KR101357524B1 - 특정 치환된 아미드, 그의 제조 방법, 및 사용 방법 - Google Patents

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제임스 더블유. 다로우
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승 에이치. 이
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더글라스 에이. 아이. 피핀
피터 에이. 블롬그렌
더글라스 그레고리 스태포드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물, 및 혼합물을 기재한다. 본 발명의 1종 이상의 화학 물질을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물을 기재한다. Btk 활성 및/또는 B-세포 활성의 억제에 대해 반응성인 특정 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 기재한다. 샘플 중 Btk의 존재를 측정하는 방법을 기재한다.
<화학식 2>
Figure 112007072285599-pct00201
치환된 아미드, Btk, B-세포, 암, B-세포 림프종, 백혈병

Description

특정 치환된 아미드, 그의 제조 방법, 및 사용 방법{Certain Substituted Amides, Method of Making, And Method of Use Thereof}
본 출원은 2005년 3월 10일자 출원된 미국 출원 제60/660,746호, 2005년 10월 6일자 출원된 출원 제60/724,860호, 2005년 5월 3일자 출원된 출원 제60/677,763호 및 2005년 5월 17일자 출원된 출원 제60/682,111호를 우선권으로 주장하며, 각 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본원에서는 특정 치환된 아미드 및 관련 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법을 제공한다.
인간 효소의 가장 큰 족인 단백질 키나제는 500개가 훨씬 넘는 단백질을 포함한다. 브루톤 티로신 키나제 (Btk)는 티로신 키나제의 Tec 족의 구성원이며, 초기 B-세포의 발생 및 성숙 B-세포의 활성화, 신호전달 및 생존의 조절인자이다.
B-세포 수용체 (BCR)를 통한 B-세포 신호전달은 넓은 범위의 생물학적 결과를 유도할 수 있으며, 이는 B-세포의 발생 단계에 의존한다. BCR 신호의 크기와 지속 기간은 반드시 정밀하게 조절되어야 한다. 비정상적인 BCR-매개 신호전달은 비조절된 B-세포 활성화를 야기하고/하거나 다중 자가면역 및/또는 염증 질환을 일 으키는 병원성 자가항체의 형성을 야기할 수 있다. 인간 내에서 Btk의 돌연변이는 X-연관성 무감마글로불린증 (XLA)을 일으킨다. 이러한 질환은 B-세포의 손상된 성숙, 감쇠된 이뮤노글로불린 생산, 약화된 T-세포-독립 면역 반응 및 BCR 자극시 지속적인 칼슘 징후의 현저한 감쇠와 관련된다.
알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환에서 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에서 확립되었다. 예를 들어, 전신성홍반성루푸스 (SLE)의 정상 뮤린 전임상 모델에서, Btk 결핍은 질환의 진행을 현저히 개선시키는 것으로 나타났다. 추가로, Btk 결핍 마우스는 또한 콜라겐-유도 관절염의 발병에 내성이 있을 수 있으며, 포도상구균-유도 관절염에 걸리기 쉽지 않을 수 있다.
증거의 많은 부분이 자가면역 및/또는 염증 질환의 발병에서 체액성 면역 체계 및 B-세포의 역할을 지지한다. B-세포를 제거하기 위해 개발된 단백질-기재 치료제 (예컨대, 리툭산(Rituxan))는 수많은 자가면역 및/또는 염증 질환의 치료에 대한 중요한 접근을 나타낸다. B-세포 활성화에서 Btk의 역할로 인하여, Btk의 억제제는 B-세포 매개 병원성 활성 (예컨대, 자가항체 생산)의 억제제로 유용할 수 있다.
Btk는 또한 비만 세포 및 단핵구에서 발현되며 이러한 세포의 기능에 중요한 것으로 알려졌다. 예를 들어, 마우스에서 Btk 결핍은 손상된 IgE-매개 비만 세포 활성화 (TNF-알파의 현저한 감소 및 다른 염증성 시토카인 방출)와 연관되며, 인간에서 Btk 결핍은 활성 단핵구에 의한 TNF-알파 생산을 크게 감소시키는 것과 연관 된다.
따라서, Btk 활성의 억제는 알러지성 질환 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환, 예컨대 이에 한정되지는 않으나, SLE, 류마티스성 관절염, 다중 맥관염, 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 중증 근무력증, 알러지성 비염 및 천식의 치료에 유용할 수 있다. 또한, Btk가 세포자멸을 담당하는 것으로 보고되어, Btk 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다.
하기 화학식 1의 라디칼로부터 선택된 약리작용단을 포함하는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00001
상기 식에서,
*는 부착점을 나타내고;
R3은 임의로 치환된 피페리디닐, tert-부틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
X는 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 할로로부터 선택되나, 단, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니다.
또한, 하기 화학식 1A의 라디칼로부터 선택된 약리작용단을 포함하는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00002
상기 식에서,
*는 부착점을 나타내고;
R40은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 할로로부터 선택되나, 단, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니다.
또한, 하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
M은 공유 결합 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
Q는
Figure 112007072285599-pct00004
로부터 선택되며,
여기서, R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고,
R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로
수소,
C1-C6 알킬,
C1-C6 할로알킬,
페닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 및 아미노(C1-C6 알킬)로부터 선택됨),
헤테로아릴, 및
일-, 이- 및 삼-치환된 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 헤테로아릴 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 및 아미노(C1-C6 알킬)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
Z는 임의로 치환된 페닐렌 및 임의로 치환된 피리딜리덴으로부터 선택되고;
W는 이미다조[1,2-A]피라진기 이외의 임의로 치환된 헤테로아릴기이고;
D는 수소 이외의 수소 결합 공여자이며;
단, 화학식 2의 화합물은 (4-{6-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온은 아니다.
또한, 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 제약 조성물, 및 Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질 환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 상기 조성물을 사용한다는 것에 대한 지침서를 포함하는, 포장된 제약 조성물이 제공된다.
또한, Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환이 있는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환이 있는 환자의 치료 방법이 제공된다.
또한, 암, 자가면역 질환, 염증 질환, 급성 염증 반응, 및 알러지성 질환으로부터 선택된 질환이 있는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환이 있는 환자의 치료 방법이 제공된다.
또한, 화학요법제를 이용한 화학요법을 수행하고 있는 환자에게 상기 화학요법제에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는 방법이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 포장된 제약 조성물을 제공하는 것을 포함하며, 여기서 지침서는 상기 조성물에 의해 수반되는 금기 사항 및 부반응 정보를 추가로 포함하는, Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환을 치료하고 있는 환자에서 투약 실수를 감소시키고 치료 순응도를 개선시키는 방법이 제공된다.
또한, 시험관내 ATP 가수분해의 수준을 검출가능하게 감소시키는데 충분한 양의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 Btk 발현 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, ATP 가수분해의 억제 방법이 제공된다.
또한, Btk 활성의 검출을 허용하는 조건하에 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 샘플과 접촉시키는 단계, 샘플 중 Btk 활성의 수준을 검출하는 단계, 및 그로부터 샘플 중 Btk의 존재 및 부재를 측정하는 단계를 포함하는, 샘플 중 Btk의 존재를 측정하는 방법이 제공된다.
또한, 시험관내 B-세포 활성을 검출가능하게 감소시키는데 충분한 양의 본원에 기재된 1종 이상의 화학 물질을 Btk 발현 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, B-세포 활성의 억제 방법이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 문구는 문맥상 달리 지시되는 경우를 제외하고는 일반적으로 하기 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하기 약어 및 용어는 전반에 걸쳐 하기 의미를 갖는다:
화학식에서 임의의 변수가 1회 이상 나타나는 경우, 본원에서 사용된 각 경우의 그의 정의는 다른 모든 경우의 정의와 독립적이다. 특허에서 "하나의(a)" 와 "상기(the)"의 일반적인 의미에 따라서, 예를 들어, "하나의(a)" 키나제 또는 "상기(the)" 키나제는 하나 또는 그 이상의 키나제를 포함하는 것이다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대쉬("-")는 치환기의 부착점을 나타내기 위하여 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통하여 결합된다.
"임의로" 또는 "임의적인"은 이후에 기재된 사건 또는 환경이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 상기 기재는 상기 사건 또는 환경이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬" 은 하기에 정의된 바와 같이 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포함한다. 당업자라면, 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기들에 대하여, 이러한 기들이 입체적으로 실현이 어렵고, 합성이 어렵고/거나 본래 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하려는 것은 아니라는 것을 이해할 수 있다.
"알킬"은 지정된 수의 탄소 원자, 보통 1 내지 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8 개의 탄소 원자, 예컨대, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, C1-C6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬을 모두 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등을 들 수 있다. 알킬렌은 알킬의 다른 부분집합이며, 알킬과 동일한 잔기를 나타내지만, 2 개의 부착점을 갖는다. 알킬렌기는 보통 2 내지 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 8 개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C0 알킬렌은 공유 결합을 나타내고, C1 알킬렌은 메틸렌기를 나타낸다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기를 나타내는 경우에는 동일한 수의 탄소를 갖는 모든 기하이성질체를 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하며, "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 의미이다. "저급 알킬"은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬기를 나타낸다.
"시클로알킬"은 특정 수의 탄소 원자, 보통 3 내지 7 개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리기를 나타낸다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 및 노르보르난과 같은 다리 구조 및 바구니 구조의 포화 고리기가 있다.
"알콕시"는 산소 다리를 통해 결합되는 지정된 수의 탄소 원자의 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등이다. 알콕시기는 보통 산소 다리를 통해 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알콕시"는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시기를 나타낸다.
"모노- 및 디-알킬카르복스아미드"는 화학식 -(C=O)NRaRb의 기를 포함하며, 여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기 중에서 선택되고, 단, Ra와 Rb가 모두 수소는 아니다.
"알킬티오"는 황 다리를 통해 결합된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
"아실"은 (알킬)-C(O)-, (시클로알킬)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (헤테로아릴)-C(O)-, 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)- 기를 나타내며, 이러한 기들은 카르보닐 관능기를 통해 모구조에 결합되어 있고, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에서 설명한 바와 같다. 아실기는 표시된 탄소 원자에 케토기의 탄소가 포함되는, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C2 아실기는 화 학식 CH3(C=O)-를 갖는 아세틸기이다.
"알콕시카르보닐"은 알콕시기가 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 카르보닐 탄소를 통해 결합된 화학식 (알콕시)(C=O)-의 에스테르기를 의미한다. 따라서, C1-C6알콕시카르보닐기는 그것의 산소를 통해 카르보닐 연결기에 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이다.
"아미노"는 -NH2 기를 의미한다.
"모노- 및 디-(알킬)아미노"는 2급 및 3급 알킬 아미노기를 포함하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기의 부착점은 질소이다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 예로는 에틸아미노, 디메틸아미노 및 메틸-프로필-아미노가 있다.
"모노 및 디-(알킬)아미노알킬"은 알킬기에 연결된 상기 정의된 바와 같은 모노- 및 디-(알킬)아미노를 포함한다.
"아미노(알킬)"은 지정된 수의 탄소를 갖는 알킬기에 연결된 아미노기를 의미한다. 비슷하게, "히드록시알킬"은 알킬기에 연결된 히드록시기이다.
용어 "아미노카르보닐"은 -CONRbRc기를 나타내며, 여기서,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬로부터 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하며,
여기서, 각 치환된 기는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
"아릴"은
5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리, 예를 들어 벤젠,
하나 이상의 고리가 카르보시클릭이고 방향족인 바이시클릭 고리계, 예를 들어 나프탈렌, 인단 및 테트랄린, 및
하나 이상의 고리가 카르보시클릭이고 방향족인 트리시클릭 고리계, 예를 들어 플루오렌을 포함한다.
예를 들어, 아릴은 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리에 융합된 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 포함한다. 하나의 고리만이 카르보시클릭 방향족 고리인 융합된 바이시클릭 고리계에서는, 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리가 부착점일 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도되는 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 붙여 명명하며, 예를 들어, 2 개의 부착점을 갖는 나프틸기는 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 헤테로아릴을 포함하거나 그와 중복되지 않으며, 이는 하기에 별도로 정의된다. 따라서, 하나 이상의 카르보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 융합된 경우, 생성된 고리계는 본원에서 정의된 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴기를 나타낸다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고, 용어 "할로 겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같이 하나 이상의 할로겐 원자 내지 최대로 가능한 수의 할로겐 원자로 치환된 특정 수의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 할로알킬의 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
"헤테로아릴"은,
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4 개, 또는 특정 실시양태에서는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족 모노시클릭 고리, 및
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4 개, 또는 특정 실시양태에서는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 하나 이상의 헤테로원자가 방향족 고리에 존재하는 바이시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 포함한다.
예를 들어, 헤테로아릴은 5- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리를 포함한다. 하나의 고리만이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이시클릭 헤테로아릴 고리계에서는, 각 고리가 부착점이 될 수 있다. 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자들은 서로 인접하지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 2 개 이하이다. 특정 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 1 개 이하이다. 헤테로아릴기의 예로는 (연결 위치로부터 우선순위 1로 하여 번호를 붙임), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도되는 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가하여 명명되며, 예를 들어, 2 개의 부착점을 갖는 피리딜기는 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 본원에서 정의된 아릴을 포함하거나 이와 중복되지 않는다.
치환된 헤테로아릴은 또한 피리디닐 N-옥시드와 같은 하나 이상의 옥시드 (-O-) 치환기로 치환된 고리계를 포함한다.
용어 "헤테로아르알킬"에서, 헤테로아릴 및 알킬은 본원에서 정의된 바와 같고, 부착점은 알킬기이다. 그 예로는 피리딜메틸, 티오페닐메틸 및 (피롤릴)1-에틸이 있지만, 이로 한정되지 않는다.
"헤테로시클로알킬"은 보통 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자 및 하나 이상의 상기 헤테로원자를 포함하는 조합 뿐만 아니라, 2 개 이상의 탄소 원자를 함유하는 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 단일 비 -방향족 고리를 의미한다. 상기 고리는 포화되거나 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬기는, 예를 들어 (연결 위치로부터 우선순위 1로 하여 번호를 붙임), 2-피롤리닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페리지닐을 포함한다. 모르폴리닐기는 또한 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐 (산소를 우선순위 1로 하여 번호를 붙임)을 포함하는 것이다. 치환된 헤테로시클로알킬은 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계, 예컨대, 피페리디닐 N-옥시드, 모르폴리닐-N-옥시드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다.
"카르밤이미도일"은 -C(=NH)-NH2 기를 나타낸다.
"치환된 카르밤이미도일"은 -C(=NRe)-NRfRg 기를 나타내며, 여기서, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되나, 단, Re, Rf 및 Rg 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 상기 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 (예컨대 5개 이하, 예를 들어 3개 이하의) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -0(C1-C2 알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 구아니딘 수소 중 하나 이상이 저급 알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아 노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc, 및 -NRcSO2Ra로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Re는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되거나,
Rb 및 Rc는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4 알킬-, 헤테로아릴-C1-C4 알킬-, C1-C4 할로알킬-, -OC1-C4 알킬, -OC1-C4 알킬페닐, -C1-C4 알킬-OH, -OC1-C4 할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4 알킬- NH2, -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬페닐), -NH(C1-C4 알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4 알킬, -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -CONH(C1-C4 알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4 알킬)C(O)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4 알킬, -C(O)C1-C4 페닐, -C(O)C1-C4 할로알킬, -OC(O)C1-C4 알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4 할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4 알킬), -NHSO2(페닐), 및 -NHSO2(C1-C4 할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
본원에서 사용된 "조절"은 화학식 1의 화합물 부재하의 키나제의 활성과 비교하여 상기 화합물 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 키나제 활성의 변화를 나타낸다. 상기 변화는 활성의 증가일 수도 있고 활성의 감소일 수도 있으며, 이는 화합물과 키나제의 직접적 상호작용에 기인한 것일 수도 있고, 또는 하나 이상의 키나제 활성에 또한 영향을 주는 인자들과 화합물과의 상호작용에 기인한 것일 수도 있다. 예를 들어, 상기 화합물의 존재는, 예를 들어, 키나제에 직접 결합하거나, (직접적 또는 간접적으로) 다른 인자가 키나제 활성을 증가 또는 감소시키거나, 또는 (직접적 또는 간접적으로) 세포 또는 유기체 내에 존재하는 키나제의 양을 증가 또는 감소시킴으로써 키나제 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
용어 "술파닐"은 -S(O)-H, -S-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S-(임의로 치환된 아릴), -S-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬)기를 포함한다. 따라서, 술파닐은 C1-C6 알킬술파닐기를 포함한다.
용어 "술피닐"은 -S(02)-H, -S(O)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-임의로 치환된 아릴), -S(O)-임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬) 및 -S(O)-(임의로 치환된 아미노)기를 포함한다.
용어 "술포닐"은 -S(O2)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O2)-임의로 치환된 아릴), -S(O2)-임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬), -S(O2)-(임의로 치환된 알콕시), -S(O2)-임의로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-임의로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클릴옥시) 및 -S(O2)-(임의로 치환된 아미노)기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택되는 것으로 치환되는 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소 (즉, =O)인 경우는, 원자 상의 2 개의 수소 원자가 치환된다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 분리, 및 적어도 실용적 유용성을 갖는 작용제로의 후속적인 제제화에 버틸 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물 을 포함하는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는다면, 치환기는 중심 구조로 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로 기재된 경우, 중심 구조에 대한 이 치환기의 부착점은 알킬 부분에 있는 것임을 알아야 한다.
용어 "치환된" 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 달리 명시적으로 정의되지 않는다면, 각각 하나 이상의 (예컨대 5개 이하, 예를 들어 3개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬로부터 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 아실"은 (치환된 알킬)-C(O)-, (치환된 시클로알킬)-C(O)-, (치환된 아릴)-C(O)-, (치환된 헤테로아릴)-C(O)- 및 (치환된 헤테로시클로알킬)-C(O)-기를 나타내고, 상기의 기는 카르보닐 관능기를 통해서 모구조에 결합되어 있으며, 상기 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각, 하나 이상의 (예컨대 5개 이하, 예를 들어 3개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra로부터 선택된 치환기로 독립적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬로부터 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 성분이 치환된 알콕시 (즉, -O-(치환된 알킬)) 를 나타내며, 여기서 "치환된 알킬"은 하나 이상의 (예컨대 5개 이하, 예를 들어 3개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra로부터 선택된 치환기로 독립적으로 치환된 알킬을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬로부터 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 치환된 알콕시기는 "폴리알콕시" 또는 -O-(임의로 치환된 알킬렌)-(임의로 치환된 알콕시)이고, -OCH2CH2OCH3 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜 에테르의 잔기 및 -O(CH2CH2O)xCH3 (여기서, x는 2 내지 20, 예컨대 2 내지 10 및 예를 들어, 2 내지 5의 정수임)와 같은 기들을 포함한다. 또다른 치환된 알콕시기는 히드록시알콕시 또는 -OCH2(CH2)yOH (여기서, y는 1 내지 10, 예컨대 1 내지 4의 정수임)이다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"은 카르보닐 관능기를 통해 모구조에 결합된 (치환된 알킬)-O-C(O)-기를 나타내며, 여기서 "치환된"은 하나 이상의 (예컨대 5개 이하, 예를 들어 3개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra로부터 선택된 치환기로 독립적으로 치환된 알킬을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬로부터 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 아미노"는 -NHRd 또는 -NRdRd 기를 나타내며, 여기서 각각의 Rd는 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알 킬, 임의로 치환된 아실, 아미노카르보닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 술피닐 및 술포닐로부터 선택되나, 단, Rd 중 하나는 히드록실일 수 있고, 상기 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 (예컨대 5개 이하, 예를 들어 3개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra로부터 선택된 치환기로 독립적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬로부터 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나, 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환되고,
임의로 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 술피닐 및 술포닐은 본원에서 정의된 바와 같다.
용어 "치환된 아미노"는 또한 각각 상기 정의된 바와 같은 NHRd 및 NRdRd 기들의 N-옥시드를 나타낸다. N-옥시드는 상응하는 아미노기를 예를 들어, 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 제조할 수 있다. N-산화를 수행하는 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
화학식 1의 화합물은, 이에 한정되지는 않지만, 화학식 1의 화합물의 광학 이성질체, 라세미체 및 다른 그들의 혼합물을 포함한다. 그러한 경우, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학적으로 활성인 형태는 비대칭 합성 또는 라세미체의 분할을 통하여 얻을 수 있다. 라세미체의 분할은 예를 들어, 분할제의 존재하에서 결정화를 하는 것과 같은 전통적인 방법에 의하거나, 또는 예를 들어 키랄 고-압력 액체 크로마토그래피 (HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의하여 수행될 수 있다. 추가로, 화학식 1의 화합물은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 Z- 및 E- 형태 (또는 시스- 및 트란스- 형태)의 화합물을 포함한다. 화학식 1의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 본 발명의 화학 물질은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 화학식 1의 화합물은 또한 다형체 및 포접 화합물을 비롯한 결정 형태를 포함한다.
본 발명의 화학 물질은, 이에 한정되지는 않지만, 화학식 1의 화합물 및 그의 모든 제약상 허용가능한 형태를 포함한다. 본원에서 언급된 화합물의 제약상 허용가능한 형태는 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화 물, 전구약물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용가능한 염의 형태이다. 따라서, 용어 "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 또한 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 포함한다.
"제약상 허용가능한 염"으로는 히드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트 등의 염과 같은 무기산의 염 뿐만 아니라, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0 내지 4) 등의 염과 같은 유기산의 염이 있으나, 이로 한정되지 않는다. 비슷하게, 제약상 허용가능한 양이온으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄이 있지만, 이로 한정되지 않는다.
추가로, 화학식 1의 화합물이 산부가염으로 얻어지는 경우, 유리 염기는 산염의 용액을 염기화하여 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 제약상 허용가능한 부가염은, 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 전통적인 방법에 의하여 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 제조될 수 있다. 당업자는 무독성 제약상 허용가능한 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식하고 있을 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, 전구약물 또한 화학 물질, 예를 들어 화학식 1의 화 합물의 에스테르 또는 아미드 유도체의 범위에 속한다. 용어 "전구약물"은 환자에게 투여되면 예를 들어, 전구약물의 대사 과정에 의하여 화학식 1의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 등, 및 화학식 1의 화합물의 관능기 (예컨대, 알콜 또는 아민기)의 유도체가 있지만, 이로 한정되지 않는다.
용어 "용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용으로 형성된 화학 물질을 나타낸다. 적합한 용매화물은 일수화물 및 반-수화물을 비롯한 수화물과 같은 제약상 허용가능한 용매화물을 나타낸다.
용어 "킬레이트화물"은 화합물이 금속 이온에 2 개 (또는 그 이상)의 지점에서 배위결합하여 생성된 화학 물질을 나타낸다.
용어 "비-공유 착화물"은 화합물과 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않은, 화합물과 다른 분자의 상호작용에 의하여 형성된 화학 물질을 나타낸다. 예를 들어, 착물화는 반데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용 (이온 결합으로도 불림)을 통해서 이루어질 수 있다.
용어 "수소 결합"은 하나의 음전기 원자 (수소 결합 수용자로도 공지됨)와 제2의 비교적 음전기인 원자에 부착된 수소 원자 (수소 결합 공여자로도 공지됨) 사이의 회합 형태를 나타낸다. 적합한 수소 결합 공여자 및 수용자는 의료 화학 분야에 널리 공지되어 있다 (문헌 [G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)]).
"수소 결합 수용자"는 산소 또는 질소, 특히 sp2-혼성인 산소 또는 질소, 에테르 산소, 또는 술폭시드 또는 N-옥시드의 산소를 포함하는 기를 나타낸다.
용어 "수소 결합 공여자"는 수소를 보유하는 산소, 질소 또는 헤테로방향족 탄소, 고리 질소를 함유하는 기, 또는 고리 질소를 함유하는 헤테로아릴을 나타낸다.
용어 "약리작용단"은 당업계에 공지되어 있으며, 본원에 사용된 바와 같이 선택된 생화학적 효과, 예를 들어 효소의 억제, 예컨대 Btk의 억제를 발휘할 수 있는 분자 잔기를 나타낸다. 선택된 약리작용단은 하나 이상의 생화학적 효과를 가질 수 있고, 예를 들어 한 수용체 (또는 효소)의 억제제 및 제2 수용체 (또는 효소)의 길항제, 아고니스트 또는 부분 아고니스트일 수 있다. 치료제는 동일하거나 상이한 생화학적 활성을 가질 수 있는 하나 이상의 약리작용단을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "기", "라디칼" 또는 "단편"은 동의어이며, 결합 또는 분자의 다른 단편에 부착할 수 있는 분자의 관능성 기 또는 단편을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "활성제"는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 나타내기 위하여 사용된다. 특정 실시양태에서, "활성제"는 제약상 유용성을 갖는 화합물이다. 예를 들어 활성제는 항암 치료제일 수 있다.
본 발명의 화학 물질의 용어 "치료 유효량"은 인간 또는 비-인간 환자에게 투여된 경우, 증상의 개선, 질환 진행의 지연 또는 질환의 예방과 같은 치료적 이점을 제공할 수 있는 유효한 양을 의미하며, 예를 들어, 치료 유효량은 Btk 활성의 억제에 반응성인 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 암 증상, 알러지성 질환의 증상, 자가면역 및/또는 염증 질환의 증상, 또는 급성 염증 반응의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 유기체 내의 검출가능한 암 세포의 수를 감소시키거나 또는, 암 종양의 성장을 검출가능하게 지연 또는 정지시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 암 종양을 수축시키기에 충분한 양이다. 특정 환경에서 암을 앓고 있는 환자는 겪고 있는 증상을 나타내지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학 물질의 치료 유효량은 환자의 혈액, 혈청 또는 조직 내의 검출가능한 수준의 암 세포 또는 암 마커가 유의하게 증가하는 것을 예방하거나 유의하게 감소시키기에 충분한 양이다. 알러지성 질환 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하기 위하여 본원에서 설명한 방법에서, 치료 유효량은 또한 환자에게 투여된 경우, 질환의 진행을 검출가능하게 지연시키거나, 또는 화학 물질이 제공된 환자가 알러지성 질환 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응의 증상을 나타내지 못하도록 하기에 충분한 양이다. 알러지성 질환 및/또는 자가면역 및/또는 염증 질환 및/또는 급성 염증 반응을 치료하기 위하여 본원에서 설명한 특정 방법에서, 치료 유효량은 또한 환자의 혈액 또는 혈청 내의 마커 단백질 또는 세포 유형의 양의 검출가능한 감소를 제공하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 치료 유효량은 B-세포의 활 성을 유의하게 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 적절량의 화학 물질이다. 다른 예로서, 일부 실시양태에서 치료 유효량은 B-세포의 수를 유의하게 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 적절량의 화학 물질이다. 다른 예로서, 일부 실시양태에서 치료 유효량은 근무력증 질환이 있는 환자의 혈액 내의 항-아세틸콜린 수용체 항체 수준을 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 적절량의 화학 물질이다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 최저치 활성의 유의한 감소를 나타낸다. "Btk 활성의 억제"는 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질 부재하의 Btk의 활성과 비교하여, 상기 하나 이상의 화학 물질의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 Btk 활성의 감소를 나타낸다. 활성의 감소는 화합물과 Btk의 직접적 상호작용에 기인할 수도 있고, 본원에 기재된 화학 물질(들)과 Btk 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 요소와의 상호작용에 기인할 수도 있다. 예를 들어, 화학 물질(들)의 존재는 Btk에 직접 결합하거나, (직접적 또는 간접적으로) 다른 요소가 Btk 활성을 감소시키거나, 또는 세포 또는 유기체 내에 존재하는 Btk의 양을 (직접적 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 Btk 활성을 감소시킬 수 있다.
Btk 활성의 억제는 또한 Btk 활성에 대한 표준 생화학 검정, 예컨대 하기에 기재된 ATP 가수분해 검정에서 관측 가능한 Btk 활성의 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 1 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 0.1 μM 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B-세포 활성의 억제"는 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질 부재하의 B-세포의 활성과 비교하여, 상기 하나 이상의 화학 물질의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 B-세포 활성의 감소를 나타낸다. 활성의 감소는 화합물과 Btk와의, 또는 B-세포 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 요소와의 직접적 상호작용에 의한 것일 수 있다.
B-세포 활성의 억제는 또한 표준 검정, 예컨대 하기에 기재된 검정에서의 CD86 발현의 관측 가능한 억제를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화학 물질은 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 1 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 500 nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B 세포 활성"은 또한 하나 이상의 다양한 B 세포막 수용체, 또는 막-결합 이뮤노글로불린, 예를 들어, IgM, IgG 및 IgD의 활성화, 재분포, 재조직화 또는 캡핑(capping)을 포함한다. 대부분의 B 세포는 또한 항원-항체 착화물 또는 응집된 IgG 형태의 IgG의 Fc 부분에 대한 막 수용체를 갖는다. B 세포는 또한 상보체의 활성 성분, 예를 들어, C3b, C3d, C4 및 Clq에 대한 막 수용체를 운반한다. 이러한 다양한 막 수용체 및 막-결합 이뮤노글로불린은 막 이동도를 갖고, 신호 도입을 시작할 수 있는 캡핑 및 재분포를 일으킬 수 있다.
B 세포 활성은 또한 항체 또는 이뮤노글로불린의 합성 또는 생산을 포함한다. 이뮤노글로불린은 B 세포 계열에 의하여 합성되고, 공통적인 구조적 특징 및 구조적 단위를 갖는다. 5 개의 이뮤노글로불린 부류, 즉, IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE는 아미노산 서열 및 폴리펩티드 쇄의 길이를 비롯한 그들의 중쇄의 구조적 차이를 기준으로 구분된다. 주어진 항원에 대한 항체는 이뮤노글로불린의 모든 또는 일부의 부류에서 검출될 수 있고, 또는 이뮤노글로불린의 단일 부류 또는 하위 부류에 제한될 수 있다. 자가항체 또는 자가면역 항체 역시 이뮤노글로불린의 하나 또는 수 개의 부류에 속할 수 있다. 예를 들어, 류마티스성 인자 (IgG에 대한 항체)는 대부분 IgM 이뮤노글로불린으로 인식되지만, 또한 IgG 또는 IgA로 구성될 수도 있다.
추가로, B 세포 활성은 또한 전구체 B 림프구로부터 B 세포 클론확장 (증식) 및 항원-결합 및 다른 세포로부터의 시토카인 신호와 관련하여 발생하는 항체-합성 형질 세포로의 분화를 일으키는 일련의 사건들을 포함하는 것으로 의도된다.
"B-세포 증식의 억제"는 비정상 B-세포, 예컨대, 암성 B-세포, 예를 들어 림프종 B-세포의 억제 및/또는 정상 비-질환성 B-세포의 증식의 억제를 나타낸다. 용어 "B-세포 증식의 억제"는 시험관내 또는 생체내에서 B-세포 수의 임의의 유의한 감소를 나타낸다. 따라서, 시험관 내의 B-세포 증식의 억제는 화학 물질(들)과 접촉하지 않은 대응되는 샘플에 비하여 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 접촉한 시험관 내 샘플에서 B-세포 수의 임의의 유의한 감소이다.
B-세포 증식의 억제는 또한 본원에 기재된 검정과 같은 B-세포 증식에 대한 정상 티미딘 혼입 검정에서 관측 가능한 B-세포 증식의 억제를 나타낸다. 일부 실 시양태에서, 화학 물질은 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 1 μM 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학 물질은 500 nM 이하의 IC50 값을 갖는다.
"알러지" 또는 "알러지성 질환"은 물질 (알러젠)에 대한 후천성 과민증을 나타낸다. 알러지성 질병은 습진, 알러지성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 담마진 (두드러기) 및 음식 알러지 및 기타 아토피성 질병을 포함한다.
"천식"은 염증, 기도의 좁힘, 및 흡입된 작용제에 대한 기도의 증가된 반응성을 특징으로 하는 호흡기 장애를 나타낸다. 천식은, 전적으로 그렇지는 않지만, 대개 아토피성 또는 알러지성 증상과 연관된다.
"유의한"은 임의의 검출가능한 변화 p < 0.05인 스튜던츠 T-시험과 같은 통계적 유의성의 표준 파라미터 시험에서 통계적으로 유의한 것을 의미한다.
"Btk 활성의 억제에 대해 반응성인 질환"은 Btk 키나제의 억제가 증상의 개선, 질환 진행의 감소, 질환 발병의 예방 또는 지연, 또는 특정 세포-유형 (단핵구, B-세포 및 비만 세포)의 이상 활성의 억제와 같은 치료적 이점을 제공하는 질환이다.
"치료" 또는 "치료하는"은
a) 질환의 예방, 즉, 질환이 임상적 증상의 발달 방지,
b) 질환의 억제,
c) 임상적 증상의 발달의 지연 또는 정지, 및/또는
d) 질환의 경감, 즉, 임상적 증상의 퇴행
을 포함하는 환자의 질환의 임의의 치료를 의미한다.
"환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 포유동물과 같은 동물이다. 본 발명의 방법은 인간 요법 및 수의학적 분야 모두에서 유용하다. 일부 실시양태에서, 환자는 포유동물이고, 일부 실시양태에서 환자는 인간이며, 일부 실시양태에서 환자는 고양이와 개로부터 선택된다.
하기 화학식 1의 라디칼로부터 선택된 약리작용단을 포함하는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
<화학식 1>
Figure 112007072285599-pct00005
상기 식에서,
*는 부착점을 나타내고;
R3은 임의로 치환된 피페리디닐, tert-부틸 및 이소프로필로부터 선택되고;
X는 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 및 할로로부터 선택되나, 단, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸 및 플루오로로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 메틸 및 플루오로로부터 선택되고, R2는 수소이다. 일부 실시양태에서, R2는 메틸 및 플루오로로부터 선택되고, R1은 수소이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 메틸 및 플루오로로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R3은 tert-부틸 및 이소-프로필로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 이소-프로필이다. 일부 실시양태에서, R3은 아미노, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 및 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 히드록시메틸, 메톡시메톡시, 및 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 히드록시메틸, 메톡시메톡시, 및 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피페리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, R3은 피페리딘-1-일이다. 일부 실시양태에서, X는 CH이다. 일부 실시양태에서, X는 N이다.
특정 실시양태에서, 약리작용단은 또다른 라디칼과 커플링되어 Btk를 억제할 수 있는 화학 물질을 형성한다. 화학 물질이 하기 기재된 바와 같이 Btk를 억제하는 한, 다른 라디칼의 구조는 다양할 수 있다.
또한, 하기 화학식 1A의 라디칼로부터 선택된 약리작용단을 포함하는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
<화학식 1A>
Figure 112007072285599-pct00006
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 기재된 바와 같고, R40은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R40은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
하기 화학식 2의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
<화학식 2>
Figure 112007072285599-pct00007
상기 식에서,
R은 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테 로아릴로부터 선택되고;
M은 공유 결합 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
Q는
Figure 112007072285599-pct00008
로부터 선택되며,
여기서, R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고,
R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로
수소,
C1-C6 알킬,
C1-C6 할로알킬,
페닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 및 아미노(C1-C6 알킬)로부터 선택됨),
헤테로아릴, 및
일-, 이- 및 삼-치환된 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 헤테로아릴 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 및 아미노(C1-C6 알킬)로부터 선택됨)로부터 선택되고;
Z는 임의로 치환된 페닐렌 및 임의로 치환된 피리딜리덴으로부터 선택되고;
W는 임의로 치환된 헤테로아릴기이고;
D는 수소 결합 공여자이며;
단, W는 이미다조[1,2-A]피라진기가 아니고,
D는 수소가 아니고,
화학식 2의 화합물은 (4-{6-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-피라진-2-일}-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온은 아니다.
특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은
페닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술파닐, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알콕 시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피리딜,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리딜 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피리미디닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리미디닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피라지닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피라지닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피리다지닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리다지닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
옥사졸-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 옥사졸-2-일로부터 선택된 치환된 옥사졸-2-일 (여기 서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
2H-피라졸-3-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 2H-피라졸-3-일로부터 선택된 치환된 2H-피라졸-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
[1,2,3]티아디아졸-4-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일로부터 선택된 치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
이속사졸-5-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 이속사졸-5-일로부터 선택된 치환된 이속사졸-5-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환됨),
1H-인돌-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 1H-인돌-2-일로부터 선택된 치환된 1H-인돌-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환됨),
벤조푸란-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 벤조푸란-2-일로부터 선택된 치환된 벤조푸란-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
벤조[b]티오펜-2-일, 및
일-, 이- 및 삼-치환된 벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은
페닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피리딜,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리딜 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
옥사졸-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 옥사졸-2-일로부터 선택된 치환된 옥사졸-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
2H-피라졸-3-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 2H-피라졸-3-일로부터 선택된 치환된 2H-피라졸-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
[1,2,3]티아디아졸-4-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일로부터 선택된 치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
이속사졸-5-일, 및
일-, 이- 및 삼-치환된 이속사졸-5-일로부터 선택된 치환된 이속사졸-5-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은
페닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술파닐, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알콕 시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피리딜,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리딜 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피리미디닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리미디닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피라지닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피라지닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피리다지닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리다지닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
옥사졸-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 옥사졸-2-일로부터 선택된 치환된 옥사졸-2-일 (여기 서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
2H-피라졸-3-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 2H-피라졸-3-일로부터 선택된 치환된 2H-피라졸-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
[1,2,3]티아디아졸-4-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일로부터 선택된 치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
이속사졸-5-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 이속사졸-5-일로부터 선택된 치환된 이속사졸-5-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일로부터 선택된 치 환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환됨),
1H-인돌-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 1H-인돌-2-일로부터 선택된 치환된 1H-인돌-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환됨),
벤조푸란-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 벤조푸란-2-일로부터 선택된 치환된 벤조푸란-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
벤조[b]티오펜-2-일, 및
일-, 이- 및 삼-치환된 벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은
페닐,
일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
피리딜,
일-, 이- 및 삼-치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리딜 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
옥사졸-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 옥사졸-2-일로부터 선택된 치환된 옥사졸-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
2H-피라졸-3-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 2H-피라졸-3-일로부터 선택된 치환된 2H-피라졸-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
[1,2,3]티아디아졸-4-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일로부터 선택된 치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일,
일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
이속사졸-5-일, 및
일-, 이- 및 삼-치환된 이속사졸-5-일로부터 선택된 치환된 이속사졸-5-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 및 일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택되고, 여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일, 및 일-, 이- 및 삼-치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택되고, 여기서, 치환기는 저급 알킬이다.
특정 실시양태에서, R은 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술파닐, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R은 일-, 이- 및 삼-치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R은 4-저급 알킬-페닐-이다. 특정 실시양태에서, R은 4-tert-부틸-페닐이다.
특정 실시양태에서, M은 공유 결합이다. 특정 실시양태에서, M은 -CH=CH-이다.
특정 실시양태에서, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R13은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Z는 오르토-페닐렌, 메타-페닐렌, 파라-페닐렌, 오르토-피리딜리덴, 메타-피리딜리덴, 및 파라-피리딜리덴로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로, 및 히드록시로부터 선택된 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, Z는 메타-페닐렌, 및 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로 및 히드록시으로부터 선택된 기로 치환된 메타-페닐렌으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Z는 메타-페닐렌, 및 저급 알킬 및 할로로부터 선택된 기로 치환된 메타-페닐렌으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, Z는 메타-페닐렌, 및 메틸 및 할로로부터 선택된 기로 치환된 메타-페닐렌으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, W는 수소 결합 수용자를 추가로 포함하는 임의로 치환된 헤테로아릴기이다.
특정 실시양태에서,
Figure 112007072285599-pct00009
는
Figure 112007072285599-pct00010
Figure 112007072285599-pct00011
Figure 112007072285599-pct00012
으로부터 선택되고,
이들 각각은 히드록시, 시아노, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 및 임의로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서, R16은 수소, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R17, R18, R19, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고,
R2O은 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 및 임의로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R17, R18, R19, R21 및 R22는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R16은 수소; 저급 알킬; 및 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아미노 및 임의로 치환된 아실로부터 선택된 기로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R16은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R16은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R16은 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R21은 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R21은 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R21은 수소이다.
특정 실시양태에서, R22는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R22는 수소 및 메틸로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R22는 수소이다.
특정 실시양태에서, R20은 수소이다.
특정 실시양태에서,
Figure 112007072285599-pct00013
는
Figure 112007072285599-pct00014
을 포함하고, 여기서, Y는 N 및 CR21로부터 선택되고, R16, R21 및 R22는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 저급 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, D는 -NHR9이고, R9는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, D는 -N(H)-B-L-G를 나타내고,
여기서, B는 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 피리딜리덴, 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐,
Figure 112007072285599-pct00015
Figure 112007072285599-pct00016
으로부터 선택되고,
여기서, *는 -L-G 기에 대한 부착점을 나타내고, 절단된 결합
Figure 112007072285599-pct00017
은 아미 노기에 대한 부착점을 나타내고;
X1은 N 및 CR31로부터 선택되고;
X2는 N 및 CR31로부터 선택되고;
X3은 N 및 CR31로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3 중 하나 이하는 N이고;
R3O은 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 및 임의로 치환된 저급 알콕시로부터 선택되고;
R31은 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 및 임의로 치환된 저급 알콕시로부터 선택되고;
L은 임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -O-임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -(C0-C4알킬렌)(SO)-, -(C0-C4알킬렌)(SO2)- 및 -(C0-C4알킬렌)(C=O)-로부터 선택되고;
G는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 니트로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 카르밤이미도일, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, B는 오르토-페닐렌, 메타-페닐렌, 파라-페닐렌, 오르토-피리딜리덴, 메타-피리딜리덴, 파라-피리딜리덴,
Figure 112007072285599-pct00018
으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, B는 파라-페닐렌 및 메타-페닐렌으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, B는 메타-페닐렌이다.
특정 실시양태에서, B는
Figure 112007072285599-pct00019
으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, L은 임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -O-임의로 치환된 C0-C4알킬렌, -(C0-C4알킬렌)(S02)- 및 -(C0-C4알킬렌)(C=0)-으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, L은 공유 결합, -(C=O)-, -CH2-, -CH2(C=O)-, -SO2- 및 -CH(CH3)(C=O)-로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, L은 -(C=O)-, -CH2-, -CH2(C=O)-, -SO2- 및 -CH(CH3)(C=O)-로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G는 수소, 히드록시, C1-C6알콕시, 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 C3-C7헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 C3-C7시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G는
수소,
히드록시,
-NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아실, 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, R7 및 R8이 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함함),
임의로 치환된 5,6-디히드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일,
저급 알콕시, 및
1H-테트라졸-5-일
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G는 수소, 히드록시, N-메틸에탄올아미노, 임의로 치환된 모르폴린-4-일, 임의로 치환된 피페라진-1-일, 및 임의로 치환된 호모피페라진-1-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, G는 수소, 모르폴린-4-일, 4-아실-피페라진-1-일, 4-저급 알킬-피페라진-1-일, 3-옥소피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 및 4-저급 알킬-호모피페라진-1-일로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, L은 공유 결합이고, G는 수소이다.
또한, 화학식 1의 라디칼이 화학식 2의
Figure 112007072285599-pct00020
에 부착된 1종 이상의 화학 물질이 제공된다. 따라서, 하기 화학식 3의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물 또한 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00021
상기 식에서, W 및 D는 화학식 2의 화합물에 대해 기재된 것과 같고, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1의 라디칼에 대해 기재된 것과 같다.
또한, 하기 화학식 4의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00022
상기 식에서, R, Q, Z, B, L, G, R16, R21 및 R22는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 6의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00023
상기 식에서, R, Q, R21, R22, R16, B, L 및 G는 상기 기재된 바와 같고, R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 할로, 및 히드록시로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 시아노, 할로, 및 히드록시로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 수소, 임의로 치환된 저급 알킬 (예컨대, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알킬), 임의로 치환된 저급 알콕시 (예컨대, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시), 할로, 및 히드록시로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 플루오로 로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸이다.
또한, 하기 화학식 8의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00024
상기 식에서,
R4, R16, R21, R22, L 및 G는 상기 기재된 바와 같고;
X는 N 및 CH로부터 선택되고;
U는 N 및 CR41로부터 선택되고;
R41은 수소, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 히드록시, 니트로, 시아노, 술프히드릴, 술파닐, 술피닐, 술포닐, 카르복시, 아미노카르보닐, 및 임의로 치환된 아미노로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로, 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X는 N이다. 특정 실시양태에서, X는 CH이다.
특정 실시양태에서, U는 N이다. 특정 실시양태에서, U는 CR41이다.
특정 실시양태에서, R41은 수소, 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 니트로, 및 아미노로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R41은 수소이다.
일부 실시양태에서, R5는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 1개 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 수소, 임의로 치환된 피페리디닐, 및 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 수소, 임의로 치환된 피페리디닐, 이소-프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R5는 tert-부틸이다. 일부 실시양태에서, R5는 이소-프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는 아미노, 히드록시, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 및 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 히드록시메틸, 메톡시메톡시, 및 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 피페리디닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 아미노, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 히드록시메틸, 메톡시메톡시, 및 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 피페리딘-1-일이다.
또한, 하기 화학식 10의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00025
상기 식에서, R5, X, R4, R22, R16, R21, U 및 G는 상기 기재된 바와 같고, f는 0, 1 및 2로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, f는 0이다. 특정 실시양태에서, f는 1이다. 특정 실시 양태에서, f는 2이다. 특정 실시양태에서, G-C(O)-(CH2)f- 기는 고리의 3 위치에 부착된다. 특정 실시양태에서, G-C(O)-(CH2)f- 기는 고리의 4 위치에 부착된다.
또한, 하기 화학식 11의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00026
상기 식에서, R5, X, R4, R16, R21, R22, Y, f, U 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 14의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00027
상기 식에서,
R5, X, R4, R16, R21, R22, U, f 및 G는 상기 기재된 바와 같고,
R7 및 R8은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나, R7 및 R8은 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, R7 및 R8은 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 모르폴린-4-일 및 임의로 치환된 피페라진-1-일 고리로부터 선택된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성한다.
특정 실시양태에서, R7 및 R8은 그들이 결합된 질소와 함께 모르폴린-4-일, 4-아실-피페라진-1-일 및 4-저급 알킬-피페라진-1-일로부터 선택된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 하기 화학식 16의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00028
상기 식에서, R5, X, R4, R16, R21, R22, X1, X2, X3, L 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 18의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00029
상기 식에서, R5, X, R4, R16, R21, R22, X1, X2, X3, L 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 5의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00030
상기 식에서, M, R, Q, Z, R16, R22, B, L 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 7의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00031
상기 식에서, R, Q, R4, R16, R22, B, L 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 9의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00032
상기 식에서, R5, X, R4, R16, R22, U, L 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 12의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00033
상기 식에서, R5, X, R4, R16, R22, U, f 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 13의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00034
상기 식에서, R5, X, R4, R16, R22, U, f, R7 및 R8은 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 15의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00035
상기 식에서, R5, X, R4, R16, R22, f, U 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 17의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00036
상기 식에서, R5, X, R4, R16, R22, X1, X2, X3, L 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 19의 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
Figure 112007072285599-pct00037
상기 식에서, R5, X, R4, R16, R22, X1, X2, X3, L 및 G는 상기 기재된 바와 같다.
또한,
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{5-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히 드로-피리딘-3-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-(N-메틸에탄올아민-2-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피라진-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-([1,4]옥사제판-4-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{5-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{5-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-(N-메틸에탄올아민-2-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피라진-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-([1,4]옥사제판-4-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{5-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-1- 메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-메틸-6-[4-(2-히드록시에틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소- 4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]- 5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-에틸-6-[4-(N-메틸에탄올아민-2-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4,5-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(2-히드록시에틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인다졸-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로- 피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-메탄술포닐아미노카르보닐-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-메틸-6-[4-(3-아미노프로필-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-술파모일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-술파모일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-카르보닐)- 페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-메틸-6-[4-(2-히드록시에틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-에틸-6-[4-(N-메틸에탄올아민-2-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4,5-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히 드로-피라진-2-일아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(2-히드록시에틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인다졸-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-4-메틸 -5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(5-{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-메탄술포닐아미노카르보닐-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-메틸-6-[4-(3-아미노프로필-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-술파모일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-술파모일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-5-[4-메틸-5-옥소-6-(4-술파모일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-페닐]-4,5-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤젠술핀산 모르폴린-4-일 에스테르;
N-{3-[6-(1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-시아노-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(6-히드록시-피리딘-3-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(3-옥소-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-메틸-N-(시아노메틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(6-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-피리딘-2-일)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-옥사졸-2-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-6-(4-옥사졸-2-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[6-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N,N-비스-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-브로모-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-티오모르폴린-4-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-브로모-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-([1,4]옥사제판-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-플루오로-페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(4-옥소-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5- 옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
5-tert-부틸-티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2-(2-히드록시-에톡시)-에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[6-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-([1,4]옥사제판-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2,3-디히드록시-프로필)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-티오모르폴린-4-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-시클로헥산카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페 닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-디메틸아미노-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(4-옥소-4H-피리딘-1-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-이소프로필-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]- 4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸아미노카르보닐-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2,4-디플루오로-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-메틸-N-에틸아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-3-페닐-아크릴아미드;
N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴아미드;
벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-메틸술파닐-벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-메틸술파닐-벤즈아미드;
4-에틸술파닐-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
벤조푸란-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4,5-디브로모-티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[6-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-피리딘-3-일아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2,6-디플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-시클로프로필-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-플루오로-4-티오모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-플루오로-4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐아미 노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-시클로헥산카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(에틸-메틸-아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(에틸-메틸-아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-히드록시메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-피리딘-4-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-6-(4-메틸아미노메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(3-에틸-1-메틸-우레이도메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-히드록시메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-피리딘-3-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[2-플루오로-3-(6-{4-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥시-피리딘-3-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
1-(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-메탄술포닐-[1,4]디아제판-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-에틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
1-(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-3-카르복실산 아미드;
1-(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(피리딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-에틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1-옥시-피리딘-3-일아미노)- 4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1-옥시-피리딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-카르밤이미도일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-시클로프로필-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(피리딘-4-일메틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(피리딘-3-일메틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-시아노-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(1-에틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-히드록시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(3-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-히드록시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2-피리딘-4-일-에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아 미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(3-아미노-페닐)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(2-아미노-피리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-6-tert-부틸-니코틴아미드;
3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
N-{3-[6-(2-아미노-피리딘-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-요오도-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-벤질아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(테트라히드로-피란-4-일)아미노 카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피롤리딘-1-일-벤즈아미드;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(시클로헥산카르보닐-아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐 아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드;
4-(6-{3-[(6-tert-부틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-페닐}-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산;
벤조[b]티오펜-5-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
4,4-디메틸-크로만-7-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아 미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[3-(피리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[3-(피리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
N-{3-[6-(4-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소- 4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-6-tert-부틸-니코틴아미드;
4-(6-{3-[(6-tert-부틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-[2-플루오로-3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(히드록시)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]- 2-메틸-페닐}-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(시아노메틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(3-옥소-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(N-(1-아미노-에틸리덴))-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-시클로프로필아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐아미 노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[(시아노메틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
1-(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
테트라히드로-푸란-3-카르복실산 (4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-니코틴아미드;
2-tert-부틸-피리미딘-5-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-6-tert-부틸-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
5-tert-부틸-피라진-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5- 디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(4-옥소-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(3-아미노-프로필카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-6-tert-부틸-니코틴아미드;
N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
4-아제판-1-일-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
N-{3-[5-(3-아미노-페닐아미노)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (3-{5-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일아미노}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[1,4-디메틸-5-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{5-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(카르바모일메틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
6-tert-부틸-N-{3-[6-(4-히드록시카르바모일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-니코틴아미드;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-(1-피페리디닐)-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조히드록삼산;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린- 4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
5-tert-부틸-피라진-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(3-옥소-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
4-(1-피페리디닐)-N-(3-{4-메틸-6-[4-(2-히드록시에틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1H-피라졸-3-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-이소니코틴아미드;
5-tert-부틸-피라진-2-카르복실산 (3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-플루오로-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(카르바모일메틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[4-(카르바모일메틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아세틸아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
테트라히드로-푸란-3-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
티아졸-4-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히 드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
5-tert-부틸-피리미딘-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-(이소프로필-메틸-아미노)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
N-[2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
1-(4-{4-메틸-6-[2-메틸-3-(4-피페리딘-1-일-벤조일아미노)-페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
5-tert-부틸-피라진-2-카르복실산 (3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[2-플루오로-3-(4-메틸-6-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-페닐아미노}-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-플루오로-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 [3-(6-{2-메틸-3-[(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미 노)-페닐]-아미드;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (5-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-플루오로-페닐)-아미드;
아세트산 3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐 에스테르;
N-(2-메틸-3-{6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-피리다진-3-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-이미다졸-1-일-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(3-메톡시-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-카르밤산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
N-{3-[6-(5-아미노-피리딘-3-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
피롤리딘-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-히드록시-아세틸아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-시클로프로필아미노-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라 진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-히드록시-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-에톡시-아세틸아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
테트라히드로-피란-4-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소- 4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-시클로프로필아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(카르바모일메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-(4-메톡시메톡시-피페리딘-1-일)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4- 카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-(2-아미노-아세틸아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
아제티딘-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (5-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메틸-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
1-메틸-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-(2-페닐-벤조옥사졸-7-일)-1H-피라진-2-온;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
5-[2-(4-메톡시-페닐)-벤조옥사졸-7-일]-1-메틸-3-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-1H-피라진-2-온;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-4-메틸- 5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-6-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-푸란-2-일-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-히드록시-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-3-니트로-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-아제티딘-1-일-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-3-메톡시-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메톡시-벤조산;
1,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메톡시-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아크릴로일아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인돌-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피 라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-에틸아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-에틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-벤즈아미드;
5-아미노-2-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-시클로프로필-벤즈아미드;
5-아미노-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
2-아미노-N-{3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-4-일아미 노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-히드록시-에틸)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-메톡시-4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-{3-[6-(4-아미노-2-피페리딘-1-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤질아미노)-아세트산;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-티오모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드;
4-[2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-디메틸-에틸]-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-(3-메톡시메톡시-피페리딘-1-일)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-히드록시메틸-3-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인돌-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[6-(4-모르폴린-4-일-3-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일-3-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(페닐-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(2-메틸-페닐-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-시클로프로필아미노메틸-3-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-시클로프로필아미노메틸-3-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-(1-메틸-시클로부틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-{3-[6-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노] -5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아미노메틸-4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
5-(3-아미노-2-메틸-페닐)-1-메틸-3-(4-모르폴린-4-일-3-니트로-페닐아미노)-1H-피라진-2-온;
5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아 미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-메틸술파닐-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-시클로프로필아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-피리딘-3-일-벤즈아미드;
N-(5-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드;
옥타히드로-이소퀴놀린-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-6-tert-부틸-니코틴아미드;
N-{3-[6-(2-아미노-인단-5-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
1-(2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-플루오로-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소- 4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(4-아미노메틸-4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-펜타플루오로에틸-벤즈아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-[1,4]옥사제판-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-[3-(6-{3-아미노-4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5- 옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-[3-(6-{3-아미노-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메틸-벤조산;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(3-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4- (4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-[1,4]옥사제판-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {3-[6-(4-히드록시메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(6-{4-[(카르바모일메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
1-(2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥 소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-4-히드록시-피리디늄;
N-[3-(6-{3-아미노-4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-[1,4]옥사제판-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {3-[6-(4-히드록 시메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(6-{4-[(카르바모일메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-아미드;
5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
1-(2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-4-히드록시-피리디늄;
N-[3-(6-{3-아미노-4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-히 드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-{3-[6-(3-아미노-4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
1-[2-아미노-4-(4-메틸-6-{2-메틸-3-[(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(3-히 드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
1-[2-아미노-4-(4-메틸-6-{2-메틸-3-[(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(6-{3-아미노-4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[3-니트로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-[3-(6-{3-아미노-4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-페닐아미노}-4- 메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(피리딘-3-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-시아노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
1-[2-아미노-4-(4-메틸-6-{2-메틸-3-[(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-페닐]-피페리딘-3-카르복실산 아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
N-(3-{6-[3-아미노-4-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드; 및
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(피리딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-아미드
로부터 선택되는 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 제공된다.
본원에 기재한 신규 화합물의 수득 방법은 당업자에게 명백하며, 적합한 절차는 예를 들어 하기하는 반응식 및 실시예 및 그에 인용된 참조문헌에 기재되어 있다:
Figure 112007072285599-pct00038
반응식 1의 단계 1에서, DMF와 같은 불활성 용매 중 3,5-디브로모-1H-피리딘-2-온 및 분말 탄산칼륨의 현탁액에 과량 (예를 들어 약 1.1 당량)의 화학식 R16-Q (여기서, Q는 할로와 같은 이탈기임)의 화합물을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 질소하에 약 18시간 동안 교반한다. 화학식 103의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
반응식 1의 단계 2에서, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중 화학식 103의 화합물의 용액에 과량 (예를 들어 약 1.2 당량)의 화학식 NH2-B-L-G의 화합물, 약 0.07 당량의 라세미체-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 약 0.05 당량의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 과량 (예를 들어 약 1.4 당량)의 탄산세슘을 첨가한다. 반응 튜브를 밀폐시켜 약 120℃에서 약 2일 동안 가열한다. 화학식 105의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
반응식 1의 단계 3에서, 1,2-디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중 화학식 105의 화합물 및 하기 반응식 2에 나타낸 과량 (예를 들어 약 1.1 당량)의 화학식 207의 화합물, 0.1 당량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1 N 탄산나트륨과 같은 염기의 혼합물을 약 100℃에서 밀폐된 압력 용기 중에 약 16시간 동안 가열한다. 화학식 107의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
Figure 112007072285599-pct00039
Figure 112007072285599-pct00040
반응식 2의 단계 1에서, 화학식 201의 화합물, 비스(피나콜레이토)디보론, 및 아세트산칼륨과 같은 염기의 현탁액에 약 0.03 당량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II)과 디클로로메탄의 착화물 (1:1)을 첨가한다. 상기 반응물을 약 85℃에서 약 20시간 동안 가열한다. 화학식 203의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
반응식 2의 단계 2에서, 10％ 목탄상 팔라듐을 메탄올과 같은 극성 양성자성 용매 중 화학식 203의 화합물의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물에 수소 기체를 가한다. 상기 반응물을 수소의 벌룬(balloon) 압력하에 실온에서 약 13시간 동안 교반한다. 화학식 205의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
반응식 2의 단계 3에서, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중 거의 등량의 화학식 206의 화합물 용액을 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중 화학식 205의 화합물 및 트리에틸아민과 같은 염기의 용액에 조금씩 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한다. 화학식 207의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
Figure 112007072285599-pct00041
반응식 3의 단계 1에서, 디옥산과 같은 불활성 용매 중 화학식 301의 화합 물, 과량 (예를 들어 약 1.2 당량)의 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론, 및 약 0.3 당량의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐과 디클로로메탄의 1:1 착화물 및 아세트산칼륨과 같은 염기의 혼합물을 약 3시간 동안 환류 가열한다. 화학식 303의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
반응식 3의 단계 2에서, 에틸 아세테이트 메탄올과 같은 불활성 용매 중 화학식 303의 화합물 및 10％ 탄소상 팔라듐의 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 40 psi의 수소로 처리한다. 화학식 305의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
반응식 3의 단계 3에서, THF와 같은 불활성 용매 중 화학식 305의 화합물 및 트리에틸아민과 같은 염기의 용액을 거의 등량의 화학식 306의 산 염화물로 적가 처리하고, 상기 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반한다. 화학식 307의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
Figure 112007072285599-pct00042
반응식 4의 단계 1에서, 화학식 501의 화합물, 거의 등량의 NH2-B-L-G의 화합물, 및 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 불활성 염기의 혼합물을 약 130℃에서 약 1시간 동안 가열한다. 화학식 503의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
반응식 4의 단계 2에서, 1,2-디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중 화학식 503의 화합물, 과량 (예를 들어 약 1.2 당량)의 화학식 107의 화합물, 약 0.05 당량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1 N 탄산나트륨과 같은 염기의 혼합물을 약 100℃에서 밀폐된 압력 용기 중에 약 16시간 동안 가열한다. 화학식 505의 화합물인 생성물을 단리하고 임의로 정제한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재한 화학 물질을 제약 조성물 또는 제약 제제로 투여한다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용가능한 비히클과 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
제약상 허용가능한 비히클은 치료받는 동물에게 투여하기에 적절하도록 충분히 고순도이고 충분히 저독성이어야 한다. 비히클은 불활성일 수도 있고, 또는 제약상 잇점을 가질 수도 있다. 화학 물질과 함께 사용되는 비히클의 양은 화학 물질의 단위 투여량 당 투여 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분한 것이다.
제약상 허용가능한 담체 또는 그의 성분의 예로는, 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 합성유; 식물성유, 예컨대 낙화생유, 면실유, 호마유, 올리브유, 및 옥수수유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 인산염 완충액; 유화제, 예컨대 트윈(TWEEN); 습윤제, 예컨대 라우릴황산나트륨; 착색제; 향미제; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 및 인산염 완충액 등이 있다.
본 발명의 화학 물질의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
유효 농도의 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 적합한 제약상 허용가능한 비히클과 함께 혼합한다. 화학 물질이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화시키는 방법이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 보조용매의 사용, 트윈과 같은 계면활성제의 사용, 또는 수성 중탄산나트륨 중에서의 용해 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재한 화학 물질의 혼합 또는 첨가시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 투여하고자 하는 방식 및 선택된 비히클 중 화학 물질의 용해도 등을 비롯한 수많은 요소에 따라 달라진다. 치료할 질환의 증상을 개선하는데 충분한 유효 농도는 경험적으로 결정될 수 있다.
본원에 기재한 화학 물질은 투여량 단위 제제 중에서 경구, 국소, 비경구, 정맥내, 근육내 주사, 흡입 또는 분무, 설하, 경피, 협측 투여, 직장내, 안과용 용액제, 또는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다.
경구 사용에 적합한 투여 제제로는, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 산제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제 등이 있다. 경구 사용하고자 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 향이 좋고 미감이 좋은 제제를 제공하기 위하여 1종 이상의 작용제, 예를 들어 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 경구용 제제는 본원에 기재한 1종 이상의 화학 물질을 0.1 내지 99％로 함유한다. 일부 실시양태에서, 경구용 제제는 본원에 기재한 1종 이상의 화학 물질을 5％ (중량％) 이상으로 함유한다. 일부 실시양태에서는, 본원에 기재한 1종 이상의 화학 물질을 25％ 내지 50％ 또는 5％ 내지 75％로 함유한다.
경구 투여되는 조성물로는 또한 액상 용액제, 에멀젼제, 현탁액제, 산제, 과립제, 엘릭시르제, 팅크제, 시럽제 등이 있다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 제약상 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 경구용 제제는 보존제, 향미제, 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린, 미각 차폐제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼제 및 현탁액제에 전형적인 담체 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 수크로스, 소르비톨 및 물 등이 있다. 시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스 등과 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제를 포함할 수도 있다.
본원에 기재한 화학 물질은, 예를 들어 경구용 액상 제제, 예컨대 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제, 또는 엘릭시르제 등에 혼입될 수 있다. 또한, 이러한 화학 물질을 함유하는 제제는 사용되기 전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 재구성되는 건조 생성물로서 제공될 수도 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔, 및 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레 에이트, 또는 아라비아 고무), 식용유 (예를 들어 아몬드유, 분획화한 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알콜) 등을 포함할 수 있는 비수성 비히클, 및 보존제 (예를 들어 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)을 함유할 수 있다.
현탁액제의 경우, 전형적인 현탁화제로는 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산나트륨 등이 있으며, 전형적인 습윤제로는 레시틴 및 폴리소르베이트 80 등이 있고, 전형적인 보존제로는 메틸파라벤 및 벤조산나트륨 등이 있다.
수성 현탁액제는 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질(들)을 함유한다. 이러한 부형제로는, 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아리비아 고무; 분산제 또는 습윤제; 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 산화 알킬렌과 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 대체물, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 대체물 등이 있다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 p-히드록시벤조에이트 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성유, 예를 들어 낙화생유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛유, 또는 액상 파라핀과 같은 광유 중에 현탁시켜서 제제화할 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 미감이 좋은 경구용 제제를 제공하기 위하여 상기한 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼제의 형태일 수도 있다. 유성상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 액상 파라핀과 같은 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무, 예를 들어 아리비아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨, 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기한 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다.
물을 가하여 수성 현탁액제를 제조하기에 적합한 분산성 산제 및 과립제는 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제의 예는 상기한 바와 같다.
정제는 전형적으로 통상적인 제약상 허용가능한 보조제로서 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함한다. 이산화규소와 같은 유동화제가 분말 혼합물의 유동성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. FD＆C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 가해질 수 있다. 감미제 및 향미제, 예컨대 아스파르탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일향 향미제가 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제일 수 있다. 캡슐제 (지속 방출형 및 서방형 제제를 포함함)는 전형적으로 1종 이상의 상기 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 종종 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 2차적인 고려사항에 따라 달라진다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법으로, 전형적으로는 pH 또는 시간-의존적 코팅으로 코팅될 수도 있어서, 화학 물질이 위장관 내 원하는 국소 적용의 근접 부위에서 방출되거나 또는 원하는 작용 시간을 연장하기 위하여 다양한 시간에 걸쳐 방출된다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라지트(Eudragit) 코팅제, 왁스 및 쉘락(shellac) 중 1종 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
경구용 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로 제공될 수도 있고, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로 제공될 수도 있다.
제약 조성물은 수성 또는 유성 현탁액제의 멸균 주사제 형태일 수 있다. 상기 현탁액제는 상기한 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비 경구적 허용가능한 비히클 중의 멸균 주사 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클로는 물, 링거(Ringer's)액, 및 등장성 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용할 수 있다.
본원에 기재한 화학 물질은 멸균 매질 중에서 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 경막내 주사 또는 주입 방식을 포함한다. 본원에 기재한 화학 물질은 비히클 및 사용되는 농도에 따라 비히클 중에 현탁될 수도 있고 용해될 수도 있다. 유리하게는, 국소 마취제와 같은 보조제, 보존제 및 완충제를 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 많은 비경구 투여용 조성물에서, 담체는 전체 조성물의 90 중량％ 이상을 구성한다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 호마유로부터 선택된다.
본원에 기재한 화학 물질은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은, 약물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되어 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 무자극성 부형제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.
본원에 기재한 화학 물질은 안구내 투여와 같이 피부 및 점막에의 국소 도포 용과 같은 국부 또는 국소 도포용으로 겔제, 크림제 및 로션제로 제제화될 수 있고, 안구 도포용으로 제제화될 수 있다. 국소용 조성물은, 예를 들어 용액제, 크림제, 연고제, 겔제, 로션제, 밀크제, 세정제, 보습제, 분무제, 피부 패치제 등을 비롯한 임의의 형태일 수 있다.
이러한 용액제는 적당한 염을 함유하는 pH 5 내지 7의 0.01％ 내지 10％ 등장성 용액으로 제제화될 수 있다. 본원에 기재한 화학 물질은 또한 경피 패치와 같이 경피 투여용으로 제제화될 수도 있다.
본원에 기재한 1종 이상의 화학 물질을 포함하는 국소용 조성물은 예를 들어 물, 알콜, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 같이 당업계에 공지되어 있는 다양한 담체 물질과 함께 혼합될 수 있다.
국소용 담체에 사용되기에 적합한 기타 물질로는, 예를 들어 유연제, 용매, 보습제, 증점제 및 산제 등이 있다. 이러한 유형의 물질은 단독으로 사용될 수도 있고 또는 1종 이상의 물질들의 혼합물로 사용될 수도 있으며, 이들의 각각의 예는 하기하는 바와 같다:
대표적인 유연제로는 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알콜, 이소-프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알콜, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알콜, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세 바케이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 호마유, 코코넛유, 낙화생유, 피마자유, 아세틸화 라놀린 알콜, 석유, 광유, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소 및 아산화질소; 용매제, 예컨대 에틸 알콜, 염화메틸렌, 이소-프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란; 보습제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실산, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 및 젤라틴; 및 분말, 예컨대 초크, 활석, 표토, 카올린, 전분, 고무, 콜로이드상 이산화규소, 폴리아크릴산나트륨, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적 개질된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적 개질된 몬모릴로나이트 점토, 수화 알루미늄 실리케이트, 발연 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 등이 있다.
본원에 기재한 화학 물질은 또한 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 국소 투여될 수도 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
화학 물질의 전신 전달에 유용한 다른 조성물로는 설하, 협측 및 비내 투여 형태 등이 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충진 물질, 및 아라비아 고무, 미세결정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제 중 1종 이상을 포함한다. 상기한 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제가 포함될 수도 있다.
흡입용 조성물은 전형적으로 건조 분말 또는 통상적인 추진제 (예를 들어 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 임의로 활성 증진제를 포함할 수도 있다. 활성 증진제는 본원에 기재한 화학 물질의 치료 효과를 증진시키기 위해 여러가지 방법으로 작용하는 광범위하게 다양한 분자들로부터 선택될 수도 있고, 또는 상기한 치료 효과와는 무관한 것일 수도 있다. 활성 증진제의 특정 부류로는 피부 침투 증진제 및 흡수 증진제가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 본원에 기재한 1종 이상의 화학 물질의 치료 효과를 증진시키기 위해 여러가지 방법으로 작용할 수 있는 광범위하게 다양한 분자들로부터 선택될 수 있는 추가의 활성제를 함유할 수도 있다. 이러한 임의의 다른 활성제가 존재하는 경우, 이는 전형적으로 본 발명의 조성물 중에 0.01％ 내지 15％의 수준으로 사용된다. 일부 실시양태에서는 조성물의 0.1 중량％ 내지 10 중량％로 함유된다. 다른 실시양태에서는 조성물의 0.5 중량％ 내지 5 중량％로 함유된다.
본 발명은 포장된 제약 제제를 포함한다. 이러한 포장된 제제는 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 포함하는 제약 조성물, 및 포유동물 (전형적으로는 인간 환자)을 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는 것에 관한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 지침서는 Btk 활성의 억제 및/또는 B-세포 활성의 억제에 반응하는 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물을 사용하기 위한 것이다. 본 발명은, 예를 들어 환자 또는 건강 관리자에게 처방 정보를 제공하거나, 또는 포장된 제약 제제에 처방 정보를 표지로서 제공하는 것을 포함할 수 있다. 처방 정보는 예를 들어 제약 제제에 관한 효능, 투여량 및 투여법, 금기 사항 및 부반응 정보를 포함할 수 있다.
상기 모든 경우에서, 화학 물질은 단독으로 투여될 수도 있고, 혼합물로 투여될 수도 있으며, 또는 다른 활성제와 함께 병용 투여될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 Btk 활성의 억제에 반응하는 질환이 있는 환자, 예를 들어 인간과 같은 포유동물에게 유효량의 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환이 있는 환자의 치료 방법을 포함한다.
임의의 질환에 Btk가 관련되어 있다면, 상기 질환의 완화, 상기 질환의 증상 완화, 억제 및 예방적 치료는 본 발명의 범위에 속한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재한 화학 물질은 또한 다른 키나제를 억제할 수도 있으므로, 이러한 키나제 와 관련된 질환의 완화, 상기 질환의 증상 완화, 그러한 상태의 억제 및 예방적 치료도 본 발명의 범위에 속한다.
치료 방법은 또한 유효 농도의 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 투여하여 Btk 활성의 억제에 반응하는 질환을 앓고 있는 환자의 생체내에서 Btk에 의한 ATP 결합 또는 가수분해 억제 또는 일부 다른 메카니즘에 의한 Btk 활성을 억제하고/하거나 B-세포 활성을 억제하는 것을 포함한다. 유효 농도의 예는 Btk 활성을 시험관내 억제하기에 충분한 농도이다. 유효 농도는 실험적으로, 예를 들어 화학 물질의 혈중 농도를 검정하거나, 또는 생체이용율을 계산하여 이론적으로 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, Btk 활성 및/또는 B-세포 활성의 억제에 반응하는 상태는 암, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응이다.
본 발명은 암, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응이 있는 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재한 화학 물질의 사용이 효과가 있을 수 있는 상태 및 질환으로는 하기를 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다:
습진, 알러지성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 두드러기 (담마진) 및 음식 알러지, 및 기타 아토피 상태 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 알러지성 질환,
건선, 크론병, 과민성 대장 증후군, 쇼그렌병, 조직 이식 거부반응 및 이식된 장기의 초급성 거부반응, 천식, 전신 홍반 루푸스 (및 관련된 사구체신염), 피부근염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염 (ANCA-관련 혈관염 및 기타 혈관염), 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿파스튜어 증후군 (및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 아테롬성 경화증, 류마티스성 관절염, 만성 특발성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 중증 근육무력증 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환,
피부 일광화상, 골반 염증 질환, 염증성 장 질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염 및 담낭염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 급성 염증 반응, 및
B-세포 림프종, 림프종 (호지킨 및 비호지킨 림프종 포함), 모발 세포 백혈병, 다발성 골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병, 및 만성 및 급성 림프구성 백혈병 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 암.
Btk는 B-세포 림프종에서 세포자멸의 억제제로 알려져 있다. 불완전한 세포자멸은 인간 백혈병 및 림프종의 발병기전 및 약물 내성의 원인이 된다. 따라서, Btk를 발현하는 세포를 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 그 의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, Btk를 발현하는 세포에서의 세포자멸 촉진 또는 세포자멸 유도 방법이 추가로 제공된다.
본 발명은 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 환자에게 투여되는 유일한 활성제인 치료 방법을 제공하고, 또한 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물이 환자에게 1종 이상의 추가의 활성제와 병용 투여되는 것인 치료 방법도 제공한다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태에서는 암, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 암, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응의 치료에 유용할 수 있는 제2의 활성제와 병용 투여하는 것을 포함하는 암, 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환, 및/또는 급성 염증 반응의 치료 방법이 제공된다. 예를 들어, 제2 작용제는 소염제일 수 있다. 제2 활성제를 사용한 치료는 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 사용한 치료 이전에 수행되거나 그와 동시에 수행되거나, 또는 그 이후에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물은 또다른 활성제와 단일 투여 형태 중에 배합된다. 본원에 기재한 1종 이상의 화학 물질과 병용될 수 있는 적합한 항종양 치료제로는 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 상기 1종 이상의 화학요법제를 포함하는 조합물 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 방사선치료 항종양제도 단독으로 사용될 수도 있고 또는 화학요법제와 병용될 수도 있다.
본원에 기재한 화학 물질은 화학감작제로 유용할 수 있으므로, 다른 화학요법 약물, 특히 세포자멸을 유도하는 약물과의 병용에 유용할 수 있다.
본원에서는, 화학요법제를 이용한 화학요법을 수행하고 있는 환자에게 상기 화학요법제에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키기에 충분한 양의 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감성을 증가시키는 방법도 제공된다.
본원에 기재한 화학 물질과 병용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예로는 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어 시클로포스프아미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린에 대한 작용제 (예를 들어 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 작용제 (예를 들어, 항-CD20 항체 등의 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 사이 토카인 등) 등이 있다.
본원에는 화학식 1의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 화학 물질, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 킬레이트화물, 비-공유 착화물, 전구약물 및 혼합물을 소염제와 병용 투여하는 치료 방법이 포함된다. 소염제로는 NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
NSAID의 예로는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 나트륨, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 나트륨 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 나트륨, 및 히드록시클로로퀸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, NSAID의 예에는 COX-2 특이적 억제제 (예를 들어 COX-1에 대한 IC50보다 50배 이상 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브 등도 포함된다.
추가의 실시양태에서, 소염제는 살리실산염이다. 살리실산염으로는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 살리실산나트륨, 및 콜린 및 살리실산마그네슘 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
소염제는 코르티코스테로이드일 수도 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 소염 치료제는 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀과 같은 금 화합물이다.
본 발명은 또한 소염제가 메토트렉세이트와 같은 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제 등의 대사 억제제이거나 또는 레플루노미드와 같은 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제인 실시양태를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 1종 이상의 소염 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 인플리시맙의 조합물과 관련된 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 1종 이상의 활성제가 면역억제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 또는 미코페놀레이트 모페틸인 조합물과 관련된 것이다.
예를 들어 1일 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 140 mg (1일 환자 1명 당 0.5 mg 내지 7 g)의 투여 수준이 상기 명시된 상태의 치료에 유용할 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 비히클과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 투여량 단위 형태는 일반적으로 활성 성분 1 mg 내지 500 mg을 함유한다.
투여 빈도 또한 사용되는 화합물 및 치료받는 특정 질환에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 알러지성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증 질환의 치료에 1일 4회 이하의 투여 요법이 사용된다. 일부 실시양태에 서, 1일 1회 또는 2회의 투여 요법이 사용된다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 치료를 받는 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 배설률, 약물 조합 및 특정 질환의 중증도 등을 비롯한 다양한 요소에 따라 달라진다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 표지된 형태는 본원에 기재한 바와 같이 키나제의 활성을 조정하는 기능을 갖는 화합물을 확인하고/하거나 수득하는데 있어서의 특징으로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 생물학적 검정의 검증, 최적화 및 표준화에도 추가로 사용될 수 있다.
본원에서의 "표지된"은 화합물이 검출가능한 신호를 제공하는 표지, 예를 들어 방사성동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 자성 입자와 같은 입자, 화학발광 태그, 또는 특이적 결합 분자 등으로 직접 또는 간접적으로 표지된 것을 의미한다. 특이적 결합 분자는 바이오틴과 스트렙타비딘, 디곡신과 항디곡신 등과 같은 쌍을 포함한다. 특이적 결합 구성원의 경우, 상보적 구성원은 일반적으로 상기된 바와 같이 공지된 절차에 따라 검출용으로 제공되는 분자로 표지된다. 표지는 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
본 발명은 하기하는 비-제한적인 실시예로 추가로 예시된다.
실시예 1: 4- tert -부틸-N-(3-{5-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)- 페닐아미노 ]-1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로 -피리딘-3-일}-2- 메틸 - 페닐 )- 벤즈아미드
Figure 112007072285599-pct00043
3,5- 디브로모 -1- 메틸 -1H-피리딘-2-온 (1)
Figure 112007072285599-pct00044
자성 교반기가 장착된 1-L 둥근 바닥 플라스크에 3,5-디브로모-1H-피리딘-2-온 (7.0 g, 27.7 mmol), 무수 DMF (280 mL) 및 분말 탄산칼륨 (약 350 메쉬, 8.4 g, 61.1 mmol)을 충전하고, 상기 현탁액을 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후에는 요오드화메틸 (4.3 g, 30.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 18시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하여 에틸 아세테이트 (3×250 mL)로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 84％ 수율 (6.2 g)의 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1)을 회백색 고체로서 수득하였다: mp 87 내지 88℃, MS (ESI+) m/z 266 (M+H).
4-(5- 브로모 -1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 일아미노 )-벤조산 에틸 에스테르 (2)
Figure 112007072285599-pct00045
톨루엔 (12 mL) 중 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1) (990 g, 3.7 mmol)의 용액에 아르곤을 15분 동안 살포하였다. 이어서, 에틸 4-아미노벤조에이트 (740 mg, 4.5 mmol), 라세미체-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (170 mg, 0.28 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (170 mg, 0.19 mmol) 및 탄산세슘 (1.7 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 튜브를 밀폐시키고, 120℃에서 2일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1×100 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 내지 1:1 구배의 헥산/EtOAc)로 정제하여, 4-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (2)를 밝은 갈색 고체 (380 mg)로서 수득하였다.
4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(2- 메틸 -3-니트로- 페닐 )-[1,3,2] 디옥사보롤란 (3)
Figure 112007072285599-pct00046
기계적 교반기 및 온도조절기가 장착된 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소 로 퍼징하고, 2-브로모-6-니트로톨루엔 (60.2 g, 278 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (85.2 g, 336 mmol), 아세트산칼륨 (82.4 g, 840 mmol) 및 DMSO (320 mL)를 충전하였다. 생성된 현탁액에 질소 증기를 30분 동안 통과시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II)과 디클로로메탄의 착화물 (1:1) (7.60 g, 9.30 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이후에는 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 물 (1300 mL) 및 MtBE (500 mL)의 혼합물에 붓고, 셀푸어(Cellpure) P65 (150 cc)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기(fritted funnel) (ID 185 mm)에 패킹(packing)된 셀푸어 P65 패드 (200 cc)로 여과하였다. 필터 케이크를 MtBE (3×180 mL)로 세척하고, 여액의 유기 층을 분리하여 물 (3×1 L)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과해 낸 후, 여액을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-니트로-페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란 (3)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다: mp 52 내지 53℃, MS (APCI+) m/z 264 (M+H).
2- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐아민 (4)
Figure 112007072285599-pct00047
자성 교반기가 장착된 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-니트로-페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란 (3) (8.44 g, 32.1 mmol) 및 메탄올 (150 mL)을 충전하였다. 반응 플라스크를 2회 배기시켰다가 아르곤으로 재충전시켰다. 이어서, 10％ 목탄상 팔라듐 (50％ 습윤, 425 mg 건조 중량)을 상기 용액에 첨가하고, 반응 플라스크를 배기시켰다가 수소로 재충전시키는 것을 3회 수행하였다. 이어서, 반응물을 수소의 벌룬 압력하에 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이후에는 플라스크를 2회 배기시켰다가 아르곤으로 재충전시킨 후에 셀라이트(Celite) 521 패드로 여과시키고 여액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 높은 진공하에 1일 동안 건조시켜, 정량적 수율 (8.16 g)의 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (4)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 110 내지 112℃, MS (ESI+) m/z 234 (M+H).
4- tert -부틸-N-[2- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]-벤즈아미드 (5)
Figure 112007072285599-pct00048
디클로로메탄 (40 mL) 중 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (5.24 g, 26.7 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (60 mL) 중 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (4) (6.22 g, 26.7 mmol) 및 트리에틸아민 (5.6 mL, 40.1 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3×70 mL)으로 추출하 였다. 합한 유기 층을 물 (2×100 mL) 및 염수 (1×100 mL)로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜, 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (5)를 백색 고체 (9.7 g)로서 수득하였다.
4-{5-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로 -피리딘-3- 일아미노 }-벤조산 에틸 에스테르 (6)
Figure 112007072285599-pct00049
4-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (2) (380 mg, 1.1 mmol), 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (5) (510 mg, 1.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (130 mg, 0.1 mmol), 1 N 탄산나트륨 (1.6 mL, 3.2 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (8 mL)의 혼합물을 100℃에서 밀폐된 압력 용기 중에 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물 (70 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3×60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (1×40 mL) 및 염수 (1×40 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (3:1 내지 1:3 구배의 헥산/EtOAc)로 정제하 여, 4-{5-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (6)를 갈색 고체 (460 mg)로서 수득하였다.
4-{5-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸페닐 ]-1- 메틸 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 일아미노 }-벤조산 (7)
Figure 112007072285599-pct00050
4-{5-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (6) (460 mg, 0.86 mmol), 1 N NaOH (10 mL) 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (2×40 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트는 기울여 따라냈다. 1 N HCl을 사용하여 수성 슬러리가 pH 5가 되도록 하고, 이것을 여과하고 물로 세척한 후에 디에틸 에테르로 세척하여, 4-{5-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노}-벤조산 (7)을 밝은 갈색 고체 (248 mg)로서 수득하였다: MS 510.34 (M+H).
4- tert -부틸-N-(3-{5-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)- 페닐아미노 ]-1- 메틸 -6- 옥소-1,6- 디히드로 -피리딘-3-일}-2- 메틸 - 페닐 )- 벤즈아미드 (8)
Figure 112007072285599-pct00051
(8)
4-{5-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일아미노}-벤조산 (7) (56 mg, 0.11 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (58 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 4-히드록시피페리딘 (56 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2×30 mL) 및 염수 (1×30 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 슬러리화하고 여과하여, 4-tert-부틸-N-(3-{5-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드 (8)를 밝은 갈색 고체 (40 mg)로서 수득하였다: MS 593.41 (M+H).
실시예 2
실시예 1에 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007072285599-pct00052
Figure 112007072285599-pct00053
Figure 112007072285599-pct00054
실시예 3A: 4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{4- 메틸 -6-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5- 디히드로 -피라진-2-일}- 페닐 )- 벤즈아미드
3,5- 디브로모 -1- 메틸 - 2(1H)피라지논 (1)
Figure 112007072285599-pct00055
[J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 919]
자성 교반기 및 환류 응축기가 장착된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 1,2-디클로로벤젠 (100 mL) 및 옥살릴 브로마이드 (60.6 g, 281 mmol)를 충전하였다. 상기 용액에 메틸아미노아세토니트릴 (7.01 g, 65.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소하에 80℃로 가열하였다. 18시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3,5-디브로모-1-메틸-2(1H)피라지논 (1) (2.87 g, 16％)을 회백색 고체로서 수득하였 다: mp 94 내지 95℃, MS (ESI+) m/z 267 (M+H).
4-(6- 브로모 -4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디히드로 -피라진-2- 일아미노 )-벤조산 에틸 에스테르 (2)
Figure 112007072285599-pct00056
3,5-디브로모-1-메틸-2(1H)피라지논 (1) (21.3 g, 79.5 mmol), 에틸 4-아미노벤조에이트 (13.1 g, 79.5 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 디클로로메탄으로 희석하고 여과하여, 흐린 갈색 고체를 수득하였다. 이것을 0.5 N NaOH로 슬러리화하여 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (2)를 밝은 갈색 고체 (21.3 g)로서 수득하였다.
4,4,5,5- 테트라메틸 -2-(2- 메틸 -3-니트로- 페닐 )-[1,3,2] 디옥사보롤란 (3)
Figure 112007072285599-pct00057
기계적 교반기 및 온도조절기가 장착된 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 여기에 2-브로모-6-니트로톨루엔 (60.2 g, 278 mmol), 비스(피나콜레 이토)디보론 (85.2 g, 336 mmol), 아세트산칼륨 (82.4 g, 840 mmol) 및 DMSO (320 mL)를 충전하였다. 생성된 현탁액에 질소 증기를 30분 동안 통과시킨 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II)과 디클로로메탄의 착화물 (1:1) (7.60 g, 9.30 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이후에는 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 물 (1300 mL) 및 MtBE (500 mL)의 혼합물에 붓고, 셀푸어 P65 (150 cc)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기 (ID 185 mm)에 패킹된 셀푸어 P65 패드 (200 cc)로 여과하였다. 필터 케이크를 MtBE (3×180 mL)로 세척하고, 여액의 유기 층을 분리하여 물 (3×1 L)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과해 낸 후, 여액을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-니트로-페닐)-[1,3,2] 디옥사보롤란 (3)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다: mp 52 내지 53℃, MS (APCI+) m/z 264 (M+H).
2- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐아민 (4)
Figure 112007072285599-pct00058
자성 교반기가 장착된 500-mL 둥근 바닥 플라스크에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-니트로-페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란 (3) (8.44 g, 32.1 mmol) 및 메탄올 (150 mL)을 충전시켰다. 반응 플라스크를 2회 배기시켰다가 아르곤으로 재충전시 켰다. 이어서, 10％ 목탄상 팔라듐 (50％ 습윤, 425 mg 건조 중량)을 상기 용액에 첨가한 후에, 반응 플라스크를 배기시켰다가 수소로 재충전시키는 것을 3회 수행하였다. 이어서, 반응물을 수소의 벌룬 압력하에 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이후에는 플라스크를 2회 배기시켰다가 아르곤으로 재충전시킨 후에 셀라이트 521 패드로 여과하여 여액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 높은 진공하에 1일 동안 건조시켜, 정량적 수율 (8.16 g)의 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (4)을 백색 고체로서 수득하였다: mp 110 내지 112℃, MS (ESI+) m/z 234 (M+H).
4- tert -부틸-N-[2- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]-벤즈아미드 (5)
Figure 112007072285599-pct00059
디클로로메탄 (40 mL) 중 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (5.24 g, 26.7 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (60 mL) 중 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (4) (6.22 g, 26.7 mmol) 및 트리에틸아민 (5.6 mL, 40.1 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3×70 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2×100 mL) 및 염수 (1×100 mL)로 세척하여 황산마그네슘상에 서 건조시키고 감압하에 증발시켜, 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (5)를 백색 고체 (9.7 g)로서 수득하였다.
4-{6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸 - 페닐 ]-4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디히드로 -피라진-2- 일아미노 }-벤조산 에틸 에스테르 (6)
Figure 112007072285599-pct00060
4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (2) (340 mg, 0.97 mmol), 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (5) (457 mg, 1.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (56 mg, 0.05 mmol), 1 N 탄산나트륨 (2.9 mL, 2.9 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (30 mL)의 혼합물을 100℃에서 밀폐된 압력 용기 중에 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜서 물 (70 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3×60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2×40 mL) 및 염수 (1×40 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르/디클로로메탄으로 연화처리(trituration)하여, 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (6)를 회색 고체 (330 mg)로서 수 득하였다: MS 539.49 (M+H).
4-{6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸 - 페닐 ]-4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디히드로 -피라진-2- 일아미노 }-벤조산 (7)
Figure 112007072285599-pct00061
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (6) (300 mg, 0.56 mmol), 1 N NaOH (5 mL) 및 에탄올 (5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트 (2×40 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트는 기울여 따라냈다. 1 N HCl을 사용하여 수성 슬러리가 pH 5가 되도록 하고, 이것을 여과하고 물로 세척한 후에 디에틸 에테르로 세척하여, 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산 (7)을 회색 고체 (110 mg)로서 수득하였다: MS 511.46 (M+H).
4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{4- 메틸 -6-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-카르보닐)- 페닐아미노 ]-5-옥소-4,5- 디히드로 -피라진-2-일}- 페닐 )- 벤즈아미드 (8)
Figure 112007072285599-pct00062
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산 (7) (80 mg, 0.16 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (69 mg, 0.16 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. N-메틸피페라진 (80 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2×30 mL) 및 염수 (1×30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켜 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 슬러리화하고 여과하여, 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드 (8)를 크림색 고체 (50 mg)로서 수득하였다: MS 593.35 (M+H).
실시예 3B: 5- 브로모 -3-(4- 플루오로 -3-니트로- 페닐아미노 )-1- 메틸 -1H-피라진-2-온 (1)
Figure 112007072285599-pct00063
3,5-디브로모-1-메틸-2(1H)피라지논 (10 g, 37.5 mmol), 4-플루오로-3-니트로아닐린 (5.9 g, 37.5 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (30 mL)의 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 여과하여, 5-브로모-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라진-2-온 (1)을 황색 고체 (8.9 g)로서 수득하였다.
4- tert -부틸-N-{3-[6-(4- 플루오로 -3-니트로- 페닐아미노 )-4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로 -피라진-2-일]-2- 메틸 - 페닐 }- 벤즈아미드 (2)
Figure 112007072285599-pct00064
5-브로모-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라진-2-온 (1) (8.8 g, 25.7 mmol), 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (11.1 g, 28.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.48 g, 1.28 mmol), 1 N 탄산나트륨 (77 mL, 77 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (100 mL)의 혼합물을 100℃에서 밀폐된 압력 용기 중에 16시간 동안 가열하였 다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 여과하고, 잔류물을 물 (3×60 mL)로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 1시간 동안 슬러리화하여 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여, 4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-플루오로-3-니트로-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드 (2)를 흐린 황색 고체 (13 g)로서 수득하였다.
4- tert -부틸-N-{2- 메틸 -3-[4- 메틸 -6-(4- 메틸아미노 -3-니트로- 페닐아미노 )-5-옥소- 4,5- 디히드로 -피라진-2-일]- 페닐 }- 벤즈아미드 (3)
Figure 112007072285599-pct00065
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-플루오로-3-니트로-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드 (2) (600 mg, 1.13 mmol), 메틸아민 (THF 중 2 M 용액, 5 mL) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL)의 혼합물을 60℃에서 밀폐된 압력 용기 중에 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물 (30 mL)로 처리하고 여과시켜서, 4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-메틸아미노-3-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드 (3)를 적색 고체 (501 mg)로서 수득하였다.
N-{3-[6-(3-아미노-4- 메틸아미노 - 페닐아미노 )-4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로 -피라진- 2-일]-2- 메틸 - 페닐 }-4- tert -부틸- 벤즈아미드 (4)
Figure 112007072285599-pct00066
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-메틸아미노-3-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드 (3) (500 mg), 10％ 탄소상 팔라듐 (100 mg), 에탄올 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)의 혼합물을 실온에서 40 psi의 수소하에 16시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 증발시켜 N-{3-[6-(3-아미노-4-메틸아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드 (4)를 황색 고체 (402 mg)로서 수득하였다: m/z 512.08 (MH+).
실시예 3C: 4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -2-카르보닐 클로라이드 (1):
Figure 112007072285599-pct00067
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1.0 g, 5.50 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 [DMF] 5 방울을 함유하는 디클로로메탄 [DCM] (25 mL) 중에 질소하에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2.0 M 용액, 13.7 mL)를 실린지를 통해 첨가하고, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 모든 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 톨루엔 (3×20 mL)으로 감소시켜서, 잔류하는 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켜서 포화 중탄산나트륨 (1×100 mL)으로 세척한 후에 포화 염화나트륨 (1×100 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이어서, 상기 용액을 여과하고 감압하에 농축시켜, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (1)를 회백색 고체 (1.03 g)로서 수득하였다.
4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산 [2- 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2]디 옥 사보롤란-2-일)- 페닐 ]-아미드 (2):
Figure 112007072285599-pct00068
2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (1.20 g, 5.16 mmol, 1.0 당량) 및 피리딘 (0.42 mL, 25.8 mmol)을 0℃에서 질소 대기하에 DCM (40 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (1) (1.03 g, 5.16 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고 반응시키며 60분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 모든 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 톨루엔 (3×20 mL)으로 감소시켜서, 잔류하는 피리딘을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하여 수산화나트륨 (1 N, 1×100 mL)으로 세척한 후에 포화 염화나트륨 (1×100 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이어서, 상기 용액을 여과하고 감압하에 농축시켜, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드 (2)를 회백색 고체 (1.87 g)로서 수득하였다.
4-(6- 브로모 -4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디히드로 -피라진-2- 일아미노 )-2-니트로-벤조산 (3):
Figure 112007072285599-pct00069
3,5-디브로모-1-메틸-1H-피라진-2-온 (1.0 g, 3.73 mmol) 및 4-아미노-2-니트로벤조산 (0.68 g, 3.73 mmol)을 이소프로판올 (20 mL) 중에 용해시키고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 이어서, 필터 케이크를 에틸 에테르 (3×100 mL)로 세척하고 공기 건조시켜서, 4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-2-니트로-벤조산 (3)을 황갈색 고체 (1.17 g)로서 수득하였다.
4-(6- 브로모 -4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디히드로 -피라진-2- 일아미노 )-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-2-니트로- 벤즈아미드 (4):
Figure 112007072285599-pct00070
4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-2-니트로-벤조산 (3) (1.0 g, 2.72 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 [BOP] (120 mg, 2.72 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.42 mL, 8.15 mmol) 및 2-메틸아미노에탄올 (0.33 mL, 4.07 mmol)을 DMF (25 mL) 중에 실온에서 용해하고, 60분 동안 반응시켰다. 상기 반응물에 물 (120 mL)을 첨가하여 켄칭(quenching)시키고, 생성된 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 여과하여 물 (3×50 mL)로 세척한 후에 공기 건조시켜서, 4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-2-니트로-벤즈아미드 (4)를 황색 고체 (1.05 g)로서 수득하였다.
4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산 [3-(6-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸- 카르바모일 ]-3-니트로- 페닐아미노 }-4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로 -피라진-2-일)-2-메틸- 페닐 ]-아미드 (5):
Figure 112007072285599-pct00071
4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-N-(2-히드록시 -에틸)-N-메틸-2-니트로-벤즈아미드 (4) (250 mg, 0.59 mmol, 1.0 당량), 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아미드 (257 mg, 0.65 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (68 mg, 0.06 mmol)을 1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 탄산나트륨 (1 N, 1.0 mL) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 유리 반응기에서 6분 동안 140℃에서 가열하였다. 완료된 후, 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 함께 분별 깔때기에 옮겨 포화 중탄산나트륨 (1×100 mL)으로 세척한 후에 포화 염화나트륨 (1×100 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이어서, 상기 용액을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 DCM 및 헥산으로 연화처리하여, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(6-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-3-니트로-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-아미드 (5)를 밝은 황색 고체 (225 mg)로서 수득하였다.
4,5,6,7- 테트라히드로 - 벤조[b]티오펜 -2- 카르복실산 [3-(6-{3-아미노-4-[(2-히드록시-에틸)- 메틸 - 카르바모일 ]- 페닐아미노 }-4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로 -피라진-2-일)-2-메틸- 페닐 ]-아미드 (6):
Figure 112007072285599-pct00072
4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(6-{4-[(2-히드록시- 에틸)-메틸-카르바모일]-3-니트로-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-아미드 (5) (200 mg, 0.32 mmol)를 에탄올 (25 mL) 및 물 (5.0 mL)의 혼합물 중에 용해하였다. 이어서, 염화암모늄 (200 mg, 3.81 mmol) 및 철 분말 (200 mg, 3.58 mmol)을 첨가하고, 반응이 95℃에서 30분 동안 진행되도록 하였다. 이어서, 반응 내용물을 셀라이트를 통해 고온 여과한 후에 에틸 아세테이트 (100 mL)와 함께 분별 깔때기에 옮겼다. 이어서, 조 용액을 포화 중탄산나트륨 (1×100 mL)으로 세척한 후에 포화 염화나트륨 (1×100 mL)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이어서, 상기 용액을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 DCM 및 에틸 에테르로 연화처리하여, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(6-{3-아미노-4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-아미드 (6)를 회백색 고체 (135 mg)로서 수득하였다: m/z 587.20 (MH+).
실시예 3D: 4-(6- 브로모 -4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디히드로 -피라진-2- 일아미노 )-벤조산 에틸 에스테르 (1)
Figure 112007072285599-pct00073
3,5-디브로모-1-메틸-2(1H)피라지논 (21.3 g, 79.5 mmol), 에틸 4-아미노벤조에이트 (13.1 g, 79.5 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (10 mL)의 혼합물을 130℃ 에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고 여과하여 흐린 갈색 고체를 수득하였다. 이것을 0.5 N NaOH로 슬러리화하여 여과하고 물 및 디에틸 에테르로 세척하여, 4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소- 3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (1)를 밝은 갈색 고체 (21.3 g)로서 수득하였다.
5- 브로모 -3-(4- 히드록시메틸 - 페닐아미노 )-1- 메틸 -1H-피라진-2-온 (2)
Figure 112007072285599-pct00074
CH2Cl2 (200 mL) 중 4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (1) (7.75 g, 22.02 mmol)의 슬러리를 N2하에 -78℃로 냉각시켰다. 슬러리를 교반하면서 여기에 DIBAL-H (100 mL, CH2Cl2 중 1.0 M)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 30분에 걸쳐 점차 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 생성물만이 관찰될 때까지 LC-MS로 모니터링했다. 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 1.0 N NaOH (75 mL)를 서서히 첨가하여 켄칭시켰다. 반응물 이중층을 EtOAc (5×100 mL)로 추출하고, EtOAc 층을 모아 염수로 세척하여 고체 Na2SO4상에서 건조시켰다. 고체를 여과해 낸 후, 여액을 증발시켜 주황색 오일로 만든 후에 CH2Cl2 3 mL 중에 재용해시키고 디에틸 에테르 (20 mL)로 서서히 연화처리하여, 5-브로모-3-(4-히드록시메틸-페닐아미노)-1-메틸-1H-피라진-2-온 (2)을 밝은 오렌지색 고체 (3.1 g)로서 수득하였다: MS 311.25 ＆ 313.20 (M+H).
4-(6- 브로모 -4- 메틸 -3-옥소-3,4- 디히드로 -피라진-2- 일아미노 )- 벤즈알데히드 (3)
Figure 112007072285599-pct00075
화합물 (2) (3.1 g, 10 mmol)을 실온에서 N2하에 CH2Cl2 150 mL 중에 용해시켰다. 반응물을 교반하면서 여기에 고체 I2 (5.1 g, 20 mmol)를 조금씩 첨가한 후에 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼 (TEMPO, 0.23 g, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 중탄산나트륨 포화 용액 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 N2하에 밤새 교반하였다. 생성된 밝은 오렌지색 고체를 여과해 내고, 추출물이 투명하고 무색이 될 때까지 CH2Cl2 및 디에틸 에테르로 반복하여 세척하였다. 건조시킨 후에, 4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤즈알데히드 (3)를 거의 정량적 수율 (3.1 g)로 수득하였고, 이것을 다음 반응에 직접 사용하였다. MS 308.01 ＆ 310.01 (M+H)
4- tert -부틸-N-{3-[6-(4- 포르밀 - 페닐아미노 )-4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로 -피라진-2-일]-2- 메틸 - 페닐 }- 벤즈아미드 (4)
Figure 112007072285599-pct00076
4-(6-브로모-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤즈알데히드 (3) (2.0 g, 6.51 mmol), 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (3.28 g, 7.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.75 g, 0.65 mmol), 1 N 탄산나트륨 (16.0 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (50 mL)의 혼합물을 95℃에서 밀폐된 압력 용기 중에 12시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜서 물 (70 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2×75 mL) 및 염수 (1×75 mL)로 세척하여 고체 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르/디클로로메탄으로 연화처리하여, 4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-포르밀 -페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드 (4)를 밝은 회색 고체 (3.6 g)로서 수득하였다: MS 495.35 (M+H).
N-{3-[6-(4-{[ 비스 -(2-히드록시-에틸)-아미노]- 메틸 }- 페닐아미노 )-4- 메틸 -5-옥소-4,5-디 히 드로-피라진-2-일]-2- 메틸 - 페닐 }-4- tert -부틸- 벤즈아미드 (5)
Figure 112007072285599-pct00077
4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-포르밀-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드 (4) (110 mg, 0.22 mmol)를 메탄올 (10 mL) 중에 용해하고, 2-(2-히드록시-에틸아미노)-에탄올 1 mL를 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 교반하면서 여기에 빙초산 0.25 mL를 첨가한 후에 분자체 분말 (4Å, 활성화) 0.25 g을 첨가하였고, 생성된 슬러리를 실온에서 4시간 동안 N2하에 교반한 후에 50℃로 가열하였다. 50℃에서 3시간이 지난 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 슬러리를 교반하면서 여기에 과량의 NaBH4 분말 (0.5 g)을 조금씩 첨가하였다. 기체 발생이 멈춘 후에 반응 슬러리를 실리카겔상에 직접 흡착시키고, 메탄올/CH2Cl2 (1:9)를 용출액으로서 사용하는 크로마토그래피를 수행하여, N-{3-[6-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드 (5) (75 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다: MS 584.24 (M+H).
실시예 3E: 5- 브로모 -3-[4-(2-히드록시-에틸)- 페닐아미노 ]-1- 메틸 -1H-피라진-2-온 (1)
Figure 112007072285599-pct00078
3,5-디브로모-1-메틸-2(1H)피라지논 (2.0 g, 7.5 mmol), 2-(4-아미노-페닐)-에탄올 (1.0 g, 7.3 mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 (1 mL)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 디클로로메탄으로 희석하고 여과하여, 흐린 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 CH2Cl2 중에 용해시켜 0.01 N NaOH로 세척하고 고체 황산나트륨상에서 건조시켰다. CH2Cl2 층을 여과 및 증발시킨 후, 생성된 갈색 고체로 메탄올/CH2Cl2 (1:9)을 용출액으로서 사용하는 실리카상 크로마토그래피를 수행하여, 5-브로모-3-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐아미노]-1-메틸-1H-피라진-2-온 (1) 2.0 g을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다: MS 324.23 (M+H).
4- tert -부틸-N-(3-{6-[4-(2-히드록시-에틸)- 페닐아미노 ]-4- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로 -피라진-2-일}-2- 메틸 - 페닐 )- 벤즈아미드 (2)
Figure 112007072285599-pct00079
5-브로모-3-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐아미노]-1-메틸-1H-피라진-2-온 (1) (1.0 g, 3.11 mmol), 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사 보롤란-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (1.5 g, 3.57 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (560 mg, 0.5 mmol), 1 N 탄산나트륨 (8 mL) 및 1,2-디메톡시에탄 (40 mL)의 혼합물을 95℃에서 밀폐된 압력 용기 중에 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물 (70 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2×40 mL) 및 염수 (1×40 mL)로 세척하고, 고체 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물로 메탄올/CH2Cl2 (1:9)를 용출액으로서 사용하는 실리카상 크로마토그래피를 수행하여, 5-브로모-3-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐아미노]-1-메틸-1H-피라진-2-온 (2) 1.2 g을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다: MS 511.23 (M+H).
메탄술폰산 2-(4-{6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸 - 페닐 ]-4- 메틸 -3-옥소- 3,4- 디히드로 -피라진-2- 일아미노 }- 페닐 )-에틸 에스테르 (3)
Figure 112007072285599-pct00080
CH2Cl2 (30 mL) 중 5-브로모-3-[4-(2-히드록시-에틸)-페닐아미노]-1-메틸-1H-피라진-2-온 (2) (1.2 g, 2.35 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸 아민 1.5 mL를 첨가하였다. 반응 용액을 교반하면서 여기에 CH2Cl2 3 mL 중 메실 클로라이드 0.75 mL를 함유하는 제2의 용액을 N2하에 적가하고, 반응물을 1시 간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 상기 반응물에 0.1 N 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하였고, 층이 분리되었다. CH2Cl2 층을 염수로 세척하고 고체 황산나트륨상에서 건조시킨 후에 여과하고 증발시켜, 밝은 적갈색 오일 (1.5 g)을 수득하였다. 조 메탄술폰산 2-(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-에틸 에스테르 (3)를 이후 반응에 직접 사용하였다.
4- tert -부틸-N-[2- 메틸 -3-(4- 메틸 -5-옥소-6-{4-[2-( 테트라히드로 -피란-4- 일아미노 )-에틸]- 페닐아미노 }-4,5- 디히드로 -피라진-2-일)- 페닐 ]- 벤즈아미드 (4)
Figure 112007072285599-pct00081
메탄술폰산 2-(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-에틸 에스테르 (3) (0.2 g, 0.34 mmol)를 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해하고, 과량의 4-아미노테트라히드로피란 (0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시켜 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 용기에 물 (10 mL)을 첨가하고 반응물을 EtOAc (3×25 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 모아 염수로 세척하여 고체 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 이어서, 여액을 실리카겔상에 직접 흡착시키고, 메탄올/CH2Cl2 (1:9)를 용출액으로서 사용하는 크로마토그래피를 수행하여, 4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소 -6-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-에틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-벤즈아미드 (4) 75 mg을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다: MS 594.33 (M+H).
실시예 4
실시예 3A 내지 실시예 3E에 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007072285599-pct00082
Figure 112007072285599-pct00083
Figure 112007072285599-pct00084
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Figure 112007072285599-pct00120
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Figure 112007072285599-pct00124
Figure 112007072285599-pct00125
Figure 112007072285599-pct00126
Figure 112007072285599-pct00127
실시예 5: 4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}- 페닐 )- 벤즈아미드의 합성
단계 1: 2-(2- 메틸 -3- 니트로페닐 )-5,5- 디메틸[1,3,2]디옥사보리난
Figure 112007072285599-pct00128
2-브로모-6-니트로톨루엔 (3.2 g, 14.8 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토) 디보론 (4 g, 17.7 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐과 디클로로메탄의 1:1 착화물 (362 mg, 0.44 mmol), 아세트산칼륨 (7.3 g, 73.8 mmol) 및 디옥산 (75 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다.
이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물 (100 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×80 mL)로 추출하였다. 상기 추출물을 물 (2×50 mL) 및 염수 (1×50 mL)로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 95/5 내지 6/1 구배로 용출시킴)로 정제하여, 2-(2-메틸-3-니트로페닐)-5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난을 백색 고체 (3.3 g)로서 수득하였다.
단계 2: 3-(5,5- 디메틸[1,3,2]디옥사보리난 -2-일)-2- 메틸아닐린
Figure 112007072285599-pct00129
2-(2-메틸-3-니트로페닐)-5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난 (6.7 g, 27.7 mmol), 10％ 탄소상 팔라듐 (670 mg), 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 메탄올 (75 mL)의 혼합물을 40 psi의 수소로 2시간 동안 실온에서 처리하였다.
혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 DCM (2×100 mL)로 세척하고 여액을 진공하에 농축시켜, 3-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸아닐린을 백색 고체 (6.0 g)로서 수득하였다.
단계 3: 4-t-부틸-N-[3-(5,5- 디메틸[1,3,2]디옥사보리난 -2-일)-2- 메틸페닐 ]- 벤즈아 미드
Figure 112007072285599-pct00130
THF (110 mL) 중 3-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸아닐린 (3.1 g, 14.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 mL, 21.2 mmol)의 용액을 4-(t-부틸)벤조일 클로라이드 (2.6 mL, 14.2 mmol)로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다.
이어서, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켜 EtOAc로 세척하고 여액을 진공하에 농축시켜, 4-t-부틸-N-[3-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸페닐]-벤즈아미드를 백색 고체 (4.0 g)로서 수득하였다.
단계 4: 4-{6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸페닐 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 - 8- 일아미노 }-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112007072285599-pct00131
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (687 mg, 1.9 mmol), 4-t-부틸-N-[3-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸페닐]-벤즈아미드 (866 mg, 2.3 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (220 mg, 0.19 mmol), 1 N 수성 탄산나트륨 (3 mL) 및 DME (13 mL)의 혼합물을 95℃에서 밀 폐된 튜브 중에 16시간 동안 가열하였다.
이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물 (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3×40 mL)로 추출하였다. 상기 추출물을 염수 (1×50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하고 여과하여, 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르를 짙은 황색 고체 (600 mg)로서 수득하였다.
단계 5: 4-{6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸페닐 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 - 8- 일아미노 }-벤조산
Figure 112007072285599-pct00132
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (600 mg, 1.1 mmol), 에탄올 (50 mL) 및 1 N 수성 수산화나트륨 (50 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다.
이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하여 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 염수 (1×50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여, 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]- 이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산을 백색 고체 (300 mg)로서 수득하였다.
단계 6: 4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}- 페닐 )- 벤즈아미드
Figure 112007072285599-pct00133
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산 (52 mg, 0.1 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (49 mg, 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.3 mmol) 및 DMF (1.7 mL)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 모르폴린 (0.04 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
이어서, 물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하여, 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드를 백색 고체 (40 mg)로서 수득하였다.
실시예 6: 6- tert -부틸-N-{2- 메틸 -3-[8-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일]- 페닐 }- 니코틴아미드의 합성
Figure 112007072285599-pct00134
단계 1: 4-(6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )-벤조산
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (10.0 g, 27.7 mmol)를 에탄올 (200 프루프(proof)) 200 mL 중에 용해하고, 1 N NaOH 100 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 환류시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고 수집한 후에 0.1 N HCl (75 mL) 중에 슬러리화하고 CH2Cl2 (2×75 mL)로 추출하였다. 모은 CH2Cl2 층을 염수로 세척한 후에 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜, 4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조산을 백색 고체 (8 g)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00135
단계 2: [4-(6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 페닐 ]-모르폴린-4-일- 메탄온
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조산 (4.0 g, 12.0 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (6.0 g, 13.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6 mL, 34.4 mmol)의 혼합물을 디메틸아세트아미드 (50 mL) 중에 용해하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 모르폴린 (5 mL, 57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하여, [4-(6-브로모-이미다조[1,2-a] 피라진-8-일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온을 크림색 고체 (2.65 g)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00136
단계 3: {4-[6-(3-아미노-2- 메틸 - 페닐 )- 이미다조[1.2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 페닐 }-모르폴린-4-일- 메탄온
[4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온 (500 mg, 1.24 mmol), 3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸-페닐아민 (340 mg, 1.6 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (200 mg, 0.17 mmol), 1 M 탄산나트륨 (10 mL) 및 DME (25 mL)의 혼합물을 95℃에서 밀폐된 튜브 중에 16시간 동안 가열하였다.
상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜서 물 (75 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×80 mL)로 추출하였다. 상기 추출물을 물 (2×100 mL) 및 염수 (1×100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고 여과하여, {4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온을 황갈색 고체 (540 mg)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00137
단계 4: [6-(3-아미노-2- 메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8-일]-(4-모르폴린-4-일메틸- 페닐 )-아민
{4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온 (350 mg, 0.82 mmol)을 질소하에 실온에서 무수 THF (50 mL) 중에 용해하였다. 반응물을 교반하면서 여기에 고체 리튬 알루미늄 수소화물 (0.5 g)을 조금씩 첨가하고, 반응물을 질소하에 2시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 물 (0.5 mL)을 적가한 후에 15％ NaOH(aq) (0.5 mL)을 적가하고, 최종적으로는 더 많은 양의 물 (5 mL)을 적가하여 조심스럽게 켄칭시켰다. 상기 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후에 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하여 알루미늄 염을 제거하였다. 여액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트 층을 물 (1×50 mL) 및 염수 (1×50 mL)로 세척한 후에 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜, [6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민을 황갈색 고체 (300 mg)로서 수득하였으며, 이것은 다음 단계에 사용할 만큼 충분히 순수하였다.
Figure 112007072285599-pct00138
단계 5: 6- tert -부틸 니코틴산
니코틴산 (1.0 g, 7.3 mmol)을 물 (10 mL) 및 진한 H2SO4 (0.5 mL)의 혼합물 중에 교반하면서 용해시켰다. tert-부틸 카르복실산을 첨가하고, 생성된 결정질 슬러리를 질소하에 교반하였다. 이어서, 촉매량의 AgNO3 및 과황산암모늄 (140 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 알루미늄 호일에 싸서 빛을 차폐시키고, 반응물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고, pH 10으로 염기성화시켜 EtOAc (4×50 mL)로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 탄산나트륨 (2×50 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 6-tert-부틸-니코틴산 (1.1 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00139
단계 6: 6- tert -부틸-N-{2- 메틸 -3-[8-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )- 이미다 조[1,2-a]피라진 -6-일]- 페닐 }- 니코틴아미드
[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민 (150 mg, 0.36 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (450 mg, 1.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.7 mmol)의 혼합물을 디메틸아세트아미드 (1 mL) 중에 용해하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 6-tert-부틸-니코틴산 (200 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물을 여과하여, 6-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-니코틴아미드를 조 황갈색 고체 (120 mg)로서 수득하였다. 상기 조 고체를 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 최종 화합물을 옅은 크림색 고체 (100 mg)로서 수득하였다.
실시예 7: 3-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-2- 플루오로 - 페닐아민의 합성
Figure 112007072285599-pct00140
단계 1: 2-(2- 플루오로 -3-니트로- 페닐 )-5,5-디메틸-[l,3,2] 디옥사보리난
1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠 (800 mg, 3.63 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (900 mg, 3.98 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클 로로팔라듐과 디클로로메탄의 1:1 착화물 (100 mg, 0.12 mmol), 아세트산칼륨 (1.0 g, 10.2 mmol) 및 디옥산 (20 mL)의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다.
상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물 (100 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 상기 추출물을 물 (2×25 mL) 및 염수 (1×25 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상 플래쉬 크로마토그래피 (에테르/헥산 1/2를 사용하여 용출시킴)로 정제하여, 2-(2-플루오로-3-니트로-페닐)-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난을 옅은 황색 고체 (350 mg)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00141
단계 2: 3-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-2- 플루오로 - 페닐아민
2-(2-플루오로-3-니트로-페닐)-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난 (240 mg, 1.1 mmol), 10％ 탄소상 팔라듐 (100 mg) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)의 혼합물을 실온 및 40 psi의 수소하에 2시간 동안 수소화하였다.
상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 CH2Cl2 (2×100 mL)로 세척하고 여액을 증발시켜, 3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-페닐아민을 황갈색 고체 (200 mg)로서 수득하였다.
실시예 8
실시예 5 내지 실시예 7에 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007072285599-pct00142
Figure 112007072285599-pct00143
Figure 112007072285599-pct00144
Figure 112007072285599-pct00145
Figure 112007072285599-pct00146
실시예 9
Figure 112007072285599-pct00147
4-(6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 벤조니트릴
4-아미노벤조니트릴 (220 mg, 1.89 mmol) 및 6,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진 (500 mg, 1.81 mmol)의 혼합물을 DMF (1 mL) 중에 슬러리화하고, 140℃로 20분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 반응조의 온도가 75℃에 이르렀을 때 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하였고, 슬러리를 교반하여 커다란 고체 덩어리를 미세 분말로 분쇄하였다. 분말화된 4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진- 8-일아미노)-벤조니트릴을 여과하여 디에틸 에테르 (2×50 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 미분 오렌지색/황갈색 고체 (600 mg)를 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00148
4-[6-(3-아미노-2- 메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 벤조니트릴
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조니트릴 (1.02 g, 3.27 mmol)의 용액을 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르 (DME, 60 mL) 중에 슬러리화하고, 반응물에 질소 기체를 15분 동안 버블링(bubbling)하면서 실온에서 교반하였다.
3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸-페닐아민 (950 mg, 3.63 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (500 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응 슬러리에 질소를 추가의 10분 동안 실온에서 버블링하였다. 1.0 N 탄산나트륨 용액 20 mL를 첨가하고, 2상 혼합물을 질소하에 격렬하게 교반하면서 95℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시키고, 물 층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이어서, 여액을 진공하에 농축시키고, 조 오일을 최소 부피의 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하여 생성된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여, 4-[6-(3-아미노-2- 메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-벤조니트릴을 옅은 황갈색 고체 (650 mg)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00149
4- tert -부틸-N-{3-[8-(4- 시아노 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일]-2- 메틸 -페닐}- 벤즈아미드
무수 THF (25 mL) 중 4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진- 8-일아미노]-벤조니트릴 (380 mg, 1.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (187 mg, 1.45 mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 무수 THF 5 mL 중 4-tert-부틸-벤조일 클로라이드 (230 mg, 1.17 mmol)의 용액을 적가하면서 반응 용액을 교반하였다. 30분 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배시키고, 물 층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이어서, 여액을 진공하에 농축시키고, 조 오일을 최소 부피의 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여, 4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-시아노-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈 아미드를 밝은 오렌지색 고체 (450 mg)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00150
4-{6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸 - 페닐 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 }- 벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-시아노-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드를 에탄올 (200 프루프) 200 mL 중에 슬러리화하고, 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 반응물을 염화수소 기체로 포화시키고, 교반하면서 16시간에 걸쳐 점차 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 황갈색 고체 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (500 mg)를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007072285599-pct00151
4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{8-[4-(N- 메틸카르밤이미도일 )- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}- 페닐 )- 벤즈아미드
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진- 8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (150 mg, 0.26 mmol)를 유리 압력 반응 용기에서 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, THF 중 메틸아민의 용액 (2.0 N, 2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 오일을 CH2Cl2 2 mL 중에 용해하고 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하여, 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드를 투명한 밝은 황갈색 고체 (140 mg)로서 침전시켰다.
Figure 112007072285599-pct00152
4- tert -부틸-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸- 카르밤이미도일 )- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}-2- 메틸 - 페닐 )- 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드 (100 mg, 0.19 mmol)를 유리 압력 반응 용기에서 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, THF 중 메틸아민의 용액 (2.0 N, 5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 CH2Cl2 2 mL 중에 용해하고 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하여, 4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르밤이미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드 (80 mg)를 침전시켰다. CH2Cl2:메탄올:수산화암모늄 (90:9:1)을 용출액으로서 사용하는 구배 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, 순수한 물질을 백색 고체 (60 mg)로서 수득하였다.
별법으로, 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (150 mg, 0.26 mmol)를 유리 압력 반응 용기에서 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, THF 중 메틸 아민의 용액 (2.0 N, 5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 오일을 CH2Cl2 2 mL 중에 용해하고 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하여, 4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르밤이미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드를 밝은 황갈색 고체 (100 mg)로서 침전시켰다. CH2Cl2:메탄올:수산화암모늄 (90:9:1)을 용출액으로서 사용하는 구배 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, 순수한 물질을 백색 고체 (50 mg)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00153
4- tert -부틸 3-{8-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}-2- 메틸 - 페닐 )- 벤즈아미드
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진- 8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (150 mg, 0.26 mmol)를 유리 압력 반응 용기에서 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 에틸렌디아민 (100 mg, 과량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 오일을 CH2Cl2 2 mL 중에 용해하고 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하여, 4- tert-부틸-N-(3-{8-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드를 밝은 황갈색 고체 (100 mg)로서 침전시켰다. CH2Cl2:메탄올:수산화암모늄 (90:9:1)을 용출액으로서 사용하는 구배 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, 순수한 물질을 백색 고체 (50 mg)로서 수득하였다.
실시예 10
상기 실시예 9에 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007072285599-pct00154
Figure 112007072285599-pct00155
Figure 112007072285599-pct00156
Figure 112007072285599-pct00157
실시예 11
Figure 112007072285599-pct00158
4-(6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 벤조니트릴
4-아미노벤조니트릴 (220 mg, 1.89 mmol) 및 6,8-디브로모-이미다조[1,2-a]피라진 (500 mg, 1.81 mmol)의 혼합물을 DMF (1 mL) 중에 슬러리화하고, 140℃로 20분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 반응조의 온도가 75℃에 이르렀을 때 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하였고, 슬러리를 교반하여 커다란 고체 덩어리를 미세 분말로 분쇄하였다. 분말화된 4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진- 8-일아미노)-벤조니트릴을 여과하여 디에틸 에테르 (2×50 mL)로 세척하고, 진공하에서 미분 오렌지색/황갈색 고체 (600 mg)로 건조시켰다.
Figure 112007072285599-pct00159
4-[6-(3-아미노-2- 메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 벤조니트릴
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조니트릴 (1.02 g, 3,27 mmol)의 용액을 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르 (DME, 60 mL) 중에 슬러리화하고, 반응물에 질소 기체를 15분 동안 버블링하면서 실온에서 교반하였다.
3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸-페닐아민 (950 mg, 3.63 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (500 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응 슬러리에 질소를 추가의 10분 동안 실온에서 버블링하였다. 1.0 N 탄산나트륨 용액 20 mL를 첨가하고, 2상 혼합물을 질소하에 격렬하게 교반하면서 95℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시키고, 물 층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이어서, 여액을 진공하에 농축시키고, 조 오일을 최소 부피의 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여, 4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-벤조니트릴을 옅은 황갈색 고체 (650 mg)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00160
4- tert -부틸-N-{3-[8-(4- 시아노 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일]-2- 메틸 -페닐}- 벤즈아미드
무수 THF (25 mL) 중 4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진- 8-일아미노]-벤조니트릴 (380 mg, 1.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (187 mg, 1.45 mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 교반하면서 여기에 무수 THF 5 mL 중 4-tert-부틸-벤조일 클로라이드 (230 mg, 1.17 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배시키고, 물 층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이어서, 여액을 진공하에 농축시키고, 조 오일을 최소 부피의 CH2Cl2 중에 용해하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여, 4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-시아노-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드를 밝은 오렌지색 고체 (450 mg)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00161
4-{6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸 - 페닐 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 }- 벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-시아노-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드를 에탄올 (200 프루프) 200 mL 중에 슬러리화하고, 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 반응물을 염화수소 기체로 포화시켜 교반하면서 16시간에 걸쳐 점차 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 황갈색 고체 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (500 mg)를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007072285599-pct00162
4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{8-[4-(N- 메틸카르밤이미도일 )- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}- 페닐 )- 벤즈아미드
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (150 mg, 0.26 mmol)를 유리 압력 반응 용기에서 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, THF 중 메틸아민의 용액 (2.0 N, 2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 오일을 CH2Cl2 2 mL 중에 용해하고 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하여, 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드를 투명한 밝은 황갈색 고체 (140 mg)로서 침전시켰다.
Figure 112007072285599-pct00163
4- tert --부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸- 카르밤이미도일 )- 페닐아미노 ]- 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일}-2- 메틸 - 페닐 )- 벤즈아미드
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸카르밤이미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드 (100 mg, 0.19 mmol)를 유리 압력 반응 용기에서 메탄올 (1 mL) 중에 용해하고, THF 중 메틸아민의 용액 (2.0 N, 5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 CH2Cl2 2 mL 중에 용해하고, 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하여, 4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르밤이미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드 (80 mg)를 침전시켰다. CH2Cl2:메탄올:수산화암모늄 (90:9:1)을 용출액으로서 사용하는 구배 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, 순수한 물질을 백색 고체 (60 mg)로서 수득하였다.
별법으로, 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (150 mg, 0.26 mmol)를 유리 압력 반응 용기에서 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, THF 중 메틸아민의 용액 (2.0 N, 5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 오일을 CH2Cl2 2 mL 중에 용해하고 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하여, 4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르밤이미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드를 밝은 황갈색 고체 (100 mg)로서 침전시켰다. CH2Cl2:메탄올:수산화암모늄 (90:9:1)을 용출액으로서 사용하는 구배 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, 순수한 물질을 백색 고체 (50 mg)로서 수득하였다.
Figure 112007072285599-pct00164
4- tert -부틸-N-(3-{8-[4-(4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}-2- 메틸 - 페닐 )- 벤즈아미드
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진- 8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (150 mg, 0.26 mmol)를 유리 압력 반응 용기에서 메탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 에틸렌디아민 (100 mg, 과량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열한 후에 진공하에 농축시켰다. 오일을 CH2Cl2 2 mL 중에 용해하고 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하여, 4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드를 밝은 황갈색 고체 (100 mg)로서 침전시켰다. CH2Cl2:메탄올:수산화암모늄 (90:9:1)을 용출액으로서 사용하는 구배 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여, 순수한 물질을 백색 고체 (50 mg)로서 수득하였다.
실시예 12
상기 실시예 11에 기재한 것과 유사한 절차를 이용하여, 하기 화합물을 제조 하였다:
Figure 112007072285599-pct00165
Figure 112007072285599-pct00166
Figure 112007072285599-pct00167
Figure 112007072285599-pct00168
실시예 13: 생화학적 Btk 검정
본 명세서에 개시된 화합물들을 시험하는데 이용될 수 있는 표준 생화학적 Btk 키나제 검정법의 일례에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다:
1× 셀 시그날링(Cell Signaling) 키나제 완충제 (25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2), 0.5 μM 프로메가(Promega) PTK 바이오티닐화 펩티드 기질 2 및 0.01％ BSA를 함유하는 Btk 효소-무함유 마스터 믹스(master mix)를 제조하였다. 1× 셀 시그날링 키나제 완충제, 0.5 μM PTK 바이오티닐화 펩티드 기질 2, 0.01％ BSA 및 100 ng/웰 (0.06 mU/웰) Btk 효소를 함유하는 Btk 효소-함유 마스터 믹스를 제조하였다. Btk 효소는 다음과 같이 제조하였다: C-말단 V5 및 6× His 태그를 갖는 전장 인간 야생형 Btk (관리 번호 NM-000061)를 pFastBac 벡터 내에 서브클로닝하여, 상기 에피토프-태그된 Btk를 보유하는 바큘로바이러스를 만들었다. 인비트로젠(Invitrogen)의 간행된 프로토콜인 "백-투-백 바큘로바이러스 익스프레션 시스템 즈(Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systems)" (카탈로그 번호 제10359-016호 및 제10608-016호)에 상세하게 기재된 인비트로젠의 지침에 기초하여 바큘로바이러스를 생성시켰다. 계대 3의 바이러스로 Sf9 세포를 감염시켜, 재조합 Btk 단백질을 과다발현시켰다. 이어서, Ni-NTA 컬럼을 사용하여 Btk 단백질을 균질 정제하였다. 최종 단백질 제제의 순도는 민감성 사이프로-루비(Sypro-Ruby) 염색에 기초할 때 95％ 초과였다. 200 μM ATP 용액을 물 중에 제조하고, 1 N NaOH를 이용하여 pH 7.4로 조정하였다. 5％ DMSO 중 화합물을 1.25 ㎕의 양으로 96-웰 1/2 면적 코스타(Costar) 폴리스티렌 플레이트에 옮겼다. 화합물들을 하나씩, 11점 용량-반응 곡선 (출발 농도는 10 μM, 1:2 희석)을 사용하여 시험하였다. 효소-무함유 마스터 믹스 (음성 대조군) 및 효소-함유 마스터 믹스를 18.75 ㎕의 양으로 96-웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중 적당한 웰에 옮겼다. 96-웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중의 상기 혼합물에 200 μM ATP 5 ㎕를 첨가하여, ATP의 최종 농도를 40 μM이 되도록 하였다. 상기 반응물이 실온에서 1시간 동안 인큐베이션되도록 하였다. 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC 및 1 nM PT66 Ab를 함유하는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 1× 검출 완충제를 사용하여 반응을 중단시켰다. 330 nm의 여기 필터, 665 nm의 방출 필터 및 615 nm의 제2 방출 필터를 사용한 퍼킨 엘머 엔비전(Envision)을 이용한 시간별 형광측정으로 플레이트를 판독하였다. 이어서, IC50 값을 계산하였다.
실시예 14: 라모스( Ramos ) 세포 Btk 검정법
본 명세서에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 세포 Btk 키나제 검정법의 또다른 일반적 절차는 다음과 같다:
라모스 세포를 37℃에서 1시간 동안 시험 화합물의 존재 하에 0.5×107개 세포/mL의 밀도로 인큐베이션하였다. 이어서, 37℃에서 5분 동안 10 ㎍/mL의 항-인간 IgM F(ab)2와 인큐베이션시켜서 세포를 자극하였다. 세포를 펠렛화하여 용균시키고, 투명하게 된 용균물 상에서 단백질 검정을 수행하였다. 각 샘플에서 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE에 적용시키고, Btk 자가인산화를 평가하기 위한 항-포스포Btk(Tyr223) 항체 (셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) #3531) 또는 각 용균물 중 Btk의 총량을 대조하기 위한 항-Btk 항체 (BD 트랜스덕션 랩스(BD Transduction Labs) #611116)를 이용하여 웨스턴 블럿팅을 수행하였다.
실시예 15: B-세포 증식 검정법
본 명세서에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 세포 B-세포 증식 검정법의 일반적 절차는 다음과 같다:
B-세포 단리 키트 (밀테니 바이오테크(Miltenyi Biotech), 카탈로그 번호 제130-090-862호)를 사용하여 8주 내지 16주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 B-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25％ DMSO 중에 희석시키고, 2.5×105개의 정제된 마우스 비장 B-세포와 30분 동안 인큐베이션한 후, 10 ㎍/mL의 항-마우스 IgM 항체 (서던 바이오테크놀로지 어소시에이츠(Southern Biotechnology Associates), 카탈로그 번호 제1022-01호)를 최종 부피 100 ㎕로 첨가하였다. 24시간 동안 인큐 베이션한 후, 1 μCi의 3H-티미딘을 첨가하고, 플레이트를 36시간 동안 더 인큐베이션시킨 후, SPA[3H] 티미딘 혼입 검정 시스템 (아머샴 바이오사이언스(Amersham Biosciences), #RPNQ 0130)에 대한 제조업체의 프로토콜을 이용하여 수거하였다. SPA-비드에 기초한 형광을 마이크로베타 계수기 (월러스 트리플렉스(Wallace Triplex) 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수하였다.
실시예 16: T-세포 증식 검정법
본 명세서에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 T-세포 증식 검정법의 일반적 절차는 다음과 같다:
팬 T-세포 단리 키트 (밀테니 바이오테크, 카탈로그 번호 제130-090-861호)를 사용하여 8주 내지 16주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 T-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25％ DMSO 중에 희석시키고, 10 ㎍/mL의 항-CD3 (BD #553057) 및 항-CD28 (BD #553294) 항체 각각으로 37℃에서 90분 동안 예비코팅시킨 평평하고 투명한 바닥의 플레이트에서 최종 부피 100 ㎕로 2.5×105개의 정제된 마우스 비장 T-세포와 인큐베이션하였다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 1 μCi의 3H-티미딘을 첨가하고 플레이트를 36시간 동안 더 인큐베이션시킨 후, SPA[3H] 티미딘 혼입 분석 시스템 (아머샴 바이오사이언스, #RPNQ 0130)에 대한 제조업체의 프로토콜을 이용하여 수거하였다. SPA-비드에 기초한 형광을 마이크로베타 계수기 (월러스 트리플렉스 1450, 퍼킨 엘머)에서 계수하였다.
실시예 17: CD86 억제 검정법
본 명세서에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있는 표준 B-세포 활성 억제 검정법의 일반적 절차는 다음과 같다:
전체 마우스 비장세포들을 적혈구 용균 (BD 파밍젠(BD Pharmingen), #555899)으로 8주 내지 16주령의 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제하였다. 시험 화합물을 0.5％ DMSO 중에 희석시키고, 평평하고 투명한 바닥의 플레이트 (팔콘(Falcon) 353072)에서 37℃로 60분 동안 최종 부피 200 ㎕로 1.25×106개의 비장세포와 인큐베이션하였다. 이어서, 15 ㎍/mL IgM (잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch) 115-006-020)을 첨가하여 세포를 자극하고, 37℃, 5％ CO2 하에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 24시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 투명한 원뿔형 바닥의 96-웰 플레이트로 옮기고, 1200×g로 5분 동안 원심분리하여 펠렛화하였다. CD16/CD32 (BD 파밍젠 #553142)로 세포를 예비블로킹한 후, CD19-FITC (BD 파밍젠 #553785), CD86-PE (BD 파밍젠 #553692) 및 7AAD (BD 파밍젠 #51-68981E)으로 삼중 염색하였다. BD 팩스칼리버(FACSCalibur) 상에서 세포를 분류하고, CD19+/7AAD- 집단에 대해 게이팅하였다. 게이팅된 집단에서의 CD86 표면 발현의 수준을 시험 화합물 농도에 대해 결정하였다.
실시예 18: B-ALL 세포 생존 검정법
이하에는, 생존 세포의 개수를 측정하기 위해 XTT 판독기를 사용한 표준 B-ALL 세포 생존 연구의 절차를 기재한다. 이 검정법은 본 명세서에 개시된 화합물 들을, 배양 중인 B-ALL 세포의 생존을 억제하는 능력에 대해 시험하는데 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 인간 B-세포 급성 림프모세포성 백혈병 세포주 중 하나는 SUP-B15이며, 이는 ATCC로부터 입수가능한 인간 프리(Pre)-B-세포 ALL 세포주이다.
SUP-B15 프리-B-ALL 세포를 5×105개 세포/mL의 농도로 이스코브(Iscove) 배지 및 20％ FBS 100 ㎕ 중에서 여러 개의 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하였다. 이어서, 시험 화합물에 최종 농도 0.4％의 DMSO를 첨가하였다. 최대 3일 동안 5％ CO2하에 37℃에서 세포를 인큐베이션하였다. 3일 후, 시험 화합물을 함유하는 새로운 96-웰 플레이트로 세포를 1:3으로 분리해 넣고, 다시 최대 3일 동안 생장시켰다. 각각 24시간의 기간 후에 XTT 용액 (로쉐(Roche)) 50 ㎕를 레플리케이트(replicate) 96-웰 플레이트 중 하나에 첨가하고, 제조업체의 지시에 따라 제2시간, 제4시간 및 제20시간에 흡광도 판독을 행하였다. 이어서, DMSO만을 처치한 세포에 대한 OD가 검정의 선형 범위 (0.5 내지 1.5) 내에 있는 판독값을 취하고, 화합물을 처치한 웰 중 생존 세포의 백분율(％)을 DMSO만을 처치한 세포에 대해 결정하였다.
실시예 19
상기 실시예에 개시한 화합물을 본원에 기재한 Btk 생화학적 검정 (실시예 13)으로 시험하였고, 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 1 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 100 nM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 10 nM 이하였다.
합성 실시예 2에 개시된 화합물 중 일부를 B-세포 증식 검정법 (실시예 15에 기재된 바와 같음)으로 시험하였으며, 이들은 IC50 값이 10 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 1 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 상기 검정법에서 IC50 값이 500 nM 이하였다.
이들 화합물 중 일부는 T-세포 증식을 억제하지 않았고, 본원에 기재한 조건하에서 (실시예 16에 기재한 바와 같음) 검정했을 경우에 IC50 값이 5 μM 이상이었다.
본원에 개시한 일부 화합물은 T-세포 증식 억제에 관한 IC50 값이, B-세포 증식 억제에 대한 이들 화합물의 IC50 값에 비해 3배 이상, 몇몇 예에서는 5배 더 높거나, 심지어는 10배 더 높았다.
본원에 개시한 화합물들 중 일부를 B-세포 활성 억제에 관한 검정 (실시예 17에서 기재한 조건하에 수행함)으로 시험하였고, IC5O 값은 10 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 IC50 값이 1 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 이 검정에서 IC50 값이 500 nM 이하였다.
본원에 개시한 화합물들 중 일부를 B-세포 백혈병 세포 생존 검정 (실시예 18에서 기재한 조건하에 수행함)으로 시험하였고, IC5O 값은 10 μM 이하였다.
본원에 개시한 화합물들 중 일부는 생화학적 활성과 세포-기재의 활성 둘다 를 나타내었다. 예를 들어, 본원에 개시한 화합물들 중 일부는 본원에 기재한 Btk 생화학적 검정 (실시예 13)에서 IC5O 값이 10 μM 이하였고, 본원에 기재한 세포-기재의 검정 (T-세포 검정 이외의 검정) (실시예 14, 15, 17 또는 18) 중 하나 이상에서 IC5O 값이 10 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 본원에 기재한 Btk 생화학적 검정 (실시예 13)에서 IC5O 값이 1 μM 이하였고, 본원에 기재한 세포-기재의 검정 (T-세포 검정 이외의 검정) (실시예 14, 15, 17 또는 18) 중 하나 이상에서 IC5O 값이 10 μM 이하였다. 이들 화합물 중 일부는 본원에 기재한 세포-기재의 검정 (T-세포 검정 이외의 검정) (실시예 14, 15, 17 또는 18) 중 하나 이상에서 IC5O 값이 0.1 μM 이하 및 10 μM 이하였다.
일부 실시양태를 기술하고 설명하였지만, 본 발명의 사상과 범위에서 벗어나지 않고도 다양한 변형 및 치환이 가해질 수 있다. 예를 들어, 청구항의 구성 목적상, 이하에 기술하는 청구범위는 어떠한 방식으로도 그의 문구상의 의미보다 더 좁게 해석되어서는 안되며, 따라서 명세서에서의 예시적 실시양태들이 청구범위로 해석되어서는 안된다. 따라서, 본 발명은 예시로서 기재되어 있는 것이며, 청구범위에 제한을 가하는 것이 아님이 이해되어야 한다.

Claims (115)

  1. 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 혼합물.
    <화학식 2>
    Figure 112013042104267-pct00202
    상기 식에서,
    R은 하기 1) 내지 7)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    1) 치환되지 않거나 또는 하기로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐:
    (1) -(C1-6알킬), -(C1-6알콕시), -(C1-6알킬)-할로, -(C1-6알킬)-OH, -(C1-6알킬)-(C1-6알콕시), -(C1-6알킬)-(C1-6알콕시)-(C1-6알콕시), -CO-(C1-6알킬), -NH2, -NH-(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -S-(C1-6알킬);
    (2) 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬로 치환된 C3-7시클로알킬;
    (3) N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -OH, -(C1-6알킬), -(C1-6알콕시) 또는 -(C1-6알콕시)-(C1-6알콕시)로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리;
    (4) N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리;
    2) N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리;
    3) 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리가 5- 내지 7-원 카르보시클릭 지방족 고리에 융합된 바이시클릭 고리
    (여기서의 상기 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -(C1-6알킬)로 치환됨);
    4) 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리가 5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리에 융합된 바이시클릭 고리
    (여기서의 상기 헤테로시클로알킬 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 상기 카르보시클릭 방향족 고리는 치환되지 않거나 또는 -NH2로 치환됨);
    5) 5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리가 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리에 융합된 바이시클릭 고리
    (여기서의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -(C1-6알킬)로 치환됨);
    6) 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리가 5- 내지 7-원 카르보시클릭 지방족 고리에 융합된 바이시클릭 고리
    (여기서의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함); 또는
    7) 5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리가 5- 내지 7-원 카르보시클릭 지방족 고리에 융합된 바이시클릭 고리;
    M은 공유 결합이고;
    Q는
    Figure 112013042104267-pct00203
    이고;
    Z는 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬 또는 할로로 치환된 페닐렌이고;
    W-D는 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬로 치환된
    Figure 112013042104267-pct00204
    이고, 여기서의 R16은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    D는 하기 1) 내지 7)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    1) -OH;
    2) -NH-(C3-7시클로알킬);
    3) -NH-페닐
    (여기서의 상기 페닐은 치환되지 않거나 또는 하기 (1) 내지 (17)로부터 선택된 치환기로 치환됨:
    (1) 할로, -OH, -(C1-6알킬), -(C1-6알킬)-OH, -(C1-6알콕시), -COOH, -CO-(C1-6알콕시), -O-CO-(C1-6알킬), -SO2-NH2, 니트로;
    (2) -(C1-6알킬)-NH2, -(C1-6알킬)-NH-(C1-6알킬), -(C1-6알킬)-NH-(C1-6알킬-OH), -(C1-6알킬)-NH-(C1-6알킬)-(C1-6알콕시), -(C1-6알킬)-NH-(C1-6알킬)-CO-NH2, -(C1-6알킬)-NH-(C1-6알킬)-COOH, -(C1-6알킬)-N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -(C1-6알킬)-N(C1-6알킬)(C1-6알킬-OH), -(C1-6알킬)-N(C1-6알킬-OH)(C1-6알킬-OH);
    (3) -(C1-6알킬)-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리)
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -OH, -(C1-6알킬), 옥소 또는 디옥소로 치환됨];
    (4) -(C1-6알킬)-NH-(C3-7시클로알킬) 또는 -(C1-6알킬)-NH-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리)
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함];
    (5) -NH2, -NH-(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬-C1-6알콕시), -N(C1-6알킬)(C1-6알킬-OH);
    (6) -NH-CO-(C1-6알킬), -NH-CO-(C1-6알킬-OH), -NH-CO-(C1-6알킬-C1-6알콕시), -NH-CO-(C1-6알콕시), -NH-CO-(C1-6알킬-NH2), -NH-CO-(C1-6알케닐), -NH-CO-(C1-6알킬)-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리)-(C1-6알킬)
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함];
    (7) -NH-CO-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리) 또는 -NH-CO-(5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리)
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리 및 헤테로시클로알킬 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함];
    (8) -NH-CO-O-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리) 또는 -NH-CO-O-(5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리)
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함];
    (9) -NH-CO-(C1-6알킬)-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리)
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 C1-6알킬로 치환됨];
    (10) -CO-NH2, -CO-NH-OH, -CO-NH(C1-6알킬), -CO-NH(C1-6알킬-C1-6알콕시), -CO-NH-SO2-(C1-6알킬), -CO-NH(C1-6알킬-NH2), -CO-N(C1-6알킬)(C1-6알킬-OH), -CO-N(C1-6알킬)(C1-6알킬-CO-NH2), -CO-NH-(C1-6알킬)-N(C1-6알킬)(C1-6알킬);
    (11) -CO-N(C1-6알킬)(C1-6알킬-CO-NH2), -CO-N(C1-6알킬)(C1-6알킬-OH), -CO-N(C1-6알킬)(C1-6알킬-C1-6알콕시);
    (12) -CO-NH-(C3-7시클로알킬), -CO-NH-(5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리) 또는 -CO-NH-(5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리)
    [이때의 상기 카르보시클릭 방향족 고리는 치환되지 않거나 또는 -(C1-6알킬)로 치환되고, 상기 헤테로시클로알킬 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함];
    (13) -CO-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리)
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -OH, -(C1-6알킬), -(C1-6알킬)-NH2, -CO-NH2, -(C1-6알킬)-OH, 옥소 또는 디옥소로 치환됨];
    (14) -O-(5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리);
    (15) -(C1-6알콕시)-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리)
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -(C1-6알킬)로 치환됨];
    (16) 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -OH, -(C1-6알킬), -(C1-6알킬)-OH, -(C1-6알콕시), -NH2, -(C1-6알킬)-NH2, -CO-NH2, -CN, 옥소 또는 디옥소로 치환됨];
    (17) 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리
    [이때의 상기 헤테로시클로알킬 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -OH로 치환됨]);
    4) -NH-(5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리)
    (여기서의 상기 헤테로시클로알킬 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -(C1-6알킬), -NH2, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬-OH)로 치환됨);
    5) -NH-(5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리가 5- 내지 7-원 카르보시클릭 지방족 고리에 융합된 바이시클릭 고리)
    (여기서의 상기 카르보시클릭 지방족 고리는 치환되지 않거나 또는 -NH2로 치환됨);
    6) -NH-(5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리가 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 지방족 고리에 융합된 바이시클릭 고리)
    (여기서의 상기 헤테로시클로알킬 지방족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 옥소로 치환됨);
    7) -NH-(5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리가 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리에 융합된 바이시클릭 고리)
    (여기서의 상기 헤테로시클로알킬 방향족 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 치환되지 않거나 또는 -(C1-6알킬)-(N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 방향족 고리)로 치환됨);
    상기 정의에서, 할로는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
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  11. 제1항에 있어서, Z가 오르토-페닐렌, 메타-페닐렌 및 파라-페닐렌으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C1-4알킬 및 할로로부터 선택된 기로 치환된 것인 화합물.
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  27. 제1항에 있어서, W-D가
    Figure 112013042104267-pct00206
    이고, 여기서의 R16 및 R22는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택된 것인 화합물.
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  46. 제1항에 있어서, R이 4-(C1-4알킬)-페닐-인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R이 4-tert-부틸-페닐 또는 4-이소-프로필-페닐인 화합물.
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  90. 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{1-메틸-5-[4-(N-메틸에탄올아민-2-카르보닐)-페닐아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피라진-3-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-메틸-6-[4-(2-히드록시에틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-에틸-6-[4-(N-메틸에탄올아민-2-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4,5-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-플루오로-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(2-히드록시에틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인다졸-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인다졸-5-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-메탄술포닐아미노카르보닐-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-메틸-6-[4-(3-아미노프로필-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-술파모일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-술파모일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(5-{6-[4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-5-[4-메틸-5-옥소-6-(4-술파모일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-페닐]-4,5-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
    3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(3-{3,4-디메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N,N-비스-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤젠술핀산 모르폴린-4-일 에스테르;
    N-{3-[6-(1H-벤조이미다졸-5-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-시아노-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(6-히드록시-피리딘-3-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(3-옥소-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-메틸-N-(시아노메틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(6-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-피리딘-2-일)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2-디메틸아미노에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-옥사졸-2-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-6-(4-옥사졸-2-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[6-(4-이미다졸-1-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N,N-비스-(2-메톡시에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-티오모르폴린-4-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-브로모-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-([1,4]옥사제판-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-플루오로-페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(4-옥소-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    5-tert-부틸-티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2-(2-히드록시-에톡시)-에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[6-(4-이미다졸-1-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-([1,4]옥사제판-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2,3-디히드록시-프로필)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-티오모르폴린-4-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-시클로헥산카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-디메틸아미노-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(4-옥소-4H-피리딘-1-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-이소프로필-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸아미노카르보닐-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2,4-디플루오로-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-메틸-N-에틸아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-3-페닐-아크릴아미드;
    N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    5-브로모-티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    5-브로모-티오펜-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-메틸술파닐-벤즈아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-메틸술파닐-벤즈아미드;
    4-에틸술파닐-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    벤조푸란-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4,5-디브로모-티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[6-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-피리딘-3-일아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2,6-디플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-시클로프로필-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-플루오로-4-티오모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-플루오로-4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(에틸-메틸-아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(에틸-메틸-아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-히드록시메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-피리딘-4-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-플루오로-3-[4-메틸-6-(4-메틸아미노메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(3-에틸-1-메틸-우레이도메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-히드록시메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-피리딘-3-일-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[2-플루오로-3-(6-{4-[(메탄술포닐-메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥시-피리딘-3-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    1-(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아세틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-메탄술포닐-[1,4]디아제판-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-에틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    1-(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-3-카르복실산 아미드;
    1-(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(피리딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-에틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1-옥시-피리딘-3-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1-옥시-피리딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-카르밤이미도일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-시클로프로필-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(피리딘-4-일메틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(피리딘-3-일메틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥시-피리딘-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-시아노-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(1-에틸-피페리딘-4-일)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-히드록시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(3-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-히드록시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(2-피리딘-4-일-에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(3-아미노-페닐)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(2-아미노-피리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-6-tert-부틸-니코틴아미드;
    3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    N-{3-[6-(2-아미노-피리딘-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-요오도-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-벤질아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(테트라히드로-피란-4-일)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피롤리딘-1-일-벤즈아미드;
    테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(시클로헥산카르보닐-아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드;
    4-(6-{3-[(6-tert-부틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-메틸-페닐}-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산;
    벤조[b]티오펜-5-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[3-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4,4-디메틸-크로만-7-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[3-(피리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[3-(피리딘-4-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(4-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-6-tert-부틸-니코틴아미드;
    4-(6-{3-[(6-tert-부틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-2-플루오로-페닐}-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-[2-플루오로-3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(N-(히드록시)아미노카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(시아노메틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(3-옥소-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(N-(1-아미노-에틸리덴))-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-시클로프로필아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[(시아노메틸-메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    1-(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤질)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    테트라히드로-푸란-3-카르복실산 (4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-니코틴아미드;
    2-tert-부틸-피리미딘-5-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-6-tert-부틸-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    5-tert-부틸-피라진-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(4-옥소-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(3-아미노-프로필카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-6-tert-부틸-니코틴아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    4-아제판-1-일-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (2-플루오로-3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(카르바모일메틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    6-tert-부틸-N-{3-[6-(4-히드록시카르바모일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-니코틴아미드;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-(1-피페리디닐)-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조히드록삼산;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    5-tert-부틸-피라진-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-(4-메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(3-옥소-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    4-(1-피페리디닐)-N-(3-{4-메틸-6-[4-(2-히드록시에틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1H-피라졸-3-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-이소니코틴아미드;
    5-tert-부틸-피라진-2-카르복실산 (3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-플루오로-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (3-{6-[4-(카르바모일메틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[4-(카르바모일메틸-메틸-카르바모일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-(3-메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아세틸아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    테트라히드로-푸란-3-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    티아졸-4-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-카르밤산 에틸 에스테르;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-메톡시-아세틸아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    5-tert-부틸-피리미딘-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-(이소프로필-메틸-아미노)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    N-[2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    N-[3-(6-{4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    1-(4-{4-메틸-6-[2-메틸-3-(4-피페리딘-1-일-벤조일아미노)-페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    5-tert-부틸-피라진-2-카르복실산 (3-{6-[4-(4-아미노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[2-플루오로-3-(4-메틸-6-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-페닐아미노}-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-플루오로-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    테트라히드로-푸란-2-카르복실산 [3-(6-{2-메틸-3-[(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-페닐]-아미드;
    테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (5-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-플루오로-페닐)-아미드;
    아세트산 3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐 에스테르;
    N-(2-메틸-3-{6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-피리다진-3-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이미다졸-1-일-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(3-메톡시-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    푸란-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    6-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-카르밤산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르;
    N-{3-[6-(5-아미노-피리딘-3-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    피롤리딘-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-히드록시-아세틸아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-시클로프로필아미노-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-히드록시-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-에톡시-아세틸아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    테트라히드로-피란-4-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(4-티오모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-클로로-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-4-(2-메틸-피페리딘-1-일)-벤즈아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-디메틸아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-카르밤산 페닐 에스테르;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-시클로프로필아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(카르바모일메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-(4-메톡시메톡시-피페리딘-1-일)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-(2-아미노-아세틸아미노)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    아제티딘-2-카르복실산 (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-아미드;
    테트라히드로-푸란-2-카르복실산 (5-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메틸-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(1-메틸-피페리딘-2-일메톡시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인돌-5-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1-피리딘-4-일메틸-1H-인돌-6-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-푸란-2-일-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {3-[6-(3-아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-히드록시-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-3-니트로-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    5-에틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-아제티딘-1-일-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-3-메톡시-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메톡시-벤조산;
    1,4,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메톡시-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아크릴로일아미노-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인돌-4-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-에틸아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-디에틸아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-에틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-벤즈아미드;
    5-아미노-2-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-시클로프로필-벤즈아미드;
    5-아미노-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    2-아미노-N-{3-[6-(벤조티아졸-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-4-일아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-히드록시-에틸)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[3-메톡시-4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(4-아미노-2-피페리딘-1-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    (4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤질아미노)-아세트산;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-티오모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-5-옥소-6-[4-(피페리딘-3-일메톡시)-페닐아미노]-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{6-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-히드록시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드;
    4-[2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-디메틸-에틸]-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-(3-메톡시메톡시-피페리딘-1-일)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-히드록시메틸-3-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(1H-인돌-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-디메틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[6-(4-모르폴린-4-일-3-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일-3-니트로-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(페닐-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{4-에틸-6-[4-(2-메틸-페닐-카르바모일)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(4-시클로프로필아미노메틸-3-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-시클로부틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(4-{[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-메틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[2-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[3-(6-{3-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에틸}-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아미노메틸-4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-벤조산;
    5-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 {3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-시클로프로필아미노메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(티오모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-피리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-(5-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드;
    옥타히드로-이소퀴놀린-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-6-tert-부틸-니코틴아미드;
    N-{3-[6-(2-아미노-인단-5-일아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-메톡시-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(1-옥소-1λ4-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    1-(2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-플루오로-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(4-아미노메틸-4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[4-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-펜타플루오로에틸-벤즈아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-[1,4]옥사제판-4-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-[3-(6-{3-아미노-4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-메톡시-4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-4-메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-[3-(6-{3-아미노-4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-2-메틸-벤조산;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-플루오로-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(3-메틸-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-[1,4]옥사제판-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {3-[6-(4-히드록시메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(6-{4-[(카르바모일메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    1-(2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-4-히드록시-피리디늄;
    N-[3-(6-{3-아미노-4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [2-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-6-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-페닐아미노}-4,5-디히드로-피라진-2-일)-페닐]-아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[4-메틸-6-(4-[1,4]옥사제판-4-일메틸-페닐아미노)-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-벤즈아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {3-[6-(4-히드록시메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(6-{4-[(카르바모일메틸-아미노)-메틸]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-아미드;
    5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    1-(2-아미노-4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노}-페닐)-4-히드록시-피리디늄;
    N-[3-(6-{3-아미노-4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-피페리딘-1-일-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(3-히드록시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-{3-[6-(3-아미노-4-피페리딘-1-일-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    1-[2-아미노-4-(4-메틸-6-{2-메틸-3-[(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-벤조일]-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(3-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    1-[2-아미노-4-(4-메틸-6-{2-메틸-3-[(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-페닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3-{6-[3-아미노-4-(2-히드록시메틸-모르폴린-4-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [3-(6-{3-아미노-4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{4-메틸-6-[3-니트로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아미노]-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-[3-(6-{3-아미노-4-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-페닐아미노}-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일)-2-메틸-페닐]-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(피리딘-3-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[6-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(4-시아노-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    1-[2-아미노-4-(4-메틸-6-{2-메틸-3-[(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-페닐}-3-옥소-3,4-디히드로-피라진-2-일아미노)-페닐]-피페리딘-3-카르복실산 아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(3-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    N-(3-{6-[3-아미노-4-(3-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라진-2-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드; 또는
    4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 {2-메틸-3-[4-메틸-5-옥소-6-(피리딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-피라진-2-일]-페닐}-아미드
    인 화합물.
  91. 제1항의 1종 이상의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는, 암, 자가면역 질환, 염증 질환, 급성 염증 반응, 및 알러지성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 주사용 유체, 에어로졸, 크림, 겔, 정제, 환약, 캡슐, 시럽, 안과용 용액, 또는 경피 패치인 제약 조성물.
  93. 제91항의 제약 조성물, 및
    건선을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하는데 충분한 지침서
    를 포함하는, 건선을 치료하기 위한 포장된 제약 조성물.
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