MXPA03008560A - Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. - Google Patents

Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.

Info

Publication number
MXPA03008560A
MXPA03008560A MXPA03008560A MXPA03008560A MXPA03008560A MX PA03008560 A MXPA03008560 A MX PA03008560A MX PA03008560 A MXPA03008560 A MX PA03008560A MX PA03008560 A MXPA03008560 A MX PA03008560A MX PA03008560 A MXPA03008560 A MX PA03008560A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
group
independently
Prior art date
Application number
MXPA03008560A
Other languages
English (en)
Inventor
Rafferty Paul
Original Assignee
Abbot Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbot Gmbh & Co Kg filed Critical Abbot Gmbh & Co Kg
Priority claimed from PCT/US2002/008966 external-priority patent/WO2002077738A1/en
Publication of MXPA03008560A publication Critical patent/MXPA03008560A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la Formula I, que incluyen sales y/o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde G, Ra, R2 y R3 son como se definen y describen aqui.

Description

PIRAZOLOPIR1M IDINAS COM O AGENTES TERAPEUTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Existen al menos 400 enzimas identificadas como proteína cinasas. Estas enzimas catalizan la fosforilación de sustratos de proteínas blanco. La fosforilación es comúnmente una reacción de transferencia de un grupo fosfato del ATP a una proteína sustrato. La estructura específica del sustrato blanco al cual se transfiere el fosfato es un residuo de tirosína, serina o treonina. Ya que estos aminoácidos son las estructuras blanco para la transferencia de fosforilo, estas enzimas proteína cinasas se denominan comúnmente tirosina cinasas o serin/treonina cinasas. Las reacciones de fosforilación, y las reacciones antagónicas de fosfatasa en los residuos de tirosina, serina y treonina, están involucradas en incontables procesos celulares que subyacen a respuestas a diversas señales intracelulares (típicamente mediados a través de receptores celulares), regulación de funciones celulares y activación de procesos celulares. Una cascada de proteína cinasas participa comúnmente en la transduccion de señales intracelulares y es necesaria para la real ización de estos procesos celulares . Debido a la ubicuidad de estos procesos, las proteína cinasas pueden hallarse como una parte integral de la membrana plasmática o como enzimas citoplasmáticas o localizadas en el núcleo, comúnmente como componentes de complejos enzimáticos. En muchos casos, estas proteína cinasas son un elemento esencial de complejos de enzimas y proteínas estructurales que determ inan cuándo y dónde ocurre un proceso celular en una célula. Proteintirosina cinasas. Las proteína tirosina cinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosina en proteínas celulares. Esta modificación post-traduccional de estas proteínas sustrato, comúnmente enzimas, actúa como un interruptor molecular que regula la proliferación , la activación o la diferenciación celu lar (para una revisión, véase Schlessinger y U lrich, 1992 , Neuron 9: 383-391 ). Se ha observado actividad aberrante o excesiva de PTK en muchos estados de enfermedad, incluyendo afecciones malignas proliferativas benig nas y malignas, así co mo en enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo , afecciones autoinmunes) , rechazo de injertos y enfermedad del injerto versus el huésped. Además, las PTK específicas para receptores endoteliales, tales como KD R y Tie-2 , median en el proceso angiogénico, y están así involucradas en el apoyo de la progresión de cánceres y otras enfermedades que involucran una vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidal debida a una degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía del prematuro, hemangiomas infantiles) . Las tirosina cinasas pueden ser de tipo receptor (que tienen dominios extracelulares, transmembrana e intracel ulares) o de tipo no receptor (que son completamente intracelulares). Tirosina cinasas Receptoras (RTK). Las RTK comprenden una gran familia de receptores transmembrana con diversas actividades biológicas. En el momento, se han identificado al menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK. La familia de tirosina cinasas receptoras (RTK) incluye receptores que son cruciales para el crecimiento y la diferenciación de una variedad de tipos celulares (Yarden y Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57: 433-478, 1988; Ullrich y Schlessinger, Cell 61: 243-254, 1990). La función intrínseca de las RTK se activa al unirse un ligando, lo que resulta en la fosforilación del receptor y de múltiples sustratos celulares, y subsiguientemente en una variedad de respuestas celulares (Ullrich y Schlessinger, 1990, Cell 61: 203-212). Así, la transducción de señales mediada por las tirosina cinasas receptoras es iniciada por la interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), seguida típicamente por la dimerización del receptor, la estimulación de la actividad de la Proteintirosina cinasa intrínseca y la transfosforilación del receptor. Se crean así sitios de unión para la transducción de señales intracelulares y conducen a la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplasmática que facilitan la respuesta celular apropiada (por ejemplo, división celular, diferenciación, efectos metabólicos, cambios en el microambiente extracelular) (véase Schlessinger y Ullrich, 1992, Neuron 9: 1-20). Las proteínas con dominios SH2 (homología src -2) o de unión a fosfotirosina (PTB) se unen a receptores activados de tirosina cinasa y sus sustratos con alta afinidad para propagar señales en la célula. Ambos dominios reconocen fosfotirosina (Fantl et al. , 1 992 , Cell 69: 413-423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14: 2777-2785; Songyang et al. , 1993, Cell 72: 767-778; y Koch et al. , 1 991 , Science 252 : 668-678; Shoelson, Curr. Opin. Chem . Biol. (1 997) , 1 (2) , 227-234; Cowbum, Curr. Opin. Struct. Biol . (1 997), 7(6) , 835-838) . Se han identificado varias proteínas intracelulares sustrato que se asocian con las tirosina cinasas receptoras (RTK) . Pueden dividirse en dos grupos principales: (1 ) sustratos que tienen un dominio catalítico y (2) sustratos que carecen de tal dominio pero sirven como adaptadores y se asocian con moléculas catalíticamente activas (Songyang et al . , 1 993, Cell 72 : 767-778) . La especificidad de las interacciones entre receptores o proteínas, y los dominios SH2 o PTB de sus sustratos es determinada por los residuos de aminoácidos que rodean inmediatamente el residuo fosforilado de tirosina. Por ejemplo , las diferencias en las afinidades de unión entre dominios SH2 y las secuencias de aminoácidos que rodean los residuos de fosfotirosina en receptores particulares se correlacionan con las diferencias observadas en los perfiles de fosforilación de sustratos (Songyang et al . , 1 993, Cell 72 : 767-778). Las observaciones sugieren que la función de cada tirosina cinasa receptora es determinada no solamente por su patrón de expresión y disponibilidad de ligandos, sino también por la disposición de vías de transducción de señales río abajo que son activadas por un receptor particular, así como el momento y la duración de estos estímulos. Así, la fosforilación brinda un paso regulador importante que determina la selectividad de las vías de señalización reclutadas por receptores de factores de crecimiento específicos, así como receptores de factores de diferenciación. Se ha sugerido que varias tirosina cinasas receptoras por ejemplo FGFR-1, PDGFR, TIE-2 y c-Met, y los factores de crecimiento que se unen a las mismas, tienen una función en la angiogénesis, aunque algunas pueden promover indirectamente la angiogénesis ( ustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895-898, 1995). Una de tales tirosina cinasas receptoras, conocida como "cinasa fetal de hígado 1" (FLK-1), es un miembro de la subclasde tipo III de RTK. Una denominación alternativa para la FLK-1 humana es "receptor que contiene un inserto de dominio de cinasa" (KDR) (Terman et al., Oncogene 6: 1677-83, 1991). Otra denominación alternativa para FLK-1/KDR es "receptor de factor de crecimiento celular vascular endotelial 2" (VEGFR-2), ya que se une a VEGF con gran afinidad. La versión murina de FLK-1/VEGFR-2 ha sido denominada también NYK (Oelrichs et al, Oncogene 8(1): 11-15, 1993). Se han aislado ADN que codifican las FLK-1 de ratón, rata y humana, y se han informado las secuencias de nucleótidos y de aminoácidos codificados (Matthews et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88: 9026-30, 1991; Terman et al., 1991, supra; Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187: 1579-86, 1992; Sarzani et al., supra; y Millauer et al., Cell 72: 835-846, 1993). Numerosos estudios, tales como aquellos informados por Millauer et al. , supra, sugieren que VEG F y FLK-1 /KDR/VEGFR-2 son un par ligando-receptor que tiene u na función importante en la proliferación de células vasculares endoteliales, y en la formación y la ramificación de los vasos sanguíneos, denominadas vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente. Otro tipo de RTK subclase tipo I I denominada "tirosina cinasa- 1 tipo fms" (Flt-1 ) está relacionada con FLK- 1 /KDR (DeVries et al . Science 255; 989-991 , 1 992; Shibuya et al. , Oncogene 5: 519-524, 1990). Una denominación alternativa para Flt- 1 es "receptor de factor de crecimiento vascular endotelial celular 1 " (VEGFR- 1 ) . Hasta hoy, se han hallado miembros de las subfamilias FLK-1 /KD R/VEG FR-2 y Flt-1 /VEG FR-1 expresados primariamente en células endoteliales. Los miembros de esta subclase son estimulados específicamente por los l igandos de la familia del factor de crecim iento vascular endotelial celular (VEGF) (Klagsburn y D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996) . El factor de crecimiento vascular endotelial celular (VEGF) se une a Flt-1 con mayor afinidad que FLK-1 /KDR y es mitogénico respecto de células vasculares endoteliales (Terman et al . , 1992, supra; Mustonen et al. supra; DeVries et al. , supra). Se cree que Flt-1 es esencial para la organización endotelial durante el desarrollo vascular. La expresión de Flt- 1 está asociada con el desarrollo vascular temprano en embriones de ratón, y con la neovascularización durante la curación (Mustonen y Alitalo, supra). La expresión de Flt-1 en monocitos, osteoclastos, y osteoblastos, así como en tejidos adultos tales como los glomérulos del riñon sugiere una función adicional para este receptor que no está relacionada con el crecimiento celular (Mustonen y Alitalo, supra). Como se indicó previamente, la evidencia reciente sugiere que VEGF tiene una función en la angiogénesis normal y patológica (Jakeman et al., Endocrinology 133: 848-859, 1993; Kolch et al., Breast Cáncer Research and Treatment 36: 139-155, 1995; Ferrara et al., Endocrine Reviews 18(1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogénesis (editores: L. D. Goldberg y E.M. Rosen), 209-232, 1997). Además, VEGF se ha implicado en el control y el mejoramiento de la permeabilidad vascular (Connolly, et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brown et al., Regulation of Angiogénesis (editores: L.D. Goldberg y E.M. Rosen), 233-269, 1997). Se ha informado acerca de formas diferentes de VEGF que surgen del corte alternativo de ARNm, incluyendo las cuatro especies descritas por Ferrara et al. (J. Cell. Biochem.47: 211-218, 1991). Se han identificado especies secretadas y predominantemente asociadas con células de VEGF en Ferrara et al. supra, y se sabe que la proteína existe en forma de dímeros unidos por disulfuro. Se han identificado recientemente varios homólogos relacionados con VEGF. Sin embargo, no se han elucidado aún sus funciones en los procesos fisiológicos normales y de enfermedad. Además, los miembros de la familia de VEGF comúnmente se coexpresan con VEGF en una cantidad de tejidos y son, en general, capaces de formar heterodímeros con VEGF. Esta propiedad probablemente altera la especificidad del receptor y los efectos biológicos de los heterodímeros, y complica adicionalmente la elucidación de las funciones específicas, como se ilustra a continuación (Korpelainen y Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol . , 159- 164, 1 998, y las referencias que se citan allí). El factor de crecimiento de la placenta (PIGF) tiene una secuencia de aminoácidos que muestra una homología significativa con la secuencia de VEGF (Park et al. , J . Biol. Chem. 269: 25646-54, 1994; Maglione et al. Oncogene 8: 925-31 , 1993). Como con VEGF, distintas especies de PIG F surgen de un corte alternativo del ARNm , y la proteína existe en forma dimérica (Park et al. , supra). PIGF-1 y PIGF-2 se unen a Flt-1 con alta afinidad, y PIG F-2 también se une ávidamente a la neuropilina-1 (Migdal et al, . J. Biol . Chem. 273 (35): 22272-22278), pero no a FLK-1 /KDR (Park et al. , supra) . Se ha informado que PIGF potencia la permeabilidad vascular y el efecto mitogénico de VEGF sobre las células endoteliales cuando VEGF está presente en bajas concentraciones (probablemente debido a la formulación heterodimérica) (Park et a l. , supra) . VEGF-B se produce como dos isoformas (de 167 y 1 85 residuos) que parecen unirse también a Flt-1 /VEG FR- 1 . Puede tener una función en la regulación de la degradación de la matriz extracelular, la adhesión celular y la migración a través de la modulación de la expresión del inhibidor del activador de la u rocinasa tipo plasminógeno 1 (Pepper et al , Proc. Nati. Acad. Sci. U . S. A. (1 998), 95(20): 1 1709-1 1714). Se clonó VEGF-C como un ligando para VEG FR-3/Flt-4 que se expresa primariamente en células endoteliales linfáticas. En su forma completamente procesada, VEGF-C puede unirse también a KDR/VEGFR-2 y estimular la proliferación y la migración de células endoteliales en modelos in vivo (Lymboussaki et al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2): 395-403; Witzenbichler et al, Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394). La sobreexpresión transgénica de VEGF-C causa la proliferación y el agrandamiento de vasos linfáticos solamente, mientras que los vasos sanguíneos no son afectados. A diferencia de VEGF, la expresión de VEGF-C no es inducida por hipoxia (Ristimaki et al, J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413-8418). VEGF-D, descubierta más recientemente, es estructuralmente muy similar a VEGF-C. Se informa que VEGF-D se una y activa al menos dos VEGFR, VEGFR-3/FIt-4 y KDR/VEGFR-2. Se clonó originalmente como un mitógeno inducible por c-fos para fibroblastos y se expresa más prominentemente en las células mesenquimáticas del pulmón y la piel (Achen et al, Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95(2), 548-553 y las referencias incluidas en el mismo). Se ha reivindicado que VEGF-C y VEGF-D inducen aumentos en la permeabilidad vascular in vivo en un ensayo de Miles cuando se las inyecta en tejido cutáneo (PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler et al., supra). La función fisiológica de estos ligandos en la modulación de la hiperpermeabilidad vascular y las respuestas endoteliales en los tejidos donde se expresan aún no está clara. Se ha informado recientemente una clase novedosa, de factor de crecimiento endotélico vascular VEGF-E (NZ-7 VEGF) codificado viral meníe, que utiliza preferentemente el receptor KDR/Flk-1 y presentea una potente actividad mitótica sin dominio l igante de heparina ( eyer et al, EMBO J. (1 999), 18(2) , 363-374; Oga a et al, J. Bioi. Chem. (1 998), 273(47) , 31273-31282) . Las secuencias VEG F-E poseen una homolog ía de un 25% respecto del VEG F de mamífero y están codificadas por el virus parapoxvirus Orf (OV). Dicho parapoxvirus que afecta a ovejas y cabras y ocasionalmente a humanos, generando lesiones con angiogénesis. VEGF-E es un dímero de aproximadamente 20kDa sin dominio básico ni afinidad por la heparina, pero tiene el motivo nudo de cisteína característico presente en todos los VEGFs de mamífero, y sorprendentemente se descubrió que posee potencia y bioactividad similares a la isoforma VEG F 1 65 ligante de heparina de VEG F-A, es decir ambos factores estim ulan la liberación de factor tisular (TF), la proliferación , quimiotaxis y surgimiento de cél ulas del endotelio vascula r cultivadas in vitro y angiogénesis in vivo. Al igual que con VEGF165, se descubrió que VEG F-E se une con alta afi nidad al receptor-2 de VEG F (KDR) causando la autofosforilacion del receptor y un aumento bifásico en las concentraciones de libre Ca2+ intracelular, mientras que, a diferencia de VEGF165, VEG F-E no se une al receptor-1 de VEG F (Flt- 1 ) . Con base en los descubrimientos emergentes de otros homólogos de VEG F y VEGFR, y los precedentes de heterodimerización de ligando y receptor, las acciones de tales homólogos de VEG F pueden involucrar la formación de heterodímeros de ligandos de VEGF y/o la heterodimerización de receptores, o la unión a VEGFR aún no descubiertos (Wítzenbichier et al., supra). También, los informes recientes sugieren que la neuropilina-1 (Migdal et al, supra) o VEGFR-3/Flt-4 (Wítzenbichier et al., supra), o receptores distintos de KDR/VEGFR-2, pueden ser responsables de la inducción de permeabilidad vascular (Stacker, S.A., Vitali, A., Domagala, T., Nice, E. y Wilks, A.F., "Angiogénesis and Cáncer" Conferencia, Amer. Assoc. Cáncer Res., Enero de 1998, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 40: S118-120 (1997)). Tie-2 (TEK) es un miembro de una familia recientemente descubierta de tirosina cinasas de célula del endotelio específicas para receptor que se relacionan con procesos angiogénicos críticos, como por ejemplo ramificación vascular, surgimiento, remodelación, maduración y estabilidad. Tie-2 es la primera tirosina cinasa de receptor de mamífero para la cual se han identificado ambos ligando(s) agonista(s) (por ejemplo, Angiopoyetinal ("Ang1"), que estimula la autofosforilación del receptor y transducción de la señal), y agonista(s) antiligando(s) (por ejemplo, Angiopoyetina2 ("Ang2")). La neutralización y manipulación transgénica de la expresión de Tie-2 y sus ligandos indica un ajustado control espacial y temporal de Tie-2 señalando que es esencial para el correcto desarrollo de una nueva vascularización. El modelo actual sugiere que la estimulación de Tie-2 cinasa por el ligando Ang1 se relaciona directamente con la ramificación, surgimiento y crecimiento excesivo de nuevos vasos, y el reclutamiento e interacción de las células de soporte periendotélico importante para mantener la integridad vascular e ind ucir la aquiescencia. La ausencia de estimulación de Tie-2 por Ang 1 o la inhibición de autofosforiiacion de Tie-2 por Ang2, que se produce a altos niveles en el sitio de regresión vascular, puede causar una pérdida de estructura vascu lar y la matriz se contae causando la muerte de las células del endotelio, especialmente en ausencia de estímulos de crecimiento/supervivencia. Sin embargo la situación es más compleja, ya que recientemente se han informado por lo menos dos ligandos Tie-2 adicionales (Ang3 y Ang4), y se ha demostrado la capacidad de hetero-oligomerización de las diferentes angiopoyetinas agonista y antagonista, modificando de esa manera su actividad . Por lo tanto, la dirección de las interacciones ligando-receptor de Tie-2 resulta menos favorecida como enfoque terapéutico antiangiogénico y se prefiere una estrategia inhibidora de cinasa. El dominio extracelular soluble de Tie-2 ("ExTek") puede actuar interru mpiendo el establecimiento de la vascularización tumoral en modelos de xenoimplante de tumor de mamas y metástasis de pulmón y en neovascularización ocular mediada por células tumorales. Se puede conseguir la producción in vivo de niveles de ExTek de mg/ml en roedores durante 7-1 0 días sin efectos secundarios adversos, por infección adenoviral. Dichos resultados sugieren que se puede tolerar bien la interrupción de vías metabólicas Tie-2 de señalización en animales saludables normales. Dichas respuestas inhibidoras de Tie-2 a ExTek pueden ser consecuencia del secuestro de ligando(s) y/o generación de un heterodímero no productivo con Tie-2 de longitud completa. Recientemente, se ha descubierto que la sensibilización significativa de expresión de Tie-2 dentro del pannus vascular sinovial de articulaciones artríticas de humanos, es consistente con un rol en la neovascularización inapropiada. Dicho descubrimiento sugiere que Tie-2 desempeña un papel en el progreso de- la artritis reumatoide. Se han identificado mutaciones puntuales que producen formas de Tie-2 constitutivamente activadas asociadas con trastornos humanos por malformación venosa. Por lo tanto, los inhibidores Tie-2, son útiles para tratar trastornos con esas características, y en otras situaciones de neovascularización inapropiada. Las Tirosina cinasas No Receptoras. Las tirosina cinasas no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de secuencias extracelulares y transmembrana. Hasta ahora, se han identificado más de veinticuatro tirosina cinasas no receptoras individuales, que comprenden once (1 1 ) subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIM K). En la actualidad, la subfamilia Src de ti rosina cinasas no receptoras abarca la mayor cantidad de PTK e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn , Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha conectado a la oncogénesis y respuestas inmunes. Se brinda una descripción más detallada de tirosina cinasas no receptoras en Bolen, 1993, Oncogene 8: 2025-2031 , que se incorpora en la presente documentación a modo de referencia.
Se ha hallado que muchas de las tirosina cinasas, sean RTK o tirosina cinasas no receptoras, están involucradas en vías de señalización celular involucradas en condiciones patogénicas, incluyendo cáncer, psoriasis y otras afecciones hiperproliferativas o respuestas hiperinmunes. Desarrollo de Compuestos para Modular las PTK. A la vista de la importancia indicada de las PTK para el control, la regulación y la modulación de la proliferación celular, las enfermedades y afecciones asociadas con la proliferación celular anormal, se han hecho muchos intentos para identificar "inhibidores" de tirosina cinasas receptoras y no receptoras usando una variedad de enfoques, incluyendo el uso de ligandos mutantes (Solicitud de E.U.A N° 4966849), receptores y anticuerpos solubles (Solicitud N° WO 94/10202; Kendall y Thomas, 1994, Proc. Nati. Acad. Sci 90: 10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844), ligandos de ARN (Jellinek, et al., Biochemistry 33: 10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199: 56-62; Wright, et al., 1992, J. Celular Phys. 152: 448-57) e inhibidores de tirosina cinasa (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; Patente de E.U.A. N° 5330992; Mariani, et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cáncer Res. 35: 2268). Más recientemente, se han hecho intentos para identificar moléculas pequeñas que actúen como inhibidoras de tirosina cinasa. Por ejemplo, se han descrito compuestos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos de arilo (PCT WO 92/20642) y derivados de vinilen- azaindol (PCT WO 94/14808) generalmente como inhibidores de tirosina cinasa. Se han descrito compuestos de estirilo (Patente de E.U.A. N° 5217999), compuestos de piridilo sustituidos con estirilo (Patente de E.U.A. N° 5302606), algunos derivados de quinazolina (Solicitud EP N° 0 566 266 A1; Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478), selenoindoles y selenuros (PCT WO 94/03427), compuestos tricíclicos polihidroxílicos (PCT WO 92/21660) y compuestos de ácido bencilfosfónico (PCT WO 91/15495) como compuestos para usar como inhibidores de tirosina cinasa en el tratamiento del cáncer. Se han descrito las anilinocinolinas (PCT W097/34876) y los compuestos derivados de quinazolina (PCT W097/22596; PCT W097/42187) como inhibidores de la angiogénesis y la permeabilidad vascular. Además, se han hecho intentos de identificar pequeñas moléculas que actúen como inhibidores de serin/treonina cinasa. Por ejemplo, se han descrito compuestos de bis(indolilmaleimida) como inhibidores de isoformas específicas de PKC serin/treonina cuya función de transducción de señal está asociada con una permeabilidad vascular alterada en enfermedades relacionadas con VEGF (PCT WO97/40830; PCT WO97/40831). Inhibidores de Plk-1 Cinasa Plk-1 es una serina/treonina cinasa que es un regulador importante del progreso del ciclo celular. Desempeña papeles críticos en el montaje y en la función dinámica del aparato del huso mitótico. También se ha mostrado que Plk-1 y otras cinasas relacionadas están estrechamente involucradas con la activación e inactivación de otros reguladores del ciclo celular, como por ejemplo cinasas dependientes de ciclina. Los altos niveles de expresión de Pl k-1 se asocian con actividades de proliferación celular. Los mismos se encuentran frecuentemente en tumores malignos de diferentes orígenes. Se espera que los inhibidores de Plk-1 bloqueen la proliferación celular cancerosa interru mpiendo procesos que incluyen husos mitóticos y cinasas inapropiadamente activadas dependientes de ciclina. está asociada con la permeabilidad vascular alterada en enfermedades relacionadas con VEGF (PCT WO97/40830; PCT WO97/40831 ) . Inhibidores de Cinasa Cdc2/Ciclina B ÍCdc2 también se conoce como cdkl ) La Cdc2/ciclina B es otra enzi ma serina/treonina cinasa que pertenece a la familia de cinasas dependientes de ciclina (cdks) . Dichas enzimas se relacionan con la transición crítica entre diferentes fases de progreso del ciclo celular. Se cree que la proliferación celular descontroiada, que es the característica distintiva del cáncer depende de altas actividades de cdk en dichas células. La inhibición de altas actividades de cdk en células cancerosas por inhibidores de Cinasa Cdc2/Ciclina B podría suprimir la proliferación y puede restaurar el control normal del progreso del ciclo celular. La regulación de la activación CDK es compleja, pero requiere la asociación de CDK con un miembro de la familia ciclina de subunidades reguiadoras (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289 (1993)); Murray y Kirschner, Nature, 339:275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992)). A través de ambas fosforilaciones activante e inactivante ocurre un nivel de regulación adicional de la subunidad CDK (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289 (1993)); Murray y Kirschner, Nature, 339:275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992); Ducommun et al., EMBO Journal, 10:3311-3319 (1991); Gautier et al., Nature 339:626-629 (1989); Gould y Nurse, Nature, 342:39-45 (1989); Krek y Nigg, EMBO Journal, 10:3331-3341 (1991); Solomon et al., Cell, 63:1013-1024 (1990)). La activación e inactivación coordinada de diferentes complejos ciclina/CDK es necesaria para el progreso normal a través del ciclo celular (Pines, Trends en Biochemical Sciences, 18:195-197 (1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065 (1993)). Las transiciones críticas tanto G1-S como G 2-M son controladas por la activación de diferentes actividades ciclina/CDK. Se piensa que en G1, ambos ciclina D/CDK4 y ciclina E/CDK2 median el inicio de la fase S (Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14:2066-2076 (1994); Ohtsubo y Roberts, Science, 259:1908-1912 (1993); Quelle et al., Genes & Development, 7:1559-1571 (1993); Resnitzky et al., Molecular & Cellular Biology, 14:1669-1679 (1994)). El progreso a través de la fase S requiere la actividad de ciclina A/CDK2 (Girard et al., Cell, 67:1169-1179 (1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971 (1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker y aller, Nature, 354:314-317 (1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:11 4-1154 (1992)) mientras que para iniciar la metafase se requieren la activación de ciclina A/cdc2 (CDK1) y ciclina B/cdc2 (Draetta, Trends in Celi Biology, 3:287-289 (1993)); Murray y Kirschner, Nature, 339:275-280 (1989); Solomon et ai., Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992); Girard et al., célula, 67:1169-1179 (1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11:961-971 (1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker y Maller, Nature, 354:314-317 (1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144-1 54 (1992)). Por lo tanto, no es sorprendente, que la pérdida de control de la regulación CDK es un evento frecuente en enfermedades hiperproliferativas y cáncer. (Pines, Current Opinión in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinión in Cell Biology, 7:773-780 (1995); Hunter y Pines, Cell, 79:573-582 (1994)). Los inhibidores de cinasas relacionados con la mediación o con el mantenimiento de estados de enfermedad representan terapias novedosas para dichos trastornos. Los ejemplos de cinasas con esas características incluyen, sin limitarse a: (1) inhibición de c-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406 (1992); Courtneidge,, Seminars in Cáncer Biology, 5:236-246 (1994), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95 (1994)) y las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) 1, 2 y 4 en cáncer (Pines, Current Opinión in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinión in Cell Biology, 7:773-780 (1995); Hunter y Pines, Cell, 79:573-582 (1994)), (2) inhibición de CDK2 o PDGF- cinasa en restenosis (Buchdunger et al., Proceedings of the National Academy oí Science USA, 92:2258-2262 (1995)), (3) inhibición de CDK5 y GSK3 cinasas en Enfermedad de Alzheimer (Hosoi et al., Journal de Biochemistry (Tokyo), 117:741-749 (1995); Aplin et al., Journal de Neurochemistry, 67:699-707 (1996), (4) inhibición de c-Src cinasa en osteoporosis (Tanaka eí al., Nature, 383:528-531 (1996), (5) inhibición de GSK-3 cinasa en diabetes de tipo 2 (Borthwick eí al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745 (1995), (6) inhibición de la p38 cinasa en inflamación (Badger et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461 (1996) ), (7) inhibición de VEGF-R 1-3 y TIE-1 y -2 cinasas en enfermedades que incluyen angiogénesis (Shawver et al., Drug Discovery Today, 2:50-63 (1997)), (8) inhibición de UL97 cinasa en infecciones virales (He er al., Journal of Virology, 71:405-411 (1997) ), (9) inhibición de CSF-1R cinasa en enfermedades óseas y hematopoyéticas (Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424 (1997), y (10) inhibición de Lck cinasa en enfermedades autoinmunes y rechazo de transplantes (Myers et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:417-420 (1997)). Adicionalmente, es posible que los inhibidores de ciertas cinasas puedan tener utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la cinasa no esté incorrectamente regulada, pero sin embargo es esencial para el mantenimiento del estado de enfermedad. En el presente caso, la inhibición de la actividad cinasa podría actuar tanto como una cura o paliativo para dichas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, como por ejemplo el virus papiloma humano, interrum pen el ciclo celular y impulsa a las células en la fase S del ciclo celu lar (Vousden , FASEB Journal, 7: 8720879 (1 993)) . Se puede interrumpir el ciclo vital del virus impidiendo la replicación viral , impidiendo que las células entren en la síntesis de ADN luego de la i nfección viral por inhibición de actividades iniciadoras esenciales de la fase S como por ejemplo CDK2. Se puede utilizar este m ism o principio para proteger de la toxicidad de agentes quimioterapéuticos específicos para el ciclo a las células normales del cuerpo (Stone et al. , Cáncer Research, 56:3199-3202 (1 996); Kohn et al. , Journal of Cellular Biochemistry, 54:44-452 (1994)) . La inhibición de CDKs 2 ó 4 impedirá el progreso en el ciclo en células normales y limita la toxicidad de citotóxicos que actúan en la fase S, G2 o mitosis. Además, también se ha mostrado que la actividad CDK2/cicl ina E regula N F-kB. La inhibición de la actividad C D K2 estimula la expresión del gen dependiente de N F-kB, un evento mediado a través de interacciones con el coactivante p300 (Perkins et al. , Science, 275:523-527 (1997)). N F-kB regula los genes relacionados con respuestas inflamatorias (como por ejemplo factores de crecimiento hematopoyéticos, quimioquinas y moléculas de adhesión a a leucocitos) (Baeuerle y Henkel, Annual Review of Immunology, 12: 141 - 179 (1994)) y se puede relacionar con la supresión de señales apoptósicas dentro de la célula (Beg y Baltimore, Science, 274:782-784 (1996); Wang et ai. , Science, 274:784-787 (1996); Van Antwerp et al. , Science, 274: 787-789 (1996)). Por lo tanto, ia inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por drogas citotóxicas por medio de un mecanismo que incluye NF-kB. Por lo tanto, esto sugiere que la inhibición de la actividad CDK2 también puede tener utilidad en otros casos donde la regulación de N F-kB desempeña un papel en la etiología de la enfermedad. Se puede tomar un ejemplo adicional de las infecciones fúngicas: la Aspergillosis es una infección común en pacientes con inmunidad comprometida (Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16: 1 -7 (1 993)). La inhibición de las cinasas de Aspergillus Cdc2/CDC28 o Nim A (Osmani et al. , EMBO Journal, 1 0:2669-2679 (1991 ); Osmani et al. , Cell, 67:283-291 (1991 )) puede causar detención o muerte de los hongos, mejorando el rendimiento terapéutico para pacientes de dichas infecciones. La identificación de compuestos pequeños efectivos que inhiben específicamente la transducción de señales y proliferación celular mediante la modulación de la actividad de tirosin y serin/treonina cinasas receptoras o no receptoras para regular y modular la proliferación, la diferenciación o el metabolismo celular anormal o inapropiado es así deseable. En particular, la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una tirosina cinasa que es esencial para procesos antiogénicos o la formación de hiperpermeabilidad vascular que condujera a edema, ascites, efusiones, exudados y extravasación macromoiecular y deposición de matriz, así como afecciones relacionadas, sería beneficiosa.
COMPENDIO DE LA INVENCION La presente invención provee compuestos de Fórmula (I) (i) mezclas racémicas-diastereoméricas, isómeros ópticos, sales aceptables para uso farmacéutico, profármacos o metabolitos biológicamente activos de los mismos donde: G es en donde Z100 es o un grupo opcionalmente sustituido con ? seleccionado del grupo formado por alquilo; cicloalquilo; pirrolidinilo; un heterociclo bicíclico aromático con contenido de nitrógeno en el cual cada anillo tiene seis átomos tal como quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ¡soquinolinilo y ftalazinilo; un heterociclo bicíclico aromático con contenido de nitrógeno en el cual el nitrógeno está en una posición de puente y un anillo aromático tiene cinco miembros y el otro anillo aromático tiene seis miembros tales como imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo; 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo; imidazo[2, 1 -b][1 ,3]tiazolilo; naftilo; tetrahidronaftilo; benzotienilo; furanilo; tienilo; benzoxazolilo; benzoisoxazolilo; benzotiazolilo; tiazolilo; benzofuranilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo; indolilo; ¡soxazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; pirazolilo; pirrolilo; pirrolopiridinilo; H-piridinona; oxazolilo; isotiazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; indolinilo; indazolilo; imidazo[1 ,2-a]piridinilo; benzoisotiazolilo; 1 ,1-dioxibenzoisotiazolilo; pirido-oxazolilo; pirido-tiazolilo; pirimido-oxazolilo; pirimido-tiazolilo; y bencimidazolilo; Z110 es un enlace covalente, o un (d-Ce) opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, N02, COOH, amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Z111 es un enlace covalente, un (Ci-C6) opcionalmente sustituido o un -(CH2) n-cicIoaIquil-(C H2) n opcionalmente sustituido-; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN , OH , halógeno, N02, COOH, amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Ra y i representan cada uno, uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -CN , -N02, -C(0)OH , -C(0) H , -OH , -C(0)0-alquilo, -C (0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo , -C(0)-arilo , -C(0)-heteroarilo, carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustitu ido o insustituido , heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p- sustituido o insustituido, alquil-S-sustituido o insustituido, aril-S(0)p- sustituido o insustituido, heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilalquilo sustituido o insustituido, cicloalq uilalquilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos amido sustituidos o insustituidos, heteroariltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, -Z105-C(0) N (R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z1 05-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N (R)- C(0)-N (R)-Z200, Ro y CH2ORc; Rc para cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -CH2-N RdRe ) -W-(CH2)t-N Rd Re, -W-(CH2),-0-alquilo, -W-(CH2)t-S-alquiIo, o -W-(CH2)t-OH ; Z105 para cada caso es independientemente un enlace covalente o (Ci-Ce) ; Z200 para cada caso es independientemente un (Ci-C6) sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido o -(Ci-Ce)-fenilo sustituido o insustituido; d y Re para cada caso son independientemente H , alquilo, alcanoilo o S02-alquilo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t para cada caso es, independientemente, un entero de 2 a 6; W para cada caso es, independientemente, un enlace directo o O, S, S(O), S(0)2, o N Rf, donde Rf para cada caso es independientemente H o alquilo; o R-i es un anil lo carbocícl ico o heterocíclico sustituido o insustituido fusionado con el anillo 2; R3 para cada caso es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, -C (0)-arilo sustituido o insustituido , o-C(0)-heteroarilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; A es -(d-Ce) -, -O-; -S-; -S(0)p-; -N (R)-; -N (C(0)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(0)R))-; -CH2N(C(0)OR)-; -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(0)R)-; -CH(NHS02R)-; -CH(NHC(0)OR)-; -CH (OC(O)R)-; -CH(OC(0)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)p-; -OC(0)N(R)-; ; -N(R)-C(0)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(0)0-; -N(R)-(CH2)„+1-C(0)-, -S(0)pN(R)-; -O-(CR2)n+i-C(0)-, -0-(CR2)n+1-0-, -N(C(0)R)S(0)p-; -N(R)S(0)pN(R)-; -N(R)-C(0)-(CH2)„-0-, -C(0)N(R)C(0)-; -S(0)pN(R)C(0)-; -OS(0)pN(R)-; -N(R)S(0)pO-; -N(R)S(0)PC(0)-; -SOpN(C(0)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(0)0-; -N(R)P(ORb)0-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(0)(ORb)0-; -N(R)P(0)(ORb)-; -N(C(0)R)P(ORb)0-; -N(C(0)R)P(ORb)-; -N(C(0)R)P(0)(ORb)0-, o -N(C(0)R)P(ORb)-; R para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; Rb para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 ó 2; o en un grupo con contenido de fósforo, el átomo de nitrógeno, el átomo de fósforo, R y Rb juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; o A es NRS02 y R, Ra y el átomo de nitrógeno juntos forman un anillo heterocíclico sustituido o insustituido de cinco o seis miembros fusionado al anillo 1; o Z11 0-A-Z1 11 tomados juntos son un enlace covalente; y R2 es H o un grupo de la fórmula -z101-Z1 02; Z101 es un enlace covalente, -(Ci-C6)-, -(Ci -C6)- -O-, -(d-C6)- -C(O)-, -(C,-Ce)- -C(0)0-, -(C,-Ce)-C(0)-NH-, -(Ci-C6)-C(0)-N ((Ci-C6))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; Z 02 es hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o insustituido ; un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido; un cicloalquenilo sustituido o insustituido, grupo heterocícl ico sustituido o i nsustituido, saturado o insaturado ; o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; donde dicho alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido , cicloalquenilo sustituido , heterocíclico sustituido y grupo heterobicíclico sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, (Ci-C6) sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, -N(R)-(C-| -C6) -OR sustituido o insustituido, -N ((Ci-C6) -OR)2 sustitu ido o insustituido, - (RJ-fCn-Ce) -C(0)2R sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -N(R)-(d -C6) -OR sustituido o insustituido, -(Ci -C6) - N (R)-(Ci-C6) -N(R)2 sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -C íOJ N ÍRMd-Ce) -N(R)2 sustituido o insustituido , sulfonamido sustituido o insustitu ido, ureido sustituido o insustituido, carboxamido sustitu ido o insustituido, amino sustituido o i nsustituido, -N (R)-(Ci-C6) -O R sustituido o insustitu ido, oxo, y un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, sustituido o insustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N , O, y S; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíclico o grupo heterobicíclico son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0)N (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-(Ci-C6)-N (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, grupo arilalqui lo sustituido o insustituido, o heteroarilalquilo sustituido o insustituido; o R2 es un grupo de la fórmula -B-E, donde B es un cicloalqui lo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilsulfonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, aminoalquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquileno sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido, alquilencarbonilo sustituido o insustituido o grupo aminoalquilcarbonilo sustituido o i nsustituido; y E es alquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, (Ci -CeJ-azacicloalqui l- sustituido o insustituido, azacicloaiquilcarbonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilsuifonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilalquilo sustituido o insustituido, heteroaril-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, aril-N (R)-(Ci-C6)- sustituido o insustitu ido, alquil-N (R)- (Ci-C6)- sustituido o insustituido, heteroaril-(Ci-C6)-N (R)- sustituido o insustituido, aril-(Ci-C6)- N(R)- sustituido o insustituido, alquil-(Ci-C6)-N (R)- sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfoniio sustituido o insustituido, alquilsulf onilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilalquilo sustituido o insustituido, ariiaiquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilamino sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilamino sustituido o insustituido , arilcarbonilamino sustituido o insustituido, alquilcarbonilamino sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; a es 1 y D-i , d , J i , Li y W son cada uno independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N , con la condición de que al menos dos de Di , Gi , Ji , Li y i sean CRa; o a es 0, y uno de Di , d , y Mi es N Ra, uno de Di , Gi , Li y M i es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N , donde Ra tiene los valores que se han definido; b es 1 y D2, G2, J2. L2 y M2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N , con la condición de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 sean CRa; o b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es N Ra, uno de D2, G2, L2 y M2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N , donde Ra tiene los valores que se han definido; y n para cada caso es independientemente un entero de 0 a 6; con la condición de que cuando A es -N (R)-, Z1 10 y Z1 1 1 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-dihidroxitetrahidrofur-2-iIo o un 3,4-diaciloxitetrahidrofur-2-i lo, entonces Z100 no es alquilo , tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidini lo o pirrol idinilo; con la condición de que cuando Z 0 y Z1 1 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-dihidroxitetrahidrofur-2-i lo o un 3,4-diaciloxitetrahid rofur-2-ilo, Z 00 es un alquilo sustituido o insustituido, entonces A no es alquilo, -O-, -C(O)-, - N HC(O)- o -C(0)0-; con la condición de que cuando Z1 0-A-Z1 1 1 tomados juntos son un en lace covalente, entonces Z100 no es alquilo; con la condición de que cuando Z1 0-A-Z1 1 1 tomados juntos son a Ci-C6 alquilo, entonces Z100 no es fenilo, pirrolilo, i midazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimid inilo, pi razinilo, piridaziniio, furilo o tienilo; y con la condición de que cuando R2 es un ciclopentilo sustituido o insustituido, Z100 es un alquilo sustituido o insustituido, Z1 10 y Z1 1 1 son cada uno un enlace covalente, entonces A no es -O-, -C(0)0-, o -N(R)-. En una primera modalidad , R2 en los compuestos de fórmula I es a) hidrógeno; b) tritilo sustituido o insustituido; c) cicloalquenilo sustituido o insustituido; d) azaheteroarilo sustitu ido con un alquilo sustituido o insustituido; e) azacicloalquilo que es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre-(Ci -C6)-alquilo sustituido o insustituido, -Ci-C6-alquil-OR sustituido o insustituido, -C(0)-Ci-C6-alquil-N(R)2 sustituido o insustituido, -Ci-C6-alquil-N(R)2 sustituido o insustituido, -Ci-C3-alquil-cicloalquilo sustituido o insustituido, tetrahidrotieniio sustituido o insustituido, y tetrahidrotiopiranilo sustituido o insustituido; o f) un grupo de la fórmula (a) (a) en donde E-i es piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolídinilo, amino, amido, o tetrahidrotiazolilo, y donde E es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -C0-C3-alquil-OR, -Ci-C6-alquil-C(0)OR, -Ci-C6-alquil-heteroarilo, -Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo, y -Ci-C6-alquil-N(R)2. En una segunda modalidad, R2 en los compuestos de fórmula I es un grupo representado por la fórmula (a) en el cual Ei es seleccionado del grupo formado por -amino-CT-Ce-aiquil-morfolino, -piperidino-Ci-CB-alquil-OR, -imidazolil-Ci-C6-alquil-C(0)OR, -piperazino-Ci-C6-alquil-OR, -amino-Ci-C6-alquil-OR, -pirrolidino-OR, -amino-Ci-Ce-alquil-imidazolo, -amino-Ci-C6-alquil-N(R)2l -amido-Ci-C6-alquil-N(R)2, tetrahidrotiazolilo, N.N-di-íhidroxi-d-Ce-alquil)amino-, y -piperizino-OR. En una tercera modalidad, R2 en los compuestos de fórmula I es un grupo representado por la fórmula (a) en el cual Ei es seleccionado del grupo formado por 4-(2-hidroxietil)morfolino, 3-hidroximetilpiperidino, 2-[3-(metilcarboxi)propil]imidizol-4-ilo, 4-(2- hidroxietil)piperazino, 2-h idroxietilamino, 3-hidroxipirrolidino, 3-imidazolopropilamino, 4-hidroxibutilamino, 3-metoxipropi lamino, 3-(N , N-dimetilamino)propilamino, N-[2-(N , N-dimetil)etil]amidoJ tetrahidrotiazolilo, N , N-di-(2-hidroxietil)amino, 4-hidroxipiperizino, y 4-hidroximetiIpiperizino. En una cuarta modalidad, Z1 10-A-Z1 1 1 es -N HC(O)- en los compuestos de fórmula I o en cualquiera de las modalidades 1 -3. En una quinta modalidad, G en los compuestos de fórmula I o en cualquiera de las modalidades 1 -4 es un grupo representado por la siguiente fórmula estructural En una sexta modalidad, G en los compuestos de fórmula I o en cualquiera de las modalidades 1 -5 es un grupo representado por la siguiente fórmula estructural En una séptima modalidad, R2 en los compuestos de fórmula I es un azaheteroarilo sustituido con a C -i-Ce alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RO-, -C(0)OR, -C(0)N (R)2, y -N (R)2- En una octava modalidad, R2 en los compuestos de fórmula I es 4-(2-hidroxietil)piridin-2-ilo, 3-aminometilpiridin-4-¡lo o 2-metilimidazol-4-ilo. En una novena modalidad, G en los compuestos de fórmula I o en las modalidades 7 o 8 es un grupo representado por la siguiente fórmula En una décima modalidad, R2 en los compuestos de fórmula I es un pirrolidinilo que es sustituido con 2-metoxietilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dimetilamino-1-oxoetilo, o 2-(N-metilamino)-1 -oxopropilo. En una décimo primera modalidad, G en los compuestos de fórmula I o en la modalidad 10 es un grupo representado por la siguiente fórmula En una décimo segunda modalidad, R2 en los compuestos de fórmula I es un piperidinilo que es sustituido con un tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, 2-(N-metilamino)-2-metil-1-oxopropilo, 2-metoxietilo, o ciclopropilmetilo. En una décimo tercera modalidad, Z100 en los compuestos de fórmula I es pirrolidinilo, quinolinilo, qu'rnoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]pirimidiniIo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazoiilo, imidazo[2, 1-b][1 ,3]tiazol¡lo, H-piridinona, 1,1-dioxibenzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, alquilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, pirrolopiridinilo o en donde todos los mencionados grupos Z 100 pueden ser opcionalmente sustituidos con Ri. En una décimo cuanta modalidad, Z10C en los compuestos de fórmula I o en la modalidad 13 es 2-pirrolidinilo, 1 ,2-dihidro-2-oxop¡ridin-3-ilo, benzoisoxazol-3-ilo, , 1 - dioxibenzoisotiazol-3-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo o y R2 es 4-(4-metilpiperazino)-ciclohexilo. En una décimo quinta modalidad, Z110-A-Z111 en los compuestos de fórmula I o modalidades 13 ó 14 es -NH-. En una décimo sexta modalidad, Z 00 in fórmula I o en la modalidad 13 es un pirrolopiridinilo seleccionado entre En una décimo séptima modalidad , Z1 0-A-Z11 1 en las modalidades 1 3 ó 16 es -N HC(O)-. En una décimo octava modalidad, R2 en la fórmula I o en las modalidades 13, 16 ó 17 es piperdin-4-ilo, N-metilpiperid in-4-ilo, N-(prop-2-il)piperidin-4-ilo, N-(imidazol-4-il-metil)piperidin-4-ilo, N-(2-metili midazol-4-M-metil)piperidin-4-i lo, N-(pirazol-4-il-metil)piperidin-4-ilo, N-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo, N-(fur-3-il-metil)piperidin-4-ilo 1 N-(tetrahidropiran-4-iI-metil)piperidin-4-ilo, N - (pirro l-2-il-meti I)-piperidin-4-ilo, o N-(2-difluoroetil)piperidin-4-ilo. En una décima novena modalidad, Ra y Ri en los compuestos de fórmula I representan cada uno, uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(0)-heteroarilo, cicloalquilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p-sustituido o insustituido, alquil-S- sustituido o insustituido, aril-S(0)p- sustituido o insustituido, heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, y donde al menos uno de Ra y Ri no es hidrógeno. En la vigésima modalidad, A en los compuestos de fórmula I es En la vigésima primera modalidad, Z110-A-Z111 tomados juntos son un enlace covalente en los compuestos representados por la fórmula I. En la vigésima segunda modalidad, R3 para cada caso en los compuestos representados por la fórmula I es, independientemente, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-arilo sustituido o insustituido, o -C(0)-heteroarilo sustituido o insustituido. En la vigésima tercera modalidad, R2 es un grupo de la fórmula _zioi_zio2) donde zioi es un en|ace covalente, -(C1-C6)-, -(Ci-Ce)- -O, -(Ci-C6)- -C(O)-, -(Ci-C6)- -C(0)0-, -(Ci-Ce)-C(0)-NH-, -(d-C6)-CfOJ- ííCí-Ce))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; y donde Z102 es un cicloalquenilo sustituido o insustituido, donde dicho cicloalquenilo sustituido tiene uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, -N(R)-(Ci-Ce) -OR sustituido o insustituido,-N((Ci-C6) -OR)2 sustituido o insustituido, -N(R)-(Ci~C6) -C(0)2R sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -N(R)-(Ci-C5) -OR sustituido o insustituido, -(Ci-C3) -N(R)-(Ci-C6) -N(R)2 sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -C(0)N(R)-(Ci-Ce) -N(R)2 sustituido o insustituido, sulfonamido sustituido o insustituido, ureido sustituido o insustituido, carboxamido sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, -N(R)-(C1 -C6) -O R sustituido o insustituido, oxo , y u n grupo heterocícli co saturado , insaturado o aromático, sustituido o insustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N , O, y S; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíclico o grupo heterobicíclico son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0)N (R)2sust¡tuido o insustituido, -C(O)-(Ci-C6)-N (R)2 sustituido o insustitu ido, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, g rupo arilalqui lo sustituido o insustituido, o heteroarilalquilo sustituido o insustituido. En la vigésima cuarta modalidad , R2 es un grupo de la fórmula -z ioi_z io2 ; z ioi es u n en l a ce covalente, -(Ci-C6)-, -(Ci-Ce)- -O-, -(d -C6)- -C(O)-, -(Ci -Ce)- -C(0)0-, -(Ci-Ce)-C(0)-N H-, -(Ci-Ce)-C(0)-N ((Ci -C6))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; Z1 02 es un sustitu ido, un grupo heterocícl ico saturado o insaturado; o un grupo heterobicíclico sustituido, saturado o insaturado; donde dicho heterocíclico sustituido y grupo heterobicíclico sustituido tienen uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por nitro, halógeno, (Ci-C6) sustituido o insustituido , arilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido , -N (R)-(Ci-C6) -OR sustituido o insustituido, -NCÍd-Ce) -OR)2 sustituido o insustituido, -N(R)-(Ci-C6) -C (0)2R sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -N (R)-(d -C6) -OR sustituido o insustituido, -(C-r C6) -N (R)-(Ci-C6) -N(R)2 sustituido o ¡nsustituido , -(d-C6) -C (0) N(R)-(Ci -C6) -N (R)2 sustituido o ¡nsustituido, -N (R)-(C 1 -C6) -OR sustituido o ¡nsustituido, y un grupo heterocíclico sustituido o ¡nsustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por O, y S; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíclico o grupo heterobicícl ico son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo , alquilo sustituido o ¡nsustituido, arilo sustituido o ¡nsustituido, heteroarilo sustituido o ¡nsustituido, -C(0) N (R)2 sustituido o ¡nsustitu ido, -C(0)-(Ci -C6)- N (R)2 sustituido o ¡nsustituido, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, g rupo arilalqui lo o ¡nsustituido, o sustituido o ¡nsustituido heteroarilalquilo.
U n com puesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H ; Ri para cada caso es independientemente seleccionado del grupo formado por F, Ci, Br, I, CH3, N02, OCF3, OC H3, CN, C02CH3, CF3, -CH2N RdRe, t-butilo, piridilo, oxazolilo sustituido o ¡nsustituido , bencilo sustituido o ¡nsustituido, bencensulfonilo sustituido o ¡nsustituido, fenoxi sustituido o ¡nsustituido, fenilo sustituido o ¡nsustituido, amino sustituido o ¡nsustituido, carboxilo , tetrazolilo sustituido o ¡nsustituido, y estiri lo sustituido o ¡nsustituido . Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H ; Ra para cada caso es independientemente seleccionado del grupo formado por F, CI, Br, I , CH3, N02, OCF3, OCH3, CN , C02CH3, CF3, t-butilo, piridilo, oxazoli lo sustituido o ¡nsustituido, bencilo sustituido o ¡nsustituido, bencensulfonilo sustituido o ¡nsustituido, fenoxi sustituido o ¡nsustituido , fenilo sustituido o ¡nsustituido , amino sustituido o insustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido o insustituido, y estirilo sustituido o insustituido . Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H ; R2 es de la fórmula en donde n es 1 , 2 o 3. Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H ; R2 es de la fórmula en donde m es 0, 1 , 2 ó 3 y Rg es H o -(CH2)P ( R4) R 5 , donde p es un entero entre 2 y 6 y R4 y Rs son cada uno, independientemente, H, azabicicloalquilo o Y-Z, donde Y es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)q-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02N H-, -CON H-, -(CH2)qO-, -(CH2)qN H-, y -(CH2)qS(0)r-; donde q es un entero entre 0 y 6; y r es 0, 1 o 2 ; y Z es un una porción sustituida o insustituida seleccionada del grupo formado por un grupo alquilo, alcoxi, amino, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo o R4, Rs y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto de grupo heterocíclico o heterobicíclico sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Otro compuesto preferido de Fórmula (l) es donde R3 es H ; R2 es de la fórmula en donde m es 0, 1 , 2 o 3; a y b son cada uno, independientemente, un entero entre 0 y 6; cada R4 y R5 es, independientemente, H , azabicicloalquilo o Y-Z, donde Y es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)q- , -S(0)2-, -C(0)0-, -S02N H-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qN H-, y -(CH2)qS(0)r-; donde q es un entero entre 0 y 6; y r es 0, 1 o 2; y Z es un alquilo sustituido o insustituido, sustituido o insustituido alcoxi , amino, ari lo, heteroarilo o heterocicloalquilo grupo; o R4, R5 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto de grupo heterocíclico o heterobicíclico sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; y Re es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o insustituido. Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H; R2 es de la fórmula en donde n es 1, 2 o 3; y R4 es H, azabicicloalquilo o Y-Z, donde Y se selecciona del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)q-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde q es un entero entre 0 y 6; y r es 0, 1 o 2; y Z es un alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo, heteroarilo sustituido o insustituido o grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido. Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H; R2 es de la fórmula en donde m es 0, 1, 2 o 3; R5 es H, azabicicloalquilo o Y-Z, donde Y es seleccionado del grupo formado por un enlace covalente, -C(O)-, -(CH2)q-, -S(0)2-, -C(0)0-, -SO2NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qC(0)-, -C(0)(CH2)q- y -(CH2)qS(0)r-, donde la porción alquilo de -(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qC(0)-, -C(0)(CH2)q- y -(CH2)qS(0)r es opcionalmente sustituido por un halógeno, hidroxi o un grupo alquilo; donde q es un entero entre 0 y 6; y r es 0, 1 o 2; y Z es un alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, sustituido o insustituido alcoxi, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o Y y Z juntos son un aminoácido natural o no natural , que puede ser mono o di alquilado en el nitrógeno de la amina; y R6 representa uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, hidroxi , oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, aminocarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heterociclilcarbonilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituidoalquilo y arilalquilo sustituido o insustituido; con la salvedad de que los átomos de carbono adyacentes al átomo de nitrógeno no sean sustituidos por un grupo hidroxilo. Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H; R 2 es de la fórmula en donde R4 es H , alquilo sustituido o insustituido, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o Y-Z, donde Y es seleccionado del grupo formado por -C (O)- , - (C H2)q- , -S(0)2-, -C(0)0-, -S02N H-, -CO N H - , - (C H2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2 ; y Z es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o heterocicloalquilo insustituido o sustituido o insustituido. Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H; R2 es de la fórmula en donde: m es un entero entre 1 y 6; y R4 y s son cada uno, independientemente, H, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o Y-Z, donde Y es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)q-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde q es un entero entre 0 y 6; y r es 0, 1 o 2; y Z es un alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o R4, R5 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros, heterocíclico sustituido o insustituido o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido. Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H; R2 es de la fórmula en donde: n es un entero entre 0 y 4; r es 0 y m es un entero entre 1 y 6; o r es 1 y m es un entero entre 0 y 6; Q es -OR6 o -NR4R5; each R4 y R5 is, independientemente, H, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o Y-Z, donde Y es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)P-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; q es un entero entre 0 y 6; y r es 0, 1 ó 2; y Z es un alquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o R4> R5 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un de 3, 4, 5, ó 6 miembros, grupo heterocíclico sustituido o insustituido; y Rs es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o insustituido. Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H; R2 es de la fórmula n es un entero entre 0 y 4; m es un entero entre 0 y 6; R4 es H, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o Y-Z, donde Y es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)q-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde q es un entero entre 0 y 6; y r es 0, 1 o 2; y Z es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o heterocicloalquilo sustituido o insustituido; y R6 es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o insustituido. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4, R5 y el átomo de nitrógeno juntos forman un grupo heterocíclico de la fórmula en donde: 7, Rs, R9, R10, R11, R12, R13 y R1 son cada uno, independientemente, alquilo inferior o hidrógeno; o al menos un par de sustituyentes R7 y R8; R9 y R10; 11 y R12; o R13 y R14 juntos son un átomo de oxígeno; o al menos uno de R7 y R9 es ciano, CONHR 5, COORi5, CH2ORi5 o CH2NRi5(Ri6), donde R 5 y Ríe son cada uno, independientemente, H, azabicicloalquilo o V-L, donde V es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)p-,-S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6, q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2; y L es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o R15, íe y el átomo de nitrógeno juntos forman de 3, 4, 5, 6, ó 7 miembros , heterocíclico sustituido o insustituido o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido; X es O, S, SO, S02, CH2, CHOR17 o NR17, donde R17 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, -C(NH)NH2, -C(0)Ri7, o -C(0)ORis, donde Ri8 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido; y t es 0 o 1. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4, Rs y el átomo de nitrógeno juntos forman a heterociclo de la fórmula en donde R 1 9 y R20 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; o R 9 y R2o ju ntos son un átomo de oxígeno; R21 y R22 son cada uno, independientemente, H , azabicicloalquilo sustituido o insustituido o V-L, donde V es seleccionado entre el grupo formado por -C(O)-, -(C H 2)p-,-S(0)2-, -C(0)0-, -SO2 N H- , -CON H-, (CH2)qO- , -(C H2)qN H-, y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6, q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2; y L es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o g rupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o 2 i > R22 y el átomo de nitrógeno juntos forman un de 3, 4, 5, ó 6 miembros, grupo heterocíclico sustituido o insustituido; m es un entero entre 1 y 6; y n es un entero entre 0 y 6. U n compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4, R5 y el átomo de nitrógeno juntos forman un grupo heterocíclico de la fórmula en donde: m es un entero entre 1 y 6; y R23 es CH2OH, N RR' , C(0)N RR' o COOR, donde R y R' son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido, ari lo sustituido o insustituido o arilalqui lo sustituido o insustituido. U n compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4, s y el átomo de nitrógeno juntos forman un grupo heterocíclico de la fórmula en donde R24 es alquilo sustituido o insustituido, ari lo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido, carboxilo, ciano , C(0)OR2s, CH2O R25, CH2N R26R27 o C(0) N H R26, donde R25 es alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, arilalqui lo sustituido o insustituido, heterocíclico sustituido o insustituido o heterocicloarilo sustituido o insustituido; y R26 y R27 son cada uno , i ndependientemente, H , azabicicloalquilo sustituido o insustituido o V-L, donde V se selecciona del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)P-, -S(0)2-, -C(0)0-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6, q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2; y L es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o R26, R27 y el átomo de nitrógeno juntos forman un de 3, 4, 5, ó 6 miembros, grupo heterocíclico sustituido o insustituido. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados al menos uno de R4 y R5 es de la fórmula Y-Z, donde Z es de la fórmula en donde T es C(O), S, SO, S02, CHOR o NR, donde R es hidrógeno o un alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido grupo; y n es 0, 1 ó 2. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados al menos uno de R4 y R5 es de la fórmula Y-Z, donde Z es de la fórmula -N(R2s)R29, donde R28 y 29 son cada uno, independientemente, carboxialquilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilalquilo sustituido o insustituido, hidroxialquilo sustituido o insustituido, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido o cianoaiquilo sustituido o insustituido; o R28 y R29, junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo heterocíclico sustituido o insustituido de cinco o seis miembros. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4, R5 y el átomo de nitrógeno juntos forman a heterociclo de la fórmula en donde: R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son cada uno, independientemente, alquilo inferior o hidrógeno; o al menos un par de sustituyentes R7 y R8; Ra y R10; R11 y R12; o R 13 y R14 juntos son un átomo de oxígeno; o al menos uno de R7 y Rg es ciano, CONHR15, COORi5, CH2OR15 o CH2NRi5(R 6), donde Ri5 y R-ie son cada uno, independientemente, H, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o V-L, donde V es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)P-,-S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6, q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2; y L es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o heterocícloaiquiio sustituido o insustituido; o R15, Ríe y el átomo de nitrógeno juntos forman de grupo heterocíclico o heterobicíclico sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; X es O, S, SO, S02, CH2, CHORi7 o NR17, donde R17 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido , arilalquilo sustituido o insustituido, -C(NH)N H2, -C(0) R i 8 , o -C (0)OR18, donde R 8 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido; y t es 0 o 1 . U n compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4, R5 y e l átomo de nitrógeno juntos forman a heterociclo de la fórmula en donde: i s y 20 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; o R 19 y R2o juntos son un átomo de oxígeno; R21 y R22 son cada uno, independientemente, H , azabicicloalquilo sustituido o insustituido o V-L, donde V es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2) p-, -S(0)2-, -C(0)0, -SO2 N H -, -CON H-, (C H2)qO-, -(CH2)qN H-, y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6 , q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2; y L es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o R21 , R22 y el átomo de nitrógeno juntos forman un de 3, 4, 5, ó 6 miembros, grupo heterocíclico sustituido o insustituido; m es un entero entre 1 y 6; y n es un entero entre 0 y 6. U n compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4, R5 y el átomo de nitrógeno juntos forman un grupo heterocíclico de la fórmula en donde: m es un entero entre 1 y 6; y R23 es CH2OH , N RR', C(0) N RR' o COOR, donde R es hidrógeno o un alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o arilalqui lo sustituido o insustituido grupo. U n compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4, R5 y el átomo de nitrógeno juntos forman un grupo heterocíclico de la fórmula en donde R2 es alquilo sustituido o insustituido, ari lo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido , carboxilo, ciano, C(0)OR2S, CH2OR25, CH2NR26R27 o C(0)NHR26, donde R25 es alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heterocíclico sustituido o insustituidoo grupo heterocicloarilo sustituido o insustituido; y RZe y R27 son cada uno, independientemente, H, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o V-L, donde V es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)p-,-S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qN H-, y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6, q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2; y L es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o R26, R27 y el átomo de nitrógeno juntos forman un de 3, 4, 5, ó 6 miembros, grupo heterocíclico sustituido o insustituido. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados al menos uno de R4 y R5 es de la fórmula Y-Z, donde Z es de la fórmula en donde: g es 0 o 1 ; T es C(O), O, S, SO, S02, CH2, CHOR17 o NR17, donde R17 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, -C(NH)NH2, -C(0) Ri 8, o -C(0)0R1 S, donde Ri8 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido; y R32 es hidrógeno, ciano, alquilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, hidroxialquilo sustituido o insustituido, aminocarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido. U n compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados al menos uno de R4 y R5 es de la fórmula Y-Z, donde Z es de la fórmula -N (R2e) R29 , donde R28 y R29 son cada uno, independientemente, carboxialquilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilalquilo sustituido o insustituido, hidroxialquilo sustituido o insustituido, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido o cianoalquilo sustituido o insustituido, o R28 y R29. junto con el átomo de nitrógeno, forman un grupo heterocíclico sustituido o insustituido de cinco o seis miembros. U n compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R5 es Y-Z, donde Z es de la fórmula N(R3o) R3 i , donde R30 y R31 son cada uno , independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo , alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, ciano, alquilcarbonilo o arilalqui lo. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R5 es Y-Z, donde 2 es de la fórmula en donde: cada X es, independientemente, CH o N; y R32 es hidrógeno, ciano, alquilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, hidroxialquilo sustituido o insustituido, aminocarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido grupo. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R5 es Y-Z, donde Z es de la fórmula en donde: g es 0 o 1 ; T es O, S, SO, S02, CH2, CHOR17 o NR17, donde R17 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, C(0)NH2, -C(NH)NH2, -C(0)Ri7, o -C(0)OR18l donde R18 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, ariio sustituido o insustituido o arilalquil o sustituido o insustituido; y R32 es hidrógeno, ciano, alquilo sustituido o insustituido , alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, hidroxialquilo sustituido o insustituido, aminocarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido grupo. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R5 es Y-Z, donde Z es de la fórmula en donde: g es 0, 1 o 2; y R32 es h idrógeno, ciano, alquilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, hidroxialquilo sustituido o insustituido, aminocarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido grupo. Un compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R5 es Y-Z, donde Z es de la fórmula en donde: T es C(0) , O, S, SO, S02, C H2, CH O R 17 o N R1 7, donde R17 es hidrógeno, sustituido o unsustituido alquilo, arilo, arilalquilo, -C(N H)N H2, -C(0) Ri 8 , o -C(0)ORi8, donde Ri8 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido; g es 0 o ; y R32 es hidrógeno, ciano, alquilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alcoxiaiquilo sustituido o insustituido, hidroxialquilo sustituido o insustituido, aminocarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido grupo. U n compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R5 es Y-Z, donde Z es de la fórmula en donde: R32 es hidrógeno, ciano, alquilo sustituido o insustituido , alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alcoxiaiquilo sustituido o insustituido, hidroxialquilo sustituido o insustituido, aminocarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo , tioalcoxi sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido; y R33 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, aminocarbonilo sustituido o insustituido, perhaloalquilo, alquenilo sustituido o insustituido, alquilcarbonilo sustituido o insustituido o arilalquilo sustituido o insustituido. Un compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H; R2 es de la fórmula en donde: m es 0 o 1 ; R34, R35, 36, R37, Rs8, R39, R40 y 41 son cada uno, independientemente, metilo o hidrógeno; o al menos un par de sustituyentes R34 y R35; R3e y R37; R3a y R39; o R40 y R41 juntos son un átomo de oxígeno; y R42 es H, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o Y-Z, donde Y es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)P-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6, q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2; y Z es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o R42 es de la fórmula en donde: u es 0 o 1 ; R43, R44, R45, R4e, R47, R43, R49 V R50 son cada uno, independientemente, metilo o hidrógeno; o al menos un par de sustituyentes R43 y R44; R45 y R46; R47 y R48; o R49 y R50 juntos son un átomo de oxígeno; y R5 es H, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o V-L, donde V es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)P-, -S(0)2-, -C(0)0-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, . y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6, q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2; y L es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
Un compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H; R2 es de la fórmula en donde: h, i, j, k y I son independientemente 0 o 1; R52, Rs3> R54, R55, R56, R57, es, s9> g y h son cada uno, independientemente, metilo o hidrógeno; o al menos un par de sustituyentes R52 y R53; 5 y 55; 56 y 57; o R58 y R59 juntos son un átomo de oxígeno; y R60 es H, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o Y-Z, donde Y es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)P-, -S(0)2-, -C(0)0-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6, q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 ó 2; y Z es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o Reo es de la fórmula en donde: v es 0 o 1; R61, Re2, Rea, Reí, Res, Ree, Re? y es son cada uno, independientemente, alquilo inferior o hidrógeno; o al menos un par de sustituyentes R6i y R62; Res y Re ," es y ee; y Re? y Ree juntos son un átomo de oxígeno; y R6g es H, azabicicloalquilo sustituido o insustituido o V-l, donde V es seleccionado del grupo formado por -C(O)-, -(CH2)P-,-S(0)2-, -C(0)0-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, y -(CH2)qS(0)r-; donde p es un entero entre 0 y 6, q es un entero entre 0 y 6, y r es 0, 1 o 2; y L es alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o heterocicloalquilo sustituido o insustituido. Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H; R2 es -z101-Z102 donde Z101 es un enlace covalente, -(Ci-C6)-, -(Ci-C6)-O-, -(C-C^-CÍO)-, -(Ci-C6)-C(0)0-, -(Ci-C6)-C(0)-NH-, -(Ci-C6)-C(0)-N((Ci-C6))- o a sustituido fenilo grupo; y Z 02 es hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o insustituido o un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, saturado o insaturado. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados Z101 es seleccionado del grupo formado por -CH2-C(0)0-, -CH2-C(0)-, -CH2-C(0)-NH-, -CH2-C(0)-N( e)-, -CH( e)-C(0)0-, -(CH2)3-C(0)0-, -CH(Me)-C(0)-NH-, y -(CH2)3-C(0)-NH-; y Z102 es seleccionado del grupo formado por hidrógeno, metilo , etilo , N , N-dimetilaminoetilo, ? , ?-dietilaminoetilo, 2-fenil-2-hidroxietilo, morfolino , piperazinilo , N-metilpiperazini lo y 2-hidroximeti lpirrol idinilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (!) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es en donde Z es un benzoxazolilo sustituido o insustituido o un benztiazolilo sustituido o insustituido. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es en donde hay ú nicamente un Ra y es H o F. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados Z es un enlace covalente; y Z 02 es un piridilo opcionalmente sustituido. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es Otro compuesto preferido de Fórmula (I) es donde R3 es H ; R2 es ciclopentilo ; y G es Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados Z1 10 es hidrógeno; A es O; y Z 00 es fenilo opcionalmente sustituido, furanilo o tienilo, donde Z100 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por F, COOH , N 02, O e, -COOMe, OCF3 y C F3. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados Z1 10 es hidrógeno; A es -O-, -0-(CR2)„-C(0)- o -0-(CR2)n-0-; n para cada caso es entre 0 y 3; Z100 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por ciclohexilo, fenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, isoxazolilo y piperidinilo; donde Z100 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi y alcoxicarbonilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R2 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por ciclobutilo y ciclohexilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo y fenilalcoxialquilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es 4-fenoxifenilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados m es 2; a es 0; R6 es H ; b es 1 o 2 ; y R4 y R5 son cada uno hidrógeno. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados m es 0, 1 o 2; R6 es hidrógeno; R5 es H o Y-Z; en donde Y es un enlace covalente, -C(O)-, -(CH2)qO-, -(CH2)q-, -(CH2)qC(0)- o -C(0)(CH2)q-, donde la porción alquilo de -(CH2)qO-, -(CH2)P-, -(CH2)qC(0)- y -C(0)(CH2)q- es opcionalmente sustituida por un halógeno, hidroxi o un grupo alquilo; y Z es hidrógeno, alquilo, opcionalmente sustituido alquilo , alcoxialquilo, heterocicioalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o amino opcionalmente sustituido. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados Z es hidrógeno, metilo, etilo, hidroxi metilo, metoxietilo, N-metil-piperidinilo, (t-butoxicarbonil) (hidroxi)-piperidinilo , hidroxipiperidinilo, (hidroximetil)piperdinilo, (hidroxi)(metil)-piperidinilo, morfolino, (metoxietíl)piperizinilo, metilpiperizinilo, 4-piperidinilpiperidinilo, imidazolilo, metilimidazolilo, N-metilamino, ?, ?-dimetilamino, N-isopropilam ino, N , N-dietilam¡no, 2,3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, metoxietilamino, etoxicarbonilmetilamino, fenilmetilamino, N-metil-N- metoxiamino, furanilmetilamino, piperidiniletilamino, N- (2- N , -di metilaminoetil)- -metí lamino, 2-N , N-dimetilaminoetilamino, N-metil-N-(N-metilpiperidin-4-il) amino, 2-morfolino-etilamino , 3-morfolino-propilamino, 3-imidazol ilpropilamino, o 3-(2-oxopirrol id inil)propi lamino. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados m es 2 ; R5 es Y-Z; Y es -C(O)-; y Z es en donde n es 0, 1, 2 o 3. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4 es hidrógeno o metilo; G es A es seleccionado del grupo formado por O, -N(R)- y -N(R)C(0)-; Z111 es -(CH2)n-cicloalquil-(CH2)n-; R es hidrógeno o alquilo; n es entre 0 y 5; Ra es uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por H, OH, F, Cl, metilo y metoxi; Ri es uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por H, CN, F, CF3, OCF3, metilo, metoxi y an opcionalmente sustituido amino grupo; y en donde dicho amino grupo es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por alquilo, alcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R-i es 4-metilfeniltio o 2-piridiniltio. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es en donde Z es seleccionado del grupo formado por benzo[b]tiofeno , furanilo y tiofeno. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados Ra es alcoxi; A es -N H-C(O)-; y hay un enlace covalente entre A y Z100. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es A es seleccionado del grupo formado por -N (R)-C(0)-N (R) -(CH2)n-N (R)C(0) N (R)-, -N(R)- y -N (R)-S02-; R es hidrógeno alquilo; Z1 D0 es piridini lo, tiazolilo , furanilo, benzofuranilo o oxazolilo; X es S, O o N R1 donde R1 para cada caso es independientemente H o Me; Ra es uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por H y F; y R-i es uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por H , F, Cl, Br, N02 l C F3, alquilo, alcoxi y alcoxicarbonilo .
Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4 es metilo ; m es 1 , 2 o 3; R5 es Y-Z, donde Y es -C(0)0-, -C(O)- o -C(0)-(CH2)P; y Z es aminoalquilo, N-alquilamino, N , N-diaiquilamino o hidroxialquilaminoalquilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4 es metilo ; G es en donde n es entre 0 y 3; Z es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por indolilo, indenilo, metilindenilo, metilindolilo, dimetilaminofenilo, fenilo, ciclohexilo y benzofuranilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (1) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es Z 00 es un grupo opcionaimente sustituido seleccionado del grupo formado por fenilo, imidazolilo, indolilo, furanilo, benzofuranilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo; en donde Z 00 es opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por F, Cl, CN, alquilo opcionaimente sustituido, -0-( alquilo opcionaimente sustituido), -COOH, -Z 05-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z2ooi -z 05-N(R)-S(O)2-Z200, y -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200; Z105 es un enlace covalente o (Ci-C6); Z200 es un grupo opcionaimente sustituido seleccionado entre grupo consisting de (Ci-Ce), fenilo y -(Ci-C6)-fenilo; Z110 y z111 son cada uno independientemente un enlace covalente o (C1-C3) grupo opcionaimente sustituido con alquilo, hidroxi, COOH, CN o fenilo; y A es O, -N(R)-C(0)-N(R)-, -N(R)-C(0)-0-, -N(R)- o -N(R)-C(0)-, donde R es H o alquilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4 es metilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es en donde Z es un grupo opcionaimente sustituido seleccionado del grupo formado por benzoxazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo.
Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4 es metilo; A es -N H-; hay únicamente un Ra y es H o F; y Z100 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por alquilo, halógeno, CF3, y alcoxi .
Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es Z 00 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado grupo formado por fenilo, pirrolilo, piridilo, bencimidazoli lo, naftilo en donde Z1 00 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por F, Cl , Br, N02, amino, N-alquilamino , N , N-d ialquilamino , CN, opcionalmente sustituido alquilo , -0-( alquilo opcionalmente sustituido) y fenilo; Z1 1 0 y Z1 1 1 para cada caso es independientemente (C0-C3) opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido; y A es -N (R)-C(0)-N (R)-, -N (R)-S (0)2-, - N( R)-C(0)-, -N(R)- o -N(R)-C(0)-0-.
Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4 es metilo y hay únicamente un Ra y es F. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por fenilo, isoxazolilo, tetrahidronaftilo, furanilo, benzofuranilo, piridilo e indolilo; en donde Z 00 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por F, CN , N02, -C(0)H, -CON H2 l -N HS02CF3 l opcionalmente sustituido alquilo, opcionalmente sustituido heteroarilo y -0-(alquilo opcionalmente sustituido); Z 0 y Z 1 1 son cada uno independientemente opcionalmente sustituidos (Co-C3); y A es O , - N(R)-C(0)-(C H2)n-N (R)-, -C(0)-N (R)-, -N (R)-C(0)-0- , -N (R)-C(0)- o -N (R)-. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados R4 es metilo ; Ra es H o metoxi ; y Z1 1 0 y Z11 1 son cada uno insustituido. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es en donde R es H o alquilo inferior y n es para cada caso es independientemente 1 a 6. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados donde Z100 es feniio sustituido o ¡nsustituido.
Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados G es en donde Z es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo formado por benzoxazolilo, benzotiazolilo y bencimidazolilo. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados n es 2; R6 es H ; m es 1 ; r es 1 ; y R4 y R5 son cada uno hidrógeno. Otro compuesto más preferido de Fórmula (I) es donde en cualquiera de los compuestos aplicables mencionados donde G es 4-fenoxifeniio. En otro aspecto la presente invención tiene como objeto un método para inhibir la actividad de una o más proteincinasas en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de Fórm ula (1) o una sal aceptable para uso fisiológico, profármaco o metabolitos biológicamente activos de los mismos a dicho paciente. Un método preferido es aquél donde dicha proteincinasa se selecciona del grupo formado por KDR, FG FR-1 , PDGFR , PDGFRa, 1G F-1 R, c- et, Flt-1 , Flt-4, TIE-2, TI E-1 , Lck, Src, fyn, Lyn , Blk, hck, fgr y yes. Otro método preferido es aquél en donde la proteincinasa e una proteína serina/treonina cinasa o una proteína tirosina cinasa. Un método más preferido es aquél donde la proteín cinasa es TI E-2 y otro método más preferido es aquél donde la actividad de proteína cinasa está involucrada en la activación de células T, activación de células B, desgranulación de células cebadas , activación de monocitos, la potenciación de una respuesta inflamatoria o una combinación de los mismos.. En otro aspecto la presente invención tiene como objeto u n método de afectar trastornos hiperproliferativos en un paciente q ue comprende administrar una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable para uso fisiológico, profármaco o metabolitos biológicamente activos de los mismos a dicho paciente. En otro aspecto la presente invención tiene como objeto un método de afectar la angiogénesis en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable para uso fisiológico , profármaco o metabolitos biológicamente activos de los mismos a dicho paciente. Un método preferido es donde el compuesto o una sal aceptable para uso fisiológico, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo se administra en una cantidad eficaz para promover la angiogénesis o vasculogénesis. Un método más preferido es uno en el cual el paciente sufre de anemia, isquemia, infarto, rechazo a transplantes, una herida, gangrena o necrosis. En otro aspecto la presente invención tiene como objeto un método de tratamiento de una o más úlceras en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable para uso fisiológico, profármaco o metaboiitos biológicamente activos de los m ismos a dicho paciente. U n método preferido es uno en el cual la o las ú lceras son causadas por una infección bacteriana o fúngica, o la o las úlceras son úlceras de Mooren; o la o las úlceras son un síntoma de colitis ulcerosa. En otro aspecto la presente invención tiene como objeto un método de tratamiento de una afección en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable para uso fisiológico, profármaco o metaboiitos biológicamente activos de los mismos a dicho paciente, donde dicha afección es una afección ocular, una afección cardiovascular, un cáncer, síndrome de Crow-Fukase (POEMS), una condición diabética, anemia de célula falciforme, inflamación crónica, lupus sistém ico, glomerulonefritis , sinovitis, colon i rritable, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, artritis reumatoides , osteoartritis, esclerosis múltiple, rechazo a injertos, enfermedad de Lyme, sepsis, mal de von H ippel Lindau , pénfigo, psoriasis, enfermedad de Paget, riñon poliquístico, fibrosis , sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, s índrome de hiperviscosidad, mal de Osler-Weber-Rend u , oclusión pu lmonar crónica, asma o edema resultantes de quemaduras, trauma, radiación, apoplejía, hipoxia, isquemia, síndrome de hiperestimulación ovárica, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, o infección por H erpes sim plex, Herpes Zoster, virus de ¡nmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos o toxoplasmosis. Un método preferido es donde la afección ocular es: edema ocular o macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, hoyos ópticos, desprendimiento de retina crónico, complicaciones de trtamiento con láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargard, enfermedad de Eales, retinopatía o degeneración macular; la afección cardiovascular es: ateroesclerosis, restenosis, isquemia/lesión por reperfusión , oclusión vascular o enfermedad obstructiva de la carótide; el cáncer es: un tumor sólido, un sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, a rabdomiosarcoma, glioblastoma , neuroblastoma, teratocarcinoma, una malignidad hematopoyética, sarcoma de Kaposi , mal de Hodgkin, linfoma, mieloma, leucemia o ascitis maligna; y la condición diabética es: diabetes mellitus insulino-dependiente, glucoma, retinopatía diabética o microangiopatía. En otro aspecto la presente invención tiene como objeto un método de disminuir la fertilidad de un paciente, donde dicho método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable para uso fisiológico, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo. En otro aspecto la presente invención tiene como objeto un método donde el compuesto de Fórmula I, o una sal aceptable para uso farmacéutico, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo, se administra en combinación con un factor de crecimiento pro-angiogénico. Un método preferido es aquél donde el factor de crecimiento pro-angiogénico es seleccionado entre el grupo formado por VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, derivados de los mismos y anticuerpos atiyodotípicos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una forma de modalidad, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I según se describieron anteriormente. A continuación, se dan los valores de los sustituyentes en los grupos preferidos de los compuestos de Fórmula I. Preferiblemente, Ri se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CH3, N02> OCF3, OCH3> CN, C02CH3, CF3, t-butilo, piridilo, oxazolilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, bencensulfonilo sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido y no sustituido, estirilo sustituido y no sustituido, ariltio sustituido y no sustituido, tioalcoxi sustituido o no sustituido, heteroariltio sustituido y no sustituido; CH2ORc> donde Rc es hidrógeno o alquilo o arilo sustituido o no sustituido; y -W-(CH2)t-NRdRe, donde t es un entero entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6; W es una unión di recta, O, S, S(O), S(0)2, o N Rf, donde Rf es horas o alquilo y a y Re son independientemente H , alquilo, alcanoilo o S02-alquilo; o Rd , Re y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman juntos un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros. Preferiblemente Ra se selecciona entre el grupo que consiste en F, Cl , Br, I, CH3, N02, OCF3, OC H3, CN , C02C H3, CF3, t-butilo , pi ridilo, oxazolilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, bencenosulfonilo sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, tioalcoxi sustituido o no sustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido y no sustituido , estirilo sustituido y no sustituido, ariltio sustituido y no sustituido, heteroariltio sustituido y no sustituido; C H 2O Rc, donde R0 es hidrógeno o alquilo o arilo sustituido o no sustituido; y -W-(C H2)t-N RdRe, donde t es un entero entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6; W es una unión directa, O, S, S(O), S(0)2, o N Rf, donde Rf es horas o alquilo y Rd y Re son independientemente H , alquilo, alcanoilo o S02-alquilo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al que están unidos forman juntos u n anillo heterocíclico de cinco o seis m iembros. Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir como sales con ácidos aceptables para uso farmacéutico. La presente invención incluye sales con esas características. Los ejemplos de sales con esas características incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metansulfonatos , nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [es decir (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos como por ejemplo ácido glutámico. Dichas sales se pueden preparar utilizando métodos conocidos por aquellos experimentados en el arte. Ciertos compuestos de Fórmula (I) que tienen sustituyentes acídicos pueden existir como sales con bases aceptables para uso farmacéutico. La presente invención incluye sales con esas características. Los ejemplos de sales con esas características incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisina y sales argini na. Dichas sales se pueden preparar utilizando métodos conocidos por aquellos experimentados en el arte. Ciertos compuestos de Fórmula (I) y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina y la presente invención incluye a cada forma cristal ina y mezcla de las mismas. Ciertos compuestos de Fórmula (I) y sus sales también pueden existir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye a cada solvato y mezcla de los mismos. Ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden contener uno o más centros quirales, y existir en diferentes formas ópticamente activas . Cuando los compuestos de Fórmula I contienen un centro q uiral , dichos compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y mezclas de enantiómeros, como por ejemplo mezclas racémicas. Los enantiómeros se pueden resolver mediante métodos conocidos por aquellos experimentados en el arte, por ejemplo mediante la formación de sales diasteroisoméricas que se pueden separar, por ejemplo, mediante cristalización; formación de derivados diasteroisoméricos o complejos que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización , cromatografía en fase gas-líquido o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para un determinado enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía en fase gas-líquido o líquida en un ambiente quiral , por ejemplo sobre un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que donde el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere un paso adicional para liberar las formas enantioméricas deseadas. Como alternativa, los enantiómeros específicos se pueden sintetizar por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes, o mediante la conversión de un enantiómero en el otro por transformación asimétrica. Cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene más de un centro quiral, puede existir en formas diasteroisoméricas. Los pares diasteroisoméricos se pueden separar utilizando métodos conocidos por aquellos experimentados en el arte, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par se pueden separar según se describió anteriormente. La presente invención incluye a cada diasteroisómero de los compuestos de Fórmula I y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como diferentes isómeros geométricos, y la presente invención incluye a cada tautómero y/o isómero geométrico de los compuestos de Fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de una única unión asimétrica, por ejemplo debido al impedimento estérico o tensión del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye a cada isómero conformacional de los compuestos de Fórmula (I) y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de Fórmula (I) pueden existir en forma dipolar y la presente invención incluye a cada forma dipolar de los compuestos de Fórmula (I) y mezclas de los mismos . Según se usa en la presente, los grupos heteroaromáticos, incluyen sistemas de anillo heteroarilo (por ejemplo, para propósitos de ejemplificacion, que no se deberían considerar como limitantes del alcance de la presente invención: tienilo, piridilo, pirazol, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, furanos, pirróles, imidazoles, pirazoles, triazoles, pirimidinas, pirazinas, tlazoles, isotiazoles, oxazolilo o tetrazoles) y sistemas de anillo heteroarilo donde un anillo aromático carbocíclico, anil lo carbocíclico no aromático o anillo heteroarilo se funde con uno o más de otros anillos heteroarilo (por ejemplo, para propósitos de ejemplificacion, que no se deberían considerar como limitantes del alcance de la presente invención: benzo(b)tienilo , bencimidazolilo , benzoxazolilo , benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indol , tetrahidroindol, azaindol, indazol , quinolina, im idazopiridina, quinazolina, purina, pirrol[2,3-d]piri midina: pirazol[3,4-d]pirimid ina) y sus N-óxidos. Los grupos heteroarilo sustituidos preferiblemente se sustituyen con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un halógeno, oxhidrilo, alquilo, alcoxi, alqui l-O-C(O)-, alcoxialquilo, un grupo heterocicloalquilo, fenilo opcionalmente sustituido, nitro, amino , amino mono-sustituido o amino di-sustituido. Seg ú n se usa en la presente, un grupo heterocíclico (heterociclilo), se refiere a ambos grupos heteroarilo y heterocicloalquilo. Según se usa en la presente, un grupo heterobicíclico, se refiere a un grupo bicícl ico con uno o más heteroátomos, que es saturado, parcialmente insaturado o insaturado . Según se usa en la presente, un grupo arilalquilo, es un sustituyente aromático que está unido a un compuesto por un grupo alifático con entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono. U n grupo arilalquilo preferido es un grupo bencilo. Según se usa en la presente, un grupo heteroaralquilo, es un sustituyente heteroaromático que está unido a un compuesto por un grupo alifático con entre uno y aproximadamente seis átomos de carbono.
Según se usa en la presente, un grupo heterocicloalquilo, es un sistema de anillo no aromático con entre 3 y 8 átomos e incluye por lo menos un heteroátomo, como por ejemplo nitrógeno, oxígeno, o azufre. Seg ún se usa en la presente, grupos alifáticos o notaciones como por ejemplo "(C0-C6)" incluyen hidrocarburos de cadena recta, ramificada o cícl icos completamente saturados o que contienen u na o más unidades de insaturación . Cuando el grupo es un C0 significa que la unidad no está presente, o, en otras palabras, que es una unión . Según se usa en la presente, los grupos aromáticos (o grupos arilo) incluyen sistemas anillo carbocíclico aromático (por ejemplo fenilo) y fundido sistemas de anillos policíclicos aromáticos (por ejemplo naftilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo) . Seg ún se usa en la presente, los grupos aciloxi son -OC(0) R. Seg ún se usa en la presente, el término "aminoácido natural" se refiere a los ventitrés aminoácidos naturales conocidos en el arte, que son según sigue (denominados por sus acrónimos de tres letras) : Ala, Arg , Asn, Asp, Cys , Cys-Cys, Gl u , Gln , Gli , H is , Hyl, Hyp, Me, Leu , Lys , Met, Fe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Val. El término aminoácido no natural se refiere a compuestos de la fórmula N H2-(C(X)2)n-COOH , que son alfa- (cuando n es 1 ) o beta- (cuando n es 2) aminoácidos donde X para cada ocurrencia es independientemente cualq uier unidad de ramificación lateral reconocida por aquellos experimentados en el arte; los ejemplos de aminoácidos no naturales incluyen, sin limitarse a: hidroxiprolina, homoprolina, 4-amino-fenilalanina, p-(2-naftil)alanina, norleucina, ciclohexilalanina, ß-(3-piridinil)alanina, p-(4-piridinil)alanina, ácido a-aminoisobutírico, ácido urocánico, ? , ?-tetrametilamidino-histidina, N-metil-alanina, N-metil-glicina, ácido N-metilg lutámico, fer-butüglicina, ácido a-aminobutírico, /er-butilalanina, ornitina, ácido a-aminoisobutírico, ß-alanina, ácido ?-aminobutírico, ácido 5-aminovalérico, ácido 12-aminododecanoico, 2- ácido aminoindano-2-carboxílico, etc. y los derivados de los mismos, especial mente donde el nitrógeno de! amino ha sido mono- o di-alquilado. Según se usa en la presente, muchas unidades o sustituyentes se denominan tanto "sustituido o no sustituido" como "opcionalmente sustituido". Cuando una unidad es modificada por uno de dichos términos, quiere decir que cualquier parte de dicha unidad conocida por alg uien experimentado en el arte como disponible para la sustitución puede ser sustituida, incluyendo uno o más sustituyentes, donde si más de un sustituyente, entonces cada sustituyente se selecciona independientemente. Dichos medios de sustitución son bien conocidos en el arte y/o se muestran en la presente revelación. Para propósitos de ejemplificacion , que no se deberían considerar como limitantes del alcance de la presente invención , algunos ejemplos de grupos son sustituyentes son: grupos alquilo (que en sí también pueden ser sustituidos, como por ejemplo -Ci-C6-alquil-OR, -Ci-C 6-alqui l-N (R)2, y -CF3), grupos alcoxi (que en sí pueden ser sustituidos, como por ejemplo -O-Ci -Ce-alquil-OR, -0-Ci- C6-alquil- N(R)2, y OCF3), un grupo halógeno o halógeno (F, Cl, Br, I) , oxhidrilo , nitro, oxo, C N , COH , COO H , amino, N-alquilamino o N , N-dialquilamino (donde los grupos alquilo también pueden ser sustituidos), ásteres (-C(O)-OR, donde R son grupos como por ejemplo alquilo, arilo, etc. , que pueden ser sustituidos), arilo (el más preferido es fenilo, que puede ser sustituido) y arilaiquilo (que puede ser sustituido) . En los Esquemas l-XI I se delinean las rutas de síntesis apropiadas hacia compuestos de Fórmula I . El Esquema I muestra l a conversión de 3-halo-4-cloropirazolpirimid ina, a una 3-aril-4-aminopirazolpirimidina sustituida en N 1 . El Esquema I I ilustra la sustitución en N-1 de una 3-halo-4-aminopirazolpirimidina, seguida del reemplazo del halógeno con un grupo arilo. El Esquema I I I ilustra la sustitución en N-1 de una 3-aril-4-aminopirazolpirimidina. El Esquema IV muestra la conversión de 4-hidroxipirazolpirimidina a una 3-bromo-4-cloropirazolpirimidina sustituida en 1 . El Esquema V ilustra la formación del núcleo pirazolpirimidina. El Esq uema VI muestra la formación de una 3-aril-4-aminopirazolpirimidina. El Esquema VI I muestra la elaboración adicional del sustituyente N- 1 . P representa un apropiada grupo protector de amino. El Esquema VI I I ilustra la preparación délos arilboronatos que se utilizan en el Esquema I . Los Esquemas IX y X muestran la modificación del sustituyente N- 1 . El Esquema XI ilustra la funcionalización del grupo 3-arilo. Según se sabe en el arte, en los Esquemas I -XI , ciertas reacciones pueden requerir la protección/desprotección apropiada de los grupos funcionales que no participan de la reacción . Los compuestos de la presente invención poseen propiedades antiangiogénicas. Dichas propiedades antiangiogénicas se deben por lo menos en parte a la inhibición de proteína tirosina cinasas esenciales para procesos angiogénicos. Debido a dicha razón , se pueden utilizar dichos compuestos como agentes activos contra estados de enfermedad como por ejemplo: artritis, ateroesclerosis, restenosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis del miocardio , colaterales coronarias y cerebrales, angiogénesis isquémica de las extremidades , daño por isquemia/reperfusión , sanación de heridas , enfermedades de úlcera péptica relacionadas con Helicobacter, trastornos angiogénicos viralmente inducidos , fracturas, síndrome de Crow-Fukase (POEMS) , pre-eclam psia, menometrorragia, (fiebre de rasg uño de gato rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías como por ejemplo las asociadas con retinopatía diabética retinopatía de prematuros, o degeneración macular relacionada con la edad . Además, se pueden utilizar algunos de dichos compuestos como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, enfermedad de von Hi'ppel Lindau , cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos como por ejemplo hiperplasia de tiroides (especialmente enfermedad de Graves) , y quistes (como por ejemplo hipervascularidad de estromade ovarios característica de síndrome poliqu ístico de ovarios (síndrome de Stein-Leventhal) y enfermedad renal poliquística. Además, se pueden utilizar algunos de dichos compuestos como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, apoplej ía, pólipos, anafilaxis , inflamación crónica y alérg ica , hipersensibilidad de tipo retrasado, síndrome de hiperestimulación de ovarios, edema cerebral asociado con tumor del cerebro , edema cerebral o pulmonar inducido por gran altitud , trau ma o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis, glomerulonefritis y otras enfermedades donde hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteína, o edema son una manifestación de dicha enfermedad . Los compuestos también serán útiles para tratar trastornos donde extravasación de proteína causa la deposición de fibrina y matriz extracelular, promoviendo la proliferación del estroma (por ejemplo queloide, fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel carpal). La producción aumentada de VEG F potencia los procesos inflamatorios como por ejemplo reclutamiento y activación de monocitos. Los compuestos de la presente invención también serán útiles para tratar trastornos inflamatorios como por ejemplo enfermedad intestinal inflamatoria (I B D) y enfermedad de Crohn . SI NTESIS Se pueden preparar los compuestos de la invención usando los métodos que se muestran en los Esquemas l-XI .
Esquema I Esquema II Esquema III 2) RBro-ROTs Esquema IV.
Esquema V Esquema VI CQQH 1) SQCI?. reflujo 2) CH2(CN)2. ¡Pr2NEt Tolueno Esquema VII Esquema VIH 1) n-BuLi, THF 2) B(OiPr)3 Ar-Br Ar-B(OH)2 3) HCI Esquema IX Esquema X Esquema XI Un método preferido para preparar los compuestos de la invención incluye preparar un intermediario 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo (IV) (véase el Esquema XII). Dicho método incluye hacer reaccionar un cloruro de ácido (II) con una (4,4,5,5-tetrametil- 1 , 3,2-d¡oxaborolan-2-il)anilina (I I I) en presencia de una base aprótica . Típicamente, el cloruro de ácido (I I) y (4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (I I I) se disuelven en un solvente orgánico en cantidades aproximadamente equimolares. Se le agregan a la solución entre aproximadamente 1 eq. y aproximadamente 2 eq . de una base aprótica. Preferiblemente, se enfría la solución a entre aproximadamente -1 0°C y aproximadamente 1 0°C antes de agregar la base y dicha base se agrega gota a gota a la solución. Luego de agregar la base, la solución se deja agitando a temperatura ambiente hasta que la reacción se completa (según se mediante cromatorgrafía en capa delgada, H PLC u otra técnica analítica estándar) . Típicamente, la reacción se completa luego de entre aproximadamente 1 0 horas y aproximadamente 26 horas .
Esquema XII: Método para preparar un intermediario 4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo Se puede utilizar el intermediario 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-ilo (IV) para preparar compuestos de Fórmula I haciéndolo reaccionar con una 3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (V) en presencia de tetraquis(trifenilfosf¡na)paladio(0) y carbonato de sodio (véase el Esquema XIII). La 3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (V) en un solvente orgánico polar , como por ejemplo un éter, se trata con una mezcla acuosa de intermediario 4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo (IV), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y carbonato de sodio . Típicamente, el intermediario 4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboroIan-2-ilo (IV) está presente en la solución entre aproximadamente 1 eq. y aproximadamente 1 , 5eq. , el tetraquis(trifenilfosf¡na)paladio(0) está presente entre aproximadamente 0, 01 eq. y aproximadamente 0, 1 eq. y el carbonato de sodio está presente entre aproximadamente 1 ,5eq. y aproximadamente 3eq . con respecto a la 3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirim idina (V). La solución se calentó a entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 1 00°C. La reacción se monitorea por cromatorgrafía en capa delgada, HPLC u otra técnica analítica estándar para determinar cuándo se completa la reacción. Típicamente, la reacción se completa luego de entre aproximadamente 16 horas y aproximadamente 30 horas.
Esquema XIII: Método para preparar compuestos de Fórmula I donde Z110-A-Z111 es -NHC(O)-. Los compuestos de Fórmula II se pueden preparar haciendo reaccionar un ácido carboxílico representado por la Fórmula VI con cloruro de oxalilo en presencia de una base aprótica.
VI. .100 En una forma de modalidad preferida, Z1 es indolilo, que se sustituye opcionalmente con Ri en los métodos de los Esquemas XII y Xlll y en el método para preparar el cloruro de ácido (II). En una forma de modalidad más preferida, Z100 es 1 -metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-ilo en los métodos de los Esquemas XII y Xlll y en el método para preparar el cloruro de ácido (II). En otra forma de modalidad preferida, en los métodos de los Esquemas XII y Xlll y en el método para preparar el cloruro de ácido (II), Z100 es indolilo que se sustituye opcionalmente con Ri; la (4>4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina se representa utilizando la Fórmula VII Vil. y el intermediario 4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo se representa utilizando la Fórmula VIII VIII. y los compuestos preparados de la invención se pueden representar mediante la Fórmula IX IX.
En una forma de modalidad más preferida, en los métodos de los Esquemas XII y XIII y en el método para preparar el cloruro de ácido (II), Z100 es 1-metil-indol-2-ilo o 1-metil-indol-3-i!o; la (4,4,5,5- tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)anilina se representa utilizando la Fórmula VI I; y el intermediario 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo se representa utilizando la Fórmu la X X. y los compuestos preparados de la invención se pueden representar mediante la Fórmula XI XI . En una forma de modalidad más preferida, R2 es 4-(4-metilpiperazino)ciclohexil en cualquiera de los métodos descritos anteriormente. Los VEG F son únicos por cuanto son los únicos factores de crecim iento angiogénicos conocidos por contribuir en la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edemas . Aún más , los fenómenos de hiperpermeabilidad vascular y edema asociados con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parecen estar mediados por la producción de VEGF. Las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de VEG F. La hipoxia da como resultado una sensibilización marcada de los VEGF en numerosos tejidos , por lo cual aquellas situaciones que comprenden infartos, oclusión , isq uemia, anemia o deterioro circulatorio invocan típicamente respuestas mediadas por VEG F/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, edemas asociados, intercambio transendotelial alterada y extravasación macromolecular, acompañados a menudo por diapedesis, pueden dar como resultado una excesiva deposición de matriz, una proliferación estromática aberrante, fibrosis, etc. Por lo tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente en los trastornos que presentan estas características etiológicas. Como la i mplantación de blastocistos, el desarrollo de l a placenta y la embriogénesis son dependientes de la ang iogénesis, ciertos compuestos de la invención son útiles como agentes anticonceptivos y agentes antifertilidad. Se prevé que los trastornos enumerados previamente están mediados en un grado significativo por una actividad de proteína tirosina cinasa que comprende las tirosina cinasas KDR/VEGFR-2 y/o FU-1/VEGFR-1 y/o TlE-2. Al inhibir la actividad de estas tirosina cinasas, se inhibe el avance de los trastornos enumerados porque se cercena severamente el componente angiogénico o de hiperpermeabilidad vascular de la enfermedad. La acción de certain compuestos de esta invención, debido a su selectividad por tirosina cinasas específicas, puede dar como resultado una minimización de los efectos secundarios que aparecerían si se utilizaran inhibidores de tirosina cinasas menos selectivos. Los compuestos de esta invención presentan actividad inhibidora contra proteína cinasas. Es decir, estos compuestos modulan la transducción de señales por proteína cinasas. Los compuestos de esta invención inhiben las proteína cinasas de las clases de serina/treonina y tirosina cinasas. En particular, estos compuestos inhiben selectivamente la actividad de las tirosina cinasas KDR/FLK-1/VEGFR-2. Algunos compuestos de esta invención también inhiben la actividad de otras tirosina cinasas, tal como Flt-1/VEGFR-1, Flt-4, Tie-1, Tie-2, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, las cinasas de la subfamilia Src tal como Lck, Src, hck, fgr, fyn, yes, etc. Además, algunos compuestos de esta invención inhiben significativamente las serina/treonina cinasas, tal como PKC, AP cinasas, erk, CDKs, Plk-1, or Raf-1, que cumplen una función esencial en la prolliferación celular y el avance del ciclo celular. A veces se puede alterar y optimizar la potencia y especificidad de los compuestos genéricos de esta invención con respecto a una proteína cinasa particular mediante variaciones en la naturaleza, cantidad y disposición de los sustituyentes (es decir, Ri, R2, R3, A y el anillo 1) y mediante restricciones de la conformación. Además, los metabolitos de algunos compuestos también pueden presentar una significativa actividad inhibidora de proteína cinasas. Los compuestos de esta invención, cuando son administrados a individuos que necesitan dichos compuestos, inhiben la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema en dichos individuos. Se cree que estos compuestos actúan inhibiendo la actividad de la KDR tirosina cinasa, que está involucrada en el proceso de hiperpermeabilidad vascular y formación de edemas. La KDR tirosina cinasa también se conoce como FLK-1 tirosina cinasa, NYK tirosina cinasa o VEGFR-2 tirosina cinasa. La KDR tirosina cinasa se activa cuando un factor de crecimiento de una célula endotelial vascular (VEGF) u otro ligando activador (tal como VEGF-C, VEGF-D , VEGF-E o la proteína HIV Tat) se une a un receptor de KDR tirosina cinasa localizado en la superficie de las células endoteliales. Después de dicha activación de la KDR tirosina cinasa, se produce hiperpermeabilidad de los vasos sanguíneos y los fluidos se mueven desde el flujo sanguíneo a través de las paredes de los vasos hacia los espacios intersticiales, con lo cual se forma el área de la edema. Esta respuesta está acompañada a menudo por diapedesis. De manera similar, una hiperpermeabilidad vascular excesiva puede interrumpir el intercambio molecular normal que tiene lugar a través del endotelio en ciertos tejidos y órganos críticos (por ejemplo, pulmón y riñon), con lo cual se produce extravasación y deposición macromolecular. Después de esta respuesta aguda a la estimulación por KDR que se cree que facilita el subsiguiente proceso angiogénicos, una estimulación prolongada de KD R tirosina cinasa da como resultado la proliferación y quimiotaxis de las células endoteliales y la formación de nuevos vasos. Al inhibir la actividad de la KDR tirosina cinasa, ya sea bloqueando la producción del ligando activador, bloqueando la unión del ligando activador con el receptor KDR tirosina cinasa, i mpidiendo la dimerización y la transfosforilación del receptor, inhibiendo la actividad enzimática de la KDR tirosina cinasa (por inhibición de la función de fosforilación de la enzima) o mediante algún otro mecanismo que interrumpe las señales corriente abajo (D. Mukhopedhyay et al., Cáncer Res. 58: 1278- 1284 (1998) y las referencias citadas en la misma), es posible inhibir y minimizar la hiperpermeabilidad, así como la extravasación asociada, la subsiguiente formación de edemas y la deposición de matriz y las respuestas angiogénicas. Un grupo de compuestos preferidos de esta invención tiene la propiedad de inhibir la actividad de la KDR tirosina cinasa sin inhibi r significativamente la actividad de la Flt- tirosina cinasa (la Flt- 1 tirosina cinasa se conoce también como VEGFR- tirosina cinasa). Tanto la KDR tirosina cinasa como Flt- 1 tirosina cinasa son actividad por la unión de la VEG F con los receptores de KDR tirosina cinasa y de la Flt-1 tirosina cinasa, respectivamente. Ciertos compuestos preferidos de esta invención son únicos porque inhiben la actividad de un VEGF-receptor de tirosina cinasa (KDR) que se activa por la activación de los ligantes pero no inhibe otras tirosina cinasas receptoras, tal como Flt-1 , que también se activan por medio de ciertos ligantes. De esta manera, algunos compuestos preferidos de esta invención son, por consiguiente, selectivos en lo que respecta a su actividad inhibidora de tirosina cinasa. En una forma de modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una condición mediada por proteína cinasa en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de una o más compuestos de Fórmula I . U na "condición mediada por proteína cinasa" o una "condición mediada por actividad de proteína cinasa" es una condición médica , como por ejemplo una enfermedad u otra condición física indeseable , cuya génesis o progreso depende, por lo menos en parte, de la actividad de por lo menos una proteína cinasa. Dicha proteína cinasa puede ser, por ejemplo, una proteína tirosina cinasa o una proteína serina/treonina cinasa. El paciente a tratar puede ser cualquier animal, y es preferiblemente un mamífero, como por ejemplo un animal domesticado o un animal de ganado. Más p referiblemente, el paciente es un ser humano. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de Fórmula I o una combinación de dos o más compuestos con esas características, que inhibe, total o parcial mente, el progreso de la condición o alivia, por lo menos parcialmente, una o más síntomas de dicha condición. U na cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad que es profilácticamente efectiva. Dicha cantidad que terapéuticamente efectiva dependerá del tamaño y género del paciente, la condición que está siendo tratada, la gravedad de la condición y el resultado q ue se busca. Para un paciente determinado, se puede determinar una cantidad terapéuticamente efectiva utilizando métodos conocidos por aquellos con experiencia en el arte. El método de la presente invención es útil en el tratamiento de una condición mediada por proteína cinasas, como por ejemplo cualqu iera de dichas condiciones descrita anteriormente. En una forma de modalidad , la condición mediada por proteína cinasa se caracteriza por angiogénesis, edema, o deposición del estroma indeseadas. Por ejemplo, dicha condición puede ser una o más úlceras, como por ejemplo úlceras causadas por infecciones bacterianas o fúngicas, úlceras de Mooren y col itis ulcerativa. Dicha condición también se puede deber a una infección microbiana, como por ejemplo enfermedad de Lyme, sepsis , shock séptico o i nfecciones por Herpes simplex, Herpes Zoster, vi rus de inmunodeficiencia humana, protozoarios, toxoplasmosis o parapoxvirus; a trastornos angiogén icos, como por ejemplo enfermedad de von H ippel Lindau, enfermedad renal poliqu ística, pemfigoide, enfermedad de Paget y psoriasis; un condición reproductiva, como por ejemplo endometriosis, síndrome de hiperestimulación de ovarios, pre-eclampsia o menometrorragia; una condición fibrótica y edémica, como por ejemplo sarcoidosis, fibrosis , cirrosis, tiroiditis, síndrome sistémico de hiperviscosidad , enfermedad Osler-Weber-Rendu, enfermedad oclusiva pulmonar crónica, asma, y edema luego de quemaduras , trauma, radiación , apoplejía, hipoxia o isquemia; o una condición i nflamatoria/inmunológica, como por ejemplo lupus sistémico, inflamación crónica, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple y rechazo de transplante. Las condiciones apropiadas mediadas por proteína cinasas también incluyen anemia de células falsiformes, osteoporosis, osteopetrosis, hipercalcemia inducida por metástasis de tumor y hueso. Las condiciones adicionales mediadas por proteína cinasas que se pueden tratar por dicho método de la presente invención incluyen condiciones oculares como por ejemplo edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotom ía radial , uveitis, vitritis, miopía, depresiones ópticas, desprendimiento crónico de retina, complicaciones post-laser, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales, además de retinopatía y degeneración macular. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones cardiovasculares como por ejemplo ateroesclerosis, restenosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de la carótida.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer como por ejemplo tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, incluso en leucemia y linfoma , efusiones de la pleura o del pericardio inducidas por tumor, y ascitis maligna. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento del síndrome de Crow- Fukase (POEMS) y condiciones diabéticas como por ejemplo glaucoma, retinopatía diabética y microangiopatía. Las familias Src, Tec, Jak, Map, Csk, N F D B y Syk de cinasas desempeñan papeles axiales en la regulación de la función inmune. La familia Src actualmente incluye Fyn , Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck, y Blk. Se entiende que la familia Syk actualmente incluye solamente Zap y Syk. La familia TEC incluye Tec, Btk, Rlk e ITK. La familia Janus de cinasas se relaciona con la transducción del factor de crecimiento y señales citoquina proinflamatorias a través de varios receptores. Aunque BTK e ITK, miembros de la familia Tec de cinasas, desempeñan un papel menos comprendido en la inmunobiología, su modulación por un inhibidor puede demostrar que es beneficiosa terapéuticamente. Actualmente se entiende que la familia Csk incluye Csk y Chk. Las cinasas RI P, I RAK-1 , IRAK-2, N I K, p38 MAP cinasas, Jnk, I KK-1 e ¡KK-2 se relacionan con las vías metabólicas de transducción de la señal para citoquinas pro- inflamatorias clave, como por ejemplo TNF e 1 L-1 . En vi rtud de su capacidad de inhibir una o más de dichas cinasas, los com puestos de Fórmula I pueden funcionar como agentes inmunomoduladores útiles para el mantenimiento de aloimplantes, el tratamiento de trastornos autoinmunes y el tratamiento de sepsis y shock séptico. Merced a su capacidad de regular la migración o activación de células T, células B , mastocélu las, monocitos y neutrófilos, se podrían utilizar dichos compuestos para tratar dichas enfermedades autoinmunes y sepsis. La prevención del rechazo de transplantes, tanto huésped contra transplante por órganos sólidos como transplante contra huésped por médula ósea, está limitada por la toxicidad de los agentes in munosupresores actualmente disponible y podría beneficiarse con una droga eficaz con un índice terapéutico mejorado. Los experimentos de dirección de genes han demostrado el papel esencial de Src en la biología de los osteoclastos, las células responsables de la reabsorción ósea. Merced a su capacidad de regular Src, los compuestos de Fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de osteoporosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia inducida por tumor y en el tratamiento de metástasis óseas. Se ha demostrado que varias proteína cinasas son protooncogenes. La ruptura cromosómica (en el punto de ruptura Itk cinasa sobre el cromosoma 5), translocación como en el caso del gen Abl con BCR (cromosoma Philadelphia) , truncado en instancias como por ejemplo c-Kit o EG F R, o mutación (por ejemplo, Met) causa la creación de proteínas dis-reguladas convirtiéndolas de protooncogen a productos oncogen . En otros tu mores, la oncogénesis es i mpulsada por interacciones ligando/ receptor del factor de crecimiento autocrinas o paracrinas. Los miembros de las cinasas de la familia src se relacionan típicamente en transducción de la señal descendente potenciando de esa manera la oncogénesis y ellas m ismas pueden volverse oncogénicas por sobreexpresión o mutación . Se puede interrumpir el proceso de dicha enfermedad inhibiendo la actividad proteína cinasa de dichas proteínas. La restenosis vascular puede incluir proliferación de músculo liso y células del endotelio promovidas por FGF y/o PDGF. La estimulación por ligando de FG FR, P DG FR, IGF 1 - R y c-Met in vivo es proangiogénica, y potencia los trastornos dependientes de la angiogénesis . La in hibición de actividades de FG Fr, PDG Fr, c-Met, o IGF 1 -R cinasa individuamente o en combinación puede ser una estrategia eficaz para inhibir dichos fenómenos. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I que inhiben la actividad cinasa de miembros de las familias c-kit, c-met, c-fms, src normales o aberrantes, EG Fr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, P DG Fr, FGFr, I GF1 -R y otros receptores o tirosina cinasas citosolicas pueden ser valiosas en el tratamiento de enfermedades proiiferativas benignas y neoplásicas. En muchas condiciones patológicas (por ejemplo, tumores pri marios sólidos y metástasis, sarcoma de Kaposi, artritis reumatoide, ceguera debida a neovascularización ocular inapropiada, psoriasis y ateroesclerosis) el progreso de la enfermedad depende de la angiogénesis persistente. Frecuentemente, los factores de crecimiento polipeptídicos producidos por dicho tejido enfermo o células inflamatorias asociadas , y sus correspondientes tirosina cinasas de célula del endotelio específicas para receptor (por ejemplo, KDR/VEGFR-2, Flt-1 /VEGFR-1 , Flt-4, Tie-2/Tek y Tie) son esenciales para la estimulación del crecimiento, migración , organización, diferenciación y el establecimiento de la nueva vascularización funcional necesaria de las células del endotelio. Como resultado de la actividad de factor de permeabilidad vascular de VEGF en la mediación de la hiperpermeabilidad vascular, también se cree que la estimulación por VEGF de una VEGFR cinasa desempeña un papel importante en la formación de ascitis tumoral, edema cerebral y pulmonar, efusiones de pleura y pericardio , reacciones de hipersensibil idad de tipo retrasado, edema de tejidos y disfunción de órganos posterior a trauma, quemaduras, isquemia, complicaciones diabéticas, endometriosis, síndrome de angustia respiratoria en adultos (AR DS) , hipotensión e hiperpermeabilidad post-cardiopulmonar relacionadas con bypass, y edema ocular conducente a glaucoma o ceguera debida a neovascularización inapropiada. Además una proteína VEGF, VEGF-C y VEG F-D recientemente identificada, y VEGF-E viral mente-codificada o HIV-Tat también puede causar una respuesta de hiperpermeabilidad vascular a través de la estimulación de una VEGFR cinasa. KDR/VEGFR-2 y/o Tie-2 también se expresan en una población seleccionada de células hematopoyéticas de tallo. Ciertos miembros de dicha población son de naturaleza pluripotente y se pueden estimular con factores de crecimiento para diferenciarse en células del endotelio y participar en procesos angiogénicos vasculogenéticos. Debido a dicha razón las mismas se han denominado Células Endotélicas Progenitoras (Endothelial Progenitor Cells: EPCs) (J. Clin. Investig. 103: 1231-1236 (1999)). En algunas progenitoras, Tie-2 puede desempeñar un papel en su reclutamiento, adhesión, regulación y diferenciación (Blood, 4317-4326 (1997)). Por lo tanto, ciertos agentes de acuerdo con la Fórmula I capaces de bloquear la actividad cinasa de cinasas específicas de células del endotelio podrían inhibir el progreso de la enfermedad que involucra dichas situaciones. Se cree que la desestabilización vascular del ligando antagonista de Tie-2 (Ang2) induce un estado "plástico" inestable en el endotelio. En presencia de altos niveles de VEGF puede resultar una fuerte respuesta angiogénica; sin embargo, en ausencia de VEGF o una VEGF relacionada con el estímulo, pueden ocurrir franca regresión vascular y apoptosis del endotelio (Genes and Devel. 13: 1055-1066 (1999)). En forma análoga un inhibidor Tie-2 de cinasa puede ser pro-angiogénico o anti-angiogénico en presencia o ausencia de una VEGF relacionada con el estímulo, respectivamente. Por lo tanto, los inhibidores Tie-2 se pueden emplear con estímulos pro-angiogénicos apropiados, como por ejemplo VEGF, para promover la angiogénesis terapéutica en situaciones como por ejemplo sanación de heridas, infarto e isquemia.
Los compuestos de Fórmula I o una sal de los mismos o composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de los mismos se pueden utilizar en el tratamiento de una condición mediada por proteína cinasas, como por , ejemplo enfermedades proliferativas benig nas y neoplásticas y trastornos del sistema inmunitario, según se describieron anteriormente. Por ejemplo, dichas enfermedades incl uyen enfermedades autoinmunes, como por ejemplo artritis reumatoide, tiroiditis, diabetes de tipo 1 , esclerosis múltip le , sarcoidosis , enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn , miastenia gravis y lupus sistémico eritematoso; psoriasis, rechazo de transplantes de órganos (es decir rechazo de riñon, enfermedad de transplante contra huésped), enfermedades proliferativas benignas y neoplásticas, cánceres humanos como por ejemplo cáncer de pulmón , mamas, estómago, vejiga, colon , páncreas, ovarios, próstata y rectal y malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfoma), y enfermedades que incluyen vascularización inapropiada por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, e hemangiomas infantiles en seres humanos. Además, los inhibidores con esas características pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que incluyen edema, ascitis, efusiones, y exudados, mediado por VEG F que incluyen por ejemplo edema macular, edema cerebral , daño pulmonar agudo y síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS).
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Se prevé que los trastornos enumerados anteriormente son mediados en un grado significativo por actividad de proteína tirosina cinasa que incluye a los receptores VEGF (por ejemplo KDR, Flt-1 y/o Tie-2). I nhibiendo la actividad de dichas tirosina cinasas de receptor, se inhibe el progreso de los trastornos de la lista porque se reduce mucho el componente angiogénico de dicho estado de enfermedad. Debido a su selectividad por tirosina cinasas específicas, la acción de los compuestos de la presente invención causa una minimización de los efectos secundarios que podrían ocurrir si se utilizaran inhibidores de tirosina cinasa menos selectivos. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I según se definieron inicialmente en una parte anterior de la presente para utilizar como medicamentos, en particular como inhibidores de actividad proteína cinasa por ejemplo actividad tirosina cinasa, actividad serina cinasa y actividad treonina cinasa. Aún en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de Fórmula I según se definieron inicialmente en una parte anterior de la presente en la fabricación de un medicamento para utilizar en la inhibición de actividad proteína cinasa. En la presente invención, son aplicables las siguientes definiciones: "Sales fisiológicamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la eficiencia biológica y las propiedades de las bases libres y que se obtienen por reacción con ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido brom h ídrico , ácido sulfúrico , ácido nítrico , ácido fosfórico o ácidos orgánicos como por ejemplo ácido sulfónico, ácido carboxíl ico, ácido fosfórico orgánico, ácido metansu lfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicíl ico, ácido láctico, ácido tartárico, etcétera. Formu laciones farmacéuticas Los compuestos de esta invención se pueden administrar a un paciente humano de forma individual o en composiciones farmacéuticas mezclados con vehículos o excipientes adecuados en las dosis adecuadas para el tratamiento o minimización de la hiperpermeabilidad vascular, edema y trastornos afines. Las mezclas de estos compuestos también se pueden administrar a un paciente como una simple mezcla o en composiciones farmacéuticas convenientemente formuladas. Una dosis efectiva en términos terapéuticos se refiere a la cantidad de compuesto o compuestos suficiente para prevenir o atenuar la neovascu larización inadecuada, el avance de trastornos hiperproliferativos, edema, h iperpermeabilidad y/o hipotensión relacionadas con VEGF. Las técnicas de formulación y administración de los compuestos de aplicación instantánea se pueden consultar en "Remi ngton's Pharmaceutical Sciences, " ack Publ ishing Co. , Easton , PA, últi ma edición.
Vías de admin istración Las vías de administración adecuadas incluyen, por ejemplo , la administración oral, por gotas oculares, rectal, transmucosa, tópica o intestinal ; la administración parenteral, que incluye la administración intramuscular, subcutánea, inyecciones intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas , intraperitoneales, intranasales o intraoculares . Como alternativa, el compuesto se puede administrar de forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, inyectando el compuestos directamente en la zona edematosa, en una formulación de depósito o de liberación sostenida. Asimismo, se puede administrar la droga con sistema de administración de drogas dirigido, como por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo especifico para células endoteliales. Com osición/Formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden elaborar en una forma conocida, como por ejemplo, mediante procesadores de mezclas, disolución, granulado, pulverización , emulsión, encapsulamiento, entrampado o liofilización convencionales. Las composiciones farmacéuticas que se pueden emplear de acuerdo con la presente se pueden formular de la forma convencional empleando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que incluyen excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Respecto de las inyecciones, los agentes de la i nvención se pueden formular en soluciones acuosas, preferentemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tal como las soluciones de Hanks y Ringer, o un amortiguador fisiológicamente salino. Respecto de la administración transmucosa, se emplean en la formulación penetrantes adecuados de la barrera que se desea penetrar. Estos penetrantes son conocidos en el arte. Para una administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos aceptables para uso farmacéutico bien conocidos en el arte. Esos vehículos permiten a los compuestos de la invención ser formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, etc. , para la ingestión oral por el paciente que será tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar los productos auxiliares apropiados, si está previsto, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes apropiados son, en particular, rellenos tales como azúcares, inclusive lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, al midón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metil celulosa, hydroxipropilmetil-celulosa de sodio, carboximetilcelulosa y / o poiivini lpirrolidona (PVP) . Si está previsto, se pueden agregar agentes desintegrantes , tales como polivnil pirrolidona cruzada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alg inato de sodio. Los núcleos de grageas se proveen con revestimientos apropiados. Para este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábica , talco, polivnil pirrol idona, gel de carbopol, polietilénglicol y / o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes apropiados. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los revestimientos de las tabletas o grageas para la identificación o para caracterizar distintas combinaciones de dosis de compuestos activos. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas a presión, compuestas por gelatina, así como cápsulas selladas y suaves, compuestas por gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas a presión pueden contener los ingredientes activos en un agregado con un relleno , tal como lactosa, aglutinantes, tales como al midones, y / o lubricantes, tal como talco o éstereato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos apropiados, tales como aceites grasosos, parafina líquida o polietilénglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizantes. Todas las formulaciones para una administración oral deben ser en dosificaciones apropiadas para la administración. Para una administración oral, las composiciones pueden tener la forma de tabletas o tabletas en forma de almendra, formuladas en forma convencional . Para una administración por inhalación, los compuestos para ser usados de acuerdo con la presente invención son ad ministrados convenientemente en forma de una presentación de rociado en aerosol, en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano , dióxido de carbono u o otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado , la unidad de dosificación se puede determinar proveyendo una válvula para entregar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo , gelatina, para el uso en un inhalador o insuflador, se pueden formular con una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo apropiada, tal como lactosa o almidón . Los compuestos se pueden formular por administración parenteral, por inyección , por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para la inyección se pueden presentar en forma de unidad de dosificación, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de varias dosis, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar formas como suspensiones , soluciones o emu lsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión , estabilizadores, y /o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyecciones oleosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos apropiados incluyen aceites grasosos, tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como etil oleato o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyecciones acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión , tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, o dextran. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes apropiados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permiti r preparar soluciones muy concentradas. Como alternativa, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para la constitución con un vehículo apropiado, por ejemplo , agua estéril sin pirógeno, antes del uso. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales, tales como manteca de chocolate u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Las formulaciones a largo plazo se pueden administrar por implante (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente, o por inyección intramuscular). De este modo, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados adicionalmente solubles , por ejemplo, como una sal adicionalmente soluble. U n ejemplo de un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de cosolvente que comprende alcohol bencílico, a agente tensioactivo no polar, un polímero orgánico mezclabe en agua, y una fase acuosa. El sistema de cosolvente puede ser el sistema de cosolvente VPD. VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del polisorbato tensioactivo no polar 80, y 65% p/v de polietilénglicol 300, compuesto hasta el volumen en etanol absoluto. El sistema de cosolvente VPD (VPD:5W) consiste en VPD diluido 1 : 1 con 5% de dextrosa en solución acuosa. Este sistema de cosolvente disuelve los compuestos hidrófobos bien, y produce él mismo una administración sistémica de baja toxicidad. Naturalmente, las proporciones de un sistema de cosolvente pueden variar notablemente, sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del cosolvente pueden variar: por ejemplo, se pueden usar otros agentes tensioactivos de baja toxicidad , en vez de polisorbato 80; se puede variar el tamaño de la fracción de polietilénglicol; otros pol ímeros biocompatibles pueden reemplazar polietilénglicol, por ejemplo, polivinil pirrolidona; y otros azúcares y polisacáridos pueden sustituir la dextrosa.
Como alternativa, se pueden emplear otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los l iposomas y emu lsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o vehículos para fármacos hidrófobos. Ciertos solventes orgánicos, tales como dimetisulfóxido, también se pueden emplear, aunque usualmente al costo de una mayor toxicidad. Además, los compuestos se pueden administrar usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de pol ímero s hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Diversos materiales de l iberación sostenida se han creado y son bien conocidos por los especialistas. Cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas semanas, hasta 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear otras estrategias para la estabilización de la proteína. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes en gel o sólidos apropiados. Los ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen , pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones , derivados de celulosa, gelatina, y pol ímeros, tales com o polietilénglicol . Muchos de los compuestos de la invención pueden ser provistos como sales con contraiones compatibles para uso farmacéutico. Se pueden formar sales compatibles para uso farmacéutico con numerosos ácidos, inclusive, pero no limitados a ácido clorhídrico , sulfúrico, acético , láctico, tartárico, mélico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en otros más solventes protónicos o acuosos que las formas de bases libres correspondientes . Dosificación Efectiva Las composiciones farmacéuticas apropiadas para el uso en la presente invención incluyen composiciones donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para log rar su fin previsto . Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad efectiva para impedir el desarrollo de o aliviar los síntomas existentes del sujeto tratado. La determinación de las cantidades efectivas se halla bien en la capacidad de los especialistas. Para cualquier compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede calcular inicialmente de ensayos moleculares. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos celulares y ani males para lograr un rango de concentración circulante que incluya el I C5o, determinado en ensayos celulares (es decir, la concentración del compuesto de prueba que log ra una inhibición media máxima de una actividad de proteína cinasa dada) . En alg unos casos , es apropiado determinar el I Cgo en la presencia de 3 a 5% albúmina de suero, porque esa determinación se aproxima a los efectos aglutinantes de la proteína de plasma en el compuesto. Dicha información se puede usar para determinar más precisamente dosis útiles en humanos. Además, los compuestos preferidos para la administración sistémica inhiben efectivamente la señalización de la proteína cinasa. U na dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del compuesto que resulta en la mejora de síntomas en un paciente. La eficacia terapéutica y la toxicidad de dichos compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y ED50 (dosis efectiva para 50% de respuesta máxima) . La relación de la dosis entre efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico que se puede expresar como la relación entre MTD y E D50. Se prefieren compuestos que presenta altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivos de células y estudios de animales se pueden usar para formular un rango de dosis para el uso en humanos. La dosis de dichos compuestos se encuentra preferentemente en un rango de concentraciones circulantes que incluyen ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis puede variar en este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico del individuo considerando la condición del paciente. (Véase, por ejemplo Fingí et al. , 1 975, en "The Pharmacological Basis de Therapeutics", Ch. 1 p 1 ). En el tratamiento de crisis, la administración de un bolo agudo o u na infusión que se aproxime a MTD puede ser necesaria para obtener una respuesta rápida.
La cantidad y e! intervalo de la dosificación se pueden ajustar individualmente para dar niveles de plasma de la mitad activa que sean suficientes para mantener los efectos moduladores de la cinasa, o concentración efectiva mínima (MEC). La MEC puede variar para cada compuesto, pero se puede determinar en datos in vitro ; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr una inhibición 50-90% de proteína cinasa usando los ensayos descritos anteriormente. Las dosificaciones necesarias para lograr MEC dependerán de las características individuales y la vía de administración. Sin embargo, los ensayos de H PLC o bioensayos se pueden usar para determinar las concentraciones de plasma. También se pueden determinar los intervalos de dosificación usando el valor MEC. Los compuestos se deben administrar usando un régimen que mantenga los niveles de plasma por encima de MEC para 10-90% del tiempo, preferentemente entre 30-90% y más preferentemente entre 50-90% , hasta lograr la mejora esperada de los síntomas. En casos de administración local o ingesta selectiva, la concentración local efectiva del fármaco se puede no relacionar con la concentración del plasma. La cantidad de la composición administrada, por supuesto, dependerá del sujeto en tratamiento, el peso del sujeto, la gravedad de la enfermedad, el modo de administración y el criterio del médico que receta la composición. Empaque Las composiciones se pueden presentar, si es conveniente , en un envase o dosificador que puede contener una o más formas de unidades de dosis que contienen el ingrediente activo. El envase puede, por ejemplo, tener un papel de al u minio o plástico, tal como una caja de ampollas. El paquete o el expendedor puede tener i nstrucciones para la administración . Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención, formuladas en un vehículo aceptable para usos farmacéuticos, también se pueden preparar, colocadas en un recipiente apropiado, y rotular para el tratamiento de una condición indicada. En algunas formulaciones, puede ser ventajoso usar los compuestos de la presente invención de forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo, como las obtenidas por molienda de energía de fluidos. El uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas se ilustra mediante la siguiente descripción. En dicha descripción, el término "compuesto activo" denota cualquier compuesto de la invención pero en particular cualquier compuesto que sea el producto final de uno de los Ejemplos antecedentes. a) Cápsu las En la preparación de cápsulas, se pueden disgregar y mezclar 1 0 partes en peso de compuesto activo y 240 partes en peso de lactosa. Se pueden llenar cápsulas de gelatina dura con la mezcla, donde cada cápsula contiene una dosis u nitaria o parte de una dosis u nitaria de compuesto activo.
Tabletas Se pueden preparar tabletas a partir de los siguientes ingredientes. Partes en peso Compuesto activo 10 Lactosa 190 Almidón de maíz 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnesio 3 El compuesto activo, la lactosa y algo del almidón se pueden disgregar, mezclar y se puede granular la mezcla resultante con una solución del polivinil- pirrolidona en etanol. El granulado seco se puede mezclar con el estearato de magnesio y el resto del almidón. Luego se comprime la mezcla en una máquina tabletadora para dar tabletas que contienen cada una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria de compuesto activo. c) Tabletas entéricas recubiertas Se pueden preparar tabletas por el método descrito anteriormente en (b). Se puede dar a las tabletas un recubrimiento entérico en una forma convencional usando una solución de 20% ftalato de acetato de celulosa y 3% ftalato de dietilo en etanol:diclorometano (1 : 1 ). d) Supositorios En la preparación de supositorios, se pueden incorporar 1 00 partes en peso de compuesto activo en 1300 partes en peso de base para supositorios de triglicérido y a la mezcla se le da forma de supositorios que contienen cada uno una cantidad terapéuticamente efectiva de ingrediente activo. En las composiciones de la presente invención el compuesto activo puede, si es conveniente, estar vinculado con otros ingredientes farmacéuticamente activos compatibles. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden administrar junto con uno o más agentes farmacéuticos adicionales que inhiben o impiden la producción de VEGF, atenúan las responses intracelulares a VEG F, bloquean la transducción intracelular de señales, inhiben la hiperpermeabilidad vascular, reducen la inflamación , o inhiben o impiden la formación de edemas o neovascularización. Los compuestos de la invención se pueden administrar antes , luego o al mismo tiempo que el agente farmacéutico adicional, cualquiera sea el modo de administración apropiado. Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen , pero no se li mitan a esferoides antiedémicos , NSAIDS, inhibidores de ras, agentes anti-TN F, agentes anti-I L1 , antihistaminas, antagonistas de PAF, inhibidores de COX-1 , inhibidores de COX-2, inhibidores de NO sintetasa, inhibidores de PKC y inhibidores de PI3 cinasa. Los compuestos de la invención y los agentes farmacéuticos adicionales actúan en forma agregadamente o sinergéticamente. De este modo, la administración de dicha combinación de sustancias que inhiben la hiperpermeabilidad vascular y/o inhiben la formación de edemas, pueden dar un mayor alivio a los efectos nocivos de un trastorno hiperproliferativo, angiogénesis, hiperpermeabilidad vascular o edemas, que la administración de cualquier sustancia sola. En el tratamiento de trastornos malignos, se prevén las combinaciones con quimioterapias antiproliferativas o citotóxicas o radiación. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la fórmula 1 como un medicamento. Otro aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hiperpermeabilidad vascular, trastornos dependientes de la angiogénesis, enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmune en mamíferos, particularmente en seres humanos. La presente invención también proporciona un método de tratamiento para la hiperpermeabilidad vascular, neovascularización inadecuada, enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmune que comprenden la administración de una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula I a un mamífero, particularmente a un ser humano que tenga necesidad del mismo. La potencia in vitro de los compuestos para inhibir estas proteínas cinasas puede ser determinada por los procedimientos que se describen a continuación. La potencia de los compuestos puede ser determinada por el monto de inhibición de la fosforilación de sustrato exógeno (por ejemplo, péptido sintético (Z. Songyang et al., Nature. 373:536-539) mediante un compuesto de ensayo relativo al control.
Producción de la Tirosina cinasa KDS usando el Sistema Baculovirus: La secuencia de codificación para el dominio intracelular KDR (aa789-1354) se generó a través de PCR usando ADNc aislados de células UVEC. Se introdujo también una secuencia de poli-His6 en el extremo N terminal de esta proteína. Este fragmento se clonó en el vector de transfección pVL1393 en el sitio Xba 1 y Not 1. Se generaron baculovirus recombinantes (BV) a través de la co-transfección usando el reactivo BaculoGoId Transfection (PharMingen). El BV recombinante se purificó en placas y se verificó a través de un análisis de Wéstern blot. Para la producción de proteínas, las células SF-9 se cultivaron en un medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y se infectaron en las placas 0.5 unidades formadorás de placas por célula ( OI). Las células se cosecharon 48 horas post infección. Purificación de KDR Se lísaron células SF-9 que expresan (His)6KDR(aa789-1354) agregando 50ml de regulador de pH de tisis Tritón X-100 (Tris 20mM, pH 8,0, NaCI 137mM, 10% de glicerol, 1% de Tritón X-100, PMSF 1mM, 10pg/ml de aprotinina, 1pg/ml de leupeptina) al gránulo de células desde 1 litro de cultivo de células. El lisado se centrifugó a 19.000 r.p.m. en un rotor Sorval SS-34 durante 30 minutos a 4°C. Se aplicó el lisado de células a una columna quelante de Sefarosa de 5mi de NiCI2, equilibrada con HEPES 50mM, pH 7,5, NaCI 0,3 . Se eluyó el KDR usando el mismo regulador de pH que contiene imidazol 0.25M. Las fracciones de columna se analizaron usando SDS-PAGE y un ensayo ELISA (abajo) que mide la actividad cinasa . El KD R purificado se intercambió en H EPES 25mM, p H 7,5, NaCI 25m M, regulador de pH DTT 5m y se almacenó a -80°C. Producción y Purificación de Cinasa Tie-2 Hu mana Se generó luna secuencia que codifica el dominio intracelular Tie-2 humano (aa775- 1 124) mediante PCR usando ADNc aislados de placenta humana como un templado. Se introdujo una secuencia poli-His6 en el N-terminal y se clonó dicha construcción en un vector de transfección pVL 1939 en los sitios Xba 1 y Not 1 . Se generó BV recombinante mediante co-transfección usando el Reactivo de Transfección BaculoGoId (Phar inogen) . Se purificó usando placas el BV recombinante y se verificó mediante análisis Western. Para la producción de proteínas , se cultivaron células de insecto SF-9 en medio SF-900-I I a 2x106/ml , y se infectaron a MOI de 0, 5. La purificación de la cinasa marcada con His utilizada en el rastreo de la biblioteca fue análogo a la descrita para KDR. Producción y Purificación de Tirosina cinasa Flt-1 Humana Se utilizó el vector de expresión del baculovirus pVL1393 (PharMinogen, Los Angeles, CA). Se situó una secuencia de nucleótidos que codifica poli-His6 en 5' con respecto al nucleótido que codifica la región del dominio cinasa intracelular completo de Flt-1 humana (aminoácidos 786- 1 338). Se generó mediante PCR la secuencia de nucleótidos que codifica el dominio cinasa usando bibliotecas de ADNc aisladas de células H UVEC. Los residuos histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína en forma análoga a la de KDR y ZAP70. Se infectaron células de insecto S F-9 a una multiplicidad de 0, 5 y se cosecharon 48 horas después de la infección . Fuente de Tirosina cinasa EGFR Se adquirió EGFR de Sigma (Cat # E-3641 ; 500 unidades/d?µ?) y el ligando EGF se adquirió de Oncogene Research Products/Calbiochem (Cat # PF01 1 -100) . Expresión de ZAP70 Se utilizó el vector de expresión del baculovirus pVL1393. (Pharminogen , Los Angeles, Ca.) Se situó la secuencia de nucleótidos que codifica los aminoácidos M (H)6 LVPR9S en 5' con respecto a la región que codifica la totalidad de ZAP70 (aminoácidos 1 -61 9). Se generó mediante PCR la secuencia de nucleótidos que codifica la región de código ZAP70 usando bibliotecas de cADN aisladas de Células T inmortalizadas Jurkat. Los residuos histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína (ver más adelante). El puente LVPR9S constituye una secuencia de reconocimiento para el clivaje proteolítico mediante trombina, permitiendo la eliminación de la marca de afinidad de la enzima. Se infectaron células de insecto SF-9 a una multiplicidad de infección de 0,5 y se cosecharon 48 horas después de la infección. Extracción y purificación de ZAP70 Se lisaron células SF-9 en un regulador de pH que consistía en Tris 20mM , pH 8, 0 , NaCI 137m M, 10% de glicerol, 1 % de Tritón X- 100, P SF 1 m , pg/ml de leupeptina, 10pg/ml de aprotinina y ortovanadato de sodio 1 mM. El iisado soluble se aplicó a una columna HiTrap de Sefarosa quelante (Pharmacia) equilibrada en H EPES 50mM, pH 7,5, NaCI 0,3M. Se eluyó la proteína de fusión con imidazol 250mM. La enzima se almacenó en regulador de pH con H EPES 50mM , pH 7,5, 50mM NaCI y DTT 5mM. Origen de la Proteína Cinasa Es posible obtener comercialmente Lck, Fyn, Src, Blk, Csk, y Lyn, y o formas truncadas de los mismos (por ejemplo de Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N .Y) y Santa Cruz Biotechnology I nc. (Santa Cruz, Ca.)) o se pueden purificar desde fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales. Ensayo de Inmunoabsorción de U nión a Enzima (ELISA) para las PTK Se utilizaron Ensayos de Inmunoabsorción de Unión a Enzima (ELISA) para detectar y medir la presencia de actividad de tirosina cinasa. Los ELISA se llevaron a cabo de acuerdo con protocolos conocidos que se describen por ejemplo, en, Voller, eí al., 1 980, " Enzyme-Linked I mmunosorbent Assay" En: Manual of Clinical Immunology, 2a ed., editado por Rose y Friedman , páginas 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C . Se adaptó el protocolo revelado para determinar la actividad con respecto a una PTK específica. Por ejemplo, más adelante se proporcionan los protocolos preferidos para llevar a cabo los experimentos ELISA. La adaptación de dichos protocolos para determinar la actividad de un compuesto para otros miembros de la familia del receptor PTK, así como tirosina cinasas no receptoras, están bien dentro las capacidades de aquellos en el arte. Para los propósitos de determinar la selectividad del inhibidor, un sustrato PTK universal (por ejemplo, se empleó un copolímero al azar de poli(Glu4 Tyr) , MW 2.0000-5.0000) junto con ATP (típicamente 5µ?) a concentraciones de aproximadamente el doble de la Km aparente en el ensayo . Se utilizó el siguiente procedimiento para analizar el efecto inhibidor de los compuestos de la presente invención sobre la actividad de tirosina cinasa KDR, Flt- 1 , Tie-2 , EG FR y ZAP70: Reguladores de pH y Soluciones: PGT: Poli (Glu,Tyr) 4: 1 Se almacena el polvo a -20°C. Se disuelve el polvo en solución salina al regulador de pH fosfato (PBS) hasta una solución 50mg/ml . Se almacenan alícuotas de 1 ml a -20°C. Cuando se hacen placas se diluye a 250pg/ml en Gibco PBS . Regulador de pH de Reacción: 1 00m M Hepes, 20mM MgCI2, 4m M MnCI2, DTT 5m M, 0, 02% BSA, NaV04 200µ? pH 7, 10 ATP: Se almacenan alícuotas de 100mM a -20°C. Se diluye a 20µ? en agua. Regulador de pH de lavado: PBS con 0, 1 % Tween 20. Regulador de pH de dilución de anticuerpo: 0, 1 % de seroalbúmina bovina (BSA) en PBS. Sustrato TMB: se mezclan soluciones 9: 1 de sustrato TM B y Peróxido justo antes del uso o se usa Sustrato K-Blue de Neogen. Solución de detención: Ácido fosfórico 1 M. Procedim iento 1 . Preparación de Placas: Se diluye concentrado de PGT (50mg/ml, congelado) en PBS hasta 250pg/ml. Se agregan 125µ? por cavidad de placas ELISA de alta afinidad modificadas de fondo plano Corning (Corning #25805-96) . Se agregan 125µ? de PBS a cavidades en blanco. Se recu bren con cinta selladora y se incuban durante toda la noche 37°C. Se lavan 1 x con 250µ? de regulador de pH de lavado y se secan durante aproximadamente 2 horas a 37°C en una incubadora seca. Se almacenan las placas recubiertas en bolsa sellada a 4°C hasta que se utilicen . 2. Reacción de Tirosina cinasa: Se preparan soluciones de inhibidor a una concentración 4x en DMSO al 20% en agua. Se prepara Regulador de pH de Reacción Se prepara solución de enzima de tal manera que las unidades deseadas están a razón de 50µ?, por ejemplo para KDR se hace una 1 ng/µ? para un total de 50ng por cavidad en las reacciones. Se almacenan sobre hielo. Se hace solución de ATP 4x a 20µ? a partir de concentrado 1 00m en agua . Se almacenan sobre hielo. Se agregan 50µ? por cavidad de la solución de enzima (típicamente 5-50ng de enzima/cavidad dependiendo de la actividad específica de la cinasa) . Se agregan 4x 25µ? de inhibidor. Se agregan 4x 25µ? de ATP para el ensayo de inhibidor. Se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se detiene la reacción agregando 50µ? de HCI 0,05N por cavidad . Se lava la placa. **Concentraciones finales para la Reacción: ATP 5µ?, DM SO al 5%. 3. U nión del Anticuerpo Se diluye 1 mg/ml de alícuota de anticuerpo PY20-H RP (Pierce) (un anticuerpo para fosfotirosina) a 50ng/ml en BSA al 0, 1 % en PBS usando una dilución en 2 pasos (100x, luego 200x). Se agregan 1 00µ? de Ab por cavidad. Se incuban 1 hora a temperatura ambiente. Se incuban 1 hr a 4°C. Se lava 4x la placa 4. Reacción de Color Se prepara Sustrato TMB y se agregan 100µ? por cavidad. Se monitorea OD a 650nm hasta alcanzar 0,6. Se detiene con ácido fosfórico 1 . Se agita sobre lector de placas. Se lee OD inmediatamente a 450nm. Los tiempos de incubación óptimos y condiciones de reacción de la enzima varían ligeramente con las preparaciones de enzima y se determinan en forma empírica para cada lote. Para Lck, se utilizó el regulador de pH de reacción MOPSO 100mM, pH 6.5, MnCI2 4m , MgC!2 20m , DTT 5m , BSA al 0,2%, NaV04 200mM bajo condiciones de ensayo análogas . Los compuestos de fórmula I pueden tener utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades que incluyen proteína tirosina cinasas tanto identificadas, incluyendo aquellas que no se mencionan aquí, así como aún las no identificadas que son inhibidas por compuestos de fórmula I . Todos los compuestos que se ejemplifican aquí inhiben significativamente la KDR cinasa a concentraciones 50 micromolar o menores. Algunos compuestos de la presente invención también inhiben significativamente otras PTKs tales como Lck a concentraciones 50 micromolar o menores. Origen del Cdc2 La enzima recombinante humana y regulador de pH de ensayo se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, Beverly, MA. USA) o purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales. Ensayo de Cdc2 Se utilizó el protocolo proporcionado con los reactivos adquiridos con pequeñas modificaciones. En resumen, se llevó a cabo la reacción en un regulador de pH que consiste en Tris 50mM pH 7,5, NaCl 100m , EGTA 1 m , DTT 2mM, Brij 0,01 % , DMSO 5% y MgCI2 1 0mM (regulador de pH comercial) suplido con ATP 300 µ fresco (31 µ??/???) y concentraciones finales 30 g/ml de histona tipo l l lss . Se corrió durante 20 minutos a 25°C un volumen de reacción de 80 µ?, con unidades de enzima, en presencia o ausencia de inhibidor.
Se terminó la reacción mediante el agregado de 120 µ? de ácido acético al 10%. El sustrato se separó del marcador no incorporado manchando con la mezcla sobre papel de fosfocelulosa, seguido de 3 lavados de 5 minutos cada uno con ácido fosfórico 75 mM. Se midieron las cuentas con un contador beta en presencia de líquido de centelleo. Ciertos compuestos de la presente invención inhiben significativamente cdc2 a concentraciones menores de 50 ??. Origen de la cinasa PKC La subunidad catalítica de PKC se puede obtener comercialmente (Calbiochem). Ensayo de cinasa PKC Se empleó un ensayo radioactivo de cinasa siguiendo un procedimiento publicado (Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, ., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical y Biop ysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)). En resumen, todas las reacciones se llevaron a cabo en un regulador de pH cinasa que consiste en Tris-HCl 50mM pH 7,5, MgCI2 10mM, DTT 2m , EGTA 1m , ATP 100p , péptido 8µ?, D SO al 5% y 33P ATP (8Ci/mM). Se mezclaron el compuesto y la enzima en el recipiente de reacción y la reacción se inició agregando mezcla de ATP y sustrato. Luego de terminar la reacción mediante el agregado de 10µ? de regulador de pH de detención (ATP 5mM en ácido fosfórico 75m ), se manchó una parte de la mezcla sobre filtros de fosfocelulosa. Las muestras manchadas se lavaron 3 veces en ácido fosfórico 75m a temperatura ambiente durante entre 5 y 15 minutos. Se cuantificó la incorporación de radiomarcador mediante conteo de centelleo líquido. Origen de la enzima Erk2 La enzima recombinante de murino y el regulador de pH de ensayo se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, Beverly MA. USA) o purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas usando métodos convencionales. Ensayo de enzima Erk2 En resumen, se llevó a cabo la reacción en un regulador de pH que consiste en Tris 50mM pH 7,5, EGTA 1mM, DTT 2m , Brij 0,01%, DMSO 5% y MgCI2 10m (regulador de pH comercial) suplementado con ATP 100 µ fresco (31 µ??/p??) y proteína mielina básica 30 µ? bajo condiciones recomendadas por el proveedor. Los volúmenes de reacción y método para analizar radioactividad incorporada fueron según se describe para el ensayo PKC (ver lo anteriormente mencionado). Modelos in vitro para activación de células T Después de la activación por mitógenos o antígenos, las células T son inducidas a segregar IL-2, un factor de crecimiento, que asiste su fase de proliferación siguiente. Por lo tanto, debe medirse, ya sea la producción de IL-2 o la proliferación celular de líneas de células T primarias o líneas de células T apropiadas, como condición para la activación de células T. Estos ensayos se describen perfectamente en la literatura y sus parámetros están bien documentados (en Current Protocols de Immunology, Vol 2, 7.10.1- 7.11.2). Resumiendo, las células T se pueden activar por medio de un co-cultivo con células estimuladoras alogénicas, un proceso denominado reacción de linfocitos mixtos de una etapa. Las células mononucleares de sangre periférica respondedoras y estimuladoras se purifica por gradiente Ficoll-Hypaque (Pharmacia) según directivas del fabricante. Las células estimuladoras son desactivadas mitóticamente con un tratamiento con mitomicina C (Sigma) o radiaciones gama. Las células respondedoras y estimuladoras son co-cultivadas en una proporción de dos a uno en presencia o ausencia del compuesto de ensayo. Característicamente se mezclan 10s respondedoras con 5x104 estimuladoras y se ponen en placas (200µ? volumen) de una placa de microtitulado con fondo en U (Costar Scientific). Las células se cultivan en RP I 1640 suplementado con, ya sea suero bovino fetal desactivado con calor (Hyclone Laboratories), o suero humano reunido AB de dadores masculinos, 5x10"5 M 2mercaptoetanol y 0,5% D SO, Los cultivos se mezclan con 0,5 de 3H timidina (Amersham) un día antes de la cosecha (típicamente, día tres). Los cultivos se cosechan (cosechador betaplato, Wallac) y se comprueba la absorción isotópica por ventelleo líquido (betaplato, Wallac). El mismo sistema de cultivo se puede utilizar para comprobar la activación de las células T, midiendo la producción de IL-2. Dieciocho a veinticuatro horas después de iniciado el cultivo se retiran los sobrenadantes y se mide la concentración de IL-2 por ELISA (sistemas R y D) siguiendo las directivas del fabricante. Modelos in-vivo de activación de células T La eficacia en vivo de los compuestos puede comprobarse en modelos de animales conocidos que miden directamente la activación de células T o indican para qué células T ha sido demostrada la efectividad. Las células T pueden ser activadas en vivo por ligado de la porción constante del receptor de células T con un anticuerpo monoclonal anti-CD3 (Ab). En este modelo, se administran 10pg de anti-CD3 Ab en forma intraperitoneal dos horas antes de la exsanguinación a ratones BALB/c. Los animales que van a recibir una droga de ensayo se tratan previamente con una dosis única del compuesto, una hora antes de la administración de anti-CD3 Ab. Los niveles de suero del interferon ? de citoquinas proinflamatorias (IFN-?) y factor -a de necrosis tumoral (TN F- ) , indicadores de la activación de células T, se miden por ELISA. Un modelo similar emplea en vivo células T que se inician con un antígeno específico tal como hemocianina keyhole limpet KLH) seguido de un ataque secundario in vitro de células de nodo linfático con el mismo antígeno. La producción de citoquina medida previamente se utilizada para comprobar el estado de las células cultivadas. En resumen, los ratones C57BL/6 son inmunizados de manera subcutánea con 100 g KLH emulsionado en coadyuvante de Freund completo (CFA) el día cero. Los animales son pre-tratados con el compuesto un día antes de una inmunización y sucesivamente los días uno, dos y tres posteriores a la inmunización. Los nodos linfáticos de drenaje se cosecharon el día 4 y sus células fueron cultivadas a 6x106 por mi en medio de cultivo de tejido (RPMI 1640 suplido con suero bovino fetal desactivado con calor (Hyclone Laboratories), 5x10"5 2-mercaptoetanol y 0,5% DIVISO) durante veinticuatro y cuarenta y ocho horas. Los sobrenadantes del cultivo se comprobaron por ELISA en cuanto a los niveles de factor de crecimiento interIeucina-2 (IL-2) de células T autocrinas y/o IFN-?. También se pueden analizar compuestos de plomo en modelos animales de enfermedades humanas. Estos son ejemplificados por los modelos de encefalomielitis autoinmune (EAE y artritis inducida por colágenos (CIA), que imitan los aspectos de la esclerosis múltiple de humanos que han sido descritos en ratas y ratones (ver FASEB J. 5:2560-2566, 1991; modelo murino: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; modelo en roedores: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991). En resumen, los ratones o ratas se inmunizan con una emulsión de proteína de mielina básica ( BP), o derivados peptídicos neurogénicos de los mismos, y CFA. La enfermedad aguda se puede inducir con el agregado de toxinas bacterianas tales como bordetella pertussis. La remisión de la enfermedad se induce por transferencia adoptiva de células T de animales inmunizados con MBP/ péptidos. La CIA se puede inducir en ratones DBA/1 por inmunización con colágeno de tipo II (J. lmmunol:142(7):2237-2243). Los ratones desarrollarán signos de artritis en diez días después de la inoculación con el antígeno y se pueden determinar hasta noventa días después de la inmunización. Tanto en los modelos EAE como CIA, se puede administrar un compuesto en forma profiláctica o en el momento del inicio de la enfermedad. Las drogas eficaces deberían reducir la severidad y / o la incidencia. Determinados compuestos de esta invención que muestran uno o más receptores angiogénicos PTK, y/o una proteína cinasa tal como Ick involucrada en la mediación de respuestas inflamatorias puede reducir la severidad y la incidencia de artritis en estos modelos. También se pueden ensayar los compuestos en modelos de aloinjertos en ratones, ya sea en piel (ver Ann. Rev. I mmunol. , 1 0:333-58 , 1 992; Transplantation: 57(12) : 1701 -17D6, 1994) o corazón (Am .J .Anat.: 1 13:273, 1963) . En resumen, los injertos de piel completa se transplantan de ratones C57BL/6 a ratones BALB/c. Los injertos pueden examinarse diariamente, comenzando en el día seis , para obtener evidencias de rechazo. En el modelo de transplante de corazón neonato de ratón , los corazones de neonato se transplantan ectópícamente desde ratones C57BL/6 a ratones CBA/J adultos . Los corazones comienzan a latir entre cuatro y siente días después del transplante y el rechazo, determinado visualmente 'usando un microscopio para indicar la detención de los latidos. Ensayos Celulares de Receptor PTK Se utilizó el siguiente ensayo celular para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre KDR/VEGFR2. Se pueden diseñar ensayos de receptor PTK sim ilares que emplean un estímulo específico de ligando siguiendo los mismos lineam ientos que para otras tirosina cinasas usando técnicas bien conocidas en el arte . Fosforilación KDR inducida por VEGF en Células del endotelio de vena umbilical hu mana (H UVEC) determinada por Transferencias Wéstern. 1 . Se adquirieron células H UVEC (de una combinación de donadores) de Clonetics (San Diego, CA) y se cultivaron de acuerdo con las indicaciones del fabricante. Para el presente ensayo se utilizaron solamente de los pri meros pasajes (3-8) . Las células se cultivaron en discos 100mM (Faicon para cultivo de tejidos; Becton Dickinson; Plymouth, Inglaterra) usando medio EBM completo (Clonetics). 2. Para evaluar la actividad inhibidora de un compuesto, se tripsinizaron células y se sembraron a 0, 5-1 .0x105 células/cavidad en cada cavidad de placas con grupos de 6 cavidades (Costar; Cambridge, MA). 3. 3-4 días luego de sembrar, las placas resultaron confluyeron en 90-1 00%. Se eliminó el medio de todas las cavidades, se enjuagaron las células con 5-10ml de PBS y se incubaron 18-24 horas con 5ml de medio base EBM sin agregado de suplementos (es decir, ayuno de suero) . 4. A las células se les agregaron diluciones en serie de inhibidores en 1 ml de medio EBM (concentración final 25µ?, 5µ ?, o 1 µ?) y se incubaron durante una hora a 37°C. Luego se agregó VEG F1 S5 recombinante humano (R & D Sistemas) a todas las cavidades en 2ml de medio EBM a una concentración final de 50ng/ml y se incubaron a 37°C durante 10 minutos. Se utilizaron células de control sin tratar o tratadas con VEGF solamente para estimar la fosforilación de fondo y la inducción de fosforilación mediante VEGF. Luego se enjuagaron todas las cavidades con 5- 10ml de PBS frío con ortovanadato de sodio 1 mM (Sigma) y se Iisaron y rasparon las células en 200µ? de regulador de pH RI PA (Tris-HCI 50m M) pH7, NaCI 1 50m M, 1 % de N P-40, 0,25% de desoxicolato de sodio, EDTA 1 mM) con inhibidores de proteasa (PMSF 1 mM, aprotinina 1 pg/ml , pepsistatina 1 pg/ml, leupeptina i Mg/ml , vanadato de Na 1 m M , fluoruro de Na 1 mM) y I pg/ml de ADNasa (todos productos químicos de Sigma Chemical Company, St Louis, O). El lisado se centrifugó a 14.000 r. p. m. durante 30 minutos, para eliminar los núcleos. Luego se precipitaron cantidades iguales de proteínas agregando Etanol frío (-20°C) (2 volúmenes) durante un mínimo de 1 hora o un máximo de toda la noche. Los gránulos se reconstituyeron en regulador de pH de muestra Laemli con ß-mercaptoetanol al 5% (BioRad; Hercules, CA) y se hirvieron durante 5min. Las proteínas se resolvieron mediante electroforesis en gel de poliacrilam ida (6%, 1 ,5mm Novex, San Diego, CA) y se transfirieron sobre una membrana de nitrocelulosa usando el sistema Novex. Luego de bloquear con seroalbúmina bovina (3%), la proteínas se sondearon durante toda la noche con anticuerpo policlonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) o con anticuerpo monoclonal anti- fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) a 4°C. Luego de lavar e incubar durante 1 hora con F(ab)2 de IgG cabra-anti-conejo o cabra-anti-ratón conjugado con HRP se visualizaron las bandas utilizando el sistema de quimioluminiscencia de emisión (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL). Ciertos ejemplos de la presente invención inhiben significativamente la fosforilación celular de KDR tirosina cinasa inducida por VEGF a concentraciones menores de 50µ . Modelo In vivo de edema uterino Este ensayo mide la capacidad de compuestos de inhibir el aumento agudo del peso del útero de ratas que ocurre en las primeras horas luego de la estimulación con estrógeno. Este temprano comienzo del aumento del peso uterino es sabido se debe al edema causado por el aumento en la permeabilidad de los vasos uterinos. Cullinan-Bove y Koss {Endocrinology (1993), 733:829-837) demostraron que hay una relación cercana temporal entre el edema uterino por estimulación de estrógenos y el aumento en la expresión de ARNm de VEGF en el útero. Estos resultados fueron confirmados por el uso de anticuerpos monoclonales neutralizantes para VEGF que reducen significativamente el aumento agudo del peso uterino luego de ia estimulación con estrógenos (WO 97/42187). Por lo tanto este sistema puede servir como modelo para la inhibición in vivo del señalamiento de VEFG y la hiperpermeabilidad y edema asociadas. ateriales: Todas las hormonas fueron adquiridas en Sigma (St. Louis, MO) o Cal Biochem (La Jolla, CA) como polvos liofilizados y preparados de acuerdo a las instrucciones del proveedor. Componentes vehículos (DMSO , Cremaphor EL) fueron adquiridos en Sigma (St. Louis, MO). Ratones (Balb/c, 8-12 semanas de edad) fueron adquiridos en Taconic (Germantown , NY) y alojados en un bioterio libre de gérmenes de acuerdo con las Guías institucionales (Animal Care and Use Committee Guidelines). Método: Día 1 : Se inyectaron ratones Balb/c intraperitonealmente (i . p.) con 12.5 unidades de gonadotrofina de yegua preñada (PMSG) Día 3: Los ratones recibieron 15 unidades de gonadotrofina coriónica humana (hCG) i. p. Día 4 : Los ratones fueron tomados al azar y divididos en grupos de 5-10. Los compuestos de prueba fueron administrados por via i. p . , i.v. o p.o. dependiendo en la solubilidad y el vehículo, en dosis de entre 1 - 1 00 mg/kg. El Grupo de control del vehículo recibió solo veh ículo y dos grupos fueron dejados sin tratamiento. Treinta minutos más tarde, a los grupos, experimental, de vehículo y uno de los grupos no tratados les fueron administrados una inyección i .p de 1 7 ß-estradiol (500 g/kg) . Luego de 2-3 horas, los animales fueron sacrificados por inhalación de C02. Luego de una incisión en la línea media, cada útero fue aislado y removido mediante un corte justo debajo del cerviz y en la unión del útero y los oviductos. Se extrajo tejido graso y conectivo con cuidado de no perturbar la integridad del útero antes de pesar (peso húmedo). Los úteros se escurrieron para extraer el fluido presionando entre dos hojas de papel de filtro con una botella de vidrio de un litro llena de agua. Luego del escurrido se pesaron los úteros (peso escurrido). La diferencia entre peso húmedo y escurrido se tomó como el contenido fluido del útero. Contenido fluido promedio de grupos tratados se comparó con grupos sin tratar o tratados con vehículo. La significatividad fue determinada por el test de Student. El grupo no estimulado con estradiol fue usado para monitorear la respuesta a estradiol. Los resultados demuestran que ciertos compuestos de la presente invención inhiben la formación de edema cuando son administrados sistémicamente y por varias rutas. Ciertos compuestos de esta invención que son inhibidores del receptor angiogénico de tirosina cinasas pueden también mostrarse activos en un modelo de neovascularización de implante de Matrigel El modelo de neovascularización de Matrigel involucra la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de una estructura "marmolada" de matriz extracelular implantada subcutáneamente que es inducida por la presencia de factores proangiogénicos productores de células (para ejemplos ver: Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cáncer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6). El modelo preferentemente corre durante 3-4 días y el punto final incluye una visión macroscópica/registro de imagen de neovascularización, determinaciones microscópicas de densidad de microvasos y cuantificación de hemoglobina (método Drabkin) seguido de la remoción de los implantes versus controles de animales no tratados con inhibidores. El modelo puede como alternativa emplear bFGF or HGF como estímulo. Ciertos compuestos de esta invención que inhiben una o más proteína cinasas oncogénicas, protooncogénicas, o dependientes de la proliferación, o receptor angiogenico PTK también inhiben e l crecimiento de xenoinjertos de tumores primarios de murino, ratas o humanos en ratones o inhiben metástasis en modelos murinos.
EJEMPLOS Intermediario 1 : 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 - il)benzaldehído Se agitó una mezcla de 3-yodo-1 H-pirazol[3,4-o']pirimidin-4-amina (3.00 g, 1 1 .5 mmol) e hidruro de sodio (60%, 0.506 g , 12.6 mmol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente por 1 hora, luego se agregó 4-fluorobenzaldehído (1 .36 m L, 12.6 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 1 00 °C por 21 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con DMF (30 mL) y éter (30 m L), y se secó para dar 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il)benzaldehído como un sólido tostado (2.80 g, 7.61 mmol) : H NMR (d6-DMSO, 400 M Hz): d? 10.03 (1 H, s), 8.46 (2H , d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1 H , s), 8.09 (2H, d, J = 8.8 Hz); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 G?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 9.71 min. MS: MH+ 365.8.
Intermediario 2: ?? -{4-[4-amino-1 -(4-formilfenil)-1 H-pirazol[3,4- cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida Se calentó una mezcla de 4-(4-amíno-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)benzaldehído (0.400 g, 1.09 mmol), ?/1 -[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-M)fenil]-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (0.735 g, 1.20 mmol), paladio tetraquis(trifenilfosfina) (0.127 g, 0.110 mmol), y carbonato de sodio (0.279 g, 2.63 mmol) en DME (10 ml_) y agua (10 mL) a 85 °C por 1 hora. Se agregó más /V1-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (0.026 g, 0.059 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido residual se lavó con metanol (50 mL) y DMF (50 mL), y los filtrados combinados se concentraron para dar ?/1 -{4-[4-amino-1 -(4-formilfenil)-1 H-pirazoI[3,4-tí]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido beige (0.402 g, 0.730 mmol): 1H NMR (d6-D SO, 400 MHz): d? 10.05 (1H, s), 9.96 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.02-8.03 (1H, m), 7.84-8.00 (1H, m), 7.75-7.77 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.97 (3H, s); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µG?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 12.46 min. MS: MH+ 551.2.
Intermediario 3: 2-(4-amino-3-yodo-1H-pirazol[3,4-d]- piri m idin-1 -il)-1 -etanol A una solución de 3-yodo-1 W-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (5.00 g, 19.1 mmol) en D F (40 mL) se agregó hi'druro de sodio (60%, 1.53 g, 38.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 20 min. Se agregó 2-bromoetanol (1.50 mL, 21.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar un barro marrón. Se agregó agua helada (50 mL) y el precipitado resultante se recolectó por filtración, se enjuagó con agua (50 mL) y éter (50 mL), y se secó al vacío para dar 2-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-etanol como un sólido beige (4.30 g, 14.1 mmol): 1H NMR (d6-D SO, 400 Hz): d? 8.19 (1H, s), 4.84 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.30 (1H, t, J = 5.8 Hz), y 3.77 (2H, app q, J = 5.6 Hz); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0,1 durante 15 min, 1 mL/min). Rt 7.35 min.
Intermediario 4: metansulfonato de 2-[4-am¡no-3-(3-metoxi-4-{[(1 - metil-1H-2-indolil)carbonil]amino}fenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]etilo A una mezcla a 0°C de W2-{4-[4-amino-1-(2-hidroxietil)-1 H- pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}- -metí 1-1 H-2-indolcarboxamida (0.343 g, 0.750 mmol) y piridina (7.5 ml_) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.14 mL, 1.8 mmol) por goteo durante 30 segundos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 2 horas luego agua helada (10 mL) se agregó. El precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar metansulfonato de 2-[4-amino-3-(3-metox¡-4-{[(1-metil-1H-2-indolil)carbonilJamino}fen¡l)-1 H-pirazol-[3,4-d]pirimidin-1-il]etilo como un sólido beige (0.268 g, 0.500 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.44 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.38 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.70 (3H, s), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.37 (2H, oscurecido por pico de agua), y 3.12 (2H, s); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ?t?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 durante 15 min, 1 mL/min). Rt 1 .22 min. MS: M+ 536.2.
Ejemplo 1 : ?? -(4-(4-amino-1 -r4-(morf olinometil)fenil1-1 H- pirazoir3,4-tfTpirimid¡n-3-il>-2-metoxifenil)-2-f uoro-4- (trif lu oro metí Dbenza mida Una mezcla de N1-{4-[4~amino-1 -(4-formilfenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), morfolina (0.024 mL, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.409 mmol) en dicioroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron porciones adicionales de morfolina (0.012 mL, 0.14 mmol), triacetoxíborohidruro de sodio (0.043 g, 0.20 mmol), y ácido acético (0.016 ml_) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó NaOH 1 N (1 ml_) y la mezcla de reacción se filtró para dar un sólido gris que se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ??, 300 Á, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 21-23 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar W1-(4-{4-amino-1-[4-(morfoIinometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-o']pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.007 g, 0.011 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.93 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 8.14-8.18 (2H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 3.41-3.59 (8H, m), y 3.36 (2H, s); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µGp, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 11.72 min. MS: MH+ 622.2.
Ejemplo 2: monoacetato de A -r4-(4-amino-1-{4-r(4- hidroxipiperidino)metinfenil}-1 H-pirazoir3,4-d1- pirimidin-3-il)-2-metoxifenin-2-fluoro-4-(trifluorometil) benzamida Una mezcla de A1-{4-[4-amino-1-(4-formilfenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), 4-hidroxipiperidina (0.028 g, 0.27 mmol), y triacetoxíborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron porciones adicionales de 4-hidroxipiperidina (0.028g, 0.27 mmol) y ácido acético (0.016 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. Más 4-hidroxipiperidina (0.033 g, 0.33 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.040 g, 0.19 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas. NaOH 1N (1.5 mL) se agregó y el precipitado amarillo-marrón se recolectó por filtración y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ??, 300 Á, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.05 acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 21-23 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar monoacetato de A/1-[4-(4-amino-1-{4-[(4-hidroxipiperidino)metil]fenil}-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.025 g, 0.039 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.95 (1H, s), 8.35-8.99 (2H, m), 8.14-8.19 (2H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.39-7.51 (4H, m), 4.55 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.80 (2H, s), 2.68-2.71 (3H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 1.85 (3H, s), 1.71-1.76 (2H, m), y 1.39-1.45 (2H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 A, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.56 min. MS: MH+ 636.2.
Ejemplo 3: ?? -f4-r4-amino-1 -(4-fr4-f2-hidroxietinpiperazino1- metil enin-1H-pirazoir3.4-d1pirimidin-3-in-2- metoxi enil>-2-fiuoro-4-(trifluoromet¡l)benzamida Una mezcla de A1-{4-[4-amino-1-(4-formilfenil)-1H-pirazol[3,4-d]p¡rimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fIuoro-4-(trifluorometil)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), N-(2-hidroxietil)piperazina (0.035 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregaron porciones adicionales de N-(2-hidroxietil)piperazina (0.010 g, 0.077 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.020 g, 0.094 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. NaOH 1N (1.5 mL) se agregó y el precipitado se recolectó por filtración y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µG?, 300 Á, 25 cm; 10-60% acetonitrilo -0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 21.9-22.9 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar \/1-{4-[4-amino-1-(4-{[4-(2-hidroxietil)piperazino]metil}fenil)-1 H-pirazol[3,4-cí]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil) benzamida como un sólido blanco (0.034 g, 0.051 mmol): 1H N R (d6-DMSO, 400 Hz): d? 9.94 (1H, s), 8.35-8.37 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.96 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.46-3.49 (4H, m), y 2.35-2.44 (8H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µG??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). R, 10.92 min. MS: MH+ 664.7.
Ejemplo 4: diacetato de Af1-f4-r4-amino-1-(4-ír4-(2-hidroxietil)- plperidinoTmetUlfenin-1H-pirazoir3,4-dTpir¾mid¡n-3-¡n- 2-metoxifenil>-2-fluoro-4-ftrifluorometil)benzam¡da Una mezcla de A/1-{4-[4-amino-1-(4-form¡lfenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (0.075 g, 0.14 mmol), 4-piperidinaetanol (0.035 g, 0.27 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol), y dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron porciones adicionales de 4-piperidinaetanol (0.040 g, 0.31 mmol)) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.053 g, 0.25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días. Se agregó NaOH 1N (1 mL) y el precipitado se recolectó por filtración y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ??, 300 Á, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 21.1-23.5 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar diacetato de A/1-{4-[4-amino-1-(4-{[4-(2-hidroxietil)piperidino]metil}fenil)-1H-pirazol[3,4-o']pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco. (0.015 g, 0.023 mmol): 1H N R (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.94 (1H, s), 8.18-8.39 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.99-8.02 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39-7.48 (4H, m), 4.31-3.96 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.37-3.50 (3H, m), 2.80-2.83 (2H, m), 1.91 (6H, m), 1.61-1.64 (2H, m), 1.35-1.37 (3H, m), y 1.15-1.18 (2H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 A, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.71 min. MS: MH+ 664.2.
Ejemplo 5: monoacetato de NI -|4-r4-am¡no-1 -(4-f G3-( hidroximatil)- piper¡d¡noTrnet¡l}fenil)-1H-pirazoir3,4-cfTpirimidin-3-in- 2-metox»fenil>-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de AÍ1-{4-[4-amino-1-(4-formilfenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), 3-piperidinametanol (0.031 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron más 3-piperidinametanol (0.045 g, 0.39 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.090 g, 0.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. NaOH 1N (1 mL) se agregó y el precipitado se recolectó por filtración y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ?t?, 300 A, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 21-23 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar acetato de ?/1-{4-[4-amino-1-(4-{[3-(hidroximatil)piperidino]metil}fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-f luoro-4-(trifluorometil)benzamida mono como un sólido blanco. (0.007 g, 0.11 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.95 (1H, s), 8.35-8.39 (2H, m), 8.14-8.17 (2H, m), 8.01-8.03 (1H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 7.40- 7.50 (4H, m), 4.39-4.42 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.39-3.53 (3H, m), 3.01-3.21 (1H, m), 2.87-2.89 (1H, m), 2.75-2.77 (1H, m), 1.91 (3H, s), 1.61-1.65 (4H, m), 1.47-1.52 (1H, m), y 0.89-0.92 (1H,m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µp?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.73 min. S: MH+ 650.2.
Ejemplo 6: monoacetato de N1 -f4-r4-amino-1 -(4-^r2-{hidroximatil)- piperidinoTmetil fenil)-1H-pirazolf3,4-dlpirimidin-3-ill- 2-metoxifenil -2-f luoro-4- trif luorometiDbenzamida Una mezcla de \/1-{4-[4-amino-1-(4-formilfenil)-1H-pirazol[3,4-o']pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)benzam¡da (0.075 g, 0.14 mmol), 2-piperidinametanol (0.031 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron porciones adicionales de 2-piperidinametanol (0.031 g, 0.27 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. Nuevamente, se agregaron 2-piperidinametanol (0.030 g, 0.26 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.073 g, 0.34 mmol) seguido por ácido acético (0.1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 días. NaOH 1N (1 mL) se agregó y la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el dicloroetano. El residuo se disolvió en DMF (2 mL), se filatró a través de un filtro Acrodisc de punta de jeringa, y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µp?, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 14.6-17.0 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar ?/1-{4-[4-amino-1-(4-{[2-(hidroximatil)piperidino]metil}fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida monoacetato de como un sólido blanco. (0.026 g, 0.040 mmol): 1H NMR (d6-D SO, 400 Hz): d? 9.91 (1H, s), 8.33-8.37 (2H, m), 8.09-8.14 (2H, m), 7.96-8.00 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 7.37-7.52 (4H, m), 4.46 (1H, bs), 4.10-4.15 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.64-3.67 (1H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 2.00-2.07 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.60-1.89 (2H, m), y 1.20-1.40 (4H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.59 min. MS: MH+ 649.7.
Ejemplo 7: ?/1 -|4-r4-amino-1 -(4-ir(2-morfolinoetil)aminoT- metil>fenil>-1H-pirazolf3,4-f Tpirimidin-3-in-2- metoxifenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de /V1-{4-[4-amino-1-(4-formilfenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), N-(2-aminoetil)morfolina (0.035 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregaron porciones adicionales de I N-(2-aminoetil)morfolina (0.030 mL, 0.23 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmoi) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días. NaOH 1N (1 mL) se agregó y el precipitado se recolectó por filtración y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ??, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 16.6-19.0 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar ?/1-{4-[4-amino-1-(4-{[(2-morfolinoetil)amino]metil}fenil)- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco. (0.014 g, 0.021 mmoi): H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.88 (1H, s), 8.29-8.93 (2H, m), 8.11-8.17 (2H, m), 7.92-7.97 (1H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 7.68-7.72 (1H,m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.34-7.38 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.50-3.52 (4H, m), 2.61-2.62 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, oscrecido por el pico DMSO), y 2.27-2.40 (6H, m); P-HPLC (Hypersil C18, 5 µp?, 100 A, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.96 min. MS: MH+ 665.2.
Ejemplo 8: diacetato de N1 - -K-amino- -(4-4T4-(hidroximatil)- piperid¡no1metil>fenH)-1fí-pirazoir3.4-tflpirimidin-3-in- 2-metoxifenil>-2-fluoro-4-(trifluorometii)benzamida Una mezcla de ¿V1-{4-[4-amino-1 -(4-formilfenil)-1 H-pirazol[3,4-o']pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometiI)benzamida (0.075 g, 0.14 mmoi), 4-piperidinametanol (0.031 g, 0.27 mmoi), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmoi) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron porciones adicionales de 4-piperidinametanol (0.096 g, 0.83 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.085 g, 0.40 mmol) seguido por ácido acético (0.1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 días. NaOH 1N (1 mL) se agregó y la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF (2 mL), se filtró a través de un filtro Acrodisc de punta de jeringa, luego se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ?t), 300 A, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 17.2-18.3 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar diacetato de A/1-{4-[4-amino-1-(4-{[4-(hidroximatil)piperidino]metil}fenil)-1H-pirazol[3,4-o']pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifIuorometil)benzamida como un sólido blanco (0.018 g, 0.028 mmol): 1H N R (d6-D SO, 400 MHz): d? 9.94 (1H, s), 8.35-8.37 (2H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.64 (4H, m), 4.38-4.41 (1H, m), 3.96 (3H, s), 3.50 (2H, s), 2.83 (2H, d, J = 10.8 Hz), 1.90 (6H, s), 1.63 (2H, d, J = 11.6 Hz), 1.34-1.35 (2H, m), y 1.12-1.19 (2H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 durante 15 min, 1 mL/min). R, 10.41 min. MS: H+ 650.2.
Ejemplo 9: ?/1 -¦f4-r4-amino-1 -(4- 4-(2-metoxiet¡npiperazinoT- metil>fenil)-1H-pirazoir3,4-dlpirimidin-3-iH-2- metoxifenill-2-f luoro-4-(tr¡fluorometil)benzamida Una mezcla de /V1-{4-[4-amino~1 -(4-formilfenil)-1 H-pirazol[3,4- d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), 1-(2-metoxietil)-piperazina (0.039 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron porciones adicionales de 1-(2-metoxietil)-piperazina (0.10 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.089 g, 0.41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. NaOH 1N (1 mL) se agregó y la solución resultante se extrajo con dos porciones de diclorometano (2 mL cada uno). Las porciones orgánicas combinadas se concentraron para dar un sólido marrón que se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ??, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 16.9-20.2 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar A/1-{4-[4-amino-1-(4-{[4-(2-metoxietil)piperazino]metil}fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.021 g, 0.031 mmol): H NMR (d6-DMSO, 400 Hz): d? 9.94 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 8.14-8.17 (1H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.74-7.76 (1H, m), 7.34-7.64 (6H, m), 3.96 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.31-3.43 (2H, m), 3.22 (3H, s), y 2.41-2.45 (10H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ?t?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 11.24 min. S: H+ 678.7.
Ejemplo 10: ?? -f4-r4-amino-1 -í4-f r(3fl)-3-hidroxitetrahidro-1 H- 1-pirrol¡nmet¡¡ fenil¾-1W-pirazoir3.4-cflp!r¡m¡din-3-in-2- metoxifen¡l>-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de A/1-{4-[4-amino-1-(4-form¡Ifenil)-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)benzamida (0.075 g, 0.14 mmol), (S)-3-hidroxipirrolidina (0.024 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron porciones adicionales de (S)-3-hidroxipirrolidina (0.1 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.084 g, 0.40 mmoi) y ia mezcla de reacción se agitó durante 3 días. Se agregó ácido acético (0.1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días. Se agregó NaOH 1N (1 mL) y ia mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (2 mL), se filtró a través de un filtro Acrodisc de punta de jeringa, y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ?t?, 300 A, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 16.5-18.4 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar ?1-{4-[4-amino-1-(4-{[(3R)-3-hidroxitetrahidro-1H-1-pirrolil]metil}fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metox¡fenil}-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.027 g, 0.043 mmol): 1H N R (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.89 (1H, s), 8.30-8.33 (2H, m), 8.13-8.14 (2H, m), 7.90-7.80 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.35-7.59 (4H, m), 4.64 (1H, bs), 4.14-4.23 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.61-2.62 (2H, m), 2.27-2.28 (2H, m), 2.27-2.28 (2H, m), 2.02 (1H, m), y 1.60 (1H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 A, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.41 min. MS: H+ 622.2.
Eiemplo 11: ?? -f4-r4-amino-1 -(4-*r(3ft)-3-hidroxitetrahidro-1 H- 1-pirroi¡nmetil enin-1H-pirazoir3.4-cflDirim¡din-3-in-2- metoxifenil>-2-fluoro-4-(trif luorometiDbenzamida Una mezcla de A/1-{4-[4-amino-1-(4-formilfenil)-1H-pirazo![3,4-c/]pirimidin-3-il3-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), (R)-(+)-3-pirrolidinol (0.024 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron porciones adicionales de (R)-(+)-3-pirrolidinol (0.1 mL), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.084 g, 0.40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. NaOH 1 Ñ (1 mL) se agregó y el precipitado se recolectó por filtración y se combinó con el residuo obtenido de la extracción de la capa de agua con una porción de diclorometano (20 mL). La mezcla cruda se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µp?, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min). La fracción apropiada se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar /V1-{4-[4-amino-1-(4-{[(3R)-3-hidroxitetrahidro-1H-1-pirrolil]metil}fenil)-1H-pirazoI[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.034 g, 0.055 mmol): 1H NMR (d6-D SO, 400 MHz): d? 9.93 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 8.15-8.19 (2H, m), 7.98-8.01 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.70 (1H, bs), 4.22 (1H, s), 3.96 (3H, s), 3.63 (2H, s), 2.49-2.72 (3H, m), 2.13-2.41 (1H, m), 1.91-2.06 (1H, m), y 1.53-1.61 (1H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µp?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 durante 15 min, 1 mL/min). R» 10.53 min. MS: H+ 622.2.
Ejemplo 12: ?? -(4-f4-am¡no-1 -G4--G f G3-{1 ?-? -imidazomipropin- amino metil)fenin-1 H- irazoir3,4-dTpirimidin-3-il}-2- metoxifenil)-2-fluoro-4-(trif luorometiDbenzamida Se agitó una mezcla de A/1-{4-[4-amino-1 -(4-formilfenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), 1-(3-aminopropil)im¡dazol (0.034 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron porciones adicionales de 1-(3-aminopropil)imidazol (0.1 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.086 g, 0.40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. Se agregó ácido acético (0.1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días. Se agregó NaOH 1N (1 mL) y la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF (2 mL), se filtró a través de un filtro Acrodisc de punta de jeringa, y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µp?, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 14.0-15.7 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar A/1-(4-{4-amino-1-[4-{([3-(1H-1-imidazolil)propil]-amino}metil)fenil]- H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.040 g, 0.061 mmol): H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.94 (1H, s), 8.35-8.40 (2H, m), 8.16 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.75 (1H, d, J =8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 3.8 Hz), 6.45 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 6.87 (1H, s), 4.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.45-2.46 (2H, m), 1.91 (3H, s), y 1.86-1.90 (2H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ? , 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.28 min. MS: MH+ 660.2.
Ejemplo 13: ?1 4-r4-amino-1 -(4-f r(4-h¡droxibutil)amino1- metil fenil)-1 H-pirazoir3,4-o'lpirim¡din-3-in-2- metoxifenilV-2-fluoro-4-(trifluorometinbenzamida Una mezcla de A1-{4-[4-amino-1 -(4-formilfenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), 4-am¡no-1-butanol (0.024 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó durante 3 días. Se agregaron porciones adicionales de 4-amino-1-butanol (0.1 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.089 g, 0.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días. Ácido acético (0.1 mL) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 7 días. Una porción adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (0.098 g, 0.46 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. NaOH 1 N (1 mL) se agregó y la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF (2 mL), se filtró a través de un filtro Acrodisc de punta de jeringa, y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ??, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 12.5-14.8 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó to Af1-{4-[4-amino-1-(4-{[(4-hidroxibutil)amino]metil}fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzam¡da como un sólido blanco. (0.030 g, 0.048 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 Hz): d? 9.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.35-8.40 (2H, m), 8.17 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.90 (1H, d, J.= 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.53-7.57 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.45-2.50 (2H, m), y 1.45-1.51 (4H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 9.93 min. MS: MH+ 624.3.
Ejemplo 14: Af1 -f4-r4-amino-1 -(4-1 r(3-metoxipropil)amino1- metil>feniri-1H-pirazoir3,4-c1pirimidin-3-in-2- metoxifenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida Una mezcla de AM-{4-[4-amino-1-(4-formilfeni!)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fIuoro-4-(trifIuorometil)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmoi), 3-metoxipropilamina (0.024 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron porciones adicionales de 3-metoxipropilamina (0.1 mL, 1 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.085 g, 0.40 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días. Se agregó ácido acético (0.1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 días. Una porción adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (0.100 g, 0.470 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. NaOH 1N (1 mL) se agregó y la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF (2 mL), se filtró a través de un filtro Acrodisc de punta de jeringa, y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ??, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 18.0-19.7 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar ?/1-{4-[4-amino-1-(4-{[(3-metoxipropil)amino]metil}fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.009 g, 0.014 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): 6H 9.93 (1H, s), 8.33-8.38 (2H, m), 8.18-8.20 (2H, m), 7.97-8.01 (1H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.54-7.64 (5H, m), 7.31-7.45 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.85-3.89 (2H, m), 3.38 (2H, S), 2.55-2.68 (2H, m), y 1.70-1.74 (2H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µp?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.58 min. MS: MH+ 624.2.
Ejemplo 15: Monoacetato de ?? -f4- 4-amino-1 -G4-?G3- (dimetilamino prop¡namino)metil)fenin-1H-pirazoir3,4- cnpirimidin-3-il}2-metox¡fenil)-2-fluoro-4- (trif luorometinbenzamida Una mezcla de /V1-{4-[4-amino-1 -(4-formilfenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), N,N-dimetil-1 ,3-propane diamina (0.028 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron porciones adicionales de N,N-dimetil-1 ,3-propano diamina (0.1 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.085 g, 0.40 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días. Se agregó ácido acético (0.1 mL) y la mezcla se agitó durante 4 días. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.096 g, 0.45 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se agregó NaOH 1N (1 mL) y la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF (2 mL), se filtró a través de un filtro Acrodisc de punta de jeringa, y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ?t?, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 14.3-14.9 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar monoacetato de AM-(4-{4-amino-1-[4-{([3-(dimetilamino)propil]amino}metil)fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}2-metoxifenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.020 g, 0.031 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.93 (1H, s), 8.34-8.37 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.74 (2H, s), 2.21-2.25 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.09 (6H, s), 2.08 (3H, s), 1.86-1.87 (4H, m), y 1.54-1.58 (2H, t, J = 7.2 Hz); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.85 min. MS: MH+ 637.3.
Eiemplo 16: (2S)-2-(f4-r4-amino-3-(4-f r2-f luoro-4- (trif luorometinbenzo¡namino>-3-metoxifenil)-1 H- pirazoir3.4-dlpirimidin-1-inbencilVamino)-3-(4H-4- imidazolin propanoato de metilo Se agitó una mezcla de A/1-{4-[4-amino-1-(4-formilfeniI)-1 H-pirazol[3,4-cí]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), diclorhidrato de L-histidin metiléster (0.046 g, 0.27 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.087 g, 0.41 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregaron porciones adicionales de diclorhidrato de L-histidin metiléster (0.100 g, 0.59 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.085 g, 0.40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. Se agregó NaOH 1N (1 mL) y el precipitado marrón se recolectó por filtración. El filtrado se extrajo con diclorometano (5 mL) y el extracto orgánico se concentró y se combinó con el sólido marrón anteriormente mencionado. La mezcla cruda se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 µ??, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 18.9-20.5 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar (2S)-2-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino}-3-metoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]bencil}amino)-3-(4H-4-imidazolil) propanoato de metilo como un sólido blanco. (0.029 g, 0.041 mmol): 1H N R (de-D SO, 400 MHz): d? 9.94 (1H, s), 8.35-8.38 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.99-8.02 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.39-7.45 (5H, m), 6.78 (1H, bs), 3.96 (3H, s), 3.82 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.59 (3H, s), 3.47 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.80-2.89 (2H, m), y 1.91 (3H, s); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µp?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 11.15 min. MS: MH+ 704.2.
Ejemplo 17: ?1 -{4-r4-amino-1 -f4-f r(2-metox¡etil)aminoT- metil>fenin-1H-pirazoir3.4-dTpirimidin-3-in-2- metoxif en i l>-2-fluoro-4-(trifluoromet i I) benzamida Se agitó una mezcla de A/1-{4-[4-amino-1-(4-formilfenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida (Intermediario 2) (0.075 g, 0.14 mmol), 2-metoxietilamina (0.018 g, 0.24 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.106 g, 0.500 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó NaOH 1N (1 mL) y la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF (2 mL), se filtró a través de un filtro Acrodisc de punta de jeringa, y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8 G?, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 15.0-16.2 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar /V1-{4-[4-amino-1-(4-{[(2-metoxietil)amino]-metil}fenil)-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.010 g, 0.016 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.94 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 8.16 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.42-3.45 (2H, m), 3.25 (2H, m), y 2.70-2.71 (2H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ?t?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.23 min. MS: MH+ 610.2.
Ejemplo 18: JV1 -(4- 4-amino-1 -r4- (r2-(dimetilamino)etin- aminolmetM)fen¡n-1 H-pirazoirS^-dlpirimidin-S-ili^- Se agitó una mezcla de A/1-{4-[4-amino-1-(4-formilfenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida (Intermediario 2) (0.080 g, 0.14 mmol), N,N-dimetilaminoetilamina (0.03 mL), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.100 g, 0.472 mmol) en dicloroetano (1.4 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó NaOH 1N (1 mL) y la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMF (2 ml_), se filtró a través de un filtro Acrodisc de punta de jeringa, y se purificó por RP-HPLC (Rainin C18, 8 µt?, 300 Á, 25 cm; 20-80% acetonitrilo - 0.05 acetato de amonio durante 25 min, 21 mL/min); la fracción eluida de 16.5-17.8 min se recolectó, se concentró, y se liofilizó para dar ? 1-(4-{4-amino-1-[4-{([2-(dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida como un sólido blanco (0.020 g, 0.032 mmol): 1H NMR (de-DMSO, 400 MHz): d? 9.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.96 (3H, s), 3.77 (2H, s), 2.59 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), y 2.12 (6H, s); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.85 min. MS: MH+ 623.2.
Ejemplo 19: ?? -f4-r4-amino-1 -f2-hidroxietil)-1 H-pirazoir3.4-dT- pirimidin-3-ill-2-metoxifenil -2-f luoro-4- (trifluorometil)benzamida Se calentó una mezcla de 2-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazoI[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-etanol (Intermediario 3) (0.120 g, 0.393 mmol), ??-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡I)fenil]-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (0.190 g, 0.433 mmol), paladio tetraquis(trifenilfosfina) (0.045 g, 0.039 mmol), y carbonato de sodio (0.100 g, 0.943 mmol) en DME (3.9 mL) y agua (3.9 mL) a 85 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente orgánico se eliminó al vacío. El precipitado se recolectó por filtración, se enjuagó con agua (20 mL) y éter (20 mL), y se secó al vacío para dar A1-{4-[4-amino-1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida as un sólido marrón (0.125 g, 0.254 mmol): nH N R (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.89 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, s), 7.99 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.89 (1H, s), 4.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.94 (3H, s), y 3.86 (2H, t, J = 5.6 Hz); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ?t?, 100 A, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0,1 durante 15 min, 1 mL/min). Rt 9.85 min. MS: MH+ 491.
Ejemplo 20: JV2-{4-r4-amino-1 -(2-hidroxietiM-1 H-p¡razolf3.4- dTpirimidin-3-¡n-2-metox¡fenil}-1-metil-1 H-2- indolcarboxamida Una mezcla de 2-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il)-1-etanol (Intermediario 3) (0.364 g, 1.19 mol), A/2-[2-metox¡-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil- H-2-indolcarboxamida (0.485 g, 1.19 mmol), paladio tetraquis(trifenilfosfina) (0.138 g, 0.119 mmol), y carbonato de sodio (0.303 g, 2.86 mmol) en D E (12 mL) y agua (12 mL) se calentó a 85 °C por 4 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. The DME se eliminó al vacío y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se enjuagó con agua (50 mL) y éter (50 mL) para dar ?/2-{4-[4-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol[3,4-cí]pirimidin-3-¡l]-2-metoxifen¡l}-1-metil-1H-2-indolcarboxamida como un sólido tostado (0.459 g, 1.00 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.44 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz),~7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.41 (6H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.90 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 4.41 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), y 3.86 (2H, q, J = 5.9 Hz); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ? , 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.52 min. S: H+ 458.2.
Ejemplo 21: TrSmáleato de M2-(4-{4-amino-1 -r2-(4-metil- piperaz¡no)etin-1H-pirazoir3,4-tflpirim¡din-3-il>-2- metoxifenin-1 -met¡l-1H-2-indolcarboxamida Una mezcla de metansulfonato de 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-2-indolil)carbonil]amino}fenil)-1 H-pirazoI[3,4-d]-pirimidin- 1 -íl] etilo (Intermediario 4) (0.265 g, 0.495 mmol), N-metilpiperazina (0.065 mL, 0.58 mmol), y trietilamina (0.10 mL, 0.74 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a 70 °C por 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó al vacío, agua (25 mL) se agregó y el precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua (25 mL) y éter (50 mL), y se secó al vacío para dar un sólido marrón que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentró para dar /V2-(4-{4-amino-1- [2-(4-met¡lpiperazino)etii]-1H-pira2ol[3,4-cf]pinrnidin-3-¡!}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida como un sólido beige (0.084 g, 0.16 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.44 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.35 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.49-2.50 (2H, oscrecido por el pico D SO), 2.23-2.26 (4H, m), 2.12 (3H, s), y 0.97-0.99 (2H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.24. MS: MH+ 540.3. A una mezcla de /V2-(4-{4-amino-1-[2-(4-metilpiperazino)etil]-1H-p¡razol[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1 -metí 1-1 H-2-indolcarboxamida (0.082 g, 0.15 mmol) en acetato de etilo caliente (2 ml_) se agregó una solución de ácido maleico (0.053 g, 0.46 mmol) en acetato de etilo caliente (1 ml_). Inmediatamente se formó un precipitado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con acetato de etilo (5 mL), y se secó al vacío para dar trimaleato de ?/2-(4-{4-amino-1-[2-(4-metilpiperazino)etil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifeniI)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida como un sólido beige (0.090 g, 0.10 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.45 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.36 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.17 (6H, s), 4.50 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.10-3.20 (4H, m), 2.92-2.95 (4H, m), 2.74 (3H, s), y 2.32-2.37 (2H, m); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 A, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.48 min. MS: M+ 540.3.
Ejemplo 22: Dimaleato de /V2-{4-r4-amino-1 -f2-morfolinoetil)- 1H-pirazoir3,4-d'1pirim¾din-3-in-2-metoxifenil -1-metil- 1H-2-indolcarboxamida A una mezcla de metansulfonato de 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metii-1 H-2-indolil)carbonil]amino}feniI)-1 H-pirazol[3,4-d]-pirimidin-1-il] etilo (Intermediario 4) (0.200 g, 0.373 mmol), trietilamina (0.052 mL, 0.37 mmol), y yoduro de sodio (0.056 g, 0.37 mmol) en DMF (5 mL) se agregó morfolina (0.039 mL, 0.45 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 60 horas. Se agregó morfolina (0.100 mL, 1.15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 30 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se agregó agua (5 mL) y el precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua (5 mL) y éter (10 mL), y se secó al vacío para dar un sólido tostado que se purificó dos veces por cromatografía en gel de sílice (elución con 20% MeOH-CH2CI2); las fracciones apropiadas se combinaron y se concentró para dar un sólido beige que se trituró a partir de éter y se secó al vacío para dar A/2-{4-[4-amino-1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1 H-2-indolcarboxamida como un sólido blanco (0.048 g, 0.054 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.44 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.35 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.50-3.53 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.2 Hz), y 2.47-2.51 (4H, m); ); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µp?, 100 A, 15 cm¡ 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). R, 10.02 min. MS: M+ 527.3. A una mezcla de A/2-{4-[4-amino-1 -(2-morfolinoetil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1 H-2-indolcarboxamida (0.048 g, 0.091 mmol) en acetato de etilo caliente (2 mL) se agregó una solución de ácido maleico (0.021 g, 0.18 mmol) en acetato de etilo caliente (1 mL). Inmediatamente se formó un precipitado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con acetato de etilo (5 mL), y se secó al vacío para dar dimaleato de ?/2-{4-[4-amino-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-2-indolcarboxamida como un sólido marrón claro (0.030 g, 0.039 mmol): *? NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.45 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.35 (4H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.17 (4H, s), 4.72-4.73 (2H, m), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.72-3.79 (4H, m), y 3.10-3.30 (6H, oscurecido por pico de agua); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µG?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 11.08 min. MS: M+ 527.3.
Ejemplo 23: Monomaleato de Af2-r4-(4-amino-1 2-G(2- hid roxieti Da m¡noTet¡l -1H-pirazoir3,4-cf1 pirimid ¡?-3-il) - 2-metox¡fenil1-1 -meti 1-1 ?-2-indolcarboxamida Una mezcla de metansulfonato de 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-2-indolil)carbonil]amino}feniI)-1 H-pirazol[3,4-d]pirim idin-1 -il] etilo (Intermediario 4) (0.080 g, 0.15 mmol), etanolamina (0.05 mL, 0.82 mmol), trietilamina (0.021 mL, 0.15 mmol), y yoduro de sodio (0.021 g, 0.15 mmol) en DMF (2.5 mL) se calentó a 70 °C por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró; agua (5 mL) se agregó y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se enjuagó con agua (5 mL). El sólido crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (elución con 20% MeOH-CH2CI2). Las fracciones apropiadas se combinaron y el solvente se eliminó al vacío para dar A/2-[4-(4-amino-1-{2-[(2-hidroxietil)amino]etil}-1 H-pirazol[3,4-cf]pirim¡din-3-il)-2-metoxifenil]-1 -meti 1-1 H-2-indolcarboxamida como un sólido blanco (0.009 g, 0.02 mmol). P-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0,1 M durante 15 m¡n, 1 mL/min). Rt 9.39 min. MS: M+ 501.3. A una solución caliente de /V2-[4-(4-amino-1 -{2-[(2-hidroxietil)amino]et¡l}-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (0.009 g, 0.02 mmol) en acetato de etilo (2 mL) se agregó una solución de ácido maleico (0.005 g, 0.04 mmol) en acetato de etilo (0.5 mL). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar monomaleato de ?/2-[4-(4-amino-1-{2-[(2-hidroxietil)amino]etil}-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida como un sólido blanco (0.009 g, 0.014 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.45 (1H, s), 8.69-8.74 (2H, bs), 8.31 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.36 (4H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.07 (2H, s), 5.28 (1H, t, J = 4.2 Hz), 4.71 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.65-3.67 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), y 3.10-3.20 (2H, m); RP-HPLC (Hypersil C18,-5 µ?t?, 100 A, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 9.97 min. MS: M+ 501.3.
Ejemplo 24: Monomaleato de JV2-(4-(4-amino-1 -G2- (dimetilamino)etin-1H-pirazoir3,4-dlpirimidin-3-il}-2- metoxifenil)-1 -metil-1H-2-¡ndolcarboxamida Una mezcla de metansulfonato de 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-2-indolil)carbonil]amino}fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]-pirimidin-1 -il] etilo (Intermediario 4) (0.080 g, 0.15 mmol), dimetílamina (2.0 M en THF, 0.07 mL, 0.15 mmol), trietiiamina (0.021 mL, 0.15 mmol), y yoduro de sodio (0.021 g, 0.15 mmol) en D F (2.5 mL) se calentó en un tubo resellable a 70 °C por 15 horas. Se agregó solución de dimetilamina adicional (0.10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se agregó agua (5 mL) y el precipitado resultante se recolectó por filtración y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (elución con 20% MeOH:CH2CI2 a 10:30:60 Et3N:MeOH:CH2CI2); las fracciones apropiadas se combinaron y se concentró para dar /V2-(4-{4-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol[3,4-cí]pirimid¡n-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1r/-2-indolcarboxamida como un sólido blanco (0.009 g, 0.02 mmol). RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.52. MS: M+ 485.2. A una solución caliente de A/2-(4-{4-amino- -[2- (dimetilamino)etil]-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2~indoIcarboxami'da (0.009 g, 0.02 mmol) en acetato de etilo (2 mL) se agregó una solución de ácido maleico (0.005 g, 0.04 mmol) en acetato de etilo (1 mL). La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar monomaleato de /V2-(4-{4-amino-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol[3,4-o']pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida como un sólido blanco (0.005 g, 0.008 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.46 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.35 (4H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.06 (2H, s), 4.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), y 2.88 (6H, s); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ??, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.08 min. MS: M+ 485.2.
Ejemplo 25: Trimaleato de /?2-(4-|·4-8?????-1 -G2-? H-1 - imidazoiil¾etin-1H-pirazoir3.4-dlpirim¡d¡n-3-¡n-2- metoxifeniD-l -metí 1-1 H-2-indolcarboxamida Una mezcla de metansulfonato de 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-2-indolil)carbonil]amino}fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]-pirimidin-1 -il]etilo (Intermediario 4) (0.080 g, 0.15 mmol), imidazol (0.011 g, 0.15 mmol), trietilamina (0.021 ml_, 0.15 mmol), y yoduro de sodio (0.021 g, 0.15 mmol) en DMF (2.5 mL) se calentó a 70 °C por 15 horas. Imidazol (0.011 g, 0.15 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 60 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Agua (5 mL) se agregó y el precipitado resultante se recolectó por filtración para dar un sólido beige el cual se colocó en acetato de etilo caliente luego se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El filtrado se concentró para dar /V2-(4-{4-amino-1-[2-(1H-1-imidazolil)etil]-1H-pirazol[3,4-o']p¡r¡midin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil- H-2-indoicarboxamida (0.034 g, 0.067 mmol): RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µ?t?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0,1 durante 15 min, 1 mL/min). R, 10.45 min. MS: M+ 508.2. A una mezcla caliente de A/2-(4-{4-amino-1 -[2-(1 H-1 -imidazolil)etil]- H-pirazol[3,4-c]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida (0.034 g, 0.067 mmol) en acetato de etilo (2 mL) se agregó una solución de ácido maleico (0.016 g, 0.13 mmol) en acetato de etilo (1 mL); un precipitado blanco se formó inmediatemente. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar trimaleato de /V2-(4-{4-amino-1-[2-(1 H-1 -imida2olil)etil]-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida como un sólido amarillo (0.011 g, 0.011 mmol): 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): d? 9.44 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58-7.63 (3H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.24-7.26 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.18 (6H, s), 4.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.71 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.04 (3H, s), y 4.00 (3H, s); RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µG?, 100 Á, 15 cm; 5%-100% acetoniírilo - acetato de amonio 0,1 M durante 15 min, 1 mL/min). Rt 10.35 min. MS: M+ 508.2.
Ejemplo 26: ?? -{4-r4-Amino-1 -(4-oxociclohexil)-1 H-pirazoir3,4- dlP¡rimidin-3-¡H-2-metoxifenil}-2-f luoro-4- triflu orometi Ibenzam ida A solución de cloruro de 2-fluoro-4-trifluorometil-1-bencencarbonilo (0.87 g, 3.83 mmol) en diclorometano (5 mL) se agregó dentro de una mezcla de piridina (15 mL) y 4-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirirnidin-1 -il]-1 -cid oh exanona (1.00 g, 2.56 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0°C durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con cloruro de amonio saturado acuoso dos veces y solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando el sistema Isco para dar A1-{4-[4-amino-1-(4-oxociclohexil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.95 g, 1.76 mmol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 9.90 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 5.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.17 (m, 2H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, dµG?, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% acetonitrilo - 0.05M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 9.23 min. MS: MH+ 543.
Ejemplo 27: Cis-A/1-f4-r4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)-1fí- pirazoir3,4-dlpirimidin-3-in-2-metox¡fenill-2-fíuoro-4- trif luorometilbenzamida: y Ejemplo 28: Trans-iV1-f4-r4-amíno-1-{4-morfol¡noc¡clohexin- H-pirazoir3.4-dlpirimidin-3-in-2-metoxifenil -2-fluoro- 4-trif luorometilbenzamida Se agregó morfolina (0.08 mL, 0.93 mmol) en una mezcla de /V1-{4-[4-amino-1-(4-oxociclohexil)-1H-pirazol[3,4-cí]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.42 g, 0.78 mmol) y ácido acético (0.11 mL, 1.86 mmol) en dicloroetano (25 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Triacetoxiborohidruro de sodio (0.23 g, 1.09 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Agua (6 mL) se agregó seguida por bicarbonato de sodio (0.38 g, 4.53 mmol). La mezcla se agitó por 1 hora y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando el sistema Isco para dar cis-A/1-{4-[4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.23 g, 0.37 mmol) y trans-A/1-{4-[4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifeniI}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.09 g, 0.14 mmol) como sólidos blancos. Datos para cis-/V1-{4-[4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-¡l]-2-metox¡fenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 9.91 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (br, 4H), 1.57-2.55 (m, 10H); MS: MH + 614. Datos para trans-AM-{4-[4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)-1H-pirazol[3,4-d]pir¡midin-3-¡l]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida: 1H NMR (DMSO-d6.400MHz) d 9.90 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (br, 4H), 1.48-2.69 (m, 10H); S: MH+ 614.
Ejemplo 29: 3-f{4-r4-amino-3-(4-f r2-fluoro-4-trifluorometil- benzoinamino>-3-metoxifenil)-1H-pirazoir3,4-cfl- pirimidin-1 -inciclohexil>amino) propanoato de Gis- etilo; y Ejemplo 30: 3-( 4-r4-amino-3-(4-!r2-fluoro-4-trifluorometil- benzoinamino}-3-metoxifenil)-1/ -pirazoir3.4-cn- pirimidin-1-il1ciclohexil>amino) propanoato de transetilo Un procedimiento similar a la preparación de cis-/V1-{4-[4-amino-1 -(4-morfolinociclohexil)-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida y trans-A/1-{4-[4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazol[3,4-cí]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida proporcionó 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil]amino}-3-metoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il]ciclohexil}amino) propanoato de cis-etilo y 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil]amino}-3-metoxifenil)-1H-pirazol[3,4-cí]pirimidin-1-il]ciclohexil}amino) propanoato de trans-etilo como sólidos blancos. Datos para 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometil-benzoil]amino}-3-metoxifenil)-1H-pirazol[3,4-rf]pirimidin-1-il]-ciclohexil}amino)propanoato de cis-etilo: 1H NMR (DMSO-cfSi 400MHz) d 9.90 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.16 (t, 3H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µ??, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% acetonitrilo - 0.05M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 7.92 min. MS: MH+ 644. Datos para 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometil-benzoil]amino}-3-metoxifenil)-1 H-pirazoI[3,4-d]pirimidin-1-il]-ciclohexil}amino) propanoato de trans-etilo: 1H NMR (DMSO-cf6, 400MHz) d 9.89 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.46 (m, 5H), 1.91-2.07 (m, 6H), 1.18 (t, 3H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µ?t?, 100A, 250x4.6mm, 25%-100% acetonitrilo - 0.05M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 7.69 min. MS: MH+ 644.
Ejemplo 31: Ácido cis-3-(f -f4-a mino-3-f4- T2-f luoro-4-trifluoro metilbenzo¡naminoV-3-metox¡fen¡l)-1 H-pirazoir3.4-dT- pirimidin-1-¡nciclohexil amino)propanoico Una mezcla de 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil]amino}-3-metoxifenil)-1H-pirazol[3,4-o']pirimidin-1-il]ciclohexil}amino) propanoato de cis-etilo (0.23 g, 0.36 mmol), p-dioxano (15 mL), hidróxido de potasio (0.10 g, 1.81 mmol) y agua (1.5 mL) se calentaron a 80°C por 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener ácido cis-3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4- trifIuorometiIbenzoil]amino}-3-metoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclohexil}amino)propanoico (0.11 g, 0.18 mmol) como un sólido blanco: 1H NM (D SO-d6, 400MHz) d 9.91 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (br, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.46-3.00 (m, 7H), 2.29 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µp?, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% acetonitrilo -0.05 acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 6.06 min. MS: MH+ 616.
Ejemplo 32: Ácido trans-3-( 4-r4-amino-3-(3-metox¡-4-{T2- metoxi-4-trifluoromet¡lbenzo¡nam¡no enil)-1H- pirazo>r3,4-ofT-pirimidin-1-¡nciclohexHlamino)- propanoico Una mezcla de propanoato de 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil]amino}-3-metoxifenil)-1H-pirazoI[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclohexil}amino) trans-etilo (0.04 g, 0.06 mmol), p-dioxano (4 mL), hidróxido de potasio (0.02 g, 0.31 mmol), trazas de metanol y agua (0.4 mL) se calentaron a 80°C por 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a 80°C por 4 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener ácido trans-3-({4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[2-metoxi-4-trifluorometilbenzoil]amino}fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclohexil}amino)propanoico (0.04 g, 0.06 mmol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 10.72 (s, 1H), 8.61(d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 1.44-3.61 (m, 13H); P-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µG?, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% acetonitrilo - 0.05M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 6.36 min. MS: MH+ 628.
Ejemplo 33: ?? -G4-(4-??????-1 H-pirazoir3,4-oflpirimidin-3-il)-2- metoxifenin-2-f luoro-4-trif luorometilbenzamida A. ?/1 -[4-(4-Amino-1 H-pirazol[3,4-c.f]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trif luorometilbenzamida Una mezcla de 3-yodo-1-tritil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.10 g, 0.19 mmol), /V1-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.13 g, 0.29 mmol), tetraquis(trifeniifosfin)paladio(0) (0.01 g, 0.01 mmol) y carbonato de sodio monohidratado (0.06 mg, 0.48 mmol) en agua (2 ml_) y etilenglicol dimetiléter (4 ml_) se calentó a 85°C durante la noche. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. Agua se agregó dentro del residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los orgánicos combinados se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener un sólido marrón que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando El sistema Isco para dar A/1-[4-(4-amíno-1-tritil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.12 g, 0.17 mmol) como un sólido blanco: 1H N R (DMSO-de, 400MHz) d 9.89 (dd, 1H), 8.25(d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.24 (m, 15H), 3.90 (s, 3H); MS: MH+ 689. B. W1-[4-(4-Amino-1H-pirazol[3,4-d]p'irimidin-3-il)-2-metoxifeniI]-2-f luoro-4-trifluorometilbenzamida Una mezcla de ?/1 -[4-(4-amino-1 -tr¡t¡l-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trifluoromet¡Ibenzamida (2.10 g, 1.75 mmol), ácido clorhídrico acuoso 6 N (10 mL), p-dioxano (10 mL) y etanol (8 mL) se calentó a 50°C por 6 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con etanol, se secó en un horno de vacío durante el fin de semana, y se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice para dar A/1-[4-(4-amino-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.35 g, 0.78 mmol). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice y HPLC preparativa para dar el mismo producto A/1-[4-(4-amino-1 tf-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.67 g, 1.51 mmol) como un sólido blanco: H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 13.58 (s, 1H), 9.90 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.94 (s, 3H); MS: MH+ 447.
Ejemplo 34: ?? -r4-f4-Amino-1 -tetrahidro-2H-4-piranil-1 H- pirazoir3,4-dTpirimidin-3-iH-2-metoxifenin-2-fluoro-4- triflu ororneti Ibenzam ida Azodicarboxilato de dieíilo (0.07 mL, 0.45 mmol) se agregó en una mezcla de A/1-[4-(4-amino-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trifIuorometilbenzamida (0.10 g, 0.22 mmol), trifenilfosfina (0.12 g, 0.45 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ol (0.04 g, 0.34 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tetrahidro-4H-piran-4-ol (0.01 g, 0.11 mmol), trifenilfosfina (0.04 g, 0.15 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.02 mL, 0.15 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener A/1-[4-(4-amino-1-tetrahidro-2H-4-piranil- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.03 g, 0.06 mmol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) § 9.91 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (m, 2H); MS: MH+ 531.
Ejemplo 35: ?? -G4-G4-??t>???-1 -(4-hidroxi-2-ciclo entenih-1 H- pirazoir3,4-tflpirimidin-3-in-2-metoxifenil}-2-fluoro-4- trif lu ororneti Ibenzam ida A. 4-(4-Amino-3-yodo-1H-pirazol[3,4- ]pirim¡din-1-il)-2- ciclopenten-1-ol Una mezcla de tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.04 g, 0.03 mmol), 3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.30 g, 1.14 mmol) y sulfóxido de dimetilo (3 mL) se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad por 2 minutos y se enfrió a 0°C. Una solución de 2,4a-dihidro-1aH-ciclopenta[d]oxireno (0.14 g, 1.72 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se agregó a la mezcla a 0°C y se agitó a 0°C por 3 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó por HPLC preparativa para obtener 4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-ciclopenten-1-ol (0.24 g, 0.70 mmol) como un sólido blanco: RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µ??, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% acetonitrilo - 0.05M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 4.23 min. S: MH+ 344. B. W1-{4-[4-Amino-1-(4-hidroxi-2-ciclopentenil)-1H-pirazol[3,4-o']pir¡mid¡n-3-il]-2-metoxifen¡l}-2-f luoro-4-trif luorometilbenzamida Una mezcla de 4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-ciclopenten-1-oI (0.12 g, 0.35 mmol), /V1-[2-metoxi-4-(4, 4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.23 g, 0.53 mmol), tetraquis(trifenil-fosfin)paladio(O) (0.02 g, 0.02 mmol) y carbonato de sodio monohidratado (0.11 g, 0.88 mmol) se calentó en una mezcla de etilenglicol dimetiléter (6 mL) y agua (3 mL) a 85° C por 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener ??-{4-[4- amino-1-(4-hidroxi-2-ciclopentenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirirnidin-3-il]-2-rnetoxifenil}-2-fluoro-4-trifIuorometilbenzamida (0.18 g, 0.34 mmol) como un sólido blanco: 1H NM (DMSO-d6, 400MHz) d 9.89 (dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.02 (m, 1H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µ??, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% acetonitriio - 0.05M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 8.50 min. MS: MH+ 529.
Ejemplo 36: ?? -|4-G4-??????-1 - 3-hidroxiciclopentil¾-1 H- ??G8???G3,4-??? ?G????????-3-??-2-G?6?????6???>-2-????G?- - trif luorometilbenzamida Una mezcla de /V1-{4-[4-amino-1 -(4-hidroxi-2-ciclopentenil)-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.10 g, 0.19 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0.03 g) en etanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa para obtener ?/1-{4-[4-amino-1-(3-hidroxiciclopentil)-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.07 g, 0.13 mmol) como un sólido blanco: H NMR (DMSO-Oe.400MHz) d 9.91 (dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.79-2.41 (m, 6H); MS: MH+ 531.
Ejemplo 37: Acetato de 4-(4-Am¡no-3-f4-r( 1 H-2- indolilcarbonil)am¡noT-3-metoxifenil}-1 H-pirazoir3,4- dlpirimidin-1 -¡Dhexahidropiridinio Se agregó cloruro de oxalilo (0.06 mL, 0.60 mmol) a una solución de ácido indol-2-carboxílico (0.88 g, 0.546 mmol) en diclorometano (5 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C. N,N-dimetilforamida (3 gotas de una jeringa de 0.1 mL) se agregó y la mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los solventes y exceso de reactivos se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se colocó en diclorometano (2 mL) y la solución resultante (1.25 mL) se agregó a una solución de 4-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1- piperidincarboxilato de íerí-butilo (0.12 g, 0.27 mmol) y piridina (0.4 mL) en diclorometano (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener acetato de 4-(4-amino-3-{4-[(1H-2-indolilcarbonil)amino]-3-metoxifenil}-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-1-il)hexahidropiridinio (0.07 g, 0.14 mmol) como un sólido blanco: 1H N R (DMSO-c6, 400MHz) d 11.85 (br, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (m, 2H); MS: MH+ 483.
Ejemplos 38-53: Se usó el mismo protocolo utilizado para preparar acetato de 4-(4-amino-3-{4-[(1 H-2-indolilcarbonii)amino]-3-metoxifenil}-1 H-pirazol[3,4-cl]pirimidin-1-il)hexahidropiridinio, para los siguientes compuestos.
Ejemplo 54: acetato de 4-G4-?p????-3-(4-{ Td-etil-l H-2- indolincarbonil1amino}-3-metoxifenil)-1 H-pirazoir3,4- cnpirimidin-1-¡Hhexahidropir¡dinio Se agregó hidruro de sodio, 60% suspensión en aceite mineral (0.006 g, 0.15 mmol) a la solución de /\/2-{4-[4-amino- -(4-piperidil)- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1H-2-indoIcarboxamida (0.08 g, 0.14 mmol) en /V,A/-dimetilforamida (1.0 ml_) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó una solución de yoduro de etilo (0.02 g, 0.14 mmol) en ?/,/?-dimetilforamida (0.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Yoduro de etilo (0.01 g, 0.07 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó ácido trifluoroacético (3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes y exceso de reactivos se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener acetato de 4-[4-amino-3-(4-{[(1-etiI-1H-2-indolil)carbonil]amino}-3-metoxifeniI)-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-1-il]hexahidropiridinio (0.05 g, 0.09 mmol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-cf6, 400MHz) S 9.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.33 (t, 3H); MS: MH+ 511.
Ejemplos 55 y 56: Se usó el mismo protocolo utilizado para preparar acetato de 4-[4-amino-3-(4-{[(1-etil-1H-2-indolil)carbon¡l]amino}-3-metoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]hexahidropiridinio, para los siguientes compuestos. fenoxifeni l)-1 H-p¡razoir3,4-dTpirimidin-4-amina Una solución de 3-yodo-1 -(1-metil-3-piperidil)- 1 H-pirazol[3,4-o']pirimidin-4-amina racémica (0.050 g, 0.00014 mol) en dimetoxietano (2.5 ml_) y agua (5 mL) se trató con ácido 4-fenoxifenilborónico (0.033 g, 0.00015 mol), carbonato de sodio (0.037 g, 0.00037 mol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.01 6 g , 0.000014 mol) a 80° C por 1 8 horas. El solvente orgánico se eliminó al vacío, y el material crudo se purificó por H PLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo - 0.1 M acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar acetato de 1-(1-metil-3-piperidil)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina como un sólido blanco (0.040 g, 0.00009 mol). 1H NMR (DMSO-ce.400MHz) #8.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.10- 7.22 (m, 5H), 4.74-4.84 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.36 (t, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86-2.01 (m, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 13.74 min.; MS: MH+ 401.
Ejemplo 58: Acetato de 1-ri-f2-metoxietil)-3-piper¡d¡n-3-(4- fenoxifen¡l)-1 H-pirazoir3,4-ofTpirimid¡n-4-am¡na BSF 4058532F. Una solución de 3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)-3-piperidil]-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-4-amina racémica (0.050 g, 0.00012 mol) en dimetoxietano (2.5 mL) y agua (5 ml_) se trató con ácido 4-fenoxifenilborónico (0.029 g, 0.00014 mol), carbonato de sodio (0.033 g, 0.00031 mol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0.014 g, 0.00001 mol) a 80° C por 20 horas. El solvente orgánico se eliminó al vacío, y el material crudo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µp?, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar 1-[1-(2-metoxietil)-3-piperidil]-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina acetato de como un sólido blanco (0.038 g, 0.00007 mol). 1H N R (D SO-de.400MHz) 8.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.09- 7.22 (m, 5H), 4.71-4.82 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.47-2.60 (m, 3H), 1.94-2.09 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.57-1.74 (m, 1H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µm, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.26 min.; MS: MH+ 445.
Ejemplo 59: Dimaleato de trans 1-f4-r4-amino-3-(3-cloro-4-(r4- (trif luoromet¡nbenzo¡namino|fen¡l)-1 H-p¡razolF3.4- dlpirimidin-1 -¡nciclohex¡IV-4- metilhexahidropiperazinidio A. W-(4-bromo-2-cIorofenil) carbamato de Terí-butilo Una solución de 4-bromo-2-cloroanilina (5.00 g, 0.0242 mol) en tetrahidrofurano (50 mL) se hizo reaccionar con una solución 1.0 IVI de bis(trimetilsil¡l)amida de sodio en tetrahidrofurano (53.2 mL, 0.0532 mol). La mezcla se agitó 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (6.34 g, 0.0290 mol) y la solución se agitó por 2 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el material crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando heptano /acetato de etilo (4:1). El solvente se eliminó al vacío para dar carbamato de A/-(4-bromo-2-clorofenil) tert-butilo como un sólido blanco (4.214 g, 0.0137 mol). 1H NM (DMSO-de.400MHz) £8.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H); TLC (heptano/etilacetato 4:1) Rf 0.54. B. AN[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil] carbamato de Terí-butilo Una mezcla de A/-(4-bromo-2-clorofenil) carbamato de tert-butilo (2.10 g, 0.00685 mol), diboropinacol éster (2.09 g, 0.00822 mol), complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferro-cen]dicloropaladio(ll) con diciorometano (1:1) (0.17 g, 0.00021 mol) y acetato de potasio (2.02 g, 0.02055 mol) en A/,W-dimetilformamida (50 mi) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 6 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se trituró con heptano (70 ml_) y los sólidos resultantes se eliminaron por filtración a través de una almohadilla de Celite ® 521. El heptano se eliminó al vacío para dar A/-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] carbamato de tert-butilo como un sólido gris (1.93 g, 0.00546 mol): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) £8.65 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 1.47 (s,9H), 1.29 (s, 12H). C. /V-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperaz¡no)ciclohexil]-1 H-p¡razol-[3,4-d]pirimidin-3-ii}-2-clorofenil) carbamato de Trans ferí-butilo Una mezcla de trans 3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)ciciohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (2.20 g, 0.00498 mol), /V-[2-cloro- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] carbamato de tert-butilo (1.93 g, 0.00548 mol), carbonato de sodio (1.32 g, 0.01245 mol) en 1 ,2-dimetoxietano (50 mL) y agua (100 mL) se agitó rápidamente y se agregó tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.345 g, 0.00030 mol). La mezcla de reacción se agitó 6 horas a 80°C, luego de ese tiempo se agregó tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) adicional (0.345 g, 0.00030 mol). La mezcla de reacción se agitó otras 16 horas a 80°C. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (100 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (90:10:0.5). El solvente se eliminó al vacío para dar trans A-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperaz¡no)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]p¡rim¡din-3-il}-2-clorofenil) carbamato de íerí-butilo como un sólido blanco (1.993 g, 0.00368 mol): H NMR (D SO-d6, 400MHz) 8.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.89-2.61 (m, 15H), 1.49 (s, 9H), 1.40-1.48 (m, 2H); TLC (diclorometano/metanol = 90:10) Rf 0.13, MS: M+ 541. D. Trans 3-(4-amino-3-clorofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)-cfclohexil]-1 H-p¡razol[3,4-d]pirimidin-4-amina Trans A/-(4-{4-amino-1 - [4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-clorofeniI) carbamato de ierf-butilo (1.993 g, 0.00368 mol) se agregó a una solución de 20% ácido trifluoroacético en diclorometano. La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y se lavó con una solución acuosa 1.0 de hidróxido de sodio (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó al vacío para dar trans 3-(4-amino-3-clorofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-4-amina (1.564 g, 0.00355 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.20 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 2.23-2.55 (m, 9H), 2.14 (s, 3H), 1.89-2.08 (m, 6H), 1.38-1.52 (m, 2H); TLC (diclorometano/metanol = 90:10) Rf 0.08; MS: MH+ 441. E. dimaieato de Trans V1-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-clorofenil)-4-(trif luorometil)benzamida A una mezcla de cloruro de 3-(4-amino-3-clorofenil)-1-[4-(4-metilpiperaz¡no)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-cf]p¡rimidin-4-amina (0.200 g, 0.00045 mol) en piridina (5 mL) a -10° C se agregó 4-(trifluorometil)-l-bencencarbonilo (0.188 g, 0.00090 mol) por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de -5o C. La mezcla se agitó a -10° C por 15 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego de la adición de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1.0 mL) la mezcla se agitó una hora. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se particionó entre acetato de etilo (15 mL) y agua (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar la base libre purificada (0.032 g, 0.000052 mol). La base libre se disolvió en etanol absoluto (4 mL) y se calentó a reflujo. Luego de la adición de una solución de ácido maleico (0.018 g, 0.000156mol) en etanol absoluto (1 mL) la solución se reflujo por otros 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, lavando con una cantidad mínima de etanol absoluto. El precipitado se secó al vacío para dar dimaleato de trans ?/1 -(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-clorofenil)-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.020 g, 0.00002 mol): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) £ 10.42 (s, 1H).8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.80-7.20 (b, 2H), 6.13 (s, 4H), 4.61-4.73 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 4H), 2,23-2.46 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 6H), 1.42-1.56 (m, 2H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.97 min.; MS: MH+ 613.
Ejemplo 60: Dimaleato de trans W1 -(4-{4-amino-1 -G4-(4- metilpiperazino)ciclohexil1-1H-pirazoir3,4-d1pirimidin- 3-ill-2-clorofenií)-4-(trifluorometoxnbenzamida A una mezcla de 3-(4-amino-3-clorofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 W-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.00045 mol) en piridina (5 ml_) a -10° C cloruro de 4-(trifluorometoxi)-1-bencencarbonilo (0.203 g, 0.00091 mol) se agregó por goteo, manteniendo la temperatura menor a -5o C. La mezcla se agitó a -10° C por 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego de la adición de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1.0 mL) la mezcla se agitó una hora. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se particionó entre acetato de etilo (15 mL) y agua (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ???, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar la base libre purificada (0.034 g, 0.000054 mol). La base libre se disolvió en etanol absoluto (4 mL) y se calentó a reflujo. Una solución de ácido maleico (0.019 g, 0.000162 mol) en etanol absoluto (1 mL) se agregó y la solución se reflujo for 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, lavando con una cantidad mínima de etanol absoluto. El precipitado se secó al vacío para dar dimaleato de trans V1-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-tí]p¡rimidin-3-il}-2-clorofenil)-4-(trifluorometoxi)benzamida como un sólido blanco (0.020 g, 0.00002 mol): 1H NMR (D SO-d6, 400MHz) d 10.29 (s, 1H).8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.78-7.87 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.80-7.20 (b, 2H), 6.11 (s, 4H), 4.65-4.77 (m, 1H), 2.38-3.60 (m, 12H), 1.95-2.15 (m, 6H), 1.51-1.68 (m, 2H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µ?p, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 15.41 min.; MS: MH+ 629.
Ejemplo 61: acetato de trans 3-(3-cloro-4- (5-met¡l-2-fur¡l)- metinamino}fenil)-1 -r4-(4-metii iperazino)ciclohexin- 1H-p¡razoir3,4-dl ir¡midin-4-amina Una mezcla de 3-(4-amino-3-clorofenil)- -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-c/]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.00045 mol) en 1 ,2-dicloroetano (20 mL) se hizo reaccionar con 5-metil-2-furfural (0.052 g, 0.00048 mol), ácido acético (0.095 g, 0.00159 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.336 g, 0.00159 mol) a temperatura ambiente. Otras dos equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio (0.672 g, 0.00318 mol) se agregaron en dos intetrvalos de 24 horas. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se particionó entre cloroformo (25 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ??, 300 A, 25 cm; 307o ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar acetato de trans 3-(3-cloro-4-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}fenil)-1 -[4-(4-metilpi erazino)ciclohexil]-1 H-pirazoI[3,4-c/]pir¡midin-4-amina como un sólido blanco (0.129 g, 0.00022 mol): 1H NMR (D SO-d6, 400MHz) £8.20 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.61 (m, 10 H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87-2.09 (m, 5H), 1.37-1.53 (m, 2H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.48 min.;MS: MH+ 535.
Ejemplo 62: Acetato de trans 3- 3-cloro-4-r(2-cloro-6- f luorobencil)amino1fenilV-1 -r4-(4-metilpiperazino)- ciclohexin-1 H-p ¡razo ir3,4-tlpirimidin-4-a mina Una mezcla de 3-(4-amino-3-clorofenil)-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.00045 mol) en ,2-dicloroetano (20 mL) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (0.076 g, 0.00048 mol), ácido acético (0.095 g, 0.00159 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.336 g, 0.00159 mol) a temperatura ambiente. Se agregaron otros tres equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio (1.008 g, 0.00477 mol) en tres intervalos de 24 horas, luego de ese tiempo todos los materiales iniciales se habían consumido. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se particionó entre cloroformo (25 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml_). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó ai vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ?p, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar para dar acetato de trans 3-{3-cloro-4-[(2-cloro-6-fiuorobencil)amino]fenil}~1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina como un sólido blanco (0.074 g, 0.00011 mol): 1H NMR (D SO-d6, 400MHz) ¿8.20 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 2.25-2.61 (m, 11 H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87-2.09 (m, 4H), 1.37-1.53 (m, 2H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo -0.1 acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) R, 15.97 min.; S: H+ 583.
Ejemplo 63; Maleato de trans /V1-(4-{4-amino-1-n-(1H-2- ¡midazolilcarbonín-4-piperidin-1H-pirazoir3,4-cfT- pirimidin-3-il>-2-metox¡fenil)-(fra/75)-2-fenil-1- ciclopropancarboxamida Una mezcla de ?/1 -{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-feniI-1-ciclo ropancarboxamida (0.200 g, 0.00041 mol) en tolueno (10 ml_) se hizo reaccionar con 5r ,10H-diimidazo[1,5-a:1,5-d]pirazina-5,10-diona (0.040 g, 0.00021 mol) a reflujo por 18 horas. Se agregó otro equivalente de 5H.10H-diimidazo[1,5-a:1 ,5-d]pirazina-5,1 D-diona y la mezcla se reflujo otras 6 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µp?, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar la base libre (0.103 g, 0.00017 mol). La base libre se disolvió en etanol absoluto (10 ml_) y se calentó a reflujo. Luego de la adición de una solución de ácido maleteo (0.030 g, 0.00034 mol) en etanol absoluto (1 mL) la solución se reflujo for 15 minutos, luego de ese tiempo se formó un precipitado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, lavando con una cantidad mínima de etanol absoluto. El precipitado se secó al vacío para dar maleato de trans A/1-(4-{4-amino-1-[1-(1H-2-imidazolilcarbonil)-4-piperidil]-1 H-pirazol[3,4-d]pir¡midin-3-il}-2-metoxifenil)-(fra/7s)-2-fenil-1-ciclopropancarboxamida como un sólido blanco (0.055 g, 0.00008 mol): 1H NMR (D SO-de, 400MHz) ¿>9.63 (s, 1H).8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.00 (b, 1H), 7.74 (b, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.16-7.33(m, 7H), 6.21 (s, 2H), 4.97-5.13 (m, 1H), 2.91-3.47 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.07-2.26 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.28-1.32 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, mLJmin) R, 14.17 min.; MS: MH+ 578.
Ejemplo 64: Acetato de cis ?? -(4-{4-am¡no-1 -r4-(2-amínoetiD- 4-hidroxic¡clohexin-1H- irazoir3,4-f 1p¡rinnidin-3-ilV-2- metox¡fenil)-(¿rans)2-fenil-1-ciclopro ancarboxamida A. C/s W1-(4-{4-am¡no-1-[4-(cianometil)-4-h¡droxiciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-o']pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(íra/ís)-2-fenil-1-ciclopropancarboxamida Una mezcla de cis A1-{4-[4-amino-1-(1-oxaspiro[2.5]oct-6-il)-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-(íraA7s)-2-fenilciclopropan-1-carboxamida (0.605 g, 0.0012 mol), perclorato de litio (0.189 g, 0.0018 mol) y cianuro de potasio (0.116 g, 0.0018 mol) en acetonitrilo (60 mi) se calentó a 80°C por dos días. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml_) y se extrajo con dietiléter (3x 30 ml_). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando diclorometano/metanol (95:5). El solvente se eliminó al vacío para dar cis W1-(4-{4-amino-1-[4-(cianometil)-4-hidroxiciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-¡l}-2-metoxifenil)-(trans) -2-f en i I- 1 -ciclopropancarboxami da como un sólido blanco (0.602 g, 0.0011 mol):1H NMR (D SO-d6, 400MHz) 9.64. s m..8.23 (t, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17- (m, 4H), 4.61-4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 3H), 1.58-1.89 (m, 6H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 15.21 min.; MS: MH+ 538. B. Acetato de cis ?? -(4-{4-amino-1 -[4-(2-aminoetil)-4-hidroxiciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(trans)2-fen i 1-1 -ciclo propancarboxa mida A una solución de cis /V1-(4-{4-amino-1-[4-(cianometil)-4-hidroxiciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(írans)-2-fenil-1-ciclopropan-carboxamida (0.200 g, 0.00037 mol) en metanol (20 mi) y se agregó hidróxido de amonio (1 ml_) y Níquel Raney (0.5 ml_). La mezcla se agitó 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar acetato de cis /V1-(4-{4-amino-1-[4-(2-aminoetil)-4-hidroxiciclohexil]-1 H- pirazol[3,4-cf]pir¡midin-3-il}-2-metoxifenil)-(frans)2-fenil-1-ciclopropancarboxamida como un sólido blanco (0.045 g, 0.000083 mol).: 1H NMR (D SO-d6, 400MHz) «59.64 (s, 1H).8.23 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 4.65-4.67 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.35-1.80 (m, 9H), 1.30-1.33 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 13.29 min.; MS: MH+ 444 Ejemplo 65: Cis /tf1-(4-{4-amino-1-r4-(2-amino-2-oxoet¡n-4- hidroxiciclohexin-1H-pirazoir3,4-d1pirimidin-3-il -2- metoxif en i \)-{trans)-2-f en i 1-1 -ciclopropancarboxamida A una solución bien agitada de cis /V1-(4-{4-amino-1-[4-(cianometil)-4-hidroxiciclohexil]-1H-pirazol[3!4-o']pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(fra/7s)-2-fenil-1-cicIopropancarboxamida (0.200 g, 0.00037 mol) en dimetilsulfóxido (4 mL) se agregó carbonato de potasio (0.216 g, 0.00156 mol) a temperatura ambiente. Una solución acuosa 30% de peróxido de hidrógeno (0.6 mL) se agregó por goteo, manteniendo la temperatura constante. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 32 horas. Agua (20 mL) se agregó a la mezcla, y el precipitado que se formó se filtró. El precipitado se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar c/s A1-(4-{4-amino-1-[4-(2-amino-2-oxoetil)-4-hidroxiciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(íra/7s)-2-fenil-1-ciclopropancarboxamida como un sólido blanco (0.117 g, 0.00021 mol): H NMR (DMSO-cí6i 400MHz) 9.64 (s, 1H).8.23 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 7H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µ?t?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.05 min.; MS: H+ 556.
Ejemplo 66: Acetato de cjs Ni -r4-(4-am¡no-1 -^4- r(dimetilamino)metin-4-hidroxiciclohexil}- H- irazol- r3,4- lpirim¡din-3-il)-2-metox¡fenin-ffrans)-2-fen¡l-1- ciclopropancarboxamida A una solución de cis A/1-{4-[4-amino-1-(1-oxaspiro[2.5]oct-6-il)-1H-pirazol[3,4-d]pir¡midin-3-¡l]-2-metoxif en il}- (tra ns)-2-fenilciclopropan-1-carboxamida (0.190 g, 0.000302 mol) en 2-propanol (10 mL) una solución 2 de dimetilamina en metanol (0.91 mL) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 65° C en un tubo a presión por 18 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µG?, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático por cinco minutos, luego 30%-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar Cis ?/1 -[4-(4-am¡no-1-{4-[(dimetilamino)rnetil]-4-hidroxiciclohexil}-1H-pirazol[3,4-cf]pirimid¡n-3-il)-2-metoxifenil]-(frans)-2-fenil-1-ciclopropancarboxamida acetato como un sólido blanco (0.109 g, 0.000177 mol).: H NMR (DMSO-c/6, 400MHz) 9.64 (s, 1H).8.23 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 4.56-4.68 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.24 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.44-1.58 (m, 3H), 1.28-1.36 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1 M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 13.54 min.; MS: MH+ 556.
Ejemplo 67: Acetato de trans Ay2-(4-{4-amino-1-r4-(4- metilpiperazino)cíclohexill-1H-pirazoir3,4-dTpirimid8n- 3-il -2-metoxifenil)-f2R)tetrahidro-1W-2- pirrolecarboxamida Una solución de trans 3-(4-amino-3-metox¡fenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-ci]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.00046 mol) en ?/,/V-dimetilformamida (10 mL) se hizo reaccionar con clorhidrato de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.068 g, 0.00050 mol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.132 g, 0.00069 mol), D-Boc-prolina (0.108 g, 0.00050 mol) y A/,A/-diisopropiletilamina (0.184 g, 0.00142 mol) a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se particionó entre diclorometano (10 mL) y una solución acuosa 5% de ácido cítrico (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se agitó en ácido trifluoroacético 20% en diclorometano por 6 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8mm, 300 A, 25 cm; 5% ¡socrático por cinco minutos, luego 5%-40% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar acetato de trans /V2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metox¡fenil)-(2R)tetrahidro-1 ?-2-pirrolecarboxamida (0.096 g, 0.00016 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-de, 400MHz) 10.33 (s, 1HJ.8.45 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 5H), 2.23-2.45 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.88-2.11 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 8.47 min.; MS: H + 534.
Ejemplo 68: 4-r4-am¡no-3-(4-fenox¡fenil)-1 H-Pirazoir3,4-d1- pirimidin-1 - piridinioolato A. 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d3pirimidin-1 -il)-1 -piridinioolato Una solución de 3-yodo-1 H-pirazol[3!4-d]pirimidin-4-amina (5.00 g, 0.019 mol) en /V,A/-dimetilformamida (50 ml_) se hizo reaccionar con 60% hidruro de sodio en aceite (0.92 g, 0.023 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 15 minutos, y se agregó 4-nitropiridina-/V-óxido (5.37 g, 0.038 mol). La mezcla se calentó a 100° C. por 18 horas. El precipitado que se formó se filtró, lavando con A/,A/-dimetilformamida y acetato de etilo para dar 4-(4-a mi ??-3-yodo- H-pirazol [3, 4-d]pirimidin- 1-il)-1 -piridinioolato (3.79 g, 0.011 mol) como un sólido tostado: H NMR (DMSO-de. 400MHz) 8.38 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.24 (d, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 7.36 min.; S: MH+ 355. B. 4-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il]-1 -piridinioolato Una suspensión de 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-piridinioolato (0.140 g, 0.00040 mol) en dimetoxietano (7 m L) y agua (15 m L) se hizo reaccionar con ácido 4-fenoxifenilborónico (0.093 g, 0.00043 mol), carbonato de sodio (0.105 g, 0.00099 mol) y tetraquis(trifeniifosfina) paladio (0) (0.046 g, 0.00004 mol) a 80° C por 18 horas. El sólido se filtró para dar 4- [4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pinrniclin-1-il]-1-piridinioolato (0.138 g, 0.00035 mol) como un sólido marrón. Una porción (0.040 g, 0.00010 mol) se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, dµpp, 300 A, 25 cm; 40% ¡socrático por cinco minutos, luego 40%-100% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 30 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar el producto 4-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridinioolato como un sólido blanco (0.013 g, 0.00003 mol).1H NMR (DMSO-cí6, 400MHz) 8.44 (s, 1H), 8.34-8.41 (m, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.13-7.24 (m, 5H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.66 min.; MS: MH+ 397.
Ejemplo 69: 3-(4-fenoxifenil)-1 -(4-piridil)-1 H-p¡razoir3,4-cfl- pirimidin-4-amina Una suspensión de 4-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il]- -piridinioolato (0.100 g, 0.00025 mol) y paladio sobre carbón al 10% (0.016 g, 0.00002 mol) en ácido acético (3 ml_) se hizo reaccionar con hipofosfito de sodio monohidratado (0.033 g, 0.00038 mol) a 60°C. Después de 2 horas, se agregó más paladio sobre carbón ai 10% (0.016 g, 0.00002 mol). La mezcla se agitó 18 horas luego de ese tiempo se agregó más paladio sobre carbón al 10% (0.016 g, 0.00002 mol) y hipofosfito de sodio monohidratado (0.033 g, 0.00038 mol). La mezcla se agitó por otras 24 horas. La mezcla se filtró a través de Ceíite ® 521, lavando con ácido acético. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8mm, 300 A, 25 cm; 40% ¡socrático por cinco minutos, luego 40%-100% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 30 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar 3-(4-fenoxifenil)-1-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-cí]pirimidín-4-amina (0.020 g, 0.00005 mol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6. 400MHz) ¿8. Di (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.46 (t,2H), 7.13-7.25 (m, 5H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ??, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 17.31 min.; MS: MH*381.
Ejemplo 70: iV2-l'4-r4-amino-1 -f4-piridil)-1 H-pirazoir3.4-d1- pirimidin-3-¡n-2-metox¡fenil -1-metil-1H-2- indo lea rboxa mida A. W2-{4-[4-amino-1-(4-piridil)-1W-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida Una suspensión de 4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-p¡ridin¡ooIato (0.500 g, 0.0014 mol) en dimetoxietano (15 mL) y agua (30 mL) se hizo reaccionar con N2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 ,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida (0.631 g, 0.00155 mol), carbonato de sodio (0.374 g, 0.0035 mol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0.163 g, 0.00014 mol) a 80°C por 18 horas. El sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se suspendion en acetato de etilo por 18 horas y se filtró, lavando con acetato de etilo. El sólido se secó al vacío para dar 4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-[(1-metil- H-2-indolil)-carbonil]-am inof en il)- H-pirazol[3, 4-cf]pirimidin-1 -i l]-1 -piridinioolato crudo (0.523 g, 0.0010 mol) como un sólido marrón: RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ?t?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 10 min, mL/min) Rt 10.92 min.; MS: MH+ 507. B. A2-{4-[4-amino-1 -(4-piridi H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1 -metil-1 W-2-indolcarboxamida Una suspensión de 4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 -metil-1 H-2-indolil)carbonil]amino}fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridinioolato (0.200 g, 0.00039 mol) y paladio sobre carbón al 10% (0.042 g, 0.00004 mol) en ácido acético (3 mL) se hizo reaccionar con hipofosfito de sodio monohidratado (0.063 g, 0.00059 mol) a 60°C por 2 horas. Más paladio sobre carbón al 10% (0.042 g, 0.00004 mol) y hipofosfito de sodio (0.045 g, 0.00042 mol) se agregó y la mezcla se agitó por 24 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en metanol por 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite ® 521, lavando con metanol. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8mm, 300 A, 25 cm; 50% ¡socrático por cinco minutos, luego 50%-100% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar /V2-{4-[4-amino-1-(4-piridil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metiI-1H-2-indolcarboxamida (0.020 g, 0.00004 mol) como un sólido blanco: H NMR (DMSO-de. 400MHz) 948 (s, 1H) 8.72 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (s, 1H) 7.34 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 1H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ?t?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 19.50 min.; S: MH+ 491.
Ejemplo 71 : 1 -f 6-amino-3-pir¡d¡l)-3-(4-fenoxifeni>)-1 H-p¡razol- r3,4-dlpirimid¡n-4-amina; y Ejemplo 72: 3-(4-fenoxifenil)-1 -f 2-p irid i ?-1 H-pirazoir3.4-d1- pirimidin-4-amina Una solución de 3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina ( 0.200 g, 0.00079 mol) en N-metilo pirrolidinona (10 mL) se hizo reaccionar con 60% hidruro de sodio en aceite (0.032 g, 0.00079 mol). Al cesar la evolución del gas, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y 5-bromo-2-nitropiridina (0.161 g, 0.00079 mol) se agregó y se calentó a 40° C por 18 horas. Un 60% adicional de hidruro de sodio en aceite (0.032 g, 0.00079 mol) se agregó y la mezcla se agitó otras 2 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se particionó entre diclorometano (15 mL) y agua (25 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando heptano/acetato de etilo (1:2) como eluyente para dar dos productos. El compuesto menos polar, 1-(6-nitro-3-piridil)-3-(4-fenoxifenil)-1 N-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina, se suspendió en etanol absoluto (10 mL) y A,/V-dimetilformamida (5 mL) y paladio sobre carbón al 10% (0.007 g) se agregó. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno en un balón por 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite ® 521, lavando con etanol absoluto. El solvente se eliminó al vacío para dar 1-(6-amino-3-piridil)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolt3,4-d]pirimidin-4-amina (0.007 g, 0.00002 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.53 (d, 1H) 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.12-23 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 6.20 (s, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C 8, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 15.38 min.; MS: MH+ 396. El compuesto más polar, 3-(4-fenoxifenil)-1-(5-bromo-2-piridil)-1 H-pirazoI[3,4-d]pirimidin-4-amina, se suspendió en etanol absoluto (10 mL) y se agregó V,/V-dimetilformamida (5 mL) y paladio sobre carbón al 10% (0.007 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno en un balón por 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite ® 521, lavando con etanol absoluto. El solvente se eliminó al vacío para dar 3-(4-fenoxifenil)-1-(2-piridil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.030 g, 0.00007 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-ds, 400MHz) SS.D 8.D4 (m, 1H) 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 5H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µpp, 300A, 15 cm; 5%-85% acetomtrilo - 0.1 acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 16.32 min.; MS: MH+ 381. Un procedimiento general para aminación reductiva usando frans-3-(4-amino-fenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina como material inicial y un aldehido se describe en Ejemplo 73. Varios otros aldehidos se pueden utilizar en lugar de la 2-metoxi-3-formil-piridina del Ejemplo 73 para adjuntar otros grupos Z100.
Ejemplo 73: Diacetato de fra 7s-3-(4-r(2-metoxi-3-pirid¡nmet¡n- aminofenil)-1 -r4-(4-met i l-pipe razinolcicl ohexill- H- pirazoir3,4-oHpirimidin-4-amina Una mezcla de írans-3-(4-amino-fenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazoi[3,4-d]pirimidin-4-amina (1 eq.), 2-metoxi-3-formil-piridina (1.05 eq.), triacetoxiborohidruro de sodio (3.4 eq.) y se agitó ácido acético (3.4 eq) en 1 ,2-dicloroetano anhidro por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se fraguó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se concentró nuevamente. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersi! C18, 8µ??, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener los productos deseados. Los siguientes dos compuestos se prepararon de acuerdo al siguiente procedimiento: di acetato de írans-3-(4-[(2-metoxi-3-piridil)metil]aminofenil)-1-[4-(4-metM-piperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina 1H N R (DMSO-Cfe, 400MHz) 8.18 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1 acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 12.07 min. MS: MH+ 528.
Ejemplo 74: Acetato de trans-3-{4-[( 1 H-2-indolilmetil)aminoT- fenil -1-r4-(4-metilpiperazino)-ciclohex¡n-1H- pirazoir3,4-cflpirimidin-4-amina Se preparó acetato de trans-3-{4-[(1H-2-indolilmetil)amino]fenil}-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡din-4-amina como en el método de Ejemplo 569 excepto que 2-formil-indol se utilizó en lugar de 2-metoxi-3-formil-piridina. 1H NMR (DMSO-c/e, 400MHz) 11.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ?p, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, ImLJmin) Rt 13.74 min. S: H+ 536.
Ejemplo 75: Diacetato de Trans-Z-U4-1 -amino-1 -G4-(4- met»ip¡perazino)c¡clohex¡H-1H-pirazoir3.4-dlp¡rimidin- 3-ilVanilino)metin-1 ,2-dihidro-2-piridinona Di acetato de ra/7S-3-(4-[(2-metoxi-3-pir¡dil)metil]aminofenil)-1-[4-(4-metii iperazino)ciclohexil]- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.105 g, 0.000199moi) se disolvió en bromuro de hidrógeno al 30% en ácido acético (4 mL) y la mezcla se reflujo por 1.5 ¡horas. El í solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa ( Hypersil C18, 8µ?t?, 25 cm; 10-60% acetonitriló -0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener di acetato de írans-3-[(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}anilino)metil]-1 ,2-dihidro-2-piridinona (0.0204 g, 0.0000324 mol) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-de, 400MHz) 8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 6.40 (t, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitriló -0.1M acetato de amonio durante 20 min, ImLJmin) Rt 9.40 min. MS: MH+ 514. Un procedimiento general para aminación reductiva con trans- 3-(4-amino-3-metoxifenil)-1-[4-(4-metilp¡perazino)ciclohexil]-1 H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina y un aldehido como material inicial se describe en Ejemplo 76: Ejemplo 76: Diacetato de 7Ya/fS-5-rf4-{4-amino-1 -G4-(4- metílpiperaz¡no)c¡clohex¡l1-1H-pirazoir3,4-dlpirimid¡n- 3-¡IV-2-metox¡an¡lino)met¡H-4-cloro-1.3-tiazol-2-amina Una mezcla de fra Js-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1-[4-(4-metiIpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-4-amina (1 eq.), 2-amino-4-cloro-5-formil-1 ,3-tiazol (1.05 eq.), triacetoxiborohidruro de sodio (3.4 eq.) y ácido acético (3.4 eq) se agitó en 1,2-dicloroetano anhidro por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se fraguó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se concentró nuevamente. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µ??, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener el producto deseado. 1H NM (DMSO-de, 400MHz) 8.19 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 11.59 min. MS: H+ 583. Los Ejemplos 77 y 78 se prepararon de acuerdo con el método de Ejemplo 76: Ejemplo 77: Acetato de 7~raws-3-f3-metoxi-4-r(5-metil-3- isoxazol¡l)met¡nam¡nofen¡n-1 -r4-f4-metilpiperazino)- ciclohex¡n-1H-pirazoir3,4-cTpirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) ¿8.19 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitriio -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 11.53 min. MS: MH + 532.
Ejemplo 78: Acetato de Trans-Z-t 3-metoxi-4-rf 1 ,3-tiazol-4- ilmetil)aminoTfen¡l -1-r4-(4-metilpiperazino)ciclohexill- 1H-pirazoir3.4-o'lpirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO-cfe, 400MHz) ¿9.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µt?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitriio -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 11.17 min. MS: MH+ 534. Un procedimiento general para la síntesis de derivados de benzotetrahidrofurano con trans- 3-(4-aminofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina y un 2-hidroxíbenzaldehído como materiales iniciales se ofrece en Ejemplo 79.
Ejemplo 79: Acetato de T-a/)s-3-4-r(4,6-dicloro-2,3- dih¡drobenzorb1furan-3-il)am¡no1fenil-1 -G4-(4- metilpiperazino)ciclohexil1-1 H-pirazoir3,4- /lpirimidin- 4-amina Se combinaron Tra/is-3-(4-aminofenil)-1 -[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (1 equiv., 0.0001-0.0002 mol scale) y 2-hidroxi-4,6-diclorobenzaldehído (1 equiv.) en etanol absoluto (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó durante la noche para obtener la ¡mina correspondiente, que se utilizó sin purificación adicional. Se disolvió yoduro de trimetiisulfoxonio (2.5 equiv.) en dimetiisulfóxido anhidro (2 mL) y se agregó una dispersión al 60% de hidruro de sodio en parafina (2.5 equiv.) de una vez. Después de 10 min., se agregó la solución de la ¡mina en dimetiisulfóxido anhidro (2 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. La solución se virtió en agua helada (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2x40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µ??, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener el compuesto final. 1H NMR (DMSO-d6> 400MHz) 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, ImL/min) Rt 16.03 min. MS: MH+ 593.
Ejemplo 80: Acetato de rra/7s-3-(4-r(4-cloro-2.3-dihidrobenzo- rb1furan-3-il)amino1fenil}-1 -r4-(4-metilp¡perazino)- ciclohexin-1 H-pirazoir3,4-dl irimidin-4-amina Se preparó acetato de Tra/7S-3-{4-[(4-cloro-2,3-dihidrobenzo[/b]furan-3-il)amino]fenil}-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-4-amina usando el método de Ejemplo 79 excepto que 2-hidroxi-4,6-diclorobenzaldehído se reemplazó con 2-h¡droxi-4-clorobenzaldehído. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) ¿8.20 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.42 min. MS: MH+ 559.
Ejemplo 81 : Acetato de Tra/?s-3-4-n4.6-dicioro-2.3- dihidrobenzorb1furan-3-iHam¡no1-3-metoxifenil-1-r4- 4- metilpiperazino) ciclo hexin-1H-Pirazoir3,4-dlpirim id in- 4-amina Se preparó acetato de 7"rans-3-4-[(4,6-dicloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-3-il)amino]-3-metoxifenil-1-[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina usando el método de Ejemplo 79 excepto que se utilizó trans- 3-(4-amino-3-metox¡fenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pir¡m¡din-4-amina en lugar de rra/7s-3-(4-aminofeniI)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 W-pirazol[3,4-d]pirim¡din-4-amina. 1H N R (DMSO-de, 400MHz) §8.20 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 5.45(m, 2H), 4.84 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 16.85 min. MS: MH+ 623.
Intermediario 5: 4-[4-amino-3-(4-arninofenil)-1H-pirazoI[3,4- </]pirimidin-1-il]-1- piperidincarboxilato de íerí- butilo A. 4-[4-amino-3-(4-[(benciloxi)carbonil]aminofenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-1 -il]-1 - Piperidincarboxilato de Terí-butilo Una mezcla de carbamato de A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2- dioxaborolan-2-il)feniI] bencilo (9.54 g, 0.027 mol), 4-(4-amino-3-yodo- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-ií)-1- piperidincarboxilato de tert-butilo (10.0 g, 0.0225 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (1.56 g, 0.00135 mol) y carbonato de sodio (5.97 g, 0.0563 mol) se calentó en una mezcla de etilenglicol dimetiléter (120 mL) y agua (60 mL) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua (150 mL) y diclorometano (150 mL); la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en dietiléter y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener 4-[4-amino-3-(4-[(benciloxi)carbonil]aminofenil)-1H-pirazol[3,4-cí]pirimidin-1-il]-1-piperidincarboxilato de íerí-butilo (10.1 g, 0.0186 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-Cf6, 400MHz) 10.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.36 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 18.58 min. B. 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-1-il]-1- piperidincarboxilato de Terí-butilo A una solución de 4-[4-amino-3-(4- [(benciloxi)carbonillaminofenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidincarboxilato de íerf-butilo (5.0 g, 0.0092 mol) en tetrahidrofurano (150 mL) paladio sobre carbón al 10% (1.0 g) se agregó y la mezcla de reacción se hidrogenó en un agitador Parr durante 96 horas. El catalizador se eliminó por filtración una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en n-heptano y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener piperidincarboxilato de 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazol[3,4-d']pirimidin-1-il]-1- tert-butilo (2.51 g, 0.0061 mol) como un sólido blancuzco. 1H N (DMSO-de, 400MHz) d 8.20 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, ImL/min) Rt 14.18 min.
Ejemplos 82-94: A continuación se describe un procedimiento general para aminación reductiva seguido por desprotección de BOC que se utilizó para preparar Ejemplos 82-94: Protocolo: Una mezcla de 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-¡l]-1-piperidincarboxilato de ferf-butilo (Intermediario 5) (1 eq.), un aldehido (1.2 eq.), triacetoxiborohidruro de sodio (3.4 eq.) y ácido acético (3.4 eq) se agitó en 1 ,2-dicloroetano anhidro por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se trituró en acetato de etilo y se trató con una solución acuosa 4N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se agitó por 1 hora; la fase acuosa se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa ( Hypersil C18, dµ??, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener los productos deseados. Se realizaron los siguientes compuestos usando el siguiente procedimiento: Ejemplo 82: Diacetato de 3-f4-r(benzorfc1furan-2-ilmetil)- amino1fenil¾-1-(4-piperidil)-1H-p¡razoir3,4-dlpirimidin- 4-amina H NMR (DMSO-cfe, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 13.37 min. MS: MH+ 440.
Ejemplo 83: Diacetato de 3-(4-r(2-metoxi-3-pir¡dil)metill- aminofenil)-1-f4-piperidil)-1 H-pirazoir3,4-dTpirimidin-4- amina 1H NMR (DMSO-cfe, 400MHz) § 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 5 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 11.06 min. MS: H+ 431.
Ejemplo 84: Diacetato de 3-i4-f(5-metil-2-tienil)metin- aminofen¡n-1-(4-piperidil)-1 W-pirazoir3,4-dlpirimidin-4- 1 ?0? amina 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); 15 RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µm, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 12.85 min. MS: MH+ 420.
Ejemplo 85: Diacetato de 3-f4-r(2-furilmetil)amino1fenil - -(4- 20 p¡per¡dil)-1 H-pirazoir3,4-dlpirimidin-4-amina H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); 25 RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1 acetato de amonio durante 20 min, ImL/min) Rt 10.96 min. MS: MH+ 390.
Ejemplo 86: Diacetato de 3-r4-(bencilamino)fen¡n-1 -(4- piperídtl)-lH-pirazoir3,4-cflpírimidin-4-amina 1H NMR (D SO-de, 400MHz) § 8.19 (s, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.24 (t, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.60 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5 m, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 12.32 min. MS: MH+ 400.
Ejemplo 87: Diacetato de 3-f4-f(2-metoxibencii amino1fenil -1 - (4-p¡peridil)-1 H-pirazol r3.4-dlp¡rim ¡din -4-a mina 1H NMR (DMSO-ce, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (d, 2H), 6.41 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 12.73 min. MS: MH+ 430.
Ejemplo 88: Diacetato de 3-f4-r(3-metoxibencinamino1fenil}-1 - (4-piperid¡n-1fl-pirazoir3,4-dTpirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO-cf6, 400MHz) § 8.19 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.59 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 12.38 min. MS: MH+ 430.
Ejemplo 89: Diacetato de 3-{4-f(4-metoxibencinarnino1fenil)-1 - (4-pjperidil)-1 H-pirazoir3,4-dlpirim¡din-4-arnina 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 12.37 min. MS: MH+ 430.
Ejemplo 90: Diacetato de 1 -(4-p¡peridil)-3-(4-r3- (trif luorometinbencinam mofen íl)-1 H-p¡razoir3,4-c1- pirimidin-4-amina H NMR (DMSO-Q*6, 400MHz) d 8.19 (S, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Ri 14.08 min.
MS: MH+ 468.
Ejemplo 91: Diacetato de 1 -(4-piperidil)-3-(4-r4- (trifluorometil)benciHaminofenil)-1 H-pirazoir3.4- dlpirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) S 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.23 min. MS: MH+ 468.
Ejemplo 92: Díacetato de 3-f 4-G? 2-metil-l ,3-tiazol-4-il)met¡n- aminofen¡l)-1-f4-piperidil)- H-p¡razoir3,4-Q'Tp¡rimidin-4- amina 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 mih, 1mL/min) Rt 10.13 min. MS: MH+ 421.
Ejemplo 93: Diacetato de 3-{4-r(2-cloro-6-f luorobenciDaminol- fenil>-1-(4-pí erid¡n-1H-pirazoir3.4-oyipirimidin-4-amina 1H N R (D SO-d"6j 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.27 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C 8, 5µp\, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, ImL/min) Rt 12.32 min. MS: MH+ 452.
Ejemplo 94: Díacetato de 3-{4-T2-f luoro-4-(trifluorometil)- bencinaminofenin-1 -{4-piperidil)-1fí-pirazoir3.4-dT- pirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO- 6j 400MHz) § 8.19 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.68 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rx 12.83 min. MS: MH+ 486.
Ejemplo 95: Diacetato de 3- 4-r(benzorb1furan-2-ilmetil)- amino1-3-metoxifenil>-1 -(4-piperidil)-1 H- irazoir3.4- dTpirimidin-4-amina Una mezcla de piperidincarboxilato de 4-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1- íerf-butilo (g, mol), benzofuran-2-carbaldehído (0.046 g, 0.000315 mol), triacetoxiborohidruro de sodio (0.089 g, 0.00042 mol.) y ácido acético (0.024 mL, 0.00042 mol) se agitó en 1 ,2-dicloroetano anhidro por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se trituró en acetato de etilo (4mL) y se trató con una solución acuosa 4N de ácido clorhídrico (1 mL). La mezcla resultante se agitó por 1 hora; la fase acuosa se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa ( Hypersil C18, 8µp?, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener 3-{4-[(benzo[j ]furan-2-ilmetiI)amino]-3-metoxifenil}-1-(4-piperidil)-1H-pírazoi[3,4-d]pirimid¡n-4-amina diacetato de (0.027 g, 0.0000457 mol). 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.80 (t. 1H), 4.70 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.83 min. MS: MH+ 470.
Ejemplo 96: Acetato de 3-r4-(2,3-dihidrobenzorfc1f uran-3- Hammo)fen¡n-1-(4-piperidil)-1H-pirazoir3,4-dTpirimidin- 4-amina Se combinaron salicilaldehído (0.063 g, 0.000513 mol) y piperidincarboxilato de 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-1-il]-1- ferf-butilo (0.200 g, 0.000489 mol) en etanol absoluto (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó durante la noche para obtener 4-[4-amino-3-(4-{[-1 -(2-hidroxifenil)metiliden]amino}fenil)-1 H-pirazol[3,4-c/]pirimidin-1 -il]-1- piperidincarboxilato de ferf-butilo que se utilizó sin purificación adicional. Se disolvió Yoduro de trimetilsulfoxonio (0.269 g, 0.00122 mol) en dimetiisulfóxido anhidro (2 mL) y una dispersión al 60% de hidruro de sodio en parafina (0.049 g, 0.00122 mol) se agregó de una vez. Después de 10 minutos, la solución de 4-[4-amino-3-(4-{[-1-(2-hidroxifenil)metiliden]amino}fenil)-1 tf-pirazoI[3,4-cf]p¡rirnidin-1-¡l]-1-de piperidincarboxilato ferf-butilo en dimetiisulfóxido anhidro (2 mL) se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. La solución se virtió en agua helada (70 mL) y se extrajo con diclorometano (2x50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para obtener 4-{4-amino-3-[4-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-3-ilamino)fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-1- piperidincarboxilato de ferf-butilo crudo que se utilizó sin purificación adicional. El compuesto crudo se disolvió en acetato de etilo (5 mL) y se trató con una solución acuosa 4N de ácido clorhídrico (1.5 mL). La emulsión resultante se agitó vigorosamente por 1 hora; la capa acuosa se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa ( Hypersil C18, 8µ??, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener acetato de 3-[4-(2,3-dihidrobenzo )]furan-3-ilamino)fenil]-1-(4-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-arn¡na (0.038g, 0.000078 mol) como un sólido blanco 1H NM (D SO-ds, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 6.89 (m, 4H), 6.51 (t, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1 acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 11.38 min. MS: MH+ 428.
Ejemplo 97: Acetato efe frans-3-(4-f4-amino-1 -G4-(4- metilpiperazino)ciclohexin-1 H-pirazoif3,4-cn irimidin- 3-il)anilino)-1H-^6-benzorQf1isotiazol-1 ,1-diona A. 3-cloro-1 H-1?6- enzo[d]isotiazol-1 ,1 -diona Se calentaron sacarina (10.0 g, 0.0546 mol) y pentacloruro de fósforo (12.6 g, 0.060mol) a 170°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se suspendió en dietiléter (200 mL). El precipitado se recolectó por filtración, se lavó a fondo con dietiléter y se secó para obtener 3-cloro-1H-1 6-benzo[d]isotiazol-1 ,1-diona (3.7 g, 0.0184 mol) como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional. MS: MH+ 202. B. 3-(4-bromoanilino)-1 W-^6-benzo[d]isotiazol-1,1-diona A una solución de 3-cloro-1 H-1 6-benzo[cf]isotiazol-1 ,1-diona (1.0 g, 0.00496 mol) en acetona (20 mL), 4-bromoanilina (1.71 g, 0.00992 mol) se agregó de una vez y la mezcla se agitó por 15 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua (100 mL). El precipitado se recolectó por filtración, se lavó a fondo con agua y se secó para obtener 3-(4-bromoanilino)-1H-1 6-benzo[d]isotiazol-1,1-diona (1.57 g, 0.00467 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-d6, 400MHz) £10.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.69 (d, 2H); C. 3-[4-(4,4,5,5-tetrametiM .S^-dioxaboroIan^-ilJanMinol-IH-I ^benzoíd1] isotiazol-1,1-d¡ona Una mezcla de 3-(4-bromoaniiino)-1H-1 6-benzo[o']isotiazol-1l1-diona (1.57 g, 0.00467 mol), diboropinacol ester (1.43 g, 0.00561 mol), complejo [1.1 '-bis(difenilfosfino) ferrocenj-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.114 g, 0.00014 mol) y acetato de potasio (1.37 g, 0.014 mol) en N, W-dimetilformamida (35 mL) se calentó a 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó siclorometano (70 mL) al residuo y el sólido resultante se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dejar un aceite amarillo que se trituró en dietiléter para obtener 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilino]-1 H-1 6-benzo[d/ ¡sotiazoi-1 , 1 -dio na (1.14 g, 0.00297 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-d6, 400MHz) 10.92 (br, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 1.29 (s, 12H). D. Acetato de írans-3-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 #-pirazo![3,4-d]pirimidin-3-il>anílíno)-1H-1 s-benzo[d]isotiazol-1,1-diona Una mezcla de 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)aniiino]-1H-^6-benzo[d; isotiazoI-1,1-diona (0.09 g, 0.000234 mol), frans-3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)-c¡clohexiI]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.08 g, 0.00018 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.013 g, 0.000011 mol) y carbonato de sodio (0.048 g, 0.00045 mol) se calentó en una mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mL) y agua (2 mL) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa ( Hypersil C18, dµ??, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener acetato de rrans-3-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirim¡d¡n-3-il}anilino)-1H-^6-benzo[d]isotiazol-1,1-diona (0.075 g, 0.000119 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) £8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1ml_/min) Rt 11.27 min. MS: MH+ 572. 5 Ejemplo 98: Diacetato de C/s--3-(4-{4-amino-1 -G4-(4- metilpiperaz¡no)ciclohexin-1H-pirazolf3,4-d'lpirimidin- 3-il>anilino)-1 tf-1 6-benzorcf1isotiazol-1 ,1 -dio na Se preparó acetato de c/s-3-(4-{4-amino-1-[4-(4-1° metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡din-3-il}anilino)-1 H- ^6-benzo[d]isotiazol-1 ,1-diona a partir de 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)anilino]-1H-1 6-benzo[a7 isotiazol-1 ,1-diona (0.09 g, 0.000234 mol) y c/s-3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)- ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-4-amina por un protocolo similar ^ al anterior. H NMR (DMSO-d6, 400MHz) <?8.42 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.80 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.65(m, 2H), 1.58 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 11.59 min. MS: MH+ 572.
Ejemplo 99: Acetato de Trans-IM3-(4-{4-am¡no-1 -G4-(4- metilPiperazino)ciclohexin-1 H-pirazoir3,4-dTpirimidin- 5 3-il fen¡l)benzord1isoxazol-3-amina A. ?1 -(4-bromofenil)-2-fluorobenzamida Una solución de cloruro de 2-fluorobenzoilo (5.82 g, 0.0367 mol) y 4-bromoanilina (6.31 g, 0.0367 mol) en diclorometano anhidro (150 mL) se enfrió a 0°C y A/,A/-diisopropiletilamina (5.21 g, 0.0407 mol) se agregó bajo atmósfera de nitrógeno por goteo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró y el residuo se particionó entre acetato de etilo (120 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en cold dietiléter (50 mL) y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener /V1-(4-bromofenil)-2-fluorobenzamida (9.6 g, 0.0326 mol) como un sólido blanco. H NMR (D SO-ce, 400MHz) £10.54 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.34 (m, 2H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:2) Rf 0.37 B. A -(4-bromofenil)-2-fluoro-1-bencencarbotioamida Una mezcla de /V1-(4-bromofenil)-2-fluorobenzamida (3.3 g, 0.0112 mol) y 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro (2.27 g, 0.00561 mol) se calentó en tolueno a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/n-heptano (1:6) como fase móvil para obtener A/1-(4-bromofenil)-2-fluoro-1-bencencarbotioamida (3.1 g, 0.010 mol) como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6l 400MHz) 12.13 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 2H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.27 C. W1 -(4-bromofenil)-2-fluoro-1 -bencenamidoxima Una mezcla de /V1-(4-bromofenil)-2-fluoro-1-bencencarbotioamida (1.56 g, 0.00505 mol), clorhidrato de hidroxilamina (0.44 g, 0.00631 mol) y bicarbonato de sodio (0.53 g, 0.00631 mol) se calentó en etanol absoluto (25 ml_) a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en dietiléter frioy el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener /V1-(4-bromofeniI)-2-fluoro-1-bencenamidoxima (1.21 g, 0.00392 mol) como un sólido blancuzco. TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.12 D. W-benzo[d]isoxazol-3-¡l-W-(4-bromofen¡l)amina A una solución de W1-(4-bromofenil)-2-fluoro- -bencenamidoxima (1.51 g, 0.00489 mol) en W-metilpirrolidinona (25 mL), ter-butóxido de potasio (0.54 g, 0.00513 mol) se agregó y la solución resultante se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 ml_) y acetato de etilo (50 ml_). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:5) como fase móvil para obtener A-benzo[d]isoxazol-3-il-W-(4-bromofenil)amina (0.95 g, 0.00329 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (D SO-d6, 400MHz) 9.72 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.26 E. /V-benzo[tf]Isoxa20l-3-il-W-[4-{4)4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina Una mezcla de /V-benzo[d]isoxazoI-3-il-A/-(4-bromofenil)amina (1.30 g, 0.0045 mol), diboropinacol ester (1.37 g, 0.0054 mol), [1.1'-bis(difenilfosfino) ferrocen]-dicloropaladio (II) complejo con diclorometano (1:1) (0.110 g, 0.000135 mol) y acetato de potasio (1.32 g, 0.0135 mol) en W,W-dirnetilforrnamida (35 mL) se calentó a 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (70 mL) al residuo y el sólido resultante se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dejar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:5) como fase móvil para obtener N-benzo[d]isoxazol-3-il-A-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.40 g, 0.00119 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-d6, 400MHz) 9.74 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 1.29 (s, 12H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.21 F. Acetato de rra/is-V3-(4-{4-amino-1-[4-(4-met¡lpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazo1[3,4-of]p¡rimidin-3-il}fenil)benzo[d]isoxazol-3-amina Una mezcla de A/-benzo[d]isoxazol-3-il-W-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.10 g, 0.000298 mol), trans-Z-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexilJ-1 H- irazol[3,4-d]p¡rimidin-4-amina (0.101 g, 0.000229 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.016 g, 0.0000137 mol) y carbonato de sodio (0.061 g, 0.000573 mol) se calentó en a mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mL) y agua (2 mL) a 80° C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa ( Hypersil C18, dµ?t?, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener acetato de trans-N3-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡d¡n-3-il}fenil)benzo[d]isoxazol-3-amina (0.102 g, 0.000175 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-cf6, 400MHz) 59.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -0.1 acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 13.66 min.
S: H+ 524.
Ejemplo 100: Diacetato de C/s-/V3-(4- '4-amino-1 -G4-(4- metilpi erazino)ciclohexin-1H- irazoir3,4-dlpirimidin- 3-¡l)fen¡nbenzord1isoxazol-3-amina Diacetato de c/s-A/3-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexiI]-1 H- irazol[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)benzo[d]¡soxazol-3-amina se preparó a partir de A-benzo[d]isoxazol-3-il-A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina y c/s-3-yodo-1-[4-(4-metiIp¡perazino)-ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina por un protocolo similar al anterior. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) ¿9.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.74 (m, 2H), 1.62 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 13.77 min. MS: MH+ 524.
Ejemplo 101; Acetato de A/3-í4-r4-amino-1 - í4-piperidil)-1 H- irazoir3,4-d1pirimidin-3-infenil benzord1isoxazol-3- amina Una mezcla de W-benzo[d]isoxazol-3-il-/\/-[4-(4,415,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.087 g, 0.000258 mol), 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1- piperidincarboxilato de ferf-butilo (0.088 g, 0.000198 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.014 g, 0.000012 mol) y carbonato de sodio (0.053 g, 0.000495 mol) se calentó en a mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mL) y agua (2 mL) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se particionó entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para obtener piperidincarboxilato de 4-{4-amino-3-[4-(benzo[d]isoxazoI-3-ilamino)fenil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il}-1 - ferf-butilo crudo que se utilizó sin purificación adicional. Se disolvió en acetato de etilo (5 mL) y se trató con una solución acuosa 4N de ácido clorhídrico (1 mL). La emulsión resultante se agitó vigorosamente por 1 hora; la capa acuosa se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa ( Hypersil C18, 8µG?, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener acetato de A/3-{4-[4-amino-1-(4-piperídil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil}benzo[d]isoxazol-3-amina (0.009g, 0,0000185 mol) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6, 400MHz) § 9.82 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1 M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 11.20 min. MS: MH+ 427.
Ejemplo 102: Acetato de Trans-3-r4-(1 H-3-indazol¡lamino)fen iH- -f4-(4-metilpiperazino) ciclohexill-l H-pirazoir3,4- dlpiri mid in-4-amina A. AM -(4-bromofen i l)-2-fluoro-1 -bencencarbohid razona m ida A 1 -(4-bromofenil)-2-fluoro-1 -bencencarbotioamida ( 1 .50 g, 0.00485 mol) y una solución 1 M de hidrazina en tetrahídrofurano (6.3 mL, 0.0063 mol) se calentaron en etanol absoluto (25 mL) a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 14 horas. 3 mL adicionales de una solución 1 M de hidrazina en tetrahídrofurano se agregaron y la agitación a reflujo se continuó por otras 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró para obtener A/1-(4-bromofenil)-2-fluoro-1 -bencencarbohidrazonamida (1 .54 g, 0.0050 mol) como un sólido tostado. TLC (acetato de etilo / heptano 1 :3) Rf 0.10 B. W-(4-bromofenil)-W-( 1 H-3-indazolil)amina A una solución de /V1 -(4-bromofenil)-2-fluoro- 1 -bencencarbohidrazonamida (1 .2 g, 0.00391 mol) en A/-metilo pirrolidinona (25 mL), se agregó ter-butóxido de potasio (0.50 g, 0.0041 mol) y la solución resultante se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:5) como fase móvil para obtener A/-(4-bromofenil)-/V-(1 H-3-indazolil)amina (0.29 g, 0.0010 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-d6, 400MHz) 12.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.03 (dd, 1H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:3) Rf 0.26 C. W-(1W-3-inda20lil)-W-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil]amina Una mezcla de /V-(4-bromofenil)-/V-(1 H-3-indazolil)amina (0.29 g, 0.00101 mol), diboropinacol ester (0.31 g, 0.00121 mol), complejo f 1.1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenj-dicloropaladío (II) con diclorometano (1:1) (0.025 g, 0.00003 mol) y acetato de potasio (0.294 g, 0.003 mol) en /V,A/-dimetilformamida (35 mL) se calentó a 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (70 mL) al residuo y el sólido resultante se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dejar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:3) como fase móvil para obtener /V-(1H-3-indazoliI)-/V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.064 g, 0.000191 mol) como un sólido blancuzco. 1H NMR (D SO-de, 400MHz) 512.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 1.28 (s, 12H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:3) Rf 0.21 D. Acetato de trans -3-[4-(1 H-3-indazolilamino)fen¡l]-1 -[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]p¡rimidin-4-amina Una mezcla de ?/-(1 tf-3-indazolil)-/v-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)feniI]amina (0.064 g, 0.000191 mol), írans-3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-cí]pirim¡din-4-amina (0.070 g, 0.000159 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.011 g, 0.0000095 mol) y carbonato de sodio (0.042 g, 0.000398 mol) se calentó en una mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mL) y agua (2 mL) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µ??, 25 cm; 10-60% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21mL/min) para obtener acetato de trans-Z-[4-( H-3-indazolilamino)fen¡l]-1-[4-(4-metilpiperazino) ciclo exil]-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-4-amina (0.035 g, 0.000060 mol) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6l 400MHz) 12.09 (s, 1H), 9.14 (S, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 4.64 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.49 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µt?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 12.96 min. MS: MH+ 523.
Ejemplo 103: Acetato de Trans-N3-f4-f4-amino-1 -G4-(4- metilpiperazino)ciclohexin-1 H-pirazolf3,4-d1pirimidin- 3-n fenil)-6-ftrífluorometH)benzordTisoxazol-3-amina A. W1 -(4-bro mofen i l)-2-fluoro-4-(trifIuorometil)benza mida Una solución de cloruro de 2-fluoro-4-(tnfiuorometi!)benzoilo (5.05 g, 0.0223 mol) y 4-bromoanilina (3.83 g, 0.0223 mol) en diclorometano anhidro (150 mL) se enfrió a 0°C y N,N-diisopropiletilamina (4.26 mL, 0.0245 mol) se agregó bajo atmósfera de nitrógeno por goteo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró y el residuo se particionó entre acetato de etilo (120 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en n-heptano frío (50 mL) y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener ?/1 -(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (7.1 g, 0.0196 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-ds, 400MHz) 10.74 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). B. ?? -(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)-1-bencencarbotioamida Una mezcla de /V1-(4-bromofenil)-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida (7.1 g, 0.0196 mol) y 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro (3.97 g, 0.0098 mol) se calentó en tolueno a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/n-heptano (1:8) como fase móvil para obtener ?/1-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)-1-bencencarbotioamida (6.0 g, 0.0159 mol) como un sólido amarillo. H NMR (D SO-d6, 400MHz) 12.33 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.65 (m, 3H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.61 C. W1-(4-bromofen¡l)-2-fluoro-4-(tr¡fluorometil)-1-bencenamidoxima Una mezcla de ?/1 -(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)-1 -bencencarbotioamida (2.50 g, 0.00663 mol), clorhidrato de hidroxilamina (0.65 g, 0.00928 mol) y bicarbonato de sodio (0.78 g, 0.00928 mol) se calentó en etanol absoluto (25 mL) a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno por 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particiono entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en n-heptano frió y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener A1-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)-1-bencenamidoxima (2.35 g, 0.00625 mol) como un sólido blancuzco. TLC (acetato de etilo i heptano 1:4) Rf 0.12 D. /V-(4-bromofenil)-W-[6-(tr¡fluoromet!l)benzo[í]isoxazol-3-il]-amina A una solución de A/1-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluoromet¡l)-1-bencenamidoxima (2.25 g, 0.00598 mol) en W-metilpirrolidinona (30 ml_), ter-butóxido de potasio (0.71 g, 0.00628 mol) se agregó y la solución resultante se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 ml_) y acetato de etilo (50 ml_). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en n-heptano frió y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener A/-(4-bromofenil)-A/-[6-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il]amina (1.75 g, 0.0049 mol) como un sólido blancuzco. H NMR (D SO-cf6> 400MHz) 9.95 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:5) Rf 0.31 E. A^-^^S^-tetrametil-l^^-dioxaborolan^-njfenill-W-Ce-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-ii]amina Una mezcla de /V-(4-bromofenil)-/V-[6-(trifluorometil)-benzo[cf]isoxazol-3-il]amina (1.75 g, 0.0049 mol), diboropinacol ester (1.49 g, 0.0059 mol), complejo [1. '-bis(difenilfosfino) ferrocen]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.120 g, 0.000147 mol) y acetato de potasio (1.44 g, 0.0144 mol) en /V,/V-dimetilformamida (10 mL) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (70 mL) al residuo y el sólido resultante se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dejar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:6) como fase móvil para obtener /V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-A/-[6-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il]amina (0.065 g, 0.000161 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) ¡59.97 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (s, 4H), 1.29 (s, 12H). F. Acetato de trans-/V3-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 f/-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il>feniI)-6-(trif luorometil)-benzo[(/Jisoxazo!-3-amina Una mezcla de A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenill-/V-[6-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-illamina (0.062 g, 0.000153 mol), fra/7s-3-yodo-1 -[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.065 g, 0.000146 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.010 g, 0.0000087 mol) y carbonato de sodio (0.039 g, 0.000365 mol) se calentó en una mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mL) y agua (2 mL) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa ( Hypersil C18, dµ??, 25 cm; 10-70% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 30 min, 21mL/min) para obtener acetato de írans-/V3-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-cí]pirimidin-3-il}fenil)-6-(trifluorometil)benzo[dJisoxazol-3-amina (0.026 g, 0.0000398 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 10.05 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 20 min, ImL/min) R, 16.18 min. MS: MH+ 592.
Ejemplo 104: /V2-(4-f4-amino-1 -G1 -f 2-metox¡et¡n-4-piperidin-1 H- pi razo ?G3.4-0?? i rimidin-3-illf en ¡n-5.7-d¡ metí 1-1.3- benzoxazol-2-amina A. 3-yodo-1-[1-(2-metoxietn)-4-piper«"diI]-1H-p¡razoIt3,4-í]-pirimidin-4-amina A una mezcla de diclorhidrato de 3-yodo-1-(4-piperidil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.4 g, 0.00096 mol) y carbonato de potasio (0.40 g, 0.0029 mol) en V,V-dimetilformamida (25 mL) se agregó 2-bromoetilmetiléter (0.09 mL, 0.00096 mol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se agitó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó 2-bromoetilmetiléter (0.045 mL, 0.00048 mol). La mezcla se agitó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. A la mezcla a temperatura ambiente, 2-bromoetilo metilo éter (0.019 mL, 0.00019 mol) y yoduro de potasio (0.008 g, 0.000048 mol) se agregaron de manera de completar la reacción. La mezcla se agitó a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 7 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8 ¿m, 250 x 21.1 mm; 5% - 50% durante 30 min con 0.1 M acetato de amonio, 21mL/min) para obtener 3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)-4-piperidil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-amina (0.2 g, 0.0005 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 6.4 min. MS: MhP 403 B. W2-(4-{4-amino-1 -[1 -(2-metoxietil)-4-piperidil]-1 H-pirazol-[3,4-e/]pirimidin-3-il}feniI)-5,7-d¡ metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-amina Una mezcla de 3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)-4-piperidil]-1H-pirazol[3,4-cf]pir¡midin-4-amina (0.2 g, 0.0005 mol), /V-(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)-A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-feniljamina (0.28 g, 0.00078 mol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.029 g, 0.000025 mol) y carbonato de sodio (0.13 g, 0.00125 mol) en etilenglicol dimetiiéter (25 mL) y agua (5 mL) se calentó a 80°C por 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Más A-(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)-W-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)- fenil]am¡na (0.14 g, 0.00039 mol.) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0.015 g, 0.0000125 mol) se agregaron, y la mezcla se agitó a 80°C por 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un sólido amarronado que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 5 % - 20 % metanol / diclorometano como fase móvil para dar V2-(4-{4-amino-1-[1-(2-metoxietil)-4-piperidil]- H-pirazol[3,4-ci]-pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0. 4 g, 0.00027 mol). H NMR (TFA-d, 400 MHz) d 8.53 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 5.40 (br, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.54 (br, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ?t?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, ImL/min) Rt 9.6 min. MS: H+ 513 Ejemplo 105: M2- 4-r4-amino-1 -( 1 - met¡l-4-p¡perldil)-1 H- pirazoir3,4-dl irimidin-3-infenil>-5,7-d¡metil-1 ,3- benzoxazol-2-amina A. 3-yodo-1 -(1 -metil-4-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina A una mezcla de diclorhidrato de 3-yodo-1-(4-piperidil)-1H-pirazoI[3,4-cf]pirimidin-4-amina (0.5 g, 0.0012 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.36 g, 0.00168 mol) en dicloroetano (40 ml_) se agregó solución de formaldehído (37 % en agua, 0.037 ml_, 0.00132 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (2 ml_) se agregó a la mezcla. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un sólido. El sólido se sometió nuevamente a la misma reacción y condiciones que se mencionan anteriormente para obtener 3-yodo-1-(1-metil-4-piperidil)-1 H-pirazolt3,4-cí]pirim¡din-4-amina (0.3 g, 0.00084 mol). TLC (metanol / diclorometano = 10 : 90) f 0.63 MS: MH+ 359 B. W2-{4-[4-amino-1 -(1 -metí l-4-piperid H- irazol [3,4-d] irimidin-3-il]feml}-5,7-d¡metil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Una mezcla de 3-yodo-1-(1-metil-4-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-4-amina (0.2 g, 0.00056 mol), A/-(5,7-dimetil- ,3-benzoxazol-2-il)-A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)-feniljamina (0.2 g, 0.00056 mol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0.032 g, 0.000028 mol) y carbonato de sodio (0.15 g, 0.0014 mol) en etilenglicol dimetiléter (20 mL) y agua (5 mL) se calentó a 80°C por 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron más N-(5,7-dimetil-1,3-ben?oxazol-2-il)-A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.2 g, 0.00056 mol) y tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.032 g, 0.000028 mol), y la mezcla se agitó a 80 °C por 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un sólido amarronado que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 5 % - 25 % metano! / diclorometano como fase móvil para dar /V2-{4-[4-amino-1-(1-metil-4-piperidil)- H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il]fenil}-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina (0.16 g, 0.00034 mol). 1H NMR (TFA-cf, 400 MHz) d 8.50 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 5.45 (br, 1H), 3.95 (br, 2H), 3.75 (br, 1H), 3.45 (br, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (br, 1H), 2.65 (br, 1H), 2.49 (br, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 10.7 min. S: MH+ 469 Ejemplo 106: JV2-f4-r4-amino-1 -(1 -met¡l-3-p¡per¡dil)-1 H- pirazoir3.4-dTpirimidin-3-M1fenill-5,7-dimetil-1 ,3- benzoxazol-2-amina A. 3-Yodo-1-(3-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamina Se agregó azodicarboxilaío de dietilo (12 mL, 0.08 mol) a una suspensión agitada de 3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (10.44 g, 0.04 mol), piperidincarboxilato de 3-hidroxi-1 -ferf-butilo (12.0 g, 0.0596 mol), y trifenilfosfina (20.98 g, 0.08 mol) en tetrahidrofurano (600 mL) a temperatura ambiente. 19 horas después, se agregó más azodicarboxMato de dietilo (12 mL, 0.08 mol) y la reacción se continuó por otras 2 horas. Se agregaron más piperidincarboxilato de 3-hidroxi-1- ferf-butilo (2.0 g) y trifenilfosfina (20.98 g, 0.08 mol) y la reacción continuó por otras 72 horas. La reacción se concentró al vacío, se agregaron acetona (200 mL) y una solución acuosa 5N de cloruro de hidrógeno (100 mL) y la solución se calentó" a 40 °C por 2 horas. La acetona se eliminó bajo presión reducida y la capa acuosa se lavó con diclorometano (3 x 200 mL). La capa acuosa luego se basificó a pH 11 con solución acuosa de hidróxido de sodio (1 N) y el producto se extrajo a diclorometano (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido anaranjado. El sólido se trituró con acetato de etilo para dar 3-yodo-1-(3-piperidil)-1 /--pirazol[3,4-o']pirimidin-4-ilamina como un sólido amarillo (3.82 g, 25 %); RP-HPLC Rt 4.792 min, pureza 92 % (5 % to 85 % acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1 M, amortiguado a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 µ???, 150 x 3.9 mm columna); H NMR (400 MHz, d6-D SO) 1.54 (1H, m), 1.71 (1H, m), 2.01 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.01 (1H, dd, J 11.8 y 3.4 Hz ), 4.58 (1H, m), y 8.19 (1H, s). B. 3- odo-1 - (1 - metil-3-piperidiI)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina A una mezcla de 3-yodo-1-(3-piperidil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.4 g, 0.00116 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.34 g, 0.00162 mol) en dicloroetano (30 mL) se agregó solución de formaldehído (37 % en agua, 0.035 mL, 0.00128 mol, 1.1 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Más solución de formaldehído (37 % en agua, 0.035 mL, 0.00128 mol, 1.1 eq.) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (5 mL) se agregó a la mezcla. Ei solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, y la mezcla se liofilizó para obtener 3-yodo-1-(1-metil-3-p¡peridil)-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-4-amina (0.41 g, 0.0011 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ?t?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 6.0 min. MS: MH+ 359 C. ?2-{4-[4-3p????-1-(1-??ß???-3-???ßG???)-1 -??G3???[3,4-</]-pirimid¡n-3-il3fenil}-5,7-dímetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Una mezcla de 3-yodo-1-(1-metil-3-piperidil)-1H-p¡razol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.35 g, 0.001 mol), A/-(5,7-dimeti ,3-benzoxazol-2-il)-/V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]amina (0.44 g, 0.0012 mol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0.058 g, 0.00005 mol) y carbonato de sodio (0.27 g, 0.0025 mol) en etilenglicol dimetiléter (30 mL) y agua (6 mL) se calentó a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un sólido amarronado que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 2 % - 10 % metanol / diclorometano como fase móvil para dar /V2-{4-[4-amino-1-(1 -metil-3-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-3-il]fenil}-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina (0.055 g, 0.00012 mol). H NMR (DMSO-d6, 400 Hz) d 10.80 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.80 (br, 1H), 2.95 (br, 1H), 2.85 (br, 1H), 2.45 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (br, 3H), 1.80 (br, 1H), 1.70 (br, 1H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp\, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 9.7 min. MS: MH+ 469 Ejemplo 107: /V2-f4- 4-amino-1 -F1 -f2-metoxietil)-3-piperidin-1 H- pira2Qir3.4-d1pirimidin-3-il>feriin-5.7-dimetil-1.3- benzoxazol-2-amina A. 3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)-3-piperidil]-1W-pirazol[3,4-d3-pirimidi ?-4-amina A una mezcla de 3-yodo-1-(3-piperidíl)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.4 g, 0.00116 mol) y carbonato de potasio (0.48 g, 0.00348mol) en /V,A/-dimetüformamida (25 mL) se agregaron 2-bromoetilmetiléter (0.11 mL, 0.00116 mol) y yoduro de potasio (0.010 g, 0.000058 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y más 2-bromoetilmetiléter (0.025 mL, 0.00027 mol) se agregó. La mezcla se agitó a 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8jum, 250 x 21.1 mm; 5% - 50% durante 30 min con 0.1 M acetato de amonio, 2 mL/min) a 3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)-3-piperidil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.2 g, 0.0005 mol). TLC (metanol / diclorometano = 10 : 90) Rf 0.5 S: H+ 403 B. /V2-(4-{4-amino-1-[1-(2-metoxiet!l)-3-piperidil]-1H-pirazol-[3,4-of]pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina La mezcla de 3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)-3-piperidil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.16 g, 0.0004 mol), /V-(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)-V-[4- (4,4,5, 5-tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.17 g, 0.00048 mol), tetraquis(trifeni!fosfin)paladio (0.023 g, 0.00002 mol) y carbonato de sodio (0.11 g, 0.001 mol) en etilenglicol dimetiléter (25 mL) y agua (5 mL) se calentó a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un sólido amarronado que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 2 % - 10 % metanol / diclorometano como fase móvil para dar A/2-(4-{4-amino-1 -[1-(2-metoxietil)-3-piperidil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.17 g, 0.00033 mol).1!-! N R (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.79 (br, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (br, 1H), 2.90 (br, 1H), 2.55 (br, 2H), 2.54(br, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (br, 3H), 1.80 (br, 1H), 1.70 (br, 1H). RP- HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/m¡n) Rt 9.9 min. MS: H + 513 Ejemplo 108: Acetato de /V2-f4-r4-amino-1-(3-piperidit)-1H- pirazoir3,4-dlpirimidin-3-¡nfenil}-5,7-dimetil-1 ,3- benzoxazol-2-amina A. 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-1-il)-1 -piperidincarboxilato de ferí -butilo Se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (2.093 g, 0.00959 mol) a una solución de 3-yodo-1-(3-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡d¡n-4-ilamina (3.00 g, 0.00872 mol) y carbonato de sodio (3.23 g, 0.0305 mol) en 1,4-dioxano (50 mL) y agua (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y el precipitado blanco resultante se recolectó por filtración. El sólido se lavó con agua (10 mL) y se secó en aire para dar 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1- piperidincarboxilato de tert-butilo como un sólido blanco (3.40 g, 88 %); RP-HPLC Rt 12.532 min, pureza 98 % (5 % a 85 % acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1WI, amortiguado a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 µ??, 150 x 3.9 mm columna); 1H NMR (400 MHz, oVDMSO) 1.34 (9H, br s), 1.50 (2H, m), 2.02 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.97 (2H, m), 3.85 (2H, m ), 4.59 (1H, m), y 8.21 (1H, s). B. 3-(4-amino-3-{4-[(5J7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]- fen¡I}-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -¡l)-1 - piperidincarboxilato de íerí-buti l o La mezcla de 3-(4-amino-3-yodo- 1 H-pirazol[3,4-cf]pi rimidin-1 - piperidincarboxilato de íerí-butilo (0.6 g, 0.00135 mol) , W-(5, 7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)-W-[4-(4, 4,5, 5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaboroIan-2-il)fenil]amina (0.59 g, 0.00162 mol) , tetraquis(trifenüfosfin)paladio (0.078 g , 0.000068 mol) y carbonato de sodio (0.36 g , 0.00338 mol) en etilenglicol dimetiléter (50 m L) y agua (10 mL) se calentó a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego de enfriarse la mezcla a temperatura ambiente, más A/-(5, 7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)-A/-[4-(4,4I 5l5-tetramet¡l-1 l3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.24 g, 0.00066 mol), tetraquis(trifenilfosf¡n)paladio (0.078 g, 0.000068 mol) se agregó, y la mezcla se agitó a 80°C por 5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 m L). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un aceite amarronado que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 5 % - 25 % isopropanol / diclorometano como fase móvil, y el producto se trituró con /V, /V-dimetilformamida para dar 3-(4-amino-3-{4-[(5, 7-dimetil-1 , 3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1 W-pirazol[3,4-cf]pirimidin- 1 -il)- 1 - piperidincarboxilato de ferf-butilo (0.28 g, 0.00051 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 11.9 min. MS: H+ 555 C. Acetato de W2-{4-[4-amino-1-(3-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-d]-pirimidin-3-il]fenil>-5,7-dimetil-1,3-benzoxazoI-2-amina A una mezcla de 3-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil- ,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-piperidincarboxilato de ferf-butilo (0.28 g, 0.00051 mol) en acetona (10 mL) se agregó una solución acuosa 6N de cloruro de hidrógeno (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45 °C por 1 hora. El solvente se eliminó, y la mezcla se basificó con una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 80 mL). El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8/m, 250 x 21.1 mm; 5% - 100% durante 20 min con 0.1 M acetato de amonio, 21mL/min) para obtener acetato de 2-{4-[4-amino-1-(3-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil}-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina (0.06 g, 0.00012 mol). 1H NMR (DMSO-c/6, 400 MHz) d 10.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.75 (br, 1H), 3.15 (br, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (br, 1H), 2.00 (br, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.80 (br, 1H), 1.60 (br, 1H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG??, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1 M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 9.4 min. MS: MH+ 455 Ejemplo 109: acetato de 1 -r3-(4-amino-3- 4-r(5,7-dimetil-1 ,3- benzoxazol-2-íl)amino1fenií>-1 f/-pirazotr3,4-o'Tpirimidin- 1 -íl) i eridino1-2-(dimetilamino)-1-etanona Una mezcla de acetato de A/2-{4-[4-am¡no-1-(3-piperidil)-1H-p¡razol[3,4-d]pir¡midin-3-il]fenil}-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.04 g, 0.000078 mol), dimetilglicina (0.01 g, 0.000097 mol), clorhidrato de -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.019 g, 0.000097mol), /V,/V-di¡sopropiletilamina (0.033g, 0.00026 mol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.011 g, 0.000078 mol) en diclorometano anhidro (5 mL) se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y el solvente orgánico combinado se lavó con salmuera. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8/zm, 250 x 21.1 mm; 5% - 100% over 35 min con 0.1 M acetato de amonio, 21mL/m¡n) para obtener acetato de 1-[3-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil- ,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il)-piperidino]-2-(dimetilamino)-1-etanona (0.015 g, 0.00003 mol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) S 10.85 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.81 - 1.91 (br, 11 H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (s, 3H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1 M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 9.7 min.
MS: MH+ 540 Ejemplo 110: 1 -r3-(4-amino-3- 4-r(5,7-dimet¡l-1 ,3-benzoxazol-2- il)aminoTfen¡ll-1 W-pirazoir3.4-tfTpir¡m¡din-1 -il)- piperidinol-2-metil-2-(metilamino)-1-propanona A. Diclorhidrato de 3-yodo-1-(3-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-c]-p i r i m i d i n -4-a m i n a A una mezcla de 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-cí]p¡rimidin-1-il)-1-piperidincarboxilato de íerí-butilo (1.2 g, 0.0027 mol) en acetona (20 mL) se agregó una solución acuosa 6N de cloruro de hidrógeno (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45 °C por 1.5 horas, y luego temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtró y se lavó con acetona. El sólido se secó para dar diclorhidrato de 3-yodo-1-(3-piperidil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (1 g, 0.0024 mol). TLC (metanol / diclorometano = 5 : 95) Rf 0.14 MS: MH+ 345 B. W-{2-t3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-piperidino]-1 ,1 -dimetil-2-oxoetil}-N-metilcarbamato de 9W-9-f luorenilmetilo Una mezcla de diclorhidrato de 3-yodo-1-(3-piperidil)-1 H-p¡razol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.17g, 0.00042 mol), ácido 2-[[(9H-9-fluorenilmetoxi)carbonil]-(metil)amino]-2-metilpropanoico (0.175 g, 0.00052 mol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.1 g, 0.00052 mol), ?,/V-diisopropiletilamina (0.23 g, 0.0018 mol) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (0.057 g, 0.00042 mol) en anhidro diciorometano (7 mL) se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron más ácido 2-[[(9H-9-fluorenilmetoxi)carbonil](metil)amino]-2-metilpropanoico (0.044 g, 0.00013 mol) y clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.025 g, 0.00013 mol) a la reacción y se agitó por 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre salmuera y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y el solvente orgánico combinado se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8//m, 250 x 21.1 mm; 5% - 100% durante 20 min con 0.1 acetato de amonio, 21mL/min) para obtener metilcarbamato de /\/-{2-[3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-ii)piperidino]-1 , 1-dimetil-2-oxoetil}-A/-9H-9-fluorenilmetilo (0.030g, 0.00005 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ??, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 11.2 min. MS: H+ 666 C. W-2-[3-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimet¡l-1l3-benzoxazol-2-il)-amino]fenil}-1 W- irazol[3,4-d]pirimidin-1 -il)piperidino]-1 ,1 -dimetil-2-oxoetil-M-metilcarbamato de 9H-9-f luorenilmetilo Una mezcla de A-{2-[3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidino]-1 , -d ime ti l-2-oxoetil}-/V- metilcarbamato de 9H-9-fluorenilmetilo (0.03 g, 0.000045 mol), A-(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)-/V-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l- ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenil]amina (0.02 g, 0.000054 mol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0.003 g, 0.000002 mol) y carbonato de sodio (0.0126 g, 0.00011mol) en etilenglicol dimetiléter (4 mL) y agua (1 mL) se calentó a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera , y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un sólido amarronado, el cual se l levó a la siguiente reacción. RP-H PLC (Delta Pak C1 8, 5µp?, 300A, 1 5 cm ; 5%-85% acetonitrilo - 0. 1 M acetato de amonio durante 1 0 min, 1 mL/min) Rt 10.4 min. TLC (metanol / diclorometano = 5 : 95) Rf 0.80 D. 1 -[3-(4-amino-3-{4-[(557-dimet¡l-1 ,3-benzoxazol-2-il)a m ino]-feni l}-1 H-pirazol[3,4-d]pirim ídin-1 -¡l)piperid¡no]-2-metil-2-(meti lamino)-l -propanona U na mezcla cruda de V-2-[3-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil- 1 , 3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-1 -i l)-piperidino]-1 , 1 -dimetil-2-oxoetil-A/-metilcarbamato de 9H-9-fluorenilmetilo (0.037 g, 0.00005 mol) en a 25 % solución de piperidina en ?/,/?-dimetilformamida (1 0 mL) se agitó por 16 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se eliminó, y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8/m, 250 x 21.1 mm; 5% -100% durante 30 min con 0.1 M acetato de amonio, 21mL/min) para obtener 1 -[3-(4-amino-3-{4-[(5l7-dimetil-1 ,3-benzoxazoI-2-il)amino]-fenil}-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidino]-2-metil-2-(metilamino)-l-propanona (0.011g, 0.00002 mol). 1H NMR (Cloroform-d, 400 MHz) d 8.35 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.98 - 1.70 (br, 9 H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 6H). RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ?t?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 10.0 min. MS: MH+ 554 Ejemplo 111: /V2-4-r4-amino-1 -(3-azetanil)-1H-p¡razo>r3,4- dTpirimidin-3-¡Hfení l-5.7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2- amina A. 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1 -azetancarboxilato de íerí-Butilo Una mezcla de 3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.73 g, 0.0028mol), azetancarboxilato de 3-[(metilsulfonil)oxi]-1 -tert-butilo (1.05 g, 0.0042 mol) y carbonato de cesio (1.4 g, 0.0042 mol) en /V,/\/-dimetilformamida (25 ml_) se agitaron a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Más azetancarboxilato de 3-[(metilsulfonil)oxi]-1-ferf-butilo (0.35 g, 0.0014 mol) y carbonato de cesio (0.46 g, 0.0014 mol) se agregaron a la mezcla. La mezcla se agitó a 70 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano (2 x 3 mL) para dar azetancarboxilato de 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il)-1 -ferf-butilo (0.57 g, 0.0014 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ?t?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 9.4 min. S: MH+ 417 B. 3-(4-8?????-3-{4-[(5,7-??G?????-1,3-5ß????3???-2-?)3?????]-feni A/- irazol [3, 4-</] i r¡midin-1 -i -azetancarboxilato de tert-butilo Una mezcla de 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-c/]pirimidin-1 -il)-1-azetancarboxilato de íerf-butilo (0.15 g, 0.00036 mol), ?/-(5,7-d¡metil-1,3-benzoxazol-2-il)-/V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.16 g, 0.00045 mol), tetraquis(trifeniIfosfin)paladio (0.021 g, 0.000018 mol) y carbonato de sodio (0.095 g, 0.0009 mol) en etilenglicol dimetiléter (5 mL) y agua (2 mL) se calentó a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Más tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.021 g, 0.000018 mol) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó a 80 °C por 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml_). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un sólido amarronado que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 5 % - 50 % metanol / diclorometano como fase móvil para dar 3-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-1-il)-1-azetancarboxilato de íerr-butilo (0.033 g, 0.00006 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 11.6 min. MS: hT 527 C. /V2-4-[4-amino-1 -(S-azetaniO-IH-pirazoltS^-a'jpirimidin-S- ,3-benzoxazol-2-amina A una mezcla de 3-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-¡l)amino]fenil}-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-azetancarboxilato de ferr-butilo (0.033 g, 0.000063 mol) en acetona (4 mL) se agregó una solución acuosa 6N de cloruro de hidrógeno (0.3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45 °C por 2 horas, y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido de la reacción se filtró y se lavó con acetona. De manera de eliminar algunas impurezas, el sólido se particionó entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó, con salmuera. El solvente se eliminó para obtener A/2-4-[4-amino-1-(3- azetanil)-1H-pirazol[3,4-c]pirirniciin-3-¡l]fen¡l-5,7-dirneíil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.004 g, 0.00001 mol). 1H NMR (D SO-cfe, 400 MHz) d 10.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.80(s, 1H), 5.90 (br, 1H), 5.20 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 9.1 min. S: MH+ 427 Ejemplo 112: M2-l4-r4-amino-1-(1-met¡l-3-azetanil)-1 H- pirazoir3.4-rfTp¡rimidin-3-infenm-5.7-dimet¡l-1,3- benzoxazol-2-amina A. diacetato de 1-(3-azetanil)-3-yodo-1H-pirazol[3,4-of]-pirimidin-4-amina Una mezcla de 3-(4-amino-3-yodo-1 W-pirazoi[3,4-d]pirimidin-1 -il)-1-azetancarboxilato de ferf-butilo (0.41 g, 0.00099 mol) en acetona (5 mL) se agregó una solución acuosa 6N de cloruro de hidrógeno (1 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45°C por 2 horas. Ei solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se basificó con una solución acuosa 5N de hidroxido de sodio a 0 °C. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL), y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó bajo sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida. La capa acuosa y el residuo de la capa orgánica se combinaron. Los solventes se eliminaron, y el residuo se suspendió en N,N-dimetilformamida, metanol, y ácido acético y se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8 /m, 250 x 21.1 mm; 5% - 100% durante 30 min con 0.1 acetato de amonio, 21mL/min) diacetato de 1-(3-azetanil)-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.165 g, 0.0005 mol). TLC (metanol/dic!orometano 5:95) Rf 0.29. S: H+ 317 B. 3-yodo-1 -(1 -metil-3-azetanil)-1 H- irazol[3,4-cf] irimidin-4-amina A una mezcla de diacetato de 1-(3-azetanil)-3-yodo-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.165 g, 0.0005mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.15 g, 0.00073 mol) en dicloroetano (15 mL) se agregó una solución 37% de formaldehído en 0.016 mL, 0.000572 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Más formaldehído (37 % en agua, 0.016 mL, 0.000572 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.15 g, 0.00073 mol) se agregaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio (1 mL) se agregó a la mezcla. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El producto mayoritario se estacionó en la capa acuosa. La capa acuosa y el residuo de la capa orgánica se combinaron. El solvente se eliminó, y el residuo se llevó al siguiente paso sin purificación.
TLC (metano! / diclorometano = 10 : 90) Rf 0.48 MS: MH+ 331 C. W2-{4-[4-amino-1-(1-metil-3-azetanil)-1H-pirazol[3,4-d]-pirimidin-3-il]fenil}-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Una mezcla de 3-yodo-1-(1-metil-3-azetanil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-amina (0.17 g, 0.00052 mol), A7-(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)-/V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]amina (0.23 g, 0.000624 mol), tetraquis(trifenilf osfina)-paladio (0.030 g, 0.000026 mol) y carbonato de sodio (0.14 g, 0.0013 mol) en etilenglicol dimetiléter (20 mL) y agua (15 mL) se calentó a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un sólido amarronado que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 5 % - 50 % metanol / diclorometano como fase móvil para dar A/2-{4-[4-amino-1-(1-metil-3-azetanil)-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimidin-3-il]fenil}-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.13 g, 0.0003 mol). 1H N R (DMSO-ds, 400 MHz) d 10.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.40 (br, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 9.5 min. MS: H + 441 Ejemplo 113: C/s-2-(4-f4-amino-1-r4-(4- metilp¡perazino)ciclohex¡n-1 W-pirazoir3.4-dTpirim¡din- 3-il)anilino)-1 ,3-benzoxazole-5 -carbón itri lo A. 3-amino-4-hidroxibenzonitrilo A una mezcla de 4-hidroxi-3-nitrobenzonitrilo (4 g, 0.0244 mol) en etanol (180 mL) y agua (90 mL) se agregó tiosulfato de sodio (17 g, 0.0976 mol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se agitó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y etanol se eliminó bajo presión reducida. El sólido amarillo se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida para obtener 3-amino-4-hidroxibenzonitrilo (1.46 g, 0.011 mol). RP-HPLC (Delta Pak C 8, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 4.5 min. MS: MH": 133 B. 2-(4-bromoanilino)-1 ,3-benzoxazole-5-carbonitrilo A una mezcla de 3-amino-4-hidroxibenzonitrilo (1.84 g, 0.0137 mol) en acetonitrilo (140 mL) se agregó isocianato de 4-bromofenilo (2.93 g, 0.0137 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Cloruro cuproso (1.36 g, 0.0137 mol) y trietilamina (1.9 mL, 0.0137 mol) se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el sólido se suspendió en metanol. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite usando metanol. El filtrado amarronado se dejó a 4o por tres días. El precipitado se filtró y se lavó con metanol para obtener 2-(4-bromoanilino)-1 ,3-benzoxazol-5-carbonitrilo (2.4 g, 0.0076 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ?t>, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 11.1 min. MS: MH~: 313 C. 2-[4-(4,4J5,5-tetrametil-153,2-dioxaborolan-2-il)anflino3-1,3-benzoxazol-5-carbonítrilo Una mezcla de 2-(4-bromoanilino)-1 ,3-benzoxazol-5-carbonitrilo (1.8 g, 0.0058mol), diboropinacol ester (1.8 g, 0.007 mol), complejo [1.1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.47g, 0.00058 mol) y acetato de potasio (1.7 g, 0.0174 mol) en A,W-dimetilformamida (50 mL) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 0 % - 40 % acetato de etilo / n-heptano como fase móvil para dar 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilino]-1,3-benzoxazole-5-carbonitrilo (0.80 g, 0.0022 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1 M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 16.9 min. MS: MH + : 362 D. c/s-2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-£]pirimidin-3-il}anilino)-1 ,3-benzoxazo! -5 -carbonitrilo Una mezcla de 3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-cí]pirimidin-4-amina (0.15 g, 0.00034 mol), 2-[4-(4, 4,5,5-tetra meti 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilino]-1 ,3-benzoxazol-5-carbonitrilo (0.153 g, 0.000425 mol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.028 g, 0.0000238 mol) y carbonato de sodio (0.090g, 0.00085 mol) en etiienglicol dimetiléter (3 mL) y agua (1 mL) se calentó a 80°C por 16 horas. Se agregó más 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilino]-1 ,3-benzoxazol-5-carbonitrilo (0.072g, 0.0002 mol), tetraquis(tr¡fenilfosfin)paladio (0.012 g, 0.000010 mol, 0.03 eq.), y la mezcla se agitó a 80 °C por 16 horas bajo un atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando solución acuosa 2 % hidróxido de amonio / 5 % - 20 % metanol / diclorometano como fase móvil. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8µp\, 250 x 21.1 mm; 5% - 50% durante 30 min con 0.1 M acetato de amonio, 21mL/min) para dar c/s-2-(4-{4-amino-1 -[4-(4- metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-3-il}anilino)-1 ,3-benzoxazol-5-carbonitrilo (0.15g, 0.00027 mol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.25 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70(m, 4H), 4.80 (br, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (br, 8H), 2.10 (br, 3H), 1.75 (br, 2H), 1.60 (br, 4H). RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ?t?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, mL/min) Rt 9.2 min. MS: MH+ 549.
Ejemplo 114: C/'s-M2-(4-f4-amino-1 -r4-(4-metMpiperaz¡no)- ciclohex¡n-1H- irazoir3,4-dlp¡rimidin-3-il>fenil)-5- ftrifluorometox¡)-1.3-benzoxazol-2-amina A. 2-nitro-4-(trifluorometox¡)fenol A una mezcla de 4-(trifluorometoxi)fenol (4 g, 0.0225mol) en etilenglicol dimetiléter (90 ml_) se agregó una solución 0.5 M de tetrafluoroborato de nitronio en sulfolano ( 46 ml_, 0.0229 mol) a -50°C. La mezcla se agitó a -50°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y la almohadilla se lavó con 25% acetato de etilo / n-heptano. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 0 % - 50 % acetato de etilo / n-heptano como fase móvil para dar 2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenol (2.5 g, 0.011 mol). TLC (acetato de etilo / n-heptano = 25 : 75) Rf 0.50 MS: MH": 222 B. 2-amino-4-(trifluorometoxi)fenol A una mezcla de 2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenol (2 g, 0.0089 mol) en etanol (50 mL) y agua (25 mL) se agregó tiosulfato de sodio (6.2 g, 0.0356 mol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se agitó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y etanol se eliminó bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL), y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó bajo sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo de 2-amino-4-(trifluorometoxi)fenol (0.9 g, 0.005 mol). TLC (metanol / diclorometano = 5 : 95) Rf 0.29 MS: MH+: 194 C. W2-(4-bro mofen il)-5-(trifluorometoxi)-1 ,3-benzoxazol-2-amina A una mezcla de 2-amino-4-(trifluorometoxi)fenol (0.9 g, 0.0047 mol) en tetrahidrofurano (60 mL) se agregó isotiocianato de4-bromofenilo (1 g, 0.0047 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Sulfato de cobre anhidro (7.1 g, 0.0443mol, 9.43 eq.), trietilamina (0.67 mL, 0.0047 mol, 1 eQ ). y gel de sílice (8.5 g) se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice usando 25 % acetato de etilo / n-heptano como fase móvil para dar un sólido color naranja. El sólido se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 0 % - 25 % acetato de etilo / n-heptano como fase móvil. El solvente se eliminó, y el residuo se trituró con n-heptano para dar N2-(4-bromofenil)-5-(trifluorometox¡)-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.9 g, 0.0024 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ??, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 12.2 min. MS: MH+: 373 D. W2-[4-(4,4J5J5-tetrametil-1J3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-(trifluorometoxi)-l ,3-benzoxazol-2-amina Una mezcla de A2-(4-bromofenil)-5-(trifluorometoxi)-1 ,3-benzoxazoi-2-amina (0.9 g, 0.0024 mol), diboropinacol ester (0.73 g, 0.0029 mol), [1.1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaIadio (II) complejo con diclorometano (1:1) (0.2 g, 0.00024 mol) y acetato de potasio (0.71 g, 0.0072 mol) en V,/V-dimetilformamida (25 mL) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice 25 % acetato de etilo / n-heptano como fase móvil. El solvente se eliminó, y el residuo se trituró con n-heptano para dar /V2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-(trifluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-amina (0.68 g, 0.0016 mol). RP-HPLC (Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1 M acetato de amonio durante 20 min, 1mL/min) Rt 18.8 min. MS: MH+: 421 E. c/s-W2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-í]p¡rimid¡n-3-il}fenil)-5-(tr¡fluorometoxi)-1 ,3-benzoxazoI-2-amina Una mezcla de 3-yodo-1-[4-(4-metilp¡peraz¡no)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.06g, 0.00014 mol), ?/2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-(trifIuorometoxi)-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.071 g, 0.00017 mol), tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0.011 g, 0.00001 mol) y carbonato de sodio (0.037, 0.00035 mol) en etilenglicol dimetiléter (3 ml_) y agua (1 ml_) se calentó a 80°C por 16 horas. Más A/2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-(trifIuorometoxi)-1 ,3-benzoxazol-2-am¡na (0.030 g, 0.00007 mol) y tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.005 g, 0.000004 mol) se agregaron, y la mezcla se agitó a 80°C por 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 2 % solución acuosa de hidróxido de amonio / 5 % -25% metanol / diclorometano como fase móvil. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar c s-/v*2-(4-{4-am¡no-1-[4-(4-metilpiperazinoJciclohexill-IH-pirazolfS^-djpirimidin-S-i^feni -S- (trifluorometoxi)-1,3-benzoxazol-2-amina (0.065 g, 0.00011 mol). 1H NMR (D SO-cf6, 400 Hz) d 11.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.80 (br, 1H), 2.60 (br, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (br, 3H), 2.10 (br, 1H), 1.75 (br, 2H), 1.60 (br, 2H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µml 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo -0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 10.7 min. S: H+ 608 Ejemplo 115: C s-M2-(4- 4-amino-1 -r4-(4-metilpiperazino)- ciclohexin-1 H-pirazoir3,4-dlpirim!din-3-¡l}fenil)-5-et¡l- 1,3-benzoxazol-2-amina A. 4-etil-2-n¡trofenoi A una mezcla de 4-etilfenol (4 g, 0.0328mol) en etilenglicol dimetiléter (100 ml_) se agregó una solución 0.5 M de tetrafluoroborato de nitronio en sulfolano (67 ml_, 0.0335 mol) a -50°C. La mezcla se agitó a -50 °C bajo la atmósfera de nitrógeno por 6 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, y la almohadilla se lavó con 25 % acetato de etilo / n-heptano. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar aproximadamente 10 g de 4-etil-2-nitrofenol crudo. El material crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación. H NMR (DMSO-cfe, 400 Hz) d 10.68 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.60 (q, 2H), 1.20 (t, 3H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1 acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 10.2 min. B. 2-amino-4-etilfenol A una mezcla de 4-etil-2-nitrofenol (5.5 g, 0.032 mol) en etanol (180 mL) y agua (90 mL) se agregó tiosulfato de sodio (23 g, 0.131 mol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se agitó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y etanol se eliminó bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL), y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó bajo sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 0 % - 25 % metanol / diclorometano como fase móvil (x 2). El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar 2-amino-4-etilfenol (0.89 g, 0.006 mol). 1H N R (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.61 (br, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 2.17 (q, 2H), 1.08 (t, 3H). MS: MH": 137 C. W2-(4-bromofenil)-5-etil-1 ,3-benzoxazol-2-amina A una mezcla de isotiocianato de 2-amino-4-etilfenol (0.89 g, 0.0065 mol) en tetrahidrofurano (80 mL) se agregó 4-bromofenilo (1.4 g, 0.0065mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Sulfato de cobre Anhidro (6.2 g, 0.039 mol), trietilamina (0.9 mL, 0.0065 mol) y gel de sílice (11.7 g) se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice usando 25 % acetato de etilo / n-heptano como fase móvil para dar un sólido color marrón. El sólido se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 0 % - 25 % acetato de etilo / n-heptano como fase móvil. El solvente se eliminó, y el residuo se trituró con n-heptano para dar A/2-(4-bromofenil)-5-etil-1 , 3-benzoxazol-2-amina (0.96 g, 0.003 mol) . RP-HPLC (Delta Pak C 18, 5 µG? , 300A, 15 cm ; 5%-95% acetonitrilo - 0.1 M acetato de amonio durante 1 0 min, 1 m L/min) Rt 12. 1 min. MS: MH+: 318 D. W2-[4-(4,4,555-tetrameti l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-eti l-1 ,3-benzoxazol-2-amina U na mezcla de /V2-(4-bromofenil)-5-etil- ,3-benzoxazol-2-amina (0.86 g, 0.0027mol), diboropinacol ester (0.84 g, 0.0033 mol) , complejo [1 .1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (l i) con diclorometano (1 : 1 ) (0.22 g, 0.00027 mol) y acetato de potasio (0.8 g , 0.0081 mol) en /v\ W-dimetilformamida (30 ml_) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 m L), y la capa orgánica se lavó con salmuera. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el material crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 0 % - 25 % acetato de etilo / n-heptano como fase móvil para dar A/2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2- dioxaborolan-2-il)feniI]-5-etil-1,3-benzoxazol-2-amina (0.82 g, 0.002 mol). TLC (acetato de etilo / n-heptano = 25 : 75) f 0.30. MS: H+: 365 E. c/s-/V2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol [3,4-tí]p¡rim¡din-3-M}fen¡l)-5-eti 1-1 ,3-benzoxazol-2-a mina Una mezcla de 3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazol[3,4-cf]pirimid¡n-4-amina (0.06g, 0.00014 mol), ?/2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil]-5-etil- ,3-benzoxazol-2-amina (0.062 g, 0.00017 mol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.011 g, 0.00001 mol) y carbonato de sodio (0.037, 0.00035 mol) en etilenglicol dimetiléter (3 mL) y agua (1 mL) se calentó a 80°C por 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando solución acuosa 2 % de hidróxido de amonio / 5 % - 25 % metanol / diclorometano como fase móvil. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar c/s- W2-(4-{4-amino- -[4-(4-metilpiperazinoJciclohexilj-IH-pirazolCS^-cfJpirimidin-S-i^feni -S-etil-1,3-benzoxazol-2-amina (0.065g, 0.00012 mol). 1H MR (DMSO-cf6, 400 MHz) d 11.25 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 5.22 (br, 1H), 3.13 (q, 2H), 2.52 (br, 7H), 2.69 (br, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (br, 2H), 2.11 (br, 2H), 2.01 (br, 2H), 1.63 (t, 3H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-95% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 10 min, 1mL/min) Rt 10.3 min. MS: MH+ 552 Ejemplo 116: C s-Af2-(4-f 4-amino-1 -r4-(dimetilamino)ciclohexin- 1 H-p¡razolor3,4-dlpirimid¡n-3-il>fen¡l)-5,7-dimetil-1 ,3- benzoxazol-2-amina; y Ejemplo 17: C/s-A/2-(4-f4-amino-1 -G4-( dimetilamino)ciclohexiH- 1H-p¡razolor3,4-dTpirimid¡n-3-il>feniM)-5,7-dimetil-1,3- benzoxazol-2-amina A. Cis- y trans-1 -[4-(dimetilamino)ciclohexil]-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.40 g, 6.61 mmol) a una solución de monoclorhidrato de 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-ciclohexanona (2.00 g, 5.08 mmol), solución de dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano, 7.62 mL, 15.24 mmol) y ácido acético (0.87 mL, 15.24 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (200 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 24 horas y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0.40g). Después de otras 24 horas, se agregaron aHCÜ3 acuoso saturado (50 mL) y CH2CI2 (200 mL) y se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S0 anhidro, y se concentró ai vacío. El producto se purificó por cromatografía de columna usando un gradiente de hidróxido de amonio acuoso: MeOH : CH2CI2 1:5:94 a hidróxido de amonio acuoso: MeOH : CH2CI2 1 : 20 : 7994 como eluyente para dar una mezcla de cis- y trans-1-[4-(dimetilamino)ciclohexil]-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-ctJpirimidin-4-amina como un sólido blanco cristalino (0.87 g, 44 %); RP-HPLC Rt 5.458 min, pureza 33 %, isómero trans; Rt 5.621 min, pureza 67 %, isómero cis (acetonitrilo 5 % a 85 % /acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; A = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm); m/z 387 (MH+) se observó para ambos y los isómeros cis y trans. B. Cis- y írans-W2-(4-{4-amino-1-[4-(dimetilamino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Una mezcla de cis- y írans-1-[4-(dimetilamino)ciclohex¡l]-3-yodo-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.50 g, 1.29 mmol), N2-[4-(4I4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil3-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.565 g, 1.55 mmol), carbonato de sodio (0.34 g, 3.24 mmol), y fefragu/s(trifenilfosfina) paladio (0) (0.075 g, 0.06 mmol) en etilenglicoldimetiléter (150 imL) y agua (25 ml_) se calentó a 80 °C por 16 horas. Se agregaron catalizador de paladio adicional (0.075 g) y /V2-[4-(4,4,5!5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-am'ma (0.40 g) y la reacción se continuó a 80 °C por otras 16 horas. Se agregaron más cantidad del catalizador de paladio (0.020 g) y V2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-5,7-d¡metiI-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.12 g) y la reacción se continuó a 80°C por otras 16 horas. La reacción se concentró al vacío y los residuos se disolvieron en diclorometano (200 ml_) y se lavó con agua (50 ml_). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio 1 % acuoso y metanol 10% en CH2CI2 como eluyente para dar cis- N2-(4-{4-amino-1-[4-(dimetilamino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.08 g), una fracción mixta (0.24 g) y frans-N2-(4-{4-amino-1-[4-(dimetilamino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.030 g); RP-HPLC Rt 1 .326 min, 100 % de pureza (acetonitrilo 5 % a 85 % /acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm); m/z 497 (MH+); H NMR (400 Hz, de-D SO) 1.49 (2H, m) , 2.01 (6H, m), 2.33 (7H, m), 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.67 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.65 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.23 (1H, s), y 10.85 (1H, s). La fracción cis requirió más purificación por RP HPLC para dar c/s-N2-(4-{4-amino-1-[4-(dimetilamino)ciclohexil]-1 H-pirázolo[3,4-d]-pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.050 g), RP-HPLC Rt 11.337 min, 100 % de pureza (acetonitrilo 5 % a 85 % /acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 A, 5 pm, 150 x 3.9 mm); 1H NMR (400 MHz, ci6-DMSO) 1.61 (4H, m), 2.08 (2H, m), 2.27 (9H, m), 2.34 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.81 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.65 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.23 (1H, s), y 10.85 (1H, s).
Ejemplos 614-620: La siguiente es una síntesis general de análogos de cis-/V2-4-[4-amino-1-(4-aminociclohexil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-3-¡l]fen¡I-1 ,3-benzoxazol-2-amina. Los ejemplos 118-124 se prepararon usando este método. A. JV2-(4-Bromofenil)-5-doro-1 ,3-benzoxazol-2-amina Se agregó isociocianato de 4-bromofeniIo (3.639 g, 17.00 mmol) a una solución de 2-amino-4-clorofenol (2.441 g, 17.00 mmol) en acetonitrilo (20 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó la solución marrón resultante luego por goteo, a través de un embudo de goteo a una suspensión de superóxido de potasio (6.04 g, 85.0 mmol) en acetonitrilo (20 mL) preenfriado a 0°C en un baño de hielo. Después de 20 minutos la exotermia inicial había cedido y la reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se agregó agua (120 mL) por goteo y el sólido blancuzco resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua adicional (60 mL) y se secó durante la noche en un liofilizador para dar /V2- 4-bromofenil)-5-cloro-1 :3-benzoxazol-2-amina como un sólido blancuzco (4.06 g, 74 %); RP-HPLC Rt 17.229 min, 99 % de pureza (acetonitrilo 5 % a 85 % /acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 µ?t?, 150 x 3.9 mm); m/z 321 (M-H)- y 323 (M-H)-; 1H N R (400 MHz, cíe-DMSO) 7.17 (1H, dd, J 8.5 y 1.9 Hz), 7.53 (4H, m), 7.71 (2H, d, J 8.8 Hz), y 10.95 (1H, s). B. W2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-cloro-1,3-benzoxazol-2-amina Una mezcla que contenía A/2-(4-bromofeniI)-5-cloro-1 ,3-benzoxazol-2-amina (4.00 g, 12.36 mmol), £>/s(pinacolato)diboro (3.77 g, 14.83 mmol), acetato de potasio (3.64 g, 37.09 mmol) y [1,1'--3/"s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) complejizado con diclorometano (1 : 1) (0.61 g, 0.74 mmol) en dimetilformamida (200 ml_) se calentó a 80 °C bajo nitrógeno durante 16 horas. Se agregó catalizador de paladio adicional (0.61 g) agregó y la reacción se continuó por otras 6 horas. Se agregó diboro adicional (3.0 g) y la reacción continuó por otras 16 horas. Se agregó gel de sílice (20 ml_) a la mezcla de reacción y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó luego a través de una almohadilla de sílice usando acetato de etilo a acetato de etilo en heptano con un gradiente de 10% a 20% como eluyente. El sólido resultante se trituró con heptano para dar N2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-cloro-1 ,3-benzoxazol-2-amina como un sólido cremoso (2.40 g, 52 %); RP-HPLC Rt 18.164 min, 99 % de pureza (acetonitrilo 5 % a 85 % /acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm); H NMR (400 MHz, de- DMSO) 1.29 (12H, s), 7.17 (1H, dd, J 8.5 y 2.1 Hz), 7.56 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.75 (2H, m), y 10.96 (1H, s). C. W2-(4-bromofenil)-5-metil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Se agregó 2-amino-4-metilfenol (1.15 g, 9.34 mmol) a una solución de isociocianato de 4-bromofenilo (2.00 g, 9.34 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregaron sulfato de cobre anhidro (II) (14.06 g, 88.10 mmol), gel de sílice (14.06 g), y trietilamina (1.3 mL, 9.34 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y luego se agregó a una almohadilla de sílice y se purificó usando acetato de etilo : heptano 1 : 5 (2 L) seguido por dietiléter como eluyente para dar N2-(4-bromofenil)-5-metil- ,3-benzoxazol-2-amina como un sólido marrón claro (2.30 g, 81 %); P-HPLC Rt 16.437 min, 94% de pureza (5% a 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1 M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 µp?, 150 x 3.9 mm); H N R (400 MHz, aVD SO) 2.37 (3H, s), 6.94 (1H, d, J 8.1Hz), 7.27 (1H, s), 7.36 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J 8.4 Hz), y 10.72 (1H, s). D. /?2-[4-(4,4,5,5-?ß?G3G????!?- ,3,2-€????35?G??3?-2-??)?ß???]-5-metil-1,3-benzoxazol-2-amina Se preparó A/2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-metil-1 ,3-benzoxazol-2-amina a partir de /V2-(4-bromofenil)-5-metil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (1.5 g, 4.95 mmol) usando el método descrito para la preparación de ?2-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-cloro-1 ,3-benzoxazol-2- amina. El producto se formó como un sólido blanco floculento(0.79 g, 46 %); RP-HPLC Rt 17.382 min, 98% de pureza (acetonitrilo 5% a 85%/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 µ?t?, 150 x 3.9 mm); 1 H NMR (400 Hz, oVDMSO) 1.29 (12 H, s), 2.38 (3H, s), 6.94 (1H, c¡, J 8.1 Hz), 7.30 (1H, s), 7.36 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.67 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz), y 10.74 (1H, s). E. Síntesis general de ciclohexil aminas análogas de cis-1-(4- aminociclohexíl)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-of]pirimidin-4-amina Se suspendió monoclorhidrato de 4-(4-amino-3-yodo-1 H- pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1-il)-1-c¡clohexanona (escala 5.08-7.62 mmol) en dicloroetano (200-300 ml_) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron la amina adecuada (3.0 equivalentes), ácido acético glacial (3.0 equivalentes) y triacetoxiborohidruro de sodio (1 .3 equivalentes) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 -2 días. Para las reacciones que no se completaron se agregó triacetoxiborohidruro de sodio adicional adicional (1 .3 equivalentes) y la reacción se contin uó por otros 1 o 2 días . Las reacciones se fraguaron con solución de carbonato de sodio concentrado (50-75 ml_) y se extrajo con diclorometano (200-300 m l_). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 anhidro y se concentró al vacío para obtener una mezcla de productos c/s y trans como un sólido blanco. Los productos puros se purificaron por cromatografía de columna instantánea usando un g radiente de metanol 2% y hidróxido de amonio 0.2% en diclorometano a metanol 5% e hidróxido de amonio 0.5% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contienen los productos puros c/s se combinaron , se concentraron bajo presión reducida y se secaron en un liofiiizador para dar la ciclohexilam inas análogas de c/s-1 -(4-aminociclohexil)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como sólidos blancos (ver Cuadro 1 para detalles analíticos y rendimientos aislados) .
Cuadro 1 Condiciones del análisis RP-HPLC: 5% a 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 µ??, 150 x 3.9 mm. F. Síntesis general de análogos de cis-W2-4-[4-amino-1 -(4-aminociclohexil)-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil-1 ,3-benzoxazol-2-amina La ciciohexilamina análoga de cis-1-(4-aminociclohexil)-3-yodo- 1 H-pirazolo[3,4-Gf]pirimidin-4-amina (escala 0.10-0.52 mmol) se disolvió en etilenglicol dimetiléter (5-10 mL) y agua (2.5-5 mL). Se agregaron la /V-(1,3-benzoxazol-2-il)-A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina apropiada sustituida o no sustituida (1.25 equivalentes), feíra¾f¿//s(trifenilfosfina) paladio (0) (0.05 equivalentes) y carbonato de sodio (2.5 equivalentes) y la reacción se calentó a 80°C por 20 horas. Para las reacciones que no alcanzaron a completarse, se agregaron boronato (1.25 equivalentes) y catalizador de paladio (0.05 equivalentes). Además, se agregó DME/H20 2:1 (5 mL) a las reacciones donde ocurrió precipitación y las reacciones se resometieron a calentamiento a 80°C por otras 22-40 horas. Se agregó gel de sílice (5-8 mL) a la reacción y la mezcla se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol 2% a 50% conteniendo hidróxido de amonio 0.5M en diclorometano produjo análogos de c s-/V2-4-[4-amino-1 -(4-aminociclohexil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil-1 ,3-benzoxazol-2-amina. Para los productos que no alcanzaron una pureza satisfactoria, los ejemplos se purificaron via RP-HPLC (Waters PrepLC 4000, caudal: 10 mL/min, ?= 254 nm, gradiente: acetonitrilo15% a 35% / acetato de amonio acuoso 0.1M durante 40 minutos luego gradiente de acetonitrilo 35% a 90% /acetato de amonio acuoso 0.1M durante 150 minutos; columna Deltapak C18, 300Á, 15 µ??, 40 x 100 mm). Las fracciones que contenían los productos deseados se combinaron y se concentraron al vacío. Luego se secó en un liofilizador para dar los productos como sólidos blancos o tostado, (ver Cuadro 2 para detalles analíticos y rendimientos aislados). Cuadro 2 Condiciones del análisis RP-HPLC: 5% a 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0, 1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a ImLJmin; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 A, 5 µ?p, 150 x 3.9 mm.
Ejemplo 125: cis-N2-(4-(4-Amino-1-r4-(4-metilpiperazino)- ciclohex¡n-1H-pira2olor3.4-dTpirimidin-3-il fen¡n-4-(2- nitrofeml)-1 ,3-tiazol-2-amina Se empleó el procedimiento que se describe en la preparación de c/s-\/2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)c¡clohexil]-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-4-etil-1 ,3-tiazol-2-amina con la excepción que se usó 2-bromo-2'nitroacetofenona (0.126 g, 0.516 mmol) como agente alquilante. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 20 minutos a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 7.0-8.0 min) dio c/s-W2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cí]p¡r¡midin-3-il}fenil)-4-(2-nitrofenil)- ,3-tiazol-2-amina como una espuma amarilla (0.088 g, 0.144 mmol); RP-HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 7.72 min; S (MH)+ 611.
Ejemplo 126: cis-N2-(4-(4-Amino-1 -r4-(4-metilpiperazino)- ciclohexill-l H-pirazolof3,4-d1 irimidin-3-il fenil)-5,7- dimetil-1.3-benzotiazol-2-amina Se suspendieron tribromuro de piridinio (0.894 g, 2.80 mmol) y 3,5-dimetilciclohexanona (0.180 mL, 1.27 mmol) en diclorometano (5 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se diluyó con diclorometano (60 ml_) . La capa orgánica se extrajo consecutivamente con agua (1 0 mL) y bicarbonato de sodio (10 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , se filtró, y se concentró. La purificación del producto por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/heptano 7.5%) dio 2,6-dibromo-3, 5-d¡metil-1 -ciclohexanona como una mezcla de diastereomeros (0.243 g, 0.855 mmol): TLC Rf (20% acetato de etilo/heptano): 0.35. La alquilación de 2,6-dibromo-3, 5-dimetil-1-ciclohexanona (0.243 g, 0.855 mmol) se llevó a cabo usando el proceso de alquilación que se describe en la preparación de cis-A/2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]piri midin-3-il}fenil)-4-etil- ,3-tiazol-2-amina, con la excepción que la alquilación se llevó a cabo a 75 °C, para dar A/-(4-bromofenil)-A/-(5, 7-di metil-1 , 3-benzotiazoI-2-il)amina (0.251 g, 0.754 mmol) ; RP- H PLC (acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0.1 M 25 a 1 00 % durante 10 min a 1 m L/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C1 8, 250 x 4.6 mm) Rt 14.8 min. Se convirtió /V-(4-bromofenil)-/\/-(5, 7-dimeti!-1 , 3-benzotiazol-2-il)amina (0.251 g, 0.754 mmol) en el compuesto del título usando el procedimiento que se describe en la preparación de c/s- V2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-4-etil-1 , 3-tiazol-2-amina. La purificación del producto por H PLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 8.8-10.5 min) dio cs-V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzotiazol-2-amina como un polvo blanco (0.081 g, 0.143 mmol); RP-HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 8.75 min; MS (MH)+ 568.
Ejemplos 127: c/s-JV2-(4- 4-Amino-1 -r4-(4-metilpiperazino)- ciclohexin-1H-pirazolor3,4-clpirimidin-3-il fen¡n-5,6- dihidro-4H-ciciopentar iri,31tiazol-2-amina Se suspendieron ciclopentanona (200 µ?_, 2.26 mmol) y tribromuro de pirimidinio (0.723 g, 2.26 mmol) en diclorometano (5 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con éter/éter de petróleo (1:1, 60 mL). La fase orgánica se extrajo consecutivamente con agua (10 mL) y bicarbonato de sodio acuoso (10 mL), luego se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró. La purificación del producto por cromatografía en columna instantánea (éter 25% / éter de petróleo) dio 2-bromociclopentanona (0.220 g, 1.35 mmol) como un aceite incoloro; TLC (éter 25% / éter de petróleo) Rf: 0.35. Se convirtió 2-bromociclopentanona (0.220 g, 1.35 mmol) en el compuesto del título usando el procedimiento que se describe para c/s-A/2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-p i razólo- [3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-4-(2-nitrofen¡l)-1 ,3-tiazol-2-amina, excepto que la reacción de alquilación se llevó a cabo a 60 °C. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 7.8-8.8 min) dio c/s-A2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-o']pirimidin-3-il}fenil)-5,6-di idro-4H-ciclopenta[(-'][1 ,3]-tiazol-2-amina como un polvo tostado (0.009 g, 0.017 mmol); RP-HPLC (25 a 100 % acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 0.1 durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 7.23 min; S ( H)+ 530.
Ejemplo 128: c/s-/V2-f4-f4-Amino-1 -r4-(4-met¡lpiperazíno)- ciclohexill-l H-pirazolor3,4-dlp¡rimidin-3-il}fenil)-5-etil- 4-fenil-1,3-tiazol-2-amina Se usó el procedimiento para la preparación de c/s-A/2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,6-dih¡dro-4H-ciclopenta[cf][1 ,3]tiazol-2-amina para convertir butirofenona (436 µL·, 3.00 mmol) en el compuesto del título. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo en 25 a 100 % acetato de amonio 0.1 durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 8.9-11.1 min) dio c/s-/V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metiipiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5-etil-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-amina como un polvo blanco (0.022 g, 0.037 mmol); RP- HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1M durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) R, 9.27 min; MS (MH)+ 594.
Ejemplo 129: c 5-/V2-í4-^4-Amino-1-r4-(4-metilpiperazino)- ciclohexin-1H-p¡razo»or3,4-dTpirimidin-3-il>fen¡l)-4,5,6, 7-tetrahidro-l ,3-benzotiazol-2-amina Se usó el procedimiento que se describe para c/s-/V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpi erazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}feniI)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[cf][1 ,3]tiazol-2-amina para convertir ciciohexanona (310 µ?_, 3.00 mmol) en el compuesto del título. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 6.8-8.6 min) dio cs-A/2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperaz¡no)ciclohexil]-1 tf-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3-benzotiazol-2-amina como un polvo anaranjado (0.022 g, 0.040 mmol); RP-HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 7.62 min; MS (MH)+ 544.
Ejemplo 130: c/s-/V2-(4- 4-Amino-1 -r4-(4-metilp¡perazino)- ciclohexin-1H-p¡razolor3.4-dlPirimidin-3-il}fentí)-5- ¡sopropil-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-amina Se usó el procedimiento que se describe para cs-A/2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3!4-cí]pirimidin-3-il}fenil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][ ,3]tiazol-2-amina para convertir isovalerofenona (0.484 g, 2.98 mmol) en el compuesto del título. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 9.5-11.7 min) dio c/'s-//2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d3pirimidin-3-il}fenil)-5-isopropil-4-fenil-1 ,3-tiazol-2-amina como un polvo rosado (0.060 g, 0.099 mmol); RP-HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 9.82 min; MS (MH)+ 608.
Ejemplo 131: c;'s-tf2-(4-(4-Amino-1 -r4-(4-metilp¡perazino)- ciclohexin-1 H-pirazolor3,4-tflpir¡rnidin-3-il}fenil)-4- fenil-5-prop¡l-1 ,3-tiazol-2-amina Se usó el procedimiento que se describe para c/s-/V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,6-dih¡dro-4H-cicIopenta[cf|[1 ,3]tiazol-2-amina para convertir valerofenona (0.488 g, 3.01 mmol) en el compuesto del título. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitriio 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 Wl durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 9.6-11.8 min) dio c/s-/V2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimid¡n-3-il}fenil)-4-f enil-5-propil- ,3-tiazol-2-amina como un polvo amarillo (0.135 g, 0.222 mmol); RP-HPLC (acetonitriio 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 10.08 min; MS (MH)+ 608.
Ejemplo 132: 3-G4-? .3-Benzoxazol-2-ilmet¡nfen¡n-1 -G4-(4- metilpi erazino)ciclohexin-1 H-pirazolof3,4-dTpirimidin- 4-amina Se calentaron 2-aminofenol (0.257 g, 2.36 mmol) y ácido 4-bromofenilacético (0.500 g, 2.36 mmol) puro en un tubo sellado a 200 °C. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con metanoi/diclorometano (5%, 60 mL). La fase orgánica se extrajo con carbonato de sodio acuoso (1 M, 10 mL), se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo 15%/heptano) dio ?/-(1 ,3-benzoxazoI-2-¡l)-/V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil]amina como sólido marrón (0.347 g, 1.20 mmol); (MH)+ 290. Se convirtió ?/-(1 ,3-benzoxazol-2-¡l)-W-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina a 2-[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]-1 ,3-benzoxazol y luego al compuesto del título compuesto usando el procedimiento que se describe en la preparación de c/"s-A/2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazi no) ciclón exil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-6-cloro- ,3-benzotiazol-2-amina. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 5.6-7.3 min) dio 3-[4-(1 ,3-benzoxazol-2-iimetil)fenil]-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina como un polvo blanco (0.102 g, 0.195 mmol); RP-HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 6.83 min; MS (MH)+ 523.
Ejemplo 133: N -G2-? Dimetilamino)etin-2-f4-amino-3-r4-f 1.3- benzoxazol-2-ilamino)fen¡n-1 H-pirazolor3,4-d1- pirimidin-1-il>propanamida Se usó el procedimiento que se describe para la preparación de /V1-[2-(dimetilamino)etil]-2-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)-propanamida, excepto que el procedimiento de acoplamiento de Suzuki usaba ?/-(1 ,3-benzoxazol-2-¡l)-/v"-[4- (4,4,5, 5-tetrameti 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 5.5-7.0 min) dio A/1-[2-(dimetilamino)etil]-2-{4- amino-3-[4-(1 ,3-benzoxazol-2-ilamino)fenil]-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1-il}propanamida como un sólido blancuzco (0.003 g, 0.006 mmol); RP-HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) R» 6.70 min; MS (MH)+ 486.
Ejemplo 134: c/s-/tf2-(4- 4-Amino-1 -r4-(4-metilpiperazino)- c¡clohexin-1H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-il fenil)-5-etil- 4-(4-metilfenil¾-1,3-tiazol-2-amma Se suspendieron ácido p-tolilborónico (0.150 g, 1.10 mmol), tetraquis(trífen¡lfosfina)paladio(0) (0.064 g, 0.055 mmol), y carbonato de cesio (1.80 g, 5.52 mmol) en tolueno (25 mL). La mezcla de reacción se purgó bajo un flujo vigoroso de nitrógeno durante 15 minutos. Se agregó cloruro de butirilo (0.344 mL, 3.31 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter (100 mL). La capa orgánica se extrajo consecutivamente con agua (10 mL), bicarbonato de sodio acuoso (10 mL), y cloruro de sodio acuoso (10 mL). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía en columna instantánea (éter 7.5 % /éter de petróleo) dio 1-(4-metilfenil)-1 -butanona como un aceite incoloro (0.134 g, 0.827 mmol): H NMR (CDCI3, 400 MHz) 7.86 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (sx, 2H), 1.00 (t, 3H).
Se convirtió 1-(4-metilfenil)-1-butanona (0.134 g, 0.827 mmol) en el compuesto del título usando el procedimiento que se describe en la preparación de c/s-A/2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexiI]- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1 ,3]tiazol-2-amina. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 10.0-12.0 min) dio c/s-A/2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4- /]pirimidin-3-il}fenil)-5-etil-4-(4-metilfenil)- ,3-tiazol-2-amina como un sólido blancuzco (0.036 g, 0.059 mmol); RP-HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 10.13 min; MS (MH)+ 608.
Ejemplo 135: c/s-A/2-f 4-f 4-Amino-1 -r4-f4-metilp¡perazino)- ciclohexin- H- irazolor3.4-tflp¡rimidin-3-il fenil)-5-etil- 4-(2-metilfenin- ,3-tiazol-2-amina Se usó el procedimiento que se describe para c/s-A/2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cf]p¡rimidin-3-il}fenil)-5-etil-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-amina para convertir ácido o-tolilborónico (0.200 g, 1.47 mmol) en el compuesto del título. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 9.8-11.7 min) dio c/s-A/2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡midm-3-il}fenil)-5-etil-4-(2-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-amina como un sólido blancuzco (0.075 g, 0.123 mmol); RP-HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 9.83 min; MS (MH)+ 608.
Ejemplo 138: cis-M2-(4-{4-Amino-1 -r4-(4-metilp¡perazino)- ciclohexill-1 H-pirazolor3.4-dT ¡rimidin-3-¡i>fenil)- 5-eti -4-(3-metilfen¡n- ,3-tiazol-2-amina Se usó el procedimiento que se describe para c/'s-W2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-¡l}fenil)-5-etil-4-(4-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-amina para convertir ácido m-tolilborónico (0.175 g, 1.29 mmol) en el compuesto del título. La purificación del producto por HPLC preparativa (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 durante 20 min a 21 mL/min usando una columna 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm, Rt 10.0-12.0 min) dio c/s-A/2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metiIpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5-etil-4-(3-metilfenil)-1 ,3-tiazol-2-amina como un sólido blancuzco (0.051 g, 0.084 mmol); RP-HPLC (acetonitrilo 25 a 100 % en acetato de amonio acuoso 0.1 M durante 10 min a 1 mL/min usando una columna 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm) Rt 10.13 min; MS (MH)+ 608.
Ejemplo 139: bismaleato de c/s-A/2- 4-(4-amino-1 -(4-(4- met!lpiperaz¡no)ciclohexil)-1H-p¡razolor3,4-cfT- pirim¡din-3-il)-2-metox¡fenil -1 H-2- indolcarboxamida Se enfrió una mezcla de c/'s-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 -[4-(4-metilp¡perazino)ciclohexil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.50 g, 1.15 mmol) en diclorometano (4 mL) y piridina (4 mL) a 0°C luego se trató con cloruro de 1 ?-2-indolcarbonilo (0.27 g, 1.49 mmol) en diclorometano (4 mL). La mezcla se dejó entibiar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, luego el residuo se particionó entre diclorometano (50 mL) y hidróxido de sodio acuoso 1 N. Las capas se separaron luego la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener un residuo que se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando diclorometano-metanol (7:3) como fase móvil. El sólido (0.53 g) se disolvió en acetato de etilo (60 mL) y etanol (35 mL) calentando a 60°C. Se agregó ácido maleico (0.32 g, 2.75 mmol) en acetato de etilo (5 mL) luego la mezcla se enfrió a 0°C. El sólido que se formó se recolectó por filtración para dar (0.70 g, 0.86 mmol) bismaleato de c/s-A2-{4-(4-amino-1-(4-(4-metilpiperaz¡no)ciclohexi!)-1 H-p ¡razólo [3, 4-cf]pirim idin-3-il)-2-metoxifenil}-1H-2-indolcarboxamida: 1H N R (DMSO-d6, 400MHz) £11.82 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H),'7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.14 (s, 4H), 4.88 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.3-3.3 (m. 14H), 2.09 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 4H); RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-acetato de amonio 0.05 M durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.22 min; MS:MH+ 580.3.
Ejemplo 140: Bismaleato de c/s-Af2-{4-4-amino-1 -G4-(4- metilpiperazino)cíclohexin-1H-pirazolor3,4-dTpirimidin- 3-il-2-metoxifenil>-1-metil-1H-2-indolcarboxamida Se preparó el compuesto del título a partir de c/s-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil-1 H-pirazolo[3,4-d*]pirimidin-4-amina y cloruro de 1-metil-1H-2-indolcarbonilo en una forma similar a la que se describe para la preparación de bismaleato de c s-A/2-{4-(4-amino-1-(4-(4-metilpiperazino)ciclohexil)-1H-pirazolo-[3,4-o']pirimidin-3-il)-2-metoxifenil}-1H-2-indoicarboxamida: 1H NMR (DMSO-cíe, 400MHz) 9.47 (s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.17-7.36 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.16 (s, 4H), 4.88 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.3-3.3 (m, 14H), 2.09 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 4H); RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; acetonitrilo 5%-100% - acetato de amonio 0.05 M durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.98 min; MS:MH+ 594.3.
Eiemolo 141: Acetato de M1-f4-r4-amino-1-(4-piper¡dil)-1H- pirazolor3.4-d1pirimidin-3-m-2- metox¾fenN>-2-fluoro-4- (trif luorometiDbenzamida A. 2-metoxi-4-(4,4J5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina Una mezcla de A/-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de rer-butilo (45.0 g, .129 mol) se disolvió en diclorometano (270 mL) luego la solución se enfrió a 5°C en un baño de hielo. Se agregó una mezcla de ácido trifluoroacético 20% en diclorometano por goteo durante el curso de una hora mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a <5°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida luego el aceite resultante se disolvió en diclorometano (250 mL) y se extrajo cuidadosamente con hidróxido de sodio acuoso 2.5 N (300 mL) luego salmuera (100 mL). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (21.7 g, 67.5%) como un bismaleato sólido marrón claro: 1H NMR (DMSO-cí6l 400MHz) 7.06 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.13 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.26 (s, 12H); RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; acetonitrilo 25%-100% - acetato de amonio 0.05 M durante 10 min, 1 mL/min) tr 10.85 min. B. 4-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -piperid jncarboxilato de íer-butilo Una mezcla de 4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-piperidinacarboxilato de fer-butilo (0.50 g, 11.26 mmol), 2-metoxi-4-(4,4l5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (3.10 g, 12.39 mmol), carbonato de sodio (2.90 g, 27.0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.78 g, 0.67 mmol) en etilenglicol dimetiléter (90 mL) y agua (45 mL) se calentó a 85°C por 18 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó bajo presión reducida luego se particionó entre agua (50 mL) y diclorometano (150 mL). La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (2 X 50 mL) luego las soluciones orgánicas combinadas se secaron secó sobre sulfato de magnesio y luego se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol (96:4) como eluyente para dar el compuesto del título (4.51 g, 91%) como un sólido tostado: 1H N R (DMSO-cf6, 400MHz) £8.20 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.06 (bs, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; acetonitrilo 25%-100% -acetato de amonio 0.05 M durante 10 min, 1 mL/min) tr 9.70 min. C. Acetato de /V1-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometiI)-benzamida Se trató una mezcla 4-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifeniI)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilJ-1-piperidinacarboxilato de fer-butilo (0.10 g, 0.228 mmol) en diclorometano (2 mL) y piridina (1 mL) con cloruro de 2-fluoro-4-trifluorometilbenzoilo (0.057 g, 0.251 mmol) luego se agitó durante 1 hora. Los solventes se evaporaron, luego el residuo se trató con ácido trifluoroacético (1 ml_) en diclorometano (2 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente luego los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por RP HPLC preparativa en una columna C18 usando acetonitrilo- acetato de amonio 0.05 M como fase móvil. La liofilización dio el compuesto del título puro: 1H N R (DMSO-ds, 400MHz) 9.90 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 5H); RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; acetonitrilo 5%-100% - acetato de amonio 0.05 M durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.33 min; MS:MH+ 530.2. Los ejemplos 142-216 se prepararon a partir de 4-[4-amino-3- (4-amino-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il]-1-piperidincarboxilato de fer-butilo y el ácido clorhídrico adecuado en una forma similar a la que se describe para la preparación de acetato de A/1-{4-[4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4-o']pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida. En muchos casos se requirió la manipulación del grupo functional por medio de técnicas estándar de química orgánica para obtener el compuesto deseado. Las bases libres se obtuvieron particionando el material obtenido por HPLC preparativa entre hidróxido de sodio acuoso y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio luego se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado.
Ejemplo 143: acetato de AH-f4-r4-amino-1-(4-piperidil)-1 W- p¡razolor3,4-dlPirimidin-3-ill-2-metoxifenil -3-fluoro-4- (trifluorometil)benzam'ida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µG?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.12 min; MS:MH+ 530.2.
Ejemplo 144: acetato de jV1-f4-r4-amíno-1-(4-piper¡dil)-1H- pirazolor3,4-cf1pirimidin-3-¡n-2-metoxifen¡l>benzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.20 min; MS:MH+ 444.1.
Ejemplo 145: acetato de A/1-f4-r4-amino-1-(4-piperidil)-1 H- p¡razolor3,4-dTlpirimidin-3-¡n-2-metox¡fenill-3- fen i I propana mida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.97 min; MS:MH+ 472.2.
Ejemplo 146: bisacetato de ?? -f4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H- pirazolor3,4-dT irimidin-3-in-2-metoxifenil -3- ciclopentilpropanamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ? , 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitriio-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.95 min; S:MH+ 464.2.
Ejemplo 147: bisacetato de M5-f4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H- pirazolor3,4-d'lpirimidin-3-in-2-metoxifenil>-1 ,3-dimetil- 1 ?-5-pirazolecarboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µG?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 11.62 min; MS: H+ 462.2.
Ejemplo 148: bisacetato de A/1-{4-r4-amino-1-(4-piper¡dil)-1 H- irazolor3,4-o'Tpirimidin-3-in-2-metoxifenil -2-(2- tieniHacetamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.17 min; MS:MH+ 464.2.
Ejemplo 149: V1 -f 4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-¡n-2-metoxifenil -2-fenilacetamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%- 00% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.63 min; S: H+ 458.2.
Ejemplo 150: ?? nr4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-in-2-metoxifenil -2-(3.4- dimetoxifeniDacetamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.20 min; MS:MH+ 518.3.
Ejemplo 151: ?? (-4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- (f|pirimidin-3-in-2-metoxifenil -2-fenoxipropanamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.43 min; MS:MH+ 488.2.
Ejemplo 152: acetato de /V5-f4-r4-amino-1 -(4-piperi"dil)-1 H- pirazolor3,4-d1pirimidin-3-in-2-metoxifenil}-5- isoxazolecarboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µt?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 10.93 min; MS:MH+ 433.1.
Ejemplo 153: triacetato de /V2-f4-r4-amino-1-(4-p¡per¡din-1H- p¡razolor3,4-dTpir¡midin-3-in-2-metoxifeml}-2- piridinacarboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.52 min; S: H+ 445.2.
Ejemplo 154: bisacetato de AM-(4-r4-arnino-1-(4-piperidil)-1H- pirazolor3.4-cTpirim¡din-3-«n-2-metoxifen}l>-2,4- difluorobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.65 min; MS: H+ 480.1.
Ejemplo 155: acetato de JV1-(4-r4-am¡no-1-(4-piperidil)-1 H- p¡razoior3,4-cfTpirimidin-3-m-2-metoxifenil -2,5- difluorobe riza mida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.75 min; MS:MH+ 480.2.
Ejemplo 156: acetato de Af2-f4-r4-amino-1 -(4-piperid«l)-1 H- pirazolor3,4-cyipirimid¡n-3-¡n-2-metoxifenil -2-furamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.40 min; MS: H+ 434.2..
Ejemplo 157: ?? -{4-r4-amino-1 -(4-piperíd¡n-1 H-pirazolor3,4- dlPirimid¡n-3-il1-2-metoxifenii}-2,2-dimetilpropanamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.53 min; MS:MH+ 424.2.
Ejemplo 158: NI -f4-r4-amino-1 -f4-piperid¡n-1 H-p¡razolor3.4- dlpirimidin-3-in-2-metoxifenil -4-cianobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.68 min; S: H+ 469.2.
Ejemplo 159: acetato de iV1-{4-r4-amSno-1-(4-piperidil)-1H- pirazolor3.4-dlpirimid¡n-3-in-2-metoxifenil>-1- ciclopropancarboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 11.05 min; MS:MH+ 408.2.
Ejemplo 160: acetato de A/3- 4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H- pjrazolor3,4-d'1pirimidin-3-in-2-metox¡fenil -2- metilnicotinamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 11.53 min; MS:MH+ 459.1.
Ejemplo 161: N1 -f4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-Pirazo»or3.4-d1- pir¡m¡din-3-in-2-metoxifen¡IV-4-fluoro-3- metilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.32 min; MS: H+ 476.2.
Ejemplo 162: ?? -f4-r4-amino-1 -(4-p¡peridi0-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-in-2-metoxifenil -3-(dimetilamino)- benzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?p, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.63 min; MS: H+ 487.2.
Ejemplo 163: Ni -í4-r4-amino-1 - 4-piperidil)-1 H-pirazolor3.4- tflpirimidin-3-il1-2-metoxifenil}-2,3-difluoro-4- metilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 16.03 min; S: H+ 494.2.
Ejemplo 164: bisacetato de /V4-f4-r4-amino-1-(4-piperidil)-1H- pirazolof3,4-cflp¡r¡m¡din-3-¡n-2-metoxifenil>- isonicotinamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp), 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.77 min; MS:MH+ 445.1.
Ejemplo 165: acetato de /V3-f 4-r4-amino-1 -f4-piperid¡n-1 H- pira20lor3.4-tfl irimidin-3-¡n-2-metoxifenil - nicotinamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.50 min; MS:MH+ 445.1.
Ejemplo 166: acetato de Af2- -r4-amino-1-(4-piperidil)-1H- pirazolor3,4-of1pirimidí n-3-¡n-2-metoxifenil}-1 -metil-1 H- 2-pirrolecarboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-50% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 22.20 min; S: H+ 447.2.
Ejemplo 167: acetato de ¿V3- 4-r4-am¡no-1 -(4-piperid¡l)-1 H- pirazolor3,4-(/T irimidin-3-¡n-2-metoxifen¡l)-6- metil nicotina mida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.97 min; MS:MH+ 459.2.
Ejemplo 168: acetato de Af2-{4-r4-amino-1 -í4-p¡peridil)-1 H- pirazolor3,4-dlpirim¡din-3-¡n-2-metox¡fenil)-2- pirazincarboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.63 min; S:MH+ 446.1.
Ejemplo 169: bisacetato de /V1- 4-r4-amino-1-(4-piperídil)-1H- pirazolor3.4-dlp¡rimidin-3-in-2-metoxifenil)-4- vodobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?p, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, .1 mL/min) tr 16.08 min; S: H+ 570.1.
Ejemplo 170: Ni -{4-r4-amino-1 -f 4-piperidil)-1 H-pírazolor3.4- <->lpirimidin-3-in-2-metoxifenil}-4-bromobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.42 min; MS:MH+ 524.1.
Ejemplo 171: Af1-f4-r4-amino-1-(4-piperid¡n-1H-pirazolor3,4- cfTpirimidin-3-in-2-metoxifenn¾-4-fenox¡benzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µG?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.17 min; S:MH+ 536.2.
Ejemplo 172: AÍ1-4-r4-amino-1-f4-piperidil)-1H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-in-2-metoxifenil-4-fluorobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.65 min; MS:MH+ 462.1.
Ejemplo 173: ?? - 4-r4-amino-1 -f4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- dTpirimid¡n-3-ill-2-metoxifenil>-4-clorobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.57 min; MS:MH+ 478.2.
Ejemplo 174: AÍ1 -f4-r4-amino-1 -(4^piperidM)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-il1-2-metoxifenil}-4-metoxibenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.62 min; MS:MH+ 474.2.
Ejemplo 175: /V1-f4-r4-amino-1-(4-piperidíl)-1H-pirazolor3.4- on irimidin-3-in-2-metox¡fenil}-4-(trifluorometoxi)- benzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 16.30 min; MS:MH+ 528.2.
Ejemplo 176: ?? -|4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- oHpirimid8n-3-in-2-metoxifenil}-4-nitrobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.77 min; MS:MH+ 489.2.
Ejemplo 177: M2- 4-r4-amino-1 -(4-piperid il)-1 H-pirazolor3,4- cfT irimidin-3-in-2-metoxifenil benzor> h¡ofen-2- carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ???, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 16.12 min; MS:MH+ 500.2.
Ejemplo 178: iV2- 4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-S-in-a-metoxifeni^benzorfcTfuran-Z- carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.70 min; MS:MH+ 484.2.
Ejemplo 179: AM-H-r4-amino-1-(4-piperidin-1H-pirazolor3,4- -/Tpirimidin-3-¡n-2-metoxifenil -4-metilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.47 min; MS:MH+ 458.2.
Ejemplo 180: acetato de ?? -f4-r4-amino-1 -í4-piperidil)-1 H- p¡razolor3,4-dlpirimidin-3-in-2-metoxifenil -4-íter- butiDbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.93 min; S:MH+ 500.2. dTpirimidin-S-in^-metoxianilinoVcarboninbenzoato acetato de metilo RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.70 min; MS:MH+ 502.1.
Ejemplo 182: ácido 4-{(4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolo- r3,4-Q'lp¡rimidin-3-iH-2-metox¡anilíno>carbonil)benzoico RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 10.02 min; MS: H+ 478.1.
Ejemplo 183: acetato de /V1-{4-r4-amino-1-(4-piper¡din-1H- pirazolof3,4-tlpirimidin-3-in-2-metoxifenil>-2- clorobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 10 min, 1 mL/min) tr 7.28 min; S:MH+ 478.1.
Ejemplo 184: acetato de A/1-{4-r4-am¡no-1 -(4-piperidil)-1 H- p¡razolor3,4-dlpir¡m!din-3-in-2-metoxifen¡l>-2- bromobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 10 min, 1 mL/min) tr 7.42 min; S: H+ 524.1.
Ejemplo 185: acetato de A/1 -l4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H- pirazolor3,4-<-l ¡rimidin-3-in-2-metox¡fen¡l}-2- metoxibenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 10 min, 1 mL/min) tr 7.87 min; MS:MH+ 474.2.
Ejemplo 186: AH -f4-r4-amino-1 -(4-p¡peridin-1 H-p'irazolor3.4-cf]pirimidín-3-in-2-metox¡fenill-2-fenílbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 10 min, 1 mL/min) tr 8.27 min; MS: H+ 520.2.
Ejemplo 187: acetato de AM- 4-r4-amino-1-(4-piperidil)-1H- pirazolor3,4-d'1pírímídin-3-in-2-metoxifen¡l -2- ftrif luorometinbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ? , 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.07 min; MS: H+ 512.2.
Ejemplo 188: acetato de An-f4-f4-amino-1-(4-piperidn)-1H- pirazolor3.4-d1pirimidin-3-in-2-metoxifenil>-2- (trifluorometoxi)benzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.77 min; MS:MH+ 528.2.
Ejemplo 189: NI -{4-f4-am¡no-1 -f4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-in-2-metoxifen¡l -3-metoxibenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.43 min; S:MH+ 474.2.
Ejemplo 190: ?/1 -H-r4-amino-1 -(4-piper¡d¡P-1 H-pirazolor3,4- tflpir¡mid¡n-3-in-2-metoxifeniD-3-(trifluorometiD- benzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 10 min, 1 mL/min) tr 8.15 min; MS: H+ 512.2.
Ejemplo 191; acetato de ?/1 -f4-r4-amino-1 -(4-piperid¡P-1 H- pirazolor3,4-d'lpir¡m¡din-3-in-2-metoxifenil>-2-fluoro-3- (trifluoro metí Dbenza mida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 10 min, 1 mL/min) tr 8.50 min; MS: H+ 530.2.
Ejemplo 192: acetato de ?/ -{4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H- pirazolor3.4-dlPirimidin-3-¡n-2-metoxifen¡l -2-fluoro-6- ftrif luoro metí Dbenza mida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.30 min; MS:MH+ 530.2.
Ejemplo 193: acetato de A 1 -l4-r4-amino-1 -Í4-Piperidil)-1 H- pirazolor3,4-o,lpirimidin-3-in-2-metox¡fenill-2-fluoro-5- (trifluorometi Dbenza mida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.68 min; MS:MH+ 530.2.
Ejemplo 194: ?? -T4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4-c1- pirimidin-3-iM-2-metoxifenilV-2-f luoro-5- metilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?p, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.32 min; MS:MH+ 476.2.
Ejemplo 195: ?? -{4-r4-amino-1 -f4-piperid¡n-1 H-p¡razolor3.4- ofTpirimidin-3-in-2-metox¡fenilV-4-cloro-2- f luorobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 16.50 min; S: H+ 496.1.
Ejemplo 196: ?? - 4-r4-amino-1 -(4-piperid¡l)-1 H-pirazolor3,4- d1p¡rimidin-3-in-2-metoxifenil}-4-benzoilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 16.33 min; MS: H+ 548.2.
Ejemplo 197: AH-{4-r4-amino-1-(4-piper¡din-1H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-¡n-2-metoxifenil -4-acetilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µG?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.77 min; MS:MH+ 486.2.
Ejemplo 198: A/1 -í4-r4-amino-1 -(4-píper¡dil)-1 H-pirazolor3,4- c/l irimidin-3-in-2-metoxifen¡l -4-isopropilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?p, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.10 min; MS: H+ 486.2.
Ejemplo 199: acetato de A1 -{4-r4-amino-1-(4-p¡peridil)-1 H- pirazolor3,4-d'lpirimidin-3-in-2-metox¡fenil -4- etilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.85 min; MS:MH+ 472.2.
Ejemplo 200: acetato de A/1-f4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H- pirazolor3.4-Q'lpirimidin-3-in-2-metoxifenil -4- propilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.02 min; MS:MH+ 486.2.
Ejemplo 201: acetato de AM-f4-r4-amino-1-{4-piperidil)-1H- pirazolor3.4-tfTpirimidin-3-iH-2-metoxifenil>-4- ciclohexilbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 19.55 min; MS: H+ 526.2.
Ejemplo 202: acetato de JV1-f4-r4-amino-1-(4-p¡perid¡l)-1H- pirazolor3.4-d1pirim¡din-3-in-2-metox¡fenil -4- etoxibenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetoniírilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.28 min; MS:MH+ 488.2.
Ejemplo 203: acetato de iV1-f4-r4-amino-1-f4-piperidii)-1H- pírazolor3.4-d1p¡r¡midin-3-iH-2-metoxifenil)-4- fmetilsulfoniDbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µG?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitriio-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.01 min; MS: H+ 527.2.
Ejemplo 204: bisacetato de ?? -{4-r4-amino-1 -(4-piperídil)-1 H- pirazolor3,4-t/T irimidin-3-¡n-2-metoxifen¡l>-4- isopropoxibenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 16.20 min; MS:MH+ 502.2.
Ejemplo 205: acetato de M1-f4-r4-amino-1-f4-piperid¡n-1H- p¡razolor3,4-cnpirímid¡n-3-¡H-2-metoxifenil}-4-M H-1 - imidazolinbenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µp?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.02 min; MS:MH+ 510.2.
Ejemplo 206: acetato de AH-{4-r4-amino-1-(4-piperidil)-1H- pirazolor3,4-tfT ¡rimidin-3-¡H-2-metox¡fen¡l>-2- fluorobenzamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.60 min; MS:MH+ 462.3.
Ejemplo 207: JV2-f4-r4-amino-1 -f4-piperidili-1 H-pirazolor3,4- d1pirim¡d¡n-3-in-2-metox¡fen¡l -5-metoxibenzorfaTfuran- 2-carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µG?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.38 min; MS:MH+ 514.3.
Ejemplo 208: acetato de N2- 4-r4-amino-1 -(4-piperidin-1 H- pirazolor3,4-dlpirimidiri-3-iH-2-rnetoxifeníll-5- bromobenzorblfuran-2-carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?t?, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 17.03 min; MS:MH+ 564.1.
Ejemplo 209: /V2-l4-r4-amino-1 -f4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-il1-2-metoxifenil}-5-met¡lbenzor/>1furan-2- carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?a, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 16.27 min; S:MH+ 498.3.
Ejemplo 210: Af2-f4-r4-amino-1 -f4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- Qlpirimid¡n-3-in-2-metoxSfenilV-3-metHbenzorJb1furan-2- carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µG??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 16.67 min; MS:MH+ 498.3.
Ejemplo 211: /V2-f4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-in-2-metoxifenil>-5-nitrobenzori)1furan-2- carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?p, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 15.33 min; MS: H+ 529.2.
Ejemplo 212: acetato de /V2-f4-r4-amíno-1-f4-p¡peridin-1H- p¡razolor3.4-tfTp¡rimid¡n-3-in-2-metox¡fenil>-5- aminobenzorblfuran-2-carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 11.93 min; S: H+ 499.3.
Ejemplo 213: acetato de ¿V2- 4-r4-(acetilamino)-1-(4-piper¡dil)- 1H-p¡razolor3,4-dlpirimidin-3-ín-2-metoxjfen¡l>-5- (acetilamino)benzorblf uran-2-carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 12.47 min; S:MH+ 583.2.
Ejemplo 214: acetato de /V2-{4-F4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H- pirazolor3,4-dlp¡rimidin-3-in-2-metoxifenil -5- (acetiiamino)benzorb1furan-2-carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ?p, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 11.95 min; MS:MH+ 541.2.
Ejemplo 215: acetato de iV2-{4-r4-amino-1-(4-p¡peridin-1H- p¡razolor3,4-d1p¡rimidin-3-in-2-metoxifenil>-7- metilbenzorbTfuran-2-carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 M acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 14.23 min; MS:MH+ 498.3.
Ejemplo 216: acetato de JV2-f4-r4-amino-1-(4-p¡peridin-1H- pirazolor3.4-dlpirimidin-3-in-2-metoxifenii -7- metoxibenzor¿>1furan-2-carboxamida RP-HPLC (Hypersil HS C18 Hypersil HS C18, 5 µ??, 100A, 250 X 4.6 mm; 5%-100% acetonitrilo-0.05 acetato de amonio durante 25 min, 1 mL/min) tr 13.03 min; S:MH+ 514.3.
Ejemplo 217: rac-JV2-f4-r4-Amino-1 -f 1 -metíltetrahidro-1 H-3- pirrolil¾-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-3-¡nfenil - 5,7-dimetil- ,3-benzoxazol-2-am¡na A. 3-hidroxi-1 -pirrolídincarboxilato de rac-íer-butilo A una solución de 3-pirrolidinol (3.144 g, 3.00 mL, 36.09 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) y agua (50 mL) se agregó bicarbonato de di-tert-butilo (8.664 g, 39.70 mmol) y bicarbonato de sodio (10.612 g, 126.3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas para dar auna suspensión blanca en una solución amarilla. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar 3-hidroxi-1 -pirrolidinacarboxilato de rac-terf-butilo como un aceite amarillo pálido (6.039 g, 89%). H NMR (D SO-d6, 400 MHz) d 1.51 (s, 9 H), 1.84-2.05 (m, 2 H), 2.28 (d, 1 H), 3.33-3.48 (m, 4 H), 4.43 (s, 1H). B. monoclorhidrato de rac-3-Yodo-1 -tetrah¡dro-1 H-3-pirrolil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-am¡na (5.610 g, 21.49 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se agregó 3-hidroxi-1-pirrolidinacarboxilato de rac-íerí-butilo (6.039 g, 32.25 mmol), trifenilfosfina (11.273 g, 42.98 mmol), y azodicarboxilato de dietilo (7.485 g, 6.77 mL, 42.98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 días y luego se concentró para dar un aceite naranja amarronado. Se agregaron acetona (100 mL) y ácido clorhídrico 5 N (50 mL) y la solución se calentó a 40°C por 18 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado amarillo resultante se filtró, y la torta de filtro se lavó con dietíléter y se secó para dar monoclorhidrato de rac-3-yodo-1 -tetrahidro-1 H-3-pirrolil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como un sólido blancuzco (5.153 g, 65%). RP-HPLC Rt 4.079 min, 99% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 µ?t?, 150 x 3.9 mm columna); m/z 331 (MH+). C. rac-3-Yodo-1 -(1 -metiltetrahidro-1 H-3-pirrolil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]pirirnidin-4-amina A una solución de monoclorhidrato de rac-3-yodo-1-tetrahidro-1H-3-pirroIil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.400 g, 1.09 mmol) en dicloroetano (10 mL) se agregó formaldehído (37% en agua, 0.12 mL, 1.63 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0.578 g, 2.73 mmol), y ácido acético (0.37 mL, 6.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y luego se agregaron adicional formaldehído (37% en -agua, 0.12 mL, 1.63 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0.578 g, 2.73 mmol), y ácido acético (0.37 mL, 6.55 mmol). La mezcla de reacción se agitó por otras 3 horas y luego se concentró para dar rac-3-yodo-1-(1-metiltetrahidro-1H-3-pirrolil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como un sólido amarillo pálido (0.639 g) que se usó en las reacciones siguientes sin más purificación. RP-HPLC Rt 4.226 min, 96% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 µ?t?, 150 x 3.9 mm columna); m/z 345 (MH+). D. N2-(4-Bromofen¡l)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina 1,1'-Tiocarbonildi-2(1H)-piridone (1.418 g, 6.104 mmol) se agregó a una solución de 4-bromoaniline (1.000 g, 5.813 mmol) en diclorometano (50 mL). La solución púrpura se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se lavó con agua (50 mL) y 0.5 N ácido clorhídrico (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar un sólido púrpura. Se agregaron 6-Amino-2,4-xilenol (0.837 g, 6.104 mmol) y tolueno (50 mL) y la mezcla se calentó a 80°C por 30 min. Se agregó 1,3- diciclohexilcarbodiimida (1.799 g, 8.720 mmol), y la solución se calentó a 80°C por 48 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró, y la torta de filtro se lavó con diclorometano (50 ml_) para dar A/2-(4-bromofenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazoi-2-amina como un sólido naranja pálido (1.215 g, 66%). RP-HPLC Rt 17.643 min, 86% de pureza (5% a 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a mLJmin; A = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 µp?, 150 x 3.9 mm columna); m/z 317 (MH*). E. /?2-[4-(454,5,5-?ß?G3??ß??1-153,2-(???3 ?G??3?-2-?)?ß???]-5,7-d i metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-amina A/2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-iI)fenil]-5,7-dimetil-1 ,3~benzoxazo!-2-amina se preparó a partir de ?/2-(4-bromofenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (1.215 g, 3.831 mmol) en una manera similar a la usada para la preparación de ?/2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un polvo tostado (0.880 g, 63%). RP-HPLC (25 to 100 % CH3CN en acetato e amonio acuoso 0,1 N durante 10 min a 1 mL/min usando a Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm columna) Rt=14.48 min, 81%; m/z 365 (MH*). F. rac-W2-{4-[4-Amino-1-(1-metiltetrahidro-1H-3-pirroliI)-1H-pirazoio[3,4- ]pirimidir)-3-il]fenil}-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina rac-yV2-{4-[4-Amino-1-(1-metiltetrahidro-1H-3-pirrolil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il]fenil}-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina se preparó a partir de rac-3-yodo-1-(1-metiltetrahidro-1H-3-pirrolil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.581 mmoi) y ?/2-[4-(4l4l5!5-tetrametil-1,3I2-dioxaborolan-2-ii)fenil]-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.265 g, 0.726 mmol) en una manera similar a la usada para la preparación de c/s-A/2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazoio[3,4-cí]pirimidin-3-il}-2-fluorofenil)- ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un polvo blanco (0.062 g, 23%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 2.39 (s, 3 H), 2.32-2.40 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.75-2.80 (m, 2 H), 3.08 (t, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 5.40 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 10.905 min, 96% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0.1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deitapak C18, 300 Á, 5 µ?p, 150 x 3.9 mm columna); m/z 455 (MH+).
Ejemplo 218: rac-iV2-(4-('4-Amino-1-ri-(2-metoxietil)tetrahidro- 1H-3-p¡rrolin-1H-pirazolor3,4-dTpirimidln-3-¡l>fenil)-5,7- d i metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-amina A. rac-3-Yodo-1-[1-(2-metox¡etil)tetrahidro-1H-3-pirrolil]-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina A una solución de mono clorhidrato de rac-3-yodo-1-tetrahidro-1 tf-3-pirrolil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.350 g, 1.09 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agregó 2-bromoetilmetiléter (0.159 g, 0.11 mL, 1.15 mmol), carbonato de potasio (0.462 g, 3.34 mmol), y yoduro de potasio (0.008 g, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C por 18 horas y luego se agregaron más 2-bromoetilmetiléter (0.066 g, 0.040 ml_, 0.48 mmol), carbonato de potasio (0.130 g, 0.940 mmol), y yoduro de potasio (0.008 g, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se agitó por otras 18 horas y luego se concentró. El residuo se particionó entre diclorometano (10 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar ra c-3-yod o- 1-[1 -(2- m etoxi eti I) tetrahi d ro- 1 ?-3-? i rrol i l]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como un sólido amarillo (0.313 g, 84%) que se usó en las reacciones siguientes sin más purificación. RP-HPLC Rt 5.089 min, 80% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm columna); m/z 389 ( H+). B. rac-AÍ2-(4-{4-Amino-1-[1-(2-metoxietil)tetrahidro-1H-3-pirrolil]-1 W-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-3-il}fenil)-5s7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina rac-/V2-(4-{4-Amino-1-[1-(2-metoxietil)tetrahidro-1r/-3-pirrolil]-1 H-pirazolotS^-^pirimidin-S-il eni -S^-dimetil- ,3-benzoxazol-2-amina se preparó a partir de rac-3-yodo-1 -[1 -(2-metoxietil)tetrahidro-1H-3-p¡rroIil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.250 g, 0.515 mmol) y /V2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.235 g, 0.644 mmol) en una manera similar a la usada para la preparación de c/s-/V2-(4-{4-amino-1 -[4-(4- metilp¡perazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-3-il}-2-fluorofen¡|)-1 ,3-benzoxazoi-2-amina. El compuesto se formó como un polvo amarillo (0.185 g, 72%). 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 2.30-2.49 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.66 (m, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 3.17 (m. 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.40 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 11.477 min, 96% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a mLJmin; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm columna); m/z 499 (MH+).
Ejemplo 219: C/s-iV2-(4-{4-amino-1 -r4-(4-metilpiperaz¡no)- ciclohex¡n- H- irazolor3,4-cfT irimidin-3-il -2- fluorofenii)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina A. W2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina A/2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina se preparó a partir de 4-bromo-2-fluoroaniline (2.000 g, 10.53 mmol) en una manera similar a la usada para la preparación de ?/2-(4-bromofenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido rosado (1.916 g, 54%). RP-HPLC Rt 17.96 min, 95% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a ImL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 A, 5 Mm, 150 x 3.9 mm columna); m/z 337 ( H+).
B. W2-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina A/2-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)f enil]-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-am¡na se preparó a partir de ?/2-(4-bromo-2-fluorofenil)-5,7-dimetii-1 ,3-benzoxazol-2-amina (6.500 g, 19.39 mmol) en una manera similar a la usada para la preparación de A/2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1l3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido rosado (3.549 g, 48 %). RP-HPLC (25 to 100 % CH3CN en acetato de amonio acuoso 0,1 N durante 10 min a 1 mL/min usando a Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm columna) Rt=15.50 min, 78%; m/z 383 ( H+). C. C/s- W2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpi pe razino)c icio hexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-f luorofenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina C/s-A/2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metiIpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-fluorofenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina se preparó a partir de c/s-3-yodo-1-[4-(4-metilpi erazino)ciclohexil]-1 tf-pirazoio[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.453 mmol) y /V2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrameti!-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.216 g, 0.566 mmol) en una manera similar a la usada para la preparación de c/s-A/2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-fluorofenil)- ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un polvo amarillo pálido (0.111 g, 43%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.56-1.83 (m, 4 H), 2.15 (s, 3 H), 2.22-2.55 (m, 12 H), 2.34 (s, 3 H), 2.41 (S, 3 H), 3.22-3.53 (m, 1 H), 4.78- 4.83 (m, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.45-7.53 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.49 (t, 1 H), 10.59 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 11.873 min, 95% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1ml_/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 µt?, 150 x 3.9 mm columna); m/z 570 ( H+).
Ejemplo 220: Cis-3-(4-imidazon .2-aTpiridin-2-Mfenin-1 -G4-G4- metilpiperazino)ciclohexin-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin- 4-amina A. 2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenH]imidazo-[1 ,2-a]piridina 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaboroIan-2-il)fenil]imidazo-[1 ,2-a]piridina se preparó a partir de 2-(4-bromofenil)imidazo[ ,2-a]piridina (0.273 g, 1.00 mmol) en una manera similar a la usada para la preparación de 2-[2-fluoro-4-(4I4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]- ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blanco (0.250 g, 78 %). RP-HPLC (25 to 100 % CH3CN en acetato de amonio acuoso 0,1 N durante 10 min a 1 mL/min usando a Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm columna) Rt=11.35 min, 87%; m/z 321 ( H+). B. C/s-3-(4-im¡dazo[1!2-a]piríd¡n-2-ilfenil)-1-[4-(4-metilp¡perazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-o,]pir¡midin-4-amina C s-3-(4-imidazo[ ,2-a]piridin-2-ilfenil)-1-[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina se preparó a partir de c/s-3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]- H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.453 mmoi) y 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina (0.250 g, 0.679 mmol) en una manera similar a la usada para la preparación de cis-/V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-fIuorofenil)-1 ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un polvo blanco (0.021 g, 9%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.57-1.73 (m, 4 H), 2.08-2.50 (m, 12 H), 2.16 (s, 3 H), 3.37 (m, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 8.15 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H); RP-HPLC Rt 8.16 min, 97% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm columna); m/z 508 (MH+).
Ejemplo 221: rac-? r3-(4-Amino-3-í4-r(5,7-dimetil-1 ,3- benzoxazol-2-il)amino1fenil -1H-pirazolor3,4- cflp¡rim¡din-1-il¾tetrahidro-1H-1-pirrolin-2- f dimet i lamino 1-1 -etanona A. rac-? -[3-(4-Amino-3-yodo-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirim¡d¡n-1 - il)-tetrahidro-1 W-1 -pirrolil]-2-(dimetilamino)-1 -etanona A una solución de monoclorhidrato de rac-3-yodo-1 -tetrahidro-1 H-3-pirrolil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.367 g, 1.00 mmol) en diclorometano (10 ml_) se agregó ácido 2-(dimetilamino)acético (0.134 g, 1.30 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.150 g, 1.10 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.249 g, 1.30 mmol), y diisopropiletilo amina (0.65 g, 0.87 mL, 5.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se virtió en agua (10 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar rac-1-[3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)tetrahidro-1 H-1 -pirrolil]-2-(dimetilamino)-1-etanona como un sólido amarillo-anaranjado (0.278 g, 67%) que se usó en las reacciones siguientes sin más purificación. RP-HPLC Rt 4.881 min, 80% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 A, 5 pm, 150 x 3.9 mm columna); m/z 416 (MH÷). B. rac-1 -[3-(4-Amino-3-{4-[(5,7-dimetiI-1.S-benzoxazol^-MJ-aminoJfenil}-! H-pirazolo[3,4-of]pirimidin-1 -il)tetrahidro-1 H-1 -pirrolil]-2-(d¡metilamino)-1-etanona rac-1-[3-(4-Amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)-amino]fenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)tetrahidro-1 H-1 -pirro lil]- 2- (dimetilamino)-1-etanona se preparó a partir de rac-1-[3-(4-amino- 3- yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)tetrahidro-1 H-1-pirrolil]-2-(dimetilamino)-l-etanona (0.278 g, 0.669 mmol) y ?2-[4-(4, 4,5,5-tetra metí 1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.305 g, 0.837 mmol) en una manera similar a la usada para la preparación de c/s-/V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metiIpiperazino)-ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un polvo blanco (0.219g, 62%). 1H N R (D SO-cf6, 400 MHz) 2.17 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.3-2.50 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.99-4.26 (m, 4 H), 5.44-5.49 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.92 (d, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 10.765 min, 96% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 µ? , 150 x 3.9 mm columna); m/z 526 (MH*).
Ejemplo 222; rac-1-r3-(4-Arnino-3-f4-r(5.7-d¡metil-1.3- benzoxazol-2-il)aminoTfenil}-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-1-ii)tetrahidro-1H-1-pirrol¡n-2-metil-2- (metilamino)-l-propanona A. A/-{2-[3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1-il)tetrahidro-1 H-1-pirrolil]-1 ,1 -dimetH-2-oxoetil}-V-metilcarbamato de ra c-9H-9-Fluo re nilmetilo A una solución de monoclorhidrato de rac-3-yodo-1 -tetrahidro-1H-3-pirrolil-1H-pirazoIo[3,4- /]pirimidin-4-amina (0.100 g, 0.273 mmol) en diclorometano (5 ml_) se agregó ácido 2-[[(9H-9-fluorenilmetoxi)carbonil](metil)amino]-2-metilpropanoico (0.120 g, 0.354 mmol), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (0.041 g, 0.30 mmol), clorhidrato de -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.068 g, 0.35 mmol), y diisopropiletilamina (0.18 g, 0.24 ml_, 1.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se virtió en agua (10 ml_). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar rac-9H-9-fluorenilmetilo N-{2-[3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-o']pir¡midin-1-il)tetrahidro-1H-1-pirrolil]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-A/-metilcarbamato como un sólido amarillo (0.223 g) que se usó en las reacciones siguientes sin más purificación. RP-HPLC Rt 13.688 min, 63% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 µ??, 150 x 3.9 mm columna); m/z 652 (MH+). B. rac-1-[3-(4-Amino-3-{4-[(5J7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-il}-amino]fenil}-1H-pirazolo[3,4-Gr]pirimidin-1-il)tetrahidro- H-1-pirrolil]-2-metil-2-(metilamino)-1-propanona A una solución de rac-9H-9-fIuorenilmetilo A/-{2-[3-(4-amino-3-yodo-IH-pirazolofS^-cilpirimidin-l-ilJtetrahidro-l H-1-pirrolil]-1 ,1-dimetil-2-oxoetil}-A/-metilcarbamato (0.178 g, 0.273 mmol) en etilenglicol dimetiléter (6 ml_) y agua (3 mL) se agregó N2-[4-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenil]-5,7-dimetiI-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.124 g, 0.341 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0.016 g, 0.014 mmol), y carbonato de sodio (0.072 g, 0.683 mmol). La solución se calentó a 80 °C por 18 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar rac-9H-9-fluorenilmetilo /V-2-[3-(4-amino-3-4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)tetrahidro-1H-1-pirrolil]-1 ,1-dimetil-2-oxoetil-A/-metilcarbamato como un aceite marrón pálido (0.223 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Una solución de W-2-[3-(4-amino-3-4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)am¡no]feniMH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-tetrahidro-1H-1-pirrolil]-1 , 1 -dimetil-2-oxoetil-iV-metilcarbamato de rac-9H-9-fluorenilmetilo (0.223 g)in ?,?-dimetilformamida (4 mL) se trató con piperidina (0.8 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución verde se particionó entre diclorometano (10 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar un aceite verde oscuro. Purificado por HPLC en fase reversa preparativa (25 to 100 % CH3CN en acetato e amonio acuoso 0,1 N durante 20 min a 21 mL/min usando a 8 µ??? Hypersil HS C18, 250 x 21 mm columna, Rt = 6.7-8.1 min) dio rac-1-[3-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)tetrahidro-1 H-1-pirrolil]-2-metii-2-(metilamino)-1 -propanona como un sólido blancuzco (0.085 g, 58%). H N R (D SO-d6, 400 Hz) Rotámero mayor: 1.20 (s, 6 H), 1.96 (s, 3 H), 2.3-2.50 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.17-4.44 (m, 4 H), 5.42 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.91 (d, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H); Rotámero menor: 1.15 (s, 6 H), 2.15 (s, 3 H), 2.3-2.50 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.17-4.44 (m, 4 H), 5.42 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.91 (d, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 10.994 min, 95% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a ImlJmin; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm columna); m/z 540 (MH+).
Ejemplo 223: rac-Af2-r4-(4-Amino-1 -tetrahidro-1 H-3- irrolil-1 H- p¡razolof3,4-dlpirimid¡n-3-il)fenin-5,7-dimetil-1 ,3- benzoxazol-2-amina A. 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-of]pirimidin-1-il)-1-pirrolidincarboxilato de rac-íer-butilo Una solución de monoclorhidrato de rac-3-yodo-1-tetrahidro-1H-3-pirrolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.500 g, 1.36 mmol), bicarbonato de sodio (0.401 g, 4.77 mmol), y bicarbonato de di-tert-butilo (0.327 g, 1.50 mmol) en 1,4-dioxano (8 mL) y agua (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, la suspensión blancuzca resultante se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua (10 mL) y se secó para dar 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-pirrolidinacarboxilato de rac-ferf-butilo como un sólido blancuzco (0.412 g, 70%). RP-HPLC Rt 11.540 min, 100% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 A, 5 m, 150 x 3.9 mm columna); m/z 431 {MH+). B. ra c-N2-[4-(4-Am i no-1 -tetrahidro-1 H-3-pirrolil-1 H- irazolo-[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-5)7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina A una solución de 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-/j pirimid in- 1 - i I)- 1 -pirroii dinacarboxi lato de rac-ferf-butilo (0.412 g, 0.958 mmol) en etiienglicol dimetiléter (6 mL) y agua (3 mL) se agregó /V2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.436 g, 1.20 mmol), tetraquis(trifenilfosfiria) paladio (0) (0.055 g, 0.048 mmol), y carbonato de sodio (0.254 g, 2.39 mmol). La solución se calentó a 80°C por 18 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (1° roL). se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar 3-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-1-il)-1-pirrolidincarboxilato de rac-íer-butilo como un sólido naranja (1.029 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Se agregó ácido clorhídrico 6 N (10 mL) a una solución de 3-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil- ,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}- H-pirazolo-[3,4-Gf]pirimidin-1-il)-1-pirrolidinacarboxilato de rac-rerf-butilo (1.029 g) en acetona (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el resultado filtrado opaco se concentró para dar un sólido naranja. Purificado por HPLC en fase reversa preparativa (25 to 100 % CH3CN en acetato e amonio acuoso 0,1 N durante 20 miñ a 21 mL/min usando a 8 ?p Hypersil HS C18, 250 x 21 mm columna, tr = 6.2-7.5 min) dio rac-/V2-[4-(4-amino-1-tetrahidro-1H-3-pirrolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina como un sólido blancuzco (0.148 g, 35%). 1H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 2.15-2.22 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 2.93-4.04 (m, 5 H), 5.31 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 10.603mm, 99% de pureza (5% to 85% acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a H 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm columna); miz 441 {MH+).
Ejemplo 224: diacetato de cis-N2-f4-{4-amino-1-r4-(4- metilp¡perazino)-ciclohex¡n-1 H-pirazolor3,4-d1- p¡rimidin-3-il fenil)-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-amina A. 2-Amino-6-isopropilfenol Se agitó una solución de 6-isopropil-2-nitrofenol (3.000 g, 16.56 mmol) y hidrosulfito de sodio (11.53 g, 66.23 mmol) en etanol (180 mL) y agua (90 mL) a 80°C por 20 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución anaranjada resultante se concentró y luego se particiono entre diclorometano (50 mL) y agua (50 mL). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar 2-amino-6-isopropilfenol como un sólido anaranjado (1.792 g, 72 %). RP-HPLC Rt 8.171 min, 92% de pureza (acetonitrilo 5% a 85% /acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 A, 5 µp?, 150 x 3.9 mm); m/z 150 {M-H)~. B. /V2-(4-Bromofenil)-7-isopropil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Se agitó una solución de 2-amino-6-isopropilfeno! (0.354 g, 2.34 mmol) y 4-bromofenilisociocianato (0.500 g, 2.34 mmol) en tetrahidrofurano (35 ml_) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron sulfato de cobre anhidro (II) (3.361 g, 21.06 mmol), gel de sílice (3.361 g), y trietilamina (0.236 g, 0.33 ml_, 2.34 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y luego se lavó con dietiléter (3 x 50ml_). El filtrado se concentró para dar un sólido marrón. El material sólido se aplicó a gel de sílice y se pasó a través de una almohadilla de gel de sicice con acetato de etilo (3 x 50mL). El filtrado se concentró para dar A/2-(4-bromofeni!)-7-isopropil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.702 g, 91 %). RP-HPLC Rt 18.066 min, 86% de pureza (acetonitrilo 5% a 85% /acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm); m/z 333 (MH+). C. W2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feni!]-7-isopropil-1,3-benzoxazol-2-amina Se preparó /V2-[4-(4,4,5,5-TetrametiI-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-7-isopropil- ,3-benzoxazol-2-amina a partir de N2-(4-bromofenil)-7-isopropil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.412 g, 1.24 mmol) de una manera similar a la usada para la preparación de N2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blancuzco (0.346 g, 74 %). RP-HPLC Rt 18.964 min, 79% de pureza (acetonitrilo 5% a 85%/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm); m/z 379 (MH+). D. diacetato de c/s-V2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)-ciclo exil]-1H-pirazol.o[3,4-í/]pirimidin-3-iI}fenil)-7-isopropil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Se preparó diacetato de c/s-A/2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-3-il}fenil)-7-isopropil-1 ,3-benzoxazol-2-amina a partir de c/s-3-yodo-1-[4-(4-met¡lpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.250 g, 0.566 mmol) y /V2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-7-isopropil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.339 g, 0.708 mmol) de una manera similar a la usada para la preparación de cis-N2-(4-{4-am¡no-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-fluorofenil)-1 ,3-benzoxazoI-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blancuzco (0.205 g, 64%). 1H N R (D SO-cfe, 400 MHz) 1.36 (d, 6 H), 1.56-2.50 (m, 16 H), 1.90 (6 H), 2.15 (s, 3 H), 3.23-3.28 (m, 2 H), 4.80 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 12.508 min, 100% de pureza (acetonitrilo 5% a 85%/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min¡ ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 A, 5 pm, 150 x 3.9 mm); m/z 566 (MH+).
Ejemplo 225: monoacetato de M2-(4-f4-amino-1 -Í(3S1-1 -(2- metox¡etintetrahidro-1H-3-pirrol¡n-1A-pirazolor3,4- dTpirimidin-3-¡IVfenil)-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2- amina Se preparó monoacetato de A2-(4-{4-amino-1-[(3S)-1-(2-metoxietil)tetrah¡dro-1H-3-pirrolil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-3-il}feniI)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazoi-2-amina a partir de (R)-(+)-3-pirrolidinol de una manera análoga a la que se usó para la preparación de rac-N2-(4-{4-amino-1-[1-(2-metoxietil)tetrahidro-1H-3-pirrolil]- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-am¡na. El compuesto se formó como un sólido rosado (0.103 g, 53%). H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.89 (s, 3 H), 2.28-2.31 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.65 (t, 2 H), 2.73-2.87 (m, 2 H), 3.17 (t, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.59 (s, 2 H); RP-HPLC Rt 11.607 min, 95% de pureza (acetonitrilo 5% a 85%/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 µ??, 150 x 3.9 mm); m/z 499 ( H+).
Ejemplo 226: monoacetato de rac-JV2-(4--f4-amino-1 -G1 -(2- metoxietintetrahidro-1H-3-p¡rroMi1-1 H-pírazolor3,4- dlpirim¡din-3-ilVfenil)-5-etil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Se preparó monoacetato de rac-A/2-(4-{4-amino-1 -[1 -(2-metoxietil)tetrah¡dro-1 H-3-pirrolil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}- fenil)-5-etiI-1 ,3-benzoxazol-2-amina a partir de rac-3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)tetrahidro-1 H-3-pirrolil]-1H-piGazolo[3,4-£-']pirirnidin-4-amina (0.200 g, 0.319 mmol) y W2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-eti!-1,3-benzoxazol-2-amina (0.145 g, 0.399 mmol) de una manera similar a la usada para la preparación de cs-/V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-cf]-pirimidin-3-il}-2-fluorofenil)-1 ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blanco (0.082 g, 52%). 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz) 1.23 (t, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 2.33-3.47 (m, 10 H), 2.66 (q, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 5.40 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 10.81 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 11.781 min, 93% de pureza (acetonitrilo 5% a 85%/acetato de amonio acuoso 0,1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a ImLJmin; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 µpp, 150 x 3.9 mm); m/z 499 ( H+).
Ejemplo 228: monoacetato de rac-JV2-(4-f4-Amino-1 -? -(2- metoxietíntetrah¡dro-1fí-3-pirrolin-1H-p¡razolor3,4- d1pir¡midin-3-il}fenil)-5-metil-1 ,3-benzoxazol-2-a ina Se preparó monoacetato de rac-/V2-(4-{4-Amino-1-[1-(2-metoxieti tetrahidro-IH-S-pirrolill-IH-pirazolotS^-cflpirimidin-S-il}fenil)-5-etil- ,3-benzoxazol-2-amina a partir de rac-3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)tetrahidro-1H-3-pirrolil]-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.319 mmol) y A/2-[4-(4,4,5J5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-iI)fenil]-5-metil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.145 g, 0.399 mmol) de una manera similar a la usada para la preparación de c/s-A2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazin o) ciclón exil]-1 H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-fluorofenil)-1 ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blancuzco (0.038 g, 16%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.91 (s, 3 H), 2.33 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.66 (m, 2 H), 2.75-2.83 (m, 3 H), 3.17 (t, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H); P-HPLC Rt 10.756 min, 100% de pureza (acetonitrilo 5% a 85%/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 µ??, 150 x 3.9 mm); m/z 485 ( H+).
Ejemplo 229: diacetato de N2-(4-H-Amino-1 -G(3?)-1 -(2- nnetoxietil)tetrahidro-1 H-3-pirroliH-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-¡l fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2- amina Se preparó diacetato de A2-(4-{4-Amino-1-[(3R)-1-(2-metoxietil)tetrahidro-1 H-3-pirrolil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-am¡na a partir de (S)-(-)-3-pirrolidinol de una manera análoga a la usada para la preparación de rac- 2-(4-{4-amino-1-t1-(2-metoxietil)tetrahidro- H-3-pirrolil]-1H-p¡ razólo [3, 4-d]p¡rimidin-3-ii}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blancuzco (0.214 g, 39%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.89 (s, 6 H), 2.28-2.31 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.65 (t, 2 H), 2.73-2.87 (m, 2 H), 3.17 (t, 2 H). 3.24 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 11.674 min, 97% de pureza (acetonitrilo 5% a 85%/acetato de amonio acuoso 0,1 , se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 µ?t?, 150 x 3.9 mm); m/z 499 {MH+).
Ejemplo 230: monoacetato de rac-N2-(4-f4-amino-1-n -(2- metoxietii)tetrahidro-1 ?-3-pirroim-l H-pirazolor3.4-d1- pirimidin-3-il enil)-5-cloro-1 ,3-benzoxazol-2-amina Se preparó monoacetato de rac-/V2-(4-{4-amino-1-[1-(2-metoxietil)tetrahidro-1 H-3-pirrolil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil)-5-cloro-1 ,3-benzoxazol-2-amina a partir de rac-3-yodo-1-[1-(2-metoxietiI)tetrahidro-1H-3-pirrolil]-1 H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.319 mmol) y V2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5-cloro-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.148 g, 0.399 mmol) de una manera similar a la usada para la preparación de c/s-/V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo-[3, 4-d]pi rimidin-3-il}-2-f luorof enii)-1 ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blancuzco (0.080 g, 50%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.91 (s, 3 H), 2.33 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.75-2.85 (m, 3 H), 3.17 (t, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.45 (t, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.92 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 11.337 min, 97% de pureza (acetonitrilo 5% a 85%/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1mL/min; ? = 254 nm; columna Deltapak C18, 300 Á, 5 µp?, 150 x 3.9 mm); m/z 505 {MH*).
Ejemplo 231: trans-N -(4-f4-amino-1 -r4-(4-metilpiperazino)- ciclohexin-1f/-pirazoíor3,4-dlpirimid¡n-3-il>-2- metoxifen¡l>-3-fen i I propana mida Una solución de frans-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.700 g, 1.6 mmol) en piridina (11 ml_) a 0°C se trató con cloruro de hidrocinnamoilo (0.324 g, 1.92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 20 min y el baño de hielo se eliminó para agitar a temperatura ambiente. La reacción se completó después de 5.5 horas. Se agregó solución de hidróxido de sodio (1 N, 20 mL) y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se eliminó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (20 mL), y las capas se particionaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (80 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de 5% metanol en diclorometano a metanol 50% en diclorometano en una columna de gel de sílice de 35 g ISCO para dar 0.569 g (63%) de rrans-/\/1-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-3-fenilpropanamida. Se trató írans-A/1-(4-{4-amino-1-[4- (4-metilpipera2ino)ciclohexil]-1H-pirazoio[3,4-cf]pirirnidin-3-il}-2-metoxifenil)-3-feniIpropanamida (0.569 g, 1 mmol) en acetato de etilo entibiado con una solución entibiada de ácido maleico (0.384 g, 3 mmol) en acetato de etilo. El precipitado que se formó se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno y se secó bajo alto vacío para dar la sal de tri maleato. 'H N R (d6-DMSO) 59.238 (s, 1H), 8.2216 (s, 1H), 8.1991-8.1786 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.3147-7.2664 (m, 4H), 7.2366-7.2330 (m, 1H), 7.2026-7.1732 (dd, 2H), 6.171 (s, 6H), 4.6649-4.6083 (m, 1H), 4.0948-4.0697 (m, 1H), 3.8916 (s, 3H), 3.1750-3.1632 (d, 2H, J = 4.72 Hz), 2.9364-2.8984 (m, 2H), 2.7885-2.7506 (m, 2H), 2.5290 (s, 2H), 2.3905-2.3231 (m, 4H), 2.1489 (s, 3H), 2.0549-1.9243 (m, 6H), 1.4821-1.4457 (m, 2H); LCMS (Thermoquest AQA single-quad MS, columna Génesis C18, tamaño de partícula 3µG?, 33 x 4.6mm; acetato de amonio 70 % 50 m en agua acetonitrilo al 95% durante 6 min, 0.8 a 0.5 mL/min) Rt 1.75 min (100%), + 569.4.
Ejemplo 232: trans-N2-(4-{4-amino-1 -r4-(4-metilpiperazino)- ciclohexiH-1 H-p ¡razo 1?G3.4-?? Dirimid in-3-il -2- metoxifenii)-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida Se trató una suspensión de fra/?s-/V2-(4-{4-amino- -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida di-maleato (0.200 g, 0.242 mmol) en diclorometano (15 mL) con solución de hidróxido de sodio 1N. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. Las capas se particionaron usando un cartucho de extracción Empore. La capa orgánica se eliminó insuflando nitrógeno sobre la superficie del solvente para dar 0.072 g (50%) de trans-N2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida. 1H NMR (de-DMSO) 69.4355 (s, 1H), 8.2464 (s, 1H), 8.1241-8.1037 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.7186-7.6987 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.6005-7.5795 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.3532-7.2795 (m, 4H), 7.1717-7.1343 (t, 1H), 4.6833 (m, 1H), 4.0560 (s, 3H), 3.9573 (s, 3H), 2.6704 (m, 6H), 2.4404 (m, 2H), 2.2953 (s, 6H), 2.1282-1.9889 (m, 5H), 1.5124 (m, 2H). El compuesto se usó directamente en la reacción siguiente sin ninguna purificación.
Ejemplo 233: di-mesilato de trans-/V2-(4-<,4-amino-1-r4-f4- metilpiperazino)c¡clohex¡n-1H-pirazolor3,4-tflpir¡midin- 3-U>-2-metoxifenin-1 -metil-1 ?-2-indolcarboxamida Se trató una solución calentada de íra/7s-/V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metiI iperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (0.072 g, 0.12 mmol) en acetato de etilo (20 mL) se trató con ácido metansulfónico (0.012 g, 0.12 mmol). Se formó lentamente un precipitado y se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno para dar 0.051 g de di-mesilato de trans-N2-(4-{4-am¡no-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida. Se determinó el rango de fusión entre 345.5 y 348.1°C. H NMR (de- D SO) d 9.4353 (s, 1H), 8.2461 (s, 1H), 8. 239-8.1035 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.7182-7.6985 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 7.6004-7.5792 (d, 1H, J = 8.48 Hz), 7.3442-7.2794 (m, 4H), 7.1718-7. 349 (t, 1H), 4.6829 (m, 1H), 4.0396 (s, 3H), 3.9570 (s, 3H), 2.6703 (m, 6H), 2.5 (s, 3H), 2.2949 (s, 6H), 2.0891-2.9086 (m, 7 H), 1.5179 (m, 2H).
Ejemplo 234: 3-(4-Amino-3-metoxifeni[)-1-(1-metil-4-piperidil)- 1 H- irazolor3,4-dTpirimidin-4-amina A. 3-Yodo-1 -(1-metil-4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina Se mezclaron 3-yodo-1-(4-piper¡dil)-1 H-pirazoIo[3,4-cfJpirimidin-4-amina (500 mg, 1.45 mmol), formaldehído (solución 30% en agua, 0.16 ml_, 1.60 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (430 mg, 2.03 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturado para ajustar el pH a aproximadamente 8. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 3-yodo-1-(1-metil-4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (275 mg, 53%). 1H NMR (DMSO-d6) 51.85 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, búfer de acetato de amonio A: 50 mM, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+ 359.0, Rf=0.46min. B. W-{4-[4-amino-1-(1-metil-4-piperidil)-1A -pirazolo[3)4-c]pirimidin-3-il]-2-metox¡feniI}carbamato de ter-Butilo Se mezclaron 3-Yodo-1-(1-metil-4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (270 mg, 0.754 mmol), A/-[2-metoxi-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feniI]carbamato de fer-butilo (290 mg, 0.829 mmol), paladio tetrakistrifenifosfina (52 mg, 0.045 mmol) y carbonato de sodio (192 mg, 1.81 mmol) en etilenglicol dimetiléter (8 ml_) y agua (4 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con agua luego salmuera, se secó sobre solution MgS04j se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (90:10 a 70:30) como fase móvil para dar /-{4-[4-amino-1-(1-metil-4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifen¡l}carbamato de fer-butilo (250 mg, 73%). 1H NMR (DMSO-d6) d 1.48 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.24 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.16 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.23 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=454.2, R,= 1.67 min. C 3-(4-Amino-3-metoxifenil)-1 -(1-metil-4-piperidil)-1H-pirazolo- [3,4-d]p¡rímidin-4-amina Se agregó una mezcla de ácido trifluoroacético /diclorometano (20:80, 7 ml_) a una solución de A/-{4-[4-amino-1-(1-metiI-4-piperidil)-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}carbamato de fer-butiio (240 mg, 0.529 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0°C. 15 minutos más tarde, se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en diclorometano. Se agregó hidróxido de sodio (1.0N) para ajustar el pH a aproximadamente 10. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano cuatro veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó para dar 3-(4-amino-3-metoxifenil)-1-(1-metil-4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-amina (178 mg, 95%). HPLC (Waters 486 - Columna: delta pak, C18, 5 um, 300 Á, 150x3.9 mm. Eluyentes: 5% B/A a 95% B/A en 10 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 1.0 mL/min.) Rt=6.45 min.
Ejemplo 235: jV1- 4-r4-Amino-1- 1-metil-4-p¡peridil)-1H- pirazolor3,4-o Dirimid ¡n-3-ill-2-metoxif en ¡ll-frans-2- fentl-1 -ciclopropancarboxamida Se agregó cloruro de íra/?s-2-fenil-1 -ciclopopancarbonilo (31 mg, 0.170 mmol) en diclorometano (0.3 mL) a una solución de 3-(4-amino-3-metoxifenil)-1-(1-metiI-4-piperidil)-1H-pirazoIo[3,4-o']-pirimidin-4-amina (80 mg, 0.17 mmol) en piridina (1.2 mL) a 0°C.
Después de 5 minutos, se eliminó el baño de hielo y agua y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se agregó más cloruro de írans-2-fenil-1-ciclopopancarbonilo (15 mg, 0.083 mmol). Después de 2 horas, se evaporó el solvente y el 2 residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (95:5 a 70:30) como fase móvil para dar A/1-{4-[4-Amino-1 - (1 -metil-4-piperidil)~1 H-pirazolotS^-dlpirimidin- S-ill- -metoxifeni^-frans^-fenil-l -ciclopopancarboxamida (75 mg, 89%). 1H NMR (CDCU) d 1.42 (m, 1H), 1.77 (ra, 1H), 1.85 (m, 1H), 10 2.03 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 7.24 (m, 7H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.45 (d, J=8.38 Hz, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en ?? 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=498.3, R,= 1.84 min.
Ejemplo 236: ?? -f -r4-amino-1 -(1 -metil-4-piperidil)-1 H- pirazolor3.4-dlpirimidin-3-iH-2-metoxifen¡l}-4- Q (trif luorometiDbenzamida Se agregó cloruro de 4-(trifluorometil)-1-bencencarbonilo (35 mg, 0.170 mmol) en diclorometano (0.3 ml_) a una solución de 3-(4- amino-3-metoxifenil)-1-(1-metil-4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4-cr}- pirimidin-4-amina (60 mg, 0.17 mmol) en piridina (1.2 mL) a 0°C. 5 Después de 5 minutos, el baño de hielo y agua se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregó más cloruro de 4-(trifluorometil)-1 -bencencarbonilo (18 mg, 0.086 mmol). Dos horas más tarde, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (95:5 a 70:30) como fase móvil para dar /V1-{4-[4-amino-1-(1-metil-4-piperidil)- H-pirazolo[3,4-o'3pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-4-(trifluorometil)benzamida (85 mg, 95%). 1H NMR (CDCI3) 82.10 (m, 2H), 2.37-2.59 (m, 7H), 3.15 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.67 (m, 2H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 m búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): H+=526.3, Rt=1.93 min.
Ejemplo 237:' A/1 -|4-r4-amino-1 -(1 -metil-4-piperidil)-1 H- irazolo- r3,4-dlpirimidin-3-il1-2-metoxifenil>-4-(trifluorometoxi¾- benzamida Se agregó cloruro de 4-(trifluorometoxi)-1-bencencarbonilo (38 mg, 0.170 mmol) en diclorometano (0.3 mL) a una solución de 3-(4-amino-3-metoxifenii)-1-(1-metil-4-piperidil)-1 H- p i razo lo [3,4- c]-pirimidin-4-amina (60 mg, 0.17 mmol) en piridina (1.2 mL) a 0°C. Después de 5 minutos, el baño de hielo y agua se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se agregó más cloruro de 4-(trifluorometil)-1-bencencarbonilo (19 mg, 0.085 mmol). Después de 2 horas, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (95:5 a 70:30) como fase móvil para dar A/1-{4-[4-amino-1-(1-metii-4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifem'l}-4-(trifluorometoxi)benzamida (70 mg, 76%). H N R (CDCI3) 82.06 (d, J = 11.79 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.07 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.80 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 6.20Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (s, 1), 8.67 (d, J = 8.55 Hz, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4 búfer de acetato de amonio.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=542.3, Rt=1.98 min.
Ejemplo 238: c/s-1 -r4-f4-MetHpiperazino)ciciohex¡n-3-r4-( 1 ,3- oxazol-5-¡l)fenin-1 H-pirazolor3,4-dlpir¡midin-4-am¡na A. 4-{4-Amino-1-[4-(4-metílpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo-[3,4-o*]pirimidin-3-il}benzaldehído Se mezclaron ácido c/s-3-Metil-1-[4-(4-metilp¡perazino)-cic!ohexil]-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina (3.0 g, 6.80 mmol), 4-formilfenilborónico (1.22 g, 8.16 mmol), paladio tetrakistrifenifosfina (0.47 g, 0.41 mmol) y carbonato de sodio (1.73 g, 16.31 mmol) con etilenglicol dimetiléter (70 ml_) y agua (35 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y la capa acuosa se filtró y se lavó con agua. Después de secar en el liofílizador, el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (90:10 a 70:30) como fase móvil para dar 4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-Q*]pirimidin-3-il}benzaldehído (1.55 g, 54%). H N R (DMSO-cf6) 51.60 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). 2.07 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.22-2.46 (m, 11H), 4.83 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.13 Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.10 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 10.11 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA único Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 m búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=420.2, Rt=0.70 min. B. c s-1-[4-(4- et¡lpiperazino)ciclohexil]-3-[4-(1,3-oxazol-5-il)fenil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina Se agregó metóxido de sodio (130 mg, 2.41 mmol) en partes a una mezcla de 4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-c/Jpirimidin-3-il}benzaldehído (300 mg, 0.715 mmol) en metanol (20 mL). Después de 5 minutos se agregó isocianuro de (p-tolilsulfonil)metilo (tosmic) (167 mg, 0.858 mmol) en partes. La solución se calentó a reflujo durante 5 horas. Se agregó agua (10 mL) mientras seguía caliente. Después de enfriar en hielo durante 5 minutos, el sólido se filtró y se lavó con a mezcla de metanol/agua (50/50, 2 mL) luego se secó. El filtrado se evaporó para eliminar el solvente orgánico y el sólido se recolectó y se lavó con agua. El sólido combinado primero se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (90:10 a 70:30) como fase móvil luego se re-cristalizó dos veces a partir de DMF para dar c/s-1-[4_(4-metilpiperazino)ciclohexil]-3-[4-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (90 mg, 27%). H N R (DMSO-d6) 51.61 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.44 (m, 11H), 4.82 (m, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.51 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC-Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 m búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=459.2, Rt=0.72 min.
Ejemplo 239: traffs-iV1-f4-{4-am¡no-1-r4-f4-met¡lpiperazino)- ciclohexin-1H- irazolor3,4-cflpirimidin-3-il -5-fluoro-2- metoxifenin-2,2-dimetil-3-fenilpropanamida Se agregó cloruro de 2,2-dimetil-3-fenilpropanoilo (52 mg, 0.264 mmol) a una solución de fraA5S-3-(4-amino-2-fluoro-5-metoxifenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cf]-pirimidin-4-amina (80 mg, 0.176 mmol) en piridina (1.5 ml_). Después de 5 horas, el solvente se evaporó y el residuo se purificó primero Por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (95:5 a 85:15) como fase móvil luego por LC/ S preparatoria para dar frans-A/1-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-f luoro-2-metoxifenil)-2,2-dimetil-3-fenilpropanamida (22 mg, 19%). 1H NMR (CDCI3-CÍ) 61.33 (s, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.15 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.66 (m, 3H), 2.95 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 5.51 (bs, 2H), 6.98 (d, J = 6.86Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.47 (d, J = 11.88, 1H). LCMS LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC-Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=615.3, t=2.18 min.
Ejemplo 240: c/s-(4-{4-Amino-1 -r4-f4-metilpiperazino)- cíclohex¡l1-1H-pirazolor3,4-dlp¡rimid¡n-3-ilUenilU1 H- benzoTdl i midazol-2-il) metano I A. 1 H-Benzo[d]ímidazol-1 -i I metano I Se agregó formaldehído (37% en agua, 1 mL, 13.3 mmol) a una solución de 1 H-benzo[d]imidazol (1.57 g, 13.3 mmol) en THF (60 mi). Después de 10 minutos, el solvente se eliminó y se secó para dar 1H-benzo[d]imidazol-1-ilmetanol como un sólido marrón que se usó luego sin ninguna purificación. 1H NMR (DMSO-d6) 65.60 (d, J=7.09Hz, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.13Hz, 2H), 8.26 (s, 1H). B. c/s-(4-{4-Amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)(1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol Se agregó n-Butil-litio (1.34M, 3.0 mL, 4 mmol) lentamente a una mezcla de 1H-benzo[d]imidazol-1-ilmetanol (296 mg, 2.0 mmol) en THF (9.0 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20°C y se mantuvo a -20°C por 30 minutos luego se volvió a enfriar a -78°C. Se agregó c/s-4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}benzaldehído (420 mg, 1 mmol) en THF (5 mL) lentamente. Después de 20 minutos, el baño de hielo seco se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó solución de cloruro de amonio saturada seguida por éter. Las capas se separaron y la capa acuosa se neutralizó con hidróxido de sodio (1.0N) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo primero se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (95:5 a 85:15) como fase móvil luego por HPLC de fase reversa preparativa (Rainin HPLC, Columna: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8 um, 250x21.2 mm. Eluyentes: 5% B/A a 100% B/A en 25 min. (B: acetonitrilo, A: 50 m búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 21 mL/min.) para dar c s-(4-{4-amino- -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-o']p¡rimidin-3-il}-fenil)(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (2 mg, 0.4%). 1H NMR (CDCI3) 51.68 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.64 (m, 7H), 4.68 (bs, 3H), 4.93 (m, 1H), 5.77 (bs, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 8.32 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC-Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): Mf-T=538.3, Rt=3.80 min.
Ejemplos 241-252: Los ejemplos 241-252 se prepararon a partir de 4-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzaldehído usando el siguiente método: Se mezclaron 4-[4-Amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-1-il]benzaldehído (50 mg, 0.123 mmol), la amina adecuada (0.246 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio"( 78mg, 0.368 mmol) y ácido acético glacial (32 mg, 0.540 mmol) en THF (3 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche en un agitador J-Kem, se agregaron otra cantidad de amina (0.246 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (78mg, 0.368 mmol) y ácido acético glacial (32 mg, 0.540 mmol) nuevamente y las mezclas de reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y se agregó diclorometano seguido por hidróxido de sodio (1.0N). Las capas se separaron con la ayuda de un cartucho Empore. Se evaporó la capa orgánica y el residuo se purificó por fase preparativa reversa LC/ S (Micromass- Columna: Hypersil BDS, C18, 5 um, 100x21.2 mm. Eluyentes: 15% B/A a 100% B/A en 7 min.( B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, PH 4.5) , 25 mL/min.). Después de remover el solvente, el sólido resultante se disolvió en una mezcla de diclorometano/ hidróxido de sodio (1.0N) y las capas se separaron. La capa orgánica se evaporó para dar el producto correspondiente, que se detalla en el cuadro siguiente. 249 V1-{4-[4-amino-3-(4- 494.3 2.47 8 fenoxifenil)-1 H- p i razólo [3, 4- d]pirimidin-1-il]bencil}- W1,/V2,W2-trimetii-1,2- etanodiamina 250 1-{4-[4-amino-3-(4- 493.3 2.13 2 fenoxifenil)-1 W-p i razólo [3,4- cf]p¡rimidin-1-il]bencil}-4- piperidinol 251 W1-{4-[4-amino-3-(4- 508.3 1.78 9 fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimldin-1-il]bencil}- j ?/1 ,V3,W3-trimetil-1,3- propandiamina 252 (1-{4-[4-amino-3-(4- 507.3 2.12 9 fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4- cf]pirimidin-1-iI]bencil}-4- P piperidil)metanol Ejemplo 253: ?/1 -{4-r4-amino-1 -f4-piperidil -1 H-pirazolor3,4- dl irimidin-3-in-2-metoxifenilV-2-f luoro-4- (trif luorometiDbenzamida, sal de dimaleato Se disolvió /V1-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorornetil)benzamida (380 mg, 0.717 mmol) en acetato de etilo caliente (70 mL) y se agregó ácido maleico (167 mg, 1.435 mmol) en acetato de etilo caliente (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido se recolectó por filtración para dar /\Z1-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil) benzamida, sal de dimaleato (489 mg, 90% ). 1H NMR (DMSO-d6) 52.15 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.09(m, 1H), 6.14 (m, s, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.99 (ra, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.70 (bs, 1H), 9.92 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): H+=530.2, Rt=2.03 min.
Intermediario 6: ?? -4-[4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4- (/]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil-2-f luoro-4- (trifiuorometil)benzamida A. 4-[4-amino-3-(4-[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino-3-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-1 -piperidin-carboxilato de ier-Butilo Se agregó cloruro de 2-fluoro-4-(trifluorometil)- -bencencarbonilo (3.05 mL, 20.2 mmol) en diclorometano (25 mL) a una solución de 4-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinacarboxilato de fer-butilo (8.77 g, 20.0 mmol) en piridina (50 mL) a 0°C. Después de 5 minutos, el baño de agua helada se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó cloruro de 2-Fluoro-4-(trifluorometil)-1-bencencarbonilo (0.5 mL, 3.31 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, luego se secó sobre MgS04- El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando acetato de etilo/diclorometano ( 80:20 a 100:0) como fase móvil para dar 4-[4-amino-3-(4-[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-iI]-1-piperidinacarboxiiato de íer-Butilo (11.2 g, 89%). 1H NMR (CDCIa-í) 51.48 (s, 9H), 2.04 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.89 (bs, 2H), 7.33 (ra, 2H), 7.51 (d, J = 11.62 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.21Hz, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.72 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 14.39 Hz, 1H). B. N -4-[4-amino-1 -(4-piperidil)-1 f -pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida Se agregó una mezcla de ácido trifluoroacético /diclorometano (20:80, 100 ml_) a una solución de 4-[4-amino-3-(4-[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino-3-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinacarboxilato de íer-Butilo (11.2, 17.79 mmol) en diclorometano (50 ml_) a 0°C. 15 minutos más tarde, se eliminó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en diclorometano. Se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a aproximadamente 8. La suspensión se liofilizó. Se agregó agua (100 mi) y se extrajo la fase acuosa con diclorometano sucesivamente para dar /V1-4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida (9.12 g, 97%). 1H NMR (DMSO-d6) 61.85 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.31Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.16 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H).
Ejemplos 254-293: Los ejemplos 254-293 se derivan de A/1-4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (Intermediario 6) usando el método A o el método B: Método A: Se mezclaron iV1-{4-[4-amino-1-(4-piper¡dil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida (100 mg, 0.189 mmol), el aldehido adecuado(0.378 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio ( 120mg, 0.567 mmol) y ácido acético glacial (48 mg, 0.378 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (4 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se agregaron más cantidad del aldehido (0.378 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (120mg, 0.567) y ácido acético glacial (48 mg, 0.378 mmol) nuevamente y las mezclas de reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó o por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (95:5 a 70:30) o po HPLC de fase reversa preparativa ( ainin HPLC, Columna: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8 um, 250x21.2 mm. Eluyentes: 5% B/A a 100% B/A en 25 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 21 mL/min.) para dar el producto correspondiente, detallado en la siguiente tabla. Método B: Se mezclaron V1-{4-[4-amino-1-(4-piperid¡l)-1 AV-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida (100 mg, 0.189 mmol), la ketona apropiada o un aldehido menos reactivo (0.378 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio ( 120mg, 0.567 mmol) y ácido acético glacial (48 mg, 0.378 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml_). La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó o por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (95:5 a 70:30) o por HPLC de fase reversa preparativa (Rainin HPLC, Columna: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8 um, 250x21.2 mm. Eluyentes: 5% B/A a 100% B/A en 25 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 21 mL/min.) para dar el producto correspondiente, detallado en el siguiente cuadro. 256 W1-(4-{4-amino-1-[1-(1W-2- MH" 2.45 60 A pirrolilmetil)-4-piperici¡I]-1 ?- 607.0 p¡razolo[3,4-cGpirimidin-3-il}-2- metoxifenil)-2-fluoro-4- (trifiuorometii)benzamida, sal de acetato 257 W1 -(4-{4-am¡no-1 -[1 -(1 H-2- MH+ 2.17 68 B ¡midazoli!met¡l)-4-p¡peridil]-1A/- 610.2 Ce™ pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2- metox¡fen¡l)-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida 258 N1 -[4-(4-amino-1 -{1 -[(1 -metil-1 H-2- MH" 2.23 56 A ¡midazolil)metil]-4-piperid¡l}-1H- 622.0 pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2- metoxifenil]-2-fiuoro-4- (trifluorometil)benzamida, sal de acetato 259 N1-[4-(4-amino-1-{1-[(2-metil-1 H-4- MH" 2.05 32 A imidazolil)metil]-4-piperidil}-1H- 622.0 pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-3-¡l)-2- metoxifenil]-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida, sal de acetato 260 ?/1 -[4-(4-amino-1-{1 -[(4-metil-1 H-5- MH" 2.08 84 A ¡midazolil)metil]-4-piperidil}-1H- 622.0 pirazolo[3,4-d pirimidin-3-il)-2- metoxifenil]-2-f)uoro-4- V (trifluorometil)benzamida, sal de acetato 261 W1-(4-{4-amino-1-[1-(1,3-tiazol-2- MH" 3.15 73 A iImetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4- 625.1 d]pirimidin-3-¡l}-2-metoxifenil)-2- fluoro-4-(trifluorometil)benzamida 262 W1-{4-[4-amino-1-(1-{[5- MH" 2.20 36 A ( idroximatil)-2-furil]metil}-4- 638.1 piperidi -1 H-pirazolo[3,4- dJpirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2- fluoro-4-(trifluorometil)benzamida 263 ?? -{4-[4-amino-1 -(1 -metil-4- MH" 2.03 67 A piperidil)-1 H-pirazolot3,4- 542.2 d]pirimidin-3-il]-2-metoxrfenil}-2- fIuoro-4-(trifluorometil)benzamida 264 ? 1 -{4-[4-amino-1 -(1 -isopropil-4- MH" 2.08 58 B piperidif)-1 W-pirazolo[3,4- 570.1 cQpirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2- fluoro-4-(trifIuorometi0benzamida 265 ? 1 -{4-[4-amino-1 -(1 -isobutil-4- MH" 2.43 54 A piperidi -1 W-pirazolo[3,4- 584.0 d]pirimid¡n-3-¡l]-2-metoxifenil}-2- fluoro-4-(trifluorometil)benzamida, sal de acetato 266 ? 1 -(4-{4-amino-1 -[1 -(2-f urilmetil)-4- MH" 2.63 82 A piperidil]-1 H-pirazolo[3,4- 608.1 cflpirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-2- fluoro-4-(trifluorometil)benzamida 267 Ni -(4-{4-amino-1 -[1-(3-furilmetil)-4- MH1- 2.43 54 A piperidil]-1 H-pirazolo[3,4- 610.2 d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-2- fIuoro-4-(trifluorometil)benzamida 268 NI -(4-{4-amino-1 -[1 -(1 tf-4- MH" 1.90 55 A imidazolilmetil)-4-piperidil]-1W- 608.0 pirazolo[3,4-cf|pirimidin-3-il}-2- ' b metoxifenil)-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida, sal de acetato piridina-N-óxido ? 1 -(4-{4-amino-1 -[1 -(2- Mt-f 3.13 84 A fluorobencil)-4-piperidil]-1 H- 638.2 p¡razolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2- metoxifenil)-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida A 1-(4-{4-am¡no-1-[1-(3- MH* 3.25 77 A fluorobencil)-4-piperidil]-1 H- 638.2 pirazoIo[3,4-d]pirimidin-3-iI}-2- metoxifenil)-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida /V1-(4-{4-amino-1-[1-(4- i-r 2.87 88 A ¾¾ fluorobencil)-4-piperidil]-1 H- 638.2 pirazolo[3,4-cdpirimidin-3-¡l}-2- metoxifeniI)-2-fiuoro-4- (trifluorometil)benzamida A/1-[4-(4-amino-1-{1-[3- MhT 2.42 76 A (metilsulfanil)propil]-4-piperid¡l}-1H 618.2 pirazolo[3,4-cflpirimid¡n-3-¡D-2- metox¡fenil]-2-fluoro-4- (trifluorometil)benzamida /1 -[4-(4-amino-1 -{1 -[(5-metil-2- hT 3.23 73 A t¡enil)met¡l]-4-piperidil}-1 H- 640.2 pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2- metoxifenil]-2-fIuoro-4- (trifluorometil)benzamida A/l-(4-{4-amino-1-[1-(3- MH* 3.28 57 A ¾¾ cyanobencil)-4-piperid¡l]-1 H- 645.2 pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2- metoxifenii)-2-fluoro-4- (trifIuorometil)benzamida Ejemplo 294: 2-4-r4-am¡no-3-(4-r2-f luoro-4-ftr¡fluorometiD- benzoinamino-3-metoxifenil)-1 H- p ¡razo lo G3.4-??- pirimidin-1 -iHpiperidinoacetato de metilo Se mezcló A1-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fIuoro-4-(trifluorometil)benzamida (122g, 0.230 mmol), 2-bromoacetato de metilo (33 uL, 0.346 mmol) y carbonato de cesio (150 mg, 0.461 mmol) con D F (2 mL). La mezcla se calentó a 85°C por 2 horas. La LC/MS mostró la formación de dosn nuevos picos, uno de ellos era bis-alquilado y el otro el producto deseado. La mezcla cruda se purificó por HPLC de fase reversa preparativa (Rainin HPLC, Columna: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8 um, 250x21.2 mm. Eluyentes: 5% B/A a 100% B/A en 25 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 21 mL/min.) para dar metilo 2-4-[4-amino-3-(4-[2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil]amino-3-metoxifenil)-1 W-pírazolo[3,4-d]-pirimidin-1-il]piperidinoacetato (60 mg, 43%). 1H NMR (DMSO-d6) 51.91 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.96Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.35 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=602.2, Rt=2.80 min.
Ejemplo 295: trans-3-r4-(1 H-benzordlirriidazol- -i I met i I )-3- metoxifenin-1-r4-(4-metilpiperazíno)ciclohexin-1 H- pirazolor3,4-dlpirimidin-4-amina A. 1 -(4-Bromobencil)-1 H-benzo[d]imidazol Se mezcló 1-bromo-4-(bromometil)benceno (2.50 g, 10 mmol), 1 W-benzo[d]imidazol (1.181g, 10.0 mmol), hidróxido de potasio(0.561 g, 10.0 mmol), carbonato de potasio (1.382 g, 10.0 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0.161 g, 0.5 mmol) en xilenos (60 mL). La mezcla de reacción se calentó a 139°C durante la noche. La mezcla de reacción caliente se filtró y se lavó con xilenos calientes. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol (95:5 a 80:20) como fase móvil para dar 1-(4-Bromobencil)-1H-benzo[d]imidazol (1.193 g, 42%). 1H NMR (CDCl3) 65.31 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.95 (s, 1H). B. 1-[4-(4)455,5-tetramet¡l-15352-dioxaboroIan-2-il)bencil]-1H-benzo[rf]imidazol Una mezcla de 1-(4-Bromobencil)-1H-benzo[d]imidazole (1.193 mg, 4.15 mmol), diboropinacol ester (1.27 g, 4.98 mmol), complejo [1.1' bis(difenilfosfino)ferrocen] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.10g, 0.12 mol) y acetato de potasio (1.22 g, 12.46 mol) en A^/V-dimetilformamida (25 mL) se calentó a 85° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (20 mL) al residuo y el sólido resultante se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando diclorometano/ metanol (98:2 a 95:5) como fase móvil para dar 1 -[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]-1H-benzo[d]imidazol (1.38 g, 100%): 1H NMR (CDCI3) 61.27 (s, 12H), 5.33 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.24Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.70Hz, 1H), 8.01 (s, 1H).
C. frans-3-[4-(1 H-benzo[£/]¡midazol-1-iImetil)-3-metoxifenil]-1 - [4-(4-metilpiperaz¡no)ciclohexiI]-1H-pirazolo[3,4-£/]pirimidin-4-amina Se mezclaron fra/?s-3-Yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0.453 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]-1 H-benzo[d]-imidazol (303 mg, 0.906 mmol), paladio tetrakistrifenifosfina (0.31 mg, 0.027 mmol) y carbonato de sodio (155 mg, 1.09 mmol) con etilenglicol dimetiléter (5 ml_) y agua (2.5 ml_). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa preparativa (Rainin HPLC, Columna: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8 um, 250x21.2 mm. Eluyentes: 5% B/A a 100% B/A en 25 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 21 mL/min.) para dar fra/?s-3-[4-(1 H-benzo[d]imidazol-1-ilmetil)-3-metoxifen¡l]-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexiI]- H-pirazoIo[3,4-d]-pirimidin-4-amina (35 mg, 15%). 1H N R (D SO-d6) 61.46 (m, 2H), 1.95 (m, 10H), 2.13 (s, (3H), 2.32 (m, 5H), 4.62 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.62 (m, 4H), 8.22 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC-Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=522.3, Rt=0.82 min.
Ejemplo 296: A/1-f4-f4-amino-1-ri-f2-metoxietil)-4-p¡peridin-1 H- p¡razolor3,4-d1pirimid¡n-3-il|-2-metoxifenSn-2-fluoro-4- (trifluorometii)benzamida, sai de acetato W1-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifiuorometil)benzamida (100g, 0.189 mmol), 2-bromoetilo metiléter (20 uL, 0.208 mmol) y carbonato de potasio (52 mg, 0.378 mmol) se mezcló en DMF (2 mL). La mezcla se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla cruda se purificó por HPLC de fase reversa preparativa (Rainin HPLC, Columna: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8 um, 250x21.2 mm. Eluyentes: 5% B/A a 100% B/A en 25 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 21 mL/min.) para dar A/1-(4-{4-amino-1 -[1-(2-metoxietil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida, sal de acetato (75 mg, 68%). 1H N R (DMSO-cfs) 51.90 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 2.54 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.94 (m, s, 3H), 4.66 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.19Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.84Hz, 1H), 7.90 (d, J = 10.33Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H). LC S (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=587.2, Rt=2.17 min.
Ejemplo 297: N1-(4-{4-amino-1 -ri-fcvanotnetin-4-piperidin-1 tf- Dirazolof3.4-d1p¡rimidin-3-il -2-metoxiferiil -2-f luoro-4- ftrifluoro metí Dbenza mida /V1-{4-[4-amino-1-(4-piperidiI)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-(trifluorometiI)benzamida (100g, 0.189 mmol), 2-bromoacetonitrilo (14 uL, 0.208 mmol) y carbonato de cesio (52 mg, 0.378 mmol) se mezcló en DMF (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla cruda se purificó por HPLC de fase reversa preparativa (Rainin HPLC, Columna: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8 um, 250x21.2 mm. Eluyentes: 5% B/A a 100% B/A en 25 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 21 mL/min.) para dar, A/1-(4-{4-amino-1-[1-(cyanometil)-4-piperidil]-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil) benzamida (68 mg, 64%). 1H NMR (DMSO-de) 81.99 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.21Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.26Hz, 1H), 7.90 (d, J=10.51Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.18 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H). LC S (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=569.2, Rt=3.03 min.
Ejemplo 298: 1-f4-f4-amino-1-n-f2-amino-2-oxoetih-4- piperidiH-1 H-p¡razolor3,4-cnp¡rimidin-3-il>-2- metoxifenil¾-2-fluoro-4-(trifluorometn)benzamida, sal de acetato Se mezcló V1-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-3-il]-2-metoxifen¡!}-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (100g, 0.189 mmol), 2-bromoacetamida (28 mg, 0.208 mmol) y carbonato de cesio (123 mg, 0.378 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla cruda se purificó por HPLC de fase reversa preparativa (Rainin HPLC, Columna: Thermoquest, hyperprep HS C18, 8 um, 250x21.2 mm. Eluyentes: 5% B/A a 100% B/A en 25 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 21 mL/min.) para dar ? -(4-{4-amino-1-[1-(2-amino-2-oxoetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida, sal de acetato (70 mg, 63%). 1H NMR (DMSO-d6) d1.90 (m, 5H), 2.34 (m, 4H), 2.93 (s, 2H), 2.99 (m,2H), 3.94 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.15Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.15Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.30Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.14 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA single Quad MS, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 m búfer de acetato de amonio, pH 4.5), 0.8 mL/min.): MH+=587.2, R,=2.17 min.
Ejemplo 299: acetato de 1 -f 1 -metil-3-pjperidin-3-(4- fenoxifeniM-l H-pirazolor3,4-d1pirim¡din-4-amina Se trató una solución de 3-yodo-1 -(1 -metil-3-piperidiI)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina racémica (0.050 g, 0.00014 mol) en dimetoxietano (2.5 mL) y agua (5 mL) con ácido 4-fenoxifenilborónico (0.033 g, 0.00015 mol), carbonato de sodio (0.037 g, 0.00037 mol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.016 g, 0.000014 mol) a 80°C por 18 horas. El solvente orgánico se eliminó al vacío, y el material crudo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, dµ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 30%-60% - acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 21 mi/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuos se iiofilizó para dar acetato de 1-(1 -metil-3-piperidil)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina como un sólido blanco (0.040 g, 0.00009 mol). 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) 8.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.10- 7.22 (m, 5H), 4.74-4.84 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.36 (t, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.86-2.01 (m, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 1H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) Rt 13.74 min.; MS: H+ 401.
Ejemplo 300: acetato de 1 -G1 -(2-metoxietil)-3-piperídin-3-(4- fenoxifen¡H-1 H-pirazolor3,4-tfT irimid¡n-4-am¡na Se trató una solución de racémico 3-yodo-1-[1-(2-metox¡etil)-3-piperidil]-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-amina (0.050 g, 0.00012 mol) en dimetoxietano (2.5 mL) y agua (5 m L) con ácido 4-fenoxifenilborónico (0.029 g, 0.00014 mol), carbonato de sodio (0.033 g, 0.00031 mol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0.014 g, 0.00001 mol) a 80° C por 20 horas. El solvente orgánico se eliminó al vacío, y el material crudo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cincominutos, luego acetonitrilo 30%-60% - acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar acetato de 1-[1-(2-metoxietil)-3-piperidil]-3-(4-fenox¡fenil)-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-am¡na como un sólido blanco (0.038 g, 0.00007 mol). 1H N R (D SO-ds, 400MHz) ¡58.24 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.09- 7.22 (m, 5H), 4.71-4.82 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.47-2.60 (m, 3H), 1.94-2.09 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.57-1.74 (m, 1H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, ImLJmin) Rt 14.26 min.; MS: H+ 445.
Ejemplo 301: dimaleato de trans 1-f4-r4-amino-3-(3-cloro-4- r4- (trifluoromet¡nbenzo¡nam¡no}fenin-1 H-pirazolor3.4- dTpirimidin-1 -illcic lo hexill-4-metilhexahidro irazi nidio A. N-(4-bromo-2-clorofenil)carbamato de 7"er-butilo Se hizo reaccionar una solución de 4-bromo-2-cloroanilina (5.00 g, 0.0242 mol) en tetrahidrofurano (50 mL) con una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio 1.0 M en tetrahidrofurano (53.2 mL, 0.0532 mol). La mezcla se agitó 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó dicarbonato de di-fer-butilo (6.34 g, 0.0290 mol) y la solución se agitó por 2 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el material crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando heptano /acetato de etilo (4:1). El solvente se eliminó al vacío para dar íer-butilo A/-(4-bromo-2-clorofenii)carbamato de como un sólido blanco (4.214 g, 0.0137 mol). 1H N R (DMSO-cfe. 400MHz) 8.75 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 1.46 (s, 9H); TLC (heptano/etilacetato de 4:1) Rf 0.54. B. W-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-carbamato de Ter-butilo Se calentó una mezcla de A-(4-bromo-2-clorofenil)carbamato de íer-butilo (2.10 g, 0.00685 mol), ester de diboro pinacol (2.09 g, 0.00822 mol), [1 ,1,-bis(difenilfosfino)ferro-cene]dicloropaladio(ll) complejo con diclorometano (1:1) (0.17 g, 0.00021 mol) y acetato de potasio (2.02 g, 0.02055 mol) en /V,A/-dimetilformamida (50 mi) a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se trituró con heptano (70 mL) y los sólidos resultantes se eliminaron por filtración a través de una almohadilla de Celite ® 521. El heptano se eliminó al vacío para dar fer-butilo W-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de un gris sólido (1.93 g, 0.00546 mol): 1H N R (D SO-de, 400MHz) §8.65 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 1.47 (s,9H), 1.29 (s, 12H). C. Trans íer-butilo W-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d] irimidin-3-il}-2-clorofenil)carbamato Una mezcla de trans 3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazoio[3,4-d]pirimidin-4-amina (2.20 g, 0.00498 mol), ??-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de íer-butilo (1.93 g, 0.00548 mol), carbonato de sodio (1.32 g, 0.01245 mol) en 1 ,2-dimetoxietano (50 mL) y agua (100 mL) se agitó rápidamente y se agregó tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.345 g, 0.00030 mol). La mezcla de reacción se agitó 6 horas a 80°C, tiempo después del cual se agregó tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) adicional (0.345 g, 0.00030 mol). La mezcla de reacción se agitó otras 16 horas a 80°C. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (100 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (90:10:0.5). El solvente se eliminó al vacío para dar trans fer-butilo /V-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 tf-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-3-il}-2-clorofenil)carbamato de como un sólido blanco (1.993 g, 0.00368 mol): 1H NMR (DMSO-d6. 400MHz) 8.76 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.58-4.71 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.89-2.61 (m, 15H), 1.49 (s, 9H), 1.40-1.48 (m, 2H); TLC (diclorometano/metanol = 90:10) R, 0.13, MS: M+ 541. D. Trans 3-(4-amino-3-clorofenil)-1 -[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina Se agregó A/-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-clorofenil)carbamato de trans ter-butilo (1.993 g, 0.00368 mol) a una solución de ácido trifluoracético 20% en diclorometano. La mezcla se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (50 mL) y se lavó con una solución acuosa 1.0M de hidróxido de sodio(2 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó al vacío para dar trans 3-(4-amino-3-clorofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.564 g, 0.00355 mol) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 8.20 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.57-4.63 (m, 1H), 2.23-2.55 (m, 9H), 2.14 (s, 3H), 1.89-2.08 (m, 6H), 1.38-1.52 (m, 2H); TLC (diclorometano/metanol = 90:10) Rf 0.08; S: MH+ 441. E. dimaleato de trans ?? -(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-clorofenil)-4-(trif luorometiI)benzamida A una mezcla de 3-(4-amino-3-clorofenil)-1-[4-(4-metilp¡perazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-amina (0.200 g, 0.00045 mol) en piridina (5 mL) a -10° C se agregó cloruro de 4-(trifluoromet¡l)-1-bencencarbonilo (0.188 g, 0.00090 mol) por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de los -5o C. La mezcla se agitó a -10° C por 15 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la adición de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1.0 mL) la mezcla se agitó una hora. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se particionó entre acetato de etilo (15 mL) y agua (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 30%-60% - acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar la base libre purificada (0.032 g, 0.000052 mol). La base libre se disolvió en etanol absoluto (4 mL) y se calentó a reflujo. Después de la adición de una solución de ácido maleico (0.018 g, 0.000156mol) en etanol absoluto (1 ml_) la solución se sometió a reflujo durante otros 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, lavando con una cantidad mínima de etanol absoluto. El precipitado se secó al vacío para dar dimaleato de trans V1-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-3-il}-2-clorofenil)-4-(trifluorometil)benzamida como un sólido blanco (0.020 g, 0.00002 mol): 1H NMR (D SO-cfe, 400MHz) £ 10.42 (s, 1H).8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.80-7.20 (b, 2H), 6.13 (s, 4H), 4.61-4.73 (m, 1H), 2.52-2.64 (m, 4H), 2,23-2.46 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 6H), 1.42-1.56 (m, 2H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µ?t?, 300A, 15 cm; acetonitriio 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.97 min.; MS: MH+ 613.
Ejemplo 302: dimaleato de trans ?? -(4-{4-amino-1-r4-(4- metilpiperazino)ciclohexin-1 H-pirazolor3,4-t/lpir¡m¡din- 3-il}-2-clorofeniM-4-(trif luorometoxi)benzamida A una mezcla de 3-(4-amino-3-clorofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.00045 mol) en piridina (5 ml_) a -10° C se agregó cloruro de 4-(trifluorometoxi)-l-bencencarbonilo (0.203 g, 0.00091 mol) por goteo, manteniendo la temperatura a menos de -5o C. La mezcla se agitó a - 10° C por 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de ia adición de solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (1.0 mL) la mezcla se agitó una hora. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se particionó entre acetato de etilo (15 mL) y agua (30 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajocon acetato de etilo (15 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µp?, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 30%-60% -acetato de amonio 0.1 durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar la base libre purificada (0.034 g, 0.000054 mol). La base libre se disolvió en etanol absoluto (4 mL) y se calentó a reflujo. Se agregó una solución de ácido maleico (0.019 g, 0.000162 mol) en etanol absoluto (1 mL) y la solución se sometió a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, lavando con una cantidad mínima de etanol absoluto. El precipitado se secó al vacío para dar dimaleato de trans A1-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-3-il}-2-clorofenil)-4-(trifluorometoxi)benzamida como un sólido blanco (0.020 g, 0.00002 mol): H NMR (D SO-ds, 400MHz) 10.29 (s, 1H).8.26 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.78-7.87 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.80-7.20 (b, 2H), 6.11 (s, 4H), 4.65-4.77 (m, 1H), 2.38-3.60 (m, 12H), 1.95-2.15 (m, 6H), 1.51-1.68 (m, 2H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) t 15.41 min.; MS: H+ 629.
Ejemplo 303: acetato de trans 3-(3-cloro-4-f r(5-metil-2- funl)metinamino fen¡l)-1-r4-f4-metilp¡perazino)- ciclohexin-1H-pirazolor3,4-dl irim¡din-4-amina Una mezcla de 3-(4-am¡no-3-clorofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.00045 mol) en ,2-dicloroetano (20 mL) se hizo reaccionar con 5-metil-2-furfural (0.052 g, 0.00048 mol), ácido acético (0.095 g, 0.00159 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.336 g, 0.00159 mol) a temperatura ambiente. Se agregaron otros dos equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio (0.672 g, 0.00318 mol) en dos intervalos de 24 horas. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se particionó entre cloroformo (25 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, dµ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 30%-60% - acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar trans 3-(3-cloro-4-{[(5-metil-2-furil)metil]amino}fenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H- pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina acetato de como un sólido blanco (0.129 g, 0.00022 mol): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) £8.20 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.14 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.61 (m, 10 H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87-2.09 (m, 5H), 1.37-1.53 (m, 2H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-95% - acetato de amonio 0.1 durante 20 min, mLJmin) Rt 14.48 min.; MS: MH+ 535.
Ejemplo 304; acetato de trans 3-(3-cloro-4-r(2-cloro-6- fluorobencinamino1fenil -1 -r4-(4-met¡lpiperazino)- ciclohexill-l H-pirazolor3.4-dTp¡rimidin-4-arrt¡na Una mezcla de 3-(4-amino-3-clorofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.00045 mol) en 1 ,2-dicloroetano (20 mL) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (0.076 g, 0.00048 mol), ácido acético (0.095 g, 0.00159 mol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.336 g, 0.00159 mol) a temperatura ambiente. Se agregaron otras tres equivalentes de triacetoxiborohidruro de sodio (1.008 g, 0.00477 mol) en tres intervalos de 24 horas, tiempo después del cual todo el material inicial se consumió. Los solventes se eliminaron al vacío y el residuo se particionó entre cloroformo (25 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µp\, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 30%-60% - acetato de amonio 0.1 durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar para dar trans 3-{3-cloro-4-[(2-cloro-6-fluorobencil)amino]fenil}-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina acetato de como un sólido blanco (0.074 g, 0.00011 mol): 1H MR (DMSO-G6, 400MHz) d 8.20 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.55-4.66 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 2.25-2.61 (m, 11 H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.87-2.09 (m, 4H), 1.37-1.53 (m, 2H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-95% -acetato de amonio 0.1 durante 20 min, ImlJmin) Rt 15.97 min.; MS: H+ 583.
Ejemplo 305: maleato de trans AM-(4-{4-am¡no-1-ri-(1H-2- ¡midazolilcarbonil)-4- iperidin-1 f/-pirazolor3,4-cn- pirimidin-3-il>-2-metoxifenil)-(i:ra/?s)-2-fenil-1- c iclopo pan carboxa mida Una mezcla de A/1-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fenil-1-ciclopopancarboxamida (0.200 g, 0.00041 mol) en tolueno (10 mL) se hizo reaccionar con SH.IOH-diimidazon.S-ail.S-cnpirazine-S.IO-diona (0.040 g, 0.00021 mol) a reflujo durante 18 horas. Se agregó otra equivalente de 5H,10H-diimidazo[1,5-a:1,5-cf]pirazin-5,10-diona y la mezcla se sometió a reflujo otras 6 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 30%-60% - acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar la base libre (0.103 g, 0.00017 mol). La base libre se disolvió en etanol absoluto (10 mL) y se calentó a reflujo. Después de la adición de una solución de ácido maleico (0.030 g, 0.00034 mol) en etanol absoluto (1 mL) la solución se sometió a reflujo durante 15 minutos, tiempo después del cual se formó un precipitado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, lavando con una cantidad mínima de etanol absoluto. El precipitado se secó al vacío para dar maleato de trans /V1-(4-{4-amino-1 -[1-(1 H-2-imidazolilcarbonil)-4-piperidil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(írans)-2-fenil-1-ciclopopancarboxamida como un sólido blanco (0.055 g, 0.00008 mol): 1H NMR (DMSO-de.400MHz) 9.63 (s, 1H).8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.00 (b, 1H), 7.74 (b, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.16-7.33(m, 7H), 6.21 (s, 2H), 4.97-5.13 (m, 1H), 2.91-3.47 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.07-2.26 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.28-1.32 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-95% - acetato de amonio 0.1 durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.17 min.; S: H+ 578.
Ejemplo 306: acetato de c/s Ni -(4-{4-amtno-1 -G4-( 2-aminoetil)-4- hidroxiciclohexin-1H-pirazolor3,4-dTpirimidin-3-il -2- metoxifenil)-(frans)2-fenil-1 -ciclopopancarboxamida A. C/s ?/1 -(4-{4-amino-1 -[4-(cyanometiI)-4-hidroxiciclohexil]-1 H-pirazoIo[3J4-o,]pjrimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(írans)-2-fenil-1 -ciclopopancarboxamida Una mezcla de c/s A/1-{4-[4-amino-1-(1-oxaspiro[2.5]oct-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-(frans)-2-fenilciciopropan-1-carboxamida (0.605 g, 0.0012 mol), perclorato de litio (0.189 g, 0.0018 mol) y de cianuro de potasio (0.116 g, 0.0018 mol) en acetonitrilo (60 mi) se calentó a 80°C por dos días. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml_) y se extrajo con dietiléter (3x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando diclorometano/metanol (95:5). El solvente se eliminó al vacío para dar cis A/1-(4-{4-amino-1-[4-(cyanometil)-4-hidroxiciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-o']pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(fra/7s)-2-fenil-1-ciclopopancarboxamida como un sólido blanco (0.602 g, 0.0011 mol): 1H NMR (D SO-cf6, 400MHz) § 9.64. s i ?..8.23 (t, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17- (m, 4H), 4.61-4.62 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.31-2.45 (nn, 3H), 1.58-1.89 (m, 6H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) Rt 15.21 min.; S: H"" 538. B. acetato de cis NI -(4-{4-amino-1 -[4-(2-aminoetil)-4-hidroxiciclohexil]-1H-pira2olo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(írans)2-fen i 1-1 -ciclo popan carboxam ida A una solution de cis /V1-(4-{4-amino-1-[4-(cianometil)-4-hidroxiciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-3-il}-2-metoxifenil)-(frans)-2-feniI-1-ciclopropan-carboxamida (0.200 g, 0.00037 mol) en metano! (20 mi) e hidróxido de amonio (1 ml_) se agregó níquel Raney (0.5 mL). La mezcla se agitó 18 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 30%-60% -acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar acetato de cis A/1-(4-{4-amino-1-[4-(2-aminoetil)-4-hidroxiciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(írans)2-fenil-1-ciclopopancarboxamida como un sólido blanco (0.045 g, 0.000083 mol).: 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) ¿9.64 (s, 1H).8.23 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 4.65-4.67 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 4H), 1.85 (s, 3H), 1.35-1.80 (m, 9H), 1.30-1.33 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µ?p, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) R} 13.29 min.; S: H+ 444 Ejemplo 308: Cis ?? -(4-{4-am¡no-1 -r4-í2-amino-2-oxoetin-4- hidrox¡ciclohex¡n-1H-Pirazolor3.4-d1pirimidin-3-ilV-2- metoxifenil)-(¿rans)-2-fenil-1 -ciclopopancarboxamida A una solución bien agitada de cis /V1-(4-{4-amino-1-[4-(cyanometil)-4-hidroxiciclohexil]- H-pira2olo[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(íra/7S)-2-fenil-1-ciclopopancarboxamida (0-200 g, 0.00037 mol) en dimetilsulfóxido (4 mL) se agregó carbonato de potasio (0.216 g, 0.00156 mol) a temperatura ambiente. Se agregó una solución de peróxido de hidrógeno 30% (0.6 mL) por goteo, manteniendo la temperatura constante. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 32 horas. Se agregó agua (20 mL) a la mezcla, y se filtró el precipitado que se formó. El precipitado se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µp?, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrílo 30%-60% - acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar cis W1-(4-{4-amino-1-[4-(2-amino-2-oxoetil)-4-hidroxiciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metoxifen¡I)-(írans)-2-fenil-1- ciclopopancarboxamida como un sólido blanco (0.117 g, 0.00021 mol): 1H NMR (D SO-de, 400MHz) ¡59.64 (s, 1H).8.23 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 7H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, dµG?, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) Rt 14.05 min.; MS: ??-G 556.
Ejemplo 308: acetato de cis ? -r4-(4-am¡no-1 -f4- Tíd ¡metí lamino) metí ??-4-h id roxic icio hexil>-1 H- pirazolor3,4-tflPirimidin-3-in-2-metoxifenin-(trans)-2- fenil-1 -ciclopopancarboxamida A una solución de cis /1 -{4-[4-amino-1 -(1 -oxaspiro[2.5Joct-6-il)-1 H-pirazolo[3,4-tí]p¡rimidin-3-il]-2-metoxifenil}-(írans)-2-fenilciclopropan-1-carboxamida (0.190 g, 0.000302 mol) en 2-propanol (10 mL) se agregó una solución 2 M de dimetilamina en metanol (0.91 mL) y la mezcla resultante se calentó a 65°C en un tubo de presión durante 18 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, dµ??, 300 A, 25 cm; 30% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 30%-60% - acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar Cis W1-[4-(4-amino-1-{4-[(dimetilamino)metil]-4-hidroxiciclohexil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metox¡fen¡l]-(frans)-2-fenil- -ciclopopancarboxamida acetato de como un sólido blanco (0.109 g, 0.000177 mol).: 1H NMR (DMSO-Ce, 400MHz) 59.64 (s, 1H).8.23 (d, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 4.56-4.68 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.24 (s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.44-1.58 (m, 3H), 1.28-1.36 (m, 1H); RP-HPLC ( Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) Rt 13.54 min.; S: MH+ 556.
Ejemplo 310: acetato de trans M2-(4-f4-amino-1 -G4-(4- metilpiperazino)ciclohexill-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin- 3-il}-2-metoxifen¡lM2fl)tetrahidro-1H-2- pirrolcarboxamida Una solución de trans 3-(4-amino-3-metoxifenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.00046 mol) en A/,/\/-dimetilformamida (10 mL) se hizo reaccionar con clorhidrato de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.068 g, 0.00050 mol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡mida (0.132 g, 0.00069 mol), D-Boc-prolina (0.108 g, 0.00050 mol) y /V,/V-diisopropilet¡lamina (0.184 g, 0.00142 mol) a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se particionó entre diclorometano (10 mL) y una solución 5% de ácido cítrico (20 mL).
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) y se secó sobresulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se agitó en ácido trifluoroacético 20% en diclorometano durante 6 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C 8, 8mm, 300 A, 25 cm; 5% ¡socrático durante cinco minutos, luego 5%-40% acetonitrilo - 0.1M acetato de amonio durante 20 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar acetato de trans W2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-(2R)tetrahidro-1 ?-2-pirrolecarboxamida (0.096 g, 0.00016 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-Cfe, 400MHz) d 10.33 (s, 1H).8.45 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 5H), 2.23-2.45 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.88-2.11 (m, 7H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1 durante 20 min, 1mL/min) Rt 8.47 min.; MS: H+ 534.
Ejemplo 311: 4-r4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolor3.4- cfTpirimidin-1 - ??-1 -piridinioolato A. 4-(4-amino-3-yodo- H-pirazolo[3,4-d]pírimidin-1-il)-1-piridinioolato Una solución de 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-arnina (5.00 g, 0.019 mol) en ?/,/V-dimetilformamida (50 mL) se hizo reaccionar con hidruro de sodio 60% en aceite (0.92 g, 0.023 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 15 minutos, y se agregó 4-mtropiridina-A/-óxido (5.37 g, 0.038 mol). La mezcla se calentó a 100° C. durante 18 horas. Se filtró el precipitado que se formó, lavando con A/,A/-dimetilformamida y acetato de etilo para dar 4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1 -piridinioolato (3.79 g, 0.011 mol) como un sólido tostado: 1H NMR (DMSO-cfe. 400MHz) 8.38 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 8.24 (d, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-95% -acetato de amonio 0.1M durante 10 min, 1mL/min) Rt 7.36 min.; S: H+ 355. B. 4-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridinioolato Una suspensión de 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-piridinioolato (0.140 g, 0.00040 mol) en dimetoxietano (7 mL) y agua (15 mL) se hizo reaccionar con ácido 4-fenoxifenilborónico (0.093 g, 0.00043 mol), carbonato de sodio (0.105 g, 0.00099 mol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0.046 g, 0.00004 mol) a 80° C por 18 horas. El sólido se filtró para dar 4-[4-am¡no-3-(4-fenox¡fenil)- H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridinioolato (0.138 g, 0.00035 mol) como un sólido marrón. Una parte (0.040 g, 0.00010 mol) se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8µ?t?, 300 A, 25 cm; 40% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 40%-100% - acetato de amonio 0.1M durante 30 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar el producto 4-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridinioolato como un sólido blanco (0.013 g, 0.00003 mol). H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.44 (s, 1H), 8.34-8.41 (m, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.13-7.24 (m, 5H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-95% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, ImLJmin) Rt 14.66 min.; MS: MH+ 397.
Ejemplo 312; 3-(4-fenoxifenin-1 -(4-piridil)-1 H-pirazolor3,4-d1- pirlmidin-4-amina Una suspensión de 4-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridinioolato (0.100 g, 0.00025 mol) y paladio sobre carbón al 10% (0.016 g, 0.00002 mol) en ácido acético (3 mL) se hizo reaccionar con monohidrato de hipofosfita de sodio (0.033 g, 0.00038 mol) a 60° C. Después de 2 horas, se agregó más paladio sobre carbón al 10% (0.016 g, 0.00002 mol). La mezcla se agitó 18 horas tiempo después del cual se agregó paladio sobre carbón al 10% adicional (0.016 g, 0.00002 mol) y monohidrato de hipofosfita de sodio (0.033 g, 0.00038 mol). La mezcla se agitó por otras 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite ® 521, lavando con ácido acético. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8mm, 300 A, 25 cm; 40% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 40%-100% -acetato de amonio 0.1M durante 30 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar 3-(4-fenoxifenil)-1-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina (0.020 g, 0.00005 mol) como un sólido blanco: 1H N R (D SO-ds, 400MHz) 08. Di (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (dd, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.46 (t,2H), 7.13-7.25 (m, 5H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-95% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) Rt 17.31 min.; MS: MH+ 381.
Ejemplo 313: M2-f4-r4-amino-1 -í4-piridih-1 H-pirazolor3.4- dTp¡rimidin-3-in-2-metoxifeníll-1-met¡l-1H-2- indolcarboxamida A. /V2-{4-[4-amino-1-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d] irimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1 -metil-1 ?-2-indolcarboxamida Una suspensión de 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-piridinioolato (0.500 g, 0.0014 mol) en dimetoxietano (15 mL) y agua (30 mL) se hizo reaccionar con N2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 -metil-1 H- 2-indolcarboxamida (0.631 g, 0.00155 mol), carbonato de sodio (0.374 g, 0.0035 mol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0.163 g, 0.00014 mol) a 80° C por 18 horas. El sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se suspendió en acetato de etilo durante 18 horas y se filtró, lavando con acetato de etilo. El sólido se secó al vacío para dar 4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-[(1-metil-1H-2-indolil)-carbonil]-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridinioolato crudo (0.523 g, 0.0010 mol) como un sólido marrón: RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-95% -acetato de amonio 0.1 durante 10 min, ImUmin) Rt 10.92 min.; S: MH+ 507. B. W2-{4-[4-amino-1 -(4-pirídil)-1 H-pirazolo[3,4-rf] irimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1 -metí 1-1 H-2-indolcarboxamida Una suspensión de 4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-2-indolil)carbon¡l]amino}fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡m¡din-1-¡l]-1-piridinioolato (0.200 g, 0.00039 mol) y paladio sobre carbón al 10% (0.042 g, 0.00004 mol) en ácido acético (3 mL) se hizo reaccionar con monohidrato de hipofosfita de sodio (0.063 g, 0.00059 mol) a 60° C por 2 horas. Se agregó paladio sobre carbón al 10% adicional (0.042 g, 0.00004 mol) e hipofosfita de sodio (0.045 g, 0.00042 mol ) y la mezcla se agitó por 24 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en metanol durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de Celite ® 521, lavando con metanol. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8mm, 300 A, 25 cm; 50% ¡socrático durante cinco minutos, luego acetonitrilo 50%-100% - 0.1M acetato de amonio durante 25 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar /V2-{4-[4-amino-1-(4-piridil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-¡l]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (0.020 g, 0.00004 mol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-cf6, 400MHz) 948 (s, 1H) 8.72 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (s, 1 H) 7.34 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 1H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) Rt 19.50 min.; MS: MH + 491.
Ejemplo 314: 1 -(6-amino-3-piridil)-3-í4-fenox¡fenil)-1 H- p¡razolor3,4-dl irimidin-4-am¡na: v Ejemplo 315: 3-(4-fenoxifenil)-1 -f 2-pirid ¡l)-1 tt-pirazol ?G3.4- cflpirimidin-4-amina Una solución de 3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina ( 0.200 g, 0.00079 mol) en N-metilo pirrolidinona (10 mL) se hizo reaccionar con 60% hidruro de sodio en aceite (0.032 g, 0.00079 mol). Después de que cesó la evolución del gas, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se agregó 5-bromo-2-nitropiridina (0.161 g, 0.00079 mol) y se calentó a 40° C por 18 horas. Se agregó hidruro de sodio 60% en aceite adicional (0.032 g, 0.00079 mol) y la mezcla se agitó otras 2 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se particionó entre diclorometano (15 mL) y agua (25 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando heptano/acetato de etilo (1:2) como eluyente para dar dos productos. El compuesto menos polar, 1 -(6-nitro-3-piridil)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirim¡din-4-amina, se suspendió en etanol absoluto (10 mL) y se agregó ?/,/V-dimetilformamida (5 mL) y paiadio sobre carbón al 10% (0.007 g). La mezcla se agitó bajo un balón de atmósfera de hidrógeno durante18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite ® 521, lavando con etanol absoluto. El solvente se eliminó al vacío para dar 1-(6-amino-3-pirid¡l)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.007 g, 0.00002 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-oY 400MHZ) 8.53 (d, 1H) 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.12-23 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 6.20 (s, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ??, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%- 85% - acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) Rt 15.38 min.; MS: MH+ 396. El compuesto más polar, 3-(4-fenoxifenii)-1 -(5-bromo-2-piridil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, se suspendió en etanol absoluto ( 0 mL) y A/,A/-d¡metilformamida (5 mL) y se agregó paiadio sobre carbón al 10% (0.007 g). La mezcla se agitó bajo un balón de atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite ® 521, lavando con etanol absoluto. El solvente se eliminó al vacío para dar 3-(4-fenoxifenil)-1-(2-piridil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-amina (0.030 g, 0.00007 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-cf6, 400MHz) ¿8.D 8.D4 (m, 1H) 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.12-7.23 (m, 5H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL min) Rt 16.32 min.; S: MH+ 381. A continuación se provee un procedimiento general para para aminación reductiva con írans-3-(4-amino-fenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]- H-pirazolo[3,4-c]pirimidin-4-amina y un aldehido como materiales iniciales. Los ejemplos 316 y 317 se prepararon usando este método. Protocolo: Se agitó una mezcla de írans-3-(4-amino-fenil)-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1 eq.), el aldehido correspondiente^ .05 eq.), triacetoxiborohidruro de sodio (3.4 eq.) y ácido acético (3.4 eq) en 1 ,2-dicloroetano anhidro durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se fraguó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se concentró nuevamente. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µ??, 25 cm; acetonitrilo 10-60% - acetato de amonio 0.1 durante 25 min, 21mL/min) para obtener los productos deseados. El Ejemplo 316 se preparó de acuerdo a este método usando el aldehido 2-metoxi-3-formil-piridina y el Ejemplo 317 se preparó usando el aldehido 2-formi-indol.
Ejemplo 316: diacetato de trans-3-f4-r(2-metoxi-3-pirtdin- metinaminofenin-1-r4-f4-metii-p¡perazino)cic»ohexin- 1fí- irazoior3,4-dlpirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO-d6> 400MHz) 8.18 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µm, 300A, 15 cm; acetonitrilo 5%-85% -acetato de amonio 0.1M durante 20 min, 1mL/min) Rt 12.07 min. S: H+ 528.
Ejemplo 317: acetato de frans-3-f 4-G? M-2-¡ndolilrnetil)am¡no'l- fenil>-1-r4-{4-metilpíperazino)-ciclohexin-1 H-pirazolo- r3,4-o,lpirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO-cfe, 400MHz) £11.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µm, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1mi/min) Rt 13.74 min. S: MH* 536.
Ejemplo 318: díacetato de írans-3-r(4-f4-amino-1 -G4-(4- metilpiperazi no leído hexin-1 H-pirazolor3.4-oflp>r¡m¡din- 3-il anilino)metin-1.2-d¡hidro-2-piridinona El diacetato de írans-3-(4-[(2-metoxi-3-piridil)metil]aminofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.105 g, 0.000199mol) se disolvió en 30% de bromuro de hidrógeno en ácido acético (4 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µG?, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener diacetato de írans-3-[(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}anilino)met¡l]-1 ,2-dihidro-2-piridinona (0.0204 g, 0.0000324 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (D SO-d6, 400MHz) 8.18 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.68 (d, 2H), 6.40 (t, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µm, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 9.40 min. MS: MH+ 514. A continuación se presenta un procedimiento general para la aminación reductiva con frans-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina y un aldehido como materiales iniciales. Los Ejemplos 319-321 se prepararon usando este método. Protocolo: Una mezcla de írans-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1 equivalente), el correspondiente aldehido (1,05 equivalente), triacetoxiborohidruro de sodio (3,4 equivalente) y ácido acético (3,4 equivalente) se agitó en 1 ,2-dicloroetano anhidro durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se hizo enfriar con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se concentró nuevamente. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µ?t?, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener los productos deseados. El Ejemplo 319 se preparó usando el aldehido 2-amino-4-cloro-5-formil-1 ,3-tiazol. El Ejemplo 320 se preparó usando el aldehido 5-metil-3-formil-isoxazol. El Ejemplo 321 se preparó usando el aldehido 4-formy-1 ,3-tiazol.
Ejemplo 319: diacetato de .rra/?s-5-r(4-{4-amino-1-r4-(4- metilpiperazino)ciclohexill-1 H-pirazolor3,4-cMpirimidin- 3-¡lV-2-metoxianiMno)metin-4-cloro-1 ,3-tiazol-2-amina H NMR (DMSO-cfe, 400MHz) £8.1-9 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 6H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitriio - 0.1 de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 11.59 min. MS: MH + 583.
Ejemplo 320: acetato de frans-3-(3-metox¡-4-r(5-metil-3- isoxazolinmetil1aminofenil)-1 -G4-(4- met iipi pe razino)c icio hexill-1 f/-pirazolor3.4-onpirimidin- 4-amina H NMR (DMSO-c/e, 400MHz) ¿8.19 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.86 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitriio - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 11.53 min. MS: MH+ 532.
Ejemplo 321: acetato de frans-3-f 3-metoxi-4-r(1 ,3-tiazol-4- ilmetil)amino1fenil}-1 -r4-(4-metilpiperaz¡no)ciclohexil1- 1H-pirazolor3,4-cfTpirim¡d¡n-4-amina 1H NMR (DMSO-dg, 400MHz) ¿9.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.76 (t, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 11.17 min. MS: MH+ 534. A continuación se presenta un procedimiento general para la síntesis de derivados de benzotetrahidrofurano con trans- 3-(4-aminofenil)-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexii]-1 H-pirazolo[3,4-d3-pirimidin-4-amina y el apropiado 2-hidroxi-benzaldehído como material inicial. Los Ejemplos 322 y 323 se prepararon usando este método. Protocolo: Trans-3- (4-aminofenil)-1-[4-(4-metilpiperaz¡no)c¡clohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1 equivalente, 0.0001-0.0002 escala mol) y el correspondiente 2-hidroxi-benzaldehído (1 equivalente) se combinaron en etanol absoluto (5 I mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó durante la noche para obtener la correspondiente imina, que se utilizó sin purificación adicional. Se disolvió yoduro de trimetilsulfoxonio (2.5 equivalente) en dimetiisulfoxido anhidro (2 mi) y se agregó de una vez un 60% de dispersión de hidruro de sodio en parafina (2.5 equivalente). Después de 10 min., se agregó la solución de la imina en dimetiisulfoxido anhidro (2 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. La solución se vertió en agua helada (50 mi) y se extrajo con diclorometano (2x40 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µG?, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo - 0.1 de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener el compuesto final. El Ejemplo 322 se preparó usando 2-hidroxi-4,6-diclorobenzaldehído y el Ejemplo 323 se preparó usando 2-hidroxi-4-clorobenzaldehído.
Ejemplo 322: acetato de frafls-3-4-rf4.6-dicloro-2.3- dihidrobenzorp1furan-3-il)amino1fenil-1 -G4-(4- met¡Ipiperazino)ciclohexin-1 H-pirazoíor3,4-cnpirimidin- 4-amina H NMR (DMSO-cfe, 400MHz) 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 16.03 min. MS: H+ 593.
Ejemplo 323: acetato de frans-3-(4-r(4-cloro-2,3-dihidrobenzo- rp1furan-3-il)amino1fenil}-1-r4-(4-metilpiperazino)- ciclohexill-1 H-pirazolor3,4-cflp¡rimidin-4-amina H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.20 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.74 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitriio - 0.1 de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 14.42 min. S: MH+ 559.
Ejemplo 324: acetato de trans-3-4-rf4,6-dicloro-2,3- dihidrobenzorblfuran-3-inamino1-3-metoxifenil-1-r4-(4- metilpiperazino)ciclohexill-1 H-pirazolor3.4-dTpirimidin- 4-amina Se preparó acetato de frans-3-4-[(4,6-dicloro-2,3-dihidrobenzo[b]furan-3-il)amino]-3-metoxifenil-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-amina usando el método de los Ejemplos 322 y 323 con trans- 3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexiI]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina y 2-hidroxi-4,6-diclorobenzaldehído como materiales iniciales. H N R (DMSO-de, 400MHz) 8.20 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 5.45(m, 2H), 4.84 (dd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ?t?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitriio - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 16.85 min. MS: MH+ 623.
Intermediario 7: 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il]-1-piperidincarboxilato de fer- butilo A. 4-[4-amino-3-(4-[(bencilox¡)carbonil]aminofenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]p¡rimidin-1-il]-1 -piperidincarboxilato de íer-butilo Una mezcla de /V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de bencilo (9.54 g, 0.027 mol), 4-(4-amino-3-yodo- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-piperidinacarboxilato de rerí-butilo (10.0 g, 0.0225 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (1.56 g, 0.00135 mol) y bicarbonato de sodio (5.97 g, 0.0563 mol) se calentó en una mezcla de etilenglicol dimetiléter (120 mi) y agua (60 mi) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua (150 mi) y diclorometano (150 mi); la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en dietiléter y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener 4-[4-amino-3-(4-[(benciloxi)carbonil]aminofenil)-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1 -piperidinacarboxilato de rerf-butilo (10.1 g, 0.0186 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-ds, 400MHz) 10.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.36 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 18.58 min. B. 4-[4-amino-3-(4-aminofen¡I)-1 H-pirazoloíS^-dl irimidin-l -il]-1 -piperidincarboxilato de íerí-butilo A una solución de 4-[4-amino-3-(4-[(benciloxi)carbonil]-aminofenil)- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinacarboxilato de íer-butilo (5.0 g, 0.0092 mol) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó paladio sobre carbón al 10% (1.0 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó en un agitador Parr durante 96 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró en n-heptano y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il]-1-piperidinacarboxilato de íer-butilo (2.51 g, 0.0061 mol) como un sólido blancuzco. 1H N R (DMSO-de, 400MHz) d 8.20 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.42 (s, 9H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ?p, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1 de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 14.18 min.
Los Ejemplos 325-337 se prepararon con el siguiente procedimiento general para aminación reductiva seguido por desprotección de BOC. 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-1-il]-1-piperidinacarboxilato de íer-butilo y el aldehido apropiado se usaron como los materiales iniciales. Protocolo: Una mezcla de 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)-1H-pirazolo[3,4-c/]pirimidin-1-¡l]-1-piperidinacarbox¡Iato de íerí-butilo (1 equivalente), aldehido (1.2 equivalente), triacetoxiborohidruro de sodio (3.4 equivalente) y ácido acético (3.4 equivalente) se agitó en 1,2-dicloroetano anhidro por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se trituró en acetato de etilo y se trató con una solución acuosa 4N de ácido clorhídrico. La mezcla resultante se agitó por 1 hora; la fase acuosa se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µ??, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener los productos deseados. Se hicieron los siguientes compuestos usando el procedimiento precedente: Ejemplo 325: diacetato de 3-{4-G( benzor >1furan-2-ilmet¡n- aminoTfenHl-1 -(4-piper¡dH)-1 H-p ¡razólo r3,4-dlpirim ¡din - 4-amina H NMR (DMSO-d6) 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 13.37 min.
MS: MH+ 440.
Ejemplo 326: diacetato de 3-(4-r(2-metoxi-3-pirid¡nmetin- aminofenil)-1-(4-piperidil)-1H-pirazolor3.4-dlpirimidin- 5 4-amina 1H NMR (DMSO-cíe, 400MHz) § 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); !0 RP-HPLC (Delta Pak C18, dµt?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 11.06 min. MS: Ml-T 431.
Ejemplo 327: diacetato de 3-(4-r(5-metil-2-tienil)metil1- I5 aminofenil)-1-(4-piperidil)-1 H-p¡rázolor3.4-cflpirim¡din- 4-amina H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 0 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 12.85 min. MS: MH+ 420. 5 Ejemplo 328: diacetato de 3-f4-T(2-f urilmetil)amino1fenil>-1 -(4- piperidil)-1 H-p¡razolor3,4-dlpirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.31 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 10.96 min. MS: MH+ 390.
Ejemplo 329: diacetato de 3-r4-(bencilamino)fenil1-1 -Í4- pi eridil)-1 H-pirazolor3,4-dl iriniidin-4-amina 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.24 (t, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.60 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ?p, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) R, 12.32 min. MS: MH+ 400.
Ejemplo 330: diacetato de 3-(4-r(2-metoxibenc¡nam¡no1fenil}-1 - (4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4-dlpir¡mid¡n-4-amina 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.70 (d, 2H), 6.41 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 12.73 min. MS: MH+ 430.
Ejemplo 331: diacetato de 3-{4-rí3-metoxibenc¡[)amino1fenil}-1 - (4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin-4-amina H NMR (DMSO-de, 400MHz) § 8.19 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.59 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 12.38 min. MS: MH+ 430.
Ejemplo 332: diacetato de 3-f4-r(4-metoxibenc¡l)amino1fenil>-1 - (4- iperidil)-1 H-pirazolor3.4-o'lp¡rimidin-4-am¡na 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ?t?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 12.37 min. MS: MH+ 430.
Ejemplo 333: diacetato de 1 -f4-piperidH¾-3-f4-r3- (trifluorometinbencinaminofenin- H- irazolor3,4-d1- pirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµt?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 14.08 min. MS: H+ 468.
Ejemplo 334: diacetato de 1 -(4-piperidil)-3-(4-r4- (trifluorometil)bencinaminofenil)-1H-pirazolor3,4- cn irimidin-4-amína 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.72 (m, 3H), 4.70 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 14.23 min. MS: MH+ 468.
Ejemplo 335: diacetato de 3-(4-r(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)metW- aminofenil)-1-í4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidín- 4-amina 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.19 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1 de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 10.13 min. MS: MH÷ 421.
Ejemplo 336: diacetato de 3- 4-r(2-cloro-6-f luorobenciDaminol- fen¡l -1-f4-piperidin-1H-p¡razolor3,4-cnpír¡m¡din-4- amina 1H NMR (DMSO-cf6, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.27 (t, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µm> 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 12.32 min. MS: MH+ 452.
Ejemplo 337: diacetato de 3-(4-G2-? luoro-4-(trifluorometil)- bencinaminofenin-1 -(4-piperidiH-1H-p¡razolor3,4-o'1- pirimidin-4-amina 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.68 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 12.83 min. MS: MH+ 486.
Ejemplo 338: diacetato de 3--T4-r(benzorb1furan-2-¡lmetiH- aminol-3-metoxifeniiy-1 -f4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- dl irimidin-4-amina Una mezcla de 4-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinacarboxilato de ferr-butilo (g, mol), benzofuran-2-carbaldehído (0.046 g, 0.000315 mol), triacetoxiborohidruro de sodio (0.089 g, 0.00042 mol.) y ácido acético (0.024 mi, 0.00042 mol) se agitó en 1 ,2-dicloroetano anhidro por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se trituró en acetato de etilo (4ml) y se trató con una solución acuosa 4N de ácido clorhídrico (1 mi). La mezcla resultante se agitó por 1 hora; la fase acuosa se neutralizó con solución I saturada de bicarbonato de sodio en agua y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, dµpt?, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener diacetato de 3-{4-[(benzo[ó]furan-2-ilmetil)amino]-3-metoxifenil}-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-4-am¡na (0.027 g, 0.0000457 mol). 1H NMR (D SO-ce, 400MHz) § 8.19 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 14.83 min.
S: MH+ 470.
Ejemplo 339: acetato de 3-r4-(2,3-dihidrobenzorb1f uran-3- ilam¡no)fenin-1-(4-piperidil)-1 H-p¡razolor3,4-c/1- pirimidin-4-am¡na Se combinaron salicilaldehído (0.063 g, 0.000513 mol) y 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinacarboxilato de fer-butilo (0.200 g, 0.000489 mol) en etanol absoluto (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó durante la noche para obtener 4-[4-amino-3-(4-{[-1-(2-hidroxifenil)metilidene]amino}fenil)-1 tf-pirazoIo[3,4-cf]pinmidin-1-il]-1-piperidinacarboxilato de rerf-butilo, que se utilizó sin purificación adicional. Se disolvió yoduro de trimetilsulfoxonio (0.269 g, 0.00122 mol) en dimetiisulfóxido anhidro (2 mi) y se agregó de una vez un 60% de dispersión de hidruro de sodio en parafina (0.049 g, 0.00122 mol). Después de 10 min., se agregó la solución de 4-[4-amino-3-(4-{[-1 -(2-hidroxifenil)metilidene]amino}fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinacarboxiIato de ferr-butilo en dimetiisulfóxido anhidro (2 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2.5 horas. La solución se vertió en agua helada (70 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para obtener 4-{4- amino-3-[4-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-3-ilamino)feniI]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1-il}-1-piperidinacarboxilato de terf-butilo crudo, que se utilizó sin purificación adicional. El compuesto crudo se disolvió en acetato de etilo (5 mi) y se trató con una solución acuosa 4N de ácido clorhídrico (1.5 mi). La emulsión resultante se agitó vigorosamente por 1 hora; la capa de agua se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µG?, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener 3-[4-(2,3-dihidrobenzo[í>]furan-3-ilamino)fenil]-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-amina acetato de (0.038g, 0.000078 mol) como un sólido blanco. H NMR (D SO-o*6, 400MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 6.89 (m, 4H), 6.51 (t, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 11.38 min. MS: H+ 428.
Ejemplo 340: acetato de trans-3-(4-f4-am»no-1-r4-(4- metilpiperazino)ciclohexin-1 H-pirazoior3.4-dTpir¡m¡d¡n- 3-il anilino)-1 H-1 6-benzorcí1isotiazole- ,1-diona 3-c!oro-1H-1 s-ber»zo[cf]¡sotiazol-1,1-diona Se calentaron sacarina (10.0 g, 0.0546 mol) y pentacloruro de fósforo (12.6 g, 0.060mol) a 170°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se suspendió en dietiléter (200 mi). El precipitado se recolectó por filtración, se lavó exhaustivamente con dietiléter y se secó para obtener 3-cloro-1H-1 6-benzo[cf]isotiazole-1,1-diona (3.7 g, 0.0184 mol) como un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional. MS: MH+ 202. B. 3-(4-bromoanilino)-1H-1 6-benzo[d]isotiazol-1 , 1 -diona A una solución de 3-cloro-1H-1 6-benzo[d]isotiazol-1,1-diona (1.0 g, 0.00496 mol) en acetona (20 mi), se agregó de una vez 4-bromoanilina (1.71 g, 0.00992 mol) y la mezcla se agitó por 15 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua (100 mi). El precipitado se recolectó por filtración, se lavó exhaustivamente con agua y se secó para obtener 3-(4-bromoanilino)-1H-1 6-benzo[d]isotiazoIe- ,1-diona (1.57 g, 0.00467 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-de, 400MHz) ¿10.93 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.69 (d, 2H); C. 3-[4-(4J4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)aniIino]-1H-^6-benzo[d] isotiazol-1,1-diona Una mezcla de 3-(4-bromoanilino)-1r/-^6-benzo[d]isotiazol-1,1-diona (1.57 g, 0.00467 mol), diboro pinacol éster (1.43 g, 0.00561 mol), complejo de [ . '-bi(difenilfosfina) ferrocenoj-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.114 g, 0.00014 mol) y acetato de potasio (1.37 g, 0.014 mol) en A7,A/-dimetilformamida (35 mi) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (70 mi) al residuo y el sólido resultante se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dejar un aceite amarillo que se trituró en dietiléter para obtener 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilino]-1H- 6-benzo[o7 isotiazole- ,1-diona (1.14 g, 0.00297 mol) como un sóiido blanco. H NMR (DMSO-de, 400MHz) 10.92 (br, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 1.29 (s, 12H). D. acetato de fra/is-3-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}anilino)-1 H-^e-benzo-[cf]isotiazol-1 ,1 -diona Una mezcla de 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- ¡l)anilino]-1H-1 6-benzo[d]isotiazol-1,1-diona (0.09 g, 0.000234 mol), fra/?s-3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 W-pirazolo[3,4- ]-pirimidin-4-amina (0.08 g, 0.00018 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.013 g, 0.000011 mol) y bicarbonato de sodio (0.048 g, 0.00045 mol) se calentó en una mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mi) y agua (2 mi) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, dµ??, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener acetato de fra/7s-3-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-¡l}anilino)-1tt-^6-benzo[d]¡sot¡azole-1,1-diona (0.075 g, 0.000119 mol) como un sólido blanco-1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A¾ 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 11.27 min. S: H+ 572.
Ejemplo 341: diacetato de c/s— 3-(4-{4-amino-1 -G4-G 4- metilpiperazino)ciclohexin-1H-pirazolor3,4-{lpirimidin- 3-il>an¡lino)-1 tf-1 ?6-^ß???G???5?1:?3??1?-1,1-????8 Se preparó diacetato de c/s-3-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pi razólo [3, 4-d]pirim ¡din-3-il}an¡li no)-1H-^6-benzo[d]isotiazol-1,1-diona a partir de 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilino]-1H-1 6-benzo[d]isotiazol-1,1-diona (0.09 g, 0.000234 mol) y c/s-3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina mediante un protocolo similar al descrito precedentemente. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) #8.42 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.80 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.65(m, 2H), 1.58 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1 de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) R, 11.59 min. MS: MH+ 572.
Ejemplo 342: acetato de trans-N3-(4-{4-amino-1-r4-(4- metil iperazino)cícloriexin-1 H-pirazolor3,4-dTpir¡mid¡n- 3-ilVfeninbenzordTisoxazoi-3-amina A. A/1-(4-bromofenil)-2-fluorobenzamida Una solución de cloruro de 2-fluorobenzoilo (5.82 g, 0.0367 mol) y 4-bromoanilina (6.31 g, 0.0367 mol) en diclorometano anhidro (150 mi) se enfrió a 0°C y se agregó por goteo N,N-diisopropiletilamina (5.21 g, 0.0407 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró y el residuo se particionó entre acetato de etilo (120 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en dietiléter frío (50 mi) y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener /V1-(4-bromofenil)-2-fluorobenzamida (9.6 g, 0.0326 mol) como un sólido blanco. 1H N R (D SO-d6l 400MHz) 10.54 (s, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.56 (m, 3H), 7.34 (m, 2H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:2) Rf 0.37 B. ?? -(4-bro mofen ¡l)-2-f luoro-1-bencencarbot¡oam ida Una mezcla de A/1-(4-bromofenil)-2-fluorobenzam¡da (3.3 g, 0.0112 mol) y 2,4-bi-(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (2.27 g, 0.00561 mol) se calentó en tolueno a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/n-heptano (1:6) como fase móvil para obtener A/1-(4-bromofeniI)-2-fluoro-1-bencencarbotioamida (3.1 g, 0.010 mol) como un sólido amarillo. 1H N R (DMSO-cfs, 400MHz) 12.13 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (m, 2H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.27 C. W1 -(4-bromofenil)-2-f luoro-1 -bencenamidoxima Una mezcla de /V1-(4-bromofenil)-2-fIuoro-1-bencencarbotioamida (1.56 g, 0.00505 mol), clorhidrato de hidroxilamina (0.44 g, 0.00631 mol) y bicarbonato de sodio (0.53 g, 0.00631 mol) se calentó a reflujo en etanol absoluto (25 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno por 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre la solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mi) y el acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en dietiléter frío y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener A/1-(4-bromofenil)-2-fluoro-1-bencenamidox¡ma (1.21 g, 0.00392 mol) como un sólido blancuzco. TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.12 D. W-benzo[d]isoxazol-3-il-W-(4-bromofenil)amina A una solución de A1-(4-bromofeniI)-2-fluoro-1-bencenamidoxima (1.51 g, 0.00489 mol) en /V-metilpirrolidinona (25 mi), se agregó ter-butóxido de potasio (0.54 g, 0.00513 mol) y la solución resultante se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:5) como fase móvil para obtener N-benzo[d]isoxazoI-3-il-W-(4-bromofenil)amina (0.95 g, 0.00329 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) 9.72 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.26 E. /V-benzo[d]isoxazol-3-il-W-[4-(4J4J5,5-tetrametil-1,3}2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina Una mezcla de A/-benzo[d]isoxazol-3-il-A/-(4-bromofenil)amina (1.30 g, 0.0045 mol), diboro pinacol éster (1.37 g, 0.0054 mol), un complejo de [1.1 '-bis(difenilfosfino) ferrocenoj-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.110 g, 0.000135 mol) y acetato de potasio (1.32 g, 0.0135 mol) en /V,/\/-dimetiIformamida (35 mi) se calentó a 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (70 mi) al residuo y el sólido resultante se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dejar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:5) como fase móvil para obtener N-benzo[cf]isoxazol-3-il-A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.40 g, 0.00119 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6l 400MHz) 9.74 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 1.29 (s, 12H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.21 F. acetato de fra/is-W3-(4-{4-amino-1-[4-(4-met¡lpiperazino)-ciclohexil]-1 H- irazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)benzo[d]isoxazol- 3- amina Una mezcla de /v-benzo[o']isoxazol-3-il-/V-[4-(4I4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.10 g, 0.000298 mol), trans-3-yodo-1 -[4-(4-metilpi erazino)-ciclohexil]-1 H- irazolo[3,4-d]pirimidin- 4- amina (0.101 g, 0.000229 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.016 g, 0.0000137 mol) y bicarbonato de sodio (0.061 g, 0.000573 mol) se calentó en a mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mi) y agua (2 mi) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, ßµp?, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo -0.1M de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener acetato de fra/7s-W3-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino) ciclón exil]- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)benzo[d]isoxazol-3-amina (0.102 g, 0.000175 mol) como un sólido blanco. 1H IMMR (DMSO-de, 400MHz) £9.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.40 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 13.66 min. MS: MH÷ 524.
Ejemplo 343: diacetato de c s-JV3-(4-{4-amino-1-r4-{4- metilpiperazino)ciclohex¡n-1H-pírazolor3,4-cnpirim¡din- 3-¡l feninbenzord1isoxazol-3-amina Se preparó diacetato de c/'s-V3-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-benzo[d]isoxazol-3-amina a partir de A-benzo[d]isoxazol-3-il-A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina y c/s-3-yodo- -[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina mediante un protocolo similar al descrito precedentemente. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) 9.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.67 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 1.74 (m, 2H), 1.62 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 13.77 min. MS: MH+ 524.
Ejemplo 344: acetato de N3-{4-r4-amino-1 -(4- iper¡d¡l)-1 H- irazolor3.4-< lp¡riinidin-3-infeninbenzortf isoxazol-3- amina Una mezcla de A/-benzo[d]¡soxazol-3-il-/V-[4-(4,4,5,5-tetrametii-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.087 g, 0.000258 mol), 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-1-il)-1-piperidinacarbox¡lato de fer-butilo (0.088 g, 0.000198 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.014 g, 0.000012 mol) y bicarbonato de sodio (0.053 g, 0.000495 mol) se calentó en a mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mi) y agua (2 mi) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se particionó entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para obtener 4-{4-amino-3-[4-(benzo[d]isoxazol-3-ilamino)fenil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-1-piperidinacarboxilato de íerí-butilo crudo, que se utilizó sin purificación adicional. Se disolvió en acetato de etilo (5 mi) y se trató con una solución acuosa 4N de ácido clorhídrico (1 mi). La emulsión resultante se agitó con fuerza durante 1 hora; la capa de agua se neutralizó con solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, dµp?, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener acetato de /V3-{4-[4-amino-1- (4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil}benzo[d]isoxazol-3-amina (0.009g, 0,0000185 mol) como un sólido blanco. H N (DMSO-cf6, 400MHz) § 9.82 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.79 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 11.20 min. MS: MH+ 427.
Ejemplo 345: acetato de trans-3-T4-{1 H-3-indazolilamino)fenin- 1-r4-(4-metilp¡perazino)ciclohexin-1 H-pirazolor3.4-d1- pirim idin-4-amina A. W1-(4-bro mofen i l)-2-fluoro-1-bencencarboh¡d razona mida ?? -(4-bromofenil)-2-fluoro-1-bencencarbotioamida (1.50 g, 0.00485 mol) y una solución de 1 de hidracina en tetrahidrofurano (6.3 mi, 0.0063 mol) se calentaron a reflujo en etanol absoluto (25 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. Se agregaron 3 mi adicionales de una solución de 1M de hidracina en tetrahidrofurano y la agitación continuó durante otras 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró para obtener W1-(4-bromofenil)-2-fluoro-1-bencencarbohidrazonamida (1.54 g, 0.0050 mol) como un sólido tostado. TLC (acetato de etilo / heptano 1:3) Rf 0.10 B. W-(4-bromofeniI)-W-(1H-3-indazolil)amina A una solución de /V1-(4-bromofenil)-2-fluoro-1-bencencarbohidrazonamida (1.2 g, 0.00391 mol) en /V-metilo pirrolidinona (25 mi), se agregó ter-butóxido de potasio (0.50 g, 0.0041 mol) y la solución resultante se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:5) como fase móvil para obtener A/-(4-bromofenil)-A/-(1 H-3-indazolil)amina (0.29 g, 0.0010 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (D SO-de, 400MHz) 12.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.03 (dd, 1H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:3) Rf 0.26 C. AM1W-3-indazolil)-AM4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe il]amina Una mezcla de /V-(4-bromofenil)-/V-(1 H-3-indazolil)amina (0.29 g, 0.00101 mol), diboro pinacol éster (0.31 g, 0.00121 mol), complejo de [1.1 '-bi(dif enilfosf ino) ferrocenoj-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.025 g, 0.00003 mol) y acetato de potasio (0.294 g, 0.003 mol) en A/,/v-dimetilformamida (35 mi) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (70 mi) al residuo y el sólido resultante se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dejar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:3) como fase móvil para obtener /V-(1H-3-indazolil)-/V-[4-(4,4,5,5-tetrametiI-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.064 g, 0.000191 mol) como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) 12.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 1.28 (s, 12H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:3) Rf 0.21 D. acetato de írans-3-[4-(1H-3-indazolilamino)feniI]-1-[4-(4-metilpi erazino) ciclo hexil]-1 H-pirazolo[3,4-d] irimidin-4-amina Una mezcla de V-(1H-3-indazolil)-W-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.064 g, 0.000191 mol), írans-3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-amina (0.070 g, 0.000159 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.011 g, 0.0000095 mol) y bicarbonato de sodio (0.042 g, 0.000398 mol) se calentó en a mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mi) y agua (2 mi) a 80° C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µG?, 25 cm; 10-60% de acetonitrilo - 0.1 de acetato de amonio durante 25 min, 21ml/min) para obtener acetato de trans-3-[4-(1H-3-indazolilamino)fenil]-1-[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina (0.035 g, 0.000060 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-d6, 400MHz) 12.09 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 4.64 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.49 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 12.96 min. MS: H+ 523.
Ejemplo 346: acetato de trans-N3-(4-{4-amino-1 -G4-(4- metilpi erazino)ciclohex¡n-1 H-pirazolor3.4-dlpirim¡din- 3-il fenil)-6-(trif luorometinbenzordTisoxazol-3-amina A. N1-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida Una solución de cloruro de 2-fluoro-4-(trifIuoromet¡l)benzoilo (5.05 g, 0.0223 mol) y 4-bromoanilina (3.83 g, 0.0223 mol) en diclorometano anhidro (150 mi) se enfrió a 0°C y se agregó por goteo /V,/V-d¡isopropiletilamina (4.26 mi, 0.0245 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró y el residuo se particionó entre acetato de etilo (120 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en n-heptano frío (50 mi) y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener A/1-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamida (7.1 g, 0.0196 mol) como un sólido blanco. H N R (D SO-de, 400MHz) £10.74 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). B. W1-(4-bromofenil)-2-fIuoro-4-(trifluorometil)-1-be n cenca rbot i oa mida Una mezcla de /V1-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)-benzamida (7.1 g, 0.0196 mol) y 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (3.97 g, 0.0098 mol) se calentó a reflujo en tolueno bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/n-heptano (1:8) como fase móvil para obtener /V1-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)-1 -bencencarbotioamida (6.0 g, 0.0159 mol) como un sólido amarillo. H NMR (DMSO-cf6, 400MHz) £12.33 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.65 (m, 3H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:4) Rf 0.61 C. W1 -(4-bromofen¡l)-2-fluoro-4-(trifluorometiI)-1-bencenamidoxima Una mezcla de /V1-(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)-1 -bencencarbotioamida (2.50 g, 0.00663 mol), clorhidrato de hidroxilamina (0.65 g, 0.00928 mol) y bicarbonato de sodio (0.78 g, 0.00928 mol) se calentó a reflujo en etanol absoluto (25 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 horas . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en n-heptano frío y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener /1 -(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)- 1 -bencenamidoxima (2.35 g , 0.00625 mol) como un sólido blancuzco. TLC (acetato de etilo / heptano 1 :4) Rf 0.12 D. A/-(4-bromofen il)-A -[6-(trifluorometil)benzo[cf] isoxazol-3-il]-amina A una solución de A/1 -(4-bromofenil)-2-fluoro-4-(trifluorometil)-1 -bencenamidoxima (2.25 g, 0.00598 mol) en A/-metilpirrolidinona (30 mi), se agregó ter-butóxido de potasio (0.71 g, 0.00628 mol) y la solución resultante se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el resid uo se particionó entre solución saturada de bicarbonato de sodio en agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se suspendió en n-heptano frío y el precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener A/-(4-bromofenil)-/V-[6-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-il]amina (1 .75 g , 0.0049 mol) como un sólido blancuzco. 1H NMR (D SO-de, 400MHz) 59.95 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (d, 2H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:5) Rf 0.31 E. V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3)2-dioxaborolan-2-iI)fenil]-W-[6-(trifluorometil)benzo[d]¡soxazol-3-il]amina Una mezcla de A/-(4-bromofenil)-A/-[6-(trifluorometiI)benzo-[cf]isoxazol-3-il]amina (1.75 g, 0.0049 mol), diboro pinacol éster (1.49 g, 0.0059 mol), complejo de [1.1 '-bis(difenilfosfino) ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.120 g, 0.000147 mol) y acetato de potasio (1.44 g, 0.0144 mol) en A/,A/-dimetilformamida (10 mi) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (70 mi) al residuo y el sólido resultante se eliminó por filtración a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dejar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/ n-heptano (1:6) como fase móvil para obtener A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-A/-[6-(trifluorometil)benzo[d]isoxazoI-3-il]amina (0.065 g, 0.000161 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) 9.97 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (s, 4H), 1.29 (s, 12H). F. acetato de írans-W3-(4-{4-amino-1-[4-(4-metílp¡perazino)-ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fenil)-6-(trif luorometil) benzo[c/]isoxazol-3-amina Una mezcla de /V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-A/-[6-(trifluorometil)benzo[d]isoxazoI-3-il]amina (0.062 g, 0.000153 mol), frans-3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.065 g, 0.000146 mol), tetraquis-(trifenilfosfin)paladio (0.010 g, 0.0000087 mol) y bicarbonato de sodio (0.039 g, 0.000365 mol) se calentó en una mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mi) y agua (2 mi) a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Hypersil C18, 8µ?t?, 25 cm; 10-70% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 30 min, 21ml/min) para obtener acetato de fra/7S-W3-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 tf-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}fen¡l)-6-(trifluorometil)benzo[d]isoxazol-3-amina (0.026 g, 0.0000398 mol) como un sólido blanco. 1H N R (DMSO-tíe, 400MHz) £10.05 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 2.6-2.2 (br, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.46 (m, 2H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1 de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 16.18 min. MS: H+ 592.
Ejemplo 347: N2-r4-(4-amino-1-{1-r(2-metil-1H-4-im¡dazol¡n- metm-4-piper¡dil -1H-p¡razolor3,4-dlp¡rim¡din-3-¡n-2- metoxifen¡n-1-met»l-1H-2-indolcarboxamida, sal de dimaleato A. /V2-{4-[4-am¡no-1 -(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1 -metil-1 ?-2-indolcarboxamida 3-Yodo-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3!4-c]pirimidin-4-amina, sal HCI (6.75 g, 17.73 mmol), A/2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1 -metil-1 ?-2-indolcarboxamida (7.571 g, 18.63 mmol), paladio tetraquistrifenilfosfina (1.23 g, 1.06 mmol) y bicarbonato de sodio (8.27 g, 78.03 mmol) se mezclaron con etilenglicol dimetiléter (180 mi) y agua (90 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y la suspensión acuosa se extrajo con abundante diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (90:10:0.5 a 60:40:0.5) como fase móvil para dar A/2-{4-[4-amino-1 -(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-o']pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida (4.38 g). La suspensión acuosa se filtró, se lavó con agua y se secó para dar A/2-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-p i razólo [3, 4-cf]p¡rimidin-3-il]-2-metoxif en i l}-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida (2.77 g). Sólidos combinados (7.15 g, 81%). 1H NMR (DMSO-d6) 51.85 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.77 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.45 Hz, 1H),' 7.71 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 m regulador de pH de acetato de amoníaco, pH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=1.97 min. H+= 497.3. B. W2-[4-(4-amino-1-{1-[(2-metiI-1W-4-imidazolil)metil]-4-piperidiI}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-rnetil-1H-2-indolcarboxamida A/2-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)- H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida (250 mg, 0.503 mmol), 2-metil-1H-4-imidazolcarbaldehído (83 mg, 0.755 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (159 mg, 0.755 mmol) y ácido acético glacial (30 mg, 0.554 mmol) se mezclaron en 1 ,2-dicloroetano (6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturada para ajustar el pH a aproximadamente 8. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (95:5:0.5 a 80:20:05) como fase móvil para dar W2-[4-(4-amino-1-{1-[(2-metil-1 H-4-imidazolil)metil]-4-piperidil}-1 W-pirazolo[3,4-d]-pirímidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (215 mg, 72%). H NMR (DMSO-de) 61.91 (m, 2H), 2.23 (m, 7H), 3.00(m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.78 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.78 (d, J=8.43 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.92 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LC S (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=2.00 min. MH+= 591.3. C. W2-[4-(4-am¡no-1-{1-[(2-met¡l-1H-4-imidazolil)metil]-4-piperidil}-1H-pirazolo[3,4-d]pírimidin-3-¡l)-2-metoxifenil]-1 -metil-1H-2-indolcarboxamida, sal de dimaleato A/2-[4-(4-amino-1-{1-[(2-metil-1H-4-¡midazolil)metil]-4-piperidil}-1 H-pirazolo[3,4-o']pirimidin-3-il)-2-metoxifen¡l]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (210 mg, 0.355 mmol) se disolvió en acetato de etilo caliente (25 mi) y unas pocas gotas de etanol. Se agregó ácido maleico (83mg, 0.711 mmol) en acetato de etilo caliente (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido se recolectó por filtración para dar /V2-[4-(4-amino-1-{1 -[(2-metil-1 W-4-imldazolil)metil]-4-piperidil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1 W-2-indolcarboxamida, sal de dimaleato (255 mg, 87%). 1H NMR (DMSO-d6) 62.12 (m, 2H), 2.43 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.93 (m, 1H), 6.13 (s, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.60 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=1.98 min. H+= 591.3.
Ejemplo 348: /V2-(4-r4-amino-1-r1-( 1 H-4-im¡dazolilmetn>-4- piper¡din-1H-p¡razolor3,4-cnpir»midin-3-il}-2- metoxifenil)-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida, sal de dimaleato A. W2-(4-{4-amino-1-[1-(1W-4-imidazolílmetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-M}-2-metoxifenil)-1 - metil-1 H-2-indolcarboxamida, diacetato de sal V2-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-c/]pinmidin-3-ilJ-2-metoxifenil}-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (250 mg, 0.503 mmol), 1H-4-imidazolcarbaldehído (73 mg, 0.755 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (159 mg, 0.755 mmol) y ácido acético glacial (30 mg, 0.554 mmol) se mezclaron en 1 ,2-dicloroetano (6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó solución de bicarbonato de sodio saturada para ajusfar el pH a aproximadamente 8. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. El residuo primero se purificó por cromatografía en columna instantánea usando diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (95:5:0.5 a 80:20:05) como fase móvil, luego se purificó nuevamente por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrilo/agua (50mM de acetato de amonio regulador de pH) como fase móvil para dar A/2-(4-{4-amino-1-[1-(1H-4-imidazolilmetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ii}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida, diacetato de sal (170 mg, 49%). 1H IM R (DMSO-cfe) 51.90 (m, 8H), 2.20 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.14 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 mi/min.): RT=1-97 min. H+= 577.3. B. W2-(4-{4-amino-1-[1-(1H-4-¡midazolilmetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-of]pirimidin-3-¡l}-2-metoxifenil)-1 -metil-1H-2-indolcarboxamida, sal de dímaleato A/2-(4-{4-amino-1-[1-(1H-4-imidazolilmetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-Gf]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1 -metil- H-2-indolcarboxamida, diacetato de sal (170 mg, 0.244 mmol) se disolvió en acetato de etilo caliente (25 mi) y unas pocas gotas de etanol. Se agregó ácido maleico (103mg, 0.884 mmol) en acetato de etilo caliente (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido se recolectó por filtración para dar A/2-(4-{4-amino-1-[1-(1 H-4-imidazolilmetil)-4-piperidil]-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2- indolcarboxamida, sal de dimaleato (153 mg, 76%). 1H NMR (DMSO-de) 52.19 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.15 (s, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.98 (bs, 1H), 8.13 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad S único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 m de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=1.98 min. MH+= 577.3.
Ejemplo 349: N2-(4-*4-amino-1 -? -f 2-fluoroetil)-4-piperid¡n-1 H- p¡razolor3,4-dl ¡r¡midin-3-il -2-metoxifen¡l)-1 -metil-1 H- 2-indolcarboxamida, sal de dimaleato A. W2-(4-{4-amino-1-[1-(2-fluoroet¡l)-4-piper¡dil]-1H-pirazolo-[3J4-cí]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida W2-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-c]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1 -metil-1 ?-2-indolcarboxamida (250 mg, 0.503 mmol), 1-bromo-2-fIuoroetano (47 ul, 0.629 mmol), carbonato de potasio (87 mg, 0.629 mmol) y yoduro de sodio (10 mg, 0.066 mmol) se mezclaron en D F (3 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrilo/agua (50m de acetato de amonio regulador de pH) como fase móvil para dar N2-(4- {4-amino-1-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimiclin-3-M}-2-metoxifenil)-1-metM-1H-2-indolcarboxamida (221 mg, 81%). 1H NMR (DMSO-d6) d1.91 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.61 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.46 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eiuyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 m de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=2.17 min. MH+= 543.3. B. W2-(4-{4-amino-1-t1-(2-fIuoroetil)-4-piperidil]-1W-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1A-2-indolcarboxamida, sal de dimaleato A/2-(4-{4-amino-1-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil- H-2-indolcarboxamida (221 mg, 0.407 mmol) se disolvió en acetato de etilo caliente (25 mi) y unas pocas gotas de etanol. Se agregó ácido maleico (94mg, 0.814 mmol) en acetato de etilo caliente (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. No se formó precipitado. El solvente orgánico se eliminó y el sólido se trituró con acetato de etilo. El sólido se recolectó por filtración para dar ?2-(4-{4-amino-1-[1-(2-fluoroetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida, sal de dimaleato (252 mg, 80%). 1H NMR (DMSO-d6) 52.34 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.49-3.67(m, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 6.14 (s, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.95 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.45 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 m de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=2.17 min. MH+= 543.3.
Ejemplo 350: A/2-(4-f4-amino-1-ri-(2,2-difluoroet¡n-4-piperidin- 1H-pirazolof3,4-cfTp¡rimidin-3-il -2-metox¡fenill-1-met¡l- 1 ?-2-indolcarboxamida, sal de dimaleato A. /V2-(4-{4-amino-1-[1-(2,2-difluoroetil)-4-piperidil]-1H-p¡razolo-[3,4-cf]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida A/2-{4-[4-amino-1-(4-piperidii}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (250 mg, 0.503 mmol), 2-bromo-1 ,1-difluoroetano (91 mg, 0.629 mmol), carbonato de potasio (87 mg, 0.629 mmol) y yoduro de sodio (10 mg, 0.066 mmol) se mezclaron en DMF (3 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La HPLC mostró sólo aproximadamente una conversión del cincuenta por ciento. La temperatura del baño se bajó a 55°C y se agregó más 2-bromo-1 ,1-difluoroetano (0.1 mi). Después de agitar a 55°C durante la noche, se agregó más 2-bromo-1,1-difluoroetano (0.1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 55°C durante la noche. La HPLC mostró que la mayor parte del material inicial se había convertido en el producto. La mezcla de reacción cruda se purificó por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrilo/agua (50mM de acetato de amonio regulador de pH) como fase móvil para dar A/2-(4-{4-amino-1-[1-(2,2-difluoroetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1 H-2-indolcarboxamida (227 mg, 81%). 1H N R (DMSO-o*6) 61.89 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.17 (t t, J=55.81 Hz, J=4.35 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.78 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.19 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LC S (Thermoquest AQA con Quad S único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=3.32 min. MH÷= 561.3. B. W2-(4-{4-amino-1-[1-(2,2-difluoroetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-í] irimidin-3-il}-2-metoxifen¡l)-1-met¡l-1H-2-indolcarboxamida, sal de dimaleato Se disolvió A/2-(4-{4-amino-1-[1-(2,2-difluoroetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (227 mg, 0.405 mmol) en acetato de etilo caliente (25 mi). Se agregó ácido maleico (94 mg, 0.810 mmol) en acetato de etilo caliente (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. No se formó precipitado. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 días, se formó un precipitado en el fondo del matraz. Decantó el solvente. El sólido se lavó con acetato de etilo y se secó para dar A/2-(4-{4-amino-1 -[1 -(2,2-difluoroetil)-4-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida, sal de dimaleato (220 mg, 68 %). 1H N R (DMSO-cf6) 52.05 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.84-3.32 (bm, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.22 (s, 4H), 6.34 (t, J = 56.07 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.45 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=3.32 min. MH+= 561.3.
Ejemplo 351: /V2-{4-r4-amino-1-(1-etil-4-piperidil)-1H-pirazolo-r3.4-dlpirimid¡n-3-in-2-metoxifenilV1-metil-1H-2-indolcarboxamida /V2-{4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pir¡m¡din-3-iI]-2-metoxifenil}-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida (250 mg, 0.503 mmol), acetaldehído (44 mg, 1.007 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (212 mg, 1.007 mmol) se mezclaron en ,2-dicloroetano (6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa preparativa usando acetonitrilo/agua (50m de acetato de amonio regulador de pH) como fase móvil para dar ?/2-{4-[4- amino-1-(1-etil-4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (247 mg, 93%). 1H NMR (DMSO-d6) 51.04 ((t, J=7.15 Hz, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.40 (q, J=7.15 Hz, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.00Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad S único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=2.08 min. MH+= 525.3. Los Ejemplos 352-356 se realizaron usando los métodos descritos en el Ejemplo 351.
Ejemplo 352: M2-r4-(4-am¡no-1 -i 1 -r(3-metil-1 ?-4-pirazolinmetill- 4-p¡peridil}-1fí-pirazolof3,4-dlpirimidin-3-il)-2- metoxifen¡n-1-metil-1H-2-indolcarboxamida, acetato de sal Rendimiento: 187 mg, 63% H NMR (DMSO-d6) 61.91 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.19 (m, 5H), 2.96 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=2.03 min. MH+= 591.3.
Ejemplo 353: A2-í4-f4-am¡no-1-ri-(3-furilmetin-4-piperidin-1fí- pirazolor3,4-dlpirimidin-3-SI -2-metoxifeniU-1- metil-1 ?-2-indolcarboxamida Rendimiento: 233 mg, 80% 1H NMR (DMSO-de) 61.91 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 4H), 3.00 (m, 2H). 3.39 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.60 (m, 3H), 7.70 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.05 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=2.37 min. MH+= 577.3.
Ejemplo 354: A?2-f4-r4-amino-1 -H-tetrahidro-2H-4-p¡ranil-4- piperidil)-1 H- irazolor3,4-dTp¡rirnidin-3-¡n-2- metoxifenil)-1-met¡l- H-2-indolcarboxamida La reacción se condujo a 70°C durante la noche, en lugar de a temperatura ambiente durante la noche, como se describe en el ejemplo 351. Rendimiento: 176 mg, 71%. 1H NMR (DMSO-de) 61.46(m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.07 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.67 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LC S (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC- Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=2.08 min. MH+= 581.3.
Ejemplo 355: ¿V2-(4-{4-amino-1 -G(1 -acetilpiperidin-4-??- piperidin-4-??-? W- irazolor3,4-tflpirirn¡din-3-¡l}-2- metoxifenil)-1 - met i I -1 H-2- indo lea rboxam ida La reacción se condujo a 70°C durante la noche, en lugar de a temperatura ambiente durante la noche como se describe en el Ejemplo 351. Rendimiento: 223 mg, 71%. 1H NMR (DMSO-de) 51.28 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.01 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.78 (d, J=7.94 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.94 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC-Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=1.97 min. MH+ = 622.3.
Ejemplo 356: JV2-(4-í4-amino-1 -G1 -(4-pir¡dilmetil)-4-p¡peridiH- 1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-ill-2-metoxifenin-1-metil- 1 H-2-¡ndolcarboxamida Rendimiento: 57 mg, 18%. 1H N R (DMSO-cfe) 51.91 (m, 2H), 2.28 (rn, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.03Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.78 Hz, 2H), 9.44 (s, 1H). LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Finnigan HPLC-Columna: Génesis, C18, 3 um, 33x4.6 mm. Eluyentes: 30% B/A a 95% B/A en 4.5 min. (B: acetonitrilo, A: 50 mM de regulador de pH de acetato de amoníaco, PH 4.5), 0.8 ml/min.): RT=2.50 min. H+= 588.3.
Ejemplo 357: N2-(4-{4-amino-1 -r3-(4-metilpiperazino)propil1-1 H- pirazolor3,4-dlpirimidin-3-il -2-metoxifenil)-1 -metil-1 H- 2-indolcarboxamida A. 1 -(3-bromopropil)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina Una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina (10.00 g, 38.31 mmol) en tetrahidrofurano (150 mi) se trató con 3-bromo-1-propanol (15.98 g, 114.93 mmol) y trifeniifosfina (20.1 g, 76.62 mmol). Se agregó lentamente dietilazodicarboxiato (13.34 g, 76.62 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 min, después de lo cual se eliminó el baño glacial y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró parcialmente y se agregó acetato de etilo (200 mi). El precipitado se filtró y el filtrado se concentró a sequedad . El compuesto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 100% acetato de etilo como eluyente. Dio 7.8 g (53%) de 1 -(3-bromopropil)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina. 1 H N MR (D SO-d6, 400 Hz) 68.230 (s, 1 H) , 4.419-4.385 (t, 2H), 3.530-3.498 (t, 2H) , 2.370-2.304 (q, 2H); LC S (Thermoquest AQA con Quad S único, Génesis C 18 columna, tamaño de partícula 3µ?t?, 33 x 4.6mm; 70 % 50 mM de acetato de amonio en agua al 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 2.05 min (1 00%), H + 422.9. B. 3-yodo-1 -[3-(4-metilpi perazi no)propil]-1 H-pirazolo[3,4-cf]-pirimidin-4-amina U na suspensión de 1-(3-bromopropil)-3-yodo- 1 H-pirazolo[3,4-o']pirimidin-4-amina (0.500 g, 1 .31 mmol) en dimetilformamida (10 mi) se trató con 1 -metilpiperazina (0.157 g , 1 .572 mmol) y trietiiamina (0. 133 g, 1 .31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 66.25 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregaron diclorometano (15 mi) y 1 N ácido clorhídrico (20 mi) . Las capas se particionaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano (1 00 mi). La capa acuosa se neutralizó a pH 13 y luego se extrajo con diclorometano (250 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente por pasos; 20% de metanol en diclorometano a 50% de metanol en diclorometano durante 55 minutos en una columna 35 g ISCO. La columna dio 0.238 g (45%) de 3-yodo-1-[3-(4- metilpiperazino)propil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina pura. 1 H 5 NMR (D SO-d6, 400 MHz) 68.191 (s, 1H), 4.308-4.273 (t, 2H), 2.262- 2.228 (m, 10H), 1.944- .877(m, 2H); LC S (Thermoquest AQA con Quad S único, Génesis C18 columna, 3µ?? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 0.75 min (100%), MH 10 + 402.1. C. JV2-(4-{4-amino-1 -[3-(4-metilpiperazino)propil]-1 f -pi razólo - [3,4-d] irimid¡n-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2- indolcarboxamida Una solución de 3-yodo-1-[3-(4-metilpiperazino)propii]-1 H-*5 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.188 g, 0.469 mmol) en etilenglicoi dimetiléter (16 mi) se trató con N2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida (0.209 g, 0.516 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.033 g, 0.028 mmol) y una solución de bicarbonato de sodio (0.119 g, 1.13 mmol) en agua ° (8 mi). La mezcla de reacción se agitó por 4.5 horas a 80°C. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo (200 mi). Las capas se particionaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se 25 evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente por pasos de 20% de metanol en diclorometano a 50% de metanol en diclorometano. La columna dio 0.078 g (30%) de N2-(4-{4-amino-1-[3-(4-metilpiperazino)propil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-¡l}-2-metoxifenil)-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida pura. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz) Q9.442 (s, 1H), 8.258 (s, 1H), 8.122-8.1076 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.719-7.6991 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.6005-7.5793 (d, 1H, J = 8.48 Hz), 7.349-7.294 (m, 4H), 7.172-7.135 (t, 1H), 4.405-4.371 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.958 (s, 3H), 3.291 (m, 2H), 2.5 (m, 3H), 2.45-2.337 (m, 5H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.022-2.005 (m, 2H); LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 30m de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) R, 2.05 min (100%), H + 554.3.
Ejemplo 358: A/2-f4-r4-amino-1 -(3-morfolinopropil)-1 H-pirazolo r3,4-d1 irimidin-3-in-2-metoxifen¡l -1-metil-1H-2- indolcarboxamida A. 3-yodo-1 -(3-morf olinopropil)-1 H-pirazolot3J4-d] irimidin-4-amina Una suspensión de 1-(3-bromopropil)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.500 g, 1.31 mmol) en dimetilformamida (10 mi) se trató con morfolina (0.137 g, 1.572 mmol) y trietilamina (0.133 g, 1.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 66.25 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregaron diclorometano (15 mi) y 1 N ácido clorhídrico (20 mi). Las capas se particionaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano (100 mi). La capa acuosa se neutralizó a pH 14 y luego se extrajo con diclorometano (250 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente por pasos de 10% de metanol en diclorometano a 50% de metanol en diclorometano durante 58 minutos en una columna 35 g ISCO. La columna dio 0.244 g (48%) de 3-yodo-1-(3-morfolinopropil)-1 H-pirazolo[3,4-dJpir¡midin-4-amina pura. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 58.194 (s, 1H), 4.327-4.293 (t, 2H), 3.485-3.364 (m, 4H), 2.253-2.238 (m, 6H), 1.963-1.895(m, 2H); LC S (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µ?p de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 0.71 min (100%), H + 389.0. B. /2-{4-[4-3?????-1-(3-???GG?????G???)-1?-??G3????[3,4-</]-pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metiI-1 ?-2-indolcarboxamida Una solución de 3-yodo-1-(3-morfolinopropil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.244 g, 0.629 mmol) en etilenglicol dimetiléter (16 mi) se trató con /V2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil- H-2-indolcarboxamida (0.281 g, 0.692 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.044 g, 0.038 mmol) y una solución de bicarbonato de sodio (0.160 g, 1.51 mmol) en agua (8 mi). La mezcla de reacción se agitó por 4.5 horas a 80°C. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y se agregó acetato de etilo (200 mi). Las capas se particionaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente por pasos de 10% de metanol en diclorometano a 50% de metanol en diclorometano como eluyente. La columna dio 0.191 g (56%) de ?/2-{4-[4-amino-1-(3-morfolinopropil)-1 H-pirazoloI3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metiI-1H-2-indolcarboxamida pura. 1H N R (DMSO-d6, 400 MHz) 59.440 (s, 1H), 8.260 (s, 1H), 8.1229-8. 026 (d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.7184-7.6986 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.5983-7.578 (d, 1H, J = 8.08 Hz), 7.345-7.290 (m, 4H), 7.172-7.133 (m, 1H), 4.421-4386 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.958 (s, 3H), 3.521-3.500 (m, 4H), 2.349-2.314 (m, 6H), 2.035-2.001 (m, 2H); LCMS (Thermoquest AQA con Quad S único, Génesis C18 columna, 3µ?? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 2.05 min (100%), MH + 541.3.
Ejemplo 359: /tf2-(4-H-amino-1 -G3-??-1 -imidazolil)propin-1H- p¡razolor3,4-cfTpirimidin-3-il -2-metoxifen¡l)-1-metil-1H- 2-indolcarboxamida A. 1-[3-(1H-1-imidazolii)propii]-3-yodo-1H-pirazolo[3J4-o']-pirimidin-4-amina Una suspensión de 1-(3-bromopropil)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (0.500 g, 1.31 mmol) en dimetilformamida (10 m!) se trató con imidazol (0.107 g, 1.572 mmol) y trietilamina (0.133 g, 1.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 25.5 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Se agregaron diclorometano (15 mi) y 1 N ácido clorhídrico (20 mi). Las capas se particionaron y la capa acuosa se lavó con diclorometano (100 mi). La capa acuosa se neutralizó a pH 14 y luego se extrajo con diclorometano (250 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 10% de metanol en diclorometano como eluyente. La columna dio 0.086 g (18%) de 1-[3-(1H-1-imidazolil)propil]-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-djpirimidin-4-amina pura. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 88.211 (s, 1H), 7.896 (s, 1H), 7.264 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.32-4.227 (m, 2H), 4.011-3.977 (m, 2H), 2.329-2.215 (m, 2H); LC S (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µ?t? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) R, 0.46 min (100%), MH + 370.0. B. #2-(4-{4-amino-1 -[3-(1W-1 -imidazolil)propil]-1 H-p i razólo [3,4-d]pirimidin-3-¡l}-2-metoxifenil)-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida Una suspensión de 1-[3-(1H-1-imidazolil)propil]-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.086 g, 0.233 mmol) en etilenglicol dimetiléter (4 mi) se trató con /V2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-íl)fenil]-1-metil-1 W-2-indolcarboxamida (0. 04 g, 0.256 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.016 g, 0.014 mmol) y una solución de bicarbonato de sodio (0.059 g, 0.56 mmol) en agua (2 mi). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a 80°C. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y se agregó diclorometano (25 mi). Las capas se particionaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente por pasos de 5% de metanol en diclorometano a 50% de metanol en diclorometano en una columna 10 g ISCO. La columna dio 0.06 g (49%) de A/2-(4-{4-amino-1-[3-( H-1-imidazolil)propil]-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida pura. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 69.443 (s, 1H), 8.278 (s, 1H), 8.1324-8.1121 (d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.744-7.699 (m, 2H), 7.6-7.579 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.365-7.283 (m, 5H), 7.172-7.135 (m, 1H), 6.939 (s, 1H), 4.36-4.326 (m, 2H), 4.079-4.019 (m, 5H), 3.964 (s, 3H), 2.324-2.309 (m, 2H); LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µ?? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 m de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 2.25 min (100%), MH + 522.3.
Ejemplo 360: A2-r4-(4-amino-1 -tetrahidro-1 H-3-pirrolil-1 H- pirazolof3,4-tfTpir¡midin-3-il)-2-metoxifen¡n-1 -metí 1-1 H- 2-indolcarboxamida A. 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-pirrolidincarboxilato de íer-butilo Una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (5.0 g, 19.15 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) se trató con 3-hidroxi-1-pirrolidinacarboxilato de tert-butilo (5.38 g, 28.73 mmol) y trifenilfosfina (7.53 g, 28.73 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño glacial. Se agregó lentamente dietilazodicarboxiato (5.0 g, 28.73 mmol) a la mezcla de reacción. El solvente se eliminó bajo presión reducida después de 6 días. El aceite crudo se usó directamente en la reacción subsiguiente sin más análisis. B. clorhidrato de 3-yodo-1 -tetrahidro-1 H-3-pirrolil-1 H-pirazolo [3,4-d']pirimidin-4-amina Una suspensión de 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-1 -il)-1 -pirrolidinacarboxilato de ter-butilo crudo en acetona (100 mi) se trató con 6 Ñ ácido clorhídrico (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 15 horas. El precipitado inicial se filtró y se confirmaron por LCMS las impurezas. La mezcla de reacción se dejó asentar a temperatura ambiente y se formó un precipitado durante la noche. El precipitado se filtró y se lavó con dietiléter. El filtrado dio 2.186 g (31%) de clorhidrato de 3-yodo-1-tetrahidro-1 W-3-pirrolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina pura. 1H N R (DMSO-d6, 400 MHz) 89.8815 (s, 1H), 8.9923 (br.s, 1H), 8.4803 (s, 1H), 7.82 (br.s, 1H), 5.5908-5.5295 (m, 1H), 3.7131-3.6706 (m, 1H), 3.5590-3.5003 (m, 1H), 3.4466-3.4174 (m, 2H), 2.4592-2.4255 (m, 1H), 2.4064-2.3146 (m, 1H); LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µ? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Ri 1.09 min (100%), MH + 331.0. C. W2-[4-(4-amino-1-tetrahidro-1H-3-pirrolil- H-pirazolo[3,4-£]-pir¡midin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamída Una suspensión de clorhidrato de 3-yodo-1 -tetrahidro-1 H-3-pirrolil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-amina (2.186 g, 5.96 mmol) en etilenglicol dimetiléter (50 mi) se trató con /V2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (2.66 g, 6.56 mmol), tetraquis(trifenilfosfin) paladio (0.413g, 0.358 mmol) y una solución de bicarbonato de sodio (2.65 g, 25.03 mmol) en agua (25 mi). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a 80°C. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. Se agregaron diclorometano (100 mi) y 1N de hidróxido de sodio (50 mi). El producto precipitó fuera la capa acuosa. La capa acuosa se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con abundantes cantidades de diclorometano y acetato de etilo. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida para dar 2.218 g (77%) de A/2-[4-(4-amino-1 -tetrahidro-1 W-3-pirrolil-1 H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1 H-2-indolcarboxamida pura. 1H N R (DMSO-de, 400 Hz) 69.443 (s, 1H), 8.256 (s, 1H), 8.1168- 8.0965 (d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.7181-7.6983 (d, 1H, J = 7.92 Hz), 7.598-7.5778 (d, 1H, J = 8.08 Hz), 7.349-7.291 (m, 4H), 7.171-7.132 (m, 1H), 5.332-5.313 (m, 1H), 4.041 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.224-3.058 (m, 3H), 2.926-2.910 (m, 1H), 2.213-2.158 (m, 2H); LCMS (Thermoquest AQA con Quad S único, Génesis C18 columna, 3µt? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) R, 2.09 min (100%), MH ÷ 483.3.
Ejemplo 361: M2-r4-(4-amino-1-n-r(1-metiMH-2-¡midazoHn- metintetrahidro-1H-3-p¡rrolH -1H-pirazolor3.4-cf1- p»rimidin-3-in-2-metoxifenin-1-metn-1H-2- indolcarboxamida Una suspensión de W2-[4-(4-amino-1-tetrahidro-1H-3-pirrolil-1H-pirazolo[3l4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (0.250 g, 0.518 mmol) en dicloroetano (5 mi) se trató con 1-metil-2-imidazolecarboxaldehído (0.115 g, 1.04 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.220 g, 1.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidróxido de sodio (1N, 15 mi) a la mezcla de reacción y se agitó por 1h. La capa orgánica se eliminó bajo presión reducida y se agregó diclorometano. Las capas se particionaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 10% de metanol en diclorometano (15 min), 15% de metanol en diclorometano (15 min), 20% de metanol en diclorometano (20 min) y 50% de metanol en diclorometano (5 min) como eluyente. La columna dio 0.060 g (20%) de 2-[4-(4-amino-1 -{1 -[( -metil- H-2-imidazolil)metil]tetrahidro-1 H-3-pirrolil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida pura. 1H NMR (DMSO-d6> 400 MHz) 59.446 (s, 1H), 8.249 (s, 1H), 8. 312-8. 08 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.7207-7.7008 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.6023-7.5812 (d, 1H, J = 8.44 Hz), 7.356-7.293 (m, 4H), 7.174-7.120 (m, 2H), 6.822 (s, 1H), 5.425-5.391 (m, 1H), 4.044 (s, 3H), 3.962 (s, 3H), 3.693 (m, 2H), 3.651 (s, 3H), 2.86-2.797 (m, 3H), 2.368-2.323 (m, 2H); LC S (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µ?t? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 2.34 min (100%), MH + 577.3.
Ejemplo 362: Af2-f4-r4-amino-1 -M -¡sopropiltetrahidro-1 H-3- p¡rrol¡l)-1H-pirazolor3.4-dlp¡r¡m¡din-3-¡n-2- metoxifen¡l>-1 -metil-1 ?-2-indolcarboxamida Una suspensión de /V2-[4-(4-amino-1-tetrahidro-1H-3-pirroIil-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (0.250 g, 0.518 mmol) en dicloroetano (5 mi) se trató con acetona (1.96 g, 33.15 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.220 g, 1.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidróxido de sodio (1N, 15 mi) a la mezcla de reacción y se agitó por 1h. La capa orgánica se eliminó bajo presión reducida y se agregó diclorometano. Las capas se particionaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 10% de metanol en diclorometano (15 min), 15% de metanol en diclorometano (15 min), 20% de metanol en diclorometano (20 min) y 50% de metanol en diclorometano (5 min) como eluyente. La columna dio 0.123 g (44%) de A2-{4-[4-amino-1-(1-isopropiltetrahidro-1H-3-pirrolil)-1 H-pi razo lo[3,4-d]pirim idin-3-il]-2-metoxifenil}-1-meti 1-1 H-2-indolcarboxamida pura. 1H NMR (DMSO-ds, 400 Hz) 59.449 (s, 1H), 8.265 (s, 1H), 8.127-8.1068 (d, 1H, J = 8.08 Hz), 7.7196-7.6999 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 7.6013-7.5803 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.351-7.299 (m, 4H), 7.173-7.135 (m, 1H), 5.394 (m, 1H), 4.042 (s, 3H), 3.961 (s, 3H), 2.793 (m, 3H), 2.337 (m, 3H), 1.068 (br.s, 6H); LC S (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µ?? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 to 0.5 ml/min) R, 2.38 min (100%), MH + 525.3.
Ejemplo 363: A/2-f4-f4-amino-1 -G1 -(2-metoxietintetrahidro-1 H-3- pirroim-1H-p¡razolor3.4-dTpirimidin-3-m-2- metoxifenin-1 -metí 1-1 H-2-indolcarboxamida Una suspensión de A/2-[4-(4-amino-1 -tetrahidro-1 ?-3-pirrolil-1 tf-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ii)-2-rnetoxifenil]-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida (0.250 g, 0.518 mmol) en dimetilformamida (5 mi) se trató con 2-bromoetilo metiléter (0.079 g, 0.569 mmol) y carbonato de potasio (0.143g, 1.04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C por 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (25 mi) a la mezcla de reacción. Se filtró el precipitado formado y se secó en el liofilizador. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 10% de metanol en diclorometano (15 minutos), 15% de metanol en diclorometano (15 minutos), 20% de metanol en diclorometano (20 minutos) y 50% de metanol en diclorometano (5 minutos) como eluyente. La columna dio 0.082 g (29%) de A/2-(4-{4-amino-1-[1-(2-metoxietil)tetrahidro-1 H-3-pirrolil]-1 H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)- -metil-1 H-2-indolcarboxamida pura. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d9.447 (s, 1H), 8.265 (s, 1H), 8.1278-8.1075 (d, 1H, J = 8.12 Hz), 7.7192-7.6993 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.5996-7.5799 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 7.349-7.295 (m, 4H), 7.172-7.133 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.042 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.479 (m, 2H), 3.266-3.258 (m, 3H), 2.95-2.60 (m, 4H), 2.332 (m, 2H); LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µ?? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 m de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 2.34 min (100%), H + 541.3.
Ejemplo 364: Af2-f4-j4-amino-1 -M -(1 H-4-imidazolilmetU)- tetrahidro-1H-3-pirrol¡n-1 W-pirazolor3.4-(f|pir¡m!din-3- il -2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida Una suspensión de W2-[4-(4-amino-1-tetrahidro-1H-3-pirroIil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifeniI]-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida (0.200 g, 0.415 mmol) en dicloroetano (5 ml) se trató con 4-formilimidazol (0.08 g, 0.83 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.176 g, 0.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidróxido de sodio (1N, 15 ml) a la mezcla de reacción y se agitó por 1 hora. La capa orgánica se eliminó bajo presión reducida y se agregó diclorometano. Las capas se particionaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 10% de metanol en diclorometano (20 min), 15% de metanol en diclorometano (10 min), 20% de metanol en diclorometano (10 min) y 50% de metanol en diclorometano (8 min) como eluyente. La columna dio 0.074 g (25%) de W2-(4-{4-amino-1-[1-(1H-4-imidazolilmetil)tetrahidro-1H-3-pirroliI]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenM)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida pura. 1H N R (DMSO-d6, 400 MHz) 89.446 (s, 1H), 8.252 (s, 1H), 8.126-8.1082 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.7198-7.7 (d, 1H, J = 7.92 Hz). 7.6-7.569 (m. 2H), 7.35-7.298 (m, 4H), 7.171-7.134 (m, 1H), 6.946 (s, 1H), 5.422-5.385 (m, 1H), 4.043 (s, 3H), 3.961 (s, 3H), 3.691 (s, 2H), 3.175-3.162 (ra, 2H), 2.9-2.883 (m, 3H), 2.385-2.332 (m, 2H); LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µp? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 2.13 min (100%), MH ÷ 563.3.
Ejemplo 365: /V2-r4- 4-am¡no-1-f1-r(3-metil-1H-4- pirazolil)metintetrahidro-1H-3-pirrolil -1H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-in-2-metoxifenin-1-metil-1 H-2- indolcarboxamida Una suspensión de A/2-[4-(4-amino-1-tetrahidro-1 ?-3-pirrolil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (0.200 g, 0.415 mmol) en dicloroetano (5 mi) se trató con 3-metil-1 H-pirazol-4-carboxaldehído (0.091 g, 0.83 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.176 g, 0.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidróxido de sodio (1N, 15 mi) a la mezcla de reacción y se agitó por 1h. La capa orgánica se eliminó bajo presión reducida y se agregó diclorometano. Las capas se particionaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 10% de metanol en diclorometano (15 minutos), 15% de metanol en diclorometano (10 minutos), 20% de metanol en diclorometano (10 minutos) y 50% de metanol en diclorometano (8 minutos) como eluyente. La columna dio 0.106 g (44%) de A/2-[4-(4-amino-1 -{1 -[(3-metil-1 H-4-pirazolil)met¡l]tetrahidro-1H-3-pirrolil}-1H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-3-¡l)-2-metoxifenil]-1-metil-1 ?-2-indolcarboxamida pura. 1H NM (DMSO-d6, 400 MHz) 59.446 (s, 1H), 8.247 (s, 1H), 8.1275-8.1071 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.72-7.7003 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.6004-7.5793 (d, 1H, J = 8.44 Hz), 7.398-7.286 (m, 5H), 7.172-7.134 (m, 1H), 5.379 (m, 1H), 4.0443 (s, 3H), 3.962 (s, 3H), 3.492 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.352-2.335 (m, 2H), 1.909 (s, 3H); LC S (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µ?? de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitrilo durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 2.17 min (100%), H + 577.3.
Ejemplo 366: N2-14-í 4-a mi no-1 -f(3R)-1 -metiltetrahidro-1 H-3- pirro[in-1H-pirazoior3,4-cíTpirimidin-3-illfenil)-5,7- di metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-amina Se preparó /V2-(4-{4-amino-1-[(3R)-1-metiltetrahidro-1 H-3-pirrolil]-1 H-pirazolo[3,4-c]pirimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina a partir de (S)-(-)-3-pirrolidinol de una manera análoga a la empleada para la preparación de rac-/V2-{4-[4-Amino-1 - (1-metiitetrahidro-1H-3-pirrolil)-1H-pirazolo[3,4- /]pirirriidin-3-il]feniI}-5,7-dimetil- ,3-benzoxazoI-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blanco (0.195 g, 53%). 1H N R (DMSO-d6, 400 MHz) 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz) 2.31-2.35 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.70-2.77 (m, 3 H), 3.05 (t, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 11.090 min, 99% de pureza (5% a 85% de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1ml/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 µp?, 150 x 3.9 mm columna); m/z 455 (WW+).
Ejemplo 367: JV2-(4-(4-amino-1 -f(3SM -metiltetrahldro-1 H-3- pirroMn-1H-pirazolor3,4-dlp¡rim¡d¡n-3-il fenil)-5.7- dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Se preparó A/2-(4-{4-amino-1-[(3S)-1-metiItetrahidro-1 H-3-pirrolil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-¡l}fenil)-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina a partir de (R)-(-)-3-pirrolidinol de una manera análoga a la empleada para la preparación de rac-/V2-{4-[4-Amino-1 -(1-metiltetrahidro-1 W-3-pirrolil)-1H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-3~il]fenil}-5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blanco (0.126 g, 20%). H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) H NMR (DMSO-d6> 400 MHz) 2.31-2.35 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.67-2.76 (m, 3 H), 3.05 (t, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 11.129 min, 100% de pureza (5% a 85% de acetonitrilo/acetaío de amonio acuoso 0.1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1ml/m¡n; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm columna); m/z 455 (MH+).
Ejemplo 368: rac-M2-(4-(4-amino-1 -G1 -(2-metoxietil)tetrahidro- 1W-3-p¡rronn-1 -pirazolor3,4-cnpir¡midin-3-ilKen¡D-7- isopropil-5-metil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Se preparó rac-A/2-(4-{4-Amino-1-[1-(2-metoxietil)tetrahidro-1H-S-pirrolilJ-IW-pirazolofS^-GfJpirimidin-S-i^fenilJ-Z-isopropil-l ,3-benzoxazol-2-amina a partir de rac-3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)-tetrahidro-1H-3-pirrolil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.200 g, 0.515 mmol) y /V2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)feniI]-7-isopropil- ,3-benzoxazol-2-amina (0.244 g, 0.644 mmol) de una manera similar a la usada para la preparación de c/s-A/2-(4-{4-am¡no-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1 H- pi razólo [3, 4-cf]pirim ¡din -3-il}-2-f luorofenil)-1 ,3-benzoxazol-2-amina. El compuesto se formó como un sólido blancuzco (0.067 g, 25%). H NMR (D SO-ds, 400 MHz) 1.361 (d, 6 H), 2.30 (m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.76-2.83 (m, 3 H), 3.17 (t, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.38 (m, 1 H), 3.45 (t, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.67 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.88 (s, 1 H); RP-HPLC Rt 12.337 min, 94% de pureza (5% a 85% de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 0,1M, se reguló a pH 4.5, durante 20 min a 1ml/min; ? = 254 nm; Deltapak C18, 300 Á, 5 pm, 150 x 3.9 mm columna); m/z 513 (MH+).
Ejemplo 369: 4-(4-am¡no-3-f 4-Ff 5,7-dimetil-1.3-benzoxazol-2-ih- amino1fenil}-1 H-pirazolor3,4-cflpirimidin-1 - - ciclohexancarboxilato de c/s-etilo Se suspendieron 3-Yodo-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina (0.52 g, 2.0 mmol), 4-hidroxiciciohexancarboxilato de etilo (0.806 mi, 5.0 mmol, trifenilfosfina (1.05 g, 4.0 mmol), azodicarboxilato de dietilo (0.628 mi, 4.0 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo un suave flujo de nitrógeno durante 48 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna instantánea (100% acetato de etilo) para dar 4-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-il)-1 -ciclohexancarboxilato de etilo como una mezcla de c/s- y frans-diastereómeros, junto con óxido de trifenilfosfina. La repurificación de la mezcla por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice desactivada con trietilamina (0.5 % metanol/diclorometano como eluyente) dio el 4-(4-amino-5-yodo-7tf-pirrolo[3,4-cf]pirimidin-7-il)-1-ciclohexanecarboxilato de c/s-etilo deseado como un sólido amarillo (0.260 g, 0.625 mmol): RP-HPLC (25 a 100 % de acetonitrilo en 0.1 M de acetato de amonio acuoso durante 10 min a 1 ml/min usando un 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm columna) Rt 9.55 min; MS (MH) + 416. Se combinó 4-(4-amino-5-yodo-7H-pirrolo[3,4-cf]pirimidin-7-il)- 1-ciciohexanecarboxilato de c/s-etilo (0.10 g, 0.24 mmol) con N-(5 -dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)-A/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.088 g, 0.24 mmol), bicarbonato de sodio (0.064 g, 0.60 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0.014 g, 0.012 mmol), etilenglicol dimetiléter (2 mi) y agua (1 mi) y la mezcla se calentó a 85°C en un tubo Schlenk resellable durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con 10% de metanol en diclorometano (3 x 20 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación del producto por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice desactivada con trietilamina (2.5% de metanol/diclorometano como eluyente) dio 4-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)-1-ciclohexancarboxilato de c/s-etilo como un sólido blanco (0.040 g, 0.076 mmol); RP-HPLC (25 a 100 % de acetonitrilo en 0.1 M de acetato de amonio acuoso durante 10 min a 1 ml/min usando un 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm columna) Rt 12.63 min; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.10 (qt, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
Ejemplo 370: 4-(4-amino-3-{4-r(5.7-dimetil-1 ,3-benzoxazoi-2-in- amino1fenil|-1H-pirazolor3.4-cfTpirimidin-1-il)-1- ciclohexancarboxilato de c s-metilo Se combinaron 4-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazoi-2-il)amino]fenil}-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-1-il)-1-ciclohexan-carboxilato de c/s-etilo (0.030 g, 0.057 mmol), metóxido de sodio (0.0033 g, 0.063 mmol) y metanol (2 mi) y se calentaron en un tubo Schlenk resellable durante 48 horas a 75 °C. La purificación del producto por HPLC preparativa (25 a 100 % de acetonitrilo en 0.1 M de acetato de amonio acuoso durante 20 min a 21 ml/min usando un 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm columna, Rt 15.6-16.5 min) dio 4-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-il)amino]fenil}-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-1-il)-1-ciclohexanecarboxilato de c/s-m etilo como un polvo blanco (0.010 g, 0.020 mmol): RP-HPLC (25 a 100 % de acetonitrilo en 0.1 M de acetato de amonio acuoso durante 10 min a 1 ml/min usando un 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm columna) R, 11.82 min; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.12 (s, 1 H), 6.80 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (m, 6H), 1.61 (m, 2H).
Ejemplo 371: ácido c/s-4-í4-Am¡no-3-{4-f(5,7-d¡met¡l-1 ,3- benzoxazol-2-il)amino1fen¡l>-1 A-pirazolor3,4-d1- pirimidin-1 -il)-1 -ciclohexancarboxílico Se combinaron 4-(4-amino-3-{4-[(5,7-dimetil- ,3-benzoxazol-2- il)amino]fenil}-1H-pirazolo[3,4-c]pirimidin-1-iI)-1-ciclohexan-carboxilato de c/s-etilo (0.10 g, 0.19 mmol), hidróxido de sodio acuoso (1 , 2 mi, 2 mmol) y metanol (2 mi) y se calentaron bajo un condensador de aire a 70 °C por 14 horas. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (3 M, 2 mi, 6 mmol) y se extrajo con 10% de metanol/diclorometano (3 x 20 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación del producto por HPLC preparativa (25 a 100 % de acetonitrilo en 0.1 de acetato de amonio acuoso durante 20 minutos a 21 ml/min usando un 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm columna, Rt 8.8-10.9 min) dio ácido c7s-4-(4-Amino-3-{4-[(5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-¡l)am¡no]fenil}-1H-p¡razolo[3,4~d]-pirimidin- -il)-1 -ciclohexanecarboxílico como un polvo color crema (0.026 g, 0.052 mmol); RP-HPLC (25 a 100 % de acetonitrilo en 0.1 M de acetato de amonio acuoso durante 10 min a 1 ml/min usando un 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm columna) Rt 9.03 min; S (MH) + 498.
Ejemplo 372: c/s-1 -r4-(4-Metilpiperazino)ciclohex¡n-3-r4-(2- p¡r¡m¡d¡nilamino)fen¡n-1H-pirazoíor3,4-(-tTp¡rimid¡n-4- amina 4-Bromoanilina (0.300 g, 1.74 mmol) y 2-cloropirimidina (0.200 g, 1.74 mmol) se calentaron a 150 °C netos en un matraz de 25 mi durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la purification del residuo por HPLC preparativa (25 a 100 % de acetonitrilo en 0.1 M de acetato de amonio acuoso durante 20 min a 21 ml/min usando un 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm columna, Rt 13.8-15.9 min) dio W-(4-bromofenil)-A/-(2-pirimidinil)amina como un sólido amarillo (0.135 g, 0.54 mmol); RP-HPLC (25 a 100 % de acetonitrilo en 0.1 M de acetato de amonio acuoso durante 10 min a 1 ml/min usando un 5 Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm columna) Rt 11.08 min; 1H NMR (D SO-d6, 400 MHz) d 9.78 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.87 (t, 1H). A/-(4-Bromofenil)-A/-(2-pirimidinil)amina se convirtió en el compuesto del título usando un procedimiento similar al descrito en la preparación de c/s-V2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-3-il}fenil)-4-etil-1 ,3-tiazol-2-amina. La purificación del producto por HPLC preparativa (25 a 100% de acetonitrilo en 0.1 M de acetato de amonio acuoso durante 20 min a 21 ml/min usando an 8 µ Hypersil HS C18, 250 x 21 mm columna, Rt 4.0-5.0 min) dio c/s-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-3-[4-(2-pirimidinilamino)fenil]-1 W-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina como un polvo blanco (0.095 g, 0.196 mmol); RP-HPLC (25 a 100 % de acetonitrilo en 0.1 de acetato de amonio acuoso durante 10 min a 1 ml/min usando un 5 µ Hypersil HS C18, 250 x 4.6 mm columna) Rt 5.38 min; MS (MH)+ 485.
Ejemplo 373: acetato de M2-(4-f4-amino-1 -G2-?- metilP¡perazino)-4-pirid¡n-1 H-p¡ razo lor3,4-dlpirim ¡din - 3-il -2-metoxifenin-1H-2-¡ndolcarboxamida A. 1-(2-cloro-4-piridil)-3-yodo-1H-pirazolo[3J4-o,]pirimidin-4-amina Una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (4.12 g, 0.016 mol) en ?/,/V-dimetilformamida (50 mi) se hizo reaccionar con 60% de hidruro de sodio en aceite (0.75 g, 0.019 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 15 minutos y se agregó 2-cloro-4-nitropiridina (3.00 g, 0.019 mol). La mezcla se calentó a 100°C por 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró, lavando con /V,A-dimetilformamida (20 mi) y luego se hizo pulpa en acetato de etilo (50 mi) durante cuatro horas. El sólido se filtró y se secó al vacío para dar 1-(2-cloro-4-piridil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-amina (2.39 g, 0.009 mol) como un sólido tostado: 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) ¿8.52 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µG?, 300A, 15 cm; 5%-95% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 10.29 min.; MS: MH+ 373. B. W2-{4-[4-amino-1-(2-cioro-4-piridiI)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1 -metí 1-1 H-2-indolcarboxa mida Una suspensión de 1 -(2-cloro-4-piridiI)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-tí]pirimidin-4-amina (0.95 g, 0.00256 mol) en dimetoxietano (30 mi) y agua (60 mi) se hizo reaccionar con /V2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1 H-2-indolcarboxamida (1.14 g, 0.00281 mol), bicarbonato de sodio (0.68 g, 0.00640 mol) y tetraquis (trifenilfosfina )paladio (0) (0.30 g, 0.00026 mol) a 80° C por 3 días. El sólido se filtró y se lavó con agua. El sólido se trituró con acetato de etilo (75 mi) por 6 horas y se filtró, lavando con acetato de etilo (20 mi). El sólido luego se trituró con metanol (75 mi) durante 6 horas y se filtró, lavando con metanol (20 mi). El sólido se secó al vacío para dar W2-{4-[4-amino-1-(2-cloro-4-piridil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metii- H-2-indoIcarboxamida cruda (0.672 g, 0.00128 mol) como un sólido tostado: 1H NM (DMSO-GÍ6, 400MHz) 948 (s, 1H) 8.55-8.58 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 1H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-95% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 10 min, ¡socrático al 95% durante 3 min., 1ml/min) Rt 12.70 min.; MS: MH+ 525. C. acetato de /V2-(4-{4-amino-1-[2-(4-metilpiperazino)-4-piridil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1H-2-indolcarboxamida Una suspensión de /V2-{4-[4-amino-1-(2-cloro-4-piridil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1 H-2-indolcarboxamida (0.120 g, 0.00023 mol) en 1-metilpiperazina (5 mi) se calentó a 120°C por 5 días. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se hizo pulpa en dietiléter (25 mi) durante 4 horas. La mezcla se filtró, lavando con dietiléter (105 mi) y se secó al vacío. El material crudo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8mm, 300 A, 25 cm; 40% ¡socrático durante cinco minutos, luego 40%-100% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 30 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar acetato de A2-(4-{4-amino-1 -[2-(4-metilpiperazino)-4-piridil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2-metoxifen¡l)-1H-2-indolcarboxamida (0.030 g, 0.00005 mol) como un sólido blanco. H NMR (DMSO-de.400MHz) ¡S94D (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); RP-HPLC (Delta Pak C18, dµ??, 300A, 15 cm; 5%-95% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 15.33 min.; MS: MH+ 575.
Ejemplo 374: JV2- 4-r4-amino-1 -(2-morfolino-4-piridin-1 H- pirazolor3.4-dlp¡rimidin-3-¡n-2-metoxifenil>-1-metil-1H- 2-indolcarboxamida Una suspensión de /V2-{4-[4-amino-1-(2-cloro-4-pirid¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1 -metil- H-2-indolcarboxamida (0.120 g, 0.00023 mol) y morfolina (10 mi) se calentó a 100°C por 6 días. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se hizo pulpa en agua (25 mi) por 4 horas. La mezcla se filtró y el sólido crudo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa (Rainin C18, 8mm, 300 A, 25 cm; 35%-80% de acetonitrilo - 0.050 de acetato de amonio durante 20 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para dar A2-{4-[4-amino-1-(2-morfolino-4-piridil)-1 H-pirazolo[3,4-o']pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1r/-2-indolcarboxamida (0.048 g, 0.00008 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 948 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (s,1H), 7.34 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.49-3.56 (m, 4H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-95% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 20 min, 1ml/min) Rt 17.89 min.; MS: MH+ 576.
Ejemplo 375: (S)-yV2-(4-f4-amino-1-n -(2-metoxietM)-3-piperidin- 1H-p¡razo[or3,4-cfTp¡r¡m¡d¡n-3-il fen¡l)-5.7-dimet»l-1.3- benzoxazol-2-amina A. 3-hidroxi-1 -piperidincarboxilato de (R)-íer-butilo Una mezcla de clorhidrato de (ft)-3-hidroxi piperidina (10 g, 0.073 mol), bicarbonato de di-ter-butilo (20 g, 0.091 mol) y bicarbonato de sodio (19 g, 0.182 mol) en dioxano (80 mi) y agua (80 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con dietiléter (2 x 200 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener aceite claro de 3-hidroxi-1-piperidinacarboxiIato de (R)-ferf-butilo (17.6 g, 0.087 mol). El producto crudo se llevó a la siguiente reacción. H NMR (Cloroform-cf, 400 Hz) d 3.76 (m, 1H), 3.67 (br, 1H), 3.55 (br, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 1.85 (br, 1H), 1.72 (br, 1H), 1.46 (br, 11H) GC-MS: MH+ 202 B. 3-(4-amino-3-yodo-1H-p¡razolo[3,4-cf]pirimidin-1-¡l)-1-piperidincarboxilato de (S)-fer-butilo A una mezcla de 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-amina (2 g, 0.0077 mol), 3-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de (R)-íerr-butilo (2.3 g, 0.012 mol) y trifenilfosf ina (3 g, 0.012 mol) en tetrahidrofurano (70 mi), se agregó azodicarboxilato de dietilo (2 g, 0.012 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. Para completar la reacción, se agregó más 3-hidroxi-1 -piperidinacarboxilato de (R)-tert-butilo (0.62 g, 0.003 mol), trifenllfosfina (0.81 g, 0.012 mol) y azodicarboxilato de dietilo (0.6 g, 0.003 mol) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas más. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener 3-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]pirimidin-1-il)-1- piperidincarboxilato de (S)- íer-butilo crudo, que se usó para la siguiente reacción. RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µ??, 300A, 15 cm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1 de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 10.0 min. S: MH+ 445 C. Acetato de (S)-3-yodo-1 -(3-piperidiI)-1 H-pirazoIo[3,4-cf]-pirimidin-4-amina A una mezcla de 3-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-1-piperidincarboxilato de (S)- ter-butilo (3.4 g, 0.0077 mol) en acetona (80ml) se agregó una solución acuosa de 6N cloruro de hidrógeno (20 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45°C por 4 horas, luego a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó la acetona bajo presión reducida y la capa acuosa se lavó con tolueno (2 x 20 mi) y diclorometano (2 x 20 mi). La capa acuosa se basificó con una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio (25 mi) a 0 °C. Las capas acuosas de concentraron a sequedad y el residuo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8 ¿m, 250 x 21.1 mm; 2% - 30% durante 15 min con 0.1 M de acetato de amonio, 21ml/min) para obtener acetato de (S)-3-yodo-1-(3-piper¡dil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.75 g, 0.0019 mol). RP-HPLC (Hypersil C18, 5/zm, 250 x 4.6 mm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 8.2 min. MS: MH+ 345 D. (S)-3-yodo-1-[1-(2-metoxietN)-3-p¡peridil]-1tf-p¡razolo[3,4-d]-pirimidin-4-amina A una mezcla de acetato de (S)-3-yodo-1 -(3-p iperidi I)- 1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.75 g, 0.0019 mol) y carbonato de potasio (0.77 g, 0.00568mol) en ?/,/V-dimetilformamida (30 mi) se agregaron 2-bromoetilo metiléter (0.27 g, 0.0019 mol) y yoduro de potasio (0.0016 g, 0.000095 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 65 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2-bromoetilo metiléter (0.27 g, 0.0019 mol) y yoduro de potasio (0.0016 g, 0.000095 mol). La mezcla se agitó a 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre solución de bicarbonato de sodio saturada (25 mi) y diclorometano (50 mi). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 50 mi). Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8//m, 250 x 21.1 mm¡ 2% - 30% durante 15 min con 0.1 M de acetato de amonio, 21ml/min) a acetato de (S)-3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)-3-piperidil]-1H-pirazolo[3,4-o']pirimidin-4-amina (0.64 g, 0.0014 mol). RP-HPLC (Hypersil C18, 5 m, 250 x 4.6 mm; 5%-85% de acetonitrilo - 0.1M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 8.9 min. MS: MH+ 403 E. (S)-W2-(4-{4-amino-1-[1-(2-metoxietil)-3-piperidil]-1H- irazolo[3,4-d] irimidin-3-il}fenil)-5,7-dimetiI-1 ,3-benzoxazol-2-amina Una mezcla de acetato de (S)-3-yodo-1-[1-(2-metoxietil)-3- piperidil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.64 g, 0.0014 mol), /\Z-(5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-il)-/V-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]amina (0.64 g, 0.00175 mol, 1.2 equivalente), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0.081 g, 0.00007 mol) y bicarbonato de sodio (0.37 g, 0.0035 mol) en /V,A/-dimetilformamida (15 mi) y agua (7 mi) se calentó a 80°C por 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua (25 mi) y diclorometano (50 mi). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dejar un aceite castaño, que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando 2 % - 10 % de metanol / diclorometano como fase móvil para dar (S)-A/2-(4-{4-amino-1-[1-(2-metoxietiO-S-piperidilj-IH-pirazolotS^-djpirimidin-S-i^feniO-S^-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (0.60 g, 0.0012mol). 1H N R (DMSO-de, 400 MHz) d 10.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.77 (br, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (br, 1H), 2.90 (br, 1H), 2.55 (br, 2H), 2.54 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (br, 3H), 1.80 (br, 1H), 1.70 (br, 1H). RP-HPLC (Delta Pak C18, 5µp?, 300A, 15 cm; 5%-95% de acetonitrilo - 0.1 de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 11.9 min. MS: H+ 513 Ejemplo 376; Triacetato de c/s-2-f4-f4-amino-1-r4-(4- metilpiperazinolciclohexin-IH-pirazolofS^-dTpirimidin- 3-i >aniíino)-1 ,3-bertzoxazol-5-carboxamida A una mezcla de triacetato de c/s-2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-3-il}anilino)-1,3-benzoxazol-5-carbonitrilo (0.18 g, 0.00025 mol) en dioxano (2 mi) se agregaron una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (1.25 mi, 0.0025 mol) y agua (0.75 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno antes de agregar 30% de solución de peróxido de hidrógeno (0.2 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó otro 30% de solución de peróxido de hidrógeno (0.2 mi) a la mezcla antes de calentar a reflujo durante 6 horas más, luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y se agregó 5 % de solución de ácido cítrico para mantener el pH 7. La capa acuosa se eliminó bajo presión reducida, y el crudo se purificó por RP-HPLC (Hypersilprep HS C18, 8µt?, 250 x 21.1 mm; 5% - 100 % durante 25 min con 0.1 de acetato de amonio, 21ml/min) para dar triacetato de c/s-2-(4-{4-amino-1 -[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}anilino)-1 ,3-benzoxazol-5-carboxamida (0.11 g, 0.00015 mol). 1H NMR (DMSO-cfe, 400 MHz) d 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (br, 1H), 4.80 (br, 1H), 2.50 (br, 2H), 2.40 (br, 4H), 2.25 (br, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (br, 3H), 1.90 (s, 9H), 1.70 (br, 2H), 1.60 (br, 2H). RP-HPLC (Delta Pak C18, dµp?, 300A, 15 cm; 5%-95% de acetonitrilo - 0.1 de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 8.2 min. MS: MH+ 567 Ejemplo 377: ?? -f4-r4-Amino-1 -í4-oxociclohexil)-1 H- pirazo or3,4-d1pirim¡din-3-¡n-2-metoxifenM -2-fluoro-4- trifluorometilbenzamida Se agregó una solución de cloruro de 2-fluoro-4-trif luorometil-1-bencencarbonilo (0.87 g, 3.83 mmol) en diclorometano (5 mi) a una mezcla de piridina (15 mi) y 4-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-ciclohexanona (1.00 g, 2.56 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0°C durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con cloruro de amonio saturado acuoso dos veces y solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando el sistema Isco para dar ?/1-{4-[4-amino-1-(4-oxociclohexil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.95 g, 1.76 mmol) como un sólido blanco: 1H N R (D SO-d6, 400MHz) d 9.90 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 5.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.17 (m, 2H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, dµ??, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% de acetonitrilo -0.05M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 9.23 min. MS: H+ 543.
Ejemplo 378: Cis-A -f4-r4-amino-1 -(4-morf olinocicIohexiD-l H- p¡razolor3.4-dlpir¡m¡d¡n-3-¡n-2-metoxifenil>-2-fluoro-4- trif luorometilbenzamida; y Ejemplo 379: Trans-?? -|4-r4-amino-1 -(4-morf olinociclohexil)- 1H-pirazolor3.4-tfT irim¡din-3-in-2-metoxifeni -2- fluoro-4-trif luorometilbenzamida Se agregó morfolina (0.08 ml, 0.93 mmol) a una mezcla de ?/1-{4-[4-amino-1-(4-oxociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.42 g, 0.78 mmol) y ácido acético (0.11 ml, 1.86 mmol) en dicloroetano (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.23 g, 1.09 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (6 ml) seguida de bicarbonato de sodio (0.38 g, 4.53 mmol). La mezcla se agitó por 1 hora y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando el sistema Isco para dar cis-A/1-{4-[4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.23 g, 0.37 mmol) y trans-A/1-{4-[4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.09 g, 0.14 mmol) como sólidos blancos. Datos correspondientes a cis-A/1-{4-[4-amino-1 -(4-morfolinociclohexil)-1 /T/-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida: 1H NMR (DMSO-d6.400MHz) 8 9.91 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (br, 4H), 1.57-2.55 (m, 10H); MS: MH+ 614. Datos correspondientes a trans-/V -{4-[4-amino-1 -(4-morfolinociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 9,90 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (br, 4H), 1.48-2.69 (m, 10H); MS: MH+ 614.
Ejemplo 380: 3-(f4-r4-amino-3-(4-{r2-f luoro-4- trif luoromet¡lbenzo¡namino>-3-metoxifen¡l)-1 H- pi razolor3,4-d1 pirimid i n-1 -illciclohexi IV amino)propanoato de c/s-etilo; v Ejemplo 381 : 3-ff4-r4-am¡no-3-f4-fr2-fluoro-4- trif luorometilbenzoinamino|-3-metox¡fen¡l)-1 H- p i razo lor3,4-dl Dirimid i n- -inciclohexil}am¡no)- propanoato de frans-etilo Un procedimiento similar a la preparación de cis-A/1 -{4-[4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida y trans-/V1-{4-[4-amino-1-(4-morfolinociclohexil)-1H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-3-il3-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida produjo 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil]amino}-3-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclohexil}amino)propanoato de cis-etilo y 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil]amino}-3-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il]ciclohexil}amino)-propanoato de trans-etilo como sólidos blancos. Datos correspondientes a 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil]amino}-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-1-il]ciclohexil}amino)propanoato de cis-etilo: 1H N R (DMSO-d6, 400MHz) d 9.90 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.16 (t, 3H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersii C18, 5µp?, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% de acetonitrilo - 0.05M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 7.92 min. MS: MH+ 644. Datos correspondientes a 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil]amino}-3-metoxifenil)-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]ciclohexil}amino)propanoato de trans-etilo: 1H NMR (DMSO-de, 400MHz) d 9.89 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.46 (m, 5H), 1.91-2.07 (m, 6H), 1.18 (t, 3H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µ??, 100A, 250x4.6mm, 25%-100% de acetonitrilo -0.05M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 7.69 min. MS: MH+ 644.
Ejemplo 382: ?? -G4-?4-?p???-1 -tritil-1 H-pirazolor3,4-cfl- pirimidin-3-il)-2-metoxifenin-2-fluoro-4- trif luorometilbenzamida Una mezcla de 3-yodo-1-tritil-1H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.10 g, 0.19 mmol), AM-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fen¡l]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.13 g, 0.29 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.01 g, 0.01 mmol) y carbonato de sodio monohidrato (0.06 mg, 0.48 mmol) en agua (2 mi) y etilenglicol dimetiléter (4 mi) se calentó a 85°C durante la noche. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida. Se agregó agua en el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los elementos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para obtener un sólido marrón que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando el sistema Isco para dar /V1-[4-(4-amino-1-tritil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-3-il)-2-metoxifenil]-2-f luoro-4-trifluorometilbenzamida (0.12 g, 0.17 mmol) como un sólido blanco: H NMR (DMSO-de. 400MHz) d 9.89 (dd, 1H), 8.25(d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.24 (m, 15H), 3.90 (s, 3H); S: MH+ 689.
Ejemplo 383: Ácido cis-3-({4-r4-amino-3-(4-f T2-f luoro-4- trifluorometilbenzo¡nam¡no -3-metoxifenil)-1H- pirazolor3,4-tflp¡rimidin-1-¡nciclo exil}amino)- propanoico Una mezcla de 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trifluoromet¡lbenzoil]amino}-3-metox¡fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-1 -il]ciclohexil}amino)propanoato de cis-etilo (0.23 g, 0.36 mmol), p-dioxano (15 ml), hidróxido de potasio (0.10 g, 1.81 mmol) y agua (1.5 ml) se calentó a 80°C por 3 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener ácido cis-3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-triflu oro metí I-benzoil]amino}-3-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-¡l]-ciclohexil}amino)propanoico (0.11 g, 0.18 mmol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 9.91 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (br, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.46-3.00 (m, 7H), 2.29 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µG?, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% de acetonitrilo - 0.05M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) R, 6.06 min. MS: MH+ 616.
Ejemplo 384: Ácido trans-3-((4-r4-amino-3-(3-metoxi-4-IT2- metoxi-4-trif luorometilbenzoil1aminoTfen¡l)-1 H- pirazoíor3,4-dT irimidin-1-il1ciclohexil}amino)- propanoico Una mezcla de 3-({4-[4-amino-3-(4-{[2-fluoro-4-trif luorometil benzoi i]amino}-3-m etoxifenil)-1 H-pirazolo[3, 4-cí]-pirimidin-1 -il]ciclohexil}amino)propanoato de trans-etilo (0.04 g, 0.06 mmol), p-dioxano (4 mi), hidróxido de potasio (0.02 g, 0.31 mmol), una traza de metanol y agua (0.4 mi) se calentó a 80°C por 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a 80°C por 4 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener ácido trans-3-({4-[4-amino-3-(3- metoxi-4-{[2-metoxi-4-trifluorometMbenzoil]amino}fenil)-1H-pirazolo[3,4-cf3pirimidin-1-il]ciclohexil}amino)propanoico (0.04 g, 0.06 mmol) como un sólido blanco: 1H N R (DMSO-tfe, 400MHz) d 10.72 (s, 1H), 8.61(d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.05 (S, 3H), 1.44-3.61 (m, 13H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µp?, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% de acetonitrilo - 0.05 de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 6.36 min. S: MH+ 628.
Ejemplo 385: NA -G4-(4-??? i n o-1 fí-pirazolor3.4-d1 Dirimid in-3-¡ D-2- metoxifen¡n-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida Una mezcla de A 1-[4-(4-amino-1-tritil-1 W-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (2.10 g, 1.75 mmol), 6 N de ácido clorhídrico acuoso (10 mi), p-dioxano (10 mi) y etanol (8 mi) se calentó a 50°C por 6 horas. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con etanol, se secó en un horno de vacío durante el fin de semana y se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice para dar N1-[4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4- trifluorometilbenzamida (0.35 g, 0.78 mmol). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice y HPLC preparativa para dar el mismo producto A/1-[4-(4-amino-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.67 g, 1.51 mmol) como un sólido blanco: 1H N (D SO-d6.400MHz) d 13.58 (s, 1H), 9.90 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.94 (s, 3H); MS: MH+ 447.
Ejemplo 386: A/1 -r4-(4-Amíno-1 -tetrahidro-2H-4-piranil-1 H- pírazolor3,4-d"lpirim¡din-3-¡l)-2-metox¡fen¡n-2-fluoro-4- trif luorometilbenzamida Se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.07 mi, 0.45 mmol) a una mezcla de A/1-[4-(4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-tr¡fluorometilbenzamida (0.10 g, 0.22 mmol), trifenilfosfina (0.12 g, 0.45 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ol (0.04 g, 0.34 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ia noche. Se agregaron tetrah¡dro-4W- piran-4-ol (0.01 g, 0.11 mmol), trifenilfosfina (0.04 g, 0.15 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.02 ml, 0.15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener AM-[4-(4-amino-1-tetrahidro-2H-4- iranil-1 H- i razólo [3, 4-d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzam¡da (0.03 g, 0.06 mmol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 9.91 (dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (m, 2H); MS: H+ 531.
Ejemplo 387: /V1 -f4-f4-Amino-1 -(4-hidroxi-2-ciclopentenil)-1 H- pirazolor3,4-dlpirimidin-3-in-2-metoxifenill-2-fluoro-4- trif luorometilbenzamida A. 4-(4-Amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)-2-ciclopenten-1 -ol Una mezcla de tetraquis(trifenilfosfin)paladio(0) (0.04 g, 0.03 mmol), 3-yodo-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.30 g, 1.14 mmol) y sulfóxido de dimetilo (3 mi) se agitó a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 minutos y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de 2,4a-dihidro-1 aH-ciclopenta[íj]oxirene (0.14 g, 1.72 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) a la mezcla a 0°C y se agitó a 0°C por 3 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó por HPLC preparativa para obtener 4-(4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-2-ciclopenten-1-ol (0.24 g, 0.70 mmol) como un sólido blanco: RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, dµ?t?, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% de acetonitrilo - 0.05 de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 4.23 min. MS: MH+ 344. B. W1 -{4-[4-Amino-1 -(4-hidroxi-2-c¡clopentenil)-1 W-p¡razolo[3,4-of]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluoromet¡lbenzamída Una mezcla de 4-(4-amino-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-c]pirimidin- -il)-2-ciclopenten-1-ol (0.12 g, 0.35 mmol), /V1-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenil]-2-fluoro-4-trifluorometübenzamida (0.23 g, 0.53 mmol), tetraquis(trifenil-fosfin)paladio(O) (0.02 g, 0.02- mmol) y carbonato de sodio monohidrato (0.11 g, 0.88 mmol) se calentó en a mezcla de etilenglicol dimetiléter (6 mi) y agua (3 mi) a 85° C por 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener ?/1-{4-[4-amino-1-(4-hidroxi-2-ciclopentenil)- H-pirazolo[3,4-o']pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-tr¡fluorometilbenzamida (0.18 g, 0.34 mmol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-cf6, 400MHz) d 9.89 (dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.02 (m, 1H); RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µG?, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% de acetonitrilo - 0.05 de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 8.50 min. MS: MH+ 529.
Ejemplo 388: ?? -f4-r4-Amino-1 -(3-h¡droxiciclopentil)-1 H- p¡razolor3,4-dlpirimidin-3-iM-2-metoxifenil>-2-fluoro-4- trif luorometilbenzamida Una mezcla de ?/1 -{4-[4-amino-1 -(4-hidroxi-2-ciclopentenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-¡l]-2-metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.10 g, 0.19 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0.03 g) en etanol (10 mi) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa para obtener ?/1-{4-[4-amino-1 -(3-hidroxic¡clopentil)-1H-pirazolo[3,4-o'3pirimidin-3-il]-2- metoxifenil}-2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida (0.07 g, 0.13 mmol) como un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) S 9.91 (dd, 1H), 8.31(d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.90 (br, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.79-2.41 (m, 6H); S: MH+ 531.
Ejemplo 389: Acetato de 4-(4-?p>???-3- 4-G( 1 ?-2-indolHcarbonil) amino1-3-metoxifenil}-1 f -pirazolor3,4-dlpirimidin-1 -il)- hexahidropiridinio Se agregó cloruro de oxalilo (0.06 mi, 0.60 mmol) a una solución de ácido indol-2-carboxílico (0.88 g, 0.546 mmol) en diclorometano (5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) a 0°C. Se agregó N,N-dimetilforamida (3 gotas de una jeringa de 0.1 mi) y la mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los solventes y exceso de reactivos se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se introdujo en diclorometano (2 mi) y a la solución resultante (1.25 mi) se agregó una solución de 4-[4- amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-ci]pirirnidin-1 -il]-1-piperidinacarboxilato de fer-butilo (0.12 g, 0.27 mmol) y piridina (0.4 mi) en diclorometano (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener acetato de 4-(4-amino-3-{4-[(1H-2-indolilcarbonil)amino]-3-metoxifenil}-1H-pirazolo[3,4-cí]-pirimidin- -il)hexahidropiridinio (0.07 g, 0.14 mmol) como un sólido blanco: H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 11.85 (br, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.84 (m, 2H); S: MH+ 483.
Ejemplos 390-410: El mismo protocolo empleado para preparar acetato de 4-(4-amino-3-{4-[(1H-2-indolilcarbonil)amino]-3-metoxifenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)hexahidropiridinio (Ejemplo 881) se utilizó para preparar los Ejemplos 390-410.
Ejemplo 411: Acetato de 4-G4-??????-3-(4-{ G(1 -etil-1 H-2-índolil)- carbon"»naminoV-3-metoxifenin-1 H-pirazolor3,4-d1- pirimidin-1 -illhexahidropiridinio Hidruro de sodio, 60% de suspensión en aceite mineral (0.006 g, 0.15 mmol) se agregó a la solución de A/2-{4-[4-amino- -(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil}-1H-2- indolcarboxamida (0.08 g, 0.14 mmol) en /V,A/-dimetiIforamida (1.0 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó una solución de yoduro de etilo (0.02 g, 0.14 mmol) en /v\A/-dimetilforamida (0.5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó yoduro de etilo (0.01 g, 0.07 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó ácido trifluoroacético (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los solventes y exceso de reactivos se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener acetato de 4-[4-amino-3-(4-{[(1-etil-1 H-2-indolil)carbonil]amino}-3-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]hexahidropiridinio (0.05 g, 0.09 mmol) como un sólido blanco: 1H N R (DMSO-d6, 400MHz) d 9.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.31 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.62 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.33 (t, 3H); MS: MH+ 511.
Ejemplos 412 to 416: El mismo protocolo empleado para preparar acetato de 4-[4-amino-3-(4-{[(1-etil-1H-2-indolil)carbonil]amino}-3-metoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]hexahidropir¡dinio (Ejemplo 903) se utilizó para preparar los Ejemplos 412-416.
Ejemplo 417: Acetato de sal de V2-4-r4-Amino-1 -(4-piperidil)- 1 H-p trazólo f3,4-cnp¡rim idin-3-in -2-metoxifeni 1-5- hidroxi-1 ?-2-indolcarboxamida Una mezcla de V2-4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil-5-(benciloxi)-1r/-2-indolcarboxamida (0.08 g, 0.14 mmol), paladio sobre carbón al 10% (0.03 g) y ácido trifluroacético (una gota) en etanol (12 mi) y tetrahidrofurano (12 mi) se hidrogenó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa para obtener acetato de sal de /V2-4-[4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenii-5-hidroxi-1H-2-indolcarboxamida (0.02 g, 0.03 mmol) como un sólido blanco: 1H N R (D SO-de.400MHz) d 11.55 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (s, 3H); S: H+ 499.
Ejemplo 418: Acetato de sal de ?2-4-G4-?p????-1 -(4-piperidil)- 1H-p¡razolor3.4-dlpirimidín-3-iH-2-metoxifenil-4- hidroxi-1 ?-2-indolcarboxamida El mismo protocolo empleado para preparar acetato de sal de A/2-4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil-5-hidrox¡-1 ?-2-indolcarboxamida se utilizó para preparar acetato de sal de yV2-4-[4-amino-1-(4-p¡peridil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-3-il]-2-metoxifenil-4-hidroxi-1 ?-2-indolcarboxamida. RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µ??, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% de acetonitrilo - 0.05M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) t 4.60 min. MS: H+ 499.
Ejemplo 419: Acetato de sal de /V2-4-r4-Amino-1 -(4-piperidil)- 1H-pirazolor3.4-cfTpirimidiri-3-in-2-metox¡feni -7-amino- 1 ?-2-indolcarboxamida Se agregó ditionito de sodio (0.07 g, 0.41 mmol) a una solución caliente de acetato de sal de A/2-4-[4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pjrimidin-3-il]-2-metoxifeniI-7-nitro-1 H-2-indolcarboxamida (0.04 g, 0.07 mmol) en agua (2 mi) y etanol (2 mi). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó una gota de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se purificó por HPLC preparativa para obtener acetato de sal de A/2-4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifeniI-7-amino-1 H-2-indolcarboxamida (0.004 g, 0.01 mmol) como un sólido blanco: RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µ??, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% de acetonitrilo - 0.05M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) Rt 6.60 min. MS: MH+ 498.
Ejemplo 420: Acetato de sal de /V3-4-r4-Amino-1 -(4-piperidin- 1H-pirazolor3,4- 1 irimidin-3-iH-2-metoxifenil-1 H-3- ¡ndolcarboxamida A. W3-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-i I )fen i I] -1 ?-3-indolcarboxamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.07 mi, 0.79 mmol) a una solución de ácido indol-3-carboxílico (0.12 g, 0.72 mmol) en diclorometano (4 mi) y tetrahidrofurano (3 mi) a 0°C. Se agregó N,N-dimetilforamida (3 gotas de una jeringa de 0.1 mi) y la mezcla se agitó a 0°C por 10 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los solventes y exceso de reactivos se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se introdujo en diclorometano (2 mi) y a la solución resultante (1.5 mi) se agregó una solución de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.09 g, 0.36 mmol) y piridina (1 mi) en diclorometano (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó la solución de ácido de cloruro en diclorometano (0.3 mi) y la mezcla se agitó durante la noche. Se agregó agua (una gota). Los componentes volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el solvente del filtrado se evaporó para obtener el crudo que se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando n-heptano:acetato de etilo (2/1) como fase móvil para obtener ?/3-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)feniI]-1 W-3-indolcarboxamida (0.11 g, 0.28 mmol) como un sólido blanco: H NMR (CDCl3.400MHz) 68.65 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.33(m, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.36 (s, 12H); MS: MH+ 393. B. Acetato de sal de W3-4-[4-Amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolo-[3,4-c]pirimid¡n-3-ilJ-2-metox¡fenil-1H-3-indolcarboxamida Una mezcla de /V3-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)feníl]-1H-3-indolcarboxamida (0.11 g, 0.28 mmol), sal clorhídrica de 3-yodo-1-(4-piperidil)-1 W-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.10 g, 0.27 mmol), tetraquis(trifenil-fosfin)paladio(0) (0.02 g, 0.02 mmol) y carbonato de sodio monohidrato (0.13 g, 1.07 mmol) se calentó en una mezcla de etilenglicol dimetiléter (4 mi) y agua (2 mi) a 85° C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener acetato de sal de /V3-4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4-cí]pirimidin-3-ii]-2-metoxifenil-1H-3-indolcarboxamida (0.09 g, 0.16 mmol) como un sólido blanco: 1H N R (DMSO-de, 400MHz) d 11.83 (br, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.31 (ra, 3H), 8.14 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (m, 2H); US: MH+ 483.
Ejemplo 421: Acetato de sal de A/4-4-r4-Amino-1-(4-piperidil)- 1H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-in-2-metoxifenil-1H-4- indolcarboxamida El mismo protocolo empleado para preparar acetato de sal de A/3-4-[4-amino-1-(4-piperidil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil-1 H-3-indolcarboxamida se utilizó para preparara acetato de sal de A4-4-[4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-3-il]-2-metoxifenil-1H-4-indolcarboxamida. RP-HPLC (Hitachi HPLC, Hypersil C18, 5µm, 100A, 250x4.6mm; 25%-100% de acetonitrilo -0.05M de acetato de amonio durante 10 min, 1ml/min) R, 4.80 min. MS: H+ 483.
Ejemplo 422: fra/?s-AÍ2-(4- 4-amino-1 -G4-(4- met¡lp¡perazino)ciclohex¡n-1 - irazolor3.4-d1pirimidin- 3-il)-2-metoxifenil)-1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida A. Cloruro de 1 -metil-1 ?-2-indolcarbonilo Una suspensión de ácido 1-metilindol-2-carboxílico (9.87 g, 56.4 mmoi) en dicloro-metano (150 mi) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (8.58 g, 67.63 mmoi). Se agregó DMF (0.2 mi), por lo cual se produjo una fuerte reacción de transpiración. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. El solvente se eliminó al vacío para dar cloruro de 1-metil-1H-2-indolcarbonilo (10.69 g, 98%) como un sólido amarillo claro. 1H N R (CDCI3, 400MHz) ¿ 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.98 (s, 3H). B. JV2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-i l)fen i l]-1 -metil-1 H-2-indoIcarboxamida A una solución que contiene cloruro de 1-metil-1 H-2-indolcarbonilo (5.44 g, 0.0281 mol) y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (7.00 g, 0.0281 mol) en diclorometano anhidro (150 mi), se agregó por goteo A/-etil-A/,A/-diisopropilamina (4.9 mi, 0.0309 mol) a 0°C y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se particionó entre agua (150 mi) y acetato de etilo (150 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en sílice usando acetato de etilo/n-heptano (1:6)) como fase móvil para obtener W2-[2-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (8.0 g, 0.0197 mol) como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 9.35 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H). TLC (acetato de etilo / heptano 1:3) Rf 0.44 C. írans-V2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-d3pirimidin-3-iI}-2-metoxifenil)-1 -metí 1-1 H-2-indolcarboxamida Una suspensión de frans-3-yodo-1-[4-(4-metilpiperazino)-ciclohexil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.100 g, 0.227 mmol) en etilenglicol dimetiléter (8 mi) se trató con A/2-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1 f/-2-indolcarboxamida (0.097g, 0.238 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)-paladio (0.016g, 0.014 mmol) y una solución de carbonato de sodio (0.057g, 0.538 mmol) en agua (4 mi). La mezcla de reacción se agitó por 21.5 horas a 80°C. El precipitado se filtró y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (15 mi) y las capas se particionaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice usando 10% de metanol en diclorometano a 50% de metanol en diclorometano, con gradiente por pasos en Secuencia 16x ISCO CombiFlash. La columna dio 0.083 g (68%) de íra/?s-W2-(4-{4-amino-1-[4-(4-metilpiperazino)ciclohexil]-1H-pirazolo[3,4-c?]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-2-indolcarboxamida. 1H N R (d6-DMSO) 59.4316 (s, 1H), 8.2427 (s, 1H), 8.1207-8.1003 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.7173-7.6974 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.5979-7.5769 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.3507-7.2758 (m, 4H), 7.1695-7.1321 (t, 1H), 4.6893-4.6324 (m, 1H), 4.0400 (s, 3H), 3.9571 (s, 3H), 2.5 (m, 3H), 2.4055-2.3279 (m, 5H), 2.1606 (s, 3H), 2.1094-1.9367 (m, 6H), 1.5214-1.4624 (m, 2H); LCMS (Thermoquest AQA con Quad MS único, Génesis C18 columna, 3µ?p de tamaño de partícula, 33 x 4.6mm; 70 % de 50 mM de acetato de amonio en agua a 95% de acetonitriio durante 6 min, 0.8 a 0.5 ml/min) Rt 2.12 min (100%), M+ 594.3.
Ejemplo 423: N2-f4-r4-amino-1 -(2-amino-4-piridin-1 H- p¡razolor3,4-cfT ir¡midin-3-ill-2-metox¡fen»l->1-metil-1H- 2-indolcarboxamida Ejemplo 424: A)l2-f4-|4-amino-1 -T2-f metilamino)-4-piridin-1 H- pirazolor3.4-cnpirimidin-3-ilí-2-metox¡fenil)-1-inet¡l-1H- 2-indolcarboxamida Ejemplo 425: A/2-(4-f4-amino-1 -r2-fdimetilamino)-4-piridiH-1 H- pirazolor3,4-d'Tpirim¡din-3-¡l -2-metox¡fenin-1 -metil-1H- 2-indolcarboxamida Ejemplo 426: jV2-(4-f4-amino-1 -r2-f4-metilpiperazino)-4-piridin- 1H-pirazolor3,4-d1p¡rimidin-3-il>-2-metoxifenil)-1H-2- indolcarboxamida Ejemplo 427: W2-(4- 4-amino-1-r2-(4-metilpiperazino)-4-piridin- 1H-pirazolor3,4-dlp¡rimidin-3-il>-2-metoxifenin-1H-2- indolcarboxamida Ejemplo 428: JV2-|4-r4-amino-1 -(2-morfol ino-4-pirid¡l)-1 H- pirazolor3,4-dl ¡rim¡din-3-in-2-metoxifenil -1 - metil-1 H- 2-indolcarboxamida Ejemplo 429: M2-r4-(4-amino-1 -í 2-rf2-hidroxietinamino1-4- p¡ridil -1 H- irazolor3,4-dl irimidin-3-il)-2-metoxifen¡n- 1 -metí 1-1 ?-2-indolcarboxamida Ejemplo 430: V2-í4-{4-am¡no-1 -r2-(am¡nometil)-4-piridin-1 H- pirazolor3,4-dlpirimid¡n-3-il>-2-metoxifenil)-1 -metil-1 H- 2-indolcarboxamida Ejemplo 431: iV2-(4-(4-amino-1 -r2-(aminocarbonil)-4-p¡ridil1-1 H- pirazolor3,4-d'T irimidin-3-i> -2-metoxifenil)-1 -metil-1 H- 2-indolcarboxamida Ejemplo 432: 3-morfolino-1 -(2-morfolino-4-pirid¡l)-1 H- pirazolor3,4-clpirimidin-4-amina Ejemplo 433: M2-f4-r4-amino-1 -(4-amino-2-pirid¡n-1 H- p¡razolor3,4-o'lpirimid¡n-3-in-2-metoxifen¡l>-1 -metil-1 H- 2-¡ndolcarboxamida IH-pirazolors^-dlpirimidin-S-in^-metoxifenill-l-metil- 1 fí-2-mdolcarboxamida Ejemplo 435: N2-Í 4-r4-amino-1 -(4-morfolino-2-piridil¾-1 H- pirazolor3,4-dTpirimidin-3-il1-2-metoxifenil}-1 - metil-1 H- 2-indolcarboxamida Ejem lo 436: JV2-(4-{4-amino-1 -r4-(4-metilpiperazino)-2-pir¡din- 1H-pirazolor3,4-dTpirim¡din-3-íl -2-metox¡fenil)-1-met¡l- 1 ?-2-indolcarboxamida Ejemplo 437: JV2-r4-(4-amino-1 -G4-G? 2-hidroxietil)amino1-2- piridil>-1H-pirazolor3,4-dlp¡rimid¡n-3-il)-2-metox¡fenin- 1 -metil-1 H-2-indolcarboxamida Eiemplo 438: jV2-(4-r4-am¡no-1-f6-amino-3-p¡rid¡n-1H- p ¡razólo r3.4-ofTpirimidin-3-ill-2-metoxifenil>-1 - metil-1 H- 2-indolcarboxamida Ejemplo 439: JV2-f4-f4-am8no-1 -f 6-morfolino-3-piridil)-1 H- pirazolor3.4-dlpirimidin-3-in-2-metoxifenil>-1-metil- H- 2-indolcarboxamida Ejemplo 440: /V2-f4-{4-amino-1 -r6-f4-met¡lp¡perazino)-3-p¡r¡d¡n- 1H-pirazolor3,4-c/lpirimídin-3-il>-2-metox¡fen¡l)-1-metil- 1fí-2-indolcarboxamida Ejemplo 441: C/s-4-r4-(4-amino-3-f3-fluoro-4-r(5-metil-1 ,3- dTpirimidin-l-incicIohexin^-piperazinona Ejemplo 442: rrans-4-T4-(4-a m ino-3--f 3-f lu oro-4-r(5-metil- .3- benzoxazol-2-il)aminoTfenil}-1 H- irazolor3,4- dlpirimidin-1 -¡nc¡clohex¡H-2-p¡perazinona Ejem lo 443: C/s-4-r4-f4-amino-3-f4-rí5-metil-1 ,3-benzoxazol-2- ¡l)amino1fen¡IT-1 H-pirazolor3,4-dTpírimidin-1 - il)ciclohexin-2-piperazinona Ejemplo 444: rra ?s-4-f4-f4-amino-3-{4-rí5-metil-1 ,3-benzoxazol- 2-il¾aminoTfenil>-1 H-pirazolor3,4-dlpirimid¾n-1- ¡nciclohex¡n-2-píperazinona Ejemplo 445: R-N2-(4-{4-amino-1-ri-í1-metoxi-1-metilet¡n-3- piper¡d¡n-1H-pirazolor3.4-dlp¡r¡mid¡n-3-iHfenin-5.7- dtmetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 446: S-N2-f4-f4-amino-1-n-(1-metox¡-1-met¡let¡n-3- piperidm- H-pirazolor3.4-dlp¡r¡m¡din-3-il}fenil)-5,7- di metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 447: R/S-N2-f4-(4-amino-1-n-f1-metoxi-1-metilet¡n-3- piperidill-l H-pirazolor3.4-dTpirimidin-3-il enil)-5.7 dimetil-1.3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 448: R-N2-f4-f4-amino-1-ri- 3-metoxípropiI)-3- piperid¡n-1 H-p¡razolor3.4-dlPirimidin-3-il fenij)-5.7- dimetil-1.3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 449: S-N2-(4-{4-amino-1-M -f3-metoxipropiQ-3- piperidin-1 H-pirazolor3.4-dTpirirriidin-3-il}fen¡l)-5,7- dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 450: R/S-N2-(4-{4-amino-1-n-f3-metoxiprop¡n-3- piperidin-1 H-pirazolor3.4-dlpirimidin-3-il>fenil)-5,7- dimetil- ,3-benzoxazol-2-am¡na Ejemplo 451: R-N2-(4-J4-amino-1 -ri-f2-hidroxiet¡n-3-piperidiM- 1 H- irazolor3,4-dT ¡rim¡din-3-illfenil)-5,7-dimet¡l-1 ,3- benzoxazol-2-amina Ejemplo 452: S-N2-(4-f4-am¡no-1 -G1 -í2-h¡droxietil)-3-p¡per¡din- 1 H-pirazolor3,4-d1pirim¡din-3-ilHenil)-5,7-dimetíl-1.3- benzoxazol-2-amina Ejemplo 453: R/S-N2-(4-f 4-amino-1 -G1 -(2-hidroxietm-3- piperidin-1 H-pirazolor3,4-dlp¡rimidin-3-il>fen¡l)-5.7- di metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 454: R-N2-(4- -am¡no-1-M-f2- 1.3-dihidroxipropim-3- piperidin-1 H- irazolor3.4-dTp¡r¡midin-3-il}fenil)-5,7- dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 455: S-N2-(4-T4-a mino-1 -? -(2-f1 ,3-dih idroxipropil>)-3- piperidin-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-¡l>fenil)-5.7- d i metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 456: R/S-N2-f4-f4-amino-1 -? -f2-f 1 ,3-dihidroxipropil»- 3-piperid¡n-1 H-pirazolor3,4-dlpir¡m¡d¡n-3-il>fenil)-5,7- d i metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-am¡na Ejemplo 457: R-2-r3-(4-amino-3-M-r(5.7-dimetil-1.3-benzoxazol- 2-il)amino1fenilT-1 H-pirazolor3,4-dTpirim¡d¡n-1 - il)piperidino1acetortitrilo Ejemplo 458: S-2-r3-(4-ammo-3-{4-r(5,7-dimet¡l-1 ,3-benzoxazol- 2-il)amino1fenil -1H-pirazolor3,4-dlpirimidin-1- ¡npiperidinoTacetonítrilo Ejemplo 459: R/S-2-r3-(4-amino-3-f4-r(5.7-dimetil-1 ,3- benzoxazol-2-inamino1fenil -1 H-pirazolo 3,4- d1pir¡m¡din-1 - il)p¡peridinoTacetonitrilo Ejemplo 460: R-IM2-(4-f4-amino-1 -? -(2-f metilsulfanil)etil)-3- piperidin-1 H-pirazolor3,4-dlp¡rim¡din-3-il en¡l)-5.7- di metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 461: S-N2-(4-f4-amino-1 -G1 -(2-f metilsulfan¡net¡n-3- piperidill- H-pirazolor3,4-dTpirimidín-3-ilUenil)-5,7- dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-am¡na Ejemplo 462: R/S-N2-(4-T4-amino-1 -G1 -(2-f metilsulfan¡net¡n-3- piperidin-1 H-pirazolor3,4-dl irimidin-3-il fenil)-5,7- dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 463: R-N-metoxi-3-(4-amino-3-l'4-rf 5.7-dimetil-1.3- benzoxazol-2-il)aminoTfenil}-1 H-pirazolor3,4- dl irimidin-1 - i l ¾ - 1 -piperidinacarboximidamida Ejemplo 464: S-N-metoxi-3-(4-amino-3-f 4-G( 5,7-dimetll-1 ,3- benzoxazol-2-il)amino1fenil>-1 H -p i razólo f 3, 4- dlp i rímidin-1-??-? - iperidinacarboximidamida Ejemplo 465: R/S-N-metoxi-3-(4-amino-3-f4-r(5,7-dimet¡l-1 ,3- benzoxazol-2-il)ammoTfenil}-1 H-pirazolor3.4- dlpirimidin-1-??-? - iperidinacarboximidamida Ejemplo 466: R-N2-(4-4-amino-1 -G1 -Í1 -2,2.2-trif luoroetm-3- piperidill-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin-3-ilfenil)-5.7- dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 467: S-N2-(4-4-amino-1 -G1 -f 1 -2,2,2-trif luoroetil)-3- piperidin-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-ilfenil)-5,7- d i metí 1-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 960: R/S-N2-(4-4-amino-1 -? -f 1 -2.2,2-trif luoroetm-3- piperidin-1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-3-ilfenil)-5.7- dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 468: N2-f4-r4-amino-1 -M H-4-imidazolilmetil)-1 H- pirazolor3,4-dlpir¡m¡din-3-¡nfenil^-5,7-d¡metii-1 ,3- benzoxazol-2-amina Ejemplo 469: N2-(4-f4-amino-1 -G1 H-4-(2-metil-imidazolinmetin- 1H-pirazolor3,4-dTpirimidin-3-il fenil)-5.7-dimetil-1,3- benzoxazol-2-amina Ejemplo 470: N2-(4-f4-amino-1 -? H-4-{2-am¡no-imidazolil)met¡H- 1H-pirazolor3.4-dTpirímidin-3-ilVfenin-5.7-dimetil-1,3- benzoxazol-2-amina Ejemplo 471: N2-4-r4-amino-1 -( 1 H-4-imidazol¡l)-1 H-pirazolor3,4- dlpirimidin-3-infenil-5,7-dimetil-1.3-benzoxazol-2- amina Ejemplo 472: N2-(4-{4-amino-1 -G1 H-4-Í 2-amíno-imidazolim-1 H- pirazolor3,4-d1pir¡midin-3-il>fenil)-5,7-dimetil-1.3- benzoxazol-2-amina Ejemplo 473: N2-(4-J4-amino-1 -? H-4-(2-metil-imidazol¡m-1 H- pirazolor3,4-dlpirim»din-3-il fenil)-5.7-dimetil-1 ,3- benzoxazol-2-amina Ejemplo 474: 1 -(4-f4-amino-3-r4-(1 ,3-benzoxazol-2- ilamino)fen¡H-1 H-pirazolor3,4-dTpirim¡din-1 - il>p¡peridino)-2-met¡l-2-(metilamino)-1 -propanona Ejemplo 475: 1-r4-(4-amino-3-{4-r(5-metil-1 ,3-benzoxazol-2- inaminolfenil}-1 H-p ¡razólo r3,4-dl irim id in-1 - i l)piperidinol-2-metil-2-(metilamíno)-1 -propanona Ejemplo 476: 1 -r4-(4-amino-3-{4-r(5-etil-1 ,3-benzoxazol-2- il)amino1fenil>-1 H-pirazolor3,4-d1pirimidin-1 - i l)piper¡dino1-2-metil-2-(metilam¡n o)- 1 -propanona Ejemplo 477: 1 -r4-(4-amino-3- 4-r(5-cloro-1 ,3-benzoxazol-2- il)aminolfenil -1 H-pirazolor3,4-dlpirimidin-1 - i l)piper¡dinoT-2-met¡l-2-(metilamino)-1 -propanona Ejemplo 478: {4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- ofTp¡r¡midin-3-infenil (1 H-4-pirazoMI)metanona Ejemplo 479: 1 -(4-f4-r4-amino-1 -(4-piperidin-1 H-pirazolor3,4- onpir¡midin-3-¡nbenzoil}-1 H-1 -pirazolil)-1 -etanona Ejemplo 480: {4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- dlpi rim id ¡?-3-i Ufen i l>(1 -metil-1 fl-4-pirazolinmetanona Ejemplo 481: f 4-r4-am¡no-1 -(4-p¡perid¡l)-1 H-pirazolor3,4-d1- pirimidin-3-infen¡l í1-bencil-1 H-4-pirazolil)metanona Ejemplo 482: l4-F4-amino-1 -(4-píperid¡l)-1 H-pirazolor3,4- cfTp¡rim¡d¡n-3-¡nfen¡l>í1-benzo¡l-1 H-4- pirazo iUmetanona Ejemplo 482: 4-r4-amino-1 -{4-p¡per¡dil)-1 H-pirazolor3,4- dlp¡rimidin-3-il1fenil}(5-isoxazolil)metanona Ejemplo 484: !4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- cílp¡rimidin-3-infenil (3-metil-5-¡soxazolinmetanona Ejemplo 485: f 4-f 4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4-d"|- pirimidin-3-infenil (3-fenil-5-¡soxazol¡l)metanona Ejemplo 486: /V5-{4-r4-amino-1 -(4-piperidil)-1 H-pirazolor3,4- olpirimid¡n-3-infenil -3-fenil-5-isoxazolamina Ejemplo 487: Af5-f4-r4-amino-1 -f4-p¡peridil)-1 H-pirazolor3,4- dTpirimidin-3-¡l1fenil}-3-(tr¡fluorometil)-5- isoxazolamina 541 Estructura Nombre N2-[4-(4-amino-1-{1-[(3-metil-1H- 4-pirazoiil)met¡l]tetrahidro-1 H-3- pirro!il)-1 H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-il)-2-metoxifenil]-1 - metí 1-1 ?-2-indolcarboxamida N2-(4-{4-amino-1-[1-(1H-4- imidazolil)-4-piperidil]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2- metoxifeniI)-1 -metil-1 H-2- indolcarboxamida N2-(4-{4-amino-1-[1-(1 ,3-oxazol- 4-il)-4-piperidil]-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il)-2-metoxifenil)-1- metil-1 ?-2-indolcarboxamida N2-(4-{4-amino-1-[1-(1 ,3-tiazol-4- il)-4-piperidil]-1 H-pirazolo[3,4-d]- pirimidin-3-il)-2-metoxifenil)-1 - metil-1 ?-2-indolcarboxamida N2-(4-{4-amino-1-[1-(1H- im¡dazol¡I)-4-piperidil]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-2- metoxifenil)-1 - metil-1 H-2- indolcarboxamida N2-(4-{4-amino-1-[1-(1 ,3-oxazol- 2-il)-4-piperidil]-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-il}-2-metoxifenil)-1 - metil-1 ?-2-indolcarboxamida

Claims (1)

  1. REIVIN DICACIONES 1 . U n compuesto de la Fórmula (I) : (i) mezclas racémicas-diastereoméricas , isómeros ópticos, sales aceptables para uso farmacéutico, profármacos o metabolitos biológicamente activos de los mismos en donde: G es en donde Z es o un grupo opcionalmente sustituido con Ri seleccionado del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, pirrolidinilo, quinolin ilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a] pirimidinilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo, imidazo[2 , 1 -b] [1 ,3]tiazolilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, 2, 3-di idrobenzofuranilo, indolilo , isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazoiilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, H-piridinona, oxazolilo , isotiazoli!o, oxadiazolilo, tiadiazoiilo, indolinilo, indazolilo, ¡midazo[ ,2-a]piridinilo, benzoisotiazolilo, 1 , 1 -dioxibenzoisotiazol ilo , pirido-oxazoli lo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pi rimido-tiazoli lo y bencimidazolilo; Z1 1 0 es un enlace covalente, o un (??-?ß) opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN , OH , halógeno, N O2 , COOH, am ino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Z11 1 es un enlace covalente, un (d-Ce) opcionalmente sustituido o un -(CH2 ) n-cicloalquil-(CH2) n opcionalmente sustituido-; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, N02 l COOH, amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Ra y R 1 representan cada uno uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -C(0)OH, -C(0)H, -OH, -C(0)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, carboxamido sustituido o insustituido, tetrazoiilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p- sustituido o insustituido, alquil-S-sustituido o insustituido, aril-S(0}p- sustituido o insustituido, heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, cicloalquilalquilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituidoalquilo, grupos amido sustituidos o insustituidos, heteroariltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, -Z105-C(O)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z20°, Rc y CH2ORc; en donde Rc para cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-O-alquil0, -W-(CH2)t-S-alquilo, o -W-(CH2),-OH; Z105 para cada caso es independientemente un enlace covalente o (Ci-C6); Z200 para cada caso es independientemente un (d-C6) sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido o -(?-?-?ß)-fenilo sustituido o insustituido; Rd y Re para cada caso son independientemente H, alquilo, alcanoilo o S02-alquilo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t para cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W para cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(O), S(0)2l o NRf, donde Rf para cada caso es independientemente H o alquilo; o R1 es un sustituido o insustituido un anillo carbocíclico o heterocíclico fusionado con el anillo 2; R3 para cada caso es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, un -C(0)-arilo sustituido o insustituido, o un -C(O)-heteroarilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; A es -(d-Ce)-, -O-; -S-; -S(0)p-; -N(R)-; -N(C(0)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(0)R))-; -CH2N(C(0)OR)-; -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(0)R)-; -CH(NHS02R)-; -CH(NHC(0)OR)-; -CH(OC(0)R)-; -CH(OC(0)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)p-; -OC(0)N(R)-; ; -N(R)-C(0)-(CH2)„-N(R)-, -N(R)C(0)0-; -N(R)-(CH2)n+1-C(0)-, -S(0)pN(R)-; -O- (C R2)n+i-C(0)-, -0-(CR2)n+i-0-, -N(C(0) R)S(0)P-; -N(R)S(0)pN(R)-; -N (R)-C(0)-(CH2)n-0-, -C(0)N(R)C(0)-; -S(0)PN (R)C(0)- ; -OS(0)pN(R)-; - N(R)S(0)pO-; - N (R)S(0)pC(0)-; -SOpN(C(0) R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(0)0-; -N (R)P(ORb)0-; -N (R)P(ORb)-; -N (R)P(0)(O Rb)0-; -N (R) P(0)(ORb)-; -N(C(0) R)P(ORb)0-; -N (C(0)R) P(ORb)-; -N(C(0)R)P(0)(ORb)0-, o -N(C(0)R) P(ORb)-; en donde R para cada caso es independientemente H , alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido o ari lo sustituido o insustituido; Rb para cada caso es independientemente H , alquilo sustitu ido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 o 2; o en un grupo con contenido de fósforo, el átomo de nitrógeno, el átomo de fósforo, R y Rb juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; o A es N RS02 y R, Ra y el átomo de nitrógeno juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o insustituido fusionado al anillo 1 ; o Z1 10-A-Z1 1 1 tomados juntos son un enlace covalente; y R2 es a) hidrógeno; b) tritilo sustituido o insustituido; c) cicíoalquenilo sustituido o insustituido; d) azaheteroarílo sustituido con un alquilo sustituido o insustituido; e) azacicloaiquilo que es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -(Ci-C6)-alquilo sustituido o insustituido, -Ci- C 6-alquil-OR sustituido o insustituido,-C(0)-Ci-C6-alquil-N(R)2 sustituido o insustituido, -C-i-C3-alquil-N(R)2 sustituido o insustituido, -Ci-C6-alquil-cicioalquilo sustituido o insustituido, tetrahidrotienilo sustituido o insustituido, y tetrahidrotiopiranilo sustituido o insustituido; o f) un grupo de la fórmula en donde Ei es piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, amino, amido, o tetrahidrotiazolilo, y donde E es opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -C0-C6-alquil-OR, -Ci-C6-alquil-C(0)OR, -d-Cs-alquil-heteroarilo, -Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo, y -C-i-C6-alquil-N(R)2; a es 1 y D(, Gi, Ji, Li y ?·] son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de Gi, Ji, \-<¡ y M-i son CRa; o a es 0, y uno de Di, G(, Li y i es NRa, uno de Di, Gi, Li y Mi es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; b es 1 y D2l G2, J2, L2 y M2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 son CRa; o b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2, G2, L2 y M2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; y n para cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6; con la salvedad de que cuando Z110-A-Z111 tomados juntos son un enlace covalente, entonces Z1D0 no es alquilo; y con la salvedad de que cuando Z110-A-Z111 tomados juntos son un C1-C6 alquilo, entonces Z100 no es fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo o tienilo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es un grupo representado por la siguiente fórmula estructural: en donde: Ei es seleccionado del grupo formado por -amino-Ci-C6-alquil-morfolino, -piperidino-Ci-C6-alquil-OR, -imidazolil-Ci-C6-alquil- C(0)OR, -piperazino-Ci-Ce-alquil-OR, -amino-Ci-C6-alquil- OR, -pirrolidino-OR, -amino-d-Ce-alquil-imidazolo, -amino-Ci-C6-alquil-N(R)2, -amido-Ci-C6-aIquil-N(R)2> tetrahidrotiazolilo, N,N-di-(hidroxi-Ci-C6-alquil)amino-, y -piperizino-OR. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: Ei es seleccionado del grupo que consiste de 4-(2-hidroxietil)morfolino, 3-hidroximetiIpiperidino, 2-[3-(metilcarboxi)propil]imidizol-4-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazino, 2-hidroxietilámino, 3-hidroxipirrolidino, 3-¡midazolopropilamino, 4- hidroxibutilam ino, 3-metoxipropilamino, 3-(N ,N -dimetilamino)propilamino, N-[2-(N , N-dimetil)etil]amido, tetrahidrotiazolilo, N , N-di-(2-hidroxietM)amino, 4-hidroxipiperizino, y 4-hidroximetilpiperizino. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde Z1 0-A-Z1 1 1 es -N HC(O)-. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde G es un grupo representado por la siguiente fórmula estructural: 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde G es un grupo representado por la siguiente fórmula estructural: 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R2 es un azaheteroarilo sustituido con a Ci-C6 alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre RO-, -C(0)OR, -C (0)N (R)2, y -N (R)2. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R2 es 4-(2-hidroxietil)piridin-2-ilo, 3-aminometilpiridin-4-ilo o 2-metilimidazoi-4-ilo. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde G está representado por la siguiente fórmula: 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es un pirrolidinilo que es sustituido con 2-metoxietilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dimetiIamino-1-oxoetilo, o 2-(N-metilamino)-1-oxopropilo. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde G está representado por la siguiente fórmula estructural: 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es un piperidinilo que es sustituido con un tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotienilo, 2-(N-metiIamino)-2-metil-1-oxopropilo, 2-metoxietilo, o ciclopropilmetilo. 13. Un compuesto de la Fórmula (I): mezclas racémicas-diastereoméricas, isómeros ópticos, sales aceptables para uso farmacéutico, profármacos o metabolitos biológicamente activos de los mismos en donde: G es en donde Z100 es pirrolidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftálazinilo, imidazo[1 ,2-a]pirimid¡nilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazol¡lo, ¡midazo[2,1-b][1 ,3]tiazolilo, H-piridinona, 1,1-dioxibenzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, alquilo, imidazo[1,2-a] pi ridi n i i o , pirrolopiridinilo o en donde todos los mencionados -100 grupos son opcionalmente sustituidos con Z110 es un enlace covalente, o un (Ci-C6) opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, N 02, COOH , amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Z11 1 es un enlace covalente, un (C^ -Ce) opcionalmente sustituido o un -(CH2) n-c¡cloalquil-(CH2)„ opcionalmente sustituido-; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN , OH, halógeno, N02, COOH , amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Ra y i representan cada uno uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -CN , -N02, -C(0)OH , -C(0)H , -OH , -C(0)0-alquilo, -C (0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometiisulfonamido, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido , heteroarilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido , heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p- sustituido o insustituido , alquil-S-sustituido o insustituido, aril-S(0)p- sustituido o insustituido , heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, cicloalquilalquilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoaiquilo sustituido o insusíituido, grupos amido sustituidos o insustituidos, heteroariltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, -Z1 05-C(0) N (R)2, -Z105-N (R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N (R)-C(0)-N (R)-Z200, Rc y C H2ORc; en donde Rc para cada caso es independientemente hidrógeno , alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t- N RdRe, -W-(CH2)t-0-alquilo, -W-(CH2),-S-alquilo, o -W-(C H2)»-OH ; Z105 para cada caso es independientemente un enlace covalente o (Ci-C6) ; Z200 para cada caso es independientemente un (Ci-C6) sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido o -(Ci-Cg)- fenilo sustituido o insustituido; Rd y Re para cada caso are independientemente H , alquilo , alcanoilo o S02-aiquilo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t para cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W para cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(O), S(0)2 l o N Rf, en donde Rf para cada caso es independientemente H o alquilo; o Ri es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustitu ido o insustituido fusionado con el anillo 2; R3 para cada caso es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-ariIo sustituido o insustituido, o -C(0)-heteroarilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; A es -(Ci-Ce) -, -O-; -S-; -S(0)p-; -N(R)-; -N(C(0)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(0)R))-; -CH2N(C(0)OR)-; -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(0)R)-; -CH(NHS02R)-; -CH(NHC(0)OR)-; -CH(OC(0)R)-; -CH(OC(0)NHR)-; -CH = CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)p-; -OC(0)N(R)-; ; -N(R)-C(0)-(CHz)n-N(R)-, -N(R)C(0)0-; -N(R)-(CH2)n+1-C(0)-, -S(0)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(0)-, -0-(CR2)„+i-0-, -N(C(0)R)S(0)p-; -N(R)S(0)pN(R)-; -N(R)-C(0)-(CH2)n-0-, -C(0)N(R)C(0)-; -S(0)pN(R)C(0)-; -OS(0)pN(R)-; -N(R)S(0)pO-; -N(R)S(0)pC(0)-; -SOpN(C(0)R)-; -N(R)SOPN(R)-; -C(0)0-; -N(R)P(ORb)0-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(0)(ORb)0-; -N(R)P(0)(ORb)-; -N(C(0)R)P(ORb)0-; -N(C(0)R)P(ORb)-; -N(C(0)R)P(0)(ORb)0-, o -N(C(0)R)P(ORb)-; en donde R para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; Rb para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 ó 2; o en un grupo con contenido de fósforo, el átomo de nitrógeno, el átomo de fósforo, R y Rb juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; o A es NRS02 y R, Ra y el átomo de nitrógeno juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o insustituido fusionado al anillo 1 ; o Z1 10-A-Z1 11 tomados juntos son un enlace covalente; y R2 es H o un grupo de la fórmula -z101 -Z1 02; Z10 es un enlace covalente, -(Ci-C3)-, -(Ci -C6)- -O-, -(Ci-C6)- -C(O)-, -(Ci -Ce)- -C(0)0-, -(Ci-C6)-C(0)-N H-, -(d-C6)-C(0)-N ((d-Ce))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; Z102 es hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o insustituido; un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido; un cicloalquenilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o i nsustituido, saturado o insaturado; o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; donde dicho alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido , cicloalquenilo sustituido, heterocíclico sustituido y grupo heterobicíclico sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del g rupo formado por hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, (Ci-C6) sustituido o insustituido, arilo sustitui do o insustituido , -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, -N(R)-(C-i-C6) -OR sustituido o insustituido, -N ((Ci-C6) -OR) 2 sustituido o insustituido, -N (R)-(d-C6) -C(0)2R sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -N (R)-(d -C5) -OR sustituido o insustituido, -(d-d) -N (R)-(Ci-C6) -N(R)2 sustituido o insustituido,-(d-C6) -C(0) N(R)-(d-d) -N (R)2 sustituido o insustituido, sulfonamido sustituido o insustituido, ureido sustituido o insustituido, carboxamido sustituido o insustituido , amino sustituido o insustituido, -N (R)-(C1 -C6) -OR sustituido o insustituido , oxo, y un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático , sustituido o insustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N , O, y S; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocícl ico o grupo heterobicíclico son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo , alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0) IM (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-(C1 -C6)-N(R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, grupo arilalqui lo sustituido o insustituido, o heteroarilolquilo sustituido o insustituido; o R2 es un grupo de la fórmula -B-E, donde B es un cicloalqui lo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido , amino sustituido o insustituido, aminoalquilsulfonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, aminoalquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilen sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido , alquilencarbonilo sustituido o insustituido o g ru po aminoalquilcarbonilo sustituido o i nsustituido; y E es alquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustitu ido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, (d -CsJ-azacicloalqui l- sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido, azacicloalquiisuifonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilalquilo sustituido o insustituido, heteroaril-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, aril-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, alquil-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, heteroaril-íd-CeJ-NíR)- sustituido o insustituido, aril-(Ci-C6)-N(R)- sustituido o insustituido, aiquil-(Ci-C5)-N(R)- sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, ' heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonido sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfoniio sustituido o insustituido, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilamino sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilamino sustituido o insustituido, arilcarbonilamino sustituido o insustituido, alquilcarbonilamino sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; a es 1 y Di, G i, J i , Li y Mi son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D,, Gi, Ji, l_i y Mi son CRa; o a es 0, y uno de Di, Gi, y M-i es NRa, uno de D G y M-i es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; b es 1 y D2, G2, J2. L2 y M2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y 2 son CRa; o b es 0, y uno de D2l G2, L2 y 2 es NRa, uno de D2, G2, L2 y M2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por C Ra y N , donde Ra tiene los valores que se han definido; y n para cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6; con la salvedad de que cuando A es -N (R)-, Z1 0 y Z1 1 1 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-dihidroxitetrahidrofur-2-ilo o un 3 ,4-diaciloxitetrahidrofur-2-ilo, entonces Z100 no es alquilo, tetrahidropiranílo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o pirrolidini lo; con la salvedad de que cuando Z1 10 y Z1 1 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-dih idroxitetrahidrofur-2-i!o o un 3,4r diaciloxitetrahid rofur-2-ilo, Z100 es un alquilo sustituido o insustituido, entonces A no es alquilo, -O-, -C(O)-, -N H C(O)- o -C(0)0-; con la salvedad de que cuando Z110-A-Z1 1 1 tomados juntos son un enlace covalente, entonces Z100 no es alquilo; con la salvedad de que cuando Z 10-A-Z1 1 1 tomados juntos son un Ci-C6 alquilo, entonces Z100 no es fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo o tienilo; y con la salvedad de que cuando R2 es un ciclopentilo sustituido o insustituido , Z 00 es un alquilo sustituido o insustituido, Z1 10 y Z 1 1 son cada uno un enlace covalente, entonces A no es -O-, -C(0)0-, o -N (R)-. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Z100 es 2-pirrolidinilo, ,2-dihidro-2-oxopir¡din-3-ilo, benzoisoxazol-3-ilo, 1 , 1-d¡oxibenzoisotiazol-3-iIo, ¡midazo[1 ,2- a]p¡ridin-2-ilo o y R2 es 4-(4-metiIpiperazino)-ciclohexilo. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde Z110-A-Z111 es -NH-. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Z100 es es un pirrolopiridinüo seleccionado entre 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde Z110-A-Z111 es -NHC(O)-. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R2 es piperdin-4-ilo, N-metilpiperidin-4-ilo, N-(prop-2-il)piperidin-4-ilo, N-(imidazol-4-il-metil)piperidin-4-ilo, N-(2-metilimidazol-4-il-metil)piperidin-4-ilo, N-(pirazol-4-il-met¡I)p¡peridin-4 - i I o , N-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo, N-(fur-3-il-metil)piperidin-4-ilo, N-(tetrahidropiran-4-il-metil)piperidin-4-ilo, N-(pirroI-2-il-metil)-piperid¡n-4-ilo, o N-(2-difluoroetil)piperidin-4-ilo. Un compuesto de la Fórmula (I) (l) mezclas racémicas-diastereoméricas, isómeros ópticos, sales aceptables para uso farmacéutico, profármacos o metabolitos biológicamente activos de los mismos en donde: G es en donde Z es o un grupo opcionalmente sustituido con Ri seleccionado del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, pirrolidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a] pirimidinilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo, imidazo[2,1-b] [1 ,3]tiazolilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo benzofuranilo 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazoiilo, pirroiilo, pirrolopiridinilo, H-piridinona, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazoliio, tiadiazolilo, indolinilo, indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, benzoisotiazolilo, 1 , 1 -dioxibenzoisotiazolilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo y bencimidazolilo; Z110 es un enlace covalente, o un (Ci-C6) opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, NO2, COOH, amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Z111 es un enlace covalente, un (C1-C6) opcionalmente sustituido o un -(CH2)n-cicloalquil-(CH2)n opcionalmente sustituido; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, N02, COOH, amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Ra y R1 representan cada uno uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, -C(O)O-aril0, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo, -C(O)-arilo, -C(0)-heteroarilo, cicloalquilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0) -sustituido o insustituido, alquil-S- sustituido o insustituido, aril-S(0)p- sustituido o insustituido, heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, y donde al menos uno de Ra y Ri no es hidrógeno; R3 para cada caso es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-aIquiIo sustituido o insustituido, un -C(0)-arilo sustituido o insustituido, o un -C(O)-heteroarilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; A es -(Ci-C6) -, -O-; -S-; -S(0)P-; -N(R)-; -N(C(0)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-¡ -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(0)R))-; -CH2N(C(0)OR)-; -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(0)R)-; -CH(NHS02R)-; -CH(N HC(O)OR)-; -CH (OC(O)R)-; -CH(OC(0)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)p-; -OC(0)N(R)-; ; -N(R)-C(0)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(0)0-; -N<R)-(CH2)n+i-C(0)-, -S(0)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(0)-, -0-(CR2)n+i-0-, -N(C(0)R)S(0)p-; -N(R)S(0)pN(R)-; -N(R)-C(0)-(CH2)n-0-, -C(0)N(R)C(0)-; -S(0)PN(R)C(0)-; -OS(0)pN(R)-; -N(R)S(0)pO-; -N(R)S(0)pC(0)-; -SOpN(C(0)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(0)0-; -N(R)P(ORb)0-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(0)(ORb)0-; -N(R)P(0)(ORb)-; -N(C(0)R)P(ORb)0-; -N(C(0)R)P(ORb)-; -N(C(0)R)P(0)(ORb)0-, o -N(C(0)R)P(ORb)-; en donde R para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalqui lo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; Rb para cada caso es independientemente H , alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 o 2; o en un grupo con contenido de fósforo, el átomo de nitrógeno, el átomo de fósforo, R y Rb juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; o A es N RS02 y R, Ra y el átomo de nitrógeno juntos forman un anillo heterocícl ico de cinco o seis miembros sustituido o insustituido fusionado al anillo 1 ; o Z1 1 0-A-Z1 1 1 tomados juntos son un en lace covalente; y R2 es H o un grupo de la fórmula -z101 -Z1 02; Z 01 es un enlace covalente, -(d-Ce)-, -(Ci-C6)- -O-, -(Ci-C6)- - C(O)- , -(Ci-C6)- -C(0)0-, -(C i-C6)-C(0)-N H-, -(Ci-C6)-C(0)-N((Ci-?e))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; Z 02 es hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o insustituido; u n grupo cicloalquilo sustituido o insustituido; un cicloalquenilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o i nsustituido, saturado o insaturado; o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; donde dicho alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido , cicloalquenilo sustituido , heterocíclico sustituido y grupo heterobicíclico sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, (??-?ß) sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido , alcoxi sustituido o insustituido, - N (R)-(Ci-C6) -OR sustituido o insustituido,-N((d-C6) -OR)2 sustituido o insustituido, -N (R)-(d -C6) -C(0)2R sustituido o insustituido ,-(d-C6) -N(R)-(d-C6) -OR sustituido o insustituido, -(d-C6) -N (R)-(d-C6) -N (R)Z sustituido o insustituido, -(Ci -C6) -C(0) N(R)-(d-C6) -N (R)2 sustituido o insustituido, sulfonamido sustituido o insustituido, ureido sustituido o insustituido, carboxamido sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, -N(R)-(C1 -C6) -O R sustituido o insustituido, oxo, y un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, sustituido o insustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N , O, y S; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíclico o grupo heterobicíclico son independientemente opcionaimente sustituidos por oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0) N (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-(C 1 -C6)- N (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, grupo arilalqui lo sustituido o insustituido, o heteroariiolquilo sustituido o insustituido; o R2 es un grupo de la fórmula -B-E, donde B es un cicloalquilo sustituido o insustituido , arilo sustituido o insustituido , heteroarilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilsulfonilo sustituido o insustituido, aicoxiaiquilo sustituido o insustituido, aicoxi sustituido o insustituido, aminoalquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilen sustituido o insustituido, , amino sustituido o insustituidoalquilo, alquilencarbonilo sustituido o insustituido, o grupo aminoalquilcarbonilo sustituido o insustituido, ; y E es alquilo sustituido o insustituido, un cicloaiquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, (C -C6)-a2acicloalquil- sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilsulfonilo sustituido o insustituido, azacicioaiquiialquilo sustituido o insustituido, , heteroaril-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, aril-N(R)-(Ci-C5)- sustituido o insustituido, alquil-N(R)-(Ci-Cs)- sustituido o insustituido, heteroaril-(Ci-C6)-N(R)- sustituido o insustituido, aril-(Ci-C6)-N(R)- sustituido o insustituido, alquil-(Ci-Ce)-N(R)- sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido , alquilcarbonido sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, aiquilsulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilamino sustituido o insustituido, heteroarílcarbonilamino sustituido o insustituido, arilcarbonilamino sustituido o insustituido, alquilcarbonilamino sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; a es 1 y Di, Gi, J-i, L¾ y M son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de Di, Gi, Ji, Lt y Mi son CRa; o a es 0, y uno de D Gi, Li y es NRa, uno de Di , Gi, L¾ y Mi es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; b es 1 y D2, G2, J2, L2 y M2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y 2 son CRa; o b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2) G2, L2 y M2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; y n para cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6; con la salvedad de que cuando A es -N(R)-, Z 10 y Z111 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-dihidroxitetrahidrofur-2-ilo o un 3,4-diaciloxitetrahidrofur-2-ilo, entonces Z100 no es alquilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o pirrolidinilo; con la salvedad de que cuando Z110 y Z111 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-dihidroxitetrahidrofur-2-ilo o un 3,4-diaciloxitetrahidrofur-2-ilo, Z100 es un alquilo sustituido o insustituido, entonces A no es alquilo, -O-, -C(O)-, -NHC(O)- o -C(0)0-; con la salvedad de que cuando z110-A-Z111 tomados juntos son un enlace covalente, entonces Z100 no es alquilo; Con la salvedad de que cuando Z110-A-Z111 tomados juntos son un Ci-C6 alquilo, entonces Z no es fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazoli lo, piridinilo , pirimidinilo, pirazinilo , piridazinilo, furilo o tienilo; y con la salvedad de que cuando R2 es un ciclopentilo sustituido o i nsustituido , Z 00 es un alquilo sustituido o insustituido , Z 0 y Z1 1 son cada uno un enlace covalente, entonces A no es -O-, -C(0)0-, o -N(R)-. 20. U n compuesto de la Fórmula (I) (l) mezclas racémicas-diastereoméricas , isómeros ópticos, sales aceptables para uso farmacéutico, profármacos o metabolitos biológicamente activos de los mismos en donde: G es en donde Z 1 00 es o un grupo opcionalmente sustituido con Ri seleccionado del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, pirrolidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a] pirimidinilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo, imidazo[2,1-b] [1 ,3]tiazolilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, ¡ndolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, H-piridinona, oxazolilo, isotiazoiiio, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolinilo, indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, be nzo isotiazoiiio, 1 , 1-dioxibenzoisotiazolilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo y bencimidazolilo; Z1 0 es un enlace covalente, o un (Ci-C6) opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, N02, COOH, amino sustituido o insustituido. y fenilo sustituido o insustituido; Z111 es un enlace covalente, un (d-C6) opcionalmente sustituido o un -(CH2)n-cicloalqu¡l-(CH2)n opcionalmente sustituido-; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN , OH, halógeno, N02, COOH , amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Ra y i representan cada uno uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -CN , -N02, -C(0)OH, -C(0)H , -O H , -C(0)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo , -C(0)-heteroarilo, carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo , trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituidoxi, heteroarilo sustituido o insustituidoxi , heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p- sustituido o insustituido, alquil-S-sustituido o insustituido, aril-S(0)p- sustituido o insustituido , heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, cicloalquilalquilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o i nsustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos amido sustituidos o insustituidos, heteroariltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, -Z1 05-C(0)N(R)2, -Z 05-N(R)-C(O)-Z200, -Z1 05-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N (R)-C(0)-N (R)-Z200, Rc y C H2ORc; en donde Rc para cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -CH2-N RdRe í -W-(CH2)t-N RdRei -W-(CH2)t-0-alquilo, -W-(CH2)t-S-alquilo, o -W-(CH2),-OH ; Z105 para cada caso es independientemente un enlace covalente o (Ci-C6); Z200 para cada caso es independientemente un (Ci-C6) sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido o -(Ci-Ce)-fenilo sustituido o insustituido; Rd y Re para cada caso son independientemente H , alquilo , alcanoilo o S02-alquilo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t para cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W para cada caso es independientemente un enlace directo o O , S, S(O) , S (0)2, o N Rf> donde Rf para cada caso es i ndependientemente H o alquilo; o R1 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o insustituido fusionado con el anillo 2; R3 para cada caso es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquílo sustituido o insustituido, un -C(0)-arilo sustituido o insustituido, o un -C(O)-heteroarilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; A es -(d-C6)-; R para cada caso es independientemente H , alquilo sustituido o insustituido, arilaiquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 o 2; R2 es H o un grupo de la fórmula -Z101-Z102; Z10 es un enlace covalente , -(d-C6)-, -(d-d)- -O-, -(d-d)- - C(O)-, - (Ci-C6)- -C(0)0-, -(Ci-C6)-C(0)-N H-, -(d -d)-C(0)- N((d- C6))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; Z102 es hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o insustituido; un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido; un cicloalquenilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; o un gru po heterobicíclico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; donde dicho alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido , cicloalquenilo sustituido , heterocícl ico sustituido y grupo heterobicíclico sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, sustituido o i nsustituido (d-C6) , a ri l° sustitu ido o insustituido, -C(0)-alqui lo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, - N (R)-(d-C6) -OR sustituido o insustituido, -N((d-C6) -O R)2 sustituido o insustituido, -N (R)-(d-C6) -C(0)2R sustituido o insustituido, -(d-C6) -N (R)-(d-C6) -O R sustituido o insustituido, -(d-C6) -N(R)-(d -C3) -N (R)2 sustituido o insustituido, -(d-C6) -C(0)N (R)-(d-C3) -N (R)2 sustituido o insustituido, sulfonamido sustituido o i nsustituido, ureido sustituido o insustituido, carboxamido sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido , -N (R)-(C1 -C6) -OR sustituido o insustituido, oxo, y un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, sustituido o insustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíclico o grupo heterobicíclico son independientemente opcional mente sustituidos por oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0) N (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-(C1 -C6)-N(R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-a lquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, grupo arilalqui lo sustituido o insustituido, o heteroarilolquilo sustitu ido o i nsustituido; o R2 es un grupo de la fórmula -B-E, donde B es un cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilsulfonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, aminoalquilcarboni lo sustituido o insustituido , alquilen sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido, alquilencarbonilo sustituido o insustituido , o grupo aminoalquilcarbonilo sustituido o insustituido, ; y E es alquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalq uilo sustituido o insustituido, (Ci -C6)-azacicloalquil- sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilsuifonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilalquilo sustituido o insustituido, heteroaril-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, aril-N(R)-(d-C6)- sustituido o insustituido, alquil-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, heteroaril-(Ci-C3)-N(R)- sustituido o insustituido, aril-(Ci-C6)-N(R)- sustituido o insustituido, alquil-(Ci-C6)-N( )- sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonido sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfoniio sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilamino sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilamino sustituido o insustituido, arilcarbonilamino sustituido o insustituido, alquilcarbonilamino sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; a es 1 y D,, d, Ji, I_i y -i son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de Di, Ji, L y M-t son CRa; o a es 0, y uno de D-i, Gi, Li y i es NRa, uno de D,, Gi, Li y W es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; b es 1 y D2, G2, J2, L? M2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que ai menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 son CRa; o b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2> G2, L2 y 2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene ios valores que se han definido; y n para cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6; con la salvedad de que cuando z1 10-A-Z1 1 1 tomados juntos son un Ci-C6 alquilo, entonces Z100 no es fenilo, pirrolilo, i midazoli lo, pirazoli lo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo , furilo o tienilo. 21 . Un compuesto de la Fórmula (!) (l) mezclas racémicas-diastereoméricas , isómeros ópticos, sales aceptables para uso farmacéutico, profármacos o metabolitos biológicamente activos de los mismos en donde: G es en donde Z 1 00 es o un grupo opcionalmente sustituido con Ri seleccionado del grupo formado por pirrolidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]pirimidinilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo, imidazo[2, 1 -b][ ,3]tiazolilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo indolilo, isoxazolilo, tetra idropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, H-piridinona, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolinilo, indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, be nzo isotiazolilo, 1 ,1-dioxibenzoisotiazolilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo y bencimidazolilo; Ra y Ri representan cada uno uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -C(0)OH, -C(0)H, -OH, -C(0)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, ariio sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, ariloxxi sustituido o insustituido , heteroariloxi sustituido o insustituido, heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p- sustituido o insustituido, alquil-S-sustituido o insustituido, aril-S(0)p- sustituido o insustituido, heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo s ustituido o insustituido , cicloalquilalquiio sustituido o insustituido, alqu ini lo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos amido sustitu idos o insustituidos, heteroari ltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o i nsustituido, -Z 05-C(0) N(R)2, -Z1 05-N (R)-C(O)-Z200, -Z1 05-N (R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(O)-N (R)-Z20Q, Rc y CH2ORc; en donde Rc para cada caso es independientemente hidrógeno , alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido , -CH2-N RdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-0-alquilo, -W-(CH2)t-S-alquilo, o -W-(CH2),-OH ; Z 05 para cada caso es independientemente un enlace covalente o (Ci-C6) ; Z200 para cada caso es independientemente un (?-?-?ß) sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido o -(?-?-?ß)-fenilo sustituido o insustituido; Rd y Re para cada caso are independientemente H, alquilo, alcanoilo o S02-alquilo; o Rd > Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t para cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6 ; W para cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(O), S(0)2 l o N Rf, donde Rf para cada caso es independientemente H o alquilo; o R1 es un anil lo carbocíclico o heterocícl ico sustitu ido o insustituido fusionado con el anillo 2; R3 para cada caso es, independientemente, hidrógeno, hidroxi , alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, un -C(0)-arilo sustituido o insustituido, o un -C(O)- heteroarilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; R para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 o 2; Z1 10-A-Z1 1 1 tomados juntos son un enlace covalente; y R2 es H o un g rupo de la fórmula -z101-Z102; Z1 01 es un enlace covalente, -(Ci-C6)-, -(Ci-C6)- -O-, -(Ci -C6)- - C(O)- , -(d-Ce)- -C(0)0- , -(Ci-C6)-C (0)- N H-, -(Ci-CeJ-CíO-N Kd- C6))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; Z102 es hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o insustituido; un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido; un cicloalquenilo sustituido o insustituido, un grupo heterocícl ico sustitu ido o insustituido, saturado o insaturado; o un grupo heterobicíciico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; donde dicho alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico sustituido y grupo heterobicíciico sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, (Ci-C6) sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, aicoxi sustituido o insustituido, -? ( ?)-((- -C6) -OR sustituido o insustituido, -N((Ci-C6) -O R)2 sustituido o insustituido, -N (R)-(Ci-C6) -C(0)2R sustituido o insustituido, -(Ci-C5) -N (R)-(Ci-C6) -OR sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -N(R)-(d-C6) -N (R)2 sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -C(0)N (R)-(Ci-C6) -N (R)2 sustituido o insustituido, sulfonamido sustituido o insustituido, ureido sustituido o insustituido, carboxamido sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, -N (R)-(C 1 -C6) -OR sustituido o insustituido, oxo, y un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, sustituido o i nsustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N , O, y S ; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíclico o grupo heterobicíciico son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustitu ido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0)N (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-(C 1 -C6)-N(R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, grupo arilalquilo sustituido o insustituido, o heteroarilolquiio sustituido o insustituido; o R2 es un grupo de la fórmula -B-E, donde B es un cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilsulfonilo sustituido o insustituido, aicoxialquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, aminoalquilcarboniio sustituido o insustituido, alquilen sustituido o insustituido, , aminoalquilo sustituido o insustituido, alquilencarbonilo sustituido o insustituido, o grupo aminoalquilcarboniio, sustituido o insustituido, y E es alquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, (Ci-Cs)-azacic!oalquil- sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilsulfonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilalquilo sustituido o insustituido, heteroaril-NCRMd-Ce)- sustituido o insustituido, ariI-N(R)-(Ci-C3)- sustituido o insustituido, alquil-N(R)-(C1-C6)- sustituido o insustituido, heteroaril-(Ci-C6)-N(R)- sustituido o insustituido, aril-(Ci-Ce)-N(R)- sustituido o insustituido, alquil-(Ci-CS)-N(R)- sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonido sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, alquilsuifonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilamino sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilamino sustituido o insustituido, arilcarbonilamino sustituido o insustituido, alquiicarbonilamino sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; a es 1 y D-t, d, J-i, L1 y i son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D-i, G-i, Ji, Li y M-i son CRa; o a es 0, y uno de D-?, Gi, l_i y W es NRa, uno de Di, G,, Li y M-i es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; b es 1 y D2, G2, J2l L2 y M2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 son CRa; o b es 0, y uno de D2l G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2, G2, L2 y M2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; y n para cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6. 22. Un compuesto de la Fórmula (I) mezclas racémicas-diastereoméricas, isómeros ópticos, aceptables para uso farmacéutico, profármacos o metabolitos biológicamente activos de los mismos en donde: G es en donde Z100 o un grupo opcionalmente sustituido con Ri seleccionado del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, pirrolidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a] pirimidinilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo, imidazo[2,1-b] [1 ,3]tiazolilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, H-piridinona, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolinilo, indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, benzoisotiazolilo, 1 , 1 -dioxibenzoisotiazol ilo , pirido-oxazoiilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazoli lo y bencimidazolilo; Z1 1 0 es un enlace covalente, o un (Ci-C6) opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN , OH , halógeno, N02, COOH , amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Z1 1 1 es un enlace covalente, un (Ci-Ce) opcionalmente sustituido o un -(CH2)n-cicloalquil-(CH2)n- opcionalmente sustituido; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH , halógeno, N02, COOH, amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Ra y Ri representan cada uno uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -CN , -N02, -C(0)OH , -C(0) H, -OH , -C(0)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo , -C(0)-arilo, -C(0)-heteroari lo, carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilcarboni lamino, trifluorometilsulfonamido, alquilo sustituido o insustituido, cicíoalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p- sustituido o insustituido, alquil-S-sustituido o insustituido, aril-S(0)p- sustituido o insustituido, heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilolquiio sustituido o insustituido, cicloalquilalquilo sustituido o insustituido, afquiniio sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos amido sustituidos o insustituidos, heteroariltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, -Z105-C(0) N(R)2, -Z1 05-N (R)-C(O)-Z200, -Z 05-N(R)-S(O)2-Z200, -Z1 05-N(R)-C(0)-N (R)-Z200, R0 y CH2ORc; en donde Rc para cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -CH2-N RdRe, -W-(CH2)t-N RdRe, -W-(CH2)t-0-alquilo, -W-(CH2)t-S-alquilo, o -W-(CH2)t-OH ; Z 05 para cada caso es independientemente un enlace covalente o (Ci-Ce) ; Z200 para cada caso es independientemente un sustituido o insustituido (Ci-C6), fenilo sustituido o insustituido o -(Ci-C6)-fenilo sustituido o insustituido; Ra y Re para cada caso are independientemente H , alquilo, alcanoilo o S02-alqui lo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t para cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W para cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(0), S(0)2, o NRf, donde Rf para cada caso es independientemente H o alquilo; o R es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o insustituido fusionado con el anillo 2; R3 para cada caso es, independientemente, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, un -C(O)-aril0 sustituido o insustituido, o un -C(0)-heteroarilo sustituido o insustituido. A es -(Ci-C6) -, -O-; -S-; -S(0)p-; -N(R)-; -N(C(0)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(0)R))-; -CH2N (C(O)OR)-; -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(0)R)-; -CH(NHS02R)-; -CH(NHC(0)OR)-; -CH(OC(0)R)-; -CH(OC(0)NHR)-; -CH = CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)p-; -OC(0)N(R)-; ; -N(R)-C(0)- (CH2)n-N(R)-, -N(R)C(0)0-; -N(R)-(CH2)n+1-C(0)-, -S(0)pN(R)-; -O-(CR2)n+1-C(0)-, -0-(CR2)n+1-0-, -N(C(0)R)S(0)p-; -N(R)S(0)pN(R)-; -N(R)-C(0)-(CH2)n-0-, -C(0)N(R)C(0)-; -S(0)pN(R)C(0)-; -OS(0)pN(R)-; -N(R)S(0)pO-; -N(R)S(0)pC(0)-; -SOpN(C(0) R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(0)0-; -N(R)P(ORb)0-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(0)(ORb)0-; -N(R)P(0)(ORb)-; -N(C(0)R)P(ORb)0-; -N(C(0)R)P(ORb)-; -N(C(0)R)P(0)(ORb)0-, o -N(C(0)R)P(ORb)-; en donde R para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; Rb para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 o 2; o en un grupo con contenido de fósforo, el átomo de nitrógeno, el átomo de fósforo, R y R juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; o A es NRS02 y R, a y el átomo de nitrógeno juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o insustituido fusionado al anillo 1; o Z110-A-Z111 tomados juntos son un enlace covalente; y R2 es H o un grupo de la fórmula -Z101-Z102; Z 01 es un enlace covalente, -(d-Ce)-, -(Ci-C6)- -O-, -(Ci-C6)- -C(O)-, -(Ci-C6)- -C(0)0-, -(d-CsJ-CCOJ-NH-, -(Ci-C3)-C(0)-U((C,-Ce))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; Z102 es hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o insustituido; un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido; un cicloalquenilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíclico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; donde dicho alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico sustituido y grupo heterobicíclico sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, sustituido o insustituido (d-Ce), arilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, -N(R)-(Ci-C6) -OR sustituido o insustituido, -N((Ci-C6) -OR)2 sustituido o insustituido, -N (R)-(Ci-C6) -C(0)2R sustituido o insustituido, -(C-i-Ce) -N (R)-(Ci -C6) -OR sustituido o insustituido, -(Ci -C6) -N (R)-(d-C6) -N(R)2 sustituido o insustituido, -(Ci -C6) -C(0) N (R)-(Ci-C6) -N (R)2 sustituido o insustituido, sulfonamido sustituido o insustituido, ureido sustituido o insustituido, carboxamido sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, -N (R)-(C 1 -C6) -O R sustituido o insustituido, oxo, y un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, sustituido o insustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N , O, y S; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíclico o grupo heterobicíclico son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0) N (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-(C1 -C6)-N (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, grupo arilalqui lo sustituido o insustituido, o heteroarilolquilo sustituido o insustituido; o R2 es un grupo de la fórmula -B-E, donde B es un cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilsulfonilo sustituido o insustituido, alcoxialquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, aminoalquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilen sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido, alquilencarbonilo sustituido o insustituido, o grupo aminoalquilcarbonilo sustituido o insustituido, y E es alquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, (d-C6)-azac¡cloalquil- sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido, azacicloalquiisulfonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilalquilo sustituido o insustituido, heteroaril-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, aril-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, alquil-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, heteroaril-(Ci-C6)-N(R)- sustituido o insustituido, aril-(Ci-C6)-N(R)- sustituido o insustituido, alquil-(Ci-Ce)-N(R)- sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonido sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, alquilsulf onilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilamino sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilamino sustituido o insustituido, arilcarbonilamino sustituido o insustituido, alquilcarbonilamino sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; a es 1 y Gi, Ji, Li y Mi son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de Di, G-i, Ji, Li y Mi son CRa; o a es 0, y uno de D-?, Gi, Li y M-i es NRa, uno de Gi, L-t y IV es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; b es 1 y D2, G2, J2, L2 y 2 son cada uno independientemente seleccionado del g rupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 son CRa; o b es 0, y uno de D2, G2, L2 y 2 es N Ra, uno de D2, G2, L2 y M2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del g rupo formado por CRa y N , donde Ra tiene los valores que se han definido; y n para cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6; con la salvedad de que cuando A es -N(R)-, Z1 10 y Z1 1 1 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-dihidroxitetrahidrofu r-2-ilo o u n 3,4-diaciloxitetrahidrofur-2-¡lo, entonces Z100 no es alquilo , tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o pirrol idinilo; con la salvedad de que cuando Z1 10 y Z1 1 1 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-dihidroxitetrahidrofur-2-ilo o un 3, 4-diaciloxitetrahid rofur-2-ilo, Z100 es un alquilo sustituido o insustituido, entonces A no es alquilo, -O-, -C(O)-, -N H C(O)- o -C(0)0-; con la salvedad de que cuando Z110-A-Z1 1 1 tomados juntos son un enlace covalente, entonces Z100 no es alquilo; con la salvedad de que cuando Z1 10-A-Z1 1 1 tomados juntos son un Ci-C6 alquilo, entonces Z100 no es fenilo, pirrolilo, i midazoli lo , pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo o tienilo; y con la salvedad de que cuando R2 es un ciclopentilo sustituido o insustituido , Z100 es un alquilo sustituido o insustituido, Z1 0 y Z111 son cada uno un enlace covalente, entonces A no es -O-, -C(0)0-, o -N(R)-. 23. Un compuesto de la Fórmula (I) (I) mezclas racémicas-diastereoméricas, isómeros ópticos, sales aceptables para uso farmacéutico, profármacos o metabolitos biológicamente activos de los mismos en donde: G es en donde Z100 es o un grupo opcionalmente sustituido con R1 seleccionado del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, pirrolidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, ¡midazo[1,2-a]pirimidinilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo, ¡midazo[2,1- b][1 , 3]tiazolilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo , tienilo , benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, tetrahidropi ranilo , tetrahidrofuranilo, piperidini!o , pirazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, H-piridinona, oxazolilo , isotiazolilo , oxadiazolilo, tiadiazolilo , indolinilo, indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, benzoisotiazoíilo, 1 , 1 -dioxi benzoisotiazoí ilo , pirido-oxazoli lo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pi ri mido-tiazoli lo y bencimidazolilo; Z1 10 es un enlace covalente, o un (Ci-Ce) opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN , OH , halógeno, N02, COOH, amino sustituido o insustituido y feniio sustituido o insustituido; Z1 1 1 es un enlace covalente, un (Ci -C6) opcionalmente sustituido o un -(CH2)n-cicloalquil-(CH2)n opcionalmente sustituido-; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN, OH, halógeno, N02, COOH , amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Ra y i representan cada uno uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -CN, -N02 l -C(0)OH, -C(0)H, -OH, -C(0)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluo rometi lea rbon i lamino, trifluorometilsulfonamido, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, aicoxi sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alqueniio sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heteroarilaicoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p- sustituido o insustituido, alquil-S-sustituido o insustituido, aril-S(0)p- sustituido o insustituido, heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, cicloalquilalquilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido, grupos amido sustituidos o insustituidos, heteroariltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, -Z1 05-C(0)N(R)2, -Z105-N (R)-C(O)-Z200, -Z1 05-N (R)-S(O)2-Z200, -Z10S-N(R)-C(0)-N (R)-Z200, Rc y CH2ORc; en donde Rc para cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -CH2-N RdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-0-alquilo, -W-(CH2),-S-alquilo, o -W-(CH2)t-OH; Z105 para cada caso es independientemente un enlace covalente o (Ci-C6); Z200 para cada caso es independientemente un (Ci-C6) sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido o -(d-Ce)-fenilo sustituido o insustituido; Rd y Re para cada caso son independientemente H, alquilo, alcanoilo o S02-alqu¡lo¡ o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t para cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W para cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(O), S(0)2, o NRf, donde Rf para cada caso es independientemente H o alquilo; o R es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o insustituido fusionado con el anillo 2; R3 para cada caso es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, un -C(0)-arilo sustituido o insustituido, o un -C(O)-heteroarilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; A es -(Ci-C3) -, -O-; -S-; -S(0)p-; -N(R)-; -N(CíO)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(0)R))-; -CH2N(C(0)OR)-; -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH(NHC(0)R)-; -CH(NHS02R)-; -CH(NHCíO)OR)-; -CH(OC(0)R)-; -CH(OC(0)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)p-; -OC(0)N(R)-; ; -N(R)-C(0)- (CH2)„-N(R)-, -N(R)C(0)0-; -N(R)-(CH2)„*i-C(0)-. -S(0)PN(R)-; -O-(CR2)n+i-C(0)-, -0-(CR2)„÷i-0-, -N(C(0)R)S(0)P-; -N(R)S(0)PN(R)-; -N(R)-C(0)-(CH2)n-0-, -C(0)N(R)C(0)-; -S(0)pN(R)C(0)-; -OS(0)pN(R)-; -N(R)S(0)pO-; -N(R)S(0)pC(0)-; -SOpN(C(0)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(0)0-; -N(R)P(ORb)0-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(0)(ORb)0-; -N(R)P(0)(ORb)-; -N(C(0)R)P(ORb)0-; -N(C(0)R)P(ORb)-; -N(C(0)R)P(0)(ORb)0-, o -N(C(0)R)P(ORb)-; en donde R para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o ¡nsustituido o arilo sustituido o ¡nsustituido; Rb para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 o 2; o en un grupo con contenido de fósforo, el átomo de nitrógeno, el átomo de fósforo, R y Rb juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; o A es NRSO2 y R, Ra y el átomo de nitrógeno juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o insustituido fusionado al anillo 1; o Z,10-A-Z111 tomados juntos son un enlace covalente; y R2 es un grupo de la fórmula -Z101-Z102; Z101 es un enlace covalente, -(Ci-C6)-, -(Ci-C6)- -O-, -(d-C6)- -C(O)-, -(Ci-C6)- -C(0)0-, -(Ci-C6)-C(0)-NH-, -(Ci-C6)-C(0)-N((Ci-Ce))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; Z102 es un cicloalquenilo sustituido o insustituido, donde dicho cicloalquenilo sustituido tiene uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ciano, nitro, halógeno, sustituido o insustituido (Ci-C3), ari lo sustituido o insustituido, -C(0)-alq uiio sustituido o insustituido , alcoxi sustituido o insustituido, -N (R)-(Ci -C6) -OR sustituido o insustituido, -? ((??-?ß) -OR)2 sustituido o insustituido, -N (R)-(Ci-C6) -C(0)2R sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -N (R)-(d-C6) -OR sustituido o insustituido, -(d-Ce) - N (R)-(Ci-C6) -N (R)2 sustituido o insustituido, -(C-,-C6) -C(0)N (R)-(Ci-C6) -N(R)2 sustituido o insustituido, sulfonamido sustituido o insustituido, ureido sustituido o insustituido, carboxamido sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, -N(R)-(C1 -C6) -OR sustituido o insustituido, oxo, y un grupo heterocícl ico saturado, insaturado o aromático, sustituido o insustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíclico o gru po heterobicíclico son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0) N (R)2 sustituido o insustituido, -C(O)-(C1 -C6)-N (R)2 sustituido o insustitu ido, -C(0)-alqui lo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, grupo arilalquilo sustituido o insustituido, o heteroarilolquiio sustituido o insustituido; a es 1 y Di , Gi , J i , y M t son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D-i, d, Ji, Lt y Mi son CRa; o a es 0, y uno de Di, G^ l_i y Mi es NRa, uno de Di, Gi, Li y Mi es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; b es 1 y D2l G2, J2, I-2 y M2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2, L2 y M2 son CRa; o b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2, G2, L2 y M2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; y n para cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6. 24. Un compuesto de la Fórmula (I) (I) mezclas racémicas-diastereoméricas, isómeros ópticos, aceptables para uso farmacéutico, profármacos o metabolitos biológicamente activos de los mismos en donde: G es F=(Jl)a en donde Z100 es o un grupo opcionalmente sustituido con Ri seleccionado del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, pirrolidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo , imidazo[1 ,2-a] pirimid¡nilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo, i midazo[2, 1 -b] [1 , 3}tiazolilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, 2,3-di idrobenzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, tetrahidropíranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo , pirazolilo, pirrolilo, pirroiopiridini lo, H-pi ridinona, oxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, i n d o I i n i I o , indazoli lo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, benzoisotiazolilo, 1 , 1 -dioxibenzoisotiazolilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo y bencimidazolilo; Z1 1 0 es un enlace covalente, o un (Ci-C6) opcionalmente sustituido que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN , OH , halógeno, N 02 , COOH , amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Z11 1 es un enlace covalente, un (Ci -C6) opcionalmente sustituido o un -(CH2)n-cicloalquil-(CH2)n- opcionalmente sustituido; donde los grupos opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, CN , OH, halógeno, NO2, COOH, amino sustituido o insustituido y fenilo sustituido o insustituido; Ra y R1 representan cada uno uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -CN , - N 02, -C(0)OH, -C(0)H , -OH, -C(0)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo , -C(0)-heteroarilo, carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsu lfonamido, alquilo sustituido o insustituido, cicloaiquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquenifo sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p- sustituido o insustituido, alquil-S-sustituido o insustituido, aril-S(0) p- sustituido o insustituido , heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, cicloalquilalquilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, amino alquilo sustituido o insustituido, grupos amido sustituidos o insustituidos, heteroariltio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, -Z105-C(0)N(R)2, -Z105-N(R)-C(O)-Z200, -Z105-N(R)-S(O)2-Z200, -Z105-N(R)-C(0)-N(R)-Z200, Ro y CH2ORc; en donde Rc para cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-NRdRe, -W-(CH2)t-0-alquilo, -W-(CH2)t-S-alquilo, o -W-(CH2)t-OH; Z105 para cada caso es independientemente un enlace covalente o (Ci-C6); Z200 para cada caso es independientemente un (C1-C6) sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido o -(?-?-?ß)-fenilo sustituido o insustituido; Rd y e para cada caso are independientemente H, alquilo, alcanoilo o S02-alquiIo; o Rd> Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; t para cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W para cada caso es independientemente un enlace directo o o, S, S(O), S(0)2, o NRfl donde Rf para cada caso es independientemente H o alquilo; o R1 es un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o insustituido fusionado con el anillo 2; R3 para cada caso es, independientemente, hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, un -C(0)-arilo sustituido o insustituido, o un -C(O)-heteroarilo sustituido o insustituido o alcoxi sustituido o insustituido; A es -(C,-C6) -, -O-; -S-; -S(0)p-; -N(R)-; -N(C(0)OR)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(0)R))-; -CH2N(C(0)OR)-; -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH(IMHC(0)R)-; -CH(NHS02R)-; -CH(NHC(0)OR)-; -CH(OC(0)R)-; -CH(OC(0)NHR)-; -CH = CH-; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)p-; -OC(0)N(R)-; ; -N(R)-C(0)-(CH2)n-N(R)-, -N(R)C(0)0-; -N(R)-(CH2)n+1-C(0)-, -S(0)pN(R)-; -O-(CR2)n+i-C(0)-, -0-(CR2)n+1-0-, -N(C(0)R)S(0)p-; -N(R)S(0)pN(R)-; -N(R)-C(0)-(CH2)n-0-, -C(0)N(R)C(0)-; -S(0)pN(R)C(0)-; -OS(0)PN(R)-; -N(R)S{0)pO-; -N(R)S(0)pC(0)-; -SOpN(C(0)R)-; -N(R)SOpN(R)-; -C(0)0-; -N(R)P(ORb)0-; -N(R)P(ORb)-; -N(R)P(0)(ORb)0-; -N(R)P(0)(ORb)-; -N(C(0)R)P(ORb)0-; -N(C(0)R)P(ORb)-; -N(C(0)R)P(0)(ORb)0-, o -N(C(0)R)P(ORb)-; en donde R para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; Rb para cada caso es independientemente H, alquilo sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 o 2; o en un grupo con contenido de fósforo, el átomo de nitrógeno, el átomo de fósforo, R y Rb juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; o A es N S02 y R, Ra y el átomo de nitrógeno juntos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros sustituido o insustituido fusionado al anillo 1 ; o Z1 10-A-Z1 1 '1 tomados juntos son un enlace covalente; y R2 es un grupo de la fórmula -z101-Z102 ; Z10 es un enlace covalente, -(Ci-C6)-, -(Ci-C6)- -O-, -(Ci -C6)- -C(O)-, -(Ci-C6)- -C(0)0-, -(d-CeJ-CíOJ-NH-, -(Ci-Cei-CfOJ- CCd-C6))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido; Z102 es un grupo heterocíclico sustituido, saturado o insaturado; o un grupo heterobicíclico sustituido, saturado o insaturado; donde dicho heterocíclico sustituido y grupo heterobicíclico sustituido tienen uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por nitro, halógeno, sustituido o insustituido (Ci-Ce) , arilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustitu ido o insustituido, -N (R)-(Ci-C3) -OR sustituido o insustituido,-N((Ci -C6) -O R) 2 sustituido o insustituido, -N (R)-(C1-C6) -C(0)2R sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -N(R)-(Ci -C6) -OR sustituido o insustituido, -(Ci -C6) -N (R)-(Ci-C6) -N(R)2 sustituido o insustituido, -(Ci -C6) -C(0)N (R)-(Ci-C6) -N(R)2 sustituido o insustituido, -N(R)-(Ci- C6) -OR sustituido o insustituido , y un grupo heterocíclico sustituido o insustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por O , y S; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíclico o grupo heterobicíclico son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0)N(R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-(C1-C6)-N(R)2 sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, arilalquilo sustituido o insustituido grupo, o heteroarilolquilo sustituido o insustituido; a es 1 y D-i, Gi, Ji, Li y i son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de Ji, Li y son CRa; o a es 0, y uno de G^ U y M-i es NRa, uno de Di, Gi, L-¡ y Mi es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; b es 1 y D2, G2, J2. L2 y M2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N, con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, J2. L2 y M2 son CRa; o b es 0, y uno de D2, G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2, G2, L2 y 2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N, donde Ra tiene los valores que se han definido; y n para cada caso es independientemente un entero entre 0 y 6; con la salvedad de que cuando A es -N(R)-, Z110 y Z111 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-diaciloxitetrahidrofur-2-ilo, entonces Z100 no es alquilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o pirrolidinilo; con la salvedad de que cuando Z1 0 y Z111 son cada uno un enlace covalente, y R2 es un 3,4-diaciloxitetrahidrofur-2-ilo, Z100 es un alquilo sustituido o insustituido, entonces A no es alquilo, -O-, -C(O)-, -NHC(O)- o -C(0)0-; con la salvedad de que cuando Z110-A-Z111 tomados juntos son un enlace covalente, entonces Z100 no es alquilo; y con la salvedad de que cuando Z110-A-Z111 tomados juntos son un Ci-C6 alquilo, entonces Z100 no es fenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furilo o tienilo. 25. Un método para inhibir una o más de una actividad de proteína cinasa en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 13, 19, 20, 21, 22, 23 ó 24 o una sal, profármaco fisiológicamente aceptable o metabolitos biológicamente aceptables del mismo, a dicho paciente. 26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicha proteína cinasa es seleccionada del grupo que consiste de KDR, FGFR-1 , PDGFRp, PDGFRa, IGF-1R, c-Met, Flt-1, Flt-4, TIE-2, TIE- , Lck, Src, fyn, Lyn, Blk, hck, fgr y yes. 27. Un método para afectar condiciones hiperproliferativas en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 13, 19, 20, 21, 22, 23 ó 24 o una sal, profármaco fisiológicamente aceptable o metabolitos biológicamente aceptables del mismo, a dicho paciente. 28. Un método para afectar angiogénesis en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , 1 3, 19 , 20 , 21 , 22, 23 ó 24 o una sal, profármaco fisiológicamente aceptable o metabolitos biológicamente aceptables del mismo, a dicho paciente. 29. El método de acuerdo con la reivindicación 25 , en donde la proteína cinasa es una proteína serina/treonina cinasa o una proteína tirosina cinasa. 30. U n método para tratar una o más úlceras en un paciente , que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , 13, 19, 20, 21 , 22, 23 ó 24 o una sal, profármaco fisiológicamente aceptable o metabolitos biológicamente aceptables del mismo, a dicho paciente. 31 . El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la úlcera o úlceras son causadas por una infección bacteriana o fúngica; o la úlcera o úlceras son úlceras de Mooren ; o la úlcera o úlceras son un síntoma de colitis ulcerativa. 32. U n método para tratar una afección en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de u n compuesto de la reivindicación 1 , 13, 19, 20, 21 , 22, 23 ó 24 o una sal, profármaco fisiológicamente aceptable o metabolitos biológicamente activos del mismo, a dicho paciente, en donde dicha afección es una afección ocular, una afección cardiovascular, un cáncer, síndrome de Crow-Fukase (POEMS), una condición diabética, anemia de célula falciforme, inflamación crónica, lupus sistémico, glomerulonefritis, sinovitis, colon irritable, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, artritis reumatoides, osteoartritis, esclerosis múltiple, rechazo a injertos, enfermedad de Lyme, sepsis, mal de vori Hippel Lindau , pénfigo, psoriasis, enfermedad de Paget, riñon poliquístico, fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, mal de Osler-Weber-Rendu, oclusión pulmonar crónica, asma o edema resultantes de quemaduras, trauma , radiación, apoplejía, hipoxia, isquemia, síndrome de hiperestimulación ovárica, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, o infección por Herpes simplex, Herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoos o toxoplasmosis. 33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la afección ocular es edema ocular o macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía , hoyos ópticos, desprendimiento de retina crónico , complicaciones de trtamiento con láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargard, enfermedad de Eales, retinopatía o degeneración macular. 34. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la afección cardiovascular es ateroesclerosis , restenosis , isquemia/lesión por reperfusión, oclusión vascular o enfermedad obstructiva de la carótide. 35. El método de acuerdo con la reivindicación 32 , en donde el cáncer es un tumor sólido, un sarcoma, fibrosarcoma , osteoma, meianoma, retinoblastoma, a rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, una malignidad hematopoyética, sarcoma de Kaposi, mal de Hodgkin, linfoma, mieloma, leucemia o ascitis maligna. 36. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la condición diabética es diabetes mellitus insulino-dependiente, g lucoma, retinopatía diabética o microangiopatía. 37. Un método para disminuir la fertilidad en un paciente, dicho método comprende el paso de administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , 13, 1 9, 20, 21 , 22, 23 ó 24 o una sal, profármaco fisiológicamente aceptable o metabolitos biológicamente activos del mismo. 38. El método de acuerdo con la reivindicación 28 , en donde el compuesto o una sal, profármaco fisiológicamente aceptable o metabolitos biológicamente activos del mismo es administrado en una cantidad efectiva para promover angiogénesis o vasculogénesis. 39. El método de acuerdo con ia reivindicación 26 , en donde la proteína cinasa es Tie-2. 40. El método de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el compuesto de la fórmula I , o sal, profármaco fisiológicamente aceptable o metabolitos biológicamente activos del mismo, es administrado en combinación con un factor de crecimiento pro-angiogénico. 41 . El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el factor de crecimiento pro-angiogénico es seleccionado del grupo que consiste de VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEG F-D, VEGF-E, HGF, FGF- , FGF-2 , derivados de los mismos y anticuerpos atiyodotípicos. 42. El método de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el paciente padece anemia, isquemia, infarto, rechazo a transplante, una herida, gangrena o necrosis. 43. El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la actividad de la proteína cinasa está involucrada en la activación de célula T, activación de célula B, desgranulación de célula cebada , activación de monocito, la potenciación de u na respuesta inflamatoria o una combinación de los mismos. 44. U n método para preparar a intermediario 4,4 , 5,5- tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-ilo representado por la siguiente fórmula estructural: grupo opcionalmente sustituido con Ri seleccionado del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, pirrolid inilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, ¡midazo[1 ,2-a] pirimidinilo, 1 H-imidazo[1 ,2-a]imidazolilo, imidazo[2,1-b] [1 ,3]tiazolilo, naftilo, tetrahidronaftilo, benzotienilo, furanilo, tienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, benzof uranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, H-piridinona, oxazolilo, isotiazolüo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolinilo, indazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, benzoisotiazolilo, 1 ,1-dioxibenzoisotiazolilo, pirido-oxazolilo, pirido-tiazolilo, pirimido-oxazolilo, pirimido-tiazolilo y bencimidazolilo; Ra y Ri representan uno o más sustituyentes para cada caso independientemente seleccionado del grupo formado por hidrógeno, halógeno, -CN, -N02, -C(0)OH, -C(0)H, -OH, -C(0)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-heteroarilo, -C(0)-alquilo, -C(0)-ar¡lo, -C(O)-heteroarilo, carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilsulfonamido, alquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido, ariloxi sustituido o insustituido, heteroariloxi sustituido o insustituido, heteroarilalcoxi sustituido o insustituido, arilalcoxi sustituido o insustituido, alquil-S(0)p- sustituido o insustituido, alquil-S-sustituido o insustituido, aril-S(0)p- sustituido o insustitu ido, heteroaril-S(0)p- sustituido o insustituido, arilalquilo sustituido o insustituido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, cicloaiquilalquilo sustituido o insustituido, alquinilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituidoalquilo, grupos amido sustituidos o insustituidos, heteroariítio sustituido o insustituido, ariltio sustituido o insustituido, -Z105-C (O)N (R)2, -Z105-N (R)-C(O)-Z200 , -Z105-N (R)-S (O)2-Z200 ! -Z105-N(R)-C(0)-N (R)-Z200, Re y CH20Rc; en donde Rc para cada caso es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, -CH2-NRdRe, -W-(CH2)t-N RdRe, -W-(CH2)t-0-alquilo, -W-(CH2)rS-alquilo , o -W-(CH2)t-OH ; Z105 para cada caso es independientemente un enlace covalente o (Ci-C6) ; Z200 para cada caso es independientemente un (d-C6) sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido o -(Ci-C6)- fenilo sustituido o insustituido; Rd y Re para cada caso son independientemente H , alquilo , alcanoilo o S02-alquilo; o Rd, Re y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman en conjunto un anillo heterocíclico de cinco o seis m iembros; t para cada caso es independientemente un entero entre 2 y 6; W para cada caso es independientemente un enlace directo o O, S, S(O) , S(0)2, o NRf, donde Rf para cada caso es independientemente H o alquilo; o es un sustituido o insustituido un anillo carbocíclico o heterocícl ico fusionado con el anillo 2; y R para cada caso es independientemente H , alquilo sustituido o insustituido, ari lalquilo sustituido o i nsustituido o arilo sustituido o insustituido; p es 1 o 2; y b es 1 y D2 l G2, J 2 , L2 y M2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por CRa y N , con la salvedad de que al menos dos de D2, G2, ¿ 2 , L2 y M2 son CRa; o b es 0, y uno de D2 ) G2, L2 y M2 es NRa, uno de D2, G2, L2 y 2 es CRa y el resto son independientemente seleccionados del grupo formado por CRa y N , donde Ra tiene los valores que se han definido; dicho método comprende el paso de hacer reaccionar en presencia de una base aprótica un cloruro ácido representado por la siguiente fórmula estructural: con una (4,4, 5,5-tetrametiI-1 ,3,2-dioxaborolanil)anilina representada por la siguiente fórmula estructural: para formar dicho intermediario 4,4,5, 5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo. 45. El método de acuerdo con la reivi ndicación 44, que además comprende el paso de hacer reaccionar el intermediario 4, 4,5,5-tetrametil- 1 , 3 ,2-dioxaborolan-2-ilo en presencia de tetraqu¡s(trifenilfosfin)palladio(0) y carbonato de sodio con una 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina representada por la siguiente fórmula estructural: en donde: R2 es H o un grupo de la fórmula -Z1 01 -Z102; Z101 es un enlace covalente, -(Ci-C6)-, -(Ci-C3)- -O-, -(d -Ce)- -C(O)-, -(Ci-C6)- -C(0)0-, -(Ci-C6)-C(0)-N H-, -(Ci-C6)-C(0)-N((Ci-C6))- o un grupo fenilo sustituido o insustituido ; Z102 es hidrógeno; un grupo alquilo sustituido o insustituido; un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido; un cicloalquenilo sustituido o insustituido, un grupo heterocíciico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido, saturado o insaturado; donde dicho alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido , heterocíci ico sustituido y grupo heterobicíclico sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo formado por hidroxilo, ciano, nitro, halógeno , sustituido o insustituido (?-?-?ß) , arilo sustitu ido o insustituido, -C(0)-alqui lo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, -N (R)-(C i-C6) -OR sustituido o insustituido, -N((Ci-C6) -O R)2 sustituido o insustitu ido, -N (R)-(Ci-C6) -C(0)2R sustituido o insustituido, -(Ci-C6) -N (R)-(Ci -C6) -OR sustituido o insustituido, -(d-C6) -N (R)-(Ci -C6) -N (R)2 sustituido o insustituido , -(Ci-C6) -C(0)N (R)-(Ci-C6) - N (R)2 sustituido o insustituido, sulfonamido sustituido o insustituido, ureido sustituido o insustituido, carboxamido sustituido o insustituido, amino sustituido o ins ustituido, -N (R)- (C 1 -C6) -OR sustituido o insustituido, oxo, y un grupo heterocíciico saturado, insaturado o aromático, sustituido o insustituido que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por N , O, y S ; donde los átomos de nitrógeno de dicho grupo heterocíciico o grupo heterobicíclico son independientemente opcionalmente sustituidos por oxo, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, -C(0) N (R)2 sustituido o insustituido, -C(0)- (C 1 -C6)-N (R)2 sustituido o i nsustituido, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-heteroarilo, grupo arilalquilo sustituido o insustituido, o heteroarilolquilo sustituido o insustituido; o R2 es un grupo de la fórmula -B-E, donde B es un cicloalquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, aminoalquilsulfonilo sustituido o insustituido, aicoxialquilo sustituido o insustituido, alcoxi sustituido o insustituido, aminoalquilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilen sustituido o insustituido, aminoalquilo sustituido o insustituido, alquilencarboniio sustituido o insustituido, o grupo aminoalquilcarbonilo sustituido o insustituido, y E es alquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, azacicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, (Ci-C6)-azacicloalquil- sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilsulfonilo sustituido o insustituido, azacicloalquilalquilo sustituido o insustituido, heteroaril-N(R)-(Ci-Ce)- sustituido o insustituido, aril-N(R)-(Ci-C6)- sustituido o insustituido, alquil-N(R)-(?-?-?ß)- sustituido o insustituido, heteroaril-(Ci-C6)-N(R)- sustituido o insustituido, aril-(Ci-Ce)-N(R)- sustituido o insustituido, alquil-(Ci-Ce)-N(R)- sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, alquilcarbonido sustituido o insustituido, arilcarbonilo sustituido o insustituido, heteroarilsulf onilo sustituido o insustituido, alquilsulfonilo sustituido o insustituido, arilsulfonilo sustituido o insustiíuido, heteroarilolquilo sustituido o insustituido, arilalquiio sustituido o insustituido, azacicloalquilcarbonilamino sustituido o insustituido, heteroarilcarbonilam ino sustituido o insustituido, arilcarbonilamino sustituido o insustituido, alquilcarbonilamino sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; y R3 para cada caso es, independientemente, hidrógeno, hidroxi , alquilo sustituido o insustituido, -C(0)-alquilo sustituido o insustituido, un -C(0)-arilo sustituido o insustituido, o un -C(O)-heteroarilo sustituido o insustituido o sustituido o insustituido alcoxi; para formar un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: 46. El método de acuerdo con la reivindicación 45 , que además comprende el paso de hacer reaccionar un ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula estructural: con cloruro de oxalilo y una base aprótica para formar un cloruro ácido representado por la siguiente fórmula estructural: 47. El método de acuerdo con la reivindicación 44, 45 ó 46, en donde Z100 es un indolilo, el cual está opcionalmente substituido con R^ 48. El método de acuerdo con la reivindicación 47, en donde Z 00 es 1 -meti!-indol-2-!lo o 1 -metil-indol-3-i lo. 49. El método de acuerdo con la reivindicación 48, en donde la (4,4,5, 5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolanil)anilina está representada por la siguiente fórmula estructural : y el intermediario 4,4, 5, 5-tetrameti l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-ilo está representado por la siguiente fórmula estructural : 50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde R2 es 4-(4-metilpiperazino)ciclohexilo.
MXPA03008560A 2001-03-22 2002-03-21 Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. MXPA03008560A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27804701P 2001-03-22 2001-03-22
PCT/US2002/008966 WO2002077738A1 (en) 2001-03-21 2002-03-21 Single-stage pfc + ballast control circuit/general purpose power converter

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA03008560A true MXPA03008560A (es) 2004-06-30

Family

ID=23063472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA03008560A MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2002-03-21 Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7332497B2 (es)
EP (1) EP1379528A4 (es)
JP (1) JP4319412B2 (es)
KR (1) KR20030088114A (es)
CN (1) CN101426792A (es)
BG (1) BG108268A (es)
BR (1) BR0205890A (es)
CA (1) CA2440714C (es)
CO (1) CO5570669A2 (es)
CZ (1) CZ20032837A3 (es)
EC (1) ECSP034773A (es)
HU (1) HUP0400267A2 (es)
IL (1) IL157640A0 (es)
MX (1) MXPA03008560A (es)
NO (1) NO20034177L (es)
PE (1) PE20030047A1 (es)
PL (1) PL363946A1 (es)
SK (1) SK13122003A3 (es)
UY (1) UY27222A1 (es)
WO (1) WO2002076986A1 (es)
ZA (1) ZA200306887B (es)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6921763B2 (en) * 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
AU8473401A (en) * 2000-08-04 2002-02-18 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
CA2444632A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
US20050232921A1 (en) * 2001-04-13 2005-10-20 Rosen Craig A Vascular endothelial growth factor 2
CA2444624A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
US20030199525A1 (en) * 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
CA2494421A1 (en) 2002-08-06 2004-02-12 Astrazeneca Ab Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity
US20050008640A1 (en) * 2003-04-23 2005-01-13 Wendy Waegell Method of treating transplant rejection
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
DE10344223A1 (de) 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
AU2004282219C1 (en) 2003-10-15 2009-12-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors
US20060025383A1 (en) * 2004-02-03 2006-02-02 Neil Wishart Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
PT1740591E (pt) * 2004-04-02 2009-09-24 Osi Pharm Inc Inibidores da proteína quinase heterobicíclicos em substituição de anel bicíclico 6,6
CA2566158A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2005112936A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to protein kinase inhibitors
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
JP2008520744A (ja) * 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
EP2557080A1 (en) * 2006-04-04 2013-02-13 The Regents of The University of California Method for identifying pI3-kinase antagonists
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2008082856A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-10 Pharmacyclics, Inc. Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy
US20080194557A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-14 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of pain, inflammation and cancer
US20080200458A1 (en) * 2007-01-18 2008-08-21 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of body composition disorders
KR101514853B1 (ko) * 2007-03-01 2015-04-24 노파르티스 아게 Ｐｉｍ 키나제 억제제 및 이들의 사용 방법
US8809273B2 (en) 2007-03-28 2014-08-19 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN101674834B (zh) * 2007-03-28 2013-06-12 环状药物公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)抑制剂
US20110160232A1 (en) * 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
DK2240451T3 (da) 2008-01-04 2017-11-20 Intellikine Llc Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer
WO2009091939A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
US7998688B2 (en) * 2008-03-07 2011-08-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Inhibition of EMT induction in tumor cells by anti-cancer agents
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
ES2396613T3 (es) * 2008-05-19 2013-02-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Imidazopirazinas e imidazotriazinas sustituidas
US20100101977A1 (en) * 2008-06-05 2010-04-29 United Comb & Novelty Corporation Stackable Packaging For Lipped Containers
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
US20110224235A1 (en) 2008-07-16 2011-09-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
EA020136B1 (ru) 2008-09-02 2014-08-29 Новартис Аг Производные пиколинамида в качестве ингибиторов киназы
CA2738429C (en) * 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010045542A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010123792A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of c-pyrazine-methylamines
EP2427192A1 (en) * 2009-05-07 2012-03-14 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6073677B2 (ja) 2009-06-12 2017-02-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物およびそれらの使用
SG10201404886PA (en) 2009-08-17 2014-10-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US9765037B2 (en) 2010-01-28 2017-09-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Compositions and methods for treating toxoplasmosis, cryptosporidiosis, and other apicomplexan protozoan related diseases
EP2528919B1 (en) * 2010-01-28 2016-11-02 University of Washington Compositions and methods for treating toxoplasmosis. cryptosporidiosis and other apicomplexan protozoan related diseases
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
WO2011148956A1 (ja) * 2010-05-24 2011-12-01 トーアエイヨー株式会社 縮合イミダゾール誘導体
NZ772688A (en) 2010-06-03 2022-09-30 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
WO2011153553A2 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
CA2804648C (en) * 2010-07-09 2019-01-22 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI546305B (zh) 2011-01-10 2016-08-21 英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
WO2012097196A1 (en) * 2011-01-12 2012-07-19 Acea Biosciences Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives and uses as anticancer agents
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
KR102052670B1 (ko) 2011-05-17 2019-12-06 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 키나아제 저해제
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2751112B1 (en) 2011-09-02 2019-10-09 The Regents of The University of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
SG2014014419A (en) 2011-09-13 2014-07-30 Pharmacyclics Inc Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201408641A (zh) 2012-05-21 2014-03-01 Novartis Ag 可作爲激酶抑制劑之新穎環取代ｎ－吡啶基醯胺
NZ702548A (en) 2012-06-04 2015-11-27 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
KR20180088926A (ko) 2012-07-24 2018-08-07 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
WO2014017659A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 独立行政法人理化学研究所 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤
EA027213B9 (ru) 2012-09-10 2017-09-29 Принсипиа Биофарма Инк. Соединения пиразолопиримидина в качестве ингибиторов киназ
CN104995192A (zh) 2012-09-26 2015-10-21 加利福尼亚大学董事会 Ire1的调节
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
JP2015537033A (ja) 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
ES2694299T3 (es) 2013-02-07 2018-12-19 Heptares Therapeutics Limited Carboxilatos de piperidin-1-ilo y azepin-1-ilo como agonistas del receptor muscarínico M4
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JP6360881B2 (ja) 2013-03-22 2018-07-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 触媒的ｍｔｏｒｃ１／２阻害薬及びオーロラａキナーゼの選択的阻害薬の組合せ
WO2014189947A1 (en) 2013-05-20 2014-11-27 University Of Washington Through Its Center For Commercialization 5-aminopyrazole-4-carboxamide inhibitors of cdpk1 from t. gondii and c. parvum
AU2014275643B2 (en) * 2013-06-05 2018-08-09 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and use thereof
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
TWI649081B (zh) 2013-08-02 2019-02-01 製藥公司 治療固態腫瘤之方法
CA2920534A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of her2 amplified cancer
AU2014324532A1 (en) 2013-09-30 2016-04-21 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2927917C (en) 2013-10-18 2022-08-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CN111265531B (zh) 2013-10-25 2023-11-10 药品循环有限责任公司 治疗和预防移植物抗宿主病的方法
KR20160117614A (ko) 2014-02-21 2016-10-10 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 Btk 억제제의 염 및 고체 형태
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112017002231A2 (pt) 2014-08-07 2018-07-17 Pharmacyclics Llc novas formulações de um inibidor de tirosina cinase de bruton
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016079693A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of ibrutinib
SG11201704808VA (en) 2014-12-18 2017-07-28 Principia Biopharma Inc Treatment of pemphigus
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
SG10202102078VA (en) 2015-03-03 2021-04-29 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of a bruton’s tyrosine kinase inhibitor
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN105906630B (zh) * 2015-04-06 2018-10-23 四川百利药业有限责任公司 用作fgfr抑制剂的n-(1h-吡唑-5-基)嘧啶并吡唑-4,6-二取代胺类化合物
GB201508747D0 (en) * 2015-05-21 2015-07-01 Univ Edinburgh Compounds
EP3307728A4 (en) 2015-06-12 2019-07-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. ASSOCIATION THERAPY USING TRANSCRIPTION INHIBITORS AND KINASE INHIBITORS
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2016321218A1 (en) * 2015-09-09 2018-03-29 Warren C. Lau Methods, compositions, and uses of novel fyn kinase inhibitors
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
TW201806953A (zh) * 2016-04-26 2018-03-01 印度商托仁特生技有限公司 取代稠合嘧啶酮化合物
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN107513068A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 中国科学院上海药物研究所 一种具有fgfr抑制活性的新型化合物及其制备和应用
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3478273A1 (en) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
CA3047586A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
CN108503648B (zh) * 2018-04-27 2020-04-14 安徽医科大学 苯乙烯基吡唑并嘧啶类化合物、药物组合物及制备方法与用途
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN110015985B (zh) * 2019-05-16 2022-05-13 河南师范大学 2-(α-氘-α-羟基-α-芳基/烷基)氮杂芳烃类化合物及其制备方法和应用
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
WO2021184154A1 (en) * 2020-03-16 2021-09-23 Flash Therapeutics, Llc Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia
CA3186041A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Halia Therapeutics, Inc. Inhibitors of nek7 kinase
WO2022216680A1 (en) 2021-04-05 2022-10-13 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966849A (en) 1985-09-20 1990-10-30 President And Fellows Of Harvard College CDNA and genes for human angiogenin (angiogenesis factor) and methods of expression
US4966846A (en) * 1987-10-01 1990-10-30 W. R. Grace & Co.-Conn. Molecular cloning and expression of a vibrio proteolyticus neutral protease gene
US5217999A (en) 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
ATE114661T1 (de) 1990-04-02 1994-12-15 Pfizer Benzylphosphonsäure-tyrosinkinaseinhibitoren.
US5302606A (en) 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
EP0586608A1 (en) 1991-05-29 1994-03-16 Pfizer Inc. Tricyclic polyhydroxylic tyrosine kinase inhibitors
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SK283413B6 (sk) 1992-08-06 2003-07-01 Warner-Lambert Company 2-Tioindoly, 2-indolíntióny a polysulfidy, ich selénové analógy a farmaceutické prostriedky na ich báze
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
ES2173873T5 (es) 1992-10-28 2007-03-01 Genentech, Inc. Utilizacion de anticuerpos anti-vegf para el tratamiento del cancer.
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
WO1997040830A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Eli Lilly And Company Therapeutic treatment for vegf related diseases
UA54427C2 (uk) 1996-05-01 2003-03-17 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування очних захворювань, які пов'язані з фактором васкулярного ендотеліального росту
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK1749836T3 (da) 1996-08-23 2009-08-31 Vegenics Ltd Rekombinant vaskulær endothelcellevækstfaktor D
JP4876239B2 (ja) * 1999-01-11 2012-02-15 プリンストン ユニバーシティー 標的確認のための高親和性阻害剤およびその使用
US6921763B2 (en) * 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
SK3812002A3 (en) * 1999-09-17 2003-09-11 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032837A3 (cs) 2004-01-14
EP1379528A4 (en) 2005-12-07
JP4319412B2 (ja) 2009-08-26
US20040006083A1 (en) 2004-01-08
ECSP034773A (es) 2003-12-24
NO20034177D0 (no) 2003-09-19
JP2005501811A (ja) 2005-01-20
CA2440714C (en) 2010-08-10
WO2002076986A1 (en) 2002-10-03
UY27222A1 (es) 2002-10-31
CA2440714A1 (en) 2002-10-03
PL363946A1 (en) 2004-11-29
BG108268A (en) 2005-04-30
ZA200306887B (en) 2004-09-13
IL157640A0 (en) 2004-03-28
CN101426792A (zh) 2009-05-06
CO5570669A2 (es) 2005-10-31
EP1379528A1 (en) 2004-01-14
SK13122003A3 (sk) 2004-04-06
KR20030088114A (ko) 2003-11-17
NO20034177L (no) 2003-11-21
US7332497B2 (en) 2008-02-19
HUP0400267A2 (hu) 2004-08-30
BR0205890A (pt) 2004-06-29
PE20030047A1 (es) 2003-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA03008560A (es) Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
US6921763B2 (en) Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US7091227B2 (en) Benzothiazole derivatives
US7829570B2 (en) Substituted 4-amino isoxazolo[5,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
JP4707167B2 (ja) キナーゼ阻害剤
DE60004685T2 (de) Pyrazolopyrimidine als arzneimittel
SK3842001A3 (en) Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors (revised)
SK3852001A3 (en) 4-Aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
AU7491400A (en) Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2001072751A1 (en) Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
BG108286A (bg) Използване на азитромицин за получаване на фармацевтично средство за лечение на възпалителни неинфекциозни заболявания
AU2002258590A1 (en) Pyrazolopyrimidines as Therapeutic Agents
AU2002316030A1 (en) Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
MXPA01002785A (es) Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein-quinasa
MXPA06008757A (es) Aminobenzoxazoles como agentes terapeuticos

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
HH Correction or change in general