CZ2017787A3

CZ2017787A3 - Farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib

Info

Publication number: CZ2017787A3
Application number: CZ2017-787A
Authority: CZ
Inventors: Pavel Žvátora; Josef BERÁNEK; Miroslava Čerňová; Ester Tieger; VĂt ZvonĂÄŤek
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2017-12-08
Filing date: 2017-12-08
Publication date: 2019-06-19
Also published as: EP3501609A1

Abstract

Řešení se týká farmaceutické kompozice bez surfaktantů, obsahující ibrutinib formy C vzorce a alespoň jeden přijatelný excipient vybraný ze skupiny sestávající z plniva, pojiva, desintegrantů a lubrikantů. Kompozice obsahující ibrutinib formy C má vyšší rozpustnost a tudíž neobsahuje žádný podíl surfaktantu. Kompozice může být ve formě tablet nebo kapslí.

Description

Farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib

Oblast techniky

Vynález se zabývá vybranými farmaceutickými kompozicemi obsahující l-[(37?)-3-[4-Amino-3(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-on vzorce I, známý jako ibrutinib,

(I) ve formě volné báze (forma C). Vynález dále zahrnuje i různé postupy přípravy farmaceutických kompozic obsahujících tuto farmaceuticky aktivní látku.

Dosavadní stav techniky

Ibrutinib se pod komerčním názvem Imbruvica® (140 mg) používá ve farmacii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk (mantle cell lymphoma, MCL), k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a k léčbě dospělých pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií (WM).

Příprava ibrutinibu a jeho izolace pomocí chromatografie byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2008/039218. Příprava krystalických forem ibrutinibu v solvatované nebo nesolvatované formě byla následně popsána v patentových přihláškách WO 2013/184572, WO 2015/081180, WO 2015/145415, WO 2016/050422, WO 2016/079216, WO 2016/139588, WO 2016/127960, WO2016/206662, WO 2016/150349, WO 2016/156127, WO 2016/160598, WO 2016/160604, WO 2016/207172, WO 2017/029586.

Pevná krystalická forma ibrutinibu použitá v tomto vynálezu byly popsána v patentové přihlášce WO 2017/174044. Poprvé byla tato forma zmíněna v patentové přihlášce WO 2013/184572 jako forma C.

Využití ibrutinibu v léčbě lymfomů bylo popsáno v patentových přihláškách WO 2008/039218 a WO 2011/153514. Další patentové přihlášky WO 2010/009342 a WO 2015/023703 rozšiřují indikaci tohoto léčiva také na onkologická onemocnění prsu.

V následujících patentových přihláškách WO 2015/061751 a WO 2015/084857 je popsáno využití v imunosupresivní léčbě, léčbě zhoubného onemocnění T-lymfocytů (WO 2014/071231), léčbě onkologických onemocnění centrální nervové soustavy (WO 2016/010926), léčbě difuzního nemalobuněčného lymfomu (WO 2016/019341, WO 2016/020901), podpoře růstu kmenových buněk u lidí s onkologickým onemocněním (WO 2016/044774), léčbě akutní myeloidní leukémie (WO 2016/065674), léčbě onkologických onemocnění štítné žlázy (WO 2016/090021) a léčbě Parkinsonovy choroby (WO 2017/072335).

Předkládaný vynález představuje vybrané farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib (formu

- 1 CZ 2017 - 787 A3

C) a postupy jejich přípravy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou vybrané farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib formu C a postupy přípravy těchto farmaceutických kompozic.

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být ve formě kapslí nebo tablet s okamžitým uvolněním účinné látky, s postupným nebo pozvolným uvolněním účinné látky. Formulační proces může obsahovat mletí, míchaní, sítování, kompaktaci, suchou nebo vlhkou granulaci, tabletování nebo plnění kapslí.

Volná báze ibmtinibu forma A, použita v léčivém přípravku Imbruvica®, je ve vodě v rozmezí pH 4,5-8 prakticky nerozpustná. V pH 1,2 je tato látka málo rozpustná. Podle biologického klasifikačního systému je ibrutinib zařazen do kategorie II, která zahrnuje látky s nízkou rozpustností ve vodě a látky s dobrou prostupností přes biologické membrány (SPC přípravku Imbruvica® 140 mg tvrdé želatinové kapsle).

Z důvodu nízké rozpustnosti formy A ibrutinibu bylo při přípravě přípravku Imbruvica® nutné optimalizovat rozpustnost této lékové formy. Z těchto důvodů byla prováděna pilotní farmakokinetická studie na zvířatech, ve které byl studován vliv mikronizace ibrutinibu formy A a obsah různých surfaktantů ve farmaceutické kompozici.

Díky vyšší rozpustnosti ibrutinibu formy C není ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu nutná přítomnost surfaktantu (smáčedla) a rovněž není nutné upravovat velikost částic ibrutinibu mikronizací. Při zachování stejné dávky účinné látky bylo v disolučním experimentu dosaženo stejné rozpustnosti a tedy i biodostupnosti jako v případě originální kompozice připravené podle patentové přihlášky WO 2013/184572. Nepřítomnost smáčedla ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu snižuje ve srovnání s originálním přípravkem Imbruvica® dráždění žaludku a výskyt některých vedlejších účinků.

Překvapivě bylo zjištěno, že v případě formulace obsahující ibrutinib formu C má přítomnost surfaktantu lauryl sulfátu sodného negativní vliv na rozpustnost a tedy i biodostupnost.

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu C volné báze ibrutinibu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient, přičemž farmaceutická kompozice neobsahuje surfaktant. V některých provedeních je alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient vybrán ze skupiny, kterou tvoří plniva, pojivá, desintegranty a lubrikanty. V některých provedeních může farmaceutická kompozice obsahovat krystalickou formu C volné báze ibrutinibu v množství 30 až 50 hmotn. %, plnivo v množství 20 až 60 hmotn. % a ostatní pomocné látky do 100 % složení kompozice, kterými jsou desintegrant, pojivo a/nebo lubrikant. Farmaceutická kompozice může být ve formě kapsle, tablety nebo potahované tablety. Filmový potah může obsahovat pojivo v množství 50 až 70 hmotn. %, změkčovadlo v množství 3 až 14 hmotn. %, barvivo v množství 15 až 25 hmotn. %, pigment v množství 0,1 až 1,0 hmotn. % a klouzadlo v množství 8,5 až 10 hmotn. %.

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být dále zabaleny v chránícím obalu, v chránícím obalu s desikantem, v chránícím obalu s absorbentem kyslíku, nebo v chránícím obalu s ochrannou inertní atmosférou.

Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující:

140 mg krystalické formy C volné báze ibrutinibu;

165 mg mikrokrystalické celulózy;

mg sodné soli kroskarmelózy;

-2CZ 2017 - 787 A3 mg magnesium stearátu.

Popis obrázků

Obrázek 1: Disoluce z prášku: a) Imbruvica® - ibrutinib (forma A); b) směs ibrutinibu a excipientů (forma C - podle příkladu 6) před kompaktací; c) kompaktát ibrutinibu a excipientů (forma C - podle příkladu 6), kompaktaění síla 10 kN; d) kompaktát ibrutinibu a excipientů (forma C - podle příkladu 6), kompaktaění síla 25 kN

Obrázek 2: Disoluce z prášku: a) Imbruvica® - ibrutinib (forma A); b) směs ibrutinibu a excipientů (forma C - podle příkladu 7) před kompaktací; c) kompaktát ibrutinibu a excipientů (forma C - podle příkladu 7), kompaktaění síla 10 kN; d) kompaktát ibrutinibu a excipientů (forma C - podle příkladu 7), kompaktaění síla 25 kN

Obrázek 3: Difraktogram rentgenové práškové difrakce krystalické volné báze ibrutinibu (forma 1)

Obrázek 4: Difraktogram rentgenové práškové difrakce krystalické volné báze ibrutinibu (forma 2)

Obrázek 5: Difraktogram rentgenové práškové difrakce krystalické volné báze ibrutinibu (forma 3)

Obrázek 6: Difraktogram rentgenové práškové difrakce krystalické volné báze ibrutinibu (forma 4)

Podrobný popis vynálezu

Předmětem vynálezu jsou vybrané farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib formu C a postupy přípravy těchto farmaceutických kompozic. Formulační proces může obsahovat mletí, míchaní, sítování, kompaktací, briketaci, suchou nebo vlhkou granulaci, tabletování nebo plnění kapslí.

Připravené směsi mohou být plněny do kapslí velikosti 00 nebo ztabletovány na kulaté tablety o průměru 9 mm. Tablety mohou být s výhodou potaženy funkčním potahem chránícím aktivní látku před světlem. Funkční potah může obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny polymerů (např. hypromelóza, hydroxypropyl celulóza, polyvinyl alkohol, methylcelulóza, ethylcelulóza). Plastifikátorů (např. polyethylenglykol, triacetin, triethyl citrát nebo minerální olej) a dalších aditiv jako jsou plniva a klouzadla (např. talk, kaolin, lecithin), surfaktanty (např. lauryl sulfát sodný, polysorbáty), dispergující látky (např. xantanová guma). Pro přípravu potahu chránícího účinnou látku před světlem mohou být s výhodou použity běžné farmaceuticky akceptovatelné pigmenty (např. oxidy železa, talk, sloučeniny na bázi hliníku, oxid titaničitý) nebo jiná vhodná přírodní a syntetická barviva, mořidla a pigmenty. Jádra tablet mohou být s výhodou potažena funkčním potahem s 2 až 6% hmotnostním přírůstkem.

Finální produkt ve formě kapslí nebo tablet může být dále zabalen do ochranného balícího blistru, nebo lahvičky. Chránící obal může být v případě potřeby vybaven desikantem, absorbentem kyslíku, nebo ochranou inertní atmosférou (např. dusíkem).

Rozpustnost volné báze ibrutinibu je závislá na pH (SPC přípravku Imbruvica® 140 mg tvrdé želatinové kapsle). Bylo zjištěno, že ibrutinib forma C vykazuje v kyselém žaludečním pH třikrát vyšší rychlost rozpouštění. Rychlost rozpouštění ibrutinibu formy C měřená metodou dissoluce z disku v pH = 2 je 0,052 mg·min¹ cm'². Rychlost rozpouštění ibrutinibu formy A měřená za

-3CZ 2017 - 787 A3 identických podmínek je 0,017 mg-min¹ cm'².

Z důvodu nízké rozpustnosti formy A ibrutinibu bylo při přípravě přípravku Imbruvica® nutné optimalizovat rozpustnost této lékové formy. Z těchto důvodů byla prováděna pilotní farmakokinetická studie na zvířatech, ve které byl studován vliv mikronizace ibrutinibu formy A a obsah různých surfaktantů ve farmaceutické kompozici. Na základě této studie byla vybrána velikost částic ibrutinibu a typ a množství smáčedla pro farmaceutickou kompozici. Ve finálním produktu je přítomna mikronizovaná účinná látka a její mikronizace má vliv na biodostupnost konečného produktu. Formulační postup přípravy produktu Imbruvica® zahrnuje míchání, suchou granulaci, mletí, enkapsulaci a balení (SPC přípravku Imbruvica® 140 mg tvrdé želatinové kapsle).

Překvapivě bylo zjištěno, že díky vyšší rozpustnosti formy C ibrutinibu není ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu nutná přítomnost surfaktantu (smáčedla) a rovněž není nutné upravovat velikost částic účinné látky mikronizací. Při zachování stejné dávky účinné látky bylo v disolučním experimentu dosaženo stejné rozpustnosti a tedy i biodostupnosti jako v případě originální kompozice připravené podle patentové přihlášky WO 2013/184572 (Obr. 1). Překvapivě bylo zjištěno, že v případě formulace obsahující ibrutinib formu C má přítomnost surfaktantu lauryl sulfátu sodného negativní vliv na rozpustnost této formy (Obr. 2).

V patentové přihlášce WO 2013/184572 je v příkladu 10, který se týká farmaceutické kompozice ve formě kapslí, uveden pro dávku 140 mg ibrutinibu obsah smáčedla (lauryl sulfátu sodného) 4,2 % a 6,1 hmotn. %. Typický obsah tohoto smáčedla se v pevných lékových formách pohybuje v rozmezí 0,2-1,5 hmotn. % (The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6^th edition). Vzhledem k denní dávce produktu Imbruvica®, která činí 560 mg ibrutinibu denně, odpovídá množství použitého lauryl sulfátu sodného 56 mg denně. Lauryl sulfát sodný (SLS) je středně toxický materiál s akutní toxicitou při styku s kůží, očima, membránami sliznic, horních cest dýchacích a žaludku. Toxicita SLS je dána především vlastnostmi tohoto smáčedla, kdy jeho vlivem může docházet k narušení buněčných stěn, uvolnění cytokinu a změnám konformace proteinů. Citlivost vůči SLS závisí na typu formulace (a vlivu dalších excipientů), na množství SLS, místě účinku, doby expozice, populaci pacientů a postupu přípravy (Background review for sodium lauryl sulfate used as an excipient, EMA).

Nepřítomnost smáčedla v kompozici podle předloženého vynálezu má pozitivní vliv na dráždění žaludku a výskyt některých vedlejších účinků léčiva Imbruvica®. Mezi nejčastěji se vyskytující vedlejší účinky tohoto léku patří průjem, únava, bolest svalů a kostí, tvorba podlitin, nevolnost, infekce horních cest dýchacích a vyrážka (Imbruvica® label FDA).

S použitím výchozí krystalické volné báze ibrutinibu (forma C) se v rámci studie polymorfhího chování podařilo připravit čtyři nové polymorfní formy ibrutinibu (forma 1 až forma 4).

Krystalická forma 1 volné báze ibrutinibu (připravená podle příkladu 1) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 1 volné báze ibrutinibu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,11; 10,61; 18,73; 19,34; 21,14; 24,92; ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.

Tabulka 1

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,80	11,33	26,59
8,11	10,90	30,13
9,07	9,75	4,91

-4CZ 2017 - 787 A3

9,77	9,06	1,71
10,61	8,34	35,26
11,56	7,65	10,65
13,29	6,66	9,16
14,12	6,27	24,85
15,47	5,73	21,13
15,72	5,64	13,02
16,07	5,52	6,04
16,41	5,40	7,01
16,80	5,28	15,38
16,99	5,22	9,21
17,35	5,11	13,77
18,01	4,93	58,77
18,30	4,85	31,62
18,73	4,74	91,04
19,34	4,59	100,00
19,75	4,50	63,74
20,53	4,33	47,19
20,67	4,30	52,74
21,14	4,20	63,52
21,32	4,17	63,50
21,53	4,13	48,71
21,93	4,05	49,06
22,12	4,02	47,36
22,62	3,93	53,84
23,04	3,86	11,24
24,13	3,69	41,48
24,92	3,57	76,22
25,59	3,48	26,95
26,22	3,40	10,42
26,56	3,36	12,29
27,34	3,26	8,49
27,71	3,22	12,03
28,58	3,12	14,80
29,45	3,03	25,24
30,01	2,98	7,31
30,64	2,92	7,92
31,03	2,88	7,05
31,54	2,84	15,03
32,27	2,77	5,72
32,69	2,74	9,01
32,89	2,72	8,36
33,36	2,69	4,41

CZ 2017 - 787 A3

34,48

2,60

10,47

Krystalická forma 2 volné báze ibrutinibu (připravená podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 2 volné báze ibrutinibu podle 5 předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,49; 9,69; 17,68; 18,21; 19,44; 21,95 ±

0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.

Tabulka 2

Poloha [°2Th]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,49	13,62	50,56
9,05	9,76	3,90
9,69	9,12	66,69
10,04	8,80	9,31
10,61	8,33	1,51
11,02	8,02	5,50
11,84	7,47	4,68
12,09	7,32	3,34
12,43	7,11	5,48
12,99	6,81	17,39
13,80	6,41	9,63
14,67	6,03	0,56
15,94	5,56	8,49
16,25	5,45	12,30
16,38	5,41	15,37
16,63	5,33	5,64
17,02	5,21	29,75
17,68	5,01	100,00
18,21	4,87	66,88
18,62	4,76	35,10
18,79	4,72	10,43
19,44	4,56	81,18
19,88	4,46	24,84
20,16	4,40	35,94
20,72	4,28	25,59
21,07	4,21	8,55
21,33	4,16	31,90
21,80	4,07	30,31
21,95	4,05	95,13
22,15	4,01	19,27
23,66	3,76	30,04
23,81	3,73	40,56
24,01	3,70	7,52

-6CZ 2017 - 787 A3

24,31	3,66	21,43
24,97	3,56	36,55
25,27	3,52	37,90
25,55	3,48	26,46
25,97	3,43	2,36
26,48	3,36	11,21
26,82	3,32	27,21
27,53	3,24	3,80
27,88	3,20	14,72
28,20	3,16	31,20
28,70	3,11	23,71
29,12	3,06	2,95
29,32	3,04	6,54
29,77	3,00	14,83
29,92	2,98	5,48
30,75	2,91	3,01
31,72	2,82	12,81

Krystalická forma 3 volné báze ibrutinibu (připravená podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 3 volné báze ibrutinibu podle 5 předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,92; 17,97; 18,71; 18,89; 20,66; 24,36 ±

0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.

Tabulka 3

Poloha [°2Th]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,60	11,63	49,59
7,92	11,17	72,81
8,91	9,92	6,03
9,74	9,08	8,12
10,36	8,54	50,11
10,50	8,42	13,89
11,42	7,75	42,25
13,15	6,73	3,12
13,76	6,44	18,04
14,09	6,29	47,95
15,46	5,73	15,80
15,84	5,59	5,92
16,25	5,46	6,30
16,51	5,37	19,54
16,99	5,22	28,13
17,87	4,96	75,92
18,15	4,89	44,34

CZ 2017 - 787 A3

18,71	4,74	100,00
18,89	4,70	81,40
19,57	4,54	74,75
20,24	4,39	15,31
20,46	4,34	17,29
20,66	4,30	76,03
20,82	4,27	36,21
21,06	4,22	54,14
21,20	4,19	40,89
21,67	4,10	46,59
21,87	4,06	43,20
22,40	3,97	51,64
22,91	3,88	7,63
23,09	3,85	8,46
23,83	3,73	38,79
24,36	3,65	71,41
24,93	3,57	26,58
25,34	3,51	21,50
25,66	3,47	3,91
26,41	3,38	10,50
26,78	3,33	9,87
27,27	3,27	7,62
27,58	3,23	5,74
28,21	3,16	14,84
28,72	3,11	18,79
28,93	3,09	28,67
29,48	3,03	15,08
29,65	3,01	11,25
29,97	2,98	5,86
30,60	2,92	7,84
30,90	2,89	15,16
31,78	2,82	2,65
32,33	2,77	7,55
32,77	2,73	5,48
33,13	2,70	4,40
33,56	2,67	13,42
34,32	2,61	11,89
35,37	2,54	1,91
36,19	2,48	1,89
37,32	2,41	3,78
38,07	2,36	3,82
39,47	2,28	3,35

-8CZ 2017 - 787 A3

Krystalická forma 4 volné báze ibrutinibu (připravená podle příkladu 4) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 4 volné báze ibrutinibu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 15,65; 18,29; 18,94; 19,94; 21,73; 24,83 ±

0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.

Tabulka 4

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,91	11,16	20,08
8,65	10,22	9,25
9,17	9,64	13,37
9,80	9,02	16,46
11,42	7,74	0,10
13,26	6,67	32,96
13,85	6,39	22,41
14,81	5,98	21,63
15,08	5,87	23,16
15,49	5,72	18,28
15,65	5,66	40,05
15,86	5,58	12,85
16,79	5,28	13,57
16,92	5,23	13,07
17,16	5,16	22,48
17,34	5,11	43,90
17,50	5,06	23,11
18,12	4,89	49,68
18,29	4,85	63,28
18,41	4,82	47,94
18,94	4,68	66,26
19,27	4,60	5,72
19,67	4,51	6,37
19,94	4,45	77,89
20,15	4,40	35,38
20,60	4,31	34,18
20,88	4,25	19,41
21,06	4,21	38,46
21,47	4,14	7,58
21,73	4,09	100,00
22,00	4,04	27,83
22,33	3,98	29,81
22,50	3,95	32,82
22,92	3,88	30,15
23,20	3,83	8,10

-9CZ 2017 - 787 A3

23,49	3,78	23,12
23,88	3,72	20,53
23,99	3,71	22,33
24,15	3,68	14,87
24,40	3,65	20,93
24,71	3,60	52,56
24,83	3,58	64,48
25,48	3,49	2,42
26,12	3,41	4,08
26,25	3,39	7,48
26,72	3,33	6,56
27,22	3,27	12,41
27,48	3,24	9,98
27,87	3,20	25,12
28,52	3,13	6,83
29,07	3,07	6,67
29,40	3,04	22,74
29,69	3,01	16,43
29,87	2,99	15,90

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí a mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza - Avicel) v množství 20 až 60 hmotn. %, pojiv (např. povidon, hydroxypropyl celulóza) v množství 1 až 35 hmotn. %, desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy) v množství 3 až 10 hmotn. %, lubrikantů (např. magnesium stearát, koloidní oxid křemičitý) v množství 0,3 až 3 hmotn. %. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu neobsahují surfaktant. Ibrutinib formy C může být smíchán s uvedenými excipienty, prosítován přes síto a výsledná směs může být kompaktována válcovou kompaktací, vlhkou granulací nebo ztabletována. Granulát může být naplněn do kapslí nebo domíchán s dalšími excipienty a tabletován. Tablety mohou být dále potaženy běžnými nebo funkčními povlaky, tvořenými např. polyvinylalkoholem, polyethylenglykolem nebo hydroxypropyl methyl celulózou v množství 50 až 70 hmotn.%, změkčovadlem v množství 3 až 14 hmotn.%, barvivém v množství 15 až 25 hmotn.%, pigmentem v množství 0,1 až 1,0 hmotn.% a klouzadlem v množství 8,5 až 10 hmotn.%. Finální produkt ve formě kapslí nebo tablet může být dále zabalen v chránícím obalu, v chránícím obalu s desikantem, v chránícím obalu s absorbentem kyslíku, nebo v chránícím obalu s ochrannou inertní atmosférou.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem ibrutinibu a farmaceutických kompozic s ibrutinibem formy C, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část

Monokrystalová rentgenová difrakce

Difraktogramy byly získány na monokrystalové difraktometru Gemini of Oxford Diffraction, použité záření CuKa (λ=1.542 Á) s CCD detektorem Atlas nebo na monokrystalové difraktometru SuperNova of Rigaku Oxford Diffraction, použité záření CuKa (λ=1.542 Á) s CCD detektorem Atlas S2. Analýza monokrystalových rentgenových difrakcí byla provedena při

- 10CZ 2017 - 787 A3 teplotě -153,15 °C (Gemini) a -178,15 °C (SuoerNova). Zpracování a vyhodnocení naměřených dat bylo provedeno v programu CrysAlisPro, Rigaku Oxford Diffraction, 2015, version 1.171.38.41 q. Empirická korekce absorcí byla provedena škálovací algoritmem SCALE3 ABSPACK. Krystalové struktury byly řešeny přímou metodou v programu (SIR92) a upřesněny v programech CRYSTALS 14.40b24 a Jana2006. Všechny atomy vyjma atomů vodíků byly upřesněny anisotropicky. Prášková rentgenová difrakce byla vypočtena s pomocí programu Mercury software (version 3.3).

Stanovení rychlosti rozpouštění metodou disoluce z prášku

Rychlost rozpouštění všech testovaných forem byla změřena na disolučním přístroji Sotax AT-7 s použitím pádel (USP 2). Disoluce byla provedena v 900 ml roztoku o pH 2,0 (10 mM HC1), při konstantní rychlosti 75 RPM do 45 minuty pokusu a při zvýšených otáčkách 150 RPM do 60 minuty. Vzorky byly odebrány v 5-minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného ibrutinibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik při vlnové délce 300 nm v 5 mm kyvetách.

Příklady

Krystalická volná báze ibrutinibu forma A byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2013/184572. Připravený ibrutinib byl upraven mletím.

Krystalická volná báze ibrutinibu forma C byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2017/174044.

Příklady farmaceutických kompozic jsou uvedeny v tabulce 5 a tabulce 6.

Příklad 1

Příprava krystalického ibrutinibu (forma 1)

Krystalická volná báze l-[(3/?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-lyl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (200 mg, forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného roztoku ibrutinibu v brombenzenu. Získaná suspenze byla protřepávána při laboratorní teplotě po dobu 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl sušen za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 3.

Příklad 2

Příprava krystalického ibrutinibu (forma 2)

Krystalická volná báze l-[(3/?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-lyl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (100 mg, forma C) byla rozpuštěna v 1 ml fluorbenzenu. Získaný roztok byl následně zfiltrován a ponechán pomalu vysychat po dobu 2 týdnů.

Narostlé krystaly byly vyjmuty ze zbylého roztoku a změřeny na monokrystalovém difraktometru. RTG práškový záznam je na obr. 4.

Příklad 3

Příprava krystalického ibrutinibu (forma 3)

Krystalická volná báze l-[(3/?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-lyl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (200 mg, forma C) byla suspendována v 1 ml nasyceného

-11CZ 2017 - 787 A3 roztoku ibrutinibu v jodbenzenu. Získaná suspenze byla protřepávána při laboratorní teplotě po dobu 48 h a následně byl pevný podíl zfiltrován. Výsledný produkt byl sušen za sníženého tlaku 200 mbar při teplotě 40 °C po dobu 12 h. RTG práškový záznam je na obr. 5.

Příklad 4

Příprava krystalického ibrutinibu (forma 4)

Krystalická volná báze l-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-ÍH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-lyl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu (100 mg, forma C) byla rozpuštěna v 1 ml α,α,αtrichlortoluenu. Získaný roztok byl následně zfiltrován a ponechán pomalu vysychat po dobu 2 týdnů. Narostlé krystaly byly vyjmuty ze zbylého roztoku a změřeny na monokrystalovém difraktometru. RTG práškový záznam je na obr. 6.

Příklad 5

Pro dosažení lepší tokovosti materiálu byly připravené směsi ibrutinibu a excipientů (tabulka 5 a 6) zpracovány briketací na přístroji StylOne za použití kulatých razidel o průměru 20 mm. Manuálním plněním razidla 750 mg směsi ibrutinibu a excipientů. Tyto směsi byly briketovány tlakem 10 a 25 kN. Kompaktát byl získán následným přesítováním přes síto 0,8 mm.

Příklad 6-8

Na obrázku 1 a 2 jsou uvedeny disoluční křivky léčivého přípravku Imbruvica®, připravených směsí ibrutinibu formy C s excipienty a jednotlivých kompaktátů.

Příklady kompozic jsou uvedeny v následujících tabulkách.

Tabulka 5:

Směs obsahující 140 mg ibrutinibu formy C

	O m»; O	05 W W	Přiklad?	o

(Otm C)	Wi	W 42,5	PO	42,5
A vied FHW	O	O 50	150	40
	O 23		lili to	O o
	L 31	€ 15 os	tO	OJ

Tabulka 6:

Směs obsahující 140 mg ibrutinibu formy A - léčivý přípravek Imbruvica®

- 12 CZ 2017 - 787 A3

81Λ«MS ^mnoí5,vi miwsvi <««) ř<K>

140*043,3

A«d« 150,440

OJO

ί.04,2

1,43'0,5 χ<,χ<<<.;,·.'<<.χ.·.'.·<<<.·.'.·._:.·.ν.'Λ·.·.ν.:.ν.·.ν.·.ν.'.ν.ν.·™^ &MM snW320

Příklad 9

Část připravených tablet byla potažena barevným potahem v bubnovém zařízení pro potah tablet.

Složení barevného potahuje uvedeno v tabulce 7.

Tabulka 7:

Siožka Obsah složky (%)
Hypronie		63,3
Polyethy	Ieng:IykoI	6,7
Oxid tita	hlčiíý	20,0
Oxid žeh Talk	žzitý	0,2 o

Příklad 10

Metodou disoluce z prášku bylo zjištěno, že díky vyšší rozpustnosti ibrutinibu formy C není ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu nutná přítomnost surfaktantu (smáčedla) a rovněž není nutné upravovat velikost částic účinné látky mikronizací. Při zachování stejné dávky účinné látky bylo v disolučním experimentu dosaženo stejné rozpustnosti jako u originálního přípravku Imbruvica® (Obr. 1). Dále bylo zjištěno, že v případě formulace ibrutinibu formy C má přítomnost surfaktantu lauryl sulfátu sodného negativní vliv na rozpustnost této formy (Obr. 2).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu C volné báze ibrutinibu, alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient a neobsahuje surfaktant.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří plniva, pojivá, desintegranty a lubrikanty.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že obsahuje: krystalickou formu C volné báze ibrutinibu v množství 30 až 50 hmotn. %;

plnivo v množství 20 až 60 hmotn. %;

ostatní pomocné látky do 100 % složení kompozice, kterými jsou désintégrant, pojivo a/nebo lubrikant.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 3, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že tableta dále obsahuje filmový potah.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačují se tím, že filmový potah obsahuje: pojivo v množství 50 až 70 hmotn. %;

změkčovadlo v množství 3 až 14 hmotn. %;

barvivo v množství 15 až 25 hmotn. %;

pigment v množství 0,1 až 1,0 hmotn. %;

klouzadlo v množství 8,5 až 10 hmotn. %.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že je zabalena v chránícím obalu, v chránícím obalu s desikantem, v chránícím obalu s absorbentem kyslíku, nebo v chránícím obalu s ochrannou inertní atmosférou.
9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje:

140 mg krystalické formy C volné báze ibrutinibu;

165 mg mikrokrystalické celulózy;

23 mg sodné soli kroskarmelózy;

2 mg magnesium stearátu.