 1995, 47,331-385中。研究係使用式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑
進行。先在各種細胞株中測定單一藥劑活性,且接著考慮到單一藥劑EC50而使用等莫耳比建立組合指數。對於未顯現單一藥劑活性的個別藥劑,使用在固定濃度的等莫耳比建立組合指數。以使用Cell TiterGlo的72小時增殖檢定法(剩餘細胞的ATP含量)之讀數決定與未治療之細胞相比的受影響之細胞分率(Fa=受影響之分率=(1-((細胞+抑制劑)-背景信號)/((細胞+DMSO)-背景信號))。
所獲得的組合指數係根據表2排序。
關於式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之細胞株研究的詳細結果提供於圖5至圖37中。細胞株研究的結果總結於表3中。
進行組合物實驗以測定藥物組合物之協同性、相加性或拮抗性表現,其係使用描述於上述實施例2之方法。研究係使用式(XVIII)之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)進行。
關於式(XVIII)之BTK抑制劑和式XXX之JAK-2抑制劑(魯索替尼)之細胞株研究的詳細結果提供於圖38至圖65中。細胞株研究的結果總結於表4中。
遵循如實施例1至3所述之相似協議,進行涉及式(XVIII)之BTK抑制劑和式(100-I)之CDK4/6抑制劑之組合物實驗以測定藥物組合物之協同性、相加性或拮抗性表現,其係使用定義藥物組合物之組合指數的Chou/Talalay方法和演算法。特別地,各細胞株:Jeko(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)、Maver-1(B細胞淋巴瘤,套膜細胞)、Pfeiffer(濾泡性淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)、SU-DHL-2(DLBCL-ABC)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)、及Raji(B淋巴細胞,伯基特氏淋巴瘤)係以式(XVIII)之BTK抑制劑和6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮(帕布昔利布;PD-0332991)之各者單獨或彼此組合治療
之。係使用各種濃度之式(XVIII)之BTK抑制劑和6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶並[2,3-d]嘧啶-7-酮(帕布昔利布;PD-0332991)。培養經治療之細胞,並使用MTS檢定法(Cell Titer 96,Promega)測定它們的生存率。使用生存率數據對各個樣品產生各個藥物的單獨及組合之細胞生存率曲線。將此實施例中所述之實驗的結果顯示於圖66至圖74中。
使用原位胰臟癌模式通過治療實體腫瘤微環境研究式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之組合物之治療效力。將小鼠經口給藥15毫克/公斤式(XVIII)、15毫克/公斤式(IX)、或15毫克/公斤兩種藥物之組合物。
將衍生自KrasG12D;Trp53R172H;Pdx1-Cre(KPC)小鼠之細胞株在35次傳代(passage)之後原位植入胰臟頭部。從產生細胞株的小鼠背景為基準,將1×106個細胞注入C57BL/6小鼠中。在整個實驗期間,食物及水供動物自由採食且使動物接受12小時黑暗/光照週期。依照美國公共衛生署的〝實驗動物照護及使用準則(Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals)〞(IACUC)進行動物研究。在安樂死之後,解剖出胰臟腫瘤,稱重且製備用於流動式細胞測量分析的單細胞懸浮
液。
實驗結果顯示於圖75,例證在原位胰臟癌模式中的腫瘤生長抑制。顯示各個測試之單一劑及組合物相對於媒劑的統計p-值(相對於零假設進行推定)。結果顯示所有三種治療在胰臟癌模式中提供統計學上顯著縮減的腫瘤體積。
關於治療腫瘤微環境之實驗的額外結果顯示圖76至圖78中。圖76顯示經口給藥15毫克/公斤式(XVIII)之BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)之PI3K抑制劑、或兩種藥物之組合物對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓腫瘤相關之巨噬細胞(TAM)的效應。圖77例證經口給藥15毫克/公斤式(XVIII)之BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)之PI3K抑制劑、或兩種抑制劑之組合物對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)的效應。圖78例證經口給藥15毫克/公斤式(XVIII)之BTK抑制劑、15毫克/公斤式(IX)之PI3K抑制劑、或兩種抑制劑之組合物對攜有胰臟腫瘤之小鼠中的調節性T細胞(Treg)的效應。圖76至圖78所顯示之結果證明投予式(XVIII)之BTK抑制劑及式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K抑制劑之組合物減少攜有胰臟腫瘤之小鼠中的免疫抑制性腫瘤相關之骨髓細胞及Treg。總體而言,式(XVIII)或式(XVIII)和式(IX)之組合物的BTK抑制作用顯著地減少在侵襲性原位PDA模式中的腫瘤負擔、降低未成熟骨髓浸潤、減少腫瘤相關之巨噬細胞的數量、及減少免疫抑制性
Treg的數量,證明對腫瘤微環境有強的效應。
進行組合物實驗以測定藥物組合物之協同性、相加性或拮抗性表現,其係使用描述於上述實施例2之方法。研究係使用式(XVIII)之BTK抑制劑和式LIV之JAK-2抑制劑(帕克替尼)進行。
關於式(XVIII)之BTK抑制劑和式LIV之JAK-2抑制劑(帕克替尼)之細胞株研究的詳細結果提供於圖79至圖107中。細胞株研究的結果總結於表5中。
使用ID8同源原位卵巢癌鼠科模式通過治療實體腫瘤微環境研究式(XVIII)之BTK抑制劑之治療效力。人類卵巢癌模式,包括ID8同源原位卵巢癌模式及其他動物模式描述於Fong與Kakar之J.Ovarian Res. 2009, 2,12;Greenaway等人之Gynecol.Oncol. 2008, 108,385-94;Urzua等人之Tumour Biol. 2005, 26,236-44;Janat-Amsbury等人之Anticancer Res. 2006, 26,3223-28;Janat-Amsbury等人之Anticancer Res. 2006, 26,2785-89中。將
動物以經口給藥之15毫克/公斤/BID媒劑或式(XVIII)治療。研究結果顯示於圖108、圖109、圖110、圖111、圖112、圖113、圖114、及圖115。
圖108及圖109證明式(XVIII)之BTK抑制劑減損在ID8同源鼠科模式中的ID8卵巢癌生長。圖110顯示在攜有腫瘤之小鼠中以式(XVIII)之BTK抑制劑治療的腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之淋巴細胞相互關聯。圖111顯示以式(XVIII)之BTK抑制劑的治療減損在同源鼠科模式中的ID8卵巢癌生長(通過縮減的腫瘤體積)。圖112及圖113顯示在攜有腫瘤之小鼠中以式(XVIII)之BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性B細胞相互關聯。圖114及圖115顯示以式(XVIII)之BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與顯著減少的免疫抑制性腫瘤相關之Treg及增加的CD8+T細胞相互關聯。
圖108至圖115中所顯示之結果例證式(XVIII)之BTK抑制劑在預測出治療人類的卵巢癌之效力的模式中調節腫瘤微環境的驚人效力。
進行此研究通過使用式(XVIII)之BTK抑制劑及/或吉西他濱(〝Gem〞)來調節腫瘤浸潤之MDSC和TAM以觀察潛在減少的腫瘤負擔。在此研究中,將KPC
衍生之小鼠胰臟癌細胞(KrasG12D;Trp53R172H;Pdx1-Cre)注入胰臟中。將動物以下列者處理:(1)媒劑;(2)經口給予之15毫克/公斤/BID式(XVIII);(3)每4天經靜脈內(IV)投予3次的15毫克/公斤吉西他濱注射液;或(4)經口給予之15毫克/公斤/BID式(XVIII)與每4天經IV投予3次的15毫克/公斤吉西他濱注射液。
來自腫瘤樣品的單細胞懸浮液。收集小鼠腫瘤組織且在酵素解離之前貯存在PBS/0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑中。將樣品以剪刀切碎,將小鼠組織轉移至含有1.0毫克/毫升膠原酶IV(Gibco)、0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑及50U/毫升DNase(Roche)之DMEM中且在37℃下以恆定的攪拌培育30分鐘,同時將人類組織在2.0毫克/毫升膠原酶IV、1.0毫克/毫升玻尿酸酶(hyluronidase)、0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑及50U/毫升DNase中經45分鐘消化。將懸浮液通過100微米過濾器過濾且在染色之前以FACS緩衝液(PBS/0.5%之BSA/2.0mM EDTA)清洗。將兩百萬總細胞以如指示之抗體染色。FoxP3之細胞內偵測係在分別以BD Perm Buffer III(BD Biosciences)和eBioscience Fix/Perm滲透之後達成。在表面染色之後,在BD Fortessa上獲取樣品且使用FlowJo(Treestar)軟體分析。
圖116中顯示經治療而縮減的腫瘤大小。對特別的細胞亞群之效應以圖117、圖118、圖119和圖120中所呈示的流動式細胞測量數據顯示。
圖116至圖120中所顯示的結果例證藉由調節腫瘤浸潤之MDSC和TAM而減少腫瘤負擔,該調節係經由使用式(XVIII)之BTK抑制作用而影響Treg和CD8+T細胞量。
臨床研究顯示藉由抑制BTK而標靶BCR訊息傳導路徑得到顯著的臨床利益(Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369(1),32-42,Wang等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369(6),507-16)。然而,在該等研究中報導最多50%之經依魯替尼治療之病患出血。大部分的出血事件為等級1-2(自發性瘀斑或瘀點),但是5%之病患在創傷之後具有等級3或更高的出血。該等結果反映在為依魯替尼開的處方資訊中,其中經報導約半數以依魯替尼治療之病患中有任何等級的出血事件(包括瘀斑或瘀點)(美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)在2014年7月修正IMBRUVICA包裝插頁及處方資訊)。
BCR訊息傳導級聯的組成性或異常性激活牽涉到各種B細胞惡性腫瘤的繁殖及維持。BTK之小分子抑制劑(在此級聯早期且專一表現在B細胞中的蛋白質)已做為新類別的標靶藥劑浮現。有許多在臨床開發中的BTK抑制劑,包括式XXVII(CC-292)及式XX-A(PCI-32765,依魯替尼)。初期階段的臨床試驗重要地發現依魯替尼在慢性淋巴細胞白血病(CLL)及套膜細胞淋巴瘤(MCL)中特
別有活性,示意此類別的抑制劑可在各種類型的癌症中扮演重大角色(Aalipour和Advani,Br.之J.Haematol. 2013, 163,436-43)。然而,它們的效應不限於白血病或淋巴瘤,因為血小板亦依賴於Tec激酶家族成員BTK和Tec進行反應各種血栓形成刺激物之信號轉導(Oda等人之Blood 2000, 95(5),1663-70;Atkinson等人之Blood 2003, 102(10),3592-99)。事實上,Tec和BTK二者在調節人類血小板中的膠原蛋白受體糖蛋白VI(GPVI)之磷脂酶Cγ2(PLCγ2)下游中扮演重要角色。另外,BTK在挑戰血小板凝血酶受體時激活且經歷酪胺酸磷酸化作用,其需要接合αIIbβ3整合素與PI3K活性(Laffargue等人之FEBS Lett. 1999, 443(1),66-70)。其亦牽涉到血管傷害位置上的GPIbα-依賴性血栓穩定性(Liu等人之Blood 2006, 108(8),2596-603)。因此,BTK和Tec涉及許多對支持形成穩定的止血塞重要的過程,其具有防止反應血管傷害而顯著失血的關鍵性。於是,式(XVIII)和依魯替尼之BTK抑制劑的效應係在VWF HA1小鼠模式中利用活體內人類血栓形成而以人類血小板調介之血栓形成進行評估,該評估說明於Chen等人之Nat.Biotechnol. 2008, 26(1),114-19)。
先前已描述在小鼠中投予麻醉,***靜脈和動脈導管,螢光標記及投予人類血小板(5×108/毫升),且以手術準備提睪肌(Chen等人之Nat Biotechnol. 2008, 26(1),114-19)。使用通過Zeiss Axiotech vario顯微鏡的20x水浸式Olympus物鏡(LUMPlanFl,0.5數值孔徑(NA))
施加之脈衝式氮染料雷射(440奈米,Photonic Instruments)進行對小動脈(-40-65毫米直徑)血管壁的傷害。人血小板與壁交互作用係藉由使用配備有Yokogawa CSU-22旋轉盤共焦掃描儀、iXON EM相機及分別偵測經BCECF標記和經玫瑰紅標記之血小板的488奈米和561奈米雷射線之系統的螢光顯微鏡(Revolution XD,Andor Technology)得以看見。血栓形成程度係在傷害之後2分鐘評定且測定覆蓋面積(平方微米)(Image IQ,Andor Technology)。關於式(XVIII)、式(XXVII)(CC-292)和式(XX-A)(依魯替尼)抑制研究,BTK抑制劑係在投予前30分鐘添加至純化之人類血小板中。
BTK抑制劑:式(XVIII)、式(XXVII)(CC-292)和式(XX-A)(依魯替尼)的活體內血栓效應係在VWF HA1小鼠模式中利用活體內人類血栓形成而以人類血小板調介之血栓形成進行評估,其已於先前說明(Chen等人之Nat Biotechnol. 2008, 26(1),114-19)。將純化之人類血小板以各種濃度的BTK抑制劑(0.1μM、0.5μM或1μM)或DMSO預培育且接著投予至VWF HA1小鼠,繼而經雷射誘發血栓形成。以BTK抑制劑治療之人類血小板經螢光標記且經由***股動脈的導管連續輸注。使用雙通道共焦活體內顯微鏡即時監控彼等反應經雷射誘發之傷害的表現(Furie與Furie之J.Clin.Invest. 2005, 115(12),2255-62)。在誘發小動脈傷害時,未治療之血小板快速形成具有6,450±292平方毫米(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的
血栓,如圖121及圖122中所示。同樣地,經式(XVIII)(1μM)治療之血小板形成具有5733±393平方毫米(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的略小但是沒有顯著不同的血栓。相反地,以1μM之式XX-A(依魯替尼)預治療之血小板發生戲劇性縮減的血栓尺寸:2600±246平方毫米(平均±s.e.m.),與控制組相比而得到約61%之最大血栓尺寸縮減(P>0.001)(圖121及圖123)。以500nM之式(XVIII)或依魯替尼預治療之血小板獲得類似的結果:分別為5946±283平方毫米和2710±325平方毫米之血栓尺寸。該等初步結果可對比較依魯替尼與奧法木單抗的第III期RESONATETM研究中所報導與不良事件發生率有關的44%之出血提供一些機械背景及解釋。以式XXVII(CC-292)所獲得的結果類似於以式XX-A(依魯替尼)的結果,如圖121、122、及123所示。BTK抑制劑濃度的效應顯示於圖124中。該等結果證明式(XVIII)之BTK抑制劑的驚人優勢,其不干擾血栓形成,而式XXVII(CC-292)和式XX-A(依魯替尼)之BTK抑制劑干擾血栓形成。
此研究的目的為評估在BTK抑制劑存在下的活體內血栓形成。新穎抗血小板劑的活體內測試需要資訊性生物記號。吾等係藉由利用支持人類但是不支持小鼠血小板調介之血栓形成的基因改造小鼠之血管性血友病因子(von Willebrand factor)(VWFR1326H)模式來評估式(XVIII)、式XXVII(CC-292)和式XX-A(依魯替尼)對血栓形成的效應。該等結果顯示式(XVIII)對人血小板調介之血
栓形成沒有顯著的效應,而式XX-A(依魯替尼)能夠限制此過程,與控制組相比而得到61%之最大血栓尺寸縮減。式XXVII(CC-292)顯示類似於式XX-A(依魯替尼)的結果。這些顯示依魯替尼在生理相關濃度下縮減血栓形成的結果可對經報導6%之以式XX-A(依魯替尼)治療之病患的等級3之出血事件(例如,硬膜下血腫、胃腸出血、血尿和手術後出血)提供一些機械背景。
測量式(XVIII)和式XX-A(依魯替尼)之GPVI血小板凝集。自未治療之人類獲得血液,且以離心純化富含血漿之蛋白質的血小板。將細胞在pH 7.4的含有145毫莫耳/公升NaCl、10毫莫耳/公升HEPES、0.5毫莫耳/公升Na2HPO4、5毫莫耳/公升KCl、2毫莫耳/公升MgCl2、1毫莫耳/公升CaCl2和0.1%之葡萄糖的緩衝液中再懸浮至350,000/μL之最終濃度。在實驗當天製備Convulxin(CVX)GPVI之儲備溶液且在誘發凝集之前5分鐘添加至血小板懸浮液(37℃,1200rpm)中。凝集係以Chronolog Lumi-凝集計(型號540 VS;Chronolog,Havertown,PA)評定且允許在添加激動劑之後繼續進行6分鐘。結果係以自基準線起最大的透光率變化百分比報導,使用血小板緩衝液作為參考物。將結果顯示於圖125中。
圖126中顯示在BTK抑制劑投予6位健康的個體之前及之後15分鐘經CVX-誘發(250毫微克/毫升)之人類血小板凝集的結果。
圖125及圖126中所描述之結果指出式XX-A之BTK抑制劑(依魯替尼)顯著地抑制GPVI血小板凝集,而式(XVIII)之BTK抑制劑則不然,進一步例證後者化合物驚人的利益。
犬科B細胞淋巴瘤係以具有高增殖等級之大的未分化性、中心母細胞性或免疫母細胞性淋巴細胞、顯著的周圍淋巴結腫大及侵襲性臨床過程為特徵的病理學實體存在。雖然一些狗最初對強的松(prednisone)有反應,但是大部分的犬科淋巴瘤進展很快且必須以組合療法治療,包括環磷醯胺、長春新鹼,阿黴素(doxorubicin)和強的松(CHOP),或其他的胞毒劑。在彼等之組織病理學特性、臨床過程及在最初治療之後的高復發率中,犬科B細胞淋巴瘤類似於人類的瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。因此,將犬科B細胞淋巴瘤對實驗治療的反應視為對在DLBCL中的治療候選者概念提供驗證。
在此實驗中,將具有新診出或復發/難治的LSA之作伴犬登記於式(XVIII)之BTK抑制劑(〝隊伍(Arm)1〞)或式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑(〝隊伍2〞)的獸醫臨床試驗。完成隊伍1的登記且正在進行隊伍2的登記。隊伍2個體有約1/3被治療,此初步結果顯示以式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-
δ抑制劑之組合治療在侵襲性淋巴瘤中可具有以比單獨的式(XVIII)之BTK抑制劑治療更大的效力。
將隊伍1中的21隻狗以每天一次2.5毫克/公斤至每天兩次20毫克/公斤之劑量的式(XVIII)之BTK抑制劑治療。容許個體內劑量遞增。在11隻狗中有6隻以每天一次2.5或5毫克/公斤開始者被遞增且以每天兩次10毫克/公斤之劑量完成研究。在所有劑量組中,8隻狗具有>20%之標靶病變縮小率;最好的腫瘤反應為兩隻狗中的標靶病變總和減少45-49%之間。未在隊伍1中觀察到完全反應(〝CR〞,根據評估者判斷,所有疾病跡象皆消失;且沒有新的病變出現)。
在研究的組合階段(隊伍2)中,將7隻狗基於每天兩次的時間表以10毫克/公斤式(XVIII)之BTK抑制劑和2.5或3.5毫克/公斤式(IX)之PI3K-δ抑制劑治療。到目前為止,4隻狗具有>20%之標靶病變縮小率;且最好的腫瘤反應為標靶病變總和減少58-65%之間,有一隻持續觀察到CR。在7隻狗中有4隻在療法過程期間觀察到加大了最初之標靶病變總和減少。將結果的總結呈示於表6中。
該等初步數據示意在自然出現B細胞淋巴瘤的作伴狗中,以式(XVIII)之BTK抑制劑和式(IX)之PI3K-δ抑制劑之組合物治療,可提供增加之生物活性(腫瘤縮小且穩定疾病),且有可能導致比以單獨的式(XVIII)之BTK抑制劑治療更加大的反應。雖然有效的數據僅代表計劃之隊伍2族群中的1/3,但是延長的反應時間(達到最好反應的中值時間)及到目前為止所治療之少數狗中觀察到的CR可為式(XVIII)和式(IX)在此高侵襲性疾病中的協同性之證據。
考慮到BTK抑制影響TAM和MDSC的潛力,於作為致癌基因KRAS和p53,以及胰分化促進子PDX-1的基因修飾的結果所產生之晚期胰臟癌之小鼠(KPC小鼠)中評估單活性醫藥成分式(XVIII)。KPC小鼠模式概括人類疾病的許多分子、組織病理學、以及臨床特性
(Westphalen及Olive之Cancer J. 2012, 18,502-510)。亦於此模式評估吉西他濱之組合療法。在識別出胰臟自發性出現100mm3腫瘤(如高解析度超聲法所評定)的小鼠後,登記之。將小鼠經口給予15毫克/公斤/BID之(1)媒劑(N=6);或(2)式(XVIII)(N=6)而治療之。
如圖127所示,以單活性醫藥成分式(XVIII)治療係實質上減緩胰臟癌生長及增加動物存活。以媒劑治療,腫瘤體積在給藥前平均為152mm3,而在第28天平均為525mm3。在以式(XVIII)治療的組中,腫瘤體積在給藥前平均為165mm3,而在第28天平均為272mm3,指示顯著改善。以媒劑治療,第14天存活為5/6動物,而在第28天存活為0/6動物。以式(XVIII)治療,第14天存活為6/6動物,而在第28天存活為5/6動物。
腫瘤組織之分析顯示,以式(XVIII)治療,免疫抑制性TAM(CD11b+Ly6ClowF4/80+Csflr+)、MDSC(Gr1+Ly6CHi)、及Tregs(CD4+CD25+FoxP3+)係顯著降低(圖128、圖129、及圖130)。如預期的,這些免疫抑制性細胞亞群之降低係與CD8+細胞之顯著增加相互關聯(圖131)。
利妥昔單抗-組合化學療法在CD20+B細胞惡性腫瘤為目前照護標準。先前研究調查並評定依魯替尼拮抗由NK細胞調介之利妥昔單抗的抗體依賴性細胞毒性
(ADCC)。這可能是因為依魯替尼對介白素-2誘導之酪胺酸激酶(ITK)的次要不可逆鍵結,ITK係FcR刺激NK細胞功能(包括鈣動員,顆粒釋放和整體的ADCC)所需,Kohrt等人之Blood 2014, 123,1957-60。
在此實施例中,係於從健康自願者與CLL病患取得之原發性NK細胞中,評估式(XVIII)與依魯替尼對NK細胞功能之效應。與抗體塗覆標靶細胞共同培養之NK細胞的活化被依魯替尼強烈地抑制。與控制組培養物相比,在以0.1及1.0μM依魯替尼治療之培養物中,IFN-γ之分泌分別被降低48%(p=0.018)及72%(p=0.002),而NK細胞去顆粒化顯著(p=0.002)降低。在1μM臨床相關濃度之式(XVIII)治療下,不會抑制IFN-γ或NK細胞去粒化。係於從健康自願者取得之NK細胞中以及標靶自體CLL細胞之從CLL病患取得之NK細胞的測定法,評估利妥昔單抗調介之ADCC。在這兩種例子中,ADCC並未被1μM式(XVIII)治療所抑制。相反地,添加依魯替尼至ADCC測定法強烈地抑制標靶細胞之利妥昔單抗調介細胞毒性,且在任何利妥昔單抗濃度都未觀察到增加超過天然細胞毒性。這結果指出利妥昔單抗與式(XVIII)之組合物在治療CLL提供無法預期之利益。
在表達於造血起源之細胞(包括B細胞,骨髓細胞,肥大細胞和血小板)之Tec激酶家族中,BTK是非受體酵素,在表達處其調節多種細胞過程,包括增殖、分化、凋亡及細胞遷移,Khan之Immunol Res. 2001, 23,
147-56;Mohamed等人之Immunol Rev. 2009, 228,58-73;Bradshaw之Cell Signal. 2010, 22,1175-84。人類BTK功能零之突變造成遺傳性疾病,X聯無γ球蛋白血症,其特徵在於缺乏成熟的周圍B細胞,Vihinen等人之Front Biosci. 2000, 5,D917-28。反過來,BTK活化牽涉幾個B細胞惡性腫瘤的發病機制,Herman等人之Blood 2011, 117,6287-96;Kil等人之Am.J.Blood Res. 2013, 3,71-83;Tai等人之Blood 2012, 120,1877-87;Buggy及Elias之Int.Rev.Immunol. 2012, 31,119-32(Erratum in:Int.Rev.Immunol. 2012, 31,428)。此外,肥大細胞和在腫瘤周圍發炎性基質之其他免疫細胞的BTK依賴性活化已顯示會持續淋巴和實體腫瘤維持所需的複雜微環境,Soucek等人之Neoplasia 2011, 13,1093-100;Ponader等人之Blood 2012, 119,1182-89;de Rooij等人之Blood 2012,119,2590-94。合計,這些發現示意BTK的抑制可提供一個有吸引力的策略用於治療B細胞贅瘤,其它惡性血液病和實體腫瘤。
依魯替尼(PCI-32765,IMBRUVICA)係全新的治療性BTK抑制劑。此經口遞輸之小分子藥物已被Pharmacyclics,Inc.開發用於B細胞惡性腫瘤療法。如前所述,在具有多次預治療之無痛非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、及CLL之病患中,依魯替尼在大部分病患中顯示實質抗腫瘤活性,誘導淋巴結腫大和脾腫大的持久消退,Advani等人之J.Clin.Oncol. 2013, 31,88-94;Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42;Wang等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,507-16;O’Brien等人之Blood 2012, 119,1182-89。在CLL之變化圖案是顯著的。依魯替尼之BTK抑制造成惡性CLL細胞從組織位置快速且實質動員到末梢血液,如描述於J.A.Woyach等人之Blood 2014, 123,1810-17;此效應與降低之CLL對保護性基質細胞的黏附一致,Ponader等人之Blood 2012, 119,1182-89;de Rooij等人之Blood 2012, 119,2590-94。依魯替尼普遍耐受性良好。在與總BTK佔用相關的劑量水平,識別到沒有劑量限制性毒性且個體通常發現,於長至>2.5年之時期間該藥物可耐受。
由於BTK和介白素-2誘導之酪胺酸激酶(ITK)之間的相同性,最近已經證實依魯替尼不可逆地鍵結ITK,Dubovsky等人之Blood 2013, 122,2539-2549。在Fc受體(FcR)刺激NK細胞中ITK的表現導致增加之鈣動員、顆粒釋放以及細胞毒性,Khurana等人之J.Immunol.2007, 178,3575-3582。由於利妥昔單抗是淋巴瘤療法的骨幹,其作用機制包括ADCC,以及直接誘導凋亡和補體依賴性細胞毒性,及FcR刺激是ADCC必需的,我們藉由使用CD20+細胞株和患有慢性淋巴細胞白血病(CLL)的自體病患樣品評定NK細胞IFN-γ分泌、CD107a動員之去粒化、和鉻釋放的細胞毒性,而於體外調查依魯替尼或式(XVIII)(缺少ITK抑制)是否影響利妥昔單抗的抗淋巴瘤活性。
如前所述,較之依魯替尼,式(XVIII)係較選擇性之抑制劑。與依魯替尼相反,式(XVIII)並非Itk激酶之有效抑制劑(參見實施例13)。Itk激酶係FcR刺激NK細胞功能(包括鈣動員、顆粒釋放、及和整體的ADCC)所需者。由於抗CD20抗體像利妥昔單抗一樣是標準照護藥物,常作為組合治療制度的一部分,用於治療CD20+B細胞惡性腫瘤,故在體外評估依魯替尼或式(XVIII)拮抗ADCC的潛力。我們假設Btk抑制劑,式(XVIII)(其不具有對抗Itk之活性),可保存NK細胞功能且因此協同而非拮抗利妥昔單抗調介ADCC。利妥昔單抗依賴性NK細胞調介細胞毒性係使用淋巴瘤細胞株以及自體CLL腫瘤細胞評定。
細胞培養條件如下。在37℃潮濕培養箱中,細胞株Raji與DHL-4係維持於補充有胎牛血清,L-麩醯胺,2-巰基乙醇和青黴素-鏈黴素之RPMI 1630中。HER18細胞係維持於補充有胎牛血清,青黴素-鏈黴素和之DEM中。在測定前,使用胰蛋白酶-EDTA收穫HER18細胞、以含有5%血清之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)清洗之,並進行活細胞計數。對於原發性標靶細胞之培養,將從CLL病患取得之末梢血液進行密度離心以得到末梢血液單核細胞(PBMC)。清洗細胞製劑,然後使用磁珠(MACS,Miltenyi Biotech)對其進行CD5+CD19+ CLL細胞的陽性篩選。於篩選後新鮮使用細胞製劑。從CLL病患以及健康自願者取得之NK細胞係從收集於檸檬酸鈉抗凝劑管中之
末梢血液富化,然後對其進行密度離心。使用藉由MACS分開之陰性篩選進行非NK細胞之移除。對於ADCC測定法,新鮮分離之NK細胞清洗三次、編號、及接著立即使用。
細胞介素分泌如下測定。利妥昔單抗及群司珠單抗依賴性NK細胞調介去粒化和細胞介素釋放係使用淋巴瘤及HER2+乳癌細胞株(分別為DHL-4及HER18)評定。標靶細胞培養在含有10μg/mL之利妥昔單抗(DHL-4)或群司珠單抗(HER18)及測試物件(0.1或1μM依魯替尼、1μM式(XVIII)、或DMSO媒劑控制組)之平底盤中。從健康捐獻者取得之NK細胞如上述般富化並接著添加至標靶細胞,及在37℃培養4小時。對從捐獻者取得之NK細胞進行三重複培養。培養後,收穫上清液、短暫離心,且接著使用酵素連結免疫吸附檢定法(ELISA)(R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)分析干擾素-γ。
分解式顆粒釋放如下測定。如上所述般將從健康捐獻者取得之NK細胞富化並在標靶細胞、單株抗體及測試物件存在下培養。4小時後,收穫培養物且將細胞裝盤、清洗並接著染色以茲流式細胞測量法評估。以流式細胞測量法評估去粒化,其係通過藉由正常存在於分解性顆粒之內小葉上之蛋白質CD107a之外顯,並在NK細胞上閘控(CD3-CD16+淋巴細胞)。CD107a陽性NK細胞百分比係藉由與陰性控制組(同型控制組,未染色細胞/FMO)相比較而定量。亦評估控制組培養(在沒有標靶細胞下培養
之NK細胞、或在沒有適當單株抗體下之NK及標靶細胞之共培養);所有實驗都進行三重複。
ADCC測定法係如下進行。簡言之,於與NK細胞共培養前,藉由於37℃以100μCi 51Cr培養4小時而標記標靶細胞(Raji或原發性CLL)。將細胞清洗、編號且接著以25:1之效應子:標靶比(E:T)添加到所製備之含有經治療NK細胞的96孔盤,三重複。利妥昔單抗(Genentech)添加至ADCC孔中,濃度為0.1、1.0或10μg/mL,且此測定法短暫地混合並接著離心以收集在孔底部之細胞。NK細胞天然細胞毒性之效應係於不含利妥昔單抗之孔中評定。將培養物於37℃培養4小時,並接著離心。收穫上清液並藉由液體閃爍計數測量51Cr釋放。所有實驗係進行三重複。
依魯替尼以劑量依賴性方式(0.1及1μM)抑制利妥昔單抗誘發NK細胞細胞介素分泌(圖132:分別為48% p=0.018;72% p=0.002)。在1μM,式(XVIII)不顯著抑制細胞介素分泌(圖1325:3.5%)。類似地,式(XVIII)對利妥昔單抗刺激NK細胞去粒化無抑制效應(<2%),然依魯替尼降低~50%去粒化(p=0.24,圖133)。式(XVIII)不具抑制效應,然1μM依魯替尼分別以~92%及~84%防止群司珠單抗刺激NK細胞細胞介素釋放及去粒化(圖132及圖133:***p=0.004,**p=0.002)。
在Raji細胞樣品中,體外NK細胞對抗自體腫瘤細胞之活性並未被添加1μM式(XVIII)所抑制,且觀
察到於恆定E:T比下,隨著利妥昔單抗濃度之增加細胞分解增加(圖134)。凸顯10μM之式(XVIII)及依魯替尼間差異之圖係顯示於圖135。在原發性CLL樣品中,體外NK細胞對抗自體腫瘤細胞之活性並未被添加1μM式(XVIII)所抑制,且觀察到於恆定E:T比下,隨著利妥昔單抗濃度之增加細胞分解增加(圖136)。相反地,添加1μM依魯替尼完全抑制ADCC、且在任何利妥昔單抗濃度具有少於10%細胞分解及在利妥昔單抗存在下沒有增加細胞分解(相較於沒有利妥昔單抗之培養物)。在此測定法中,式(XVIII)及依魯替尼間的差異係高度顯著(p=0.001)。
在使用健康捐獻者NK細胞之ADCC測定法中,經利妥昔單抗塗覆Raji細胞之抗體依賴性分解並未被添加1μM式(XVIII)所抑制(圖136)。在這些實驗中,相較於沒有利妥昔單抗時之低天然細胞毒性(<20%),添加利妥昔單抗(於0.1及1μg/mL)刺激5至8倍細胞分解之增加。如先前報告者,添加1μM依魯替尼強烈抑制標靶細胞的抗體依賴性分解,且在所有利妥昔單抗濃度具有少於20%細胞分解及在較高利妥昔單抗濃度沒有增加ADCC。
作為單療法及與利妥昔單抗組合,依魯替尼是臨床有效的,儘管其在活體外和活體內鼠科模型抑制ADCC(由於依魯替尼對ITK的次要不可逆結合)。臨床前,不抑制NK細胞功能療法(包括式(XVIII))之效力係優於依魯替尼。需要臨床研究以測定這個發現對接受利妥昔
單抗病患的影響,因為這些結果對式(XVIII)與依魯替尼相比為較佳活性醫藥成分以與具有ADCC作為作動機制之抗體組合使用之無法預期性質提供支持。與抗CD20抗體療法組合之式(XVIII)的改善表現係預期擴大到,在血液惡性腫瘤和實體瘤兩者中,其與PI3K抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑之組合使用,因為這些組合也要受益於降低的NK細胞功能抑制。
BTK抑制劑依魯替尼((1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)係第一代BTK抑制劑。在臨床測試中作為惡性血液病個體之單療法,依魯替尼係普遍耐受性良好(在通過840mg(測試的最高劑量)的劑量水平),Advani等人之J.Clin.Oncol. 2013, 31,88-94;Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42;Wang等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,507-16。在測試之劑量範圍中沒有顯而易見之最大耐受劑量(MTD)。再者,個體通常發現於長至>2年之時期間該藥物可耐受。沒有個體具有腫瘤分解症候群。沒有與依魯替尼治療相關之明顯骨髓抑制圖案。沒有看到藥物相關之循環CD4+T細胞或血清免疫球蛋白之降低。與研究藥物有明顯的關係之不良事件包括腹瀉和皮疹。
在具有多次預治療之非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之個體中,依魯替尼在大部分個體中顯示實質抗腫瘤活
性,包括淋巴結腫大和脾腫大的持久消退。觀察到疾病相關貧血及血小板減少症之改善。在具有CLL個體中的變化圖案是顯著的。單活性醫藥成分依魯替尼造成快速且實質之淋巴結尺寸之減小伴隨惡性部位往周圍周血液的再分布。觀察到無症候絕對淋巴細胞計數(ALC)增加,這在治療的前幾個月是最大的,之後普遍下降,但在一些個體中可以是持續的,或可在接受中斷和恢復藥物治療之個體中重複看到。
總得來說,這些依魯替尼數據支持在具有復發淋巴癌之個體中,選擇性BTK抑制之潛在利益。然而,雖然在抑制BTK高度有力,依魯替尼亦顯示對在與BTK之Cys481(藥物共價鍵結處)相同位置具有半胱胺酸的其他激酶之活體外活性。例如,依魯替尼抑制表皮生長因子受體(EGFR),其可能是依魯替尼相關腹瀉和皮疹的原因。此外,其為細胞色素P450(CYP)酵素3A4/5及2D6兩者之受質,其增加藥物與藥物交互作用之可能性。這些負債支持用於淋巴癌療法之替代性BTK抑制劑的開發。
式(XVIII)的第二代BTK抑制劑的臨床前選擇性和效價特徵係與第一代BTK抑制劑依魯替尼相比較。於表7中,顯示了比較這些化合物的激酶組屏(kinome screen)(由Life Technologies進行或根據文獻數據)。
表7顯示之結果係從10點生化測定法自10點濃度曲線獲得。與依魯替尼相比,式(XVIII)之BTK抑制劑顯示遠遠較大之對BTK的選擇性(比對其他激酶)。
式(XVIII)及依魯替尼之BTK抑制劑的活體內效力結果的比較係顯示於圖137。CD86及CD69為細胞表面蛋白質,其等為BCR活化記號。為了獲得活體內效力結果,以增加藥物濃度胃管灌食小鼠並在一個時間點犧牲小鼠(給藥後3h)。以IgM刺激BCR,且活化記號CD69及CD86之表現係藉由流式細胞測量法監控以測定EC50值。
式(XVIII)之活體外及活體內安全性藥學研究已證實有利之非臨床安全性輪廓(safety profile)。當以10μM在評估與80種已知藥學標靶(如G-蛋白偶合受體、核受體、蛋白酶、和離子通道)的交互作用之鍵結測定法中篩選時,式(XVIII)顯示僅針對A3腺苷受體之顯著活性;後續的劑量反應實驗指示2.7μM之IC50,示意低的脫靶效應臨床風險。在A431人類表皮癌細胞株中,10
μM之式(XVIII)對活體外EGFR磷酸化顯示沒有抑制,然依魯替尼具有66nM之IC50。式(XVIII)對人類ether-à-go-go相關基因(hERG)通道活性之活體外效應係於活體外之穩定轉染hERG之人類胚胎腎細胞研究之。於10μM,式(XVIII)抑制25%hERG通道活性,示意低的式(XVIII)誘發臨床QT延長(為此測定法所要預測的)之臨床風險。在標準活體內優良實驗室操作(GLP)藥學安全性研究中,式(XVIII)耐受性良好。在劑量為經過300mg/kg(最高劑量水平)大鼠中的功能性觀察組合試驗(functional observation battery)揭示於任何劑量水平對神經行為效應或體溫無副作用。對大鼠呼吸功能之研究亦指示,在經過300mg/kg(最高劑量水平)劑量,沒有治療相關副作用。在清醒遙測雄性比格犬心血管功能的研究中,劑量為經過300mg/kg(最高劑量水平)之單劑量式(XVIII)誘導體溫,心血管或心電圖(ECG)(包括QT區間)參數沒有意義的變化。結果示意式(XVIII)並不大可能造成嚴重脫標靶效應或對重要器官系統的副作用。
亦評估式(XVIII)之藥物與藥物交互作用潛力。用於評估CYP催化之母藥物損失的活體外實驗指示式(XVIII)係被CYP3A4代謝。使用以14C標記式(XVIII)培養之小鼠、大鼠、犬、兔、猴、及人類肝細胞之活體外代謝研究,指示兩種單氧化代謝物以及麩胱甘肽共軛物。沒有獨特人類代謝物被識別。大鼠、犬、和猴的血漿、膽汁、和尿代謝初步評估,指示氧化、穀胱甘肽鍵結、和水
解代謝過程。在活體外,其顯示式(XVIII)鍵結至穀胱甘肽但不消耗穀胱甘肽。非臨床CYP交互作用研究數據指示式(XVIII)係非常不可能透過改變為CYP酵素受質之藥物的代謝而造成臨床藥物與藥物交互作用。
臨床研究已顯示藉由抑制BTK而標靶BCR訊息傳導路徑於非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)病患中得到顯著的臨床利益。第二代BTK抑制劑,式(XVIII),達成顯著經口生體可用率及效價,且具有有利之臨床前特徵,如上所述。此研究之目的係評估式(XVIII)第二代BTK抑制劑於治療具有慢性淋巴細胞白血病(CLL)及小淋巴細胞白血病(SLL)個體之安全性和效力。
此研究的設計和行為被下列者所支持:對淋巴癌個體之歷史和當前療法的理解;對於第一代BTK抑制劑依魯替尼在具有血癌個體之活性和安全性的知識;和關於式(XVIII)之可得非臨床資料。集體數據支持下列結論。BTK表現在淋巴贅瘤生物學扮演重要角色,淋巴贅瘤代表有連續未滿足醫藥需求之嚴重且威脅生命之病症。式(XVIII)作為這些病症潛在治療之臨床評估有健全科學原理,此係基於觀察到該化合物選擇性地廢除BTK活性和於淋巴癌非臨床模式顯示活性。這些數據為第一代BTK抑制劑依魯替尼在這些疾病係臨床活性之臨床文件所支
持。依魯替尼臨床數據和式(XVIII)非臨床安全性藥學及毒物學研究支持測試式(XVIII)於具有B細胞惡性腫瘤個體中之安全性。
此臨床研究的初步目的為下:(1)建立具有CLL/SLL之個體中經口投予式(XVIII)之安全性與MTD;(2)測定經口投予式(XVIII)之藥物動力學並識別出其主要代謝物;及(3)測量藥效動力學(PD)參數,包括BTK藥物佔用、標靶酵素及對B細胞功能生物記號之效應。
此臨床研究之次要目的係評估經式(XVIII)治療病患中之腫瘤反應。
此研究係多中心且開放標記之非隨機且順序群之劑量遞增研究。將評估下列劑量組:
組1:100mg/天,28天(=1週期)
組2:175mg/天,28天(=1週期)
組3:250mg/天,28天(=1週期)
組4:350mg/天,28天(=1週期)
組5:450mg/天,28天(=1週期)
組6:待決定量,以mg/天計,28天(=1週期)
將依序登記各組,每組6個個體。若觀察到組於週期1期間1劑量限制性毒性(DLT),將進行遞增至下一組。若登記在該組中的6個個體中的4個完成週期1而未經歷DLT,則該等個體可被登記在下一組中,同時剩下的2個個體完成評估。如於週期1期間觀察到2DLT,將暫停該劑量及更高劑量之給藥,且以前一組建立
MTD。MTD經定義成最大每日劑量,於該劑量少於33%個體於週期1經歷DLT。當達成MTD或高於完全BTK佔用3劑量水平(不管何者先發生),將結束劑量遞增。完全BTK佔用經定義成24小時給藥後>80%之式(XVIII)活性位置佔用(組中所有個體之平均)。若必要遞增至組6,其劑量將基於組1至5之彙總數據(包括安全性、效力、及PK/PD結果)而決定。組6劑量將不會超出900mg/天。
以式(XVIII)治療可連續>28天直到疾病進展或無法接受之藥物相關毒性發生。有疾病進展個體將從研究中移除。所有中斷研究藥物之個體將具有在最後一次給藥後之安全性追蹤探視30(±7)天,除非在該時間表內他們已開始另一個癌症療法。將在研究員斟酌下,於篩選時和在週期2,週期4和週期12結束時做放射腫瘤評定。完全反應(CR)之確認將需要骨髓分析和放射腫瘤評定。對於留在研究>11個月的個體,於週期12需要強制性骨髓抽吸與活體組織切片,伴隨放射腫瘤評定。
所有個體將具有於篩選時所做之標準血液學、化學、及尿檢安全性板。此研究亦包括胰臟功能評定(血清澱粉酶與血清脂酶),因在28天GLP大鼠毒性研究的胰臟發現。一旦給藥開始,所有個體將被評估安全性,頭4週,每週一次,週期2,隔週一次,及此後每月一次。血液樣品將於治療的第1週期間收集以供PK/PD評定。將於篩選時,及於週期1之第1-2、8、15、22、28天、週期2之第15及28天以及之後一直到週期6每月做
ECG。僅篩選時做三重複ECG。之後,做單次ECG測試,除非需要重複ECG測試。
劑量限制性毒性經定義為任何一種下述事件(若不相關於疾病進展):(1)儘管接受標準門診症候療法單門課程,仍存在之任何等級3非血液學毒性(脫髮除外)(例如,反應單治療劑量Imodium®之等級3腹瀉不會被認為是DLT);(2)等級3校正QT區間(QTc)的延長,由中央ECG實驗室通讀測定;(3)等級4嗜中性細胞減少症(絕對嗜中性細胞計數[ANC]<500/μL)在沒有生長因子下療法中斷後持續>7天或在有生長因子下療法中斷後持續>5天(亦即,等級4嗜中性細胞減少症未如所指定般長地持續將不會被認為是DLT),(4)等級4血小板減少症(血小板計數<20,000/μL)在療法中斷後持續>7天或需要輸注(意即,等級4血小板減少症未如所指定般長地持續將不會被認為是DLT),及(5)因毒性給藥延遲>7個連續天。
研究之效力參數包括整體反應速率、反應持續期、及無進展存活(PFS)。研究之安全性參數包括DLT及MTD、基於非血液學AE之不良事件通用術語準則(CTCAE v4.03)之不良事件(AE)的頻率、嚴重性、及歸因,Hallek等人之Blood 2008, 111,5446-5456。
評定之時間表如下,所有陳述於下之天係意指給定天或與給定天相差+/- 2天。體格檢查,包括生命徵象及重量,係在篩選時,於週期1期間第1、8、15、22、及28天,於週期2期間第15及28天,於週期3至
24期間第28天,及追蹤時(最後劑量後)進行。篩選體格檢查最少包括個體之整體外觀、高度(僅篩選)和重量、以及檢查皮膚、眼、耳、鼻、喉、肺、心臟、腹部、四肢、骨骼肌肉系統、淋巴系統和神經系統。之後做症候導向體格檢查。生命徵象(血壓、脈搏、呼吸速率及溫度)係於個體以坐姿休息後評定。美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)狀態係在篩選時,於週期1期間第1、8、15、22、及28天,於週期2期間第15及28天,於週期3至24期間第28天,及追蹤時使用描述於Oken等人之Am.J.Clin.Oncol.1982, 5,649-655公開ECOG表現狀態適應症評定。ECG測試係在篩選時,於週期1期間第1、2、8、15、22、及28天,於週期2期間第15及28天,於週期3至24期間第28天,及追蹤時進行。在篩選時做12導程ECG測試,三重複(相隔1分鐘)。3ECG之計算QTc平均必須為<480ms才有資格。於週期1之第1天及週期1第8天,係在給藥前及給藥後1、2、4、及6小時做單次ECG。於週期1之第2天的單次ECG係在給藥前做的。於週期1之第15天、第22天、及第28天之單次ECG係在給藥後2小時做的。以週期2開始,每次訪問做單次ECG。個體應該是呈仰位且在研究相關ECG前休息至少10分鐘。兩個接續機器讀取QTc高於基線>500ms或>60ms需要中心ECG審查。血液學,包括有分類及血小板及網狀球計數之全血細胞計數,係在篩選時,於週期1期間第1、8、15、22、及28天,於週期2期間第15及
28天,於週期3至24期間第28天,及追蹤時評定。血清化學係在篩選時,於週期1期間第1、8、15、22、及28天,於週期2期間第15及28天,於週期3至24期間第28天,及追蹤時評定。血清化學包括白蛋白、鹼性磷酸酶、ALT、AST、碳酸氫鹽、血液尿素氮(BUN)、鈣、氯化物、肌酐、葡萄糖、乳酸鹽脫氫酶(LDH)、鎂、磷酸鹽、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白質、和尿酸。細胞計數及血清免疫球蛋白係在篩選時、週期2第28天時、及之後的每6個月時直到最後劑量進行,並包括T/B/NK/單核細胞細胞計數(CD3、CD4、CD8、CD14、CD19、CD19、CD16/56、及其他者,當有需要)及血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA、及總免疫球蛋白)。骨髓抽取係在週期12進行。藥效動力學樣品係於週期1期間第1、2、及8天時以及追蹤時抽取。於第1與第8天,藥效動力學樣品係在給藥前以及給藥後4小時(±10分鐘)抽取,而於第2天,藥效動力學樣品係在給藥前抽取。藥物動力學樣品係於週期1期間第1、2、8、15、22、及28天時抽取。週期1第1天之藥物動力學樣品係在給藥前以及給藥後0.5、1、2、4、6及24小時(於第2天給藥前)抽取。週期1第8天之樣品係在給藥前以及給藥後0.5、1、2、4、及6小時抽取。於週期1第15、22、及28天,PK樣品係於給藥前抽取,且第二PK樣品必須在ECG取得前(最高10分鐘前)抽取,ECG取得係投藥後2小時。治療前放射腫瘤評定係於第一劑量前的30天內進行。電腦斷層造影(CT)掃
描(有對比除非受禁忌)需要胸部、腹部、和骨盆。此外,必須對具有SLL之個體做正子放射斷層造影(PET)或PET/CT。於週期2(-7天)、週期4(-7天)和週期12(-7天)結束時強制放射腫瘤評定。不然,在研究員斟酌下做放射腫瘤評定。具有CLL之個體需要胸部、腹部、和骨盆之CT(有對比除非受禁忌)掃描。此外,具有CLL之個體需要PET/CT。確認完全反應(CR)需要骨髓及放射評定兩者。應在週期6結束時及之後每3個月時做腫瘤反應之臨床評定。分子記號係於篩選時測量,且包括相間細胞遺傳學、刺激的核型、IgHV突變狀態、Zap-70甲基化、和β-2微球蛋白的水平。尿檢係在篩選時進行,且包括pH、酮、比重、膽紅素、蛋白質、血液和葡萄糖。其他評定,包括知情同意書,資格,醫療史,和妊娠測試,是在篩選時進行。
研究員基於近期對CLL之基準(如Hallek等人之Blood 2008, 111,5446-56所給出者),及對SLL(如於Cheson等人之J.Clin.Oncol. 2007, 25,579-586所給出者)之基準評分個體對治療的反應。CLL之反應評定準則總結於表8中。
SLL之反應評定準則總結於表9中。
此研究的PK參數如下。式(XVIII)之血漿PK及代謝物使用非隔室分析(noncompartmental analysis)特徵之。每當可能,從式(XVIII)血漿濃度計算下列PK參數:AUC(0-t):使用線性梯形求和,從時間0至時間t計算之血漿濃度-時間曲線下之面積,其中t為最後可測量
濃度之時間(Ct),AUC(0-24):使用線性梯形求和,從0至24小時計算之血漿濃度-時間曲線下之面積,AUC(0-∞):使用下式,從0至無限大計算之血漿濃度-時間曲線下之面積:AUC(0-∞)=AUC(0-t)+Ct/λz,其中λz為表觀末端消除速率常數(apparent terminal elimination rate constant),Cmax:觀測到之血漿濃度最大值Tmax:血漿濃度最大值的時間(無需插值法獲得)t½:末端消除半衰期(每當可能),λz:末端消除速率常數(每當可能),Cl/F:經口清除。
此研究的PD參數如下。式(XVIII)的BTK佔用係在末梢血液單核細胞(PBMC)中於生物素標籤之式(XVIII)類似物探針的幫助下測量。式(XVIII)對B細胞功能生物記號之效應也將進行評估。
在研究中使用的統計分析如下。沒有進行假設的正式統計測試。描述性統計(包括連續變數的平均值、標準差、和中值和離散變數的比例)酌情用於總結數據。
以下定義適用於安全性和效力分析集:安全性分析集:所有收到1劑研究藥物的登記個體;按協議(PP)分析集:所有收到1劑研究藥物及治療後1腫瘤反應評定的登記個體。安全分析集將被用於評估本研究的安
全性參數。PP分析集將被用於分析本研究的效力參數。
除了對不良事件和伴隨用藥的缺失或部分的開始和結束日期會根據預先指定的保守填補規則進行值的填補外,沒有對缺失數據進行值的填補。失去追蹤(或中輟)的個體將被納入統計分析,直到他們最後評估時點。
進行安全性終點分析如下。安全性總結將包括表格和列示形式的總結。治療出現的不良事件頻率(數目和百分比)於將以藥事管理醫學詞典(MedDRA)系統器官分類和首選術語於各處理群組中報告。總結也將以不良事件的嚴重程度和對研究藥物之關係呈現。含有計數和百分比的實驗室遷移表將藉由治療分配、實驗室參數和時間準備。將會為每個實驗室參數準備總結表。將產生隨時間變化之實驗室參數的圖。生命徵象、ECG、和體格檢查將被製成表格和總結。
額外分析包括個體人口結構的總結、基線特徵、順從性和並行治療。伴隨用藥將根據世界衛生組織(WHO)藥物字典進行編碼和製表。
進行效力參數分析如下。將為PP分析集計算整體反應速率估計點。也將衍生出相應的95%信賴區間。整體反應持續期是從測量準則滿足CR或PR(先被記錄者)直到客觀記錄到反覆或進展疾病的第一個日期所測量的時間(作為判斷進展疾病之參考從開始治療記錄到之最小測量)。卡普藍-麥耶(Kaplan-Meier)方法將用於估計無事件曲線和相應分位數(包括中值)。無進展存活之測量是從首次
研究藥物投予直到客觀記錄到反覆或進展疾病的第一個日期(作為判斷進展疾病之參考從開始治療記錄到之最小測量)。卡普藍-麥耶(Kaplan-Meier)方法將用於估計無事件曲線和相應分位數(包括中值)。
此研究方案是一個依序的組遞增。各組由六個個體所組成。此研究的樣品尺寸為24至36個個體,這取決於劑量遞增到後續的組。組1(N=6)由式(XVIII)、100mg QD,28天所組成。組2(N=6)由式(XVIII)、175mg QD,28天所組成。組3(N=6)由式(XVIII)、250mg QD,28天所組成。組4(N=6)由式(XVIII)、350mg QD,28天所組成。組5(N=6)由式(XVIII)、450mg QD,28天所組成。組6(N=6)由式(XVIII)、待決定劑量QD,28天所組成。組6的劑量水平將根據組1至5的安全性和效力來決定,並且將不超過900mg/天。遞增將會以MTD組或高於完全BTK佔用3個水平(不管何者先被觀察到)結束。這項研究的額外隊伍將探討100mg BID給藥。以經口式(XVIII)治療可連續大於28天直到疾病進展或無法接受之藥物相關毒性發生。
此研究的篩選準則(inclusion criteria)如下:(1)男人和女人18歲有CLL/SLL確診,其已在之後復發,或對2種CLL/SLL之先前治療為難治;然而如果他們已在之後復發,或對1種CLL/SLL之先前治療為難治,患有17p缺失之個體有資格;(2)體重60kg,(3)ECOG表現狀態2;(4)如果有性生活,並能承受孩子,
同意在研究期間以及在研究藥物的最後一劑後的30天內使用避孕;(5)願意並且能夠參加此研究協議所有需要的評估和程序,包括吞嚥膠囊毫不費力;或(6)能夠理解此研究之目的和風險,並提供簽名並註明日期的知情同意和授權使用受保護的健康信息(根據國家和地方個體隱私法規)。
在臨床研究中使用的式(XVIII)劑型和強度是使用標準的醫藥等級賦形劑(微晶纖維素)製備並每個含25mg的式(XVIII)的硬明膠膠囊。膠囊的顏色是瑞典橙色。投予途徑是經口(口服或PO)。劑量方案為每日一次或每日兩次,如由組定義者,空腹(定義為給藥前2小時和給藥後30分鐘沒有食物)。
登記在臨床研究中之病患的基線特徵於表10給出。
復發/難治CLL病患的臨床研究結果總結於表11中。
圖138顯示在式(XVIII)臨床研究中,於ALC和SPD中之距基線之中值改變%,以與Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42之圖1A中依魯替尼報告結
果相比繪製。結果顯示,於CLL中,式(XVIII)導致比相應的依魯替尼治療更快速的病患反應。這種效應被例證,例如,藉由於SPD中之中值改變%,其在以式(XVIII)治療之本研究的7個月時達成相同的狀態(與18個月依魯替尼相比)。在不同的組(即不同於劑量和給藥方案)中觀察到之於SPD中之改變%顯示於圖139中,且在所有例子中顯示顯著反應。
顯示來自式(XVIII)臨床CLL研究之PFS的卡普藍-麥耶曲線係顯示於圖140。使用對數等級(幔考克斯(Mantle-Cox))測試進行存活曲線的比較,具有0.0206的p值,其指出該存活曲線是不同的。有風險病患的數目係顯示於圖141。圖140及圖141兩者都顯示與Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42中依魯替尼報告結果比較之式(XVIII)結果。與用依魯替尼治療的病患相比較,在以式(XVIII)治療CLL病患中觀察到存活和風險降低的改善。
基於圖138至圖141中顯示的數據和比較,用式(XVIII)之CLL研究顯示式(XVIII)的效力意外地優於依魯替尼之效力。
在依魯替尼的文獻研究中,增加的疾病進展是與病患的高風險的細胞遺傳學病變(17p13.1缺失或11q22.3缺失)相關聯,如圖3A中Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42的圖3A所顯示者,其顯示依魯替尼PFS包括PFS被基因異常所破壞。17p和11q缺失為經
驗證的CLL高風險特徵,以及17p缺失是風險最高。於圖142中,顯示與Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42所得結果比較之式(XVIII)於帶有17p缺失之病患中的PFS。得到0.0696之p值。於圖143中,帶有17p缺失之有風險病患的數目被比較。迄今為止,還沒有17P病患於式(XVIII)發生進展。
於復發/難治CLL的臨床研究中觀察到的不良事件於表12中給出。沒有觀察到DLT。未達到MTD。沒有觀察到治療相關嚴重不良事件(SAE)。沒有預防性抗病毒藥物或抗生素之需要。
因此,式(XVIII)的臨床研究顯示與依魯替尼療法相比較之其他意想不到的優異結果。此研究中觀察到缺乏淋巴細胞增多症。再者,僅等級1觀察到AE,且這些AE歸因於式(XVIII)的高BTK選擇性。
測量復發/難治性CLL病患的BTK標靶佔用,結果顯示於圖144。對於200mg之QD給藥式(XVIII)BTK抑制劑而言,觀察到約94%-99%的BTK佔
用,也觀察到具有優異的24個小時的覆蓋和較少的病患間變異性。對於420mg和840mg之QD給藥BTK抑制劑依魯替尼而言,觀察到80%-90%的BTK佔用,具有較多的病患間變異性優異和加蓋之佔用。這些結果指出,在CLL病患中,式(XVIII)的BTK抑制劑達成優於依魯替尼的BTK佔用。
也使用流式細胞測量法分析末梢血液來評估式(XVIII)對細胞亞群百分比之效應,結果顯示於圖145、圖146、圖147、圖148、圖149、及圖150。比較從給藥式(XVIII)之前(給藥前)與給藥之後28天之CLL病患抽取的PBMC樣品的細胞亞群潛在改變。將PBMC以共軛螢光標籤(螢光染料)的單株抗體染色,以通過流式細胞測量法識別細胞亞群。使用染料7-胺基放線菌素D(7-AAD),從分析中排除非活細胞。為了產生改變百分比的度量,採取以下步驟。首先,各細胞亞群藉由分層流式細胞測量法閘控而定義。然後,計算各細胞亞群的頻率改變(第1天和第28天間)。MDSC亞群以佔所有骨髓細胞之%測量。T細胞亞群以佔所有CD3+細胞之%測量,而NK細胞以佔所有活的CD45+細胞之%測量。於圖145及圖146中,結果顯示於28天期間MDSC(單核細胞)水平改變%相對於週期1之第28天(C1D28)及週期2之第28天(C2D28)之ALC改變%。一週期為28天。觀察到一個趨勢,其中具有降低ALC%之病患具有增加之MDSC(單核細胞)%。這可能包括已快速解決淋巴細胞增多症和那些沒有初始淋巴細胞
增多症之病患。這為下述提供證據:以式(XVIII)治療會動員MDSC,並因此影響了骨髓和淋巴結中的CLL腫瘤微環境,這是無法預期的較優效力指示。於圖147及圖148中,結果顯示於28天期間NK細胞水平改變%相對於C1D28及C2D28之ALC改變%,且觀察到類似之趨勢,其中具有降低ALC%之病患具有增加之NK細胞%。這可能包括已快速解決淋巴細胞增多症和那些不具有初始淋巴細胞增多症之病患。在多個組中,在劑量包括100mg BID、200mg QD、和400mg QD下,觀察到圖145至圖148中的效應。於圖149及圖150中,對NK細胞和MDSC細胞的效應係與許多其他記號相對於C1D28及C2D28之ALC改變%比較。這些其他記號包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比、NK-T細胞、PD-1+ CD4+ T細胞、及PD-1+ CD8+ T細胞。觀察到,對NK細胞和MDSC細胞的效應遠較對這些其他記號之任一者明顯。
這些結果示意,在式(XVIII)投予後,CLL微環境發生變化,其中NK細胞和單核細胞性MDSC亞群在具有下降ALC計數(CLL中的重要臨床參數)病患的末梢血液中增加頻率。NK細胞的增加可能反映對抗B-CLL之細胞分解活性的整體增加,導致ALC%下降。在血液中MDSC%的增加,可能是由於這些細胞移動出淋巴結、脾臟和骨髓,它們都是CLL增殖的可能位置。在CLL增殖中心較少的MDSC將可能導致降低的免疫抑制微環境,從
而導致增加對抗腫瘤之細胞調介免疫,降低腫瘤細胞增殖,並最終在循環中降低ALC%。
來自CLL研究之更新臨床結果顯示於圖151至圖156。圖151顯示圖138所呈示數據之更新。圖152顯示圖144所呈示數據之更新,且包括BID給藥結果。式(XVIII)之200mg,QD給藥導致94%-99%的BTK佔用,24小時的覆蓋,和較少的病患間變異性。依魯替尼420mg和840mg之QD給藥導致80%-90%的BTK佔用,較多的病患間變異性優異和加蓋之佔用。式(XVIII)之100mg,BID給藥導致97%-99%的BTK佔用,完全BTK覆蓋,和較少的病患間變異性。具有11p缺失和17q缺失之病患的PFS例證於圖153、圖154、及圖155。更新之SPD結果例證於圖156。
以式(XVIII)治療CLL病患也導致增加凋亡,如圖157中所例證者。凋亡性B-CLL藉由流式細胞測量法定義為具有***的PARP+、凋亡蛋白酶3+CD19+、和CD5+表型。82%經測試樣品具有基線改變大於25%。CLL病患的治療也顯示式(XVIII)降低血漿趨化介素與MDSC歸巢和保留相關。在CXCL12和CCL2水平的顯著降低已於以式(XVIII)治療的病患中被觀察到,如分別於圖158和圖159中所示者。
總體而言,式(XVIII)顯示優於第一代BTK抑制劑如依魯替尼,或優於以PI3K-δ抑制劑如艾代拉里斯之單療法之效力。式(XVIII)具有比依魯替尼更好的標靶佔
用和更好的藥物動力學和代謝參數,導致改善的B細胞凋亡。此外,不同於以依魯替尼和PI3K-δ抑制劑治療,以式(XVIII)治療不影響NK細胞功能。最後,藉由從骨髓和淋巴結排除MDSC細胞和減少它們的數目,以式(XVIII)治療導致CLL腫瘤微環境效應。
此研究的初步目的是:(1)在具有復發或難治CLL病患中,測定式(XVIII)和阿托珠單抗之組合物在12個月的總反應率(ORR),(2)在具有治療-首次投予(treatment-naive)CLL病患中,測定式(XVIII)和阿托珠單抗之組合物在12個月的ORR,和(3)建立式(XVIII)和阿托珠單抗之組合物的安全性和可行性。
此研究的次要目的是:(1)在先前未治療且復發和難治CLL中,測定此方案之完全反應(CR)率和MRD陰性CR率,(2)測定此制度的無進展存活(PFS)、下次治療時間(TTNT)、和總存活率(OS),(3)進行登記在此試驗之病患的基線分析,包括螢光原位雜交(FISH)、刺激的核型、Zap-70甲基化、和IgVH突變狀態,並說明這些生物記號與以此方案治療病患之ORR或PFS間的關係;(4)測定經口投予式(XVIII)的藥物動力學(PK);(5)在式(XVIII)療法的第8天和第29天,測量藥效動力學(PD)參數,包括BTK的藥物佔用、miR的改變和的基因表現;(6)測定活
體內式(XVIII)對NK細胞和T細胞功能的影響;(7)藉由BTK和PLCG2突變的基線和定期追蹤間隔縱向評估,及藉由藉全外顯子組定序檢查復發樣本的診斷而評定抗性的一系列發展;(8)在CLL病患中,測定式(XVIII)對情緒困擾和生活品質的影響;和(9)測定式(XVIII)對心理和行為反應的軌跡和與回應療法的共變。
CLL是成人白血病的最普遍的形式,並具有可變的臨床過程,其中許多病患不需要治療多年,且具有相等於年齡匹配控制組之存活。然而,其他病患展現侵襲性疾病,且儘管有適當的療法,具有不良預後。Byrd等人之Chronic lymphocytic leukemia.Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program. 2004,163-183。雖還沒有顯示患有早期疾病之病患經早期治療具有存活優勢,大多數病患最終將在症候或血球減少症發作時需要疾病的療法,而且儘管相對長的早期疾病預期壽命,CLL仍然是不可治癒之疾病。經診斷具有或進展成晚期疾病之病患平均存活18個月至3年。不幸的是,這些具有晚期疾病之病患以常規療法也更難治。
CLL的治療已比前幾十年進展顯著。雖在過去使用烷化劑療法,隨機試驗已證實,使用氟達拉濱(fludarabine),且隨後使用基於氟達拉濱和環磷酰胺之組合物,有更高的回應速率和更長的無進展存活(PFS),O’Brien等人之Advances in the biology and treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia.Blood 1995, 85,307-
18;Rai等人之Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia.N.Engl.J.Med.2000,343,1750-57;Johnson等人之Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide,doxorubicin,and prednisone(CAP)for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia.The French Cooperative Group on CLL.Lancet 1996, 347,1432-38;Leporrier等人之Randomized comparison of fludarabine,CAP,and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients.Blood 2001,98,2319-25;Catovsky等人之Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia(the LRF CLL4 Trial):A randomised controlled trial.Lancet 2007, 370,230-239;Eichhorst等人之Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood 2006, 107,885-91。同時,嵌合抗CD20單株抗體利妥昔單抗被引入CLL的治療。在高劑量或用劑量強化治療,單試劑利妥昔單抗已顯示效力;然而,完全反應和延長緩解是非常罕見的,O’Brien等人之Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia.J.Clin.Oncol. 2001, 19,2165-70;Byrd等人之Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell
chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity.Clin.Oncol. 2001, 19,2153-64。利妥昔單抗的效力已經藉由將其與傳統的細胞毒性劑(如氟達拉濱或氟達拉濱和環磷酰胺)組合而改善,其已經產生高CR率及與歷史控制組比較之延長無進展存活(PFS)。實際上,由德國CLL研究群組報告的大型隨機臨床試驗已經顯示,在具有未治療CLL之病患中,將使用利妥昔單抗的抗體療法加入至氟達拉濱和環磷酰胺對PFS和OS延長有好處,Hallek等人之Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia:a randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet 2010,376,1164-74。這鼓勵療法之進展,且我們對疾病的認識已經導致顯著感善之反應率和PFS。然而,在總存活(OS)和最終痊癒之顯著改善,仍然為難以實現的目標。
儘管對年輕病患而言,基於氟達拉濱之化學免疫療法是標準的,針對老年病患之療法較不明確。在前面提到的大型第2階段和第3階段試驗中,中值年齡典型為早年-60s,然而經診斷具有CLL的病患平均年齡是72,這令人質疑這些結果是否概括到整個CLL族群。事實上,一個於老年病患中調查原發性CLL療法之隨機化第3階段試驗證明了在>65歲病患中,氟達拉濱並不優於氯芥苯丁酸,Eichhorst等人之First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in
a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia.Blood 2009, 114,3382-91。此發現已由癌症臨床試驗聯盟所進行之前線試驗之大量回顧性研究論證,其再次證明,於老年病患中,氟達拉濱並不優於氮芥苯丁酸,但也顯示,不論年齡,添加利妥昔單抗至化學療法係有利,Woyach等人之Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia:Results of sequential cancer and leukemia group B studies.J.Clin.Oncol. 2013, 31,440-7。已有兩項研究評估利妥昔單抗與氮芥苯丁酸的組合物,顯示此組合物是安全和中度有效,Hillmen等人之rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-cell chronic lymphocytic leukemia(CLL):Final response analysis of an open-label Phase II Study,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010, 116,697;Foa等人之A Phase II study of chlorambucil plus rituximab followed by maintenance versus observation in elderly patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia:Results of the first interim analysis,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010, 116,2462。
最近,引入第II型糖基化改造CD20單株抗體阿托珠單抗。在呈單試劑療法之先前治療CLL的第1階段試驗中,此抗體具有62%的反應率,包括1 MRD陰
性的完全反應,這示意,在CLL中,此抗體單獨可能比利妥昔單抗更活性,Morschhauser等人之Phase I study of R05072759(GA101)in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia,ASH Annual Meeting Abstracts.Blood,2009, 114,884。德國CLL研究群組(GCLLSG),最近在具有未經治療CLL及顯著共生病症之病患中,完成利妥昔單抗和氮芥苯丁酸或阿托珠單抗和氮芥苯丁酸相對單獨氮芥苯丁酸的第3階段試驗。在此族群中,阿托珠單抗和氮芥苯丁酸會較氮芥苯丁酸單獨(但利妥昔單抗和氮芥苯丁酸不會)改善OS(危害比0.41,p=0.002),且阿托珠單抗和氮芥苯丁酸較利妥昔單抗和氮芥苯丁酸改善PFS(中值PFS 26.7個月相對(vs)14.9個月,p<0.001),Goede等人之Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions,N.Engl.J.Med. 2014, 370,1101-10。在這些有利的數據的基礎上,阿托珠單抗和氮芥苯丁酸的組合物被FDA批准作為CLL病患之前線療法。
許多老年病患也用苯達莫司汀(bendamustine)加利妥昔單抗(BR)的組合物治療。雖然BR尚未直接與氮芥苯丁酸和利妥昔單抗比較,最近第2階段的試驗結果顯示88%的ORR及33.9個月的中值無事件存活和在27個月90.5%的OS,Fischer等人之Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia:A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study
Group.J.Clin.Oncol. 2012, 30,3209-16。這些結果於>70歲病患身上舉行,並不亞於氮芥苯丁酸和利妥昔單抗的公開結果。雖然這個方案的成果似乎較歷史控制組改善,其結果不如那些年輕病患身上使用化學免疫療法觀察到般地良好。因此,對於老年病患的最佳療法仍然未滿足在臨床試驗中的需要。
此外,大多數病患最終復發他們的疾病,而且經常對現有試劑而言為難治。在組合之化學免疫療法後復發的病患,使用後續標準療法有不良成果。雖然這些病患的選擇包括阿崙單抗(alemtuzumab)、苯達莫司汀、高劑量糖皮質類固醇、奧法木單抗和基於組合物之方法,這些療法中沒有一種會產生超過以第一線化學免疫療法觀察到的持久緩解,Keating等人之Therapeutic role of alemtuzumab(Campath-1H)in patients who have failed fludarabine:results of a large international study.Blood 2002, 99,3554-61;Bergmann等人之Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia:results of a phase I/II study of the German CLL Study Group.Haematologica 2005, 90,1357-64;Thornton PD、Matutes E、Bosanquet AG等人之High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities.Ann.Hematology 2003, 82,759-65;Coiffier等人之Safety and efficacy of ofatumumab,a fully human monoclonal anti-CD20 antibody,
in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia:A phase 1-2 study.Blood 2008, 111,1094-1100;Tsimberidou等人之Phase I-II study of oxaliplatin,fludarabine,cytarabine,and rituximab combination therapy in patients with Richter’s syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia.J.Clin.Oncol. 2008, 26,196-203。這些包括阿崙單抗和高劑量固醇之療法中的幾個也與顯著毒性和持續的免疫抑制相關,Lozanski G、Heerema NA、Flinn 1W等人之Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions.Blood 2004, 103,3278-81;Osuji等人之The efficacy of alemtuzumab for refractory chronic lymphocytic leukemia in relation to cytogenetic abnormalities of p53.Haematologica 2005,90,1435-36;Thornton等人之High dose methyl prednisolone in refractory chronic lymphocytic leukaemia.Leuk.Lymphoma 1999, 34,167-70;Bowen等人之Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features.Leuk Lymphoma 2007, 48,2412-17;Castro等人之Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia.Leukemia 2008, 22,2048-53。
在一個正在進行的第lb/2階段的研究中,於具有復發或難治CLL之病患中,BTK抑制劑依魯替尼顯示活性。於具有復發或難治CLL和可測量淋巴結腫大之病患中,淋巴結縮小率>50%的比例為89%。中值追蹤4個月,ORR為48%,原因是無症候的淋巴細胞增多症,而於接受420毫克劑量病患長期追蹤26個月,已改善至71%,有額外的20%病患達成具有淋巴細胞增多症之部分反應(PR-L),Byrd等人之Activity and tolerability of the Bruton’s tyrosine kinase(Btk)inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma(CLL/SLL):Interim results of a phase Ib/II study.J.Clin.Oncol.ASCO Annual Meeting Abstracts,2011, 29,Abstract 6508;Byrd等人之Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia.N.Engl.J.Med. 2013, 369,32-42。此淋巴細胞增多症可能與從淋巴結、脾臟和骨髓微環境釋放B細胞(歸因於相關於通常淋巴細胞循環動力學之歸巢信號或化學吸引因子的破壞)有關。在幾乎所有的病患中,依魯替尼之淋巴細胞增多症在開始療法的1-2週內看到,在最早的2-3個週期內達到高原,並且已隨著時間被解決。淋巴細胞增多症的持續期似乎不與最終反應深度,也不與反應持續期相關,Woyach等人之Prolonged lymphocytosis during ibrutinib therapy is associated with distinct molecular characteristics and does not indicate a suboptimal response
to therapy.Blood 2014, 123,1810-7。對依魯替尼的反應獨立於高風險基因組特徵(包括IgVH突變狀態和del(17p13.1))發生。對此藥物的反應已良好持久,對這些復發和難治病患有估計26個月76%的PFS和83%的OS。此研究也包括31個先前未治療之組。經16.6個月的追蹤,ORR為71%,有額外10%病患具有持續性淋巴細胞增多;而估計之22個月PFS是96%。目前此試劑是在第3階段試驗,於治療首次投予疾病,且目前FDA批准用於復發CLL治療。這些依魯替尼數據支持在CLL中選擇性BTK抑制之潛在利益。然而,雖然在抑制BTK高度有力,依魯替尼亦顯示對其他激酶(例如,表皮生長因子受體)之活體外活性,其可能是依魯替尼相關腹瀉和皮疹的原因,Honigberg等人之The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2010, 107,13075-13080。此外,其為細胞色素P450(CYP)酵素3A4/5之受質,其增加藥物與藥物交互作用之可能性。最後,使用依魯替尼看到的ITK抑制具有廢除NK細胞ADCC的潛力,這使得與單株抗體組合較不有效,Kohrt等人之Ibrutinib antagonizes rituximab-dependent NK cell-mediated cytotoxicity.Blood 2014, 123,1957-60。這些負債支持用於淋巴癌療法之替代性BTK抑制劑的開發。
在此第1B階段研究中,兩個組(復發/難治和
治療首次投予)將以略交錯登記評估。首先,6個R/R CLL個體將登記到組1。一旦已評估安全性,則R/R組將擴大到26個個體且可在組2開始6個治療首次投予個體之登記。一旦已為組2建立安全性,則該組將擴大到19個個體。
式(XVIII)將被投予,開始週期1第1天,且將每日投予兩次(100mg BID)直至疾病進展。阿托珠單抗將以標準給藥方式給出,開始於週期2第1天。在週期2第1天,病患將接受100mg IV。在週期2第2天,病患將接受900mg。在週期2第8天和第15天,病患將接受1000mg IV。在週期3-7,病患將於各週期第1天接受1000mg。對於以-1劑量水平治療之病患,將於週期2第1天給100mg且於第2天給650mg。在週期2第8天和第15天,病患將接受750mg IV,且在週期3-7期間,病患將於各週期第1天接受750mg IV。可接受在一個新週期的協議定義第1天日期之前和之後<24小時(1個工作日)窗期開始之週期。
病患資格的篩選準則如下:(1)藉由IWCLL2008準則”診斷為中或高風險CLL(或變體免疫表型)、SLL、或B-PLL的病患,其具有:(a)組1:先前接受至少一次他們疾病的療法;(b)組2:先前未治療疾病且>65歲,或小於65歲且拒絕或不夠資格做化學免疫療法;(2)組1之病患可已接受先前依魯替尼(或另種BTK抑制劑),只要中斷原因是除”在治療(on-treatment)”疾病進
展以外者即可;(3)所有病患必須滿足下列需要療法活性疾病之準則:(a)表現為貧血或血小板減少症的發展或惡化(不歸因於自體免疫性溶血性貧血或血小板減少症)的骨髓衰竭證據;(b)大(肋緣下>6cm)的進展或症狀脾腫大;(c)大的結(>10cm)或進展或症狀淋巴結腫大;(d)全身症候,包括下列任何一者:6個月內非故意體重減輕10%或更多,顯著疲勞限制了活動力,發燒>100.5華氏溫度達2週或更久,無感染證據下盜汗>1個月;(4)藉由電腦斷層造影(CT)可測量之結疾病。可測量之結疾病被定義為,在一個位置有>1個淋巴結具最長直徑為>1.5cm;(5)具有李希特氏症候群(Richter’s syndrome)病史的病患有資格,如果他們現在只有CLL的證據,在骨髓中具有<10%的大細胞;(6)個體必須具有足夠的器官功能,定義為肌酐<2.5倍的正常上限(upper limit of normal,ULN),ALT和AST<3.0 x ULN,以及膽紅素<2.5×ULN;(7)血小板>50×109/L。在具有CLL涉及骨髓>30×109/L的個體中;(8)ANC>750/mm3在具有CLL涉及骨髓個體中,ANC>500/mm3;(9)個體必須具有ECOG表現狀態<2;(10)個體必須不能具有導致<2年預期壽命或將混淆此研究毒性評定的繼發性癌;(11)個體必須>18歲;(12)個體必須提供書面的知情同意書。同意書的簽名副本將保留在病患的圖表中;(13)個體必須能夠接受治療機構之門診治療和追蹤;(14)個體必須在首次研究劑量前>4週完成所有CLL療法。允許安寧固醇,但必須是在治療開始之前至少1
週,每日<20mg強的松劑量當量;(15)能夠生殖個體或具有夥伴而能夠生殖的男性個體必須同意在研究過程期間以及他們完成最後一次治療之後的2個月使用有效的避孕方法。有生育能力的女性必須在首次研究劑量的3天內有陰性β-hCG妊娠測試結果。經手術絕育或>45歲且沒有經歷月經>2年的女性病患,可能可免除ther3-hCG妊娠測試;(16)個體必須能夠吞嚥整個膠囊。
病患資格的篩除準則(exclusion criteria)如下:(1)對於組1,針對CLL之先前療法,允許使用固醇或利妥昔單抗的CLL自體身免疫併發症治療,然而,如果最近投予利妥昔單抗,CD20必須回到CLL細胞的10%。可以接受每日劑量<20mg強的松當量的安寧固醇;(2)任何威脅生命之毛病、醫療病況、或器官功能異常,其在研究員認為可能抵損病患的安全性、干擾式(XVIII)的吸收或代謝、或者使研究成果處於不當風險;(3)妊娠或哺乳中之女性個體;(4)具有沒有受醫療控制之活性心血管疾病或在過去6個月已有過心肌梗塞、或QTc>480ms之個體;(5)吸收不良症候群、顯著影響胃腸功能疾病、或切除胃或小腸或胃旁路、潰瘍性結腸炎、症狀發炎性腸病、或部分或完全腸阻塞;(6)從先前抗癌療法(包括輻射)繼續的等級2毒性(除了脫髮之外);(7)在研究藥物的首次劑量前的4週內之重大手術;(8)出血素質病史(如血友病,血管性血友病);(9)非受控制自體免疫溶血性貧血或自發性血小板減少性紫癜症;(10)在研究藥物首
次劑量之前的6個月內中風或顱內出血病史;(11)在研究藥物的首次劑量的28天內需要或接受香豆素或等效維生素K拮抗劑(如苯丙香豆素)抗凝;(12)需要以長效質子泵抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、或潘托拉唑(pantoprazole))治療;(13)具有需要IV抗生素/抗病毒療法之活性感染的個體直至解決感染前沒有資格進入此研究。可以接受正在服用預防性抗生素或抗病毒藥物的病患;(14)具有病史或正在進行藥物誘導肺炎之個體;(15)具有人類免疫缺陷病毒(HIV)或活性感染C型肝炎病毒(HCV)或B型肝炎病毒(HBV)或任何非受控制的活性全身感染之個體;(16)已知具有B型肝炎感染或為B型肝炎核心抗體或表面抗原陽性之個體。接受預防性WIG之個體可能有假陽性肝炎血清學。有陽性肝炎血清學且正接受WIG之個體,必須有陰性肝炎BDNA才有資格;(17)有物質濫用或其他在研究員認為可能會混淆研究解釋或影響病患耐受或完成研究的能力之醫療或精神病況的個體;(18)個體不能同時參加另一個治療臨床試驗;(19)在開始研究藥物的1個月內已接受活病毒疫苗接種之個體。
在此研究中,式(XVIII)係以100mg BID投予,而第二次劑量係於首次後11-13小時投予。阿托珠單抗藉由IV輸注以絕對(平)劑量投予。阿托珠單抗於單天中投予,除了當病患在週期2中於連續兩天(分割劑量)接
受他們的阿托珠單抗首次劑量之首次投予之外:於1天,100mg,而於第2天,900mg。對於以-1劑量水平(750mg阿托珠單抗)治療之病患,將於第1天給-100mg且於第2天給650mg。在式(XVIII)和阿托珠單抗兩者都給的那些天中,研究治療投予順序將為式(XVIII)接在阿托珠單抗後至少1個小時。於表13給出完整給藥時間表。
抗CD20抗體具有已知之安全性輪廓,其包括輸注相關反應(IRR)。抗CD20抗體,尤其是阿托珠單抗,可造成嚴重且威脅生命之輸注反應。輸注反應的後遺症包括病患中斷抗體治療,導致次優效力或提高之醫療資源利用,如住院治療低血壓或延長抗體輸注時間。在阿托珠單抗的復發/難治CLL病患的初始研究中(Cartron等人之Blood 2014, 124,2196),第1階段部分的所有病患(n=13)
已經驗IRR(15%,等級3,無等級4,以及100%病患已經驗所等級AE),以低血壓和發熱為最常見的症候。在此研究的第2階段部分,95%病患發展出IRR,有60%例子發展出低血壓症候,其中的25%為等級3反應。在阿托珠單抗和氮芥苯丁酸於先前未經治療病患中的關鍵試驗中,69%發展出輸注相關反應,其中的21%為等級3-4。
在本實施例中描述之對於式(XVIII)組合阿托珠單抗於具有復發/難治或未經治療CLL/SLL/PLL病患的第1b階段研究之結果如下。6個病患在此研究中以式(XVIII)和阿托珠單抗的組合物治療迄今。病患首先以式(XVIII)單獨一個月治療磨合,然後在週期2,第1天,對病患給阿托珠單抗。迄今為止,41個劑量的阿托珠單抗已投予至6個病患。以阿托珠單抗治療前立即淋巴細胞計數,其範圍為從8至213×109/L。沒有嚴重或等級3-4的IRR例子被報導。僅2個病患分別因發冷和關節痛/語言不清(sluured)暫時保留阿托珠單抗,但能完成計劃的輸注。另外3個病患在輸注24小時內有不良事件,皆等級1(術語:潮紅、一個病人心悸、皮疹、和煩躁和頭痛)。因此,使用一個月前導式(XVIII),於嚴重或等級3-4的IRR,有顯著降低,這可能潛在地導致組合物之更高效力,以及更好的耐受性,從而導致降低醫療資源利用。
使用分子探針測定法計算總BTK的不可逆佔
用百分比。從以15mg/kg BID式(XVIII)給藥之攜有腫瘤之PDA小鼠純化出MDSC(如前所述般)。在第8天給藥後4小時的顆粒細胞性及單核細胞性MDSC隔室兩者都觀察到完全BTK佔用(N=5)。將結果顯示於圖160。
將NSCLC基因性腫瘤模式(KrasLA2)作為肺癌模式研究,係使用顯示於圖161之治療圖解。該模式經設計以在G12D突變Kras關閉其自身藉由自發的染色體內重組觸發的啟動子的單個細胞具有零星表現,Johnson等人之Nature 2001, 410,1111-16。雖然在所有組織中突變Kras蛋白質表現在少數細胞,僅在肺有高外顯率腫瘤發展。相對於媒劑,經給藥15mg/kg式(XVIII)治療小鼠顯示顯著腫瘤體積之降低(圖162)以及較少之整體腫瘤。對TAM(圖163)、MDSC(圖164)、Treg(圖165)、及CD8+細胞(圖166)之效應與先前所證實的實體腫瘤微環境之抑制一致。
亦評定在全血中式(XVIII)、依魯替尼及CC-292透過B細胞受體抑制信號的活體外效價。將從4個健康捐獻者取得之血液與所示於一濃度範圍之化合物培養2小時,並接著以抗人類IgD[10μg/mL]刺激18小時。經閘
控CD19+ B細胞上CD69(及CD86,數據未顯示)之平均螢光強度(MFI)透過流式細胞測量法測量。MFI值經標準化以使得100%表示於沒有抑制劑之受刺激細胞中之CD69水平,而0%表示未受刺激/無藥物情況。結果顯示於圖167。所得之式(XVIII)、依魯替尼、及CC-292的EC50值分別為8.2nM(95%信賴區間:6.5-10.3)、6.1nM(95%信賴區間:5.2-7.2)、及121nM(95%信賴區間:94-155)。
亦測定式(XVIII)及依魯替尼之活體外EGF受體磷酸化。在以EGF(100ng/mL)刺激5分鐘以誘導EGFR磷酸化(p-EGFR)之前,表皮瘤A431細胞與劑量滴定式(XVIII)或依魯替尼培養2小時。細胞以1.6%聚甲醛固定並以90% MeOH打洞。磷酸化流式細胞測量法以p-EGFR(Y1069)進行。MFI值經標準化以使得100%表示於沒有抑制劑之受刺激細胞中之p-EGFR水平,而0%表示未受刺激/無藥物情況。結果顯示於圖168。經測定10μM之式(XVIII)的EGF誘導p-EGFR抑制為7%,而依魯替尼則是具有66nM之EC50。依魯替尼之遠遠較有力的EGF誘導p-EGFR抑制可能與增加之副作用(包括腹瀉和皮疹)相關。
P-醣蛋白受質可能具有相對低腦暴露,這是因為在血腦障壁(BBB)輸出泵(包括P-醣蛋白)的活性。在使用放射標記之式(XVIII)的生物再分配研究中,在腦觀測到
低相對濃度(血漿濃度的3%至4%)。進行初步腦PK實驗以評估式(XVIII)跨越血腦障壁之潛力,結果例證於圖169。每群四隻Sprague-Dawley大鼠係經口胃管灌食5或30mg/kg/天式(XVIII)而治療,且於第1、3及5天給藥後30分鐘(Cmax的大約時間)收集組織。兩隻媒劑治療大鼠在各取樣日犧牲以供比較。收集腦脊髓液(CSF);且收集前腦以肝素生理鹽水沖洗並快速冷凍以用於式(XVIII)分析。使用CSF及腦組織的專用生物分析方法來測量這些基質中式(XVIII)濃度。結果(圖169)顯示於腦及CSF樣品中之低但可偵測水平之式(XVIII)。因為Caco-2細胞活體外研究中觀察到的輸出比,式(XVIII)滲透到腦中是令人意外的。然而,相比於匹配血漿濃度,在經沖洗腦中式(XVIII)的比,顯示腦萃取物有觀測到之血漿濃度的~3-4%,與從生物再分配研究所得結果一致。從以5及30mg/kg/天治療之大鼠取得的乾淨CSF樣品中觀察到的比係介於血漿水平的1-2%間。結果指示式(XVIII)可滲透過BBB,且因式(XVIII)的共價鍵結及低BTK再合成速率,於腦之腫瘤細胞(諸如浸潤淋巴細胞及小神經膠質)以及實體腫瘤微環境細胞中高水平BTK佔用,而治療癌症,諸如膠質瘤及原發性中樞神經系統淋巴瘤(Schideman等人之J.Neurosci.Res. 2006, 83(8),1471-84)。
使用上述實施例2之方法亦以式(XXVIII-
R)BTK抑制劑(ONO-4059)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾代拉里斯)進行研究。再次以MTS(CellTiter 96 AQueous,Promega)測定增值。關於式(XXVIII-R)之BTK抑制劑和式(XVI)之PI3K-δ抑制劑之額外細胞株研究的詳細結果提供於圖170至圖175。這些組合物研究的結果總結於表14中。
在許多種臨床顯著B細胞惡性腫瘤之代表細胞株中觀察到式(XXVIII-R)BTK抑制劑和式(XVI)PI3K-δ抑制劑之組合物的協同性效應。
儘管在本文顯示及說明本發明較佳的實施態樣,但是該等實施態樣僅以實例方式提供且不意欲以其他方式限制本發明的範圍。本發明所述之實施態樣的各種替代方案可被用在實施本發明。
<110> Acerta Pharma B.V.
<120> BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑及/或CDK4/6抑制劑的治療組合物
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<223> 抗CD20單株抗體利妥昔單抗之重鏈胺基酸序列。
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<223> 抗CD20單株抗體阿托珠單抗之重鏈胺基酸序列。
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<223> 抗CD20單株抗體阿托珠單抗之輕鏈胺基酸序列。
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<223> 抗CD20單株抗體奧法木單抗之可變輕鏈胺基酸序列。
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<223> 抗CD20單株抗體易貝莫單抗之輕鏈胺基酸序列。
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Claims (86)
- 一種使用一種或多種組成物於製造治療癌症之醫藥組成物之用途,該一種或多種組成物包含治療有效量之:(1)週期素(cyclin)依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第1項之用途,進一步包含投予磷脂肌醇(phosphoinositide)3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之步驟。
- 如申請專利範圍第2項之用途,其中該PI3K抑制劑係PI3K-δ抑制劑。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該(CDK4/6)抑制劑係在該BTK抑制劑投予前投予。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該(CDK4/6)抑制劑係與該BTK抑制劑投予同時投予。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該(CDK4/6)抑制劑係在該BTK抑制劑投予後投予。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑係:
- 如申請專利範圍第7項之用途,進一步包含投予治療有效劑量之選自利妥昔單抗(rituximab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、易貝莫單抗(ibritumomab),及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥(biosimilar)所組成群組之抗-CD20抗體之步驟。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該BTK係選自由下列所組成群組:依魯替尼(ibrutinib):
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布(palbociclib):
- 如申請專利範圍第2或3項之用途,其中該PI3K抑制劑係在該BTK抑制劑投予前投予至個體。
- 如申請專利範圍第2或3項之用途,其中該PI3K抑制劑係與該BTK抑制劑投予同時投予。
- 如申請專利範圍第2或3項之用途,其中該PI3K 抑制劑係在該BTK抑制劑投予後投予至個體。
- 如申請專利範圍第2或3項之用途,其中該PI3K抑制劑係選自由下列所組成群組:
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其 中該用途進一步包含,對需要該治療之哺乳動物共同投予包括治療有效量JAK-2抑制劑之組成物之步驟。
- 如申請專利範圍第15項之用途,其中該JAK-2抑制劑係選自由下列所組成群組:魯索替尼(ruxolitinib):
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該癌症係選自惡性血液病之B細胞惡性血液病,該惡性血液病選自慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞白血病(SLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡型淋巴瘤(FL)、套膜細胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、瓦爾登斯特倫 巨球蛋白血症(WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或骨髓纖維化所組成群組。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途,其中該癌症係實體腫瘤癌症,且其中該實體腫瘤癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、腎細胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、胃腸道基質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌(stomach cancer)、口腔癌、口咽癌、胃癌(gastric cancer)、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
- 如申請專利範圍第18項之用途,進一步包含投予治療有效劑量之吉西他濱(gemcitabine)之步驟。
- 如申請專利範圍第18項之用途,進一步包含投予治療有效劑量之結合白蛋白之紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)之步驟。
- 一種(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥於製造用於治療人類實體腫瘤癌症之組成物之用途,其中該劑量係有效抑制該實體腫瘤癌症之細胞與至少一腫瘤微環境間之訊 息傳導,該腫瘤微環境係選自巨噬細胞,單核細胞,肥大細胞,輔助T細胞,細胞毒性T細胞,調節性T細胞,自然殺手細胞,髓源(myeloid-derived)抑制細胞,調節B細胞,嗜中性細胞,樹突細胞,和纖維母細胞所組成群組。
- 如申請專利範圍第21項之用途,進一步包含投予治療有效量之磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之步驟。
- 如申請專利範圍第21至22項中任一項之用途,其中該實體腫瘤癌症係由下列所組成之群組:膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、腎細胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、胃腸道基質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌(stomach cancer)、口腔癌、口咽癌、胃癌(gastric cancer)、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
- 如申請專利範圍第21至22項中任一項之用途,其中該劑量係進一步有效增加該人類對該實體腫瘤之免疫系統辨識及排斥。
- 如申請專利範圍第22項之用途,其中該PI3K抑制劑係:
- 如申請專利範圍第21至22項中任一項之用途,其中該BTK抑制劑係:
- 如申請專利範圍第21至22項中任一項之用途,其中該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布(palbociclib):
- 一種治療有效劑量之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥於製造用於治療對出血事件敏感之人類的癌症之組成物之用途,其中該BTK抑制劑係:
- 如申請專利範圍第28項之用途,其中該出血事件係選自硬膜下血腫、腸胃出血、血尿、手術後出血、瘀斑、和瘀點所組成群組。
- 如申請專利範圍第28至29項中任一項之用途,其中該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布(palbociclib):
- 如申請專利範圍第28至29項中任一項之用途,進一步包含投予治療有效劑量之抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分之步驟。
- 如申請專利範圍第31項之用途,其中該抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分係選自醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、艾伯西邁(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈、阿斯匹靈與延長釋放之雙吡答莫(aspirin with extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他 唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯克孟羅(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉、去纖甘(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉、埃替非巴肽(eptifibatide)、磺達(fondaparinux)、磺達鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉、伊洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、匹可托安(picotamide)、***環素、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻氯匹啶鹽酸鹽、亭扎肝素(tinzaparin)、亭扎肝素鈉、替洛菲朋(tirofiban)、替洛菲朋鹽酸鹽、曲前列尼爾(treprostinil)、曲前列尼爾鈉、三氟醋柳酸(triflusal)、沃拉帕夏(vorapaxar)、香豆素(warfarin)、香豆素鈉、希美加群(ximelagatran)、其鹽、其溶劑合物、其水合物、及其組合所組成群組。
- 如申請專利範圍第28至29項中任一項之用途,其中該癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏(Kaposi’s)肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。
- 一種用於治療癌症之組成物,包含治療有效量之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接 受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第34項之組成物,進一步包含治療有效量之磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第35項之組成物,其中該PI3K抑制劑係PI3K-δ抑制劑。
- 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物,其中該(CDK4/6)抑制劑係在該BTK抑制劑投予前投予。
- 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物,其中該(CDK4/6)抑制劑係與該BTK抑制劑投予同時投予。
- 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物,其中該(CDK4/6)抑制劑係在該BTK抑制劑投予後投予。
- 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物,其中該BTK抑制劑係:
- 如申請專利範圍第40項之組成物,進一步包含治療有效劑量之選自利妥昔單抗(rituximab)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、易貝莫單抗(ibritumomab)、及其片段、衍生物、共軛物、變體、放射同位素標記之複合物及生物仿製藥(biosimilar)所組成群組之抗-CD20抗體。
- 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物,其中該BTK係選自由下列所組成群組:依魯替尼(ibrutinib):
- 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物,其中該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布(palbociclib):
- 如申請專利範圍第35項之組成物,其中該(PI3K)抑制劑係在該BTK抑制劑投予前投予。
- 如申請專利範圍第35項之組成物,其中該(PI3K)抑制劑係與該BTK抑制劑投予同時投予。
- 如申請專利範圍第35項之組合物,其中該(PI3K)抑制劑係在該BTK抑制劑投予後投予。
- 如申請專利範圍第35項之組合物,其中該PI3K抑制劑係選自由下列所組成群組:
- 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物,其中該組合物進一步包含治療有效量之JAK-2抑制劑。
- 如申請專利範圍第48項之組成物,其中該JAK-2抑制劑係選自由下列所組成群組:魯索替尼(ruxolitinib):
- 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物,其中該癌症係選自惡性血液病之B細胞惡性血液病,該惡性血液病選自慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞白血病(SLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡型淋巴瘤(FL)、套膜細胞淋 巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)、伯基特氏淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia,WM)、伯基特氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或骨髓纖維化所組成群組。
- 如申請專利範圍第34至36項中任一項之組成物,其中該癌症係實體腫瘤癌症,且其中該實體腫瘤癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、腎細胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、胃腸道基質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌(stomach cancer)、口腔癌、口咽癌、胃癌(gastric cancer)、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
- 如申請專利範圍第51項之組成物,進一步包含投予治療有效劑量之吉西他濱(gemcitabine)之步驟。
- 如申請專利範圍第51項之組成物,進一步包含治療有效劑量之結合白蛋白之紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)。
- 一種治療實體腫瘤癌症之組成物,其包含:(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中該(1)及(2)之劑量係有 效抑制該實體腫瘤癌症之細胞與至少一腫瘤微環境間之訊息傳導,該腫瘤微環境係選自巨噬細胞,單核細胞,肥大細胞,輔助T細胞,細胞毒性T細胞,調節性T細胞,自然殺手細胞,髓源抑制細胞,調節B細胞,嗜中性細胞,樹突細胞,和纖維母細胞所組成群組。
- 如申請專利範圍第54項之組成物,進一步包含治療有效量之磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第54或55項中任一項之組成物,其中該實體腫瘤癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、腎細胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、胃腸道基質腫瘤、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌(stomach cancer)、口腔癌、口咽癌、胃癌(gastric cancer)、腎臟癌、肝癌、攝護腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、結腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
- 如申請專利範圍第54至55項中任一項之組成物,其中該(1)及(2)之劑量係進一步有效增加對該實體腫瘤之免疫系統辨識及排斥。
- 如申請專利範圍第55項之組成物,其中該PI3K抑制劑係:
- 如申請專利範圍第54至55項中任一項之組成物,其中該BTK抑制劑係:
- 如申請專利範圍第54至55項中任一項之組成物,其中該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布(palbociclib):
- 一種治療人類癌症之組成物,該人類對出血事件敏感,該組成物包含治療有效劑量之(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,其中該BTK抑制劑係:
- 如申請專利範圍第61項之組成物,其中該出血事件係選自硬膜下血腫、腸胃出血、血尿、手術後出血、瘀斑、和瘀點所組成群組。
- 如申請專利範圍第61至62項中任一項之組成物,其中該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布(palbociclib):
- 如申請專利範圍第61至62項中任一項之組成物,進一步包含治療有效劑量之抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
- 如申請專利範圍第64項之組成物,其中該抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分係選自醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽(anagrelide hydrochloride)、艾伯西邁(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈、阿斯匹靈與延長釋放之雙吡答莫(aspirin with extended-release dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲西班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他 唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷硫酸氫鹽、氯克孟羅(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達瑞沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉、去纖甘(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依度沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉、埃替非巴肽(eptifibatide)、磺達(fondaparinux)、磺達鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、艾卓肝素(idraparinux)、艾卓肝素鈉、伊洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、匹可托安(picotamide)、***環素、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉、替格瑞洛(ticagrelor)、噻氯匹啶(ticlopidine)、噻氯匹啶鹽酸鹽、亭扎肝素(tinzaparin)、亭扎肝素鈉、替洛菲朋(tirofiban)、替洛菲朋鹽酸鹽、曲前列尼爾(treprostinil)、曲前列尼爾鈉、三氟醋柳酸(triflusal)、沃拉帕夏(vorapaxar)、香豆素(warfarin)、香豆素鈉、希美加群(ximelagatran)、其鹽、其溶劑合物、其水合物、及其組合所組成群組。
- 如申請專利範圍第61至62項中任一項之組成物,其中該癌症係選自由下列所組成之群組:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道癌、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、食道腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。
- 一種組合物(例如醫藥組合物),包含二或更多選自布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑、磷脂肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑(例如 選自PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑及PI3K-δ,γ抑制劑之PI3K抑制劑)、及詹納斯氏激酶-2(JAK-2)抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之成分。
- 如申請專利範圍第67項之組合物,其呈組成物形式(例如醫藥組成物),且包含二或更多選自BTK抑制劑、週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑、PI3K抑制劑(例如選自PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑及PI3K-δ,γ抑制劑之PI3K抑制劑)、及JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之成分。
- 如申請專利範圍第67項之組合物,其呈套組形式且包含二或更多組成物(例如二或更多醫藥組成物),以及視需要之用以提供同時、分別或依序投予該組成物之說明之包裝插頁或標籤,其中:各組成物包括至少一選自BTK抑制劑、週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之成分;以及該二或更多組成物一起包含二或更多選自BTK抑制劑、週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之成分。
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,包含(1)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物、共晶體或前藥;及(2)選自週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之成分。
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)選自BTK抑制劑、PI3K抑制劑及JAK-2抑制劑、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥之成分。
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,包含(1)週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第72項之組合物,進一步包含(3)PI3K抑制劑(例如選自PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑及PI3K-δ,γ抑制劑之PI3K抑制劑)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第72項之組合物,進一步包含抗凝劑或抗血小板活性醫藥成分。
- 如申請專利範圍第72項之組合物,包含JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,包含(1)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)PI3K抑制劑(例如選自PI3K-δ抑制劑、PI3K-γ抑制劑及PI3K-δ,γ抑制劑之PI3K抑制劑)或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,包含(1)BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;及(2)JAK-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,其中該BTK抑制劑係式(XVIII)之化合物:
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,其中該週期素依賴性激酶-4/6(CDK4/6)抑制劑為帕布 昔利布:
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,其中該PI3K抑制劑係式(IX)之化合物:
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,其中該JAK-2抑制劑係式(XXX)之化合物或式(LIV)之化合物:
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,其係選自:BTK抑制劑及CDK4/6抑制劑之組合物,其中該BTK抑制劑係式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,而該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;BTK抑制劑、CDK4/6抑制劑及PI3K抑制劑之組合物,其中該BTK抑制劑係式(XVIII)之化合物或其及醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布或其醫藥上可接受之鹽、溶 劑合物、水合物、共晶體或前藥,而PI3K抑制劑係式(IX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;BTK抑制劑、CDK4/6抑制劑及JAK-2抑制劑之組合物,其中該BTK抑制劑係式(XVIII)之化合物或其及醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,而JAK-2抑制劑係式(XXX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;BTK抑制劑、CDK4/6抑制劑及JAK-2抑制劑之組合物,其中該BTK抑制劑係式(XVIII)之化合物或其及醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,該CDK4/6抑制劑係帕布昔利布或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,而JAK-2抑制劑係式(LIV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;BTK抑制劑及PI3K抑制劑之組合物,其中該BTK抑制劑係式(XVIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,而該PI3K抑制劑係式(IX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;BTK抑制劑及JAK-2抑制劑之組合物,其中該BTK抑制劑係式(XVIII)之化合物或其及醫藥上可接受之鹽、溶 劑合物、水合物、共晶體或前藥,而JAK-2抑制劑係式(XXX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥;以及BTK抑制劑及JAK-2抑制劑之組合物,其中該BTK抑制劑係式(XVIII)之化合物或其及醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥,而JAK-2抑制劑係式(LIV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,係用於治療過度增殖性疾病,諸如癌症。
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,其係用於治療選自由下列所組成群組之癌症:膀胱癌、包括頭部和頸部癌症之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌、乳癌、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、眼內黑色素瘤、口腔和口咽癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、攝護腺癌、結腸直腸癌症、食道腫瘤、睪丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、後天免疫缺乏症候群(AIDS)-相關之癌症(例如,淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、病毒誘發之癌症、神經膠母細胞瘤、膠質瘤、食管腫瘤、血液贅瘤、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫型大B-細 胞淋巴瘤、食道腫瘤、濾泡中心淋巴瘤、頭部和頸部腫瘤、C型肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性結腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、無痛非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素瘤、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL)、成熟B-細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。
- 如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物,係用於治療:選自由下列所組成群組之實體腫瘤癌症:乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉癌和胃癌(stomach cancer);選自由下列所組成群組之白血病:急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴母細胞白血病(ALL);及/或淋巴瘤,其係濾泡性淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、B細胞慢性淋巴細胞白血病、或伯基特氏淋巴瘤。
- 一種如申請專利範圍第67至69項中任一項之組合物之用途,該組合物係用於作為發現及/或開發醫藥產品之研究工具。
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